DE10102053A1 - Piperazinylcarbonylchinoline und -isochinoline - Google Patents
Piperazinylcarbonylchinoline und -isochinolineInfo
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Abstract
Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 worin R·1·, R·2· und alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, sind potente 5-HT¶2A¶-Antagonisten und eignen sich zur Behandlung von Psychosen, Schizophrenie, Depression, neurologischen Störungen, Gedächtnisstörungen, Morbus Parkinson, amyotropher Lateralsklerose, der Alzheimer Krankheit, der Huntington Krankheit, Essstörungen wie Bulimie, nervöser Anorexie, des prämenstrualen Syndroms und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder, OCD).
Description
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin
R1 einen unsubstituierten oder durch R3 und/oder R4 substituierten Phenyl- oder Naphthylrest oder Het1,
R2 einen unsubstituierten oder durch R5 und/oder R6 substituierten Chinolinyl- oder Isochinolinylrest,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, Hal, A, OA, OH oder CN,
R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, CN, Acyl, Hal, A, OA, OH, CONH2, CONHA oder CONA2,
Het1 ein- oder zweikerniges unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, A, OA oder OH substituiertes ungesättigtes hetero cyclisches Ringsystem, welches eines, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
alk Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
R1 einen unsubstituierten oder durch R3 und/oder R4 substituierten Phenyl- oder Naphthylrest oder Het1,
R2 einen unsubstituierten oder durch R5 und/oder R6 substituierten Chinolinyl- oder Isochinolinylrest,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, Hal, A, OA, OH oder CN,
R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, CN, Acyl, Hal, A, OA, OH, CONH2, CONHA oder CONA2,
Het1 ein- oder zweikerniges unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, A, OA oder OH substituiertes ungesättigtes hetero cyclisches Ringsystem, welches eines, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
alk Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit
wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur
Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I und ihre physiolo
gisch unbedenklichen Salze und Solvate bei guter Verträglichkeit wertvolle
pharmakologische Eigenschaften besitzen, da sie Wirkungen auf das
Zentralnervensystem besitzen. Die Verbindungen weisen
überraschenderweise eine selektive Affinität zu 5-HT2A-Rezeptoren auf. Sie
sind insbesondere selektive 5-HT2A-Antagonisten.
Die in dieser Anmeldung genannten Substanzen sind selektive 5-HT2A-
Antagonisten. 5-HT2A-Antagonisten zeigen klinesch antipsychotische
Aktivität ohne oder mit minimalen Nebenwirkungen. Entsprechend sind die
Substanzen dieser Anmeldung als Antipsychotika mit weniger
Nebenwirkungen zu betrachten. Sie können außerdem verwendet werden
bei der Behandlung von neurologischen Erkrankungen, die auf Störungen
der serotonergen Transmission zurückzuführen sind, wie Depressionen,
Angstzustände, Panik-Erkrankungen, Zwangsverhalten (obsessive-
compulsive disorders), Schmerz, Schlafstörungen, Schlaflosigkeit,
Essstörungen, wie anorexia nervosa, Bulimia, Suchtverhalten,
Abhängigkeit von bestimmten Sucht auslösenden Substanzen wie LSD und
MDMA, cardiovaskuläre Störungen wie verschiedene Angina-
Erkrankungen, Reynauds Syndrom, "intermittent claudication", Herz- oder
periphere Gefäßspasmen, Fibromyalgie, Herzarrythmien, thrombotische
Erkrankungen, da die Substanzen hemmen die Platelet Aggregation
hemmen. In Kombination mit klassischen oder atypischen Neuroleptika
könne die Nebenwirkungen unterdückt werden. Wegen der Vermiderung
des Augendrucks können die Substanzen auch bei der Glaukom-Therapie
eingesetzt werden. Toxische Symptome, die durch Vergiftungen mit z. B.
Ergovalin hervorgerufen können mit den Substanzen unterdrückt werden.
