KR20070012552A - 신규한 치환된 티오펜카복스아미드, 이의 제조방법 및약제로서의 이의 용도 - Google Patents

신규한 치환된 티오펜카복스아미드, 이의 제조방법 및약제로서의 이의 용도 Download PDF

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KR20070012552A
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규한 치환된 티오펜-2-카복스 아미드에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 가치있는 특성을 나타내는 이의 토오토머, 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112006092296514-PCT00106
위의 화학식 I에서,
A 및 R1 내지 R8c는 제1항에 정의된 바와 같다.
항혈전 활성, 인자 Xa-억제 활성, 트롬빈 억제제, 혈전 치료

Description

신규한 치환된 티오펜카복스아미드, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도{Novel substituted thiophenecarboxamides, their production and their use as medicaments}
본 발명은 가치있는 특성을 갖는 화학식 I의 신규한 치환된 티오펜-2-카복실산 아미드, 이의 토오토머, 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112006092296514-PCT00001
상기 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 이의 토오토머, 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 입체이성체는 가치있는 약리학적 특성, 특히 항혈전 활성 및 인자 Xa 억제 활성를 갖는다.
본 발명은 상기 화학식 I의 신규한 화합물, 이의 제형, 당해 약리학적으로 유효한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이의 제형 및 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제1 양태는
A가 화학식
Figure 112006092296514-PCT00002
의 그룹이고,
m이 1 또는 2이고,
R8a이 각각 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-5-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-5-알킬, C1-5-알콕시, C1-5-알콕시-C1-5-알킬, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, 아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬아미노-C1-5-알킬, 디-(C1-5-알킬)-아미노-C1-5-알킬, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐 또는 C1-5-알킬카보닐아미노 그룹이고,
상기 언급된 치환된 5 내지 7원의 그룹 A에서, 치환체로서 R8a에 임의로 도 입된 헤테로원자 F, Cl, Br, I, O 또는 N은 정확하게 하나의 탄소 원자에 의해 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자와 구분되지 않고,
R8b가 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-5-알킬 그룹이고,
X1이 카보닐, 티오카보닐, C=NR8c, C=N-OR8c, C=N-NO2, C=N-CN 또는 설포닐 그룹이고,
R8c가 각각 서로 독립적으로 수소 원자, C1-5-알킬, C1-5-알킬카보닐, C1-5-알킬옥시카보닐 또는 C1-5-알킬설포닐 그룹이고,
X2가 산소 원자 또는 -NR8b 그룹이고,
X3이 카보닐, 티오카보닐, C=NR8c, C=N-OR8c, C=N-NO2, C=N-CN 또는 설포닐 그룹이고,
X4가 산소 또는 황 원자 또는 -NR8c 그룹이고,
R1이 할로겐 원자, C1-3-알킬 또는 C1-3-알콕시 그룹(여기서, C1-3-알킬 또는 C1-3-알콕시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있다), C2-3-알케닐, C2-3-알키닐, 니트릴, 니트로 또는 아미노 그룹이고,
R2가 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이고,
R3이 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이고,
R4 및 R5가 각각 서로 독립적으로 수소 원자, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐 그룹, 직쇄 또는 측쇄의 C1-6-알킬 그룹; 카복시, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C1-5-알콕시카보닐, C4-6-사이클로알킬렌이미노카보닐 그룹; 페닐 또는 헤테로아릴 잔기가 할로겐 원자, C1-5-알킬, 디-(C1-5-알킬)-아미노, 하이드록시, C1-5-알킬옥시, 모노-, 디- 또는 트리플루오로메톡시, 카복시 및 C1-5-알킬옥시카보닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 1치환 내지 3치환될 수 있는 페닐, 헤테로아릴, 페닐-C1-5-알킬 또는 헤테로아릴-C1-5-알킬 그룹; 3 내지 7원의 사이클로알킬, 사이클로알킬렌이미노, 사이클로알킬-C1-5-알킬 또는 사이클로알킬렌이미노-C1-3-알킬 그룹이고,
여기서, 직쇄 또는 측쇄의 C1-6-알킬 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고, C3-5-사이클로알킬 그룹, 니트릴, 하이드록시, C1-5-알킬옥시 그룹(여기서, C1-5-알킬옥시 그룹의 수소 원자는 임의 로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있다), 알릴옥시, 프로파길옥시, 벤질옥시, C1-5-알킬카보닐옥시, C1-5-알킬옥시카보닐옥시, 카복시-C1-5-알킬옥시, C1-5-알킬옥시카보닐-C1-5-알킬옥시, 머캅토, C1-5-알킬설파닐, C1-5-알킬설포닐, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노설포닐, C1-5-알킬아미노설포닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노설포닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노설포닐, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C1-5-알킬카보닐아미노, C1-5-알킬-설포닐아미노, N-(C1-5-알킬설포닐)-C1-5-알킬아미노 또는 C3-6-사이클로알킬카보닐-아미노 그룹에 의해 치환될 수 있고,
여기서, 사이클릭 잔기의 4 내지 7원의 사이클릭 그룹에서 메틸렌 그룹은 임의로 -N(R8c) 그룹, 산소 또는 황 원자 또는 -S(O) 또는 -S(O)2 그룹으로 교체될 수 있거나,
여기서, 사이클릭 잔기의 4 내지 7원의 사이클릭 그룹에서 2개의 인접한 메틸렌 그룹은 함께 임의로 -C(O)N(R8b) 또는 -S(O)2N(R8b) 그룹으로 교체될 수 있거나,
여기서, 사이클릭 잔기의 6 또는 7원의 사이클릭 그룹에서 3개의 인접한 메 틸렌 그룹은 임의로 함께 치환된 -OC(O)N(R8b) 또는 -N(R8b)C(O)N(R8b) 또는 -N(R8b)S(O)2N(R8b) 그룹으로 교체될 수 있고,
단, 산소 및 질소로부터 선택된 2개의 헤테로원자가 정확하게 하나의 임의로 치환된 -CH2 그룹에 의해 서로 구분되는 상기 기재된 바와 같은 3 내지 7원의 사이클로알킬, 사이클로알킬렌이미노, 사이클로알킬-C1-5-알킬 또는 사이클로알킬렌이미노-C1-3-알킬 그룹은 제외되고,
여기서, 상기 기재된 바와 같은 3 내지 7원의 사이클로알킬, 사이클로알킬렌이미노, 사이클로알킬-C1-5-알킬 또는 사이클로알킬렌이미노-C1-3-알킬 그룹은 각각 1 또는 2개의 -CH2 그룹에서 1 또는 2개의 C1-3-알킬 그룹으로 치환될 수 있거나,
R4 및 R5가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 C3-8-사이클로알킬 또는 C3-8-사이클로알케닐 그룹을 형성하고,
여기서, C4-8-사이클로알킬 그룹의 하나의 메틸렌 그룹은 산소 또는 황 원자 또는 -N(R8c), 또는 카보닐, 설피닐 또는 설포닐 그룹으로 교체될 수 있고/거나,
C4-8-사이클로알킬 그룹의 2개의 직접적으로 인접한 메틸렌 그룹은 함께 -C(O)N(R8b) 또는 -S(O)2N(R8b) 그룹으로 교체될 수 있고/거나,
C6-8-사이클로알킬 그룹의 3개의 직접적으로 인접한 메틸렌 그룹은 함께 -OC(O)N(R8b), -N(R8b)C(O)N(R8b) 또는 -N(R8b)S(O)2N(R8b) 그룹으로 교체될 수 있고,
여기서, C3-8-사이클로알킬 그룹의 1 내지 3개의 탄소 원자는 임의로 서로 독립적으로 각각 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자 또는 C1-5-알킬, 니트릴, 하이드록시, C1-5-알킬옥시, C1-5-알킬카보닐옥시, 카복시-C1-5-알킬, C1-5-알킬옥시카보닐-C1-5-알킬, C1-5-알킬설파닐, C1-5-알킬설포닐, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노설포닐, C1-5-알킬아미노설포닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노설포닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노설포닐, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C1-5-알킬카보닐아미노, C1-5-알킬-설포닐아미노, N-(C1-5-알킬설포닐)-C1-5-알킬아미노 또는 C3-6-사이클로알킬카보닐-아미노 그룹으로 치환될 수 있고,
여기서, C3-8-사이클로알케닐 그룹의 1 또는 2개의 탄소 원자는 임의로 서로 독립적으로 각각 C1-5-알킬, 니트릴, 카복시-C1-5-알킬, C1-5-알킬옥시카보닐-C1-5-알킬, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노설포닐, C1-5-알킬아미노 설포닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노설포닐 또는 C3-6-사이클로알킬렌이미노설포닐 그룹으로 치환될 수 있고,
이중 결합으로 또 다른 탄소 원자에 결합되지 않은 C4-8-사이클로알케닐 그룹의 1 또는 2개의 탄소 원자는 임의로 서로 독립적으로 플루오르 원자 또는 하이드록시, C1-5-알킬옥시, C1-5-알킬카보닐옥시, C1-5-알킬설파닐, C1-5-알킬설포닐, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C1-5-알킬카보닐아미노, C1-5-알킬-설포닐아미노, N-(C1-5-알킬설포닐)-C1-5-알킬아미노 또는 C3-6-사이클로알킬카보닐-아미노 그룹으로 치환될 수 있고,
단, R4 및 R5로부터 함께 형성된 종류의 C3-8-사이클로알킬 또는 C3-8-사이클로알케닐 그룹은 제외되고,
여기서, 산소 및 질소로부터 선택된 사이클릭 그룹의 2개의 헤테로원자는 정확하게 하나의 임의로 치환된 -CH2 그룹에 의해 서로 구분되고/거나,
여기서, 그룹 R4 및 R5가 결합된 탄소 원자와 직접적으로 연결된, 사이클릭 그룹의 1 또는 2개의 메틸렌 그룹은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 교체되고/거나,
여기서, 산소, 질소, 황 및 할로겐 원자로부터 선택된 헤테로원자가 사이클릭 그룹에 직접적으로 결합됨을 특징으로 하는, 사이클릭 그룹에 결합된 치환체는, 설폰 그룹을 제외하고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 또 다른 헤테로원자와 정확하게 하나의 임의로 치환된 메틸렌 그룹에 의해 구분되고/거나,
여기서, 2개의 산소 원자는 함께 직접적으로 결합되고,
R6이 수소, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 니트릴 그룹, C1-3-알킬 그룹 또는 C1-3-알콕시 그룹이고, 여기서 C1-3-알킬 또는 C1-3-알콕시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고,
여기서, 달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에서 언급된 용어 "헤테로아릴 그룹"은 모노사이클릭 5 또는 6원의 헤테로아릴 그룹이고, 여기서 6원의 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하고,
5원의 헤테로아릴 그룹은 C1-3-알킬, 페닐 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹, 산소 또는 황 원자로 임의로 치환된 이미노 그룹; C1-3-알킬, 페닐, 아미노-C2-3-알킬, C1-3-알킬-아미노-C2-3-알킬, 디-(C1-3-알킬)-아미노-C2-3-알킬, C3-6-사이클로-알킬렌이미노-C1-3-알킬 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹 또는 산소 또는 황 원자 및 추가로 질소 원자로 임의로 치환된 이미노 그룹; 또는 C1-3-알킬 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹 및 2 또는 3개의 질소 원자로 임의로 치환된 이미노 그룹을 함유하고,
또한, 플루오르, 염소 또는 브롬 원자, C1-3-알킬, 하이드록시, C1-3-알킬옥시 그룹, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노 또는 C3-6-사이클로알킬렌이미 노 그룹으로 임의로 치환된 페닐 환은 2개의 인접한 탄소 원자를 통해 상기 언급된 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에 융합될 수 있고,
결합은 헤테로사이클릭 잔기 또는 융합된 페닐 환의 질소 원자 또는 탄소 원자를 통해 수행되고,
여기서, 달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에서 언급된 용어 "할로겐 원자"는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 의미하고,
여기서, 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 상기 정의에 포함된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 그룹은, 달리 기재되지 않는 경우, 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 상기 언급된 디알킬화된 그룹의 알킬 그룹, 예를 들면, 디알킬아미노 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고,
상기 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자는, 달리 기재되지 않는 경우, 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있는 화학식 I의 화합물, 이의 토오토머, 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염을 포함한다.
모노사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예는 피리딜, N-옥시-피리딜, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, [1,2,3]트리아지닐, [1,3,5]트리아지닐, [1,2,4]트리아지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, [1,2,4]트리아졸릴, [1,2,3]트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, [1,2,3]옥사디아졸릴, [1,2,4]옥사디아졸릴, 푸라자닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, [1,2,3]티아디아졸릴, [1,2,4]티아디아졸릴 또는 [1,2,5]티아디아졸릴 그룹이다.
바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예는 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조[c] 푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조[c]티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤조[c]-이소티아졸릴, 벤조[d]이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조[c]이속사졸릴, 벤조[d]-이속사졸릴, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[1,2,5]티아디아졸릴, 벤조[1,2,3]티아디아졸릴, 벤조[d][1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 벤조트리아졸릴, 신놀리닐, 퀴놀리닐, N-옥시퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, N-옥시퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴 또는 1-옥사-2,3-디아자인데닐 그룹이다.
상기 언급된 C1-6-알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급--부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오-펜틸, 3-메틸-2-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,2-디메틸-3-부틸 또는 2,3-디메틸-2-부틸 그룹이다.
상기 언급된 C1-5-알킬옥시 그룹의 예는 메틸옥시, 에틸옥시, 1-프로필옥시, 2-프로필옥시, n-부틸옥시, 2급-부틸-옥시, 3급--부틸옥시, 1-펜틸옥시, 2-펜틸옥시, 3-펜틸옥시 또는 네오-펜틸옥시 그룹이다.
상기 언급된 C2-6-알케닐 그룹의 예는 에테닐, 1-프로펜-1-일, 2-프로펜-1-일, 1-부텐-1-일, 2-부텐-1-일, 3-부텐-1-일, 1-펜텐-1-일, 2-펜텐-1-일, 3-펜텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 1-헥센-1-일, 2-헥센-1-일, 3-헥센-1-일, 4-헥센-1-일, 5-헥센-1-일, 부트-1-엔-2-일, 부트-2-엔-2-일, 부트-1-엔-3-일, 2-메틸-프로프-2-엔-1-일, 펜트-1-엔-2-일, 펜트-2-엔-2-일, 펜트-3-엔-2-일, 펜트-4-엔-2-일, 펜트-1-엔-3-일, 펜트-2-엔-3-일, 2-메틸-부트-1-엔-1-일, 2-메틸-부트-2-엔-1-일, 2-메틸- 부트-3-엔-1-일, 2-에틸-프로프-2-엔-1-일, 헥스-1-엔-2-일, 헥스-2-엔-2-일, 헥스-3-엔-2-일, 헥스-4-엔-2-일, 헥스-5-엔-2-일, 헥스-1-엔-3-일, 헥스-2-엔-3-일, 헥스-3-엔-3-일, 헥스-4-엔-3-일, 헥스-5-엔-3-일, 헥스-1-엔-4-일, 헥스-2-엔-4-일, 헥스-3-엔-4-일, 헥스-4-엔-4-일, 헥스-5-엔-4-일, 4-메틸-펜트-1-엔-3-일, 3-메틸-펜트-1-엔-3-일, 2-메틸-펜트-1-엔-3-일, 2,3-디메틸-부트-1-엔-3-일, 3,3-디메틸-부트-1-엔-2-일 또는 2-에틸-부트-1-엔-3-일 그룹이다.
상기 언급된 C2-6-알키닐 그룹의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부틴-1-일, 1-부틴-3-일, 2-부틴-1-일, 3-부틴-1-일, 1-펜틴-1-일, 1-펜틴-3-일, 1-펜틴-4-일, 2-펜틴-1-일, 2-펜틴-3-일, 3-펜틴-1-일, 4-펜틴-1-일, 2-메틸-1-부틴-4-일, 3-메틸-1-부틴-1-일, 3-메틸-1-부틴-3-일, 1-헥신-1-일, 2-헥신-1-일, 3-헥신-1-일, 4-헥신-1-일, 5-헥신-1-일, 1-헥신-3-일, 1-헥신-4-일, 1-헥신-5-일, 2-헥신-4-일, 2-헥신-5-일, 3-헥신-5-일, 3-메틸-1-펜틴-3-일, 4-메틸-1-펜틴-3-일, 3-메틸-1-펜틴-4-일, 4-메틸-1-펜틴-4-일, 4-메틸-2-펜틴-4-일, 4-메틸-2-펜틴-1-일, 2,2-디메틸-3-부틴-1-일 또는 2-에틸-3-부틴-1-일 그룹이다.
생체 내에서 카복시 그룹으로 전환될 수 있는 그룹은, 예를 들면, 알코올에 의해 에스테르화되는 카복시 그룹이고, 여기서 알코올성 잔기는 바람직하게는 C1-6-알칸올, 페닐-C1-3-알칸올, C3-9-사이클로알칸올, C5-7-사이클로알켄올, C3-5-알켄올, 페닐-C3-5-알켄올, C3-5-알킨올 또는 페닐-C3-5-알킨올이고, 단, 산소 원자에 대한 결 합은 이중 또는 삼중 결합, C3-8-사이클로알킬-C1-3-알칸올 또는 화학식 R9-CO-O-(R10CR11)-OH의 알코올을 갖는 탄소 원자로부터 출발하지 않고, 여기서 R9는 C1-8-알킬, C5-7-사이클로알킬, 페닐 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹이고, R10은 수소 원자, C1-3-알킬, C5-7-사이클로알킬 또는 페닐 그룹이고, R11은 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이다.
생체 내에서 카복시 그룹으로부터 개열될 수 있는 바람직한 그룹은 C1-6-알콕시 그룹, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸-옥시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시 또는 사이클로헥실옥시 그룹 또는 페닐-C1-3-알콕시 그룹, 예를 들면, 벤질옥시 그룹을 포함한다.
생체 내에서 하이드록실 그룹으로 전환될 수 있는 그룹은, 예를 들면, 카복실산에 의해 에스테르화되는 하이드록실 그룹이고, 여기서 카복실산 잔기는 바람직하게는 C1-7-알칸산, 페닐-C1-3-알칸산, C3-9-사이클로알킬카복실산, C5-7-사이클로알켄카복실산, C3-7-알켄산, 페닐-C3-5-알켄산, C3-7-알킨산 또는 페닐-C3-5-알킨산이고, 카복실산 그룹의 개별적인 메틸렌 그룹은 산소 원자로 교체될 수 있고, 단, 산소 원자에 대한 결합은 이중 또는 삼중 결합을 갖는 탄소 원자로부터 출발하지 않는다.
생체 내에서 하이드록실 그룹으로부터 개열될 수 있는 바람직한 그룹의 예는 C1-7-아실 그룹, 예를 들면, 포밀, 아세틸, n-프로피오닐, 이소프로피오닐, n-프로파노일, n-부타노일, n-펜타노일, n-헥사노일 또는 사이클로헥실카보닐 그룹 또는 벤질 그룹 뿐만 아니라 메톡시아세틸, 1-메톡시프로피오닐, 2-메톡시프로피오닐 또는 2-메톡시-에톡시아세틸 그룹을 포함한다.
A, R4 및/또는 R5가 생체 내에서 카복시 또는 하이드록실 그룹으로 전환될 수 있는 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물은 A, R4 및/또는 R5가 카복시 또는 하이드록실 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물을 위한 전구 약물이다.
