JP4732757B2 - カルボキサミド - Google Patents
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Description
Xは、−C=OまたはC(R3)2であり、
Wは、−[C(R3)2]n−であり、
R1は、HまたはAであり、それはOR3、S(O)nR3、N(R3)2、CN、COOR3、CON(R3)2、OCON(R3)2、N(R3)COOR3、N(R3)CON(R3)2、N(R3)SO2R3、SO2N(R3)2または−C≡C−で置換されてもよく、
R2は、H、A、−[C(R3)2]n−Ar’、−[C(R3)2]n−Het’、−[C(R3)2]n−シクロアルキル、−[C(R3)2]n−N(R3)2または−[C(R3)2]n−OR3であり、
R3は、HまたはAであり、
Tは、単環式または二環式で、飽和の、不飽和のまたは芳香族性の、0〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する炭素環または複素環であり、それは=O、=S、=NR2、=N−CN、=N−NO2、=NOR2、=NCOR2、=NCOOR2、=NOCOR2で単置換または二置換され、さらに、R2、Hal、A、−[C(R3)2]n−Ar、−[C(R3)2]n−Het、−[C(R3)2]n−シクロアルキル、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2CON(R2)2、NR2SO2A、COR2、SO2NR2および/またはS(O)nAで単置換、二置換または三置換されてもよく、
Ar’は、フェニルであり、それは非置換であるか、またはHal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、S(O)nA、−[C(R3)2]n−COOR3または−O−[C(R3)2]o−COOR3で単置換、二置換または三置換され、
Het’は、単環式または二環式で、飽和の、不飽和のまたは芳香族性の、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する複素環であり、それは非置換であるか、またはカルボニル酸素、=S、=N(R3)2、Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2NR3および/またはS(O)nAで単置換または二置換されてもよく、
mは、1または2であり、
nは、0、1または2であり、
oは、1、2または3である、
で表される化合物、または該化合物の薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、もしくは立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物に関する。
式Iの化合物およびこれらの塩は、極めて価値ある薬理学的特性を有し、良好に耐容性を示すことが見出された。特にこれらは、因子Xa阻害特性を示し、従って、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間歇性跛行などの血栓塞栓症の治療および予防のために用いることができる。
他のカルボキサミド誘導体は、WO 02/48099およびWO 02/57236に開示されている。
更なる因子Xa阻害剤は、WO 00/76970、WO 00/76971およびWO 01/96303に記載されている。
トロンビンの阻害は、例えば、G. F. CousinsらのCirculation 1996, 94, 1705-1712中の方法により測定することができる。
本発明の式Iの化合物およびこれらの塩は、因子Xaの阻害により血液凝固プロセスに関与し、従って、血栓の形成を阻害する。
因子Xaの阻害は、例えば、T. HaraらのThromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319中の方法により測定することができる。
本発明の化合物による因子VIIaの阻害ならびに抗凝血および抗血栓活性の測定を、従来のin-vitroまたはin-vivo方法により決定することができる。因子VIIaの阻害の測定のための従来の方法は、例えば、H. F. Ronningらにより、Thrombosis Research 1996, 84, 73-81中に記載されている。
本発明の化合物による因子IXaの阻害ならびに抗凝血および抗血栓活性の測定は、従来のin-vitroまたはin-vivo方法により決定することができる。好適な方法は、例えば、J. Changらにより、Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094に記載されている。
組織因子TF/因子VIIaと、さまざまなガンの進行との相互関係は、T. TaniguchiおよびN.R. Lemoineにより、Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59中に示されている。
該化合物はまた、心筋梗塞の場合、さらに血栓溶解、経皮経管的血管形成術(PTCA)および冠状バイパス手術後の再閉塞の予防のために、他の血栓溶解剤と組み合わせて用いられる。
本化合物は、さらに、患者内にてin vivoのカテーテルの清浄および医療扶助に、またはin vitroの血液、血漿および他の血液製品の保存のための抗凝血として使用される。本発明の化合物は、さらに、血液凝固が疾患の経過に重大な寄与をするまたは二次病理学(secondary pathology)の原因を示す疾患、例えば、転移を含むガン、関節炎を含む炎症疾患、そして糖尿病などに使用される。
本発明の化合物はまた、血液の血小板凝集を阻害する血液の血小板糖タンパク質受容体(IIb/IIIa)拮抗剤と組み合わせて使用される。
H2N−W−Y−T II
式中、
W、YおよびTは、請求項1に示したとおりである、
で表される化合物を、式III
Lは、Cl、Br、Iもしくはフリーまたは活性に官能基修飾されたOH基であり、そしてR1、m、XおよびDは、請求項1に示したとおりである、
で表される化合物と反応させる、
または
式中、Xは−C=Oである、
で表される化合物の製造のために、
式IV
で表される化合物を、式V
D−CO−L V
式中、
Lは、Cl、Br、Iもしくはフリーまたは活性に官能基修飾されたOH基であり、そしてDは、請求項1に示したとおりである、
で表される化合物と反応させる、
または
式中、XはCH2である、
で表される化合物の製造のために、
式IV
で表される化合物を、
式VI
D−CHO VI
式中、
Dは、請求項1に示したとおりである、
で表される化合物と、還元アミノ化において、反応させる、
および/または
式Iの塩基または酸を、その塩の1種に変換すること、
を特徴とする、前記製造方法に関する。
用語「プロドラッグ誘導体」とは、例えば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾され、本発明の活性な化合物を生じさせるために、生物内で急速に開裂する、式Iの化合物の意味に解釈される。
これらはまた、例えば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)中に記載されているように、本発明の化合物の生物分解可能なポリマー誘導体も含む。
これらは、特に好ましくは立体異性化合物の混合物である。
本明細書中、特に明示していない限り、基およびパラメータD、W、X、Y、T、R1は、式Iの場合に示された意味を有する。
Aは、非常に特に好ましくは1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキルであり、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルであり、ここで、1つまたは2つのCH2基は、OまたはS原子によりおよび/または−CH=CH−基により置き換えられてもよく、および/または同様に1〜7個のH原子は、Fにより置き換えられてもよい。
アルキレンは、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレン、さらに分枝状アルキレンである。
COR2は、例えば、CHOまたは−COAである。
−COA(アシル)は、好ましくはアセチル、プロピオニルであり、さらにまたブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルまたは、例えば、ベンゾイルである。
Halは、好ましくはF、ClまたはBrであり、しかしまたIである。
飽和炭素環は、好ましくはシクロアルキル、例えば、シクロヘキサンまたはシクロペンタンなどである。
