WO2005111013A1 - Substituierte thiophen-2-carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Substituierte thiophen-2-carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel Download PDF

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WO2005111013A1
WO2005111013A1 PCT/EP2005/004974 EP2005004974W WO2005111013A1 WO 2005111013 A1 WO2005111013 A1 WO 2005111013A1 EP 2005004974 W EP2005004974 W EP 2005004974W WO 2005111013 A1 WO2005111013 A1 WO 2005111013A1
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alkyl
atom
amino
methyl
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PCT/EP2005/004974
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Roland Pfau
Henning Priepke
Kai Gerlach
Wolfgang Wienen
Annette Schuler-Metz
Herbert Nar
Sandra Handschuh
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Boehringer Ingelheim International Gmbh
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the present invention relates to new substituted thiophene-2-carboxamides of the general formula
  • the compounds of the above general formula I and their tautomers, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids or bases, and their stereoisomers have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic effect and a factor Xa inhibitory effect.
  • the present application thus relates to the new compounds of the general formula I above, their preparation, the pharmaceutical compositions containing the pharmacologically active compounds, their preparation and use.
  • n 1 or 2
  • R 8a each independently represent a hydrogen or halogen atom or a C ⁇ alkyl -5 alkyl, hydroxy, hydroxy-C ⁇ -5, C ⁇ -5 alkoxy, C ⁇ -C ⁇ -5 alkoxy, alkyl 5 , Amino-, C ⁇ -5 -alkylamino-, Di- (C 1-5 -alkyl) -amino-, Amino-Cis-alkyl-, C ⁇ -5 -Alkylamino-C ⁇ -5 -alkyl-, Di- (C ⁇ - 5 -alkyl) -amino-C ⁇ -5 -alkyl-, Aminocarbonyl, C ⁇ -5 -alkylaminocarbonyl, di- (C -5 -alkyl) -aminocarbonyl- or C ⁇ -5-alkylcarbonylamino group means, with the above-mentioned substituted 5- to 7-membered radicals A which, optionally with R
  • R 8b each independently represents a hydrogen atom or a C 5 alkyl group
  • R 8c each independently of one another a hydrogen atom, a C- ⁇ . 5 -alkyl-, d- 5 -alkylcarbonyl-, -C ⁇ -5 -alkyloxycarbonyl- or C ⁇ -5 -alkylsulfonyl group,
  • X 1 represents an oxygen atom or a -CH 2 -, -CHR 8a - or -NR 8c group
  • X 2 is an oxygen atom or an -NR 8b group
  • X 3 is an oxygen or sulfur atom, an -NR 8c group,
  • X 4 is a carbonyl or sulfonyl group
  • X 5 is an oxygen atom, an -NR 8b - or methylene group
  • X 6 is an oxygen or sulfur atom or an -NR 8c group
  • X 7 represents a methylene or carbonyl group
  • R 1 is a hydrogen or halogen atom, a C -3 alkyl or C 3 -3 alkoxy group, where the hydrogen atoms of the C 1-3 alkyl or C 3 -C 3 alkoxy group can optionally be completely or partially replaced by fluorine atoms represents a C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, nitrile, nitro or amino group, R 2 represents a hydrogen or halogen atom or a C 3 -3 alkyl group,
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C ⁇ -3 alkyl group
  • R 4 and R 5 each independently of one another are a hydrogen atom, a C 2 -6-alkenyl or C 2-6 -alkynyl group, a straight-chain or branched C ⁇ - 6 -alkyl group, the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C- ⁇ - 6 - Alkyl group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, and which may optionally be replaced by a nitrile, hydroxyl, C 1 -C 5 -alkyloxy group, where the hydrogen atoms of the C 5 -5 -alkyloxy group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, an allyloxy -, Propargyloxy-, benzyloxy-, C 1-5 -alkylcarbonyloxy-, C ⁇ -5 -alkyloxycarbonyloxy-, carboxy-C ⁇ -5 -alkyloxy-, C ⁇ - 5 -alkyloxycarbonyl-C
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached, a C 3- 8 cycloalkyl or C 3-8 cycloalkenyl form, wherein one of the methylene groups of a C 4-8 cycloalkyl group through an oxygen or sulfur atom or a -N (R 8c ) -, or a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group can be replaced, and / or two directly adjacent methylene groups of a C 4 - 8 cycloalkyl group together by a -C (0) N (R 8b ) - or - S (0) 2 N (R 8b ) group can be replaced, and / or three directly adjacent methylene groups of a C ⁇ - ⁇ -cycloalkyl group together by one -OC (0) N (R 8b ) -, N (R 8) C (O) N (R 8b) - or -N (R 8b) S (O) 2 N (R 8b
  • C 4- s cycloalkenyl group which are not bonded to another carbon atom by a double bond, optionally independently of one another by in each case one or two identical or different halogen atoms or hydroxyl, C 5 -5 -alkyloxy, d- 5-alkylcarbonyloxy-, d-5-alkylsulfanyl-, C ⁇ -5 -alkylsulfonyl-, amino-, d -5 -alkylamino-, di- (C- ⁇ .
  • R 6 represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a nitrite group, a C -3 alkyl group or a C 3 -3 alkoxy group, the hydrogen atoms of the d -3 alkyl or C 3 - 3 -
  • the alkoxy group can optionally be completely or partially replaced by fluorine atoms,
  • heteroaryl group mentioned above in the definitions is to be understood as a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, the 6-membered heteroaryl group being one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group is an imino group optionally substituted by a d- 3 -alkyl, phenyl or phenyl-C ⁇ -3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or an optionally by a C -3 alkyl, phenyl, amino -C 2-3 -alkyl-, C ⁇ - 3 -alkylamino-C -3 -alkyl-, di- (d -3 -alkyl) -amino-C2-3-alkyl-, a C 3 -6- cycloalkylenimino-C ⁇ - 3 -alkyl- or phenyl-C 1-3 -alkyl group substituted imino group or an oxygen or sulfur atom
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups contained in the definitions mentioned above, which have more than two carbon atoms, unless stated otherwise, can be straight-chain or branched and the alkyl groups in the dialkylations mentioned above Radicals, for example the dialkylamino groups, can be the same or different,
  • Examples of monocyclic heteroaryl groups are the pyridyl, N-oxy-pyridyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, [1, 2,3] triazinyl, [1, 3,5] triazinyl, [1 , 2,4] triazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, [1, 2,4] triazolyl, [1, 2,3] triazolyl, tetrazolyl, furanyl, isoxazolyl, oxazolyl, [1, 2 , 3] oxadiazolyl, [1, 2.4] oxadiazolyl, furazanyl, thiophenyl, thiazolyl, isothiazolyl, [1, 2.3] thiadiazolyl, [1, 2.4] thiadiazolyl or [1 , 2,5] thiadiazolyl group.
  • bicyclic heteroaryl groups are the benzimidazolyl, benzofuranyl, benzo [c] furanyl, benzothiophenyl, benzo [c] thiophenyl, benzothiazolyl, benzo [c] isothiazolyl, benzo [e] isothiazolyl, benzooxazolyl, benzo c] isoxazolyl-, benzo [ ⁇ f
  • C 6 alkyl groups mentioned above in the definitions are the methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, n-butyl, sec-butyl, te / t-butyl, 1- Pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, neo-pentyl, 3-methyl-2-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyi, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2,2-dimethyl-3-butyl or 2,3-dimethyl-2-butyl group.
  • Examples of those mentioned above in the definitions d- 5 -Alkyloxy groups are the methyloxy, ethyloxy, 1-propyloxy, 2-propyloxy, n-butyloxy, sec-butyloxy, ferf-butyloxy, 1-pentyloxy, 2-pentyloxy, 3- Pentyloxy or neo-pentyloxy group.
  • C 2-6 alkenyl groups are the ethenyl, 1-propen-1-yl, 2-propen-1-yl, 1-buten-1-yl, 2-buten-1-yl, 3-butene -1 -yl-, 1-penten-1-yl-, 2-penten-1-yl-, 3-penten-1-yl-, 4-penten-1 -yl-, 1-hexen-1-yl- , 2-Hexen-1 -yl-, 3-Hexen-1-yl-, 4-Hexen-1 -yl-, 5-Hexen-1-yl-, But-1-en-2-yl-, But- 2-en-2-yl, but-1-en-3-yl, 2-methyl-prop-2-en-1-yl, pent-1-en-2-yl, pent-2- en-2-yl-, pent-3-en-2-yl-, pent-4-en-2-yl-, pent-1-en-3-yl-, pent-2-en-3-y
  • Examples of the C 2-6 alkynyl groups mentioned above in the definitions are the ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butyn-1-yl, 1-butyn-3-yl, 2-butyne -1-yl-, 3-butyn-1-yl-, 1-pentyn-1-yl-, 1-pentyn-3-yl-, 1-pentyn-4-yl-, 2-pentyn-1-yl- , 2 .pentin-3-yl-, 3-pentin-1-yl-, 4-pentin-1-yl-, 2-methyl-1-butyn-4-yl-, 3-methyl-1-butyn-1 -yl-, 3-Methyl-1-butin-3-yl-, 1-Hexin-1-yl-, 2-Hexin-1-yl-, 3-Hexin-1-yl-, 4-Hexin-1- yl-, 5-hexin-1-yl-, 1-he
  • a group which can be converted into a carboxy group in vivo includes, for example, a carboxy group esterified with an alcohol, ii.n. "De ⁇ , r is the alcoholic moiety is preferably a d- 6 alkanol, a phenyl-C ⁇ - 3 -alkanol, a C 3-9 -CycIoalkanol, a C 5-7 -Cycloalkenol, a C 3-5 alkenol, a phenyl C 3-5 -alkenol, a C 3 - 5 -alkinol or phenyl-C 3-5 -alkinol with the proviso that no bond to the oxygen atom originates from a carbon atom which carries a double or triple bond, a C 3- 8- cycloalkyl-d- 3- alkanol or an alcohol of the formula
  • R 9 is a C ⁇ -8 alkyl, C 5 -7-CycloaIkyl-, phenyl or phenyl-C ⁇ alkyl group -3,
  • R 10 represents a hydrogen atom, ad -3 -alkyl, C 5 -7-cycloalkyl or phenyl group and R 11 represents a hydrogen atom or ad- 3 -alkyl group,
  • the preferred radicals which can be split off from a carboxy group in vivo are ad- 6 -alkoxy group such as the methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, n-pentyloxy, ⁇ -hexyioxy or cyclohexyloxy group or one Phenyl-C ⁇ - 3 alkoxy group as the benzyloxy group into consideration.
  • a group which can be converted into a hydroxyl group in vivo is, for example, a hydroxyl group esterified with a carboxylic acid, in which the carboxylic acid part is preferably a -C 7 alkane acid, a phenyl C 3 -3 alkanoic acid, a C 3 g cycloalkyl carboxylic acid, a C 5 -7 -Cycloalkencarbonchure, a C 3-7 -AI ken Textre, a phenyl C 3-5 alkenoic, a C 3-7 -Alkinklad or phenyl-C 3-5 -alkinklad, where individual methylene groups in the carboxylic acid radical may be replaced by oxygen atoms can be understood with the proviso that no bond to the oxygen atom originates from a carbon atom which carries a double or triple bond.
  • the carboxylic acid part is preferably a -C 7 alkane acid, a phenyl C 3 -3 al
  • a C 7 -acyl group such as the formyl, acetyl, n-propionyl, isopropionyl, r? -Propanoyl, n-butanoyl, ⁇ -pentanoyl, n- come as preferred residues which can be split off from a hydroxyl group in vivo.
  • Methoxyacetyl 1-methoxypropionyl; 2-methoxypropionyl or 2-methoxyethoxyacetyl group into consideration.
  • Those compounds of the general formula I in which A, R 4 and / or R 5 contain a group which can be converted into a carboxy or hydroxyl group in vivo are prodrugs for those compounds of the general formula I in which A, R 4 and / or R 5 contains a carboxy or hydroxyl group.
  • A is a radical of the general formula
  • n 1 or 2
  • R 8a each independently represent a hydrogen or halogen atom or a C ⁇ alkyl -5 alkyl, hydroxy, hydroxy-C ⁇ -5, C ⁇ -5 alkoxy, C ⁇ -5 alkoxy-5 C ⁇ - alkyl , Amino-, d -5 -alkylamino-, di- (-C ⁇ -5 -alkyl) -amino-, amino-C ⁇ -5 -aIkyl-, C ⁇ -5 -alkylamino-C ⁇ -5 -alkyl-, Di- (d - 5 -Alkyl) -amino-C ⁇ - 5 alkyl, aminocarbonyl, d -5 -alkylaminocarbonyl, di- (d -5 -alkyl) aminocarbonyl or d-5-alkylcarbonylamino group, with those mentioned above substituted 5- to 7-membered radicals A, the heteroatoms F, CI, Br, I, O or N optionally
  • R 8b each independently represents a hydrogen atom or a d- 5 alkyl group
  • R 8c each independently represent a hydrogen atom, a C ⁇ -5 alkyl, d-5-alkylcarbonyl, C ⁇ -5 alkyloxycarbonyl- or ds-alkylsulfonyl means
  • X 1 represents an oxygen atom or a -CH 2 -, -CHR 8a - or -NR 8c group
  • X 3 is an oxygen or sulfur atom, an -NR 8c group,
  • X 4 represents a carbonyl or sulfonyl group
  • R 1 is a halogen atom, a d-3-alkyl or d -3 -alkoxy group, where the hydrogen atoms of the C-3-alkyl or d -3 -alkoxy group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, a C 2-3 Means alkenyl, C -3 alkynyl, nitrile, nitro or amino group, R 2 represents a hydrogen or halogen atom or ad -3 alkyl group,
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 3 alkyl group
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a C 2-6 or C 2-6 -AlkenyI- -AlkinyIrios, a linear or branched C ⁇ -6 alkyl group, wherein the hydrogen atoms of the straight-chain or branched alkyl group C ⁇ - 6 can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, and which can optionally be replaced by a nitrile, hydroxy or a C ⁇ -5 alkyloxy group, where the hydrogen atoms of the C ⁇ -5 alkyloxy group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, an allyloxy , Propargyloxy-, Benzyloxy-, C ⁇ -5 -Alkylcarbonyloxy-, C ⁇ -5 -Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-C ⁇ -5 -alkyloxy-, C ⁇ - 5 -Alkyloxycarbonyl-C ⁇ - 5 -alky
  • 6 -Cycloalkylcarbonylamino group can be substituted, a carboxy, aminocarbonyl, C ⁇ -5 -alkylaminocarbonyl-, C 3 - 6 -Cycioalkylaminocarbonyl-, di- (d -5 -alkyl) -aminocarbonyl-, C ⁇ - 5 -alkoxycarbonyl-, C -6 -cycloalkyleneiminocarbonyl group, a phenyl-, heteroaryl-, phenyl-d -5 -alkyl- or heteroaryl-
  • C ⁇ - 5 alkyl group which is optionally monosubstituted in the phenyl or heteroaryl moiety to trisubstituted by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, d-5 alkyl, di (d -5 alkyl) amino, Hydroxy, C ⁇ -5 alkyloxy, mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy and d- 5 alkyloxycarbonyl groups can be substituted,
  • a 3- to 7-membered cycloalkyl, cycloalkyleneimino, cycloalkyl- d- 5 -alkyl or cycloalkylenimino-C ⁇ -3-alkyl group in which in 4- to 7-membered cycles in the cyclic part a methylene group optionally by a -N (R 8o ) group, an oxygen or sulfur atom or an -S (O) - or -S (0) 2 - group can be replaced, or in the case of 4- to 7-membered cycles in the cyclic part two adjacent methylene groups together may optionally be replaced by a -C (O) N (R 8b ) - or -S (0) 2 N (R 8b ) group, or in the case of 6- to 7-membered cycles in the cyclic part three adjacent methylene groups together optionally with a substituted -OC (0) N (R 8b ) - or -N (R 8b ) C (O
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached, a C 3 - 8 cycloalkyl or C 3-8 cycloalkenyl form, wherein one of the methylene groups of a ds-cycloalkyl group through an oxygen or sulfur atom or a - N (R 8c ) -, or a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group can be replaced, and / or two directly adjacent methylene groups of a d- 8 -cycloalkyl group together by a -C (O) N (R 8b ) - or - S (O) 2 N (R 8b ) group can be replaced, and / or three directly adjacent methylene groups of a C 6- 8 cycloalkyl group together by one -OC (0) N (R 8b ) -, - N (R 8b ) C (O) N (R 8b ) - or -N (R 8b ) S
  • Carboxy-, d -5 -alkyloxycarbonyl-, aminocarbonyl-, -C ⁇ - 5 -AI ky lami nocarbonyl-, di- (C ⁇ -5 -alkyl) -ami nocarbonyl-, C 3 - 6 -cycloalkyleniminocarbonyl-, aminosulfonyl-, C ⁇ - 5 -Alkylaminosulfonyl-, di- (-C ⁇ - 5 -alkyl) -aminosulfonyl-, C 3 -6-Cycloalkyleniminosulfonyl phenomenon can be substituted,
  • R 6 represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a nitrite group, a C 3 alkyl group, or a C 3 alkoxy group, the hydrogen atoms of the C 3 alkyl or C 3 alkoxy group optionally can be replaced in whole or in part by fluorine atoms,
  • heteroaryl group mentioned above in the definitions is to be understood as a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, the 6-membered heteroaryl group being one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group is an imino group optionally substituted by a d- 3 -alkyl, phenyl or phenyl-C 3 -C 3 -alkyl group, an oxygen or sulfur atom or an optionally by a C 3 -3 -alkyl, phenyl, amino -C 2-3 -alkyl-, C ⁇ - 3 -alkylamino-C 2 -3-alkyl-, di- (C ⁇ - 3 -alkyl) -amino-C 2-3 -alkyl-, a C 3- 6- cycloalkyIenimino -C ⁇ -3 -alkyl- or phenyl-C ⁇ -3 -alkyl group substituted im
  • ⁇ one optionally by a C ⁇ - 3 alkyl or phenyl-C ⁇ -3 alkyl group contains substituted imino group and two or three nitrogen atoms, and also to the above-mentioned monocyclic heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms, optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, a C 1-3 alkyl, hydroxy, C ⁇ -3 - Alkyloxy group, amino, C- ⁇ -3 alkylamino, di- (C ⁇ -3 alkyl) - amino or C 3 - 6 cycloalkyleneimino group substituted phenyl ring can be fused on and the bond takes place via a nitrogen atom or via a carbon atom of the heterocyclic part or a fused-on phenyl ring,
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups contained in the definitions mentioned above, which have more than two carbon atoms, unless stated otherwise, can be straight-chain or branched and the alkyl groups in the dialkylations mentioned above Radicals, for example the dialkylamino groups, can be the same or different,
  • A is a radical of the general formula
  • R 8a each independently represent a hydrogen or halogen atom or a d -5 alkyl, hydroxy, hydroxy-C ⁇ -5 alkyl, d -5 alkoxy, d- ⁇ alkoxy-d. 5-alkyl, amino, d.
  • R 8b are each independently a hydrogen atom or a C ⁇ means -5 alkyl group
  • R 8c each independently represents a hydrogen atom, a C 5 alkyl, Ci.s aikylcarbonyl, d 5 alkyloxycarbonyl or d 5 alkyl sulfonyl group,
  • X 1 represents an oxygen atom or a -CH 2 -, -CHR 8a - or -NR 8c group
  • X 3 is an oxygen atom or an -NR 8c group
  • X 4 represents a carbonyl or sulfonyl group
  • R 1 is a halogen atom, a d-3-alkyl or d- 3 alkoxy group, where the hydrogen atoms of the C 3 -3 -alkyl or d -3- alkoxy group can optionally be replaced in whole or in part by fluorine atoms, or represents a nitrite group,
  • R 2 represents a hydrogen or halogen atom or a methyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 is a hydrogen atom, a C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl group, a linear or branched C ⁇ -6 alkyl group, wherein the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C ⁇ - C6 alkyl group optionally wholly or partially replaced by fluorine atoms may be, and which may optionally be replaced by a nitrile, hydroxy or a C 5 alkyloxy group, where the hydrogen atoms of the d 5 alkyloxy group may be replaced in whole or in part by fluorine atoms, a benzyloxy, d -5 alkylcarbonyloxy , C ⁇ - 5 -alkyloxycarbonyloxy-, carboxy-d -5 -alkyloxy-, d -5 -alkyloxycarbonyl- C ⁇ -5 -alkyloxy-, d- 5 -AlsuIfanyl-, d -5 -alkylsulfony
  • a 3- to 7-membered cycloalkyl, cycloalkyleneimino, cycloalkyl-d -5 -alkyl or cycloalkylenimino-d- 3- alkyl group as defined above contains exactly two heteroatoms from the group oxygen and nitrogen an optionally substituted -CH 2 group are separated from one another is excluded,
  • the hydrogen atoms of the straight-chain or branched d- 6 -alkyl group can optionally be completely or partly replaced by fluorine atoms, and which can optionally be substituted by a C ⁇ - 5 -alkyloxy group, where the hydrogen atoms of the Ci.s-alkyloxy group can optionally be completely or partly replaced by fluorine atoms , or
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-8 -cycloalkyl or C 3 form -8-cycloalkenyl group, wherein one of the methylene groups of a C -s cycloalkyl group through an oxygen atom or a -N (R 80 ) -, or a carbonyl or sulfonyl group can be replaced, and / or two directly adjacent methylene groups of a C 4-8 cycloalkyl group together by a -C (O) N (R 8b ) - or - S (0) 2 N (R 8b ) group can be replaced, and / or three directly adjacent methylene groups of a C 6-8 - cycloalkyl group together by one -OC (O) N (R 8b ) -, - N (R 8b ) C (O ) N (R 8b ) - or -N (R 8b ) S (O) 2 N (R 8
  • C 3-8 cycloalkenyl optionally substituted independently from each other by one or two identical or different C ⁇ -5 - alkyl, nitrile, carboxy-C ⁇ -5 -alkyl,. 5 -alkyloxycarbonyl-C ⁇ - 5 -alkyl, carboxy-, d -5 -alkyloxycarbonyl-, aminocarbonyl-, d- 5 -alkylaminocarbonyl-, di- (d -5 -alkyl) -aminocarbonyl-,
  • C 3 - 6 -cycloalkyleneiminocarbonyl-, aminosulfonyl, C ⁇ -5 -alkylaminosulfonyl-, di- (C ⁇ -5 -alkyl) -aminosulfonyl-, C 3-6 -cycloalkyleneiminosulfonyl groups may be substituted,
  • Cycloalkenyl group which are not bound by a double bond to another carbon atom, optionally independently of one another by one or two identical or different fluorine atoms or hydroxy ⁇ , C ⁇ -5 -alkyloxy-, C ⁇ - 5 -alkylcarbonyloxy-, C ⁇ -5 -alkylsulfanyl- , C ⁇ -5 -AkylsulfonyI-,
  • R 6 is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a Nitrii devis, a C ⁇ -3 alkyl or a C ⁇ - 3 alkoxy group, the hydrogen atoms of the d- 3 alkyl or C 1-3 alkoxy group can be completely or partially replaced by fluorine atoms, if appropriate,
  • heteroaryl group mentioned above in the definitions is to be understood as a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, the 6-membered heteroaryl group being one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group an imino group optionally substituted by a d- 3 alkyl, phenyl or phenyl-C 1-3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or an optionally by a C -3 alkyl, phenyl, amino-C 2-3 alkyl, d.3-alkylamino C 2-3 alkyl, di (C 3 -3 alkyl) amino C 2-3 alkyl, a C 3-6 - CycloalkyIenimino-C ⁇ - 3 alkyl or phenyl-C ⁇ -3 -alkyl group substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or an optionally by a C ⁇ -3 -Alkyl-
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups which have more than two carbon atoms and, unless stated otherwise, can be straight-chain or branched, and the alkyl groups in the abovementioned dialkylated radicals, for example the dialkylamino groups, can be the same or different,
  • A is a radical of the general formula
  • n 1 or 2
  • R 8a each independently of one another a hydrogen or halogen atom or a C 1-3 alkyl, hydroxy, hydroxy -CC -3 alkyl, -C 3 alkoxy, d. 3 -alkoxy-d. 3 -alkyl-, amino-, C ⁇ - 3 -alkylamino-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-, amino-C ⁇ -3 -alkyl-, C ⁇ -3 -alkylamino-C ⁇ -3 -alkyl-, Di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-C ⁇ - 3 -alkyl-, aminocarbonyl-, C ⁇ -3 -alkylaminocarbonyl-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -aminocarbonyl- or C ⁇ -3- alkylcarbonylamino group, where in the above-mentioned substituted 5- to 7-membered radicals A the hetero
  • R 8b each independently represents a hydrogen atom or a d- 3 -alkyl group
  • R 8c each independently represents a hydrogen atom, ad -3- alkyl, d-3-alkylcarbonyl, C ⁇ -4 -alkyloxycarbonyl or C 1-3 -alkylsulfonyl group,
  • X 1 represents an oxygen atom or a -CH 2 -, -CHR 8a - or -NR 8c group
  • X 3 is an oxygen atom or an -NR 8c group
  • X 4 represents a carbonyl or sulfonyl group
  • R 1 is a fluorine, chlorine, bron> or iodine atom, a C 3 alkyl or C 3 alkoxy group, the hydrogen atoms of the d 3 alkyl or C 3 alkoxy group optionally being wholly or partly by Fluorine atoms can be replaced
  • R 2 represents a hydrogen or halogen atom or a methyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom, a C 2-4 alkenyl or C 2-4 alkynyl group, a straight-chain or branched C -4 alkyl group, the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C -4 alkyl group optionally being replaced in whole or in part by fluorine atoms can be, and optionally by a nitrile, hydroxy ad 3 -alkyloxy group, the hydrogen atoms of the C ⁇ - 3 alkyloxy group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, a benzyloxy, d -3 -alkylcarbonyloxy, C ⁇ - 3 alkyloxycarbonyl-C ⁇ -3 -alkyloxy-, -C-3-alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, C ⁇ -3- alkylaminocarbonyl-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -aminocarbonyl-, C 3 - 6 -cycl
  • R is a hydrogen atom, a C 2-4 alkenyl or C 2 - alkynyl group, a straight-chain or branched C 4 alkyl group, it being possible for the hydrogen atoms of the straight-chain or branched d- alkyl group to be replaced in whole or in part by fluorine atoms, and which may optionally be substituted by a C 3 alkyloxy group, where the hydrogen atoms of the d 3 alkyloxy group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, or
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached a C 3-8 cycloalkyl or C 3-8 cycloalkenyl form
  • one of the methylene groups of a C 4-8 cycloalkyl group can be replaced by an oxygen atom or an -N (R 8c ) group, and / or
  • one or two carbon atoms of a C 3-8 cycloalkyl group optionally independently of one another, each with a C1-3 alkyl, hydroxy, C 3 -3 alkyloxy, C 3 -3 alkylcarbonyloxy, C 3 alkyloxycarbonyl, amino -, -C ⁇ -3- Alkylamino-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) - amino-, d -3 -Alkylcarbonylamino-, or d -3 -Alkyl- sulfonylamino group may be substituted,
  • Alkyl groups can be substituted
  • the methoxy group can optionally be completely or partially replaced by fluorine atoms, where, unless stated otherwise, the term "heteroaryl group” mentioned above in the definitions is to be understood as a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, the 6-membered heteroaryl group being one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group an imino group optionally substituted by a C 3 alkyl, phenyl or phenyl C 3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or an optionally substituted by a -3 alkyl, phenyl or amino C 2.
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine, where the alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups which have more than two carbon atoms and, unless stated otherwise, may be straight-chain or branched and the alkyl groups in the abovementioned dialkylated radicals, for example the dialkylamino groups, contained in the definitions mentioned above , can be the same or different,
  • A is a radical of the general formula
  • R 8b each independently represents a hydrogen atom or a d- 3 -alkyl group
  • R 8c each independently represents a hydrogen atom, ad -3 -alkyl- d- 3 -alkylcarbonyl or C ⁇ - -alkyloxycarbonyl group,
  • X 1 represents an oxygen atom or a -CH 2 -, -CHR 8a - or -NR 8c group
  • X 3 is an oxygen atom or an -NR 8c group
  • X 4 represents a carbonyl group
  • R 1 represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a methyl or methoxy group, it being possible for the hydrogen atoms of the methyl or methoxy group to be replaced in whole or in part by fluorine atoms,
  • R 2 represents a hydrogen or fluorine atom
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom, a straight-chain or branched d -4 -alkyl group, where the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C -4 alkyl group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, and which may optionally be replaced by a hydroxy, a C 1.
  • a phenyl, heteroaryl, phenyl-d -3 -alkyl or heteroaryl-d- 3 -alkyl group which, in the phenyl or heteroaryl part, is optionally selected one to three times by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, 3 alkyl, di (C 3 -3 alkyl) amino, hydroxyl, C 3 3 alkyloxy, mono-, di or trifluoromethoxy groups may be substituted,
  • a straight-chain or branched C ⁇ - alkyl group where the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C ⁇ -4 alkyl group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, and optionally by a d-3-alkyloxy group, the hydrogen atoms of the C ⁇ -3 - Alkyloxy group can optionally be completely or partially replaced by fluorine atoms, can be substituted, means or
  • R 4 and R together with the carbon atom to which they are attached, a C 3 5 - wherein one of the methylene groups of a C -8 cycloalkyl be replaced by an oxygen atom or a group -N (R 8c) form 8 cycloalkyl group, can, and / or two directly adjacent methylene groups of a C -8- cycloalkyl group together can be replaced by a -C (O) N (R 8b ) - or - S (0) 2 N (R 8b ) group, and / or three directly adjacent methylene groups of a C 6- 8 cycloalkyl group together by a -OC (0) N (R 8b ) -, - N (R 8b ) C (O) N (R 8 ) - or -N (R 8b ) S (O) 2 N (R 8b ) group can be replaced, where one or two carbon atoms of a C 3-8 cycloalkyl group, if appropriate
  • R 6 represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a methyl group or a methoxy group, where the hydrogen atoms of the methyl group or methoxy group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms,
  • heteroaryl group mentioned above in the definitions is to be understood as a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, the 6-membered heteroaryl group being one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group is an imino group optionally substituted by a d- 3 -alkyl, phenyl or phenyl-C ⁇ -3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or an optionally substituted by a C ⁇ > -3 alkyl, phenyl, Amino-C 2 - 3 -alkyl-, C ⁇ -3 -alkylamino-C 2 -3-alkyl-, di- (C ⁇ -3-alkyl) -amino-C 2 - 3 -alkyl-, a C 3-6 - Cycloalkylenimino-C ⁇ .3-alkyl or phenyl-d -3 -Alkyl distr substituted imino
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkyl and alkoxy groups contained in the definitions mentioned above which have more than two carbon atoms, unless stated otherwise, can be straight-chain or branched and the alkyl groups in the dialkylated radicals mentioned above, for example the dialkylamino groups, can be identical or different . and the hydrogen atoms of the methyl or ethyl groups contained in the definitions mentioned above can be replaced in whole or in part by fluorine atoms,
  • A is a radical of the general formula
  • n 1 or 2
  • R 8a are each independently a hydrogen or.
