WO1998027077A1 - 2,1,3-benzothia(oxa)diazolderivate und ihre verwendung als endothelin-rezeptor-antagonisten - Google Patents

2,1,3-benzothia(oxa)diazolderivate und ihre verwendung als endothelin-rezeptor-antagonisten Download PDF

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WO1998027077A1
WO1998027077A1 PCT/EP1997/007045 EP9707045W WO9827077A1 WO 1998027077 A1 WO1998027077 A1 WO 1998027077A1 EP 9707045 W EP9707045 W EP 9707045W WO 9827077 A1 WO9827077 A1 WO 9827077A1
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WO
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benzothiadiazol
ylmethyl
furan
hydroxy
oxo
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PCT/EP1997/007045
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Dieter Dorsch
Mathias Osswald
Werner Mederski
Claudia Wilm
Claus Jochen Schmitges
Maria Christadler
Soheila Anzali
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Merck Patent Gmbh
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula
  • R 1 H shark, OH, OA, A, alkylene-OA, NO 2 , NH 2 , NHAcyl, SO 2 NH 2 , SO 3 -A, SO 2 NHA, CN or formyl,
  • R 2, R 3, R 4 are each independently an unsubstituted or mono- or polysubstituted by R 7 phenyl group,
  • R ⁇ additionally denotes A or cycloalkyl
  • radicals R 2, R 3 or R 4 is an unsubstituted or mono- or polysubstituted by R 7 substituted radical R 8,
  • R is an unsubstituted or one or more sharks, OH,
  • OA A, SA, NO 2l NH 2 , NHA, NA 2 , NHAcyl, NHSO 2 A, NASO 2 A, NH (CO) NH 2 , NH (CO) NHA, formyl.NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-alkylene-OA , NH (CO) NA 2 , N-piperidinyl-CO-NH, N-pyrrolidinyl-CONH, O (CH 2 ) n COOA, O (CH 2 ) n COOH, O (CH 2 ) n OH, O (CH 2 ) n OA, CH 2 OH, CH 2 OA, COOH, COOA, CH 2 COOH or CH 2 COOA substituted phenyl group,
  • a alkyl with 1-6 C atoms, in which one or two CH 2 groups can be replaced by O or S atoms or by -CR 6 CR 6 groups and / or 1 -7 H atoms by F,
  • R 6 and R 6 each independently of one another H, F or A,
  • R 7 shark OH, OA, O-alkylene-R 5 , A, SA, S-OA, SO 2 A, S-OR 5 ,
  • n 1 or 2
  • the object of the invention was to find new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • connections show i.a. a high affinity for the endothelin
  • Subreceptors ET A and ET B are responsible for various effects. These effects can be determined by conventional in vitro or in vivo methods, as described, for example, by PD Stein et al., J. Med. Chem. 37, 1994, 329-331 and E. Ohlstein et al., Proc. Natl. Acad. Be. USA 9, 1994, 8052-8056.
  • a suitable method for determining the hypotensive effect is e.g. B. described by M.K. Bazil et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 22, 1993, 897-905 and J. Lange et al., Lab Animal 20, 1991, Appl. Note 1016.
  • the compounds of the formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine, in particular for the prophylaxis and / or therapy of cardiovascular and vascular diseases, especially hypertension and heart failure.
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for the preparation of these compounds and their salts,
  • R 1, n R3 and X have the meaning given in claim 1, and A denotes alkyl having 1-4 C atoms or benzyl, with a compound of the formula III
  • R, 2 has the meaning given in claim 1 and k denotes 0 or 1,
  • R> 1 o R4 and X have the meaning given in claim 1, and A denotes alkyl having 1-4 C atoms or benzyl,
  • R 3 and R 4 have the meaning given in Claim 1, and A denotes alkyl having 1-4 C atoms or benzyl,
  • R and X have the meanings given in Claim 1 and k denotes 0 or 1,
  • R and / or R 4 converted into a compound of formula I, one or more radical (s) Ri, R2 3 in one or more radicals Ri, R2, R 3 and / or R 4, for example by
  • A is alkyl and has 1 to 6, preferably 1, 2, 3 or 4, carbon atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1,2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropyl, furthermore trifluoromethyl, pentafluoroethyl , Allyl or crotyl.
  • Cycloalkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • Alkylene preferably means methylene, ethylene, propylene, butylene, furthermore pentylene or hexylene.
  • Acyl preferably means formyl, acetyl, propionyl, but also butyryl, pentanoyl or hexanoyl.
  • E is preferably O, also CH or S.
  • D is preferably CH 2 , carbonyl is also preferred.
  • R 1 preferably denotes H, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methoxy, ethoxy, propoxy, methoxymethyl, nitro, amino, formamido, acetamido, sulfonamido, methylsulfonamido, N-methylsulfonamido, cyan and also formyl.
  • R 2 , R 3 and R 4 each independently of one another, with the proviso that at least one of the radicals R 2 , R 3 or R 4 is an unsubstituted or simply substituted by R 7 radical R 8 , unsubstituted phenyl, preferably by fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, benzyloxy,
  • R 2 , R 3 and R 4 are therefore preferably, in each case independently of one another and with the proviso mentioned, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p -Propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-nitro-phenyl, o- , m- or p-aminophenyl, o-, m- or p- (N-methylamino) -phenyl, o-, m- or p-acetamidophenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-ethoxyphen
  • R 5 denotes unsubstituted phenyl, preferably by fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, methylthio, ethylthio, nitro, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, Formamido, acetamido, N-methylacetamido,
  • R 5 preferably denotes o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert.-
  • Hydroxy- (carboxymethyloxy) phenyl more preferably 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-difluorophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dichlorophenyl, 2,3-, 2nd , 4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dibromophenyl, 2,4- or 2,5-dinitrophenyl, 2,5- or 3,4-dimethoxyphenyl, 3-nitro -4-chlorophenyl, 2-amino-3-chloro, 2-amino-4-chloro, 2-amino-5-chloro or 2-amino-6-chlorophenyl, 2-nitro-4-N, N-dimethylamino- or 3-nitro-4-N, N-dimethylamino-phenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- or 3,4 ,
  • R 7 preferably denotes fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, methylthio, ethylthio, nitro, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, formamido, acetamido, N- Methylacetamido, N-ethylacetamido, N-propylacetamido, N-butylacetamido, propionylamino, butyrylamino, methylsulfonamido, ethylsulfonamido, propylsulfonamido, butylsulfonamido, N-methyl-methylsulfonamido, N-methyl-n-ethylsulfonamido, N-methyl-n-ethylsulf
  • R 8 preferably denotes 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5 -Pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4 -Pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, further preferably 1, 2,3-triazol-1-, -4- or -5-yl, 1, 2,4-triazol-1-, - 3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4- or -5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3- or - 5-yl, 1, 3, 4-thiadiazol-2- or -5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3- or -5-yl, 1, 2,3-thiadiazol
  • R 8 can, for. B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or 5-furyl, tetrahydro-2 - or -3-furyl, 1, 3-dioxolane
  • the compounds of the formula I can have one or more chiral centers and therefore exist in various stereoisomeric forms.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas la to le, which correspond to the formula I speak and in which the unspecified radicals have the meaning given for the formula I, but in what
  • R 1 is H, R 2 R 8 , XS and n 1;
  • X represents O and n 1;
  • R 1 H, R 2 R 8 XS and 1 means;
  • X is S and n is 1;
  • R 1 H, R 3 is an unsubstituted or one or more sharks, OH, OA,
  • R 2 R 8 , XS and n 0, 1 or 2.
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • R is preferably obtained by reacting compounds of the formula II with compounds of the formula III and then cleaving the ester.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, preferably in the presence of a base.
  • a potassium or sodium alcoholate such as potassium or sodium methylate, ethylate or tert-butoxide is used as the base, for example.
  • the underlying alcohols are particularly preferred as solvents.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days
  • the reaction temperature is between about 0 ° and 150 °, normally between 20 ° and 130 °.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone
  • the compounds of formula II can be prepared by methods known per se.
  • ethyl 2- (2,1, 3-benzothiadiazol-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-butanoate by reacting 2- (2,1, 3-benzothiadiazol-5-yl) ethyl acetate with 2'-bromo-4-methoxyacetophenone in an inert solvent with the addition of an acid-binding agent, preferably an alkali metal or alkaline earth metal hydride or hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali metal or alkaline earth metals, preferably of potassium, sodium, calcium or cesium.
  • an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline can also be favorable.
  • the inert solvents mentioned above are suitable.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, in the presence of an acid-binding agent and at temperatures as indicated above.