본 발명의 제2 양태는
A가 화학식
Figure 112006092296514-PCT00003
의 그룹이고,
m이 1 또는 2의 수이고,
R8a가 각각 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-5-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-5-알킬, C1-5-알콕시, C1-5-알콕시-C1-5-알킬, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, 아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬아미노-C1-5-알킬, 디-(C1-5-알킬)-아미노-C1-5-알킬, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐 또는 C1-5-알킬카보닐아미노 그룹이고,
상기 언급된 치환된 5 내지 7원의 그룹 A에서, 치환체로서 R8a에 임의로 도입된 헤테로원자 F, Cl, Br, I, O 또는 N은 정확하게 하나의 탄소 원자에 의해 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자와 구분되지 않고,
R8b가 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-5-알킬 그룹이고,
X1이 카보닐, 티오카보닐, C=NR8c, C=N-OR8c, C=N-NO2, C=N-CN 또는 설포닐 그룹이고,
R8c가 각각 서로 독립적으로 수소 원자, C1-5-알킬, C1-5-알킬카보닐, C1-5-알킬옥시카보닐 또는 C1-5-알킬설포닐 그룹이고,
X2가 산소 원자 또는 -NR8b 그룹이고,
X3이 카보닐, 티오카보닐, C=NR8c, C=N-OR8c, C=N-NO2, C=N-CN 또는 설포닐 그룹이고,
X4가 산소 또는 황 원자 또는 -NR8c 그룹이고,
R1이 할로겐 원자, C1-3-알킬 또는 C1-3-알콕시 그룹(여기서, C1-3-알킬 또는 C1-3-알콕시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있다), C2-3-알케닐, C2-3-알키닐, 니트릴, 니트로 또는 아미노 그룹이고,
R2가 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이고,
R3이 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이고,
R4 및 R5가 각각 서로 독립적으로 수소 원자, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐 그룹; 직쇄 또는 측쇄의 C1-6-알킬 그룹; 카복시, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C1-5-알콕시카보닐, C4-6-사이클로알킬렌이미노카보닐 그룹; 임의로 페닐 또는 헤테로아릴 잔기에서 할로겐 원자, C1-5-알킬, 디-(C1-5-알킬)-아미노, 하이드록시, C1-5-알킬옥시, 모노-, 디- 또는 트리플루오로메톡시, 카복시- 및 C1-5-알킬옥시카보닐 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 1치환 내지 3치환될 수 있는 페닐, 헤테로아릴, 페닐-C1-5-알킬 또는 헤테로아릴-C1-5-알킬 그룹; 3 내지 7원의 사이클로알킬, 사이클로알킬렌이미노, 사이클로알킬-C1-5-알킬 또는 사이클로알킬렌이미노-C1-3-알킬 그룹이고,
여기서, 직쇄 또는 측쇄의 C1-6-알킬 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고, 임의로 C3-5-사이클로알킬 그룹, 니트릴, 하이드록시, C1-5-알킬옥시 그룹(여기서, C1-5-알킬옥시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있다), 알릴옥시, 프로파길옥시, 벤질옥시, C1-5-알킬카보닐옥시, C1-5-알킬옥시카보닐옥시, 카복시-C1-5-알킬옥시, C1-5-알킬옥시카보닐-C1-5-알킬옥시, 머캅토, C1-5-알킬설파닐, C1-5-알킬설포닐, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노설포닐, C1-5-알킬아미노설포닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노설포닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노설포닐, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C1-5-알킬카보닐아미노, C1-5-알킬-설포닐아미노, N-(C1-5-알킬설포닐)-C1-5-알킬아미노 또는 C3-6-사이클로알킬카보닐-아미노 그룹으로 치환될 수 있고,
여기서, 사이클릭 잔기의 4 내지 7원의 사이클릭 그룹에서 메틸렌 그룹은 임의로 -N(R8c) 그룹, 산소 또는 황 원자 또는 -S(O) 또는 -S(O)2 그룹으로 교체될 수 있거나,
여기서, 사이클릭 잔기의 4 내지 7원의 사이클릭 그룹에서 2개의 인접한 메틸렌 그룹은 함께 임의로 -C(O)N(R8b) 또는 -S(O)2N(R8b) 그룹으로 교체될 수 있거나,
여기서, 사이클릭 잔기의 6 또는 7원의 사이클릭 그룹에서 3개의 인접한 메틸렌 그룹은 함께 임의로 치환된 -OC(O)N(R8b), -N(R8b)C(O)N(R8b) 또는 -N(R8b)S(O)2N(R8b) 그룹으로 교체될 수 있고,
단, 산소 및 질소로부터 선택된 2개의 헤테로원자가 정확하게 하나의 임의로 치환된 -CH2 그룹에 의해 서로 구분되는 상기 기재된 바와 같은 3 내지 7원의 사이클로알킬, 사이클로알킬렌이미노, 사이클로알킬-C1-5-알킬 또는 사이클로알킬렌이미노-C1-3-알킬 그룹은 제외되고,
여기서, 상기 기재된 바와 같은 3 내지 7원의 사이클로알킬, 사이클로알킬렌이미노, 사이클로알킬-C1-5-알킬 또는 사이클로알킬렌이미노-C1-3-알킬 그룹은 각각 1 또는 2개의 -CH2 그룹에서 1 또는 2개의 C1-3-알킬 그룹으로 치환될 수 있거나,
R4 및 R5가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 C3-8-사이클로알킬 또는 C3-8-사이클로알케닐 그룹을 형성하고,
여기서, C4-8-사이클로알킬 그룹의 하나의 메틸렌 그룹은 산소 또는 황 원자 또는 -N(R8c), 또는 카보닐, 설피닐 또는 설포닐 그룹으로 교체될 수 있고/거나,
C4-8-사이클로알킬 그룹의 2개의 직접적으로 인접한 메틸렌 그룹은 함께 -C(O)N(R8b) 또는 -S(O)2N(R8b) 그룹으로 교체될 수 있고/거나,
C6-8-사이클로알킬 그룹의 3개의 직접적으로 인접한 메틸렌 그룹은 함께 -OC(O)N(R8b), -N(R8b)C(O)N(R8b) 또는 -N(R8b)S(O)2N(R8b) 그룹으로 교체될 수 있고,
여기서, C3-8-사이클로알킬 그룹의 1 내지 3개의 탄소 원자는 임의로 서로 독립적으로 각각 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자 또는 C1-5-알킬, 니트릴, 하이드록시, C1-5-알킬옥시, C1-5-알킬카보닐옥시, 카복시-C1-5-알킬, C1-5-알킬옥시카보닐-C1-5-알킬, C1-5-알킬설파닐, C1-5-알킬설포닐, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노설포닐, C1-5-알킬아미노설포닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노설포닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노설포닐, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미 노, C1-5-알킬카보닐아미노, C1-5-알킬-설포닐아미노, N-(C1-5-알킬설포닐)-C1-5-알킬아미노 또는 C3-6-사이클로알킬카보닐-아미노 그룹으로 치환될 수 있고,
여기서, C3-8-사이클로알케닐 그룹의 1 또는 2개의 탄소 원자는 임의로 서로 독립적으로 C1-5-알킬, 니트릴, 카복시-C1-5-알킬, C1-5-알킬옥시카보닐-C1-5-알킬, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노설포닐, C1-5-알킬아미노설포닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노설포닐 또는 C3-6-사이클로알킬렌이미노설포닐 그룹으로 치환될 수 있고,
이중 결합으로 또 다른 탄소 원자에 결합되지 않은, C4-8-사이클로알케닐 그룹의 1 또는 2개의 탄소 원자는 임의로 서로 독립적으로 플루오르 원자 또는 하이드록시, C1-5-알킬옥시, C1-5-알킬카보닐옥시, C1-5-알킬설파닐, C1-5-알킬설포닐, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C1-5-알킬카보닐아미노, C1-5-알킬-설포닐아미노, N-(C1-5-알킬설포닐)-C1-5-알킬아미노 또는 C3-6-사이클로알킬카보닐-아미노 그룹으로 치환될 수 있고,
단, R4 및 R5로부터 함께 형성된 종류의 C3-8-사이클로알킬 또는 C3-8-사이클로알케닐 그룹은 제외되고,
여기서, 산소 및 질소로부터 선택된 사이클릭 그룹의 2개의 헤테로원자는 정확하게 하나의 임의로 치환된 -CH2 그룹에 의해 서로 구분되고/거나,
여기서, 그룹 R4 및 R5가 결합된 탄소 원자와 직접적으로 연결된, 사이클릭 그룹의 1 또는 2개의 메틸렌 그룹은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 교체되고/거나,
여기서, 산소, 질소, 황 및 할로겐 원자로부터 선택된 헤테로원자가 사이클릭 그룹에 직접적으로 결합됨을 특징으로 하는, 사이클릭 그룹에 결합된 치환체는, 설폰 그룹을 제외하고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 또 다른 헤테로원자와 정확하게 하나의 임의로 치환된 메틸렌 그룹에 의해 구분되고/거나,
여기서, 2개의 산소 원자는 함께 직접적으로 결합되고,
R6이 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 니트릴 그룹, C1-3-알킬 그룹 또는 C1-3-알콕시 그룹이고, 여기서 C1-3-알킬 또는 C1-3-알콕시 그룹의 수소 원자는 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고,
여기서, 달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에서 언급된 용어 "헤테로아릴 그룹"은 모노사이클릭 5 또는 6원의 헤테로아릴 그룹이고, 여기서 6원의 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하고,
5원의 헤테로아릴 그룹은 C1-3-알킬, 페닐 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹, 산소 또는 황 원자로 임의로 치환된 이미노 그룹; C1-3-알킬, 페닐, 아미노-C2-3-알킬, C1-3- 알킬-아미노-C2-3-알킬, 디-(C1-3-알킬)-아미노-C2-3-알킬, C3-6-사이클로-알킬렌이미노-C1-3-알킬 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹 또는 산소 또는 황 원자 및 추가로 질소 원자로 임의로 치환된 이미노 그룹; 또는 C1-3-알킬 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹 및 2 또는 3개의 질소 원자로 임의로 치환된 이미노 그룹을 함유하고,
또한, 플루오르, 염소 또는 브롬 원자, C1-3-알킬, 하이드록시, C1-3-알킬옥시 그룹, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노 또는 C3-6-사이클로알킬렌이미노 그룹으로 임의로 치환된 페닐 환은 2개의 인접한 탄소 원자를 통해 상기 언급된 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에 융합될 수 있고,
결합은 헤테로사이클릭 잔기 또는 융합된 페닐 환의 질소 원자 또는 탄소 원자를 통해 수행되고,
여기서, 달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에서 언급된 용어 "할로겐 원자"는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 의미하고,
여기서, 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 상기 정의에 포함된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 그룹은, 달리 기재되지 않는 경우, 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 상기 언급된 디알킬화된 그룹의 알킬 그룹, 예를 들면, 디알킬아미노 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고,
상기 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자는, 달리 기재되지 않는 경우, 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있는 화학식 I의 화합물, 이의 토오토머, 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염을 포함한다.
본 발명의 제3 양태는
A가 화학식
Figure 112006092296514-PCT00004
의 그룹이고,
m이 1 또는 2의 수이고,
R8a가 각각 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-5-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-5-알킬, C1-5-알콕시, C1-5-알콕시-C1-5-알킬, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, 아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬아미노-C1-5-알킬, 디-(C1-5-알킬)-아미노-C1-5-알킬, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐 또는 C1-5-알킬카보닐아미노 그룹이고,
상기 언급된 치환된 5 내지 7원의 그룹 A에서, 치환체로서 R8a에 임의로 도 입된 헤테로원자 F, Cl, Br, I, O 또는 N은 정확하게 하나의 탄소 원자에 의해 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자와 구분되지 않고,
R8b가 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-5-알킬 그룹이고,
X1이 카보닐, 티오카보닐, C=NR8c, C=N-OR8c, C=N-NO2, C=N-CN 또는 설포닐 그룹이고,
R8c가 각각 서로 독립적으로 수소 원자, C1-5-알킬, C1-5-알킬카보닐, C1-5-알킬옥시카보닐 또는 C1-5-알킬설포닐 그룹이고,
X2가 산소 원자 또는 -NR8b 그룹이고,
X3이 카보닐, 티오카보닐, C=NR8c, C=N-OR8c, C=N-NO2, C=N-CN 또는 설포닐 그룹이고,
X4가 산소 원자 또는 -NR8c 그룹이고,
R1이 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, C1-3-알킬 또는 C1-3-알콕시 그룹(여기서 C1-3-알킬 또는 C1-3-알콕시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있다) 또는 니트릴 그룹이고,
R2가 수소 또는 할로겐 원자 또는 메틸 그룹이고,
R3이 수소 원자 또는 메틸 그룹이고,
R4가 C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐 그룹; 직쇄 또는 측쇄의 C1-6-알킬 그룹; 카복시, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C1-5-알콕시카보닐, C4-6-사이클로알킬렌이미노카보닐 그룹; 페닐 또는 헤테로아릴 잔기가 할로겐 원자, C1-5-알킬, 디-(C1-5-알킬)-아미노, 하이드록시, C1-5-알킬옥시, 모노-, 디- 또는 트리플루오로메톡시, 카복시- 및 C1-5-알킬옥시카보닐 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 1치환 내지 3치환될 수 있는 페닐, 헤테로아릴, 페닐-C1-5-알킬 또는 헤테로아릴-C1-5-알킬 그룹; 또는 3 내지 7원의 사이클로알킬, 사이클로알킬렌이미노, 사이클로알킬-C1-5-알킬 또는 사이클로알킬렌이미노-C1-3-알킬 그룹이고,
여기서, 직쇄 또는 측쇄의 C1-6-알킬 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고, 임의로 C3-5-사이클로알킬 그룹, 니트릴, 하이드록시, C1-5-알킬옥시 그룹(여기서, C1-5-알킬옥시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있다), 벤질옥시, C1-5-알킬카보닐옥시, C1-5-알킬옥시카보닐옥시, 카복시-C1-5-알킬옥시, C1-5-알킬옥시카보닐-C1-5-알킬옥시, C1-5-알킬설파닐, C1-5-알킬설포닐, 카복시, C1-5-알킬옥시카보 닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노설포닐, C1-5-알킬아미노설포닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노설포닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노설포닐, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C1-5-알킬카보닐아미노, C1-5-알킬-설포닐아미노 또는 N-(C1-5-알킬설포닐)-C1-5-알킬아미노 그룹으로 치환될 수 있고,
여기서, 사이클릭 잔기의 4 내지 7원의 사이클릭 그룹에서 메틸렌 그룹은 임의로 -N(R8c) 그룹, 산소 또는 황 원자 또는 -S(O) 또는 -S(O)2 그룹으로 교체될 수 있거나,
여기서, 사이클릭 잔기의 4 내지 7원의 사이클릭 그룹에서 2개의 인접한 메틸렌 그룹은 함께 임의로 -C(O)N(R8b) 또는 -S(O)2N(R8b) 그룹으로 교체될 수 있거나,
여기서, 사이클릭 잔기의 6 또는 7원의 사이클릭 그룹에서 3개의 인접한 메틸렌 그룹은 함께 치환된 -OC(O)N(R8b), -N(R8b)C(O)N(R8b) 또는 -N(R8b)S(O)2N(R8b) 그룹으로 임의로 교체될 수 있고,
단, 그룹 산소 및 질소로부터의 2개의 헤테로원자가 정확하게 하나의 임의로 치환된 -CH2 그룹에 의해 서로 구분되는 상기 기재된 바와 같은 3 내지 7원의 사이 클로알킬, 사이클로알킬렌이미노, 사이클로알킬-C1-5-알킬 또는 사이클로알킬렌이미노-C1-3-알킬 그룹은 제외되고,
여기서, 상기 기재된 바와 같은 3 내지 7원의 사이클로알킬, 사이클로알킬렌이미노, 사이클로알킬-C1-5-알킬 또는 사이클로알킬렌이미노-C1-3-알킬 그룹은 각각 1 또는 2개의 -CH2 그룹에서 1 또는 2개의 C1-3-알킬 그룹으로 치환될 수 있고,
R5가 수소 원자, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐 그룹; 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-6-알킬 그룹이고,
여기서, 직쇄 또는 측쇄의 C1-6-알킬 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고, 임의로 C1-5-알킬옥시 그룹으로 치환될 수 있고, 여기서 C1-5-알킬옥시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있거나,
R4 및 R5가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 C3-8-사이클로알킬 또는 C3-8-사이클로알케닐 그룹을 형성하고,
여기서, C4-8-사이클로알킬 그룹의 하나의 메틸렌 그룹은 산소 또는 황 원자 또는 -N(R8c), 또는 카보닐 또는 설포닐 그룹으로 교체될 수 있고/거나,
C4-8-사이클로알킬 그룹의 2개의 직접적으로 인접한 메틸렌 그룹은 함께 -C(O)N(R8b) 또는 -S(O)2N(R8b) 그룹으로 교체될 수 있고/거나,
C6-8-사이클로알킬 그룹의 3개의 직접적으로 인접한 메틸렌 그룹은 함께 -OC(O)N(R8b), -N(R8b)C(O)N(R8b) 또는 -N(R8b)S(O)2N(R8b) 그룹으로 교체될 수 있고,
여기서, C3-8-사이클로알킬 그룹의 1 내지 3개의 탄소 원자는 임의로 서로 독립적으로 각각 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자 또는 C1-5-알킬, 니트릴, 하이드록시, C1-5-알킬옥시, C1-5-알킬카보닐옥시, 카복시-C1-5-알킬, C1-5-알킬옥시카보닐-C1-5-알킬, C1-5-알킬설파닐, C1-5-알킬설포닐, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노설포닐, C1-5-알킬아미노설포닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노설포닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노설포닐, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C1-5-알킬카보닐아미노, C1-5-알킬-설포닐아미노 또는 N-(C1-5-알킬설포닐)-C1-5-알킬아미노 그룹으로 치환될 수 있고,
여기서, C3-8-사이클로알케닐 그룹의 1 또는 2개의 탄소 원자는 임의로 서로 독립적으로 C1-5-알킬, 니트릴, 카복시-C1-5-알킬, C1-5-알킬옥시카보닐-C1-5-알킬, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아 미노카보닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노설포닐, C1-5-알킬아미노설포닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노설포닐 또는 C3-6-사이클로알킬렌이미노설포닐 그룹으로 치환될 수 있고,
이중 결합으로 또 다른 탄소 원자에 결합되지 않은, C4-8-사이클로알케닐 그룹의 1 또는 2개의 탄소 원자는 임의로 서로 독립적으로 플루오르 원자 또는 하이드록시, C1-5-알킬옥시, C1-5-알킬카보닐옥시, C1-5-알킬설파닐, C1-5-알킬설포닐, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C1-5-알킬카보닐아미노, C1-5-알킬-설포닐아미노, N-(C1-5-알킬설포닐)-C1-5-알킬아미노 또는 C3-6-사이클로알킬카보닐-아미노 그룹으로 치환될 수 있고,
단, R4 및 R5로부터 함께 형성된 종류의 C3-8-사이클로알킬 또는 C3-8-사이클로알케닐 그룹은 제외되고,
여기서, 산소 및 질소로부터 선택된 사이클릭 그룹의 2개의 헤테로원자는 정확하게 하나의 임의로 치환된 -CH2 그룹에 의해 서로 구분되고/거나,
여기서, 그룹 R4 및 R5가 결합된 탄소 원자와 직접적으로 연결된, 사이클릭 그룹의 1 또는 2개의 메틸렌 그룹은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 교체되고/거나,
여기서, 산소, 질소, 황 및 할로겐 원자로부터 선택된 헤테로원자가 사이클 릭 그룹에 직접적으로 결합됨을 특징으로 하는, 사이클릭 그룹에 결합된 치환체는, 설폰 그룹을 제외하고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 또 다른 헤테로원자와 정확하게 하나의 임의로 치환된 메틸렌 그룹에 의해 구분되고/거나,
여기서, 2개의 산소 원자는 함께 직접적으로 결합되고,
R6이 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 니트릴 그룹, C1-3-알킬 그룹 또는 C1-3-알콕시 그룹이고, 여기서 C1-3-알킬 또는 C1-3-알콕시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고,
여기서, 달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에서 언급된 용어 "헤테로아릴 그룹"은 모노사이클릭 5 또는 6원의 헤테로아릴 그룹이고, 여기서 6원의 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하고,
5원의 헤테로아릴 그룹은 C1-3-알킬, 페닐 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹, 산소 또는 황 원자로 임의로 치환된 이미노 그룹; C1-3-알킬, 페닐, 아미노-C2-3-알킬, C1-3-알킬-아미노-C2-3-알킬, 디-(C1-3-알킬)-아미노-C2-3-알킬, C3-6-사이클로-알킬렌이미노-C1-3-알킬 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹 또는 산소 또는 황 원자 및 추가로 질소 원자로 임의로 치환된 이미노 그룹; 또는 C1-3-알킬 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹 및 2 또는 3개의 질소 원자로 임의로 치환된 이미노 그룹을 함유하고,
또한, 플루오르, 염소 또는 브롬 원자, C1-3-알킬, 하이드록시, C1-3-알킬옥시 그룹, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노 또는 C3-6-사이클로알킬렌이미노 그룹으로 임의로 치환된 페닐 환은 2개의 인접한 탄소 원자를 통해 상기 언급된 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에 융합될 수 있고,
결합은 헤테로사이클릭 잔기 또는 융합된 페닐 환의 질소 원자 또는 탄소 원자를 통해 수행되고,
여기서, 달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에서 언급된 용어 "할로겐 원자"는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 의미하고,
여기서, 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 상기 정의에 포함된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 그룹은, 달리 기재되지 않는 경우, 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 상기 언급된 디알킬화된 그룹의 알킬 그룹, 예를 들면, 디알킬아미노 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고,
상기 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자는, 달리 기재되지 않는 경우, 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있는 화학식 I의 화합물, 이의 토오토머, 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염을 포함한다.