  • Halogen atom or a C -3 alkyl, hydroxy, hydroxy C -3 alkyl, d -3 alkoxy, C -3 alkoxy C 3 alkyl, amino, C -3 alkyl amino-, di- (C ⁇ -3- alkyl) -amino-, amino-C ⁇ -3 -alkyl-, ds-alkylamino-Ci-s-alkyl-, or di- (C ⁇ - 3 -alkyl) -amino-C ⁇ -3- alkyl group means, in the case of the above-mentioned substituted 5- to 7- membered radicals A, the heteroatoms F, CI, Br, I, O or N, optionally introduced with R 8a as substituents, are not separated from a heteroatom from the group N, 0, S by exactly one carbon atom,
  • R 8c each independently represents a hydrogen atom, ad -3 -alkyl-, d- 3 -alkylcarbonyl-, or -CC -alkyloxycarbonyl,
  • X 1 represents an oxygen atom or a -CH 2 -, -CHR 8a - or -NR 8c group
  • X 3 is an oxygen atom or an -NR 8c group
  • X 4 represents a carbonyl group
  • R 1 represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a methyl or methoxy group, it being possible for the hydrogen atoms of the methyl or methoxy group to be replaced in whole or in part by fluorine atoms,
  • R 2 represents a hydrogen or fluorine atom
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom, a straight-chain or branched C ⁇ - alkyl group, where the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C ⁇ -4 alkyl group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, and which may optionally be replaced by a hydroxy, a C ⁇ .
  • R> 5 ° is a hydrogen atom, a straight-chain or branched C 1 -C 4 -alkyl group, where the hydrogen atoms of the straight-chain or branched d- 4 -alkyl group can optionally be completely or partially replaced by fluorine atoms, and which may optionally be replaced by a d- 3 - Alkyloxy group, where the hydrogen atoms of the -C 3 alkyloxy group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, can be substituted, means, or
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C3 -8- cycloalkyl group, whereby one of the methylene groups of a C -8- cycloalkyl group can be replaced by an oxygen atom or an -N (R 8o ) group .
  • R 8o -N
  • one or two carbon atoms of a C 3 . 8 -CycloaIkyl optionally independently of each other by a C ⁇ -3 - alkyl, hydroxy, d -3 -alkyloxy, or di- (d -3 -alkyl) amino group may be substituted,
  • R 6 represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom
  • heteroaryl group mentioned above in the definitions is to be understood as a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, the 6-membered heteroaryl group being one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group an imino group optionally substituted by a C 3 alkyl, phenyl or phenyl d 3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or an optionally substituted by a C 3 alkyl, phenyl, amino C 2-3 alkyl, C ⁇ -3 alkylamino-C2-3-alkyl, di- (3 C ⁇ - -alkyl) -amino-C 2-3 -alkyl, C 3-6 - Cycloalkylenimino-d-3-alkyl - or phenyl-C 1-3 -alkyl group substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or an imino group optionally substituted by a
  • alkyl and alkoxy groups contained in the definitions mentioned above, which have more than two carbon atoms, unless stated otherwise, can be straight-chain or branched and the alkyl groups in the dialkylated radicals mentioned above, for example the dialkylamino groups, can be identical or different .
  • A is a radical of the general formula
  • R 8a are each independently a hydrogen or halogen atom or ad -3 alkyl, hydroxy, hydroxy d -3 alkyl, C -3 alkoxy, d 3 alkoxy d. 3 -alkyl-, amino-, C ⁇ -3 -alkylamino-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-, amino-C ⁇ -3 -alkyl-, C ⁇ -3 -alkylamino-C ⁇ -3 -alkyl-, or di- (-C 3 -alkyl) -amino-C ⁇ - 3 alkyl group, wherein in the above-mentioned substituted 5- to 7-membered radicals A, the heteroatoms F, CI, Br, I optionally introduced with R 8a as substituents , O or N are not separated from a hetero atom from the group N, O, S by exactly one carbon atom,
  • R 8c each independently represents a hydrogen atom, a C 3 alkyl, C 3 alkylcarbonyl or C 1 alkyloxycarbonyl group,
  • X 1 represents an oxygen atom or a -CH 2 -, -CHR 8a - or -NR 8c group
  • X 3 is an oxygen atom or an -NR 8o group
  • R 1 represents a fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl, trifluoromethyl or methoxy group
  • R 2 represents a hydrogen or fluorine atom
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 is a straight-chain or branched C -4 alkyl group, where the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C -4 alkyl group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, and which may optionally be replaced by a hydroxy, a d- 3 alkyloxy group, where the hydrogen atoms of the d- 3 -alkyloxy group can optionally be completely or partially replaced by fluorine atoms, a benzyloxy-, d- 3 -alkylcarbonyloxy-, d-3-alkyloxycarbonyl-, aminocarbonyl-, C ⁇ -3 -alkylaminocarbonyl-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -aminocarbonyl-, C 3 -6-cycloalkyleniminocarbonyl-, aminosulfonyl-, C ⁇ , 3 -alkylaminosulfonyl-, di- (C 1-3 -al
  • R 5 is a hydrogen atom, or a straight-chain or branched d -4 -alkyl group, where the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C ⁇ - 4 alkyl group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, and which may be replaced by a C ⁇ - 3 alkyloxy group, where the hydrogen atoms of the d- 3- alkyloxy group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, can be substituted, means, or
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-8 cycloalkyl group, one of the methylene groups of a C 4-8 cycloalkyl group can be replaced by an oxygen atom or an -N (R 8c ) group,
  • Alkyl, hydroxy, C ⁇ -3 alkyloxy or di (C ⁇ -3 alkyl) amino group may be substituted
  • R 6 represents a chlorine or bromine atom
  • heteroaryl group mentioned above in the definitions is to be understood as a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, the 6-membered heteroaryl group being one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group an imino group optionally substituted by a C 3 alkyl, phenyl or phenyl C 3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or an optionally by a d 3 alkyl, phenyl, amino C 2-3 -alkyl-, C ⁇ -3 -alkylamino-C 2-3 -alkyl-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-C 2-3 -alkyl-, a C 3-6 - cycloalkylenimino-d- 3 - contains alkyl or phenyl-C -3 -alkyl group substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or an imin
  • alkyl and alkoxy groups contained in the definitions mentioned above, which have more than two carbon atoms, unless stated otherwise, can be straight-chain or branched and the alkyl groups in the dialkylated radicals mentioned above, for example the dialkylamino groups, can be identical or different .
  • An eighth embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I corresponding to embodiments 1, 2, 3, 4, 5, 6 and 7 in which R 4 and R 5 are not hydrogen.
  • a ninth embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I corresponding to embodiments 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 and 8 in which R 6 denotes a bromine atom.
  • a 10th embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I corresponding to embodiments 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 and 9 in which R 4 and R 5 are not hydrogen and R 6 is a bromine atom ,
  • An 11th embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I in which A is a radical of the general formula
  • R 8a each independently represent a hydrogen or fluorine atom or a C ⁇ -5 alkyl, hydroxy, hydroxy-alkyl C ⁇ -5, d -5 alkoxy, C1-5 alkoxy-C ⁇ . 5 -alkyl-, amino-, d -5 -alkylamino-, di- (C ⁇ -5 -alkyl) -amino-, amino-C ⁇ -5 -alkyl-, d -5 -alkylamino-C ⁇ .
  • R 8b each independently represents a hydrogen atom or a C 5 alkyl group
  • X 1 is an oxygen atom or a -CH 2 -, -CHR 8a - or -NR 8c group,
  • R 8c each independently represents a hydrogen atom, a d-5-alkyl, C ⁇ - 5 alkylcarbonyl, C ⁇ -5 -alkyloxycarbonyl or d -5 -alkylsulfonyl group,
  • X 2 is an oxygen atom or an -NR 8b group
  • X 3 is an oxygen or sulfur atom, an -NR 8c group,
  • X 4 is a carbonyl or sulfonyl group
  • X 5 is an oxygen atom, an -NR 8b - or methylene group
  • X 6 is an oxygen or sulfur atom or an -NR 8c group
  • X 7 represents a methylene or carbonyl group
  • R 1 is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C 3 alkyl or C 3 alkoxy group, the hydrogen atoms of the d 3 alkyl or C 3 alkoxy group optionally completely or partly due to fluorine atoms can be replaced, means a C 2-3 alkenyl, C 2 -3 alkynyl, nitrile, nitro or amino group,
  • R 2 represents a hydrogen or halogen atom or a C- ⁇ -3 alkyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 3 alkyl group
  • R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom, a C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl group, a straight-chain or branched d -6 -alkyl group, the hydrogen atoms of the straight-chain or branched d-6-alkyl group optionally may be replaced in whole or in part by fluorine atoms, and which may optionally be replaced by a C3-5-cycloalkyl group, a nitrile, hydroxyl or a Ci.s-alkyloxy group, the hydrogen atoms of the d-5-alkyloxy group optionally being wholly or partly replaced by fluorine atoms can be an allyloxy, propargyloxy, benzyloxy, C ⁇ -5 -Alkylcarbonyloxy-, d -5 -alkyloxycarbonyloxy-, carboxy-d-5-alkyloxy-, C ⁇ -5 -alkyloxycarbonyl-C ⁇ -5 -alky
  • 5 -alkyla ⁇ ino- or C3-6-cycloalkylcarbonylamino group can be substituted, a carboxy, aminocarbonyl, d -5 -alkylamino nocarbonyl, C 3 -6-cycloalkylaminocarbonyl, di - (-C ⁇ -5 -alkyl) -aminocarbonyl-, d- 5 alkoxycarbonyl, C 4-6 cycloalkyleneiminocarbonyl group,
  • a phenyl, heteroaryl, phenyl-C ⁇ -5 -alkyl or heteroaryl-d- 5 -alkyl group which in the phenyl or heteroaryl part optionally one to three times selected by the same or different substituents from the group consisting of halogen atoms, C ⁇ - 5 ⁇ alkyl, di (C ⁇ -5 -alkyl) amino, hydroxy, C ⁇ -5 alkyloxy, mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy and C ⁇ - 5 alkyloxycarbonyl groups can be substituted,
  • a 3- to 7-membered cycloalkyl, cycloalkyleneimino, cycloalkyl, Ci.s-alkyl or cycioalkylenimino-d -3 -alkyl group in which in 4- to 7-membered cycles in the cyclic part a methylene group optionally by a -N (R 8c ) group, an oxygen or sulfur atom or an -S (O) - or -S (0) 2 - group can be replaced, or in the case of 4- to 7-membered cycles in the cyclic part two adjacent methylene groups together can optionally be replaced by a -C (O) N (R 8b ) - or -S (O) 2 N (R 8b ) group, or in the case of 6- to 7-membered cycles in the cyclic part three adjacent methylene groups together optionally with a substituted -OC (0) N (R 8b ) - or -N (R 8b )
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-8 cycloalkyl or C 3-8 cycloalkenyl form, wherein a C 3-8 cycloalkyl or C ⁇ -cycloalkenyl group at a single Carbon atom can be substituted by a C 2-5 alkylene group or at the same time on two different carbon atoms by a C ⁇ -4 alkylene group to form a corresponding spirocycle or a bridged bicyclus, one of the methylene groups of a C 4- s cycloalkyl or C 5 -s cycloalkenyl group or a corresponding spirocycle or a corresponding bridged bicyclus as described above can be replaced by an oxygen or sulfur atom or an -N (R 8c ) -, or a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, and / or two directly adjacent methylene groups of a C -8-
  • R 4 and R 5 is C 3-8 cycloalkyl or formed C 3-8 cycloalkenyl group or a as described above, a corresponding spirocyclic or a corresponding bridged bicyclic system, in which two heteroatoms in the cycle from the group oxygen and nitrogen are separated from one another by exactly one optionally substituted -CH 2 group, and / or in which one or both methylene groups of the cycle which are connected directly to the carbon atom on which the radicals R 4 and R 5 are connected, are replaced by a hetero atom from the group oxygen, nitrogen and sulfur, and / or in which a substituent bound to the cyclic group, which is characterized in that a hetero atom from the group oxygen, nitrogen, sulfur and halogen atom directly is bound to the cyclic group by another heteroatom from the group of oxygen, nitrogen and sulfur, with the exception of the sulfone group, by exactly one given if substituted, methylene group is separated, and / or in which two
  • R 6 represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a nitrite group, a C 3 alkyl group, or a C 3 alkoxy group, the hydrogen atoms of the C 3 alkyl or C 3 group Alkoxy group can optionally be completely or partially replaced by fluorine atoms,
  • R 7 is, independently of one another, a C 3 alkyl, where the hydrogen atoms can optionally be replaced in whole or in part by fluorine atoms, hydroxy, C 3 3 alkyloxy, where the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, amino , d- 3 -Alkylamino-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-, C3- 6 -cycloalkylenimino-, carboxy-, nitrile-, C ⁇ - 3 -alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, C - ⁇ -3 - Alkylaminocarbonyl- or a di (C ⁇ -3 alkyl) aminocarbonyl group, where, unless stated otherwise, the term "heteroaryl group" mentioned above in the definitions is to be understood as a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, wherein the 6-membered heteroaryl group has one, two or three nitrogen
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups which have more than two carbon atoms and, unless stated otherwise, can be straight-chain or branched, and the alkyl groups in the abovementioned dialkylated radicals, for example the dialkylamino groups, contained in the definitions mentioned above , can be the same or different,
  • definitions containing methyl or ethyl groups can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, their tautomers, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts.
  • Examples of monocyclic heteroaryl groups are the pyridyl, ⁇ / -oxy-pyridyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, [1, 2,3] triazinyl,
  • bicyclic heteroaryl groups are the benzimidazolyl, benzofuranyl, benzo [c] furanyl, benzothiophenyl, benzo [c] thiophenyl, benzothiazolyl, benzo [c] isothiazolyl, benzo [ ⁇ sothiazolyl, benzooxazolyl, benzo [ ] isoxazolyl, benzo [c /] isoxazolyl, benzo [1, 2.5] oxadiazolyl, benzo [1, 2.5] thiadiazolyl, benzo [1, 2.3] thiadiazolyl, benzo [ ⁇ f
  • C ⁇ -6 alkyl groups are methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, ⁇ -butyl, sec-butyl, 1 tert-butyl, -pentyl , 2-pentyl, 3-pentyl, neo-pentyl, 3-methyl-2-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 3-methyl-2-pentyl, 4- Methyl 2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2,2-dimethyl-3-butyl or 2,3-dimethyl-2-butyl group.
  • Examples of the d- 5 alkyloxy groups mentioned above in the definitions are the methyloxy, ethyloxy, 1-propyloxy, 2-propyloxy, n-butyloxy, sec-butyloxy, ferf-butyloxy, 1-pentyloxy , 2-pentyloxy, 3-pentyloxy or neo-pentyloxy group.
  • Examples of the C 2-6 alkenyl groups mentioned above in the definitions are the ethenyl, 1-propen-1-yl, 2-propen-1-yl, 1-buten-1-yl, 2-butene 1-yl, 3-buten-1-yl, 1-pentene-1-yl, 2-pentene-1-yl, 3-pentene-1-yl , 4-penten-1-yl-, 1-hexen-1-yl-, 2-hexen-1-yl-, 3-hexen-1-yl-, 4-hexen-1 -yl-, 5-hexen 1-yl-, but-1-en-2-yl-, but-2-en-2-yl-, but-1-en-3-yl-, 2-methyl-prop-2-en- 1 - yl, pent-1-en-2-yl, pent-2-en-2-yl, pent-3-en-2-yl, pent-4-en-2-yl, pent-1 - en-3-yl-, pent-2
  • C 2 - 6 alkynyl groups are ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butyn-1 -yl, 1-butyn-3-yl, 2-butyne -1-yl-, 3-butyn-1-yl-, 1-pentyn-1-yl-, 1-pentyn-3-yl-, 1-pentyn-4-yl-, 2-pentyn-1-yl- , 2-pentyn-3-yl-, 3-pentyn-1-yl-, 4-pentyn-1-yl-, 2-methyl-1-butyn-4-yl-, 3-methyl-1-butyn-1 -yl-, 3-Methyl-1-butyn-3-yl-, 1-Hexin-1-yl-, 2-Hexin-1-yl-, 3-Hexin-1-yl-, 4-Hexin-1- yl-, 5-hexin
  • a group which can be converted into a carboxy group in vivo is, for example, a carboxy group esterified with an alcohol, in which the alcoholic part is preferably a C 6 alkanol, a phenyl C 3 alkanol, a C 3-9 cycloalkanol, a C 5-7 -CycloaIkenol, a C 3-5 alkenol, a phenyl C 3-5 alkenol, a C 3-5 -alkynol or phenyl-C 3-5 -alkynol, with the proviso that no bond to the oxygen atom starts from a carbon atom which carries a double or triple bond, a C 3-8 -cycloalkyl-d- 3- alkanol or an alcohol of the formula
  • R 9 is a C 8 alkyl, C 5-7 cycloalkyl, phenyl or phenyl C 3 -3 alkyl group
  • R 10 is a hydrogen atom, a C 3 alkyl, C 5 - 7 cycloalkyl or Phenyl group and
  • R 11 represents a hydrogen atom or a C -3 alkyl group
  • the preferred radicals which can be split off from a carboxy group in vivo are a C 6 alkoxy group such as the methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy or cyclohexyloxy group or one Phenyl-C ⁇ - 3 alkoxy group as the benzyloxy group into consideration.
  • a group which can be converted into a hydroxyl group in vivo is, for example, a hydroxyl group esterified with a carboxylic acid, in which the carboxylic acid part is preferably a -C 7 alkane acid, a phenyl C 3 alkanoic acid, a C 3-9 cycloalkyl carboxylic acid
  • the preferred radicals which can be split off from a hydroxyl group in vivo are ad-7-acyl groups such as formyl, acetyl, n-propionyl, isopropionyl, n-propanoyl, n-butanoyl, n-pentanoyl, n-hexanoyl - or
  • Cyclohexylcarbonyl or a benzoyl group and also a methoxyacetyl, 1-methoxypropionyl, 2-methoxypropionyl or 2-methoxyethoxyacetyl group into consideration.
  • Those compounds of the general formula I in which A, R 4 and / or R 5 contain a group which can be converted into a carboxy or hydroxyl group in vivo are prodrugs for those compounds of the general formula I in which A, R 4 and / or R 5 contains a carboxy or hydroxyl group.
  • a 12th embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I in which
  • A is a radical of the general formula
  • n 1 or 2
  • R 8a alkyl- are each independently a hydrogen or fluorine atom or a C ⁇ -5 alkyl, hydroxy, hydroxy-C ⁇ -5, d -5 alkoxy, C ⁇ -5 -alkoxy-C ⁇ - 5 -alkyl-, amino-, C ⁇ -5 -alkylamino-, di- (C ⁇ -5 -alkyl) -amino-, amino-C ⁇ -5 -alkyl-, d -5 -alkylamino-C 1-5 -alkyl- , Di- (-C -5 -alkyl) -amino -C ⁇ -5 -alkyl-, aminocarbonyl-, d -5 -alkylaminocarbonyl-, di- (d -5 -alkyl) -aminocarbonyl- or C ⁇ -5 -alkylcarbonylamino group, in the case of the above-mentioned substituted 5- to 7-membered radical
  • R 8b each independently represents a hydrogen atom or a C 5 alkyl group
  • X 1 represents an oxygen atom or a -CH 2 -, -CHR 8a - or -NR 8c group
  • R 8c each independently represents a hydrogen atom, a C 5 alkyl, C 5 alkylcarbonyl, Ci.s alkyloxycarbonyl or d -5 alkylsulfonyl group,
  • X 3 is an oxygen or sulfur atom, an -NR 8c group,
  • X 4 represents a carbonyl or sulfonyl group
  • R 1 is a halogen atom, a d- 3 alkyl or d -3 alkoxy group, where the hydrogen atoms of the d -3 alkyl or C 3 -3 alkoxy group can optionally be completely or partially replaced by fluorine atoms, a C 2-3 Means alkenyl, C 2-3 alkynyl, nitrile, nitro or amino group,
  • R 2 represents a hydrogen or halogen atom or a C 3 -3 alkyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or ad -3 alkyl group
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl group, a straight-chain or branched de-alkyl group, the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C 6 alkyl group optionally being whole or can be partially replaced by fluorine atoms, and which may optionally be replaced by a C 3-5 cycloalkyl group, a nitrile, hydroxyl, ad 5 -alkyloxy group, the hydrogen atoms of the C ⁇ - 5 -AlkyIoxyily optionally being completely or partially replaced by fluorine atoms can, an allyloxy, propargyloxy, benzyloxy, C ⁇ - 5 alkylcarbonyloxy, ds-alkyloxycarbonyloxy, carboxy-d- 5 -alkyloxy, C ⁇ -5 -alkyloxycarbony
  • a 3- to 7-membered cycloalkyl, cycloalkylenimino, cycloalkyl- d- 5 -alkyl or cycloalkylenimino -CC -3 alkyl group in which in 4- to 7-membered cycles in the cyclic part a methylene group optionally by a -N (R 8c ) group, an oxygen or sulfur atom or an -S (O) - or -S (0) - group can be replaced, or in the case of 4- to 7-membered cycles in the cyclic part two adjacent methylene groups together can optionally be replaced by a -C (O) N (R 8b ) - or -S (O) 2 N (R 8b ) group, or in which in the case of 6- to 7-membered cycles in the cyclic part three adjacent methylene groups together optionally by a substituted -OC (O) N (R 8b ) - or -N (R 8b ) C
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-8 cycloalkyl or C3-8 cycloalkenyl group
  • one C 3-8 cycloalkyl or C 4-8 cycloalkenyl group on one single carbon atom can be substituted by a C 2-5 alkylene group or at the same time on two different carbon atoms by a C ⁇ -4 -AlkyIenement to form a corresponding spirocycle or a bridged bicyclus
  • one of the methylene groups of a C -s-cycloalkyl or C 5-8 - Cycloalkenyl group or a corresponding spirocycle or a corresponding bridged bicyclus as described above can be replaced by an oxygen or sulfur atom or an -N (R 8c ) -, or a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, and / or two directly adjacent methylene groups of a C 4-8
  • C ⁇ -5-alkylaminosulfonyl-, di- (d- 5 -alkyl) -aminosulfonyl-, C 3-6 -cycloalkyleniminosulfonyl-, amino-, C ⁇ - 5 -alkylamino-, di- (C ⁇ - 5 -alkyl) -amino- , d -5 -alkylcarbonylamino-, C ⁇ -5 -AlkyI- sulfonylamino-, / V- (d -5 -alkylsulfonyl) -C ⁇ -5 -alkylamino- or C 3-6 -cycloalkylcarbonylamino groups may be substituted,
  • 1 3-8 cycloalkenyl optionally substituted independently by a C ⁇ -5 alkyl, nitrile, carboxy-d- alkyl or 2 carbon atoms of a C 5, Ci- ⁇ alkyloxycarbonyl-Ci ⁇ alkyl, carboxy -, d-5-alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl,
  • C ⁇ - 5 -alkylaminocarbonyl-, di- (C ⁇ - 5 -alkyl) -aminocarbonyI-, C 3 - 6 -cycloalkyleniminocarbonyl-, aminosulfonyl-, C ⁇ - 5 -alkylaminosulfonyl-, di- (d- 5 -alkyl) -aminosulfonyl- , C 3 - 6 -CycloalkyleniminosulfonyI fate may be substituted,
  • Amino-, d -5 -alkylamino-, di- (C ⁇ . 5 -alkyl) -amino-, d-5-alkylcarbonylamino-, d -5 -alkylsulfonylamino-, ⁇ / - (C ⁇ -5 -alkylsulfonyl) -C ⁇ - 5 alkylamino or C 3 - 6 -Cycloalkylcarbonylamino phenomenon may be substituted,
  • R 6 represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a nitrite group, a d- 3 alkyl group, or a d -3 alkoxy group, the hydrogen atoms of the C 3 -3 alkyl or C 3 -3 alkoxy group entirely or can be partially replaced by fluorine atoms,
  • R 7 independently of one another ad -3 -alkyl-, where the hydrogen atoms may optionally be replaced in whole or in part by fluorine atoms, hydroxy-, C ⁇ -3 -alkyloxy-, where the hydrogen atoms may in whole or in part be replaced by fluorine atoms, amino- , C ⁇ -3 -alkylamino-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-, C 3 -6-cycloalkylenimino-, carboxy-, nitrile, C ⁇ -3-alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, C 1-3 - Represents alkylaminocarbonyl or a di (C ⁇ -3 alkyl) aminocarbonyl group,
  • heteroaryl group mentioned above in the definitions is to be understood as a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, the 6-membered heteroaryl group being one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group an imino group optionally substituted by a C 1-3 alkyl, phenyl or phenyl C -3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or an optionally substituted by a C 1-3 alkyl, phenyl, amino-C 2-3 -alkyl-, C ⁇ .