  • the starting compounds of the formula IV are generally new, but can be prepared by methods known per se:
  • R 1 H means can be transferred.
  • esters can be saponified, for example, with acetic acid or with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 °.
  • the starting compounds of the formula V are generally new, but can be obtained analogously to the preparation of the compounds of the formula X with subsequent conversion of the nitrile group into an ester function.
  • the starting compounds of the formula VI are generally known or can be prepared by known processes.
  • a compound of the formula I into another compound of the formula I by converting one or more radicals R 1, R 2 , R 3 and / or R 4 into one or more radicals R 1 , R 2 , R 3 and / or R 4 is converted, for example by reducing nitro groups (for example by hydrogenation on Raney nickel or Pd carbon in an inert solvent such as methanol or ethanol) to amino groups.
  • reducing nitro groups for example by hydrogenation on Raney nickel or Pd carbon in an inert solvent such as methanol or ethanol
  • free amino groups can be acylated in the usual way with an acid chloride or anhydride or alkylated with an unsubstituted or substituted alkyl halide, advantageously in an inert solvent such as dichloromethane or THF and / or in the presence of a base such as triethylamine or pyridine at temperatures between - 60 and + 30 °.
  • a functionally modified amino and / or hydroxyl group in a compound of the formula I can be liberated by solvolysis or hydrogenolysis by customary methods.
  • a compound of formula I which contains an NH-acyl or a COOA group can be converted into the corresponding compound of formula I which instead contains an NH 2 or HOOC group.
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation.
  • inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, and also organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or poly-based carbon atoms.
  • Sulfonic or sulfuric acids eg formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, methanoic acid, isonicotonic acid, isonicotonic acid acid, ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acids, lauryl-sulfuric acid. Salts with physiologically unacceptable acids, for example picrates, can be used for the isolation and / or purification of the compounds of the formula I.
  • compounds of formula I with bases can be converted into the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal, or into the corresponding ammonium salts.
  • the invention further relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the production of pharmaceutical preparations, in particular by a non-chemical route. They can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts.
  • These preparations can be used as medicinal products in human or veterinary medicine.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate , Gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly.
  • Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used in particular for oral use, suppositories for rectal use, solutions, preferably oily or aqueous solutions, and also suspensions, emulsions or implants for parenteral use topical application ointments, creams or powder.
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilisates obtained used, for example, for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or
  • Excipients such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active ingredients, e.g. one or more vitamins.
  • the compounds of formula I and their physiologically acceptable salts can be used in the control of diseases, in particular hypertension and heart failure.
  • the substances according to the invention are generally preferably administered in doses between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of elimination, combination of drugs and severity the respective disease to which the therapy applies. Oral application is preferred. All temperatures above and below are given in ° C.
  • customary work-up means: if necessary, water is added, if necessary, depending on the constitution of the end product, the pH is adjusted to between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, and the mixture is dried and dried organic phase over sodium sulfate, evaporates and purifies by chromatography on silica gel and / or by crystallization. Rf values on silica gel; Mobile solvent: ethyl acetate / methanol 9: 1.
  • MS Mass spectrometry
  • furan-2-carbaldehyde 3- (2, 1, 3-benzothiadiazol-5-yl) -4- (furan-2-ylmethyl) -5-hydroxy-5- (4-difluoromethoxyphenyl) -5H-furan-2- on;
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 .2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 .12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment 500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Neue Verbindungen der Formel (I), worin R (a), (b), oder (c), und X O oder S bedeuten, und R<1>, R<2>, R<3>, R<4> und n die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren und ihre Salze, zeigen Endothelinrezeptor-antagonistische Eigenschaften.

Description

2, l ,3-BENZOTΗIA(OXA)DIAZOLDERIVATE UND IHRE VERWENDUNG ALS ENDOTHE- LIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
Figure imgf000003_0001
worin
Figure imgf000003_0002
X O oder S,
R1 H, Hai, OH, OA, A, Alkylen-O-A, NO2, NH2, NHAcyl, SO2NH2, SO3-A, SO2NHA, CN oder Formyl,
R2, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch R7 substituierte Phenylgruppe,
Figure imgf000003_0004
eine
Figure imgf000003_0003
- Gruppe, wobei
Figure imgf000004_0001
R^ noch zusätzlich A oder Cycloalkyl bedeutet,
mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R2, R3 oder R4 einen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach durch R7 substituierten Rest R8 bedeutet,
>5
R eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hai, OH,
OA, A, S-A, NO2l NH2, NHA, NA2, NHAcyl, NHSO2A, NASO2A, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, Formyl.NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA2, N-Piperidinyl- CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH2)nCOOA, O(CH2)nCOOH, O(CH2)nOH, O(CH2)nOA, CH2OH, CH2OA, COOH, COOA, CH2COOH oder CH2COOA substituierte Phenylgruppe,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR6=CR6 -Gruppen und /oder 1 -7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
D Carbonyl oder [C(R6R6')]n
CH2, S oder O,
O oder S,
R6 und R6 jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
R7 Hai, OH, OA, O-Alkylen-R5, A, S-A, S-OA, SO2A, S-OR5,
SO2R5, NO2, NH2, NHA, NA2, NHAcyl, NHSO2A, NHSO2R5, NASO2A, NASO2-R5, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHR5, NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH2R5, NHSO2CH2R5, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA2,1-Piperi- dinyl-CO-NH, 1-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH2)nCOOA, O(CH2)nCOOH, O(CH2)nOH, O(CH2)nOA, CH2OH, CH2OA, COOH, COOA, CH2COOH oder CH2COOA,
Rö 5-7 gliedriger Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S- Atomen oder
eine Gruppe,
Figure imgf000005_0001
G, Z jeweils unabhängig voneinander -CH=, N, O oder S,
-CH= -CH=CH- oder -CH2-CH2-CH2-,
Hai Fluor, Chlor, Brom oder lod,
0, 1 oder 2 und
m 1 oder 2 bedeutet,
oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren.
Die tautomere ringgeschlossene Hydroxylactonform
Figure imgf000005_0002
liegt vor, wenn die Z-Verbindungen der Formel I als Carbonsäuren isoliert werden. Fallen die Verbindungen der Formel I als Salze (Carboxylate) an, so erhält man das offenkettige Tautomere. Ähnliche Verbindungen sind z.B. aus WO 95/05376 oder WO 96/23773 bekannt.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol- len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie Endothelinrezeptor-antagonistische
Eigenschaften und können daher zur Behandlung von Krankheiten wie Hypertonie, Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, renale, cerebrale und myocardiale Ischämie, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, subarachnoi- dale Hämorrhagie, Arteriosklerose, pulmonaler Hochdruck, Entzündungen, Asthma, Prostatahyperplasie, endotoxischer Schock und bei Komplikationen nach der Verabreichung von Substanzen wie z.B. Cyclosporin, sowie anderen, mit Endothelin-Aktivitäten assoziierten Krankheiten eingesetzt werden.
Die Verbindungen zeigen u.a. eine hohe Affinität zu den Endothelin-
Subrezeptoren ETA und ETB. Diese Wirkungen können nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden, wie z.B. beschrieben von P.D. Stein et al., J. Med. Chem. 37, 1994, 329-331 und E. Ohlstein et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 9 ., 1994, 8052-8056.
Eine geeignete Methode zur Bestimmung der blutdrucksenkenden Wirkung wird z. B. beschrieben von M.K. Bazil et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 22, 1993, 897-905 und J. Lange et al., Lab Animal 20, 1991 , Appl. Note 1016.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Herz-, Kreislauf- und Gefäßkrankheiten, vor allem von Hypertonie und Herzinsuffizienz. Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie ihrer Salze,
worin
a) R bedeutet,
Figure imgf000007_0001
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000007_0002
worin
R |1 , n R3 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und A Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Benzyl bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III
R2-(CH2)k-CHO
worin
R ,2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und k 0 oder 1 bedeutet,
umsetzt,
und anschließend den Ester spaltet, oder daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze,
worin
b) R bedeutet,
Figure imgf000008_0001
eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000008_0002
worin
R > 1 , o R4 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und A Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Benzyl bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III, wie angegeben,
umsetzt,
und anschließend den Ester spaltet,
oder daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze,
worin c) R bedeutet,
Figure imgf000009_0001
eine Verbindung der Formel V
Figure imgf000009_0002
worin
R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und A Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Benzyl bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel VI,
Figure imgf000009_0003
worin
R und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und k 0 oder 1 bedeutet,
umsetzt,
und anschließend den Ester spaltet,
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) Ri, R2, R3 und/oder R4 in einen oder mehrere Reste Ri, R2, R3 und/oder R4 umwandelt, indem man beispielsweise
i) eine Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert,
ii) eine Aminogruppe acyliert oder alkyliert,
iii) eine Aminogruppe in eine Sulfonamidogruppe umwandelt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z. B. R3, R4 oder R5 gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Für X und Y gilt ebenfalls, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R, X, R , R2, R3, R4, A, k und n die bei den Formeln I bis VI angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
In den vorstehenden Formeln bedeutet A Alkyl und hat 1 bis 6, vorzugsweise 1 , 2, 3 oder 4 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiterhin Tri- fluormethyl, Pentafluorethyl, Allyl oder Crotyl.
