JP2002538143A - 第ｘａ因子阻害剤としての、ピラゾール−３−オン誘導体 - Google Patents

第ｘａ因子阻害剤としての、ピラゾール−３−オン誘導体

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JP2002538143A
JP2002538143A JP2000602216A JP2000602216A JP2002538143A JP 2002538143 A JP2002538143 A JP 2002538143A JP 2000602216 A JP2000602216 A JP 2000602216A JP 2000602216 A JP2000602216 A JP 2000602216A JP 2002538143 A JP2002538143 A JP 2002538143A
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ylmethyl
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phenyl
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JP2000602216A
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ディーター ドルチェ、
ホースト ユラスズィック、
ウェルネル メデルスキー、
クリストス ツァクラキディス、
ハンス ヴェルツィゲル、
サバイン ベルノタット−ダニエロウスキー、
グイード メルツェル、
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Merck Patent GmbH
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Merck Patent GmbH
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の新規化合物に関する。この式のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＸおよびＹは請求項１に示す意味を有する。前記化合物は、凝固第Ｘａ因子の阻害剤であり、血栓塞栓症の予防および／または治療に使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、式Ｉの化合物ならびに薬学上許容されるそれらの塩および溶媒和物
に関する。
【０００２】
【化４】
【０００３】 上式で、 Ｒ1、Ｒ2が、それぞれのケースで互いに独立に、Ｈ、Ａ、シクロアルキル−［
Ｃ（Ｒ7Ｒ7'）］n−またはＡｒ−［Ｃ（Ｒ7Ｒ7'）］n−であり、 Ｒ3、Ｒ4が、それぞれのケースで互いに独立に、Ｈ、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｒ5であ
り、ただし、この２つの遊離基のうちの少なくとも１つがＲ5であり、 Ｒ5は、フェニル、ナフチルまたはビフェニル［誤記］であり、それは、−Ｃ
ＯＡ、Ａｒ−［Ｃ（Ｒ7Ｒ7'）］n−ＣＯ−、ＣＯＯＡ、ＯＨによって自身も一置
換されうる−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、もしくは、従来のアミノ保護基、−ＮＨ−
Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）2、
【０００４】
【化５】
【０００５】 または
【０００６】
【化６】
【０００７】 によって一置換され、さらに任意選択で、Ａ、Ａｒ’、Ｈｅｔ、ＯＲ6、ＮＲ6Ｒ 6' 、ＮＯ2、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ6ＣＯＡ、ＮＲ6ＣＯＡｒ’、ＮＲ6ＳＯ2Ａ、Ｎ
Ｒ6ＳＯ2Ａｒ’、ＣＯＯＲ6、ＣＯ−ＮＲ6Ｒ6'、ＣＯＲ7、ＣＯ−Ａｒ’、ＳＯ2 ＮＲ6Ｒ6'、Ｓ（Ｏ）nＡｒ’またはＳ（Ｏ）nＡで一または二置換することがで
き、 Ｒ6、Ｒ6'が、それぞれのケースで互いに独立に、Ｈ、Ａ、ＣＲ7Ｒ7'−Ａｒ’
またはＣＲ7Ｒ7'−Ｈｅｔであり、 Ｒ7、Ｒ7'が、それぞれのケースで互いに独立に、ＨまたはＡであり、 Ｘ、Ｙが、それぞれのケースで互いに独立に、（ＣＲ7Ｒ7'）nであり、 Ａが、Ｃ原子１〜２０個のアルキルであり、１つまたは２つのＣＨ2基をＯま
たはＳ原子、および／あるいは−ＣＨ＝ＣＨ−基で置き換えることができ、かつ
／あるいは１〜７個のＨ原子をＦで置き換えることができ、 Ａｒが、非置換のフェニル、ナフチルまたはビフェニル［誤記］、あるいはＡ
、Ａｒ’、Ｈｅｔ、ＯＲ6、ＮＲ6Ｒ6'、ＮＯ2、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ6ＣＯＡ、Ｎ
Ｒ6ＣＯＡｒ’、ＮＲ6ＳＯ2Ａ、ＮＲ6ＳＯ2Ａｒ’、ＣＯＯＲ6、ＣＯ−ＮＲ6Ｒ6 ' 、ＣＯＮ6Ａｒ’、ＣＯＲ7、ＣＯＡｒ’、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ6'、Ｓ（Ｏ）nＡｒ’ま
たはＳ（Ｏ）nＡで一、二または三置換されたフェニル、ナフチルまたはビフェ
ニル［誤記］であり、 Ａｒ’が、非置換のフェニルまたはナフチル、あるいはＡ、ＯＲ7、ＮＲ7Ｒ7' 、ＮＯ2、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ7ＣＯＡ、ＮＲ7ＳＯ2Ａ、ＣＯＯＲ7、ＣＯ−ＮＲ7 Ｒ7'、ＣＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ7'またはＳ（Ｏ）nＡで一、二または三置換された
フェニルまたはナフチルであり、 Ｈｅｔが、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する一または二核の
飽和、不飽和または芳香族複素環であり、Ａ、ＯＲ7、ＮＲ7Ｒ7'、ＮＯ2、ＣＮ
、Ｈａｌ、ＮＲ7ＣＯＡ、ＮＲ7ＳＯ2Ａ、ＣＯＯＲ7、ＣＯ−ＮＲ7Ｒ7'、ＣＯＲ7 、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ7'、Ｓ（Ｏ）nＡおよび／またはカルボニル酸素で未置換もしく
は一、二または三置換することができ、 Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、 ｎが、０、１または２である。
【０００８】 本発明はさらに、これらの化合物の光学活性体、ラセミ化合物、ジアステレオ
マー、さらに水和物および溶媒和物、例えばアルコラートに関する。
【０００９】 本発明の目的は、有用な特性を有する新規化合物、特に薬剤の生産に用いるこ
とができる新規化合物を見出すことにある。
【００１０】 式Ｉの化合物およびそれらの塩が非常に有用な薬理学的特性および良好な耐容
性を有することが明らかになっている。特に、これらは第Ｘａ因子阻害特性を示
し、したがって、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、脳卒中、狭心症、血管
形成術後の再狭窄および間欠性跛行などの血栓塞栓性障害の制御および予防に使
用することができる。
【００１１】 本発明に基づく式Ｉの化合物は、血液凝固カスケードの血液凝固因子である第
ＶＩＩａ因子（ファクターＶＩＩａ）、第ＩＸａ因子（ファクターＩＸａ）およ
びトロンビンの阻害剤でもある。
【００１２】 抗血栓作用を有する芳香族アミジン誘導体が例えばＥＰ０５４００５１Ｂ１に
開示されている。血栓塞栓性障害治療用の環状グアニジンが例えばＷＯ９７／０
８１６５に記載されている。第Ｘａ因子阻害活性を有する芳香族複素環式化合物
が例えばＷＯ９６／１００２２に開示されている。置換Ｎ−［（アミノイミノメ
チル）フェニルアルキル］アザヘテロシクリルアミドが第Ｘａ因子阻害剤として
ＷＯ９６／４０６７９に記載されている。
【００１３】 本発明に基づく化合物の抗血栓および抗凝固作用は、第Ｘａ因子の名で知られ
る活性型血液凝固プロテアーゼに対する阻害作用、または第ＶＩＩａ因子、第Ｉ
Ｘａ因子、トロンビンなどの他の活性型セリンプロテアーゼの阻害に起因する。
【００１４】 第Ｘａ因子（ファクターＸａ）は、複雑な血液凝固プロセスに関与するプロテ
アーゼの１つである。第Ｘａ因子は、プロトロンビンのトロンビンへの変換に触
媒作用を及ぼす。トロンビンはフィブリノーゲンを、架橋すると血栓形成の一因
となるフィブリンモノマーに開裂する。トロンビンの活性化は血栓塞栓性障害の
発生につながる可能性がある。しかし、トロンビンを阻害すれば、血栓形成に関
与するフィブリン形成を阻害することができる。トロンビンの阻害は、例えば、
Ｇ．Ｆ Ｃｏｕｓｉｎｓ他の方法（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９６、９４、
１７０５−１７１２）に従い測定することができる。
【００１５】 したがって第Ｘａ因子を阻害すればトロンビンの形成を防ぐことができる。
【００１６】 本発明に基づく式Ｉの化合物およびそれらの塩は、第Ｘａ因子を阻害すること
によって血液凝固プロセスに介入し、したがって血栓の形成を阻害する。
【００１７】 本発明に基づく化合物による第Ｘａ因子の阻害ならびに、その抗凝固および抗
血栓活性の測定は、通常のｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ方法によって
決定することができる。適当な方法は、例えば、Ｊ．Ｈａｕｐｔｍａｎｎ他によ
ってＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ １９９０、６３
、２２０―２２３に記載されている。
【００１８】 第Ｘａ因子の阻害は、例えば、Ｔ．Ｈａｒａ他の方法（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅ
ｍｏｓｔａｓ．１９９４、７１、３１４−３１９）によって測定することができ
る。
【００１９】 組織因子と結合した後、血液凝固第ＶＩＩａ因子は、血液凝固カスケードの外
因性部分を開始し、第Ｘ因子の第Ｘａ因子への活性化に寄与する。したがって第
ＶＩＩａ因子の阻害は、第Ｘａ因子の形成を防ぎ、これによって続いて起こるト
ロンビン形成を防ぐことになる。
【００２０】 本発明に基づく化合物による第ＶＩＩａ因子の阻害および、その抗凝固および
抗血栓活性の測定は、通常のｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏの方法によ
って決定することができる。第ＶＩＩａ因子の阻害を測定する通常の方法は、例
えば、Ｈ．Ｆ．Ｒｏｎｎｉｎｇ他によってＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ １９９６、８４、７３−８１に記載されている。
