CZ20031861A3 - Derivát piperazinylkarbonylchinolinu a piperazinylkarbonylisochinolinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát piperazinylkarbonylchinolinu a piperazinylkarbonylisochinolinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ20031861A3
CZ20031861A3 CZ20031861A CZ20031861A CZ20031861A3 CZ 20031861 A3 CZ20031861 A3 CZ 20031861A3 CZ 20031861 A CZ20031861 A CZ 20031861A CZ 20031861 A CZ20031861 A CZ 20031861A CZ 20031861 A3 CZ20031861 A3 CZ 20031861A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
disease
disorders
formula
group
treatment
Prior art date
Application number
CZ20031861A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ304144B6 (cs
Inventor
Henning Böttcher
Gerd Bartoszyk
Jürgen Harting
Amsterdam Christoph Van
Christoph Seyfried
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ20031861A3 publication Critical patent/CZ20031861A3/cs
Publication of CZ304144B6 publication Critical patent/CZ304144B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Derivát piperazinylkarbonylchinolinu a piperazinylkarbonylisochinolinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu piperazinylkarbonylchinolinu a piperazinylkarbonylisochinolinu, způsobu jeho přípravy, jeho použití a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje.
Vynález se týká derivátu piperazinylkarbonylchinolinu a piperazinylkarbonylisochinolinu obecného vzorce I
alk-R1 ( I) kde znamená
R1 skupinu fenylovou nebo naftylovou nesubstituovanou nebo substituovanou skupinou R3 a/nebo R4, nebo znamená skupinu Het1,
R2 skupinu chinolinylovou nebo isochinolinylovou nesubstituovanou nebo substituovanou skupinou R5 a/nebo R6,
R3 a R4 vždy na sobě nezávisle atom H nebo Hal, skupinu A, OA, OH nebo CN,
R6 vždy na sobě nezávisle atom H nebo Hal, skupinu CN, acylovou, A, OA, OH, CONH2, CONHA nebo CONA2
R5 a ί-
Het1 alk
Hal monocyklickou nebo bicykl ickou heterocyklickou nenasycenou skupinu nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou Hal, A, OA, nebo OH a obsahující jeden, dva nebo tři stejné nebo různé heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkylenovou s 1 až 6 atomy uhlíku.
atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou shora charakterizované sloučeniny obecného vzorce I.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti, jelikož působí na centrální nervový systém. S překvapením mají sloučeniny podle vynálezu selektivní afinitu pro receptory 5-HTaA> zvláště jsou selektivními antagonisty 5-HT2A.
Sloučeniny podle vynálezu jsou selektivními 5-HT2A antagonisty. Antagonisty 5-HT2A vykazují klinicky antipsychotickou aktivitu s žádnými nebo s minimálními vedlejšími účinky. Proto lze sloučeniny podle vynálezu pokládat za antipsychotika mající málo vedlejších účinků. Kromě toho se mohou používat pro ošetřování neurologických nemocí připisovaných rozrušení
serotomergické transmise, jako jsou deprese, stavy úzkosti, panické stavy, nutkavé chování, bolest, poruchy spánku, nespavost, poruchy přijímání potravy, jako je anorexie nervosa a bulimie, návykové chování, závislost na určitých látkách způsobujících návyk, jako jsou LSD a MDMA, pro ošetřování kardiovaskulárních poruch, jako jsou různé chorobné angíny, Reynaudsův syndrom, bolesti v lýtkových svalech při chůzi, srdeční nebo periferní vaskuoární spasma, fibromyalgie, srdeční arytmie a pro ošetřování trombotických nemocí, jelikož sloučeniny podle vynálezu brání agregaci krevních destiček. V kombinaci s klasickými nebo s atypickými neuroleptiky mohou být vedlejší účinky potlačeny. V důsledku snižování očního tlaku se mohou sloučeniny podle vynálezu používat také v terapii glaukomu. Za použití sloučenin podle vynálezu se mohou potlačovat otravné symptomy například ergovalinu.
K detekci in vitro afinity k receptorum 5-HTaA je možno použít například následující test (příklad Al): Receptory 5-HT2A jsou vystaveny [3H]ketanserinu (látka známá pro svou afinitu k receptoru) a testované sloučenině. Pokles afinity [3H]ketanserinu k receptoru je ky k receptoru 5-HT2A- Detekce J.E. Leysen a kol. (Molecular 314, 1982) a jako je popsáno v lo EP 0 320983.
znamením afinity testované látse provádí obdobně jako popsal
Pharmacology, 21, str. 301 až evropském patentovém spise čísÚčinnost sloučenin podle vynálezu jako antagonistů receptoru 5-HT2A se dá měřit in vitro obdobně jako popsal H. Feniuk a kol. (Mechanisms 5-Hydroxytryptamine-induced vasoconstriction, The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, str. 110, vydavatel Fozard JR, Oxford Universty Press, New York, 1989). Kontrakt i 1 i ta arterie krysího ocasu, způsobovaná 5-hydroxytryptaminem, je tedy zprostředkována receptory 5-HT2A. V testovacím systému se podrobí žilné prstence připravené z břišní arterie krysího ocasu perfusi kyslíkem nasyceného roztoku v orgánové lázni. Zaváděním zvyšujících se koncentrací 5-hydroxytryptaieinu do roztoku se získá odezva na kumulativní koncentraci 5-hydroxytryptaminu. Pak se do orgánové lázně přidává testovaná sloučenina ve vhodných koncentracích a vyměří se druhá koncentrační křivka pro 5-HT. Účinek testované sloučeniny na posunutí koncentrační křivky, vyvolané 5-HT, k vyšším 5-HT koncentracím je mírou pro 5-HT2A receptorové antagonistické vlastnosti in vitro.