Zum in-vitro Nachweis der Affinität zu 5-HT2A-Rezeptoren kann beispiels
weise folgender Test (Beispiel A1) herangezogen werden. Die 5-HT2A
Rezeptoren werden sowohl [3H]Ketanserin (eine Substanz, bekannt für ihre
Affinität zum Rezeptor) als auch der Testverbindung ausgesetzt. Die
Abnahme der Affinität von [3H]Ketanserin zum Rezeptor ist ein Anzeichen
für die Affinität der Testsubstanz zum 5-HT2A Rezeptor. Der Nachweis
erfolgt analog der Beschreibung von J. E. Leysen et al., Molecular
Pharmacology, 1982, 21: 301-314 oder wie z. B. auch in EP 0320983
beschrieben.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als 5-HT2A,
Rezeptor-Antagonisten kann in vitro analog W. Feniuk et al., Mechanisms
of 5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction, in: The Peripheral
Actions of 5-Hydroxytryptamine, ed. Fozard JR, Oxford University Press,
New York, 1989, p. 110, gemessen werden. So wird die Kontraktilität der
Rattenschwanzarterie, hervorgerufen durch 5-Hydroxytryptamin, durch 5-
HT2A Rezeptoren vermittelt. Für das Testsystem werden Gefäßringe,
präpariert aus der ventralen Rattenschwanzarterie, in einem Organbad mit
einer sauerstoffgesättigten Lösung einer Perfusion unterzogen. Durch
Eintrag ansteigender Konzentrationen an 5-Hydroxytryptamin in die Lösung
erhält man eine Antwort auf die kumulative Konzentration an 5-HT. Danach
wird die Testverbindung in geeigneten Konzentrationen in das Organbad
gegeben und eine zweite Konzentrationskureve für 5-HT gemessen. Die
Stärke der Testverbindung auf die Verschiebung der 5-HT induzierten
Konzentrationskurve zu höheren 5-HT Konzentrationen ist ein Maß für die
5-HT2A-Rezeptor-anatgonistische Eigenschaft in vitro.
Die 5-HT2A-antagonistische Eigenschaft kann in vivo analog M. D. Serdar et
al., Psychopharmacology, 1996, 128: 198-205, bestimmt werden.
Andere Verbindungen, die ebenfalls 5-HT2-antagonistische Wirkungen
zeigen, sind beispielweise in der EP 0320983 beschrieben.
Ähnliche Piperazinderivate mit antiarrhythmischen Eigenschaften sind z. B.
in der EP 0431945 und EP 0431945 offenbart.
5-Isochinolinsulfonamide werden von A. Morikawa et al. in Chem. Pharm.
Bull. 1992, 40, 770-3 oder in EP 61673 als Vasodilatatoren beschrieben.
M. Ohashi et al. beschreiben in JP 631761177 Piperazinsulfonylderivate
als Entfärbemittel.
Selektive Antagonisten am 5-HT2A-Rezeptor können bevorzugt gegenüber
5-HT2-Rezeptorantagonisten eingesetzt werden. 5-HT2-
Rezeptorantagonisten binden nämlich auch an andere Rezeptorsubtypen
der 5-HT2-Gruppe wie z. B. an den 5-HT2C-Rezeptor. Nun wird diskutiert,
daß ein 5-HT2C-Rezeptorantagonismus eine unerwünschte
Gewichtszunahme verursachen kann (E. Richelson und T. Souder, Life Sci.
2000, 68, 29-39). Selektive 5-HT2A-Rezeptorantagonisten induzieren
diesen Effekt nicht.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich daher sowohl in der Veterinär-
als auch in der Humanmedizin zur Behandlung von Funktionsstörungen
des Zentralnervensystems sowie von Entzündungen. Sie können zur Pro
phylaxe und zur Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen
(apoplexia cerebri) wie Schlaganfall und cerebraler Ischämien sowie zur
Behandlung extrapyramidal-motorischer Nebenwirkungen von Neuroleptika
sowie des Morbus Parkinson, zur akuten und symptomatischen Therapie
der Alzheimer Krankheit sowie zur Behandlung der amyotrophen Lateral
sklerose verwendet werden. Ebenso eignen sie sich als Therapeutika zur
Behandlung von Hirn- und Rückenmarkstraumata. Insbesondere sind sie
jedoch geeignet als Arzneimittelwirkstoffe für Anxiolytika, Antidepressiva,
Antipsychotika, Neuroleptika, Antihypertonika und/oder zur positiven
Beeinflussung von Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder,
OCD), Angstzuständen sowie physiologischen Veränderungen, die mit
Angstzuständen einhergehen wie z. B. Tachycardlie, Tremor oder
Schwitzen, Panikattacken, Psychosen, Schizophrenie, Anorexie,
wahnhaften Zwangsvorstellungen, Agoraphobie, Migräne, der Alzheimer
Krankheit, Schlafstörungen wie auch Schlafapnoe, tardiver Dyskinesien,
Lernstörungen, altersabhängiger Erinnerungsstörungen, Essstörungen wie
Bulimie, Drogenmissbrauch wie z. B. von Alkohol, Opiaten, Nikotin,
Psychostimulantien wie z. B. Kokain oder Amphetaminen,
Sexualfunktionsstörungen, Schmerzuzuständen aller Art und Fibromyalgie.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich zur Behandlung extrapyra
midaler Nebenwirkungen (extrapyramidal symptoms EPS) von
Neuroleptika. EPS ist gekennzeichnet durch Parkinson-ähnliche Syndrome,
Akathisie und dystonische Reaktionen (z. B. beschrieben in EP 337136 für
5-HT2-Antagonisten).