본 발명의 제4 양태는
A가 화학식
Figure 112006092296514-PCT00005
의 그룹이고,
m이 1 또는 2의 수이고,
R8a가 각각 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-3-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, 디-(C1-3-알킬)-아미노-C1-3-알킬, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐 또는 C1-3-알킬카보닐아미노 그룹이고,
상기 언급된 치환된 5 내지 7원의 그룹 A에서, 치환체로서 R8a에 임의로 도입된 헤테로원자 F, Cl, Br, I, O 또는 N은 정확하게 하나의 탄소 원자에 의해 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자와 구분되지 않고,
R8b가 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이고,
X1이 카보닐, 티오카보닐, C=NR8c, C=N-OR8c, C=N-NO2, C=N-CN 또는 설포닐 그룹이고,
R8c가 각각 서로 독립적으로 수소 원자, C1-3-알킬, C1-3-알킬카보닐, C1-4-알킬옥시카보닐 또는 C1-3-알킬설포닐 그룹이고,
X2가 산소 원자 또는 -NR8b 그룹이고,
X3이 카보닐, 티오카보닐, C=NR8c, C=N-OR8c, C=N-NO2, C=N-CN 또는 설포닐 그룹이고,
X4가 산소 원자 또는 -NR8c 그룹이고,
R1이 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, C1-3-알킬 또는 C1-3-알콕시 그룹이고, 여기서 C1-3-알킬 또는 C1-3-알콕시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고,
R2가 수소 또는 할로겐 원자 또는 메틸 그룹이고,
R3이 수소 원자이고,
R4가 C2-4-알케닐 또는 C2-4-알키닐 그룹; 직쇄 또는 측쇄의 C1-4-알킬 그룹; 또는 페닐 또는 헤테로아릴 잔기에서 할로겐 원자, C1-3-알킬, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 하이드록시, C1-3-알킬옥시, 모노-, 디- 또는 트리플루오로메톡시, 카복시- 및 C1-3-알킬옥시카보닐 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 1치환 내지 3치환될 수 있는 페닐, 헤테로아릴, 페닐-C1-3-알킬 또는 헤테로아릴-C1-3-알킬 그룹이고,
여기서, 직쇄 또는 측쇄의 C1-4-알킬 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고, 임의로 C3-5-사이클로알킬 그룹, 니트릴, 하이드록시, C1-3-알킬옥시 그룹(여기서, C1-3-알킬옥시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있다), 벤질옥시, C1-3-알킬카보닐옥시, C1-3-알킬옥시카보닐-C1-3-알킬옥시, C1-3-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노설포닐, C1-3-알킬아미노설포닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노설포닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노설포닐, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, C1-3-알킬카보닐아미노, C1-3-알킬-설포닐아미노 또는 N-(C1-3-알킬설포닐)-C1-3-알킬아미노 그룹으로 치환될 수 있고,
R5가 수소 원자, C2-4-알케닐 또는 C2-4-알키닐 그룹; 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-4-알킬 그룹이고,
여기서, 직쇄 또는 측쇄의 C1-4-알킬 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고, 임의로 C1-3-알킬옥시 그룹으로 치환될 수 있고, 여기서 C1-3-알킬옥시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있거나,
R4 및 R5가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 C3-8-사이클로알킬 또는 C3-8-사이클로알케닐 그룹을 형성하고,
여기서, C4-8-사이클로알킬 그룹의 하나의 메틸렌 그룹은 산소 또는 황 원자 또는 설포닐 또는 -N(R8c) 그룹으로 교체될 수 있고/거나,
C4-8-사이클로알킬 그룹의 2개의 직접적으로 인접한 메틸렌 그룹은 함께 -C(O)N(R8b) 또는 -S(O)2N(R8b) 그룹으로 교체될 수 있고/거나,
C6-8-사이클로알킬 그룹의 3개의 직접적으로 인접한 메틸렌 그룹은 함께 -OC(O)N(R8b), -N(R8b)C(O)N(R8b) 또는 -N(R8b)S(O)2N(R8b) 그룹으로 교체될 수 있고,
여기서, C3-8-사이클로알킬 그룹의 1 내지 3개의 탄소 원자는 임의로 서로 독립적으로 C1-3-알킬, 하이드록시, C1-3-알킬옥시, C1-3-알킬카보닐옥시, C1-3-알킬옥 시카보닐, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, C1-3-알킬카보닐아미노, C1-3-알킬-설포닐아미노 그룹으로 치환될 수 있고,
여기서, C3-8-사이클로알케닐 그룹의 1 또는 2개의 탄소 원자는 임의로 서로 독립적으로 C1-3-알킬 그룹으로 치환될 수 있고,
이중 결합으로 또 다른 탄소 원자에 결합되지 않은, C4-8-사이클로알케닐 그룹의 1 또는 2개의 탄소 원자는 임의로 서로 독립적으로 하이드록시, C1-3-알킬옥시 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노 그룹으로 치환될 수 있고,
단, R4 및 R5로부터 함께 형성된 종류의 C3-8-사이클로알킬 또는 C3-8-사이클로알케닐 그룹은 제외되고,
여기서, 산소 및 질소로부터 선택된 사이클릭 그룹의 2개의 헤테로원자는 정확하게 하나의 임의로 치환된 -CH2 그룹에 의해 서로 구분되고/거나,
여기서, 그룹 R4 및 R5가 결합된 탄소 원자와 직접적으로 연결된, 사이클릭 그룹의 1 또는 2개의 메틸렌 그룹은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 교체되고/거나,
여기서, 산소, 질소, 황 및 할로겐 원자로부터 선택된 헤테로원자가 사이클릭 그룹에 직접적으로 결합됨을 특징으로 하는, 사이클릭 그룹에 결합된 치환체는, 설폰 그룹을 제외하고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 또 다른 헤테로원자와 정 확하게 하나의 임의로 치환된 메틸렌 그룹에 의해 구분되고/거나,
여기서, 2개의 산소 원자는 함께 직접적으로 결합되고,
R6이 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메틸 그룹 또는 메톡시 그룹이고, 여기서 메틸 또는 메톡시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고,
여기서, 달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에서 언급된 용어 "헤테로아릴 그룹"은 모노사이클릭 5 또는 6원의 헤테로아릴 그룹이고, 여기서 6원의 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하고,
5원의 헤테로아릴 그룹은 C1-3-알킬, 페닐 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹, 산소 또는 황 원자로 임의로 치환된 이미노 그룹; C1-3-알킬, 페닐, 아미노-C2-3-알킬, C1-3-알킬-아미노-C2-3-알킬, 디-(C1-3-알킬)-아미노-C2-3-알킬, C3-6-사이클로-알킬렌이미노-C1-3-알킬 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹 또는 산소 또는 황 원자 및 추가로 질소 원자로 임의로 치환된 이미노 그룹; 또는 C1-3-알킬 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹 및 2 또는 3개의 질소 원자로 임의로 치환된 이미노 그룹을 함유하고,
또한, 플루오르, 염소 또는 브롬 원자, C1-3-알킬, 하이드록시, C1-3-알킬옥시 그룹, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노 또는 C3-6-사이클로알킬렌이미노 그룹으로 임의로 치환된 페닐 환은 2개의 인접한 탄소 원자를 통해 상기 언급된 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에 융합될 수 있고,
결합은 헤테로사이클릭 잔기 또는 융합된 페닐 환의 질소 원자 또는 탄소 원자를 통해 수행되고,
여기서, 달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에서 언급된 용어 "할로겐 원자"는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 의미하고,
여기서, 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 상기 정의에 포함된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 그룹은, 달리 기재되지 않는 경우, 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 상기 언급된 디알킬화된 그룹의 알킬 그룹, 예를 들면, 디알킬아미노 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고,
상기 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자는, 달리 기재되지 않는 경우, 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있는 화학식 I의 화합물, 이의 토오토머, 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염을 포함한다.
본 발명의 제5 양태는
A가 화학식
Figure 112006092296514-PCT00006
의 그룹이고,
m이 1 또는 2의 수이고,
R8a가 각각 서로 독립적으로 수소 또는 플루오르 원자 또는 C1-3-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노-C1-3-알킬 그룹이고,
상기 언급된 치환된 5 내지 7원의 그룹 A에서, 치환체로서 R8a에 임의로 도입된 헤테로원자 F, O 또는 N은 정확하게 하나의 탄소 원자에 의해 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자와 구분되지 않고,
X1이 카보닐, 티오카보닐, C=NR8c, C=N-OR8c, C=N-NO2, C=N-CN 또는 설포닐 그룹이고,
R8c가 각각 서로 독립적으로 수소 원자, C1-3-알킬, C1-3-알킬카보닐 또는 C1-4-알킬옥시카보닐 그룹이고,
X2가 산소 원자 또는 -NR8b 그룹이고,
R8b가 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이고,
X3이 카보닐, 티오카보닐, C=NR8c, C=N-OR8c, C=N-NO2, C=N-CN 또는 설포닐 그룹이고,
X4가 산소 원자 또는 -NR8c 그룹이고,
R1이 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메틸 또는 메톡시 그룹이고, 여기서 메틸 또는 메톡시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고,
R2가 수소 또는 플루오르 원자 또는 메틸 그룹이고,
R3이 수소 원자이고,
R4가 C2-4-알케닐 또는 C2-4-알키닐 그룹; 직쇄 또는 측쇄의 C1-4-알킬 그룹; 또는 임의로 페닐 또는 헤테로아릴 잔기에서 할로겐 원자, C1-3-알킬, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 하이드록시, C1-3-알킬옥시, 모노, 디- 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 1치환 내지 3치환될 수 있는 페닐, 헤테로아릴, 페닐-C1-3-알킬 또는 헤테로아릴-C1-3-알킬 그룹이고,
여기서, 직쇄 또는 측쇄의 C1-4-알킬 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고, 임의로 니트릴, 하이드록시, C1-3-알킬옥시 그룹(여기서, C1-3-알킬옥시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있다), 벤질옥시, C1-3-알킬카보닐옥시, C1-3-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노카보 닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노설포닐, C1-3-알킬아미노설포닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노설포닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노설포닐, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, C1-3-알킬카보닐아미노 또는 C1-3-알킬-설포닐아미노 그룹으로 치환될 수 있고,
R5가 수소 원자 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-4-알킬 그룹이고,
여기서, 직쇄 또는 측쇄의 C1-4-알킬 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고, 임의로 C1-3-알킬옥시 그룹으로 치환될 수 있고, 여기서 C1-3-알킬옥시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있거나,
R4 및 R5가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 C3-8-사이클로알킬 그룹을 형성하고,
여기서, C4-8-사이클로알킬 그룹의 하나의 메틸렌 그룹은 산소 또는 황 원자 또는 설포닐 또는 -N(R8c) 그룹으로 교체될 수 있고/거나,
C4-8-사이클로알킬 그룹의 2개의 직접적으로 인접한 메틸렌 그룹은 함께 -C(O)N(R8b) 또는 -S(O)2N(R8b) 그룹으로 교체될 수 있고/거나,
C6-8-사이클로알킬 그룹의 3개의 직접적으로 인접한 메틸렌 그룹은 함께 -OC(O)N(R8b), -N(R8b)C(O)N(R8b) 또는 -N(R8b)S(O)2N(R8b) 그룹으로 교체될 수 있고,
여기서, C3-8-사이클로알킬 그룹의 1 또는 2개의 탄소 원자는 임의로 서로 독립적으로 하이드록시 또는 C1-3-알킬옥시 그룹으로 치환될 수 있고,
단, R4 및 R5로부터 함께 형성된 종류의 C3-8-사이클로알킬 그룹은 제외되고,
여기서, 산소 및 질소로부터 선택된 사이클릭 그룹의 2개의 헤테로원자는 정확하게 하나의 임의로 치환된 -CH2 그룹에 의해 서로 구분되고/거나,
여기서, 그룹 R4 및 R5가 결합된 탄소 원자와 직접적으로 연결된, 사이클릭 그룹의 1 또는 2개의 메틸렌 그룹은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 교체되고/거나,
여기서, 산소, 질소, 황 및 할로겐 원자로부터 선택된 헤테로원자가 사이클릭 그룹에 직접적으로 결합됨을 특징으로 하는, 사이클릭 그룹에 결합된 치환체는, 설폰 그룹을 제외하고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 또 다른 헤테로원자와 정확하게 하나의 임의로 치환된 메틸렌 그룹에 의해 구분되고/거나,
여기서, 2개의 산소 원자는 함께 직접적으로 결합되고,
R6이 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메틸 그룹 또는 메톡시 그룹이고, 여기서 메틸 또는 메톡시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체 적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고,
여기서, 달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에서 언급된 용어 "헤테로아릴 그룹"은 모노사이클릭 5 또는 6원의 헤테로아릴 그룹이고, 여기서 6원의 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하고,
5원의 헤테로아릴 그룹은 C1-3-알킬, 페닐 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹, 산소 또는 황 원자로 임의로 치환된 이미노 그룹; C1-3-알킬, 페닐, 아미노-C2-3-알킬, C1-3-알킬-아미노-C2-3-알킬, 디-(C1-3-알킬)-아미노-C2-3-알킬, C3-6-사이클로-알킬렌이미노-C1-3-알킬 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹 또는 산소 또는 황 원자 및 추가로 질소 원자로 임의로 치환된 이미노 그룹; 또는 C1-3-알킬 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹 및 2 또는 3개의 질소 원자로 임의로 치환된 이미노 그룹을 함유하고,
또한, 플루오르, 염소 또는 브롬 원자, C1-3-알킬, 하이드록시, C1-3-알킬옥시 그룹, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노 또는 C3-6-사이클로알킬렌이미노 그룹으로 임의로 치환된 페닐 환은 2개의 인접한 탄소 원자를 통해 상기 언급된 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에 융합될 수 있고,
결합은 헤테로사이클릭 잔기 또는 융합된 페닐 환의 질소 원자 또는 탄소 원자를 통해 수행되고,
여기서, 달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에서 언급된 용어 "할로겐 원자"는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 의미하고,
여기서, 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 상기 정의에 포함된 알킬, 알키닐 및 알콕시 그룹은, 달리 기재되지 않는 경우, 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 상기 언급된 디알킬화된 그룹의 알킬 그룹, 예를 들면, 디알킬아미노 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고,
상기 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자는, 달리 기재되지 않는 경우, 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있는 화학식 I의 화합물, 이의 토오토머, 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염을 포함한다.
본 발명의 제6 양태는
A가 화학식
Figure 112006092296514-PCT00007
의 그룹이고,
m이 1 또는 2의 수이고,
R8a가 각각 서로 독립적으로 수소 또는 플루오르 원자 또는 C1-3-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, 디-(C1-3- 알킬)-아미노-C1-3-알킬 그룹이고,
상기 언급된 치환된 5 내지 7원의 그룹 A에서, 치환체로서 R8a에 임의로 도입된 헤테로원자 F, O 또는 N은 정확하게 하나의 탄소 원자에 의해 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자와 구분되지 않고,
X1이 카보닐, 티오카보닐, C=NR8c, C=N-OR8c, C=N-NO2, C=N-CN 또는 설포닐 그룹이고,
R8c가 각각 서로 독립적으로 수소 원자, C1-3-알킬, C1-3-알킬카보닐 또는 C1-4-알킬옥시카보닐 그룹이고,
X2가 산소 원자 또는 -NR8b 그룹이고,
R8b가 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이고,
X3이 카보닐, 티오카보닐, C=NR8c, C=N-OR8c, C=N-NO2, C=N-CN 또는 설포닐 그룹이고,
X4가 산소 원자 또는 -NR8c 그룹이고,
R1이 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메틸 또는 메톡시 그룹이고, 여기서 메틸 또는 메톡시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고,
R2가 수소 또는 플루오르 원자이고,
R3이 수소 원자이고,
R4가 직쇄 또는 측쇄의 C1-4-알킬 그룹; 또는 헤테로아릴-C1-2-알킬 또는 C-연결된 헤테로아릴 그룹이고,
여기서, 직쇄 또는 측쇄의 C1-4-알킬 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고, 임의로 하이드록시, C1-3-알킬옥시 그룹(여기서, C1-3-알킬옥시 그룹의 수소 원자는 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있다), 벤질옥시, C1-3-알킬카보닐옥시, C1-3-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노설포닐, C1-3-알킬아미노설포닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노설포닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노설포닐, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, C1-3-알킬카보닐아미노 또는 C1-3-알킬-설포닐아미노 그룹으로 치환될 수 있고,
여기서, 헤테로아릴 그룹은 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페 닐, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라지닐로부터 선택되고, 임의로 헤테로아릴 잔기에서 할로겐 원자, C1-3-알킬, 하이드록시, C1-3-알킬옥시, 모노-, 디- 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있고,
R5가 수소 원자 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-4-알킬 그룹이고,
여기서, 직쇄 또는 측쇄의 C1-4-알킬 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고, 임의로 C1-3-알킬옥시 그룹으로 치환될 수 있고, 여기서 C1-3-알킬옥시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있거나,
R4 및 R5가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 C3-7-사이클로알킬 그룹을 형성하고,
여기서, C4-6-사이클로알킬 그룹의 하나의 메틸렌 그룹은 산소 또는 황 원자 또는 설포닐 또는 -N(R8c) 그룹으로 교체될 수 있고,
여기서, C3-7-사이클로알킬 그룹의 1 또는 2개의 탄소 원자는 임의로 서로 독립적으로 C1-3-알킬, 하이드록시, C1-3-알킬옥시 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노 그룹으로 치환될 수 있고,
단, R4 및 R5로부터 함께 형성된 종류의 C3-7-사이클로알킬 그룹은 제외되고,
여기서, 산소 및 질소로부터 선택된 사이클릭 그룹의 2개의 헤테로원자는 정확하게 하나의 임의로 치환된 -CH2 그룹에 의해 서로 구분되고/거나,
여기서, 그룹 R4 및 R5가 결합된 탄소 원자와 직접적으로 연결된, 사이클릭 그룹의 1 또는 2개의 메틸렌 그룹은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 교체되고/거나,
여기서, 산소, 질소, 황 및 할로겐 원자로부터 선택된 헤테로원자가 사이클릭 그룹에 직접적으로 결합됨을 특징으로 하는, 사이클릭 그룹에 결합된 치환체는, 설폰 그룹을 제외하고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 또 다른 헤테로원자와 정확하게 하나의 임의로 치환된 메틸렌 그룹에 의해 구분되고/거나,
여기서, 2개의 산소 원자는 함께 직접적으로 결합되고,
R6이 염소 또는 브롬 원자이고,
여기서, 달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에서 언급된 용어 "할로겐 원자"는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 의미하고,
여기서, 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 상기 정의에 포함된 알킬 및 알콕시 그룹은, 달리 기재되지 않는 경우, 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 상기 언급된 디알킬화된 그룹의 알킬 그룹, 예를 들면, 디알킬아미노 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고,
상기 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자는, 달리 기재되지 않는 경우, 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있는 화학식 I의 화합물, 이의 토오토머, 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염을 포함한다.
본 발명의 제7 양태는
A가 화학식
Figure 112006092296514-PCT00008
의 그룹이고,
m이 1 또는 2의 수이고,
R8a가 각각 서로 독립적으로 수소 또는 플루오르 원자 또는 C1-3-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, 디-(C1-3-알킬)-아미노-C1-3-알킬 그룹이고,
상기 언급된 치환된 5 내지 7원의 그룹 A에서, 치환체로서 R8a에 임의로 도입된 헤테로원자 F, O 또는 N은 정확하게 하나의 탄소 원자에 의해 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자와 구분되지 않고,
X1이 카보닐, 티오카보닐, C=NR8c, C=N-OR8c, C=N-CN 또는 설포닐 그룹이고,
R8c가 수소 원자, C1-3-알킬, C1-3-알킬카보닐 또는 C1-4-알킬옥시카보닐 그룹이고,
X2가 산소 원자 또는 -NR8b 그룹이고,
R8b가 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이고,
X3이 카보닐, 티오카보닐, C=NR8c, C=N-OR8c, C=N-CN 또는 설포닐 그룹이고,
X4가 산소 원자 또는 -NR8c 그룹이고,
R1이 염소 또는 브롬 원자, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시 그룹이고,
R2가 수소 또는 플루오르 원자이고,
R3이 수소 원자이고,
R4가 임의로 하이드록시, 메톡시, 벤질옥시, 메톡시카보닐 또는 피리딘-4-일 그룹으로 치환될 수 있는 메틸 그룹; 1-메틸-피라진-3-일, 페닐, 피리딘-3-일 또는 피라진-2-일 그룹이고,
R5가 수소 원자 또는 메틸 그룹이거나,
R4 및 R5가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬 그룹을 형성하고,
여기서, C4-6-사이클로알킬 그룹의 하나의 메틸렌 그룹은 산소 원자 또는 -N(R8c) 그룹으로 교체될 수 있고,
단, R4 및 R5로부터 함께 형성된 종류의 C3-6-사이클로알킬 그룹은 제외되고,
여기서, 그룹 R4 및 R5가 결합된 탄소 원자와 직접적으로 연결된, 사이클릭 그룹의 1 또는 2개의 메틸렌 그룹은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 교체되고,
R6이 염소 또는 브롬 원자이고,
여기서, 달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에서 언급된 용어 "할로겐 원자"는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 의미하고,
여기서, 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 상기 정의에 포함된 알킬 및 알콕시 그룹은, 달리 기재되지 않는 경우, 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 상기 언급된 디알킬화된 그룹의 알킬 그룹, 예를 들면, 디알킬아미노 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고,
상기 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자는, 달리 기재되지 않는 경우, 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있는 화학식 I의 화합물, 이의 토오토머, 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염을 포함한다.