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups which have more than two carbon atoms and which have more than two carbon atoms, unless stated otherwise, can be straight-chain or branched and the alkyl groups in the abovementioned dialkylated radicals, for example the dialkylamino groups, can be the same or different,
  • a 13th embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I in which A is a radical of the general formula
  • n 1 or 2
  • R 8a each independently represent a hydrogen or fluorine atom or a C ⁇ -5 alkyl, hydroxy, hydroxy-d alkyl -5, d -5 alkoxy, C ⁇ - 5 alkoxy-C ⁇ . 5 -alkyl-, amino-, -C-5-alkylamino-, di- (C 1-5 -alkyl) -amino-, amino-C ⁇ - 5 -alkyl-, C ⁇ - 5 -alkylamino-C ⁇ -5-alkyl- , Di- (d -5 -alkyl) amino-C ⁇ - 5 alkyl, aminocarbonyl, d -5- alkylaminocarbonyl, di- (C 1-5 -alkyl) aminocarbonyl or Ci.s-alkylcarbonylamino group , wherein in the above-mentioned substituted 5- to 7-membered radicals A, the heteroatoms F, O or N optionally introduced with R 8a as substituents are not separated
  • R 8b each independently represents a hydrogen atom or a Ci.s-alkyl group
  • X 1 represents an oxygen atom or a -CH 2 -, -CHR 8a - or -NR 8c group
  • R 8c each independently represents a hydrogen atom, a C 1-5 alkyl, ds-alkylcarbonyl, C 1-5 alkyloxycarbonyl or ds-alkylsulfonyl group,
  • X 3 is an oxygen atom or an -NR 8o group
  • X 4 represents a carbonyl or sulfonyl group
  • R 1 is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C 3 alkyl or C 3 alkoxy group, the hydrogen atoms of the C 1-3 alkyl or C 3 alkoxy group optionally being wholly or partly by Fluorine atoms can be replaced, or means a nitrile group,
  • R 2 represents a hydrogen or halogen atom or a methyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 is a C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl group, a straight-chain or branched C 1-6 alkyl group, where the hydrogen atoms of the straight-chain or branched d- 6 alkyl group can optionally be replaced in whole or in part by fluorine atoms , and which may be replaced by a C 3-5 ⁇ cycloalkyl group, a nitrile, hydroxy, a C ⁇ -5 -alkyloxy group, where the hydrogen atoms of the d -5 -alkyloxy group may be replaced in whole or in part by fluorine atoms, a benzyloxy, d- 5 -alkylcarbonyloxy-, C ⁇ -5 -alkyloxycarbonyloxy-, carboxy- C ⁇ -5 -alkyloxy-, C ⁇ -5 -alkyloxycarbonyl-C ⁇ - 5 -alkyloxy-, C ⁇ -5 -alkylsulf
  • a phenyl, heteroaryl, phenyl-C ⁇ -5 -alkyl or heteroaryl-d- 5 -alkyl group which in the phenyl or heteroaryl part optionally one to three times selected by the same or different substituents from the group consisting of halogen atoms, d - 5 -alkyl-, di- (C ⁇ -5 -alkyl) -amino-, hydroxy-, -C ⁇ -5 -alkyloxy, mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy and d- 5 -alkyloxycarbonyl groups can be substituted,
  • a 3- to 7-membered cycloalkyl, cycloalkylenimino, cycloalkyl- d- 5 -alkyl or cycloalkylenimino -CC -3 alkyl group in which in 4- to 7-membered cycles in the cyclic part a methylene group optionally by a -N (R 8c ) group, an oxygen or sulfur atom or an -S (O) - or -S (0) 2 group may be replaced, or in the case of 4- to 7-membered cycles in the cyclic part two adjacent methylene groups together may optionally be replaced by a -C (O) N (R 8b ) - or -S (O) 2 N (R 8b ) group, or in which in the case of 6- to 7-membered cycles in the cyclic part three adjacent methylene groups together, optionally substituted by one - OC (0) N (R 8b ) - or -N (R 8b ) C
  • R 5 is a hydrogen atom, a C 2-6 -alkenyl or C 2 - 6 alkynyl group, a linear or branched C ⁇ -6 alkyl group, wherein the hydrogen atoms are replaced of linear or branched d- 6 -AIkyl distr optionally fully or partially substituted by fluorine atoms , and which may optionally be substituted by a d- 5- alkyloxy group, where the hydrogen atoms of the Ci.s-alkyloxy group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, or
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-8 cycloalkyl or C 3-8 cycloalkenyl group, the Qa-s-cycloalkyl or C. 8 cycloalkenyl group on one single carbon atom by a C 2 - 5 alkylene group or simultaneously to different two carbon atoms by a d-4-alkylene group to form a corresponding spirocyclic or a bridged bicyclic system may be substituted,
  • C ⁇ - 5 -alkylcarbonylamino-, d -5 -alkylsulfonylamino-, ⁇ / - (C ⁇ - 5 -alkylsulfonyl) -C ⁇ - 5 alkylamino or C 3-6 cycloalkylcarbonylamino groups can be substituted,
  • R 4 and R 5 is C 3-8 cycloalkyl or formed C 3-8 cycloalkenyl group or a as described above, a corresponding spirocyclic or a corresponding bridged bicyclic system, in which two heteroatoms are separated from one another in the cycle from the group oxygen and nitrogen by exactly one optionally substituted -CH 2 group, and / or in which one or both methylene groups of the cycle, which are directly connected to the carbon atom to which the radicals R 4 and R 5 are attached, are replaced by a hetero atom from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, and / or in which one the cyclic group-bound substituent, which is characterized in that one hetero atom from the group oxygen, nitrogen, sulfur and halogen atom is bonded directly to the cyclic group, from another hetero atom from the group oxygen, nitrogen and sulfur, with the exception of the sulfone group, is separated by exactly one, optionally substituted, methylene group, and /
  • C 3 alkyl group, or ad 3 alkoxy group means, where the hydrogen atoms of the C 3 alkyl or C 3 alkoxy group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, R 7 independently of one another ad -3 -alkyl-, where the hydrogen atoms can optionally be replaced in whole or in part by fluorine atoms, hydroxy-, C ⁇ - 3 -alkyloxy-, where- the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, amino -, C ⁇ - 3 -alkylamino-, di- (d -3 -alkyl) -amino-, C 3-6 -cycloalkylenimino-, carboxy-, nitrile-, d- 3 -Aikoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, C - ⁇ - 3 -Alkylaminocarbonyl- or a di- (-C-3-alkyl) -amin
  • heteroaryl group mentioned above in the definitions is to be understood as a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, the 6-membered heteroaryl group being one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group an imino group optionally substituted by a C 3 alkyl, phenyl or phenyl C 3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or an optionally substituted by a 3 alkyl, phenyl, amino C 2 - 3 -alkyl-, C ⁇ -3 -alkylamino-C 2- 3 -alkyl-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-C 2-3 -alkyl-, a C 3- 6-, cycloalkylenimino-C -3 -alkyl- or phenyl-C ⁇ -3 -alkyl group substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups which have more than two carbon atoms and, unless stated otherwise, may be straight-chain or branched and the alkyl groups in the abovementioned dialkylated radicals, for example the dialkylamino groups, contained in the definitions mentioned above , can be the same or different,
  • a 14th embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I in which
  • A is a radical of the general formula
  • n 1 or 2
  • R 8a each independently of one another is a hydrogen or fluorine atom or a -C 3 alkyl, hydroxy, hydroxy C 3 -3 alkyl, C 3 alkoxy, C 3 alkoxy C 3 alkyl , Amino-, d -3 -alkylamino-, di- (d -3 -alkyl) -amino-, amino-C ⁇ -3 -alkyl-, C ⁇ -3-alkylamino-C ⁇ - 3 -alkyl-, Di ⁇ ds- alky -amino-ds-alkyl-, aminocarbonyl-, d -3 -alkylaminocarbonyl-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -aminocarbonyl- or C ⁇ -3-alkylcarbonylamino group, with the above-mentioned substituted 5- to 7- membered radicals A, the heteroatoms F, O or N, optionally introduced with R 8a as substituent
  • R 8b each independently represents a hydrogen atom or a C 3 alkyl group
  • X 1 represents an oxygen atom or a -CH 2 -, -CHR 8a - or -NR 8c group
  • R 8c each independently represents a hydrogen atom, a C -3 alkyl, d -3 alkylcarbonyl, C -4 alkyloxycarbonyl or d -3 alkyl sulfonyl group, X 3 is an oxygen atom or an -NR 8c group,
  • X 4 represents a carbonyl or sulfonyl group
  • R is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a d -3 alkyl or a C 3 alkoxy group, the hydrogen atoms of the d -3 alkyl or C 3 alkoxy group optionally in whole or in part by fluorine atoms can be replaced
  • R 2 represents a hydrogen or halogen atom or a methyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 is a C 2-4 alkenyl or C. 4 -alkynyl group, a straight-chain or branched C 1 -C alkyl group, it being possible for the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C 1 -C alkyl group to be replaced in whole or in part by fluorine atoms, and which may optionally be replaced by a C 3 - 5 cycloalkyl group, a nitrile, Hydroxy-, ad -3 -alkyloxy group, where the hydrogen atoms of the C ⁇ -3 -alkyloxy group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, a benzyloxy-, -C ⁇ -3-alkylcarbonyloxy-, d -3 -alkyloxycarbonyl-C- ⁇ - 3 -alkyloxy-, C ⁇ - 3 -alkyloxycarbonyl-, aminocarbonyl-, d -3 -alkylaminocarbon
  • 3 -alkyl) -aminosulfonyl-, C 3 - 6 -cycloalkyleniminosulfonyl-, amino-, C ⁇ . 3 -Alkylamino-, di- (C ⁇ -3 alkyl) - amino, C ⁇ -3 alkylcarbonylamino, C ⁇ - 3 alkylsulfonylamino, or a ⁇ / - (C ⁇ - 3 alkylsulfonyl) -C ⁇ -3 alkylamino group can be substituted, a phenyl, heteroaryl, phenyl -CC 3 alkyl or heteroaryl d 3 alkyl group, those in the phenyl or heteroaryl moiety optionally mono- to triple-selected by the same or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, C 3 -3 alkyl, di (C 3 -3 alkyl) amino, hydroxy, C 3 -3 Alkyloxy, mono-
  • R 5 is a hydrogen atom, a C 2-4 alkenyl or C 2- alkynyl group, a straight-chain or branched C 1 -C alkyl group, it being possible for the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C 4 -4 alkyl group to be replaced in whole or in part by fluorine atoms , and which may be substituted by a C ⁇ - 3 alkyloxy group, where the hydrogen atoms of the d- 3 alkyloxy group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, means, or
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-8 cycloalkyl or C 3-8 cycloalkenyl group
  • the C 3- 8 cycloalkyl or C 4 -8 cycloalkenyl group on a single carbon atom by a C 2-5 alkylene group or simultaneously on two different carbon atoms by a C ⁇ - 4 alkylene group to form a corresponding spirocycle or one bridged bicyclic may be substituted, wherein one of the methylene groups of a C -s-cycloalkyl or C 5-8 - cycloalkenyl group or a corresponding spirocycle or a corresponding bridged bicyclus as described above by an oxygen or sulfur atom or a sulfonyl or -N (R 8c ) group can be replaced, and or
  • a -C (0) N (R 8b) -, - C may be replaced (0) 0-, or -S (0) 2 N (R 8b) group , and or
  • R 6 represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a methyl group or a methoxy group, it being possible for the hydrogen atoms of the methyl or methoxy group to be replaced in whole or in part by fluorine atoms,
  • R 7 independently of one another is a C 3 alkyl, where the hydrogen atoms can optionally be replaced in whole or in part by fluorine atoms, hydroxy, C 3 -3 alkyloxy, where the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, amino , d- 3 -Alkylamino-, di- (C ⁇ - 3 -alkyl) -amino-, C 3-6 -cycloalkyleneimino-, carboxy-, nitrile-, C ⁇ -3-alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, C ⁇ - 3 - Represents alkylaminocarbonyl or a di (C ⁇ - 3 alkyl) aminocarbonyl group,
  • heteroaryl group mentioned above in the definitions is to be understood as a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, the 6-membered heteroaryl group being one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group an imino group optionally substituted by a C 3 alkyl, phenyl or phenyl C 3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or an optionally substituted by a C 3 alkyl, phenyl, amino C 2-3 -alkyl-, C ⁇ . 3 -Alkylamino-C 2 - 3 -alkyl-, di- (C ⁇ .
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups which have more than two carbon atoms and, unless stated otherwise, may be straight-chain or branched and the alkyl groups in the abovementioned dialkylated radicals, for example the dialkylamino groups, contained in the definitions mentioned above , can be the same or different,
  • a 15th embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I in which A is a radical of the general formula
  • n 1 or 2
  • R 8a each independently of one another a hydrogen or fluorine atom or a d-3-alkyl, hydroxy, hydroxy-C ⁇ -3 alkyl, d -3 alkoxy, d-3-alkoxy-d. 3 -alkyI-, amino-, C ⁇ .
  • 3 -alkylamino-, di- (C 1-3 -alkyl) -amino-, amino-C ⁇ s-alkyl-, ds-alkylamino-Ci-s-alkyl-, or di- (C ⁇ -3 -alkyl) - amino-C ⁇ -3 -alkyl group means, in the case of the above-mentioned substituted 5- to 7-membered radicals A, the heteroatoms F, O or N optionally introduced with R 8a as substituents are not replaced by exactly one carbon atom from a heteroatom from the group N, O, S are separated, and two substituents R 8a on the same or different carbon atoms can represent a C -5 alkylene group,
  • R 8b each independently represents a hydrogen atom or a d- 3 -alkyl group
  • X 1 is an oxygen atom or a -CH 2 -, -CHR 8a - or -NR 8o group
  • R 8c each independently represents a hydrogen atom, a C 3 alkyl, d 3 alkyl carbonyl group or a C 1 alkyloxycarbonyl group
  • X 3 is an oxygen atom or an -NR 8c group
  • X 4 represents a carbonyl group
  • R 1 represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a methyl or a methoxy group, where the hydrogen atoms of the methyl or methoxy group can optionally be completely or partially replaced by fluorine atoms,
  • R 2 represents a hydrogen or fluorine atom or a methyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 is a C 2 - alkenyl or C 2- alkynyl group, a straight-chain or branched C 1-4 alkyl group, it being possible for the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C -4 alkyl group to be replaced in whole or in part by fluorine atoms, and which may be replaced by a nitrile, hydroxyl, ad 3 -alkyloxy group, where the hydrogen atoms of the C 3 -3 -alkyloxy group may be replaced in whole or in part by fluorine atoms, a benzyloxy, C 1-3 alkylcarbonyloxy-d- 3 -Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C 1-3 -Alkylaminocarbonyl-, Di- (ds-alky -aminocarbonyl-, C 3 -6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, aminosulfonyl-, C ⁇ -3 -
  • R is a hydrogen atom, a straight-chain or branched C ⁇ -4 -alkyl group, where the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C ⁇ - alkyl group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, and optionally by a C ⁇ - 3 alkyloxy group, the hydrogen atoms being the d- 3 alkyloxy group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, can be substituted, means, or
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 -s-cycloalkyl or C -8 -cycloalkenyl group, the C 3-8 -cycloalkyl or C -8- cycloalkenyl group on a single Carbon atom can be substituted by a C 2-5 alkylene group or at the same time on two different carbon atoms by a C ⁇ -4 alkylene group to form a corresponding spirocycle or a bridged bicyclus, one of the methylene groups of a C 4-8 cycloalkyl or C 5 - 8 - Cycloalkenyl group or a corresponding spirocycle or a corresponding bridged bicyclus as described above through an oxygen or sulfur atom or a sulfonyl or -N (R 8c ) group can be replaced, and / or
  • R 6 represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a methyl group or a methoxy group, it being possible for the hydrogen atoms of the methyl or methoxy group to be replaced in whole or in part by fluorine atoms,
  • R 7 independently of one another, is a C -3 alkyl, where the hydrogen atoms can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, hydroxy, d -3 alkyloxy, the hydrogen atoms optionally can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, amino, C ⁇ - 3 alkylamino, di (C ⁇ -3 alkyl) amino, C 3 - 6 cycloalkyleneimino, carboxy nitrile, C -3 -3 alkoxycarbonyl -, Aminocarbonyl-, C 1-3 -AkkylaminocarbonyI- or a di- (-C-3-alkyl) -aminocarbonyl group,
  • heteroaryl group mentioned above in the definitions is to be understood as a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, the 6-membered heteroaryl group being one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group an imino group optionally substituted by a C 3 -C 3 -alkyl, phenyl or phenyl-d -3- alkyl group, an oxygen or sulfur atom or an optionally substituted by a -3 -3- alkyl, phenyl, amino-C 2-3 -alkyl-, -C-3-alkylamino-C 2-3 -alkyl-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-C 2 -3-alkyl-, a C 3-6 - cycloalkylenimino-C- ⁇ - 3-alkyl or phenyl-C ⁇ -3 -alkyl group substituted imino group or an oxygen or
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkyl, alkynyl and alkoxy groups which have more than two carbon atoms and, unless stated otherwise, can be straight-chain or branched, and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated radicals, for example the dialkylamino groups, are identical or are contained in the abovementioned definitions can be different
  • a 16th embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I in which
  • A is a radical of the general formula
  • n 1 or 2
  • R 8b represents a hydrogen atom or a C -3 alkyl group
  • X 1 represents an oxygen atom or a -CH 2 -, -CHR 8a - or -NR 8c group
  • R 8c each independently represent a hydrogen atom, a C ⁇ -3 alkyl, d- 3 alkylcarbonyl, or a C 1-4 alkyloxycarbonyl group,
  • X 3 is an oxygen atom or an -NR 8c group
  • X 4 represents a carbonyl group
  • R 1 is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a methyl or a Means methoxy group, where the hydrogen atoms of the methyl or methoxy group can optionally be completely or partially replaced by fluorine atoms,
  • R 2 represents a hydrogen or fluorine atom
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 is a straight-chain or branched C 1 -C alkyl group, where the hydrogen atoms can optionally be replaced in whole or in part by fluorine atoms, and which may optionally be replaced by a hydroxyl group, a d-3-alkyloxy group, the hydrogen atoms in the C 1-3 alkyloxy group entirely or can be partially replaced by fluorine atoms, a benzyloxy, C ⁇ - 3 -alkylcarbonyloxy-, C 1-3 -alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, C ⁇ -3 -alkylaminocarbonyl-, di- (d -3 -alkyl) -aminocarbonyl-, C3- 6 -Cycloalkyleniminocarbonyl-, aminosulphonyl, d -3 -AI- kylaminosulfonyl-, di- (C ⁇ -3 alkyl) -aminosulfonyl-, C 3-6 -
  • R 5 is a hydrogen atom, a straight-chain or branched C 1 -C alkyl group, where the hydrogen atoms can optionally be replaced in whole or in part by fluorine atoms, and which can optionally be replaced by a d- 3 -alkyloxy group, the hydrogen atoms in the d- 3- alkyloxy group optionally being completely or partially replaced by fluorine atoms may, may be substituted, means, or
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-7 cycloalkyl or C -7 cycloalkenyl group
  • the C 3-7 cycloalkyl or C 4-7 cycloalkenyl group on one single carbon atom can be substituted by a C 2-5 alkylene group or at the same time on two different carbon atoms by a C- ⁇ - alkylene group to form a corresponding spirocycle or a bridged bicyclus
  • one of the methylene groups being a C -7 cycloalkyl or C4 7 - cycloalkenyl group or one
  • a corresponding spirocyclic as described above or a corresponding bridged bicyclic group may be replaced by an oxygen or sulfur atom or a sulfonyl or -N (R 8G) group
  • / or two directly adjacent methylene groups a C 4-8 cycloalkyl group together can be replaced by a -C
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkyl and alkoxy groups contained in the definitions mentioned above, which have more than two carbon atoms, unless stated otherwise, can be straight-chain or branched and the alkyl groups in the dialkylated radicals mentioned above, for example the dialkylamino groups, can be identical or different .
  • a 17th embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I in which
  • A is a radical of the general formula
  • n 1 or 2
  • R 8a each independently of one another is a hydrogen or fluorine atom or a C -3 alkyl, hydroxy, hydroxy C 3 -3 alkyl, C 3 alkoxy, C 3 alkoxy C 1.
  • 3-alkyl, amino, C ⁇ -3 alkylamino, di- (C ⁇ -3 alkyl) -amino, amino-C ⁇ -3 alkyl, C ⁇ -3 alkylamino-d -3 alkyl, Di- (-C 3 alkyl) -C -3 alkyl group means, in the case of the above-mentioned substituted 5- to 7-membered radicals A, the heteroatoms F, O or N optionally introduced with R 8a as substituents are not by exactly a carbon atom is separated from a hetero atom from the group N, O, S,
  • R 8b represents a hydrogen atom or ad -3 alkyl group
  • X 1 represents an oxygen atom or a -CH 2 -, -CHR 8a - or -NR 8c group
  • R 8c represents a hydrogen atom, ad -3 -alkyl-, d -3 -alkylcarbonyl-, or a C ⁇ - -alkyloxycarbonyl group,
  • X 3 represents an oxygen atom or an -NR 8c group
  • R 1 represents a chlorine or bromine atom, a methyl, trifluoromethyl or a methoxy group
  • R 2 represents a hydrogen or fluorine atom
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 is a methyl group which may optionally be substituted by a hydroxy, methoxy, benzyloxy, methoxycarbonyl or pyridin-4-yl group, or represents a furan-2-yl, 1-methyl-pyrazin-3-yI, phenyl, pyridin-3-yl or pyrazin-2-yl group,
  • R 5 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached, a C 3 - 6 cycloalkyl, or form a C 5- 6-cycloalkenyl group, wherein the C 3 -6 cycloalkyl or C 5 -6-cycloalkenyl group of a single carbon atom can be substituted by a C 2-4 alkylene group or at the same time on two different carbon atoms by a C ⁇ -3 alkylene group to form a corresponding spirocycle or a bridged bicyclus, one of the methylene groups of a C 4-6 cycloalkyl- or C 5 - ⁇ - cycloalkenyl group or a corresponding spirocycle or a corresponding bridged bicyclus as described above can be replaced by an oxygen atom or an -N (R 8c ) group, with the proviso that such a group, consisting of R 4, and R 5 is C 3-6 cycloalkyl or formed C 5 - 6 cyclo
  • R 6 represents a chlorine or bromine atom
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkyl and alkoxy groups contained in the above-mentioned definitions which have more than two carbon atoms, unless stated otherwise, can be straight-chain or branched and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated radicals, for example the dialkylamine groups, are the same or different could be,
  • An 18th embodiment of the present invention includes those
  • a 19th embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I corresponding to embodiments 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 or 18, in which R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclic group which is defined as in the 9th, 10th, 11th, 12th, 13th, 14th, 15th, 16th, 17th or 18th embodiment.
  • a 20th embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I corresponding to embodiments 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 or 19, in which R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclic group, each as in the 9th, 10th, 11th, 12th, 13th, 14th, 15th, 16th, 17th, 18th or 19th embodiment is defined, in the case of the cyclic group a methylene group being replaced by an oxygen atom or an N (R 8c ) group.
  • a 21st embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I corresponding to embodiments 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, or 19, in which R 4 and R 5 together with the The carbon atom to which they are attached form a cyclic group which, as in the 9th, 10th, 11th, 12th, 13th, 14th, 15th, 16th, 17th, 18th or 19th embodiment described by corresponding substitution represents a bridged bicyclus or a spirocyclic group.
  • a 22nd embodiment of the present invention includes those
  • a 23rd embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I corresponding to embodiments 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20, in which R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached is a bridged bicyclic group
  • a 24th embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I corresponding to embodiments 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 or 23, in which the rest A the group
  • a 25th embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I corresponding to embodiments 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 or 23, in which the rest A the group
  • a 26th embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I corresponding to embodiments 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 or 25 in which R 6 represents a bromine atom.
  • a 27th embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I corresponding to embodiments 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 or 25 in which R 6 represents a chlorine atom.
  • a 28th embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I corresponding to embodiments 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 , 26 or 27, in which R 1 represents a fluorine, chlorine or bromine atom or a methyl or trifluoromethyl group.
  • a 29th embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I corresponding to embodiments 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 , 26 or 27 in which R 1 represents a hydrogen atom.
  • the compounds of the general formula I are obtained by processes known per se, for example by the following processes:
  • the reduction of the nitro group is advantageously carried out, for example, in a solvent or solvent mixture such as water, aqueous ammonium chloride solution, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, acetic anhydride with base metals such as iron, zinc, tin or sulfur compounds such as ammonium sulfide, sodium sulfide or Sodium dithionite or by catalytic hydrogenation with hydrogen, for example under a pressure between 0.5 and 100 bar, but preferably between 1 and 50 bar, or with hydrazine as a reducing agent, advantageously in the presence of a catalyst such as Raney nickel, palladium-carbon, platinum oxide, platinum on mineral fiber or rhodium, or with complex hydrides such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, diisobutyl aluminum hydride, advantageously in a solvent or solvent mixture such as water, methanol, ethanol, isopropanol
  • R 1 and R 2 are defined as mentioned in claim 1.
  • the nucleophilic substitution is advantageously carried out in a solvent or solvent mixture such as ethanol, isopropanol, benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, / V-methylpyrrolidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide, sulfolane or methylene chloride, chloroform, chloroform -Ethyl- diisopropylamine, ⁇ / -C ⁇ .
  • a solvent or solvent mixture such as ethanol, isopropanol, benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, / V-methylpyrrolidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide, sulf
  • bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium ferf-butoxide, sodium ethanolate, potassium hexamethyldisilazane, sodium hydride or lithium diisopropylamide.
  • R 1 and R 2 are defined as mentioned in claim 1 and Z 1 represents a chlorine, bromine or iodine atom or a triflate group.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent or solvent mixture such as benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, fer-butyl methyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, sulfolane, dimethylformamide, N- Methyl pyrrolidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide, methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride, for example at temperatures between -30 and 250 ° C, but preferably between 0 and 150 ° C, advantageously in the presence of transition metal catalysts such as nickel on activated carbon, palladium carbon, tetrakis (triphenylphosphine ) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (O), palladium (II) acetate, palladium (II) chloride, bis
  • Y 1 represents a hydroxyl, amino, hydrazino or thiol function optionally blocked by a corresponding protective group and n represents a number between 0 and 4, on the aromatic of the general formula
  • a carboxylic acid or sulfonic acid protective group such as methyl or tert-butyl groups and Z 3 a nucleofugic leaving groups such as chlorine, bromine or iodine atoms or triflate, mesylate or tosylate groups, E the carbonyloxy or sulfonyloxy group and n a number represents between 0 and 4, wherein individual methylene groups can be substituted as described in claim 1 or replaced by optionally substituted heteroatoms or other groups.
  • the subsequent alkylation of the resulting compound with the compound of general formula (VIII) is advantageously carried out in a solvent or solvent mixture such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide, sulfolane, methylene chloride , Chloroform, carbon tetrachloride, ⁇ / -ethyl-diisopropylamine, ⁇ / -C ⁇ -5 alkylmorpholine, ⁇ / -C ⁇ -5-alkylpiperidine, ⁇ / -C ⁇ .
  • a solvent or solvent mixture such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone,
  • 5- alkylpyrrolidine, triethylamine, pyridine for example at temperatures between -30 and 250 ° C, but preferably between 0 and 150 ° C, advantageously in the presence of bases such as pyridine, triethylamine, p-dimethylaminopyridine, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium terf. -butylate, sodium methoxide, sodium ethanolate or basic ion exchanger.
  • bases such as pyridine, triethylamine, p-dimethylaminopyridine, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium terf. -butylate, sodium methoxide, sodium ethanolate or basic ion exchanger.
  • a ring closure by intramolecular acylation / sulfonylation is expediently carried out in a solvent or solvent mixture such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, tetralin, dimethylsulfoxide, sulfolane, tetrachloro-chloroform diisopropylamine, ⁇ / -C ⁇ -5 alkylmorpholine, ⁇ / -C ⁇ -5 alkylpiperidine, ⁇ / -d -5 alkylpyrrolidine, triethylamine, pyridine, for example at temperatures between -30 and 250 ° C, but preferably between 0 and 150 ° C, expediently achieved in the presence of bases such as pyridine, triethylamine, p-dimethylaminopyridine, potassium carbonate, sodium carbon
  • R 1 and R 2 are defined as mentioned in claim 1 and Z 1 represents a chlorine, bromine or iodine atom or a triflate group.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent or solvent mixture such as benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, te / t-butyl methyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, Diethylene glycol dimethyl ether, sulfolane, dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide, methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride, for example at temperatures between -30 and 250 ° C, but preferably between 0 and 200 ° C, advantageously in the presence of transition metal catalysts such as tetrakis (triphenylphosphine) - palladium (O), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) acetate, palladium (II) chloride, bis (tripheylphoshin) pal
  • Sodium hydride optionally carried out in the presence of a complexing agent such as 18-crown-6-ether and expediently using an inert gas atmosphere (for example nitrogen or argon) and optionally under pressure.
  • a complexing agent such as 18-crown-6-ether
  • expediently using an inert gas atmosphere for example nitrogen or argon
  • Z 7 is an optionally substituted amino group or the nitro group
  • E is a bond or a methylene, iminocarbonyl or imino group which is optionally substituted in accordance with the description mentioned in claim 1 or an oxygen atom
  • I and o independently of one another represent identical or different numbers between 1 and 3 which, for example, by a sequence of nucleophilic substitution according to (a) 1) i) a) and alkylation according to (a) 1) i) b) described procedure can be obtained with appropriate reagents or other methods known from the literature, optionally followed by reduction, if Z 7 represents a nitro group, according to the procedure described under (a) 1) i).
  • the ring closure by metathesis reaction is expediently carried out in a solvent or solvent mixture such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, propanol, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, ⁇ / - Methylpyrrolidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide, sulfolane, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, pyridine, in the presence of a catalyst such as benzylidene-bis (tricyclohexylphosphine) dichloro-ruthenium (Grubbs 1st generation catalyst) or benzylidene [1, 3-bis ( 2,4,6-trimethylphenyl) -2-imidazolidinylidene
  • the cyclic systems obtained in this way contain a double bond, which by hydrogenation with hydrogen, advantageously in a solvent or solvent mixture such as methanol, ethanol, propanol, ethyl acetate, propyl formate, tetrahydrofuran, dioxane, an / -Methylmorpholin, ⁇ / -Methylpyrrolidin, triethylamine, Acetic acid, formic acid, ⁇ /, ⁇ / -dimethylformamide or diethyl ether and expediently in the presence of a catalyst such as Raney nickel, palladium-carbon, platinum, platinum oxide or rhodium on mineral fiber for example at temperatures between -10 and 250 ° C, but preferably between 0 and 150 ° C, can be converted into a saturated cyclic compound, optionally with simultaneous reduction of any nitro group present as R 7 , or by a suitable addition reaction or an epoxidation, for example with
  • metal oxides such as
  • Z 7 represents an optionally substituted amino group blocked by a protective group or the nitro group, which can be obtained, for example, by oxidation of an aniline, for example with potassium peroxodisulfate, using processes known from the literature a compound of the general formula
  • R 8a and m are defined as described in claim 1, optionally followed by reduction, if Z 7 represents a nitro group, according to the procedure described under (a) 1) i), or cleavage of a protective group which may be present.
  • the ring closure by hetero-Diels-Alder reaction is expediently carried out in a solvent or solvent mixture such as methanol, ethanol, propanol, diethyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, tetralin, Dimethyl sulfoxide, sulfolane, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, pyridine, optionally in the presence of a catalyst such as aluminum trichloride, boron trifluoride, zinc chloride, titanium (IV) chloride, lithium perchlorate, ytterbium (III) triflate or chloro-trimethylsilane, for example at temperatures between -30 and 250 ° C, but preferably between -10 and 150 ° C.
  • a solvent or solvent mixture such as methanol,
  • R 3 aldehyde (formaldehyde or paraformaldehyde for R 3 methyl, acetaldehyde or paraldehyde for R 3 ethyl, propionaldehyde for R 3 propyl) is advantageously carried out in a solvent or solvent mixture such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, Butanol, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, te / ⁇ .-butyl methyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, sulfolane, Dimethylformamide, / V-methylpyrrolidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide, methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride, for example at temperatures between -30 and 250 ° C, but preferably between -10 and 150 ° C, optionally in the presence of a base
  • R 6 is defined as mentioned in claim 1 and Q represents a hydroxy or -CC alkoxy group, a halogen atom or an acyloxy group.
  • the acylation is conveniently carried out with a corresponding halide or anhydride in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile, dimethylformamide, sodium hydroxide solution or sulfolane, optionally in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile, dimethylformamide, sodium hydroxide solution or sulfolane, optionally in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C
  • the acylation can also be carried out with the free acid, if appropriate in the presence of an acid-activating agent or a dehydrating agent, for example in the presence of Isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, hydrogen chloride, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, ⁇ /, / V-dicyclohexylcarbodiimide, / V, / V-dicyclohexyl-carbodiimide / 1-V / dehydroxy-hydroxydimide / 1-benzodydroxy-1 / V-dicyclohexyl-carbodiimide / 1-benzodydroxy-1 / V-carbonyldiimidazole, 0- (benzotriazol-1-yl) - ⁇ /, / V, / V, ⁇ r-
  • Q is a hydroxy or C 1 alkoxy group, a halogen atom or an acyloxy group and Z 6 represents a protective group which can subsequently be split off by processes known from the literature, it being possible to obtain (XVIII) by the procedure described under (b) 1).
  • the acylation can be carried out analogously to that described under (b) 1).
