JP2002523448A

JP2002523448A - ｐ３８−αキナーゼのインヒビター

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Publication number: JP2002523448A
Application number: JP2000567192A
Authority: JP
Inventors: アール．リチャードゴーリング，; グレゴリーアール．リュッケ，; バブジェイ．マブンケル，; サーバジチャクラバーティ，; サンディープダガー，; ジョージエフ．シュライナー，; デイビッドワイ．リュー，; ジョンエイ．レウィッキ，
Original assignee: サイオスインコーポレイテッド
Priority date: 1998-08-28
Filing date: 1999-08-27
Publication date: 2002-07-30
Also published as: IL141724A0; CN1323209A; CA2342251A1; WO2000012074A3; EP1107758A2; US6410540B1; CN1261098C; WO2000012074A2; MXPA01002173A; AU772477B2; KR20010082184A; AU5793699A; BR9913654A

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（１）の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩あるいはそれらの薬学的組成物を使用して、キナーゼによって媒介される症状を処置する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、炎症の処置に有用であり、そしてフェニルおよび他のアリール基に
結合したピペラジンまたはピペリジン部分のようなＮ含有複素環を含む、化合物
に関する。より詳細には、本発明は、このタイプの新規な化合物、ならびにこれ
らおよび他の化合物を使用して、心臓および腎臓の状態を処置するための方法に
関する。

【０００２】（背景技術）多数の慢性および急性状態は、炎症応答の混乱と関係していると認識されてき
た。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦを含む多数のサイトカインが、
この応答に関係する。炎症の調節におけるこれらのサイトカインの活性は、少な
くとも部分的に、細胞シグナル伝達経路における酵素である、ｐ３８、あるいは
、ＣＳＢＰおよびＲＫとして一般に公知のＭＡＰキナーゼファミリーのメンバー
の活性化に依存する。このキナーゼは、生理学的ストレス、リポ多糖類または炎
症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ）での処置による刺激の
後、二重リン酸化によって活性化される。従って、ｐ３８のキナーゼ活性のイン
ヒビターは、有用な抗炎症薬である。

【０００３】ＰＣＴ出願ＷＯ９８／０６７１５、ＷＯ９８／０７４２５、ＷＯ９８／２８２
９２およびＷＯ９６／４０１４３は全て、本明細書中で参考として援用され、ｐ
３８キナーゼインヒビターと様々な疾患状態との関係を記載する。これらの明細
書に記載されるように、ｐ３８キナーゼのインヒビターは、慢性炎症関連の様々
な疾患の処置に有用である。これらの明細書は、慢性関節リウマチ、リウマチ様
脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎状態、敗血症、敗血症性
ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、
喘息、成人呼吸促進症候群、発作、再灌流障害、ＣＮＳ損傷（例えば、神経外傷
および虚血）、乾癬、再狭窄、大脳マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺肉腫
、骨吸収疾患（例えば、骨粗しょう症）、対宿主性移植片反応、クローン病、潰
瘍性大腸炎（炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含む）、ならびに進行麻痺を列挙する。

【０００４】上記の参照したＰＣＴ出願は、これらの疾患状態の処置に有用であると言われ
ているｐ３８キナーゼインヒビターである化合物を開示する。これらの化合物は
３または４位を、カルボキサミド結合を介して結合されたピペラジンまたはピペ
リジン環で置換された、イミダゾールまたはインドールのいずれかである。ピペ
ラジンとインドールとの結合体であるさらなる化合物は、殺虫剤としてＷＯ９７
／２６２５２（これもまた、本明細書中で参考として援用される）に記載される
。

【０００５】米国特許第５，７１９，１３５号は、ピペリジンの１位で、メチレンを介して
様々な芳香族系（これは、ピリジン環に縮合したγラクトンをさらに含まなけれ
ばならない）に結合されたピペリジンまたはピペラジン環を含む、チロシンキナ
ーゼインヒビターを記載する。類似の化合物は、米国特許第５，６６３，３４６
号、およびＷＯ９６／２２９７６に記載される。他の環式チロシンキナーゼイン
ヒビターは、ＰＣＴ出願ＷＯ９５／０６０３２に記載される。さらに、ＷＯ９４
／２００６２は、タンパク質キナーゼＣインヒビターとしてバラノイド（ｂａｌ
ａｎｏｉｄ）を記載する。これらのバラノイド化合物は、少なくとも７員環を含
む少なくとも１つの環を含む、複数の芳香族系を含む。これらの化合物のいくつ
かは、本発明の方法に有用であり、公知の化合物である。

【０００６】（発明の開示）本発明は、上記の背景の節で記載された症状のような特定の症状を一般に含む
炎症を処置する方法に関する。本発明の化合物は、ｐ３８キナーゼを阻害し、そ
れゆえ、この酵素によって媒介される疾患の処置に有用であることが見出された
。これらの化合物はまた、以下にさらに議論されるように、ｐ３８βのそれらの
阻害と比較して、優先的に、ｐ３８αを阻害する。

【０００７】本発明において有用である化合物は、以下の式：

【０００８】

【化５】およびそれらの薬学的に受容可能な塩、あるいはそれらの薬学的組成物であり、ここで、Ｚは、ＮまたはＣＲ¹であり、Ｒ¹は、非干渉置換基であり、Ｘ¹およびＸ²の各々は、リンカーであり、Ａｒ¹およびＡｒ²は、同一であるかまたは異なり、そして必要に応じて置換さ
れるＣ１〜Ｃ２０ヒドロカルビル残基を示し、ここで、Ａｒ¹およびＡｒ²のうち
の少なくとも１つは、必要に応じて置換されるアリール基であり、ただし、Ｘ²
が、ＣＨ₂またはそのアイソスター（ｉｓｏｓｔｅｒｅ）であり、Ｘ¹が、ＣＯま
たはそのアイソスターであり、そしてＡｒ²が、必要に応じて置換されるフェニ
ルである場合、Ａｒ¹は、必要に応じて置換されるインドリル、ベンズイミダゾ
リルまたはベンゾトリアゾリル置換基以外であり、そしてここで、上記必要に応
じて置換されるフェニルは、必要に応じて置換されるインドリル、ベンズイミダ
ゾリルまたはベンゾトリアゾリルではなく、Ｙは、非干渉置換基であり、ここで、ｎは、０〜４の整数であり、そしてここで、ｍは、０〜４の整数であり、そしてｌは、０〜３の整数である。

【０００９】好ましくは、本発明において有用である化合物は、以下の式：

【００１０】

【化６】およびそれらの薬学的に受容可能な塩であり、ここでＡｒ¹は、必要に応じて置換されるフラニル、チオフェニル、フェニル系（０
、１または２個の複素環式Ｎ原子を含む）、あるいはナフチル系（０、１、２ま
たは３個の複素環式Ｎ原子を含む）であり、Ｘ¹は、ＣＯまたはそのアイソスターであり；Ｙは、必要に応じて置換されるアルキル（１〜６Ｃ）、必要に応じて置換され
るアリール（６〜１０Ｃ）、または必要に応じて置換されるアリールアルキル（
７〜１１Ｃ）であり；ｎは、０または１であり；Ｚは、ＣＨまたはＮであり；Ｘ²は、ＣＨ₂またはそのアイソスターであり；そしてＰｈは、必要に応じて置換されるフェニルである。

【００１１】アリール部分（フェニルを含む）上の任意の置換基には、ハロ、ニトロ、必要
に応じて置換されるアルキル（１〜６Ｃ）またはアルケニル（１〜６Ｃ）、ＣＮ
、グアニジノまたはＣＦ₃、ならびにＲＣＯ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ₂、ＳＯ₂ＮＲ₂ 、−ＯＯＣＲ、−ＮＲＯＣＲ、−ＮＲＯＣＯＲ、ＮＲ₂、ＯＲまたはＳＲが挙げ
られ、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル（１〜６Ｃ）、ならびにフェニル（これ自体
が、上記置換基によって必要に応じて置換される）による置換である。任意の２
つの置換基は、条件付きで、５〜７員の炭素環式または複素環式環を形成し得る
。

【００１２】従って、１局面において、本発明は、上記式の化合物に関し、そしてそれらを
含有する薬学的組成物に関する。他の局面において、本発明は、上記式の化合物
を使用する処置方法に関する。本発明はまた、式（１）の種類内の化合物の特定
のクラスに関する。他の局面において、本発明は、本発明において有用である化
合物のクラスを製造するための方法に関する。

【００１３】（発明の実施様式）上記の式（１）の化合物は、この式の中心にあるヘテロシクロアルキル環上の
置換基の性質によって定義される。ピペラジンまたはピペリジン環が好ましく、
ピペリジン環はより好ましい。中心のピペラジンまたはピペリジン環は、−ＣＨ ₂ 基を使用して、４員から１１員までを含むように、拡張または縮小され得る。
この環上での置換は、ＮまたはＺ位上のみである。この理論に縛られないが、中
心ヘテロシクロアルキル基の役割は、Ａｒ¹基（これは、好ましくは親水性であ
るが、必ずしも親水性である必要はない）からＡｒ²基（これは一般に、疎水性
である）を離すことであるようである。

【００１４】中心へテロシクロアルキル環は、１〜２個のＮを含み得る。この環がただ１個
のＮを含む場合、Ｚは、−ＣＲ¹であり、ここでＲ¹は非干渉置換基である。好ま
しくは、Ｒ¹は、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリー
ルオキシ、ヘテロアリール、ハロゲン、アシル、カルボキシまたはヒドロキシで
ある。より好ましくは、Ｒ¹は、ヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシである
。

