EP1157010A1 - Pyrazol-3-on-derivate als faktor xa inhibitoren - Google Patents

Pyrazol-3-on-derivate als faktor xa inhibitoren

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Publication number
EP1157010A1
EP1157010A1 EP00907650A EP00907650A EP1157010A1 EP 1157010 A1 EP1157010 A1 EP 1157010A1 EP 00907650 A EP00907650 A EP 00907650A EP 00907650 A EP00907650 A EP 00907650A EP 1157010 A1 EP1157010 A1 EP 1157010A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
compounds
amidino
ylmethyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP00907650A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Dieter Dorsch
Horst Juraszyk
Werner Mederski
Christos Tsaklakidis
Hanns Wurziger
Sabine Bernotat-Danielowski
Guido Melzer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP1157010A1 publication Critical patent/EP1157010A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D231/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen or sulfur atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • R 1 , R 2 each independently of one another H, A, cycloalkyl- [C (R 7 R 7 )] ⁇ - or Ar- [C (R 7 R 7 ' )] n -,
  • R 3 , R 4 are each independently of one another H, Ar, Het, R 5 , where at least 5 of the two radicals is R,
  • R 7 , R 7 each independently of one another H or A, X, Y each independently of one another (CR 7 R 7 ) n ,
  • a alkyl having 1-20 C atoms, in which one or two CH 2 groups are represented by O or S atoms and / or through -CH CH groups and / or 1-7 H atoms can be replaced by F, Ar unsubstituted or one, two or three times by A, Ar ', Het,
  • Naphthyl Het a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N-, O- and / or S-
  • CO-NR 7 R 7 ' , COR 7 , S0 2 NR 7 R 7' , S (0) n A and / or carbonyl oxygen can be substituted, Hai F, CI, Br or I, n 0, 1 or 2 mean, and their pharmaceutically acceptable salts and solvates.
  • the invention also relates to the optically active forms, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates, e.g. Alcohololates, these compounds.
  • the object of the invention was to find new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • the compounds of the formula I and their salts have very valuable pharmacological properties with good tolerability.
  • they show factor Xa inhibitory properties and can therefore be used to combat and prevent thromboembolic Diseases such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication are used.
  • the compounds of the formula I according to the invention can furthermore be inhibitors of the coagulation factors factor VIIa, factor IXa and thrombin of the blood coagulation cascade.
  • Aromatic amidine derivatives with antithrombotic activity are e.g. known from EP 0 540 051 B1.
  • Cyclic guanidines for the treatment of thromboembolic disorders are e.g. described in WO 97/08165.
  • Aromatic heterocycles with factor Xa inhibitory activity are e.g. known from WO 96/10022.
  • Substituted N - [(aminoimino-methyl) phenylalkyl] azaheterocyclylamides as factor Xa inhibitors are described in WO 96/40679.
  • the antithrombotic and anticoagulant effect of the compounds according to the invention is attributed to the inhibitory activity against the activated coagulation protease, known under the name factor Xa, or to the inhibition of other activated serine proteases such as factor VIII, factor IXa or thrombin.
  • Factor Xa is one of the proteases involved in the complex process of blood clotting. Factor Xa catalyzes the conversion of prothrombin to thrombin. Thrombin cleaves fibrinogen into fibrin monomers, which after cross-linking make an elementary contribution to thrombus formation. Activation of thrombin can lead to the occurrence of thromboembolic disorders. However, inhibition of thrombin can inhibit fibrin formation involved in thrombus formation. The measurement of the inhibition of thrombin can e.g. using the method of G.F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712.
  • Inhibition of factor Xa can thus prevent thrombin from being formed.
  • the compounds of formula I according to the invention and their salts interfere with the blood coagulation process by inhibiting factor Xa and thus inhibit the formation of thrombi.
  • the inhibition of factor Xa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by customary in vitro or in vivo methods.
  • a suitable method is e.g. by J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223.
  • the measurement of the inhibition of factor Xa can e.g. using the method of T. Hara et al. in thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319.
  • the coagulation factor VIa initiates the extrinsic part of the coagulation cascade after binding to the tissue factor and contributes to the activation of factor X to factor Xa. Inhibition of factor VIIa thus prevents the formation of factor Xa and thus the subsequent formation of thrombin.
  • the inhibition of factor VIa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by customary in vitro or in vivo methods. A common method for measuring the inhibition of factor VIIa is e.g. by H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81.
  • Coagulation factor IXa is generated in the intrinsic coagulation cascade and is also involved in the activation of factor X to factor Xa. Inhibition of factor IXa can therefore otherwise prevent factor Xa from being formed.
  • the inhibition of factor IXa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by customary in vitro or in vivo methods. A suitable method is described, for example, by J. Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094.
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine, in particular for combating and preventing thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and claudication intermediate .
  • thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and claudication intermediate .
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of the formula I according to claim 1 and their salts, characterized in that
  • one or more radicals R 1 , R 2 , R 3 and / or R 4 are converted into one or more radicals R 1 , R 2 , R 3 and / or R 4 ,
  • a means Al yi is unbranched (linear) or branched, and has 1 to 20, preferably 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- or
  • 1,2,2-trimethylpropyl more preferably e.g. Trifluoromethyl.
