JP2018519317A - Ddr1阻害剤としてのトリアザ−スピロデカノン - Google Patents
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Abstract
Description
又はその薬学的に許容し得る塩(式中、L、R1〜R5は、本明細書に記載する通りである)、ならびにこれらの製造プロセス、これらを含む医薬組成物、及びこれらの医薬としての使用に関する。
ジスコイジンドメイン受容体(DDR)は、I型膜貫通糖タンパク質であり、これは、2つの受容体DDR1及びDDR2によって表される。DDR1は、主に上皮細胞で発現し、そして、DDR2は、間質で発現する。DDR1サブファミリーは、オルタナティブスプライシングによって生成される5つのアイソフォームを含み、DDR1a及びDDR1bが最も一般的なアイソフォームであり、そして、DDR1d及びDDR1eは、それぞれ、切断型キナーゼ又は不活性キナーゼである。単一のタンパク質は、DDR2サブタイプを表す。DDR1は、コラーゲン活性化受容体チロシンキナーゼ(RTK)である。DDR1は、胚発生中及び成体組織、特に、皮膚、肺、肝臓、腎臓、腸、結腸、及び脳の上皮において広く発現する。コラーゲン受容体ファミリーの中でも、DDRは、様々なコラーゲンに応答して自己リン酸化する唯一のRTKである。
特に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記載するものと類似又は等価な方法及び材料を本発明の実施又は試験で用いることができるが、好適な方法及び材料について以下に記載する。
(式中、
Lは、−(CHR8)m−(CHR9)n−(CO)q−であり
R1は、−NR6R7、アリール、ヘテロアリール、C3−7シロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、アリール、ヘテロアリール、C3−7シロアルキル、及びヘテロシクロアルキルはそれぞれ、場合により1つ以上のR1’により置換されており;
各R1’は、独立して、ハロゲン、シアノ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−7アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、アミノ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ−C1−7アルコキシ、C1−7アルコキシ−C1−7アルキル、オキソ、−CH2−OR16、−C(O)−OR16、−CH2−NHR16、−CH2−CH2−NR17R18、−CH2−C(O)−NHR16、及び−C(O)−NHR16から選択されるか;
又は2つのR1’が一緒になって−(CR12R13)s−又は−(CR12R13)t−O−(CR14R15)u−を形成しており;
R2は、水素、フッ素、C1−7アルキル、又はハロ−C1−7アルキルであり;
R3は、水素又はC1−7−アルキルであり;
R4は、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれ場合により1つ以上のR4’により置換されており;
各R4’は、独立して、ハロゲン、シアノ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、及びハロ−C1−7アルコキシから選択され;
R5は、N、O、又はSから選択される2〜5つのヘテロ原子を含む単環式又は二環式のヘテロアリールであり、R5は、場合により1つ以上のR5’により置換されており;
各R5’は、独立して、ハロゲン、シアノ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、及び−C(O)NH2から選択され;
R6は、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、ヒドロキシ−C1−7アルキル、C1−7アルコキシ−C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−CH2−CH2−NR17R18であり、C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、及びヘテロアリールは、場合により1つ以上のR6’により置換されており;
各R6’は、独立して、ハロゲン、シアノ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ−C1−7アルコキシ、C1−7アルコキシ−C1−7アルキル、オキソ、−CH2−C(O)−NHR16、ヘテロシクロアルキル、−CH2−ヘテロシクロアルキル、フェニル、場合によりC1−7アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−CH2−フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、及びC1−7アルキル−ヘテロアリールから選択され;
R7は、水素、C1−7アルキル、C3−7シクロアルキルであるか、又はハロ−C1−7アルキルであり;
R8は、水素、C1−7アルキル、ヒドロキシ−C1−7アルキル、C1−7アルコキシ−C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルコキシ−C1−7アルキル、−(CH2)r−フェニル、−(CH2)r−ヘテロアリール、−(CH2)rNR10R11であり;
R9は、水素、C1−7アルキル、又はハロ−C1−7アルキルであり;
R10及びR11は、独立して、水素及びC1−7アルキルから選択されるか、又はR10及びR11は、これらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し;
R12、R13、R14、及びR15は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、及びC1−7アルキルから選択され;
R16は、水素、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
R17及びR18は、独立して、水素及びC1−7アルキルから選択されるか、又はR17及びR18は、これらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し;
mは、0、1、又は2であり;
nは、0、1、又は2であり;
qは、0又は1であり;
rは、0、1、又は2であり;
sは、2、3、又は4であり;
tは、1又は2であり;
uは、1又は2である)
又はその薬学的に許容し得る塩であって、
ただし、R1が窒素環原子を介してLに結合しているヘテロシクロアルキルであるか又はR1が−NR6R7である場合、
q=0である場合、m+n≧2であるか又は
q=1である場合、m+n≧1である化合物又は塩に関する。
−NR6R7;
フェニル;
イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチアジアゾールから選択される単環式ヘテロアリール;又は
アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アザスピロ[2.4]ヘプタニル、1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロリル、ジアザスピロ「3.3」ヘプタン−6−イル、2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタニル、2−オキソ−ピロリジン−3−イル、及び2−オキソ−3−ピペリジルから選択されるヘテロシクロアルキルであり;
フェニル、単環式ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルはそれぞれ、場合により1、2、又は3つのR1’により置換されている。
−NR6R7;
フェニル;
イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチアジアゾールから選択される単環式ヘテロアリール;又は
2−オキソ−ピロリジン−3−イル及び2−オキソ−3−ピペリジルから選択されるヘテロシクロアルキルであり;
フェニル、単環式ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルはそれぞれ、場合により1、2、又は3つのR1’により置換されている。
−NR6R7;
フェニル;
イミダゾール−2−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、1,3−オキサゾール−4−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、1,3−チアゾール−4−イル、1,3−チアゾール−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−5−イル、及び1,3,4−チアジアゾール−2−イルから選択される単環式ヘテロアリール;又は
アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル、1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロリル−5−イル、ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル、及び2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イル、2−オキソ−ピロリジン−3−イル、及び2−オキソ−3−ピペリジルから選択されるヘテロシクロアルキルであり;
フェニル、単環式ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ、場合により1、2、又は3つのR1’により置換されている。
−NR6R7;
フェニル;
イミダゾール−2−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、1,3−オキサゾール−4−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、1,3−チアゾール−4−イル、1,3−チアゾール−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−5−イル、及び1,3,4−チアジアゾール−2−イルから選択される単環式ヘテロアリール;又は
2−オキソ−ピロリジン−3−イル及び2−オキソ−3−ピペリジルから選択されるヘテロシクロアルキルであり;
フェニル、単環式ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルはそれぞれ、場合により1、2、又は3つのR1’により置換されている。
(式中、X1は、CR5’又はNであり;X2は、CR5’又はNであり;X3は、CR5’、NH、又はNであり;X4は、CR5’、NH、又はNであり;X5は、CR5’、Nであり;そして、X6は、CR5’、NHであるが、ただし、X1、X2、X3、X4、X5、及びX6のうちの少なくとも1つは、N又はNHである)
の芳香族二環式ヘテロアリール部分である。
(式中、X1は、CR5又はNであり;X2は、CR5’又はNであり;X3は、CR5’、NH、又はNであり;そしてX4は、CR5’、NH、又はNであるが、ただし、X1、X2、X3、及びX4のうちの少なくとも1つは、N又はNHである)
の芳香族二環式ヘテロアリール部分である。
2−[1−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[1−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[1−(2−フルオロフェニル)−4−オキソ−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロフェニル)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−フェニルアセトアミド;
2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2−モルホリノエチル)アセトアミド;
(rac, trans)−2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2−フェニルシクロプロピル)アセトアミド;
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−(2−モルホリノ−2−オキソエチル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(ピリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(ピリジン−4−イル)アセトアミド;
2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(3−モルホリノフェニル)アセトアミド;
2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド;
2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
2−(8−(1H−インダゾール−6−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−フェニルアセトアミド;
2−[8−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(テトラゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[8−(1H−インダゾール−6−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−(8−(イミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−フェニルアセトアミド;
2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
8−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−3−(2−モルホリノ−2−オキソエチル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
2−(8−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
N−メチル−2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−(2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)−2−オキソエチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
N−(アダマンタン−1−イル)−2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセトアミド;
2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−メチル−アセトアミド;
3−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[(1−メチルイミダゾール−2−イル)メチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[(2−メチルピラゾール−3−イル)メチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[[3−(4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル]−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(3S,4R又は3R,4S)−2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(4−フェニルピロリジン−3−イル)アセトアミド;
(rac, trans)−2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピロリジン−3−イル]アセトアミド;
(RS)−2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−メチル−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
3−[(2−tert−ブチル−5−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[(3−tert−ブチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)メチル]−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(3R,4S又は3S,4R)−2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(4−フェニルピロリジン−3−イル)アセトアミド;
(RS)−3−[2−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]エチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−(1−エチルピラゾール−3−イル)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−(1−エチルピラゾール−4−イル)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−(1,5−ジメチルピラゾール−3−イル)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−(2,5−ジメチルピラゾール−3−イル)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(RS)−1−[2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセチル]ピロリジン−3−カルボニトリル;
(RS)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[2−オキソ−2−[3−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピロリジン−1−イル]エチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−(3,3−ジメチルピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル]−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(rac, cis)−3−[2−(2−ベンジル−1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−5−イル)−2−オキソエチル]−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[2−[(2R)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(RS)−3−(2−オキソ−1−フェニルピロリジン−3−イル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
N−(オキセタン−3−イル)−2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセトアミド;
(RS)−3−(1−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(rac, cis)−3−[2−(2−ベンジル−1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−5−イル)−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(RS)−3−[2−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−(3−フルオロ−3−メチルピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(RS)−3−[2−(2,2−ジフルオロ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(RS)−3−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イル)−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−プロパン−2−イル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
N,N−ジメチル−2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセトアミド;
(RS)−3−[2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(RS)−3−(1−シクロプロピル−2−オキソピロリジン−3−イル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1,3−ジフェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−(2−フルオロフェニル)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
4−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−(3−クロロフェニル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−(5−クロロ−2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
2−(3−((2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)−N−メチルアセトアミド;
2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[8−(2−アミノピリミジン−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
N−(2−フルオロエチル)−2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセトアミド;
N−(2,2−ジフルオロエチル)−2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセトアミド;
3−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−(2−モルホリノ−2−オキソエチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
2−[4−オキソ−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1−ピリジン−3−イル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
tert−ブチル(3S)−3−[[2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセチル]アミノ]ピロリジン−1−カルボキシラート;
tert−ブチル(3R)−3−[[2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセチル]アミノ]ピロリジン−1−カルボキシラート;
2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
N−メチル−2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−(8−(3−メチル−1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−(8−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミド;
(+)−3−[2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(−)−3−[2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
N−(6−シアノピリジン−2−イル)−2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセトアミド;
3−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
6−[[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボニトリル;
N−シクロプロピル−2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
1−[2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセチル]ピロリジン−3−カルボニトリル;
(−)−2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミド;
(+)−2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミド;
(S)−3−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(R)−3−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
tert−ブチル1−(2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセチル)−1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボキシラート;
N−((rac, trans)−2−(3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)シクロプロピル)−2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセトアミド;
2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
N−(5−シアノ−1,3−チアゾール−2−イル)−2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセトアミド;
N−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−3−イル]−2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセトアミド;
N−(2−(3−(モルホリノメチル)フェニル)シクロプロピル)−2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセトアミド;
N−((trans)−2−(2−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)シクロプロピル)−2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセトアミド;
3−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
2−(1−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
3−[2−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−オキソ−2−(3,3,4−トリメチルピペラジン−1−イル)エチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−オキソ−2−(3−ピロリジン−1−イルピロリジン−1−イル)エチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−(4−シクロプロピル−3−オキソピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−[(rac, cis)−3−ヒドロキシ−4−メチルピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−[(rac, trans)−3−ヒドロキシ−4−メチルピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[2−[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アセトアミド;
3−[2−[3−(アミノメチル)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−[3−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
N−(2−(モルホリノメチル)フェニル)−2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセトアミド;
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセトアミド;
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
(R)−又は(S)−3−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラゾール−3−イル]アセトアミド;
(R)−又は(S)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(R)−又は(S)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(S)−又は(R)−3−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(S)−又は(R)−3−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(R)−又は(S)−3−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(S)−又は(R)−3−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(S)−又は(R)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(R)−又は(S)−tert−ブチル4−[2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセチル]−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−カルボキシラート;
(S)−又は(R)−tert−ブチル4−[2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセチル]−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−カルボキシラート;
(R)−又は(S)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[2−[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(S)−又は(R)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[2−[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(R)−又は(S)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[2−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]エチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(S)−又は(R)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[2−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]エチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
1−[2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセチル]ピロリジン−3−カルボキサミド;
N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセトアミド;
2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]アセトアミド;
N−(2−シアノプロパン−2−イル)−2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセトアミド;
N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセトアミド;
2−(8−(7−メチル−1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[1−(3−ブロモフェニル)−4−オキソ−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[2−オキソ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]エチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−[4−ベンジル−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル]−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[2−[4−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(S)−メチル4,4−ジフルオロ−1−(2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセチル)ピロリジン−2−カルボキシラート;
2−[4−オキソ−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[1−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−4−オキソ−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;及び
2−[1−(3−シアノフェニル)−4−オキソ−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
からなる群から選択されるもの、ならびにその薬学的に許容し得る塩である。
2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−(2−モルホリノ−2−オキソエチル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−メチル−2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−(8−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;及び
(R)−又は(S)−3−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
からなる群から選択されるもの、ならびにその薬学的に許容し得る塩である。
本発明の一実施態様は、式(III)の化合物を場合により保護されている式R5COOHのカルボン酸とアミドカップリングさせて式(I)の化合物を生成することを含む、式(I)の化合物を製造するプロセス(式中、L及びR1〜R5は、本明細書に記載の通りである)に関する。
別の実施態様は、本発明の化合物と、治療的に不活性な担体、希釈剤、又は薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物又は医薬に加えて、このような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。
上記の通り、式(I)の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、有益な薬理学的特性を有し、そして、ジスコイジンドメイン受容体1(DDR1)の阻害剤であることが見出された。
本発明を説明するために以下の実施例1〜90を提供する。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単にその代表例であるとみなすべきである。