Cycloalkyl ist vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Alkylen bedeutet vorzugsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, ferner Pentylen oder Hexylen. Acyl bedeutet vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, ferner auch Butyryl, Pentanoyl oder Hexanoyl.
E bedeutet vorzugsweise O, ferner auch CH oder S.
D bedeutet vorzugsweise CH2, ebenso ist auch Carbonyl bevorzugt.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
R1 bedeutet vorzugsweise H, Fluor, Chlor, Brom, lod, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methoxymethyl, Nitro, Amino, Formamido, Acetamido, Sulfon- amido, Methylsulfonamido, N-Methylsulfonamido, Cyan ferner auch Formyl.
R2, R3 und R4 bedeuten jeweils unabhängig voneinander, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R2, R3 oder R4 einen unsub- stituierten oder einfach durch R7 substituierten Rest R8 bedeutet, unsub- stituiertes Phenyl, vorzugsweise durch Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Benzyloxy,
Phenethyloxy, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methyl- sulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Nitro, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Formamido, Acetamido, N-Methylacetamido, N-Ethylacetamido, N-Propylacetamido, N- Butylacetamido, Propionylamino, Butyrylamino, Methylsulfonamido,
Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfonamido, N-Methyl-methyl- sulfonamido, N-Methyl-ethylsulfonamido, N-Ethyl-methylsulfonamido, N- Ethyl-ethylsulfonamido, N-Propyl-methylsulfonamido, N-Propyl-ethylsuifon- amido, N-Butyl-methylsulfonamido, N-Butyl-ethylsulfonamido, Phenyl- sulfonamido, (4-Methylphenyl)-sulfonamido, Ureido, Methylureido, Phenyl- ureido, Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Formyl, Hydroxy- methyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Anilino, Phenoxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Benzylsulfonamido, N,N-Dimethylureido, 1- Piperidinyl-CONH-, 1 -Pyrrolidinyl-CONH, Hydroxyethoxycarbonylamino, Methoxyethoxycarbonylamino, Carboxymethoxy, Carboxyethoxy,
Methoxycarbonylmethoxy, Methoxycarbonylethoxy, Hydroxyethoxy, Methoxyethoxy, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carboxy- methyl, Methoxycarbonylmethyl oder Ethoxycarbonylmethyl monosub- stituiertes Phenyl, wobei R2 weiter bevorzugt A oder Cycloalkyl bedeutet.
R2, R3 und R4 bedeuten daher bevorzugt, jeweils unabhängig voneinander und mit der genannten Maßgabe, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethyl- phenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitro- phenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-(Phenylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-Methylthiophenyl, o-, m- oder p-Benzyloxyphenyl, o-, m- oder p-Ureidophenyl, o-, m- oder p-(N- Methylureido)-phenyl, o-, m- oder p-(Hydroxymethyl)-phenyl, o-, m- oder p- (Methoxymethyl)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4- Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-
(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-(Difluor- methoxy)-(carboxymethyloxy)-phenyl, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Methoxy-(carboxymethyloxy)-phenyl, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Hydroxy-(carboxymethyloxy)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlor- phenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5- Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 2- Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlor- phenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylamino- phenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Tri- methoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4- aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4- bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor- 4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, ferner bevorzugt 2,3- Dihydrobenzofuranyl, 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl. R5 bedeutet unsubstituiertes Phenyl, vorzugsweise durch Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyl- oxy, Methylthio, Ethylthio, Nitro, Amino, Methylamino, Ethylamino, Di- methylamino, Diethylamino, Formamido, Acetamido, N-Methylacetamido,
N-Ethylacetamido, N-Propylacetamido, N-Butylacetamido, Propionylamino, Butyrylamino, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfonamido, N-Methyl-methylsulfonamido, N-Methyl-ethylsulfon- amido, N-Ethyl-methylsulfonamido, N-Ethyl-ethylsulfonamido, N-Propyl- methylsulfonamido, N-Propyl-ethylsulfonamido, N-Butyl-methylsulfon- amido, N-Butyl-ethylsulfonamido, Ureido, Methylureido, Phenylureido, Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Formyl, Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, N,N-Dimethylureido, N-Piperidinyl-CONH-, N-Pyrrolidinyl-CONH, Hydroxyethoxycarbonylamino, Methoxyethoxycar- bonylamino, Carboxymethoxy, Carboxyethoxy, Methoxycarbonylmethoxy,
Methoxycarbonylethoxy, Hydroxyethoxy oder Methoxyethoxy monosubsti- tuiertes Phenyl.
R5 bedeutet bevorzugt o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-
Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxy- phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethyl- amino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-
Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-Methylthiophenyl, o-, m- oder p-Ureidophenyl, o-, m- oder p-(N- Methylureido)-phenyl, o-, m- oder p-(Hydroxymethyl)-phenyl, o-, m- oder p- (Methoxymethyl)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4-
Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5- oder 6-yl, 2,3- (2-Oxo-methylendioxy)-phenyl, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-(Difiuor- methoxy)-(carboxymethyloxy)-phenyl, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Methoxy-(carboxymethyloxy)-phenyl, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-
Hydroxy-(carboxymethyloxy)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlor- phenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5- Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 2- Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlor- phenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylamino- phenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Tri- methoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4- aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4- bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl oder 3- Chlor-4-acetamidophenyl.
R7 bedeutet vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Methylthio, Ethylthio, Nitro, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Form- amido, Acetamido, N-Methylacetamido, N-Ethylacetamido, N-Propylacetamido, N-Butylacetamido, Propionylamino, Butyrylamino, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfonamido, N-Methyl- methylsulfonamido, N-Methyl-ethylsulfonamido, N-Ethyl-methylsulfon- amido, N-Ethyl-ethylsulfonamido, N-Propyl-methylsulfonamido, N-Propyl- ethylsulfonamido, N-Butyl-methylsulfonamido, N-Butyl-ethylsulfonamido, Ureido, Methylureido, Phenylureido, Methoxycarbonylamino, Ethoxy- carbonylamino, Formyl, Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, N,N-Dimethylureido, N-Piperidinyl-CONH-, N-Pyrrolidinyl-CONH, Hydroxyethoxycarbonylamino, Methoxyethoxycarbonylamino, Carboxy- methoxy, Carboxyethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Methoxycarbonyl- ethoxy, Hydroxyethoxy oder Methoxyethoxy.
R8 bedeutet vorzugsweise 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3- Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5- Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder - 5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-
Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. R8 kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5- Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxolan-
4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1 -, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8- chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl. R8 bedeutet auch 3,4-Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen.
Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Besonders bevorzugt sind die Z-Isomeren der Formel I, d.h. die Verbindungen, in denen die C=C-Doppelbindung im Rest R in der Z- Konfiguration vorliegt.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis le ausgedrückt werden, die der Formel I ent- sprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
Figure imgf000016_0001
R1 H, R2 R8, X S und n 1 bedeutet;
Figure imgf000016_0002
R' H,
R2 R8,
X O und n 1 bedeutet;
Figure imgf000016_0003
R1 H, R2 R8 X S und 1 bedeutet;
Figure imgf000017_0001
R1 H,
R4 R8,
X S und n 1 bedeutet;
Figure imgf000017_0002
R1 H, R3 eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hai, OH, OA,
O-Alkylen-R5, A, S-A, S-OA, SO2A, S-OR5, SO2R5, NO2, NH2, NHA, NA2, NHAcyl, NHSO2A, NHSO2R5, NASO2A, NASO2-R5, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHR5, NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH2R5, NHSO2CH2R5, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA2, 1-Piperidinyl-CO-NH, 1-Pyrrolidinyl- CONH, O(CH2)nCOOA, O(CH2)nCOOH, O(CH2)nOH, O(CH2)nOA, CH2OH, CH2OA, COOH, COOA, CH2COOH, CH2COOA, -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2- , -O-CF2-O- oder -O-CF2-CF2-O- substituierte Phenylgruppe,
Figure imgf000018_0001
wobei R2 noch zusätzlich A oder Cycloalkyl bedeutet,
R2 R8, X S und n 0, 1 oder 2 bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Verbindungen der Formel I, worin R deutet,
Figure imgf000018_0002
können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt, und anschließend den Ester spaltet. Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart einer Base. Als Base dient z.B. ein Kalium- oder Natriumalkoholat wie Kalium- oder Natriummethylat, -ethylat oder -tert- butylat. Als Lösungsmittel sind besonders die zugrundeliegenden Alkohole bevorzugt.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethyl- sulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind in der Regel neu, während die der Formel III in der Regel bekannt sind.