Receptorová 5-HT2R antagonistická vlastnost se dá zjišťovat in vivo (M.D. Serdar a kol., Psychopharmacology 128, str. 198 až 205, 1996).
Sloučeniny, které vykazují podobné 5-HT2 antagonistické působení jsou popsány například v evropském patentovém spise číslo EP 0320983.
Podobné deriváty piperazinu, mající antiarytmické vlastnosti, jsou popsány například v evropském patentovém spise číslo EP O 431944 a EP O 431945.
5-Isochinolinsulfonamidy popsal A. Morikawa a kol. (Chem. Pharm. Bull 40, str. 770 až 773, 1992) nebo jako vasodilátory jsou popsány v evropském patentovém spise číslo EP 61673.
M. Ohasi a kol. ( JP 631761177) popsal piperazinsulfonylové deriváty jako odbarvovací činidla.
Selektivní antagonisty na 5-HT2A receptoru se mohou s výhodou používat proti antagonistům 5-HT3 receptoru. Je to proto, že 5-HT2 receptorové antagonisty se také váží na jiné receptorové subtypy 5-HT2 skupiny, jako například na 5-HT2C receptor. Nyní se uvažuje o tom, že 5-HT2C receptorový antagonismus může způsobovat nežádoucí hmotnost iní nárůst (E, Richelson a T. Souder, Life Science 68, str. 29 až 39, 2000). Selektivní 5-HT2A receptorové antagonisty nenavozuji tento jev.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné jak ve veterinární tak v humánní medicíně k léčení funkčních poruch centrálního nervového systému a také zánětů. Dá se jich použít k profylaxi a k léčení následků mozkových infarktů (mozkové apoplexie), jako je mrtvice a mozkové ischemie a k léčení extrapyramidálnich vedlejších účinků neuroleptik na motorické a psychické vedlejší účinky a také Parkinsonovy nemoci, pro ošetřování Parkinsonovy nemoci obecně, k akutní a symptomatické léčbě Alzheimerovy nemoci a k léčení amyotrofní laterální sklerózy. Rovněž se hodí jako léčivo k ošetřování úrazů mozku a míchy. Zejména se však hodí jako farmaceuticky účinné látky pro anxiolytika, antidepresanty, antipsychotika, neuroleptika, antihypertonika a/nebo pro pozitivní ovlivnění nutkavého chování ( obsessive-compulsive disorder, OCD), pro ošetřování stavů úzkosti a také fyziologických změn, které doprovázejí stavy úzkosti, jako je například tachykardie, třes nebo pocení, pro ošetřování záchvatů strachu, psychózy, schizofrenie, včetně schizotypických poruch osobnosti, pro prevenci schizofrenie v prvním stupni a schizofrenie odolávající ošetřování, anorexie, ha1ucinačního nutkání, agorafobie, migrény, poruch vnímání, Alzheimerovy nemoci a jiných forem demence například vaskulární demence, demence Lewy a demence související s Parkinsonovou nemocí, poruch chování při demenci, zvláště ve stáří, poruch spánku a také zástavy dechu ve spánku, pozvolna se vyvíjející diskineze a psychóz při pozvolna se vyvíjející diskinezi, poruch v učení, poruch paměti souvisejících se stárnutím, poruch pozornosti s hyperaktivitou a poruch chování, poruch přijímání potravy, jako je bulimie, pro ošetřování drogové závislosti, jako například na alkoholu, opiátech, nikotinu, psychostimulantech, jako jsou například kokain nebo amfetaminy, poruch sexuálních funkcí, agresivity v mládí a v dospělosti, stavů bolesti všech typů a fibromyalgie.
Sloučeniny obecného vzorce I se hodí k léčení extrapyramidálnich vedlejších účinků (EPS) neuroleptik. EPS jsou cha6 rakterizovány syndromy podobnými Parkinsonovým, neposedností a dystonickými reakcemi (jak je například popsáno v evropském patentovém spise číslo EP 337136 pro 5-HT2 antagonisty). Hodí se dále k ošetřování poruch, jako jsou anorexie nervosa, angína, Reynaudův fenomen, koronární vasospasmus, k profylaxi migrény ( jak je například popsáno v evropském patentovém spise číslo EP 208235 pro 5-HTs antagonisty), bolesti a neuralgie (jak je například popsáno v evropském patentovém spise číslo EP 320983 pro 5-HT3 antagonisty), k léčení stavů, jako jsou Rettův syndrom s aut istíckými znaky, Aspergerův syndrom, autismus a autistické poruchy, stavy nedostatku soustředění, vývojové poruchy, hyperaktivní stavy s mentálním zpožděným vývojem a stereotypní stavy chování (jak je například popsáno ve světovém patentovém spise číslo WO 9524194 pro 5-HT2 antagonisty) .
Sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště vhodné pro ošetřování schizofrenie.
Kromě toho se hodí k léčení endokrinních poruch, jako je hyperprolaktinaemie, dále při vasospasmických, thrombotických poruchách (jak je například popsáno ve světovém patentovém spise číslo WO 99/46245 pro 5-HT2 antagonisty), hypertensi a gastrointestinálních poruchách.
Hodí se dále k léčení kardiovaskulárních chorob a také extrapyramidálních symptomů popsaných například ve světovém patentovém spise číslo WO 99/11641 (str. 2 v řádkách 24 až 30 pro 5-HT2 antagonisty).
Lze jich dále použít jako meziproduktů k výrobě dalších farmaceuticky účinných látek.