AcOH=酢酸、ACN=MeCN、Boc無水物=ジ−tert−ブチル ジカルボナート、CAS RN=ケミカルアブストラクト登録番号、CO=一酸化炭素、CuCl=塩化銅(I)、CuI=ヨウ化銅(I)、DCE=1,2−ジクロロエタン、DCM=ジクロロメタン、DMAP=4−ジメチルアミノピリジン、DME=ジメトキシエタン、DMEDA=N,N’−ジメチルエチレンジアミン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン、DPPF=1,1’−ビス(ジフェニルホスファニル)フェロセン、EDCI=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、EtOH=エタノール、dppf=1,1ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、EI=電子衝撃、ESI=エレクトロスプレーイオン化、EtOAc=酢酸エチル、h=時間、H2O=水、H2SO4=硫酸、HATU=1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム−3−オキシド へキサフルオロホスファート、HBTU=N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウム へキサフルオロホスファート、HCl=塩化水素、HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、HPLC=高速液体クロマトグラフィー、iPrMgCl=イソプロピルマグネシウムクロリド、ISP=陽イオンスプレー(モード)、ISN=陰イオンスプレー(モード)、min=分、K2CO3=炭酸カリウム、LiAlH4又はLAH=水素化アルミニウムリチウム、LiHMDS=リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、LiOH=水酸化リチウム、MeOH=メタノール、MgSO4=硫酸マグネシウム、min=分、MPLC=中速液体クロマトグラフィー、MS=質量スペクトル、NaH=水素化ナトリウム、nBuLi=n−ブチルリチウム、NaHCO3=炭酸水素ナトリウム、NaOH=水酸化ナトリウム、Na2CO3=炭酸ナトリウム、Na2SO4=硫酸ナトリウム、Na2S2O3=チオ硫酸ナトリウム、NH4Cl=塩化アンモニウム、NH4OAc=酢酸アンモニウム、KOH=水酸化カリウム、PG=保護基、Pd−C=パラジウム担持活性炭、PdCl2(dppf)−CH2Cl2=1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体、Pd(OAc)2=酢酸パラジウム(II)、Pd(PPh3)4=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、Pd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、prep.=分取、PyBOP=(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート)、RT=室温、S−PHOS=2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル、TEA=トリエチルアミン、TFA=トリフルオロ酢酸、THF=テトラヒドロフラン、TMEDA=N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン、TMS−CN=トリメチルシリルシアニド、pTsOH=p−トルエンスルホン酸、X−Phos=2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル、Zn=亜鉛、ZnCl2=塩化亜鉛。
(2−[1−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5カルボニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アセトアミド)
DMF(4mL)中の2−[1−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アセトアミド(100mg、0.26mmol)の撹拌した溶液に、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(50.41mg、0.31mmol、CAS RN 952182−02−4)、DIPEA(0.18mL、1.03mmol)、及びPyBOP(335.31mg、0.64mmol)を加え、反応混合物を25℃で4時間撹拌した。反応混合物をH2Oでクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、分取HPLC(NH4OAc/ACN)により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(44mg、32%)。MS(ESI):m/z=534.2[M+H]+。
MeOH(5mL)中の2−[8−ベンジル−1−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アセトアミド(300mg、0.63mmol)の撹拌した溶液に、Pd/C(60mg)を加え、反応混合物を水素雰囲気下、25℃で16時間撹拌した。反応混合物をceliteベッドで濾過し、DCM中10% MeOH(25mL)で洗浄した。濾液を蒸発させて、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた(230mg、94%)。MS(ESI):m/z=389.2[M+H]+。
DMF(5mL)中の8−ベンジル−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン(450mg、1.33mmol)の撹拌した溶液に、NaH(47.78mg、1.99mmol)を0℃で加え、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。次にDMF(5mL)中の2−クロロ−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アセトアミド(279.62mg、1.59mmol、CAS RN 170655−44−4)を加え、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2%〜3% MeOH)により精製して、標記化合物を褐色の半固体として与えた(300mg、47%)。MS(ESI):m/z=479.4[M+H]+。
MeOH(15mL)中の8−ベンジル−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−2−エン−4−オン(600mg、1.78mmol)の撹拌した溶液に、NaBH4(168.38mg、4.45mmol)を0℃で加え、反応混合物を25℃で4時間撹拌した。反応混合物をH2Oでクエンチした;溶媒を蒸発させ、DCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。得られた残留物をEt2O及びペンタンで洗浄して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた(450mg、74%)。MS(ESI):m/z=340.4[M+H]+。
1−ベンジル−4−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピペリジン−4−カルボキサミド(2g、6.10mmol)、オルトギ酸トリエチル(2.58mL、CAS RN 122−51−0)及びAcOH(1.3mL)を、マイクロ波中、170℃に40分間加熱した。反応混合物をH2Oで希釈し、アンモニア水溶液で塩基性化して、DCM(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2%〜3% MeOH)により精製して、標記化合物を褐色の液体として与えた(600mg、29%)。MS(ESI):m/z=340.2[M+H]+。
1−ベンジル−4−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピペリジン−4−カルボニトリル(6.8g、22.00mmol)を、濃縮H2SO4(22mL)中、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、5N NaOH溶液を用いてpHを9に調整して、DCM(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた(6.5g、90%)。MS(ESI):m/z=327.9[M+H]+。
AcOH(20mL)中の1−ベンジル−ピペリジン−4−オン(5g、26.42mmol、CAS RN 3612−20−2)及び4−フルオロ−フェニルアミン(2.79mL、29.06mmol、CAS RN 371−40−4)の溶液に、トリメチルシリルシアニド(3.31mL、26.42mmol、CAS RN 7677−24−9)を加え、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、5N NaOH溶液を用いてpHを9に調整して、水性混合物をDCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をEt2Oで洗浄して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた(6.8g、83%)。MS(ESI):m/z=310.4[M+H]+。
2−[1−(3−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アセトアミド
標記化合物を、実施例1と同様にして、2−[1−(3−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アセトアミド及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(CAS RN 952182−02−4)から、オフホワイトの固体として得た。MS(EI):m/z=534.2[M+H]+。
標記化合物を、実施例1、中間体aと同様にして、2−[8−ベンジル−1−(3−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アセトアミドから、オフホワイトの半固体として得た。MS(EI):m/z=389.2[M+H]+。
標記化合物を、実施例1、中間体bと同様にして、8−ベンジル−1−(3−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及び2−クロロ−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アセトアミド(CAS RN 170655−44−4)から、オフホワイトの半固体として得た。MS(EI):m/z=478.9[M+H]+。
標記化合物を、実施例1、中間体cと同様にして、1−ベンジル−4−(3−フルオロ−フェニルアミノ)−ピペリジン−4−カルボキサミドから、黄色の固体として得た。MS(EI):m/z=340.2[M+H]+。
標記化合物を、実施例1、中間体eと同様にして、1−ベンジル−4−(3−フルオロ−フェニルアミノ)−ピペリジン−4−カルボニトリルから、オフホワイトの固体として得た。MS(EI):m/z=328.3[M+H]+。
標記化合物を、実施例1、中間体fと同様にして、1−ベンジル−ピペリジン−4−オン(CAS RN 3612−20−2)及び3−フルオロ−フェニルアミン(CAS RN 372−19−0)から、オフホワイトの固体として得た。MS(EI):m/z=310.4[M+H]+。
2−[1−(2−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アセトアミド
標記化合物を、実施例1と同様にして、2−[1−(2−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アセトアミド及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(CAS RN 952182−02−4)から、オフホワイトの固体として得た。MS(EI):m/z=534.1[M+H]+。
標記化合物を、実施例1、中間体aと同様にして、2−[8−ベンジル−1−(2−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アセトアミドから、オフホワイトの固体として得た。MS(EI):m/z=389.2[M+H]+
標記化合物を、実施例1、中間体bと同様にして、8−ベンジル−1−(2−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及び2−クロロ−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アセトアミド(CAS RN 170655−44−4)から、オフホワイトの固体として得た。MS(EI):m/z=478.6[M+H]+。
標記化合物を、実施例1、中間体cと同様にして、8−ベンジル−1−(2−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−2−エン−4−オンから、無色の液体として得た。MS(EI):m/z=339.9[M+H]+。
1−ベンジル−4−(2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピペリジン−4−カルボキサミド(1g、3.06mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(6.5mL、48.93mmol、CAS RN 4637−24−5)を、120℃に48時間加熱した。反応混合物をH2Oで希釈し、NaHCO3水溶液で塩基性化して、DCM(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を褐色の液体として与えた。MS(EI):m/z=338.3[M+H]+。
標記化合物を、実施例1、中間体eと同様にして、1−ベンジル−4−(2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピペリジン−4−カルボニトリルから、オフホワイトの固体として得た。MS(EI):m/z=327.9[M+H]+。
標記化合物を、実施例1、中間体fと同様にして、1−ベンジル−ピペリジン−4−オン(CAS RN 3612−20−2)及び2−フルオロ−フェニルアミン(CAS RN 348−54−9)から、オフホワイトの固体として得た。MS(EI):m/z=310.0[M+H]+。
2−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
tert−ブチル 5−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボニル]インダゾール−1−カルボキシラート(80mg、147μmol)、2−クロロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド(28.8mg、164μmol、CAS RN 170655−44−4)及び炭酸セシウム(80mg、246μmol)を、DMF(2mL)で処理した。反応混合物を80℃に30分間加熱した。更なる量の2−クロロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド(28.8mg、164μmol、CAS RN 170655−44−4)を加えた。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、次にH2Oで洗浄した。有機相を回収し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物をEtOAc中2M HClで処理し、室温で72時間撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(21mg、24.5%)、MS(ESI):m/z=583[M+H]+。
1−(3,4−ジクロロフェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン(120mg、400μmol)、1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−インダゾール−5−カルボン酸(105mg、400μmol、CAS RN 61700−61−6)、HBTU(152mg、400μmol)、TEA(121mg、167μL、1.2mmol)を、DCM(15mL)に溶解した。モレキュラーシーブ(4Å)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。全反応混合物を濾過した。シリカゲルを濾液に加え、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0%〜10% MeOH)により精製して、標記化合物を黄色のガム状物として与えた(24mg、24.8%)MS(ESI):m/z=506[M+H]+。
標記化合物1−(3,4−ジクロロフェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オンを、文献(例えば、S. Ceccarelli、WO2005/040166)に記載されている一般手順と同様にして得た。
2−(1−(4−クロロフェニル)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
tert−ブチル 5−(1−(4−クロロフェニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボニル)−1H−インダゾール−1−カルボキシラート(68mg、100μmol)を、DMF(1mL)に溶解した。炭酸セシウム(65.2mg、200μmol)次いで2−クロロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド(17.6mg、100μmol、CAS RN 170655−44−4)を加えた。反応混合物を室温まで放温し、次に撹拌を15時間続けた。EtOAc及びH2Oを加えた。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物をEtOAc中の2M HClで処理し、室温で一晩撹拌した。反応液のpHを1M NaOH溶液で中和した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を明黄色のガム状物として与えた(9.4mg、14.6%);MS(ESI):m/z=549[M+H]+。
1−(4−クロロフェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン(100mg、376μmol)、1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−インダゾール−5−カルボン酸(98.7mg、376μmol、CAS RN 61700−61−6)、HBTU(143mg、376μmol)、TEA(114mg、157μL、1.13mmol)を、DCM(12mL)に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過した。シリカゲルを濾液に加え、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0%〜10% MeOH)により精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(120mg、46.9%);MS(ESI):m/z=510[M+H]+。
標記化合物1−(4−クロロフェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オンを、文献(例えば、S. Ceccarelli、WO2005/040166)に記載されている一般手順と同様にして得た。
2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−フェニルアセトアミド
2−(4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−フェニルアセトアミド塩酸塩(74mg、125μmol)を、部分的に無水DMF(2.2mL)に溶解した。TEA(315mg、434μL、3.11mmol)次いで1H−インダゾール−5−カルボニルクロリド(45mg、125μmol)を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、35℃で一晩撹拌した。懸濁液をEtOAc(30mL)で希釈し、H2O(5×5mL)で洗浄した。合わせた有機相を真空下で濃縮した。残留物を分取HPLC(NH4OAc/CH3CN)により精製して、標記化合物を白色の粉末として与えた(13mg、20.5%)。MS(ESI):m/z=509.2[M+H]+。
1H−インダゾール−5−カルボン酸(130mg、802μmol、CAS RN 61700−61−6)を、DCM(4mL)に懸濁した。塩化オキサリル(153mg、105μL、1.2mmol)次いでDMF(50μL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に真空下で濃縮して、標記化合物を黄色の固体として与え(164mg)、これを後続反応にそのまま用いた。
DCM(5mL)中のtert−ブチル 4−オキソ−3−(2−オキソ−2−(フェニルアミノ)エチル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(347mg、747μmol)の溶液を、EtOAc中の2M HCl(8.68mL、17.4mmol)に0℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮して、標記化合物を黄色の固体として与えた(444mg、100%)。MS(ESI):m/z=365[M+H]+。
2−(8−(tert−ブトキシカルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(700mg、1.8mmol、CAS RN 180386−35−0)を、無水DCM(5mL)に溶解した。HBTU(886mg、2.34mmol)次いでTEA(909mg、1.25mL、8.99mmol)を加えた。反応混合物を30分間撹拌した後、アニリン(251mg、2.7mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で48時間撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘプタン中10%〜60% EtOAc)により精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた(627mg、75%)。MS(ESI):m/z=463[M+H]+。
2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
標記化合物を、実施例6、中間体cと同様にして、アニリン(CAS RN 62−53−3)の代わりに、2,2,2−トリフルオロエタンアミン(CAS RN 753−90−2)を用いて得て、オフホワイトの固体を与えた。MS(ESI):m/z=515[M+H]+。
2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2−モルホリノエチル)アセトアミド
標記化合物を、実施例6、中間体cと同様にして、アニリン(CAS RN 62−53−3)の代わりに、2−モルホリノエタンアミン(CAS RN 2038−03−1)を用いて、白色の粉末として得た。MS(ESI):m/z=546[M+H]+。
(rac,trans)−2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2−フェニルシクロプロピル)アセトアミド
標記化合物を、実施例6、中間体cと同様にして、アニリン(CAS RN 62−53−3)の代わりに、(rac,trans)−2−フェニルシクロプロパンアミン(CAS RN 155−09−9)を用いて、白色の粉末として得た。MS(ESI):m/z=549[M+H]+。
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−(2−モルホリノ−2−オキソエチル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例6、中間体cと同様にして、アニリン(CAS RN 62−53−3)の代わりに、モルホリン(CAS RN 110−91−8)を用いて、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=503[M+H]+。
2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(ピリジン−3−イル)アセトアミド
標記化合物を、実施例6、中間体cと同様にして、アニリン(CAS RN 62−53−3)の代わりに、ピリジン−3−アミン(CAS RN 462−08−8)を用いて、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=510[M+H]+。
2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(ピリジン−4−イル)アセトアミド
標記化合物を、実施例6、中間体cと同様にして、アニリン(CAS RN 62−53−3)の代わりに、ピリジン−4−アミン(CAS RN 504−24−5)を用いて、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=508[M−H]+。
2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(3−モルホリノフェニル)アセトアミド
標記化合物を、実施例6、中間体cと同様にして、アニリン(CAS RN 62−53−3)の代わりに、3−モルホリノアニリン(CAS RN 159724−40−0)を用いて、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=594[M+H]+。
2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド
標記化合物を、実施例6、中間体cと同様にして、アニリン(CAS RN 62−53−3)の代わりに、3−(トリフルオロメトキシ)アニリン(CAS RN 1535−73−5)を用いて、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=593[M+H]+。
2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(ピリジン−2−イル)アセトアミド
標記化合物を、実施例6、中間体cと同様にして、アニリン(CAS RN 62−53−3)の代わりに、ピリジン−2−アミン(CAS RN 504−29−0)を用いて、黄色の固体として得た。MS(ESI):m/z=510[M+H]+。
2−(8−(1H−インダゾール−6−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−フェニルアセトアミド
標記化合物を、実施例6と同様にして、2−(4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−フェニルアセトアミド塩酸塩及び1H−インダゾール−6−カルボニルクロリド(実施例6、中間体aと同様にして、1H−インダゾール−6−カルボン酸(CAS RN 704−91−6)から調製した)から、黄色の固体として得た。MS(ESI):m/z=509[M+H]+。
2−[8−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
DMF(2.5mL)中の2−(4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド塩酸塩(50mg、123μmol)の溶液に、3−アミノ−1H−インダゾール−6−カルボン酸(23.9mg、135μmol、CAS RN 871709−92−1)、HBTU(71.7mg、189μmol)及びTEA(137mg、188μL、1.35mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発させて、残留物を分取HPLC(NH4OAc/ACN)により精製して、標記化合物を無色の針状物として与えた(8mg、11.2%)。MS(ESI):m/z=530[M+H]+。
tert−ブチル 4−オキソ−3−(2−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)エチル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(1.355g、2.88mmol)を、EtOAc中の2M HCl(50.4mL、101mmol)で処理し、アルゴン雰囲気下、室温で一晩撹拌した。白色の沈殿物を濾別して、標記化合物を白色の固体として与えた(961mg、81.9%)。MS(ESI):m/z=371[M+H]+。
2−(8−(tert−ブトキシカルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(1g、2.57mmol、CAS RN 180386−35−0)を、無水DCM(20mL)に溶解した。HBTU(1.27g、3.34mmol)次いでTEA(1.3g、1.79mL、12.8mmol)を加えた。30分後、2,2,2−トリフルオロエタンアミン(509mg、409μL、5.14mmol、CAS RN 753−90−2)を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で一晩撹拌した。蒸発させた後、褐色の油状物をEtoAcに溶解し、シリカゲルで処理して、真空下で濃縮した。化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜0:100)の勾配で溶離するMPLCシステムを用いた24gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の粘性油状物として与えた(1.355g、100%)、MS(ESI):m/z=471[M+H]+。
2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(テトラゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
標記化合物を、実施例17と同様にして、2−(4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド塩酸塩及びテトラゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボニルクロリド(実施例6、中間体aと同様にして、テトラゾロ[1,5]ピリジン−6−カルボン酸(CAS RN 7477−13−6)から調製した)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=517[M+H]+。
2−[8−(1H−インダゾール−6−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
標記化合物を、実施例17と同様にして、2−(4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド塩酸塩及び1H−インダゾール−6−カルボニルクロリド(実施例6、中間体aと同様にして、1H−インダゾール−6−カルボン酸(CAS RN 704−91−6)から調製した)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=515[M+H]+。
2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
標記化合物を、実施例17と同様にして、2−(4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド塩酸塩及び1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボニルクロリド(実施例6、中間体aと同様にして、1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボン酸(CAS RN 1256824−45−9)から調製した)から、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/z=516[M+H]+。
2−(8−(イミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
標記化合物を、実施例17と同様にして、2−(4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド塩酸塩及びイミダゾ−[1,5]−ピリジン−6−カルボニルクロリド(実施例6、中間体aと同様にして、イミダゾ−[1,5]−ピリジン−6−カルボン酸(CAS RN 256935−76−9)から調製した)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=515[M+H]+。
2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(32mg、73.7μmol)を、無水DCM(5mL)に溶解した。HBTU(36.3mg、95.8μmol)次いでTEA(37.3mg、51.3μL、368μmol)を加えた。30分後、2,2,2−トリフルオロエチルアミン(10.9mg、110μmol、CAS RN 753−90−2)を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で一晩撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(4.5mg、11.9%)。MS(ESI):m/z=516[M+H]+。
メチル 2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセタート(116mg、259μmol)を、THF(3mL)に溶解した。3M NaOH溶液(862μL、2.59mmol)を加え、溶液を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、1M HCl溶液(10mL)及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、標記化合物を明黄色の固体として与えた(110mg、97.9%)。MS(ESI):m/z=435[M+H]+。
1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(300mg、1.84mmol、CAS RN 952182−02−4)を、DCM(4mL)に懸濁した。塩化オキサリル(351mg、242μL、2.77mmol)次いでDMFの触媒量(50μL)を加えた。4時間後、酸クロリドの懸濁液を、DCM(15mL)中のメチル 2−(4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセタート(560mg、1.85mmol)及びTEA(1.87g、2.57mL、18.5mmol)の撹拌した溶液に滴下した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をH2O及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させて、標記化合物を明褐色のガム状物として与えた(996mg、83.6%)MS(ESI):m/z=449[M+H]+。
tert−ブチル 3−(2−メトキシ−2−オキソ−エチル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(5.15g、12.8mmol)を、DCM(5mL)に溶解した。TFA(14.8g、10mL、130mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にNaHCO3水溶液にゆっくり注いで、DCMで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、標記化合物を明黄色の泡状物として与えた(4.61g、98.8%)。MS(ESI):m/z=304[M+H]+。
2−(8−(tert−ブトキシカルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(5g、12.8mmol、CAS RN 180386−35−0)を、MeOH(174mL)に溶解し、0℃に冷却した。n−ヘキサン中の2M トリメチルシリルジアゾメタン(12.8mL、25.7mmol)を滴下した。反応混合物を室温まで放温し、アルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した。n−ヘキサン中の2M トリメチルシリルジアゾメタンを、反応物が僅かに黄色に変わるまで滴下し、撹拌を室温で一晩続けた。酢酸(1mL)を0℃で滴下した。粗反応液を減圧下で蒸発させて、標記化合物を無色のガム状物として与えた(5.15g、99.4%)、MS(ESI):m/z=304[M+H]+。
2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−フェニルアセトアミド
標記化合物を、実施例22と同様にして、2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(実施例22、中間体a)及びアニリン(CAS RN 62−53−3)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=510[M+H]+。
2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(ピリジン−2−イル)アセトアミド
標記化合物を、実施例22と同様にして、2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(実施例22、中間体a)及びピリジン−2−アミン(CAS RN 504−29−0)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=509[M+H]+。
8−(1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−3−(2−モルホリノ−2−オキソ−エチル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