본 발명의 제8 양태는 양태 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7에 상응하고, 그룹 A가 그룹
Figure 112006092296514-PCT00009
인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 제9 양태는
A가 화학식
Figure 112006092296514-PCT00010
의 그룹이고,
m이 1 또는 2의 수이고,
R8a이 각각 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-5-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-5-알킬, C1-5-알콕시, C1-5-알콕시-C1-5-알킬, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, 아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬아미노-C1-5-알킬, 디-(C1-5-알킬)-아미노-C1-5-알킬, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐 또는 C1-5-알킬카보닐아미노 그룹이고,
상기 언급된 치환된 5 내지 7원의 그룹 A에서, 치환체로서 R8a에 임의로 도입된 헤테로원자 F, Cl, Br, I, O 또는 N은 정확하게 하나의 탄소 원자에 의해 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자와 구분되지 않고,
R8b가 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-5-알킬 그룹이고,
X1이 카보닐, 티오카보닐, C=NR8c, C=N-OR8c, C=N-NO2, C=N-CN 또는 설포닐 그룹이고,
R8c가 각각 서로 독립적으로 수소 원자, C1-5-알킬, C1-5-알킬카보닐, C1-5-알킬옥시카보닐 또는 C1-5-알킬설포닐 그룹이고,
X2가 산소 원자 또는 -NR8b 그룹이고,
X3이 카보닐, 티오카보닐, C=NR8c, C=N-OR8c, C=N-NO2, C=N-CN 또는 설포닐 그룹이고,
X4가 산소 또는 황 원자 또는 -NR8c 그룹이고,
R1이 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, C1-3-알킬 또는 C1-3-알콕시 그룹(여기서, C1-3-알킬 또는 C1-3-알콕시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있다), C2-3-알케닐, C2-3-알키닐, 니트릴, 니 트로 또는 아미노 그룹이고,
R2가 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이고,
R3이 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이고,
R4 및 R5가 각각 서로 독립적으로 수소 원자, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐 그룹, 직쇄 또는 측쇄의 C1-6-알킬 그룹; 카복시, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C1-5-알콕시카보닐, C4-6-사이클로알킬렌이미노카보닐 그룹; 페닐 또는 헤테로아릴 잔기가 할로겐 원자, C1-5-알킬, 디-(C1-5-알킬)-아미노, 하이드록시, C1-5-알킬옥시, 모노-, 디- 또는 트리플루오로메톡시, 카복시 및 C1-5-알킬옥시카보닐 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 1치환 내지 3치환될 수 있는 페닐, 헤테로아릴, 페닐-C1-5-알킬 또는 헤테로아릴-C1-5-알킬 그룹; 3 내지 7원의 사이클로알킬, 사이클로알킬렌이미노, 사이클로알킬-C1-5-알킬 또는 사이클로알킬렌이미노-C1-3-알킬 그룹이고,
여기서, 직쇄 또는 측쇄의 C1-6-알킬 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고, C3-5-사이클로알킬 그룹, 니트 릴, 하이드록시, C1-5-알킬옥시 그룹(여기서, C1-5-알킬옥시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있다), 알릴옥시, 프로파길옥시, 벤질옥시, C1-5-알킬카보닐옥시, C1-5-알킬옥시카보닐옥시, 카복시-C1-5-알킬옥시, C1-5-알킬옥시카보닐-C1-5-알킬옥시, 머캅토, C1-5-알킬설파닐, C1-5-알킬설포닐, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노설포닐, C1-5-알킬아미노설포닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노설포닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노설포닐, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C1-5-알킬카보닐아미노, C1-5-알킬-설포닐아미노, N-(C1-5-알킬설포닐)-C1-5-알킬아미노 또는 C3-6-사이클로알킬카보닐-아미노 그룹에 의해 치환될 수 있고,
여기서, 사이클릭 잔기의 4 내지 7원의 사이클릭 그룹에서 메틸렌 그룹은 임의로 -N(R8c) 그룹, 산소 또는 황 원자 또는 -S(O) 또는 -S(O)2 그룹으로 교체될 수 있거나,
여기서, 사이클릭 잔기의 4 내지 7원의 사이클릭 그룹에서 2개의 인접한 메틸렌 그룹은 함께 임의로 -C(O)N(R8b) 또는 -S(O)2N(R8b) 그룹으로 교체될 수 있거나,
여기서, 사이클릭 잔기의 6 또는 7원의 사이클릭 그룹에서 3개의 인접한 메틸렌 그룹은 임의로 함께 치환된 -OC(O)N(R8b) 또는 -N(R8b)C(O)N(R8b) 또는 -N(R8b)S(O)2N(R8b) 그룹으로 교체될 수 있고,
단, 산소 및 질소로부터 선택된 2개의 헤테로원자가 정확하게 하나의 임의로 치환된 -CH2 그룹에 의해 서로 구분되는 상기 기재된 바와 같은 3 내지 7원의 사이클로알킬, 사이클로알킬렌이미노, 사이클로알킬-C1-5-알킬 또는 사이클로알킬렌이미노-C1-3-알킬 그룹은 제외되고,
여기서, 상기 기재된 바와 같은 3 내지 7원의 사이클로알킬, 사이클로알킬렌이미노, 사이클로알킬-C1-5-알킬 또는 사이클로알킬렌이미노-C1-3-알킬 그룹은 각각 1 또는 2개의 -CH2 그룹에서 1 또는 2개의 C1-3-알킬 그룹으로 치환될 수 있거나,
R4 및 R5가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 C3-8-사이클로알킬 또는 C3-8-사이클로알케닐 그룹을 형성하고,
여기서, C3-8-사이클로알킬 또는 C4-8-사이클로알케닐 그룹은 개별적인 탄소 원자에서 C2-5-알킬렌 그룹으로 또는 2개의 상이한 탄소 원자에서 동시에 C1-4-알킬렌 그룹으로 치환되어 상응하는 스피로사이클릭 그룹 또는 브릿지드 바이사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
여기서, C4-8-사이클로알킬 또는 C5-8-사이클로알케닐 그룹 또는 상기 기재된 바와 같은 상응하는 스피로사이클릭 그룹 또는 상응하는 브릿지드 바이사이클릭 그룹의 하나의 메틸렌 그룹은 산소 또는 황 원자, -N(R8c) 또는 카보닐, 설피닐 또는 설포닐 그룹으로 교체될 수 있고/거나,
C4-8-사이클로알킬 그룹의 2개의 직접적으로 인접한 메틸렌 그룹은 함께 -C(O)N(R8b), -C(O)O 또는 -S(O)2N(R8b) 그룹으로 교체될 수 있고/거나,
C6-8-사이클로알킬 그룹의 3개의 직접적으로 인접한 메틸렌 그룹은 함께 -OC(O)N(R8b), -N(R8b)C(O)N(R8b) 또는 -N(R8b)S(O)2N(R8b) 그룹으로 교체될 수 있고,
여기서, C3-8-사이클로알킬 그룹 또는 상기 기재된 바와 같은 상응하는 스피로사이클릭 그룹 또는 상응하는 브릿지드 바이사이클릭 그룹의 1 내지 3개의 탄소 원자는 임의로 서로 독립적으로 각각 1 또는 2개의 플루오르 원자 또는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 C1-5-알킬, 니트릴, 하이드록시, C1-5-알킬옥시, C1-5-알킬카보닐옥시, 카복시-C1-5-알킬, C1-5-알킬옥시카보닐-C1-5-알킬, C1-5-알킬설파닐, C1-5-알킬설포닐, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노설포닐, C1-5-알킬아미노설포닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노설포닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노설포닐, 아 미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C1-5-알킬카보닐아미노, C1-5-알킬-설포닐아미노, N-(C1-5-알킬설포닐)-C1-5-알킬아미노 또는 C3-6-사이클로알킬카보닐-아미노 그룹으로 치환될 수 있고,
여기서, C3-8-사이클로알케닐 그룹의 1 또는 2개의 탄소 원자는 임의로 서로 독립적으로 각각 C1-5-알킬, 니트릴, 카복시-C1-5-알킬, C1-5-알킬옥시카보닐-C1-5-알킬, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노설포닐, C1-5-알킬아미노설포닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노설포닐 또는 C3-6-사이클로알킬렌이미노설포닐 그룹으로 치환될 수 있고,
이중 결합으로 또 다른 탄소 원자에 결합되지 않은, C4-8-사이클로알케닐 그룹의 1 또는 2개의 탄소 원자는 임의로 서로 독립적으로 1 또는 2개의 플루오르 원자 또는 하이드록시, C1-5-알킬옥시, C1-5-알킬카보닐옥시, C1-5-알킬설파닐, C1-5-알킬설포닐, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C1-5-알킬카보닐아미노, C1-5-알킬-설포닐아미노, N-(C1-5-알킬설포닐)-C1-5-알킬아미노 또는 C3-6-사이클로알킬카보닐-아미노 그룹으로 치환될 수 있고,
단, R4 및 R5로부터 함께 형성된 이러한 종류의 C3-8-사이클로알킬 또는 C3-8- 사이클로알케닐 그룹 또는 상기 기재된 바와 같은 상응하는 스피로사이클릭 그룹 또는 상응하는 브릿지드 바이사이클릭 그룹은 제외되고,
여기서, 산소 및 질소로부터 선택된 사이클릭 그룹의 2개의 헤테로원자는 정확하게 하나의 임의로 치환된 -CH2 그룹에 의해 서로 구분되고/거나,
여기서, 그룹 R4 및 R5가 결합된 탄소 원자와 직접적으로 연결된, 사이클릭 그룹의 1 또는 2개의 메틸렌 그룹은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 교체되고/거나,
여기서, 산소, 질소, 황 및 할로겐 원자로부터 선택된 헤테로원자가 사이클릭 그룹에 직접적으로 결합됨을 특징으로 하는, 사이클릭 그룹에 결합된 치환체는, 설폰 그룹을 제외하고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 또 다른 헤테로원자와 정확하게 하나의 임의로 치환된 메틸렌 그룹에 의해 구분되고,
6원의 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하고,
5원의 헤테로아릴 그룹은 C1-3-알킬, 페닐 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹 또는 산소 또는 황 원자로 임의로 치환된 이미노 그룹; C1-3-알킬, 페닐, 아미노-C2-3-알킬, C1-3-알킬-아미노-C2-3-알킬, 디-(C1-3-알킬)-아미노-C2-3-알킬, C3-6-사이클로-알킬렌이미노-C1-3-알킬 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹 또는 산소 또는 황 원자 및 추가로 질소 원자로 임의로 치환된 이미노 그룹; 또는 C1-3-알킬 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹 및 2 또는 3개의 질소 원자로 임의로 치환된 이미노 그룹을 함유하고,
탄소 골격에서 상기 언급된 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹은 1 또는 2개의 그룹 R7로 치환될 수 있고,
또한, 플루오르, 염소 또는 브롬 원자 또는 그룹 R7로 임의로 치환된 페닐 환은 상기 언급된 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에 2개의 인접한 탄소 원자를 통해 융합될 수 있고,
결합은 헤테로사이클릭 잔기 또는 융합된 페닐 환의 질소 원자 또는 탄소 원자를 통해 수행되고,
달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에서 언급된 용어 "할로겐 원자"는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 의미하고,
달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에 포함된 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 상기 언급된 디알킬화된 그룹의 알킬 그룹, 예를 들면, 디알킬아미노 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고,
달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자는 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있는 화학식 I의 화합물, 이의 토오토머, 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염을 포함한다.
모노사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예는 피리딜, N-옥시-피리딜, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, [1,2,3]트리아지닐, [1,3,5]트리아지닐, [1,2,4]트리아지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, [1,2,4]트리아졸릴, [1,2,3]트리아졸릴, 테트라 졸릴, 푸라닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, [1,2,3]옥사디아졸릴, [1,2,4]옥사디아졸릴, 푸라자닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, [1,2,3]티아디아졸릴, [1,2,4]티아디아졸릴 또는 [1,2,5]티아디아졸릴 그룹이다.
바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예는 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조[c]푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조[c]티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤조[c]-이소티아졸릴, 벤조[d]이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조[c]이속사졸릴, 벤조[d]-이속사졸릴, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[1,2,5]티아디아졸릴, 벤조[1,2,3]티아디아졸릴, 벤조[d][1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 벤조트리아졸릴, 신놀리닐, 퀴놀리닐, N-옥시-퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, N-옥시-퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴 또는 1-옥사-2,3-디아자인데닐 그룹이다.
상기 정의에서 언급된 C1-6-알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급--부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오-펜틸, 3-메틸-2-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,2-디메틸-3-부틸 또는 2,3-디메틸-2-부틸 그룹이다.
상기 정의에서 언급된 C1-5-알킬옥시 그룹의 예는 메틸옥시, 에틸옥시, 1-프로필옥시, 2-프로필옥시, n-부틸옥시, 2급-부틸-옥시, 3급--부틸옥시, 1-펜틸옥시, 2-펜틸옥시, 3-펜틸옥시 또는 네오-펜틸옥시 그룹이다.
상기 정의에서 언급된 C2-6-알케닐 그룹의 예는 에테닐, 1-프로펜-1-일, 2-프로펜-1-일, 1-부텐-1-일, 2-부텐-1-일, 3-부텐-1-일, 1-펜텐-1-일, 2-펜텐-1-일, 3-펜텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 1-헥센-1-일, 2-헥센-1-일, 3-헥센-1-일, 4-헥센-1-일, 5-헥센-1-일, 부트-1-엔-2-일, 부트-2-엔-2-일, 부트-1-엔-3-일, 2-메틸-프로프-2-엔-1-일, 펜트-1-엔-2-일, 펜트-2-엔-2-일, 펜트-3-엔-2-일, 펜트-4-엔-2-일, 펜트-1-엔-3-일, 펜트-2-엔-3-일, 2-메틸-부트-1-엔-1-일, 2-메틸-부트-2-엔-1-일, 2-메틸-부트-3-엔-1-일, 2-에틸-프로프-2-엔-1-일, 헥스-1-엔-2-일, 헥스-2-엔-2-일, 헥스-3-엔-2-일, 헥스-4-엔-2-일, 헥스-5-엔-2-일, 헥스-1-엔-3-일, 헥스-2-엔-3-일, 헥스-3-엔-3-일, 헥스-4-엔-3-일, 헥스-5-엔-3-일, 헥스-1-엔-4-일, 헥스-2-엔-4-일, 헥스-3-엔-4-일, 헥스-4-엔-4-일, 헥스-5-엔-4-일, 4-메틸-펜트-1-엔-3-일, 3-메틸-펜트-1-엔-3-일, 2-메틸-펜트-1-엔-3-일, 2,3-디메틸-부트-1-엔-3-일, 3,3-디메틸-부트-1-엔-2-일 또는 2-에틸-부트-1-엔-3-일 그룹이다,
상기 정의에서 언급된 C2-6-알키닐 그룹의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부틴-1-일, 1-부틴-3-일, 2-부틴-1-일, 3-부틴-1-일, 1-펜틴-1-일, 1-펜틴-3-일, 1-펜틴-4-일, 2-펜틴-1-일, 2-펜틴-3-일, 3-펜틴-1-일, 4-펜틴-1-일, 2-메틸-1-부틴-4-일, 3-메틸-1-부틴-1-일, 3-메틸-1-부틴-3-일, 1-헥신-1-일, 2-헥신-1-일, 3-헥신-1-일, 4-헥신-1-일, 5-헥신-1-일, 1-헥신-3-일, 1-헥신-4-일, 1-헥신-5-일, 2-헥신-4-일, 2-헥신-5-일, 3-헥신-5-일, 3-메틸-1-펜틴-3-일, 4-메틸-1-펜틴-3-일, 3-메틸-1-펜틴-4-일, 4-메틸-1-펜틴-4-일, 4-메틸-2-펜틴-4-일, 4-메틸-2-펜틴-1-일, 2,2-디메틸-3-부틴-1-일 또는 2-에틸-3-부틴-1-일 그룹이다.
생체 내에서 카복시 그룹으로 전환될 수 있는 그룹은, 예를 들면, 알코올에 의해 에스테르화되는 카복시 그룹이고, 여기서 알코올성 잔기는 바람직하게는 C1-6-알칸올, 페닐-C1-3-알칸올, C3-9-사이클로알칸올, C5-7-사이클로알켄올, C3-5-알켄올, 페닐-C3-5-알켄올, C3-5-알킨올 또는 페닐-C3-5-알킨올이고, 단, 산소 원자에 대한 결합은 이중 또는 삼중 결합, C3-8-사이클로알킬-C1-3-알칸올 또는 화학식 R9-CO-O-(R10CR11)-OH의 알코올을 갖는 탄소 원자로부터 출발하지 않고, 여기서 R9는 C1-8-알킬, C5-7-사이클로알킬, 페닐 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹이고, R10은 수소 원자, C1-3-알킬, C5-7-사이클로알킬 또는 페닐 그룹이고, R11은 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이다.
생체 내에서 카복시 그룹으로부터 개열될 수 있는 바람직한 그룹은 C1-6-알콕시 그룹, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸-옥시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시 또는 사이클로헥실옥시 그룹 또는 페닐-C1-3-알콕시 그룹, 예를 들면, 벤질옥시 그룹을 포함한다.
생체 내에서 하이드록실 그룹으로 전환될 수 있는 그룹은, 예를 들면, 카복실산에 의해 에스테르화되는 하이드록실 그룹이고, 여기서 카복실산 잔기는 바람직하게는 C1-7-알칸산, 페닐-C1-3-알칸산, C3-9-사이클로알킬카복실산, C5-7-사이클로알켄 카복실산, C3-7-알켄산, 페닐-C3-5-알켄산, C3-7-알킨산 또는 페닐-C3-5-알킨산이고, 카복실산 그룹의 개별적인 메틸렌 그룹은 산소 원자로 교체될 수 있고, 단, 산소 원자에 대한 결합은 이중 또는 삼중 결합을 갖는 탄소 원자로부터 출발하지 않는다.
생체 내에서 하이드록실 그룹으로부터 개열될 수 있는 바람직한 그룹의 예는 C1-7-아실 그룹, 예를 들면, 포밀, 아세틸, n-프로피오닐, 이소프로피오닐, n-프로파노일, n-부타노일, n-펜타노일, n-헥사노일 또는 사이클로헥실카보닐 그룹 또는 벤질 그룹 뿐만 아니라 메톡시아세틸, 1-메톡시프로피오닐, 2-메톡시프로피오닐 또는 2-메톡시-에톡시아세틸 그룹을 포함한다.
A, R4 및/또는 R5가 생체 내에서 카복시 또는 하이드록실 그룹으로 전환될 수 있는 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물은 A, R4 및/또는 R5가 카복시 또는 하이드록실 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물을 위한 전구 약물이다.