Vynález se týká piperazinylkarbonylchinolinů a piperazinylkarbonylisochino1inů shora uvedeného obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné adiční soli.s kyselinami. Vynález se týká také solvátů, například hydrátů nebo alkoholátů těchto sloučenin.
Výrazem solváty se míní sloučeniny obecného vzorce I, které vznikají adicí molekul inertních rozpouštědel na sloučeniny obecného vzorce I v důsledku vzájemných přitažlivých sil. Solváty jsou například monohydráty, dihydráty nebo adiční sloučeniny s alkoholy, například s methanolem nebo s ethanolem.
Vynález se tedy týká sloučenin obecného vzorce I a způsobu její ch př í pravý.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí a solvátů spočívá podle vynálezu v tom, že
a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
R2 ( II) kde znamená L atom chloru, bromu jodu nebo volnou nebo. reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a R3 má u obecného vzorce I uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
H-
alk-R1 ( III) kde R1 a alk má u obecného vzorce I uvedený význam, nebo
b) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV
kde R3 má u obecného vzorce I uvedený význam, ( IV) • · se sloučeninou obecného vzorce V
L - alk - R1 (V) kde znamená L atom chloru, bromu jodu nebo volnou nebo reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a R1 a alk má u obecného vzorce I uvedený význam, nebo
c) popřípadě se jedna ze skupin R2, R3, R4 a/nebo R5 převádí na jinou skupinu R2, R3, R4 a/nebo R5 tak, že se například skupina OA štěpí za vytvoření skupiny OH a/nebo se převádí skupina CHO na skupinu CN, a/nebo se získaná zásada obecného vzorce I převádí na některou ze svých solí reakcí s kyselinou.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I, shora charakterizovaných, a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátu jakožto léčivě účinných látek.
Vynález se zvláště týká sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů jakožto inhibitoru 5-HTzn receptoru.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I a jejich enantíomerů a diastereomerů a jejich solí.
Všechny skupiny, které se vyskytují několikrát, například A a Hal mají na sobě nezávislý význam.
Ve shora uvedených vzorcích znamená A alkylovou skupinu lineární nebo rozvětvenou s 1 až 6 , s výhodou s 1, 2, 3, 4a zvláště s i nebo 2 atomy uhlíku. S výhodou je alkylovou skupinou skupina methylová, dále ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek-butylová nebo terc-butylová, dále také ·· ·«·· pentylová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylová, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylová, 1-ethylpropylová, hexylová, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylová, 1- nebo 2-ethylbutylová, 1-ethyl - 1 -methylpropylová, 1-ethyl-2-methylpropylová, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropylová dále trifluorraethylová nebo pentafluorethylová skup i na.
Acylová skupina má s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku a je to například skupina formylová, acetylová, propionylová, butyrylová a dále trifluoracetylová nebo pentafluorpropionylová skupina. Zvláště s výhodou je acylovou skupinou skupina acetylová.
Symbolem alk se míní alkylenová skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je rozvětvená nebo nerozvětvená, s výhodou skupina methylenová, ethylenová, propylenová, butylenová nebo pentylenová. Zvláště s výhodou je alkylenovou skupinou skupina ethylenová.
Symbol OA znamená s výhodou methoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, dále také ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, ísopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek-butoxyskupinu nebo terc-butoxyskupinu.
Symbol Het1 znamená monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou nenasycenou skupinu s 5 až 1O členy v kruhu, nesubstituovanou nebo ffionosubstituovanou nebo disubstituovanou Hal, A, OA, nebo OH a obsahující jeden, dva nebo tři stejné nebo různé heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry.
Het1 znamená s výhodou skupinu 2- nebo 3-furylovou, 2- nebo 3thienylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylovou, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4- nebo 5-oxazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylovou, 2-, 4- nebo 510 thiazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-1 -, -4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-triazol-1-, -3- nebo -5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazolylovou, l,2,3-oxadiazol-4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,3, 4-thiadiasol-2- nebo -5-ylovou, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,2,3-thiadiazol-4- nebo -5-ylovou, 2-, 3-, 4-, 5nebo 6-2H-thiopyranylovou, 2-, 3- nebo 4-4H-thiopyranylovou, 3- nebo 4-pyridazinylovou, pyrazinylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6nebo 7-benzofurylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylovou, 1-, 2-, 4nebo 5-benzimidazolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisoxazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzthiazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolylovou„ 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolylovou nebo 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylovou skupinu.
Hal znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, zvláště atom fluoru nebo chloru, především atom fluoru.
