CZ304144B6 - Derivát piperazinylkarbonylchinolinu nebo - Google Patents

Derivát piperazinylkarbonylchinolinu nebo Download PDF

Info

Publication number
CZ304144B6
CZ304144B6 CZ20031861A CZ20031861A CZ304144B6 CZ 304144 B6 CZ304144 B6 CZ 304144B6 CZ 20031861 A CZ20031861 A CZ 20031861A CZ 20031861 A CZ20031861 A CZ 20031861A CZ 304144 B6 CZ304144 B6 CZ 304144B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
disease
piperazinylcarbonylquinoline
formula
physiologically acceptable
disorders
Prior art date
Application number
CZ20031861A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20031861A3 (cs
Inventor
Böttcher@Henning
Bartoszyk@Gerd
Harting@Jürgen
Amsterdam@Christoph Van
Seyfried@Christoph
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ20031861A3 publication Critical patent/CZ20031861A3/cs
Publication of CZ304144B6 publication Critical patent/CZ304144B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Derivát piperazinylkarbonylchinolinu nebo -isochinolinu vzorce I, kde R.sup.1.n. znamená poprípade Hal-substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, R.sup.2.n. znamená chinolinylovou nebo isochinolinylovou skupinu, alk znamená alkylenovou skupinu se 2 az 6 atomy uhlíku, Hal znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jeho fyziologicky prijatelné soli a solváty. Zpusob jejich prípravy a pouzití a farmaceutické prostredky s jejich obsahem. Popsané deriváty jsou inhibitory 5-HT.sub.2A.n. receptoru a muze se jich pouzívat pro lécení schizofrenie, psychóz, depresí, neurologických poruch, poruch pameti, Parkinsonovy nemoci, amyotrofní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch prijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexia nervosa, premenstruacního syndromu a/nebo pro pozitivní ovlivnení nutkavého chování.

Description

Derivát piperazinylkarbonylchinolinu nebo -isochinolinu, způsob jeho přípravy a použití a farmaceutický prostředek s jeho obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů piperazinylkarbonylchinolinu nebo -isochinolinu, způsobů jejich přípravy a použití a farmaceutických prostředků s jejich obsahem. Sloučeniny podle vynálezu vykazují antagonistické vlastnosti vůči 5-HT2A receptorů.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které vykazují podobné 5-HT2 antagonistické působení jsou popsány například v evropském patentovém spise EP 0 320 983.
Podobné deriváty piperazinu, mající antiarytmické vlastnosti, jsou popsány například v evropském patentovém spise EP 0 431 944 a EP 0 431 945.
Jiné diaminové deriváty mající antihistaminické vlastnosti a leukotrienantagonistické vlastnosti jsou popsány v EP 0 957 100.
Podobné deriváty piperazinu pro léčení psychóz popsali S. Younes et al., Eur. J. Med. Chem., Vol. 35, leden 2000, str. 107 až 121.
5-Isochinolinsulfonamidy popsal A. Morikawa a kol. Chem. Pharm. Bull 40, str. 770 až 773, 1992) nebo jako vasodilátory jsou popsány v evropském patentovém spise číslo EP 61 673. M. Ohasi a kol. (JP 631761177) popsal piperazinsulfonylové deriváty jako odbarvovací činidla.
Úkolem vynálezu bylo vyvinout nové hodnotné sloučeniny, které by byly zvláště vhodné pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu podle prvního aspektu v základním provedení i) je derivát piperazinylkarbonylchinolinu nebo —isochinolinu obecného vzorce 1
aík-Ri (i), kde
R1 znamená popřípadě Hal-substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, R2 znamená chinolinylovou nebo isochinolinylovou skupinu, alk znamená alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,
Hal znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,
- 1 CZ 304144 B6 ajeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.
Přednostní provedení tohoto aspektu vynálezu zahrnují zejména ii) derivát piperazinylkarbonylchinolinu nebo -isochinolinu podle provedení i) obecného vzorce
1, kde znamená alk skupinu ethylenovou a ostatní symboly mají význam uvedený u provedení i); a iii) derivát piperazinylkarbonylchinolinu nebo -isochinolinu podle provedení i), kterým je
a) {4-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperazin-l-yl}isochinolin-l-ylmethanon,
b) {4-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperazin-l-yl}chinolin-2-ylmethanon,
c) {4-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperazin-l-yl}chinolin-8-ylmethanon
d) {4-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperazin-l-yl}isochinolin-3-ylmethanon nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl nebo solvát.
Předmětem vynálezu je také iv) způsob přípravy derivátů piperazinylkarbonylchinolinu nebo -isochinolinu obecného vzorce 1 podle provedení i) při němž se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
R2 kde znamená L atom chloru, bromu jodu nebo volnou nebo reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a R2 má význam uvedený u provedení i), se sloučeninou obecného vzorce III
kde R1 a alk má v nároku 1 uvedený význam.
Předmětem vynálezu je dále také
v) derivát piperazinylkarbonylchinolinu nebo -isochinolinu podle provedení i) nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl nebo solvát pro použití jako účinná složka léčiva;
vi) derivát piperazinylkarbonylchinolinu nebo -isochinolinu podle provedení i) nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl nebo solvát pro použití jako inhibitor 5-HT2a receptorů;
vii) derivát piperazinylkarbonylchinolinu nebo -isochinolinu podle provedení i) nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl nebo solvát pro použití pro léčení psychóz, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotrofní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexia nervosa, premenstruačního syndromu a/nebo pro pozitivní ovlivnění nutkavého chování (OCD).