  • the acylation can also conveniently be carried out in a solvent or solvent mixture such as dichloromethane, trichloromethane, benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, hexamethyldisiloxane, acetonitrile,, / -ethyl-diisopropylamine, ⁇ / -C 1-5 -alkylmorpholine, ⁇ / -C 1 -5- alkylpiperidine, ⁇ / -C -5 - alkylpyrrolidine, triethylamine, pyridine, in the presence of 4-trifluoromethylbenzoic acid anhydride, silver triflate and titanium (IV) chloride, advantageously in the presence of a dehydrating agent such as molecular sieve, sodium sulfate, magnesium sulfate, or in the presence of 4-trifluoromethyl-benzoic anhydride and ytterbium (III) triflate
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups
  • the protective radical for a hydroxyl group is the methoxy, benzyloxy, trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group, as protective residues for a carboxyl group, the trimethylsilyl, methyl, ethyl, ferf.butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group and
  • a protective radical for an amino, alkylamino or imino group the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, te / t.-butoxycarbonyl,
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or by means of ether cleavage, e.g. B. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali base such as lithium hydro
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl residue is split off, for example by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide,
  • Dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 1 to 5 bar.
  • an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 1 to 5 bar.
  • a methoxybenzyl group can also be split off in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature.
  • an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature.
  • a methoxy group is advantageously eliminated in the presence of boron tribromide in a solvent such as methylene chloride at temperatures between -35 and -25 ° C.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a finished butyl or te / t-butoxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • An allyloxycarbonyl radical is split off by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a base such as morpholine or 1,3-dimedone at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature and under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (l) chloride in a solvent such as aqueous ethanol and optionally in the presence of a base such as 1,4-diazabicyclo [2.2. 2] octane at temperatures between 20 and 70 ° C.
  • a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of
  • the compounds of general Formula I which occur in racemates, according to methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and compounds of the general formula I with at least two asymmetrical ones Due to their physicochemical differences, carbon atoms can be separated into their diastereomers by methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separation of the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, e.g. due to different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • Suitable optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) - menthol, and optically active acyl radicals in amides are, for example, the (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl radicals.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of formula I thus obtained if they contain a carboxy group, can then optionally be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • Suitable bases here are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the compounds of the general formula I and their tautomers, their enantiomers, their diastereomers and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic action, which is preferably based on an action which influences thrombin or factor Xa, for example on a thrombin-inhibiting or factor Xa-inhibiting effect, on an effect which prolongs the aPTT time and / or on an inhibiting effect on related serine proteases such as, for. B. urokinase, factor VIIa, factor IXa, factor Xla and factor Xlla.
  • Enzyme kinetic measurement with a chromogenic substrate The amount of p-nitroaniline (pNA) released from the colorless chromogenic substrate by human factor Xa is determined photometrically at 405 nm. It is proportional to the activity of the enzyme used. The inhibition of enzyme activity (relative to the solvent control) is determined by the test substance concentrations of test substance at different therefrom and the IC 5 o calculated as the concentration which inhibits the factor Xa used by 50%.
  • pNA p-nitroaniline
  • Substrate S 2765 (Chromogenix), final concentration: 0.3 mM / l (1 KM) per reaction mixture
  • Test substance final concentration 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001 ⁇ mol / l
  • the compounds prepared according to the invention are generally well tolerated.
  • the new compounds and their physiologically tolerable salts are suitable for the prevention and treatment of venous and arterial thrombotic diseases, such as, for example, the prevention and treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusion after bypass surgery or angioplasty (PT ( C) A), as well as occlusion in peripheral arterial diseases, as well as prevention and treatment of pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation and severe sepsis, prevention and prophylaxis of DVT in patients with exacerbation of COPD, treatment of uicerative colitis, prophylaxis and treatment of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke, and prevention of occlusion of shunts.
  • venous and arterial thrombotic diseases such as, for example, the prevention and treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusion after bypass surgery or angioplasty (PT ( C) A), as well as occlusion in peripheral arterial diseases, as well as prevention
  • the compounds according to the invention are for antithrombotic support in thrombolytic treatment, such as, for example, with alteplase, reteplase, tenecteplase, staphylokinase or streptokinase, for preventing long-term restenosis after PT (C) A, for the prophylaxis and treatment of ischemic incidents in patients of all forms coronary heart disease, to prevent metastasis and growth of tumors and inflammatory processes, e.g. suitable for the treatment of pulmonary fibrosis, for the prophylaxis and treatment of rheumatoid arthritis, for the prevention or prevention of fibrin-dependent tissue adhesions and / or scar tissue formation and for the promotion of wound healing processes.
  • C PT
  • the new compounds and their physiologically tolerable salts are also suitable for the treatment of Alzheimer's and Parkinson 's diseases.
  • a rational this results, for example, from the following findings, from which it can be concluded that thrombin inhibitors or factor Xa inhibitors, by inhibiting thrombin formation or activity, could represent valuable medicaments in the treatment of Alzheimer's and Parkinson 's disease.
  • Clinical and experimental studies suggest that neurotoxic mechanisms, for example the inflammation associated with the activation of proteases in the coagulation cascade, are involved in the death of neurons as a result of brain trauma.
  • thrombin is involved in neurodegenerative processes, for example as a result of a stroke, repeated bypass surgery or traumatic brain injuries.
  • thrombin causes neurite retraction, as well as glia proliferation and apoptosis in primary cultures of neurons and neuroblastoma cells (for an overview, see: Neurobiol. Aging 2004, 25 (6), 783-793).
  • various in vitro studies on the brains of patients with Alzheimer's disease indicate that thrombin plays a role in the pathogenesis of this disease (Neurosci. Lett. 1992, 146, 152-54). Enrichment of immunoreactive thrombins has been demonstrated in neurite plaques in the brains of Alzheimer's patients.
  • thrombin also plays a role in the regulation and stimulation of the production of the "amyloid precursor protein” (APP) and in the cleavage of the APP into fragments which are detected in the amyloid plaques in the brain of Alzheimer's patients can. Furthermore it could be shown that thrombin-induced microglial activation leads to degeneration of nigral dopaminergic neurons in vivo. These findings lead to the conclusion that microglial activation - triggered by endogenous substance (s) such as thrombin - is involved in the neuropathological process of cell death of dopaminergic neurons, as occurs in patients with Parkinson 's disease (J. Neurosci. 2003, 23 , 5877-86).
  • endogenous substance s
  • the dosage required to achieve an appropriate effect is expediently in the case of intravenous administration 0.01 to 3 mg / kg, preferably 0.03 to 1.0 mg / kg, and in the case of oral administration 0.03 to 30 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg, in each case 1 to 4 times a day.
  • the compounds of formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, e.g. with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin,
  • inert customary carriers and / or diluents e.g. with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin,
  • the new compounds and their physiologically tolerable salts can be used therapeutically in combination with acetylsalicylic acid, with platelet aggregation inhibitors such as fibrinogen receptor antagonists (for example abciximab, eptifibatide, tirofiban, roxifiban), with physiological activators and inhibitors of the coagulation system and their recombinant analogs, for example C, TFPI, antithrombin), with inhibitors of ADP-induced aggregation (e.g. clopidogrel, ticlopidine), with P 2 T receptor antagonists (e.g. Cangrelor) or with combined thromboxane receptor antagonists / synthetase inhibitors (e.g. Terbogrel).
  • fibrinogen receptor antagonists for example abciximab, eptifibatide, tirofiban, roxifiban
  • physiological activators and inhibitors of the coagulation system and their recombinant analogs for example C, TFPI,
  • R f values were determined using ready-made silica gel 60 F 254 TLC plates (E. Merck, Darmstadt, Item No. 1.05714) without chamber saturation.
  • the R f values determined under the name Alox were determined using ready-made aluminum oxide 60 F 25 TLC plates (E. Merck, Darmstadt, Item No. 1.05713) without chamber saturation.
  • the Rf values determined under the name Reversed-Phase-8 were determined using ready-made RP-8 F 25 4s DC plates (E. Merck, Darmstadt, Article No. 1.15684) without chamber saturation.
  • the ratios given for the flow agents relate to volume units of the respective solvents.
  • Silica gel from Millipore MATREX TM, 35-70 ⁇ m was used for chromatographic purifications. If further details on the configuration are missing, it remains open whether it is pure stereoisomers or enantiomer / diastereomer mixtures.
  • the mobile phase used was: A: water with 0.1% TFA B: acetonitrile with 0.1% TFA
  • the diode array detection was carried out in the wavelength range 210-500 nm Range of mass spectrometric detection: m / z 120 to m / z 1000
  • HPLC data of the other examples were generated under the following conditions as far as indicated:
  • Trifluoroacetic acid stirred for 18 h at room temperature, then heated to reflux for 1 h, a further 10 ml of trifluoroacetic acid was added and heated to reflux for a further 2 h. After that i. Vak. concentrated, the residue taken up twice in toloule and completely concentrated. Yield: 24.7 g (95%)
  • the following compounds can be prepared analogously: 1) 5-chloro-thiophene-2-carboxylic acid ⁇ / - ⁇ 1 - [3-methyl-4- (morpholin-4-yl) - phenylcarbamoyl] -1-methyl-ethyl ⁇ - amide, 2) 5-bromo-thiophene-2-carboxylic acid / V - ⁇ (1?) - 1 - [3-tfhlor-4- (morpholin-4-yr) - phenylcarbamoyl] -2-methoxy-ethyl ⁇ - amide, 3) 5-bromo-thiophene-2-carboxylic acid / V- ⁇ 1 - [3-chloro-4 - ([1, 2] oxazinan-2-yi) - phenylcarbamoyl] -1-methyl-ethyl ⁇ - amide, 4) 5-chloro-thiophene-2-carboxy
  • Active ingredient 75.0 mg mannitol 50.0 mg water for injections ad 10.0 ml
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying. The ready-to-use solution is dissolved with water for injections.
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying. The ready-to-use solution is dissolved with water for injections.
  • (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4).
  • (5) is added to the dried granulate. Tablets are pressed from this mixture, biplane with a facet on both sides and a notch on one side.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is the mixture of (2) and (4) added with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled into size 3 hard gelatine capsules on a capsule filling machine.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled into size 0 hard gelatin capsules on a capsule filling machine.
  • 1 suppository contains: active ingredient 100.0 mg
  • Polyethylene glycol (MW 1500) 600.0 mg Polyethylene glycol (MG 6000) 460.0 mg Polyethylene sorbitan monostearate 840.0 mg 2000.0 mg
  • the polyethylene glycol is melted together with polyethylene sorbitan monostearate.
  • the milled active substance is homogeneously dispersed in the melt at 40 ° C. It is cooled to 38 ° C and poured into weakly pre-cooled suppository molds.

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel (I), in der A, und R1 bis R8c wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.

Description

Substituierte Thiopheπ-2-carbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Thiophen-2- carbonsäureamide der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhibierende Wirkung.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und Verwendung.
Eine 1. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000004_0001
bedeutet,
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Cι-5-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-5-alkyl-, Cι-5-Alkoxy-, Cι-5-Alkoxy-Cι, 5-alkyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di-(C1-5-alkyl)-amino-, Amino-C-i-s-alkyl-, Cι-5-Alkylamino-Cι-5-alkyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-Cι-5-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C -5-alkyI)-aminocarbonyl- oder Cι-5-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, CI, Br, I, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Cι-5-AIkylgruppe bedeutet,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C-ι.5-Alkyl-, d-5-Alkylcarbonyl-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl- oder Cι-5-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
X1 ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-, -CHR8a- oder -NR8c-Gruppe,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe,
X3 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -NR8c-Gruppe,
X4 eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
X5 ein Sauerstoffatom, eine -NR8b- oder Methylengruppe,
X6 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR8c-Gruppe,
X7 eine Methylen- oder Carbonylgruppe bedeutet,
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C1-3-Alkyl- oder C-ι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe bedeutet,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Cι-6-AlkyIgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten C-ι-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Nitril-, Hydroxy-, eine Cι-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Cι-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, C1-5-Alkylcarbonyloxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Cι-5-alkyloxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-Cι-5-alkyloxy-, Mercapto-, d-5-Alkylsulfanyl-, C-ι-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C-ι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι- -alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, C1-5-AI- kylaminosulfonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, d-s-Alkylamino-, Di- (Cι-5-alkyl)-amino-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, Cι-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Cι-5-Alkylsulfonyl)-C1-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyI)-aminocarbonyl-, Cι-5-Alkoxycarbonyl-, C4-6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cι-5-alkyl- oder Heteroaryl- d-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, d-5-Alkyl-, Di-(C-ι-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, d-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und d-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-
C-ι-5-alkyl- oder CycIoalkylenimino-Cι-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(0)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(0)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(0)N(R8b)- oder -N(R8b)C(0)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Cι-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-d-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist, wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci.s-alkyl- oder Cycloalkylenimino-d-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2- Gruppen durch jeweils eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden, wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R8c)-, oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(0)N(R8b)- oder - S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder drei direkt benachbarte Methylengruppen einer Cβ-β- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(0)N(R8b)-, N(R8 )C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, wobei ein oder zwei Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Halogenatome oder Cι-5-Alkyl-, Nitril-, Hydroxy-, d-5-Alkyloxy-, Cι-5-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy- d-5-alkyl, C1-5-Alkyloxycarbonyl-Cι-5-alkyl, C1-5-Alkylsulfanyl-, d-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)- aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminosuIfonyl-, C3-6-CycloalkyleniminosuIfonyl-, Amino-, d-5-Alkylamino-, Di- (Cι-5-alkyl)-amino-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkyl-. sulfonylamino-, Λ/-(Cι-5-Alkylsulfonyl)-Cι-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
wobei ein oder zwei Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche C1-5- Alkyl-, Nitril-, Carboxy-Cι-5-alkyl, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-C1-5-alkyl,
Carboxy-, d-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonylgruppen substituiert sein können,
und ein oder zwei Kohlenstoffatome einer C4-s- Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Halogenatome oder Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, d-5-Alkylcarbonyloxy-, d-5-AIkylsulfanyl-, Cι-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, d-5-Alkylamino-, Di-(C-ι.5-alkyl)-amino-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, C1-5-Alkylsulfonylamino-, /V-(d-5-AlkyIsulfonyl)-Cι..5-alkylamino- oder
C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycloalkyl- oder C -8-Cycloalkenylgruppe, in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoff atom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, ausgeschlossen ist,
R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Nitriigruppe, eine Cι-3-Alkylgruppe oder eine Cι-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C -3-alkyl-, Di-(d-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine d-3-Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxygruppe, Amino-, C-ι-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Beispiele für monocyclische Heteroarylgruppen sind die Pyridyl-, N-Oxy-pyridyl- , Pyrazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, [1 ,2,3]Triazinyl-, [1 ,3,5]Triazinyl-, [1 ,2,4]Triazinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, [1 ,2,4]Triazolyl-, [1 ,2,3]Triazolyl-, Tetrazolyl-, Furanyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, [1 ,2,3]Oxadiazolyl-, [1 ,2,4]Oxadiazolyl-, Furazanyl-, Thiophenyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, [1 ,2,3]Thiadiazolyl-, [1 ,2,4]Thiadiazolyl- oder [1 ,2,5]Thiadiazolyl-Gruppe.
Beispiele für bicyclische Heteroarylgruppen sind die Benzimidazolyl, Benzofuranyl-, Benzo[c]furanyl-, Benzothiophenyl-, Benzo[c]thiophenyl-, Benzothiazolyl-, Benzo[c]isothiazolyl-, Benzo[e ]isothiazolyl-, Benzooxazolyl-, Benzo[c]isoxazolyl-, Benzo[αf|isoxazolyl-, Benzo[1 ,2,5]oxadiazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl-, Benzo[1.,2,3]thiadiazolyl-, Benzo[αd[1 ,2,3]triazinyl-, Benzo[1 ,2,4]triazinyl-, Benzotriazolyl-, Cinnolinyi-, Chinolinyl-, Λ/-Oxy-chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Λ/-Oxy-chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Phthalazinyl-, Indolyl-, Isoindolyl- oder 1-Oxa-2,3-diaza-indenyl-Gruppe.
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten Cι-6-Alkylgruppen sind die Methyl-, Ethyl-, 1-Propyl-, 2-Propyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, te/t-Butyl-, 1-Pentyl-, 2-Pentyl-, 3-Pentyl-, neo-Pentyl-, 3-Methyl-2-butyl-, 1-Hexyl-, 2-Hexyl- , 3-Hexyi, 3-Methyl-2-pentyl-, 4-Methyl-2-pentyl-, 3-Methyl-3-pentyl-, 2-Methyl-3- pentyl-, 2,2-Dimethyl-3-butyl- oder 2,3-Dimethyl-2-butyl-Gruppe.
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten d-5-Alkyloxygruppen sind die Methyloxy-, Ethyloxy-, 1-Propyloxy-, 2-Propyloxy- , n-Butyloxy-, sec-Butyloxy-, ferf-Butyloxy-, 1-Pentyloxy-, 2-Pentyloxy-, 3-Pentyloxy- oder neo-Pentyloxy-Gruppe.
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten
C2-6-Alkenylgruppen sind die Ethenyl-, 1-Propen-1-yl-, 2-Propen-1-yl-, 1-Buten- 1 -yl-, 2-Buten-1-yl-, 3-Buten-1 -yl-, 1 -Penten-1-yl-, 2-Penten-1-yl-, 3-Penten-1-yl- , 4-Penten-1 -yl-, 1-Hexen-1-yl-, 2-Hexen-1 -yl-, 3-Hexen-1-yl-, 4-Hexen-1 -yl-, 5- Hexen-1-yl-, But-1-en-2-yl-, But-2-en-2-yl-, But-1-en-3-yl-, 2-Methyl-prop-2-en- 1-yl-, Pent-1-en-2-yl-, Pent-2-en-2-yl-, Pent-3-en-2-yl-, Pent-4-en-2-yl-, Pent-1- en-3-yl-, Pent-2-en-3-yl-, 2-Methyl-but-1-en-1-yl-, 2-Methyl-but-2-en-1-yl-, 2- Methyl-but-3-en-1-yl-, 2-Ethyl-prop-2-en-1-yl-, Hex-1-en-2-yl-, Hex-2-en-2-yl-, Hex-3-en-2-yl-, Hex-4-en-2-yl-, Hex-5-en-2-yl-, Hex-1-en-3-yl-, Hex-2-en-3-yl-, Hex-3-en-3-yl-, Hex-4-en-3-yl-, Hex-5-en-3-yl-, Hex-1-en-4-yl-, Hex-2-en-4-yl-, Hex-3-en-4-yl-, Hex-4-en-4-yl-, Hex-5-en-4-yl-, 4-Methyl-pent-1-en-3-yl-, 3- Methyl-pent-1 -en-3-yl-, 2-Methyl-pent-1 -en-3-yl-, 2,3-Dimethyl-but-1 -en-3-yl-, 3,3-Dimethyl-but-1-en-2-yl- oder 2-Ethyl-but-1-en-3-yl-Gruppe,
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C2-6-Alkinylgruppen sind die Ethinyl-, 1-Propinyl-, 2-Propinyl-, 1-Butin-1 -yl-, 1- Butin-3-yl-, 2-Butin-1-yl-, 3-Butin-1-yl-, 1-Pentin-1-yl-, 1-Pentin-3-yl-, 1-Pentin-4- yl-, 2-Pentin-1-yl-, 2 .Pentin-3-yl-, 3-Pentin-1-yl-, 4-Pentin-1-yl-, 2-Methyl-1-butin- 4-yl-, 3-Methyl-1-butin-1-yl-, 3-Methyl-1-butin-3-yl-, 1-Hexin-1-yl-, 2-Hexin-1-yl-, 3-Hexin-1-yl-, 4-Hexin-1-yl-, 5-Hexin-1-yl-, 1-Hexin-3-yl-, 1-Hexin-4-yl-, 1-Hexin- 5-yl-, 2-Hexin-4-yl-, 2-Hexin-5-yl-, 3-Hexin-5-yl-, 3-Methyl-1-pentin-3-yl-, 4-
Methyl-1-pentin-3-yl-, 3-Methyl-1-pentin-4-yl-, 4-Methyl-1 -pentin-4-yl-, 4-Methyl- 2-pentin-4-yl-, 4-Methyl-2-pentin-1-yl-, 2,2-Dimethyi-3-butin-1-yl- oder 2-Ethyl-3- butin-1-yl-Gruppe.
Unter einer in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygrupp ιee,, ii.n. « de^,r der alkoholische Teil vorzugsweise ein d-6-Alkanol, ein Phenyl-Cι-3-alkanol, ein C3-9-CycIoalkanol, ein C5-7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl- C3-5-alkenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maßgabe, dass keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl- d-3-alkanol oder ein Alkohol der Formel
R9-CO-O-(R10CR11)-OH,
in der R9 eine Cι-8-Alkyl-, C5-7-CycloaIkyl-, Phenyl- oder Phenyi-Cι-3-alkylgruppe,
R10 ein Wasserstoffatom, eine d-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und R11 ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe darstellen,
zu verstehen.
Als bevorzugte von einer Carboxygruppe in vivo abspaltbare Reste kommen eine d-6-Alkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, n-Pentyloxy-, π-Hexyioxy- oder Cyclohexyloxygruppe oder eine Phenyl-Cι-3-alkoxygruppe wie die Benzyloxygruppe in Betracht.
Unter einer in vivo in eine Hydroxylgruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine mit einer Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe, in der der Carbonsäureteil vorzugsweise eine Cι-7-Alkansäure, eine Phenyl- Cι-3-alkansäure, ein C3-g-CycIoalkylcarbonsäure, eine C5-7-Cycloalkencarbonsäure, eine C3-7-AI kensäure, eine Phenyl- C3-5-alkensäure, eine C3-7-Alkinsäure oder Phenyl-C3-5-alkinsäure, wobei einzelne Methylengruppen des Carbonsäurerestes durch Sauerstoffatome ersetzt sein können mit der Maßgabe, dass keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, zu verstehen. Als bevorzugte von einer Hydroxylgruppe in vivo abspaltbare Reste kommen eine Cι-7-Acylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, n-Propionyl-, Isopropionyl-, r?-Propanoyl-, n-Butanoyl-, π-Pentanoyl-, n-Hexanoyl- oder Cyclohexylcarbonylgruppe oder eine Benzoylgruppe sowie auch eine
Methoxyacetyl-, 1-Methoxypropionyl-; 2-Methoxypropionyl- oder 2-Methoxy- ethoxyacetylgruppe in Betracht.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A, R4 und/oder R5 eine in vivo in eine Carboxy- oder Hydroxylgruppe überführbare Gruppe enthält, stellen Prodrugs für diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in denen A, R4 und/oder R5 eine Carboxy- oder Hydroxylgruppe enthält.
Eine 2. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
bedeutet, in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Cι-5-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-5-alkyl-, Cι-5-Alkoxy-, Cι-5-Alkoxy-Cι- 5-alkyl-, Amino-, d-5-Alkylamino-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-, Amino-Cι-5-aIkyl-, Cι-5-Alkylamino-Cι-5-alkyl-, Di-(d-5-aIkyl)-amino-Cι-5-alkyl-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-5-alkyl)-aminocarbonyl- oder d-5-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, CI, Br, I, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine d-5-Alkylgruppe bedeutet,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Cι-5-Alkyl-, d-5-Alkylcarbonyl-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl- oder d-s-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
X1 ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-, -CHR8a- oder -NR8c-Gruppe,
X3 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -NR8c-Gruppe,
X4 eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
R1 ein Halogenatom, eine d-3-Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Cι-3-Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C -3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine d-3-Alkylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe bedeutet,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C2-6-AlkenyI- oder C2-6-AlkinyIgruppe, , eine geradkettige oder verzweigte Cι-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Cι-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Nitril-, Hydroxy-, eine Cι-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Cι-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Cι-5-Alkylcarbonyloxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Cι-5-alkyloxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-Cι-5-alkyloxy-, Mercapto-, Cι-5-Alkylsulfanyl-, Cι.5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci.s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d.5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-5-AI- kylaminosulfonyl-, Di-(Cι- -alkyl)-aminosuIfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di- (Cι-5-alkyl)-amino-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, Cι-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Cι..5-Alkylsulfonyl)-Cι-5-alkylamino- oder C3.6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, C3-6-Cycioalkylaminocarbonyl-, Di-(d-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Cι-5-Alkoxycarbonyl-, C -6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-d-5-alkyl- oder Heteroaryl-
Cι-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, d-5-Alkyl-, Di-(d-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und d-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Cι-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8o)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(0)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(0)N(R8b)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-d-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist, wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, CycloalkyI-Cι-5-aIkyl- oder Cycloalkylenimino-Cι-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2- Gruppen durch jeweils eine oder zwei d-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden, wobei eine der Methylengruppen einer d-s-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R8c)-, oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer d-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8b)- oder - S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-8- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(0)N(R8b)-, - N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, wobei ein oder zwei Kohlenstoffatome "einer C3-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Halogenatome oder d-5-Alkyl-, Nitril-, Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, Cι-5-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy- Cι-5-aIkyl, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-Cι-5-alkyl, d-5-Alkylsulfanyl-, d-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-5-alkyl)- aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, d-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, d-5-Alkylamino-, Di- (Cι-5-alkyI)-amino-, C1-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkyl- sulfonylamino-, /V-(d-5-Alkylsulfonyl)-Cι-5-alkylamino- oder C3.6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
wobei ein oder zwei Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Cι-5- Alkyl-, Nitril-, Carboxy-d-5-alkyl, Cι-5-AIkyloxycarbonyl-Cι-5-alkyl,
Carboxy-, d-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι -5-AI ky lami nocarbonyl- , Di-(Cι -5-alkyl)-ami nocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonylgruppen substituiert sein können,
und ein oder zwei Kohlenstoffatome einer C4-β- Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedlicheHalogenatome oder Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, Ci.s-Alkylcarbonyloxy-, Cι-5-Alkylsulfany!-, d-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-, d-5-Alkylcarbonylamino-, Cι-5-Alkylsulfonylamino-, ^-(Ci-s-Alkylsulfony -Ci.s-alkylamino- oder
C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe, in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, ausgeschlossen ist,
R6 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Nitriigruppe, eine Cι-3-Alkylgruppe, oder eine Cι-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-AIkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Phenyl- oder PhenyI-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-älkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- CycloalkyIenimino-Cι-3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder _.. ■ eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein, gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1-3-Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxygruppe, Amino-, C-ι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 3. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000023_0001
, oder bedeutet,
in der m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine d-5-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-5-alkyl-, d-5-Alkoxy-, d-δ-Alkoxy-d. 5-alkyl-, Amino-, d.5-Alkylamino-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-, Amino-d-s-alkyl-, Cι-5-Alkylamino-Cι-5-alkyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-d-5-alkyl-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-5-alkyl)-aminocarbonyl- oder Ci.s-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, CI, Br, I, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Cι-5-Alkylgruppe bedeutet,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Cι-5-Alkyl-, Ci.s-Aikylcarbonyl-, d-5-Alkyloxycarbonyl- oder d-5-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
X1 ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-, -CHR8a- oder -NR8c-Gruppe,
X3 ein Sauerstoffatom, oder eine -NR8c-Gruppe,
X4 eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
R1 ein Halogenatom, eine d-3-Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Cι-3-Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder eine Nitriigruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R4 ein Wasserstoffatom, eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Cι-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Cι-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Nitril-, Hydroxy-, eine Cι-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, d-5-Alkylcarbonyloxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-d-5-alkyloxy-, d-5-Alkyloxycarbonyl- Cι-5-alkyloxy-, d-5-AlkylsuIfanyl-, d-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci.s-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylaminocarbonyl-, Di- (Cι-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι-5-alkyI)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di-(d-5-alkyl)- amino-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkylsulfonylamino- oder Λ/-(Cι-5-Alkylsulfonyl)-Cι-5-alkylaminogruppe substituiert sein kann, eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylaminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Cι-5-Alkoxycarbonyl-, C4-6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cι-5-alkyl- oder Heteroaryl- d-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Cι-5-Alkyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, C-ι-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Cι-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können, eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Cι-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(0)2-Gruppe ersetzt sein kann, oder in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(0)N(R8b)- oder -S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte - OC(O)N(R8b)- oder -N(R8b)C(0)N(R8b)- oder -N(R8b)S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-d-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Cι-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino- d-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2-Gruppen durch jeweils eine oder zwei d-3-Alkylgruppen substituiert sein kann,
bedeutet,
ein Wasserstoffatom, eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Cι-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten d-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Cι-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci.s-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden, wobei eine der Methylengruppen einer C -s-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine -N(R80)-, oder eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8b)- oder - S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-8- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(O)N(R8b)-, - N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, wobei ein oder zwei Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Halogenatome oder Cι-5-Alkyl-, Nitril-, Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, Cι-5-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy- d-5-alkyl, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-Cι-5-alkyl, Cι-5-Alkylsulfanyl-, d-5-AIkylsulfonyl-, Carboxy-, C-ι-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)- aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, d-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-CycloaIkyleniminosulfonyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di- (Cι-5-alkyl)-amino-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, Cι-5-Alkyl- sulfonylamino-, oder Λ/-(Cι-5-Alkylsulfonyl)-C1-5-alkylaminogruppen substituiert sein können,
wobei ein oder zwei Kohlenstoffatome einer
C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Cι-5- Alkyl-, Nitril-, Carboxy-Cι-5-alkyl, Cι.5-Alkyloxycarbonyl-Cι-5-aIkyl, Carboxy-, d-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-5-alkyl)-aminocarbonyl-,
C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonylgruppen substituiert sein können,
und ein oder zwei Kohlenstoffatome einer C -s-
Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Fluoratome oder Hydroxy^, Cι-5-Alkyloxy-, Cι-5-Alkylcarbonyloxy-, Cι-5-Alkylsulfanyl-, Cι-5-AIkylsulfonyI-,
Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-, Ci.s-Alkylcarbonylamino-, Cι-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Cι-5-Alkylsulfonyl)-Cι-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe, in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, ausgeschlossen ist,
R6 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Nitriigruppe, eine Cι-3-Alkyl- oder eine Cι-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, d.3-AIkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- CycloalkyIenimino-Cι-3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-d-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder, drei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, d-3-Alkyloxygruppe, Amino-, C-ι-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 4. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000031_0001
bedeutet, in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C1-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, d.3-Alkoxy-d. 3-alkyl-, Amino-, Cι-3-Alkyiamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder Cι-3-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, CI, Br, I, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe bedeutet,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine d-3-Alkyl-, d-3-Alkylcarbonyl-, Cι-4-Alkyloxycarbonyl- oder C1-3-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
X1 ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-, -CHR8a- oder -NR8c-Gruppe,
X3 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8c-Gruppe,
X4 eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
R1 ein Fluor-, Chlor-, Bron> oder lodatom, eine Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 ein Wasserstoffatom, eine C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Cι-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Cι-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Nitril-, Hydroxy- eine d-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoff atome der Cι-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, d-3-Alkylcarbonyloxy-, Cι-3-Alkyloxycarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Cι-3-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl- , C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, C1-3-AI- kylaminosulfonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino-, d-3-Alkylcarbonylamino-, d-3-Alkylsulfonylamino-, oder /V^d-s-Alkylsulfony -d-s-alkylaminogruppe substituiert sein kann, eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cι-3-alkyl- oder Heteroaryl- C1-3-aIkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Cι-3-Alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Cι-3-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können, bedeutet,
R ein Wasserstoffatom, eine C2-4-Alkenyl- oder C2- -Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Cι-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten d- -Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden,
wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-CycIoalkylgruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine -N(R8c)-Gruppe ersetzt sein kann, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C -8-Cycloalkylgmppe zusammen durch eine -C(0)N(R8b)- oder ■ S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer Cβ-β- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(O)N(R8b)-, - N(R8b)C(0)N(R8b)- oder -N(R8b)S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,
wobei ein oder zwei Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine C1-3- Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Cι-3-Alkylcarbonyloxy-, Cι-3-Alkyloxycarbonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino-, d-3-Alkylcarbonylamino-, oder d-3-Alkyl- sulfonylaminogruppe substituiert sein können,
wobei ein oder zwei Kohlenstoffatome einer C3.8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche d-3-
Alkylgruppen substituiert sein können,
und ein oder zwei Kohlenstoffatome einer C -s- Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, oder Di-(Cι-3-alkyl)- aminogruppe substituiert sein können, mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe, in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, ausgeschlossen ist,
ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methylgruppe, oder eine Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder
Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2.3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyI-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-d-3-alkyl- oder Phenyl-d-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoff atom oder eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, d-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist, wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 5. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000037_0001
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist, R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C1-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, d-3-Alkoxy-d- 3-alkyl-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7- gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, CI, Br, I, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe bedeutet,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine d-3-Alkyl- d-3-Alkylcarbonyl- oder Cι- -Alkyloxycarbonylgruppe bedeutet,
X1 ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-, -CHR8a- oder -NR8c-Gruppe,
X3 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8c-Gruppe,
X4 eine Carbonylgruppe bedeutet,
R1 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte d-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Cι-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine Cι.3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, Cι-3-Alkylcarbonyloxy-, d-3-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di- (Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, C-ι-3-Aikylaminosulfonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino-, d-3-Alkylcarbonylamino-, oder Cι-3-Alkylsulfonylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-d-3-alkyl- oder Heteroaryl- d-3-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Cι-3-Alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxygruppen substituiert sein können,
bedeutet,
ein Wasserstoffatom,
eine geradkettige oder verzweigte Cι- -Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Cι-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Cι-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkylgruppe bilden, wobei eine der Methylengruppen einer C -8-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine -N(R8c)-Gruppe ersetzt sein kann, und/oder zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C -8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8b)- oder - S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-8- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(0)N(R8b)-, - N(R8b)C(O)N(R8 )- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, wobei ein oder zwei Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine d-3- Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Cι-3-Alkylcarbonyloxy-, d-3-Alkyloxycarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, d-3-Alkylcarbonylamino-, oder d-3-Alkylsulfonylaminogruppe substituiert sein können, mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3.8-Cycloalkylgruppe, in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, ausgeschlossen ist,
R6 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methylgruppe, oder eine Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methylgruppe, oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι>-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-Cι.3-alkyl- oder Phenyl-d-3-aIkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι_3-Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxygruppe, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogmppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings . erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können, und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 6. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der aligemeinen Formel I, in denen
A einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000043_0001
bedeutet,
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder. Halogenatom oder eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-3-alkyl-, d-3-Alkoxy-, Cι-3-Alkoxy-Cι- 3-alkyl-, Amino-, Cι-3-Alkyl amino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Amino-Cι-3-alkyl-, d-s-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, oder Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7- gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, CI, Br, I, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, 0, S getrennt sind,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine d-3-Alkyl-, d-3-Alkylcarbonyl-, oder Cι- -Alkyloxycarbonyl bedeutet,
X1 ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-, -CHR8a- oder -NR8c-Gruppe,
X3 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8c-Gruppe,
X4 eine Carbonylgruppe bedeutet,
R1 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Cι- -Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Cι-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine Cι.3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, Cι-3-Alkylcarbonyloxy- Cι-3-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di- (C-ι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, d-3-Alkylaminosulfonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino-, Cι-3-Alkylcarbonylamino-, oder Cι-3-Alkylsulfonylaminogruppe substituiert sein kann, eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cι-3-aIkyl- oder Heteroaryl- Cι-3-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, d-3-Alkyl-, Di-(d-3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, C-ι-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxygruppen substituiert sein können, bedeutet,
R >5° ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C-ι-4-AlkyIgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten d-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Cι-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkylgruppe bilden, wobei eine der Methylengruppen einer C -8-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine -N(R8o)-Gruppe ersetzt sein kann, wobei ein oder zwei Kohlenstoffatome einer C3.8-CycloaIkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine Cι-3- Alkyl-, Hydroxy-, d-3-Alkyloxy-, oder Di-(d-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycloalkylgruppe, in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind,
ausgeschlossen ist, R6 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom bedeutet,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-d-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-d-3-alkyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, d-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 7. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000048_0001
, oder bedeutet,
in der m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine d-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-d-3-alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, d-3-Alkoxy-d. 3-alkyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, oder Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7- gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, CI, Br, I, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkylcarbonyl-, oder Cι- -Alkyloxycarbonylgruppe bedeutet,
X1 ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-, -CHR8a- oder -NR8c-Gruppe,
X3 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8o-Gruppe bedeutet,
R1 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 eine geradkettige oder verzweigte Cι-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Cι-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine d-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, d-3-Alkylcarbonyloxy-, d-3-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di- (Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι,3-Alkylaminosulfonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino-, Cι-3-Alkylcarbonylamino-, oder Cι-3-Alkylsulfonylaminogruppe substituiert sein kann, eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cι-3-alkyl- oder Heteroaryl- d-3-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, d-3-Alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, d-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxygruppen substituiert sein können, bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom, oder eine geradkettige oder verzweigte d-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Cι-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkylgruppe bilden, wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine -N(R8c)-Gruppe ersetzt sein kann,
wobei ein oder zwei Kohlenstoffatome einer C3-s-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine C1-3-
Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycloalkylgruppe, in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kphlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, ausgeschlossen ist,
R6 ein Chlor- oder Bromatom bedeutet,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-d-3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefeiatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl- oder Phenyl-d-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, d-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-s-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 8. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 1 , 2, 3, 4, 5, 6 und 7 in denen R4 und R5 ungleich Wasserstoff ist.