【００２１】 血液凝固第ＩＸａ因子は、内因性血液凝固カスケードの中で生成され、同様に
第Ｘ因子の第Ｘａ因子への活性化に関与する。したがって第ＩＸａ因子の阻害は
第Ｘａ因子の形成を別の方法で防ぐ。
【００２２】 本発明に基づく化合物による第ＩＸａ因子の阻害および、その抗凝固および抗
血栓活性の測定は、通常のｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏの方法によっ
て決定することができる。適当な方法は、例えば、Ｊ．Ｃｈａｎｇ他によってＪ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９８、
２７３、１２０８９−１２０９４に記載されている。
【００２３】 式Ｉの化合物は、医学および獣医学における医薬活性化合物として、特に、血
栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、脳卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄お
よび間欠性跛行などの血栓塞栓性障害の制御および予防に使用することができる
。
【００２４】 本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの塩、ならびに請求項１に記載の式Ｉの
化合物およびそれらの塩の調製方法に関する。この方法は、 ａ）これらが、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することによってそれ
らの官能性誘導体の１つから遊離され、このことが、 ｉ）そのオキサジアゾール誘導体またはオキサゾリジノン誘導体から水素化
分解または加溶媒分解によってアミジノ基を遊離させること、 ｉｉ）加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することによって従来のアミ
ノ保護基を水素で置き換え、または従来の保護基によって保護されたアミノ基を
遊離させること によって実施されること、 または、 ｂ）式Ｉの化合物において、１つまたは複数の遊離基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および／
またはＲ4を１つまたは複数の遊離基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および／またはＲ4に変換し
、このことが例えば、 ｉ）エステル基をカルボキシル基に加水分解すること、 ｉｉ）ニトロ基を還元すること、 ｉｉｉ）アミノ基をアシル化すること、 ｉｖ）シアノ基をアミジノ基に変換すること によって実施され、 および／または ｃ）式Ｉの塩基または酸をその塩の１つに変換すること を特徴とする。
【００２５】 何度も生じる遊離基の意味は全て、互いに独立している。
【００２６】 全体を通じて遊離基またはパラメータＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＸおよびＹは、特
に断りのない限り式Ｉに指示した意味を有する。
【００２７】 Ａは、非枝分れ（線状）または枝分れアルキルであり、１〜２０個、好ましく
は１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、
好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、さらにペンチル、１−、２−または３−メチルブチル
、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、
ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、
１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−
エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロ
ピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは
、例えばトリフルオロメチルである。Ａは、非常に好ましくは、１〜６個のＣ原
子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。
【００２８】 シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【００２９】 Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【００３０】 Ａｒは、非置換のフェニル、ナフチルまたはビフェニル［誤記］、あるいはＡ
、Ａｒ’、Ｈｅｔ、ＯＲ6、ＮＲ6Ｒ6'、ＮＯ2、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ6ＣＯＡ、Ｎ
Ｒ6ＣＯＡｒ’、ＮＲ6ＳＯ2Ａ、ＮＲ6ＳＯ2Ａｒ’、ＣＯＯＲ6、ＣＯ−ＮＲ6Ｒ6 ' 、ＣＯＮ6Ａｒ’、ＣＯＲ7、ＣＯＡＲ’、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ6'、Ｓ（Ｏ）nＡｒ’ま
たはＳ（Ｏ）nＡで一、二または三置換されたフェニル、ナフチルまたはビフェ
ニル［誤記］である。ビフェニル［誤記］に対する好ましい置換基は、フッ素、
ＳＯ2ＮＨ2またはＳＯ2ＮＨＡである。
【００３１】 Ａｒ’は、非置換のフェニルまたはナフチル、あるいはＡ、Ｈｅｔ、ＯＲ6、
ＮＲ6Ｒ6'、ＮＯ2、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ6ＣＯＡ、ＮＲ6ＳＯ2Ａ、ＮＲ6ＳＯ2Ａ
ｒ’、ＣＯＯＲ6、ＣＯ−ＮＲ6Ｒ6'、ＣＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ6'またはＳ（Ｏ）n Ａで一、二または三置換されたフェニルまたはナフチルである。
【００３２】 Ａｒは、好ましくは、非置換のフェニル、ナフチルまたはビフェニル［誤記］
、さらに好ましくは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブト
キシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピ
ロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、スルホンアミド、メチルスルホン
アミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミ
ド、ｔ−ブチルスルホンアミド、ｔ−ブチルアミノスルホニル、ジメチルスルホ
ンアミド、フェニルスルホンアミド、メトキシカルボニル、カルボキシル、ジメ
チルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アセチル、プロピオニル、
ベンゾイル、メチルスルホニルまたはフェニルスルホニルによって一、二または
三置換されたフェニル、ナフチルまたはビフェニル［誤記］である。
【００３３】 Ａｒ’は、好ましくは、非置換のフェニルまたはナフチル、さらに好ましくは
、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、フッ素、塩素、臭
素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルア
ミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン−１−イル
、ピペリジン−１−イル、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスル
ホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホ
ンアミド、フェニルスルホンアミド、メトキシカルボニル、カルボキシル、ジメ
チルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アセチル、プロピオニル、
ベンゾイル、メチルスルホニルまたはフェニルスルホニルによって一、二または
三置換されたフェニルまたはナフチルである。
【００３４】 Ａｒは、特に好ましくは、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル［誤記］
、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、
ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル
、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシ
フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノ
フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−ま
たはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセ
トアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−または
ｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェ
ニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、
ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、
ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、
ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、３−フルオロ−２’
−スルファモイルビフェニル−４−イル、３−フルオロ−２’−Ｎ−ｔ−ブチル
スルファモイル−ビフェニル−４−イル、２’−スルファモイルビフェニル−４
−イル、２’−Ｎ−ｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル、ｏ−、ｍ
−またはｐ−（ピロリジン−１−イル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（ピペ
リジン−１−イル）フェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５
−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４