【００１５】中心へテロシクロアルキル環、ならびにＡｒ¹およびＡｒ²基を分子のいずれか
の末端で結合するリンカーは、好ましくは、１〜４個のカルボニル、１〜４個の
ＳＯ₂および／または１〜３個のヘテロ原子を必要に応じて含む、飽和または不
飽和のアルキレンであり、このリンカーには、ＣＯ、ＳＯ₂、ＳＯであるか、ま
たはヘテロ原子を含むリンカーが挙げられ、そしてこれは必要に応じて以下から
なる群から選択される置換基で置換される：ハロ、アルキル、アルコキシ、シク
ロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポ
リハロアルキル、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、シクロへテロアルキル
、シクロへテロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、
ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホ
ニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスル
ホニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリー
ルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテ
ロアリールオキシカルボニル、アシル、アミノカルボニル、アリールカルボニル
、ヘテロアリールカルボニル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、テトラゾリル
、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾールおよび−ＳＯＲ（ここで、Ｒは、
ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ
アリールアルコキシまたはシクロへテロアルキルアルコキシである）。

【００１６】好ましくは、このリンカーはメチレン基、カルボニル基、カルボニル基に結合
したメチレン基、メチル置換基を有するメチレン基、または必要に応じて置換さ
れるフェニル基を含むメチレン基である。アルキレン基は、Ｃ１〜Ｃ８であり、
好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４であり、そしてより好ましくは、Ｃ１である。好ましく
は、ハロアルキルまたはポリハロアルキル基は、ＣＦ₃またはＣＦ₃ＣＨ₂であり
、ハロアルコキシまたはポリハロアルコキシ基はＣＦ₃ＯまたはＣＦ₃ＣＨ₂Ｏで
ある。

【００１７】Ａｒ¹またはＡｒ²は、Ｏ、ＮおよびＳの群から選択される、１つ以上のヘテロ
原子を必要に応じて含む１個以上の環を含有する、芳香族炭化水素の残基である
アリール基である。好ましくは、アリール環は、６〜１２個の炭素原子、３個ま
でのヘテロ原子を有し、より好ましくは、アリール環は、６〜８個の炭素原子、
および１または２個のヘテロ原子を有する。より好ましくは、アリール基は、飽
和または不飽和の５〜７員複素環であり、さらにより好ましくは、飽和または不
飽和の５〜６員複素環である。より好ましくは、アリール基は、フェニル、また
はＳ、ＮおよびＯから選択される３個までのヘテロ原子を含む、必要に応じてベ
ンゾ縮合した複素環の残基である。最も好ましいアリール基は、インドリル、イ
ソキノリル、キノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチア
ゾリル、ベンゾフラニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル
、オキサゾリル、イミダゾリル、モルホリニルまたはピぺリジルである。リンカ
ーがＣＯまたはそのアイソスター（ｉｓｏｓｔｅｒｅ）ではない場合、Ａｒ¹ま
たはＡｒ²は、最も好ましくはインドリル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾト
リアゾリルである。

【００１８】Ａｒ¹およびＡｒ²ならびに／または他のアリール置換基は、以下の１つ以上を
含む置換基で必要に応じて置換される：ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロア
ルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリハ
ロアルキル、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、シクロへテロアルキル、シ
クロへテロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテ
ロアリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル
、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニ
ル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールア
ミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロア
リールオキシカルボニル、アシル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ヘ
テロアリールカルボニル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、テトラゾリル、イ
ミダゾール、オキサゾール、トリアゾールおよび−ＳＯＲ（ここで、Ｒは、ヒド
ロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリ
ールアルコキシまたはシクロへテロアルキルアルコキシである）。好ましくは、
これらの置換基は、ハロ、アルコキシ、アルコキシアリール、アミノアルキル、
アミノアリールおよび置換アリールを含む。最も好ましくは、Ａｒ¹およびＡｒ² は、少なくとも１つのハロ、アルコキシまたはＮ含有置換基を含む。

【００１９】Ｙは、以下からなる群から選択される：Ｈ、必要に応じて置換されるアルキル
、アルコキシ、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、シクロへテ
ロアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、アルキルアミノカルボニル、アリール
アミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アシル、カルボキシ、ヒ
ドロキシ、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル
、シアノ、アミノおよびアルキルアミノ。好ましい基は、ヒドロキシ、アルキル
およびカルボニルである。

【００２０】上記の式（２）の化合物は、ピペラジンまたはピペリジン環上の置換基の性質
によって定義される。ピペリジン環が好ましい。

【００２１】式（２）において、Ａｒ¹は、必要に応じて置換されるフラニル、チオフェニ
ル、０、１または２個の複素環Ｎ原子を有する必要に応じて置換されるフェニル
系、あるいは０、１、２または３個の複素環Ｎ原子を有するナフチル系である。
置換基の性質および好ましい置換基は以下で議論される。

【００２２】Ｘ¹は、ＣＯまたはそのアイソスターである。従って、ＣＯに加えて、Ｘ¹は、
ＣＨ₂、ＳＯ、ＳＯ₂またはＣＨＯＨであり得る。ＣＯが好ましい。

【００２３】Ｚは、ＣＨまたはＮである。

【００２４】Ｘ²は、ＣＨ₂またはそのアイソスターである。

【００２５】式（２）においてＡｒ¹と表されるアリール部分およびＰｈは、必要に応じて
以下を含む置換基によって置換され得る：直鎖または分枝鎖のアルキル（１−６
Ｃ）、直鎖または分枝鎖のアルケニル（２−６Ｃ）、ハロ、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、
ＣＯＮＲ₂、ＳＯ₂ＮＲ₂、−ＯＯＣＲ、−ＮＲＯＣＲ、−ＮＲＯＣＯＲ、ＯＲ、
ＳＲ、ＮＲ₂、ＮＯ₂、ＣＮまたはＣＦ₃。ここで、Ｒは、Ｈ、あるいは直鎖また
は分枝鎖のアルキル（１−６Ｃ）である。フェニル部分はまた、好ましくは４位
で、さらなるフェニル残基で置換され得る。任意の２つの置換基は、条件付きで
、５〜７員炭素環式環または複素環式環を形成し得る。さらなるフェニル残基は
、それ自体、上記の置換基で置換され得る。さらなるフェニルは、それほど好ま
しくないが、５個の位置全てで置換され得、好ましくは、１〜２個の位置で置換
されるか、または全く置換されない。

【００２６】好ましい置換基には、ハロ、アルキル（１−６Ｃ）、ＯＲ、ＳＲおよびＮＲ₂
、より好ましくは、ハロ、ＯＲおよびアルキル（１−４Ｃ）、最も好ましくは、
ハロおよびＯＣＨ₃が挙げられる。Ａｒ¹の実施態様のように、フェニル部分上ま
たはＰｈ上の置換基は、５個の利用可能な位置全て、好ましくは１〜２個の位置
を占め得るか、またはこのフェニルは非置換である。Ａｒ¹が、ピリジル残基を
含む場合、４個の位置のみが利用可能であり、好ましくは、１〜２個の位置のみ
が、置換されるか、または好ましくは、ピリジルが非置換である。Ａｒ¹が、フ
ラニルまたはチオフェニルを含む場合、３個の位置のみが利用可能であり、この
場合の好ましい置換基の数は、１または０である。

【００２７】ｎは、０または１であり得、そして好ましくは０である。しかし、ｎが１であ
る場合、Ｙが存在し、そしてアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり
得、これら全ては、上記の置換基によって必要に応じて置換され得る。Ｙの好ま
しい実施態様は、非置換アルキル（１−６Ｃ）および非置換アリールアルキル（
７−１１Ｃ）を含み、最も好ましくは、非置換低級アルキル（１−４Ｃ）を含む
。

【００２８】式（１）または（２）の化合物は、それらの薬学的に受容可能な酸付加塩の形
態で提供され得、これには、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸またはリ
ン酸）の塩または有機酸（例えば、酢酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、サリチ
ル酸など）の塩などが挙げられる。カルボキシル部分が、式（１）または（２）
の化合物に存在する場合、この化合物はまた、薬学的に受容可能なカチオンとの
塩として提供され得る。

【００２９】結果的に、式（１）または（２）の化合物は、１つ以上のキラル中心を含み、
全てのこれらの立体異性体ならびにそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれ
る。従って、これらの例において、式（１）または（２）の化合物は、単一の立
体異性体として、ラセミ混合物として、部分的なラセミ混合物として、または一
般に任意の割合の立体異性体の混合物として提供され得る。

【００３０】本発明は、処置方法に加えて、物質の組成物として、式（１）または（２）の
範囲内に含まれる化合物に関する。

【００３１】特に本発明は、一般式（２）の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩に関
し、ここで、Ａｒ¹は、必要に応じて置換されるフラニル、チオフェニル、複素
環原子として０、１または２個のＮを含むフェニル系、または複素環原子として
０、１、２または３個のＮを含むナフチル系であり；Ｘ¹は、ＣＯまたはそのア
イソスターであり；Ｙは、必要に応じて置換されるアルキル（１−６Ｃ）、必要
に応じて置換されるアリール（６−１０Ｃ）、または必要に応じて置換されるア
リールアルキル（７−１１Ｃ）であり；ｎは１であり；Ｚは、ＮまたはＣＨであ
り；Ｘ²は、ＣＨ₂またはそのアイソスターであり；そしてＰｈは、必要に応じて
置換されるフェニルである。