본 발명의 제10 양태는
A가 화학식
Figure 112006092296514-PCT00011
의 그룹이고,
m이 1 또는 2의 수이고,
R8a이 각각 서로 독립적으로 수소 또는 플루오르 원자 또는 C1-5-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-5-알킬, C1-5-알콕시, C1-5-알콕시-C1-5-알킬, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, 아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬아미노-C1-5-알킬, 디-(C1-5-알킬)-아미노-C1-5-알킬, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐 또는 C1-5-알킬카보닐아미노 그룹이고,
상기 언급된 치환된 5 내지 7원의 그룹 A에서, 치환체로서 R8a에 임의로 도입된 헤테로원자 F, O 또는 N은 정확하게 하나의 탄소 원자에 의해 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자와 구분되지 않고,
R8b가 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-5-알킬 그룹이고,
X1이 카보닐, 티오카보닐, C=NR8c, C=N-OR8c, C=N-NO2, C=N-CN 또는 설포닐 그룹이고,
R8c가 각각 서로 독립적으로 수소 원자, C1-5-알킬, C1-5-알킬카보닐, C1-5-알킬옥시카보닐 또는 C1-5-알킬설포닐 그룹이고,
X2가 산소 원자 또는 -NR8b 그룹이고,
X3이 카보닐, 티오카보닐, C=NR8c, C=N-OR8c, C=N-NO2, C=N-CN 또는 설포닐 그룹이고,
X4가 산소 또는 황 원자 또는 -NR8c 그룹이고,
R1이 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, C1-3-알킬 또는 C1-3-알콕시 그룹(여기서, C1-3-알킬 또는 C1-3-알콕시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있다), C2-3-알케닐, C2-3-알키닐, 니트릴, 니트로 또는 아미노 그룹이고,
R2가 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이고,
R3이 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이고,
R4 및 R5가 각각 서로 독립적으로 수소 원자, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐 그룹, 직쇄 또는 측쇄의 C1-6-알킬 그룹; 카복시, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C1-5-알콕시카보닐, C4-6-사이클로알킬렌이미노카보닐 그룹; 페닐 또는 헤테로아릴 잔기가 할로겐 원자, C1-5-알킬, 디-(C1-5-알킬)-아미노, 하이드록시, C1-5-알킬옥시, 모노-, 디- 또 는 트리플루오로메톡시, 카복시 및 C1-5-알킬옥시카보닐 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 1치환 내지 3치환될 수 있는 페닐, 헤테로아릴, 페닐-C1-5-알킬 또는 헤테로아릴-C1-5-알킬 그룹; 3 내지 7원의 사이클로알킬, 사이클로알킬렌이미노, 사이클로알킬-C1-5-알킬 또는 사이클로알킬렌이미노-C1-3-알킬 그룹이고,
여기서, 직쇄 또는 측쇄의 C1-6-알킬 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고, C3-5-사이클로알킬 그룹, 니트릴, 하이드록시, C1-5-알킬옥시 그룹(여기서, C1-5-알킬옥시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있다), 알릴옥시, 프로파길옥시, 벤질옥시, C1-5-알킬카보닐옥시, C1-5-알킬옥시카보닐옥시, 카복시-C1-5-알킬옥시, C1-5-알킬옥시카보닐-C1-5-알킬옥시, 머캅토, C1-5-알킬설파닐, C1-5-알킬설포닐, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노설포닐, C1-5-알킬아미노설포닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노설포닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노설포닐, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C1-5-알킬카보닐아미노, C1-5-알킬-설포닐아미노, N-(C1-5-알킬설포닐)-C1-5-알킬아미노 또는 C3-6-사이클로알킬카보닐-아미노 그룹에 의해 치환될 수 있고,
여기서, 사이클릭 잔기의 4 내지 7원의 사이클릭 그룹에서 메틸렌 그룹은 임의로 -N(R8c) 그룹, 산소 또는 황 원자 또는 -S(O) 또는 -S(O)2 그룹으로 교체될 수 있거나,
여기서, 사이클릭 잔기의 4 내지 7원의 사이클릭 그룹에서 2개의 인접한 메틸렌 그룹은 함께 임의로 -C(O)N(R8b)- 또는 -S(O)2N(R8b) 그룹으로 교체될 수 있거나,
여기서, 사이클릭 잔기의 6 또는 7원의 사이클릭 그룹에서 3개의 인접한 메틸렌 그룹은 임의로 함께 치환된 -OC(O)N(R8b) 또는 -N(R8b)C(O)N(R8b) 또는 -N(R8b)S(O)2N(R8b) 그룹으로 교체될 수 있고,
단, 산소 및 질소로부터 선택된 2개의 헤테로원자가 정확하게 하나의 임의로 치환된 -CH2 그룹에 의해 서로 구분되는 상기 기재된 바와 같은 3 내지 7원의 사이클로알킬, 사이클로알킬렌이미노, 사이클로알킬-C1-5-알킬 또는 사이클로알킬렌이미노-C1-3-알킬 그룹은 제외되고,
여기서, 상기 기재된 바와 같은 3 내지 7원의 사이클로알킬, 사이클로알킬렌이미노, 사이클로알킬-C1-5-알킬 또는 사이클로알킬렌이미노-C1-3-알킬 그룹은 각각 1 또는 2개의 -CH2 그룹에서 1 또는 2개의 C1-3-알킬 그룹으로 치환될 수 있거나,
R4 및 R5가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 C3-8-사이클로알킬 또는 C3-8-사이클로알케닐 그룹을 형성하고,
여기서, C3-8-사이클로알킬 또는 C4-8-사이클로알케닐 그룹은 개별적인 탄소 원자에서 C2-5-알킬렌 그룹으로 또는 2개의 상이한 탄소 원자에서 동시에 C1-4-알킬렌 그룹으로 치환되어 상응하는 스피로사이클릭 그룹 또는 브릿지드 바이사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
여기서, C4-8-사이클로알킬 또는 C5-8-사이클로알케닐 그룹 또는 상기 기재된 바와 같은 상응하는 스피로사이클릭 그룹 또는 상응하는 브릿지드 바이사이클릭 그룹의 하나의 메틸렌 그룹은 산소 또는 황 원자, -N(R8c), 또는 카보닐, 설피닐 또는 설포닐 그룹으로 교체될 수 있고/거나,
C4-8-사이클로알킬 그룹의 2개의 직접적으로 인접한 메틸렌 그룹은 함께 -C(O)N(R8b), -C(O)O 또는 -S(O)2N(R8b) 그룹으로 교체될 수 있고/거나,
C6-8-사이클로알킬 그룹의 3개의 직접적으로 인접한 메틸렌 그룹은 함께 -OC(O)N(R8b), -N(R8b)C(O)N(R8b) 또는 -N(R8b)S(O)2N(R8b) 그룹으로 교체될 수 있고,
여기서, C3-8-사이클로알킬 그룹 또는 상기 기재된 바와 같은 상응하는 스피로사이클릭 그룹 또는 상응하는 브릿지드 바이사이클릭 그룹의 1 내지 3개의 탄소 원자는 임의로 서로 독립적으로 각각 1 또는 2개의 플루오르 원자 또는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 C1-5-알킬, 니트릴, 하이드록시, C1-5-알킬옥시, C1-5-알킬카보닐옥시, 카복시-C1-5-알킬, C1-5-알킬옥시카보닐-C1-5-알킬, C1-5-알킬설파닐, C1-5-알킬설포닐, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노설포닐, C1-5-알킬아미노설포닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노설포닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노설포닐, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C1-5-알킬카보닐아미노, C1-5-알킬-설포닐아미노, N-(C1-5-알킬설포닐)-C1-5-알킬아미노 또는 C3-6-사이클로알킬카보닐-아미노 그룹으로 치환될 수 있고,
여기서, C3-8-사이클로알케닐 그룹의 1 또는 2개의 탄소 원자는 임의로 서로 독립적으로 C1-5-알킬, 니트릴, 카복시-C1-5-알킬, C1-5-알킬옥시카보닐-C1-5-알킬, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노설포닐, C1-5-알킬아미노설포닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노설포닐 또는 C3-6-사이클로알킬렌이미노설포닐 그룹으로 치환될 수 있고,
이중 결합으로 또 다른 탄소 원자에 결합되지 않은, C4-8-사이클로알케닐 그룹의 1 또는 2개의 탄소 원자는 임의로 서로 독립적으로 1 또는 2개의 플루오르 원 자 또는 하이드록시, C1-5-알킬옥시, C1-5-알킬카보닐옥시, C1-5-알킬설파닐, C1-5-알킬설포닐, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C1-5-알킬카보닐아미노, C1-5-알킬-설포닐아미노, N-(C1-5-알킬설포닐)-C1-5-알킬아미노 또는 C3-6-사이클로알킬카보닐-아미노 그룹으로 치환될 수 있고,
단, R4 및 R5로부터 함께 형성된 종류의 C3-8-사이클로알킬 또는 C3-8-사이클로알케닐 그룹 또는 상기 기재된 바와 같은 상응하는 스피로사이클릭 그룹 또는 상응하는 브릿지드 바이사이클릭 그룹은 제외되고,
여기서, 산소 및 질소로부터 선택된 사이클릭 그룹의 2개의 헤테로원자는 정확하게 하나의 임의로 치환된 -CH2 그룹에 의해 서로 구분되고/거나,
여기서, 그룹 R4 및 R5가 결합된 탄소 원자와 직접적으로 연결된, 사이클릭 그룹의 1 또는 2개의 메틸렌 그룹은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 교체되고/거나,
여기서, 산소, 질소, 황 및 할로겐 원자로부터 선택된 헤테로원자가 사이클릭 그룹에 직접적으로 결합됨을 특징으로 하는, 사이클릭 그룹에 결합된 치환체는, 설폰 그룹을 제외하고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 또 다른 헤테로원자와 정확하게 하나의 임의로 치환된 메틸렌 그룹에 의해 구분되고/거나,
여기서, 2개의 산소 원자는 함께 직접적으로 결합되고/거나,
여기서, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자는 또 다른 탄소 원자 에 이중 결합으로 연결된 탄소 원자에 직접적으로 연결되고/거나,
하나 이상이 산소 또는 황 원자 또는 -N(R8c) 그룹에 상응하는 3개의 환 멤버를 갖는 사이클릭 그룹을 함유하고,
R6이 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 니트릴 그룹, C1-3-알킬 그룹 또는 C1-3-알콕시 그룹이고, 여기서 C1-3-알킬 또는 C1-3-알콕시 그룹의 수소 원자는 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고,
R7이 서로 독립적으로 C1-3-알킬(여기서, 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있다), 하이드록시, C1-3-알킬옥시(여기서, 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있다), 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, C3-6-사이클로알킬렌이미노, 카복시, 니트릴, C1-3-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐 그룹이고,
달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에서 언급된 용어 "헤테로아릴 그룹"은 모노사이클릭 5 또는 6원의 헤테로아릴 그룹을 의미하고,
6원의 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하고,
5원의 헤테로아릴 그룹은 C1-3-알킬, 페닐 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹, 또는 산 소 또는 황 원자로 임의로 치환된 이미노 그룹; C1-3-알킬, 페닐, 아미노-C2-3-알킬, C1-3-알킬-아미노-C2-3-알킬, 디-(C1-3-알킬)-아미노-C2-3-알킬, C3-6-사이클로-알킬렌이미노-C1-3-알킬 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹 또는 산소 또는 황 원자 및 추가로 질소 원자로 임의로 치환된 이미노 그룹; 또는 C1-3-알킬 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹 및 2 또는 3개의 질소 원자로 임의로 치환된 이미노 그룹을 함유하고,
탄소 골격에서 상기 언급된 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹은 1 또는 2개의 그룹 R7로 치환될 수 있고,
또한, 플루오르, 염소 또는 브롬 원자 또는 그룹 R7로 임의로 치환된 페닐 환은 상기 언급된 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에 2개의 인접한 탄소 원자를 통해 융합될 수 있고,
결합은 헤테로사이클릭 잔기 또는 융합된 페닐 환의 질소 원자 또는 탄소 원자를 통해 수행되고,
달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에서 언급된 용어 "할로겐 원자"는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 의미하고,
달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에 포함된 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 상기 언급된 디알킬화된 그룹의 알킬 그룹, 예를 들면, 디알킬아미노 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고,
달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자는 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있는 화학식 I의 화합물, 이의 토오토머, 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염을 포함한다.
본 발명의 제11 양태는
A가 화학식
Figure 112006092296514-PCT00012
의 그룹이고,
m이 1 또는 2의 수이고,
R8a이 각각 서로 독립적으로 수소 또는 플루오르 원자 또는 C1-5-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-5-알킬, C1-5-알콕시, C1-5-알콕시-C1-5-알킬, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, 아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬아미노-C1-5-알킬, 디-(C1-5-알킬)-아미노-C1-5-알킬, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐 또는 C1-5-알킬카보닐아미노 그룹이고,
상기 언급된 치환된 5 내지 7원의 그룹 A에서, 치환체로서 R8a에 임의로 도 입된 헤테로원자 F, O 또는 N은 정확하게 하나의 탄소 원자에 의해 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자와 구분되지 않고,
R8b가 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-5-알킬 그룹이고,
X1이 카보닐, 티오카보닐, C=NR8c, C=N-OR8c, C=N-NO2, C=N-CN 또는 설포닐 그룹이고,
R8c가 각각 서로 독립적으로 수소 원자, C1-5-알킬, C1-5-알킬카보닐, C1-5-알킬옥시카보닐 또는 C1-5-알킬설포닐 그룹이고,
X2가 산소 원자 또는 -NR8b 그룹이고,
X3이 카보닐, 티오카보닐, C=NR8c, C=N-OR8c, C=N-NO2, C=N-CN 또는 설포닐 그룹이고,
X4가 산소 원자 또는 -NR8c 그룹이고,
R1이 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, C1-3-알킬 또는 C1-3-알콕시 그룹(여기서, C1-3-알킬 또는 C1-3-알콕시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있다) 또는 니트릴 그룹이고,
R2가 수소 또는 할로겐 원자 또는 메틸 그룹이고,
R3이 수소 원자 또는 메틸 그룹이고,
R4가 C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐 그룹, 직쇄 또는 측쇄의 C1-6-알킬 그룹; 카복시, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C1-5-알콕시카보닐, C4-6-사이클로알킬렌이미노카보닐 그룹; 페닐 또는 헤테로아릴 잔기가 할로겐 원자, C1-5-알킬, 디-(C1-5-알킬)-아미노, 하이드록시, C1-5-알킬옥시, 모노-, 디- 또는 트리플루오로메톡시, 카복시 및 C1-5-알킬옥시카보닐 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 1치환 내지 3치환될 수 있는 페닐, 헤테로아릴, 페닐-C1-5-알킬 또는 헤테로아릴-C1-5-알킬 그룹; 3 내지 7원의 사이클로알킬, 사이클로알킬렌이미노, 사이클로알킬-C1-5-알킬 또는 사이클로알킬렌이미노-C1-3-알킬 그룹이고,
여기서, 직쇄 또는 측쇄의 C1-6-알킬 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고, C3-5-사이클로알킬 그룹, 니트릴, 하이드록시, C1-5-알킬옥시 그룹(여기서, C1-5-알킬옥시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있다), 벤질옥시, C1-5-알킬카보닐옥시, C1-5-알킬옥시카보닐옥시, 카복시-C1-5-알킬옥시, C1-5-알킬옥시카보 닐-C1-5-알킬옥시, C1-5-알킬설파닐, C1-5-알킬설포닐, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노설포닐, C1-5-알킬아미노설포닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노설포닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노설포닐, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C1-5-알킬카보닐아미노, C1-5-알킬-설포닐아미노 또는 N-(C1-5-알킬설포닐)-C1-5-알킬아미노 그룹에 의해 치환될 수 있고,
여기서, 사이클릭 잔기의 4 내지 7원의 사이클릭 그룹에서 메틸렌 그룹은 임의로 -N(R8c) 그룹, 산소 또는 황 원자 또는 -S(O) 또는 -S(O)2 그룹으로 교체될 수 있거나,
여기서, 사이클릭 잔기의 4 내지 7원의 사이클릭 그룹에서 2개의 인접한 메틸렌 그룹은 함께 임의로 -C(O)N(R8b)- 또는 -S(O)2N(R8b) 그룹으로 교체될 수 있거나,
여기서, 사이클릭 잔기의 6 또는 7원의 사이클릭 그룹에서 3개의 인접한 메틸렌 그룹은 임의로 함께 치환된 -OC(O)N(R8b) 또는 -N(R8b)C(O)N(R8b) 또는 -N(R8b)S(O)2N(R8b) 그룹으로 교체될 수 있고,
단, 산소 및 질소로부터 선택된 2개의 헤테로원자가 정확하게 하나의 임의로 치환된 -CH2 그룹에 의해 서로 구분되는 상기 기재된 바와 같은 3 내지 7원의 사이클로알킬, 사이클로알킬렌이미노, 사이클로알킬-C1-5-알킬 또는 사이클로알킬렌이미노-C1-3-알킬 그룹은 제외되고,
여기서, 상기 기재된 바와 같은 3 내지 7원의 사이클로알킬, 사이클로알킬렌이미노, 사이클로알킬-C1-5-알킬 또는 사이클로알킬렌이미노-C1-3-알킬 그룹은 각각 1 또는 2개의 -CH2 그룹에서 1 또는 2개의 C1-3-알킬 그룹으로 치환될 수 있고,
R5가 수소 원자, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-6-알킬 그룹이고,
여기서, 직쇄 또는 측쇄의 C1-6-알킬 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고, 임의로 C1-5-알킬옥시 그룹으로 치환될 수 있고, 여기서 C1-5-알킬옥시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있거나,
R4 및 R5가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 C3-8-사이클로알킬 또는 C3-8-사이클로알케닐 그룹을 형성하고,
여기서, C3-8-사이클로알킬 또는 C4-8-사이클로알케닐 그룹은 개별적인 탄소 원자에서 C2-5-알킬렌 그룹으로 또는 2개의 상이한 탄소 원자에서 동시에 C1-4-알킬렌 그룹으로 치환되어 상응하는 스피로사이클릭 그룹 또는 브릿지드 바이사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
여기서, C4-8-사이클로알킬 또는 C5-8-사이클로알케닐 그룹 또는 상기 기재된 바와 같은 상응하는 스피로사이클릭 그룹 또는 상응하는 브릿지드 바이사이클릭 그룹의 하나의 메틸렌 그룹은 산소 또는 황 원자, -N(R8c), 또는 카보닐 또는 설포닐 그룹으로 교체될 수 있고/거나,
C4-8-사이클로알킬 그룹의 2개의 직접적으로 인접한 메틸렌 그룹은 함께 -C(O)N(R8b), -C(O)O 또는 -S(O)2N(R8b) 그룹으로 교체될 수 있고/거나,
C6-8-사이클로알킬 그룹의 3개의 직접적으로 인접한 메틸렌 그룹은 함께 -OC(O)N(R8b), -N(R8b)C(O)N(R8b) 또는 -N(R8b)S(O)2N(R8b) 그룹으로 교체될 수 있고,
여기서, C3-8-사이클로알킬 그룹 또는 상기 기재된 바와 같은 상응하는 스피로사이클릭 그룹 또는 상응하는 브릿지드 바이사이클릭 그룹의 1 내지 3개의 탄소 원자는 임의로 서로 독립적으로 각각 1 또는 2개의 플루오르 원자 또는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 C1-5-알킬, 니트릴, 하이드록시, C1-5-알킬옥시, C1-5-알킬카보닐옥시, 카복시-C1-5-알킬, C1-5-알킬옥시카보닐-C1-5-알킬, C1-5-알킬설파닐, C1-5-알킬설포닐, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디- (C1-5-알킬)-아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노설포닐, C1-5-알킬아미노설포닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노설포닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노설포닐, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C1-5-알킬카보닐아미노, C1-5-알킬-설포닐아미노 또는 N-(C1-5-알킬설포닐)-C1-5-알킬아미노 그룹으로 치환될 수 있고,
여기서, C3-8-사이클로알케닐 그룹의 1 또는 2개의 탄소 원자는 임의로 서로 독립적으로 C1-5-알킬, 니트릴, 카복시-C1-5-알킬, C1-5-알킬옥시카보닐-C1-5-알킬, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노설포닐, C1-5-알킬아미노설포닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노설포닐 또는 C3-6-사이클로알킬렌이미노설포닐 그룹으로 치환될 수 있고,
이중 결합으로 또 다른 탄소 원자에 결합되지 않은, C4-8-사이클로알케닐 그룹의 1 또는 2개의 탄소 원자는 임의로 서로 독립적으로 1 또는 2개의 플루오르 원자 또는 하이드록시, C1-5-알킬옥시, C1-5-알킬카보닐옥시, C1-5-알킬설파닐, C1-5-알킬설포닐, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C1-5-알킬카보닐아미노, C1-5-알킬-설포닐아미노, N-(C1-5-알킬설포닐)-C1-5-알킬아미노 또는 C3-6-사이클로알킬카보닐-아미노 그룹으로 치환될 수 있고,
단, R4 및 R5로부터 함께 형성된 종류의 C3-8-사이클로알킬 또는 C3-8-사이클로알케닐 그룹 또는 상기 기재된 바와 같은 상응하는 스피로사이클릭 그룹 또는 상응하는 브릿지드 바이사이클릭 그룹은 제외되고,
여기서, 산소 및 질소로부터 선택된 사이클릭 그룹의 2개의 헤테로원자는 정확하게 하나의 임의로 치환된 -CH2 그룹에 의해 서로 구분되고/거나,
여기서, 그룹 R4 및 R5가 결합된 탄소 원자와 직접적으로 연결된, 사이클릭 그룹의 1 또는 2개의 메틸렌 그룹은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 교체되고/거나,
여기서, 산소, 질소, 황 및 할로겐 원자로부터 선택된 헤테로원자가 사이클릭 그룹에 직접적으로 결합됨을 특징으로 하는, 사이클릭 그룹에 결합된 치환체는, 설폰 그룹을 제외하고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 또 다른 헤테로원자와 정확하게 하나의 임의로 치환된 메틸렌 그룹에 의해 구분되고/거나,
여기서, 2개의 산소 원자는 함께 직접적으로 결합되고/거나,
여기서, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자는 또 다른 탄소 원자에 이중 결합으로 연결된 탄소 원자에 직접적으로 연결되고/거나,
하나 이상이 산소 또는 황 원자 또는 -N(R8c) 그룹에 상응하는 3개의 환 멤버를 갖는 사이클릭 그룹을 함유하고,
R6이 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 니트릴 그룹, C1-3-알킬 그룹, 또는 C1-3-알콕시 그룹이고, 여기서 C1-3-알킬 또는 C1-3-알콕시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고,
R7이 서로 독립적으로 C1-3-알킬(여기서, 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있다), 하이드록시, C1-3-알킬옥시(여기서, 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있다), 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, C3-6-사이클로알킬렌이미노, 카복시, 니트릴, C1-3-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐 그룹이고,
달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에서 언급된 용어 "헤테로아릴 그룹"은 모노사이클릭 5 또는 6원의 헤테로아릴 그룹을 의미하고,
6원의 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하고,
5원의 헤테로아릴 그룹은 C1-3-알킬, 페닐 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹, 또는 산소 또는 황 원자로 임의로 치환된 이미노 그룹; C1-3-알킬, 페닐, 아미노-C2-3-알킬, C1-3-알킬-아미노-C2-3-알킬, 디-(C1-3-알킬)-아미노-C2-3-알킬, C3-6-사이클로-알킬렌이미노-C1-3-알킬 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹 또는 산소 또는 황 원자 및 추가로 질소 원자로 임의로 치환된 이미노 그룹; 또는 C1-3-알킬 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹 및 2 또는 3개의 질소 원자로 임의로 치환된 이미노 그룹을 함유하고,
또한, 플루오르, 염소 또는 브롬 원자 또는 C1-3-알킬, 하이드록시, C1-3-알킬옥시 그룹, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노 또는 C3-6-사이클로알킬렌이미노 그룹으로 임의로 치환된 페닐 환은 상기 언급된 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에 2개의 인접한 탄소 원자를 통해 융합될 수 있고,
결합은 헤테로사이클릭 잔기 또는 융합된 페닐 환의 질소 원자 또는 탄소 원자를 통해 수행되고,
달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에서 언급된 용어 "할로겐 원자"는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 의미하고,
달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에 포함된 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 상기 언급된 디알킬화된 그룹의 알킬 그룹, 예를 들면, 디알킬아미노 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고,
달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자는 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있는 화학식 I의 화합물, 이의 토오토머, 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염을 포함한다.