Die Verbindungen der Formel II können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann z.B. 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)- 4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-butansäureethylester durch Umsetzung von 2- (2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-essigsäureethylester mit 2'-Brom-4-methoxy- acetophenon in einem inerten Lösungsmittel unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydrids- oder hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Caiciums oder Cäsiums, erhalten werden. Auch der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin kann günstig sein. Vorzugsweise arbeitet man bei Temperaturen zwischen -50° und 150° Als inerte Lösungsmittel eignen sich die schon oben erwähnten.
Verbindungen der Formel I, worin R bedeutet,
Figure imgf000020_0001
können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel III umsetzt, und anschließend den
Ester spaltet.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und bei Temperaturen wie oben angegeben.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IV sind in der Regel neu, können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden:
So erhält man z.B. durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VII
Figure imgf000020_0002
worin X O oder S bedeutet,
mit Verbindungen der Formel VIII
R -CHO VIII,
worin R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
Verbindungen der Formel IX
Figure imgf000021_0001
worin X und R4 die angegebenen Bedeutungen haben.
Durch anschließende Addition von Blausäure erhält man Verbindungen der Formel X
Figure imgf000021_0002
die durch nachfolgende Umwandlung der Nitrilgruppe in eine COOH-
Gruppe und anschließender Veresterung in Verbindungen der Formel IV, worin
R1 H bedeutet, überführt werden können.
Verbindungen der Formel I, worin R bedeutet,
Figure imgf000021_0003
können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der Formel VI umsetzt, und anschließend den
Ester spaltet.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und bei Temperaturen wie oben angegeben. Ester können z.B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel V sind in der Regel neu, können aber analog der Herstellung der Verbindungen der Formel X mit anschließender Umwandlung der Nitrilgruppe in eine Esterfunktion, erhalten werden. Die Ausgangsverbindungen der Formel VI sind in der Regel bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere Rest(e) Ri, R2, R3 und/oder R4 in einen oder mehrere Reste Ri, R2, R3 und/oder R4 umwandelt, z.B. indem man Nitrogruppen (beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd-Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol) zu Aminogruppen reduziert.
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säure- chlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Gewünschtenfalls kann in einer Verbindung der Formel I eine funktionell abgewandelte Amino- und /oder Hydroxygruppe durch Solvolyse oder Hydrogenolyse nach üblichen Methoden in Freiheit gesetzt werden. So kann z.B. eine Verbindung der Formel I, die eine NH-Acyl- oder eine COOA-Gruppe enthält, in die entsprechende Verbindung der Formel I umgewandelt werden, die stattdessen eine NH2- oder eine HOOC-Gruppe enthält.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure- additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor- wasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyc- lische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessig- säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfon- säure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfon- säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Disulfonsäuren, Lauryl- Schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze. Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin- düngen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl- alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An- wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet wer- den. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder
Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von Hypertonie und Herzinsuffizienz verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt. Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1. Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 65,3 mg Natrium in 13 ml Ethanol gibt man 0,26 ml Thiophen-2-carbaldehyd und 1 ,00 g 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4- methoxyphenyl)-4-oxo-butansäureethylester ("A"), F. 89° (erhältlich durch Umsetzung von 5,5 g 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-essigsäureethylester mit 5,5, g 2'-Brom-4-methoxyacetophenon und 4 g Kaliumcarbonat in 200 ml Aceton, 18 Stunden unter Rückfluß; 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)- essigsäureethylester, F. 40-41° erhält man durch Reaktion von 24,3 g 3,4-
Diaminophenylessigsäureethylester und 26,9 ml Thionylanilin in 80 ml Toluol, 4 Stunden unter Rückfluß) und erhitzt eine Stunde unter Rückfluß. Nach Zugabe von 5 ml Essigsäure wird weitere 4 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3- (2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-2-yl-methyl)-5-hydroxy-5-(4- methoxyphenyl)-5H-furan-2-on, F. 122°.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 5-Methoxy-thiophen-2-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on, FAB 467;
mit Furan-2-carbaldehyd 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(furan-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(4- methoxyphenyl)-5H-furan-2-on, FAB 421 ; mit Thiophen-3-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-3-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(4- methoxyphenyl)-5H-furan-2-on, F. 61 °;
mit Benzimidazol-5-carbaldehyd
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(benzimidazol-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit N-Methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]-oxazin-6-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2- on;
mit Chinoxalin-6-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(chinoxalin-6-ylmethyl)-5-hydroxy- 5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 2-Methoxy-pyridin-5-carbaldehyd 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; EI 461
mit Benzothiadiazol-6-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 2-Methoxy-pyridin-4-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on.
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4- (1 ,4-benzodioxan-6-yl)-4-oxo-butansäureethylester
mit Thiophen-2-carbaldehyd 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5-
(1 ,4-benzodioxan-6-yl)-5H-furan-2-on; mit 5-Methoxy-thiophen-2-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(1 ,4-benzodioxan-6-yl)-5H-furan-2-on;
mit Furan-2-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(furan-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5- (1 ,4-benzodioxan-6-yl)-5H-furan-2-on;
mit Thiophen-3-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-3-ylmethyl)-5-hydroxy-5- (1 ,4-benzodioxan-6-yl)-5H-furan-2-on;
mit Benzimidazol-5-carbaldehyd 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(benzimidazol-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(1 ,4-benzodioxan-6-yl)-5H-furan-2-on;
mit N-Methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]-oxazin-6-carbaldehyd
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(1 ,4-benzodioxan-6-yl)-5H- furan-2-on;
mit Chinoxalin-6-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yi)-4-(chinoxalin-6-ylmethyl)-5-hydroxy- 5-(1 ,4-benzodioxan-6-yl)-5H-furan-2-on;
mit 2-Methoxy-pyridin-5-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(1 ,4-benzodioxan-6-yl)-5H-furan-2-on;
mit Benzothiadiazol-6-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(1 ,4-benzodioxan-6-yl)-5H-furan-2-on;
mit 2-Methoxy-pyridin-4-carbaldehyd 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(1 ,4-benzodioxan-6-yl)-5H-furan-2-on.
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yi)-4- (4-methylphenyl)-4-oxo-butansäureethylester
mit Thiophen-2-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(4- methylphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 5-Methoxy-thiophen-2-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(4-methylphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Furan-2-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(furan-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(4- methylphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Thiophen-3-carbaldehyd 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-3-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(4- methylphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Benzimidazol-5-carbaldehyd
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(benzimidazol-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(4-methylphenyl)-5H-furan-2-on;
mit N-Methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]-oxazin-6-carbaldehyd
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(4-methylphenyl)-5H-furan-2- on;
mit Chinoxalin-6-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(chinoxalin-6-ylmethyl)-5-hydroxy- 5-(4-methylphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 2-Methoxy-pyridin-5-carbaldehyd 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(4-methylphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Benzothiadiazol-6-carbaldehyd 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)- -(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(4-methylphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 2-Methoxy-pyridin-4-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(4-methylphenyl)-5H-furan-2-on.
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4- (4-isopropoxyphenyl)-4-oxo-butansäureethylester
mit Thiophen-2-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(4- isopropoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 5-Methoxy-thiophen-2-carbaldehyd 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(4-isopropoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Furan-2-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(furan-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(4- isopropoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Thiophen-3-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-3-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(4- isopropoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Benzimidazol-5-carbaldehyd
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(benzimidazol-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(4-isopropoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit N-Methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]-oxazin-6-carbaldehyd 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(4-isopropoxyphenyl)-5H-furan- 2-on;
mit Chinoxalin-6-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(chinoxalin-6-ylmethyl)-5-hydroxy- 5-(4-isopropoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 2-Methoxy-pyridin-5-carbaldehyd 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(4-isopropoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Benzothiadiazol-6-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(4-isopropoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 2-Methoxy-pyridin-4-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(4-isopropoxyphenyl)-5H-furan-2-on.