Weiter sind sie geeignet zur Behandlung der nervösen Anorexie, Angina,
Reynauds Phänomen, koronaren Vasospasmen, bei der Prophylaxe von
Migräne (z. B. beschrieben in EP 208235 für 5-HT2-Antagonisten), Schmerz
und Neuralgien (z. B. beschrieben in EP 320983 für 5-HT2-Antagonisten),
zur Behandlung des Rett-Syndroms mit autistischen Charakterzügen, des
Asperger-Syndroms, des Autismus und autistischen Störungen, bei
Konzentrationsmangelzuständen, Entwicklungsstörungen, Hyperaktivitäts
zuständen mit mentaler Unterentwicklung und stereotypen Verhaltens
zuständen (z. B. beschrieben in WO 9524194 für 5-HT2-Antagonisten).
Desweiteren sind sie geeignet zur Behandlung von endokrinen Erkran
kungen wie Hyperprolactinaemie, ferner bei Vasospasmen, thrombotischen
Erkrankungen (z. B. beschrieben in WO 9946245 für 5-HT2-Antagonisten),
Hypertension und gastrointestinalen Erkrankungen.
Ferner sind sie geeignet zur Behandlung cardiovaskulärer Erkrankungen
sowie extrapyramidaler Symptome wie in der WO 99/11641 auf Seite 2,
Zeile 24-30 für 5-HT2-Antagonisten beschrieben.
Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arznei
mittelwirkstoffe eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung sind die Piperazinylcarbonylchinoline und
-isochinoline der Formel I sowie ihre physiologisch unbedenklichen
Säureadditionssalze. Gegenstand der Erfindung sind auch die Solvate, z. B.
Hydrate oder Alkoholate, dieser Verbindungen.
Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von
inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I
verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft
ausbilden. Solvate sind z. B. Mono- oder Dihydrate oder
Additionsverbindungen mit Alkoholen, wie z. B. mit Methanol oder Ethanol.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre
Salze und Solvate nach Anspruch 1 sowie ein Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der Formel I sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch
gekennzeichnet, daß man
- a) eine Verbindung der Formel II
worin L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, mit einer Verbindung der Formel III
worin R1 und alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder - b) eine Verbindung der Formel IV
worin R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, mit einer Verbindung der Formel V
L-alk-R1 V
worin L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet, und R1 und alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder - c) gegebenenfalls einen der Reste R2, R3, R4 und/oder R5 in einen anderen Rest R2, R3, R4 und/oder R5 umwandelt, indem man beispielsweise eine OA-Gruppe unter Bildung einer OH-Gruppe spaltet und/oder eine CHO-Gruppe in eine CN-Gruppe umwandelt und/oder
eine erhaltene Base der Formel 1 durch Behandeln mit einer Säure in eines
ihrer Salze umwandelt.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I
gemäß Anspruch 1, sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und
Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die Verbindungen der Formel I
nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder
Solvate als Inhibitoren des 5-HT2A-Rezeptors.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I sowie
deren Enantiomere sowie Diastereomere und deren Salze.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z. B. A oder Hal, gilt, daß deren
Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Der Rest A bedeutet Alkyl und hat 1 bis 6, vorzugsweise 1, 2, 3 oder 4,
insbesondere 1 oder 2 C-Atome. Alkyl bedeutet daher insbesondere z. B.
Methyl, weiterhin Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl oder
tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Metlhylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-
Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-,
1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-
methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl,
ferner Trifluormethyl oder Pentafluorethyl.
Acyl hat vorzugsweise 1-6 C-Atome und bedeutet z. B. Formyl, Acetyl,
Propionyl, Butyryl, ferner Trifluoracetyl oder Pentafluorpropionyl.
Besonders bevorzugt ist Acyl Acetyl.
alk ist Alkylen mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, ist unverzweigt oder
verzweigt und bedeutet vorzugsweise Methylen, Eahylen, Propylen, Butylen
oder Pentylen; alk bedeutet besonders bevorzugt Ethylen.
OA ist vorzugsweise Methoxy, Trifluormethoxy, ferner auch Ethoxy,
n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy oder tert.-Butoxy.
Het1 bedeutet ein- oder zweikerniges unsubstituiertes oder ein- oder
zweifach durch Hal, A, OA oder OH substituiertes ungesättigtes hetero
cyclisches Ringsystem mit 5 bis 10 Ringgliedern, welches eines, zwei oder
drei gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und
Schwefel enthält
Het1 ist vorzugsweise 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-
Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-
Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-
Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin
bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1-
oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-
yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-
Thiadiazol-4- oder -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4-
4-H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5- 6- oder 7-
Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-
Indolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzo
pyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisox
azolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothi
azolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-
Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-
Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl.
Hal bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod, insbesondere Fluor oder Chlor.
Ganz besonders bevorzugt bedeutet Hal Fluor.
R1 bedeutet einen unsubstituierten oder durch R3 und/oder R4
substituierten Phenyl- oder Naphthylrest oder Het1, wobei Het1 eine der
zuvor angegebenen Bedeutungen hat und R3, R4 eine der nachstehend
genannten Bedeutungen hat.