  • Cycloalkyi preferably means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • Ar means unsubstituted or single, double or triple by A, Ar ', Het, OR 6 , NR 6 R 6' , N0 2 , CN, Hai, NR 6 COA, NR 6 COAr ', NR 6 S0 2 A, NR 6 S0 2 Ar ', COOR 6 , CO-NR 6 R 6' , CON 6 Ar ', COR 7 , COAr', S0 2 NR 6 R 6 ' , S (0) n Ar' or S (0) ⁇ A substituted phenyl, naphthyl or biphenyl.
  • Preferred substituents for biphenyl are fluorine, S0 2 NH 2 or S0 2 NHA.
  • Ar preferably denotes unsubstituted phenyl, naphthyl or biphenyl, further preferably e.g. by methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, cyan, nitro, trifluoromethyl, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino , Pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, sulfonamido, methylsulfonamido, ethylsulfonamido, propylsulfonamido, butylsulfonamido, tert.-butylsulfonamido, tert.-butylaminosulfonyl, dimethylsulfonamid
  • Ar ' is preferably unsubstituted phenyl or naphthyl, more preferably e.g. by methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, cyan, nitro, trifluoromethyl, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, pyrrolidine-1 -yl, piperidin-1-yl, sulfonamido, methylsulfonamido, ethylsulfonamido, propylsulfonamido, butylsulfonamido, dimethylsulfonamido, phenylsulfonamido, methoxycarbonyl, carboxy, dimethylaminocarbonyl, phenylamin
  • Ar particularly preferably means, for example, phenyl, naphthyl, biphenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl , o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p- (N-methylamino) phenyl, o-, m- or p- (N-methylaminocarbonyl) phenyl, o-, m- or p-acetamidophenyl, o-, m- or p-methoxy
  • 6-methoxyphenyl 3-chloro-4-acetamidophenyl, 3-fluoro-4-methoxyphenyl, 3-amino-6-methylphenyl, 3-chloro-4-acetamidophenyl or 2,5-dimethyl-4-chlorophenyl.
  • Ar 1 is preferably, for example, phenyl, naphthyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o -, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p- (N-methylamino) phenyl, o-, m- or p- (N-methylaminocarbonyl) phenyl, o-, m- or p-acetamidophenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl,
  • Het preferably means, for example, 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5 -Pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4- , 5- or 6-pyrimidinyl, further preferably 1, 2,3-triazol-1-, -4- or -5-yl, 1, 2,4-triazol-1-, -3- or 5-yl, 1 - or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4- or -5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3- or - 5-yl, 1, 3,4-thiadiazol-2- or - 5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3- or -5-yl, 1, 2,3
  • the heterocyclic radicals can also be partially or completely hydrogenated.
  • Het can, for. B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl,
  • Het is unsubstituted or one, two or three times by A, OR 7 , NR 7 R 7 ' , N0 2 , CN, Hai, NR 7 COA, NR 7 S0 2 A, COOR 7 , CO-NR 7 R 7' , COR 7 , S0 2 NR 7 R 7 ' , S (0) ⁇ A and / or carbonyl oxygen substituted.
  • Het means very particularly preferably e.g. Furyl, thienyl,
  • R 1 is preferably, for example, H, A, cycloalkyl-CH 2 - or Ar-CH 2 -, particularly preferably H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-
  • H methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl or hexyl is very particularly preferred.
  • R 2 preferably denotes, for example, H, A, cycloalkyl-CH 2 - or Ar-CH 2 -, very particularly preferably H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1 , 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropyl, more preferably for example trifluoromethyl. H. is particularly preferred.
  • R 4 very particularly preferably denotes H, phenyl, phenyl, naphthyl or biphenyl which is monosubstituted by NH 2 S0 2-0 ,
  • R 6 , R 6 each independently of one another preferably mean, for example, H, methyl, ethyl, propyl, butyl or benzyl, very particularly preferably H, methyl, ethyl, propyl or butyl. 0
  • R 7 , R 7 each independently mean, for example, preferably H, methyl, ethyl or propyl, very particularly preferably H.
  • X, Y each independently mean, for example, preferably (CH 2 ) n , where n very particularly preferably denotes 0 or 1.
  • the compounds of the formula I can have one or more chiral centers and therefore exist in various stereoisomeric forms. Formula I encompasses all of these forms.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas la to le, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
  • R 1 , R 2 each independently denotes H or A; in Ib R 3 , R 4 each independently of one another H, Ar or R 5 , where at least one of the two radicals is R 5 ,
  • Ar- (CH 2 ) n -CO-, COOA, OH or can be substituted by a conventional amino protecting group
  • R 3 , R 4 each independently of one another are H, Ar or R 5 , where ⁇ is at least one of the two radicals R 5 ,
  • X, Y each independently represent (CH 2 ) n ; in le R 1 A, 5
  • R 3 , R 4 are each independently of one another H, Ar or R 5 , where at least one of the two radicals is R 5 ,
  • R 6 each independently of one another H or A
  • Alkyl with 1-6 C atoms, X, Y are each independently of one another (CH 2 ) n .
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • Compounds of formula I can preferably be obtained by liberating compounds of formula I from one of their functional derivatives by treatment with a solvolysing or hydrogenolysing agent.