2−(8−(1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ−(4.5)−デカン−3−イル)酢酸(63mg、145μmol)を、無水DMF(1ml)に溶解した。HBTU(66mg、174μmol)次いでモルホリン(12.6mg、145μmol、CAS RN 110−91−8)及びTEA(44mg、435μmol)を加えた。反応混合物を35℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を分取HPLCにより精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(11mg、15.1%)。MS(ESI):m/z=504[M+H]+。
メチル 2−[8−(1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセタート(132mg、294μmol)を、THF(3mL)に溶解した。2M NaOH溶液(1.47mL、2.94mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。H2O次いでEtOAcを加えた。有機相を濃縮して、褐色の固体を与えた(127mg、99.3%)。粗生成物を、更に精製することなく次の工程にそのまま用いた。
メチル 2−(4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセタート(258mg、850μmol、実施例22、中間体c)を、DCM(5ml)に溶解した。TEA(258mg、2.55mmol)次いで1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニルクロリド(200mg、1.1mmol、CAS RN 46053−85−4)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加えた。有機相を真空下で濃縮して、黄色の固体を与え(132mg、34.6%)、更に精製することなく次の工程にそのまま用いた。MS(ESI):m/z=449.3[M+H]+。
2−(8−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
標記化合物を、実施例25と同様にして、2−(8−(1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ−(4.5)−デカン−3−イル)酢酸(実施例25、中間体a)及び2,2,2−トリフルオロエチルアミン(CAS RN 753−90−2)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=516[M+H]+。
N−メチル−2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
標記化合物を、実施例22と同様にして、2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(実施例22、中間体a)及び2,2,2−トリフルオロ−N−メチルエタンアミン塩酸塩(CAS RN 2730−52−1)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=530[M+H]+。
3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例22と同様にして、2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(実施例22、中間体a)及び1−メチルピペラジン(CAS RN 109−01−3)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=517[M+H]+。
3−(2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)−2−オキソエチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例22と同様にして、2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(実施例22、中間体a)及びチオモルホリン1,1−ジオキシド(CAS RN 39093−93−1)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=552[M+H]+。
N−(アダマンタン−1−イル)−2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセトアミド
標記化合物を、実施例22と同様にして、2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(実施例22、中間体a)及び1−アダマンタアミン(adamantamine)(CAS RN 768−94−5)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=568[M+H]+。
2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−メチル−アセトアミド
無水DMF(4mL)中の1H−インダゾール−5−カルボン酸(100mg、0.62mmol、CAS RN 61700−61−6)の溶液に、N−メチル−2−(4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセトアミド(271.6mg、0.80mmol)及びTEA(188.2mg、1.86mmol)を加え、溶液を室温で15分間撹拌した。EtOAc中のプロピルホスホン酸無水物の50%溶液(0.7mL、0.68mmol)を加え、反応混合物を15℃で15時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を与えた(50mg、18.1%)。MS(ESI):m/z=447[M+H]+。
DCM(4mL)中のtert−ブチル 3−[2−(メチルアミノ)−2−オキソ−エチル]−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(0.92g、2.28mmol)の溶液に、HCl/EtOAc(10mL)を0℃で滴下した。反応混合物を15℃で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、標記生成物を与えた(0.7g塩、粗)。1H NMR: MeOH-d4 400MHz δ = 7.34 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.98 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.19 - 4.11 (m, 2H), 3.80 (dt, J=3.0, 12.9 Hz, 2H), 3.41 (dd, J=3.9, 12.4 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.67。
MeOH(10mL)中のメチルアミン中のtert−ブチル 3−(2−エトキシ−2−オキソ−エチル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(1g、2.39mmol)の溶液を、60℃で10時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、標記生成物を与えた(800mg、83.3%)。1H NMR: CDCl3 400MHz δ = 7.30 - 7.25 (m, 2H), 6.91 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.03 (br. s., 1H), 4.83 (s, 2H), 4.15 - 3.91 (m, 4H), 3.55 (br. s., 2H), 2.87 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.51 (br. s., 2H), 1.69 (d, J=7.5 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H)。
乾燥THF(40mL)中のtert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(3g、9.05mmol、実施例35、中間体c)の溶液に、N2雰囲気下、0℃でNaH(0.43g、10.86mmol)を加えた。次に、反応混合物を15℃で40分間撹拌し、ブロモ酢酸エチル(1.66g、9.96mmol)を滴下した。反応混合物を15℃で15時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、EtOAcで抽出し、これを飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄した。次に有機相を濃縮して、標記生成物(2.5g、66.14%)を与え、更に精製することなく次の工程にそのまま用いた。
3−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
ジオキサン(3mL)中のtert−ブチル 5−(4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボニル)インダゾール−1−カルボキシラート(100mg、210μmol)及び4−クロロ−1−フルオロ−2−ヨードベンゼン(129mg、505μmol;CAS RN 116272−42−5)の懸濁液に、K2CO3(87.2mg、631μmol)、DMEDA(2.13μL、16.8μmol)及びCuI(1.6mg、8.41μmol)を加えた。混合物をアルゴンでパージし、密閉管中で160℃で16時間かけて撹拌した。別の4−クロロ−1−フルオロ−2−ヨードベンゼン(129mg、505μmol;CAS RN 116272−42−5)、DMEDA(2.13μL、16.8μmol)、CuI(1.6mg、8.41μmol)及びK2CO3(87.2mg、631μmol)を加え、撹拌を160℃で16時間かけて続けた。反応混合物を室温に冷まし、シリンジマイクロフィルターで濾過した。濾液をシリカゲルで処理し、蒸発させた。この化合物を、DCM:MeOH(100:0〜80:20)の勾配で溶離するMPLC(ISCO)システムを用いた4gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物(25mg)を、ACN:H2O(0.1%ギ酸を含む)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NXカラム)により精製した。得られた生成物を、DCM:MeOH(100:0〜80:20)の勾配で溶離するMPLC(ISCO)システムを用いた4g及び12gのカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより2回精製して、標記化合物を無色の固体として与えた(6mg;5.66%)。MS(ESI):m/z=504.16[M+H]+。
DMF(1.5mL)中の1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−インダゾール−5−カルボン酸(160mg、305μmol;CAS RN 885954−14−3)及びHBTU(127mg、336μmol)の溶液に、1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン(77.6mg、336μmol;CAS RN 1021−25−6)及びTEA(128μL、915μmol)を加え、明褐色の溶液を室温で3時間かけて撹拌した。生成物を、ACN:H2O(0.1% TEAを含む)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NXカラム)により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた(0.102g;70.3%)。MS(ESI):m/z=476.23[M+H]+。
3−[(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
DMF(1mL)中の1H−インダゾール−5−カルボン酸(25.2mg、156μmol;CAS RN 61700−61−6)、3−[(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン(50mg、141μmol)及びHBTU(59mg、156μmol)の溶液に、TEA(59.2μL、424μmol)を加え、反応混合物を室温で2.5時間かけて撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液及びEtOAcに注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層をH2Oで2回、ブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。生成物を、ACN:H2O(0.1%TEAを含む)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NXカラム)により精製して、標記化合物を無色の泡状物として与えた(0.051g;72.5%)。MS(ESI):m/z=498.23[M+H]+。
DMF(5mL)中の1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン(339mg、1.47mmol;CAS RN 1021−25−6)の懸濁液に、NaH(鉱油中55%、64mg、1.47mmol;CAS RN 7646−69−7)を加え、混合物を室温で15分間かけて撹拌した。濁った明黄色の溶液に、5−(クロロメチル)−3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール(232mg、1.47mmol;CAS RN 119223−01−7)を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。H2O(29μL、1.61mmol)を加え、生成物をACN:H2O(0.1% TEAを含む)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NXカラム)により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた(0.172g;33.2%)。MS(ESI):m/z=354.19[M+H]+。
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
DMF(4mL)中の1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン(400mg、1.73mmol;CAS RN 1021−25−6)の懸濁液に、NaH(鉱油中55%、83mg、1.9mmol;CAS RN 7646−69−7)を加え、混合物を室温で15分間かけて撹拌した。濁った明黄色の溶液に、DMF(1mL)中の4−(クロロメチル)−2−メチルチアゾール(255mg、1.73mmol;CAS RN 39238−07−8)の溶液を滴下し、混合物を室温で1.5時間かけて撹拌した。生成物を、ACN:H2O(0.1% TEAを含む)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NXカラム)により精製した。残留物をDMF(2mL)に溶解し、1H−インダゾール−5−カルボン酸(123mg、756μmol;CAS RN 61700−61−6)、HBTU(315mg、832μmol)及びTEA(316μL、2.27mmol)を加えた。急速に生じた懸濁液を、室温で2.5時間かけて撹拌した。生成物を、ACN:H2O(0.1% TEAを含む)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NXカラム)により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた(0.041g;11.1%)。MS(ESI):m/z=487.19[M+H]+。
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[(1−メチルイミダゾール−2−イル)メチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例33と同様にして、3−[(1−メチルイミダゾール−2−イル)メチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;トリフルオロアセタート及び1H−インダゾール−5−カルボン酸(CAS RN 61700−61−6)から得た。反応液を、ACN:H2O(0.1% TEAを含む)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NXカラム)によりそのまま精製して、標記化合物を無色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=470.23[M+H]+。
DCM(2mL)中のtert−ブチル 3−[(1−メチルイミダゾール−2−イル)メチル]−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(180mg、423μmol)の溶液に、TFA(652μL、8.46mmol)を加え、澄明な無色の溶液を室温で1時間かけて撹拌した。反応混合物を蒸発させた。反応混合物を半飽和NaHCO3水溶液及びEtOAcに注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで5回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を明褐色の固体として与えた(0.104g;75.6%)。MS(ESI):m/z=326.20[M−F3CCOOH+H]+。
DMF(2mL)中のtert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(249mg、751μmol)、2−(クロロメチル)−1−メチル−1H−イミダゾール塩酸塩(126mg、751μmol;CAS RN 78667−04−6)及びTEA(314μL、2.25mmol)の懸濁液を、室温で一晩撹拌した。16時間後、NaH(鉱油中55%、72.1mg、1.65mmol;CAS RN 7646−69−7)を加えた。反応混合物を密閉管中で100℃に4時間かけて加熱した。反応混合物を半飽和NH4Cl水溶液及びEtOAcに注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで1回抽出した。有機層をH2Oで2回、ブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して、蒸発させた。化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜0:100)の勾配で溶離するMPLCシステムを用いた12gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の泡状物として与えた(0.184g;57.6%)。MS(ESI):m/z=426.25[M+H]+。
DCM(40mL)中の1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン(4g、17.3mmol;CAS RN 1021−25−6)と飽和NaHCO3水溶液(40mL、17.3mmol)との混合物に、DCM(20mL)中のジ−tert−ブチル ジカルボナート(4.15g、19mmol)の溶液を30分間かけて滴下した。室温で更に45分間撹拌した後、反応混合物をH2O(200mL)及びEtOAc(200mL)に注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで1回抽出した。有機層をH2O及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をn−ヘプタン(50mL)と共に15分間かけて撹拌し、濾過し、n−ヘプタンで洗浄して、標記化合物を無色の固体として与えた(4.42g;77.2%)。MS(ESI):m/z=330.40[M−H]−。
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[(2−メチルピラゾール−3−イル)メチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
DCM(1mL)中のtert−ブチル 3−[(2−メチルピラゾール−3−イル)メチル]−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(105mg、247μmol)の溶液に、TFA(380μL、4.93mmol)を加え、混合物を室温で1.5時間かけて撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残留物をDMF(1mL)に溶解し、TEA(310μL、2.22mmol)、1H−インダゾール−5−カルボン酸(40mg、247μmol;CAS RN 61700−61−6)及びHBTU(93.6mg、247μmol)で処理して、混合物を室温で18時間かけて撹拌した。生成物を、ACN:H2O(0.1%ギ酸を含む)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NXカラム)により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた(0.075g;64.7%)。MS(ESI):m/z=470.23[M+H]+。
標記化合物を、実施例35、中間体bと同様にして、tert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(実施例35、中間体c)、及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール(CAS RN 84547−63−7)から、100℃で72時間撹拌することにより得た。化合物をDCM:MeOH(100:0〜90:10)の勾配で溶離するMPLCシステムを用いた12gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=425.9[M+H]+。
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例36と同様にして、tert−ブチル 3−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート及び1H−インダゾール−5−カルボン酸(CAS RN 61700−61−6)から得た。生成物を、ACN:H2O(0.1% TEAを含む)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NXカラム)により精製して、標記化合物を明褐色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=472.21[M+H]+。
標記化合物を、実施例35、中間体bと同様にして、5−(クロロメチル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール(CAS RN 1192−81−0)及びtert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(実施例35、中間体c)から、明黄色の固体として得た。MS(ESI):m/z=428.0[M+H]+。
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例36と同様にして、tert−ブチル 3−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(105mg、246μmol)及び1H−インダゾール−5−カルボン酸(39.8mg、246μmol、CAS RN 61700−61−6)から得た。生成物を、ACN:H2O(0.1% TEAを含む)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NXカラム)により精製して、標記化合物を無色の泡状物として与えた(0.070g;60.4%)。MS(ESI):m/z=472.21[M+H]+。
標記化合物を、実施例35、中間体bと同様にして、2−(クロロメチル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール(CAS RN 3914−42−9)及びtert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(実施例35、中間体c)から、TEAの添加なしで、60℃で75分間かけて、無色の固体として得た。MS(EI):m/z=427.227[M]。
3−[[3−(4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル]−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例36と同様にして、tert−ブチル 3−[[3−(4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル]−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート及び1H−インダゾール−5−カルボン酸(CAS RN 61700−61−6)から、無色の泡状物として得た。MS(ESI):m/z=552.22[M+H]+。
標記化合物を、実施例35、中間体bと同様にして、5−(クロロメチル)−3−(4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール(CAS RN 721428−34−8)及びtert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(実施例35、中間体c)から、TEAの添加なしで、60℃で75分間かけて、明黄色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=508.24[M+H]+。
3−[(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例36と同様にして、tert−ブチル 3−[(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート及び1H−インダゾール−5−カルボン酸(CAS RN 61700−61−6)から、無色の泡状物として得た。MS(ESI):m/z=514.20[M+H]+。
標記化合物を、実施例35、中間体bと同様にして、2−(クロロメチル)−5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール(CAS RN 138300−59−1)及びtert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(実施例35、中間体c)から、TEAの添加なしで、室温で12時間撹拌して得た。化合物をDCM:MeOH(100:0〜90:10)の勾配で溶離するMPLC(ISCO)システムを用いた10gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色のガム状物として与えた。MS(ESI):m/z=470.22[M+H]+。
(3S,4R又は3R,4S)−2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(4−フェニルピロリジン−3−イル)アセトアミド
DMF(1mL)中の2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]酢酸(50mg、115μmol)及び(−)−tert−ブチル 3−アミノ−4−フェニルピロリジン−1−カルボキシラート(30.3mg、115μmol)の溶液に、HBTU(43.7mg、115μmol)及びTEA(48.2μL、346μmol)を加え、澄明な無色の溶液を、室温で4時間かけて撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液及びEtOAcに注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層をH2Oで2回、ブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をDCM(1mL)に溶解し、TFA(178μl、2.31mmol)で処理し、得られた溶液を室温で1.5時間かけて撹拌し、次に蒸発させた。残留物をDCM(1mL)に取り、TEA(322μL、2.31mmol)を撹拌下で加え、次いで蒸発させた。生成物を、ACN:H2O(0.1% TEAを含む)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NXカラム)により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた(0.029g;43.5%)。MS(ESI):m/z=578.29[M+H]+。
ジオキサン(2mL)及びH2O(2mL)中のメチル 2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセタート(170mg、380μmol)の溶液に、LiOH(17.5mg、418μmol)を加え、溶液を室温で4時間かけて撹拌した。ジオキサンを蒸発により除去した。H2O中のHCl 1M(456μL、456μmol)を滴下し、得られた懸濁液をH2O(1mL)で希釈して、濾過した。フィルターケーキをH2Oで洗浄し、高真空下で一晩乾燥させて、標記化合物を無色の固体として与えた(0.132g;80.2%)。MS(ESI):m/z=434.18[M+H]+。
標記化合物を、実施例33と同様にして、メチル 2−(4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセタート(実施例22、中間体c)及び1H−インダゾール−5−カルボン酸(CAS RN 61700−61−6)から得た。反応液をACN:H2O(0.1%ギ酸を含む)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NXカラム)によりそのまま精製して、標記化合物を無色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=448.20[M+H]+。
(rac,trans)−tert−ブチル (rac,trans)−3−アミノ−4−フェニルピロリジン−1−カルボキシラート(3.4g、13mol;CAS RN 1015070−53−7)を、EtOH(0.5% NH4OAcを含む):n−ヘプタン(20:80)の均一濃度の混合物を用いた分取キラルHPLC(Reprosil Chiral−NRカラム)で分離した。得られた画分を蒸発させた。残留物をEtOAcに取り、2M Na2CO3水溶液で一回洗浄した。水層をEtOAcで1回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を無色の油状物として与えた(1.396g;41.1%)。MS(ESI):m/z=263.18[M+H]+。第一に溶出するピーク。回転は(−)である。
(rac,trans)−2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピロリジン−3−イル]アセトアミド
標記化合物を、実施例41と同様にして、2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(実施例41、中間体a)及び(rac,trans)−tert−ブチル 3−アミノ−4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピロリジン−1−カルボキシラートから、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=584.27[M+H]+。
EtOH(12mL)中の(rac,trans)−1−tert−ブチル 3−エチル 4−アミノピロリジン−1,3−ジカルボキシラート塩酸塩(1.14g、3.87mmol;CAS RN 1262849−90−0)及び(Z)−N’−ヒドロキシアセトイミドアミド(315mg、4.25mmol;CAS RN 22059−22−9)の懸濁液に、EtOH中のナトリウムエトキシド21%(2.89mL、7.74mmol)を加え、混合物を70℃で30分間かけて撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物をブライン及びEtOAcに注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をDCM:MeOH(100:0〜90:10)の勾配で溶離するMPLC(ISCO)システムを用いた25gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明褐色の油状物として与えた(0.224g;21.6%)。MS(ESI):m/z=269.16[M+H]+。
(RS)−2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−メチル−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
DMF(1mL)中の8−ベンジル−2−メチル−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン(64mg、191μmol)(US3238216に記載のとおり調製した)の溶液に、NaH(鉱油中55%、9.99mg、229μmol;CAS RN 7646−69−7)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した後、2−クロロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド(36.8mg、210μmol;CAS RN 170655−44−4)を加え、撹拌を室温で17時間続けた。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液及びEtOAcに注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層をH2Oで2回、ブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をMeOH(1.5mL)に溶解し、10%パラジウム担持炭素(10.2mg、95.4μmol)で処理し、1.5barの水素雰囲気下、4時間かけて撹拌した。10%パラジウム担持炭素(10.2mg、95.4μmol)の別のバッチを加え、撹拌を1.65barの水素雰囲気下、72時間かけて続けた。反応混合物をマイクロフィルターで濾過し、MeOHで洗浄して、蒸発乾固した。残りの明褐色の油状物(75mg)をDMF(1mL)に溶解し、1H−インダゾール−5−カルボン酸(30.9mg;CAS RN 61700−61−6)、HBTU(72.4mg、191μmol)及びTEA(79.8μL、573μmol)で処理し、この明褐色の溶液が急速に懸濁液に変化してすぐに、これを2時間かけて室温で撹拌した。生成物を、ACN:H2O(0.1% TEAを含む)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NXカラム)により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた(0.030g;29.8%)。MS(ESI):m/z=529.22[M+H]+。
3−[(2−tert−ブチル−5−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例36と同様にして、tert−ブチル 3−[(2−tert−ブチル−5−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート及び1H−インダゾール−5−カルボン酸(CAS RN 61700−61−6)から、無色の泡状物として得た。MS(ESI):m/z=527.28[M+H]+。
標記化合物を、実施例36、中間体aと同様にして、2−(tert−ブチル)−4−(クロロメチル)−5−メチルオキサゾール(CAS RN 690684−13−0)及びtert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(実施例35、中間体c)から、TEAの添加なしで、室温で64時間撹拌して得た。化合物をn−ヘプタン:EtOAc(100:0〜50:50)の勾配で溶離するMPLCシステムを用いた4gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の泡状物として与えた。MS(ESI):m/z=483.30[M+H]+。
3−[(3−tert−ブチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)メチル]−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例36と同様にして、tert−ブチル 3−[(3−tert−ブチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)メチル]−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート及び1H−インダゾール−5−カルボン酸(CAS RN 61700−61−6)から得た。生成物を、ACN:H2O(0.1% TEAを含む)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NXカラム)により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=530.23[M+H]+。