본 발명의 제12 양태는
A가 화학식
Figure 112006092296514-PCT00013
의 그룹이고,
m이 1 또는 2의 수이고,
R8a이 각각 서로 독립적으로 수소 또는 플루오르 원자 또는 C1-3-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, 디-(C1-3-알킬)-아미노-C1-3-알킬, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐 또는 C1-3-알킬카보닐아미노 그룹이고,
상기 언급된 치환된 5 내지 7원의 그룹 A에서, 치환체로서 R8a에 임의로 도입된 헤테로원자 F, Cl, Br, I, O 또는 N은 정확하게 하나의 탄소 원자에 의해 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자와 구분되지 않고,
R8b가 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이고,
X1이 카보닐, 티오카보닐, C=NR8c, C=N-OR8c, C=N-NO2, C=N-CN 또는 설포닐 그 룹이고,
R8c가 각각 서로 독립적으로 수소 원자, C1-3-알킬, C1-3-알킬카보닐, C1-4-알킬옥시카보닐 또는 C1-3-알킬설포닐 그룹이고,
X2가 산소 원자 또는 -NR8b 그룹이고,
X3이 카보닐, 티오카보닐, C=NR8c, C=N-OR8c, C=N-NO2, C=N-CN 또는 설포닐 그룹이고,
X4가 산소 원자 또는 -NR8c 그룹이고,
R1이 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, C1-3-알킬 또는 C1-3-알콕시 그룹이고, 여기서 C1-3-알킬 또는 C1-3-알콕시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고,
R2가 수소 또는 할로겐 원자 또는 메틸 그룹이고,
R3이 수소 원자이고,
R4가 C2-4-알케닐 또는 C2-4-알키닐 그룹; 직쇄 또는 측쇄의 C1-4-알킬 그룹; 임의로 페닐 또는 헤테로아릴 잔기가 할로겐 원자, C1-3-알킬, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 하이드록시, C1-3-알킬옥시, 모노-, 디- 또는 트리플루오로메톡시, 카복시- 및 C1-3-알킬옥시카보닐 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 1치환 내지 3치환될 수 있는 페닐, 헤테로아릴, 페닐-C1-3-알킬 또는 헤테로아릴-C1-3-알킬 그룹이고,
여기서, 직쇄 또는 측쇄의 C1-4-알킬 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고, 임의로 C3-5-사이클로알킬 그룹, 니트릴, 하이드록시, C1-3-알킬옥시 그룹(여기서, C1-3-알킬옥시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있다), 벤질옥시, C1-3-알킬카보닐옥시, C1-3-알킬옥시카보닐-C1-3-알킬옥시, C1-3-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노설포닐, C1-3-알킬아미노설포닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노설포닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노설포닐, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, C1-3-알킬카보닐아미노, C1-3-알킬-설포닐아미노 또는 N-(C1-3-알킬설포닐)-C1-3-알킬아미노 그룹으로 치환될 수 있고,
R5가 수소 원자, C2-4-알케닐 또는 C2-4-알키닐 그룹; 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-4-알킬 그룹이고,
여기서, 직쇄 또는 측쇄의 C1-4-알킬 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원 자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고, 임의로 C1-3-알킬옥시 그룹으로 치환될 수 있고, 여기서 C1-3-알킬옥시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있거나,
R4 및 R5가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 C3-8-사이클로알킬 또는 C3-8-사이클로알케닐 그룹을 형성하고,
여기서, C3-8-사이클로알킬 또는 C4-8-사이클로알케닐 그룹은 개별적인 탄소 원자에서 C2-5-알킬렌 그룹으로 또는 2개의 상이한 탄소 원자에서 동시에 C1-4-알킬렌 그룹으로 치환되서 상응하는 스피로사이클릭 그룹 또는 브릿지드 바이사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
여기서, C4-8-사이클로알킬 또는 C5-8-사이클로알케닐 그룹 또는 상기 기재된 바와 같은 상응하는 스피로사이클릭 그룹 또는 상응하는 브릿지드 바이사이클릭 그룹의 하나의 메틸렌 그룹은 산소 또는 황 원자 또는 설포닐 또는 -N(R8c) 그룹으로 교체될 수 있고/거나,
C4-8-사이클로알킬 그룹의 2개의 직접적으로 인접한 메틸렌 그룹은 함께 -C(O)N(R8b), -C(O)O- 또는 -S(O)2N(R8b) 그룹으로 교체될 수 있고/거나,
C6-8-사이클로알킬 그룹의 3개의 직접적으로 인접한 메틸렌 그룹은 함께 -OC(O)N(R8b), -N(R8b)C(O)N(R8b) 또는 -N(R8b)S(O)2N(R8b) 그룹으로 교체될 수 있고,
여기서, C3-8-사이클로알킬 그룹 또는 상기 기재된 바와 같은 상응하는 스피로사이클릭 그룹 또는 상응하는 브릿지드 바이사이클릭 그룹의 1 내지 3개의 탄소 원자는 임의로 서로 독립적으로 C1-3-알킬, 하이드록시, C1-3-알킬옥시, C1-3-알킬카보닐옥시, C1-3-알킬옥시카보닐, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, C1-3-알킬카보닐아미노 또는 C1-3-알킬-설포닐아미노 그룹으로 치환될 수 있고,
여기서, C3-8-사이클로알케닐 그룹의 1 또는 2개의 탄소 원자는 임의로 서로 독립적으로 C1-3-알킬 그룹으로 치환될 수 있고,
이중 결합으로 또 다른 탄소 원자에 결합되지 않은 C4-8-사이클로알케닐 그룹의 1 또는 2개의 탄소 원자는 임의로 서로 독립적으로 하이드록시, C1-3-알킬옥시 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노 그룹으로 치환될 수 있고,
단, R4 및 R5로부터 함께 형성된 종류의 C3-8-사이클로알킬 또는 C3-8-사이클로알케닐 그룹 또는 상기 기재된 바와 같은 상응하는 스피로사이클릭 그룹 또는 상응하는 브릿지드 바이사이클릭 그룹은 제외되고,
여기서, 산소 및 질소로부터 선택된 사이클릭 그룹의 2개의 헤테로원자는 정확하게 하나의 임의로 치환된 -CH2 그룹에 의해 서로 구분되고/거나,
여기서, 그룹 R4 및 R5가 결합된 탄소 원자와 직접적으로 연결된, 사이클릭 그룹의 1 또는 2개의 메틸렌 그룹은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 교체되고/거나,
여기서, 산소, 질소, 황 및 할로겐 원자로부터 선택된 헤테로원자가 사이클릭 그룹에 직접적으로 결합됨을 특징으로 하는, 사이클릭 그룹에 결합된 치환체는, 설폰 그룹을 제외하고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 또 다른 헤테로원자와 정확하게 하나의 임의로 치환된 메틸렌 그룹에 의해 구분되고/거나,
여기서, 2개의 산소 원자는 함께 직접적으로 결합되고/거나,
여기서, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자는 또 다른 탄소 원자에 이중 결합으로 연결된 탄소 원자에 직접적으로 연결되고/거나,
하나 이상이 산소 또는 황 원자 또는 -N(R8c) 그룹에 상응하는 3개의 환 멤버를 갖는 사이클릭 그룹을 함유하고,
R6이 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메틸 그룹 또는 메톡시 그룹이고, 여기서 메틸 또는 메톡시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고,
R7이 서로 독립적으로 C1-3-알킬(여기서, 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있다), 하이드록시, C1-3-알킬옥시(여기서, 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있다), 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, C3-6-사이클로알킬렌이미노, 카복시, 니트릴, C1-3-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐 그룹이고,
달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에서 언급된 용어 "헤테로아릴 그룹"은 모노사이클릭 5 또는 6원의 헤테로아릴 그룹을 의미하고,
6원의 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하고,
5원의 헤테로아릴 그룹은 C1-3-알킬, 페닐 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹, 또는 산소 또는 황 원자로 임의로 치환된 이미노 그룹; C1-3-알킬, 페닐, 아미노-C2-3-알킬, C1-3-알킬-아미노-C2-3-알킬, 디-(C1-3-알킬)-아미노-C2-3-알킬, C3-6-사이클로-알킬렌이미노-C1-3-알킬 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹 또는 산소 또는 황 원자 및 추가로 질소 원자로 임의로 치환된 이미노 그룹; 또는 C1-3-알킬 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹 및 2 또는 3개의 질소 원자로 임의로 치환된 이미노 그룹을 함유하고,
또한, 플루오르, 염소 또는 브롬 원자 또는 C1-3-알킬, 하이드록시, C1-3-알킬옥시 그룹, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노 또는 C3-6-사이클로알킬렌이미노 그룹으로 임의로 치환된 페닐 환은 상기 언급된 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에 2개의 인접한 탄소 원자를 통해 융합될 수 있고,
결합은 헤테로사이클릭 잔기 또는 융합된 페닐 환의 질소 원자 또는 탄소 원 자를 통해 수행되고,
달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에서 언급된 용어 "할로겐 원자"는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 의미하고,
달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에 포함된 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 상기 언급된 디알킬화된 그룹의 알킬 그룹, 예를 들면, 디알킬아미노 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고,
달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자는 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있는 화학식 I의 화합물, 이의 토오토머, 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염을 포함한다.
본 발명의 제13 양태는
A가 화학식
Figure 112006092296514-PCT00014
의 그룹이고,
m이 1 또는 2의 수이고,
R8a가 각각 서로 독립적으로 수소 또는 플루오르 원자 또는 C1-3-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, 아미노, C1-3-알킬아 미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노-C1-3-알킬 그룹이고,
상기 언급된 치환된 5- to 7원의 그룹 A에서, 치환체로서 임의로 R8a에 도입된 헤테로원자 F, O 또는 N는 정확하게 하나의 탄소 원자에 의해 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자와 구분되지 않고,
R8b가 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이고,
X1이 카보닐, 티오카보닐, C=NR8c, C=N-OR8c, C=N-NO2, C=N-CN 또는 설포닐 그룹이고,
R8c가 각각 서로 독립적으로 수소 원자, C1-3-알킬, C1-3-알킬카보닐 또는 C1-4-알킬옥시카보닐 그룹이고,
X2가 산소 원자 또는 -NR8b 그룹이고,
X3이 카보닐, 티오카보닐, C=NR8c, C=N-OR8c, C=N-NO2, C=N-CN 또는 설포닐 그룹이고,
X4가 산소 원자 또는 -NR8c 그룹이고,
R1이 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메틸 또는 메톡시 그룹이고, 여기서 메틸 또는 메톡시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고,
R2가 수소 또는 플루오르 원자 또는 메틸 그룹이고,
R3이 수소 원자이고,
R4가 C2-4-알케닐 또는 C2-4-알키닐 그룹; 직쇄 또는 측쇄의 C1-4-알킬 그룹; 또는 임의로 페닐 또는 헤테로아릴 잔기에서 할로겐 원자, C1-3-알킬, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 하이드록시, C1-3-알킬옥시, 모노-, 디- 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 1치환 내지 3치환될 수 있는 페닐, 헤테로아릴, 페닐-C1-3-알킬 또는 헤테로아릴-C1-3-알킬 그룹이고,
여기서, 직쇄 또는 측쇄의 C1-4-알킬 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고, 임의로 니트릴, 하이드록시, C1-3-알킬옥시 그룹(여기서, C1-3-알킬옥시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있다), 벤질옥시, C1-3-알킬카보닐옥시, C1-3-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노설포닐, C1-3-알킬아미노설포닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노설포닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노설포닐, 아미노, C1-3-알킬아미 노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, C1-3-알킬카보닐아미노 또는 C1-3-알킬-설포닐아미노 그룹으로 치환될 수 있고,
R5가 수소 원자 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-4-알킬 그룹이고,
여기서, 직쇄 또는 측쇄의 C1-4-알킬 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고, 임의로 C1-3-알킬옥시 그룹으로 치환될 수 있고, 여기서 C1-3-알킬옥시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있거나,
R4 및 R5가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 C3-8-사이클로알킬 또는 C4-8-사이클로알케닐 그룹을 형성하고,
여기서, C3-8-사이클로알킬 또는 C4-8-사이클로알케닐 그룹은 개별적인 탄소 원자에서 C2-5-알킬렌 그룹으로 또는 2개의 상이한 탄소 원자에서 동시에 C1-4-알킬렌 그룹으로 치환되어 상응하는 스피로사이클릭 그룹 또는 브릿지드 바이사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
여기서, C4-8-사이클로알킬 또는 C5-8-사이클로알케닐 그룹 또는 상기 기재된 바와 같은 상응하는 스피로사이클릭 그룹 또는 상응하는 브릿지드 바이사이클릭 그룹의 하나의 메틸렌 그룹은 산소 또는 황 원자 또는 설포닐 또는 -N(R8c) 그룹으로 교체될 수 있고/거나,
C4-8-사이클로알킬 그룹의 2개의 직접적으로 인접한 메틸렌 그룹은 함께 -C(O)N(R8b), -C(O)O- 또는 -S(O)2N(R8b) 그룹으로 교체될 수 있고/거나,
C6-8-사이클로알킬 그룹의 3개의 직접적으로 인접한 메틸렌 그룹은 함께 -OC(O)N(R8b), -N(R8b)C(O)N(R8b) 또는 -N(R8b)S(O)2N(R8b) 그룹으로 교체될 수 있고,
여기서, C3-8-사이클로알킬 그룹 또는 상기 기재된 바와 같은 상응하는 스피로사이클릭 그룹 또는 상응하는 브릿지드 바이사이클릭 그룹의 1 또는 2개의 탄소 원자는 임의로 서로 독립적으로 C1-3-알킬, 하이드록시, C1-3-알킬옥시, C1-3-알킬카보닐옥시, C1-3-알킬옥시카보닐, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, C1-3-알킬카보닐아미노 또는 C1-3-알킬-설포닐아미노 그룹으로 치환될 수 있고,
단, R4 및 R5로부터 함께 형성된 종류의 C3-8-사이클로알킬 또는 C4-8-사이클로알케닐 그룹 또는 상기 기재된 바와 같은 상응하는 스피로사이클릭 그룹 또는 상응하는 브릿지드 바이사이클릭 그룹은 제외되고,
여기서, 산소 및 질소로부터 선택된 사이클릭 그룹의 2개의 헤테로원자는 정확하게 하나의 임의로 치환된 -CH2 그룹에 의해 서로 구분되고/거나,
여기서, 그룹 R4 및 R5가 결합된 탄소 원자와 직접적으로 연결된, 사이클릭 그룹의 1 또는 2개의 메틸렌 그룹은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 교체되고/거나,
여기서, 산소, 질소, 황 및 할로겐 원자로부터 선택된 헤테로원자가 사이클릭 그룹에 직접적으로 결합됨을 특징으로 하는, 사이클릭 그룹에 결합된 치환체는, 설폰 그룹을 제외하고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 또 다른 헤테로원자와 정확하게 하나의 임의로 치환된 메틸렌 그룹에 의해 구분되고/거나,
여기서, 2개의 산소 원자는 함께 직접적으로 결합되고/거나,
여기서, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자는 또 다른 탄소 원자에 이중 결합으로 연결된 탄소 원자에 직접적으로 연결되고/거나,
하나 이상이 산소 또는 황 원자 또는 -N(R8c) 그룹에 상응하는 3개의 환 멤버를 갖는 사이클릭 그룹을 함유하고,
R6이 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메틸 그룹 또는 메톡시 그룹이고, 여기서 메틸 또는 메톡시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고,
R7이 서로 독립적으로 C1-3-알킬(여기서 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있다), 하이드록시, C1-3-알킬옥시(여기서, 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있다), 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, C3-6-사이클로알킬렌이미노, 카 복시, 니트릴, C1-3-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐 그룹이고,
달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에서 언급된 용어 "헤테로아릴 그룹"은 모노사이클릭 5 또는 6원의 헤테로아릴 그룹의 의미하고,
6원의 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하고,
5원의 헤테로아릴 그룹은 C1-3-알킬, 페닐 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹, 또는 산소 또는 황 원자로 임의로 치환된 이미노 그룹; C1-3-알킬, 페닐, 아미노-C2-3-알킬, C1-3-알킬-아미노-C2-3-알킬, 디-(C1-3-알킬)-아미노-C2-3-알킬, C3-6-사이클로-알킬렌이미노-C1-3-알킬 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹 또는 산소 또는 황 원자 및 추가로 질소 원자로 임의로 치환된 이미노 그룹; 또는 C1-3-알킬 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹 및 2 또는 3개의 질소 원자로 임의로 치환된 이미노 그룹을 함유하고,
또한, 플루오르, 염소 또는 브롬 원자 또는 C1-3-알킬, 하이드록시, C1-3-알킬옥시 그룹, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노 또는 C3-6-사이클로알킬렌이미노 그룹으로 임의로 치환된 페닐 환은 상기 언급된 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에 2개의 인접한 탄소 원자를 통해 융합될 수 있고,
결합은 헤테로사이클릭 잔기 또는 융합된 페닐 환의 질소 원자 또는 탄소 원자를 통해 수행되고,
달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에서 언급된 용어 "할로겐 원자"는 플루 오르, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 의미하고,
달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에 포함된 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 상기 언급된 디알킬화된 그룹의 알킬 그룹, 예를 들면, 디알킬아미노 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고,
달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자는 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있는 화학식 I의 화합물, 이의 토오토머, 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염을 포함한다.