Dále je předmětem vynálezu také
-2CZ 304144 B6 viii) farmaceutický prostředek, který obsahuje jako účinnou látku alespoňjeden derivát piperazinylkarbonylchinolinu nebo -isochinolinu obecného vzorce I podle provedení i) nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl nebo solvát a alespoň jednu farmaceutickou pomocnou látku.
Předmětem vynálezu je i ix) použití derivátu piperazinyl-karbonylchinolinu nebo -isoisochinolinu obecného vzorce I podle provedení i) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu léčiva;
x) použití derivátu piperazinylkarbonylchinolinu nebo -isoisochinolinu obecného vzorce I podle provedení i) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu léčiva majícího antagonistický účinek vůči 5-HT2A receptorů;
xi) použití podle provedení xi) pro výrobu léčiva pro léčení schizofrenie;
xii) použití podle provedení xi) pro výrobu léčiva pro léčení psychóz, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotrofní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexia nervosa, premenstruačního syndromu a/nebo pro pozitivní ovlivnění nutkavého chování (OCD).
Konečně jsou předmětem vynálezu také xiii) deriváty piperazinylkarbonylchinolinu nebo -isochinolinu obecného vzorce I podle provedení i) a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty pro použití pro léčení psychóz, depresí, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotrofní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexia nervosa, premenstruačního syndromu a/nebo pro pozitivní ovlivnění nutkavého chování (OCD), přičemž tyto antagonisty se nevážou na receptory 5-HT2C, 5-HT1a, 5-HT,b a 5-HT,D.
Výslovně se uvádí, že do rozsahu vynálezu spadají jen aspekty explicitně uvedené výše, a jen ty jsou také předmětem připojených patentových nároků. Následující popis má jen ilustrativní význam.
V souvislosti s vynálezem se zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I ajejich fyziologicky přijatelné soli a solváty mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti, jelikož působí na centrální nervový systém. S překvapením mají sloučeniny podle vynálezu selektivní afinitu pro receptory 5-HT2A. Antagonisty 5-HT2A vykazují klinicky antipsychotickou aktivitu s žádnými nebo s minimálními vedlejšími účinky. Proto lze sloučeniny podle vynálezu pokládat za antipsychotika mající málo vedlejších účinků. Kromě toho se mohou používat pro léčení neurologických nemocí připisovaných rozrušení serotomergické transmise, jako jsou deprese, stavy úzkosti, panické stavy, nutkavé chování, bolest, poruchy spánku, nespavost, poruchy přijímání potravy, jako je anorexia nervosa a bulimie, návykové chování, závislost na návykových, jako jsou LSD a MDMA, pro léčení kardiovaskulárních poruch, jako jsou různé angíny, Reynaudův syndrom, bolesti v lýtkových svalech při chůzi, srdeční nebo periferní vaskulární spasma, fibromyalgie, srdeční arytmie a pro léčení trombotických nemocí, jelikož sloučeniny podle vynálezu brání agregaci krevních destiček. V kombinaci s klasickými nebo s atypickými neuroleptiky mohou být vedlejší účinky potlačeny. V důsledku snižování očního tlaku se mohou sloučeniny podle vynálezu používat také v terapii glaukomu. Ζά použití sloučenin podle vynálezu se mohou potlačovat toxické symptomy například ergovalinu.
K detekci in vitro afinity k receptorům 5-HT2A je možno použít například následující test (příklad Al): Receptory 5-HT2A jsou vystaveny [3H]ketanserinu (látka známá pro svou afinitu k receptorů) a testované sloučenině. Pokles afinity [3H]ketanserinu k receptorů je znamením afinity testované látky k receptorů 5-HT2A. Detekce se provádí obdobně jako popsal J. E. Leysen a
-3 CZ 304144 B6 kol. (Molecular Pharmacology, 21, str. 301 až 314, 1982) a jako je to popsáno v evropském patentovém spise EP 0 320 983.
Účinnost sloučenin podle vynálezu jako antagonistů receptoru 5-HT2A se dá měřit in vitro obdobně jako popsal W. Feniuk a kol. (Mechanismus 5-Hydroxytryptamine-induced vasoconstriction, The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, str. 110, vydavatel Fozard JR, Oxford University Press, New York, 1989). Kontraktilita arterie krysího ocasu, způsobovaná 5-hydroxytryptaminem, je tedy zprostředkována receptory 5-ΗΤ2α· V testovacím systému se podrobí žilní prstence připravené z břišní arterie krysího ocasu perfusi kyslíkem nasyceného roztoku v orgánové lázni. Zaváděním zvyšujících se koncentrací 5-hydroxytryptaminu do roztoku se získá odezva na kumulativní koncentraci 5-hydroxytryptaminu. Pak se do orgánové lázně přidává testovaná sloučenina ve vhodných koncentracích a měřením se určí druhá koncentrační křivka pro 5-HT. Účinek testované sloučeniny na posunutí koncentrační křivky, vyvolané 5-HT, k vyšším 5-HT koncentracím je mírou pro 5-HT2A receptorové antagonistické vlastnosti in vitro.
Receptorová 5-HT2A antagonistická vlastnosti se dá zjišťovat in vivo (M. D. Serdar a kol., Psychopharmacology 128, str. 198 až 205, 1996).