−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−
、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、
２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシ
フェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−
アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ、２−アミノ−５−クロロまた
は２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノ
フェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３
，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒド
ロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３、６−ジクロロ−
４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−
ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−
メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセ
トアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メ
チルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル
−４−クロロフェニルである。
【００３５】 Ａｒ’は、好ましくは、例えば、フェニル、ナフチル、ｏ−、ｍ−またはｐ−
トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピル
フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−
ｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−ま
たはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−ま
たはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルア
ミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−
、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、
ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−または
ｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（
Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ
）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブ
ロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（
メチルスルホンアミド）フェニル、３−フルオロ−２’−スルファモイル−ビフ
ェニル−４−イル、３−フルオロ−２’−Ｎ−ｔ−ブチルスルファモイル−ビフ
ェニル−４−イル、２’−スルファモイル−ビフェニル−４−イル、２’−Ｎ−
ｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（ピロ
リジン−１−イル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（ピペリジン−１−イル）
フェニルである。
【００３６】 Ｈｅｔは、好ましくは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエ
ニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリ
ル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリ
ル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル
、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−
、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに、好ましくは、１，２，３−トリ
アゾ−ル−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾ−ル−１−、
−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジ
アゾ−ル−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−または
−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４
−チアジアゾ−ル−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾ−ル−４−
または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３
−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、
１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６
−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキ
サゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキザゾリル、２−、
４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または
７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−
オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、
１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５
−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または
８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、
７−または８−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、さらに、好ましくは、１
，３−ベンゾジオキソル−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２
，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イル、または、２，１，３
−ベンゾオキサジアゾール−５−イルである。
【００３７】 これらの複素環式遊離基を部分的または完全に水素化することもできる。
【００３８】 したがってＨｅｔは、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−また
は−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル
、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、
テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、
−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３
−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラ
ヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−
２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−ま
たは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−
ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−
５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、
３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニ
ル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イ
ル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１
−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジ
ニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−
、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル
、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ［
１，４］オキサジニル、さらに、好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニ
ル、３、４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、
３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）
フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または−６−イル、２，３−（
２−オキソ−メチレンジオキシ）フェニル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらに、好ましくは、２，
３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルとす
ることもできる。
【００３９】 Ｈｅｔは、非置換のままか、あるいは、Ａ、ＯＲ7、ＮＲ7Ｒ7'、ＮＯ2、ＣＮ
、Ｈａｌ、ＮＲ7ＣＯＡ、ＮＲ7ＳＯ2Ａ、ＣＯＯＲ7、ＣＯ−ＮＲ7Ｒ7'、ＣＯＲ7 、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ7'、Ｓ（Ｏ）nＡおよび／またはカルボニル酸素で一、二または
三置換される。
【００４０】 Ｈｅｔは、非常に好ましくは、例えば、フリル、チエニル、チアゾリル、イミ
ダゾリル、［２，１，３］−ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、
インドリル、ピペリジニルまたはピロリジニルである。
【００４１】 Ｒ1は、好ましくは、例えば、Ｈ、Ａ、シクロアルキル−ＣＨ2−またはＡｒ−
ＣＨ2−であり、特に好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、１−、２−また
は３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１
−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペニル、１，
１−、１，２−、１，３、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、
１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−
２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルであ
り、さらに、例えばトリフルオロメチルも好ましい。Ｈ、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルであることが非常に好ま
しい。
【００４２】 Ｒ2は、好ましくは、例えば、Ｈ、Ａ、シクロアルキル−ＣＨ2−またはＡｒ−
ＣＨ2−であり、非常に好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル、ペンチル、１−、２
−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピ
ル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチ
ル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチ
ルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１
−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプ
ロピルであり、さらに、例えばトリフルオロメチルも好ましい。Ｈであることが
非常に好ましい。
【００４３】 Ｒ3は、好ましくは、−ＣＯＡ、Ａｒ−ＣＨ2−ＣＯ−、ＣＯＯＡ、ＯＨによっ
て自身を一置換することもできる−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、あるいは、従来のア
ミノ保護基、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）2、
【００４４】
【化７】
【００４５】 または
【００４６】
【化８】
【００４７】 によって置換される、例えば、Ｈ、Ａｒ、Ｈｅｔ、フェニル、ナフチルまたはビ
フェニル［誤記］である。
【００４８】 Ｒ3は、例えば、ＮＨ2ＳＯ2−で一置換されたＨ、フェニル、フェニル、ナフ
チルまたはビフェニル［誤記］、あるいは、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、
【００４９】
【化９】
【００５０】 または
【００５１】
【化１０】
【００５２】 で置換されたフェニル、ナフチルまたはビフェニル［誤記］であることが非常に
好ましい。
【００５３】 Ｒ4は、好ましくは、−ＣＯＡ、Ａｒ−ＣＨ2−ＣＯ−、ＣＯＯＡ、ＯＨによっ
て一置換することもできる−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、もしくは、従来のアミノ保
護基、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）2、
【００５４】
【化１１】
【００５５】 または
【００５６】
【化１２】
【００５７】 によって置換される、例えば、Ｈ、Ａｒ、Ｈｅｔ、フェニル、ナフチルまたはビ
フェニル［誤記］である。
【００５８】 Ｒ4は、非常に好ましくは、例えば、ＮＨ2ＳＯ2−で一置換されたＨ、フェニ
ル、フェニル、ナフチルまたはビフェニル［誤記］、あるいは、−Ｃ（＝ＮＨ）
−ＮＨ2、
【００５９】
【化１３】
【００６０】 または
【００６１】
【化１４】
【００６２】 で置換されたフェニル、ナフチルまたはビフェニル［誤記］である。
【００６３】 Ｒ6、Ｒ6'は、それぞれのケースで互いに独立に、好ましくは、例えば、Ｈ、
メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはベンジルであり、非常に好ましくは、
Ｈ、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
【００６４】 Ｒ7、Ｒ7'は、それぞれのケースで互いに独立に、例えば、Ｈ、メチル、エチ
ルまたはプロピルであることが好ましく、Ｈであることが非常に好ましい。
【００６５】 Ｘ、Ｙは、それぞれのケースで互いに独立に、例えば（ＣＨ2）nであることが
好ましく、ｎは０または１であることが非常に好ましい。
【００６６】 式Ｉの化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有することができ、したがっ
てさまざまな立体異性体が存在する。式Ｉはこれらの異性体を全て含む。
【００６７】 したがって本発明は特に、先に述べた遊離基のうちの少なくとも１つが先に指
示した好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物に関する。以下のサブ式Ｉａか
らＩｅによっていくつかの好ましい化合物群を表現することができる。これらは
式Ｉに対応し、下記以外の詳細に指定しない遊離基は、式Ｉに指示した意味を有
する。
【００６８】 Ｉａでは、Ｒ1、Ｒ2が、それぞれのケースで互いに独立に、［誤記］Ｈまたは
Ａであり、 Ｉｂでは、Ｒ3、Ｒ4が、それぞれのケースで互いに独立に、［誤記］Ｈ、Ａｒ
またはＲ5であり、これらの２つの遊離基のうちの少なくとも１つがＲ5であり、 Ｒ5は、−ＣＯＡ、Ａｒ−（ＣＨ2）n−ＣＯ−、ＣＯＯＡ、ＯＨで一置換する
こともできる−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、もしくは、従来のアミノ保護基、−ＮＨ
−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）2、
【００６９】
【化１５】
【００７０】 または
【００７１】
【化１６】
【００７２】 によって置換されたフェニル、ナフチルまたはビフェニル［誤記］である。
【００７３】 Ｉｃでは、Ｒ1がＡ、 Ｒ2がＨ、 Ｒ3、Ｒ4が、それぞれのケースで互いに独立に、［誤記］Ｈ、ＡｒまたはＲ5
であり、これらの２つの遊離基のうちの少なくとも１つがＲ5であり、 Ｒ5は、−ＣＯＡ、Ａｒ−（ＣＨ2）n−ＣＯ−、ＣＯＯＡ、ＯＨで一置換する
こともできる−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、もしくは、従来のアミノ保護基、−ＮＨ
−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）2、
【００７４】
【化１７】
【００７５】 または
【００７６】
【化１８】
【００７７】 によって置換されたフェニル、ナフチルまたはビフェニル［誤記］である。
【００７８】 Ｉｄでは、Ｒ1がＡ、 Ｒ2がＨ、 Ｒ3、Ｒ4が、それぞれのケースで互いに独立に、［誤記］Ｈ、ＡｒまたはＲ5
であり、これらの２つの遊離基のうちの少なくとも１つがＲ5であり、 Ｒ5は、−ＣＯＡ、Ａｒ−（ＣＨ2）n−ＣＯ−、ＣＯＯＡ、ＯＨで一置換する
こともできる−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、もしくは、従来のアミノ保護基、−ＮＨ
−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）2、
【００７９】
【化１９】
【００８０】 または
【００８１】
【化２０】
【００８２】 によって置換されたフェニル、ナフチルまたはビフェニル［誤記］であり、 Ａが、Ｃ原子１〜６個のアルキル、 Ｘ、Ｙが、それぞれのケースで互いに独立に、［誤記］（ＣＨ2）nであり、 Ｉｅでは、Ｒ1がＡ、 Ｒ2がＨ、 Ｒ3、Ｒ4が、それぞれのケースで互いに独立に、［誤記］Ｈ、ＡｒまたはＲ5
であり、これらの２つの遊離基のうちの少なくとも１つがＲ5であり、 Ｒ5が、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2または
【００８３】
【化２１】
【００８４】 で置換されたフェニル、ナフチルまたはビフェニル［誤記］、 Ａｒが、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ6'で一置換されたビフェニル［誤記］、 Ｒ6、Ｒ6'が、それぞれのケースで互いに独立に［誤記］ＨまたはＡ、 Ａが、Ｃ原子１〜６個のアルキル、 Ｘ、Ｙが、それぞれのケースで互いに独立に［誤記］（ＣＨ2）n である。
【００８５】 式Ｉの化合物およびそれを調製するための出発物質は周知の方法、例えば文献
（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓ
ｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の方法］，Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅ
ｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な研究）に記載されている方法によ
って、すなわち、先に述べた反応に適した周知の反応条件下で調製する。この場
合、周知の変法を使用することもできる。ただしこれらについては本明細書で詳
細に述べることはしない。
【００８６】 所望ならば、出発物質をｉｎ ｓｉｔｕで形成することもできる。すなわち、
出発物質を反応混合物から分離せず、直ちに反応させて式Ｉの化合物を得ること
もできる。