Eine 9. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 und 8 in denen R6 ein Bromatom bedeutet.
Eine 10. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 und 9 in denen R4 und R5 ungleich Wasserstoff ist und R6 ein Bromatom bedeutet.
Eine 11. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000054_0001
bedeutet, in der m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Cι-5-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-5-alkyl-, d-5-Alkoxy-, C1-5-Alkoxy-Cι. 5-alkyl-, Amino-, d-5-Alkylamino-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-, Amino-Cι-5-alkyl-, d-5-Alkylamino-Cι.5-alkyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-Cι-5-alkyl-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-5-alkyl)-aminocarbonyl- oder Cι-5-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind, und zwei Substituenten R8a am selben oder unterschiedlichen Kohlenstoffatomen eine d-5-Alkylengruppe darstellen können,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Cι-5-Alkylgruppe bedeutet,
X1 ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-, -CHR8a- oder -NR8c-Grupρe,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine d-5-Alkyl-, Cι-5-Alkylcarbonyl-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl- oder d-5-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe,
X3 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -NR8c-Gruppe,
X4 eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
X5 ein Sauerstoffatom, eine -NR8b- oder Methylengruppe,
X6 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR8c-Gruppe,
X7 eine Methylen- oder Carbonylgruppe bedeutet,
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C-ι-3-Alkylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe bedeutet,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte d-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten d-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Ci.s-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Cι-5-Alkylcarbonyloxy-, d-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-d-5-alkyloxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-Cι-5-alkyloxy-, Mercapto-, Cι-5-Alkylsulfanyl-, d-5-AlkyIsulfonyl-, Carboxy-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C-ι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-5-AI- kylaminosulfonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di- (Cι-5-alkyl)-amino-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, Cι-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Cι..5-Alkylsulfonyl)-Cι..5-alkylaιτιino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylami nocarbonyl-, C3-6-Cycloalkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminocarbonyl-, d-5-Alkoxycarbonyl-, C4-6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cι-5-alkyl- oder Heteroaryl- d-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Cι-5~Alkyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Cι-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- Ci.s-alkyl- oder Cycioalkylenimino-d-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(0)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(0)N(R8b)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, CycloalkyI-Cι-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Cι-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist, wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Cι-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Cι-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2- Gruppen durch jeweils eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden, wobei eine C3-8-Cycloalkyl- oder C β-Cycloalkenylgruppe an einem einzelnen Kohlenstoffatom durch eine C2-5-Alkylengruppe oder gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine Cι-4-Alkylengruppe unter Bildung eines entsprechenden Spirocyclus bzw. eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann, wobei eine der Methylengruppen einer C4-s-Cycloalkyl- oder C5-s- Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R8c)-, oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C -8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(0)N(R8b)-, - C(0)O- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-8- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(0)N(R8b)-, - N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8 )-Gruppe ersetzt sein können,
wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer Cβ-s-Cycloalkylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei Fluoratome oder ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Cι-5-Alkyl-, Nitril-, Hydroxy-, Cι- -Alkyloxy-, d-5-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy-Cι-5- alkyl-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-Cι-5-alkyl-, d-5-Alkylsulfanyl-, d-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, d-5-Alkyloxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, d-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)- aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalky!eniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di- (Cι-5-alkyl)-amino-, d-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(C-ι-5-Alkylsulfonyl)-Cι..5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer Cs-s-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine C1-5-
Alkyl-, Nitril-, Carboxy-Cι-5-alkyl-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-Cι-5-alkyl-, Carboxy-, d-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-5-alkyI)-aminocarbonyI-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(d-5-alkyl)-aminosulfonyl-,
C3-6-Cycloalkyleniminosulfonylgruppen substituiert sein können,
und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, d-5-Alkylcarbonyloxy-, Cι-5-Alkylsulfanyl-, d-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, d-5-Alkylamino-, Di-(d-5-alkyl)-amino-, d-5-Alkylcarbonylamino-, Cι-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Cι-5-Alkylsulfonyl)-Cι- -alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender Spirocyclus bzw. ein entsprechender verbrückter Bicyclus, in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, und/oder in der ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel direkt mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das durch eine Doppelbindung mit einem weiteren Kohlenstoffatom verbunden ist, und/oder die einen Cyclus mit drei Ringgliedern enthält, von denen eines oder mehrere der Gruppe Sauerstoff- oder Schwefelatom oder -N(R8c)-Gruppe entspricht, ausgeschlossen ist,
R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Nitriigruppe, eine Cι-3-Alkylgruppe, oder eine Cι-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R7 unabhängig voneinander eine Cι-3-Alkyl-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, C3-6-Cycloalkylenimino-, Carboxy-, Nitril-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C -ι-3-Alkylaminocarbonyl- oder eine Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι_3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2.3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-C-ι-3-alkyl- oder Phenyl-d-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-d-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, d-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring .ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoff atome der in den voranstehend erwähnten
Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Beispiele für monocyclische Heteroarylgruppen sind die Pyridyl-, Λ/-Oxy-pyridyl- , Pyrazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, [1 ,2,3]Triazinyl-,
[1 ,3,5]Triazinyl-, [1 ,2,4]Triazinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, [1 ,2,4]Triazolyl-,
[1 ,2,3]Triazolyl-, Tetrazolyl-, Furanyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, [1 ,2,3]Oxadiazolyl-,
[1 ,2,4]Oxadiazolyl-, Furazanyl-, Thiophenyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-,
[1 ,2,3]Thiadiazolyl-, [1 ,2,4]Thiadiazolyl- oder [1 ,2,5]Thiadiazolyl-Gruppe.
Beispiele für bicyclische Heteroarylgruppen sind die Benzimidazolyl, Benzofuranyl-, Benzo[c]furanyl-, Benzothiophenyl-, Benzo[c]thiophenyl-, Benzothiazolyl-, Benzo[c]isothiazolyl-, Benzo[α sothiazolyl-, Benzooxazolyl-, Benzo[c]isoxazolyl-, Benzo[c/]isoxazolyl-, Benzo[1 ,2,5]oxadiazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl-, Benzo[1 ,2,3]thiadiazolyl-, Benzo[αf|[1 ,2,3]triazinyl-, Benzo[1 ,2,4]triazinyl-, Benzotriazolyl-, Cinnolinyl-, Chinolinyl-, Λ/-Oxy-chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Λ/-Oxy-chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Phthalazinyl-, Indolyl-, Isoindolyl- oder 1-Oxa-2,3-diaza-indenyl-Gruppe.
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten Cι-6-Alkylgruppen sind die Methyl-, Ethyl-, 1-Propyl-, 2-Propyl-, π-Butyl-, sec-Butyl-, terf-Butyl-, 1 -Pentyl-, 2-Pentyl-, 3-Pentyl-, neo-Pentyl-, 3-Methyl-2-butyl-, 1 -Hexyl-, 2-Hexyl- , 3-Hexyl, 3-Methyl-2-pentyl-, 4-Methyl-2-pentyl-, 3-Methyl-3-pentyl-, 2-Methyl-3- pentyl-, 2,2-Dimethyl-3-butyl- oder 2,3-Dimethyl-2-butyl-Gruppe.
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten d-5-Alkyloxygruppen sind die Methyloxy-, Ethyloxy-, 1-Propyloxy-, 2-Propyloxy- , n-Butyloxy-, sec-Butyloxy-, ferf-Butyloxy-, 1-Pentyloxy-, 2-Pentyloxy-, 3-Pentyloxy- oder neo-Pentyloxy-Gruppe.
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C2-6-Alkenylgruppen sind die Ethenyl-, 1-Propen-1-yl-, 2-Propen-1-yl-, 1-Buten- 1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 3-Buten-1 -yl-, 1-Penten-1-yl-, 2-Penten-1-yl-, 3-Penten-1-yl- , 4-Penten-1-yl-, 1-Hexen-1-yl-, 2-Hexen-1-yl-, 3-Hexen-1-yl-, 4-Hexen-1 -yl-, 5- Hexen-1-yl-, But-1-en-2-yl-, But-2-en-2-yl-, But-1-en-3-yl-, 2-Methyl-prop-2-en- 1 -yl-, Pent-1-en-2-yl-, Pent-2-en-2-yl-, Pent-3-en-2-yl-, Pent-4-en-2-yl-, Pent-1- en-3-yl-, Pent-2-en-3-yl-, 2-Methyl-but-1-en-1-yl-, 2-Methyl-but-2-en-1-yl-, 2- Methyl-but-3-en-1-yl-, 2-Ethyl-prop-2-en-1-yl-, Hex-1-en-2-yl-, Hex-2-en-2-yl-, Hex-3-en-2-yl-, Hex-4-en-2-yl-, Hex-5-en-2-yl-, Hex-1-en-3-yl-, Hex-2-en-3-yl-, Hex-3-en-3-yl-, Hex-4-en-3-yl-, Hex-5-en-3-yl-, Hex-1-en-4-yl-, Hex-2-en-4-yl-, Hex-3-en-4-yl-, Hex-4-en-4-yl-, Hex-5-en-4-yl-, 4-Methyl-pent-1 -en-3-yl-, 3- Methyl-pent-1 -en-3-yl-, 2-Methyl-pent-1 -en-3-yI-, 2,3-Dimethyl-but-1 -en-3-yl-, 3,3-Dimethyl-but-1-en-2-yl- oder 2-Ethyl-but-1-en-3-yl-Gruppe,
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C2-6-Alkinylgruppen sind die Ethinyl-, 1-Propinyl-, 2-Propinyl-, 1-Butin-1 -yl-, 1- Butin-3-yl-, 2-Butin-1-yl-, 3-Butin-1-yl-, 1-Pentin-1-yl-, 1-Pentin-3-yl-, 1-Pentin-4- yl-, 2-Pentin-1-yl-, 2-Pentin-3-yl-, 3-Pentin-1-yl-, 4-Pentin-1-yl-, 2-Methyl-1-butin- 4-yl-, 3-Methyl-1-butin-1-yl-, 3-Methyi-1-butin-3-yl-, 1-Hexin-1-yl-, 2-Hexin-1-yl-, 3-Hexin-1-yl-, 4-Hexin-1-yl-, 5-Hexin-1-yl-, 1-Hexin-3-yl-, 1-Hexin-4-yl-, 1 -Hexin- 5-yl-, 2-Hexin-4-yl-, 2-Hexin-5-yl-, 3-Hexin-5-yl-, 3-Methyl-1-pentin-3-yl-, 4- Methyl-1-pentin-3-yl-, 3-Methyl-1-pentin-4-yl-, 4-Methyl-1-pentin-4-yl-, 4-MethyI- 2-pentin-4-yl-, 4-Methyl-2-pentin-1 -yl-, 2,2-Dimethyi-3-butin-1 -yl- oder 2-Ethyl-3- butin-1-yl-Gruppe.
Unter einer in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein Cι-6-Alkanol, ein Phenyl-Cι-3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, ein C5-7-CycloaIkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl- C3-5-alkenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maßgabe, dass keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl- d-3-alkanol oder ein Alkohol der Formel
R9-CO-O-(R10CR11)-OH, in der
R9 eine Cι-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder PhenyI-Cι-3-alkylgruppe, R10 ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R11 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellen,
zu verstehen.
Als bevorzugte von einer Carboxygruppe in vivo abspaltbare Reste kommen eine Cι-6-Alkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, n-Pentyloxy-, n-Hexyloxy- oder Cyclohexyloxygruppe oder eine Phenyl-Cι-3-alkoxygruppe wie die Benzyloxygruppe in Betracht.
Unter einer in vivo in eine Hydroxylgruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine mit einer Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe, in der der Carbonsäureteil vorzugsweise eine Cι-7-Alkansäure, eine Phenyl- Cι-3-alkansäure, ein C3-9-Cycloalkylcarbonsäure, eine
C5-7-Cycloalkencarbonsäure, eine C3-7-Alkensäure, eine Phenyl- C3-5-alkensäure, eine C3-7-Alkinsäure oder Phenyl-C3-5-alkinsäure, wobei einzelne Methylengruppen des Carbonsäurerestes durch Sauerstoffatome ersetzt sein können mit der Maßgabe, dass keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, zu verstehen.
Als bevorzugte von einer Hydroxylgruppe in vivo abspaltbare Reste kommen eine d-7-Acylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, n-Propionyl-, Isopropionyl-, n-Propanoyl-, n-Butanoyl-, n-Pentanoyl-, n-Hexanoyl- oder
Cyclohexylcarbonylgruppe oder eine Benzoylgruppe sowie auch eine Methoxyacetyl-, 1 -Methoxypropionyl-, 2-Methoxypropionyl- oder 2-Methoxy- ethoxyacetylgruppe in Betracht. Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A, R4 und/oder R5 eine in vivo in eine Carboxy- oder Hydroxylgruppe überführbare Gruppe enthält, stellen Prodrugs für diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in denen A, R4 und/oder R5 eine Carboxy- oder Hydroxylgruppe enthält.
Eine 12. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A einen Rest der allgemeinen Formel
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oder bedeutet,
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Cι-5-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-5-alkyl-, d-5-Alkoxy-, Cι-5-AIkoxy-Cι- 5-alkyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-, Amino-Cι-5-alkyl-, d-5-Alkylamino-C1-5-alkyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-Cι-5-alkyl-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-5-alkyl)-aminocarbonyl- oder Cι-5-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Reste A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind, und zwei Substituenten R8a am selben oder unterschiedlichen Kohlenstoffatomen eine d-5-Alkylengruppe darstellen können,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Cι-5-Alkylgruppe bedeutet,
X1 ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-, -CHR8a- oder -NR8c-Gruppe,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Cι-5-Alkyl-, Cι-5-Alkylcarbonyl-, Ci.s-Alkyloxycarbonyl- oder d-5-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
X3 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -NR8c-Gruppe,
X4 eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
R1 ein Halogenatom, eine d-3-Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe bedeutet, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte d-e-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Cι-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine d-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Cι-5-AlkyIoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Cι-5-Alkylcarbonyloxy-, d-s-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-d-5-alkyloxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-d-5-alkyloxy-, Mercapto-, Cι-5-Alkylsulfanyl-, Cι-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci.s-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-5-AI- kylaminosulfonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, d-5-Alkylamino-, Di- (Cι-5-alkyl)-amino-, Cι-5-AIkyIcarbonylamino-, d-5-Alkyl- sulfonylamino-, ^(d-s-Alkylsulfony -Ci-s-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylami nocarbonyl-, C3.6-Cycloalkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminocarbonyl-, d-5-Alkoxycarbonyl-, C4-6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cι-5-alkyl- oder Heteroaryl- Ci.s-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, d-5-Alkyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, d-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-^ Carboxy- und Ci.s-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Cι-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(0) - Gruppe ersetzt sein kann, oder in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R8b)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-d-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist, wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Cι-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2- Gruppen durch jeweils eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden, wobei eine C3-8-Cycloalkyl- oder C4-8-Cycloalkenylgruppe an einem einzelnen Kohlenstoffatom durch eine C2-5-Alkylengruppe oder gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine Cι-4-AlkyIengruppe unter Bildung eines entsprechenden Spirocyclus bzw. eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann, wobei eine der Methylengruppen einer C -s-Cycloalkyl- oder C5-8- Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R8c)-, oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(0)N(R8b)-, - C(O)O- oder -S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-8- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(0)N(R8b)-, - N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8 )S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer Cs-s-Cycloalkylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei Fluoratome oder ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche d-5-Alkyl-, Nitril- Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, d-5-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy-Cι-5- alkyl-, Cι-5-AIkyloxycarbonyl-Cι.5-alkyl-, Cι-5-Alkylsulfanyl-, Ci.s-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-5-alkyl)- aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-,
Cι-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(d-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di- (Cι-5-alkyl)-amino-, d-5-Alkylcarbonylamino-, Cι-5-AlkyI- sulfonylamino-, /V-(d-5-Alkylsulfonyl)-Cι-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine Cι-5-Alkyl-, Nitril-, Carboxy-d-5-alkyl-, Ci-δ-Alkyloxycarbonyl-Ci-δ-alkyl-, Carboxy-, d-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-,
Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminocarbonyI-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(d-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-CycloalkyleniminosulfonyIgruppen substituiert sein können,
und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C4-8-CycloaIkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, Cι-5-Alkylcarbonyloxy-, Cι-5-Alkylsulfanyl-, d-s-Alkylsulfonyl-,
Amino-, d-5-Alkylamino-, Di-(Cι.5-alkyl)-amino-, d-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Cι-5-Alkylsulfonyl)-Cι-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-s-CycIoalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender Spirocyclus bzw. ein entsprechender verbrückter Bicyclus, in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, und/oder in der ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel direkt mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das durch eine Doppelbindung mit einem weiteren Kohlenstoffatom verbunden ist, und/oder die einen Cyclus mit drei Ringgliedern enthält, von denen eines oder mehrere der Gruppe Sauerstoff- oder Schwefelatom oder -N(R8c)-Gruppe entspricht, ausgeschlossen ist,
R6 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Nitriigruppe, eine d-3-Alkylgruppe, oder eine d-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R7 unabhängig voneinander eine d-3-Alkyl-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, C3-6-Cycloalkylenimino-, Carboxy-, Nitril-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C 1-3-Alkylaminocarbonyl- oder eine Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι.3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-d-3-alkyl- oder Phenyl-d-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 13. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000075_0001
oder bedeutet,
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Cι-5-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-d-5-alkyl-, d-5-Alkoxy-, Cι-5-Alkoxy-Cι. 5-alkyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di-(C1-5-alkyl)-amino-, Amino-Cι-5-alkyl-, Cι-5-Alkylamino-Cι-5-alkyl-, Di-(d-5-alkyl)-amino-Cι-5-alkyl-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-5-alkyl)-aminocarbonyl- oder Ci.s-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind, und zwei Substituenten R8a am selben oder unterschiedlichen Kohlenstoffatomen eine d-5-Alkylengruppe darstellen können,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci.s-Alkylgruppe bedeutet,
X1 ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-, -CHR8a- oder -NR8c-Gruppe,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, d-s-Alkylcarbonyl-, C1-5-Alkyloxycarbonyl- oder d-s-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
X3 ein Sauerstoffatom, oder eine -NR8o-Gruppe,
X4 eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
R1 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C1-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder eine Nitriigruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R4 eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten d-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5~ Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Cι-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, d-5-Alkylcarbonyloxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy- Cι-5-alkyloxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-Cι-5-alkyloxy-, Cι-5-Alkylsulfanyl-, d-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, C1-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, d-5-Alkylaminosulfonyl- , Di-(Cι-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-, d-5-Alkylcarbonylamino-, C1-5-Alkylsulfonylamino-, oder eine Λ/-(Cι-5-Alkylsulfonyl)- d-5-alkylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylaminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Cι-5-Alkoxycarbonyl-, C4-6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cι-5-alkyl- oder Heteroaryl- d-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, d-5-Alkyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und d-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Cι-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(0)2-Gruppe ersetzt sein kann, oder in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder in der bei 6- bis 7-gIiedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte - OC(0)N(R8b)- oder -N(R8b)C(0)N(R8b)- oder -N(R8b)S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-d-5-alkyl- oder CycloaIkylenimino-Cι-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist, wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino- d-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2-Gruppen durch jeweils eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom, eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Cι-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten d-6-AIkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine d-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci.s-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden, wobei die Qa-s-Cycloalkyl- oder C .8-Cycloalkenylgruppe an einem einzelnen Kohlenstoffatom durch eine C2-5-Alkylengruppe oder gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine d-4-Alkylengruppe unter Bildung eines entsprechenden Spirocyclus bzw. eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann,
wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkyl- oder C5-8- Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R8c)-, oder eine Carbonyl-, oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C -8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(0)N(R8b)-, -
C(0)0- oder -S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer Cβ-s- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(0)N(R8b)-, - N(R8b)C(O)N(R8b)- oder
-N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,
wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei Fluoratome oder ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Cι-5-Alkyl-, Nitril-, Hydroxy-, Ci-s-Alkyloxy-, Cι-5-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy-d-5- alkyl-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-d-5-alkyl-, Cι-5-Alkylsulfanyl-, Cι-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, C1-5-Alkyloxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)- ami nocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, d-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(C -5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di- (Cι-5-alkyl)-amino-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, Cι-5-AlkyI- sulfonylamino-, oder /V^d-s-AlkylsuIfonyO-d-s-alkylaminogruppen substituiert sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine d-5-Alkyl-, Nitril-, Carboxy-d-5-alkyl-, d-5-Alkyloxycarbonyl-Cι-5-alkyl-, Carboxy-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminocarbonyl-,
C3.6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci -5-Alkylami nosu If onyl- , Di-(C1 -5-al kyl)-ami nosulf onyl- , C3-6-Cycloalkyleniminosulfonylgruppen substituiert sein können,
und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C4-s-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, d-5-Alkylcarbonyloxy-, Cι-5-AlkylsuIfanyl-, Cι-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-,
Cι-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Cι-5-Alkylsulfonyl)-Cι-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender Spirocyclus bzw. ein entsprechender verbrückter Bicyclus, in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, und/oder in der ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel direkt mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das durch eine Doppelbindung mit einem weiteren Kohlenstoffatom verbunden ist, und/oder die einen Cyclus mit drei Ringgliedern enthält, von denen eines oder mehrere der Gruppe Sauerstoff- oder Schwefelatom oder -N(R8c)-Gruppe entspricht, ausgeschlossen ist,
ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Nitriigruppe, eine
Cι-3-Alkylgruppe, oder eine d-3-AIkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, R7 unabhängig voneinander eine d-3-Alkyl-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, wobei- die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)-amino-, C3-6-Cycloalkylenimino-, Carboxy-, Nitril-, d-3-Aikoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C -ι-3-Alkylaminocarbonyl- oder eine Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyIgruppe darstellt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl- oder PhenyI-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- , Cycloalkylenimino-C -3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-C-ι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 14. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
bedeutet,
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Cι-3-Alkoxy-Cι- 3-alkyl-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)-amino-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di^d-s-alky -amino-d-s-alkyl-, Aminocarbonyl-, d-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder Cι-3-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind, und zwei Substituenten R8a am selben oder unterschiedlichen Kohlenstoffatomen eine Cι-5-Alkylengruppe darstellen können,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe bedeutet,
X1 ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-, -CHR8a- oder -NR8c-Gruppe,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl-, d-3-Alkylcarbonyl-, Cι-4-Alkyloxycarbonyl- oder d-3-AIkylsulfonylgruppe bedeutet, X3 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8c-Gruppe,
X4 eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
R ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine d-3-Alkyl- oder eine Cι-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyl- oder Cι_3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fiuoratome ersetzt sein können,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 eine C2-4-Alkenyl- oder C .4-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Cι- -Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Cι- -Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5- Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine d-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Cι-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, Cι-3-Alkylcarbonyloxy-, d-3-Alkyloxycarbonyl-C-ι-3-alkyloxy-, Cι-3-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, d-3-Alkylaminocarbonyl-, Di- (Cι-3-aikyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, d-3-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino-, Cι-3-Alkylcarbonylamino-, Cι-3-Alkylsulfonylamino-, oder eine Λ/-(Cι-3-Alkylsulfonyl)-Cι-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cι-3-alkyl- oder Heteroaryl- d-3-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Cι-3-Alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Cι-3-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können, bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom, eine C2-4-Alkenyl- oder C2- -Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Cι- -Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Cι-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden,
.wobei die C3-8-Cycloalkyl- oder C4-8-Cycloalkenylgruppe an einem einzelnen Kohlenstoffatom durch eine C2-5-Alkylengruppe oder gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine Cι-4-Alkylengruppe unter Bildung eines entsprechenden Spirocyclus bzw. eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann, wobei eine der Methylengruppen einer C -s-Cycloalkyl- oder C5-8- Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfonyl- oder -N(R8c)-Gruppe ersetzt sein kann, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(0)N(R8b)-, - C(0)0- oder -S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-8- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(0)N(R8b)-, - N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,
wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine d-3-Alkyl-, Hydroxy-,
Cι.3-Alkyloxy-, Cι-3-Alkylcarbonyloxy-, C1-3-Alkyloxycarbonyl-, Amino-, Cι- -Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)-amino-, d-3-Alkylcarbonylamino-, d-3-Alkylsulfonylaminogruppen substituiert sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine C1-3- Alkylgruppe substituiert sein können,
und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer d-s-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine Hydroxy-, Cι.3-Alkyloxy-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender Spirocyclus bzw. ein entsprechender verbrückter Bicyclus, in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, und/oder in der ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel direkt mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das durch eine Doppelbindung mit einem weiteren Kohlenstoffatom verbunden ist, und/oder die einen Cyclus mit drei Ringgliedern enthält, von denen eines oder mehrere der Gruppe Sauerstoff- oder Schwefelatom oder -N(R8o)-Gruppe entspricht, ausgeschlossen ist,
R6 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methylgruppe, oder eine Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R7 unabhängig voneinander eine Cι-3-Alkyl-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, C3-6-CycloaIkylenimino-, Carboxy-, Nitril-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C ι-3-Alkylaminocarbonyl- oder eine Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι.3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Aikyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C-ι-3-AIkyl-, Hydroxy-, d-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 15. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000091_0001
, oder bedeutet,
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine d-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-3-alkyl-, d-3-Alkoxy-, d-3-Alkoxy-d. 3-alkyI-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Amino-C^s-alkyl-, d.s-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, oder Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind, und zwei Substituenten R8a am selben oder unterschiedlichen Kohlenstoffatomen eine Cι-5-Alkylengruppe darstellen können,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe bedeutet,
X1 ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-, -CHR8a- oder -NR8o-Gruppe, R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl-, d-3-Alkylcarbonyl-, oder eine Cι- -Alkyloxycarbonylgruppe bedeutet,
X3 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8c-Gruppe,
X4 eine Carbonylgruppe bedeutet,
R1 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methyl- oder eine Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 eine C2- -Alkenyl- oder C2- -Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C1-4-AlkyIgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Cι-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Nitril-, Hydroxy-, eine d-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Cι-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, C1-3-Alkylcarbonyloxy- d-3-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di- (d-s-alky -aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-3-Alkylaminosulfonyh Di-(Cι-3-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- , amino-, Cι-3-Alkylcarbonylamino-, oder Cι-3-Alkylsulfonylaminogruppe substituiert sein kann, eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-C-ι-3-alkyl- oder Heteroaryl- d-3-alkylgruρpe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Cι-3-Alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- und Trifluormethoxygruppen substituiert sein können, bedeutet,
R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Cι-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Cι- -Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-s-Cycloalkyl- oder C -8-Cycloalkenylgruppe bilden, wobei die C3-8-Cycloalkyl- oder C -8-Cycloalkenylgruppe an einem einzelnen Kohlenstoffatom durch eine C2-5-Alkylengruppe oder gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine Cι-4-Alkylengruppe unter Bildung eines entsprechenden Spirocyclus bzw. eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann, wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkyl- oder C5-8- Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfonyl- oder -N(R8c)-Gruppe ersetzt sein kann, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruρρe zusammen durch eine -C(0)N(R8b)-, -
C(O)0- oder -S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-s- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(0)N(R8b)-, - N(R8b)C(O)N(R8b)- oder
-N(R8b)S(O)2N(R8b)-Grupρe ersetzt sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine d-3-Alkyl-, Hydroxy-, d-3-Alkyloxy-, d-3-Alkylcarbonyloxy-, d-3-Alkyloxycarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)-amino-, Cι-3-Alkylcarbonylamino-, Cι-3-Alkylsulfonylaminogruppen substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-s-Cycloalkyl- oder C4-8-Cycloalkenylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender Spirocyclus bzw. ein entsprechender verbrückter Bicyclus, in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, und/oder in der ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel direkt mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das durch eine Doppelbindung mit einem weiteren Kohlenstoffatom verbunden ist, und/oder die einen Cyclus mit drei Ringgliedern enthält, von denen eines oder mehrere der Gruppe Sauerstoff- oder Schwefelatom oder -N(R8c)-Gruppe entspricht, ausgeschlossen ist,