【００３２】本発明はまた、式（２）の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩に関し、
ここで、Ａｒ¹は、必要に応じて置換されるフラニル、チオフェニル、複素環原
子として１または２個のＮ原子を含むフェニル系、あるいは複素環原子として０
、１、２または３個のＮ原子を含むナフチル系であり；Ｘ¹は、ＣＯまたはその
アイソスターであり；Ｙは、必要に応じて置換されるアルキル（１−６Ｃ）、必
要に応じて置換されるアリール（６−１０Ｃ）、または必要に応じて置換される
アリールアルキル（７−１１Ｃ）であり；ｎは、０〜１であり、Ｚは、Ｎまたは
ＣＨであり；Ｘ²は、ＣＨ₂またはそのアイソスターであり；そしてＰｈは、必要
に応じて置換されるフェニルであり；ここで、Ａｒ¹およびＰｈ上の上記置換基
は、以下からなる群から独立して選択される：直鎖または分枝鎖のアルキル（１
−６Ｃ）、直鎖または分枝鎖のアルケニル（２−６Ｃ）、ハロ、ＲＣＯ、ＣＯＯ
Ｒ、ＣＯＮＲ₂、ＳＯ₂ＮＲ₂、−ＯＯＣＲ、−ＮＲＯＣＲ、−ＮＲＯＣＯＲ、Ｏ
Ｒ、ＳＲ、ＮＲ₂、ＮＯ₂、ＣＮまたはＣＦ₃。ここで、Ｒは、Ｈ、あるいは直鎖
または分枝鎖のアルキル（１−６Ｃ）である。

【００３３】本発明はまた、式（２）の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩に関し、
ここで、Ａｒ¹は、オルト置換フラニル、チオフェニル、複素環原子として０、
１または２個のＮを含むフェニル系、あるいは複素環原子として０、１、２また
は３個のＮを含むナフチル系であり；上記オルト置換基は、直鎖または分枝鎖の
アルキル（１−６Ｃ）、直鎖または分枝鎖のアルケニル（２−６Ｃ）、ハロ、Ｒ
ＣＯ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ₂、ＳＯ₂ＮＲ₂、−ＯＯＣＲ、−ＮＲＯＣＲ、−ＮＲ
ＯＣＯＲ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ₂、ＮＯ₂、ＣＮまたはＣＦ₃である。ここで、Ｒは
、Ｈ、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキル（１−６Ｃ）であり、ただし、上記
Ａｒ¹がフェニルであり、そして上記オルト置換基が、ＯＲである場合、Ｒは、
アルキル（３−６Ｃ）であるか、またはＡｒ¹は、

【００３４】

【化７】でなければならないのいずれかである。ここで、Ｒ’は、Ｈ、アルキル（１−６
Ｃ）、アルケニル（２−６Ｃ）またはアリールアルキル（７−１２Ｃ）であり；Ｘ¹は、ＣＯまたはそのアイソスターであり；Ｙは、必要に応じて置換される
アルキル（１−６Ｃ）、必要に応じて置換されるアリール（６−１０Ｃ）、また
は必要に応じて置換されるアリールアルキル（７−１１Ｃ）であり；ｎは、０〜
１であり；Ｚは、ＮまたはＣＨであり；そしてＰｈは、必要に応じて置換される
フェニルである。

【００３５】オルト位は、本明細書中で、環内の、Ｘ¹位の隣の位置（例えば、５員環中の
２位）として定義される。

【００３６】本発明の化合物の好ましい実施態様は、本発明の方法において有用な化合物に
ついて、上に記載される。特にピペリジン形態は、ピペラジンより好ましい。

【００３７】本発明の特に好ましい化合物には、以下が挙げられる：１−（２−メトキシ−４−ヒドロキシベンゾイル）−４−ベンジルピペリジン
；１−（２−メトキシ−４−メトキシベンゾイル）−４−ベンジルピペリジン；１−（２−メトキシ−４−ベンジルオキシベンゾイル）−４−ベンジルピペリ
ジン；および１−（２−メトキシ−４−メトキシベンゾイル）−４−（４−フルオロベンジ
ル）ピペリジン。

【００３８】さらに、以下の表は、本発明の好ましい化合物を例示する。

【００３９】

【化８】本発明はまた、適切なアロイル化合物からカルボキサミドをハライドまたは遊
離酸として形成することによる、本発明に有用な化合物を調製する方法に関する
。

【００４０】（合成方法）好ましくは、本発明に有用な化合物は、一般的にアロイル部分をベンジル置換
のピペラジンまたはピペリジンにカップリングすることによって合成される。一
般的なアプローチは、本明細書中以下で、反応スキーム１〜６に示される。反応
スキーム３は、Ａｒ²が潜在的に競合する基の存在下で、官能基化されるアミノ
基を含む、特定の場合に関する。

【００４１】

【化９】（投与および使用）本発明の方法は、ｐ３８キナーゼ活性に関連する状態（例えば、炎症状態）を
処置することに関する。従って、式（１）の化合物またはそれらの薬学的に受容
可能な塩は、心筋細胞、心臓線維芽細胞（ｃａｒｄｉｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ）
およびマクロファージのような細胞での、過剰なサイトカインの産生および／ま
たは不適切なもしくは制御されていないサイトカイン活性によって特徴付けられ
る状態について、ヒトを含む哺乳動物の予防的または治療的処置のための医薬の
製造において使用される。

【００４２】式（１）および（２）の化合物は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−
８のようなサイトカイン（これらのサイトカインは、多くの種々の疾患状態およ
び症候群における重要な炎症誘発性（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）成分で
ある）の産生を阻害する。従って、これらのサイトカインの阻害は、多くの疾患
を制御し、そして和らげることにおいて利点を有する。式（１）および（２）の
化合物は、ｐ３８ＭＡＰＫ（またはｐ３８）、ＣＳＢＰ、またはＳＡＰＫ−２
と種々に呼ばれる、ＭＡＰキナーゼファミリーのメンバーを阻害することが本明
細書中において示される。このタンパク質の活性化は、例えば、ＴＮＦおよびＩ
Ｌ−１のようなサイトカインまたはリポ多糖での処置によって引き起こされるス
トレスに応答した疾患の悪化を付随することが示されている。従って、ｐ３８活
性の阻害は、以下のような疾患を処置する際に有利な効果を提供する医薬の能力
を示唆する：冠状動脈疾患、うっ血性心不全、心筋症、心筋炎、脈管炎、冠動脈
形成に続いて生じるような再狭窄、アテローム性動脈硬化、慢性関節リウマチ、
リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎状態、多発性
硬化症、急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ
）、珪肺症、肺の筋肉多発性増殖（ｓａｒｃｏｓｉｓ）、敗血症、敗血症性ショ
ック、エンドトキシンショック、トキシックショック症候群、虚血および再灌流
障害によって特徴付けられる心臓および脳の不全（発作）、外科的処置（例えば
、移植処置および移植片拒絶）、心肺バイパス、冠状動脈バイパス移植片、ＣＮ
Ｓ障害（開放性頭部外傷、閉鎖性頭部外傷を含む）、目の炎症性状態（例えば、
結膜炎およびブドウ膜炎）、急性腎不全、糸球体腎炎、炎症性腸疾患（例えば、
クローン病または潰瘍性大腸炎）、対宿主性移植片病、骨粗しょう症のような骨
吸収疾患、ＩＩ型糖尿病、不全麻痺、乾癬、悪液質、ＨＩＶ、ＣＭＶ、およびＨ
ｅｒｐｅｓによって引き起こされるようなウイルス性疾患、ならびに大脳マラリ
ア。

【００４３】ここ数年において、ｐ３８は、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γおよびｐ３８δ
と名づけられた、一群のＭＡＰキナーゼを含むことが示された。Ｊｉａｎｇ，Ｙ
ら、ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ（１９９６）２７１：１７９２０−１７９２６は、
ｐ３８αに親密に関連した３７２−アミノ酸タンパク質として、ｐ３８βの特徴
を報告した。Ｋｕｍａｒ，Ｓ．ら、ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓ
Ｃｏｍｍ（１９９７）２３５：５３３−５３８およびＳｔｅｉｎ，Ｂら、ＪＢ
ｉｏｌＣｈｅｍ（１９９７）２７２：１９５０９−１９５１７は、ｐ３８αと
７３％の同一性を有する３６４アミノ酸を含む第２のアイソフォームのｐ３８β
、ｐ３８β２を報告した。これらの報告は全て、ｐ３８βが炎症誘発性サイトカ
インおよび環境のストレスによって活性化されるが、第２に報告されたｐ３８β
アイソフォーム、ｐ３８β２は、ｐ３８αのより偏在的な組織発現と比較して、
ＣＮＳ、心筋および骨格筋において優先的に発現されるようである。さらに、活
性化された転写第２因子（ＡＴＦ−２）は、ｐ３８αよりもｐ３８β２について
より良い基質であることが観測され、従って、作用の別個の機構がこれらの形態
と関連し得ることを提案した。ｐ３８β１の生理学的役割は、これがヒト組織に
おいて発見されず、ｐ３８αの基質について認められるほどのキナーゼ活性を示
さないので、後者の２つの報告によって疑いが持たれている。

【００４４】ｐ３８γの同定は、Ｌｉ，Ｚら、ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓ
Ｃｏｍｍ（１９９６）２２８：３３４−３４０によって報告され、ｐ３８δの同
定は、Ｗａｎｇ，Ｘら、ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ（１９９７）２７２：２３６６
８−２３６７４およびＫｕｍａｒ，Ｓら、ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲ
ｅｓＣｏｍｍ（１９９７）２３５：５３３−５３８によって報告された。この
データは、これら２つのｐ３８アイソフォーム（γおよびδ）が、それらの組織
発現パターン、基質利用性、直接および間接刺激に対する応答、およびキナーゼ
インヒビターに対する感受性に基づいて、ＭＡＰＫファミリーのうちの独特のサ
ブセットを示すことを提案する。