Arは、特に好ましくは、例えば、フェニルであり、それは非置換であるか、またはHal、A、OA、SO2A、SO2NH2、COOR2またはCNで単置換または二置換され、例えば、フェニル、2−メチルスルホニルフェニル、2−アミノスルホニルフェニル、2−、3−または4−クロロフェニル、4−メチルフェニル、4−ブロモフェニル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、4−エトキシフェニル、2−メトキシフェニル、3−シアノフェニルまたは4−エトキシカルボニルフェニルなどである。
Arは、非常に特に好ましくはフェニルであり、それは非置換であるか、またはAおよび/またはHalで単置換または二置換される。
特に、Yは、1,3−または1,4−フェニレンであり、それは非置換であるか、またはメチル、エチル、プロピル、ClまたはFで単置換される。
Yは、非常に特に好ましくはフェニレンであり、それは非置換であるか、またはAおよび/またはHalで単置換または二置換され、例えば1,4−フェニレンであり、それは非置換であるか、またはメチル、エチル、プロピル、ClまたはFで単置換される。
Hetは従って、また例えば、2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−または−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−または5−フリル、テトラヒドロ−2−または−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−または−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピロリル、1−、2−または3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−または−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−または−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−または−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−または−6−ピリジル、1−、2−、3−または4−ピペリジニル、2−、3−または4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−または−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2−、−4−または−5−イル、ヘキサヒドロ−1−、−3−または−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−または−5−ピリミジニル、1−、2−または3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−または−8−キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−または−8−イソキノリル、2−、3−、5−、6−、7−または8−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニルであることができ、さらに好ましくは2,3−メチレンジオキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2,3−エチレンジオキシフェニル、3,4−エチレンジオキシフェニル、3,4−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−または6−イル、2,3−(2−オキソメチレンジオキシ)フェニルであることができ、または代替的に3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−または−7−イル、さらに好ましくは2,3−ジヒドロベンゾフラニルまたは2,3−ジヒドロ−2−オキソフラニルであることができる。
Tは、特に好ましくはピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、1,3−オキサゾリジン−3−イル、ピリダジン−2−イル、ピラジン−1−イル、アゼパン−1−イルまたは2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イルであり、それぞれは、=Oまたは=NHで単置換または二置換される。
更なる態様において、Dは、好ましくはチエニル、チアゾリルまたはフリルであり、それぞれは、Halで単置換または二置換される。
Dは、さらに好ましくはチエニルまたはフェニルであり、それぞれは、Halで単置換または二置換される。
特に、Dは、チエニル環であり、それはHalで単置換または二置換される。
特に、R1は、HまたはAであり、それはOH、OA’、CONH2、NH2、N(A’)2、SO2A’、SA’、COOA’、COOH、OCONH2、−C≡C−またはNHCOOA’で置換されてもよく、ここでA’は1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキルである。
R3は、好ましくはHあるいは1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキルである。
Wは、好ましくは結合であり、すなわち、それは欠如している、もしくはWはCH2である。Wは、非常に特に好ましくは欠如している。
Dは、芳香族性の、1〜2個のN、Oおよび/またはS原子を有する五員環の複素環であり、それは非置換であるか、またはHalで単置換または二置換される;
Ibにおいて、
Dは、チエニル環であり、それはHalで単置換または二置換される;
Icにおいて、
R2は、Hあるいは1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキルである;
R1は、HまたはAであり、それはOR3、CON(R3)2、N(R3)2、S(O)nR3、COOR3、OCON(R3)2、N(R3)COOR3または−C≡C−で置換されてもよい;
Ieにおいて、
Xは、−C=Oである;
Ifにおいて、
Wは、欠如している;
Yは、Ar−ジイルである;
Ihにおいて、
Tは、単環式または二環式で、飽和の、不飽和のまたは芳香族性の、1〜2個のNおよび/またはO原子を有する複素環であり、それは=O、=S、=NR2、=N−CN、=N−NO2、=NOR2、=NCOR2、=NCOOR2または=NOCOR2で単置換または二置換され、さらにHalまたはAで単置換または二置換されてもよい;
Tは、単環式または二環式で、飽和のまたは不飽和の、1〜2個のNおよび/またはO原子を有する複素環であり、それは=O、=Sまたは=NHで単置換または二置換される;
Ijにおいて、
Tは、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、1,3−オキサゾリジン−3−イル、ピリダジン−2−イル、ピラジン−1−イル、アゼパン−1−イルまたは2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イルであり、それぞれは、=Oまたは=NHで単置換または二置換される;
Arは、フェニルであり、それは非置換であるか、またはHal、A、OA、SO2A、COOR2、SO2NH2またはCNで単置換または二置換される;
Ilにおいて、
Arは、フェニルであり、それは非置換であるか、またはAおよび/またはHalで単置換または二置換される;
Dは、芳香族性の、1〜2個のN、Oおよび/またはS原子を有する五員環の複素環であり、それは非置換であるか、またはHalで単置換または二置換され、
R1は、HまたはAであり、それはOR3、CON(R3)2、N(R3)2、S(O)nR3、COOR3、OCON(R3)2、N(R3)COOR3または−C≡C−で置換されてもよく、
R2は、Hあるいは1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキルであり、
Wは、欠如しており、
Yは、Ar−ジイルであり、
Arは、フェニルであり、それは非置換であるか、またはAおよび/またはHalで単置換または二置換され、
Tは、単環式または二環式で、飽和のまたは不飽和の、1〜2個のNおよび/またはO原子を有する複素環であり、それは=O、=Sまたは=NHで単置換または二置換される;
Dは、チエニル、チアゾリルまたはフリルであり、それぞれは、Halで単置換または二置換され、
R1は、HまたはAであり、それはOR3、CON(R3)2、N(R3)2、S(O)nR3、COOR3、OCON(R3)2、N(R3)COOR3または−C≡C−で置換されてもよく、
R2は、Hあるいは1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキルであり、
Xは、−C=OまたはCH2であり、
Wは、欠如しており、
Yは、Ar−ジイルであり、