R6 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methylgruppe, oder eine Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R7 unabhängig voneinander eine Cι-3-Alkyl-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Hydroxy-, d-3-Alkyloxy-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, C3-6-CycloaIkylenimino-, Carboxy- Nitril-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C 1-3-AIkylaminocarbonyI- oder eine Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-d-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-C-ι-3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
• eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, d-3-Alkyloxygruppe, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten
Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 16. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
bedeutet,
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-3-aIkyl-, d-3-Alkoxy-, Cι.3-Alkoxy-Cι- 3-alkyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Amino-d-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι,3-alkyl-> Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind, und zwei Substituenten R8a am selben oder unterschiedlichen Kohlenstoffatomen eine Cι-5-Alkylengruppe darstellen können,
R8b ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe bedeutet,
X1 ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-, -CHR8a- oder -NR8c-Gruppe,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl-, d-3-Alkylcarbonyl-, oder eine C1-4-Alkyloxycarbonylgruppe bedeutet,
X3 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8c-Gruppe,
X4 eine Carbonylgruppe bedeutet,
R1 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methyl- oder eine Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 eine geradkettige oder verzweigte Cι- -Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine d-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C1-3-Alkyloxygruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, Cι-3-Alkylcarbonyloxy-, C1-3-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-3-alkyl)-aminocarbonyl- , C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, d-3-AI- kylaminosulfonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)- amino-, C1-3-Alkylcarbonylamino-, oder Cι-3-Alkylsulfonylaminogruppe substituiert sein kann, eine Heteroaryl-Cι-2-alkyl- oder C-verknüpfte Heteroarylgruppe wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Thiazolyl, 1 ,2,3- Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl, und die im Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis zweifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, d-3-Alkyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- und Trifluormethoxygruppen substituiert sein kann, bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Cι- -Alkylgruppe, wobri die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-7-Cycloalkyl- oder C -7-Cycloalkenylgruppe bilden, wobei die C3-7-Cycloalkyl- oder C4-7-Cycloalkenylgruppe an einem einzelnen Kohlenstoffatom durch eine C2-5-Alkylengruppe oder gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine C-ι- -Alkylengruppe unter Bildung eines entsprechenden Spirocyclus bzw. eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann, wobei eine der Methylengruppen einer C -7-Cycloalkyl- oder C4-7- Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfonyl- oder -N(R8G)-Gruppe ersetzt sein kann, und/oder zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(0)N(R8b)- oder - C(0)O-Gruppe ersetzt sein können, wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer
Figure imgf000100_0001
bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine d-3-Alkyl-, Hydroxy-, d-3-Alkyloxy-, Di-(d-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-7-Cycloalkyl- oder C -7-Cycloalkenylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender Spirocyclus bzw. ein entsprechender verbrückter Bicyclus, in der eine Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder in der ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel direkt mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das durch eine Doppelbindung mit einem weiteren Kohlenstoffatom verbunden ist, und/oder die einen Cyclus mit drei Ringgliedern enthält, von denen eines oder mehrere der Gruppe Sauerstoff- oder Schwefelatom oder -N(R8c)-Gruppe entspricht,
ausgeschlossen ist, r- oder Bromatom bedeutet, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 17. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000102_0001
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Cι-3-Alkoxy-Cι. 3-alkyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-d-3-alkyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-Cι-3-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R8b ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe bedeutet,
X1 ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-, -CHR8a- oder -NR8c-Gruppe,
R8c ein Wasserstoffatom, eine d-3-Alkyl-, d-3-Alkylcarbonyl-, oder eine Cι- -Alkyloxycarbonylgruppe bedeutet,
X3 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8c-Gruppe bedeutet,
R1 ein Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder eine Methoxygruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 eine Methylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Benzyloxy-, Methoxycarbonyl- oder Pyridin-4-ylgruppe substituiert sein kann, oder eine Furan-2-yl-, 1-Methyl-pyrazin-3-yI-, Phenyl-, Pyridin-3-yl- oder Pyrazin-2-ylgruppe bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-6-Cycloalkyl- oder C5-6-Cycloalkenylgruppe bilden, wobei die C3-6-Cycloalkyl- oder C5-6-Cycloalkenylgruppe an einem einzelnen Kohlenstoffatom durch eine C2-4-Alkylengruppe oder gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine Cι-3-Alkylengruppe unter Bildung eines entsprechenden Spirocyclus bzw. eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann, wobei eine der Methylengruppen einer C4-6-Cycloalkyl- oder C5-β- Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoffatom oder eine -N(R8c)- Gruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-6-Cycloalkyl- oder C5-6-Cycloalkenylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender Spirocyclus bzw. ein entsprechender verbrückter Bicyclus, in der eine Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff ersetzt sind, und/oder in der ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff direkt mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das durch eine Doppelbindung mit einem weiteren Kohlenstoffatom verbunden ist, und/oder die einen Cyclus mit drei Ringgliedern enthält, von denen eines oder mehrere der Gruppe Sauerstoffatom oder -N(R8c)- Gruppe entspricht, ausgeschlossen ist,
R6 ein Chlor- oder Bromatom bedeutet
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkyl- gruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminόgruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 18. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen
Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16 oder 17, in denen R4 und R5 ungleich Wasserstoff ist. Eine 19. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17 oder 18, in denen R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe bilden, die jeweils wie in der 9., 10., 11., 12., 13., 14., 15., 16., 17. oder 18. Ausführungsform definiert ist.
Eine 20. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 oder 19, in denen R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe bilden, die jeweils wie in der 9., 10., 11., 12., 13., 14., 15., 16., 17., 18. oder 19. Ausführungsform definiert ist, wobei bei der cyclischen Gruppe eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine N(R8c)-Gruppe ersetzt ist.
Eine 21. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, oder 19, in denen R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe bilden, die wie in der 9., 10., 11., 12., 13., 14., 15., 16., 17., 18. oder 19. Ausführungsform beschrieben durch entsprechende Substitution einen verbrückten Bicyclus oder eine spirocyclische Gruppe darstellt.
Eine 22. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen
Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20, in denen R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe
Figure imgf000106_0001
'' oder
darstellt. Eine 23. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20, in denen R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine verbrückte bicyclische Gruppe
Figure imgf000107_0001
darstellt.
Eine 24. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindun-gen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22 oder 23, in denen der Rest A die Gruppe
Figure imgf000107_0002
bedeutet.
Eine 25. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindun-gen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22 oder 23, in denen der Rest A die Gruppe
Figure imgf000107_0003
bedeutet. Eine 26. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24 oder 25, in denen R6 ein Bromatom bedeutet.
Eine 27. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24 oder 25, in denen R6 ein Chloratom bedeutet.
Eine 28. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26 oder 27, in denen R1 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe bedeutet.
Eine 29. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26 oder 27, in denen R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt:
(1 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 ?)-2-benzyloxy-1 -[3-chlor-4-(4- methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl)-ethyl}-amid,
(2) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-brom-4-(4-methyl-piperazin-1 - yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (3) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 ft)-1-[3-chlor-4-(4-methyl- . [1 ,4]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-2-hydroxy-ethyl}-amid, (4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 ?)-2-benzyloxy-1 -[3-chlor-4-(4- methyl-[1 ,4]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, 5) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-chlor-4-(4-methyl-[1 ,4]diazepan- 1 -yl)-phenylcarbamoyl]-1 -methyl-ethyl}-amid,
6) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(4-methyl-[1 ,4]diazepan- 1 -yl)-phenylcarbamoyl]-1 -methyl-ethyl}-amid,
7) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-chlor-4-(morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid,
8) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid,
9) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 F?)-1 -[3-chlor-4-(morphoIin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-2-methoxy-ethyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-chlor-4-(pyrazolidin-1-yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid, 5-ChIor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(pyrazolidin-1-yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 :?)-1-[3-chlor-4-(pyrazolidin-1-yl)- phenylcarbamoyl]-2-methoxy-ethyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-chlor-4-(tetrahydropyridazin-1- yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid, 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(tetrahydropyridazin-1- yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 f?)-1 -[3-chlor-4- (tetrahydropyridazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-2-methoxy-ethyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-chlor-4-(2-methyl- tetrahydropyridazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-1 -methyl-ethyl}-amid, 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(2-methyl- tetrahydropyridazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 f?)-1 -[3-chlor-4-(2-methyl- tetrahydropyridazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-2-methoxy-ethyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-chlor-4-([1 ,2]oxazinan-2-yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid, 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-([1 ,2]oxazinan-2-yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 f?)-1 -[3-chlor-4-([1 ,2]oxazinan-2- yl)-phenylcarbamoyl]-2-methoxy-ethyl}-amid,
(22 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-chlor-4-([1 ,2]oxazepan-2-yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid,
(23 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-([1 ,2]oxazeρan-2-yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid,
(24 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 R)-1 -[3-chlor-4-([1 ,2]oxazepan-2- yl)-phenylcarbamoyl]-2-methoxy-ethyl}-amid,
(25 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-chlor-4-(2-oxo-piperazin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (26 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-chlor-4-(tetrahydro-pyridazin-3- on-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(27 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-brom-4-(4-methyl-[1 ,4]diazepan- 1 -yl)-phenylcarbamoyl]-1 -methyl-ethyl}-amid,
(28 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-trifluormethyl-4-(4-methyl- [1 ,4]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid,
(29 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-trifluormethoxy-4-(4-methyl- [1 ,4]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid,
(30 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-trifluormethyl-4-(4-methyl- [1 ,4]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid, (31 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 /:?)-1-[3-methyl-4-(4-methyl- [1 ,4]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-3-methylsulfanyl-propyl}-amid,
(32 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure- -{1-[3-methyl-4-(4-methyl- [1 ,4]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-1-phenyl-methyl}-amid,
(33 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(4-methyl- [1 ,4]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-1-[pyridin-3-yl]-methyl}-amid,
(34 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(4-methyl- [1 ,4]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-2-[imidazol-4-yl]-ethyl}-amid,
(35 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(4-methyl- [1 ,4]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-3-(dimethylaminocarbonyl)-propyl}- amid,
(36 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-methyl-[3-methyl-4-(2,5-dimethyl- pyrrolidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(37; 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(2,6-dimethyl-piperidin- 1-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
(38) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{4-[3-methyl-4-(2,6-dimethyl-piperidin- 1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydropyran-4-yl}-amid,
(39) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-4-[3-methyl-4-(2,6-dimethyl- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-piperazin-4-yl}-amid,
(40) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(2,2-dimethyl-pyrrolidin- 1 -yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(41 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(4-methyl-[1 ,4]diazepan- 1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (42) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 R)-1-[3-chlor-4-(4-methyl- [1 ,4]diazepan-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-2-phenyl-ethyl}-amid,
(43) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid,
(44) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyI-ethyl}-amid,
(45) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-chlor-4-(morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(46) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[4-(4-methyl-[1 ,4]diazepan-1 -yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid, (47) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[4-(4-methyl-[1 ,4]diazepan-1-yl)- phenylcarbamoyl]-1 -methyl-ethyl}-amid,
(48) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{4-[3-chlor-4-(4-methyl-[1 ,4]diazepan- 1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydropyran-4-yl}-amid,
(49) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{4-[3-chlor-4-(4-methyl-[1 ,4]diazepan- 1 -yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydropyran-4-yl}-amid,
(50) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 f?)-1 -[3-chlor-4-(4-methyl- [1 ,4]diazepan-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-1 -methyl-2-phenyl-ethyl}-amid,
(51 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 fl)-1 -[3-chlor-4-(4-methyl- [1 ,4]diazepan-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-1 -methyl-2-phenyl-ethyl}-amid, (52) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[4-(2,5-dimethyl-pyrrolidin-1 -yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid, (53) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[4-(2,5-dimethyl-pyrrolidin-1 -yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid, (54 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(4-methyl-[1 ,4]diazepan- 1 -yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopent-1 -yl}-amid,
(55 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(4-acetyl- [1 ,4]diazepan-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopent-1 -yl}-amid,
(56 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 - yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(57 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ-{1-[3-chlor-4-(morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid,
(58 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(59 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(2-methyI-tetrahydro- pyridazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(60; 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(2-methyl-tetrahydro- pyridazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(61 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[4-(2-methyl-tetrahydro-pyridazin- 1-yl)-phenylcarbamoyl]-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-amid,
(62 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(2-methyl-tetrahydro- pyridazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(63 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure- V-{3-[3-brom-4-(2-methyl-tetrahydro- pyridazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(64 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-fluor-4-(2-methyl-tetrahydro- pyridazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(65 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-trifluormethyl-4-(2-methyl- tetrahydro-pyridazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(66 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[4-(2-methyl-tetrahydro-pyridazin- 1-yl)-phenylcarbamoyI]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(67; 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[3-methyl-4-(2-methyl-tetrahydro- pyridazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-amid,
(68 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[3-methyl-4-(2-methyl-tetrahydro- pyridazin-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl}-amid,
(69 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-([2-methyl- [1 ,2]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(70 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-methyl- [1 ,4,5]oxadiazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (71 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[4-(5-methyi-[1 ,4,5]oxadiazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yI}-amid,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, wobei die Verbindungen
(I) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 ?)-2-benzyloxy-1-[3-chlor-4-(4- methyl-[1 ,4]diazepan-1 -yl)-phenylcarbamoyl)-ethyl}-amid, (2) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-brom-4-(4-methyl-piperazin-1- yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(3) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 f?)-1 -[3-chlor-4-(4-methyl- [1 ,4]diazepan-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-2-hydroxy-ethyl}-amid,
(4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 f?)-2-benzyloxy-1 -[3-chlor-4-(4- methyl-[1 ,4]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(5) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(4-methyl-[1 ,4]diazepan- 1 -yl)-phenylcarbamoyl]-1 -methyl-ethyl}-amid,
(6) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(4-methyl-[1 ,4]diazepan- 1 -yl)-phenylcarbamoyl]-1 -methyl-ethyl}-amid, (7) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid,
(8) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-trifluormethyl-4-(4-methyl- [1 ,4]diazepan-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-1 -methyl-ethyl}-amid,
(9) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-trifluormethyl-4-(4-methyl- [1 ,4]diazepan-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-1 -methyl-ethyl}-amid,
(10) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-chlor-4-(4-methyl-[1 ,4]diazepan- 1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(I I) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 f?)-1 -[3-chlor-4-(4-methyl- [1 ,4]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-2-phenyl-ethyl}-amid, (12) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-chlor-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid, (13) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-chlor-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid, (14 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-chlor-4-(morpholin-4-y!)- phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(15 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[4-(4-methyl-[1 ,4]diazepan-1 -yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid,
(16 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[4-(4-methyl-[1 ,4]diazepan-1 -yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid,
(1 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure- V-{4-[3-chlor-4-(4-methyl-[1 ,4]diazepan- 1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydropyran-4-yl}-amid,
(18 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ-{4-[3-chlor-4-(4-methyl-[1 ,4]diazepan- 1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydropyran-4-yl}-amid,
(19 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 /ϊ?)-1-[3-chlor-4-(4-methyI- [1 ,4]diazepan-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-1 -methyl-2-phenyl-ethyl}-amid,
(20 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 f?)-1 -[3-chlor-4-(4-methyl- [1 ,4]diazepan-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-1 -methyl-2-phenyl-ethyl}-amid, (21 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[4-(2,5-dimethyl-pyrrolidin-1-yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid,
(22 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[4-(2,5-dimethyl-pyrrolidin-1-yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid,
(23 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-chlor-4-(4-methyl-[1 ,4]diazepan- 1 -yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopent-1 -yl}-amid,
(24 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(4-acetyl- [1 ,4]diazepan-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopent-1 -yl}-amid,
(25 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ-{1 -methyl-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 - yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (26 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ-{1-[3-chlor-4-(morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]- 1 -methyl-ethyl}-amid, .
(27 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(28 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(2-methyl-tetrahydro- pyridazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(29 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(2-methyl-tetrahydro- pyridazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(30 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[4-(2-methyl-tetrahydro-pyridazin- 1 -yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(31 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-[3-methyl-4-(2-methyl-tetrahydro- pyridazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-amid,
(32) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-[3-methyl-4-(2-methyl-tetrahydro- pyridazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-amid,
(33) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(5-methyl- [1 ,4,5]oxadiazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(34) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[4-(5-methyl-[1 ,4,5]oxadiazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (35) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(2-methyl- tetrahydropyridazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid,
(36) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methy)-4-(2-methyl- tetrahydropyridazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-1 -methyl-ethyl}-amid,
(37) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 ?)-1 -[3-chlor-4-(2-methyl- tetrahydropyridazin-1-yI)-phenylcarbamoyl]-2-methoxy-ethyl}-amid,
(38) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-chlor-4-(2-oxo-piperazin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(39) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(2,2-dimethyl-pyrrolidin- 1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (40) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(2-methyl-tetrahydro- pyridazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(41) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-brom-4-(2-methyl-tetrahydro- pyridazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(42) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-fluor-4-(2-methyl-tetrahydro- pyridazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(43) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-trifluormethyl-4-(2-methyl- tetrahydro-pyridazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(44) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-([2-methyl- [1 ,2]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze besonders bevorzugt sind. Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
(a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000116_0001
in der A und R1 bis R3 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:
1) Darstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der R3 ein Wasserstoffatom bedeutet und A, R und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:
i) Reduktion der Nitrogruppe einer Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000116_0002
in der A, R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:
Die Reduktion der Nitrogruppe wird beispielsweise zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Acetanhydrid mit unedlen Metallen wie Eisen, Zink, Zinn oder Schwefelverbindungen wie Ammoniumsulfid, Natriumsulfid oder Natriumdithionit oder durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff, beispielsweise unter einem Druck zwischen 0.5 und 100 bar, vorzugsweise jedoch zwischen 1 und 50 bar, oder mit Hydrazin als Reduktionsmittel, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Raney-Nickel, Palladiumkohle, Platinoxid, Platin auf Mineralfaser oder Rhodium, oder mit komplexen Hydriden wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol, Xylol, Ethylacetat, Methylpropionat, Glykol, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Λ-Methylpyrrolidinon, oder aber /V-Ethyl-diisopropylamin, /V-Cι-5-Alkylmorpholin, Λ/-Cι-5-Alkylpiperidin, Λ/-C1-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können folgendermaßen erhalten werden:
a) Nucleophile Substitution mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
A - H (IV), in der A wie in Anspruch 1 erwähnt definiert ist, am Aromaten der allgemeinen Formel
Figure imgf000117_0001
in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind. Die nucleophile Substitution wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Glykol, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, /V-Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan oder aber Λ-Ethyl- diisopropylamin, Λ/-Cι.5-Alkylmorpholin, Λ/-Cι-5-Alkylpiperidin, Λ/-Cι-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, gegebenenfalls zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kalium-ferf.-butylat, Natrium-ethanolat, Kaliumhexamethyldisilazan, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid durchgeführt.
b) Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
A - H (IV), in der A wie in Anspruch 1 erwähnt definiert ist, am Aromaten der allgemeinen Formel
Figure imgf000118_0001
in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und Z1 ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Triflatgruppe darstellen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, ferf.-Butyl-methyl-ether, Ethylenglykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Sulfolan, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlormethan, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Übergangsmetall-Katalysatoren wie Nickel auf Aktivkohle, Palladiumkohle, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), Tris-(dibenzylidenaceton)- dipalladium(O), Palladium(ll)acetat, Palladium(ll)chlorid, Bis-(triphenylphoshin)- palladium(ll)-chlorid, Bis-(tricyclohexylphosphin)-palladium(ll)-chlorid, Bis- (triethylphosphin)-palladium(ll)-chlorid, Bis-(tri-o-tolylphosphin)-palladium(ll)- chlorid, gegebenfalls in Gegenwart von Liganden wie Triphenylphosphin, Tri-σ- tolylphosphin, Tri-terf.-butylphosphin, 1 ,3-Bis-(diphenylphosphino)-propan, 2,2'- Bis-(diphenylphosphino)-1 ,1 '-dinaphthyl, 1 ,1'-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen, Xantphos, und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Natrium-terf.-butylat, Kalium-fert.-butylat, Natrium-fert.-butyldimethyl-silanoat, Kaliumhexamethyldisilazan, Lithiumdiisopropylamid, Kaliumcarbonat, Rubidiumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Kaliumphosphat, Natriumhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Komplexbildners wie 18-Krone-6-Ether sowie zweckmäßigerweise unter Anwendung einer Inertgasatmosphäre (beispielsweise Stickstoff oder Argon) und gegebenenfalls unter Druck durchgeführt.
c) Nucleophile Substitution mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000119_0001
in der Y1 eine gegebenenfalls durch eine entsprechende Schutzgruppe blockierte Hydroxyl-, Amino-, Hydrazino- oder Thiol-Funktion und n eine Zahl zwischen 0 und 4 darstellt, am Aromaten der allgemeinen Formel
Figure imgf000119_0002
in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, und nachfolgendem Ringschluß durch Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000120_0001
in der Z2 eine Carbonsäure- oder Sulfonsäure-Schutzgruppe wie Methyloder terf.-Butylgruppen und Z3 eine nucleofuge Austrittsgruppen wie Chlor-, Brom- oder lodatome oder Triflat-, Mesylat- oder Tosylatgruppen, E die Carbonyloxy- oder Sulfonyloxygruppe und n eine Zahl zwischen 0 und 4 darstellt, wobei einzelne Methylengruppen gemäß der Beschreibung in Anspruch 1 substituiert oder durch gegebenenfalls substituierte Heteroatome oder andere Gruppierungen ersetzt sein können.
Die initiale nucleophile aromatische Substitution von (V) mit (VII) wird beispielsweise wie unter (a) 1) i) a) beschrieben geführt.
Die sich anschließende Alkylierung der dabei entstandenen Verbindung mit der Verbindung der allgemeinen Formel (Vlll) wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, Λ/-Ethyl-diisopropylamin, Λ/-Cι-5-Alkylmorpholin, Λ/-Cι-5-Alkylpiperidin, Λ/-Cι.5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triethylamin, p-Dimethylaminopyridin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kalium-terf.-butylat, Natriummethanolat, Natriumethanolat oder basischem Ionenaustauscher durchgeführt.
Es schließt sich gegebenenfalls die Deblockierung der nucleophilen Gruppe Y1 sowie der Schutzgruppe Z2 nach literaturbekannten Verfahren bzw. wie allgemein weifer unten beschrieben an.
Nachfolgend wird ein Ringschluß durch intramolekulare Acylierung / Sulfonylierung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, Λ-Ethyl-diisopropylamin, Λ/-Cι-5-Alkylmorpholin, Λ/-Cι-5-Alkylpiperidin, Λ/-d-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triethylamin, p-Dimethylaminopyridin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kalium-te/t-butylat, Natriummethanolat, Natriumethanolat oder basischem Ionenaustauscher erreicht.
ii) Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
A - H (IV), in der A wie in Anspruch 1 erwähnt definiert ist, am Aromaten der allgemeinen Formel
Figure imgf000121_0001
in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und Z1 ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Triflatgruppe darstellen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, te/t-Butyl-methyl-ether, Ethylenglykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Sulfolan, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlormethan, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 200°C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Übergangsmetall-Katalysatoren wie Tetrakis-(triphenylphosphin)- palladium(O), Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0), Palladium(ll)acetat, Palladium(ll)chlorid, Bis-(tripheήylphoshin)-palladium(ll)-chlorid, Bis- (tricyclohexylphosphin)-palladium(ll)-chlorid, Bis-(triethylphosphin)-palladium(ll)- chlorid, Bis-(tri-o-tolylphosphin)-palladium(ll)-chlorid, gegebenenfalls in Gegenwart von Liganden wie Triphenylphosphin, Tri-o-tolylphosphin, Tri-ferf.- butylphosphin, 1 ,3-Bis-(diphenylphosphino)-propan, 2,2'-Bis- (diphenylphosphino)-l ,1 '-dinaphthyl, 1 ,1 '-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen, Xantphos, oder beispielsweise in Gegenwart eines Übergangsmetall- Katalysators wie Kupfer(l)-iodid, Kupfer(l)-bromid oder Kupfer(l)-acetat und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Tetramethylguanidin, Tetramethylethylendiamin oder Λ/,/V'-Dimethylethylendiamin und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Natrium-terf.-butylat, Kalium-fert.-butylat, Natrium-ferf.- butyldimethyl-silanoat, Kaliumhexamethyldisilazan, Lithiumdiisopropylamid, Kaliumcarbonat, Rubidiumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Kaliumphosphat,
Natriumhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Komplexbildners wie 18- Krone-6-Ether sowie zweckmäßigerweise unter Anwendung einer Inertgasatmosphäre (beispielsweise Stickstoff oder Argon) und gegebenenfalls unter Druck durchgeführt.
iii) Ringschlussmetathese einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000122_0001
in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 beschrieben definiert sind, Z7 eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder die Nitrogruppe, E eine Bindung oder eine gegebenenfalls der in Anspruch 1 erwähnten Beschreibung entsprechend substituierte Methylen-, Imi nocarbonyl- oder Iminogruppe oder ein Sauerstoffatom darstellt, wobei I und o unabhängig voneinander gleiche oder verschiedene Zahlen zwischen 1 und 3 darstellen, die beispielsweise durch eine Sequenz aus nucleophiler Substitution nach unter (a) 1) i) a) und Alkylierung nach unter (a) 1) i) b) beschriebener Verfahrensweise mit entsprechenden Reagentien oder anderen literaturbekannten Verfahren erhalten werden können, gegebenenfalls gefolgt von Reduktion, falls Z7 eine Nitrogruppe darstellt, nach unter (a) 1) i) beschriebener Verfahrensweise.