【００４５】ｐ３８ファミリーを、例えば、ｐ３８αと、推定のｐ３８β１またはｐ３８β
２のいずれかまたは両方との間として標的とする薬剤に対する応答について種々
の結果が、上に引用されたＪｉａｎｇ、ＫｕｍａｒおよびＳｔｅｉｎによって、
ならびにＥｙｅｒｓ，Ｐ．Ａ．ら、ＣｈｅｍａｎｄＢｉｏｌ（１９９５）５
：３２１−３２８によって報告された。Ｗａｎｇ，Ｙら、ＪＢｉｏｌＣｈｅ
ｍ（１９９８）２７３：２１６１−２１６８によるさらなる論文は、このような
異なる効果の重要性を提案する。Ｗａｎｇによって指摘されるように、心筋梗塞
、高血圧、弁の疾患、ウイルス性心筋炎、および拡張型心筋症のような多くの刺
激は、心臓の負担の増加および心筋細胞の機械的ストレスの上昇を導く。これら
は、順応性肥大応答を導くと言われ、これは、制御されない場合、明らかにネガ
ティブな結果となる。Ｗａｎｇは、虚血再灌流処置された心臓において、ｐ３８
ＭＡＰＫ活性が肥大およびプログラム細胞死に関連して上昇させられることを示
した。Ｗａｎｇは、引用論文において、ｐ３８活性の活性化が肥大を生じるのに
対して、ｐ３８α活性の活性化は、筋細胞アポトーシスを導くことを示した。従
って、ｐ３８β活性と比較して、ｐ３８α活性の選択的阻害は、心臓疾患に関連
した状態を処置する際に利点がある。これらの状態は、うっ血性心不全、心筋症
、心筋炎、脈管炎、血管再狭窄、弁の疾患、心臓バイパス、冠状動脈バイパス、
移植物および血管移植物に関連する状態が挙げられる。さらに、α−アイソフォ
ームが他の筋肉細胞型において毒性である程度まで、α選択的インヒビターが、
ＴＮＦに起因する悪液質に関連する状態、または癌、感染、または自己免疫疾患
のような他の状態に対して有用である。

【００４６】従って、本発明は、式（１）および（２）の化合物の使用に関し、これは、ｐ
３８αの活性化に関連する状態、特に、心臓肥大、虚血または他の環境的なスト
レス（例えば、酸化損傷（ｏｘｉｄａｔｉｏｎｉｎｊｕｒｙ）、高浸透圧また
はｐ３８αキナーゼを活性化する他の試薬もしくは因子）、または心不全（例え
ば、うっ血性心不全、心筋症および心筋炎）に関連する状態を処置するためにｐ
３８αアイソフォームの活性を選択的に阻害する。

【００４７】本発明において有用な化合物の投与および処方の方法は、状態の性質、状態の
重篤度、処置される特定の被験体、開業医の判断に依存し；処方物は、投与のモ
ードに依存する。式（１）および（２）の化合物が小分子であるので、これらは
、適切な薬学的賦形剤を用いて、錠剤、カプセル、シロップなどを提供するよう
に混合することによって経口的投与によって都合よく投与される。経口投与につ
いて適切な処方物はまた、緩衝剤、矯味矯臭剤などの微量成分を含み得る。典型
的には、処方物中の活性成分の量は、全処方物中の５％〜９５％の範囲であるが
、キャリアに依存して幅広い変化が可能である。適切なキャリアには、スクロー
ス、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース、ピーナッツ油、オリー
ブオイル、水などが挙げられる。

【００４８】式（１）および（２）の化合物はまた、座薬または他の経粘膜的ビヒクルを通
して投与され得る。典型的には、このよう処方物は、薬学的に受容可能な崩壊剤
のような、化合物の粘膜の通過を促進する賦形剤を含む。

【００４９】この化合物はまた、乾癬のような局所的状態に対して、または皮膚を浸透する
ことを意図した処方物で局所的に投与され得る。これらには、ローション、クリ
ーム、軟膏などが挙げられ、これは公知の方法によって処方され得る。

【００５０】この化合物はまた、静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内注射を含む注射によっ
て投与され得る。このような使用のための典型的な処方物は、Ｈａｎｋ溶液また
はＲｉｎｇｅｒ溶液のような等張性ビヒクルにおいて液体処方物である。

【００５１】代替の処方物には、経鼻スプレー、リポソーム処方物、徐放処方物などが挙げ
られ、当該分野において公知である。

【００５２】任意の適切な処方物が使用され得る。当該分野で公知の処方物の概要は、Ｒｅ
ｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、最新
版、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに
おいて見出される。

【００５３】式（１）の化合物の投薬量は、患者によって変化する多くの因子に依存する。
しかし、一般的に、１日の経口投薬量は、全体重の０．００１〜１００ｍｇ／ｋ
ｇ、好ましくは、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、そしてより好ましくは、約０．０
１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇを利用する。しかし、用量レジメンは、処置され
る状態および開業医の判断に依存して変化する。

【００５４】ｐ３８キナーゼのインヒビターは、単一の治療薬剤、または他の治療剤との組
み合わせで使用され得る。これらの化合物と有用に組み合わされ得る薬物は、天
然または合成コルチコステロイド、特に、プレドニゾンおよびその誘導体、免疫
系の細胞を標的とするモノクローナル抗体、免疫もしくは非免疫サイトカインを
標的とする抗体もしくは溶解性レセプターもしくはレセプター融合タンパク質、
ならびに細胞分割、タンパク質合成、もしくはｍＲＮＡ転写または翻訳の小分子
インヒビター、または免疫細胞分化もしくは活性化のインヒビターが挙げられる
。

【００５５】上で結び付けられたように、式（１）の化合物がヒトにおいて使用され得るが
、これらはまた、動物の被験体の処置における獣医学用途に対して利用され得る
。

【００５６】以下の実施例は、例示を意図し、本発明を限定しない。

【００５７】（実施例１）（４−ベンジルピペリジン−１−イルベンゼンカルボキサミド（１−ベンゾイ
ル−４−ベンジルピペリジン）の調製）

【００５８】

【化１０】この実施例は、反応スキーム１を示す。

【００５９】４−ベンジルピペリジン（０．２６３ｇ、１．５ｍＭ）およびジイソプロピル
エチル−アミン（０．５３ｍＬ、３ｍＭ）の１０ｍＬジクロロメタン混合物に室
温で、ベンゾイルクロリド（０．２８１ｇ、２．０ｍＭ）を添加し、この反応混
合物を２０時間室温で攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（２×２５
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、１ＮＨＣｌ、水およびブラインで
洗浄した。抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、エバポレートした。残渣を酢酸エチ
ル−へキサン（１０〜５０％、勾配）を用いるシリカゲルのカラムでクロマトグ
ラフィーにかけた。所望の画分のエバポレーションによって、０．４０２ｇ（９
６％）の表題化合物を油状物として得た。

【００６０】

【数１】（実施例２）（４−ベンジルピペリジン−１−イル（４−アミノ）ベンゼンカルボキサミド
（１−（４−アミノベンゾイル）−４−ベンジルピペリジン）の調製）この実施例は、反応スキーム２を示す。

【００６１】

【化１１】４−アミノ安息香酸（１．６１ｇ、１０ｍＭ）を、４０ｍＬ乾燥ＤＭＦ中でＥ
ＤＡＣ（１．９２ｇ、１０ｍＭ）と１５分間反応させた。４−ベンジルピペリジ
ン（１．７５ｇ、１０ｍＭ）を添加し、続いてＤＭＡＰ（２０ｍｇ、触媒）を添
加し、反応混合物を２０時間攪拌した。この混合物を水に注ぎ、塩化メチレン（
３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を希塩酸、飽和重炭酸ナトリウム
および水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒のエバポレーションの後、残渣
を塩化メチレン−メタノール（０〜２％メタノール、勾配）を用いるクロマトグ
ラフィーにかけ、エーテル−へキサンからの再結晶の後に、１．６０ｇ（５０％
）の表題化合物を得た。

【００６２】

【数２】実施例３および４は、反応スキーム３を示す：（実施例３）（１−（２−クロロ−４−アミノベンゾイル）−４−ベンジルピペリジンの調
製）Ａ．ＢＯＣ保護中間体の調製ＣＨ₂Ｃｌ₂（８．０ｍＬ）中の２−クロロ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ安息香酸（０．５０ｇ、１．８５ｍＭ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３
７ｇ、０．５２ｍＬ、３．７０ｍＭ）および４−ベンジルピペリジン（０．６５
ｇ、０．６５ｍＬ、３．７０ｍＭ）を添加した。これに続けてチオニルクロリド
（０．４４ｇ、０．２７ｍＬ、３．７０ｍＭ）を滴下した。混合物を室温で１時
間攪拌させ、これを水に注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、エバポレートさせた。シリカゲルクロマトグラ
フィー（ジクロロメタン中５％メタノール）によって、０．３０ｇ（３８％）の
ＢＯＣ保護中間体、すなわち１−（２−クロロ−４−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノベンゾイル）−４−ベンジルピペリジンを得た。

【００６３】

【数３】Ｂ．パラグラフＡからの１−（２−クロロ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノベンゾイル）−４−ベンジルピペリジン（０．１５ｇ、０．３５ｍＭ）を、ジ
オキサン中の４．０ＮＨＣｌ（２．０ｍＬ）に添加した。この混合物を２時間
室温で攪拌し、これをＥｔ₂Ｏで粉末化した。Ｅｔ₂Ｏをデカンテーションし、残
渣を真空下で乾燥し、０．１０ｇ（８７％）の表題化合物を得た