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4- (4-benzyloxyphenyl)-4-oxo-butansäureethylester
mit Thiophen-2-carbaldehyd 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(4- benzyloxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 5-Methoxy-thiophen-2-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(4-benzyloxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Furan-2-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(furan-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(4- benzyloxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Thiophen-3-carbaldehyd 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-3-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(4- benzyloxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Benzimidazol-5-carbaldehyd 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(benzimidazol-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(4-benzyloxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit N-Methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]-oxazin-6-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(4-benzyloxyphenyl)-5H-furan- 2-on;
mit Chinoxalin-6-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(chinoxalin-6-ylmethyl)-5-hydroxy- 5-(4-benzyloxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 2-Methoxy-pyridin-5-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(4-benzyloxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Benzothiadiazol-6-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(4-benzyloxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 2-Methoxy-pyridin-4-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(4-benzyloxyphenyl)-5H-furan-2-on.
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4- ( ,3-benzodioxol-5-yl)-4-oxo-butansäureethylester
mit Thiophen-2-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5- (1 ,3-benzodioxol-5-yl)-5H-furan-2-on;
mit 5-Methoxy-thiophen-2-carbaldehyd 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-5H-furan-2-on;
mit Furan-2-carbaldehyd 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(furan-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5-
(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-5H-furan-2-on;
mit Thiophen-3-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-3-ylmethyl)-5-hydroxy-5- (1 ,3-benzodioxol-5-yl)-5H-furan-2-on;
mit Benzimidazol-5-carbaldehyd
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(benzimidazol-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-5H-furan-2-on;
mit N-Methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]-oxazin-6-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-5H- furan-2-on;
mit Chinoxalin-6-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(chinoxalin-6-ylmethyl)-5-hydroxy- 5-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-5H-furan-2-on;
mit 2-Methoxy-pyridin-5-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-5H-furan-2-on;
mit Benzothiadiazol-6-carbaldehyd 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-5H-furan-2-on;
mit 2-Methoxy-pyridin-4-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-5H-furan-2-on. Analog erhält man durch Umsetzung von 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4- (3,4,5-trimethoxyphenyl)~4-oxo-butansäureethylester
mit Thiophen-2-carbaldehyd 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5-
(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 5-Methoxy-thiophen-2-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Furan-2-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(furan-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Thiophen-3-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-3-ylmethyl)-5-hydroxy-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Benzimidazol-5-carbaldehyd
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(benzimidazol-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit N-Methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]-oxazin-6-carbaldehyd 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5H- furan-2-on;
mit Chinoxalin-6-carbaldehyd 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(chinoxalin-6-ylmethyl)-5-hydroxy-
5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 2-Methoxy-pyridin-5-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on; mit Benzothiadiazol-6-carbaldehyd
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 2-Methoxy-pyridin-4-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on.
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4- (3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxo-butansäureethylester
mit Thiophen-2-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5- (3,4-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 5-Methoxy-thiophen-2-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Furan-2-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(furan-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5- (3,4-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Thiophen-3-carbaldehyd 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-3-ylmethyl)-5-hydroxy-5-
(3,4-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Benzimidazol-5-carbaldehyd
3-(2, 1 ,3-BenzothiadiazoI-5-yl)-4-(benzimidazol-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit N-Methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]-oxazin-6-carbaldehyd
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-5H- furan-2-on; mit Chinoxalin-6-carbaldehyd
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(chinoxalin-6-ylmethyl)-5-hydroxy- 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 2-Methoxy-pyridin-5-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Benzothiadiazol-6-carbaldehyd 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 2-Methoxy-pyridin-4-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on.
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4- (3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-butansäureethylester
mit Thiophen-2-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(3- fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 5-Methoxy-thiophen-2-carbaldehyd 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Furan-2-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(furan-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(3- fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Thiophen-3-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-3-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(3- fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Benzimidazol-5-carbaldehyd 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(benzimidazol-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit N-Methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]-oxazin-6-carbaldehyd 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H- furan-2-on;
mit Chinoxalin-6-carbaldehyd 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(chinoxalin-6-ylmethyl)-5-hydroxy-
5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 2-Methoxy-pyridin-5-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Benzothiadiazol-6-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 2-Methoxy-pyridin-4-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on.
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4- (2,5-dimethoxyphenyl)-4-oxo-butansäureethylester
mit Thiophen-2-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5- (2,5-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 5-Methoxy-thiophen-2-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(2,5-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Furan-2-carbaldehyd 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(furan-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5- (2,5-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Thiophen-3-carbaldehyd 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-3-ylmethyl)-5-hydroxy-5-
(2,5-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Benzimidazol-5-carbaldehyd
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(benzimidazol-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(2,5-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit N-Methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]-oxazin-6-carbaldehyd
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(2,5-dimethoxyphenyl)-5H- furan-2-on;
mit Chinoxalin-6-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(chinoxalin-6-ylmethyl)-5-hydroxy- 5-(2,5-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 2-Methoxy-pyridin-5-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(2,5-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Benzothiadiazol-6-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(2,5-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 2-Methoxy-pyridin-4-carbaldehyd 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(2,5-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on.
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4- (3-chlor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-butansäureethylester
mit Thiophen-2-carbaldehyd 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(3- chlor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 5-Methoxy-thiophen-2-carbaldehyd 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Furan-2-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(furan-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(3- chlor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Thiophen-3-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-3-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(3- chlor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Benzimidazol-5-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(benzimidazol-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit N-Methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]-oxazin-6-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-5H- furan-2-on;
mit Chinoxalin-6-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(chinoxalin-6-ylmethyl)-5-hydroxy- 5-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 2-Methoxy-pyridin-5-carbaldehyd 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Benzothiadiazol-6-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; mit 2-Methoxy-pyridin-4-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on.
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-
(3-methyl-4-methoxyphenyl)-4-oxo-butansäureethylester
mit Thiophen-2-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(3- methyl-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 5-Methoxy-thiophen-2-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3-methyl-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Furan-2-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(furan-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(3- methyl-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Thiophen-3-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-3-yimethyl)-5-hydroxy-5-(3- methyl-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Benzimidazol-5-carbaldehyd 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(benzimidazol-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3-methyl-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit N-Methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]-oxazin-6-carbaldehyd
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(3-methyl-4-methoxyphenyl)- 5H-furan-2-on;
mit Chinoxalin-6-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(chinoxalin-6-ylmethyl)-5-hydroxy- 5-(3-methyl-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; mit 2-Methoxy-pyridin-5-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3-methyl-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Benzothiadiazol-6-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3-methyl-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 2-Methoxy-pyridin-4-carbaldehyd 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3-methyl-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on.
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-oxo-butansäureethylester
mit Thiophen-2-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-5H-furan-2-on;
mit 5-Methoxy-thiophen-2-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-5H-furan-2-on;
mit Furan-2-carbaldehyd 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(furan-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5-
(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-5H-furan-2-on;
mit Thiophen-3-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-3-ylmethyl)-5-hydroxy-5- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-5H-furan-2-on;
mit Benzimidazol-5-carbaldehyd
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(benzimidazol-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-5H-furan-2-on;
mit N-Methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]-oxazin-6-carbaldehyd 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)- 5H-furan-2-on;
mit Chinoxalin-6-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(chinoxalin-6-ylmethyl)-5-hydroxy- 5-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-5H-furan-2-on;
mit 2-Methoxy-pyridin-5-carbaldehyd 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-5H-furan-2-on;
mit Benzothiadiazol-6-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-5H-furan-2-on;
mit 2-Methoxy-pyridin-4-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-4-yimethyl)-5- hydroxy-5-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-5H-furan-2-on.
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4- (4-propoxyphenyl)-4-oxo-butansäureethylester
mit Thiophen-2-carbaldehyd 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(4- propoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 5-Methoxy-thiophen-2-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(4-propoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Furan-2-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(furan-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(4- propoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Thiophen-3-carbaldehyd 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-3-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(4- propoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Benzimidazol-5-carbaldehyd 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(benzimidazol-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(4-propoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit N-Methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]-oxazin-6-carbaldehyd
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(4-propoxyphenyl)-5H-furan-2- on;
mit Chinoxalin-6-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(chinoxalin-6-ylmethyl)-5-hydroxy- 5-(4-propoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 2-Methoxy-pyridin-5-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(4-propoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Benzothiadiazol-6-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(4-propoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 2-Methoxy-pyridin-4-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(4-propoxyphenyl)-5H-furan-2-on.