【００８７】 式Ｉの化合物は、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することによってそ
れらの官能性誘導体の１つから遊離させることによって得ることが好ましい。
【００８８】 加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発物質は、式Ｉに対応し、１
つまたは複数の遊離アミノ基および／またはヒドロキシル基の代わりに、保護さ
れた対応するアミノ基および／またはヒドロキシル基を含むものであり、好まし
くは、Ｎ原子に結合したＨ原子の代わりにアミノ保護基を有するもの、特に、Ｈ
Ｎ基の代わりにＲ’−Ｎ基を有するもの、上記で、Ｒ’はアミノ保護基であり、
および／またはヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を有する
もの、例えば式Ｉに対応し、−ＣＯＯＨ基の代わりに−ＣＯＯＲ”基を有するも
のである。上記で、Ｒ”はヒドロキシル保護基である。
【００８９】 対応するアミジノ化合物に変換することができるオキサジアゾール誘導体も好
ましい出発物質である。
【００９０】 オキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の遊離は、例えば、触媒（例えば水
で湿らせたラネーニッケル）の存在下で水素で処理することによって開裂させる
［誤記］ことができる。適当な溶媒は以下に指示するものであり、特にメタノー
ル、エタノールなどのアルコール、酢酸、プロピオン酸などの有機酸、またはこ
れらの混合物である。一般に、水素化分解は、約０から１００°の間の温度およ
び約１から２００バールの間の圧力、好ましくは２０〜３０°（室温）、１〜１
０バールで実施される。
【００９１】 オキサジアゾール基は、例えばシアノ化合物のヒドロキシルアミンとの反応、
およびホスゲン、炭酸ジアルキル、クロロギ酸エステル、Ｎ，Ｎ’−カルボニル
ジイミダゾールまたは無水酢酸との反応によって導入する。
【００９２】 出発物質の分子中に、複数の同一のまたは異なる保護されたアミノ基および／
またはヒドロキシル基が存在してもよい。存在する保護基が互いに異なる場合に
は、多くのケースでこれらを選択的に除去することができる。
【００９３】 「アミノ保護基」は周知の表現であり、アミノ基を化学反応から保護する（ブ
ロックする）のに適し、かつ分子中の他の位置での所望の化学反応を実施した後
に容易に除去することができる基に関する。このタイプの一般的な基は、特に、
非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチル、またはアラルキル基
である。アミノ保護基は所望の反応（または反応シーケンス）の後に除去される
ので、それらの性質およびサイズはあまり重要ではないが、Ｃ原子を１〜２０個
、特にＣ原子を１〜８個有するものであることが好ましい。表現「アシル基」は
、このプロセスに関して最も広い意味に解釈される。この表現には、脂肪族、ア
リール脂肪族、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導され
たアシル基、特にアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、特にアラ
ルコキシカルボニル基が含まれる。このタイプのアシル基の例は、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリルなどのアルカノイル、フェニルアセチルなどのアラルカノ
イル、ベンゾイルまたはトルイルなどのアロイル、ＰＯＡ属などのアリールオキ
シアルカノイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）、２−ヨー
ドエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル、ＣＢＺ（「カルボベンゾキ
シ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣなどのアラルキルオ
キシカルボニル、Ｍｔｒなどのアリールスルホニルなどである。好ましいアミノ
保護基はＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジル［誤記］およ
びアセチルである。
【００９４】 官能性誘導体からの式Ｉの化合物の遊離は、使用する保護基に応じて、例えば
強酸、便宜的にＴＦＡまたは過塩素酸を使用して実施することができるが、塩酸
または硫酸などのその他の無機強酸、トリクロロ酢酸などの有機強カルボン酸、
あるいはベンゼン−またはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を使用する
こともできる。追加の不活性溶媒を存在させることもできるが、必ずしも必要と
いうわけではない。適当な不活性溶媒は、有機物、例えば酢酸などのカルボン酸
、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、
ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらにメタノール、エタノール、イ
ソプロパノールなどのアルコール、ならびに水である。以上に述べた溶媒の混合
物も適当である。ＴＦＡは、別の溶媒である、酢酸と７０％強度過塩素酸が９：
１の混合物の形態の過塩素酸溶媒を添加せずに、ＴＦＡを過剰に使用することが
好ましい。開裂のための反応温度は便宜上約０から約５０°の間であり、１５か
ら３０°の間（室温）で実施することが好ましい。
【００９５】 ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基は、例えばジクロロメタン中でＴＦＡを使用
してまたはジオキサン中で約３から５ＮのＨＣｌを使用して１５〜３０°で開裂
させることが好ましく、ＦＭＯＣ基は、ＤＭＦ中で５から５０％強度のジメチル
アミン、ジエチルアミンまたはピペリジン溶液を使用して１５〜３０°で開裂さ
せることが好ましい。
【００９６】 水素化分解によって除去可能な保護基（例えばＣＢＺ、ベンジル、またはアミ
ジノ基のそのオキサジアゾール誘導体からの放出）は、例えば、触媒（例えば便
宜的に炭素などの担体上に置いたパラジウムなどの貴金属触媒）の存在下で水素
で処理することによって除去することができる。適当な溶媒は、先に指示したも
の、特に、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコールまたはＤＭＦなど
のアミドである。一般に、水素化分解は、約０から１００°の間の温度および約
１から２００バールの間の圧力、好ましくは２０〜３０°、１〜１０バールで実
施される。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、メタノール中の５から１０％のＰ
ｄ／Ｃ上で、または（水素の代わりに）ギ酸アンモニウムを使用してメタノール
／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上で２０〜３０°で容易に実施することができる。
【００９７】 適当な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン
、キシレンなどの炭化水素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四
塩化炭素、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタンなどの
塩素化炭化水素、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノー
ル、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなどのエー
テル、エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル（メチルグリコ
ールまたはエチルグリコール）、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリ
ム）などのグリコールエーテル、アセトン、ブタノンなどのケトン、アセトアミ
ド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）などのアミド、アセトニトリルなどのニトリル、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド、二硫化炭素、ギ酸、酢酸などのカル
ボン酸、ニトロメタン、ニトロベンゼンなどのニトロ化合物、酢酸エチルなどの
エステル、または以上の溶媒の混合物である。
【００９８】 ビフェニル−ＳＯ2ＮＨ2［誤記］基は、そのｔ−ブチル誘導体の形態で使用す
ることが好ましい。ｔ−ブチル基は例えば、ＴＦＡを使用し、かつ不活性溶媒、
好ましくは少量（１〜１０体積％）のアニソールを添加して、または添加せずに
除去する。
【００９９】 シアノ基は、例えばヒドロキシルアミンとの反応、およびこれに続く、例えば
Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下での水素を用いたＮ−ヒドロキシアミジンの還元に
よってアミジノ基に変換する。
【０１００】 式Ｉのアミジン（例えばＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ2で一置換されたＡｒ＝フェニル
）の調製では、ニトリルにアンモニアを加えることもできる。この添加は、いく
つかの段階に分けて実施することが好ましい。すなわち、周知の方法で、ａ）Ｈ 2 Ｓを用いてニトリルをチオアミドに変換し、これを、アルキル化剤、例えばＣ
Ｈ3Ｉを用いて対応するＳ−アルキルイミドチオエステルに変換し、これをＮＨ3 と反応させてアミジンを得るか、またはｂ）ＨＣｌの存在下でアルコール、例え
ばエタノールを使用してニトリルを、対応するイミドエステルに変換し、これを
アンモニアで処理するか、またはｃ）ニトリルを、リチウムビス（トリメチルシ
リル）アミドと反応させ、次いで生成物を加水分解する。
【０１０１】 式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることによって、このピラゾロ
ン構造に遊離基−Ｘ−Ｒ3を導入する。式中、例えばＸ＝ＣＨ2である。
【０１０２】
【化２２】
【０１０３】 上式で、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4はそれぞれ、アルキル化不能の請求項１に記載の
基であり、Ｙは、請求項１に指示した意味を有する。
【０１０４】 Ｒ3−ＣＨ2−Ｌ ＩＩＩ 式ＩＩＩの化合物では、Ｒ3が、例えば５−メチル［１，２，４］オキサジア