【００６４】

【数４】（実施例４）（１−（２−クロロ−４−メチルアミノベンゾイル）−４−ベンジルピペリジ
ンの調製）実施例３のパラグラフＡからの１−（２−クロロ−４−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノベンゾイル）−４−ベンジルピペリジン（０．８８ｇ、２．０６ｍＭ）
のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液を、氷冷したＮａＨのＴＨＦ（４．０ｍＬ）懸濁液
に滴下した。攪拌を０．５時間続け、その後、ヨウ化メチル（０．３５ｇ、０．
１５ｍＬ、２．４７ｍＭ）を滴下した。次いで、この混合物を室温で１６時間攪
拌し、これを水に注ぎ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出
物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。残渣をジオキサン中の４．０ＮＨＣｌ（
１０．０ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間攪拌し、これをＥｔ₂Ｏで粉末化した
。Ｅｔ₂Ｏをデカンテーションし、残渣を真空下で乾燥し、０．５６ｇ（７９％
）の１−（２−クロロ−４−メチルアミノベンゾイル）−４−ベンジルピペリジ
ンを得た。

【００６５】

【数５】（実施例５）（式（２）のさらなる化合物の調製）実施例１〜４に記載される技術を使用して、以下の本発明のさらなる化合物を
調製した：１−（４−メトキシベンゾイル）−４−ベンジルピペリジン、１−（４−シアノベンゾイル）−４−ベンジルピペリジン、１−（４−フェニルベンゾイル）−４−ベンジルピペリジン、１−（３−メトキシベンゾイル）−４−ベンジルピペリジン、１−（３，５−ジメトキシベンゾイル）−４−ベンジルピペリジン、１−（２−クロロベンゾイル）−４−ベンジルピペリジン、１−（２−ブロモベンゾイル）−４−ベンジルピペリジン、１−（２−ヨードベンゾイル）−４−ベンジルピペリジン、１−（２−メトキシベンゾイル）−４−ベンジルピペリジン、１−（２−メチルベンゾイル）−４−ベンジルピペリジン、１−（２−フェニルベンゾイル）−４−ベンジルピペリジン、１−（２−（２−カルボメトキシエテン−１−イル）ベンゾイル）−４−ベンジ
ルピペリジン、１−（２−ナフトイル）−４−ベンジルピペリジン、１−（１−ナフトイル）−４−ベンジルピペリジン、１−（２−フラノイル）−４−ベンジルピペリジン、１−（２−チオフェノイル）−４−ベンジルピペリジン、１−（２−ジメチルアミノベンゾイル）−４−ベンジルピペリジン、１−（３−ジメチルアミノベンゾイル）−４−ベンジルピペリジン、１−（４−ジメチルアミノベンゾイル）−４−ベンジルピペリジン、１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−４−ベンジルピペリジン、１−（２−アセトアミドベンゾイル）−４−ベンジルピペリジン、１−（３−アセトアミドベンゾイル）−４−ベンジルピペリジン、１−（４−アセトアミドベンゾイル）−４−ベンジルピペリジン、および１−（４−ホルムアミドベンゾイル）−４−ベンジルピペリジン。

【００６６】（実施例６）１−フェニル−８−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
−３−アセチル−４−ベンジルピペリジンの調製この実施例を、反応スキーム４に示す。

【００６７】酸Ｉ［ＪＭｅｄＣｈｅｍ（１９９６）、３９（１６）；３１６９〜３１７
３］：１．０ｇ、２．５７ｍｍｏｌおよび４−ベンジルピペリジン（０．４６
ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、０．５１ｇのＥＤＡＣ．ＨＣｌ（１０ｍＬのジクロロ
メタン（ＤＣＭ）中）で、２００μＬの０．１ＭＤＭＡＰ（ＤＭＦ中）の存在
下で処理した。室温で４時間撹拌した後に、この反応混合物を濃縮し、そして残
渣を５０ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に溶解した。このＥｔＯＡｃ層を、１
０％炭酸ナトリウム水溶液、１０％塩酸、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して、粗生成物を白色固体として得た。こ
の物質を、酢酸エチル／ヘキサンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、
Ｂｏｃ−保護化合物を、白色固体として得た。７００ｍｇＥＩＭＳＭ⁺５４
６。１００ｍｇのＢｏｃ−保護化合物を、１０ｍＬの４ＮＨＣｌで、ジオキサ
ン中で６０分間処理した。この反応混合物を濃縮し、そして得られた固体を半融
ガラス濾過器で濾過して、ヘキサンで洗浄した。長時間の（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ
）乾燥により、実施例１の塩酸塩を得た。ＥＩＭＳＭ⁺４４６。６５ｍｇ。

【００６８】（実施例７）４−フェニル−３−ピロリル（ｐｙｒｒｏｙｌ）−４−ベンジルピペリジンの
調製この実施例を、反応スキーム４に示す。

【００６９】４−フェニル−３−ピロールカルボン酸（３３３ｍｇ、３モル）および４−ベ
ンジルピペリジン（５２５ｍｇ、３ミリモル）を、１５ｍｌのジクロロメタン／
ジメチルホルムアミド（１．１）に溶解した。ＥＤＡＣ−ＨＣｌ（５７３ｍｇ、
３ミリモル）を添加し、そしてこの反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、
そして残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、このＥｔＯＡｃを、１０％のＨＣｌ、０．
１ＭＮａＯＨ、水で洗浄し、そしてＥｔＯＡｃ抽出物を硫酸マグネシウムで乾
燥した（１時間）。ＥｔＯＡｃをエバポレートして、４８９ｍｇの生成物を得た
。

【００７０】他に指示されない限り、全ての化合物を、上に概説した方法に従って、市販か
、または文献で公知の方法を用いる合成により入手可能なカルボン酸を使用して
、調製した。

【００７１】（実施例８）（Ｖ）４−（４’）−ニトロフェニル−３−ピロリル（ｐｕｒｒｏｙｌ）−４
−ベンジルピペリジンの調製この実施例を、反応スキーム６に示す。

【００７２】ＩＩの調製：水素化ナトリウム（６１４ｍｇ、２５．６ミリモル）を、４０
ｍｌのジエチルエーテルに懸濁させた。Ｅｔ₂Ｏ／ＤＭＳＯ（２：１）４０ｍｌ
に溶解した、メチル４−ニトロフェニル−トランス−シンナメート（４．１４ｇ
、２０ミリモル）、トシルメチルイソシアネート（４．２９ｇ、２２モル）を、
窒素下で、２０分間にわたって滴下して加えた。この混合物を室温で１時間撹拌
した。水を、この反応混合物に添加し、そして沈殿を濾過した。水層をＥｔ₂Ｏ
（２×７５ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして溶媒
を減圧下で除去して、１．４２ｇの生成物を得た。ＥＩＭＳＭ⁺２４７。

【００７３】ＩＩＩの調製：メチル−３−（４−ニトロフェニル）−２−ピロールカルボ
キシレート（６２６ｍｇ、２．５４ミリモル）を、メタノール／水（５０：５０
）中で、水酸化カリウム（７１３ｍｇ、１２．７ミリモル）で処理した。この反
応混合物を２．５時間還流した。メタノールをエバポレートし、その溶液を冷却
し、そしてＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ７に酸性化した。この混合物を酢酸エチルで抽
出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し（１時間）、そして濃縮して、４４
０ｍｇの生成物を得た。ＥＩＭＳＭ⁺２３２。

【００７４】ＩＶの調製：３−（４−ニトロフェニル）−２−ピロールカルボン酸（４４
０ｍｇ、１．８９ミリモル）および４−ベンジルピペリジン（３３１ｍｇ、１．
８９ミリモル）を、ＤＣＭ／ＤＭＦ（１０：１）に溶解し、ＥＤＡＣ（３６０ｍ
ｇ、１．８９ミリモル）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１８時間撹拌
した。溶媒をエバポレートし、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１０％ＨＣｌ、０
．１０ＭＮａＯＨ、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を
エバポレートして、２４０ｍｇの生成物を得た。生成物を、ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ
（８：２）を用いてシリカゲルでクロマトグラフして、１８０ｍｇの精製生成物
を得た。ＥＩＭＳＭ⁺３８９。

【００７５】（Ｖ）４−（４’）−ニトロフェニル−３−ピロリル（ｐｕｒｒｏｙｌ）−４
−ベンジルピペリジンの調製：１８０ｍｇのニトロ化合物を１０ｍｌのメタノ
ールに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を添加し、そして水素バルーンの下
で２時間水素化した。触媒をセライトで濾過し、溶媒をエバポレートして、１３
６ｍｇの所望の生成物を得た。ＥＩＭＳＭ⁺３５９。

【００７６】（実施例９）ｐ３８キナーゼ阻害のアッセイ試験するべき化合物をＤＭＳＯに溶解し、そして水で希釈して、所望の濃度に
した。２０ｍＭのＭＯＰＳ、ｐＨ７．０、２５ｍＭのβ−グリセリンリン酸、２
ｍｇ／ｍｌのゼラチン、０．５ｍＭのＥＧＴＡ、および４ｍＭのＤＴＴを含有す
る緩衝液で、ｐ３８キナーゼを１０μｇ／ｍｌに希釈した。