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4- (4-difluormethoxyphenyl)-4-oxo-butansäureethylester
mit Thiophen-2-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(4- difluormethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 5-Methoxy-thiophen-2-carbaldehyd 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(4-difluormethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Furan-2-carbaldehyd 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(furan-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(4- difluormethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Thiophen-3-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-3-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(4- dif luormethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Benzimidazol-5-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(benzimidazol-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(4-difluormethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit N-Methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]-oxazin-6-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(4-difluormethoxyphenyl)-5H- furan-2-on;
mit Chinoxalin-6-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(chinoxalin-6-ylmethyl)-5-hydroxy- 5-(4-difluormethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 2-Methoxy-pyridin-5-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(4-difluormethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Benzothiadiazol-6-carbaldehyd 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(4-difluormethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 2-Methoxy-pyridin-4-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(4-difluormethoxyphenyl)-5H-furan-2-on. Analog erhält man durch Umsetzung von 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4- (3-fluor-4-isopropoxyphenyl)-4-oxo-butansäureethylester
mit Thiophen-2-carbaldehyd 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(3- fluor-4-isopropoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 5-Methoxy-thiophen-2-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3-f luor-4-isopropoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Furan-2-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(furan-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(3- fluor-4-isopropoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Thiophen-3-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-3-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(3- fluor-4-isopropoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Benzimidazol-5-carbaldehyd
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(benzimidazol-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-isopropoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit N-Methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]-oxazin-6-carbaldehyd 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-isopropoxyphenyl)- 5H-furan-2-on;
mit Chinoxalin-6-carbaldehyd 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(chinoxalin-6-ylmethyl)-5-hydroxy-
5-(3-fluor-4-isopropoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 2-Methoxy-pyridin-5-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-isopropoxyphenyl)-5H-furan-2-on; mit Benzothiadiazol-6-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-isopropoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 2-Methoxy-pyridin-4-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-isopropoxyphenyl)-5H-furan-2-on.
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4- (3-f luor-4-propoxyphenyl)-4-oxo-butansäureethylester
mit Thiophen-2-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(3- fluor-4-propoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 5-Methoxy-thiophen-2-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-propoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Furan-2-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(furan-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(3- fluor-4-propoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Thiophen-3-carbaldehyd 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-3-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(3- fluor-4-propoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Benzimidazol-5-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(benzimidazol-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-propoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit N-Methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]-oxazin-6-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-propoxyphenyl)-5H- furan-2-on; mit Chinoxalin-6-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(chinoxalin-6-ylmethyl)-5-hydroxy- 5-(3-fluor-4-propoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 2-Methoxy-pyridin-5-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-propoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Benzothiadiazol-6-carbaldehyd 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-propoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 2-Methoxy-pyridin-4-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3-f luor-4-propoxyphenyl)-5H-furan-2-on.
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4- (3,4-dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-7-yl)-4-oxo-butansäureethylester
mit Thiophen-2-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5- (3,4-dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-7-yl)-5H-furan-2-on;
mit 5-Methoxy-thiophen-2-carbaldehyd 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3,4-dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-7-yl)-5H-furan-2-on;
mit Furan-2-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(furan-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5- (3,4-dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-7-yl)-5H-furan-2-on;
mit Thiophen-3-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-3-ylmethyl)-5-hydroxy-5- (3,4-dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-7-yl)-5H-furan-2-on;
mit Benzimidazol-5-carbaldehyd 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(benzimidazol-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3,4-dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-7-yl)-5H-furan-2-on;
mit N-Methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]-oxazin-6-carbaldehyd 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(3,4-dihydro-2H-1 ,5- benzodioxepin-7-yl)-5H-furan-2-on;
mit Chinoxalin-6-carbaldehyd 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(chinoxalin-6-ylmethyl)-5-hydroxy-
5-(3,4-dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-7-yl)-5H-furan-2-on;
mit 2-Methoxy-pyridin-5-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3,4-dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-7-yl)-5H-furan-2-on;
mit Benzothiadiazol-6-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3,4-dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-7-yl)-5H-furan-2-on;
mit 2-Methoxy-pyridin-4-carbaldehyd
3-(2,1 ,3-BenzothiadiazoI-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3,4-dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-7-yl)-5H-furan-2-on;
mit 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3,4-dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-7-yl)-5H-furan-2-on und
mit 3,4-Diisopropoxy-5-methoxy-benzaldehyd 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxy-5-methoxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(3,4-dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-7-yl)-5H-furan-2- on. Beispiel 2
Zu einer Suspension von 30 mg 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-2- yl-methyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on in 1 ml Methanol gibt man 0,7 ml 0,1 N NaOH und rührt bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird entfernt, der Rückstand zwischen Wasser und Diethylether verteilt, und die wässrige Phase wird anschließend lyophilisiert. Man erhält 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazoi-5-yl)-3-(thien-2-ylmethyl)- 4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure Natriumsalz.
Analog erhält man durch Behandlung der in Beispiel 1 genannten Furan- derivate mit NaOH die Natriumsalze der entsprechenden offenkettigen 4- Oxo-2-butensäurederivate:
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-4-(4- methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(furan-2-ylmethyl)-4-(4- methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-3-ylmethyl)-4-(4- methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(benzimidazol-5-ylmethyl)-4-(4- methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(chinoxalin-6-ylmethyl)-4-(4- methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-4- 5-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure; 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-4-(4- methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-4- (4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure.
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-2-ylmethyl)-4-(1 ,4- benzodioxan-6-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-4-
(1 ,4-benzodioxan-6-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(furan-2-ylmethyl)-4-(1 ,4- benzodioxan-6-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-3-ylmethyl)-4-(1 ,4- benzodioxan-6-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(benzimidazol-5-ylmethyl)-4-(1 ,4- benzodioxan-6-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-4-(1 ,4-benzodioxan-6-yl)-4-oxo-2- butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(chinoxalin-6-ylmethyl)-4-(1 ,4- benzodioxan-6-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-4- (1 ,4-benzodioxan-6-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-4- (1 ,4-benzodioxan-6-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-4-
5-(1 ,4-benzodioxan-6-yl)-4-oxo-2-butensäure; 2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-2-ylmethyl)-4-(4- methylphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-4-(4- methylphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(furan-2-ylmethyl)-4-(4- methylphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-3-ylmethyl)-4-(4- methylphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(benzimidazol-5-ylmethyl)-4-(4- methylphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-4-(4-methylphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(chinoxalin-6-ylmethyl)-4-(4- methylphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-4- (4-methylphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-4-(4- methylphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-4- (4-methylphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-2-ylmethyl)-4-(4- isopropoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-4-(4- isopropoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure; 2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(furan-2-ylmethyl)-4-(4- isopropoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-3-ylmethyl)-4-(4- isopropoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(benzimidazol-5-ylmethyl)-4-(4- isopropoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-4-(4-isopropoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(chinoxalin-6-ylmethyl)-4-(4- isopropoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-4- (4-isopropoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-4-(4- isopropoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-4- (4-isopropoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-2-ylmethyl)-4-(4- benzyloxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-4-(4- benzyloxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(furan-2-ylmethyl)-4-(4- benzyloxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-3-ylmethyl)-4-(4- benzyloxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure; 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(benzimidazol-5-ylmethyl)-4-(4- benzyloxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-4-(4-benzyloxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(chinoxalin-6-ylmethyl)-4-(4- benzyloxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-4- (4-benzyloxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-4-(4- benzyloxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-4- (4-benzyloxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-2-ylmethyl)-4-(1 ,3- benzodioxol-5-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-4- (1 ,3-benzodioxol-5-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(furan-2-ylmethyl)-4-(1 ,3- benzodioxol-5-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-3-ylmethyl)-4-(1 ,3- benzodioxol-5-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(benzimidazol-5-ylmethyl)-4-(1 ,3- benzodioxol-5-yl)-4-oxo-2-butensäure; 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-4-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-4-oxo-2- butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(chinoxalin-6-ylmethyl)-4-(1 ,3- benzodioxol-5-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-4- (1 ,3-benzodioxol-5-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-4- (1 ,3-benzodioxol-5-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-4- (1 ,3-benzodioxol-5-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-2-ylmethyl)-4-(3,4,5- trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-4-
(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(furan-2-ylmethyl)-4-(3,4,5- trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-3-ylmethyl)-4-(3,4,5- trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(benzimidazol-5-ylmethyl)-4- (3,4,5-trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4-oxo-2- butensäure; 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(chinoxalin-6-ylmethyl)-4-(3,4,5- trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-4- (3,4,5-trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-4-
(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-2-ylmethyl)-4-(3,4- dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-4- (3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(furan-2-ylmethyl)-4-(3,4- dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-3-ylmethyl)-4-(3,4- dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(benzimidazol-5-ylmethyl)-4-(3,4- dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxo-2- butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(chinoxalin-6-ylmethyl)-4-(3,4- dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-4-