본 발명의 제14 양태는
A가 화학식
Figure 112006092296514-PCT00015
의 그룹이고,
m이 1 또는 2의 수이고,
R8a가 각각 서로 독립적으로 수소 또는 플루오르 원자 또는 C1-3-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노-C1-3-알킬 그룹이고,
상기 언급된 치환된 5 내지 7원의 그룹 A에서, 치환체로서 임의로 R8a에 도입된 헤테로원자 F, O 또는 N는 정확하게 하나의 탄소 원자에 의해 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자와 구분되지 않고,
R8b가 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이고,
X1이 카보닐, 티오카보닐, C=NR8c, C=N-OR8c, C=N-NO2, C=N-CN 또는 설포닐 그룹이고,
R8c가 각각 서로 독립적으로 수소 원자, C1-3-알킬, C1-3-알킬카보닐 또는 C1-4-알킬옥시카보닐 그룹이고,
X2가 산소 원자 또는 -NR8b 그룹이고,
X3이 카보닐, 티오카보닐, C=NR8c, C=N-OR8c, C=N-NO2, C=N-CN 또는 설포닐 그룹이고,
X4가 산소 원자 또는 -NR8c 그룹이고,
R1이 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메틸 또는 메톡시 그룹이고, 여기서 메틸 또는 메톡시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고,
R2가 수소 또는 플루오르 원자이고,
R3이 수소 원자이고,
R4가 직쇄 또는 측쇄의 C1-4-알킬 그룹; 또는 페닐, 헤테로아릴-C1-2-알킬 또는 C-연결된 헤테로아릴 그룹이고,
여기서, 직쇄 또는 측쇄의 C1-4-알킬 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고, 임의로 하이드록시, C1-3-알킬옥시 그룹(여기서, C1-3-알킬옥시 그룹의 수소 원자는 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있다), 벤질옥시, C1-3-알킬카보닐옥시, C1-3-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노설포닐, C1-3-알킬아미노설포닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노설포닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노설포닐, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, C1-3-알킬카보닐아미노 또는 C1-3-알킬-설포닐아미노 그룹으로 치환될 수 있고,
여기서, 헤테로아릴 그룹은 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라지닐로부터 선택되고, 임의로 페닐 또는 헤테로아릴 잔기에서 할로 겐 원자, C1-3-알킬, 하이드록시, C1-3-알킬옥시, 모노-, 디- 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 1치환 또는 2치환될 수 있고,
R5가 수소 원자 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-4-알킬 그룹이고,
여기서, 직쇄 또는 측쇄의 C1-4-알킬 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고, 임의로 C1-3-알킬옥시 그룹으로 치환될 수 있고, 여기서 C1-3-알킬옥시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있거나,
R4 및 R5가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 C3-7-사이클로알킬 또는 C4-7-사이클로알케닐 그룹을 형성하고,
여기서, C3-7-사이클로알킬 또는 C4-7-사이클로알케닐 그룹은 개별적인 탄소 원자에서 C2-5-알킬렌 그룹으로 또는 2개의 상이한 탄소 원자에서 동시에 C1-4-알킬렌 그룹으로 치환되어 상응하는 스피로사이클릭 그룹 또는 브릿지드 바이사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
여기서, C3-7-사이클로알킬 또는 C4-7-사이클로알케닐 그룹 또는 상기 기재된 바와 같은 상응하는 스피로사이클릭 그룹 또는 상응하는 브릿지드 바이사이클릭 그룹의 하나의 메틸렌 그룹은 산소 또는 황 원자 또는 설포닐 또는 -N(R8c) 그룹으로 교체될 수 있고/거나,
C4-7-사이클로알킬 그룹의 2개의 직접적으로 인접한 메틸렌 그룹은 함께 -C(O)N(R8b) 또는 -C(O)O- 그룹으로 교체될 수 있고/거나,
여기서, C3-7-사이클로알킬 그룹 또는 상기 기재된 바와 같은 상응하는 스피로사이클릭 그룹 또는 상응하는 브릿지드 바이사이클릭 그룹의 1 또는 2개의 탄소 원자는 임의로 서로 독립적으로 C1-3-알킬, 하이드록시, C1-3-알킬옥시 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노 그룹으로 치환될 수 있고,
단, R4 및 R5로부터 함께 형성된 종류의 C3-7-사이클로알킬 또는 C4-7-사이클로알케닐 그룹 또는 상기 기재된 바와 같은 상응하는 스피로사이클릭 그룹 또는 상응하는 브릿지드 바이사이클릭 그룹은 제외되고,
여기서, 그룹 R4 및 R5가 결합된 탄소 원자와 직접적으로 연결된, 사이클릭 그룹의 메틸렌 그룹은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 교체되고/거나,
여기서, 산소 및 질소로부터 선택된 헤테로원자가 사이클릭 그룹에 직접적으로 결합됨을 특징으로 하는, 사이클릭 그룹에 결합된 치환체는, 설폰 그룹을 제외하고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 또 다른 헤테로원자와 정확하게 하나의 임의로 치환된 메틸렌 그룹에 의해 구분되고/거나,
여기서, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자는 또 다른 탄소 원자 에 이중 결합으로 연결된 탄소 원자에 직접적으로 연결되고/거나,
하나 이상이 산소 또는 황 원자 또는 -N(R8c) 그룹에 상응하는 3개의 환 멤버를 갖는 사이클릭 그룹을 함유하고,
R6이 염소 또는 브롬 원자이고,
달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에서 언급된 용어 "할로겐 원자"는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 의미하고,
달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에 포함된 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 상기 언급된 디알킬화된 그룹의 알킬 그룹, 예를 들면, 디알킬아미노 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고,
달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자는 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있는 화학식 I의 화합물, 이의 토오토머, 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염을 포함한다.
본 발명의 제15 양태는
A가 화학식
Figure 112006092296514-PCT00016
의 그룹이고,
m이 1 또는 2의 수이고,
R8a가 각각 서로 독립적으로 수소 또는 플루오르 원자 또는 C1-3-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노-C1-3-알킬 그룹이고,
상기 언급된 치환된 5 내지 7원의 그룹 A에서, 치환체로서 임의로 R8a에 도입된 헤테로원자 F, O 또는 N는 정확하게 하나의 탄소 원자에 의해 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자와 구분되지 않고,
R8b가 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이고,
X1이 카보닐, 티오카보닐, C=NR8c, C=N-OR8c, C=N-CN 또는 설포닐 그룹이고,
R8c가 수소 원자, C1-3-알킬, C1-3-알킬카보닐 또는 C1-4-알킬옥시카보닐 그룹이고,
X2가 산소 원자 또는 -NR8b 그룹이고,
X3이 카보닐, 티오카보닐, C=NR8c, C=N-OR8c, C=N-CN 또는 설포닐 그룹이고,
X4가 산소 원자 또는 -NR8c 그룹이고,
R1이 염소 또는 브롬 원자, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시 그룹이고,
R2가 수소 또는 플루오르 원자이고,
R3이 수소 원자이고,
R4가 하이드록시, 메톡시, 벤질옥시, 메톡시카보닐 또는 피리딘-4-일 그룹으로 임의로 치환된 메틸 그룹; 또는 1-메틸-피라진-3-일, 페닐, 피리딘-3-일 또는 피라진-2-일 그룹이고,
R5가 수소 원자 또는 메틸 그룹이거나,
R4 및 R5가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬 또는 C5-6-사이클로알케닐 그룹을 형성하고,
여기서, C5-6-사이클로알킬 또는 C5-6-사이클로알케닐 그룹은 2개의 상이한 탄소 원자에서 동시에 C1-2-알킬렌 그룹으로 치환되어 브릿지드 바이사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
여기서, C4-6-사이클로알킬 또는 C5-6-사이클로알케닐 그룹 또는 상기 기재된 바와 같은 상응하는 브릿지드 바이사이클릭 그룹의 하나의 메틸렌 그룹은 산소 원자 또는 -N(R8c) 그룹으로 교체될 수 있고,
단, R4 및 R5로부터 함께 형성된 종류의 C3-6-사이클로알킬 또는 C5-6-사이클로알케닐 그룹, 또는 상기 기재된 바와 같은 상응하는 브릿지드 바이사이클릭 그룹은 제외되고,
여기서, 그룹 R4 및 R5가 결합된 탄소 원자와 직접적으로 연결된, 사이클릭 그룹의 메틸렌 그룹은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 교체되고/거나,
여기서, 산소 및 질소로부터 선택된 헤테로원자는 또 다른 탄소 원자에 이중 결합으로 연결된 탄소 원자에 직접적으로 연결되고/거나,
하나 이상이 산소 원자 또는 -N(R8c) 그룹에 상응하는 3개의 환 멤버를 갖는 사이클릭 그룹을 함유하고,
R6이 염소 또는 브롬 원자이고,
달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에서 언급된 용어 "할로겐 원자"는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 의미하고,
달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에 포함된 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 상기 언급된 디알킬화된 그룹의 알킬 그룹, 예를 들면, 디알킬아미노 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고,
달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자는 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있는 화학식 I의 화합물, 이의 토오토머, 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염을 포함한다.
본 발명의 제16 양태는 양태 9, 10, 11, 12, 13, 14 및 15에 상응하고, R4 및 R5가 수소가 아닌 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 제17 양태는 양태 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 및 16에 상응하고, R4 및 R5가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14 또는 제15 양태에서 각각 정의된 사이클릭 그룹을 형성하는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 제18 양태는 양태 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 및 17에 상응하고, R4 및 R5가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14 또는 제15 양태에서 각각 정의된 사이클릭 그룹을 형성하고, 특정한 방법에 따라 사이클릭 그룹 또는 상응하는 브릿지드 바이사이클릭 그룹 또는 스피로사이클릭 그룹에서 메틸렌 그룹은 산소 원자 또는 N(R8c) 그룹으로 교체되는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 제19 양태는 양태 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 및 18에 상응하고, R4 및 R5가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14 또는 제15 양태에 기재된 바와 같은 상응하는 치환으로 브릿지드 바이사이클릭 그룹 또는 스피로사이클릭 그룹이 아닌 사이클릭 그룹을 형성하는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 제20 양태는 양태 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 및 18에 상응하고, R4 및 R5가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14 또는 제15 양태에 기재된 바와 같은 상응하는 치환으로 브릿지드 바이사이클릭 그룹 또는 스피로사이클릭 그룹인 사이클릭 그룹을 형성하는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 제21 양태는 양태 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 및 19에 상응하고, R4 및 R5가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 사이클릭 그룹
Figure 112006092296514-PCT00017
인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 제22 양태는 양태 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 및 20에 상응하고, R4 및 R5가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 브릿지드 바이사이클릭 그룹
Figure 112006092296514-PCT00018
인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 제23 양태는 양태 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 및 22에 상응하고, X1 및 X3이 서로 독립적으로 각각 카보닐 또는 설포닐 그룹인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 제24 양태는 양태 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 및 22에 상응하고, X1 및 X3이 서로 독립적으로 각각 티오카보닐, C=NR8c, C=N-OR8c, C=N-NO2 또는 C=N-CN 그룹인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 제25 양태는 양태 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 및 23에 상응하고, 그룹 A가 그룹
Figure 112006092296514-PCT00019
인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 제26 양태는 양태 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 및 24에 상응하고, 그룹 A가 그룹
Figure 112006092296514-PCT00020
인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 제27 양태는 양태 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 및 26에 상응하고, R6이 브롬 원자인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 제28 양태는 양태 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 및 26에 상응하고, R6이 염소 원자인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
(1) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(2) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-2-메톡시-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(3) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-2-메톡시-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(4) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{(1S)-2-메톡시-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(5) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{(1S)-2-메톡시-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(6) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[2-플루오로-5-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(7) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-1-[2-플루오로-5-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-2-메톡시-에틸}-아미드,
(8) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-1-[2-플루오로-5-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-2-메톡시-에틸}-아미드,
(9) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-티옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(10) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(11) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(12) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-2-벤질옥시-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(13) 티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-2-벤질옥시-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(14) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(4-메틸-옥사졸리딘-3-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(15) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-2-하이드록시-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(16) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-((1R)-2-메톡시-1-[N'-메틸-N'-{3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐}-카바모일]-에틸)-아미드,
(17) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-1-(피리딘-3-일)-메틸}-아미드,
(18) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-페닐-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-메틸}-아미드,
(19) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-시아노-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(20) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(4-메틸-2-옥소-피페라진-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(21) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(4-메틸-2-옥소-피페라진-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(22) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-클로로-4-(4-메틸-2-옥소-피페라진-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(23) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-브로모-4-(4-메틸-2-옥소-피페라진-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(24) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-(1-메틸-1-[N'-메틸-N'-{3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐}-카바모일]-에틸)-아미드,
(25) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-(1-메틸-1-[N'-메틸-N'-{3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐}-카바모일]-에틸)-아미드,
(26) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(27) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(28) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-브로모-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(29) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-브로모-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(30) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-트리플루오로메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(31) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-트리플루오로메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(32) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메톡시-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(33) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메톡시-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(34) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[2-플루오로-5-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(35) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[2-플루오로-5-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(36) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-(1-메틸-1-[N'-메틸-N'-{2-플루오로-5-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐}-카바모일]-에틸)-아미드,
(37) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-(1-메틸-1-[N'-메틸-N'-{2-플루오로-5-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐}-카바모일]-에틸)-아미드,
(38) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{2-메톡시-1-[메톡시메틸]-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(39) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{2-메톡시-1-[메톡시메틸]-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(40) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{2-메톡시-1-[메톡시메틸]-1-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(41) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-2-메톡시-1-메틸-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(42) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-2-메톡시-1-메틸-1-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(43) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-2-메톡시-1-메틸-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(44) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{(1S)-2-메톡시-1-메틸-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(45) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{(1S)-2-메톡시-1-메틸-1-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(46) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로프로필}-아미드,
(47) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로프로필}-아미드,
(48) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(49) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(50) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(51) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(52) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로헥실}-아미드,
(53) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로헥실}-아미드,
(54) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(55) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(56) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(57) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{4-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로피란-4-일}-아미드,
(58) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{4-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로피란-4-일}-아미드,
(59) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-3-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-3-일}-아미드,
(60) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-3-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-3-일}-아미드,
(61) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-3-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-3-일}-아미드,
(62) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-아세틸-3-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-3-일}-아미드,
(63) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메톡시카보닐-3-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-3-일}-아미드,
(64) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-4-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-피페리딘-4-일}-아미드,
(65) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-4-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-피페리딘-4-일}-아미드,
(66) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-4-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-피페리딘-4-일}-아미드,
(67) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-아세틸-4-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-피페리딘-4-일}-아미드,
(68) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-아세틸-4-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-피페리딘-4-일}-아미드,
(69) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(4,4-디메틸-옥사졸리딘-2-온-3-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(70) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(71) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(2-옥소-[1,3]옥사지난-3-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(72) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(4,4-디메틸-2-옥소-이미다졸리딘-3-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(73) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(2-옥소-테트라하이드로피리미딘-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(74) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(2-옥소-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(75) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(3-옥소-티오모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(76) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(2-옥소-[1,3]옥사제판-3-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(77) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(3-옥소-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(78) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(5-옥소-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(79) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(2-옥소-[1,3]디아제판-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(80) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(2-옥소-[1,4]디아제판-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(81) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(7-옥소-[1,4]디아제판-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(82) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(4-메틸-7-옥소-[1,4]디아제판-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(83) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(4-메틸-2-옥소-[1,4]디아제판-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(84) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(85) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(1,1-디옥소-[1,2,5]티아디아졸리딘-2-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(86) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(1,1-디옥소-[1,2]티아지난-2-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(87) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(1,1-디옥소-[1,2,6]티아디아지난-2-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(88) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(1,1-디옥소-[1,2,5]티아디아지난-2-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(89) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(3,3-디옥소-[1,3,4]옥사티아지난-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(90) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(1,1-디옥소-[1,2]티아제판-2-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(91) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(2-티옥소-피페리딘-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(92) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(3-티옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(93) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(4-메틸-2-티옥소-피페라진-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(94) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(2-티옥소-피페라진-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(95) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(5-메틸-2-티옥소-피롤리딘-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(96) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(2-티옥소-a제판-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(97) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(2-티옥소-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(98) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(4-메틸-2-티옥소-[1,4]디아제판-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(99) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{5-디메틸아미노-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-펜틸}-아미드,
(100) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{5-아세틸아미노-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-펜틸}-아미드,
(101) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{5-메틸설포닐아미노-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-펜틸}-아미드,
(102) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-메틸설파닐-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-프로필}-아미드,
(103) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-메틸설포닐-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-프로필}-아미드,
(104) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-(테트라졸-5-일)-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-프로필}-아미드,
(105) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-메틸-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-부틸}-아미드,
(106) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{4-메톡시-4-옥소-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-부틸}-아미드,
(107) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{4-디메틸아미노-4-옥소-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-부틸}-아미드,
(108) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{2-메톡시-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-프로필}-아미드,
(109) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-플루오로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(110) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(111) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-브로모-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(112) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-트리플루오로메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(113) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메톡시-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(114) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-티옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(115) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(116) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(3-이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(117) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-메틸이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(118) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(3-하이드록실이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(119) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-메톡시이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(120) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(121) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(122) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-니트로이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(123) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(124) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-플루오로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(125) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(126) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-브로모-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(127) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-트리플루오로메틸-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(128) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메톡시-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(129) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(5-티옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(130) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(5-이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(131) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(5-메틸이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(132) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(5-하이드록실이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(133) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(5-메톡시이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(134) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(5-시안이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(135) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-플루오로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(136) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(137) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-브로모-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(138) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-트리플루오로메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(139) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메톡시-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(140) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-니트로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(141) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-티옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(142) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(2-이미노-피페리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(143) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(3-이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(144) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-메틸이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(145) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(3-하이드록실이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(146) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-메톡시이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(147) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(148) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(2-시안이미노-피페리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(149) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-니트로이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(150) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(151) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-플루오로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(152) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(153) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-브로모-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(154) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-트리플루오로메틸-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(155) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메톡시-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(156) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(5-티옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(157) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(5-이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(158) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(5-메틸이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(159) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(5-하이드록실이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(160) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(5-메톡시이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(161) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(5-시안이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(162) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-옥세탄-3-일}-아미드,
(163) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-옥세탄-3-일}-아미드,
(164) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-브로모-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-옥세탄-3-일}-아미드,
(165) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(3-하이드록실이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-옥세탄-3-일}-아미드,
(166) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-메톡시이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-옥세탄-3-일}-아미드,
(167) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-옥세탄-3-일}-아미드,
(168) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-옥세탄-3-일}-아미드,
(169) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-옥세탄-3-일}-아미드,
(170) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-메틸이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-옥세탄-3-일}-아미드,
(171) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-티에탄-3-일}-아미드,
(172) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-티에탄-3-일}-아미드,
(173) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-티에탄-3-일}-아미드,
(174) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-티에탄-3-일}-아미드,
(175) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-1,1-디옥소-티에탄-3-일}-아미드,
(176) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-1,1-디옥소-티에탄-3-일}-아미드,
(177) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-메틸이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-티에탄-3-일}-아미드,
(178) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-아제티딘-3-일}-아미드,
(179) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-아제티딘-3-일}-아미드,
(180) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-아제티딘-3-일}-아미드,
(181) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-플루오로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(182) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(183) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-브로모-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(184) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-트리플루오로메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(185) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메톡시-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(186) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-니트로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(187) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-티옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(188) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(189) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(2-이미노-피페리딘-1-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(190) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-메틸이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(191) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(3-하이드록실이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(192) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-메톡시이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(193) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(2-시안이미노-피페리딘-1-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(194) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(195) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-니트로이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(196) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(197) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-플루오로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(198) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(199) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-브로모-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(200) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(4-메틸-2-옥소-[1,4]-디a제판-1-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(201) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(1-메틸-5-옥소-[1,4]-디a제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(202) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-트리플루오로메틸-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(203) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-티옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(204) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(205) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-메틸이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(206) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-하이드록실이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(207) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-메톡시이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(208) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-시안이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(209) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로-티오펜-3-일}-아미드,
(210) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로-티오펜-3-일}-아미드,
(211) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-1,1-디옥소-테트라하이드로-티오펜-3-일}-아미드,
(212) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-1,1-디옥소-테트라하이드로-티오펜-3-일}-아미드,
(213) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-플루오로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-피롤리딘-3-일}-아미드,
(214) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-브로모-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-피롤리딘-3-일}-아미드,
(215) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-피롤리딘-3-일}-아미드,
(216) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-메틸이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-피롤리딘-3-일}-아미드,
(217) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-피롤리딘-3-일}-아미드,
(218) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-피롤리딘-3-일}-아미드,
(219) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-피롤리딘-3-일}-아미드,
(220) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-메틸이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-피롤리딘-3-일}-아미드,
(221) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-메톡시이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-피롤리딘-3-일}-아미드,
(222) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-시안이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-피롤리딘-3-일}-아미드,
(223) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-1-(피라진-2-일)-메틸}-아미드,
(224) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-1-페닐-메틸}-아미드,
(225) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{(1S)-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-1-페닐-메틸}-아미드,