R1 ist vorzugsweise unsubstituiertes oder monosubstituiertes Phenyl oder
Naphthyl, im einzelnen bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-
Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-,
m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl, o-, m- oder
p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-(Trifluormeth
oxy)-phenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-,
m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl,
o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Difluormethoxy)-phenyl,
o-, m- oder p-(Fluormethoxy)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,
3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlor
phenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2-Chlor-3-methyl-,
2-Chlor-4-methyl-, 2-Chlor-5-methyl-, 2-Chlor-6-methyl-, 2-Methyl-3-chlor-,
2-Methyl-4-chlor-, 2-Methyl-5-chlor-, 2-Methyl-6-chlor-, 3-Chlor-4-methyl-,
3-Chlor-5-methyl- oder 3-Methyl-4-chlorphenyl, 2-Brom-3-methyl-, 2-Brom-
4-methyl-, 2-Brom-5-methyl-, 2-Brom-6-methyl-, 2-Methyl-3-brom-, 2-
Methyl-4-brom-, 2-Methyl-5-brom-, 2-Methyl-6-brom-, 3-Brom-4-methyl-, 3-
Brom-5-methyl- oder 3-Methyl-4-bromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl,
2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-,
2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-tri-tert.-Butylphenyl, ferner bevorzugt
2-Nitro-4-(trifluormethyl)phenyl, 3,5-Di-(trifluormethyl)-phenyl, 2,5-Dimethyl
phenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, 2-Fluor-5- oder 4-Fluor-3-(trifluor
methyl)-phenyl, 4-Chlor-2- oder 4-Chlor-3-(trifluormethyl)-, 2-Chlor-4- oder
2-Chlor-5-(trifluormethyl)-phenyl, 4-Brom-2- oder 4-Brom-3-(trifluormethyl)-
phenyl, p-Iodphenyl, 2-Nitro-4-methoxyphenyl, 2,5-Dimethoxy-4-nitro
phenyl, 2-Methyl-5-nitrophenyl, 2,4-Dimethyl-3-nitrophenyl, 4-Fluor-3-
chlorphenyl, 4-Fluor-3,5-dimethylphenyl, 2-Fluor-4-Bromphenyl, 2,5-
Difluor-4-bromphenyl, 2,4-Dichlor-5-methylphenyl, 3-Brom-6-
methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl oder
2,4,6-Triisopropylphenyl.
R1 ist ganz besonders bevorzugt 4-Fluorphenyl.
R2 bedeutet einen unsubstituierten oder durch R5 und/oder R6 substituierten
Chinolinyl- oder Isochinolinylrest, wobei R5 und R6 eine der nachstehend
genannten Bedeutungen haben kann und die Verknüpfung des Chinolinyl-
Restes in 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Position, die Verknüpfung des
Isochinolinylrestes in 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Position erfolgen kann.
Besonders bevorzugt für R2 ist Isochinolin-1-yl, Isochinolin-3-yl, Chinolin-2-
yl oder Chinolin-8-yl.
R3, R4 bedeuten jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise H, Hal,
Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen oder Hydroxy, ferner
Cyan oder Acyl.
R3 bedeutet vorzugsweise H, Hal, A, OA, OH, CN oder Acyl. R4 bedeutet
vorzugsweise H.
Ganz besonders bevorzugt ist R3 Hal.
R5, R6 bedeuten jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise
voneinander H, CN, Acyl, Hal, A, OA, OH, CONH2, CONHA oder CONA2,
wobei A und Acyl eine der zuvor angegebenen Bedeutungen haben.
R5 bedeutet vorzugsweise H. R6 bedeutet vorzugsweise H.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni
gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten
Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden
Teilformeln Ia bis Ie ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und
worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene
Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R1 einen unsubstituierten oder durch R3 und/oder R4 substituierten Phenylrest bedeutet;
in Ib alk Ethylen bedeutet;
in Ic R1 einen unsubstituierten oder durch R3 und/oder R4 substituierten Phenylrest bedeutet und
alk Ethylen bedeutet;
in Id R3 Hal und
R4 H bedeutet;
in Ie R1 einen unsubstituierten oder durch R3 und/oder R4 substituierten Phenylrest,
alk Ethylen,
R3 Hal und
R4 H bedeutet.
in Ia R1 einen unsubstituierten oder durch R3 und/oder R4 substituierten Phenylrest bedeutet;
in Ib alk Ethylen bedeutet;
in Ic R1 einen unsubstituierten oder durch R3 und/oder R4 substituierten Phenylrest bedeutet und
alk Ethylen bedeutet;
in Id R3 Hal und
R4 H bedeutet;
in Ie R1 einen unsubstituierten oder durch R3 und/oder R4 substituierten Phenylrest,
alk Ethylen,
R3 Hal und
R4 H bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer
Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden herge
stellt, wie sie in der Literatur (z. B. in Standardwerken wie Houben-Weyl,
Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart;
Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York;) beschrieben sind,
und zwar unter Reaktionsbedingungen, wie sie für die genannten Umset
zungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich
bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe für das beanspruchte Verfahren können gewünschten
falls auch in situ gebildet werden, derart, dass man sie aus dem Reaktions
gemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der
Formel I umsetzt. Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise
durchzuführen.