Symbol R1 znamená s výhodou nesubstituovanou nebo aonosubstituovanou skupinu fenylovou nebo naftylovou, zvláště s výhodou skupinu o-, m- nebo p-tolylovou, o-, m- nebo p-ethylfenylovou, o-, m- nebo p-propylfenylovou, o-, m- nebo p-i sopropylfenylovou, o-, m- nebo p-terc-butylfenylovou, o-, mnebo p-trifluormethylfenylovou, o-, m- nebo p-hydroxyfenylovou, o-, m- nebo p-nitrofenylovou, o-, m- nebo p-trifluormethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-kyanofenylovou, o-, m- nebo ρίπε thoxy fenyl ovou, o-, m- nebo p-ethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-fluorfenylovou, o-, m- nebo p-bromfenylovou, o-, m- nebo p- chlorfenyl ovou, o-, m- nebo p-di fl uormethoxyf enyl ovou, o-, πιnebo p-fluormethoxyfenylovou, dále s výhodou 2,3-, 2,4-, 2,5-, ·· ·*♦·
2.6- , 3,4- nebo 3, 5-di f luorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3, 5-dichlorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4nebo 3,5-dibromfenylovou, 2-chlor-3-methylfenylovou, 2-chlor-4-methylfenylovou, 2-chlor-5-methylfenylovou, 2-chlor-6-methylfenylovou, 2-methyl-3-chlorfenylovou, 2-methyl-4-chlorfenylovou, 2-methyl-5-chlorfenylovou, 2-methyl-6-chlorfenylovou, 3-chlor-4-methylfenylovou, 3-chlor-5-methylfenylovou, 3-methyl-4-chlorfenylovou, 2-brom-3-methylfenylovou, 2-brom-4-methylfenylovou, 2-brom-5-methylfenylovou, 2-broa-6-methylfenylovou, 2-methyl-3-bromfenylovou, 2-methyl-4-bromfenylovou, 2methyl-5-bromfenylovou, 2-methyl-6-bromfenylovou, 3-brom-4methylfenylovou, 3-brom-5-methylfenylovou, 3-methyl-4-bromfenylovou, 2,4- nebo 2,5-dinitrofenylovou, 2,4- nebo 3,4-dimethoxyf enylovou, 3-ni tro-4-chlorfenylovou, 2,3,4-, 2,3,5-,
2.3.6- , 2,4,6- nebo 3,4,5-trichlorfenylovou, 2,4,6-triterc-butylfenylovou, dále s výhodou skupinu 2-nitro-4-trifluormethylfenylovou, 3, 5-di-(trifluormethyl)fenylovou, 2,4-dimethylfenylovou, 2-hydroxy-3,5-dichlorfenylovou, 2-fluor-5- nebo 4-fluor 3-trifluormethylfenylovou, 4-chlor-2- nebo 4-chlor-3-trifluormethyl fenylovou, 2-chlor-4- nebo 2-chlor-5-trifluormethylfenylovou, 4-brom-2- nebo 4-brom-3-trifluormethylfenylovou, p-jodfenylovou, 2-nitro-4-methoxyfenylovou, 2,5-dimethoxy-4-nitrofenylovou, 2-methyl-5-nitrofenylovou, 2,4-dimethyl-3-nitrofenylovou, 4-fluor-3-chlorfenylovou, 4-fluor-3,5-dimethylfenylovou, 2-fluor-4-bromfenylovou, 2,5-difluor-4-bromfenylovou, 2, 4-dichlor-5-methylfenylovou, 3-brom-6-methoxyfenylovou, 3chlor-6-methoxyfenylovou, 2-methoxy-5-methylfenylovou nebo 2, 4, 6-triisopropylfenylovou. Obzvláště s výhodou znamená R1 skupinu 4-fluorfenylovou.
Symbol R2 znamená skupinu chinolinylovou nebo isochinolinylovou, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná skupinou R5 a/nebo R6, kde R5 a R6 mají shora uvedený význam a jsou vázány na chinolinylovou skupinu v poloze 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8, a jsou vázány na isochino1inylovou skupinu v poloze 1, ·· • ·*· φφ·· «« «φφφ ·♦ '· · '» · • · φ · · « · -φ φφφ • · φ · · φφ φ φφ
3, 4, 5, 6, 7 nebo 8. Obzvláště s výhodou znamená symbol R2 skupinu isochinolin-1-ylovou, isochinolin-3-ylovou, chinolin-2-y1ovou, nebo ch i no1 i n-8-y1ovou.
Symbol R3 a R4 znamená vědy na sobě nezávisle atom vodíku nebo halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu hydroxylovou, dále také kyanoskupinu nebo acylovou skupinu.
Symbol R3 znamená s výhodou atom H nebo Hal, skupinu A, OA, OH, CH nebo acylovou skupinu. Symbol R4 znamená s výhodou atom vodíku. Symbol R3 znamená především atom halogenu.
Symbol R5 a R6 znamená vždy na sobě nezávisle atom vodíku, kyanoskupinu, acylovou skupinu, atom halogenu, skupinu A, OA, OH, CONH2, CONHA nebo CONA2, přičemž A a acyl mají shora uvedený význam. S výhodou znamená symbol R5 atom vodíku a symbol R6 atom vodíku.
Vynález se týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích subvzorců la až Ie, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci
la R1 skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou R3 a/nebo R4; je
Ib alk skupinu ethylenovou;
lc R1 skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná substituovaná skupinou R3 a/nebo R4 a nebo je
alk skupinu ethylenovou;
9* ····
9 · • · «
• 9 · ·
9 9 ·
Id R3 R4 le R1 alk
R3
R4 atom halogenu a atom vodíku:
skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná skupinou R3 a/nebo R4: skupinu ethylenovou:
atom halogenu a atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, řlethoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistryl, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart: Organic Reactions, John Wiley & Sons, lne., New York), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Je také možné provádět reakci postupně.
Ve sloučeninách obecného vzorce II a V znamená L s výhodou atom chloru, bromu avšak také jodu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivně obměněnou hydroxylovou skupinu, zvláště alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku (například benzensulfonyloxyskupinu, p-toluensulfonyloxyskupinu, nebo 1-naftalensulfonyloxyskupinu nebo 2-naftalensulfonyloxyskupinu) nebo také trichlormethoxyskupinu, alkoxyskupinu, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina nebo butoxyskupina a dále také fenoxyskupina.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat s výhodou reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III.
Sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III jsou obecně známy; neznámé sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III se mohou připravit obdobně jako známé sloučeniny.
