WO1997030996A1

WO1997030996A1 - N-(2,1,3-benzothia(oxa)diazolyl)-sulfonamide mit endothelinrezeptor-antagonistischer wirkung

Info

Publication number: WO1997030996A1
Application number: PCT/EP1997/000817
Authority: WO
Inventors: Werner Mederski; Mathias Osswald; Dieter Dorsch; Claus Jochen Schmitges; Claudia Wilm; Maria Christadler
Original assignee: MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Priority date: 1996-02-24
Filing date: 1997-02-20
Publication date: 1997-08-28
Also published as: DE19606980A1; CN1216045A; AR005946A1; ZA971474B; EP0885219A1; AU1875697A

Abstract

Verbindungen der Formel (I), worin -A=B-C=D- eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe, in der auch 1 oder 2 CH durch N ersetzt sein können, Het einen unsubstituierten oder substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, R?1, R2, R3¿ jeweils unabhängig voneinander fehlen, H oder verschiedene Substituenten, und X O oder S bedeuten, sowie deren Salze, zeigen Endothelinrezeptor-antagonistische Eigenschaften.

Description

N-(2,1,3-BENZ0THIA(0XA)DIAZ0LYL)-SULF0NAMIDE MIT ENDOTHELINREZEPTOR- ANTAGONISTISCHER WIRKUNG

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel

10 worin

-A=B-C=D- eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe, in der auch 1 oder 2 CH durch N ersetzt sein können,

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Het einen unsubstituierten oder durch -Z-R⁶ substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/ oder S-Atomen,

20

R , R , R jeweils unabhängig voneinander fehlen, H, Hai, A, CF₃,

NO₂, NR R , CN, COOR oder NHCOR ,

4 5

R , R jeweils unabhängig voneinander H oder A, oder

„j. zusammen auch -CH₂-(CH₂)_n-CH₂-,

R⁶ einen unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁷, R⁸ und/oder R⁹ substituierten Phenylrest, Benzothiadiazol-5-yl- oder Benzoxadiazol-5-yl-Rest,

30

R⁷, R⁸, R⁹ jeweils unabhängig voneinander A, O-A, CN, COOH,

COOA, Hai, Formyl, -CO-A, Benzothiadiazol-5-yl oder Benzoxadiazol-5-yl, R⁷ und R⁸ zusammen auch -O-(CH₂)_m-O-,

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A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, X O oder S,

Z -CO-, -CONH-, -CO-(CH₂)_n-, -CH=CH-, -(CH₂)_n-,

-CONHCO-, -NHCONH-, -NHCOO-, -O-CONH- -CO-O- oder -O-CO-,

Hai F, Cl, Br oder l,

m 1 oder 2 und

n 1 , 2 oder 3 bedeuten.

sowie ihre Salze.

Ähnliche Verbindungen sind beispielsweise aus EP 0 558 258 A1 , EP 0

569 193 A1 und WO 94/27979 bekannt

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wert¬ vollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstel- lung von Arzneimitteln verwendet werden können.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie Endothelinrezeptor-antagonistische Eigenschaften und können daher zur Behandlung von Krankheiten wie

Hypertonie, Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, renale, cerebrale und myocardiale Ischämie, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, subarachnoi- dale Hämarrhagie, Arteriosklerose, pulmonaler Hochdruck, Entzündungen, Asthma, Prostatahyperplasie, endotoxischer Schock und bei Komplika- tionen nach der Verabreichung von Substanzen wie z.B. Cyclosporin, sowie anderen, mit Endothelin-Aktivitäten assoziierten Krankheiten eingesetzt werden.

Die Verbindungen zeigen u.a. eine hohe Affinität zu den Endothelin- Subrezeptoren ET_A und ET_B. Diese Wirkungen können nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden, wie z.B. beschrieben von P.D. Stein et al., J. Med. Chem. 37, 1994, 329-331 und E. Ohistein et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 9_1, 1994, 8052-8056.