  • Preferred starting materials for solvolysis or hydrogenolysis are those which otherwise correspond to the formula I, but instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups contain corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably those which instead of an H atom, which is connected to an N atom carry an amino protective group, in particular those which carry an R'-N group instead of an HN group, in which R 'represents an amino protective group, and / or those which have one instead of the H atom Hydroxy group carry a hydroxy protecting group, e.g. those which correspond to the formula I, but instead of a group -COOH carry a group -COOR "in which R" denotes a hydroxyl protective group.
  • Preferred starting materials are also the oxadiazole derivatives, which can be converted into the corresponding amidino compounds.
  • the amidino group can be released from its oxadiazole derivative, for example, by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (e.g. water-moist Raney nickel) can be split off.
  • a catalyst e.g. water-moist Raney nickel
  • Suitable solvents are those specified below, in particular alcohols such as methanol or ethanol, organic acids such as acetic acid or propionic acid or mixtures thereof.
  • the hydrogenolysis is generally carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° (room temperature) and 1-10 bar.
  • the introduction of the oxadiazole group succeeds e.g. by reacting the ° cyan compounds with hydroxylamine and reacting with phosgene, dialkyl carbonate, chloroformate, N, N'-carbonyldiimidazole or acetic anhydride.
  • amino protecting group is well known and refers to
  • amino protective groups are removed after the desired reaction (or reaction sequence), their type and size is otherwise not critical; however, preference is given to those having 1-20, in particular 1-8, carbon atoms.
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in connection with the present process. He um-
  • acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl
  • Aralkanoyl such as phenylacetyl
  • Aryloxyalkanoyl such as POA
  • Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC (tert-butyl- oxycarbonyl), 2-iodoethoxycarbonyl
  • Aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC
  • Arylsulfonyl such as Mtr.
  • Preferred amino protective groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.
  • Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water. Mixtures of the abovementioned solvents are also suitable. TFA is preferably used in excess without the addition of another solvent, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in a ratio of 9: 1.
  • the reaction temperatures for the cleavage are advantageously between about 0 and about 50 °, preferably between 15 and 30 ° (room temperature).
  • the groups BOC, OBut and Mtr can e.g. B. preferably with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5N HCl in dioxane at 15-30 °, the FMOC group with an about 5 to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15 -30 °.
  • Hydrogenolytically removable protective groups can, for. B. by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (z. B. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as coal).
  • a catalyst z. B. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as coal.
  • Suitable solvents are the above, especially z. B. alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • Hydrogenolysis is usually carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably carried out at 20-30 ° and 1-10 bar.
  • Hydrogenolysis of the CBZ group succeeds e.g. B. well on 5 to 10% Pd / C in methanol or with ammonium formate (instead of hydrogen) on Pd / C in methanol / DMF at 20-30 °.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, trifluoromethylbenzene, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether,
  • DMSO Dimethyl sulfoxide
  • Carbon disulfide Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid
  • Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene
  • Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned.
  • the biphenyl-SO 2 NH 2 group is preferably used in the form of its tert-butyl derivative.
  • the tert-butyl group is split off, for example, using TFA with or without the addition of an inert solvent, preferably with the addition of a small amount of anisole (1-10% by volume).
  • the addition is preferably carried out in several stages by, in a manner known per se, a) converting the nitrile with H 2 S into a thioamide, which is converted into the corresponding S-alkylimidothioester using an alkylating agent, for example CH 3 I, which in turn contains NH 3 reacts to the amidine, b) the nitrile with an alcohol, for example ethanol in the presence of HCl converted into the corresponding imidoester and treated with ammonia, or c) reacting the nitrile with lithium bis (trimethylsilyl) amide and then hydrolyzing the product.
  • an alkylating agent for example CH 3 I
  • R 1 , R 2 and R 4 each denote those radicals according to claim 1 which are not alkylatable and Y has the meaning given in claim 1, with a compound of formula III
  • R represents a radical which cannot be alkylated according to claim 1, e.g. a phenyl radical which is substituted by 5-methyl- [1, 2,4] oxadiazol-3-yl and in which L is Cl, Br, I or a free or functionally modified OH group.
  • L is preferably Cl, Br, I or a reactive modified one
  • OH group such as an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyloxy).
  • the pyrazolone ring system is built up according to known methods by reacting a suitable ⁇ -keto ester with hydrazine or a hydrazine dehvate.
  • Esters can e.g. are saponified with acetic acid or with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 °.
  • free amino groups can be acylated in the usual way with an acid chloride or anhydride or alkylated with an unsubstituted or substituted alkyl halide, advantageously in an inert solvent such as dichloromethane or THF and / or in the presence of a base such as ethylamine or pyridine at temperatures between -60 and
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation.
  • inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, and also organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or poly-based carbon or sulfone - or sulfuric acids, e.g.
  • compounds of formula I with bases can be converted into the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal, or into the corresponding ammonium salts.
  • physiologically harmless organic bases e.g. Ethanolamine can be used.
  • the pharmaceutical activity of the racemates or the stereo isomers of the compounds according to the invention can differ, it may be desirable to use the enantiomers.
  • the end product or even the intermediates can be separated into enantiomeric compounds by chemical or physical measures known to the person skilled in the art or can already be used as such in the synthesis.