ゾール−３−イルで置換されたフェニル基などのアルキル化不能の請求項１に記
載の基であり、Ｌが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、あるいは遊離の、または反応性官能基で
修飾されたＯＨ基である。Ｌは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、または例えば活性
化エステル、Ｃ原子１〜６個のイミダゾリドまたはアルキルスルホニルオキシ（
好ましくはメチルスルホニルオキシ）、Ｃ原子６〜１０個のアリールスルホニル
オキシ（好ましくはフェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ）などの反応
性被修飾ＯＨ基である。
【０１０５】 周知の方法に基づき、適当なβ−ケトエステルをヒドラジンまたはヒドラジン
誘導体と反応させることによってピラゾロン環構造を合成する。
【０１０６】 さらに、例えばアミノ基をアシル化し、またはニトロ基を還元（例えばメタノ
ール、エタノールなどの不活性溶媒中のラネーニッケルまたはＰｄ−炭素上での
水素化）してアミノ基を得るなど、１つまたは複数の遊離基Ｒ1、Ｒ2，Ｒ3およ
び／またはＲ4を１つまたは複数の遊離基Ｒ1、Ｒ2，Ｒ3および／またはＲ4に変
換することによって、式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物に変換することもできる
。
【０１０７】 酢酸、あるいはＮａＯＨまたはＫＯＨの水溶液、水−ＴＨＦまたは水−ジオキ
サン溶液を使用して０から１００°の間の温度でエステルを加水分解することが
できる。
【０１０８】 さらに、酸塩化物または酸無水物を使用した通常の方法で遊離のアミノ基をア
シル化することが、あるいは、非置換または置換ハロゲン化アルキルを使用して
アミノ基をアルキル化することができる。これは、便宜的にジクロロメタン、Ｔ
ＨＦなどの不活性溶媒中で、および／またはトリエチルアミン、ピリジンなどの
塩基の存在下で、−６０から＋３０°の間の温度で実施される。
【０１０９】 式Ｉの塩基を酸を使用して関連する酸添加塩に変換することができる。これは
、例えばエタノールなどの不活性溶媒中で等量の塩基と酸を反応させ、続いて溶
媒を蒸発させることによって実施する。この反応に特に適した酸は生理学的に許
容される塩を与える酸である。したがって、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸ま
たは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、スルファ
ミン酸を使用することができ、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、アリール脂
肪族、芳香族、または複素環式一塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸また
は硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸
、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、ク
エン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンま
たはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスル
ホン酸、ラウリル硫酸を使用することもできる。生理学的に許容されない酸を有
する塩、例えばピクリン酸塩は、式Ｉの化合物の分離および／または精製に対し
て使用することができる。
【０１１０】 一方、式Ｉの化合物を、塩基（例えば水酸化または炭酸ナトリウムまたはカリ
ウム）を使用して対応する金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩
、または対応するアンモニウム塩に変換することができる。例えばエタノールア
ミンなどの生理学的に許容される有機塩基を使用することもできる。
【０１１１】 分子構造を考慮すると、本発明に基づく式Ｉの化合物がキラリティーを示しう
る。したがってさまざまな鏡像異性体として存在することができる。したがって
それらは、ラセミ体または光学活性体として存在することができる。
【０１１２】 本発明に基づく化合物のラセミ化合物または立体異性体の薬学的活性が異なる
場合があるため、鏡像異性体を使用することが望ましい場合がある。これらのケ
ースでは、当業者に周知で、かつこのような合成に使用される化学的または物理
的方策によって、最終生成物または中間体を鏡像異性化合物に分離することがで
きる。
【０１１３】 ラセミ体アミンの場合、光学活性分割剤との反応によってこのラセミ体混合物
からジアステレオマーが形成される。適当な分割剤は、例えばＲ型およびＳ型の
酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸
、適当にＮ保護されたアミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベン
ゼンスルホニルプロリン）、各種光学活性ショウノウスルホン酸などの光学活性
酸である。光学活性分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢
酸セルロース、またはその他の炭水化物誘導体あるいはシリカゲル上に固定した
キラル誘導体化したメタクリル酸ポリマー）を用いる鏡像異性体のクロマトグラ
フ分割も有利である。これに対する適当な溶離液は、水性またはアルコール性溶
媒混合物、例えば８２：１５：３の比のヘキサン／イソプロパノール／アセトニ
トリルである。
【０１１４】 本発明はさらに、式Ｉの化合物、および／または生理学的に許容されるそれら
の塩を、医薬製剤の生産、特に非化学的経路による医薬製剤の生産に使用するこ
とに関する。この点に関して、これらは、少なくとも一種の固体、液体および／
または半液体のビヒクルまたは賦形剤、さらに、適当であれば一種または数種の
他の活性化合物とともに適当な剤形に形成することができる。
【０１１５】 本発明はさらに、少なくとも一種の式Ｉの化合物および／または生理学的に許
容されるその塩の１つを含む医薬製剤に関する。
【０１１６】 これらの医薬製剤を、医学または獣医学における薬剤として使用することがで
きる。適当なビヒクルは、経腸（例えば経口）または非経口投与、あるいは局所
塗布に適し、かつ、新規化合物と反応しない、例えば水、植物油、ベンジルアル
コール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリア
セテート、ゼラチン、ラクトースまたはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、ワセリンなど、有機または無機物である。特に経口投与
には、錠剤、丸剤、被覆錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュー
スまたは点滴剤が使用され、直腸投与には坐剤、非経口投与には液剤、好ましく
は油性または水性溶液、さらに懸濁液、乳濁液またはインプラント、局所塗布に
は軟膏、クリームまたはパウダーが使用される。この新規化合物を凍結乾燥させ
、得られた凍結乾燥物を例えば注射剤の生産に使用することができる。指示した
製剤は、滅菌し、かつ／または潤滑剤、防腐剤、安定化剤および／または湿潤剤
などの賦形剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝物質、着色剤、香味料お
よび／またはいくつかの［誤記］他の活性化合物、例えば一種または数種のビタ
ミンを含むことができる。
【０１１７】 式Ｉの化合物および生理学的に許容されるそれらの塩を、血栓症、心筋梗塞、
動脈硬化症、炎症、脳卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行などの
血栓塞栓性障害の制御および予防に使用することができる。
【０１１８】 本発明に基づく物質一般に、投与単位あたり約１から５００ｍｇ、特に、５か
ら１００ｍｇの間の投与量で投与することが好ましい。１日量は、約０．０２か
ら１０ｍｇ／ｋｇ体重であることが好ましい。しかしそれぞれの患者に対する投
与量は多くの因子、例えば使用する特定の化合物の効力、年齢、体重、健康状態
、性別、食事、投与時間および経路、排出速度、製剤の組合せ、治療を適用する
特定の傷害の重さなどに左右される。経口投与が好ましい。
【０１１９】 全体を通じて温度は全て℃で指示した。以下の例では、用語「通常作業」が、
必要に応じて水を加え、この混合物を、最終生成物の構造に応じて必要ならば２
から１０の間のｐＨに調整し、酢酸エチルまたはジクロロメタンを用いて抽出し
、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、残留物をシリカゲ
ル上でのクロマトグラフィおよび／または結晶化によって精製することを意味す
る。シリカゲルでのＲｆ［誤記］値、 溶離液：酢酸エチル／メタノール９：１ 質量分析法（ＭＳ）： ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ+ ＦＡＢ（高速原子衝撃法）（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１ 炭酸セシウム４．３ｇを、アセトニトリル５０ｍｌ中の３−（７−ブロモメチ
ルナフタレン−２−イル）−５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール４．０
ｇおよびイソブチリル酢酸エチル２．１ｇに加える。この懸濁液を室温で２０時
間撹拌する。この混合物を濾過し、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム上
でのクロマトグラフィにかける。４−メチル−２−［７−（５−メチル［１，２
，４］オキサジアゾール−３−イル）ナフタレン−２−イルメチル］−３−オキ
ソペンタン酸エチル（“ＡＡ”）を無色の油、ＦＡＢ３８１として得る。
【０１２０】
【化２３】
【０１２１】 “ＡＡ”１．３０ｇ、水酸化ヒドラジニウム０．６２ｍｌおよび酢酸１０ｍｌ
から成る溶液を２４時間、沸騰加熱する。通常作業の後、５−イソプロピル−４
−［７−（５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ナフタレン
−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン（“ＡＢ”）、Ｆ
ＡＢ３４９を得る。
【０１２２】
【化２４】
【０１２３】 “ＡＢ”６０ｍｇおよびメタノール５ｍｌから成る溶液をラネーニッケル６０