Eine geeignete Methode zur Bestimmung der blutdrucksenkenden Wirkung wird z. B. beschrieben von M.K. Bazil et al., J. Cardiovasc.

Pharmacol. 22, 1993, 897-905 und J. Lange et al., Lab Animal 20, 1991 , Appl. Note 1016.

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur

Prophylaxe und/oder Therapie von Herz-, Kreislauf- und Gefäßkrank¬ heiten, vor allem von Hypertonie und Herzinsuffizienz.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) eine Verbindung der Formel II

worin

-A=B-C=D-, R , R , R und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

mit einer Verbindung der Formel III

Het-SO₂-E III

worin E Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktioneil abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und

Het die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,

umsetzt,

oder

(b) daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I,

worin

S bedeutet

eine Verbindung der Formel IV

worin

-A=B-C=D-, Het, R , R und R die in Anspruch 1 angegebenen

Bedeutungen haben,

mit Thionylchlorid oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung

umsetzt,

oder

c) daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin

O bedeutet,

eine Verbindung der Formel V

worin

_A=B-C=D-, Het, R , R und R die in Anspruch 1 angegebenen

Bedeutungen haben,

reduziert,

und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R , R und/oder R in einen oder mehrere Reste R ,

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R und/oder R umwandelt,

indem man

i) eine Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert,

ii) einen Bromsubstituenten durch eine Cyangruppe ersetzt,

üi) eine Cyangruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,

iv) eine Carboxygruppe verestert,

v) eine Aminogruppe durch reduktive Aminierung in ein alkyliertes Amin umwandelt und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.

Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter -A=B-C=D-, Het, R¹ bis R⁹, A, X, Z, Hai, m und n die bei den Formeln I bis V angegebenen

Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.

In den vorstehenden Formeln hat A 1 bis 6, vorzugsweise 1 , 2, 3 oder 4 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Iso- propyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1 -, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1 - , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1 - , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3, 3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1 -methylpropyl, 1-Ethyl-2- methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl.

Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.

Het ist unsubstituiertes, vorzugsweise durch -Z-R s6 substituiertes 2- oder 3- Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1 -, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl,

2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5- yl, 1 ,2,4-Triazol-1 -, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4-H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5- 6- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 1-, 2-, 4- oder 5- Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Beπzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-

Benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz- 2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 1 ,3-Benzodioxol-4-, -5-, -6- oder -7-yl, 1 ,4-Benzodioxan-5-, -6-, -7- oder -8-yl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1 -, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1 -, 2-, 3- oder 4-Piρeridinyl, 2-, 3- oder 4-Morphoiinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyπmidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8- chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl.

Der Rest -A=B-C=D- steht bevorzugt für -CH=CH-CH=N-, ferner für -CH=N-CH=CH- oder -CH=N-CH=N-, besonders bevorzugt ist -CH=CH-CH=CH-.

Die Reste R¹, R² und R³ bedeuten jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise H, A (insbesondere CH₃), Hai (insbesondere Chlor oder Brom), ferner bevorzugt NO₂ oder CF₃.

R⁴ und R⁵ bedeuten jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise H, Methyl, weiterhin z. B. Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, zusammen auch -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-(CH₂)₂-CH₂ oder -CH₂-(CH₂)3-CH₂-.