Tは、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、1,3−オキサゾリジン−3−イル、ピリダジン−2−イル、ピラジン−1−イル、アゼパン−1−イルまたは2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イルであり、それぞれは、=Oまたは=NHで単置換または二置換される;
Dは、チエニルまたはフェニルであり、それぞれは、Halで単置換または二置換され、
R1は、Hあるいは1〜6個のC原子を有するアルキルであり、それはOR3、CON(R3)2、N(R3)2、S(O)nR3、COOR3、OCON(R3)2、N(R3)COOR3または−C≡C−で置換されてもよく、
R2は、Hあるいは1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキルであり、
R3は、Hあるいは1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキルであり、
Xは、−C=OまたはCH2であり、
Yは、Ar−ジイルであり、
Aは、1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキルであり、ここで、1つまたは2つのCH2基は、OまたはS原子によりおよび/または−CH=CH−基により置き換えられてもよく、および/または同様に1〜7個のH原子は、Fにより置き換えられてもよく、
Tは、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、1,3−オキサゾリジン−3−イル、ピリダジン−2−イル、ピラジン−1−イル、アゼパン−1−イルまたは2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イルであり、それぞれは、=Oまたは=NHで単置換または二置換される;
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、および立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物である。
式II、III、IVおよびVの出発材料は、一般的に知られている。それらが新規である場合、しかしながら、それらはそれ自体既知の方法で製造することができる。
典型的なアシル化反応におけるカルボニル基の活性化のためのこのタイプの基は、文献(例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的文献)に記載されている。
活性化されたエステルは、有利には、例えば、HOBtまたはN−ヒドロキシスクシンイミドの付加を通じて、そのまま形成される。
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の弱酸の他の塩、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムを添加することも好ましい。
用いられる条件に依存して、反応時間は数分間〜14日間であり、および反応温度は約−30°〜140°、通常−10°〜90°、特に約0°〜約70°である。
本反応は、一般的に上記の条件下で、不活性溶媒中で行われる。
式Vの化合物において、Lは好ましくは、Cl、Br、Iあるいはフリーのまたは例えば、活性化されたエステル、イミダゾリド、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくは、メチルスルホニルオキシ、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)、もしくは6〜10個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくは、フェニル−またはp−トリルスルホニルオキシ)などの活性に修飾されたOH基である。
活性化されたエステルは、有利には、例えば、HOBtまたはN−ヒドロキシスクシンイミドの付加を通じて、そのまま形成される。
用いられる条件に依存して、反応時間は数分間〜14日間であり、および反応温度は約−30°〜140°、通常−10°〜90°、特に約0°〜約70°である。
好適な不活性溶媒は、上記のものである。
本反応は、当業者に既知のように、一般的に還元アミノ化の条件下で行なわれる。
また、例えば、エタノールアミンなどの生理学的に許容できる有機塩基を使用することも可能である。
(a)式Iの化合物、および/または該化合物の薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、もしくは立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物の有効量
および
(b)更なる医薬活性成分の有効量
の分離パックからなるセット(キット)に関する。
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+(特に明記しない限り)
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−メチルバレルアミドの製造は、以下のスキームと同様に行なわれる:
(S)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−メチルバレルアミド、ESI450;
(S)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−メチルバレルアミド、ESI464;
(S)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)フェニル]−4−メチルバレルアミド、ESI445;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−メチルバレルアミド、ESI450;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)フェニル]−4−メチルバレルアミド(”2A”)、ESI445;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]−4−メチルバレルアミド、ESI444;
3−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]プロピオンアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]プロピオンアミド、ESI422;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−メチルブチルアミド、ESI450;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]ブチルアミド、ESI436;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−アミノカルボニルプロピオンアミド、
2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピオンアミド、
(R)−2−[(5−ブロモチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−メチルバレルアミド、ESI494、496;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)ベンジル]−4−メチルバレルアミド、ESI462;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−メチルスルファニルプロピオンアミド、ESI454;
(S)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)ベンジル]−4−メチルバレルアミド、ESI462;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−メチルブチルアミド、ESI436;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]−3−メチルブチルアミド、ESI430;
3−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]プロピオンアミド、ESI408;
3−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]プロピオンアミド、ESI402;
2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド、ESI408;
2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド、ESI394;
2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]アセトアミド、ESI388;