ｍｇおよび酢酸３０ｍｇで処理し、室温で１８時間水素化させる。触媒を濾別、
溶媒を除去し、化合物 ７−［５−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール
−４−イルメチル］−２−アミジノナフタレン、ジアセテート、ＦＡＢ３０９ を得る。 実施例２ “ＡＢ”１００ｍｇ、３−（３−ブロモメチルフェニル）−５−メチル［１，
２，４］オキサジアゾール６８ｍｇおよびアセトニトリル１０ｍｌから成る溶液
を炭酸セシウム９４ｍｇで処理し、室温で２０時間撹拌する。通常作業およびシ
リカゲル上でのクロマトグラフィの後、５−イソプロピル−２−［３−（５−メ
チル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジル］−４−［７−（
５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ナフタレン−２−イル
メチル］−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン、ＦＡＢ５２１を得る。
【０１２４】 実施例１と同様にして、この化合物から水素化によって以下の化合物を得る。
【０１２５】 ３−［４−（７−アミジノナフト−２−イルメチル）−５−イソプロピル−３
−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−２−イルメチル］ベンズアミ
ジン、ジアセテート、ＦＡＢ４４１
【０１２６】
【化２５】
【０１２７】 同様にして以下の化合物を得る。
【０１２８】 ４−［４−（７−アミジノナフト−２−イルメチル）−５−イソプロピル−３
−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−２−イルメチル］ベンズアミ
ジン 同様にして、“ＡＢ”を３−（７−ブロモメチルナフタレン−２−イル）−５
−メチル［１，２，４］オキサジアゾールと反応させ、続いて水素化することに
よって以下の化合物を得る。
【０１２９】 ７−［４−（７−アミジノナフト−２−イルメチル）−５−イソプロピル−３
−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−２−イルメチル］−２−アミ
ジノナフタレン、ジアセテート、ＦＡＢ４９１ 実施例３ 実施例１と同様にして、臭化３−（５−メチル［１，２，４］オキサジアゾー
ル−３−イル）ベンジルをイソブチリル酢酸メチルと反応させることによって、
化合物４−メチル−２−［３−（５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−
３−イル）ベンジル−３−オキソペンタン酸エチル（“ＡＣ”）を無色の油、Ｆ
ＡＢ３１７として得る。
【０１３０】
【化２６】
【０１３１】 水酸化ヒドラジニウムとの反応によって、この化合物から、５−イソプロピル
−４−［３−（５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベン
ジル］−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン、ＦＡＢ２９９（“ＡＤ”）を
得る。
【０１３２】
【化２７】
【０１３３】 この化合物から水素化によって、化合物３−［５−イソプロピル−３−オキソ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］ベンズアミジンを得
る。
【０１３４】 同様にして、“ＡＤ”を、３−（３−ブロモメチルフェニル）−５−メチル［
１，２，４］オキサジアゾール、３−（７−ブロモメチルナフタレン−２−イル
）−５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール、２−（ｔ−ブチルアミノスル
ホニル）−４’−ブロモメチルビフェニルと反応させ、続いて水素化することに
よって以下の化合物 ３−［４−（３−アミジノベンジル）−５−イソプロピル−３−オキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−２−イルメチル］ベンズアミジン、トリアセ
テート、ＦＡＢ３９１、 ７−［４−（３−アミジノベンジル）−５−イソプロピル−３−オキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−２−イルメチル］−２−アミジノナフタレン
、 ４’−［４−（３−アミジノベンジル）−５−イソプロピル−３−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−２−イルメチル］−２−（ｔ−ブチルアミ
ノスルホニル）ビフェニル を得る。この化合物からｔ−ブチル基を除去することによって以下の化合物を
得る。
【０１３５】 ４’−［４−（３−アミジノベンジル）−５−イソプロピル−３−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−２−イルメチル］−２−アミノスルホニル
ビフェニル 同様にして以下の化合物を得る。
【０１３６】 ７−［４−（４−アミジノベンジル）−５−イソプロピル−３−オキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−２−イルメチル］−２−アミジノナフタレン
実施例４ 実施例１と同様にして、５−イソプロピル−１，２−ジヒドロピラゾール−３
−オンを３−（７−ブロモメチルナフタレン−２−イル）−５−メチル［１，２
，４］オキサジアゾールと反応させ、続いて水素化することによって以下の化合
物を得る。
【０１３７】 ５−イソプロピル−２−［７−アミジノナフタレン−２−イルメチル］−１，
２−ジヒドロピラゾール−３−オン（“ＡＢ”）、ジアセテート、ＦＡＢ３０９
実施例５ 実施例１と同様にして、３−（７−ブロモメチルナフタレン−２−イル）−５
−メチル［１，２，４］オキサジアゾールおよび３−オキソ酪酸エチルから出発
し、ヒドラジンと反応させ、続いて３−（７−ブロモメチルナフタレン−２−イ
ル）−５−メチル［１，２，４］オキサジアゾールと反応させ、水素化して、以
下の化合物を得る。
【０１３８】 ７−［４−（７−アミジノナフト−２−イルメチル）−５−メチル−３−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−２−イルメチル］−２−アミジノナ
フタレン ３−オキソ酪酸エチルの代わりに３−オキソヘプタン酸エチルを使用した場合
には同様に、以下の化合物が得られる。
【０１３９】 ７−［４−（７−アミジノナフト−２−イルメチル）−５−ブチル−３−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−２−イルメチル］−２−アミジノナ
フタレン 実施例６ 実施例１と同様にして、２−（ｔ−ブチルアミノスルホニル）−４’−ブロモ
メチルビフェニルおよびイソブチリル酢酸エチルから出発し、ヒドラジンと反応
させ、続いて３−（３−ブロモメチルフェニル）−５−メチル［１，２，４］オ
キサジアゾールと反応させ、水素化し、ｔ−ブチル基を除去して以下の化合物を
得る。
【０１４０】 ３−［４−（２−アミノスルホニルビフェニル−４’−イルメチル）−５−イ
ソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−２−イルメチ
ル］ベンズアミジン、トリフルオロアセテート、ＦＡＢ５０４ 同様にして以下の化合物を得る。
【０１４１】 ７−［４−（２−アミノスルホニルビフェニル−４’−イルメチル）−５−イ
ソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−２−イルメチ
ル］−２−アミジノナフタレン、トリフルオロアセテート、ＦＡＢ５５４ 実施例７ 実施例１および２と同様にして以下の化合物を得る。
【０１４２】 ７−（４−ベンジル−５−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−ピラゾール−２−イルメチル）−２−アミジノナフタレン ７−［２−ベンジル−５−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−２−アミジノナフタレン 実施例８ ヒドラジンの代わりにフェニルヒドラジンを使用し、実施例１と同様にして、
以下の化合物を得る。
【０１４３】 ７−［５−イソプロピル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−２−アミジノナフタレン 以下の実施例は医薬製剤についてのものである。 実施例Ａ：注射バイアル 式Ｉの活性化合物１００ｇ、リン酸水素二ナトリウム５ｇおよび再蒸留水３ｌ
から成る溶液を２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５に調整し、無菌濾過し、注射バイ
アルに充てんし、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌的に密封する。それぞれの注射
バイアルは活性化合物５ｍｇを含む。 実施例Ｂ：坐剤 式Ｉの活性化合物２０ｇを大豆レシチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇと
ともに溶融して型に注ぎ、そのまま冷やす。それぞれの坐剤は活性化合物２０ｍ
ｇを含む。 実施例Ｃ：液剤 式Ｉの活性化合物１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4
・１２Ｈ2Ｏ ２８．４８ｇ、塩化ベンザルコニウム０．１ｇおよび再蒸留水９
４０ｍｌから成る溶液を調製する。この溶液をｐＨ６．８に調整し、全量を１ｌ
とし、照射によって滅菌する。この液剤は点眼液として使用することができる。
実施例Ｄ：軟膏 式Ｉの活性化合物５００ｍｇをワセリン９９．５ｇと無菌状態下で混合する。
実施例Ｅ：錠剤 式Ｉの活性化合物１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、馬鈴薯デンプン１．２ｋｇ、タ
ルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇから成る混合物を、
それぞれの錠剤が活性化合物１０ｍｇを含むように、通常法で圧縮し錠剤とする
。 実施例Ｆ：被覆錠剤 実施例Ｅと同様に錠剤をプレスし、次いで、通常法により、スクロース、馬鈴
薯デンプン、タルク、トラガカントゴムおよび着色剤の剤皮でこれをコーティン
グする。 実施例Ｇ：カプセル剤 それぞれのカプセルが活性化合物２０ｍｇを含むよう、式Ｉの活性化合物２ｋ
ｇを硬質ゼラチンカプセルに通常法により充てんする。 実施例Ｈ：アンプル剤 式Ｉの活性化合物１ｋｇおよび再蒸留水６０ｌから成る溶液を無菌濾過し、ア