R⁶ ist unsubstituiertes, vorzugsweise - wie angegeben - monosubstituier- tes Phenyl, im einzelnen bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p- Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p- Ethoxycarbonyl- phenyi, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o- , m- oder p-Propionylphenyl, o-, m- oder p- Butyrylphenyl, o-, m- oder p- Pentanoylphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2-Chlor-3-methyl-, 2-Chlor-4-methyl-, 2-Chlor-5-methyl- , 2-Chlor-6-methyl-, 2-Methyl-3-chlor-, 2-Methyl-4-chlor-, 2-Methyl-5-chlor-, 2-Methyl-6-chlor-, 3-Chlor-4-methyl-, 3-Chlor-5-methyl- oder 3-Methyl-4- chlorphenyl, 2-Brom-3-methyl-, 2-Brom-4-methyl-, 2-Brom-5-methyl-, 2- Brom-6-methyl-, 2-Methyl-3-brom-, 2-Methyl-4-brom-, 2-Methyl-5-brom-, 2- Methyl-6-brom-, 3-Brom-4-methyl-, 3-Brom-5-methyl- oder 3-Methyl-4- bromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorpheπyl, 2,4,6-Tri-tert -Butyl- phenyl, 2,5-Dimethylphenyl, p-lodphenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 4-Fluor- 3,5-dimethylphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 2,4- Dichlor-5-methylphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxy- phenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 2,4,6-Triisopropylphenyl, 1 ,3-Benzo- dioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, Benzothiadiazol-5-yl oder

Benzoxadiazol-5-yl.

R⁷, R⁸ und R⁹ bedeuten jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise Methyl, weiterhin z. B. Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, CN, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl,

Fluor, Chlor, Formyl, Acetyl, Propionyl oder Butyryl, R⁷ und R⁸ zusammen auch -O-CH₂O- oder -O-CH₂-CH₂-O-.

Z bedeutet vorzugsweise -CO-, -CONH-, -CO-CH₂-, -CO-(CH₂)₂-, -CO-(CH₂)₃-, (E)- oder (Z)- -CH=CH-, Methylen, Ethylen, Propylen,

-CO-NH-CO-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-O-, -O-CO-NH-, -CO-O- oder -O-CO-.

Der Parameter n ist vorzugsweise 1 oder 2, ferner bevorzugt 3. Der Parameter m ist vorzugsweise 1 oder 2.

Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen. Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni¬ gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzgten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgen¬ den Teilformeln la bis Ih ausgedrückt werden, die der Formel I ent¬ sprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch

in la X S bedeutet;

in lb X O bedeutet;

-A= =B-C= =D- -CH=CH-CH=CH- bedeuten;

-A=B-C=D- -CH=CH-CH=CH- bedeuten;

-A=B-C=D- -CH=CH-CH=N- bedeuten;

-A=B-C= =D- -CH=CH-CH=CH-

R¹ H,

R² Hai und

R³ Methyl bedeuten,

in Ig Het Thienyl bedeutet;

n lh X s,

-A=B-C=D- -CH=CH-CH=CH- ,

R\ R², R³ H und

Het Thienyl bedeuten. Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; insbesondere aber in der EP 0569 193 A1 und WO 94/27979) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Die Verbindungen der Formel I . können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.

In den Verbindungen der Formel III bedeutet E vorzugsweise Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie Alkylsulf onyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C- Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).

Die Umsetzung wird in der Regel in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer oder mehrerer Base(n), vorzugsweise eines tertiären

Amins, z.B. Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin vorgenommen, zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 0 und 150°, vorzugsweise zwischen 40 und 90°. Ein Überschuß des Amins kann auch als Lösungsmittel dienen.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwassertoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether,

Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie

Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind in der Regel neu. Sie können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann z.B. 5-Amino-6-methyl-2,1 ,3-benzothiadiazol durch Hydrierung an Raney-Nickel in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol aus 5-Nitro-6- methyl-2,1 ,3-benzothiadiazol hergestellt werden. Dies erfolgt zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 0 und etwa 200°; vorzugsweise arbeitet man zwischen 30 und 80°.

Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind in der Regel neu. Sie können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So sind z.B. 3-Chlorsulfonyl-2-methoxycarbonylthiophene bekannt. In analoger Weise zur Herstellung der Ester mit Methanol, werden die Amide z.B. mit 6-Methyl-benzo-1 ,3-dioxol-5-yl-amin erhalten.