In den Verbindungen der Formel II und V ist der Rest L vorzugsweise Cl
oder Br; er kann jedoch auch I, OH oder auch bevorzugt eine reaktions
fähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeuten, insbesondere
Alkylsulfonyloxy mit 1-6 (z. B. Methansulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit
6-10 C-Atomen (z. B. Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, 1- oder 2-
Naphthalinsulfonyloxy) oder auch Trichlormethoxy, Alkoxy, wie z. B.
Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy, ferner auch Phenoxy.
Die Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden,
indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III
umsetzt.
Die Ausgangsstoffe der Formeln II und III sind in der Regel bekannt; die
nicht bekannten Verbindungen der Formeln II und III können leicht analog
zu den bekannten Verbindungen hergestellt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen II und III verläuft nach Methoden, wie sie
für die Alkylierung bzw. Acylierung von Aminen aus der Literatur bekannt
sind. Es ist aber auch möglich, die Verbindungen in Gegenwart eines
indifferenten Lösungsmittels umzusetzen. Als Lösungsmittel eignen sich
z. B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; Ketone wie Aceton,
Butanon; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, N-Butanol; Ether
wie Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Amide wie Dimethylformamid
(DMF) oder N-Methyl-pyrrolidon; Nitrile wie Acetonitril, gegebenenfalls auch
Gemische dieser Lösungsmittel untereinander oder Gemische mit Wasser.
Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkali- oder
Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen
Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle,
vorzugsweise des Kaliums, Natriums oder Calciums, oder der Zusatz einer
organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin
oder eines Überschusses Piperazin-Derivates der Formel II kann günstig
sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen
zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur
zwischen etwa 0 und 150°, normalerweise zwischen 20 und 130°.
Desweiteren kann man Verbindungen der Formel I herstellen, indem man
Amine der Formel IV mit einer Komponte der Formel V enthaltend den
Rest R1 umsetzt.
Die jeweiligen Komponenten sind in der Regel bekannt oder können wie
schon beschrieben nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Eine erhaltene Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige
Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung eignen sich
Säuren, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anor
ganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Halogenwasser
stoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phos
phorsäuren wie Orthophosphorsäure, Salpetersäure, Sulfaminsäure, ferner
organische Säuren, im einzelnen aliphatische, alicyclische, araliphatische,
aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon-
oder Schwefelsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure,
Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2-Phenylpropionsäure, Citronen
säure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan-
oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure;
Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und
-disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure.
Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen
durch Behandlung mit starken Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid,
Natrium- oder Kaliumcarbonat in Freiheit gesetzt werden, sofern keine
weiteren aciden Gruppen im Molekül vorliegen. In jenen Fällen, wo die
Verbindungen der Formel I über freie Säuregruppen verfügen, kann durch
Behandlung mit Basen ebenfalls eine Salzbildung erreicht werden. Als
Basen eignen sich Alkalimetallhydroxide, Erdalkalimetallhydroxide oder
organische Basen in Form von primären, sekundären oder tertiären
Aminen.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die erfindungsgemäßen Arznei
mittelwirkstoffe mit 5-HT2A-Rezeptor-antagonistischer Wirkung zur
Behandlung von Psychosen, Schizophrenie, Depression, neurologischen
Störungen, Gedächtnisstörungen, Morbus Parkinson, amyotropher Lateral
sklerose, der Alzheimer Krankheit, der Huntington Krankheit, Essstörungen
wie Bulimie, nervöser Anorexie, des prämenstrualen Syndroms und/oder
zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten (obsessive-compulsive
disorder, OCD).
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen,
enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer
physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate und mindestens einem
pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, die insbesondere auf nicht
chemischem Wege hergestellt werden. Hierbei können die Verbindungen
der Formel I zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder
halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit
einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete
Dosierungsform gebracht werden.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder
Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische
oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B.
orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen
Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle,
Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglylkole, Glycerintriacetat,
Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk,
Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen,
Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur
rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung
Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner
Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung
Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch
lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von
Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen
können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-,
Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung
des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks-
und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere
Vitamine.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in Analogie
zu bekannten Präparaten verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen
zwischen etwa 0,1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 300 mg pro
Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen
etwa 0,01 und 250 mg/kg, insbesondere zwischen 0,02 und 10 mg/kg
Körpergewicht.
Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den
verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der
eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen
Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeit
punkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombi
nation und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt.