Selektivní antagonisty na 5-HT2a receptoru se mohou s výhodou používat proti antagonistům 5HT2 receptoru. Je to proto, že 5-HT2 receptorové antagonisty se také váží na jiné receptorové subtypy 5-HT2 skupiny, jako například na 5-HT2C receptor. Nyní se uvažuje o tom, že 5-HT2C receptorový antagonismu může způsobovat nežádoucí hmotnostní nárůst (E. Richelson a T. Souder, Life Science 68, str. 29 až 39, 2000). Selektivní 5-HT2A receptorové antagonisty nenavozují tento jev.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné jak ve veterinární tak v humánní medicíně k léčení funkčních poruch centrálního nervového systému a také zánětů. Dá se jich použít k profylaxi a k léčení následků mozkových infarktů (mozkové apoplexie), jako je mrtvice a mozkové ischemie a k léčení extrapyramidálních vedlejších účinků neuroleptik na motorické a psychické vedlejší účinky a také Parkinsonovy nemoci, pro ošetřování Parkinsonovy nemoci obecně, k akutní a symptomatické léčbě Alzheimerovy nemoci a k léčení amyotrofní laterální sklerózy. Rovněž se hodí jako léčivo k ošetřování úrazů mozku a míchy. Zejména se však hodí jako farmaceuticky účinné látky pro anxiolytika, antidepresanty, antipsychotika, neuroleptika, antihypertonika a/nebo pro pozitivní ovlivnění nutkavého chování (obsessive-compulsive disorder, OCD), pro ošetřování stavů úzkosti a také fyziologických změn, které doprovázejí stavy úzkosti, jako je například tachykardie, třes nebo pocení, pro ošetřování záchvatů strachu, psychózy, schizofrenie, včetně schizotypických poruch osobnosti, pro prevenci schizofrenie v prvním stupni a schizofrenie odolávající ošetřování, anorexie, halucinačního nutkání, agorafobie, migrény, poruch vnímání, Alzheimerovy nemoci a jiných forem demence například vaskulámí demence, demence Lewy a demence související s Parkinsonovou nemocí, poruch chování při demenci, zvláště ve stáří, poruch spánku a také zástavy dechu ve spánku, pozvolna se vyvíjející diskineze a psychóz při pozvolna se vyvíjející diskinezi, poruchy v učení, poruch paměti souvisejících se stárnutím, poruch pozornosti s hyperaktivitou a poruch chování, poruch přijímání potravy, jako je bulimie, pro ošetřování drogové závislosti, jako například na alkoholu, opiátech, nikotinu, psychostimulantech, jako jsou například kokain nebo amfetaminy, poruch sexuálních funkcí, agresivity v mládí a v dospělosti, stavů bolesti všech typů a fibromyalgie.
Sloučeniny obecného vzorce I se hodí k léčení extrapyramidálních vedlejších účinků (EPS) neuroleptik. EPS jsou charakterizovány syndromy podobnými Parkinsonovým, neposedností a dystonickými reakcemi (jak je například popsáno v evropském patentovém spise číslo EP 337136 pro 5-HT2 antagonisty). Hodí se dále k ošetřování poruch, jako jsou anorexia nervosa, angína, Reynadův fenomen, koronární vasospasmus, k profylaxi migrény (jak je například popsáno v evropském patentovém spise EP 208 235 pro 5-HT2 antagonisty), bolesti a neuralgie (jak je například popsáno v evropském patentovém spise číslo EP 320 983 pro 5-HT2 antagonisty), k léčení stavů, jako jsou Rettův syndrom s autistickými znaky, Aspergerův syndrom, autismus a
-4CZ 304144 B6 autistické poruchy, stavy nedostatku soustředění, vývojové poruchy, hyperaktivní stavy s mentálním zpožděným vývojem a stereotypní stavy chování (jak je například popsáno ve světovém patentovém spise WO 95/24194 a 5-HT2 antagonisty).
Sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště vhodné pro ošetřování schizofrenie.
Kromě toho se hodí k léčení endokrinních poruch, jako je hyperprolaktinanemie, dále při vasospasmických, trombotických poruchách (jak je například popsáno ve světovém patentovém spise WO 99/46245 pro 5-HT2 antagonisty), hypertensi a gastrointestinálních poruchách.
Hodí se dále k léčení kardiovaskulárních chorob a také extrapyramidálních symptomů popsaných například ve světovém patentovém spise WO 99/11641 (str. 2 v řádkách 24 až 30 pro 5-HT2 antagonisty).
Lze jich dále použít jako meziproduktů k výrobě dalších farmaceuticky účinných látek.
Vynález se týká piperazinylkarbonylchinolinů a piperazinylkarbonylisochinolinů shora uvedeného obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami. Vynález se týká také solvátů, například hydrátů nebo alkoholátů těchto sloučenin.
Výrazem solváty se míní sloučeniny obecného vzorce I, které vznikají adicí molekul inertních rozpouštědel na sloučeniny obecného vzorce I v důsledku vzájemných přitažlivých sil. Solváty jsou například monohydráty, dihydráty nebo adiční sloučeniny s alkoholy, například s methanolem nebo s ethanolem.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce 1 a jejich enantiomerů a diastereomerů a jejich solí.
Všechny skupiny, které se ve vzorcích vyskytují několikrát, například A a Hal mají na sobě nezávislý význam.
Ve shora uvedených vzorcích znamená A alkylovou skupinu lineární nebo rozvětvenou s 1 až 6, s výhodou s 1, 2, 3, 4 a zvláště s 1 nebo 2 atomy uhlíku. S výhodou je alkylovou skupinou skupina methylová, dále ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek-butylová nebo tercbutylová, dále také pentylová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylová, 1,1- 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylová, 1-ethylpropylová, hexylová, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylová, 1,1-, 1,2-, 1,32,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutyIová, 1-nebo 2-ethylbutylová, 1-ethyl-1-methylpropylová, 1ethyl-2-methylpropylová, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropylová dále trifluormethylová nebo pentafluorethylová skupina.