Verbindungen der Formel I, worin X S bedeutet, können weiterhin erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV, die in der Regel neu sind, mit Thionylchlorid oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser

Verbindung wie z.B. Thionylanilin, analog bekannter Verfahren, wie sie in der Literatur (z.B. J. Heterocycl. Chem. 7, 629 (1970)) beschrieben sind, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer oder mehrerer Base(n), vorzugsweise eines tertiären Amins, z.B. Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethyl- aminopyridin umsetzt, zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 0 und

150°, vorzugsweise zwischen 40 und 90°. Ein Überschuß des Amins kann auch als Lösungsmittel dienen.

Verbindungen der Formel I, worin X O bedeutet, können weiterhin erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V, die in der Regel neu sind, mit reduzierenden Verbindungen wie CI-SO₂-N=C=O, POCI_3l PCI₃, Na₂S₂O₄, Ph₃P oder P(OC₂H₅)₃ analog bekannter Verfahren, wie sie in der Literatur (z.B. Tetrahedron 44, 5209 (1988), Tetrahedron 48, 8199 (1992), Z.Chem. 20, 257 (1980), J. Org. Chem. 47, 1774 (1982), J. Org. Chem. 28, 1656 (1963) oder J. Med. Chem. IJ., 305 (1968)) beschrieben sind, umsetzt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel V können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann z.B. 4-tert.-Butyl-N-(2,1 ,3-benzoxa- diazol-1-N-oxid-5-yl)-benzolsulfonamid durch Umsetzung mit Natriumazid unter Phasentransferkatalyse aus 4-tert.-Butyl-N-(4-chlor-3-nitro)-benzol- sulfonamid über 4-tert.-Butyl-N-(4-azido-3-nitro)-benzolsulfonamid und anschließender Cyciisierung in Eisessig hergestellt werden.

Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Ver- bindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere

Rest(e) R¹ , R² und/oder R³ in einen oder mehrere andere Reste R¹, R² und/oder R³ umwandelt, z.B. indem man

Nitrogruppen (beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd-

Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol) zu Aminogruppen reduziert und/oder

Bromsubstituenten durch Umsetzung mit z.B. Kupfercyanid in Cyan- gruppen umwandelt und/oder

Cyangruppen zu COOH-Gruppen hydrolysiert und/oder

Carboxygruppen durch Umsetzung mit Alkoholen verestert und/oder Nitrogruppen unter hydrogenolytischen Bedingungen alkyliert, wobei alkylierte Amine erhalten werden.

Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten

Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.

Gewünschtenfalls kann in einer Verbindung der Formel I eine funktionell abgewandelte Amino- und /oder Hydroxygruppe durch Solvolyse oder Hydrogenolyse nach üblichen Methoden in Freiheit gesetzt werden. So kann z.B. eine Verbindung der Formel I, die eine NHCOR⁴- oder eine COOR⁴-Gruppe enthält, in die entsprechende Verbindung der Formel I umgewandelt werden, die stattdessen eine NH₂- oder eine HOOC-Gruppe enthält. COOR⁴-Gruppen können z.B. mit NaOH oder KOH in Wasser,

Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.

Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure- additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui¬ valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor¬ wasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbe¬ sondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefel- säuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure,

Diethylessigsäure, Malonsaure, Bernsteinsäure, Pimeiinsäure, Fumar¬ säure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsaure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulf onsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Disulfon- säuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenk¬ lichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.

Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natrium¬ oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entspre¬ chenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.

Gegenstand der Erfindung ist femer die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht¬ chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle,

Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösun¬ gen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs¬ und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmo¬ tischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von Hypertonie und Herzinsuffizienz verwendet werden.

Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs¬ weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung ligt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körper¬ gewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allge¬ meinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabrei¬ chungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit. Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgei; Lauf mittel: Ethylacetat/Methanol 9:1.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 1 ,52 g 5-Amino-2,1 ,3-benzothiadiazol (dunkelgrüner Feststoff, F. 148°; erhältlich durch Hydrierung von 5-Nitro-2,1 ,3-benzothia- diazol an Raney-Nickel in Methanol; 5-Nitro-2,1,3-benzothiadiazol, F. 130° ist erhältlich durch Umsetzung von 2,3,5-Diaminonitrobenzol mit Thionyl¬ chlorid in Toluol und Triethylamin) in 15 ml Pyridin gibt man eine Lösung von 4 g 3-Chlorsulfonyl-N-(6-methyl-1 ,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2- carbonsäureamid ("A") in 10 ml Pyridin, rührt das Gemisch 24 Stunden bei 60°, gibt es anschließend auf 75 ml 2N Salzsäure und arbeitet wie üblich auf. Man erhält 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-methyl-

1 ,3-benzodioxoi-5-y!)-thiophen-2-carbonsäureamid als Feststoff.

Analog erhält man aus folgenden mQ-5-Amino-2,1,3-benzothiadiazolen, worin mQ

4-Methyl 6-Methyl 7-Methyl 4,6-Dimethyl 4,7-Dimethyl 6,7-Dimethyl

4-Trifluormethyl 6-Trifluormethyl 7-Trifluormethyl 4-Brom 6-Brom

7-Brom 4,6-Dibrom 4,7-Dibrom 6,7-Dibrom 4-Brom-6-methyl

4-Brom-7-methyl 6-Brom-7-methyl 4-Methyl-6-brom 4-Methyl-7-brom 6-Methyl-7-brom

4-Brom-6-ethyl 4-Brom-7-ethyl 6-Brom-7-ethyl 4-Ethyl-6-brom 4-Ethyl-7-brom

6-Ethyl-7-brom 4-Brom-6-trifluormethyl 4-Brom-7-trifluormethyl 6-Brom-7-trifluormethyl 4-Trifluormethyl-6-brom

4-Trifluormethyl-7-brom 6-Trifiuormethyl-7-brom 4-Chlor 6-Chlor 7-Chlor

4-Nitro 6-Nitro

7-Nitro

4-Brom-6-tert.-butyl

4-Brom-7-tert.-butyl 6-Brom-7-tert. -butyl

4-tert.-Butyl-6-brom 4-tert.-Butyl-7-brom 6-tert.-Butyl-7-brom 4-Chlor-6-methyl 4-Chlor-7-methyl

6-Chlor-7-methyl 4-Methyi-6-chlor 4-Methyl-7-chlor 6-Methyl-7-chlor 4-Dimethylamino

6-Dimethylamino 7-Dimethylamino 4-Cyan 6-Cyan 7-Cyan

4-Methoxycarbonyl 6-Methoxycarbonyl 7-Methoxycarbonyl 4-Ethoxycarbonyl 6-Ethoxycarbonyl

7-Ethoxycarbonyl 4-Acetamido 6-Acetamido 7-Acetamido

bedeutet

mit "A" die nachstehenden 3-(mQ-2,1 ,3-Benzothiazol-5-aminosulfonyl)-N- (6-methyl-1 ,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamide, worin mQ

4-Methy! 6-Methyl 7-Methyl 4,6-Dimethyl 4,7-Dimethyl 6,7-Dimethyl

4-Trifluormethyl 6-Tr^'rfluormethyl 7-Trifluormethyl 4-Brom 6-Brom

7-Brom 4,6-Dibrom 4,7-Dibrom 6,7-Dibrom 4-Brom-6-methyl

4-Brom-7-methyl 6-Brom-7-methyl 4-Methyl-6-brom 4-Methyl-7-brom 6-Methyl-7-brom

4-Brom-6-ethyl 4-Brom-7-ethyl 6-Brom-7-ethyl 4-Ethyl-6-brom 4-Ethyl-7-brom

6-Ethyl-7-brom 4- B rom-6-trif luormethyl 4-Brom-7-trifluormethyl 6-Brom-7-trifluormethyl 4-Trifluormethyl-6-brom