Reakce sloučenin obecného vzorce II a obecného vzorce III se provádí o sobě známými způsoby z literatury pro alkylaci nebo acylaci aminů. Je však také možné nechávat sloučeniny reagovat v přítomnosti inertního rozpouštědla. Vhodnými rozpouštědly jsou například uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen: ketony jako aceton a butanon: alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol; ethery jako tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; amidy jako dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon; nitrily jako acetonitril; a popřípadě směsi těchto rozpouštědel navzájem a s vodou. Může být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, jako například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, nebo jiné soli slabé kyseliny a alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku nebo přísada organické zásady jako triethylaminu, dimethylani1 inu, pyridinu nebo chinolinu nebo nadbytek derivátu piperazinu obecného vzorce II. Reakční doba je podle reakčnich podmínek několik minut až 14 dní, přičemž reakční teploe e ta je v rozmezí přibližně O až 150 C, zpravidla 20 až 130 C.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravovat reakcí aminů obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V obsahující skupinu R1. Zpravidla jsou příslušné reakční složky známy nebo se mohou připravovat o sobě známými a již popsanými způsoby.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na • · · · příslušnou adiční sůl s kyselinou za použití kyseliny. Pro tuto reakci jsou vhodnými kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, kyselina dusičná a sulfaminová a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxyíové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, Balonová, jantarová, pímelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-feny1propionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, nafta1enmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina.
Volné zásady obecného vzorce I se popřípadě mohou uvolňovat ze svých solí zpracováním silnými zásadami například hydroxidem nebo uhličitanem sodným nebo draselným, pokud molekula neobsahuje žádné další kyselé skupiny. V případě, kdy mají sloučeniny obecného vzorce I volné kyselé skupiny, mohou se soli připravovat zpracováním zásadami. Jakožto vhodné zásady se uvádějí hydroxidy alkalických kovů, kovů alkalických zemin nebo organické zásady jako primární, sekundární nebo terc i árn í am i ny.
Vynález se také týká léčiv majících 5-HT2A receptorové antagonistické působení pro ošetřování psychóz, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačního syndromu a/nebo pozitivně ovlivňují nutkavé chování (OCD).
• · · ·
Vynález se také týká farmaceutických prostředků připravovaných zvláště nechemickými způsoby a obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl nebo slvát a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku. Za tímto účelem se sloučeniny obecného vzorce I mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Těchto farmaceutických prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vazelína. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsle, prášky, granule, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se.také mohou lyofi1 izovat a získaných lyofilizátů se může napřiklad-používat pro přípravu vstřikovátelných prostředků. Prostředky podle vynálezu se mohou sterilizovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou mazadla, konzervační činidla, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové a/nebo aromatizující přísady. Mohou obsahovat také ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako obchodně známé prostředky, • ·
s výhodou v dávce přibližně 0,1 až 500 mg, zvláště 5 až 300 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,01 až 250 mg/kg tělesné hmotnostní, zvláště 0,02 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Vynález se dále týká použití sloučenin podle vynálezu a/ nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léčiv zvláště léčiv majících 5-HT2A receptorové antagonistické působení.
Vynález se také týká použití sloučenin podle vynálezu a/ nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léčiv, zvláště léčiv majících 5-HT2A receptorové antagonistové působení zvláště pro ošetřování schizofrenie.
Vynález se také týká použití sloučenin podle vynálezu a/ nebo jejich fyziologicky přijatelných soli a solvátů pro výrobu léčiv majících 5-HT2A receptorové antagonistické působení pro ošetřování psychóz, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Alzheiměrový nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jakó jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačního syndromu a/nebo positivně ovlivňují nutkavé chování (obsesní nutkavé poruchy OCD).
Vynález se také týká selektivních 5-HT2A receptorových antagonistů pro ošetřování psychóz, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, ayotropní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, a18 ·« · · · · norexie nervosa, předaenstruačního syndromu a/nebo positivně ovlivňují nutkavé chování (OCD).
Vynález se také týká selektivních 5-HT2A receptorových antagonistů pro ošetřování psychóz, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačního syndromu a/nebo positivně ovlivňují nutkavé chování (obsesní nutkavé poruchy OCD) přičemž se antagonisty nevážou na jiné relevantní receptory.
Zatímco ICso pro 5-HT2A receptor je 1 nM, například pro sloučeninu podle příkladu 1, je větší než 1 μΜ pro 5-HT2C receptor, pro 5-HTm receptor, pro 5-HTib receptor, pro 5-HTid receptor a pro D2 receptor, to znamená, že se afinity liší faktorem větším než 1000. U látek popsané třídy selektivity se zřetelem na jiné s G-proteninem kopulované receptory se zjistily od 10 do více než 1000.
Vynález se týká použiti selektivního 5-HT2A antagonistů pro přípravu medikamentů k ošetřování schizofrenie.
Vynález se také týká použiti selektivního 5-HT2A antagonistu pro přípravu medikamentů pro ošetřování psychóz, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačního syndromu a/nebo positivně ovlivňují nutkavé chování (OCD).
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia, Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená·'
Popřípadě se odstraňuje rozpouštědlo, přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota při nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení organické fáze a její vysušení síranem sodným, filtrace, koncentrování a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizaci. Vyčištěné sloučeniny se popřípadě suší vymrazováním.
Příklady provedení vynálezu
Příklad Al
Příprava suspenze 5-HT'2A receptorů:
Čelní krysí kortex se homogenizuje v ledovém pufru.
e
Homogenizát se odstřeďuje po dobu 10 minut při teplotě 4 Ca 50000 X. Peleta se resuspenduje ve 2,5 ml ledově chladného tris pufru, upraví se 10 ml přídavného pufru a odstřeďuje se, jak shora popsáno. Peleta se resuspenduje v pufru a zředí se, čímž se získá homogenizát, který obsahuje 60 mg produktu/ml.