【００７７】５００μｇ／ｍｌのペプチド基質および０．２ｍＭのＡＴＰ（＋２００μＣｉ
／ｍｌのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）を４倍アッセイ緩衝液中に含有する基質カクテル
（１０μ）と、２０μｌの試験化合物とを混合することにより、反応を実施した
。この反応を、１０μｌのｐ３８キナーゼの添加により、開始した。最終アッセ
イ条件は、２５ｍＭＭＯＰＳ、ｐＨ７．０、２６．２５ｍＭ β−グリセリン
リン酸、８０ｍＭＫＣｌ、２２ｍＭＭｇＣｌ₂、３ｍＭＭｇＳＯ₄、１ｍｇ
／ｍｌゼラチン、０．６２５ｍＭＥＧＴＡ、１ｍＭＤＴＴ、１２５μｇ／
ｍｌペプチド基質、５０μＭＡＴＰ、および２．５μｇ／ｍｌ酵素であっ
た。室温での４０分間のインキュベーションの後に、この反応を、１反応当たり
１０μｌの０．２５Ｍリン酸の添加により、停止させた。

【００７８】この反応物の一部を、Ｐ８１ホスホセルロース紙のディスクにスポットし、こ
れらのフィルタを２分間乾燥し、次いで７５ｍＭのＨ₃ＰＯ₄で４回洗浄した。こ
れらのフィルタを９５％エタノール中で手短にすすぎ、乾燥し、次いで液体シン
チレーションカクテルと共にシンチレーションバイアルに入れた。

【００７９】あるいは、この基質を先にビオチニル化し、そして得られる反応をＳＡＭ^2TM
ストレプタビジン（ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ）フィルタスクエア（Ｐｒｏｍｅ
ｇａ）上にスポットする。これらのフィルタを、２ＭのＮａＣｌ中で４回、１％
のリン酸を含む２ＭのＮａＣｌ中で４回、水中で２回、および手短に９５％エタ
ノール中で、洗浄する。これらのフィルタスクエアを乾燥し、そして液体シンチ
レーションカクテルと共にシンチレーションバイアルに入れる。

【００８０】組み込まれたカウントを、シンチレーション計数計で決定する。相対的な酵素
活性を、バックグラウンドカウント（酵素の非存在下で測定されるカウント）を
各々の結果から減算し、そして得られたカウントをインヒビターの非存在下で得
られたカウントと比較するすることにより算出する。ＩＣ₅₀値を、通常のソフト
ウェアパッケージで利用可能なカーブフィッティングプロットにより決定した。
近似的なＩＣ₅₀を、以下の式を使用して算出した：ＩＣ₅₀（ａｐｐ）＝Ａ×ｉ／（１−Ａ）ここで、Ａ＝画分活性、およびｉ＝全インヒビター濃度。

【００８１】ＩＣ₅₀値を決定するために、ｐ３８−αキナーゼの％阻害を様々な濃度におい
て決定した。表１は、１５μＭ、５μＭ、１μＭおよび０．２μＭの濃度におけ
るｐ３８−αキナーゼの％阻害について試験した化合物を示す。この表は、Ａｒ ¹ Ｘ¹の様々な実施態様を示す；他に記載されない限り、Ｐｈは非置換のフェニル
であり、ＺはＣＨであり、そしてｎは０である。従って、表１の化合物の全ては
、他に記載されない限り、４−ベンジルピペリジンである。全てが、１５μＭに
おいて実質的な阻害を示し、いくつかは９９％もの高さである。実際的に全てが
、０．２μＭにおいて阻害性である。

【００８２】

【表１】注１：化合物１７において、Ｘ¹はＣＯであり、そしてＡｒ¹は次の構造を有する
：

【００８３】

【化１２】注２：化合物２４において、Ｘ¹はＣＯであり、そしてＡｒ¹は次の構造を有する
：

【００８４】

【化１３】注３：化合物４９において、ｎは１であり、そしてＹはメチルである。ピペリジ
ン環の４位のメチル基およびベンジル基は、互いにシスである。注４：化合物５２において、ＺはＮである；化合物５２は、ピペラジン誘導体で
ある。

【００８５】いくつかの場合においては、ＩＣ₅₀値、ならびにαｐ３８キナーゼと比較した
βｐ３８キナーゼの阻害のＩＣ₅₀値の比を、決定した。表２の化合物は、約２０
０ｎＭ〜１．５μＭのＩＣ₅₀を示す。これらの試験は、ｐ３８−αについて、少
なくとも５因子だけ特異的である。

【００８６】

【表２】（実施例１０）オルト置換アロイル誘導体の調製式（２）のアロイルピペリジンまたはアロイルピペラジンは、Ｂｅａｋ，Ｐ．
ら、ＪＯｒｇＣｈｅｍ（１９８２）４７：３４〜４６；Ｂｉｎｄａｌ，Ｒ．
Ｄ．ら、ＪＯｒｇＣｈｅｍ（１９８７）５２：３１８１〜３１８５；Ｇｓｈ
ｗｅｎｄ，Ｈ．ら、ＯｒｇＲｘｎｓ（１９７９）２６：１に記載のようなメタ
レーションを経て、オルト置換基を提供され得る。一般的な手順を、以下に示す
：

【００８７】

【化１４】この出発物質を、最初に、塩基の存在下でブチルリチウムによってメタル化し
、次いで求電子試剤で処理して、適切な置換を提供する。この求電子試剤は、ア
ルキル基であり得るが、さらなる官能性が、この求電子試剤の適切な選択によっ
て導入され得る。例えば、求電子試剤の源としてベンズアルデヒドを使用すると
、第２級アルコールが得られる。

【００８８】アロイル部分にさらなる置換基を有する化合物もまた、基質として使用され得
るが、Ｎ−Ｈを含む化合物は、２当量のブチルリチウム／塩基を必要とする。

【００８９】（実施例１１Ａ）４−ベンジルピペリジン−１−イル−（２−メトキシ−４−ベンジルオキシ）
ベンゼンカルボキサミドの調製

【００９０】

【化１５】Ａ．メチル２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシベンゾエート：メチル２，
４−ジヒドロキシベンゾエート（１７．５ｇ、１０４ｍＭ）のアセトン溶液に、
０℃で炭酸カリウム（５２．５ｇ、３５０ｍＭ）およびベンジルブロミド（１３
．８ｍＬ、１１６ｍＭ）を添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌し、続いて
、室温で１時間撹拌した。この混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、そ
して濃縮した。得られる物質を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、
飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、そして濃
縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（１〜２０％、グラジエント）を用いる
シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望の画分をエバポレートして、１
３．４８ｇ（５０％）の表題化合物を、白色固体として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ₃）δ７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．５０〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、６．５
５（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ
）ｍ／ｅ２５８（ｍ⁺）。

【００９１】Ｂ．メチル２−メトキシ−４−ベンジルオキシベンゾエート：段落Ａからの
メチル２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシベンゾエート（１２．９２ｇ、５０
．１ｍＭ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の氷冷溶液に、６０％オイル分散物中のＮ
ａＨ（３．００ｇ、７５．０ｍＭ）を添加した。この混合物を５分間撹拌し、こ
の時点で、ＭｅＩ（７．９ｍＬ、１２７ｍＭ）を滴下して加えた。この混合物を
室温で１６時間撹拌し、すぐにそれを氷に注いで、酢酸エチルで抽出した。有機
物を水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして濃縮して
、１３．１１ｇ（９６．３％）の表題化合物を黄褐色固体として得た。¹Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．５０〜７．３０（ｍ，５Ｈ）
、６．５５（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．
９０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２７２（ｍ⁺）。

【００９２】Ｃ．表題化合物：４−ベンジルピペリジン（２７．５ｍＭ、４．８５ｍＬ）
のトルエン（７５ｍＬ）溶液に、−７８℃でＭｅ₃Ａｌ（ヘキサン中の２Ｍ溶液
、３２．５ｍＭ、１６．２５ｍＬ）を添加した。この混合物を−７８℃で１０分
間撹拌し、続いて室温で１時間撹拌した。この混合物を再度−７８℃に冷却し、
そして段落Ｂからのメチル２−メトキシ−４−ベンジルオキシベンゾエート（２
０．０ｍＭ、６．９６ｇ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液を、滴下して加えた。撹
拌を−７８℃で１０分間続け、この時点で、この混合物を室温まで昇温させ、次
いで１６時間還流した。次いで、この混合物を冷却し、そして水でクエンチして
、１ＭのＮａＯＨで塩基性（ｐＨ１２）にし、そして室温で０．５時間撹拌した
。次いで、この混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂
ＳＯ₄）し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（１０〜
６０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望の画分をエバ
ポレーションして、６３９ｍｇ（７４．８％）の表題化合物をオイルとして得た
。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．６０〜７．１０（ｍ，１１Ｈ）、６．６０（
ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．７５（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．８０（
ａｐｐｄ，３Ｈ）、３．５５（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．００〜２．５０（ｍ，
４Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｍ，１Ｈ）
、１．１０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１４（ｍ⁺）。

【００９３】（実施例１１Ｂ）４−ベンジルピペリジン−１−イル−（２−メトキシ−４−ヒドロキシ）ベン
ゼンカルボキサミドの調製

【００９４】

【化１６】Ｐａｒ水素化容器に、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した、実施例１１Ａから
の４−ベンジルピペリジン−１−イル−（２−メトキシ−４−ベンジルオキシ）
ベンゼンカルボキサミド（１５．００ｇ、３６．１４ｍＭ）、および５％炭素担
持パラジウム（１．２ｇ）を入れた。この容器をフラッシュし、４２ｐｓｉのＨ ₂ 下に置き、そして１６時間振盪した。次いで、このスラリーをセライトを通し
て濾過し、そして濃縮した。粗製物質を酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）から
再結晶して、１１．２４ｇ（９５．７％）の表題化合物を、白色固体として得た
。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．４０〜６．８０（ｍ，６Ｈ）、６．３０（ｍ
，２Ｈ）、４．７５（ブロードｄ，２Ｈ）、３．５０（ａｐｐｄ，３Ｈ）、３
．０〜２．５０（ｍ，４Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）、
１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２４（
ｍ⁺）。