4-Trifluormethyl-7-brom 6-Trifluormethyl-7-brom 4-Chlor 6-Chlor 7-Chlor

4-Nitro 6-Nitro

7-Nitro

4-Brom-6-tert.-butyl

4-Brom-7-tert.-butyl 6-Brom-7-tert.-butyl

4-tert.-Butyl-6-brom

4-tert.-Butyl-7-brom

6-tert.-Butyl-7-brom

4-Chlor-6-methyl 4-Chlor-7-methyl

6-Chlor-7-methyl

4-Methyl-6-chlor

4-Methyl-7-chlor

6-Methyl-7-chlor 4-Dimethylamino

6-Dimethylamino

7-Dimethylamino

4-Cyan

6-Cyan 7-Cyan

4-Methoxycarbonyl

6-Methoxy carbonyl

7-Methoxycarbonyl

4-Ethoxy carbonyl 6-Ethoxycarbonyl

7-Ethoxycarbonyl

4-Acetamido

6-Acetamido

7-Acetamido

bedeutet.

Analog erhält man durch Umsetzung von 5-Amino-2,1 ,3-benzothiadiazol

mit 3-Chlorsulfonyl-N-(6-acetyl-1 ,3-benzodioxol-5-yi)-thiophen-2- carbonsäureamid 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-acetyl-1 ,3- beπzodioxol-5-yl)-thiopheπ-2-carbonsäureamid;

mit 3-Chlorsulfonyl-N-(6-cyan-1 ,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2- carbonsäureamid

3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-cyan-1 ,3- benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid,

mit 3-Chlorsulfonyl-2-(6-methyl-1 ,3-benzodioxol-5-yl-methylcarbonyl)- thiophen

3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-2-(6-methyl-1 ,3- benzodioxol-5-yl-methylcarbonyl)-thiophen;

mit 3-Chlorsulfonyl-2-(6-methyl-1 ,3-benzodioxol-5-yl-methyl)-thiophen 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-2-(6-methyl-1 ,3- benzodioxol-5-yl-methyl)-thiophen;

mit 3-Chlorsulfonyl-2-(6-methyl-1 ,3-benzodioxol-5-yl-ethyl)-thiophen 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-2-(6-methyl-1 ,3- benzodioxol-5-yl-ethyl)-thiophen;

mit 3-Chlorsutfonyl-N-(4-tolyl)-thiophen-2-carbonsäureamid

3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(4-tolyl)-thiophen-2- carbonsäureamid;

mit 3-Chlorsulfonyl-N-(4-methoxyphenyl)-thiophen-2-carbonsäureamid

3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(4-methoxyphenyl)- thiophen-2-carbonsäureamid;

mit 3-Chlorsulfonyl-N-(4-cyanphenyl)-thiophen-2-carbonsäureamid

3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(4-cyanphenyl)- thiophen-2-carbonsäureamid;

mit 3-Chlorsulfonyl-N-(4-methoxycarbonylphenyl)-thiophen-2- carbonsäureamid 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(4-methoxycarbonyl- phenyl)-thiophen-2-carbonsäureamid;

mιt 3-Chlorsulfonyl-N-(4-chlorphenyl)-thiophen-2-carbonsäureamid 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(4-chlorphenyl)- thiophen-2-carbonsäureamid;

mit 3-Chlorsulfonyl-2-(6-methyl-1 ,3-benzodioxol-5-yl-carbonyl)-thiophen 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-2-(6-methyl-1 ,3- benzodioxol-5-yl-carbonyl)-thiophen;

mit 3-Chlorsulfonyl-2-(6-methyl-1 ,3-benzodιoxol-5-yl-oxycarbonyl)- thiophen

3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-2-(6-methyl-1 ,3- benzodioxol-5-yl-oxycarbonyl)-thiophen;

mit 3-Chlorsulfonyl-2-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl-vinyl)-thiophen 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-2-(6-methyl-1 ,3- benzodioxol-5-yl-vinyl)-thiophen;

mit 3-Chlorsulfonyl-N-(6-acetyl-1 ,3-benzodioxol-5-yl-carbonyl)-thiophen-2- carbonsäureamid