標記化合物を、実施例35、中間体bと同様にして、3−(tert−ブチル)−5−(クロロメチル)−1,2,4−チアジアゾール(WO2005/68432に記載のとおり調製した)及びtert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(実施例35、中間体c)から、TEAの添加なしで、室温で64時間かけて、標記化合物を黄色の固体として得た。MS(EI):m/z=485[M]。
(3R,4S又は3S,4R)−2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(4−フェニルピロリジン−3−イル)アセトアミド
標記化合物を、実施例41と同様にして、2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(実施例41、中間体a)及び(+)−tert−ブチル 3−アミノ−4−フェニルピロリジン−1−カルボキシラートから、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=578.29[M+H]+。
標記化合物を、実施例41、中間体cと同様にして、(rac,trans)−tert−ブチル−3−アミノ−4−フェニルピロリジン−1−カルボキシラート(CAS RN 1015070−53−7)から、無色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=263.18[M+H]+。第二に溶出するピーク。回転は(+)である。
(RS)−3−[2−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]エチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
DMF(1mL)中の2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]酢酸(60mg、138μmol、実施例22、中間体a)、HBTU(62.9mg、166μmol)及び3−(トリフルオロメチル)ピロリジン塩酸塩(24.2mg、138μmol、CAS RN 644970−41−2)の溶液に、TEA(96.2μL、691μmol)を加え、反応混合物を室温で8時間撹拌した。生成物を、ACN:H2O(0.1%ギ酸を含む)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NXカラム)により精製して、標記化合物を明褐色の固体として与えた(0.012g;15.6%)。MS(ESI):m/z=554.21[M+H]+。
3−(1−エチルピラゾール−3−イル)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例36と同様にして、tert−ブチル 3−(1−エチルピラゾール−3−イル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート及び1H−インダゾール−5−カルボン酸(CAS RN 61700−61−6)から得た。生成物を、ACN:H2O(0.1% TEAを含む)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NXカラム)により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=470.23[M+H]+。
ジオキサン(2mL)中のtert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(100mg、302μmol、実施例35、中間体c)及び1−エチル−3−ヨード−1H−ピラゾール(67mg、302μmol、CAS RN 1202781−34−7)の懸濁液に、K2CO3(125mg、905μmol)、DMEDA(6.11μL、48.3μmol、CAS RN 110−70−3)及びCuI(4.6mg、24.1μmol)を加え、混合物をアルゴンでパージした。懸濁液を100℃に加熱し、この温度で14時間かけて撹拌した。反応混合物をマイクロフィルターで濾過し、濾液を少量のEtOAc及びMeOHで洗浄し、シリカゲルで処理して、蒸発させた。化合物をn−ヘプタン:EtOAc(100:0〜50:50)の勾配で溶離するMPLC(ISCO)システムを用いた4gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の固体として与えた(0.107g;83.3%)。MS(ESI):m/z=426.25[M+H]+。
3−(1−エチルピラゾール−4−イル)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例36と同様にして、tert−ブチル 3−(1−エチルピラゾール−4−イル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート及び1H−インダゾール−5−カルボン酸(CAS RN 61700−61−6)から、明褐色の固体として得た。MS(ESI):m/z=470.23[M+H]+。
標記化合物を、実施例48、中間体aと同様にして、1−エチル−4−ヨード−1H−ピラゾール(CAS RN 172282−34−7)及びtert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(実施例35、中間体c)から、100℃で80時間かけて、明褐色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=426.25[M+H]+。
3−(1,5−ジメチルピラゾール−3−イル)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例36と同様にして、tert−ブチル 3−(1,5−ジメチルピラゾール−3−イル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート及び1H−インダゾール−5−カルボン酸(CAS RN 61700−61−6)から、明褐色の泡状物として得た。MS(ESI):m/z=470.23[M+H]+。
標記化合物を、実施例48、中間体aと同様にして、tert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(実施例35、中間体c)及び3−ブロモ−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール(CAS RN 5744−80−9)から、120℃で19時間かけて、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=426.25[M+H]+。
3−(2,5−ジメチルピラゾール−3−イル)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例36と同様にして、tert−ブチル 3−(2,5−ジメチルピラゾール−3−イル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート及び1H−インダゾール−5−カルボン酸(CAS RN 61700−61−6)から、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=470.23[M+H]+。
標記化合物を、実施例48、中間体aと同様にして、5−ブロモ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール(CAS RN 5744−70−7)及びtert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(実施例35、中間体c)から、120℃で17時間かけて撹拌して得た。無色のガム状物。MS(ESI):m/z=426.25[M+H]+。
3−(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例36と同様にして、tert−ブチル 3−(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート及び1H−インダゾール−5−カルボン酸(CAS RN 61700−61−6)から、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=487.19[M+H]+。
標記化合物を、実施例48、中間体aと同様にして、5−ブロモ−2,4−ジメチルチアゾール(CAS RN 28599−52−2)及びtert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(実施例35、中間体c)から、無色のガム状物として得た。MS(ESI):m/z=443.21[M+H]+。
(RS)−1−[2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセチル]ピロリジン−3−カルボニトリル
標記化合物を、実施例47と同様にして、ピロリジン−3−カルボニトリル塩酸塩(CAS RN 10603−53−9)及び2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(実施例41、中間体a)から、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=512.24[M+H]+。
(RS)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[2−オキソ−2−[3−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピロリジン−1−イル]エチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例47と同様にして、1−(ピロリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール(US2009/221565に記載のとおり調製した)及び2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(実施例41、中間体a)から、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=554.26[M+H]+。
3−[2−(3,3−ジメチルピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例47と同様にして、3,3−ジメチルピロリジン(CAS RN 3437−30−7)及び2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(実施例41、中間体a)から、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=515.28[M+H]+。
3−[2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル]−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例47と同様にして、3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(CAS RN 288315−03−7)及び2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(実施例41、中間体a)から、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=509.21[M+H]+。
3−[2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例47と同様にして、(R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(CAS RN 132958−72−6)及び2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(実施例41、中間体a)から得た。生成物を、ACN:H2O(0.1% TEAを含む)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NXカラム)により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=530.29[M+H]+。
(rac,cis)−3−[2−(2−ベンジル−1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−5−イル)−2−オキソエチル]−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例47と同様にして、(rac,cis)−2−ベンジルオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール(CAS RN 172739−04−7)及び2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(実施例41、中間体a)から、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=618.32[M+H]+。
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[2−[(2R)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例47と同様にして、(R)−2−(メトキシメチル)ピロリジン(CAS RN 84025−81−0)及び2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(実施例41、中間体a)から、無色の泡状物として得た。MS(ESI):m/z=531.27[M+H]+。
(RS)−3−(2−オキソ−1−フェニルピロリジン−3−イル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例36と同様にして、(RS)−tert−ブチル 4−オキソ−3−(2−オキソ−1−フェニルピロリジン−3−イル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(CAS RN 952182−02−4)から得た。生成物を、ACN:H2O(0.1% TEAを含む)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NXカラム)により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=536.24[M+H]+。
DMF(1mL)中のtert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(100mg、302μmol、実施例35、中間体c)の濁った溶液に、NaH(鉱油中55%、13.2mg、302μmol;CAS RN 7646−69−7)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。得られた溶液を、DMF(1mL)中の(RS)−3−ブロモ−1−フェニルピロリジン−2−オン(72.4mg、302μmol、CAS RN 77868−83−8)の撹拌した溶液に5分間かけて滴下し、明褐色の溶液を室温で5.75時間かけて撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液及びEtOAcに注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層をH2Oで2回、ブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して、蒸発させた。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜50:50)の勾配で溶離するMPLCシステムを用いた4gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより2回精製して、標記化合物を無色の固体として与えた(0.065g;43.9%)。MS(ESI):m/z=391.21[M−C4H8−CO2+H]+。
N−(オキセタン−3−イル)−2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセトアミド
標記化合物を、実施例47と同様にして、オキセタン−3−アミン(CAS RN 21635−88−1)及び2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(実施例22、中間体a)から得た。生成物を、ACN:H2O(0.1% TEAを含む)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NXカラム)により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=490.22[M+H]+。
(RS)−3−(1−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例36と同様にして、(RS)−tert−ブチル 3−(1−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(CAS RN 952182−02−4)から得た。化合物をDCM:MeOH(100:0〜90:10)の勾配で溶離するMPLC(ISCO)システムを用いた4gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=488.24[M+H]+。
(RS)−tert−ブチル 3−(1−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート
標記化合物を、実施例60、中間体aと同様にして、tert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(実施例35、中間体c)及び3−ブロモ−1−メチルピペリジン−2−オン(CAS RN 49785−85−5)から、無色のガム状物として得た。MS(ESI):m/z=443.26[M+H]+。
(rac,cis)−3−[2−(2−ベンジル−1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−5−イル)−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例36と同様にして、(rac,cis)−tert−ブチル 3−(2−((5−ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)−2−オキソエチル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(CAS RN 952182−02−4)から得た。生成物を、ACN:H2O(0.1%TEAを含む)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NXカラム)により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=619.31[M+H]+。
標記化合物を、実施例47と同様にして、2−(8−(tert−ブトキシカルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(CAS RN 180386−35−0)及び(rac,cis)−2−ベンジルオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール(CAS RN 172739−04−7)から得た。この化合物を、DCM:MeOH(100:0〜90:10)の勾配で溶離するMPLCシステムを用いた4gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の泡状物として与えた。MS(ESI):m/z=574.34[M+H]+。
3−[2−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例47と同様にして、(S)−3−フルオロピロリジン塩酸塩(CAS RN 136725−54−7)及び2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(実施例22、中間体a)から、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=506.23[M+H]+。
3−[2−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例47と同様にして、(R)−3−フルオロピロリジン塩酸塩(CAS RN 679431−51−7)及び2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(実施例22、中間体a)から、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=506.23[M+H]+。
(RS)−3−[2−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例47と同様にして、(RS)−3−メトキシピロリジン塩酸塩(CAS RN 136725−50−3)及び2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(実施例22、中間体a)から、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=518.25[M+H]+。
(RS)−3−[2−(3−フルオロ−3−メチルピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例47と同様にして、(RS)−3−フルオロ−3−メチルピロリジン塩酸塩(Enamine Ltd.)及び2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(実施例22、中間体a)から、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=520.25[M+H]+。
3−[2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例47と同様にして、3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩(CAS RN 163457−23−6)及び2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(実施例22、中間体a)から、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=524.22[M+H]+。
(RS)−3−[2−(2,2−ジフルオロ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例47と同様にして、(RS)−1,1−ジフルオロ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン塩酸塩(CAS RN 1215071−12−7)及び2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(実施例22、中間体a)から、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=550.24[M+H]+。
(RS)−3−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例47と同様にして、(RS)−3−メチルピロリジン−3−オール(CAS RN 125032−87−3)及び2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(実施例22、中間体a)から、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=518.25[M+H]+。
(3−[2−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イル)−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例47と同様にして、2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン(CAS RN 1215071−12−7)及び2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(実施例22、中間体a)から、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=530.25[M+H]+。
3−[2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例47と同様にして、(R)−ピロリジン−3−オール(CAS RN 2799−21−5)及び2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(実施例22、中間体a)から、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=504.24[M+H]+。
3−[2−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例47と同様にして、S)−ピロリジン−3−オール(CAS RN 100243−39−8)及び2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(実施例22、中間体a)から、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=504.24[M+H]+。
3−[2−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例47と同様にして、(S)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(CAS RN 132883−44−4)及び2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(実施例22、中間体a)から得た。生成物を、ACN:H2O(0.1% TEAを含む)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NXカラム)により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=531.28[M+H]+。
2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−プロパン−2−イル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
MeOH(1mL)及びEtOAc(0.5mL)中の2−(8−ベンジル−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−プロパン−2−イル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド(32mg、63.7μmol)の溶液に、10%パラジウム担持炭素(6.78mg、63.7μmol)を加え、懸濁液を1.7barで4.5時間かけて水素化した。混合物をマイクロフィルターで濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をDMF(1mL)に取り、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(10.4mg、63.7μmol、CAS RN 952182−02−4)、HBTU(24.1mg、63.7μmol)及びTEA(26.6μL、191μmol)で処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。生成物を、ACN:H2O(0.1%ギ酸を含む)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NXカラム)により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた(0.013g;36.6%)。MS(ESI):m/z=558.24[M+H]+。
DCM(1mL)中の2−(8−ベンジル−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(100mg、264μmol)及びDMF(2.04μL、26.3μmol)の懸濁液に、塩化オキサリル(34.6μL、395μmol)を加え、明黄色の濁った溶液を室温で1.5時間かけて撹拌した。完全な蒸発の後、残留物をDCM(1mL)に溶解し、DCM(1mL)中のN−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパン−2−アミン塩酸塩(93.6mg、527μmol;Enamine Ltd.)及びTEA(147μL、1.05mmol)の撹拌した懸濁液に滴下して、黄色の懸濁液を室温で2.5時間かけて撹拌した。反応混合物をH2O及びDCMに注ぎ、層を分離した。水層をDCMで2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、蒸発させた。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜0:100)の勾配で溶離するMPLCシステムを用いた4gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、ACN:H2O(0.1% TEAを含む)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NXカラム)により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた(0.037g;27.9%)。MS(ESI):m/z=503.26[M+H]+。
標記化合物を、実施例41、中間体aと同様にして、エチル 2−(8−ベンジル−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセタートから、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=380.20[M+H]+。
ジオキサン(20mL)中の8−ベンジル−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン(1g、3.11mmol、CAS RN 974−41−4)の氷冷懸濁液に、NaH(鉱油中55%、136mg、3.11mmol)を加え、混合物を0℃で30分間かけて撹拌した。氷浴を除去し、エチル 2−ヨードアセタート(405μL、3.42mmol)を滴下した。明黄色の懸濁液を一晩撹拌した。混合物をH2O及びEtOAcに注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで1回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して、蒸発させた。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜0:0)の勾配で溶離するMPLC(ISCO)システムを用いた24gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色のガム状物として与えた(0.747g;58.9%)。MS(ESI):m/z=408.23[M+H]+。
N,N−ジメチル−2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセトアミド
標記化合物を、実施例36と同様にして、tert−ブチル 3−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(CAS RN 952182−02−4)から、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=462.23[M+H]+。
標記化合物を、実施例35、中間体bと同様にして、tert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(実施例35、中間体c)及び2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミド(CAS RN 2675−89−0)から得た。生成物を、ACN:H2O(0.1%ギ酸を含む)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NXカラム)により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=417.25[M+H]+。
(RS)−3−[2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例36と同様にして、(RS)−tert−ブチル 4−オキソ−3−[2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(CAS RN 952182−02−4)から、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=542.21[M+H]+。
標記化合物を、実施例60、中間体aと同様にして、tert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(実施例35、中間体c)及び(RS)−3−ブロモ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−2−オン(CAS RN 178946−24−2)から得た。生成物を、ACN:H2O(0.1%ギ酸を含む)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NXカラム)により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=497.24[M+H]+。
(RS)−3−(1−シクロプロピル−2−オキソピロリジン−3−イル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例36と同様にして、(RS)−tert−ブチル 3−(1−シクロプロピル−2−オキソピロリジン−3−イル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(CAS RN 952182−02−4)から得た。生成物を、ACN:H2O(0.1% TEAを含む)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NXカラム)により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=500.24[M+H]+。
標記化合物を、実施例60、中間体aと同様にして、tert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(実施例35、中間体c)及び(RS)−3−ブロモ−1−シクロプロピルピロリジン−2−オン(CAS RN 148776−25−4)から得た。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜0:100)の勾配で溶離するMPLCシステムを用いた4gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=355.21[M−C4H8−CO2+H]+。
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1,3−ジフェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
無水DMF(10mL)中の1,3−ジフェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン(100mg、0.32mmol)及び1H−インダゾール−5−カルボン酸(53mg、0.32mmol、CAS RN 915139−44−5)の溶液に、HBTU(247mg、0.65mmol、CAS RN 94790−37−1)及びDIPEA(0.161mL、0.98mmol、CAS RN 7087−68−5)を、窒素雰囲気下、室温で加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。次に溶媒を真空下で除去した。残留物をEtOAc(30mL)で希釈し、H2O(40mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。有機部分をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。得られた残留物を、分取HPLC(NH4OAc/ACN)により精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(45mg、31%)。MS(ESI):m/z=452.2[M+H]+。
MeOH(30mL)中の8−ベンジル−1,3−ジフェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン(238mg、0.599mmol)の溶液を、15分間アルゴンでパージした。次に、10%パラジウム担持炭素(50mg;CAS RN 7440−05−3)を加え、反応混合物を更に5分間アルゴンでパージした。混合物を真空下で2回脱気し、その都度真空を水素で置換した。次に反応混合物を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応混合物をceliteベッドで濾過し、MeOH(20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物(182mg、99%)を白色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=308.0[M+H]+。