3−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]−2−ブチルプロピオンアミド;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]バレルアミド、ESI436;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]−3−メチルスルファニルプロピオンアミド、ESI448;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)フェニル]プロピオンアミド、ESI403;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]ブチルアミド、ESI422;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−エチニルプロピオンアミド、ESI432;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−エチニルプロピオンアミド、ESI446;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]プロピオンアミド、ESI426;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−(tert−ブチルオキシカルボニル)プロピオンアミド、ESI508;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−ビニルプロピオンアミド、ESI434;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−ビニルプロピオンアミド、ESI448;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−(tert−ブチルオキシカルボニル)プロピオンアミド、ESI522;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−メトキシブチルアミド、ESI466;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−メチルバレルアミド、ESI468;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]バレルアミド、ESI454;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−クロロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]プロピオンアミド、ESI443;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−(tert−ブチルオキシカルボニル)ブチルアミド、ESI1071(2M+H+);
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−4−(tert−ブチルオキシカルボニル)ブチルアミド、ESI1039(2M+H+);
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ブチルアミド、ESI437(M−BOC+H+);
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−5−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)バレルアミド、ESI451(M−BOC+H+);
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−5−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)バレルアミド、ESI465(M−BOC+H+);
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピオンアミド、ESI423(M−BOC+H+);
(R)−3−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]ブチルアミド、ESI436;
(R)−3−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−5−メチルアジポアミド、ESI478;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]−3−メトキシプロピオンアミド、m.p.123−127°;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−メトキシプロピオンアミド、m.p.74−81°;
(2R,3R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−メトキシブチルアミド、ESI452;
(2R,3R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−メトキシブチルアミド、ESI466;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−トリフルオロメチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−メトキシプロピオンアミド、ESI506;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−クロロ−4−(2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル)フェニル]−3−メトキシプロピオンアミド、ESI496;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−トリフルオロメトキシ−4−(2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル)フェニル]−3−メトキシプロピオンアミド、ESI530;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−クロロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−メトキシプロピオンアミド、ESI472;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−クロロ−4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]−3−メトキシプロピオンアミド、ESI466;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−アリルプロピオンアミド、ESI478;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−プロポキシプロピオンアミド、ESI480;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−エトキシプロピオンアミド、ESI466;
(2R,3R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−エトキシブチルアミド、ESI480;
(2R,3R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−(2−メトキシエトキシ)ブチルアミド、ESI510。
(R)−2−[(4−クロロフェニルカルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−メチルバレルアミドの製造は、以下のスキームと同様に行なわれる:
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−メチルスルホニルプロピオンアミド、ESI500の製造は、以下のスキームと同様に行なわれ、ここで酸化されるスルファニル化合物は、例1と同様に得られる:
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]−3−メチルスルホニルプロピオンアミド、ESI480;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−メチルスルホニルプロピオンアミド、ESI486;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−メチルスルホニルブチルアミド、ESI500;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−メチルスルホニルブチルアミド、ESI514;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]−3−メチルスルホニルブチルアミド、ESI494。