3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-acetyl-1 ,3- benzodioxol-5-yl-carbonyl)-thiophen-2-carbonsäureamid;

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 3 g 3-(1 ,2-Diamino-4-aminosuifonyl)-N-(6-methyl-1 ,3- benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid und 4,1 g Triethylamin in 100 ml Toluol gibt man eine Lösung von 3 g Thionylchlorid in 15 ml Toluol, erhitzt das Gemisch eine Stunde bei 1 10°, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(2,1 , 3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-methyl-1 , 3- benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid. Beispiel 3

Eine Lösung von 1 g 3-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-aminosulfonyl-1 -oder 3-N- oxid)-N-(6-methyl-1 ,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid

(erhältlich durch Erhitzen von 3-(1-azido-2-nitro- phenyl-4-aminosuffonyl)- N-(6-methyl-1 ,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid in Eisessig) und 5 ml Triethylphosphit in 50 ml absolutem Ethanol wird 30 Minuten bei 75° erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels und üblicher Aufarbeitung erhält man 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6- methyl-1 ,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid.

Beispiel 4

Eine Lösung von 1 g 3-(4-Nitro-2,1 ,3-benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-

(6-methyl-1 ,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid in 25 ml Methanol wird bei Normaldruck und 20° bis zum Stillstand an 1 g Raney- Nickel hydriert. Man filtriert, dampft ein und erhält 3-(4-Amino-2,1 ,3- benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)- thiophen-2-carbonsäureamid.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 4,6 g 3-(4-Brom-2,1 ,3-benzothiadiazol-5-aminosutfonyl)-

N-(6-methyl-1 ,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid und 1 ,3 g Kupfercyanid in 30 ml Pyridin wird 8 Stunden bei 120° erhitzt. Man gießt auf wässrige Ammoniaklösung, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4- Cyan-2,1 ,3-benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-methyl-1 ,3-benzo- dioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid.

Beispiel 6

Eine Lösung von 1 g 3-(4-Cyan-2,1,3-benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N- (6-methyl-1 ,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid und 0,7 g Kaliumhydroxid in 20 ml Ethanol und 5 ml Wasser wird 8 Stunden unter Rühren gekocht. Man entfernt die Lösungsmittel, löst in Wasser und versetzt mit Salzsäure und erhält 3-(4-Carboxy-2,1 ,3-benzothiadiazol-5- aminosulfonyl)-N-(6-methyl-1 ,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäure- amid.

Beispiel 7

Eine Lösung von 1 g 3-(4-Carboxy-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-amino- sulfonyl)-N-(6-methyl-1 ,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid, 0,5 ml konz. Schwefelsäure und 30 ml Ethanol wird 6 Stunden bei 80° erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-Ethoxycarbonyl-2,1 ,3-benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-methyl- 1 ,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid.

Beispiel 8

Eine Lösung von 6g 3-(4-Amino-2,1 ,3-benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N- (6-methyl-1 ,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid und 0,5 g Titantetrachlorid in 100 ml Methanol wird mit 1 ml frisch destilliertem Acetaldehyd versetzt. Anschließend gibt man 4 g Natriumcyanborhydrid dazu und rührt 30 Stunden. Man gibt kalte halbkonzentrierte Salzsäure dazu, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-Ethylamino-2,1 ,3-benzothia- diazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-methyl-1 ,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2- carbonsäureamid.

Beispiel 9

Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 5-Amino-[1 ,2,5]- thiadiazolo-[3,4-b]-pyridin mit "A" 3-([1 ,2,5]-thiadiazolo-[3,4-b]-pyridin-5-aminosulfonyl)-N-(6-methyl-

1 ,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid und

von 5-Amino-2,1 ,3-benzothiadiazol mit 3-Chlorsulfonyl-N-(2,1 ,3- benzothiadiazol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(2,1 ,3- benzothiadiazol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid, F. 267° (Zersetzung). Aπalog erhält man durch Umsetzung von 5-Amino-2,1 ,3-benzothiadiazol mit 3-Chlorsulfonyl-N-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(1 ,3-benzodioxol-5- yi)-thiophen-2-carbonsäureamid, F. 235° und

durch Umsetzung mit 3-Chlorsulfonyl-N-(2,4,6-trimethylphenyl)-thiophen-2-carbonsäureamid 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(2,4,6- trimethylphenyl)-thiophen-2-carbonsäureamid.