Do inkubační zkumavky se vnese 0,1 ml suspenze, 100 μΐ 5 nM roztoku [3H]ketanserinu, 100 μΐ roztoku testované sloučeniny (koncentrace v oboru 10-5 až 10io mol v litru) a vše se doplní na 1 ml pufrem. Zkumavka se inkubuje po dobu 15 minut o
při teplotě 37 C. Po ukončení inkubace ponořením zkumavky do ledové lázně se ochlazená suspenze zfiltruje přes skleněný filtr ve vakuu. Filtráty se promyjí třikrát 5 ml studeného pufru a převedou se do scinti lační zkumavky. Filtry se analyzují kapalinovou scinti lační spektrometrií v 8 ml Triton X scinti látořové kapalině.
Příklad 1
Přidá se 0,9 g 1,1’-karbonyldiimidazolů do roztoku 1 g isochinoliη-1-karboxylové kyseliny ve 100 ml tetrahydrofuranu (THF) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Do této směsi se přidá 1,6 g 1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl 3piperazinu a 2,4 ml triethylaminu a reakční směs se míchá po dobu dalších 80 hodin. Zpracováním obvyklým způsobem se získá (4-[2-(4-fluorf enyl)ethyl 3 piperazin-1-yl)isochinolin-l-ylmet hanon.
Pro vytvoření soli se přidává IN kyselina chlorovodíková do roztoku (4-[2-(4-fluorfenyl)ethyl3piperazin-l-yl)isochino1in-1-ylmethanonu v 60 ml acetonu a 50 ml etheru, dokud se vytvářejí krystaly. Když je krystal izace ukončena, odfiltruje se matečný louh a sraženina se promyje etherem a vysuší se, čímž se získá { 4-E2-(4-fluorfenyl)ethyllpiperazin-1-yl}isochinolin-1-ylmethanonhydrochlorid o teplotě tání 238 až 240 C.
Příklad 2
Podobně jako podle příkladu 1 se nechává reagovat chinaldová kyselina s 1-[2-(4-fluorfeny1)ethyl 3piperazinem za získání í4-[2-( 4-fluorfenyl)ethyl 3piperazin-1-ylIchinolin-2-ylmet hanonu.
Krystalizaci za použití IN kyseliny chlorovodíkové se podobně jako podle příkladu 1 získá í4-[2-(4-fluorfenyl)ethyl3piperazin-1-ylIchinolin-2-ylmethanonhydrochlorid o teplotě tání 221 až 222 “c.
Příklad 3
Přidá se 0,34 ml thionylchloridu do suspenze 0, 4 g chinolin-8-karboxylové kyseliny v tetrahydrofuranu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Směs se zbaví rozpouštědla a zbytek (chinolin-8-karbonylchlorid) se vyjme do 50 ml dichlormethanu. Do tóhoto roztoku se přidá 2, 1 g
polymerní ho DMAP (Aldrich, Article No. 35,998-2), O, 6 jmi triethylaminu a 0,6 g 1 -[2-(4-fluorfenyl)ethyllpiperazinu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dalších 5 dní. Zpracováním obvyklým způsobem se získá í4-[2-(4-fluorfenyl)ethyl lpiperazin-i-ylIchinolin-8-ylmethanon.
Sůl se vytvoří reakcí roztoku (4-E2-(4-fluorfenyl)ethyl3piperazin-1-ylIchinolín-8-ylmethanonu ve 30 ml acetonu s 0,2 ml ethanolové kyselinny chlorovodíkové. (4-E2-(4-Fluorfenyl)ethyllpiperazin-1-ylIchinolin-8-ylmethanonhydrochlorid má teplotu tání 219 až 220,5 °C.
Příklad 4
Podobně jako podle příkladu 3 se nechává reagovat isochinolin-8-karboxylové kyselina s thionylchloridem a získaný isochinolin-3-karbonylchlorid se nechává reagovat s l-E2-(4-fluorfenyl)ethyl 1piperazinem za získání {4-[2-(4-fluorfenyl)ethyl lpiperazin-1-yl)isochino1in-3-ylmethanonu.
Sůl se vytvoří podobně jako podle příkladu 3 v podobě amotfního (4-[2-(4-fluorfenyl)ethyllpiperazin-1 -yl)isochino1inβ
-3-ylmethanonhydrochloridu o teplotě tání 163 aš 170 C.
Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují farmaceutické prostředky podle vynálezu:
Příklad A: Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatři umhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Přík1ad B: Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 10O g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C: Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a O, i g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.
Příklad D= Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vaše1iny za aseptických podmínek.
Příklad E= Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy, i,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu horečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I .
Př í k1ad F: Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
·· 444·
Příklad G: Kapsle
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých Selatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné 1átky obecného vzorce I.
Příklad H: Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje, plní se do ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Derivát piperazinylkarbonylchinolinu a piperazinylkarbonylisochinol inu je pro 5-HT-2A receptorové antagonistické působení vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování poruch centrálního nervového systému a neurologických nemocí.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát piperazinylkarbonylchinolinu a piperazinylkarbonylisochinolinu obecného vzorce I alk-R1 < I) kde znamená
    R1 skupinu fenylovou nebo naftylovou nesubstituovanou nebo substituovanou skupinou R3 a/nebo R*4, nebo znamená skupinu Het1,
    R2 skupinu chinolinylovou nebo isochinolinylovou nesubstituovanou nebo substituovanou skupinou R5 a/nebo R6,
    R3 a RA vědy na sobě nezávisle atom H nebo Hal, skupinu A, OA, OH nebo CN,
    R5 a R6 vždy na sobě nezávisle atom H, skupinu CN, acylovou, Hal, A, OA, OH, CONHs, CONHA nebo CONA2,
    Het1 monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou nenasycenou skupinu nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou Hal, A, OA, nebo OH a obsahující jeden, dva nebo tři stejné nebo různé heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry,
    A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alk skupinu alkylenovou s 1 až 6 atomy uhlíku, . « * · ·» · « » · · • · · »·
    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.