【００９５】（実施例１２）オルト置換の効果実施例１０に記載の方法を使用して、１−ベンゾイル−４−ベンジルピペリジ
ン異性体（ベンゾイル置換基が様々な位置で置換されたもの）を、それらが１５
μＭの濃度でｐ３８αキナーゼを阻害する能力について、試験した。その結果を
表３に示す：

【００９６】

【表３】表３に示すように、任意の所定の置換に対して、オルト異性体は増大した阻害
を示す。

【００９７】実施例１０に記載のように得たＩＣ₅₀値をまた、１−ベンゾイル−４−ベンジ
ルピペリジンのオルト−、メタ−、およびパラ−メトキシ置換ベンゾイル形態に
ついて決定した。その結果を表４に示す：

【００９８】

【表４】これらの結果から、オルト位の置換が好ましいことが明らかである。

【００９９】クロロ、ブロモ、およびメトキシ置換基を含む、オルト誘導体についてのモル
屈折値を、Ｈａｎｓｃｈ，Ｃ．ら、ＪＭｅｄＣｈｅｍ（１９７３）１６：１
２０７〜１２１６によって記載されるように、その置換基のサイズの尺度として
決定した。ＭＲ値と、その化合物の２００ｎＭ濃度におけるｐ３８αの％阻害と
の間の、直線的相関が得られた。最小の置換基（クロロ）は、約６のＭＲ値およ
び５２％の２００ｎＭにおける阻害を示した；中間のＭＲ値（約８）を有する化
合物（メトキシ）は、この濃度において６８％阻害を与え、そして最大の置換基
（ブロモ）を有する化合物は、約９のＭＲ値およびこの濃度における７２％の阻
害を示した。従って、ｐ３８αキナーゼを阻害する能力は、そのオルト置換基の
サイズに依存することが明らかである。いかなる理論にも束縛されることを意図
しないが、本出願人らは、より大きな置換基が、ピペリジン環またはピペラジン
環の面外に、アロイル部分を回転させると考える。