Die orale Applikation ist bevorzugt.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der erfindungs
gemäßen Verbindungen und/oder von deren physiologisch unbedenklichen
Salzen und Solvaten zur Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere
eines Arzneimittels mit 5-HT2A-Rezeptor-antagonistischer Wirkung.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der erfindungs
gemäßen Verbindungen und/oder von deren physiologisch unbedenklichen
Salzen und Solvaten zur Herstellung eines Arzneimittels mit 5-HT2A-
Rezeptor-antagonistischer Wirkung zur Behandlung von Schizophrenie.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der erfindungs
gemäßen Verbindungen und/oder von deren physiologisch unbedenklichen
Salzen und Solvaten zur Herstellung eines Arzneimittels mit 5-HT2A-
Rezeptor-antagonistischer Wirkung zur Behandlung von Psychosen,
Depression, neurologischen Störungen, Gedächtnisstörungen, Morbus
Parkinson, amyotropher Lateralsklerose, der Alzheimer Krankheit, der
Huntington Krankheit, Essstörungen wie Bulimie, nervöser Anorexie, des
prämenstrualen Syndroms und/oder zur positiven Beeinflussung von
Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder, OCD).
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin selektive 5-HT2A-Rezeptor-
Antagonisten zur Behandlung von Psychosen, Schizophrenie, Depression,
neurologischen Störungen, Gedächtnisstörungen, Morbus Parkinson,
amyotropher Lateralsklerose, der Alzheimer Krankheit, der Huntington
Krankheit, Essstörungen wie Bulimie, nervöser Anorexie, des
prämenstrualen Syndroms und/oder zur positiven Beeinflussung von
Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder, OCD).
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin selektive 5-HT2A-Rezeptor-
Antagonisten zur Behandlung von Psychosen, Schizophrenie, Depression,
neurologischen Störungen, Gedächtnisstörungen, Morbus Parkinson,
amyotropher Lateralsklerose, der Alzheimer Krankheit, der Huntington
Krankheit, Essstörungen wie Bulimie, nervöser Anorexie, des
prämenstrualen Syndroms und/oder zur positiven Beeinflussung von
Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder, OCD), dadurch
gekennzeichnet, daß die Antagonisten nicht an andere relevante
Rezeptoren binden.
Während die IC50 am 5-HT2A-Rezeptor beispielsweise für die in Beispiel 1
beschriebene Substanz bei 1 nM liegt, ist sie für den 5-HT2C-Rezeptor, den
5-HT1A-Rezeptor, den 5-HT1B-Rezeptor, den 5-HT1D-Rezeptor und den D2-
Rezeptor größer als 1 µM, d. h. die Affinitäten unterscheiden sich um mehr
als einen Faktor 1000. In der beschriebenen Substanzklasse findet man
Selektivitäten gegenüber anderen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren von
10 bis über 1000.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls die Verwendung eines selektiven
5-HT2A-Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
von Schizophrenie.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung eines selektiven 5-
HT2A-Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
Psychosen, Depression, neurologischen Störungen, Gedächtnisstörungen,
Morbus Parkinson, amyotropher Lateralsklerose, der Alzheimer Krankheit,
der Huntington Krankheit, Essstörungen wie Bulimie, nervöser Anorexie,
des prämenstrualen Syndroms und/oder zur positiven Beeinflussung von
Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder, OCD).
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den
nachstehenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man entfernt,
falls erforderlich, das Lösungsmittel, gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu,
stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte
zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan,
trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, engt
ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch
Kristallisation. Die gereinigten Verbindungen werden gegebenenfalls
gefriergetrocknet.
Frontaler Rattencortex wird in eiskaltem Puffer homogenisiert. Das
Homogenat wird 10 Minuten bei 4°C und 50 000 X zentrifugiert. Das Pellet
wird in 2,5 ml eiskaltem Trispuffer resuspendiert, mit 10 ml zusätzlichem
Puffer aufgefüllt und wie beschrieben zentrifugiert. Danach wird das Pellet
in Puffer resuspendiert und zu einem Homogenat verdünnt, das 60 mg
Material/ml enthält.
In die Inkubationsröhrchen werden 0,1 ml der Suspension, 100 µl einer 5 nM
Lösung von [3H]Ketanserin, 100 µl einer Lösung der Testverbindung
(Konzentration im Bereich von 10-5 bis 10-10 Mol pro Liter) gegeben und mit
Puffer auf 1 ml aufgefüllt. Die Röhrchen werden 15 Minuten bei 37°C
inkubiert. Nach Abbrechen der Inkubation durch Eintauchen der Röhrchen
in ein Eisbad wird die gekühlte Suspension durch ein Glasfilter unter
Vakuum filtriert. Die Filter werden 3 × mit 5 ml kaltem Puffer gewaschen und
dann in Szintillationsröhrchen überführt. Die Filter werden mittels
Flüssigszintillations-Spektrometrie in 8 ml Triton-X-Szintillatorflüssigkeit
analysiert.