(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure; 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-4- (3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-4- (3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5-(3- fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-4-(3- fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(furan-2-ylmethyl)-4-(3-fluor-4- methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-3-ylmethyl)-4-(3-fluor-4- methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(benzimidazol-5-ylmethyl)-4-(3- fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2- butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(chinoxalin-6-ylmethyl)-4-(3-fluor- 4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-4-
(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-4-(3- fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure; 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-4- (3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-2-ylmethyl)-5-hydroxy-5- (2,5-dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-4- (2,5-dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(furan-2-ylmethyl)-4-(2,5- dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-3-ylmethyl)-4-(2,5- dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(benzimidazol-5-ylmethyl)-4-(2,5- dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-4-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-oxo-2- butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(chinoxalin-6-ylmethyl)-4-(2,5- dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-4- (2,5-dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-4- (2,5-dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-4- (2,5-dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-2-ylmethyl)-4-(3-chlor-4- methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure; 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-4-(3- chlor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(furan-2-ylmethyl)-4-(3-chlor-4- methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-3-ylmethyl)-4-(3-chlor-4- methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(benzimidazol-5-ylmethyl)-4-(3- chlor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-4-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2- butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(chinoxalin-6-ylmethyl)-4-(3-chlor- 4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-4- (3-chlor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-4-(3- chlor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-4- (3-chlor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-2-ylmethyl)-4-(3-methyl-4- methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-4-(3- methyl-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure; 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(furan-2-ylmethyl)-4-(3-methyl-4- methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-3-ylmethyl)-4-(3-methyl-4- methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(benzimidazol-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3-methyl-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-4-(3-methyl-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2- butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(chinoxalin-6-ylmethyl)-4-(3- methyl-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-4- (3-methyl-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-4-(3- methyl-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-4- (3-methyl-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-2-ylmethyl)-4-(2,3- dihydrobenzofuran-5-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-4- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(furan-2-ylmethyl)-4-(2,3- dihydrobenzofuran-5-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-3-ylmethyl)-4-(2,3- dihydrobenzofuran-5-yl)-4-oxo-2-butensäure; 2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(benzimidazol-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-oxo-2- butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(chinoxalin-6-ylmethyl)-4-(2,3- dihydrobenzofuran-5-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-4- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-4-
(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-4- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-2-ylmethyl)-4-(4- propoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-4-(4- propoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(furan-2-ylmethyl)-4-(4- propoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-3-ylmethyl)-4-(4- propoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(benzimidazol-5-ylmethyl)-4-(4- propoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure; 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-4-(4-propoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(chinoxalin-6-ylmethyl)-4-(4- propoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-4- (4-propoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-4-(4- propoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-4- (4-propoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-2-ylmethyl)-4-(4- difluormethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-4-(4- difluormethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(furan-2-ylmethyl)-4-(4- difluormethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-3-ylmethyl)-4-(4- difluormethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(benzimidazol-5-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(4-difluormethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-4-(4-difluormethoxyphenyl)-4-oxo-2- butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(chinoxalin-6-ylmethyl)-4-(4- difluormethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure; 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-4- (4-difluormethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-4-(4- d'ιfluormethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-4- (4-difluormethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-2-ylmethyl)-4-(3-fluor-4- isopropoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-4-(3- f luor-4-isopropoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(furan-2-ylmethyl)-4-(3-fluor-4- isopropoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-3-ylmethyl)-4-(3-fluor-4- isopropoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(benzimidazol-5-ylmethyl)-4-(3- fluor-4-isopropoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-4-(3-fluor-4-isopropoxyphenyl)-4-oxo-2- butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(chinoxalin-6-ylmethyl)-4-(3-fluor-
4-isopropoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-4- (3-fluor-4-isopropoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure; 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-4-(3- fluor-4-isopropoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-4- (3-fluor-4-isopropoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-2-ylmethyl)-4-(3-fluor-4- propoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-4-(3- fluor-4-propoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(furan-2-ylmethyl)-4-(3-fluor-4- propoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-3-ylmethyl)-4-(3-fluor-4- propoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(benzimidazol-5-ylmethyl)-4-(3- fluor-4-propoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-4-(3-fluor-4-propoxyphenyl)-4-oxo-2- butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(chinoxalin-6-ylmethyl)-4-(3-fluor- 4-propoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-4- (3-fluor-4-propoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-4-(3- fluor-4-propoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-4-
(3-fluor-4-propoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure; 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-2-ylmethyl)-4-(3,4-dihydro- 2H-1 ,5-benzodioxepin-7-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-4- (3,4-dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-7-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(furan-2-ylmethyl)-4-(3,4-dihydro- 2H-1 ,5-benzodioxepin-7-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-3-ylmethyl)-4-(3,4-dihydro- 2H-1 ,5-benzodioxepin-7-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(benzimidazol-5-ylmethyl)-4-(3,4- dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-7-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-4-(3,4-dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-7-yl)- 4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(chinoxalin-6-ylmethyl)-4-(3,4- dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-7-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-4- (3,4-dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-7-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3,4-dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-7-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-4-
(3,4-dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-7-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-4-(3,4- dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-7-yl)-4-oxo-2-butensäure und 2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4-diisopropoxy-5-methoxy- benzyl)-4-(3,4-dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-7-yl)-4-oxo-2-butensäure.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 80 mg Natrium in 5 ml Methanol gibt man 0,38 g Thiophen-2-carbaldehyd und 1 ,20 g 4-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(1 ,3- benzodioxol-5-yl)-4-oxo-butansäureethylester ("B") und erhitzt eine Stunde unter Rückfluß. Nach Zugabe von 5 ml Essigsäure wird weitere 16
Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 5-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-2- ylmethyl)-5-hydroxy-3-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-5H-furan-2-on, amorph.
Analog erhält man durch Umsetzung von "B"
mit 5-Methoxy-thiophen-2-carbaldehyd
5-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-5- hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on, FAB 467;
mit Furan-2-carbaldehyd
5-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(furan-2-ylmethyl)-5-hydroxy-3-(4- methoxyphenyl)-5H-furan-2-on, FAB 421 ;
mit Thiophen-3-carbaldehyd
5-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-3-ylmethyl)-5-hydroxy-3-(4- methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Benzimidazol-5-carbaldehyd 5-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(benzimidazol-5-ylmethyl)-5- hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit N-Methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]-oxazin-6-carbaldehyd
5-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(N-methyl-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]-oxazin-6-ylmethyl)-5-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2- on; it Chinoxalin-6-carbaldehyd
5-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(chinoxalin-6-ylmethyl)-5-hydroxy- 3-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit 2-Methoxy-pyridin-5-carbaldehyd
5-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-5-ylmethyl)-5- hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
mit Benzothiadiazol-6-carbaldehyd
5-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(benzothiadiazol-6-ylmethyl)-5- hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on und
mit 2-Methoxy-pyridin-4-carbaldehyd 5-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-5- hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 80 mg Natrium in 5 ml Methanol gibt man 0,5 g (2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-carbaldehyd ("C") und 1 ,20 g 2-(Thien-2- ylmethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-butansäureethylester und erhitzt eine Stunde unter Rückfluß. Nach Zugabe von 5 ml Essigsäure wird weitere 16 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 4-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl-methyl)-3-(thien-2- ylmethyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on.
Analog erhält man durch Umsetzung von "C"
mit 2-(Thien-2-ylmethyl)-4-(1 ,4-benzodioxan-6-yl)-4-oxo-butansäure- ethylester
4-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl-methyl)-3-(thien-2-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(1 ,4-benzodioxan-6-yl)-5H-furan-2-on,
mit 2-(Thien-2-ylmethyl)-4-(4-methylphenyl)-4-oxo-butansäureethylester 4-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl-methyl)-3-(thien-2-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(4-methylphenyl)-5H-furan-2-on,
mit 2-(Thien-2-ylmethyl)-4-(4-isopropoxyphenyl)-4-oxo-butansäure- ethylester
4-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl-methyl)-3-(thien-2-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(4-isopropoxyphenyl)-5H-furan-2-on,
mit 2-(Thien-2-ylmethyl)-4-(4-benzyloxyphenyl)-4-oxo-butansäure- ethylester
4-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl-methyl)-3-(thien-2-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(4-benzyloxy)-5H-furan-2-on,
mit 2-(Thien-2-ylmethyl)-4-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-4-oxo-butansäure- ethylester
4-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl-methyl)-3-(thien-2-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-5H-furan-2-on,
mit 2-(Thien-2-ylmethyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4-oxo-butansäure- ethylester
4-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl-methyl)-3-(thien-2-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on,
mit 2-(Thien-2-ylmethyl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-butansäure- ethylester
4-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl-methyl)-3-(thien-2-yimethyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on,
mit 2-(Thien-2-ylmethyl)-4-(3-fluor-4-isopropoxyphenyl)-4-oxo-butansäure- ethylester
4-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl-methyl)-3-(thien-2-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-isopropoxyphenyl)-5H-furan-2-on und
mit 2-(Thien-2-ylmethyl)-4-(3,4-dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-7-yl)-4-oxo- butansäureethylester 4-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl-methyl)-3-(thien-2-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(3,4-dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-7-yl)-5H-furan-2-on.