  • diastereomers are formed from the mixture by reaction with an optically active release agent.
  • Suitable release agents are, for example, optically active acids, such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyl tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (eg N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optically active camphorsulfonic acids.
  • Chromatographic separation of enantiomers with the aid of an optically active separating agent is also advantageous.
  • Suitable solvents are aqueous or alcoholic solvent mixtures such as hexane / isopropanol / acetonitrile, for example in a ratio of 82: 15: 3.
  • the invention further relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the production of pharmaceutical preparations, in particular by a non-chemical route.
  • they can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and optionally in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin , Carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly.
  • Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used for oral use, suppositories for rectal use, solutions, preferably oily or aqueous solutions, furthermore suspensions, emulsions or implants for topical use for parenteral use Ointments, creams or powder.
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained e.g. can be used for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, e.g. one or more vitamins.
  • auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, e.g. one or more vitamins.
  • the compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts can be used in the control and prevention of thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclero- se, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication can be used.
  • thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclero- se, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication can be used.
  • the substances according to the invention are generally preferably administered in doses between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a wide variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of excretion and on the combination of drugs and severity of the respective disease, whichever therapy applies. Oral application is preferred.
  • the compound is obtained analogously by reacting "AB” with 3- (7-bromomethyl-naphthalin-2-yl) -5-methyl- [1, 2,4] oxadiazole and subsequent hydrogenation
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active ingredient is prepared of the formula I, 9.38 g of NaH 2 P0 4 • 2 H 2 0, 28.48 g Na 2 HP0 4 • 12 H 2 0 and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • 500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Neue Verbindungen der Formel (I), worin R?1, R2, R3, R4¿, X und Y die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sind Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa und können zur Prophylaxe und/oder Therapie von thromboembolischen Erkrankungen eingesetzt werden.

Description

PYRAZOL-3-ON-DERINATE ALS FAKTOR XA INHIBITOREN
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
wwoorriinn
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, Cycloalkyl-[C(R7R7)]π- oder Ar-[C(R7R7')]n-,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, Ar, Het, R5, wobei minde- 5 stens einer der beiden Reste R bedeutet,
R5 durch -C(=NH)-NH2l das auch einfach durch -COA,
Ar-[C(R7R7')]π-CO-, COOA, OH oder durch eine konventionelle
Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2,
substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, die gegebenenfalls zusätzlich ein- oder zweifach durch A, Ar', Het, OR5, NR6R6', N02, CN, Hai, NR6COA, NR6COAr', NR6S02A,
NR6S02Ar', COOR6, CO-NR6R6', COR7, CO-Ar, S02NR5R6',
S(0)πAr' oder S(0)nA substituiert sein können, R6, R5' jeweils unabhängig voneinander H, A, CR7R7'-Ar' oder CR7R7'-
Het, R7, R7 jeweils unabhängig voneinander H oder A, X, Y jeweils unabhängig voneinander (CR7R7)n, A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Ar', Het,
OR6, NR6R6', N02, CN, Hai, NR6COA, NR6COAr', NR6S02A, NR6S02Ar', COOR6, CO-NR6R6', CON6Ar', COR7, COAr',
S02NR6R6', S(0)nAr' oder S(0)nA substituiertes Phenyl,
Naphthyl oder Biphenyl, Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR7, NR7R7', N02, CN, Hai, NR7COA, NR7S02A, COOR7, CO-NR7R7',
COR7, S02NR7R7' oder S(0)nA substituiertes Phenyl oder
Naphthyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-
Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch
A, OR7, NR7R7', N02l CN, Hai, NR7COA, NR7S02A, COOR7,
CO-NR7R7', COR7, S02NR7R7', S(0)nA und/oder Carbonylsau- erstoff substituiert sein kann, Hai F, CI, Br oder I, n 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Ra- cemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate, z.B. Alkoho- late, dieser Verbindungen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol- len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit- zen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin Inhibitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor Vlla, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.
Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z.B. aus der EP 0 540 051 B1 bekannt. Cyciische Guanidine zur Behandlung thromboembolischer Erkrankungen sind z.B. in der WO 97/08165 beschrieben. Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z.B. aus der WO 96/10022 bekannt. Substituierte N-[(Aminoimino- methyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide als Faktor Xa Inhibitoren sind in WO 96/40679 beschrieben.
Der antithrombotische und antikoaguiierende Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der aktivierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor Vlla, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.
Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blutgerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Pro- thrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Aktivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Erkrankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren. Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z.B. nach der Methode von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen.
Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin gebildet wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze greifen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.
Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223 beschrieben.
Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z.B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319 erfolgen.
Der Gerinnungsfaktor Vlla initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den ex- trinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor Vlla verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende Thrombinbildung. Die Inhibierung des Faktors Vlla durch die erfindungsgemäßen Verbin- düngen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor Vlla wird z.B. von H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben.
Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade generiert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa beteiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise verhindern, daß Faktor Xa gebildet wird. Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Chang et al. in Journal of Biolo- gical Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben. Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apo- plexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio in- termittens.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) sie aus einem ihrer funktioneilen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man
i) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat oder Oxaz- olidinonderivat durch Hydrogenolyse oder Solvolyse freisetzt,
ii) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch
Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt, oder
b) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R3 und/oder R4 in einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R3 und/oder R4 umwandelt,
indem man beispielsweise
i) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
ii) eine Nitrogruppe reduziert,
iii) eine Aminogruppe acyliert, iv) eine Cyangruppe in eine Amidinogruppe
und/oder
c) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R1, R2, R3, R4, X und Y die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet AI yi, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 bis 20, vorzugsweise 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.- Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4- Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder
1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl. A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1-6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.- Butyl, Pentyl oder Hexyl.
Cycloalkyi bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cy- clohexyl oder Cycloheptyl.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
Ar bedeutet unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Ar', Het, OR6, NR6R6', N02, CN, Hai, NR6COA, NR6COAr', NR6S02A, NR6S02Ar', COOR6, CO-NR6R6', CON6Ar', COR7, COAr', S02NR6R6', S(0)nAr' oder S(0)πA substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl. Be- vorzugte Substituenten für Biphenyl sind Fluor, S02NH2 oder S02NHA. Ar' bedeutet unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Het, OR6, NR6R6', N02, CN, Hai, NR6COA, NR6S02A, NR6S02Ar\ COOR6, CO- NR6R6', COR7, S02NR6R6' oder S(0)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl.
Ar bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, weiterhin vorzugsweise z.B. durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pen- tyloxy, Hexyloxy, Cyan, Nitro, Trifluormethyl, Amino, Methylamino, Ethyl- amino, Dimethylamino, Diethylamino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Sulfo- namido, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butyl- sulfonamido, tert.-Butylsulfonamido, tert.-Butylaminosulfonyl, Dimethylsul- fonamido, Phenylsulfonamido, Methoxycarbonyl, Carboxy, Dimethylamino- carbonyl, Phenylaminocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Methylsulfonyl oder Phenylsulfonyl mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder
Biphenyl.
Ar' bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl, weiterhin vorzugsweise z.B. durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Cyan, Nitro, Trifluormethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Sulfonamido, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfon- amido, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Methoxycarbonyl, Car- boxy, Dimethylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Methylsulfonyl oder Phenylsulfonyl mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl oder Naphthyl.
Ar bedeutet besonders bevorzugt z.B. Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o- , m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino- carbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxy- phenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)- phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p- (N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)-phenyl, 3-Fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl, 3-Fluor-2'-N-tert.-butyl-sulfamoyl-biphenyl-4-yl, 2'-Sulfamoyl-biphenyl-4- yl, 2'-N-tert.-Butyl-sulfamoyl-biphenyl-4-yl, o-, m- oder p-(Pyrrolidin-l-yl)- phenyl, o-, m- oder p-(Piperidin-1-yl)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3- Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N- dimethylaminophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4- bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-
6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4- chlorphenyl.
Ar1 bedeutet bevorzugt z.B. Phenyl, Naphthyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p- Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxy- phenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methyl- sulfonamido)-phenyl, 3-Fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl, 3-Fluor-2'-N-tert- butyl-sulfamoyl-biphenyl-4-yl, 2'-Sulfamoyl-biphenyl-4-yl, 2'-N-tert.-Butyl- sulfamoyl-biphenyl-4-yl, o-, m- oder p-(Pyrrolidin-1-yl)-phenyl, o-, m- oder p-(Piperidin-1 -yl)-phenyl.
Het bedeutet vorzugsweise z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder - 5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-
Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-,
4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6- Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2, 1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl,
2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2- , 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4- pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-
Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl. Het ist unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR7, NR7R7', N02, CN, Hai, NR7COA, NR7S02A, COOR7, CO-NR7R7', COR7, S02NR7R7', S(0)πA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert.
Het bedeutet ganz besonders besonders bevorzugt z.B. Furyl, Thienyl,
Thiazolyl, Imidazolyl, [2,1 ,3]-Benzothiadiazolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Indolyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl.
R1 bedeutet vorzugsweise z.B. H, A, Cycloalkyl-CH2- oder Ar-CH2-, beson- ders bevorzugt H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-
Butyl oder tert.-Butyl, Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2- Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl- 1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2, 2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl. Ganz besonders bevorzugt ist H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl.
R2 bedeutet vorzugsweise z.B. H, A, Cycloalkyl-CH2- oder Ar-CH2-, ganz besonders bevorzugt H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethyibutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Tri- methylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl. Ganz besonders bevor- zugt ist H.
R3 bedeutet vorzugsweise z.B. H, Ar, Het, durch -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA, Ar-CH2-CO-, COOA, OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl. R3 bedeutet ganz besonders bevorzugt z.B. H, Phenyl, durch NH2S02- einfach substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, durch -C(=NH)-NH2,
substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl.
R bedeutet vorzugsweise z.B. H, Ar, Het, 0 durch -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA, Ar-CH2-CO-, COOA,
OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
-NH-C(=NH)-
substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl.
R4 bedeutet ganz besonders bevorzugt z.B. H, Phenyl, durch NH2S02- 0 einfach substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
5 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl.
R6, R6 bedeuten jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise z.B. H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Benzyl, ganz besonders bevorzugt H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl. 0
R7, R7 bedeuten jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise z.B. H, Methyl, Ethyl oder Propyl, ganz besonders bevorzugt H.