  2. 2. Derivát piperazinylkarbonylchinolinu a piperazinylkarbony 1 i soch ino 1 inu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo substituovanou skupinou R3 a/nebo R4 a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
  3. 3. Derivát piperazinylkarbonylchinolinu a piperazinylkarbonylisochinolinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená alk skupinu ethylenovou a ostatní symboly mají v nároku 1 nebo 2 uvedený význam.
  4. 4. Derivát piperazinylkarbonylchinolinu a piperazinylkarbonylisochinolinu podle nároku 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, kde znamená R3 atom halogenu a R4 atom vodíku a ostatní symbo ly mají v nároku 1, 2 nebo 3 uvedený význam.
  5. 5. Derivát piperazinylkarbonylchinolinu a piperazinylkarbonylisochinoli nu podle nároku 1 ze souboru zahrnujícího
    a) (4-12-(4-fluorfenyl)ethyl1piperazin-1-yl1isochinolin-l-ylaethanon,
    b) (4-[2-(4-fluorfenyl)ethyl 1piperazin-1-ylIchinolin-2-ylmethanon,
    c) (4-12-(4-f1uorfenyl)ethyl 1piperazi n-i-y1Ichinoli n-8-ylmethanon
    d) (4-12-( 4-fluorfenyl)ethyl 1piperazin-1-yl1isochinolin-3-ylmethanon a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.
  6. 6. Způsob přípravy derivátů piperazinylkarbonylchinolinu a Piperazinylkarbony1isochinolinu obecného vzorce I podle nároku
    44 4444
    9 4 4
    4 4 4
    4 4 4 4
    9 4 4 4
    - 26 '9 4 4 4 44 , '44 ···!
    S 4 4 4 4 4
    Z 4 4 (4 4 4 9 • 4 9 * ·. · ·
    4 4 4 4 4 ♦ 4
    1, vysnaóující se tím, ěe urL
    a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
    R2
    Ó ( II) kde znamená L atom chloru, bromu jodu nebo volnou nebo reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a R2 má v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III /-\
    Η-n n—alk-R1 ( III) kde R1 a alk má v nároku 1 uvedený význam, nebo
    b) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV ( IV) kde R2 má v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V
    L - alk - R1 (V) kde znamená L atom chloru, bromu, jodu nebo volnou nebo reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a R1 a alk má v nároku 1 uvedený význam, nebo
    c) popřípadě se jedna ze skupin R2, R3, R4 a/nebo R5 převádí na jinou skupinu R2, R3, R4 a/nebo R5 tak, še se například skupina OA štěpí za vytvoření skupiny OH a/nebo se převádí skupina CHO na skupinu CN, a/nebo '·· ·♦,*· <· · se získaná zásada obecného vzorce I převádí na některou se svých solí reakcí s kyselinou.
  7. 7. Derivát piperazinylkarbonylchinolinu a piperazinylkarbonylisochinolinu podle nároku 1 nebo jeho fyziologicky přijatelné soli nebo solváty jako léčivě účinná látka.
  8. 8. Derivát piperazinylkarbonylchinolinu a piperazinylkarbonyl isochinol inu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty jako inhibitor 5-HT2ft receptoru.
  9. 9. Léčivě účinný derivát piperazinylkarbonylchinolinu a piperazinylkarbonylisochinolinu podle nároku 7 pro ošetřování psychóz, schizofrenie, depresi, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, -amyotropní laterální sklerózy. Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačního syndromu a/nebo pro pozitivní ovlivnění nutkavého chování (OCD).
  10. 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jeden derivát Piperazinylkarbonylehino1 inu a piperazinylkarbonylisochinolinu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli nebo solváty a alespoň jednu pomocnou látku.
  11. 11. Použití derivátů piperazinylkarbonylchinolinu a piperazinylkarbonylisochinolinu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí nebo solvátů pro výrobu medikamentů.
  12. 12. Použití derivátů piperazinylkarbonylchinolinu a piperazinylkarbonylisochinolinu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí nebo solvátu pro (· · výrobu medikamentů majících 5-ΗΤ-2Α receptorové antagonistické působení.
  13. 13. Použití podle nároku 11 pro výrobu medikamentů pro ošetřování schizofrenie.
  14. 14. Použití podle nároku 11 pro výrobu medikamentů pro ošetřování psychóz, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačního syndromu a/nebo pro pozitivní ovlivnění nutkavého chování (OCD).
  15. 15. Selektivní 5-ΉΤ-2Α receptorové antagonisty pro ošetřování psychóz, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačn í ho syndromu a/nebo pro pozitivní ovlivnění nutkavého chování (OCD).
  16. 16. Selektivní 5-HT-za receptorové antagonisty pro ošetřování psychóz, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačn í ho syndromu a/nebo pro pozitivní ovlivnění nutkavého chování (OCD), které se nevážou na 5-HT2C, 5-HTia, 5-HTib a 5-HTid
  17. 17. Použití selektivního 5-HT-2A receptorového antagonistu pro výrobu medikamentů pro ošetřování schizofrenie.