【０１００】米国仮特許出願第６０／０９８，２１９号および同第６０／１２５，３４３号
に基づき（ｒｅｌｙｏｎ）、そしてこれらの全体を、本明細書中に参考として
援用する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/4545 Ａ６１Ｋ 31/4545 31/496 31/496 31/522 31/522 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 3/12 3/12 9/00 9/00 9/04 9/04 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/02 17/02 17/06 17/06 19/02 19/02 27/00 27/00 29/00 29/00 １０１１０１ 31/04 31/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 211/14 Ｃ０７Ｄ 211/14 277/52 277/52 401/06 401/06 401/12 401/12 401/14 401/14 405/12 405/12 409/06 409/06 471/04 １０３ 471/04 １０３Ｓ 471/10 １０３ 471/10 １０３ 473/06 473/06 495/04 １０５ 495/04 １０５Ａ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＺＡ (71)出願人 2450 ＢＡＹＳＨＯＲＥＰＡＲＫＷＡＹ，ＭＯＵＮＴＡＩＮＶＩＥＷ，ＣＡＬＩＦＯＲＮＩＡ 94043，Ｕ．Ｓ．Ａ． (72)発明者マブンケル，バブジェイ．アメリカ合衆国カリフォルニア 94087，サニーベール，アボセットテラス 1348 (72)発明者チャクラバーティ，サーバジアメリカ合衆国カリフォルニア 94086，サニーベール，アルペンテラス 976−２ (72)発明者ダガー，サンディープアメリカ合衆国ニュージャージー 08807，ブリッジウォーター，ウィンゲートドライブ 749 (72)発明者シュライナー，ジョージエフ．アメリカ合衆国カリフォルニア 94022，ロスアルトスヒルズ，リーンダードライブ 12274 (72)発明者リュー，デイビッドワイ．アメリカ合衆国カリフォルニア 94036，パロアルト，ファーンアベニュー 201 (72)発明者レウィッキ，ジョンエイ．アメリカ合衆国カリフォルニア 95030，ロスガトス，エスコバーアベニュー 308 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC04 DD01 EE01 FF03 FF08 4C063 AA01 AA03 BB03 BB04 BB09 CC26 CC34 CC81 DD03 DD10 DD14 DD26 DD34 EE01 4C065 AA05 BB04 CC09 DD02 EE02 HH09 KK08 PP03 4C071 AA01 BB01 CC01 CC21 EE13 FF06 GG03 HH11 JJ05 LL01 4C086 AA01 AA02 BC21 BC50 BC82 CB05 CB07 CB29 GA02 GA04 GA06 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA33 ZA36 ZA59 ZA66 ZA81 ZA89 ZA96 ZB11 ZB15 ZC20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ｐ３８αキナーゼにより媒介される症状を処置するための方
法であって、該方法は、以下の式：【化１】の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩、あるいはそれらの薬学的組成物
を、このような処置の必要がある被験体に投与する工程を包含し、ここで、Ｚは、ＮまたはＣＲ¹であり、Ｒ¹は、非干渉置換基であり、Ｘ¹およびＸ²の各々は、リンカーであり、Ａｒ¹およびＡｒ²は、同一であるかまたは異なり、そして必要に応じて置換さ
れるＣ１〜Ｃ２０ヒドロカルビル残基を示し、ここで、Ａｒ¹およびＡｒ²のうち
の少なくとも１つは、必要に応じて置換されるアリール基であり、ただし、Ｘ²
が、ＣＨ₂またはそのアイソスターであり、Ｘ¹が、ＣＯまたはそのアイソスター
であり、そしてＡｒ²が、必要に応じて置換されるフェニルである場合、Ａｒ¹は
、必要に応じて置換されるインドリル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾトリア
ゾリル置換基以外であり、そしてここで、該必要に応じて置換されるフェニルは
、必要に応じて置換されるインドリル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾトリア
ゾリルではなく、Ｙは、非干渉置換基であり、ここで、ｎは、０〜４の整数であり、そしてここで、ｍは、０〜４の整数であり、そしてｌは、０〜３の整数である、方法
。
【請求項２】Ｒ¹が、必要に応じて置換されるアルキル、アルコキシ、ア
リール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノ、ウレア
イル（ｕｒｅａｙｌ）、カルバメート、ポリハロアルコキシ、ハロゲン、アシル
、カルボキシ、またはヒドロキシからなる群から選択される、請求項１に記載の
方法。
【請求項３】Ｙが、Ｈ、必要に応じて置換されるアルキル、アルコキシ、
シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル、ヘ
テロアリール、ハロゲン、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニ
ル（ａｒｌｙａｍｉｎｏｃａｒｂｏｎｙｌ）、ヘテロアリールアミノカルボニル
、アシル、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、アリールカルボニル、
ヘテロアリールカルボニル、シアノ、アミノ、およびアルキルアミノからなる群
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】請求項１に記載の方法であって、前記リンカーが、必要に応
じて１〜４個のカルボニル、１〜４個のＳＯ₂、および／または１〜３個のヘテ
ロ原子を含む、飽和または不飽和アルキレンであり、それ自体、ＣＯ、ＳＯ₂、
ＳＯであるかまたはそれ自体、ヘテロ原子である、リンカーを含み、そして該ア
ルキレンまたは適切なヘテロ原子は、必要に応じて、以下：ハロ、アルキル、ア
ルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ハ
ロアルキル、ポリハロアルキル、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、シクロ
ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールアルキル、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、
アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテ
ロアリールスルホニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル
、ヘテロアリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカ
ルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アシル、アミノカルボニル、アリ
ールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ
、テトラゾリル、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、およびＳＯＲか
らなる群から選択される置換基によって置換され、ここでＲは、ヒドロキシ、ア
ルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコ
キシまたはシクロヘテロアルキルアルコキシである、方法。
【請求項５】請求項１に記載の方法であって、ここで、ＺがＮである場合、Ｘ²は、Ｘ¹と同じであるか、またはＸ²は、−Ｏ−、−Ｏ
［Ｃ（Ｒｘ）₂］_r−（ここで、Ｒｘは、必要に応じて置換されるアルキル、アル
ケニルまたはアルキニルであり、そしてｒは、１〜４の整数である）、−ＮＲ²
ＣＯ−、−ＳＯ₂ＮＲ²−、−ＮＲ²−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ₂であり、ここで
、Ｒ²は、Ｈ、必要に応じて置換されるアルキル、シクロアルキル、アリール、
アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボキシ、ま
たはアシルであり；あるいはここで、ＺがＣＲ¹である場合、Ｘ²は、Ｘ¹であるか、または−Ｏ［Ｃ（Ｒｘ
）₂］_rであり、ここで、Ｒｘが−ＳＯ₂−である、方法。
【請求項６】前記アルキレン基がＣ１〜Ｃ４である、請求項４に記載の方
法。
【請求項７】Ａｒ¹またはＡｒ²が、Ｏ、ＮおよびＳの群から選択される１
つ以上のヘテロ原子を必要に応じて含む、１つ以上の環を含む、芳香族炭化水素
の残基である、アリール基である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】請求項４に記載の方法であって、ここで、前記ハロアルキルまたはポリハロアルキル基がＣＦ₃またはＣＦ₃ＣＨ ₂ であり；そしてここで、前記ハロアルコキシまたはポリハロアルコキシ基がＣＦ₃ＯまたはＣ
Ｆ₃ＣＨ₂Ｏである、方法。
【請求項９】前記アリール基が６〜１２個の炭素原子および０〜３個のヘ
テロ原子を有する、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】前記アリール基が６〜８個の炭素原子および１または２個
のヘテロ原子を有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】前記アリール基がフェニル、またはＳ、ＮおよびＯからな
る群から選択される３個までのヘテロ原子を含む必要に応じてベンゾ縮合された
複素環の残基である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】前記アリール基が飽和または不飽和の５〜７員複素環であ
る、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】前記アリール基が飽和または不飽和の５〜６員複素環であ
る、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】前記アリール基が、インドリル、イソキノリル、キノリル
、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニ
リル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イ
ミダゾリル、モルホリニルまたはピペリジルからなる群から選択される、請求項
１１に記載の方法。
【請求項１５】請求項１に記載の方法であって、前記リンカーが、ＣＯま
たはそのアイソスターではなく、そしてここで、Ａｒ¹およびＡｒ²のうちの少なくとも１つが、インドリル、ベンズイ
ミダゾリルまたはベンゾトリアゾリルである、方法。
【請求項１６】請求項１に記載のｐ３８αキナーゼにより媒介される症状
を処置するための方法であって、該方法は、以下の式：【化２】の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩、あるいはそれらの薬学的組成物
を、このような処置の必要がある被験体に投与する工程を包含し、ここで、Ａｒ¹は、必要に応じて置換されるフラニル、チオフェニル、フェニル系（複
素環式原子として０、１または２個のＮを含む）、あるいはナフチル系（複素環
式原子として０、１、２または３個のＮを含む）であり、Ｘ¹は、ＣＯまたはそのアイソスターであり；Ｙは、必要に応じて置換されるアルキル（１〜６Ｃ）、必要に応じて置換され
るアリール（６〜１０Ｃ）、または必要に応じて置換されるアリールアルキル（
７〜１１Ｃ）であり；ｎは、０〜１であり；Ｚは、ＮまたはＣＨであり；Ｘ²は、ＣＨ₂またはそのアイソスターであり；そしてＰｈは、必要に応じて置換されるフェニルである、方法。
【請求項１７】Ｐｈが非置換であるか、またはｎが０であるか、またはＺがＣＨである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】ｎが０であり、そしてＺがＣＨである、請求項１７に記載
の方法。
【請求項１９】Ａｒ¹が必要に応じて置換されるフェニルである、請求項
１６〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】請求項１６に記載の方法であって、ここで、Ａｒ¹Ｘ¹が、
ベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、４−シアノベンゾイル、４−フェニルベ
ンゾイル、３−メトキシベンゾイル、３，５−ジメトキシベンゾイル、２−クロ
ロベンゾイル、２−ブロモベンゾイル、２−ヨードベンゾイル、２−メトキシベ
ンゾイル、２−メチルベンゾイル、２−（２−カルボメトキシエテン−１−イル
）ベンゾイル、２−ナフトイル、１−ナフトイル、２−フラノイル、２−チオフ
ェノイル、２−ジメチルアミノベンゾイル、３−ジメチルアミノベンゾイル、４
−ジメチルアミノベンゾイル、２−ピリドイル、３−ピリドイル、４−ピリドイ
ル、３，４，５−トリメトキシベンゾイル、２−アセトアミドベンゾイル、３−
アセトアミドベンゾイル、４−アセトアミドベンゾイル、４−ホルムアミドベン
ゾイル、２−アミノベンゾイル、３−アミノベンゾイル、４−アミノベンゾイル
、４，５−ジメトキシベンゾイル、２，４−ジメトキシベンゾイル、２−ヒドロ
キシベンゾイル、２−ベンズオキシベンゾイル、３，５−ビス−トリフルオロメ
チルベンゾイル、２，６−ジメトキシベンゾイル、２−メチルアミノベンゾイル
、３−メチルアミノベンゾイル、４−メチルアミノベンゾイル、２−ヒドロキシ
−４−アミノベンゾイル、２−クロロ−４−アミノベンゾイル、２−クロロ−４
−メチルアミノベンゾイル、２−クロロ−４−ジメチルアミノベンゾイル、２−
メトキシ−４−ニトロベンゾイル、２−メトキシ−４−アミノベンゾイル、４−
グアニジノベンゾイル、フェニルスルホニル、４−アミノ−３−ピリドイル、２
−アミノベンゾイル、２−メトキシ−４−ヒドロキシベンゾイル、２−メトキシ
−４−ベンジルオキシベンゾイル、または２−メトキシ−４−メトキシベンゾイ
ルである、方法。
【請求項２１】請求項１６に記載の方法であって、ここで、式（１）が、
１−ベンゾイル−４−ベンジルピペリジン、１−（３−メトキシベンゾイル）−
４−ベンジルピペリジン、１−（４−フェニルベンゾイル）−４−ベンジルピペ
リジン、１−（２−クロロベンゾイル）−４−ベンジルピペリジン、１−（２−
ブロモベンゾイル）−４−ベンジルピペリジン、１−（２−ヨードベンゾイル）
−４−ベンジルピペリジン、１−（２−メトキシベンゾイル）−４−ベンジルピ
ペリジン、１−（２−メチルベンゾイル）−４−ベンジルピペリジン、１−（２
−ナフトイル）−４−ベンジルピペリジン、１−（４−ジメチルアミノベンゾイ
ル）−４−ベンジルピペリジン、１−（４−アセトアミドベンゾイル）−４−ベ
ンジルピペリジン、１−（４−ホルムアミドベンゾイル）−４−ベンジルピペリ
ジン、１−（４−アミノベンゾイル）−４−ベンジルピペリジン、１−（２，４
−ジメトキシベンゾイル）−４−ベンジルピペリジン、１−（２，６−ジメトキ
シベンゾイル）−４−ベンジルピペリジン、１−（２−クロロ−４−アミノベン
ゾイル）−４−ベンジルピペリジン、１−（２−クロロ−４−メチルアミノベン
ゾイル）−４−ベンジルピペリジン、１−（２−クロロ−４−ジメチルアミノベ
ンゾイル）−４−ベンジルピペリジン、シス−１−（２−ブロモベンゾイル）−
３−メチル−４−ベンジルピペリジン、１−（２−メトキシ−４−ヒドロキシベ
ンゾイル）−４−ベンジルピペリジン、１−（２−メトキシ−４−メトキシベン
ゾイル）−４−ベンジルピペリジン、１−（２−メトキシ−４−ベンジルオキシ
ベンゾイル）−４−ベンジルピペリジン、または１−（２−メトキシ−４−メト
キシベンゾイル）−４−（４−フルオロベンジル）ピペリジンである、方法。
【請求項２２】前記症状が前炎症応答によって特徴付けられる、請求項１
６に記載の方法。
【請求項２３】請求項２２に記載の方法であって、炎症によって特徴付け
られる前記症状が、急性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、ブドウ膜炎
、急性腎不全、頭部外傷、虚血性／再灌流障害、多発性硬化症、ＩＢＤ、慢性関
節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、通風関節炎、他の関節炎症状、
敗血症、敗血症ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、中毒性ショッ
ク症候群、成人呼吸促進症候群、発作、再灌流障害、ＣＮＳ障害、乾癬、再狭窄
、大脳マラリア、慢性肺炎疾患、珪肺症、肺筋肉異常増殖（ｓａｒｃｏｓｉｓ）
、骨吸収疾患、対宿主性移植片反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、または不全麻
痺である、方法。
【請求項２４】前記症状が、心不全に関連の心臓症状である、請求項１６
に記載の方法。
【請求項２５】前記慢性心臓症状が、うっ血性心不全、心筋症または心筋
炎である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】前記化合物が、以下のリストから選択される少なくとも１
つの化合物である、請求項１に記載の方法。【化３】
【請求項２７】前記化合物およびさらなる治療剤を投与する工程をさらに
包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】増強されたｐ３８−α活性によって特徴付けられる症状を
処置するための薬学的組成物であって、ここで該組成物は、治療学的に有効量の
以下の式：【化４】の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩、あるいはそれらの薬学的組成物
を含有し、ここで、Ｚは、ＮまたはＣＲ¹であり、Ｒ¹は、非干渉置換基であり、Ｘ¹およびＸ²の各々は、リンカーであり、Ａｒ¹およびＡｒ²は、同一であるかまたは異なり、そして必要に応じて置換さ
れるＣ１〜Ｃ２０ヒドロカルビル残基を示し、ここで、Ａｒ¹およびＡｒ²のうち
の少なくとも１つは、必要に応じて置換されるアリール基であり、ただし、Ｘ²
が、ＣＨ₂またはそのアイソスターであり、Ｘ¹が、ＣＯまたはそのアイソスター
であり、そしてＡｒ²が、必要に応じて置換されるフェニルである場合、Ａｒ¹は
、必要に応じて置換されるインドリル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾトリア
ゾリル置換基以外であり、そしてここで、該必要に応じて置換されるフェニルは
、必要に応じて置換されるインドリル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾトリア
ゾリルではなく、Ｙは、非干渉置換基であり、ここで、ｎは、０〜４の整数であり、そしてここで、ｍは、０〜４の整数であり、そしてｌは、０〜３の整数である、薬学
的組成物。
【請求項２９】さらなる治療剤を含有する、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】前記さらなる治療剤が、コルチコステロイド、モノクロー
ナル抗体、または細胞分裂のインヒビターである、請求項２９に記載の組成物。