X, Y bedeuten jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise z.B. (CH2)n, ^ wobei n ganz besonders bevorzugt 0 oder 1 bedeutet. Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis le ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la R1 , R2 jeweils unabhängig voneinander H oder A bedeutet; in Ib R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, Ar oder R5, wobei mindestens einer der beiden Reste R5 bedeutet,
R5 durch -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA
Ar-(CH2)n-CO-, COOA, OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2,
substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, bedeutet;
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, Ar oder R5, wobei mindestens einer der beiden Reste R5 bedeutet, R5 durch -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA
Ar-(CH2)n-CO-, COOA, OH oder durch eine konven- tionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
-NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, bedeutet; in Id R1 A,
R2 H,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, Ar oder R5, wobei ^ mindestens einer der beiden Reste R5 bedeutet,
R5 durch -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA
Ar-(CH2)n-CO-, COOA, OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, 5 -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2,
0 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
X, Y jeweils unabhängig voneinander (CH2)n, bedeutet; in le R1 A, 5
R2 H,
R3, R4 j iee\weils unabhängig voneinander H, Ar oder R5, wobei mindestens einer der beiden Reste R5 bedeutet,
0 R" durch -C(=NH)-NH2 oder substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Ar durch S02NR6R6' einfach substituiertes Biphei
35 R6, R6 jeweils unabhängig voneinander H oder A,
Alkyl mit 1-6 C-Atomen, X, Y jeweils unabhängig voneinander (CH2)n, bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN- Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet. Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können.
Die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat kann z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z.B. wasserfeuchtes Raney-Nickel) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich die nachfolgend angegebenen, insbesondere Alkohole wie Methanol oder Ethanol, organische Säuren wie Essigsäure oder Propion- säure oder Mischungen daraus. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° (Raumtemperatur) und 1-10 bar durchgeführt.
Die Einführung der Oxadiazolgruppe gelingt z.B. durch Umsetzung der ° Cyanverbindungen mit Hydroxylamin und Reaktion mit Phosgen, Dialkyla- carbonat, Chlorameisensäureester, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Acetan- hydrid.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- η5 und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich
2° auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl-
25 oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er um-
30 schließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aral- koxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Ben-
35 zoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyl- oxycarbonyl), 2-lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbo- benzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Ben- zyl und Acetyl.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionel- len Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäu- ren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäu- re und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Di- chlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCI in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat)) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Etha- nol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Am oniumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Metha- noI/DMF bei 20-30°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Trifluormethylben- zol, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Iso- propanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether,
Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethyl- glykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie
Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitro- benzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Die Biphenyl-S02NH2-Gruppe wird vorzugsweise in Form ihres tert- Butylderivates eingesetzt. Die Abspaltung der tert.-Butylgruppe erfolgt z.B. mit TFA mit oder ohne Zusatz eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise unter Zusatz einer geringen Menge an Anisol (1-10 Vol %).
Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt durch Umsetzung mit z.B. Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N- Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z.B. Pd/C. Zur Herstellung eines Amidins der Formel I (z.B. Ar = einfach durch
C(=NH)-NH2 substituiertes Phenyl) kann man an ein Nitril auch Ammoniak anlagern. Die Anlagerung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannter Weise a) das Nitril mit H2S in ein Thioamid umwandelt, das mit einem Alkylierungsmittel, z.B. CH3I, in den entsprechenden S-Alkyl- imidothioester übergeführt wird, welcher seinerseits mit NH3 zum Amidin reagiert, b) das Nitril mit einem Alkohol, z.B. Ethanol in Gegenwart von HCI in den entsprechenden Imidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak behandelt, oder c) das Nitril mit Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid umsetzt und das Produkt anschließend hydroiysiert.
Die Einführung des Restes -X-R3 in das Pyrazolonsystem, mit X = CH2, erfolgt z.B. durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II
worin R1, R2 und R4 jeweils solche Reste gemäß Anspruch 1 bedeuten, die nicht alkylierbar sind und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel III
R3-CH2-L umsetzt.
In den Verbindungen der Formel III bedeutet R einen gemäß Anspruch 1 nicht alkylierbaren Rest, wie z.B. einen durch 5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3- yl substituierten Phenylrest und worin L Cl, Br, I oder eine freie oder reak- tionsfähig funktioneil abgewandelte OH-Gruppe bedeutet.
L bedeutet vorzugsweise Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte
OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfony- loxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).
Der Aufbau des Pyrazolonringsystems erfolgt nach bekannten Methoden durch Umsetzung eines geeigneten ß-Ketoesters mit Hydrazin oder einem Hydrazindehvat.
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R3 und/oder R4 in einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R3, und/oder R umwandelt, z.B. indem man eine Aminogruppe acyliert oder Nitrogruppen (beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd- Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol) zu Ami- nogruppen reduziert.