  18. 18. Použití selektivního 5-HT-2A receptorového antagonistu pro výrobu medikamentů pro ošetřování psychóz, depresí, neuro29 ·'· 4*4 • 4
    4 4 4
    4 4 4 • 4 · 4
    4,4 «· logických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, affiyotropní laterální sklerózy, Alsheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačního syndromu a/nebo pro pozitivní ovlivnění nutkavého chování (OCD),
CZ20031861A 2001-01-17 2001-12-24 Derivát piperazinylkarbonylchinolinu nebo CZ304144B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10102053A DE10102053A1 (de) 2001-01-17 2001-01-17 Piperazinylcarbonylchinoline und -isochinoline

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20031861A3 true CZ20031861A3 (cs) 2003-09-17
CZ304144B6 CZ304144B6 (cs) 2013-11-20

Family

ID=7670921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031861A CZ304144B6 (cs) 2001-01-17 2001-12-24 Derivát piperazinylkarbonylchinolinu nebo

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7329749B2 (cs)
EP (1) EP1366039B1 (cs)
JP (1) JP4417624B2 (cs)
KR (1) KR100854481B1 (cs)
CN (1) CN1249055C (cs)
AR (1) AR035682A1 (cs)
AT (1) ATE304010T1 (cs)
BR (1) BR0116774A (cs)
CA (1) CA2434773C (cs)
CZ (1) CZ304144B6 (cs)
DE (2) DE10102053A1 (cs)
DK (1) DK1366039T3 (cs)
ES (1) ES2248230T3 (cs)
HK (1) HK1061849A1 (cs)
HU (1) HU230250B1 (cs)
MX (1) MXPA03006360A (cs)
MY (1) MY127293A (cs)
PL (1) PL212087B1 (cs)
RU (1) RU2280034C2 (cs)
SI (1) SI1366039T1 (cs)
SK (1) SK287333B6 (cs)
WO (1) WO2002057256A1 (cs)
ZA (1) ZA200306331B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040043457A1 (en) * 2001-01-18 2004-03-04 Silke Schumacher Bifunctional fusion proteins with glucocerebrosidase activity
WO2003088970A2 (en) * 2002-04-22 2003-10-30 Johns Hopkins University School Of Medicine Modulators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
AU2003246571B2 (en) * 2002-06-29 2008-06-26 Zentaris Gmbh Arylcarbonylpiperazines and heteroarylcarbonylpiperazines and the use thereof for treating benign and malignant tumour diseases
EP1774326A2 (en) * 2004-07-29 2007-04-18 Bayer HealthCare AG Diagnostics and therapeutics for diseases associated with 5-hydroxytryptamine 2a receptor (5ht2a)
GB2497476B (en) 2010-09-06 2018-01-10 Guangzhou Inst Biomed & Health Amide Compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4970714A (en) * 1989-01-05 1990-11-13 International Business Machines Corp. Adaptive data link protocol
JP3588126B2 (ja) * 1997-07-07 2004-11-10 興和株式会社 ジアミン誘導体及びこれを含有する医薬
EP1107758A2 (en) * 1998-08-28 2001-06-20 Scios Inc. Use of piperidines and/or piperazines as inhibitors of p38-alpha kinase
DE19934433A1 (de) * 1999-07-22 2001-01-25 Merck Patent Gmbh N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate

Also Published As

Publication number Publication date
CZ304144B6 (cs) 2013-11-20
HUP0401038A3 (en) 2011-08-29
HU230250B1 (hu) 2015-11-30
DE60113300D1 (de) 2005-10-13
CA2434773A1 (en) 2002-07-25
JP4417624B2 (ja) 2010-02-17
WO2002057256A1 (en) 2002-07-25
BR0116774A (pt) 2004-01-06
RU2003124077A (ru) 2005-01-10
CN1486308A (zh) 2004-03-31
RU2280034C2 (ru) 2006-07-20
US20040077657A1 (en) 2004-04-22
DE10102053A1 (de) 2002-07-18
DE60113300T2 (de) 2006-06-29
SI1366039T1 (sl) 2006-02-28
KR100854481B1 (ko) 2008-08-26
EP1366039A1 (en) 2003-12-03
ES2248230T3 (es) 2006-03-16
KR20030068579A (ko) 2003-08-21
CA2434773C (en) 2011-10-04
ZA200306331B (en) 2005-01-26
ATE304010T1 (de) 2005-09-15
JP2004517145A (ja) 2004-06-10
EP1366039B1 (en) 2005-09-07
PL361741A1 (en) 2004-10-04
PL212087B1 (pl) 2012-08-31
HK1061849A1 (en) 2004-10-08
SK8652003A3 (en) 2003-11-04
AR035682A1 (es) 2004-06-23
CN1249055C (zh) 2006-04-05
HUP0401038A2 (hu) 2004-08-30
SK287333B6 (sk) 2010-07-07
MXPA03006360A (es) 2003-10-06
WO2002057256A9 (en) 2005-12-08
DK1366039T3 (da) 2006-01-02
MY127293A (en) 2006-11-30
US7329749B2 (en) 2008-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2383779C (en) N-(indolecarbonyl)piperazine derivatives
SK9712002A3 (en) Piperidine and piperazine derivatives which function as 5-ht2a receptor antagonists
US6723725B1 (en) Indole derivatives
CZ20031861A3 (cs) Derivát piperazinylkarbonylchinolinu a piperazinylkarbonylisochinolinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
MXPA02001750A (es) Alcoholes de piperidina.
AU2002217159B2 (en) Piperazinylcarbonyliquinolines and -isoquinolines
AU2002217159A1 (en) Piperazinylcarbonyliquinolines and -isoquinolines

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20171224