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−カルボキシプロピオンアミド、ESI452の製造は、以下のスキームと同様に行なわれる:
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−カルボキシプロピオンアミド、ESI466;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−カルボキシブチルアミド、ESI466;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−カルボキシブチルアミド、ESI480。
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−アミノブチルアミド、トリフルオロ酢酸、ESI437の製造は、以下のスキームと同様に行なわれる:
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−アミノブチルアミド、トリフルオロ酢酸、ESI451;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−5−アミノバレルアミド、トリフルオロ酢酸、ESI451;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−5−アミノバレルアミド、トリフルオロ酢酸、ESI465;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−アミノプロピオンアミド、トリフルオロ酢酸、ESI423;
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−アミノプロピオンアミド、トリフルオロ酢酸、ESI437。
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(2−イミノピペリジン−1−イル)フェニル]−4−メチルバレルアミドおよび(S)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(2−イミノピペリジン−1−イル)フェニル]−4−メチルバレルアミドの製造は、以下のスキームと同様に行なわれる:
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(2−イミノピペリジン−1−イル)フェニル]−4−メチルバレルアミド(”4A”)、ESI447;
(S)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(2−イミノピペリジン−1−イル)フェニル]−4−メチルバレルアミド(”4B”)、ESI447。
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−ヒドロキシプロピオンアミドの製造は、以下に示したように行なわれる:
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−ヒドロキシプロピオンアミド、m.p.227−233°;
(2R,3R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−ヒドロキシブチルアミド、m.p.198−200°。
(2R,3R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−アミノカルボニルオキシブチルアミド、ESI481の製造は、以下に示したように行なわれる:
(2R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−アミノカルボニルオキシプロピオンアミド、m.p.211−215°;
(2R,3R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−アミノカルボニルオキシブチルアミド、m.p.167−170°。
例A:注射バイアル
3リットルの二回蒸留水中に100gの式Iの活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムを含有する溶液を、2N塩酸を使ってpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で封をする。各注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
例B:坐薬
20gの式Iの活性成分の混合物を、100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターと共に溶かし、鋳型に注ぎ、冷ます。各坐薬は、20mgの活性成分を含む。
溶液を、二回蒸留水940ml中1gの式Iの活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNaH2PO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから調製する。pHを、6.8に調整し、溶液を、1リットルにそろえ、照射により殺菌する。本溶液は、目薬の形で使用することができる。
例D:軟膏
500mgの式Iの活性成分を、無菌条件下で99.5gのワセリンと混合する。
1kgの式Iの活性成分、4kgの乳糖、1.2kgのじゃがいもデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が10mgの活性成分を含むように、従来の方法で、圧縮して錠剤とする。
例F:被覆錠
錠剤を、例Eと同様に圧縮し、その後にショ糖、じゃがいもデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティング剤で、従来の方法でコーティングする。
2kgの式Iの活性成分を、硬質ゼラチンカプセルに、各カプセルが20mgの活性成分を含むように、従来の方法で導入する。
例H:アンプル
二回蒸留水60リットル中に1kgの式Iの活性成分を含有する溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で封をする。各アンプルは、10mgの活性成分を含む。
Claims (13)
- 式I
R1は、HまたはAであり、それはOR3、CON(R3)2、N(R3)2、S(O)nR3、COOR3、OCON(R3)2、N(R3)COOR3または−C≡C−で置換されてもよく、
R3は、HまたはAであり、
Xは、−C=OまたはCH2であり、
Wは、欠如またはCH2であり、
Yは、Ar−ジイルであり、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、1つまたは2つのCH2基は、OまたはS原子によりおよび/または−CH=CH−基により置き換えられてもよく、および/または同様に1〜7個のH原子は、Fにより置き換えられてもよく、
Arは、フェニルであり、それは非置換であるか、またはAおよび/またはHalで単置換または二置換され、
Tは、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、1,3−オキサゾリジン−3−イル、ピリダジン−2−イル、ピラジン−1−イル、アゼパン−1−イルまたは2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イルであり、それぞれは、=Oまたは=NHで単置換または二置換され、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
mは、1または2であり、
nは、0、1または2である、
(但し、
(1)Dが、チアゾリルまたはフリルである場合、
Wは、欠如しており、
および
(2)Dが、フェニルである場合、
R3は、Hあるいは1,2,3,4,5または6個のC原子を有するアルキルであり、
Aは、1,2,3,4,5または6個のC原子を有するアルキルであり、ここで、1つまたは2つのCH2基は、OまたはS原子によりおよび/または−CH=CH−基により置き換えられてもよく、および/または同様に1〜7個のH原子は、Fにより置き換えられてもよい)
化合物、または該化合物の薬学的に使用できる塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。 - (S)−2−([(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−メチルバレルアミド、
(S)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−メチルバレルアミド、