Ester können z.B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Thethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und
+30°.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui- valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwas- serstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor- binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefel- säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natriumoder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z.B. Ethanol- amin können verwendet werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereo- isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktive Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylat- polymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3. Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem fe- sten, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl- alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo- philisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffer- Substanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thromboemboli- sehen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklero- se, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs- weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der einge- setzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, weicher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyla- cetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethyia- cetat/Methanol 9:1. Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+ FAB (Fast Atom Bombardmeπt) (M+H)+
Beispiel 1
Zu 4,0 g 3-(7-Brommethyl-naphthalin-2-yl)-5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol und 2,1 g Ethylisobutyrylacetat in 50 ml Acetonitril werden 4,3 g Cäsiumcarbo- nat gegeben. Die Suspension wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch filtriert, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand an einer Kieselgelsäule chromatographiert. Man erhält 4-Methyl-2-[7-(5- methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-3-oxo- pentansäureethylester ("AA") als farbloses Öl, FAB 381
Eine Lösung von 1 ,30 g "AA" und 0,62 ml Hydraziniumhydroxid in 10 ml Essigsäure wird 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 5-lsopropyl-4-[7-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- naphthalin-2-ylmethyl]-1 ,2-dihydro-pyrazol-3-on ("AB"), FAB 349
Eine Lösung von 60 mg "AB" in 5 ml Methanol wird mit 60 mg Raney- Nickel und 30 mg Essigsäure versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel entfernt und man erhält die Verbindung
7-[5-lsopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-2-amidino- naphthalin, Diacetat, FAB 309.
Beispiel 2
Eine Lösung von 100 mg "AB" und 68 mg 3-(3-Brommethyl-phenyl)-5- methyl-[1 ,2,4]oxadiazol in 10 ml Acetonitril wird mit 94 mg Cäsiumcarbonat versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung und Chromatographie an Kieselgel erhält man 5-lsopropyl-2-[3- (5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-4-[7-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3- yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-1 ,2-dihydro-pyrazol-3-on, FAB 521.
Analog Beispiel 1 erhält man daraus durch Hydrierung die Verbindung
3-[4-(7-Amidino-naphth-2-ylmethyl)-5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1 H- pyrazoi-2-ylmethyl]-benzamidin, Diacetat, FAB 441
Analog erhält man die Verbindung
4-[4-(7-Amidino-naphth-2-ylmethyl)-5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro- 1 H-pyrazol-2-ylmethyl]-benzamidin.
Analog erhält man durch Umsetzung von "AB" mit 3-(7-Brommethyl- naphthalin-2-yl)-5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol und anschließender Hydrierung die Verbindung
7-[4-(7-Amidino-naphth-2-ylmethyl)-5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro- 1H-pyrazol-2-ylmethyl]-2-amidino-naphthalin, Diacetat, FAB 491
Beispiel 3
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 3-(5-Methyl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzylbromid mit Methylisobutyrylacetat die Verbindung 4-Methyl-2-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-3-oxo- pentansäureethylester ("AC") als farbloses Öl, FAB 317
Durch Umsetzung mit Hydraziniumhydroxid erhält man daraus 5-lsopropyl- 4-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-1 ,2-dihydro-pyrazol-3-on, FAB 299 ("AD")
Durch Hydrierung erhält man daraus die Verbindung 3-[5-lsopropyl-3-oxo- 2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-benzamidin.
Analog erhält man durch Umsetzung von "AD" mit
3-(3-Brommethyl-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol,
3-(7-Brommethyl-naphthalin-2-yl)-5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol,
2-(tert.-Buty!-aminosulfonyl)-4'-brommethyl-biphenyl
und nach anschließender Hydrierung die Verbindungen
3-[4-(3-Amidino-benzyl)-5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1 H-pyrazol-2- ylmethylj-benzamidin, Triacetat, FAB 391 ;
7-[4-(3-Amidino-beπzyl)-5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-2- ylmethyl]-2-amidiπo-naphthalin, Diacetat, FAB (M+2H) 2+ m/z 221 ;
4'-[4-(3-Amidino-benzyl)-5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-2- ylmethyl]-2-(tert.-butyl-aminosulfonyl)-biphenyl, und daraus durch Abspaltung der tert.-Butylgruppe die Verbindung 4'-[4-(3-Amidino-benzyl)-5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1/-/- pyrazol-2-ylmethyl]-2-aminosulfonyl-biphenyl, Trifluoracetat, FAB 504.
Analog erhält man die Verbindungen 7-[4-(4-Amidino-benzyl)-5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1 H-pyrazol-2- ylmethyl]-2-amidino-naphthalin und
3-(2-Benzyl-5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1 H-pyrazol-4-ylmethyl)- benzamidin, FAB 349.
Beispiel 4
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 5-lsopropyl-1 ,2- dihydro-pyrazol-3-on mit 3-(7-Brommethyl-naphthalin-2-yl)-5-methyl-
[1 ,2,4]oxadiazol und anschließender Hydrierung die Verbindung
5-lsopropyl-2-[7-amidino-naphthalin-2-ylmethyl]-1 ,2-dihydro-pyrazol- 3-on ("AB"), Diacetat, FAB 309.
Beispiel 5
Analog Beispiel 1 erhält man ausgehend von 3-(7-Brommethyl-naphthalin- 2-yl)-5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol und 3-Oxo-buttersäureethylester, Umsetzung mit Hydrazin und anschließender Reaktion mit 3-(7-Brommethyl- naphthalin-2-yl)-5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol und Hydrierung die Verbindung
7-[4-(7-Amidino-naphth-2-ylmethyl)-5-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1 H- pyrazol-2-ylmethyl]-2-amidino-naphthalin.