無水ジオキサン(7mL)中の8−ベンジル−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン(100mg、0.31mmol、CAS RN 974−41−4)の溶液に、ヨード−ベンゼン(0.083mL、0.747mmol、CAS RN 591−50−4)及びK2CO3(129mg、0.93mmol、CAS RN 584−08−7)を加え、フラスコをアルゴンで20分間パージした。DMEDA(0.003mL、0.025mmol、CAS RN 110−70−3)及びCuI(2mg、0.01mmol、CAS RN 7681−65−4)を加え、更に10分間再び脱気した。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。次にこれを室温に冷まし、celiteパットで濾過し、濾液を濃縮し、残留物を得て、これをEtOAc(30mL)に溶解して、H2O(30mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン中10%〜20% EtOAc)により精製して、標記化合物(120mg、97%)を無色の粘着性固体として与えた。MS(ESI):m/z=397.8[M+H]+。
3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例79と同様にして、3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及び1H−インダゾール−5−カルボン酸(CAS RN 915139−44−5)から、白色の固体として得た。MS(EI):m/z=538.0[M+H]+。
標記化合物を、実施例79、中間体aと同様にして、8−ベンジル−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンから、無色の粘着性固体として調製した。MS(EI):m/z=394.0[M+H]+。
標記化合物を、実施例79、中間体bと同様にして、8−ベンジル−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン(CAS RN 974−41−4)及び1−フルオロ−2−ヨード−4−トリフルオロメチル−ベンゼン(CAS RN 110192−48−8)から、無色の粘着性固体として調製した。MS(EI):m/z=483.8[M+H]+。
3−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例79と同様にして、3−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及び1H−インダゾール−5−カルボン酸(CAS RN 915139−44−5)から、白色の固体として得た。MS(EI):m/z=554.1[M+H]+。
DCE(10mL)中の8−ベンジル−3−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン(125mg、0.25mmol)の溶液に、クロロギ酸1−クロロエチル(0.03mL、0.275mmol、CAS RN 50893−53−3)及びDIPEA(0.04mL、0.25mmol、CAS RN 7087−68−5)を0℃で加えた。反応混合物を85℃で16時間加熱した。溶媒を蒸発し、MeOH(10mL)を加え、反応混合物を65℃で3時間加熱した。溶媒を取り除いて、標記化合物(100mg、98%)を褐色の液体として与えた。MS(EI):m/z=409.8[M+H]+。
標記化合物を、実施例79、中間体bと同様にして、8−ベンジル−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン(CAS RN 974−41−4)及び1−クロロ−2−ヨード−4−トリフルオロメチル−ベンゼン(CAS RN 672−57−1)から、無色の粘着性固体として調製した。MS(EI):m/z=499.9[M+H]+。
3−(2−フルオロ−フェニル)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例79と同様にして、3−(2−フルオロ−フェニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及び1H−インダゾール−5−カルボン酸(CAS RN 915139−44−5)から、白色の固体として得た。MS(EI):m/z=470.1[M+H]+。
標記化合物を、実施例79、中間体aと同様にして、8−ベンジル−3−(2−フルオロ−フェニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンから、無色の粘着性固体として調製した。MS(EI):m/z=326.1[M+H]+。
標記化合物を、実施例79、中間体bと同様にして、8−ベンジル−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン(CAS RN 974−41−4)及び1−フルオロ−2−ヨード−ベンゼン(CAS RN 348−52−7)から、無色の粘着性固体として調製した。MS(EI):m/z=415.9[M+H]+。
1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
無水DCM(10mL)中の1−フェニル−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン(135mg、0.36mmol)及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(59mg、0.36mmol、CAS RN 952182−02−4)の溶液に、PyBOP(281mg、0.539mmol、CAS RN 128625−52−5)及びDIPEA(0.18mL、0.72mmol、CAS RN 7087−68−5)を窒素雰囲気下、室温で加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、H2O(30mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機部分をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(NH4OAc/ACN)により精製して、標記化合物(53mg、28%)を白色の固体として与えた。MS(EI):m/z=519.3[M−H]−。
DCM(10mL)中の4−オキソ−1−フェニル−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル(174mg、0.37mmol)の溶液に、ジオキサン中の4M HCl(3mL、CAS RN 7647−01−0)を加え、反応混合物を25℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、所望の生成物(136mg、99%)を白色の固体として得た。MS(EI):m/z=376.3[M+H]+。
標記化合物を、実施例79、中間体bと同様にして、4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例35、中間体c)及び1−ヨード−3−トリフルオロメチル−ベンゼン(CAS RN 401−81−0)から、無色の粘着性固体として調製した。MS(EI):m/z=476.3[M+H]+。
3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例83と同様にして、3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(CAS RN 952182−02−4)から、白色の固体として得た。MS(EI):m/z=537.0[M−H]−。
標記化合物を、実施例83、中間体cと同様にして、3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステルから、白色の固体として調製した。MS(EI):m/z=394.2[M+H]+。
標記化合物を、実施例79、中間体bと同様にして、4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例35、中間体c)及び1−ブロモ−2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンゼン(CAS RN 40161−54−4)から、オフホワイトの固体として調製した。MS(EI):m/z=494.1[M+H]+。
3−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例83と同様にして、3−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(CAS RN 952182−02−4)から、白色の固体として得た。MS(EI):m/z=485.3[M+H]+。
標記化合物を、実施例83、中間体aと同様にして、3−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステルから、白色の固体として調製した。MS(EI):m/z=340.0[M+H]+。
標記化合物を、実施例79、中間体bと同様にして、4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例35、中間体c)及び2−フルオロ−1−ヨード−4−メチル−ベンゼン(CAS RN 452−79−9)から、オフホワイトの固体として調製した。MS(EI):m/z=440.1[M+H]+。
4−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル]−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例83と同様にして、4−(4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル)−ベンゾニトリル及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(CAS RN 952182−02−4)から、白色の固体として得た。MS(EI):m/z=476.4[M−H]−。
標記化合物を、実施例83、中間体aと同様にして、3−(4−シアノ−フェニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステルから、白色の固体として調製した。MS(EI):m/z=333.3[M+H]+。
標記化合物を、実施例79、中間体bと同様にして、4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例35、中間体c)及び4−ヨード−ベンゾニトリル(CAS RN 3058−39−7)から、オフホワイトの固体として調製した。MS(EI):m/z=433.3[M+H]+。
3−(3−クロロ−フェニル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例83と同様にして、3−(3−クロロ−フェニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(CAS RN 952182−02−4)から、白色の固体として得た。MS(EI):m/z=487.2[M+H]+。
標記化合物を、実施例83、中間体aと同様にして、3−(3−クロロ−フェニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステルから、白色の固体として調製した。MS(EI):m/z=342.4[M+H]+。
標記化合物を、実施例79、中間体bと同様にして、4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例35、中間体c)及び1−クロロ−3−ヨード−ベンゼン(CAS RN 625−99−0)から、白色の固体として調製した。MS(EI):m/z=442.2[M+H]+。
3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例83と同様にして、3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(CAS RN 952182−02−4)から、白色の固体として得た。MS(EI):m/z=503.4[M−H]−。
標記化合物を、実施例83、中間体aと同様にして、3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステルから、白色の固体として調製した。MS(EI):m/z=360.2[M+H]+。
標記化合物を、実施例79、中間体bと同様にして、4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例35、中間体c)及び4−クロロ−2−フルオロ−1−ヨード−ベンゼン(CAS RN 6797−79−1)から、白色の固体として調製した。MS(EI):m/z=460.2[M+H]+。
3−(5−クロロ−2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例83と同様にして、3−(5−クロロ−2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(CAS RN 952182−02−4)から、白色の固体として得た。MS(EI):m/z=517.3[M−H]−。
標記化合物を、実施例83、中間体aと同様にして、3−(5−クロロ−2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステルから、白色の固体として調製した。MS(EI):m/z=374.2[M+H]+。
標記化合物を、実施例79、中間体bと同様にして、4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例35、中間体c)及び1−ブロモ−5−クロロ−2−フルオロ−4−メチル−ベンゼン(CAS RN 93765−83−4)から、白色の固体として調製した。MS(EI):m/z=474.2[M+H]+。
2−(3−((2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)−N−メチルアセトアミド
標記化合物を、実施例17と同様にして、N−メチル−2−[3−[[[2−(4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセチル]アミノ]メチル]フェニル]アセトアミド塩酸塩及び1H−インダゾール−5−カルボン酸(CAS RN 61700−61−6)から、THF中のHATU及びDIPEAを用いて、オフホワイトの固体として得た。MS(EI):m/z=594[M+H]+。
標記化合物を、実施例6、中間体bと同様にして、tert−ブチル 3−[2−[[3−[2−(メチルアミノ)−2−オキソ−エチル]フェニル]メチルアミノ]−2−オキソ−エチル]−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラートから、ジオキサン中の4M HClを用いて、白色の固体として調製した。MS(EI):m/z=450[M+H]+。
標記化合物を、実施例22と同様にして、2−(8−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(CAS RN 180386−35−0)及び2−[3−(アミノメチル)フェニル]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩から、THF中のHATU及びDIPEAを用いて、無色の油状物として調製した。MS(EI):m/z=550[M+H]+。
標記化合物を、実施例6、中間体bと同様にして、tert−ブチル N−[[3−[2−(メチルアミノ)−2−オキソ−エチル]フェニル]メチル]カルバマートから、ジオキサン中の4M HClを用いて、無色のガム状物として調製した。MS(EI):m/z=215[M+H]+。
標記化合物を、実施例17と同様にして、2−[3−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]フェニル]酢酸(CAS RN 71420−95−6)及びメチルアミン塩酸塩(CAS RN 593−51−1)から、THF中のHATU及びDIPEAを用いて、オフホワイトの固体として調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28-7.36 (m, 1H), 7.12-7.24 (m, 3H), 5.35 (br. s., 1H), 4.87 (br. s., 1H), 4.32 (d, J=6.06 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.76 (d, J=4.84 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H)。
2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
標記化合物を、実施例17と同様にして、DCM中の2−(4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド(実施例17、中間体a)及び1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボン酸(CAS RN 1260670−03−8)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=516[M+H]+。
2−[8−(2−アミノピリミジン−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
標記化合物を、実施例17と同様にして、DCM中の2−(4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド(実施例17、中間体a)及び2−アミノ−ピリミジン−5−カルボン酸(CAS RN 3167−50−8)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=491.9[M+H]+。
N−(2−フルオロエチル)−2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセトアミド
標記化合物を、実施例25と同様にして、2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(実施例22、中間体a)及び2−フルオロエタンアミン塩酸塩(CAS RN 460−08−2)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=480.2[M+H]+。
N−(2,2−ジフルオロエチル)−2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセトアミド
標記化合物を、実施例25と同様にして、2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(実施例22、中間体a)及び2,2−ジフルオロエタンアミン塩酸塩(CAS RN 79667−91−7)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=498.2[M+H]+。
3−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例25と同様にして、2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(実施例22、中間体a)及びピロリジン(CAS RN 123−75−1)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=488.2[M+H]+。
3−[2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例25と同様にして、2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(実施例22、中間体a)及び(R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(CAS RN 132958−72−6)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=531.3[M+H]+。
3−(2−モルホリノ−2−オキソエチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例17と同様にして、3−(2−モルホリノ−2−オキソ−エチル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(CAS RN 952182−02−4)から、DCMを用いて、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=504[M+H]+。
標記化合物を、実施例6、中間体bと同様にして、tert−ブチル 3−(2−モルホリノ−2−オキソ−エチル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラートから、紫色の油状物として調製した。MS(EI):m/z=359.3[M+H]+。
標記化合物を、実施例25と同様にして、2−(8−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(CAS RN 180386−35−0)及びモルホリン(CAS RN 110−91−8)から、黄色の油状物として調製した。MS(EI):m/z=403[M−C4H8]+。
2−[4−オキソ−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1−ピリジン−3−イル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
DMF(5mL)中の2−[4−オキソ−1−(ピリジン−3−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド(100mg、0.27mmol)の撹拌した溶液に、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(44mg、0.27mmol、CAS RN 952182−02−4)、DIPEA(0.14mL、0.81mmol、CAS RN 7087−68−5)及びHATU(154mg、0.4mmol、CAS RN 148893−10−1)を25℃で加え、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、DCM(2×80mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた(16mg、11%)。MS(ESI):m/z=517.1[M+H]+。
標記化合物を、実施例1、中間体aと同様にして、2−[8−ベンジル−4−オキソ−1−(ピリジン−3−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミドから、オフホワイトの固体として調製した。MS(EI):m/z=372.3[M+H]+。
標記化合物を、実施例1、中間体bと同様にして、8−ベンジル−1−(ピリジン−3−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オンから、オフホワイトの固体として調製した。MS(EI):m/z=462.4[M+H]+。
MeOH(10mL)中の8−ベンジル−1−(ピリジン−3−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−4−オン(450mg、1.41mmol)の撹拌した溶液に、NaBH4(133.0mg、3.52mmol、CAS RN 16940−66−2)を0℃で加え、反応混合物を25℃で4時間撹拌した。反応混合物をH2O(30mL)でクエンチし、溶媒を蒸発させて、残留物をDCM(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。得られた残留物を、アミンシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(1〜2% MeOH/DCM)により精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた(165mg、37%)。MS:(ESI):m/z=323.2[M+H]+。
MeOH(5mL)中の1−ベンジル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピペリジン−4−カルボキサミド(500mg、1.613mmol)の撹拌した溶液に、DMF−DMA(0.65mL、4.839mmol、CAS RN 4637−24−5)を25℃で加え、反応混合物を70℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc(100mL)で希釈して、H2O(30mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を褐色の粘着性固体として与えた(452mg)。MS:(ESI):m/z=321.1[M+H]+。
THF(40mL)中の1−ベンジル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピペリジン−4−カルボニトリル(5g、17.12mmol)の撹拌した溶液に、濃H2SO4(20mL、CAS RN 7664−93−9)を0℃で加え、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、5N NaOH水溶液を用いてpH9に塩基性化して、DCM中10% MeOH(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(2〜5% MeOH/DCM)により精製して、標記化合物を明黄色の固体として生成した(2.3g、43%)。MS:(ESI):m/z=311.2[M+H]+。
AcOH(40mL)中の1−ベンジルピペリジン−4−オン(10g、52.91mmol、CAS RN 3612−20−2)、ピリジン−3−アミン(5.47g、58.20mmol、CAS RN 462−08−8)の撹拌した溶液に、TMS−CN(6.63mL、52.91mmol、CAS RN 7677−24−9)を25℃で加え、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、5M NaOH水溶液を用いてpH9に塩基性化し、DCM(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を黄色の固体として生成した(2.75g、18%)。MS(ESI):m/z=293.2[M+H]+。
tert−ブチル (3S)−3−[[2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセチル]アミノ]ピロリジン−1−カルボキシラート
標記化合物を、実施例25と同様にして、DCM中の2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(実施例22、中間体a)及び(S)−tert−ブチル 3−アミノピロリジン−1−カルボキシラート(CAS RN 147081−44−5)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=603[M+H]+。
tert−ブチル (3R)−3−[[2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセチル]アミノ]ピロリジン−1−カルボキシラート
標記化合物を、実施例25と同様にして、DCM中の2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(実施例22、中間体a)及び(R)−tert−ブチル 3−アミノピロリジン−1−カルボキシラート(CAS RN 147081−49−0)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=603[M+H]+。
2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
標記化合物を、実施例17と同様にして、DCM中のN−メチル−2−(4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド塩酸塩及び1H−インダゾール−5−カルボン酸(CAS RN 61700−61−6)から、明黄色の固体として得た。MS(ESI):m/z=529[M+H]+。
標記化合物を、実施例75、中間体aと同様にして、2−(8−(tert−ブトキシカルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(CAS RN 180386−35−0)及び2,2,2−トリフルオロ−N−メチルエタンアミン(174mg、1.54mmol、CAS RN 2730−67−8)から、紫色のガム状物として得た。MS(ESI):m/z=385[M+H]+。
N−メチル−2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
標記化合物を、実施例17と同様にして、DCM中のN−メチル−2−(4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド塩酸塩(実施例101、中間体a)及び1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボン酸(CAS RN 1256824−45−9)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=530[M+H]+。
2−(8−(3−メチル−1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
標記化合物を、実施例17と同様にして、DCM中の2−(4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド(実施例17、中間体a)及び3−メチル−1H−インダゾール−5−カルボン酸(CAS RN 885223−58−5)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=529[M+H]+。
2−(8−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
標記化合物を、実施例17と同様にして、DCM中の2−(4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド(実施例17、中間体a)及び3−アミノ−1H−インダゾール−5−カルボン酸(CAS RN 871709−84−1)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=530[M+H]+。
2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミド
標記化合物を、実施例17と同様にして、2−(4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−プロピオンアミド及び1H−インダゾール−5−カルボン酸(CAS RN 61700−61−6)から、白色の固体として得た。MS(EI):m/z=528.9[M+H]+。
標記化合物を、実施例6、中間体bと同様にして、4−オキソ−1−フェニル−3−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−エチル]−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]−デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステルから、ジオキサン中の4M HClを用いて、白色の固体として得た。MS(EI):m/z=385[M+H]+。
標記化合物を、実施例1、中間体bと同様にして、4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS RN 138091−52−8)及び2−クロロ−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−プロピオンアミド(CAS RN 139126−57−1)から、褐色の固体として得た。MS(EI):m/z=485.3[M+H]+。
3−[(+)−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、ラセミの3−[2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン(実施例77)から、EtOH(0.5% NH4OAcを含む):n−ヘプタン(40:60)の均一濃度の混合物を用いた分取キラルHPLC(Chiralpak−ADカラム)により、明褐色の固体として得た。MS(ESI):m/z=542.2[M+H]+。
3−[(−)−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、ラセミの3−[2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン(実施例77)から、EtOH(0.5% NH4OAcを含む):n−ヘプタン(40:60)の均一濃度の混合物を用いた分取キラルHPLC(Chiralpak−ADカラム)により、明褐色の固体として得た。MS(ESI):m/z=542.2[M+H]+。
N−(6−シアノピリジン−2−イル)−2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセトアミド
標記化合物を、実施例75、中間体aと同様にして、2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]酢酸(実施例22、中間体a)及び6−アミノピコリノニトリル(CAS RN 370556−44−8)から、アミドカップリング工程のための溶媒としてDMFを用いて、明褐色の固体として得た。MS(ESI):m/z=536.2[M+H]+。
3−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例36と同様にして、tert−ブチル 2−[3−[(6−メチル−2−ピリジル)メチル]−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−2−オキソ−アセタート及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(CAS RN 952182−02−4)から、明褐色の固体として得た。MS(ESI):m/z=482.2[M+H]+。
標記化合物を、実施例35、中間体bと同様にして、tert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(CAS RN 138091−52−8)及び2−(ブロモメチル)−6−メチルピリジン(CAS RN 68470−59−7)から、TEAなしで、明褐色の油状物として得た。MS(EI):m/z=437.3[M+H]+。
6−[[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボニトリル
標記化合物を、実施例36と同様にして、tert−ブチル 3−[(6−シアノ−2−ピリジル)メチル]−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(CAS RN 952182−02−4)から、明褐色の固体として得た。MS(ESI):m/z=493.2[M+H]+。
標記化合物を、実施例35、中間体bと同様にして、tert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(CAS RN 138091−52−8)及び6−(クロロメチル)ピコリノニトリル(CAS RN 135450−23−6)から、TEAなしで、明褐色の油状物として得た。MS(EI):m/z=448.2[M+H]+。
N−シクロプロピル−2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
標記化合物を、実施例36と同様にして、tert−ブチル 3−[2−[シクロプロピル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−2−オキソ−エチル]−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(CAS RN 952182−02−4)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=556.2[M+H]+。
標記化合物を、実施例75、中間体aと同様にして、2−(8−(tert−ブトキシカルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(CAS RN 180386−35−0)及びN−(2,2,2−トリフルオロエチル)シクロプロパンアミン塩酸塩(CAS RN 1169952−82−2)から、白色の固体として得た。MS(EI):m/z=511.3[M+H]+。
1−[2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセチル]ピロリジン−3−カルボニトリル