(S)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)フェニル]−4−メチルバレルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−メチルバレルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−メチルバレルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)フェニル]−4−メチルバレルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]−4−メチルバレルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(2−イミノピペリジン−1−イル)フェニル]−4−メチルバレルアミド、
(S)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(2−イミノピペリジン−1−イル)フェニル]−4−メチルバレルアミド、
2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]アセトアミド、
3−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]プロピオンアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]プロピオンアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−メチルブチルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]ブチルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]バレルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−アミノカルボニルプロピオンアミド、
(R)−2−[(4−クロロフェニルカルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−メチルバレルアミド、
(R)−2−[(4−クロロフェニルカルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−メチルバレルアミド、
2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピオンアミド、
(R)−2−[(5−ブロモチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−メチルバレルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)ベンジル]−4−メチルバレルアミド、
2−[(5−クロロチオフェン−2−メチル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−メチルバレルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−メチルスルファニルプロピオンアミド、
(S)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)ベンジル]−4−メチルバレルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−メチルブチルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]−3−メチルブチルアミド、
3−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]プロピオンアミド、
3−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]プロピオンアミド、
3−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]プロピオンアミド、
2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]アセトアミド、
3−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]−2−ブチルプロピオンアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]プロピオンアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]バレルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]−3−メチルスルファニルプロピオンアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)フェニル]プロピオンアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−メチルスルファニルブチルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]ブチルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−エチニルプロピオンアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−エチニルプロピオンアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]プロピオンアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−メチルスルファニルブチルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−(tert−ブチルオキシカルボニル)プロピオンアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−ビニルプロピオンアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−ビニルプロピオンアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−(tert−ブチルオキシカルボニル)プロピオンアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−メトキシブチルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−メトキシブチルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−メチルバレルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]バレルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−クロロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]プロピオンアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−(tert−ブチルオキシカルボニル)ブチルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−(tert−ブチルオキシカルボニル)ブチルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−4−(tert−ブチルオキシカルボニル)ブチルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ブチルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ブチルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−5−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)バレルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−5−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)バレルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピオンアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピオンアミド、
(R)−3−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]ブチルアミド、