Der Ringschluß durch Metathesereaktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Methanol, Ethanol, Propanol, Diethylether, terf.-Butyl-methyl-ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Λ/-Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, Pyridin, in Gegenwart eines Katalysators wie Benzyliden-bis-(tricyclohexylphosphin)-dichloro-ruthenium (Grubbs-Katalysator 1. Generation) oder Benzyliden-[1 ,3-bis(2,4,6- trimethylphenyl)-2-imidazoIidinyliden]-dichloro-(tricyclohexylphosphin)- ruthenium (Grubbs-Katalysator 2. Generation) beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, zweckmäßigerweise unter einer Inertgas-Atmosphäre, beispielsweise Argon, durchgeführt. Die auf diese Weise erhaltenen cyclischen Systeme enthalten eine Doppelbindung, die durch Hydrierung mit Wasserstoff, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methanol, Ethanol, Propanol, Ethylacetat, Propylformiat, Tetrahydrofuran, Dioxan, Λ/-Methylmorpholin, Λ/-Methylpyrrolidin, Triethylamin, Essigsäure, Ameisensäure, Λ/,Λ/-Dimethylformamid oder Diethylether und zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel, Palladiumkohle, Platin, Platinoxid oder Rhodium auf Mineralfaser beispielsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, in eine gesättigte cyclische Verbindung übergeführt werden kann, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Reduktion einer etwaig als R7 im Molekül befindlichen Nitrogruppe, oder die durch eine geeignete Additionsreaktion oder eine Epoxidierung, beispielsweise mit
Dimethyldioxiran, m-Chlorperbenzoesäure, Peressigsäure, Wasserstoffperoxid in Gegenwart katalytischer Mengen Metalloxide wie Wolframoxid oder stereoseiektiv mit fe/t-Butylhydroperoxid in Gegenwart von (R,R)- bzw. (S,S)- Weinsäurediethylester und Titan(IV)isopropoxid mit nachfolgender Epoxidöffnung mit geeigneten Nucleophilen und gegebenenfalls nachfolgender Derivatisierung der dabei entstehenden Hydroxygruppen, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Aceton, Ethylformiat, Ethylacetat, terf.-Butyl-methylether, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, Ameisensäure oder Essigsäure bei Temperaturen zwischen -40 und 150°C, vorzugsweise zwischen -15 und 90°C weiter zu den in Anspruch 1 beschriebenen Ausgestaltungen derivatisiert werden kann.
iv) Hetero-Diels-Alder-Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000124_0001
in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 beschrieben definiert sind, Z7 eine gegebenenfalls substituierte und durch eine Schutzgruppe blockierte Aminogruppe oder die Nitrogruppe darstellt, die beipielsweise durch Oxidation eines Anilins, beispielsweise mit Kaliumperoxodisulfat, nach literaturbekannten Verfahren erhalten werden können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000124_0002
in der R8a und m wie in Anspruch 1 beschrieben definiert sind, gegebenenfalls gefolgt von Reduktion, falls Z7 eine Nitrogruppe darstellt, nach unter (a) 1) i) beschriebener Verfahrensweise, bzw. Spaltung einer etwaig vorhandenen Schutzgruppe.
Der Ringschluß durch Hetero-Diels-Alder-Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methanol, Ethanol, Propanol, Diethylether, tett-Butyl-methyl-ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, Pyridin, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators wie Aluminiumtrichlorid, Bortrifluorid, Zinkchlorid, Titan(IV)chlorid, Lithiumperchlorat, Ytterbium(lll)triflat oder Chlor-trimethylsilan beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen -10 und 150°C, durchgeführt. Die auf diese Weise erhaltenen cyclischen Systeme enthalten eine Doppelbindung, die analog den unter (a) 1) iii) beschriebenen Verfahren weiter derivatisiert werden kann.
2) Darstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der R3 eine d-3-Alkylgruppe bedeutet und A und R1 bis R3 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:
Reduktive Aminierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der R3 ein Wasserstoffatom bedeutet und A und R1 bis R3 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:
Die Umsetzung mit dem entsprechenden R3-Aldehyd (Formaldehyd bzw. Paraformaldehyd für R3 Methyl, Acetaldehyd bzw. Paraldehyd für R3 Ethyl, Propionaldehyd für R3 Propyl) wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, te/ϊ.-Butyl-methyl-ether, Ethylenglykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Sulfolan, Dimethylformamid, /V-Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlormethan, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen -10 und 150°C, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Natrium-te/t-butylat, Kalium-te/t-butylat, Natrium-terf.- butyldimethyl-silanoat, Kaliumhexamethyldisilazan, Lithiumdiisopropylamid, Kaliumcarbonat, Rubidiumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Kaliumphosphat, Natriumhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Komplexbildners wie 18- Krone-6-Ether durchgeführt, gefolgt von Reduktion des dabei entstehenden Imids durch Hydrierung mit Wasserstoff, beispielsweise unter einem Druck zwischen 0.5 und 100 bar, vorzugsweise jedoch zwischen 1 und 50 bar, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Raney-Nickel, Palladiumkohle, Platinoxid, Platin auf Mineralfaser oder Rhodium, oder mit komplexen Hydriden wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C.
(b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000126_0001
in der A und R »1 b:is« D R6D wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:
1) Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000127_0001
wobei Z8 eine Schutzgruppe für die Carboxylfunktion darstellt, die nachfolgend durch literaturbekannte Verfahren abgespalten werden kann, und A und R1 bis R5 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert ist, wobei (XIV) nach der unter (b) 2) beschriebenen Verfahrensweise erhalten werden kann, mit einer Carbonsäure oder einem reaktiven Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel
Figure imgf000127_0002
in der R6 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert ist und Q eine Hydroxy- oder Cι- -Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe darstellt.
Die Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid, Natronlauge oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt.
Die Acylierung kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, beispielsweise in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfoήsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Λ/,/V-Dicyclohexylcarbodiimid, /V,/V-Dicyclohexylcarbodiimid/Λ/-Hydroxysuccinimid oder 1 -Hydroxy-benztriazol, /V,/V-Carbonyldiimidazol, 0-(Benzotriazol-1-yl)-Λ/,/V,/V,Λr-tetramethyl- uroniumtetrafluorborat/ -Methylmorpholin, 0-(Benzotriazol-1 -yl)-Λ/,Λ/,/V,/V- tetramethyl-uroniumtetrafluorborat//V-Ethyldiisopropylamin, O- Pentafluorophenyl-Λ/,Λ/,Λ/',Λ/-tetramethyluronium-hexafluoro- phosphatTriethylamin, Λ/,Λ/'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt werden.
2) Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000128_0001
in der A und R1 bis R3 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind,
mit einer Garbonsäure oder einem reaktiven Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel
Figure imgf000128_0002
(XVII), oder (XVIII),
in der R4 bis R6 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, Q eine Hydroxy- oder Cι- -Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe und Z6 eine Schutzgruppe darstellt, die nachfolgend durch literaturbekannte Verfahren abgespalten werden kann, wobei (XVIII) nach unter (b) 1) beschriebener Verfahrensweise erhalten werden kann.
Die Acylierung kann analog wie unter (b) 1) beschrieben durchgeführt werden.
Die Acylierung kann jedoch auch zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Dichlormethan, Trichlormethan, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Hexamethyldisiloxan, Acetonitril, Λ/-Ethyl- diisopropylamin, Λ/-C1-5-Alkylmorpholin, Λ/-C1-5-Alkylpiperidin, Λ/-C -5- Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, in Gegenwart von 4-Trifluormethyl- benzoesäure-anhydrid, Silbertriflat und Titan(IV)chlorid, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Molsieb, Natriumsulfat, Magnesiumsulfat, oder in Gegenwart von 4-Trifluormethyl-benzoesäure- anhydrid und Ytterbium(lll)triflat, wobei dem Lösungsmittelgemisch auch Wasser beigefügt werden kann, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, durchgeführt (I. Shiina, M. Miyashita, M. Nagai, T. Mukaiyama; Heterocycles 1995, 40 (1), 141- 148.).
Weitere Verfahren zur Amidkupplung sind beispielsweise in P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan in "Comprehensive Functional Group Interconversions", Vol. 5, Seite 257ff., Pergamon 1995 beschrieben.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden. Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Methoxy-, Benzyloxy-, Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.-Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe, als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, ferf.- Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, te/t.-Butoxycarbonyl-,
Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Weitere Schutzgruppen und deren Abspaltung sind in T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 und 1999 beschrieben.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/W asser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von lodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonyl restes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid,
Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung einer Methoxygruppe erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart Bortribromid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen -35 und -25°C.
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines fert.-Butyl- oder te/t-Butoxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n- Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol W asser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1 ,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris- (triphenylphosphin)-rhodium(l)chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)- Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gegebenenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Wie bereits in Anspruch 1 erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa- hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und/oder auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Urokinase, Faktor Vlla, Faktor IXa, Faktor Xla und Faktor Xlla.
Die im Experimentellen Teil angeführten Verbindungen wurden auf ihre Wirkung auf die Hemmung des Faktors Xa wie folgt untersucht:
Methodik:
Enzymkinetische Messung mit chromogenem Substrat. Die durch humanen Faktor Xa aus dem farblosen chromogenen Substrat freigesetzte Menge an p- Nitroanilin (pNA) wird photometrisch bei 405 nm bestimmt. Sie ist proportional der Aktivität des eingesetzten Enzyms. Die Hemmung der Enzymaktivität durch die Testsubstanz (bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle) wird bei verschiedenen Testsubstanz-Konzentrationen ermittelt und hieraus die IC5o berechnet als diejenige Konzentration, die den eingesetzten Faktor Xa um 50 % hemmt.
Material: Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer (100 mMol) und Natriumchlorid (150 mMol), pH 8.0 plus 1 mg/ml Human Albumin Fraction V, Proteasefrei
Faktor Xa (Calbiochem), Spez. Aktivität: 217 lU/mg, Endkonzentration: 7 lU/ml pro Reaktionsansatz
Substrat S 2765 (Chromogenix), Endkonzentration: 0.3 mM/l (1 KM) pro Reaktionsansatz
Testsubstanz: Endkonzentration 100, 30, 10, 3, 1 , 0.3, 0.1 , 0.03, 0.01 , 0.003, 0.001 μMol/l
Durchführung: 10 μl einer 23.5-fach konzentrierteren Ausgangslösung der Testsubstanz bzw. Lösungsmittel (Kontrolle), 175 μl TRIS/HSA-Puffer und 25 μl Faktor Xa-Gebrauchslösung von 65.8 U/L werden 10 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 25 μl S 2765-Gebrauchslösung (2.82 mMol/L) wird die Probe im Photometer (SpectraMax 250) bei 405 nm für 600 Sekunden bei 37°C gemessen.
Auswertung:
1. Ermittlung der maximalen Zunahme (deltaOD/Minuten) über 21 Messpunkte.
2. Ermittlung der %-Hemmung bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle.
3. Erstellen einer Dosiswirkungskurve (%-Hemmung vs Substanzkonzentration). .
4. Ermittlung der IC50 durch Interpolation des X-Wertes (Substanzkonzentration) der Dosiswirkungskurve bei Y = 50 % Hemmung.
Alle getesteten Verbindungen zeigten IC5o-Werte, die kleiner als 100 μmol/L sind.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind im allgemeinen gut verträglich.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Vorbeugung und Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen, sowie Vorbeugung und Behandlung von Lungenembolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung und der schweren Sepsis, der Verhinderung und Prophylaxe der DVT in Patienten mit Exacerbation der COPD, der Behandlung der uicerativen Colitis, der Prophylaxe und Behandlung der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts.
Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Prophylaxe und Behandlung von ischämischen Vorfällen in Patienten mit allen Formen der koronaren Herzerkrankung, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von Tumoren und von Entzündungsprozessen, z.B. bei der Behandlung der pulmonalen Fibröse, zur Prophylaxe und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, zur Verhütung oder Verhinderung von Fibrin-abhängigen Gewebsadhäsionen und/oder Narbengewebebildung sowie zur Förderung von Wundheilungsprozessen geeignet.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich außerdem die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung der Alzheimer- und Parkinson 'sehen Krankheit. Eine Rationale dafür ergibt sich zum Beispiel aus folgende Befunden, aus denen man schließen kann, dass Thrombinhemmer bzw. Faktor Xa Hemmer, durch Hemmung der Thrombinbildung bzw. -aktivität, wertvolle Medikamente in der Behandlung der Alzheimer- und Parkinson 'sehen Krankheit darstellen könnten. Klinische und experimentelle Studien legen nahe, dass neurotoxische Mechanismen, beispielsweise die mit der Aktivierung von Proteasen der Gerinnungskaskade einhergehende Entzündung, beteiligt ist am Absterben von Neuronen infolge von Hirntraumata. Verschiedene Studien deuten auf eine Beteiligung von Thrombin bei neurodegenerativen Prozessen hin, beispielsweise infolge eines Schlaganfalls, wiederholter Bypassoperation oder traumatischen Hirnverletzungen. Eine erhöhte Thrombinaktivität konnte beispielsweise noch Tage nach peripherer Nervenverletzung nachgewiesen werden. Es konnte weiterhin gezeigt werden, dass Thrombin eine Neuritenretraktion, sowie Glia-Proliferation, und Apoptose in Primärkulturen von Neuronen und Neuroblastomzellen hervorruft (zur Übersicht siehe: Neurobiol. Aging 2004, 25(6), 783-793). Darüberhinaus deuten verschiedene in vitro Studien an Gehirnen von Patienten mit Alzheimer-Krankheit daruf hin, dass Thrombin in der Pathogenese dieser Krankheit eine Rolle spielt (Neurosci. Lett. 1992, 146, 152-54). Eine Anreicherung immun reaktiven Thrombins konnte in Neuriten-Plaques in Gehirnen von Alzheimer-Patienten nachgewiesen werden. In vitro wurde gezeigt, dass Thrombin ebenfalls eine Rolle bei der Regulation und Stimulation der Produktion des "Amyloid Precursor Proteins" (APP) spielt sowie bei der Spaltung des APP in Fragmente, welche in den Amyloid-Plaques im Gehirn von Alzheimer-Patienten nachgewiesen werden können. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die thrombin-induzierte mikrogliale Aktivierung in vivo zur Degeneration von nigralen dopaminergen Neuronen führt. Diese Befunde lassen den Schluss zu, dass mikrogliale Aktivierung -ausgelöst durch endogene Substanz(en) wie beispielsweise Thrombin- beteiligt sind am neuropathologischen Prozess des Zelltodes dopaminerger Neurone, wie er bei Patienten mit Parkinson 'scher Krankheit vorkommt (J. Neurosci. 2003, 23, 5877-86).
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0.01 bis 3 mg/kg, vorzugsweise 0.03 bis 1.0 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.03 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin,
Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxy methylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze können therapeutisch in Kombination mit Acetylsalicylsäure, mit Inhibitoren der Plättchen-Aggregation wie Fibrinogen-Rezeptorantagonisten (z.B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Roxifiban), mit physiologischen Aktivatoren und Inhibitoren des Gerinnungssystems und deren rekombinanter Analoga (z.B. Protein C, TFPI, Antithrombin), mit Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation (z.B. Clopidogrel, Ticlopidin), mit P2T-Rezeptorantagonisten (z.B. Cangrelor) oder mit kombinierten Thromboxan Rezeptorantagonisten/Synthetaseinhibitoren (z.B. Terbogrel) eingesetzt werden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne diese jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Experimenteller Teil
Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel Schmelzpunkte, IR-, UV-, 1H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, wurden Rf-Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten Rf-Werte wurden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F25 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Reversed-Phase-8 ermittelten Rf-Werte wurden unter Verwendung von DC- Fertigplatten RP-8 F254s (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.15684) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Zu chromatographischen Reinigungen wurde Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35-70 μm) verwendet. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Stereoisomere oder um Enantiomeren- /Diastereomerengemische handelt.
In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
Boc terf.-Butoxycarbonyl
DIPEA Λ/-Ethyl-diisopropylamin
DMSO Dimethylsulfoxid
DMF /V,/V-Dimethylformamid ges. gesättigt h Stunde(n)
HATU 0-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-Λ/,Λ/,Λ ',Λ/-tetramethyluronium' hexafluorophosphat i. Vak. im Vakuum konz. Konzentriert min Minute(n)
NMM Λ/-Methyl-morpholin
NMP /V-Methyl-pyrrolidin-2-on
0 ortho
PfTU 0-Pentafluorophenyl-/V,Λ/,Λ/',/V-tetramethyluronium- hexafluorophosphat PPA Propanphosphonsäurecycloanhydrid quant. quantitativ
Rf Retentionsfaktor
Rt Retentionszeit rac. Racemisch
TBTU 0-(Benzotriazol-1-yl)-Λ/,/V,/V,/V-tetramethyluroniumtetrafluorborat
TEA Triethylamin
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran tert. tertiär
Σ Ausbeute über alle analog durchgeführten beschriebenen Stufen
Die HPLC/MS-Daten für die Beispiele 24 bis 26 wurden unter den folgenden Bedingungen erzeugt:
(a) HP1 00 HPLC + Diodenarraydetektor mit Waters ZQ2000 Massenspektrometer und Gilson 215 Autosampier
Als mobile Phase wurde eingesetzt: A: Wasser mit 0.1 % TFA B: Acetonitril mit 0.1 % TFA
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min 0.0 95 5 1.00
0.4 95 5 1.00
4.0 2 98 1.00
4.35 2 98 1.00
4.5 95 5 1.00
Als stationäre Phase diente eine Säule Waters X-Terra™ MS Cι8 3.5 m, 4.6 mm x 50 mm (Säulentemperatur: konstant bei 40°C)
Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-500 nm Bereich der massenspektrometrischen Detektion: m/z 120 bis m/z 1000
Die HPLC-Daten der übrigen Beispiele wurden soweit angegeben unter den folgenden Bedingungen erzeugt:
(b) Waters ZMD, Alliance 2695 HPLC, Waters 2700 Autosampier, Waters
996 Diodenarraydetektor
Als mobile Phase wurde eingesetzt:
A: Wasser mit 0.13% TFA
B: Acetonitril mit 0.10% TFA
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.0 95 5 1.00
0.7 95 5 1.00
5.2 2 98 1.00
5.7 2 98 1.00
6.0 95 5 1.00
6.5 95 5 1.00
Als stationäre Phase diente eine Säule Varian, Microsorb 100 Cι83 μm, 4.6 mm x 50 mm, batch no. 2231108 (Säulentemperatur: konstant bei 25°C).
Beispiel 1
5-Chlor-thiophen-2-carboηsäure-/V-{(1 F?)-2-benzyloxy-1 -[3-chlor-4-(4-methyl- [1 ,4]diazepan-1 -yl)-phenylcarbamoyl)-ethyl}-amid
Figure imgf000141_0001
(a) 3-Chlor-4-(4-methv 1 ,4ldi zepan-1 -yl)-1 -nitro-benzol
2.00 g (11.4 mmol) 3-Chlor-4-fluor-1 -nitro-benzol werden in 20 ml DMSO unter Rühren bei Raumtemperatur mit 1.42 ml (11.4 mmol) 1 -Methyl-[1 ,4]diazepan versetzt, für 2 Stunden auf 90°C erhitzt und für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen i. Vak. wird der Rückstand mit Wasser versetzt, der ausfallende Niederschlag abgesaugt, in Ethylacetat gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. auf Kieselgel aufgezogen. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens-Gradient: Dichlormethan/Methanol = 95:5 -> 70:30). Ausbeute: 2.77 g (90 %)
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 95:5) Cι2H16CIN302 (269.73) Massenspektrum: (M+H)+ = 270/272 (Chlorisotope)
(b) 3-Chlor-4-(4-methyl-H ,41diazepan-1 -vO-anilin
1.00 g (3.71 mmol) 3-Chlor-4-(4-methyl-[1 ,4]diazepan-1-yl)-1 -nitro-benzol werden in 75 ml Ethylacetat mit 370 mg Raney-Nickel versetzt und in einer Parr- Apparatur bei Raumtemperatur für 1.5 h bei 50 psi Wasserstoff-Druck hydriert. Anschließend wird das Raney-Nickel abfiltriert und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt
(Eluens-Gradient: Dichlormethan/Methanol = 90:10 -> 0:100).
Ausbeute: 630 mg (71 %) Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Cι2Hι8CIN3 (239.74)
Massenspektrum: (M+H)+ = 240/242 (Chlorisotope) (c) (2ffl-3-Benzyloxy-2-Boc-amino-/V-r3-chlor-4-(4-methyl-π .41diazepan-1- vD-phenvIl-propionsäure-amid
777 mg (19.1 mmol) 0-Benzyl-/V-Boc- D-serin werden in 3 ml DMF mit'400 /l (3.6 mmol) NMM und 930 mg (2.9 mmol) TBTU versetzt und anschließend unter Stickstoff-Atmosphäre bei Raumtemperatur für 15 min gerührt. Dann werden 630 mg (2.6 mmol) 3-Chlor-4-(4-methyl-[1 ,4]diazepan-1-yl)-anilin zugefügt und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung in Wasser eingegossen, mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. vollständig eingeengt. Ausbeute: 1.58 g (quant.)
Rf-Wert: 0.90 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4:1) C27H37CIN404 (517.06) Massenspektrum: (M+H)+ = 517/519 (Chlorisotope)
(d) (2f?)-2-Amino-3-benzyloxy-/V-r3-chlor-4-(4-methyl-f1.4ldiazepan-1 -vπ- phenyll-propionsäure-amid
1.58 g (3.06 mmol) (2ft)-3-Benzyloxy-2-Boc-amino-Λ/-[(3-chlor-4-(4-methyl- [1 ,4]diazepan-1-yl)-phenyI]-propionsäure-amid werden in 6 ml Dioxan mit 19 ml (114 mmol) 6-molarer Salzsäure versetzt und anschließend 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird Ethylacetat und Wasser zugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Ammoniak-Lösung alkalisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Ausbeute: 930 mg (73%)
Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4:1) C22H29CIN402 (416.94) Massenspektrum: (M+H)+ = 417/419 (Chlorisotope)
(e) Λ/-ff1 f?)-2-Benzyloxy-1-(3-chlor-4-(4-methyl-π .4ldiazepan-1-yl)- phenylcarbamovπ-ethvπ-5-chlor-thiophen-2-carbonsäure-amid Hergestellt analog Beispiel 1c aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure und (2fi)-2- Amino-3-benzyloxy-Λ/-[3-chlor-4-(4-methyl-[1 ,4]diazepan-1 -yl)-phenyl]- propionsäure-amid mit TBTU und NMM in DMF. Ausbeute: 65 % Rt-Wert: 2.93 min C27H30CI2N4O3S * CF3COOH (675.55 / 561.53) Massenspektrum: (M+H)+ = 560/562/564 (Chlorisotope)
Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000144_0001
Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 f?)-1 -[3-chlor-4-(pyrazolidin-1 -yl)- phenylcarbamoyl]-2-methoxy-ethyl}-amid, (2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-N-{(1 ft)-1-[3-chlor-4- (tetrahydropyridazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-2-methoxy-ethyl}-amid,
(3) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ-{1-[3-chlor-4-(2-oxo-piperazin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-chlor-4-(tetrahydro-pyridazin-3- on- 1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(5) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 r?)-1 -[3-methyl-4-(4-methyl- [1 ,4]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-3-methylsulfanyl-propyl}-amid,
(6) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(4-methyl- [1 ,4]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-1-phenyl-methyl}-amid, (7) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(4-methyl- [1 ,4]diazepan-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-1 -[pyridin-3-yl]-methyl}-amid,
(8) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(4-methyl- [1 ,4]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-2-[imidazol-4-yl]-ethyl}-amid,
(9) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(4-methyl- [1 ,4]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-3-(dimethylaminocarbonyl)-propyl}- amid,
Beispiel 2
5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-brom-4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)- phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000145_0001
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]- propionsäure und 3-Brom-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-anilin mit TBTU und TEA in DMF.
Ausbeute: 44 %
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1) Cι9H22BrCIN402S (485.83)
Massenspektrum: (M+H)+ = 485/487/489 (Brom- und Chlorisotope)
Beispiel 3
5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 f?)-1 -[3-chlor-4-(4-methyl-[1 ,4]diazepan-1 • yl)-phenylcarbamoyl]-2-hydroxy-ethyl}-amid
Figure imgf000146_0001
200 mg (0.30 mmol) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 f?)-2-benzyloxy-1 -[3- chlor-4-(4-methyl-[1 ,4]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid- Trifluoracetat werden in 1.65 ml TFA mit 445 mg (3.0 mmol) Pentamethylbenzol versetzt und unter Rühren für 9.5 Stunden auf 50°C erhitzt und für 60 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird eingedampft, in Acetonitril aufgenommen, mit TFA angesäuert und durch HPLC gereinigt. Ausbeute: 62 mg (36 %) Rt-Wert: 2.37 min
C20H2 CI2N4θ3S * CF3COOH (585.42 / 471.40) Massenspektrum: (M+H)+ = 472/474/476 (Chlorisotope)
Beispiel 7
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ-{1-methyl-1-[3-trifluormethyl-4-(4-methyl- [1 ,4]diazepan-1 -yl)-phenylcarbarnoyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000147_0001
(a) 2-f(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino1-2-methyl-propionsäure-ferf.- butylester
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure und 2- Amino-2-methyl-propionsäure-fert.-butylester mit TBTU und TEA in DMF. Ausbeute: 80 %
Rf-Wert: 0.85 (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 1 :1)
Figure imgf000147_0002
Massenspektrum: (M+H)+ = 348/350 (Bromisotope)
(b) 2-F(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino1-2-methyl-propionsäure 31.0 g (89.0 mmol) 2-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]-2-methyl- propionsäure-te/t-butylester werden in 125 ml Dichlormethan mit 45 ml
Trifluoressigsäure für 18 h bei Raumtemperatur gerührt, dann 1 h zum Rückfluß erhitzt, weitere 10 ml Trifluoressigsäure zugefügt und noch 2 h zum Rückfluß erhitzt. Danach wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand 2 mal in Toloul aufgenommen und vollständig eingeengt. Ausbeute: 24.7 g (95 %)
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 1 :1 + 1% Essigsäure)
C9H10BrNO3S (292.15)
Massenspektrum: (M+H)+ = 292/294 (Bromisotope)
(c) 3-Trifluormethyl-4-(4-methyl-H ,4ldiazepan-1 -yl)-1 -nitro-benzol
Hergestellt analog Beispiel 1a aus 4-Fluor-3-trifluor-1 -nitro-benzol und 1-Methyl-
[1 ,4]diazepan mit Kaliumcarbonat in DMF.
Ausbeute: 45 %
RrWert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 95:5) Cl3H16F3N302 (303.28) Massenspektrum: (M+H)+ = 304
(d) 3-Trifluormethyl-4-(4-methyl-π .41diazepan-1 -yl)-anilin 520 mg (1.72 mmol) 3-Trifluormethyl-4-(4-methyl-[1 ,4]diazepan-1-yl)-1 -nitro- benzol werden in 10 ml Methanol mit 60 mg 20%-iger Palladiumkohle versetzt und in einer Parr- Apparatur bei Raumtemperatur für 3.5 h bei 50 psi Wasserstoff- Druck hydriert. Anschließend wird die Palladiumkohle abfiltriert und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 402 mg (86%)
Figure imgf000148_0001
Cι3H18F3N3 (273.30) Massenspektrum: (M+H)+ = 274 (e) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-(1-methyl-1-[3-trifluormethyl-4-(4- methyl-π ,41diazepan-1 -yl)-phenyl-carbamoyl"l-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1c aus 2-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]-2- methyl-propionsäure und 3-Trifluormethyl-4-(4-methyl-[1 ,4]diazepan-1-yl)-anilin mit TBTU und NMM in DMF. Ausbeute: 25 %
Figure imgf000148_0002
C22H26BrF3N402S * CF3COOH (547.39 / 661.46) Massenspektrum: (M+H)+ = 547/549 (Bromisotope) Analog wurde folgende Verbindung hergestellt:
Figure imgf000148_0003
Figure imgf000149_0001
Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(pyrazolidin-1 -yl)- phenylcarbamoyl]- 1 -methy l-ethyl}-amid , (2) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(pyrazolidin-1 -yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid, (3) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-chlor-4-(tetrahydropyridazin-1 - yl)-phenylcarbamoyl]-1 -methy l-ethyl}-amid, (4) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure- V-{1 -[3-methyl-4-(tetrahydropyridazin-1 - yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid, (5) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure- V-{1 -[3-brom-4-(4-methyl-[1 ,4]diazepan- 1 -yl)-phenylcarbamoyl]-1 -methyl-ethyl}-amid, (6) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-trifluormethoxy-4-(4-methyl- [1 ,4]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-1 -methyl-ethyl}-amid, (7) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-methyl-[3-methyl-4-(2,5-dimethyl- pyrrolidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (8) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(2,6-dimethyl-piperidin- 1-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (9) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{4-[3-methyl-4-(2,6-dimethyl-piperidin- 1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydropyran-4-yl}-amid, (10) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-4-[3-methyl-4-(2,6-dimethyl- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-piperazin-4-yl}-amid, (11) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure- V-{3-[3-chlor-4-(2,2-dimethyl-pyrrolidin- 1 -yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yI}-amid,
Beispiel 8
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(morpholin-4-yl)- phenyIcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid
Figure imgf000150_0001
206 mg (0.71 mmol) 2-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyI)-amino]-2-methyl- propionsäure werden zusammen mit 295 mg (0.78 mmol) HATU in 3.0 ml DMF unter Rühren bei Raumtemperatur mit 155 μl (1.41 mmol) NMM versetzt und 45 min gerührt. Danach werden 150 mg 3-Chlor-4-(morpholin-4-yl)-anilin zugefügt und für 3 h auf 85°C erhitzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 16 h wird die Mischung auf Eis mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 0.5- molarer Kaliumhydrogensulfat-Lösung und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. vollständig eingedampft. Der Rückstand wird in Diethylether verrieben, abfiltriert und bei Raumtemperatur getrocknet. Ausbeute: 235 mg (68 %) Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1) CigHaiBrCINaOaS (486.81) Massenspektrum: (M+H)+ = 486/488/490 (Brom- und Chlorisotope)
Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000150_0002
Figure imgf000151_0001
Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden: 1 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid, 2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 ?)-1 -[3-tfhlor-4-(morpholin-4-yr)- phenylcarbamoyl]-2-methoxy-ethyl}-amid, 3) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-chlor-4-([1 ,2]oxazinan-2-yi)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid, 4) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-([1 ,2]oxazinan-2-yl)-
10 phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid, 5) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 ?)-1-[3-chlor-4-([1 ,2]oxazinan-2- yl)-phenylcarbamoyl]-2-methoxy-ethyl}-amid, 6) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-([1 ,2]oxazepan-2-yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid, 15 7) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-([1 ,2]oxazepan-2-yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid, 8) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 R)-1-[3-chlor-4-([1 ,2]oxazepan-2- yl)-phenylcarbamoyi]-2-methoxy-ethyl}-amid,
,20 Beispiel 10
5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-chlor-4-(4-methyl-[1 ,4]diazepan-1-yl)- phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000152_0001
(a) 2-r(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino1-propionsäure-methylester
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure und 2-
Amino-propionsäure-methyiester mit TBTU und NMM in THF.