Eine Lösung von 1 g Isochinolin-1-carbonsäure in 100 ml Tetrahydrofuran
(THF) wird mit 0,9 g 1,1'-Carbonyldiimidazol versetzt und 2 h bei
Raumtemperatur gerührt. Diesem Gemisch werden 1,6 g 1-[2-(4-Fluor
phenyl)-ethyl]-piperazin und 2,4 ml Triethylamin zugegeben und weitere
80 h gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man {4-[2-(4-Fluor-phenyl)-
ethyl]-piperazin-1-yl}-isochinolin-1-yl-methanon.
Zur Salzbildung wird zu einer Lösung von {4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-
piperazin-1-yl}-isochinolin-1-yl-methanon in 60 ml Aceton und 50 ml Ether
1 N Salzsäure zugegeben, bis sich Kristalle bilden. Nach vollständiger
Kristallisation wird von der Mutterlauge abfiltriert und der Niederschlag mit
Ether gewaschen und getrocknet.
Man erhält {4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin-1-yl}-isochinolin-1-yl-
methanon, Hydrochlorid, Smp. 238-240°.
Analog zu Beispiel 1 wird Chinaldinsäure mit 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-
piperazin umgesetzt. Man erhält {4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin-1-
yl}-chinolin-2-yl-methanon.
Durch Kristallisation mit 1 N Salzsäure analog zu Beispiel 1 erhält man {4-
[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin-1-yl}-chinolin-2-yl-methanon,
Hydrochlorid; Smp. 221-222°.
Zu einer Suspension von 0,4 g Chinolin-8-carbonsäure in THF
werden 0,34 ml Thionylchlorid zugegeben und 1 h bei Rückfluß erhitzt.
Danach wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand (Chinolin-8-
carbonsäurechlorid) in 50 ml Dichlormethan aufgenommen. Zu dieser
Lösung werden 2,1 g polymeres DMAP (Aldrich, Artikel Nr. 35,998-2),
0,6 ml Triethylamin und 0,6 g mit 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin
zugegeben und 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher
Aufarbeitung erhält man {4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin-1-yl}-
chinolin-8-yl-methanon.
Nach Salzbildung durch Umsetzung einer Lösung von {4-[2-(4-Fluor
phenyi)-ethyl]-piperazin-1-yl}-chinolin-8-yl-methanon in 30 ml Aceton mit
0,2 ml einer ethanolischen Salzsäure erhält man {4-[2-(4-Fluor-phenyl)-
ethyl]-piperazin-1-yl}-chinolin-8-yl-methanon, Hydrochlorid, Smp. 219-
220,5°.
Analog zu Beispiel 3 werden Isochinolin-3-carbonsäure zuerst mit
Thionylchlorid und das entstehende Isochinolin-3-carbonsäurechlorid mit
mit 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin umgesetzt. Man erhält {4-[2-(4-
Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin-1-yl}-isochinolin-3-yl-methanon.
Nach Salzbildung analog zu Beispiel 3 erhält man amorphes {4-[2-(4-Fluor-
phenyl)-ethyl]-piperazin-1-yl}-isochinolin-3-yl-methanon, Hydrochlorid, Smp.
163-170°.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g
Dinatriumhydrogenphosphat in 3 l zweifach destilliertem Wasser wird mit
2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser
abgefüllt, lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält
5 mg Wirkstoff.
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I, mit
100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt
erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9.38 g
NaH2PO4 × 2 H2O, 28.48 g NaH2PO4 × 12 H2O und 0.1 g
Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt
auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese
Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline
unter aseptischen Bedingungen.
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1.2 kg Kar
toffelstärke, 0.2 kg Talk und 0.1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher
Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff
enthält.
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher
Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant
und Farbstoff überzogen werden.
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln
gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem
Wasser wird in Ampullen abgefüllt, unter aseptischen Bedingungen
lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
Claims (18)
1. Verbindungen der Formel I
worin
R1 einen unsubstituierten oder durch R3 und/oder R4 substituierten Phenyl- oder Naphthylrest oder Het1,
R2 einen unsubstituierten oder durch R5 und/oder R6 substituierten Chinolinyl- oder Isochinolinylrest,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, Hal, A, OA, OH oder CN,
R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, CN, Acyl, Hal, A, OA, OH, CONH2, CONHA oder CONA2,
Het1 ein- oder zweikerniges unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, A, OA oder OH substituiertes ungesättigtes heterocyclisches Ringsystem, welches eines, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
alk Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
worin
R1 einen unsubstituierten oder durch R3 und/oder R4 substituierten Phenyl- oder Naphthylrest oder Het1,
R2 einen unsubstituierten oder durch R5 und/oder R6 substituierten Chinolinyl- oder Isochinolinylrest,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, Hal, A, OA, OH oder CN,
R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, CN, Acyl, Hal, A, OA, OH, CONH2, CONHA oder CONA2,
Het1 ein- oder zweikerniges unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, A, OA oder OH substituiertes ungesättigtes heterocyclisches Ringsystem, welches eines, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
alk Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß R1 einen unsubstituierten oder durch R3
und/oder R4 substituierten Phenylrest bedeutet.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Ansprüchen 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß alk Ethylen bedeutet.