Acylová skupina má s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku a je to například skupina formylová, acetylová, propionylová, butyrylová a dále trifluoracetylová nebo pentafluorpropionylová skupina. Zvláště s výhodou je acylovou skupinou skupina acetylová.
Symbolem alk se míní alkylenová skupina se 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je rozvětvená nebo nerozvětvená, s výhodou skupina ethylenová, propylenová, butylenová nebo pentylenová. Zvláště s výhodou je alkylenovou skupinou skupina ethylenová.
Symbol OA znamená s výhodou methoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, dále také ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek-butoxyskupinu nebo terc-butoxyskupinu.
Symbol Het1 znamená monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou nenasycenou skupinu s 5 až 10 členy v kruhu, nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou Hal, A, OA, nebo OH a obsahující jeden, dva nebo tři stejné nebo různé heteroatomy ze souboru zahr-5CZ 304144 B6 nujícího atom dusíku, kyslíku a síry. Heť znamená s výhodou skupinu 2- nebo 3-furylovou, 2nebo 3-thienylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylovou, 1-, 3-, 4nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4- nebo 5-oxazolylovou, 3-, 4- nebo 5- isoxazolylovou, 2-, 4- nebo 5-thiazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-1-, —4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-triazol1-, -3- nebo -5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazolylovou, 1,2,3-oxadiazol—4- nebo -5-ylovou, 1,2,4oxadiazol-3- nebo -5-ylovou, l,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-ylovou, l,2,4-thiadiazol-3- nebo 5- ylovou, l,2,3-thiadiazol-4- nebo -5-ylovou, 2-, 3-, 4-, 5- nebo 6-2H-thiopyranylovou, 2-,
3- nebo 4-4H-thiopyranylovou, 3- nebo 4-pyridazinylovou, pyrazinylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6nebo 7-benzofurylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-benzimidazolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisoxazolylovou, 2-,
4- , 5-, 6- nebo 7-benzthiazoIyIovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolylovou, 4-, 5-, 6nebo 7-benz-2,l,3-oxadiazolylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-,
6- , 7- nebo 8-isochinolylovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolylovou nebo 2-, 4-, 5-, 6-, 7nebo 8-chinazolinylovou skupinu.
Hal znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, zvláště atom fluoru nebo chloru, především atom fluoru.
Symbol R1 znamená s výhodou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou skupinu fenylovou nebo naftylovou, zvláště s výhodou skupinu o-, m- nebo p-tolylovou, o-, m- nebo p-ethylfenylovou, o-, m- nebo p-propylfenylovou, o-, m- nebo p-isopropylfenylovou, o-, m- nebo pterc-butylfenylovou, o-, m- nebo p-trifluormethylfenylovou, o-, m- nebo p-hydroxyfenylovou, o-, m- nebo p-nitrofenylovou, o-, m- nebo p-trifluormethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-kyanfenylovou, o-, m- nebo p-methoxyfenylovou, o-, m- nebo ethoxyfenylovou, o-, m- nebo pfluorfenylovou, o-, m- nebo p-bromfenylovou, o-, m- nebo p-chlorfenylovou, o-, m- nebo pdifluormethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-fluormethoxyfenylovou, dále s výhodou 2,3-, 2,4-,
2.5- , 2,6-, 3,4- nebo 3,5-difluorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dichlorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dibromfenylovou, 2-chlor-3-methyIfenylovou, 2chlor-4-methylfenylovou, 2-chlor-5-methylfenylovou, 3-methyl-4-chlorfenylovou, 2-brom3-methylfenylovou, 2-brom-4-methylfenylovou, 2-brom-5-methylfenylovou, 2-brom-6methylfenylovou, 2-methyl-3-bromfenylovou, 2-methyI-4-bromfenylovou, 2-methyl-5-bromfenylovou, 2-methyl-6-bromfenylovou, 3-brom-4-methyIfenylovou, 3-brom-5-methylfenylovou, 3-methyl-4-bromfenylovou, 2,4- nebo 2,5-dinitrofenylovou, 2,4- nebo 3,4-dimethoxyfenylovou, 3-nitro-4-chlorfenylovou, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- nebo 3,4,5-trichlorfenylovou, 2,4,6-triterc-butyIfenyIovou, dále s výhodou skupinu 2-nitro-4-trifluormethylfenylovou,
3.5- di-(trifluormethyl)fenylovou, 2,4-dimethylfenylovou, 2-hydroxy-3,5-dichlorfenylovou, 2fluor-5- nebo 4-fluor-3-trifluormethylfenylovou, 4-chlor-2- nebo 4-chlor-3-trifluormethylfenylovou, 2—chlor—4— nebo 2-chlor—5—trifluormethylfenylovou, 4-brom—2— nebo 4—brom—3— trifluormethylfenylovou, p-jodfenylovou, 2-nitro-4-methoxyfenylovou, 2,5- dimethoxy-4-nitrofenylovou, 2-methyl-5-nitrofenylovou, 2,4-dimethyl-3-nitrofenylovou, 4-fluor-3-chlorfenylovou, 4-fluor-3,5-dimethylfenylovou, 2-fluor-4-bromfenylovou, 2,5-difluor-4-bromfenylovou, 2,4-dichlor-5-methylfenylovou, 3-brom-6-methoxyfenylovou, 3-chlor-6-methoxyfenylovou, 2-methoxy-5-methylfenylovou nebo 2,4,6-triisopropylfenylovou. Obzvláště s výhodou znamená R1 skupinu 4-fluorfenylovou.