標記化合物を、実施例25と同様にして、2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]酢酸(実施例22、中間体a)及びピロリジン−3−カルボニトリル塩酸塩(CAS RN 10603−53−9)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=513.2[M+H]+。
(−)−2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミド
標記化合物を、ラセミの2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミド(実施例105)から、EtOH(0.5% NH4OAcを含む):n−ヘプタン(40:60)の均一濃度の混合物を用いた分取キラルHPLC(Reprosil Chiral−NRカラム)により、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=529.2[M+H]+。
(+)−2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミド
標記化合物を、ラセミの2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミド(実施例105)から、EtOH(0.5% NH4OAcを含む):n−ヘプタン(40:60)の均一濃度の混合物を用いた分取キラルHPLC(Reprosil Chiral−NRカラム)により、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=529.2[M+H]+。
(S)−3−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例25と同様にして、2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]酢酸(実施例22、中間体a)及び(S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン(CAS RN 119580−41−5)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=556[M+H]+。
(R)−3−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例25と同様にして、2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]酢酸(実施例22、中間体a)及び(R)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン(CAS RN 1073556−31−6)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=556[M+H]+。
tert−ブチル 1−(2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセチル)−1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボキシラート
標記化合物を、実施例25と同様にして、2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]酢酸(実施例22、中間体a)及びtert−ブチル 1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボキシラート(CAS RN 1272412−72−2)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=613[M−H]−。
N−((rac,trans)−2−(3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)シクロプロピル)−2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセトアミド
標記化合物を、実施例25と同様にして、2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]酢酸(実施例22、中間体a)及び(rac,trans)−2−(3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)シクロプロパンアミンから、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=660[M−H]−。
標記化合物を、実施例6、中間体bと同様にして、tert−ブチル N−[(rac,trans)−2−{3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}シクロプロピル]カルバマートから、ジオキサン中の4M HClを用いて、オフホワイトの固体として得た。MS:(ESI):m/z=246.0[M+H]+。
ジオキサン(10mL)及びH2O(1mL)中のtert−ブチル N−[(rac,trans)−2−(3−ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバマート(600mg、1.92mmol)の撹拌した溶液に、カリウム 1−メチル−4−トリフルオロボラートメチルピペラジン(635mg、2.89mmol、CAS RN 1015484−22−6)及びK2CO3(532mg、3.85mmol、CAS RN 584−08−7)を加え、反応混合物をアルゴンで15分間パージした。次に、X−Phos(36.8mg、0.077mmol、CAS RN 564483−18−7)及びPd(OAc)2(8.6mg、0.038mmol、CAS RN 3375−31−3)を加え、反応混合物をアルゴンで10分間再びパージした。反応混合物を100℃で16時間撹拌し、次にH2O(30mL)で希釈して、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、アミンシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(5〜7% EtOAc/n−ヘキサン)により精製して、標記化合物を淡黄色の液体として与えた(300mg、45%)。MS(ESI):m/z=346.2[M+H]+。
DCM(50mL)中の(rac,trans)−2−(3−ブロモフェニル)シクロプロパン−1−アミン(2.5g、10.06mmol、CAS RN 1314636−98−0)の撹拌した溶液に、TEA(2.8mL、20.121mmol)及びboc無水物(3.23mL、15.09mmol、CAS RN 24424−99−5)を、窒素雰囲気下、室温で加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をH2O(100mL)でクエンチし、DCM(2×250mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(8〜12% EtOAc/n−ヘキサン)により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた(3g、95%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.31 (m, 3H), 7.20 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.11 (m, 2H)。
2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
標記化合物を、実施例17と同様にして、2−(2,2−ジメチル−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アセトアミド及び1H−インダゾール−5−カルボン酸(CAS RN 61700−61−6)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=543.2[M+H]+。
標記化合物を、実施例1、中間体aと同様にして、2−(8−ベンジル−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アセトアミドから、褐色の油状物として得た。MS(EI):m/z=398.9[M+H]+。
標記化合物を、実施例1、中間体bと同様にして、8−ベンジル−2,2−ジメチル−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及び2−クロロ−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アセトアミド(CAS RN 170655−44−4)から、褐色の固体として得た。MS(EI):m/z=488.8[M+H]+。
2,2−ジメトキシ−プロパン(10mL、CAS RN 22094−18−4)中の1−ベンジル−4−フェニルアミノ−ピペリジン−4−カルボン酸アミド(200mg、0.65mmol;CAS RN 1096−03−3)の溶液に、p−TsOH一水和物(246mg、1.29mmol、CAS RN 6192−52−5)を加えた。反応混合物を、密閉管中で80℃で6時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc(50mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。この化合物を、n−ヘキサン:EtOAc(90:10〜25:75)の勾配で溶離するMPLCシステムを用いたアミンシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を他の不純物と共に褐色の固体として与えた(105mg)。MS(EI):m/z=349.9[M+H]+。
N−(5−シアノ−1,3−チアゾール−2−イル)−2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセトアミド
DCM(1.5mL)中の2−(8−(tert−ブトキシカルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(150mg、385μmol;CAS RN 180386−35−0)及び塩化オキサリル(61.2mg、42.2μL、482μmol;CAS RN 79−37−8)の懸濁液に、DMF(2.89mg、3.06μL、39.5μmol)を加え、溶液を室温で1時間かけて撹拌した。完全な蒸発の後、残留物をDCM(1.5mL)に溶解し、DCM(1.5mL)中の2−アミノチアゾール−5−カルボニトリル(53mg、424μmol;CAS RN 51640−52−9)及びTEA(155mg、214μL、1.54mmol)の撹拌した懸濁液に滴下し、懸濁液を室温で18時間かけて撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液及びDCMに注ぎ、層を分離した。水層をDCMで2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して、蒸発させた。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜0:100)の勾配で溶離するMPLCシステムを用いた4gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。こうして得られた粗生成物をDCM(1mL)に溶解し、TFA(307mg、208μL、2.7mmol)を加えた。室温で1.5時間撹拌した後、混合物を蒸発させた。残留物を、DMF(0.7mL)に取り、TEA(312mg、429μL、3.08mmol)、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(18.8mg、116μmol;CAS RN 952182−02−4)及びHBTU(43.8mg、116μmol)を反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。生成物を、ACN:H2O(0.1%ギ酸を含む)(20:80〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NXカラム)により精製して、標記生成物を白色の固体として与えた(0.021g;10.1%)。MS(ESI):m/z=542.2[M+H]+。
N−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−3−イル]−2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセトアミド
標記化合物を、実施例36と同様にして、tert−ブチル 3−[2−[[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−3−イル]アミノ]−2−オキソ−エチル]−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(CAS RN 952182−02−4)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=582.2[M+H]+。
標記化合物を、実施例75、中間体aと同様にして、2−(8−(tert−ブトキシカルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(CAS RN 180386−35−0)及び1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−アミン(CAS RN 149978−43−8)から、明褐色のガム状物として得た。MS(EI):m/z=535.2[M+H]+。
N−((rac,trans)−2−(3−(モルホリノメチル)フェニル)シクロプロピル)−2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセトアミド
標記化合物を、実施例25と同様にして、2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]酢酸(実施例22、中間体a)及び(rac,trans)−2−[3−(モルホリノメチル)フェニル]シクロプロパンアミン二塩酸塩から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=649[M+H]+。
標記化合物を、実施例6、中間体bと同様にして、tert−ブチル N−[(rac,trans)−2−[3−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]シクロプロピル]カルバマートから、ジオキサン中の4M HClを用いて、淡黄色の液体として得た。MS:(ESI):m/z=332.8[M+H]+。
ジオキサン(10mL)及びH2O(1mL)中のtert−ブチル N−[(rac,trans)−2−(3−ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバマート(600mg、1.92mmol)の撹拌した溶液に、カリウム (モルホリン−4−イル)メチルトリフルオロボラート(597mg、2.885mmol、CAS RN 936329−94−1)及びK2CO3(532mg、3.85mmol、CAS RN 584−08−7)を加え、反応混合物をアルゴンで15分間パージした。次に、X−Phos(36.8mg、0.077mmol、CAS RN 564483−18−7)及びPd(OAc)2(8.6mg、0.038mmol、CAS RN 375−31−3)を、反応混合物に加え、反応混合物をアルゴンで10分間再びパージした。反応混合物を100℃で16時間撹拌し、次にH2O(30mL)で希釈して、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、濾液を真空下で蒸発させた。残留物をアミンシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(5〜7% EtOAc/n−ヘキサン)により精製して、標記化合物を淡黄色の液体として与えた(460mg、72%)。MS(ESI):m/z=332.8[M+H]+。
DCM(50mL)中の(rac,trans)−2−(3−ブロモフェニル)シクロプロパン−1−アミン(2.5g、10.06mmol、MFCD11936660)の撹拌した溶液に、TEA(2.8mL、20.121mmol、CAS RN 121−44−8)及びboc無水物(3.23mL、15.09mmol、CAS RN 24424−99−5)を窒素雰囲気下、25℃で加え、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物をH2O(100mL)でクエンチし、DCM(2×250mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(8〜12% EtOAc/n−ヘキサン)により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた(3g、95%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.31 (m, 3H), 7.20 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.11 (m, 2H)。
N−(2−(2−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)シクロプロピル)−2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセトアミド
標記化合物を、実施例25と同様にして、2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]酢酸(実施例22、中間体a)及び2−[2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]シクロプロパンアミン三塩酸塩から、白色の固体として得た。MS(ESI)m/z=662[M+H]+。
標記化合物を、実施例6、中間体bと同様にして、tert−ブチル N−(2−{2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}シクロプロピル)カルバマートから、ジオキサン中の4M HClを用いて、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/z=246.3[M+H]+。
標記化合物を、実施例122、中間体bと同様にして、tert−ブチル N−[2−(3−ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバマート及びカリウム1−メチル−4−トリフルオロボラート−メチルピペラジン(CAS RN 1015484−22−6)から、淡黄色の液体として得た。MS(ESI):m/z=346.2[M+H]+。
標記化合物を、実施例122、中間体cと同様にして、2−(2−ブロモフェニル)シクロプロパン−1−アミン塩酸塩(CAS RN 1354954−27−0)から、オフホワイトの固体として得た。MS:(ESI):m/z=312.0[M+H]+。
3−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例25と同様にして、2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]酢酸(実施例22、中間体a)及び2−(トリフルオロメチル)モルホリン塩酸塩(CAS RN 1196152−51−8)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=572[M+H]+。
2−(1−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
標記化合物を、実施例17と同様にして、2−[1−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(CAS RN 952182−02−4)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=550[M+H]+。
標記化合物を、実施例81、中間体aと同様にして、2−[8−ベンジル−1−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミドから、白色のガム状物として得た。MS(EI):m/z=405[M+H]+。
標記化合物を、実施例1、中間体bと同様にして、8−ベンジル−1−(3−クロロフェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン(J. Med. Chem. 2010, 53, 6706-6719に記載のとおり調製した)及び2−クロロ−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アセトアミド(CAS RN 170655−44−4)から、白色の固体として得た。MS(EI):m/z=495.3[M+H]+。
3−[2−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例25と同様にして、2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]酢酸(実施例22、中間体a)及び1−シクロプロピルピペラジン二塩酸塩(CAS RN 139256−79−4)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=543.3[M+H]+。
3−[2−オキソ−2−(3,3,4−トリメチルピペラジン−1−イル)エチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例25と同様にして、2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]酢酸(実施例22、中間体a)及び1,2,2−トリメチルピペラジン塩酸塩(CAS RN 932047−03−5)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=545.3[M+H]+。
3−[2−オキソ−2−(3−ピロリジン−1−イルピロリジン−1−イル)エチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例25と同様にして、2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]酢酸(実施例22、中間体a)及び1,3’−ビピロリジン二塩酸塩(CAS RN 957540−36−2)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=557.3[M+H]+。
3−[2−(4−シクロプロピル−3−オキソピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例25と同様にして、2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]酢酸(実施例22、中間体a)及び1−シクロプロピルピペラジン−2−オン(CAS RN 907972−23−0)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=557.3[M+H]+。
3−[2−[(rac,cis)−3−ヒドロキシ−4−メチルピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例25と同様にして、2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]酢酸(実施例22、中間体a)及び(rac,cis)−4−メチルピロリジン−3−オール塩酸塩(CAS RN 265108−43−8)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=518.3[M+H]+。
3−[2−[(rac,trans)−3−ヒドロキシ−4−メチルピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例25と同様にして、2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]酢酸(実施例22、中間体a)及び(rac,trans)−4−メチルピロリジン−3−オール塩酸塩(CAS RN 265108−42−7)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=518.3[M+H]+。
3−[2−[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例17と同様にして、3−[2−[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(CAS RN 952182−02−4)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=585.3[M+H]+。
標記化合物を、実施例1、中間体aと同様にして、8−ベンジル−3−[2−[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オンから、白色の泡状物として得た。MS(ESI):m/z=440.2[M+H]+。
DCM(2mL)中のtert−ブチル 4−(2−(8−ベンジル−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセチル)−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(340mg、552μmol)の懸濁液に、TFA(1.26g、851μL、11mmol)を加え、撹拌を室温で1時間続けた。反応混合物を完全に蒸発させ、EtOAcに取り、飽和NH4Cl水溶液に注いだ。層を分離した。水層をEtOAcで1回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をジオキサン(4mL)に溶解し、ホルムアルデヒド(448mg、411μL、5.52mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(293mg、1.38mmol)を加えた。撹拌を室温で6時間続けた。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液及びEtOAcに注ぎ、層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して、蒸発させた。化合物を、DCM:MeOH(100:0〜80:20)の勾配で溶離するMPLCシステムを用いた12gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明褐色の泡状物として与えた(0.224g;76.6%)。MS(ESI):m/z=530.3[M+H]+。
標記化合物を、実施例25と同様にして、2−(8−ベンジル−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(実施例75、中間体b)及びtert−ブチル 2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(CAS RN 886779−77−7)から、明褐色の泡状物として得た。MS(ESI):m/z=616.3[M+H]+。
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[2−[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例17と同様にして、3−[2−[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン(実施例132、中間体a)及び1H−インダゾール−5−カルボン酸(CAS RN 61700−61−6)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=584.3[M+H]+。
2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
標記化合物を、実施例75、中間体aと同様にして、2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]酢酸(実施例22、中間体a)及び6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(CAS RN 34486−24−3)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=579.3[M+H]+。
3−[2−[3−(アミノメチル)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例25と同様にして、2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]酢酸(実施例22、中間体a)及びtert−ブチル (ピロリジン−3−イルメチル)カルバマート(CAS RN 149366−79−0)から、ジオキサン中の4M HClを用いて得られた中間体を処理して明褐色の泡状物として得た。MS(ESI):m/z=517.3[M+H]+。
3−[2−[3−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例25と同様にして、2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]酢酸(実施例22、中間体a)及びN,N−ジメチル−2−(ピロリジン−3−イル)エタンアミンから、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=559.3[M+H]+。
標記化合物を、実施例1、中間体aと同様にして、ベンジル 3−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピロリジン−1−カルボキシラート(CAS RN 1420958−32−2)から、白色の油状物として得た。MS(EI):m/z=142.1[M]。
N−(2−(モルホリノメチル)フェニル)−2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセトアミド
標記化合物を、実施例25と同様にして、2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]酢酸(実施例22、中間体a)及び2−(モルホリノメチル)アニリン(CAS RN 95539−61−0)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=609.3[M+H]+。
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセトアミド
標記化合物を、実施例25と同様にして、2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]酢酸(実施例22、中間体a)及びN1,N1−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(CAS RN 108−00−9)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=505.3[M+H]+。
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
標記化合物を、実施例36と同様にして、tert−ブチル 3−[2−[2−(ジメチルアミノ)エチル−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−2−オキソ−エチル]−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(CAS RN 952182−02−4)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=587.3[M+H]+。
ACN(1mL)中のtert−ブチル 4−オキソ−3−(2−オキソ−2−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)エチル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(100mg、213μmol、実施例17、中間体b)の溶液に、2−ブロモ−N,N−ジメチルエタンアミン臭化水素酸塩(59.4mg、255μmol;CAS RN 2862−39−7)及び炭酸セシウム(208mg、638μmol)を加え、懸濁液を密閉管中で90℃で16時間加熱した。冷ました後、反応混合物をマイクロフィルターで濾過した。濾液をシリカゲルで処理し、蒸発させた。この化合物を、DCM:MeOH(100:0〜90:10)の勾配で溶離するMPLC(ISCO)システムを用いた4gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明褐色のガム状物として与えた(0.024g;20.8%)。MS(ESI):m/z=542.3[M+H]+。
(R)−又は(S)−3−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例17と同様にして、3−[2−オキソ−2−[(2R又は2S)−2−(トリフルオロメチル)モルホリン−4−イル]エチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩及び1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボン酸(CAS RN 1260670−03−8)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=572.2[M+H]+。
標記化合物を、実施例21、中間体cと同様にして、tert−ブチル 4−オキソ−3−[2−オキソ−2−[(2R又は2S)−2−(トリフルオロメチル)モルホリン−4−イル]エチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラートから、抽出なしで、青色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=427.3[M−TFA+H]+。
標記化合物を、ラセミのtert−ブチル 4−オキソ−3−[2−オキソ−2−[2−(トリフルオロメチル)モルホリン−4−イル]エチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラートから、2−プロパノール:n−ヘプタン(20:80)の均一濃度の混合物を用いた分取キラルHPLC(Chiralpak−ADカラム)により、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/z=471.2[M−C4H8+H]+。
標記化合物を、実施例25と同様にして、2−(8−(tert−ブトキシカルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(CAS RN 180386−35−0)及び2−(トリフルオロメチル)モルホリン塩酸塩(CAS RN 1196152−51−8)から、明褐色のガム状物として得た。MS(ESI):m/z=471.2[M−C4H8+H]+。
2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラゾール−3−イル]アセトアミド
標記化合物を、実施例75、中間体aと同様にして、2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]酢酸(実施例22、中間体a)及び1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−アミン(CAS RN 947179−47−7)から、明黄色の固体として得た。MS(ESI):m/z=582.2[M+H]+。
(R)−又は(S)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例17と同様にして、3−[2−オキソ−2−[(2R又は2S)−2−(トリフルオロメチル)モルホリン−4−イル]エチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(実施例140、中間体a)及び1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボン酸(CAS RN 952182−02−4)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=572.2[M+H]+。
(R)−又は(S)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例17と同様にして、3−[2−オキソ−2−[(2R又は2S)−2−(トリフルオロメチル)モルホリン−4−イル]エチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩及び1H−インダゾール−5−カルボン酸(CAS RN 61700−61−6)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=571.2[M+H]+。
標記化合物を、実施例21、中間体cと同様にして、tert−ブチル 4−オキソ−3−[2−オキソ−2−[(2R又は2S)−2−(トリフルオロメチル)モルホリン−4−イル]エチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラートから、抽出なしで、青色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=427.3[M+H]+(遊離塩基)。