Ersetzt man 3-Oxo-buttersäureethylester durch 3-Oxo-heptansäureethyl- ester so erhält man analog die Verbindung
7-[4-(7-Amidino-naphth-2-ylmethyl)-5-butyl-3-oxo-2,3-dihydro-1 /-/- pyrazol-2-ylmethyl]-2-amidino-naphthalin.
Beispiel 6
Analog Beispiel 1 erhält man ausgehend von 2-(tert.-Butyl-aminosulfonyl)- 4'-brommethyl-biphenyl und Ethyiisobutrylacetat, Umsetzung mit Hydrazin und anschließender Reaktion mit 3-(3-Brommethyl-phenyl)-5-methyl- [1 ,2,4]oxadiazol, Hydrierung und Apspaltung der tert.-Butylgruppe die Ver- bindung 3-[4-(2-Aminosulfonyl-biphenyl-4'-ylmethyl)-5-isopropyl-3-oxo-2,3- dihydro-1H-pyrazol-2-ylmethyl]-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 504.
Analog erhält man die Verbindung
7-[4-(2-Aminosulfonyl-biphenyl-4'-ylmethyl)-5-isopropyl-3-oxo-2,3- dihydro-1 H-pyrazol-2-ylmethyI]-2-amidinonaphthalin, Trifluoracetat, FAB 554.
Beispiel 7
Analog den Beispielen 1 und 2 erhält man die nachstehenden Verbindungen
7-(4-Benzyl-5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1 H-pyrazol-2-ylmethyl)-2- amidino-naphthalin,
7-[2-benzyl-5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1 H-pyrazol-4-ylmethyl]-2- amidino-naphthalin.
Beispiel 8
Analog Beispiel 1 erhält man bei Ersatz von Hydrazin durch Phenylhydra- zin die Verbindung
7-[5-lsopropyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1 /-/-pyrazol-4-ylmethyl]-2- amidino-naphthalin.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt er- kalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2P04 • 2 H20, 28,48 g Na2HP04 • 12 H20 und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält. Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine- kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
worin
R1 , R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, Cycloalkyl-
[C(R7R7')]n- oder Ar-[C(R7R7')]n-,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, Ar, Het, R5, wobei 5 mindestens einer der beiden Reste R bedeutet,
R5 durch -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA,
Ar-[C(R7R7')]n-CO-, COOA, OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2,
substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, die gegebenenfalls zusätzlich ein- oder zweifach durch A, Ar', Het, OR6, NR6R6', N02, CN, Hai, NR6COA, NR6COAr', NR6S02A, NR6S02Ar', COOR6, CO-NR6R6', COR7, CO-Ar', S02NR6R6', S(0)nAr' oder S(0)nA substituiert sein können,
R6, , R6' jeweils unabhängig voneinander H, A, CR7R7-Ar' oder
CR7R7'-Het,
R7 , R7' jeweils unabhängig voneinander H oder A,
X, Y jeweils unabhängig voneinander (CR7R7)n,
AA Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-
Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Ar',
Het, OR6, NR6R6', N02, CN, Hai, NR6COA, NR6COAr', NR6S02A, NR6S02Ar', COOR6, CO-NR6R6', CON6Ar',
COR7, COAr', S02NR6R6', S(0)rlAr, oder S(0)nA substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
OR7, NR7R7', N02, CN, Hai, NR7COA, NR7S02A, COOR7, CO-NR7R7', COR7, S02NR7R7' oder S(0)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, 0- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR7, NR7R7', N02, CN, Hai, NR7COA, NR7S02A, COOR7, CO-NR7R7', COR7, S02NR7R7', S(0)πA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann, Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1
a) 7-[5-lsopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1 H-pyrazol-2-ylmethyl]-2- amidino-naphthalin; b) 7-[4-(7-Amidino-naphth-2-ylmethyl)-5-isopropyl-3-oxo-2,3- dihydro-1 H-pyrazol-2-ylmethyl]-2-amidino-naphthalin; c) 3-[4-(3-Amidino-benzyl)-5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1 H- pyrazol-2-ylmethyl]-benzamidin; d) 3-[4-(7-Amidino-naphth-2-ylmethyl)-5-isopropyl-3-oxo-2,3- dihydro-1H-pyrazol-2-ylmethyl]-benzamidin; e) 7-[5-lsopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1 /-/-pyrazol-4-ylmethyl]-2- amidino-naphthalin
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in
Freiheit setzt, indem man
i) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat oder Oxaz- olidinonderivat durch Hydrogenolyse oder Solvolyse freisetzt,
ii) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt,
oder
b) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R1 , R2, R3 und/oder R4 in einen oder mehrere Rest(e) R1 , R2, R3 und/oder R4 umwandelt,
indem man beispielsweise
i) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
ii) eine Nitrogruppe reduziert,
iii) eine Aminogruppe acyliert,
iv) eine Cyangruppe in eine Amidinogruppe und/oder
c) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwan- delt.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.
7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Bekämpfung von Thrombosen, myocar- dialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.
8. Arzneimittel der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der Bekämp- fung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.
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