ンプルに充てんし、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌的に密封する。それぞれのア
ンプルは活性化合物１０ｍｇを含む。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250， Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 ドルチェ、 ディーター ドイツ連邦共和国 デー−64372 オベル ラムシュタット ケーニックスベルガー シュトラーセ 17アー (72)発明者 ユラスズィック、 ホースト ドイツ連邦共和国 デー−64342 シーハ イム クライネル リング 14 (72)発明者 メデルスキー、 ウェルネル ドイツ連邦共和国 デー−64390 エルツ ハウゼン アン オーレンベルク 29 (72)発明者 ツァクラキディス、 クリストス ドイツ連邦共和国 デー−69469 ヴァイ ンハイム ローゼンブルンネンシュトラー セ 25 (72)発明者 ヴェルツィゲル、 ハンス ドイツ連邦共和国 デー−64291 ダルム シュタット グラインシュトラーセ ７ベ ー (72)発明者 ベルノタット−ダニエロウスキー、 サバ イン ドイツ連邦共和国 デー−61231 バド ナウハイ ム リービヒシュトラーセ ５ (72)発明者 メルツェル、 グイード ドイツ連邦共和国 デー−65719 ホフハ イム メリケシュトラーセ ６ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC36 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA45 ZA54 ZB11

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉの化合物であって、 【化１】 上式で、 Ｒ1、Ｒ2が、それぞれのケースで互いに独立に、Ｈ、Ａ、シクロアルキル−［
    Ｃ（Ｒ7Ｒ7'）］n−またはＡｒ−［Ｃ（Ｒ7Ｒ7'）］n−であり、 Ｒ3、Ｒ4が、それぞれのケースで互いに独立に、Ｈ、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｒ5であ
    り、ただし、この２つの遊離基のうちの少なくとも１つがＲ5であり、 Ｒ5は、フェニル、ナフチルまたはビフェニル［誤記］であり、それは、−Ｃ
    ＯＡ、Ａｒ−［Ｃ（Ｒ7Ｒ7'）］n−ＣＯ−、ＣＯＯＡ、ＯＨによって自身も一置
    換されうる−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、もしくは、従来のアミノ保護基、−ＮＨ−
    Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）2、 【化２】 または 【化３】 によって一置換され、さらに任意選択で、Ａ、Ａｒ’、Ｈｅｔ、ＯＲ6、ＮＲ6Ｒ 6' 、ＮＯ2、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ6ＣＯＡ、ＮＲ6ＣＯＡｒ’、ＮＲ6ＳＯ2Ａ、Ｎ
    Ｒ6ＳＯ2Ａｒ’、ＣＯＯＲ6、ＣＯ−ＮＲ6Ｒ6'、ＣＯＲ7、ＣＯ−Ａｒ’、ＳＯ2 ＮＲ6Ｒ6'、Ｓ（Ｏ）nＡｒ’またはＳ（Ｏ）nＡで一または二置換することがで
    き、 Ｒ6、Ｒ6'が、それぞれのケースで互いに独立に、Ｈ、Ａ、ＣＲ7Ｒ7'−Ａｒ’
    またはＣＲ7Ｒ7'−Ｈｅｔであり、 Ｒ7、Ｒ7'が、それぞれのケースで互いに独立に、ＨまたはＡであり、 Ｘ、Ｙが、それぞれのケースで互いに独立に、Ｃ（Ｒ7Ｒ7'）nであり、 Ａが、Ｃ原子１〜２０個のアルキルであり、１つまたは２つのＣＨ2基をＯま
    たはＳ原子、および／あるいは−ＣＨ＝ＣＨ−基で置き換えることができ、かつ
    ／あるいは１〜７個のＨ原子をＦで置き換えることができ、 Ａｒが、非置換のフェニル、ナフチルまたはビフェニル［誤記］、あるいはＡ
    、Ａｒ’、Ｈｅｔ、ＯＲ6、ＮＲ6Ｒ6'、ＮＯ2、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ6ＣＯＡ、Ｎ
    Ｒ6ＣＯＡｒ’、ＮＲ6ＳＯ2Ａ、ＮＲ6ＳＯ2Ａｒ’、ＣＯＯＲ6、ＣＯ−ＮＲ6Ｒ6 ' 、ＣＯＮ6Ａｒ’、ＣＯＲ7、ＣＯＡｒ’、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ6'、Ｓ（Ｏ）nＡｒ’ま
    たはＳ（Ｏ）nＡで一、二または三置換されたフェニル、ナフチルまたはビフェ
    ニル［誤記］であり、 Ａｒ’が、非置換のフェニルまたはナフチル、あるいはＡ、ＯＲ7、ＮＲ7Ｒ7' 、ＮＯ2、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ7ＣＯＡ、ＮＲ7ＳＯ2Ａ、ＣＯＯＲ7、ＣＯ−ＮＲ7 Ｒ7'、ＣＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ7'またはＳ（Ｏ）nＡで一、二または三置換された
    フェニルまたはナフチルであり、 Ｈｅｔが、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する一または二核の
    飽和、不飽和または芳香族複素環であり、Ａ、ＯＲ7、ＮＲ7Ｒ7'、ＮＯ2、ＣＮ
    、Ｈａｌ、ＮＲ7ＣＯＡ、ＮＲ7ＳＯ2Ａ、ＣＯＯＲ7、ＣＯ−ＮＲ7Ｒ7'、ＣＯＲ7 、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ7'、Ｓ（Ｏ）nＡおよび／またはカルボニル酸素で一、二または
    三置換することができ、 Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、 ｎが、０、１または２である 化合物ならびに薬学上許容されるそれらの塩および溶媒和物。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物 ａ）７−［５−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾ
    ール−２−イルメチル］−２−アミジノナフタレン、 ｂ）７−［４−（７−アミジノナフト−２−イルメチル）−５−イソプロピル
    −３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−２−イルメチル］−２−
    アミジノナフタレン、 ｃ）３−［４−（３−アミジノベンジル）−５−イソプロピル−３−オキソ−
    ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−２−イルメチル］ベンズアミジン、 ｄ）３−［４−（７−アミジノナフト−２−イルメチル）−５−イソプロピル
    −３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−２−イルメチル］ベンズ
    アミジン、 ｅ）７−［５−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾ
    ール−４−イルメチル］−２−アミジノナフタレン、 ならびに薬学上許容されるそれらの塩および溶媒和物。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の式Ｉの化合物およびそれらの塩を調製する
    方法であって、 ａ）これらが、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することによってそれ
    らの官能性誘導体の１つから遊離され、このことが、 ｉ）そのオキサジアゾール誘導体またはオキサゾリジノン誘導体から水素化
    分解または加溶媒分解によってアミジノ基を遊離させること、 ｉｉ）加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することによって従来のアミ
    ノ保護基を水素で置き換える、または従来の保護基によって保護されたアミノ基
    を遊離させること によって実施されること、 または、 ｂ）式Ｉの化合物において、１つまたは複数の遊離基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および／
    またはＲ4を１つまたは複数の遊離基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および／またはＲ4に変換し
    、このことは例えば、 ｉ）エステル基をカルボキシル基に加水分解すること、 ｉｉ）ニトロ基を還元すること、 ｉｉｉ）アミノ基をアシル化すること、 ｉｖ）シアノ基をアミジノ基に変換すること によって実施されること、 および／または ｃ）式Ｉの塩基または酸をその塩の１つに変換すること を特徴とする方法。
  4. 【請求項４】 医薬製剤を生産する方法であって、請求項１に記載の式Ｉの
    化合物および／または生理学的に許容されるその塩の１つを、少なくとも一種の
    固体、液体および／または半液体のビヒクルまたは賦形剤とともに適当な剤形に
    形成することを特徴とする医薬方法。
  5. 【請求項５】 少なくとも一種の請求項１に記載の式Ｉの化合物および／ま
    たは生理学的に許容されるその塩の１つを含むことを特徴とする医薬製剤。
  6. 【請求項６】 医薬活性化合物としての請求項１に記載の式Ｉの化合物およ
    び生理学的に許容されるそれらの塩または溶媒和物。
  7. 【請求項７】 血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、脳卒中、狭心症、血
    管形成術後の再狭窄および間欠性跛行を制御するための、請求項１に記載の式Ｉ
    の化合物および生理学的に許容されるそれらの塩。
  8. 【請求項８】 凝固第Ｘａ因子の阻害剤としての請求項１に記載の式Ｉの薬
    剤、および生理学的に許容されるそれらの塩。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載の式Ｉの化合物および／または生理学的に許
    容されるそれらの塩の薬剤生産に対する使用。
  10. 【請求項１０】 血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、脳卒中、狭心症、
    血管形成術後の再狭窄および間欠性跛行の制御における、請求項１に記載の式Ｉ
    の化合物および／または生理学的に許容されるそれらの塩の使用。
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