(R)−3−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−5−メチルアジポアミド、
(S)−3−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−5−メチルアジポアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]−3−メトキシプロピオンアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−メトキシプロピオンアミド、
(2R,3R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−メトキシブチルアミド、
(2R,3R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−メトキシブチルアミド、
(S)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−メトキシプロピオンアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−トリフルオロメチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−メトキシプロピオンアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−クロロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−メトキシプロピオンアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−メトキシプロピオンアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−クロロ−4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]−3−メトキシプロピオンアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−アリルプロピオンアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−プロポキシプロピオンアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−エトキシプロピオンアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−(2−メトキシエトキシ)プロピオンアミド、
(2R,3R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−エトキシブチルアミド、
(2R,3R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−(2−メトキシエトキシ)ブチルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−メチルスルホニルプロピオンアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]−3−メチルスルホニルプロピオンアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−メチルスルホニルプロピオンアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−メチルスルホニルブチルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−メチルスルホニルブチルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]−3−メチルスルホニルブチルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−イルメチル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]バレルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−カルボキシプロピオンアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−カルボキシプロピオンアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−カルボキシブチルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−カルボキシブチルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−アミノブチルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−アミノブチルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−5−アミノバレルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−5−アミノバレルアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−アミノプロピオンアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−アミノプロピオンアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−ヒドロキシプロピオンアミド、
(R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−ヒドロキシプロピオンアミド、
(2R,3R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−ヒドロキシブチルアミド、
(2R,3R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−アミノカルボニルオキシブチルアミド、
(2R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−アミノカルボニルオキシプロピオンアミド、
(2R,3R)−2−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−アミノカルボニルオキシブチルアミド、
の群から選択された請求項1に記載の化合物、または該化合物の薬学的に使用できる塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。 - 請求項1または2に記載の式Iの化合物を含む、凝固因子Xaの阻害剤。
- 請求項1または2に記載の式Iの化合物を含む、凝固因子VIIaの阻害剤。
- 請求項1または2に記載の少なくとも1種の式Iの化合物、および/または該化合物の薬学的に使用できる塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物、ならびに任意の賦形剤および/または補助剤を含む医薬。
- 請求項1または2に記載の少なくとも1種の式Iの化合物、および/または該化合物の薬学的に使用できる塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物、ならびに少なくとも1種の更なる医薬活性成分を含む医薬。
- 請求項1または2に記載の化合物、および/または該化合物の生理学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の使用であって、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘍、腫瘍疾病、および/または腫瘍転移の処置に対する医薬の製造のための使用。
- (a)請求項1または2に記載の式Iの化合物、および/または該化合物の薬学的に使用できる塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物の有効量
および
(b)更なる医薬活性成分の有効量
の分離パックからなるセット(キット)。 - Xが、−C=Oである、請求項1または2に記載の化合物、または該化合物の薬学的に使用できる塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。
- Wが、欠如している、請求項1または2に記載の化合物、または該化合物の薬学的に使用できる塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。
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