Ausbeute: 81 %
Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 1 :1)
Figure imgf000152_0002
Massenspektrum: (M+H)+ = 248/250 (Chlorisotope)
(b) 2-r(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino1-propionsäure
3.80 g (15.3 mmol) 2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-propionsäure- methylester werden in 15.5 ml 1 -molarer Natronlauge und 15 ml Ethanol für 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit Eiswasser versetzt und 2 mal mit Diethylether ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird auf Eis mit Essigsäure gegossen, der entstehende Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 60°C getrocknet. Ausbeute: 2.90 g (81 %) Rf-Wert: 0.05-0.35 (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 1 :2) C8H8CIN03S (233.67)
(c) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(1 -f3-chlor-4-(4-methyl-f1.4ldiazepan- 1-vD-phenyl-carbamoyl1-ethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]- propionsäure und 3-Chlor-4-(4-methyl-[1 ,4]diazepan-1-yl)-anilin mit TBTU und
NMM in DMF.
Ausbeute: 9 %
Rt-Wert: 4.08 min
C20H24CI2N O2S * CF3COOH (569.43 / 455.36) Massenspektrum: (M+H)+ = 455/457/459 (Chlorisotope) Beispiel 17
5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{4-[3-chlor-4-(4-methyl-[1 ,4]diazepan-1-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydropyran-4-yl}-amid
Figure imgf000153_0001
(a) 4-Boc-Amino-Λ/-r3-chlor-4-(4-methyl-ri ,41diazepan-1-yl)-phenyl1- tetrahvdropyran-4-carbonsäure-amid
Hergestellt analog Beispiel 8 aus 4-Boc-Amino-tetrahydropyran-4-carbonsäure und 3-Chlor-4-(4-methyl-[1 ,4]diazepan-1-yl)-anilin mit HATU und NMM in DMF. Ausbeute: 40 % Rt-Wert: 2.31 min C23H35CIN4O4 (467.00)
Massenspektrum: (M+H)+ = 467/469 (Chlorisotope)
(b) 4-Amino-/V-r3-chlor-4-(4-methyl-H ,4ldiazepan-1 -vD-phenvIl- tetrahvdropyran-4-carbonsäure-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-Boc-Amino-Λ/-[3-chlor-4-(4-methyl-
[1 ,4]diazepan-1-yl)-phenyl]-tetrahydropyran-4-carbonsäure-amid mit Salzsäure in Dioxan.
Ausbeute: quant.
Rt-Wert: 1.72 min C18H27CIN4O2 * 3 HCI (476.27 / 366.89)
(c) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-(1-[3-chlor-4-(4-methyl-[1.41diazepan- 1-vD-phenyl-carbamoyl1-tetrahvdropyran-4-yl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure und 4- Amino-Λ/-[3-chlor-4-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-phenyl]-tetrahydropyran-4- carbonsäure-amid mit TBTU und NMM in DMF. Ausbeute: 2 % Rt-Wert: 2.45 min C23H28CI2N4θ3S * CF3COOH (625.49 / 511.42) Massenspektrum: (M+H)+ = 511/513 (Chlorisotope)
Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000154_0001
Beispiel 21
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[4-(4-methyl-[1 ,4]diazepan-1 -yl)- phenylcarbamoyl)-1-methyl-ethyl}-amid
Figure imgf000155_0001
(a) 4-(2.5-Dimethyl-pyrrolidin-1 -yl)-1 -nitro-benzol Hergestellt analog Beispiel 1a aus 4-Fluor-1 -nitro-benzol und 2,5-Dimethyl- pyrrolidin mit Kaliumcarbonat in DMSO. Ausbeute: 58 % Cι2H16N202 (220.27) Massenspektrum: (M+H)+ = 221
(b) 4-(2.5-Dimethyl-pyrrolidin-1-yl)-anilin
250 mg (1.14 mmol) 4-(2,5-Dimethyl-pyrrolidin-1-yl)-1 -nitro-benzol werden in 10 ml Methanol mit 150 mg 10%-iger Palladiumkohle und 450 μl konz. Salzsäure versetzt und in einer Parr-Apparatur bei Raumtemperatur für 1.5 h bei 50 psi Wasserstoff-Druck hydriert. Anschließend wird die Palladiumkohle abfiltriert und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt.
Ausbeute: 250 mg (50 %) . .
Cι2H18N2 * 2 HCI (263.21 / 190.29) Massenspektrum: (M+H)+ = 191
(c) 2-Boc-Amino-Λ/-r4-(2.5-dimethyl-pyrrolidin-1-yl)-phenvn-2-methyl- propionsäure-amid Hergestellt analog Beispiel 1c aus 2-Boc-Amino-isobuttersäure und 4-(2,5- Dimethyl-pyrrolidin-1-yl)-anilin mit TBTU und NMM in DMF. Ausbeute: 75 % Rt-Wert: 0.60 (Alox; Dichlormethan/Methanol = 95:5) C2ιH33N3O3 (375.51) Massenspektrum: (M+H)+ = 376
(d) 2-Amino-A/-r4-(2,5-dimethyl-pyrrolidin-1-vπ-phenvn-2-methyl- propionsäure-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Boc-Amino-/V-[4-(2,5-dimethyl-pyrrolidin-1- yl)-phenyl]-2-methyl-propionsäure mit Salzsäure in Dioxan. Ausbeute: quant. Rt-Wert: 0.10 (Alox; Dichlormethan/Methanol = 9:1) C16H25N3O * 2 HCI (348.31 / 275.39)
(e) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-A/-π -(4-f2.5-dimethyl-pyrrolidin-1-yl)- phenylcarbamovP- 1 -methyl-ethyll-amid Hergestellt analog Beispiel 1c aus 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure und 2- Amino-Λ/-[4-(2,5-dimethyl-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-methyl-propionsäure-amid mit TBTU und NMM in DMF. Ausbeute: 54 % Rt-Wert: 2.51 min C21H26BrN302S * CF3COOH (578.44 / 464.38) Massenspektrum: (M+H)+ = 464/466 (Bromisotope)
Analog wurde folgende Verbindung hergestellt:
Figure imgf000156_0001
Beispiel 23 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-chlor-4-(4-methyl-[1 ,4]diazepan-1-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopent-1-yl}-amid
Figure imgf000157_0001
(a) 1-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino1-cvclopentyl-1-carbonsäure- methylester
576 mg (2.78 mmol) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure werden in 5 ml Dichlormethan mit 5 ml Thionylchlorid versetzt und für 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wird die Mischung i. Vak. eingeengt, mit Toluol versetzt und vollständig eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml Dichlormethan zu einer Mischung aus 500 mg (2.78 mmol) 1-Amino-cyclopentyl-1-carbonsäure- methylester und 1.94 ml (13.9 mmol) TEA in 5 ml Dichlormethan unter Rühren zugetropft und anschließend bei Raumtemperatur für 4 h gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird 2 mal mit Wasser ausgeschüttelt, die wäßrigen Phasen mit Dichlormethan rückextrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Ausbeute: 800 mg (87 %) Rf-Wert: 0.91 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1) C12Hι BrNO3S (332.22) Massenspektrum: (M+H)+ = 332/334 (Bromisotope)
(b) 1-r(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino1-cvclopentyl-1 -carbonsäure Hergestellt analog Beispiel 10b aus 1-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]- cyclopentyl-1-carbonsäure-methylester mit 1 -molarer Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 52 %
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1)
CnH12BrNO3S (318.19) Massenspektrum: (M+H)+ = 318/320 (Bromisotope)
(c) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(1-[3-chlor-4-(4-methyl-f1 ,41diazepan- 1 -vQ-phenvI-carbamovIl-cvclopent-l -vD-amid Hergestellt analog Beispiel 8 aus 1-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]- cyclopentyl-1 -carbonsäure und 3-Chlor-4-(4-methyl-[1 ,4]diazepan-1-yl)-anilin mit HATU und NMM in DMF. Ausbeute: 27 %
Rt-Wert: 0.29 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1) C23H28BrCIN4O2S (539.92)
Massenspektrum: (M+H)+ = 539/541/543 (Brom- und Chlorisotope)
Beispiel 24
5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- phenylcarbamoyl)-1 -methy l-ethyl}-amid
Figure imgf000158_0001
(a) 2-(5-Chlor-thiophen-2-vπ-4,4-dimethyl-4H-oxazol-5-on
1.00 g (4.04 mmol) 2-([5-Chlor-thiophen-2-carbonyl]-amino)-isobuttersäure werden in 30 ml Acetanhydrid für 1 h auf 85°C erhitzt und anschließend vollständig eingedampft. Ausbeute: 927 mg (quant.) C9H8N02S (229.68)
Massenspektrum: (M+H)+ = 229/231 (Chlorisotope)
(b) 4-(2.5-Dimethyl-pyrrolidin-1-yl)-anilin
200 μl einer 0.05-molaren Lösung von 2-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-4,4-dimethyl- 4H-oxazol-5-on in einem Lösungsmittelgemisch aus Toluol und Eisessig 9:1 werden mit 200 μl einer 0.05-molaren Lösung 4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-anilin in DMF mit 5 % DIPEA versetzt und für 16 h auf 80°C erhitzt. Danach wird die Mischung für 7 Tage offen stehengelassen, dann über basisches Aluminiumoxid filtriert und mit DMF/Methanol 9:1 nachgewaschen. Anschließend wird i. Vak. eingedampft. Ausbeute: 5.1 mg (quant.) Rt-Wert: 3.18 min C20H25CIN4O2S (420.96) Massenspektrum: (M+H)+ = 421/423 (Chlorisotope)
Analog wurde folgende Verbindung hergestellt:
Figure imgf000159_0002
Beispiel 27
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-methyl-1-[3-chlor-4-(2-methyl- tetrahydropyridazin-1-yl)-phenylcarbamoyl)-ethyl}-amid
Figure imgf000159_0001
(a) Λ/-Boc-Λ/-Methyl-hvdrazin 4.47 ml (82.3 mmol) Methylhydrazin werden zu einer Mischung aus 17.07 g (78.23 mmol) Pyrokohlensäure-di-fer.-butylester in 75 ml Methanol unter Rühren bei Raumtemperatur getropft, für 2.5 Stunden auf Rückfluß erhitzt und anschließend i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt. Ausbeute: 10.50 g (92 %) C6H N202 (146.19) Massenspektrum: (M+H)+ = 147
(b) /V-Boc-Λ -(2-chlor-4-nitro-phenyl)-/V-methyl-hvdrazin 2.30 g (13.1 mmol) 3-ChIor-4-fluor-1 -nitro-benzol werden zusammen mit 4.50 g (26.2 mmol) Λ/-Boc- V-Methyl-hydrazin und 7.30 g ( 52.8 mmol) Kaliumcarbonat in 25 ml DMF für 3 Tage bei Raumtemperatur, dann 4 h bei 90°C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen der Reaktionsmischung i. Vak. wird mit einem Gemisch aus Wasser / Ethylacetat 1 :1 versetzt, mit 0.5-normaler Kaliumhydrogensulfat-Lösung auf pH 4 gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbges. und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak eingeengt. Der Rückstand wird mit Cyclohexan versetzt und verrieben. Nach Filtrieren wird mit Cyclohexan gewaschen und bei 55°C getrocknet.
Ausbeute: 1.41 g (36 %)
RrWert: 0.38 (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat = 8:2)
Cι2H16CIN3O4 (301.73)
Massenspektrum: (M+H)+ = 301/303 (Chlorisotope)
(c) Λ/-Boc- '-(4-Brom-butyl)-Λ/-(2-chlor-4-nitro-phenyl)-Λ/-methyl-hvdrazin 350 mg (1.16 mmol) Λ/-Boc-/V-(2-chlor-4-nitro-phenyl)-Λ/-methyl-hydrazin werden zusammen mit 350 μl (2.93 mmol) 1 ,4-Dibrombutan in 7.5 ml DMF in einem Schlenck-Röhrchen unter Stickstoff-Atmosphäre und Kühlen im Eisbad mit 50.6 mg (1.16 mmol) 55%-igem Natriumhydrid, dispergiert in Paraffinöl, versetzt. Nach 10 min Kühlen im Eisbad, 30 min Rühren bei Raumtemperatur und 1 h Erhitzen auf 75°C wird das Reaktionsgemisch i. Vak. vollständig eingeengt und der Rückstand je 2 mal mit Toluol und Dichlormethan versetzt und vollständig eingedampft. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt.
Ausbeute: 900 mg (ca. 53 %, verunreinigt)
RrWert: 0.69 (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat = 6:4 + 0.5 % konz. Ammoniak-Lösung)
Cι6H23BrCIN304 (436.73)
(d) 3-Chlor-4-(2-methyl-tetrahvdropyridazin-1 -yl)-1 -nitro-benzol
890 mg (ca. 0.71mmol) /V-Boc-/V'-(4-Brom-butyl)-/V-(2-chlor-4-nitro-phenyl)-iV- methyl-hydrazin (oben erhaltenes Produkt) werden in 10 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur unter Rühren mit 1.50 ml (19.6 mmol) TFA versetzt und anschließend 90 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen i. Vak. wird der Rückstand 3 mal in Dichlormethan aufgenommen und komplett eingedampft. Danach wird der Rückstand in 10 ml Aceton aufgenommen, mit 490 mg (3.55 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und für 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtrieren wird das Filtrat i. Vak. eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens-Gradient: Cyclohexan/Ethylacetat = 9:1 -> 8:2). Ausbeute: 180 mg (quant.) Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat = 8:2) CιιHι4CIN302 (255.70) Massenspektrum: (M+H)+ = 255/257 (Chlorisotope)
(e) 3-Chlor-4-(2-methyl-tetrahvdropyridazin-1-yl)-anilin Hergestellt analog Beispiel 1b aus 3-Chlor-4-(2-methyl-tetrahydropyridazin-1- yl)-1 -nitro-benzol durch Hydrierung mit Wasserstoff und Raney-Nickel in
Ethylacetat.
Ausbeute: 63 % (verunreinigt)
Rt-Wert: 0.71 (RP-8; 5%-ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3 CnHiβCINa * 2 HCI (298.64 / 225.72)
Massenspektrum: (M+H)+ = 225/227 (Chlorisotope)
(f) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäυre-Λ/-(1 -methyl-1-f3-chlor-4-(2-methyl- tetrahvdropyridazin-1-yl)-phenylcarbamoyll-ethyl}-amid Hergestellt analog Beispiel 8 aus 3-Chlor-4-(2-methyl-tetrahydropyridazin-1-yl)- anilin und 2-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]-isobuttersäure mit HATU und NMM in NMP. Ausbeute: 38 % (HPLC) Rt-Wert: 3.25 min C20H2 BrCIN4O2S (499.85) Massenspektrum: (M+H)+ = 499/501/503 (Brom- und Chlorisotope)
Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(2-methyl- tetrahydropyridazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid,
(2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 ß)-1 -[3-chlor-4-(2-methyl- tetrahydropyridazin-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-2-methoxy-ethyl}-amid,
(3) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(2-methyl-tetrahydro- pyridazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(4) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(2-methyl-tetrahydro- pyridazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (5) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[4-(2-methyl-tetrahydro-pyridazin- 1 -yl)-phenylcarbamoyl]-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl}-amid,
(6) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(2-methyl-tetrahydro- pyridazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(7) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-brom-4-(2-methyl-tetrahydro- pyridazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(8) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-fluor-4-(2-methyl-tetrahydro- pyridazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(9) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-trifluormethyl-4-(2-methyl- tetrahydro-pyridazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (10) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[4-(2-methyl-tetrahydro-pyridazin- 1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (11) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-[3-methyl-4-(2-methyl-tetrahydro- pyridazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-amid, (12) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-[3-methyl-4-(2-methyl-tetrahydro- pyridazin-1-yl)-phenylcarbamoyl3-7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-amid,
(13) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-([2-methyl- [1 ,2]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(14) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-methyl- [1 ,4,5]oxadiazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(15) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[4-(5-methyl-[1 ,4,5]oxadiazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung pharmazeutischer Anwendungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten:
Beispiel I
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 75.0 mg Mannitol 50.0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10.0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel II
Trockenampulle mit 35 mα Wirkstoff pro 2 ml Zusammensetzung:
Wirkstoff 35.0 mg Mannitol 100.0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 2.0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel III
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50.0 mg
(2) Milchzucker 98.0 mg
(3) Maisstärke 50.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15.0 mg
(5) Magnesiumstearat 2.0 mo 215.0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und ei nseitiger Tei I kerbe .
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel IV Tablette mit 350 mα Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350.0 mg
(2) Milchzucker 136.0 mg
(3) Maisstärke 80.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30.0 mg (5) Magnesiumstearat 4.0 mg 600.0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel V
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50.0 mg
(4) Magnesiumstearat 2.0 mg 160.0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel VI
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30.0 mg
(4) Magnesiumstearat 4.0 mg 430.0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfülimaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Beispiel VII
Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält: Wirkstoff 100.0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600.0 mg Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460.0 mg Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg 2000.0 mg
Herstellung:
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Claims

Patentansprüche
1. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel
Figure imgf000168_0001
dadurch gekennzeichnet, dass
A einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000168_0002
Figure imgf000169_0001
bedeutet,
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Cι-5-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C1-5-alkyl-, Cι- -Alkoxy-, d-5-Alkoxy-d- 5-alkyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di-(d-5-alkyl)-amino-, Amino-Cι-5-alkyl-, C1-5-Alkylamino-d-5-alkyl-, Di-(d-5-alkyl)-amino-d-5-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminocarbonyl- oder Ci.s-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind, und zwei Substituenten R8a am selben oder unterschiedlichen Kohlenstoffatomen eine Cι-5-Alkylengruppe darstellen können,
R D8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine d-5-Alkylgruppe bedeutet,
X1 ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-, -CHR8a- oder -NR8c-Gruppe,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci-s-Alkyl-, d-5-Alkylcarbonyl-, Cι_5-Alkyloxycarbonyl- oder Cι-5-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe, X3 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -NR8c-Gruppe,
X4 eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
X5 ein Sauerstoffatom, eine -NR8 - oder Methylengruppe,
X6 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR8c-Gruppe,
X7 eine Methylen- oder Carbonylgruppe bedeutet,
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2.3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe bedeutet,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Cι.6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Cι.6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Cι-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Cι-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Cι-5-Alkylcarbonyloxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Cι-5-alkyloxy-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyloxy-, Mercapto-, Cι-5-Alkylsulfanyl-, Cι-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, C1-5-AI- kylaminosulfonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, d-5-Alkylamino-, Di- (Cι-5-alkyl)-amino-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Cι-5-Alkylsulfonyl)-C -5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylammocarbonyl-, C3-6-Cycloalkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Ci-s-Alkoxycarbonyl-, C4-6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cι-5-alkyl- oder Heteroaryl-
Cι-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C -5-Alkyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, d-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci.s-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-
Cι-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Cι.3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8o)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(0)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(0)N(R8b)- oder -S(0)2N(R8 )-Grupρe ersetzt sein kann, oder in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch . eine substituierte -OC(0)N(R8b)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Cι-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist, wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Cι-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Cι-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2- Gruppen durch jeweils eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C -8-Cycloalkenylgruppe bilden, wobei eine C3.s-Cycloalkyl- oder C4-8-Cycloalkenylgruppe an einem einzelnen Kohlenstoffatom durch eine C2-5-Alkylengruppe oder gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine Cι-4-Alkylengruppe unter Bildung eines entsprechenden Spirocyclus bzw. eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann, wobei eine der Methylengruppen einer C -8-Cycloalkyl- oder Cs-s- Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R8c)-, oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C .8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(0)N(R8b)-, - C(0)0- oder -S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer Cβ-β- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(0)N(R8b)~, - N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,
wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-s-Cycloalkylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei Fluoratome oder ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Cι-5-Alkyl-, Nitril-,
Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, d-5-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy-d-5- alkyl-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-Cι-5-alkyl-, Cι-5-Alkylsulfanyl-, Cι-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-5-alkyl)- aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-,
Ci.s-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di- (Cι-5-alkyl)-amino-, d-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Cι-5-Alkylsulfonyl)-Cι-5-alkylamino- oder C3-6"Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine C1-5- Alkyl-, Nitril-, Carboxy-C1-5-alkyl-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-Cι-5-alkyl-, Carboxy-, d-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminosulfonyl-,
C3-6-Cycloalkyleniminosulfonylgruppen substituiert sein können,
und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C4-8-Cycloalkenylgmppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, Ci.s-Alkylcarbonyloxy-, d-5-Alkylsulfanyl-, Cι-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, Ci.s-Alkylamino-, Di-(d-5-alkyl)-amino-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, Cι-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Cι-5-Alkylsulfonyl)-Cι-5-alkylamino- oder
C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycloalkyl- oder C3-s-Cycloalkenylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender Spirocyclus bzw. ein entsprechender verbrückter Bicyclus, in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, und/oder in der ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel direkt mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das durch eine Doppelbindung mit einem weiteren Kohlenstoffatom verbunden ist, und/oder die einen Cyclus mit drei Ringgliedern enthält, von denen eines oder mehrere der Gruppe Sauerstoff- oder Schwefelatom oder -N(R8c)-Gruppe entspricht, ausgeschlossen ist,
R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Nitriigruppe, eine Cι-3-Alkylgruppe, oder eine Cι-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Cι-3-Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R7 unabhängig voneinander eine Cι-3-Alkyl-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Hydroxy-, d-3-Alkyloxy-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, C3-6-Cycloalkylenimino-, Carboxy-, Nitril-, d-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C ι-3-Alkylaminocarbonyl- oder eine Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2.3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-d-3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine .d-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine d-3-Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
A einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000177_0001
bedeutet, in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-3-alkyi-, Cι-3-Alkoxy-, d-3-Alkoxy-d- 3-alkyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)-amino-, Amino-Cι-3-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-Ci.s-alkyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-d-3-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind, und zwei Substituenten R8a am selben oder unterschiedlichen Kohlenstoffatomen eine Cι.5-Alkylengruppe darstellen können,
R8b ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe bedeutet,
X1 ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-, -CHR8a- oder -NR8c-Gruppe,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Cι.3-Alkyl-, Cι-3-Alkylcarbonyl-, oder eine Cι-4-Alkyloxycarbonylgruppe bedeutet,
X3 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8c-Gruppe,
X4 eine Carbonylgruppe bedeutet,
R1 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methyl- oder eine Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine Cι-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Cι-3-Alkyloxygruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, Cι-3-Alkylcarbonyloxy-, C -3-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl- , C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, d-3-AI- kylaminosulfonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino-, d-3-Alkylcarbonylamino-, oder Cι-3-Alkylsulfonylaminogruppe substituiert sein kann, eine Heteroaryl-Cι-2-alkyl- oder C-verknüpfte Heteroarylgruppe wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Thiazolyl, 1 ,2,3- Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl, und die im Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis zweifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Cι.3-Alkyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkyioxy-, Mono-, Di- und Trifluormethoxygruppen substituiert sein kann, bedeutet,
R5 ein Wasserstoff atom, eine geradkettige oder verzweigte d-4-Alkylgruppe, wobri die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet, oder d R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-7-Cycloalkyl- oder C -7-Cycloalkenylgruppe bilden, wobei die C3-7-Cycloalkyl- oder C4-7-Cycloalkenylgruppe an einem einzelnen Kohlenstoffatom durch eine C2-5-A!kylengruppe oder gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoff atomen durch eine Cι-4-Alkylengruppe unter Bildung eines entsprechenden Spirocyclus bzw. eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann, wobei eine der Methylengruppen einer C4-7-Cycloalkyl- oder C4-7- Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfonyl- oder -N(R8c)-Gruppe ersetzt sein kann, und/oder zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(0)N(R8b)- oder - C(0)O-Gruppe ersetzt sein können, wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-7-Cycloalkylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine d-3-Alkyl-, Hydroxy-, d-3-Alkyloxy-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein können, mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-7-Cycloalkyl- oder C -7-Cycloalkenylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender Spirocyclus bzw. ein entsprechender verbrückter Bicyclus, in der eine Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder in der ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel direkt mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das durch eine Doppelbindung mit einem weiteren Kohlenstoffatom verbunden ist, und/oder die einen Cyclus mit drei Ringgliedern enthält, von denen eines oder mehrere der Gruppe Sauerstoff- oder Schwefelatom oder -N(R8c)-Gruppe entspricht, ausgeschlossen ist,
R6 ein Chlor- oder Bromatom bedeutet,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist, wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkyl- gruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
A einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000182_0001
, oder bedeutet,
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist, R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine d-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-d-3-alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, d-3-Alkoxy-Cι- 3-alkyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)-amino-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3~alkyl)-amino-d-3-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R8b ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe bedeutet,
X1 ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-, -CHR8a- oder -NR8c-Gruppe,
R8c ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl-, d.3-Alkylcarbonyl-, oder eine Cι-4-Alkyloxycarbonylgruppe bedeutet,
X3 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8c-Gruppe bedeutet,
R1 ein Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder eine Methoxygruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 eine Methylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Benzyloxy-, Methoxycarbonyl- oder Pyridin-4-ylgruppe substituiert sein kann, oder eine Furan-2-yl-, 1-Methyl-pyrazin-3-yl-, Phenyl-, Pyridin-3-yl- oder Pyrazin-2-ylgruppe bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-6-Cycloalkyl- oder C5-6-Cycloalkenylgruppe bilden, wobei die C3-6-Cycloalkyl- oder C5-6-Cycloalkenylgruppe an einem einzelnen Kohlenstoffatom durch eine C2-4-Alkylengruppe oder gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine d-3-Alkylengruppe unter Bildung eines entsprechenden Spirocyclus bzw. eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann, wobei eine der Methylengruppen einer C4-6-CycloalkyI- oder C5-6- Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoffatom oder eine -N(R8c)- Gruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-6-Cycloalkyl- oder C5-6-Cycloalkenylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender Spirocyclus bzw. ein entsprechender verbrückter Bicyclus, in der eine Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff ersetzt sind, und/oder in der ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff direkt mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das durch eine Doppelbindung mit einem weiteren Kohlenstoffatom verbunden ist, und/oder die einen Cyclus mit drei Ringgliedern enthält, von denen eines oder mehrere der Gruppe Sauerstoffatom oder -N(R8c)- Gruppe entspricht, ausgeschlossen ist,
R6 ein Chlor- oder Bromatom bedeutet
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R4 und R5 ungleich Wasserstoff ist.
5. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe bilden.
6. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe bilden, wobei bei der cyclischen Gruppe eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine N(R8c)-Gruppe ersetzt ist.
7. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe
Figure imgf000186_0001
darstellt.
8. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine verbrückte bicyclische Gruppe
Figure imgf000186_0002
darstellt.
9. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest A die Gruppe
Figure imgf000187_0001
bedeutet.
10. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest A die Gruppe
Figure imgf000187_0002
bedeutet.
11. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass R6 ein Bromatom bedeutet.
12. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass R6 ein Chloratom bedeutet.
13. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe bedeutet.
14. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
15. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 14.
16. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 14 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 15 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
17. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 14 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 15 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einem inhibitorischen Effekt auf Faktor Xa und/oder einem inhibitorischen Effekt auf verwandte Serinproteasen.
18. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 14 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 15 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
19. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000188_0001
in der A, R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000189_0001
in der R4 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind, Z6 eine Schutzgruppe und Q eine Hydroxy-, Cι-4-Alkoxy oder eine Acyloxygruppe oder ein Halogenatom darstellt, in einem Acylierungsschritt und anschließender Abspaltung der Schutzgruppe Z6 zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000189_0002
in der A, R1, R2, R3, R4 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind, umgesetzt wird und die Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) anschließend in einem Acylierungsschritt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000189_0003
in der R6 wie wie in Anspruch 1 definiert ist und Q eine Hydroxy- oder Cι-4-Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe darstellt, zu einem Thiophen-2-carbonsäureamid der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird, oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000190_0001
in der R4und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind und Z8 eine Schutzgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000190_0002
in der R6 wie wie in Anspruch 1 definiert ist und Q eine Hydroxy- oder Cι-4-Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe darstellt, in einem Acylierungsschritt und anschließender Abspaltung der Schutzgruppe Z8 zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000190_0003
in der R4, R5 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind und Q eine Hydroxy- oder Cι-4-Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe darstellt, umgesetzt wird und die Verbindung der allgemeinen Formel (XVII) anschließend in einem weiteren Acylierungsschritt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000190_0004
in der A, R1, R2 und R3wie in Anspruch 1 definiert sind, zu einem Thiophen-2-carbonsäureamid der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird.
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