標記化合物を、ラセミのtert−ブチル 4−オキソ−3−[2−オキソ−2−[2−(トリフルオロメチル)モルホリン−4−イル]エチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラートから、2−プロパノール:n−ヘプタン(20:80)の均一濃度の混合物を用いた分取キラルHPLC(Chiralpak−ADカラム)により、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/z=471.2[M−C4H8+H]+。
(S)−又は(R)−3−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例17と同様にして、3−[2−オキソ−2−[(2S又は2R)−2−(トリフルオロメチル)モルホリン−4−イル]エチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(実施例143、中間体a)及び1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボン酸(CAS RN 952182−02−4)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=572.2[M+H]+。
(S)−又は(R)−3−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例17と同様にして、3−[2−オキソ−2−[(2S又は2R)−2−(トリフルオロメチル)モルホリン−4−イル]エチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(実施例143、中間体a)及び1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボン酸(CAS RN 1260670−03−8)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=572.2[M+H]+。
(R)−又は(S)−3−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例17と同様にして、3−[2−オキソ−2−[(2R又は2S)−2−(トリフルオロメチル)モルホリン−4−イル]エチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(実施例143、中間体a)及び1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボン酸(CAS RN 1256824−45−9)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=572.2[M+H]+。
(S)−又は(R)−3−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例17と同様にして、3−[2−オキソ−2−[(2S又は2R)−2−(トリフルオロメチル)モルホリン−4−イル]エチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(実施例140、中間体a)及び1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボン酸(CAS RN 1256824−45−9)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=572.2[M+H]+。
(S)−又は(R)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例17と同様にして、3−[2−オキソ−2−[(2S又は2R)−2−(トリフルオロメチル)モルホリン−4−イル]エチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;2,2,2−トリフルオロ酢酸(実施例140、中間体a)及び1H−インダゾール−5−カルボン酸(CAS RN 61700−61−6)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=571.2[M+H]+。
tert−ブチル (2R)−又は(2S)−4−[2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセチル]−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−カルボキシラート
EtOAc(1mL)及びMeOH(1mL)中の(−)−tert−ブチル 4−(2−(8−ベンジル−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセチル)−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(100mg、162μmol)の溶液に、10%パラジウム担持炭素(17.3mg、16.2μmol)を加え、懸濁液を1.9barの水素雰囲気下で15時間撹拌した。水素をアルゴンに置換し、懸濁液をマイクロフィルターで濾過して、EtOAc及びMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させ、残留物をDCM(1mL)に溶解し、1H−インダゾール−5−カルボン酸(26.3mg、162μmol、CAS RN 61700−61−6)、HBTU(67.8mg、179μmol)及びTEA(65.7mg、90.6μL、650μmol)で処理した。溶液を室温で4.5時間撹拌した。反応混合物を半飽和NH4Cl水溶液及びDCMに注ぎ、層を分離した。水層をDCMで2回抽出した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して、蒸発させた。この化合物を、DCM:MeOH(100:0〜90:10)の勾配で溶離するMPLCシステムを用いた4gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体として与えた(0.075g;69%)。MS(ESI):m/z=670.30[M+H]+。
標記化合物を、ラセミのtert−ブチル 4−(2−(8−ベンジル−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセチル)−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(実施例132、中間体c)から、EtOH(0.5% NH4OAcを含む):n−ヘプタン(30:70)の均一濃度の混合物を用いた分取キラルHPLC(Reprosil Chiral−NRカラム)により、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/z=616.3[M+H]+。
tert−ブチル (2S)−又は(2R)−4−[2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセチル]−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−カルボキシラート
標記化合物を、実施例149と同様にして、(+)−tert−ブチル 4−(2−(8−ベンジル−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセチル)−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−カルボキシラート及び1H−インダゾール−5−カルボン酸(CAS RN 61700−61−6)から、明黄色の固体として得た(0.075g;69%)。MS(ESI):m/z=670.30[M+H]+。
標記化合物を、ラセミのtert−ブチル 4−(2−(8−ベンジル−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセチル)−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(実施例132、中間体c)から、EtOH(0.5% NH4OAcを含む):n−ヘプタン(30:70)の均一濃度の混合物を用いた分取キラルHPLC(Reprosil Chiral−NRカラム)により、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/z=616.3[M+H]+。
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[2−[(3R又は3S)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例17と同様にして、3−[2−[(3R又は3S)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン及び1H−インダゾール−5−カルボン酸(CAS RN 61700−61−6)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=584.3[M+H]+。
標記化合物を、実施例1、中間体aと同様にして、8−ベンジル−3−[2−[(3R又は3S)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オンから、オフホワイトのガム状物として得た。MS(ESI):m/z=440.2[M+H]+。
標記化合物を、実施例132、中間体bと同様にして、(−)−tert−ブチル 4−(2−(8−ベンジル−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセチル)−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(実施例149、中間体a)から、白色のガム状物として得た。MS(ESI):m/z=530.3[M+H]+。
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[2−[(3S又は3R)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例17と同様にして、3−[2−[(3S又は3R)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン及び1H−インダゾール−5−カルボン酸(CAS RN 61700−61−6)から、白色の固体として得た(0.075g;69%)。MS(ESI):m/z=584.3[M+H]+。
標記化合物を、実施例1、中間体aと同様にして、8−ベンジル−3−[2−[(3S又は3R)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オンから、オフホワイトのガム状物として得た。MS(ESI):m/z=440.2[M+H]+。
標記化合物を、実施例132、中間体bと同様にして、(+)−tert−ブチル 4−(2−(8−ベンジル−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセチル)−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(実施例150、中間体a)から、白色のガム状物として得た。MS(ESI):m/z=530.3[M+H]+。
(R)又は(S)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−(2−オキソ−2−(3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル)エチル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
DCM(1mL)中のtert−ブチル (2R)−又は(2S)−4−[2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセチル]−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(66mg、98.6μmol、実施例149)の溶液に、TFA(225mg、152μL、1.97mmol)を加え、溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液及びDCMに注ぎ、層を分離した。水層をDCMで2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して、蒸発させた。この化合物を、DCM:MeOH(100:0〜90:10)の勾配で溶離するMPLCシステムを用いた4gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た(0.042g;74.8%)。MS(ESI):m/z=570.2[M+H]+。
(S)−又は(R)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−(2−オキソ−2−(3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル)エチル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例153と同様にして、tert−ブチル (2S又は2R)−4−[2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセチル]−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(実施例150)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=570.2[M+H]+。
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
標記化合物を、実施例36と同様にして、tert−ブチル 3−[2−[2−(ジメチルアミノ)エチル−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−2−オキソ−エチル]−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(実施例139、中間体a)及び1H−インダゾール−5−カルボン酸(CAS RN 61700−61−6)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=586.3[M+H]+。
N−(2−ヒドロキシエチル)−2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
無水THF(15mL)中の[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル]−酢酸(150mg、0.35mmol、実施例41、中間体a)の溶液に、2−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−エタノール(99mg、0.69mmol、CAS RN 371−99−3)、1−プロパンホスホン酸環状無水物(0.44mL、0.69mmol、EtOAc中50w/v、CAS RN 68957−94−8)及びDIPEA(0.11mL、0.69mmol、CAS RN 7087−68−5)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、水(30mL)で洗浄した。有機部分をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を分取HPLC(NH4OAc/ACN)により精製して、標記生成物(28mg、14%)を白色の固体として与えた。MS(EI):m/z=559.2[M+H]+。
1−[2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセチル]ピロリジン−3−カルボキサミド
標記化合物を、実施例156と同様にして、[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル]−酢酸(実施例41、中間体a)及びピロリジン−3−カルボキサミド塩酸塩(CAS RN 644972−57−6)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=530.3[M+H]+。
N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセトアミド
標記化合物を、実施例25と同様にして、[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル]−酢酸(実施例41、中間体a)及び2−アミノ−2−メチル−プロパン−1−オール(CAS RN 124−68−5)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=503.5[M−H]−。
2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]アセトアミド
標記化合物を、実施例156と同様にして、[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル]−酢酸(実施例41、中間体a)及び1−トリフルオロメチル−シクロプロピルアミン塩酸塩(CAS RN 112738−67−7)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=541.2[M+H]+。
N−(2−シアノプロパン−2−イル)−2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセトアミド
標記化合物を、実施例156と同様にして、[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル]−酢酸(実施例41、中間体a)及び2−アミノ−2−メチル−プロピオニトリル(CAS RN 19355−69−2)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=500.2[M+H]+。
N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセトアミド
標記化合物を、実施例25と同様にして、[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル]−酢酸(実施例22、中間体a)及び2−アミノ−2−メチル−プロパン−1−オール(CAS RN 124−68−5)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=506.4[M+H]+。
2−(8−(7−メチル−1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
標記化合物を、実施例17と同様にして、2−(4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩及び7−メチル−1H−インダゾール−5−カルボン酸(CAS RN 1031417−41−0)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=529.3[M+H]+。
DCM(50ml)中のtert−ブチル 4−オキソ−3−(2−オキソ−2−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)エチル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(2.3g、4.89mmol、実施例17、中間体b)の溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(5.57g、48.9mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、明緑色の油状物を与えた(4.7g、100%)。MS(ESI):m/z=371.2[M+H]+(遊離塩基)。
2−[1−(3−ブロモフェニル)−4−オキソ−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
無水DMF(2mL)中の2−[1−(3−ブロモフェニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド(90mg、0.2mmol)及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(34.4mg、0.21mmol、CAS RN 952182−02−4)の溶液に、HOBt(28.5mg、0.21mmol、CAS RN 2592−95−2)、EDCI(42.27mg、0.22mmol、CAS RN 25952−53−8)及びDIPEA(0.11ml、0.601mmol、CAS RN 7087−68−5)を、窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc(150mL)で希釈し、H2O(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機部分をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。得られた粗生成物を分取HPLCにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた(29.5mg、25%)。MS(ESI):m/z=594.2[M+H]+。
標記化合物を、実施例81、中間体aと同様にして、2−[8−ベンジル−1−(3−ブロモフェニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミドから、褐色の半固体として得た。MS(ESI):m/z=449.2[M+H]+。
標記化合物を、実施例1、中間体bと同様にして、8−ベンジル−1−(3−ブロモフェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン及び2−クロロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−アセトアミド(CAS RN 170655−44−4)から、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/z=539.2[M+H]+。
標記化合物を、実施例98、中間体cと同様にして、8−ベンジル−1−(3−ブロモフェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−4−オンから、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/z=400.0[M+H]+。
標記化合物を、実施例98、中間体dと同様にして、1−ベンジル−4−[(3−ブロモフェニル)アミノ]ピペリジン−4−カルボキサミドから、褐色の液体として得た。MS(ESI):m/z=397.8[M+H]+。
標記化合物を、実施例98、中間体eと同様にして、1−ベンジル−4−[(3−ブロモフェニル)アミノ]ピペリジン−4−カルボニトリルから、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/z=388.2[M+H]+。
標記化合物を、実施例98、中間体fと同様にして、1−ベンジルピペリジン−4−オン(CAS RN 3612−20−2)及び3−ブロモアニリン(CAS RN 591−19−5)から、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/z=370.1[M+H]+。
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[2−オキソ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]エチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例1、中間体aと同様にして、3−[2−[4−ベンジル−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル]−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン(実施例165)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=570.2[M+H]+。
3−[2−[4−ベンジル−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル]−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例36と同様にして、tert−ブチル 3−[2−[4−ベンジル−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート及び1H−インダゾール−5−カルボン酸(CAS RN 61700−61−6)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=660.3[M+H]+。
標記化合物を、実施例22と同様にして、2−(8−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)酢酸(CAS RN 180386−35−0)及び1−ベンジル−3−(トリフルオロメチル)ピペラジン(CAS RN 167566−34−9)から、明褐色の泡状物として得た。MS(ESI):m/z=616.3[M+H]+。
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[2−[4−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物を、実施例36と同様にして、tert−ブチル 3−[2−[4−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート及び1H−インダゾール−5−カルボン酸(CAS RN 61700−61−6)から、明褐色の固体として得た。MS(ESI):m/z=584.3[M+H]+。
MeOH(1mL)及びEtOAc(1mL)中のtert−ブチル 3−(2−(4−ベンジル−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(200mg、325μmol、実施例165、中間体a)の溶液に、10%パラジウム担持炭素(31.1mg、29.2μmol)を加え、混合物を1.9barの水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応混合物をマイクロフィルターで濾過し、濾液を蒸発させた。生成物をジオキサン(2mL)に溶解し、ホルムアルデヒド(H2O中37%溶液(264mg、242μL、3.25mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(172mg、812μmol)を加えた。撹拌を室温で2時間続けた。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液及びEtOAcに注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して、蒸発させた。この化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜0:100)の勾配で溶離するMPLCシステムを用いた4gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色のガム状物として生成した(0.097g;55.3%)。MS(ESI):m/z=540.28[M+H]+。
(S)−メチル 4,4−ジフルオロ−1−(2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセチル)ピロリジン−2−カルボキシラート
標記化合物を、実施例75、中間体aと同様にして、2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]酢酸(実施例22、中間体a)及び(S)−メチル 4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキシラート塩酸塩(CAS RN 126111−14−6)から、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=582.3[M+H]+。
2−[4−オキソ−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
標記化合物を、実施例163と同様にして、2−[4−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(CAS RN 952182−02−4)から、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/z=584.1[M+H]+。
標記化合物を、実施例81、中間体aと同様にして、2−[8−ベンジル−4−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミドから、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/z=439.1[M+H]+。
標記化合物を、実施例1、中間体bと同様にして、8−ベンジル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン及び2−クロロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−アセトアミド(CAS RN 170655−44−4)から、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/z=529[M+H]+。
標記化合物を、実施例98、中間体cと同様にして、8−ベンジル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−4−オンから、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/z=390[M+H]+。
標記化合物を、実施例98、中間体dと同様にして、1−ベンジル−4−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピペリジン−4−カルボキサミドから、褐色の液体として得た。MS(ESI):m/z=388.2[M+H]+。
標記化合物を、実施例98、中間体eと同様にして、1−ベンジル−4−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピペリジン−4−カルボニトリルから、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/z=378.2[M+H]+。
標記化合物を、実施例98、中間体fと同様にして、1−ベンジルピペリジン−4−オン(CAS RN 3612−20−2)及び3−(トリフルオロ−メチル)アニリン(CAS RN 98−16−8)から、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/z=359.9[M+H]+。
2−[1−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−4−オキソ−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
標記化合物を、実施例163と同様にして、2−[1−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(CAS RN 952182−02−4)から、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/z=568.0[M+H]+。
標記化合物を、実施例81、中間体aと同様にして、2−[8−ベンジル−1−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アセトアミドから、黄色の固体として得た。MS(ESI):m/z=423.1.1[M+H]+。
標記化合物を、実施例1、中間体bと同様にして、8−ベンジル−1−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及び2−クロロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−アセトアミド(CAS RN 170655−44−4)から、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/z=513.0[M+H]+。
標記化合物を、実施例98、中間体cと同様にして、8−ベンジル−1−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−2−エン−4−オンから、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/z=374.2[M+H]+。
標記化合物を、実施例98、中間体dと同様にして、1−ベンジル−4−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニルアミノ)−ピペリジン−4−カルボン酸アミドから、褐色の液体として得た。MS(ESI):m/z=372.3.2[M+H]+。
標記化合物を、実施例98、中間体eと同様にして、1−ベンジル−4−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニルアミノ)−ピペリジン−4−カルボニトリルから、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/z=361.8[M+H]+。
標記化合物を、実施例98、中間体fと同様にして、1−ベンジルピペリジン−4−オン(CAS RN 3612−20−2)及び3−クロロ−5−フルオロ−フェニルアミン(CAS RN 4863−91−6)から、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/z=343.9[M+H]+。
2−[1−(3−シアノフェニル)−4−オキソ−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
標記化合物を、実施例163と同様にして、2−[1−(3−シアノフェニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(CAS RN 952182−02−4)から、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/z=541.1[M+H]+。
標記化合物を、実施例81、中間体aと同様にして、2−[8−ベンジル−1−(3−シアノフェニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミドから、黄色の固体として得た。MS(ESI):m/z=396.2[M+H]+。
DMF(4mL)中の2−[8−ベンジル−1−(3−ブロモフェニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド(330mg、0.612mmol、実施例163、中間体b)の撹拌した溶液に、Zn(CN)2(144mg、1.224mmol、CAS RN 557−21−1)、DPPF(34mg、0.061mmol、CAS RN 12150−46−8)、Zn(10mg、0.153mmol、CAS RN 7440−66−6)を加え、反応混合物をアルゴンで15分間パージした。次に、Pd2(dba)3(28mg、0.031mmol、CAS RN 51364−51−3)を反応混合物に加え、反応混合物をアルゴンで10分間再びパージした。反応混合物を、マイクロ波オーブン内で120℃で1時間撹拌した。次に反応混合物をceliteで濾過し、DCM(80mL)で洗浄して、濾液を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(3〜5% MeOH/DCM)により精製して、標記化合物を褐色の半固体として得た(110mg、37%)。MS(ESI):m/z=486.2[M+H]+。
DDR1についてのインビトロ結合アッセイ
DDR1タンパク質に対する本発明の化合物の効果を評価するために、インビトロ結合競合アッセイを実施した。
このアッセイは、キナーゼ活性部位を含有するDDR1タンパク質の細胞内ドメインに基づく。組み換えタンパク質は、更に、Euで標識された抗GST抗体によって認識され得るGSTタグを有する。FRETドナーアクセプタ対を形成することができるように、活性部位に結合するトレーサ化合物を色素で標識する。ユウロピウム複合体によって吸収される励起エネルギー(350nmの閃光又はパルスレーザ)は、好適な蛍光色素が近接している場合、それに移動する。トレーサ分子と競合的に結合する化合物は、結合しているトレーサ分子と置き換わり、そして、用量依存的にFRETシグナルを低減する。Eu励起状態が長寿命であることに起因して、ドナー及びアクセプタの放出は、内部蛍光の寄与の大部分が既に減衰しているように、時間ゲートモードで測定することができる。これにより、高い感受性、優れた再現性、及び高いデータ品質が得られる。この高感度検出法によって、20nM未満のタンパク質濃度が可能になる。
Claims (37)
- 式(I)の化合物
(式中、
Lは、−(CHR8)m−(CHR9)n−(CO)q−であり
R1は、−NR6R7、アリール、ヘテロアリール、C3−7シロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、アリール、ヘテロアリール、C3−7シロアルキル、及びヘテロシクロアルキルはそれぞれ、場合により1つ以上のR1’により置換されており;
各R1’は、独立して、ハロゲン、シアノ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−7アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、アミノ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ−C1−7アルコキシ、C1−7アルコキシ−C1−7アルキル、オキソ、−CH2−OR16、−C(O)−OR16、−CH2−NHR16、−CH2−CH2−NR17R18、−CH2−C(O)−NHR16、及び−C(O)−NHR16から選択されるか;