Beispiel 5
Eine Lösung von 1 g 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-(4-nitrophenyl)-5- hydroxy-4-(thien-2-ylmethyl)-5H-furan-2-on in 25 ml Methanol wird bei Normaldruck und 20° bis zum Stillstand an 1 g Raney-Nickel hydriert. Man filtriert, entfernt das Lösungsmittel und erhält 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5- yl)-5-(4-aminophenyl)-5-hydroxy-4-(thien-2-ylmethyl)-5H-furan-2-on.
Beispiel 6
Durch Umsetzung mit äquimolaren Mengen Acetylchlorid in Pyridin und katalytischer Mengen Dimethylaminopyridin erhält man
aus 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-(4-aminophenyl)-5-hydroxy-4-(thien- 2-ylmethyl)-5H-furan-2-on 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-(4-acetamidophenyl)-5-hydroxy-4-
(thien-2-ylmethyl)-5H-furan-2-on.
Beispiel 7
Durch Umsetzung mit äquimolaren Mengen Phenylisocyanat in Dichlormethan erhält man
aus 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-(4-aminophenyl)-5-hydroxy-4-(thien- 2-ylmethyl)-5H-furan-2-on
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-(4-(phenylureido)-phenyl)-5- hydroxy-4-(thien-2-ylmethyl)-5H-furan-2-on. Beispiel 8
Durch Umsetzung mit äquimolaren Mengen Butylisocyanat in Dichlormethan erhält man
aus 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-(4-aminophenyl)-5-hydroxy-4-(thien- 2-ylmethyl)-5H-furan-2-on
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-(4-(butylureido)-phenyl)-5- hydroxy-4-(thien-2-ylmethyl)-5H-furan-2-on.
Beispiel 9
Durch Umsetzung mit äquimolaren Mengen NaH und Butyliodid in THF erhält man
aus 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-(4-acetamidophenyl)-5-hydroxy-4- (thien-2-ylmethyl)-5H-furan-2-on
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-(4-N-butylacetamidophenyl)-5- hydroxy-4-(thien-2-ylmethyl)-5H-furan-2-on.
Beispiel 10
Durch Umsetzung mit äquimolaren Mengen Butylsulfonylchlorid und Cäsiumcarbonat in DMF erhält man
aus 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-(4-aminophenyl)-5-hydroxy-4-(thien- 2-ylmethyl)-5H-furan-2-on
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-[4-(butylsulfonamido)-phenyl-5- hydroxy-4-(thien-2-ylmethyl)-5H-furan-2-on.
Durch analoge Umsetzung mit Tolylsulfonylchlorid erhält man
aus 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-(4-aminophenyl)-5-hydroxy-4-(thien- 2-ylmethyl)-5H-furan-2-on 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-[4-(tolylsulfonamido)phenyl]-5- hydroxy-4-(thien-2-ylmethyl)-5H-furan-2-on. Beispiel 11
Durch Behandlung von 0,25 g 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-(4-N- butylacetamidophenyl)-5-hydroxy-4-(thien-2-ylmethyl)-5H-furan-2-on in 20 ml Ethanol mit 10 ml KOH-Lösung erhält man nach üblicher Aufarbeitung 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-[4-(N-butylamino)phenyl]-3-(thien-2- ylmethyl)-4-oxo-2-butensäure Kaliumsalz.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine- kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
R
N
N
R 1 worin
Figure imgf000071_0001
O oder S,
R1 H, Hai, OH, OA, A, Alkylen-O-A, NO2, NH2, NHAcyl, SO2NH2, SO3-A, SO2NHA, CN oder Formyl,
R2, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch R7 substituierte Phenylgruppe, wobei R2 noch zusätzlich A oder Cycloalkyl bedeutet,
Figure imgf000071_0002
- Gruppe,
Figure imgf000072_0001
mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R2, R3 oder R4 einen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach durch R7 substituierten Rest R8 bedeutet,
Rb eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hai, OH, OA, A, S-A, NO2, NH2, NHA, NA2, NHAcyl, NHSO2A, NASO2A, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, Formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA2, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH2)nCOOA, O(CH2)nCOOH, O(CH2)nOH, O(CH2)nOA, CH2OH, CH2OA, COOH, COOA, CH2COOH oder CH2COOA substituierte Phenylgruppe,
Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR6=CR6- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
D Carbonyl
Figure imgf000072_0002
CH2, S oder O,
O oder S,
R6 und R6 jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
R7 Hai, OH, OA, O-Alkylen-R5, A, S-A, S-OA, SO2A, S-OR5, SO2R5, NO2, NH2, NHA, NA2, NHAcyl, NHSO2A, NHSO2R5, NASO2A, NASO2-R5, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHR5, NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH2R5, NHSO2CH2R5, NHCOO- Alkylen-OA, NH(CO)NA2,1-Piperidinyl-CO-NH, 1 - Pyrrolidinyl-CONH, O(CH2)nCOOA, O(CH2)nCOOH, O(CH2)nOH, O(CH2)nOA, CH2OH, CH2OA, COOH, COOA, CH2COOH oder CH2COOA,
R8 5-7 gliedriger Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S-
Atomen oder
eine - Gruppe,
Figure imgf000073_0001
G, Z jeweils unabhängig voneinander -CH=, N, O oder S,
L -CH=, -CH=CH- oder -CH2-CH2-CH2-,
Hai Fluor, Chlor, Brom oder lod,
n 0, 1 oder 2 und
m 1 oder 2 bedeutet,
oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren.
2. a) 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-2-yimethyl)-4-(4- methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure; b) 2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(5-methoxy-thien-2- ylmethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure; c) 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(furan-2-ylmethyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; d) 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3,4-dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-7-yl)-5H-furan-
2-on; e) 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxy-5- methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3,4-dihydro-2H-1 ,5- benzodioxepin-7-yl)-5H-furan-2-on; f) 3-(2,1 ,
3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-3-ylmethyl)-5-hydroxy- 5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
sowie ihre Salze, gemäß Anspruch 1.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach
Anspruch 1 sowie ihrer Salze, worin
a) R bedeutet,
Figure imgf000074_0001
dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000074_0002
worin
R1, R3 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und A Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Benzyl bedeutet, mit einer Verbindung der Formel IM R2-(CH2)k-CHO III
worin
R Ϊ2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und k 0 oder 1 bedeutet,
umsetzt
und anschließend den Ester spaltet,
oder daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze,
worin
b) R bedeutet,
Figure imgf000075_0001
eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000075_0002
worin
R >1 , ra R4 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und A Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Benzyl bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III, wie angegeben, umsetzt,
und anschließend den Ester spaltet,
oder daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze,
worin
c) R bedeutet,
Figure imgf000076_0001
eine Verbindung der Formel V
Figure imgf000076_0002
worin
R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und A Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Benzyl bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel VI,
Figure imgf000076_0003
worin
R1 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und k 0 oder 1 bedeutet, umsetzt,
und anschließend den Ester spaltet,
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R3 und/oder R4 in einen oder mehrere Reste R1, R2, R3 und/oder R4 umwandelt,
indem man beispielsweise
i) eine Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert,
ii) eine Aminogruppe acyliert oder alkyliert,
iii) eine Aminogruppe in eine Sulfonamidogruppe umwandelt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halb- flüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Bekämpfung von Hypertonie, Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, koronarer Herzerkrankung, renaler, cerebraler und myocardialer Ischämie, subarachnoidaler
Hämorrhagie, Entzündungen, Asthma und endotoxischem Schock.
7. Arzneimittel der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze als Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der
Bekämpfung von Hypertonie, Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, koronarer Herzerkrankung, renaler, cerebraler und myocardialer Ischämie, subarachnoidaler Hämorrhagie, Entzündungen, Asthma und endotoxischem Schock.
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