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:

Beispiel A: Injektionsgläser

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz¬ säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophiiisiert und steril verschlossen. Jedes In¬ jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B: Suppositorien

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C: Lösung

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH₂PO₄ • 2 H₂O, 28,48 g Na₂HPO₄ ^■ 12 H₂O und 0,1 g Benzalkonium¬ chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden. Beispiel D: Salbe

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E: Tabletten

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kar¬ toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F: Dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher

Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel G: Kapseln

2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine¬ kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel H: Ampullen

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun¬ gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche

Verbindungen der Formel I

worin

1 2 3

R , R , R jeweils unabhängig voneinander fehlen, H, Hai, A, CF₃, NO₂, NR⁴R⁵, CN, COOR⁴ oder NHCOR⁴,

4 5

R , R jeweils unabhängig voneinander H oder A, oder zusammen auch -CH₂-(CH₂)_n-CH₂-,

R⁷, R⁸, R⁹ jeweils unabhängig voneinander A, O-A, CN, COOH,

COOA, Hai, Formyl, -CO-A, R⁷ und R⁸ zusammen auch -O-(CH₂)_m-O-,

A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,

X O oder S, Z -CO-, -CONH-, -CO-(CH₂)_n-, -CH=CH-, -(CH₂)_n-,

-C0NHCO-, -NHCONH-, -NHCOO- , -O-CONH-, -CO-O- oder -O-CO-,

Hai F, Cl, Br oder I,

m 1 oder 2 und

_π 1 , 2 oder 3 bedeuten,

sowie ihre Salze.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1

a) 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-methyl-1 ,3- benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid;

b) 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-acetyl-1 ,3- benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid;

c) 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-cyan-1 ,3- benzodioxol-5-yl)-thiophen-2 -carbonsäureamid;

d) 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosutfonyl)-2-(6-methyl-1 ,3- benzodioxol-5-yl-methylcarbonyl)-thiophen.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) eine Verbindung der Formel

W worin

-A=B-C=D-, R , R , R und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

mit einer Verbindung der Formel III

Het-SO₂-E III

worin

E Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und

Het die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,

umsetzt,

oder

(b) daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel

worin

X S bedeutet

eine Verbindung der Formel IV

worin -A=B-C=D-, Het, R , R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

mit Thionylchlorid oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung

umsetzt,

oder

daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I,

worin

X O bedeutet,

eine Verbindung der Formel V

worin

-A=B-C=D-, Het, R , R und R die in Anspruch 1 angegebenen

Bedeutungen haben,

reduziert,

und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R , R und/oder R in einen oder mehrere Reste R , R und/oder R umwandelt,

indem man i) eine Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert,

ii) einen Bromsubstituenten durch eine Cyangruppe ersetzt,

üi) eine Cyangruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,

iv) eine Carboxygruppe verestert,

v) eine Aminogruppe durch reduktive Aminierung in ein alkyliertes Amin umwandelt

und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.

4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halb- flüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.

5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.

6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Bekämpfung von Hypertonie, Herzinsuf¬ fizienz, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, koronarer Herzerkrankung, renaler, cerebraler und myocardialer Ischämie, subarachnoidaler

Hämorrhagie, Entzündungen, Asthma und endotoxischem Schock.

7. Arzneimittel der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze als Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.

8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels.

9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der Bekämpfung von Hypertonie, Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, koronarer Herzerkrankung, renaler, cerebraler und myocardialer Ischämie, subarachnoidaler Hämorrhagie, Entzündungen, Asthma und endotoxischem Schock.