又は2つのR1’は一緒になって−(CR12R13)s−又は−(CR12R13)t−O−(CR14R15)u−を形成しており;
R2は、水素、フッ素、C1−7アルキル、又はハロ−C1−7アルキルであり;
R3は、水素又はC1−7−アルキルであり;
R4は、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれ場合により1つ以上のR4’により置換されており;
各R4’は、独立して、ハロゲン、シアノ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、及びハロ−C1−7アルコキシから選択され;
R5は、N、O、又はSから選択される2〜5つのヘテロ原子を含む単環式又は二環式のヘテロアリールであり、R5は、場合により1つ以上のR5’により置換されており;
各R5’は、独立して、ハロゲン、シアノ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、及び−C(O)NH2から選択され;
R6は、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、ヒドロキシ−C1−7アルキル、C1−7アルコキシ−C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−CH2−CH2−NR17R18であり、C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、及びヘテロアリールは、場合により1つ以上のR6’により置換されており;
各R6’は、独立して、ハロゲン、シアノ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ−C1−7アルコキシ、C1−7アルコキシ−C1−7アルキル、オキソ、−CH2−C(O)−NHR16、ヘテロシクロアルキル、−CH2−ヘテロシクロアルキル、フェニル、場合によりC1−7アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−CH2−フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、及びC1−7アルキル−ヘテロアリールから選択され;
R7は、水素、C1−7アルキル、C3−7シクロアルキルであるか、又はハロ−C1−7アルキルであり;
R8は、水素、C1−7アルキル、ヒドロキシ−C1−7アルキル、C1−7アルコキシ−C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルコキシ−C1−7アルキル、−(CH2)r−フェニル、−(CH2)r−ヘテロアリール、−(CH2)rNR10R11であり;
R9は、水素、C1−7アルキル、又はハロ−C1−7アルキルであり;
R10及びR11は、独立して、水素及びC1−7アルキルから選択されるか、又はR10及びR11は、これらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し;
R12、R13、R14、及びR15は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、及びC1−7アルキルから選択され;
R16は、水素、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
R17及びR18は、独立して、水素及びC1−7アルキルから選択されるか、又はR17及びR18は、これらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し;
mは、0、1、又は2であり;
nは、0、1、又は2であり;
qは、0又は1であり;
rは、0、1、又は2であり;
sは、2、3、又は4であり;
tは、1又は2であり;
uは、1又は2である)
又はその薬学的に許容し得る塩であって、
ただし、R1が窒素環原子を介してLに結合しているヘテロシクロアルキルであるか又はR1が−NR6R7である場合、
q=0である場合、m+n≧2であるか又は
q=1である場合、m+n≧1である、化合物又は塩。 - Lが、空隙、−CH2−、又は−CH2−CO−である、請求項1記載の式(I)の化合物。
- Lが、−CH2−CO−である、請求項1又は2記載の式(I)の化合物。
- R1が、−NR6R7、アリール、単環式ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり、アリール、単環式ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルがそれぞれ、場合により1つ以上のR1’により置換されている、請求項1〜3のいずれか記載の式(I)の化合物。
- 請求項1〜4のいずれか記載の式(I)の化合物であって、R1が、
−NR6R7;
フェニル;
イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチアジアゾールから選択される単環式ヘテロアリール;又は
アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アザスピロ[2.4]ヘプタニル、1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロリル、2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタニル、2−オキソ−ピロリジン−3−イル、及び2−オキソ−3−ピペリジルから選択されるヘテロシクロアルキルであり;
フェニル、単環式ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルがそれぞれ、場合により1、2、又は3つのR1’により置換されている、化合物。 - 請求項1〜5のいずれか記載の式(I)の化合物であって、R1が、
−NR6R7;
フェニル;
イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチアジアゾールから選択される単環式ヘテロアリール;又は
2−オキソ−ピロリジン−3−イル及び2−オキソ−3−ピペリジルから選択されるヘテロシクロアルキルであり;
フェニル、単環式ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルがそれぞれ、場合により1、2、又は3つのR1’により置換されている、化合物。 - 各R1’が、独立して、ハロゲン、シアノ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−7アルキル、アミノ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、C1−7アルコキシ−C1−7アルキル、オキソ、フェニル、ベンジル、及びヘテロアリールから選択される、請求項1〜6のいずれか記載の式(I)の化合物。
- 各R1’が、独立して、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチル、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシメチル、オキソ、フェニル、ベンジル、及びトリアゾリルから選択される、請求項1〜7のいずれか記載の式(I)の化合物。
- R2が、水素である、請求項1〜8のいずれか記載の式(I)の化合物。
- R3が、水素である、請求項1〜9のいずれか記載の式(I)の化合物。
- R4が、場合により1つ以上のR4により置換されているアリールである、請求項1〜10のいずれか記載の式(I)の化合物。
- R4が、独立してフルオロ及びクロロから選択される1又は2つのハロゲンにより場合により置換されているフェニルである、請求項1〜11のいずれか記載の式(I)の化合物。
- R4が、非置換フェニルである、請求項1〜12のいずれか記載の式(I)の化合物。
- 各R4’が、独立して、フルオロ及びクロロから選択される、請求項1〜12のいずれか記載の式(I)の化合物。
- R5が、インダゾリル、ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル、イミダゾ[1,5−a]ピリジニル、ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン、1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン、及びテトラゾロ[1,5−a]ピリジニルから選択され、それぞれ、場合により1つ以上のR5’により置換されている、請求項1〜16のいずれか記載の式(I)の化合物。
- R5’が、アミノである、請求項1〜17のいずれか記載の式(I)の化合物。
- R6が、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、それぞれ、場合により1つのR6’により置換されている、請求項1〜18のいずれか記載の式(I)の化合物。
- R6が、メチル、エチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、アダマンチル、オキセタニル、ピロリジニル、フェニル、又はピリジニルであり、それぞれ、場合により1つのR6’により置換されている、請求項1〜19のいずれか記載の式(I)の化合物。
- R6が、トリフルオロエチル又はピリジニルである、請求項1〜20のいずれか記載の式(I)の化合物。
- 各R6’が、独立して、ハロ−C1−7アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びC1−7アルキル−ヘテロアリールから選択される、請求項1〜21のいずれか記載の式(I)の化合物。
- 各R6’が、独立して、トリフルオロメトキシ、モルホリニル、フェニル、及びメチル−オキサジアゾリルから選択される、請求項1〜22のいずれか記載の式(I)の化合物。
- R7が、水素又はC1−7−アルキルである、請求項1〜23のいずれか記載の式(I)の化合物。
- R7が、水素、メチル、又はイソプロピルである、請求項1〜24のいずれか記載の式(I)の化合物。
- 2−[1−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[1−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[1−(2−フルオロフェニル)−4−オキソ−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロフェニル)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−フェニルアセトアミド;
2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2−モルホリノエチル)アセトアミド;
(rac, trans)−2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2−フェニルシクロプロピル)アセトアミド;
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−(2−モルホリノ−2−オキソエチル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(ピリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(ピリジン−4−イル)アセトアミド;
2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(3−モルホリノフェニル)アセトアミド;
2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド;
2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
2−(8−(1H−インダゾール−6−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−フェニルアセトアミド;
2−[8−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(テトラゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[8−(1H−インダゾール−6−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−(8−(イミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−フェニルアセトアミド;
2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
8−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−3−(2−モルホリノ−2−オキソエチル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
2−(8−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
N−メチル−2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−(2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)−2−オキソエチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
N−(アダマンタン−1−イル)−2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセトアミド;
2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−メチル−アセトアミド;
3−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[(1−メチルイミダゾール−2−イル)メチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[(2−メチルピラゾール−3−イル)メチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[[3−(4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル]−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(3S,4R又は3R,4S)−2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(4−フェニルピロリジン−3−イル)アセトアミド;
(rac, trans)−2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピロリジン−3−イル]アセトアミド;
(RS)−2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−メチル−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
3−[(2−tert−ブチル−5−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[(3−tert−ブチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)メチル]−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(3R,4S又は3S,4R)−2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(4−フェニルピロリジン−3−イル)アセトアミド;
(RS)−3−[2−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]エチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−(1−エチルピラゾール−3−イル)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−(1−エチルピラゾール−4−イル)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−(1,5−ジメチルピラゾール−3−イル)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−(2,5−ジメチルピラゾール−3−イル)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(RS)−1−[2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセチル]ピロリジン−3−カルボニトリル;
(RS)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[2−オキソ−2−[3−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピロリジン−1−イル]エチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−(3,3−ジメチルピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル]−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(rac, cis)−3−[2−(2−ベンジル−1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−5−イル)−2−オキソエチル]−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[2−[(2R)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(RS)−3−(2−オキソ−1−フェニルピロリジン−3−イル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
N−(オキセタン−3−イル)−2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセトアミド;
(RS)−3−(1−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(rac, cis)−3−[2−(2−ベンジル−1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−5−イル)−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(RS)−3−[2−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−(3−フルオロ−3−メチルピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(RS)−3−[2−(2,2−ジフルオロ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(RS)−3−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イル)−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−プロパン−2−イル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
N,N−ジメチル−2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセトアミド;
(RS)−3−[2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(RS)−3−(1−シクロプロピル−2−オキソピロリジン−3−イル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1,3−ジフェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−(2−フルオロフェニル)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
4−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−(3−クロロフェニル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−(5−クロロ−2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
2−(3−((2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)−N−メチルアセトアミド;
2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[8−(2−アミノピリミジン−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
N−(2−フルオロエチル)−2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセトアミド;
N−(2,2−ジフルオロエチル)−2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセトアミド;
3−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−(2−モルホリノ−2−オキソエチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
2−[4−オキソ−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1−ピリジン−3−イル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
tert−ブチル(3S)−3−[[2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセチル]アミノ]ピロリジン−1−カルボキシラート;
tert−ブチル(3R)−3−[[2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセチル]アミノ]ピロリジン−1−カルボキシラート;
2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
N−メチル−2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−(8−(3−メチル−1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−(8−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミド;
(+)−3−[2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(−)−3−[2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
N−(6−シアノピリジン−2−イル)−2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセトアミド;
3−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
6−[[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボニトリル;
N−シクロプロピル−2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
1−[2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセチル]ピロリジン−3−カルボニトリル;
(−)−2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミド;
(+)−2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミド;
(S)−3−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(R)−3−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
tert−ブチル1−(2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセチル)−1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボキシラート;
N−((rac, trans)−2−(3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)シクロプロピル)−2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセトアミド;
2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
N−(5−シアノ−1,3−チアゾール−2−イル)−2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセトアミド;
N−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−3−イル]−2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセトアミド;
N−(2−(3−(モルホリノメチル)フェニル)シクロプロピル)−2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセトアミド;
N−((trans)−2−(2−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)シクロプロピル)−2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセトアミド;
3−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
2−(1−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
3−[2−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−オキソ−2−(3,3,4−トリメチルピペラジン−1−イル)エチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−オキソ−2−(3−ピロリジン−1−イルピロリジン−1−イル)エチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−(4−シクロプロピル−3−オキソピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−[(rac, cis)−3−ヒドロキシ−4−メチルピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−[(rac, trans)−3−ヒドロキシ−4−メチルピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[2−[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アセトアミド;
3−[2−[3−(アミノメチル)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−[3−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
N−(2−(モルホリノメチル)フェニル)−2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセトアミド;
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセトアミド;
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
(R)−又は(S)−3−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラゾール−3−イル]アセトアミド;
(R)−又は(S)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(R)−又は(S)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(S)−又は(R)−3−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(S)−又は(R)−3−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(R)−又は(S)−3−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(S)−又は(R)−3−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(S)−又は(R)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(R)−又は(S)−tert−ブチル4−[2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセチル]−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−カルボキシラート;
(S)−又は(R)−tert−ブチル4−[2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセチル]−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−カルボキシラート;
(R)−又は(S)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[2−[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(S)−又は(R)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[2−[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(R)−又は(S)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[2−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]エチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(S)−又は(R)−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[2−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]エチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
1−[2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセチル]ピロリジン−3−カルボキサミド;
N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセトアミド;
2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]アセトアミド;
N−(2−シアノプロパン−2−イル)−2−[8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセトアミド;
N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−[4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]アセトアミド;
2−(8−(7−メチル−1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[1−(3−ブロモフェニル)−4−オキソ−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[2−オキソ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]エチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
3−[2−[4−ベンジル−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル]−8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−[2−[4−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
(S)−メチル4,4−ジフルオロ−1−(2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセチル)ピロリジン−2−カルボキシラート;
2−[4−オキソ−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[1−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−4−オキソ−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;及び
2−[1−(3−シアノフェニル)−4−オキソ−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
からなる群から選択される、請求項1〜25のいずれか記載の式(I)の化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩。 - 2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−3−(2−モルホリノ−2−オキソエチル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
2−(8−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−メチル−2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−(4−オキソ−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−(8−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;及び
(R)−又は(S)−3−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)−1−フェニル−8−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
からなる群から選択される、請求項1〜26のいずれか記載の式(I)の化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩。 - 請求項28に記載の式(III)の化合物と場合により保護されている式R5COOHのカルボン酸とのアミドカップリングを含む、請求項1〜27のいずれか記載の式(I)の化合物の製造プロセス(式中、L及びR1〜R5は、請求項1〜27のいずれかに記載の通りである)。
- 請求項29記載のプロセスによって得ることができる、請求項1〜27のいずれか記載の式(I)の化合物。
- 請求項1〜27のいずれか記載の式(I)の化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
- 治療的活性物質として使用するための、請求項1〜27のいずれか記載の式(I)の化合物。
- 腎疾患、肝疾患、炎症性疾患、血管疾患、心血管疾患、線維症、癌、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防において使用するための、請求項1〜27のいずれか記載の式(I)の化合物。
- 腎疾患、肝疾患、炎症性疾患、血管疾患、心血管疾患、線維症、癌、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶を治療又は予防する方法であって、請求項1〜27のいずれか記載の式(I)の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
- 腎疾患、肝疾患、炎症性疾患、血管疾患、心血管疾患、線維症、癌、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶を治療又は予防するための、請求項1〜27のいずれか記載の式(I)の化合物の使用。
- 腎疾患、肝疾患、炎症性疾患、血管疾患、心血管疾患、線維症、癌、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶を治療又は予防するために有用な医薬を調製するための、請求項1〜27のいずれか記載の式(I)の化合物の使用。
- 本明細書に記載される発明。
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