Symbol R2 znamená skupinu chinolinylovou nebo isochinolinylovou, která je nesubstituovaná neboje substituovaná skupinou R5 a/nebo R6, kde R5 a R6 mají shora uvedený význam ajsou vázány na chinolinylovou skupinu v poloze 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8, ajsou vázány na isochinolinylovou skupinu v poloze 1, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8. Obzvláště s výhodou znamená symbol R“ skupinu isochinolin-l-ylovou, isochinolin-3-ylovou, chinolin-2-ylovou, nebo chinolin-8-ylovou.
-6CZ 304144 B6
Symbol R3 a R4 znamená vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu hydroxylovou, dále také kyanoskupinu nebo acylovou skupinu.
Symbol R3 znamená s výhodou atom H nebo Hal, skupinu A, OA, OH, CN nebo acylovou skupinu. Symbol R4 znamená s výhodou atom vodíku. Symbol R3 znamená především atom halogenu.
Symbol R5 a R6 znamená vždy na sobě nezávisle atom vodíku, kyanoskupinu, acylovou skupinu, atom halogenu, skupinu A, OA, OH, CONH2, CONHA nebo CONA2, přičemž A a acyl mají shora uvedený význam. S výhodou znamená symbol R5 atom vodíku a symbol R6 atom vodíku.
Vynález se týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce 1 jsou následující sloučeniny dílčích subvzorců la až Ie, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci la R1 skupinu fenylovou, kteráje nesubstituované neboje substituovaná skupinou R3 a/nebo R4;
lb alk skupinu ethylenovou;
1c R1 skupinu fenylovou, kteráje nesubstituované neboje substituovaná skupinou R3 a/nebo R4 a alk skupinu ethylenovou;
Id R3 atom halogenu a
R4 atom vodíku;
Ie R1 skupinu fenylovou, kteráje nesubstituovaná neboje substituovaná skupinou R3 a/nebo
R4;
alk skupinu ethylenovou;
R3 atom halogenu a
R4 atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, lne., New York), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in sítu, to znamená, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce 1. Je také možné provádět reakci postupně.
Ve sloučeninách obecného vzorce II a V znamená L s výhodou atom chloru, bromu avšak také jodu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivně obměněnou hydroxylovou skupinu, zvláště alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku (například benzensulfonyloxyskupinu, p-toluensulfonyloxyskupinu, nebo l-naftalensulfonyloxyskupinu nebo 2-naftalensulfonyloxyskupinu) nebo také trichlormethoxyskupinu, alkoxyskupinu, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina nebo butoxyskupina a dále také fenoxyskupina.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat s výhodou reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III.
-7CZ 304144 B6
Sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III jsou obecně známy; neznámé sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III se mohou připravit obdobně jako známé sloučeniny.
Reakce sloučenin obecného vzorce II a obecného vzorce III se provádí o sobě známými způsoby z literatury pro alkylaci nebo acylaci aminů. Je však také možné nechávat sloučeniny reagovat v přítomnosti inertního rozpouštědla. Vhodnými rozpouštědly jsou například uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen; ketony jako aceton a butanon; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol; ethery jako tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; amidy jako dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon; nitrily jako acetonitril; a popřípadě směsi těchto rozpouštědel navzájem a s vodou. Může být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, jako například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, nebo jiné soli slabé kyseliny a alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku nebo přísada organické zásady jako triethylaminu, dimethylanilinu, pyridinu nebo chinolinu nebo nadbytek derivátu piperazinu obecného vzorce II. Reakční doba je podle reakčních podmínek několik minut až 14 dní, přičemž reakční teplota je v rozmezí přibližně 0 až 1 50 °C, zpravidla 20 až 130 °C.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravovat reakcí aminů obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V obsahující skupinu R*. Zpravidla jsou příslušné reakční složky známy nebo se mohou připravovat o sobě známými a již popsanými způsoby.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou za použití kyseliny. Pro tuto reakci jsou vhodnými kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, kyselina dusičná a sulfaminová a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, ptoluensulfonová, nafitalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina.
Volné zásady obecného vzorce I se popřípadě mohou uvolňovat ze svých solí zpracováním silnými zásadami například hydroxidem nebo uhličitanem sodným nebo draselným, pokud molekula neobsahuje žádné další kyselé skupiny. V případě, kdy mají sloučeniny obecného vzorce I volné kyselé skupiny, mohou se soli připravovat zpracováním zásadami. Jakožto vhodné zásady se uvádějí hydroxidy alkalických kovů, kovů alkalických zemin nebo organické zásady jako primární, sekundární nebo terciární aminy.
Vynález se také týká léčiv majících 5-HT2A receptorové antagonistické působení pro ošetřování psychóz, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačního syndromu a/nebo pozitivně ovlivňují nutkavé chování (OCD).