4. Verbindungen der Formel I gemäß Ansprüchen 1, 2 oder 3, dadurch
gekennzeichnet, daß R3 Halogen und R4 Wasserstoff bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 1
- a) {4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin-1-yl}-isochinolin-1-yl- methanon,
- b) {4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin-1-yl}-chinolin-2-yl-methanon,
- c) {4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin-1-yl}-chinolin-8-yl-methanon,
- d) {4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin-1-yl}-isochinolin-3-yl- methanon,
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) eine Verbindung der Formel II
worin L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, mit einer Verbindung der Formel III
worin R1 und alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder - b) eine Verbindung der Formel IV
worin R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, mit einer Verbindung der Formel V
L-alk-R1 V
worin L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet, und R1 und alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder - c) gegebenenfalls einen der Reste R2, R3, R4 und/oder R5 in einen
anderen Rest R2, R3, R4 und/oder R5 umwandelt, indem man
beispielsweise eine OA-Gruppe unter Bildung einer OH-Gruppe
spaltet und/oder eine CHO-Gruppe in eine CN-Gruppe umwandelt
und/oder
eine erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze umwandelt.
7. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, sowie ihrer
physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als
Arzneimittelwirkstoffe.
8. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch
unbedenklichen Salze oder Solvate als Inhibitoren des 5-HT2A-
Rezeptors.
9. Arzneimittelwirkstoff nach Anspruch 7, zur Behandlung von
Psychosen, Schizophrenie, Depression, neurologischen Störungen,
Gedächtnisstörungen, Morbus Parkinson, amyotropher Lateral
sklerose, der Alzheimer Krankheit, der Huntington Krankheit,
Essstörungen wie Bulimie, nervöser Anorexie, des prämenstrualen
Syndroms und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten
(obsessive-compulsive disorder, OCD).
10. Pharmazeutische Zubereitung gekennzeichnet duch einen Gehalt an
mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, und/oder
einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate und
mindestens einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff.
11. Verwendung von Verbindungen der Formel II nach Anspruch 1
und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur
Herstellung eines Arzneimittels.
12. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1
und/oder von deren physiologisch unbedenklichen Salzen und
Solvaten zur Herstellung eines Arzneimittels mit 5-HT2A-Rezeptor-
antagonistischer Wirkung.
13. Verwendung nach Anspruch 11, zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Behandlung von Schizophrenie.
14. Verwendung nach Anspruch 11, zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Behandlung von Psychosen, Depression, neurologischen
Störungen, Gedächtnisstörungen, Morbus Parkinson, amyotropher
Lateralsklerose, der Alzheimer Krankheit, der Huntington Krankheit,
Essstörungen wie Bulimie, nervöser Anorexie, des prämenstrualen
Syndroms und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten
(obsessive-compulsive disorder, OCD).
15. Selektive 5-HT2A-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von
Psychosen, Schizophrenie, Depression, neurologischen Störungen,
Gedächtnisstörungen, Morbus Parkinson, amyotropher Lateral
sklerose, der Alzheimer Krankheit, der Huntington Krankheit,
Essstörungen wie Bulimie, nervöser Anorexie, des prämenstrualen
Syndroms und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten
(obsessive-compulsive disorder, OCD).
16. Selektive 5-HT2A-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von
Psychosen, Schizophrenie, Depression, neurologischen Störungen,
Gedächtnisstörungen, Morbus Parkinson, amyotropher Lateral
sklerose, der Alzheimer Krankheit, der Huntington Krankheit,
Essstörungen wie Bulimie, nervöser Anorexie, des prämenstrualen
Syndroms und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten
(obsessive-compulsive disorder, OCD), dadurch gekennzeichnet, daß
die Antagonisten nicht an den 5-HT2C-, 5-HT1A-, 5-HT1B- und 5-HT1D-
Rezeptor binden.
17. Verwendung eines selektiven 5-HT2A-Antagonisten zur Herstellung
eines Arzneimittels zur Behandlung von Schizophrenie.
18. Verwendung eines selektiven 5-HT2A-Antagonisten zur Herstellung
eines Arzneimittels zur Behandlung von Psychosen, Depression,
neurologischen Störungen, Gedächtnisstörungen, Morbus Parkinson,
amyotropher Lateralsklerose, der Alzheimer Krankheit, der Huntington
Krankheit, Essstörungen wie Bulimie, nervöser Anorexie, des
prämenstrualen Syndroms und/oder zur positiven Beeinflussung von
Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder, OCD).
Priority Applications (24)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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