Vynález se také týká farmaceutických prostředků připravovaných zvláště nechemickými způsoby a obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl nebo solvát a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku. Za tímto účelem se sloučeniny obecného vzorce I mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
-8CZ 304144 B6
Těchto farmaceutických prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vazelína. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsle, prášky, granule, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky podle vynálezu se mohou sterilizovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou mazadla, konzervační činidla, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové a/nebo aromatizující přísady. Mohou obsahovat také ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako obchodně známé prostředky, s výhodou v dávce přibližně 0,1 až 500 mg, zvláště 5 až 300 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,01 až 250 mg/kg tělesné hmotnosti, zvláště 0,02 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Vynález se dále týká použití sloučenin podle vynálezu a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léčiv zvláště léčiv majících 5-HT2a receptorové antagonistické působení.
Vynález se také týká použití sloučenin podle vynálezu a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léčiv, zvláště léčiv majících 5-HT2A receptorové antagonistové působení zvláště pro ošetřování schizofrenie.
Vynález se také týká použití sloučenin podle vynálezu a/nebo nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léčiv majících 5-HT2A receptorové antagonistické působení pro ošetřování psychóz, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačního syndromu a/nebo positivně ovlivňují nutkavé chování (obsesní nutkavé poruchy OCD).
Vynález se také týká selektivních 5-HT2A receptorových antagonistů pro ošetřování psychóz, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti. Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačního syndromu a/nebo positivně ovlivňují nutkavé chování (OCD).
Vynález se také týká selektivních 5-HT2A receptorových antagonistů pro ošetřování psychóz, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní lateriální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačního syndromu a/nebo positivně ovlivňují nutkavé chování (obsesní nutkavé poruchy OCD) přičemž se antagonisty nevážou na jiné relevantní receptory.
Zatímco IC50 pro 5-HT2A receptor je 1 nM, například pro sloučeninu podle příkladu 1, je větší než 1 μΜ pro 5-HT2C receptor, pro 5-HT,A receptor, pro 5-HTIB receptor, pro 5-HTiD receptor a pro D2 receptor, to znamená, že se afinity liší faktorem větším než 1000. U látek popsané třídy
-9CZ 304144 B6 selektivity se zřetelem na jiné s G-proteinem kopulované receptory se zjistily od 10 do více než 1000.
Vynález se týká použití selektivního 5-HT2a antagonistů pro přípravu medikamentů k ošetřování schizofrenie.
Vynález se také týká použití selektivního 5-HT2a antagonistů pro přípravu medikamentů pro ošetřování psychóz, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní lateriální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačního syndromu a/nebo positivně ovlivňují nutkavé chování (obsesní nutkavé poruchy OCD).
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se odstraňuje rozpouštědlo, přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení organické fáze ajejí vysušení síranem sodným, filtrace, koncentrování a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizaci. Vyčištěné sloučeniny se popřípadě suší vymrazováním.
Příklady provedení vynálezu
Příklad A1
Příprava suspenze 5-HT2A receptorů:
Čelní krysí kortex se homogenizuje v ledovém pufru. Homogenizát se odstřeďuje po dobu 10 minut při teplotě 4 °C a 50 000 X. Peleta se resuspenduje ve 2,5 ml ledově chladného tris pufru, upraví se 10 ml přídavného pufru a odstřeďuje se, jak shora popsáno. Peleta se resuspenduje v pufru a zředí se, čímž se získá homogenizát, který obsahuje 60 mg produktu/ml.
Do inkubační zkumavky se vnese 0,1 ml suspenze, 100 μΐ 5 nM roztoku [3H]ketanserinu, 100 μΐ roztoku testované sloučeniny (koncentrace v oboru 10 až 10 10 mol v litru) a vše se doplní na 1 ml pufrem. Zkumavka se inkubuje po dobu 15 minut při teplotě 37 °C. Po ukončení inkubace ponořením zkumavky do ledové lázně se ochlazená suspenze zfiltruje přes skleněný filtr ve vakuu. Filtráty se promyjí třikrát 5 ml studeného pufru a převedou se do scintilační zkumavky. Filtry se analyzují kapalinovou scintilační spektrometrií v 8 ml Triton X scintilátorové kapalině.
Příklad 1
Přidá se 0,9 g 1 ,Γ-karbonyldiimidazolu do roztoku 1 g isochinolin-l-karboxylové kyseliny ve 100 ml tetrahydrofuranu (THF) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Do této směsi se přidá 1,6 g l-[2-(4-fluorfeny])ethyl]piperazinu a 2,4 ml triethylaminu a reakční směs se míchá po dobu dalších 80 hodin. Zpracováním obvyklým způsobem se získá {4-[2-(4fluorfenyl)ethyl]piperazin-l-yl}isochinolin-l-ylmethanon.
Pro vytvoření soli se přidává IN kyselina chlorovodíková do roztoku {4-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperazin-l-yl}isochinolin-l-ylmethanonu v 60 ml acetonu a 50 ml etheru, dokud se vytvářejí krystaly. Když je krystalizace ukončena, odfiltruje se matečný louh a sraženina se pro- 10CZ 304144 B6 myje etherem a vysuší se, čímž se získá {4-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperazin-l-yl}isochinolin1-ylmethanonhydrochlorid o teplotě tání 238 až 240 °C.
Příklad 2
Podobně jako podle příkladu 1 se nechává reagovat chinaldová kyselina s l-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperazinem za získání {4-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperazin-l-yl}chinolin-2-ylmethanonu.
Krystalizaci za použití IN kyseliny chlorovodíkové se podobně jako podle příkladu 1 získá {4[2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperazin-l-yl}chinolin-2-ylmethanonhydrochlorid o teplotě tání 221 až 222 °C.
Příklad 3
Přidá se 0,34 ml thionylchloridu do suspenze 0,4 g chinolin-8-karboxylové kyseliny v tetrahydrofuranu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Směs se zbaví rozpouštědla a zbytek (chinolin-8-karbonylchlorid) se vyjme do 50 ml dichlormethanu. Do tohoto roztoku se přidá 2,1 g polymemího DMAP (Aldrich, Article No. 35,998-2), 0,6 ml triethylaminu a 0,6 g l-[2-(4-fluorfenyl)ethyI]piperazinu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dalších 5 dní. Zpracováním obvyklým způsobem se získá {4-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperazinl-yl}chinolin-8-ylmethanon.
Sůl se vytvoří reakcí roztoku {4-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperazin-l-yl}chinolin-8-ylmethanonu ve 30 ml acetonu s 0,2 ml ethanolové kyseliny chlorovodíkové. {4-[2-(4-Fluorfenyl)ethyljpiperazin-l-yl}chinolin-8-ylmethanonhydrochlorid má teplotu tání 219 až 220,5 °C.
Příklad 4
Podobně jako podle příkladu 3 se nechává reagovat isochinolin-8-karboxylová kyselina sthionylchloridem a získaný isochinolin-3-karbonylchlorid za získání {4-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperazin-l-yl}isochinolin-3-ylmethanonu.
Sůl se vytvoří podobně jako podle příkladu 3 a v podobě amorfního {4-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperazin-l-yl}isochinolin-3-ylmethanonhydrochloridu o teplotě tání 163 až 170 °C.
Příklad A: Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumliydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B: Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce 1 se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
- 11 CZ 304144 B6
Příklad C: Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se najeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.
Příklad D: Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce 1 a 99,5 g vaseliny za aseptických podmínek.
Příklad E: Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad F: Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G: Kapsle
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad H: Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje, plní se do ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Derivát piperazinylkarbonylchinolinu a piperazinylkarbonylisochinolinu je pro 5-HT-2A receptorové antagonistické působení vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování poruch centrálního nervového systému a neurologických nemocí.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát piperazinylkarbonylchinolinu nebo -isochinolinu obecného vzorce I kde
    R1 znamená popřípadě Hal-substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu,
    R2 znamená chinolinylovou nebo isochinolinylovou skupinu, alk znamená alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,
    Hal znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, ajeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.
  2. 2. Derivát piperazinylkarbonylchinolinu nebo -isochinolinu podle nároku 1 obecného vzorce l, kde alk znamená ethylenovou skupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1.
  3. 3. Derivát piperazinylkarbonylchinolinu nebo -isochinolinu podle nároku 1, kterým je
    a) {4-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperazin-l-yl}isochinolin-l-ylmethanon,
    b) {4-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperazin-l-yl}chinolin-2-ylmethanon,
    c) {4-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperazin-l-yl}chinolin-8-ylmethanon,
    d) {4-[2-(4-fluorfenyl)ethyI]piperazin-l-yl}isochinolin-3-y]methanon nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl nebo solvát.
  4. 4. Způsob přípravy derivátů piperazinylkarbonylchinolinu nebo -isochinolinu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
    R2 (II), kde znamená L atom chloru, bromu jodu nebo volnou nebo reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a R má význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce III
    - 13 CZ 304144 Β6
    Η- alk-R1 kde R1 a alk mají význam uvedený v nároku l.
  5. 5. Derivát piperazinylkarbonylchinolinu nebo -isochinolinu podle nároku l nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl nebo solvát pro použití jako účinná složka léčiva.
  6. 6. Derivát piperazinylkarbonylchinolinu nebo -isochinolinu podle nároku l nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl nebo solvát pro použití jako inhibitor 5-HT2A receptoru.
  7. 7. Derivát piperazinylkarbonylchinolinu nebo -isochinolinu podle nároku l nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl nebo solvát pro použití jako účinná složka léčiva pro léčení psychóz, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotrofní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexia nervosa, premenstruačního syndromu a/nebo pro pozitivní ovlivnění nutkavého chování, OCD.
  8. 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jeden derivát piperazinylkarbonylchinolinu nebo -isochinolinu obecného vzorce I podle nároku l nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl nebo solvát a alespoň jednu farmaceutickou pomocnou látku.
  9. 9. Použití derivátu piperazinylkarbonylchinolinu nebo -isoisochinolinu obecného vzorce I podle nároku l a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu léčiva.
  10. 10. Použití derivátu piperazinylkarbonylchinolinu nebo -isoisochinolinu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu léčiva majícího antagonistický účinek vůči 5-HT2A receptoru.
  11. 11. Použití podle nároku 9 pro výrobu léčiva pro léčení schizofrenie.
  12. 12. Použití podle nároku 9 pro výrobu léčiva pro léčení psychóz, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotrofní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexia nervosa, premenstruačního syndromu a/nebo pro pozitivní ovlivnění nutkavého chování, OCD.
  13. 13. Deriváty piperazinylkarbonylchinolinu nebo -isochinolinu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty pro použití pro léčení psychóz, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotrofní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexia nervosa, premenstruačního syndromu a/nebo pro pozitivní ovlivnění nutkavého chování, OCD, přičemž tyto antagonisty se nevážou na receptory 5-HT2c, 5-HTiA, 5-HTIB a 5HTID.
CZ20031861A 2001-01-17 2001-12-24 Derivát piperazinylkarbonylchinolinu nebo CZ304144B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10102053A DE10102053A1 (de) 2001-01-17 2001-01-17 Piperazinylcarbonylchinoline und -isochinoline

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20031861A3 CZ20031861A3 (cs) 2003-09-17
CZ304144B6 true CZ304144B6 (cs) 2013-11-20

Family

ID=7670921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031861A CZ304144B6 (cs) 2001-01-17 2001-12-24 Derivát piperazinylkarbonylchinolinu nebo

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7329749B2 (cs)
EP (1) EP1366039B1 (cs)
JP (1) JP4417624B2 (cs)
KR (1) KR100854481B1 (cs)
CN (1) CN1249055C (cs)
AR (1) AR035682A1 (cs)
AT (1) ATE304010T1 (cs)
BR (1) BR0116774A (cs)
CA (1) CA2434773C (cs)
CZ (1) CZ304144B6 (cs)
DE (2) DE10102053A1 (cs)
DK (1) DK1366039T3 (cs)
ES (1) ES2248230T3 (cs)
HU (1) HU230250B1 (cs)
MX (1) MXPA03006360A (cs)
MY (1) MY127293A (cs)
PL (1) PL212087B1 (cs)
RU (1) RU2280034C2 (cs)
SI (1) SI1366039T1 (cs)
SK (1) SK287333B6 (cs)
WO (1) WO2002057256A1 (cs)
ZA (1) ZA200306331B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1392826A2 (en) * 2001-01-18 2004-03-03 MERCK PATENT GmbH Bifunctional fusion proteins with glucocerebrosidase activity
AU2003231032B2 (en) * 2002-04-22 2008-07-10 Johns Hopkins University School Of Medicine Modulators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
UA79286C2 (en) * 2002-06-29 2007-06-11 Zentaris Gmbh Arylcarbonylpipererazines and heteroarylcarbonylpiperazines and their use in the treatment of benign and malignant tumors
US20090311242A1 (en) * 2004-07-29 2009-12-17 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with 5-hydroxytryptamine 2a receptor (5ht2a)
DE112010005848B4 (de) 2010-09-06 2016-03-10 Guangzhou Institutes Of Biomedicine And Health, Chinese Academy Of Sciences Amidverbindungen

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0377136A2 (en) * 1989-01-05 1990-07-11 International Business Machines Corporation Adaptive data link protocol
EP0957100A1 (en) * 1997-07-07 1999-11-17 Kowa Co., Ltd. Diamine derivatives and pharmaceutical containing the same
WO2000012074A2 (en) * 1998-08-28 2000-03-09 Scios Inc. Use of piperidines and/or piperazines as inhibitors of p38-alpha kinase

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5093341A (en) * 1987-12-17 1992-03-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl piperidine derivatives useful as antithrombolytic agents
DE19934433A1 (de) * 1999-07-22 2001-01-25 Merck Patent Gmbh N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0377136A2 (en) * 1989-01-05 1990-07-11 International Business Machines Corporation Adaptive data link protocol
EP0957100A1 (en) * 1997-07-07 1999-11-17 Kowa Co., Ltd. Diamine derivatives and pharmaceutical containing the same
WO2000012074A2 (en) * 1998-08-28 2000-03-09 Scios Inc. Use of piperidines and/or piperazines as inhibitors of p38-alpha kinase

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 35 (1), 2000, str. 107 - 121, XP004330406 *

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0401038A3 (en) 2011-08-29
ZA200306331B (en) 2005-01-26
CA2434773C (en) 2011-10-04
MY127293A (en) 2006-11-30
PL361741A1 (en) 2004-10-04
HUP0401038A2 (hu) 2004-08-30
JP4417624B2 (ja) 2010-02-17
CN1249055C (zh) 2006-04-05
US20040077657A1 (en) 2004-04-22
DE60113300T2 (de) 2006-06-29
ATE304010T1 (de) 2005-09-15
WO2002057256A9 (en) 2005-12-08
HU230250B1 (hu) 2015-11-30
DE60113300D1 (de) 2005-10-13
MXPA03006360A (es) 2003-10-06
EP1366039A1 (en) 2003-12-03
CZ20031861A3 (cs) 2003-09-17
SK8652003A3 (en) 2003-11-04
RU2280034C2 (ru) 2006-07-20
DE10102053A1 (de) 2002-07-18
US7329749B2 (en) 2008-02-12
EP1366039B1 (en) 2005-09-07
BR0116774A (pt) 2004-01-06
DK1366039T3 (da) 2006-01-02
HK1061849A1 (en) 2004-10-08
AR035682A1 (es) 2004-06-23
PL212087B1 (pl) 2012-08-31
CN1486308A (zh) 2004-03-31
KR20030068579A (ko) 2003-08-21
KR100854481B1 (ko) 2008-08-26
ES2248230T3 (es) 2006-03-16
SK287333B6 (sk) 2010-07-07
WO2002057256A1 (en) 2002-07-25
SI1366039T1 (sl) 2006-02-28
RU2003124077A (ru) 2005-01-10
CA2434773A1 (en) 2002-07-25
JP2004517145A (ja) 2004-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2383779C (en) N-(indolecarbonyl)piperazine derivatives
SK9712002A3 (en) Piperidine and piperazine derivatives which function as 5-ht2a receptor antagonists
US6723725B1 (en) Indole derivatives
CZ304144B6 (cs) Derivát piperazinylkarbonylchinolinu nebo
MXPA02001750A (es) Alcoholes de piperidina.
AU2002217159B2 (en) Piperazinylcarbonyliquinolines and -isoquinolines
AU2002217159A1 (en) Piperazinylcarbonyliquinolines and -isoquinolines

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20171224