(226) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-((4R)-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(227) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-(3-메틸-4-[(4R)-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐카바모일)-에틸}-아미드,
(228) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(테트라하이드로-피리미딘-2-온-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(229) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-(1-메틸-피라졸-3-일)-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-메틸}-아미드,
(230) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-2-[피리딘-4-일]-에틸}-아미드,
(231) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{2-(메톡시-카보닐)-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(232) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-2-[피리딘-4-일]-에틸}-아미드,
(233) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(234) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(5-시안이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(235) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(236) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(237) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-브로모-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(238) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-시안이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(239) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-시안이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(240) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-브로모-4-(5-시안이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(241) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{2-[3-메틸-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-아미드,
(242) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{2-[3-메틸-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-아미드,
(243) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{2-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일}-아미드,
(244) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{2-[3-메틸-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-아미드,
(245) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{2-[3-메틸-4-(5-시안이미노-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-아미드,
(246) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{2-[3-메틸-4-(5 시안이미노-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-아미드,
(247) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{2-[3-클로로-4-(5-시안이미노-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-아미드,
(248) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{5-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-스피로[2.4]헵트-5-일}-아미드,
(249) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{5-[3-클로로-4-(5-시안이미노-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-스피로[2.4]헵트-5-일}-아미드,
(250) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-시안이미노-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일}-아미드,
(251) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜트-3-엔-1-일}-아미드,
(252) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(2-옥소-테트라하이드로피리미딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(253) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(2-옥소-[1,3]옥사제판-3-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(254) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(2-옥소-[1,3]옥사지난-3-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(255) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-[3-메틸-4-(5-시안이미노-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(256) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-[3-클로로-4-(5-시안이미노-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(257) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(258) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(259) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-시안이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(260) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-시안이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(261) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{(1S)-2-메톡시-1-메틸-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(262) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로헥실}-아미드,
(263) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{2-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-아미드,
이의 토오토머, 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염이 바람직한 화학식 I의 화합물의 예로서 언급될 수 있고,
화합물
(1) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(2) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-2-메톡시-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(3) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-2-메톡시-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(4) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{(1S)-2-메톡시-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(5) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{(1S)-2-메톡시-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(6) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[2-플루오로-5-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(7) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-1-[2-플루오로-5-메틸-4-(3-옥소- 모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-2-메톡시-에틸}-아미드,
(8) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-1-[2-플루오로-5-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-2-메톡시-에틸}-아미드,
(9) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-티옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(10) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(11) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(12) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-2-벤질옥시-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(13) 티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-2-벤질옥시-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(14) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(4-메틸-옥사졸리딘-3-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(15) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-2-하이드록시-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(16) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-((1R)-2-메톡시-1-[N'-메틸-N'-{3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐}-카바모일]-에틸)-아미드,
(17) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)- 페닐카바모일]-1-피리딘-3-일-메틸}-아미드,
(18) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-페닐-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(19) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-클로로-4-(4-메틸-2-옥소-피페라진-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(20) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-브로모-4-(4-메틸-2-옥소-피페라진-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(21) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(22) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(23) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-브로모-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(24) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-브로모-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(25) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-트리플루오로메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(26) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-트리플루오로메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(27) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메톡시-4-(3-옥소-모르폴 린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(28) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메톡시-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(29) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{2-메톡시-1-[메톡시메틸]-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(30) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{2-메톡시-1-[메톡시메틸]-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(31) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{2-메톡시-1-[메톡시메틸]-1-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(32) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-2-메톡시-1-메틸-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(33) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-2-메톡시-1-메틸-1-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(34) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-2-메톡시-1-메틸-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(35) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{(1S)-2-메톡시-1-메틸-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(36) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{(1S)-2-메톡시-1-메틸-1-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(37) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)- 페닐카바모일]-사이클로프로필}-아미드,
(38) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로프로필}-아미드,
(39) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(40) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(41) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(42) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(43) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로헥실}-아미드,
(44) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로헥실}-아미드,
(45) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(46) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(47) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4- 일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(48) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{4-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로피란-4-일}-아미드,
(49) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{4-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로피란-4-일}-아미드,
(50) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-3-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-3-일}-아미드,
(51) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-3-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-3-일}-아미드,
(52) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-3-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-3-일}-아미드,
(53) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-아세틸-3-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-3-일}-아미드,
(54) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메톡시카보닐-3-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-3-일}-아미드,
(55) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-4-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-피페리딘-4-일}-아미드,
(56) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-4-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-피페리딘-4-일}-아미드,
(57) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-4-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴 린-4-일)-페닐카바모일]-피페리딘-4-일}-아미드,
(58) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-아세틸-4-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-피페리딘-4-일}-아미드,
(59) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-아세틸-4-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-피페리딘-4-일}-아미드,
(60) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(4,4-디메틸-옥사졸리딘-2-온-3-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(61) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(62) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(2-옥소-[1,3]옥사지난-3-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(63) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(4,4-디메틸-2-옥소-이미다졸리딘-3-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(64) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(2-옥소-테트라하이드로피리미딘-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(65) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(2-옥소-[1,3]옥사제판-3-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(66) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(3-옥소-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(67) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(5-옥소-[1,4]옥사 제판-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(68) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(2-옥소-[1,3]디아제판-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(69) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(2-옥소-[1,4]디아제판-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(70) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(7-옥소-[1,4]디아제판-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(71) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(4-메틸-7-옥소-[1,4]디아제판-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(72) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(4-메틸-2-옥소-[1,4]디아제판-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(73) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(74) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{5-디메틸아미노-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-펜틸}-아미드,
(75) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{5-아세틸아미노-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-펜틸}-아미드,
(76) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{5-메틸설포닐아미노-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-펜틸}-아미드,
(77) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-메틸설파닐-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모 르폴린-4-일)-페닐카바모일]-프로필}-아미드,
(78) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-메틸설포닐-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-프로필}-아미드,
(79) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-(테트라졸-5-일)-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-프로필}-아미드,
(80) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-메틸-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-부틸}-아미드,
(81) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{4-메톡시-4-옥소-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-부틸}-아미드,
(82) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{4-디메틸아미노-4-옥소-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-부틸}-아미드,
(83) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{2-메톡시-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-프로필}-아미드,
(84) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(85) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-브로모-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(86) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(87) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(3-하이드록실이미노-모 르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(88) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(89) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(90) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(91) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(5-이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(92) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(5-메틸이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(93) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(5-메톡시이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(94) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(5-시안이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(95) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-플루오로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(96) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(97) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-브로모-4-(3-옥소-모르폴린-4- 일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(98) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-트리플루오로메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(99) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-티옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(100) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(2-이미노-피페리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(101) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(3-이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(102) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-메틸이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(103) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(3-하이드록실이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(104) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-메톡시이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(105) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(106) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(2-시안이미노-피페리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(107) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판- 4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(108) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(109) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-브로모-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(110) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(5-티옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(111) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(5-이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(112) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(5-하이드록실이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(113) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(5-메톡시이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(114) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(5-시안이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(115) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-옥세탄-3-일}-아미드,
(116) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-옥세탄-3-일}-아미드,
(117) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(3-하이드록실이미노- 모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-옥세탄-3-일}-아미드,
(118) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-메톡시이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-옥세탄-3-일}-아미드,
(119) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-옥세탄-3-일}-아미드,
(120) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-옥세탄-3-일}-아미드,
(121) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-옥세탄-3-일}-아미드,
(122) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-메틸이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-옥세탄-3-일}-아미드,
(123) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-티에탄-3-일}-아미드,
(124) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-티에탄-3-일}-아미드,
(125) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-티에탄-3-일}-아미드,
(126) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-티에탄-3-일}-아미드,
(127) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)- 페닐카바모일]-1,1-디옥소-티에탄-3-일}-아미드,
(128) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-1,1-디옥소-티에탄-3-일}-아미드,
(129) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-메틸이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-티에탄-3-일}-아미드,
(130) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-아제티딘-3-일}-아미드,
(131) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-아제티딘-3-일}-아미드,
(132) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-아제티딘-3-일}-아미드,
(133) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-플루오로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(134) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(135) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-브로모-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(136) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-티옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(137) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-이미노-모르폴린-4- 일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(138) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(2-이미노-피페리딘-1-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(139) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-메틸이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(140) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(3-하이드록실이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(141) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(2-시안이미노-피페리딘-1-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(142) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(143) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(144) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-플루오로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(145) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(146) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-브로모-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(147) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(4-메틸-2-옥소-[1,4]-디 a제판-1-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(148) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(1-메틸-5-옥소-[1,4]-디a제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(149) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-티옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(150) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(151) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-메틸이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(152) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-메톡시이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(153) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-시안이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(154) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로-티오펜-3-일}-아미드,
(155) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로-티오펜-3-일}-아미드,
(156) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-1,1-디옥소-테트라하이드로-티오펜-3-일}-아미드,
(157) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제 판-4-일)-페닐카바모일]-1,1-디옥소-테트라하이드로-티오펜-3-일}-아미드,
(158) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-플루오로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-피롤리딘-3-일}-아미드,
(159) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-브로모-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-피롤리딘-3-일}-아미드,
(160) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-피롤리딘-3-일}-아미드,
(161) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-피롤리딘-3-일}-아미드,
(162) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-피롤리딘-3-일}-아미드,
(163) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-메톡시이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-피롤리딘-3-일}-아미드,
(164) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-시안이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-피롤리딘-3-일}-아미드,
(165) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-1-(피라진-2-일)-메틸}-아미드,
(166) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-1-페닐-메틸}-아미드,
(167) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{(1S)-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린- 4-일)-페닐카바모일]-1-페닐-메틸}-아미드,
(168) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-((4R)-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(169) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-(3-메틸-4-[(4R)-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐카바모일)-에틸}-아미드,
(170) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(테트라하이드로-피리미딘-2-온-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(171) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-(1-메틸-피라졸-3-일)-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-메틸}-아미드,
(172) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-2-[피리딘-4-일]-에틸}-아미드,
(173) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{2-(메톡시-카보닐)-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(174) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-2-[피리딘-4-일]-에틸}-아미드,
(175) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(176) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(5-시안이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(177) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-시안이미노-모르폴린- 4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(178) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(179) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-브로모-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(180) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-시안이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(181) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-시안이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(182) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-브로모-4-(5-시안이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(183) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{2-[3-메틸-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-아미드,
(184) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{2-[3-메틸-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-아미드,
(185) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{2-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일}-아미드,
(186) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{2-[3-메틸-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-아미드,
(187) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{2-[3-메틸-4-(5-시안이미노-[1,4]옥사 제판-4-일)-페닐카바모일]-7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-아미드,
(188) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{2-[3-메틸-4-(5-시안이미노-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-아미드,
(189) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{2-[3-클로로-4-(5-시안이미노-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-아미드,
(190) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{5-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-스피로[2.4]헵트-5-일}-아미드,
(191) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{5-[3-클로로-4-(5-시안이미노-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-스피로[2.4]헵트-5-일}-아미드,
(192) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-시안이미노-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일}-아미드,
(193) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜트-3-엔-1-일}-아미드,
(194) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(2-옥소-테트라하이드로피리미딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(195) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(2-옥소-[1,3]옥사제판-3-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(196) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(2-옥소-[1,3]옥사지난-3-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(197) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-[3-메틸-4-(5-시안이미노- [1,4]옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(198) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-[3-클로로-4-(5-시안이미노-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(199) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(200) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(201) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-시안이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(202) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-시안이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(203) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{(1S)-2-메톡시-1-메틸-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(204) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로헥실}-아미드,
(205) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{2-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-아미드,
이의 토오토머, 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염이 특히 바람직하다.
본 발명에 따라 화학식 I의 화합물을 그 자체로, 예를 들면, 하기 방법에 따라 수득한다:
(a) 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 방법.
Figure 112006092296514-PCT00021
위의 화학식 II에서,
A 및 R1 내지 R3은 제1항에서 정의한 바와 같다.
1) R3이 수소 원자이고, A, R1 및 R2가 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물의 제조:
i) 화학식 III의 화합물의 니트로 그룹을 환원시킨다.
Figure 112006092296514-PCT00022
위의 화학식 III에서,
A, R1 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
니트로 그룹의 환원은, 예를 들면, 편리하게 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 물, 염화암모늄 수용액, 염산, 황산, 인산, 포름산, 아세트산, 염기 금속, 예를 들면, 철, 아연, 주석 또는 황 화합물, 예를 들면, 암모늄 설파이드, 나트륨 설파이드 또는 나트륨 디티오나이트와의 아세트산 무수물 중에서 수행되거나, 예를 들면, 0.5 내지 100bar, 바람직하게는 1 내지 50bar의 압력하에 수소로 촉매 수소화; 적절하게 촉매, 예를 들면, 라니 니켈, 팔라듐 차콜, 미네랄 섬유 상의 플래티늄 옥사이드 또는 로듐의 존재하에 환원제로서 하이드라진; 또는 착물 하이드라이드, 예를 들면, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시안보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드에 의해 편리하게 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 헵탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸 아세테이트, 메틸프로피오네이트, 글리콜, 글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리디논, 또는 N-에틸-디이소프로필아민, N-C1-5-알킬모르폴린, N-C1-5-알킬피페리딘, N-C1-5-알킬피롤리딘, 트리에틸아민, 피리딘 중에서, 예를 들면, -30 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃의 온도에서 수행된다,
화학식 III의 화합물을 하기와 같이 수득할 수 있다:
a) 화학식 IV의 화합물을 선택적으로 산화시킨다.
화학식 IV
Figure 112006092296514-PCT00023
위의 화학식 IV에서,
A'는 임의로 다른 헤테로원자를 함유하는 치환된 사이클로알킬렌이미노 그룹이고,
R1 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
질소에 인접한 메틸렌 그룹의 산화는, 예를 들면, 과망간산칼륨, 크롬산칼륨, 이크롬산칼륨, 산화크롬(VI), 염화수은(II), 산화셀레늄(IV), 산화납(IV), 산화납(II, IV), 과산화황산칼륨, 과산화수소 또는 차아염소산나트륨과 같은 산화제와 함께, 임의로 적합한 촉매, 예를 들면, 니켈(II)클로라이드, 염화코발트(II), 염화루테늄(III), 산화오스뮴(VIII), 산화바나듐(IV)의 존재하에 및/또는 크라운 에테르, 예를 들면, 18-크라운-6의 존재하에, 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 물, 포름산, 아세트산, 에틸 아세테이트, 벤젠, 피리딘, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄 중에서, 임의로 2상 조건하에 적합한 상 전이 촉매, 예를 들면, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질-트리에틸-암모늄 클로라이드 또는 메틸-트리옥틸-암모늄 클로라이드의 존재하에, 임의로 산, 예를 들면, 아세트산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 황산수소나트륨, 인산이수소나트륨 및/또는 염기성 화합물, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니 아, 피리딘, 인산칼륨, 인산이수소칼륨또는 아세트산나트륨의 존재하에, -30 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃에서 수행한다. 예를 들면, 당해 반응은 문헌[참조: J. H. Markgraf, C. A. Stickney, J. Heterocycl. Chem. 2000, 37(1), 109]에 기재된 방법으로 수행할 수 있다.
화학식 IV의 화합물을 하기와 같이 수득할 수 있다:
a) i) 화학식 VI의 방향족 그룹에서 화학식 V의 화합물로 친핵성 치환시킨다.
Figure 112006092296514-PCT00024
위의 화학식 V에서,
A'는 임의로 헤테로원자를 추가로 함유하는 사이클로알킬렌이미노 그룹이다.
Figure 112006092296514-PCT00025
위의 화학식 VI에서,
R1 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
친핵성 치환은 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 에탄올, 이소프로판올, 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌, 글리콜, 글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘온, 테트랄린, 디메틸설폭사이드, 설폴란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라클로로메탄 또는 N-에틸-디이소프로필아민, N-C1-5-알킬모르폴린, N-C1-5-알킬피페리딘, N-C1-5-알킬피롤리딘, 트리에틸아민 또는 피리딘 중에서, 예를 들면, -30 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃에서, 임의로 적절하게 염기성 화합물, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 칼륨-3급-부톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 헥사메틸디실라잔, 수소화나트륨 또는 리튬 디이소프로필아미드의 존재하에 적절하게 수행한다.
a) ii) 화학식 VII의 방향족 그룹에서 화학식 V의 화합물을 전이 금속-촉매된 커플링 반응시킨다.
화학식 V
Figure 112006092296514-PCT00026
위의 화학식 V에서,
A'는 임의로 헤테로원자를 추가로 함유하는 사이클로알킬렌이미노 그룹이다.
Figure 112006092296514-PCT00027
위의 화학식 VII에서,
R1 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같고,
Z1은 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 트리플레이트 그룹이다.
당해 반응은 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 3급-부틸-메틸-에테르, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 설폴란, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘온, 테트랄린, 디메틸 설폭사이드, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 테트라클로로메탄 중에서, 예를 들면, -30 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃에서, 적절하게 전이 금속 촉매, 예를 들면, 활성화 차콜 위의 니켈, 팔라듐 차콜, 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(0), 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0), 팔라듐(II)아세테이트, 염화팔라듐(II), 비스-(트리페닐-포스핀)-염화팔라듐(II), 비스-(트리사이클로헥실포스핀)-염화팔라듐(II), 비스-(트리에틸포스핀)-염화팔라듐(II), 비스-(트리-o-톨릴포스핀)-염화팔라듐(II)의 존재하에, 임의로 리간드, 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리-3급-부틸포스핀, 1,3-비스-(디페닐포스피노)-프로판, 2,2'-비스-(디페닐-포스피노)-1,1'-디나프틸, 1,1'-비스-(디페닐포스피노)-페로센, 크산트포스의 존재하에, 적절하게 염기성 화합물, 예를 들면, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨-3급-부톡사이드, 칼륨-3급-부톡사이드, 나트륨-3급-부틸디메틸-실라노에이트, 칼륨 헥사메틸디실라잔, 리튬 디이소프로필아미드, 탄산칼륨, 탄산루테늄, 탄산세슘, 인산칼륨, 수소화나트륨의 존재하에, 임의로 착화제, 예를 들면, 18-크라운-6-에테르의 존재하에, 적절하게 불활성 기체 대기(예를 들면, 질소 또는 아르곤)를 사용하여 임의로 가압하에 적절하게 수행한다.
b) 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물로 아실화/설포닐화 및 알킬화시킨 다음, 이핵성 이탈 그룹 Z4를 개열시키면서, 아닐리드 질소를 알킬화시켜 분자내 사이클화(cyclisation)시킨다.
Figure 112006092296514-PCT00028
위의 화학식 VIII에서,
R1 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
Figure 112006092296514-PCT00029
위의 화학식 IX에서,
E는 제1항에서 언급된 바와 같이 질소 원자에서 임의로 치환된 카보닐, 옥시카보닐, 설포닐 또는 설파모일 그룹이고,
G는 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 무수물, C1-5-알콕시 또는 벤조트리아졸옥시 그룹이거나,
E 및 G는 함께 이소시아네이트 또는 시아노 그룹이고,
Z4는 이핵석 이탈 그룹, 예를 들면, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 토실레이트, 트리플레이트 또는 메실레이트 그룹이고,
n은 2 내지 5의 수이고,
여기서, 개별적인 메틸렌 그룹은 제1항에 기재된 바와 같이 헤테로원자로 임의로 치환되거나 교체될 수 있다.
아실화/설포닐화는 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌, 글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘온, 테트랄린, 디메틸설폭사이드, 설폴란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라클로로메탄, N-에틸-디이소프로필아민, N-C1-5-알킬모르폴린, N-C1-5-알킬피페리딘, N-C1-5-알킬피롤리딘, 트리에틸아민 또는 피리딘 중에서, 예를 들면, -30 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃에서, 적절하게 염기, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민, p-디메틸아미노피리딘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 칼륨-3급-부톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 또는 염기성 이온 교환제의 존재하에 적절하게 수행한다.
후속적인 분자내 알킬화는 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌, 글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 설폴란, 메틸렌 클로라이드, 테트라클로로메탄, N-에틸-디이소프로필아민, N-C1-5-알킬모르폴린, N-C1-5-알킬피페리딘, N-C1-5-알킬피롤리딘, 트리에틸아민 또는 피리딘 중에서, 예를 들면, -30 내지 250℃, 바람직하게 는 0 내지 150℃에서, 적절하게 염기, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 칼륨-3급-부톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 수소화나트륨, 칼륨 헥사메틸디실라잔 또는 리튬 디이소프로필아미드의 존재하에 적절하게 수행한다.
c) 화학식 VI의 방향족 그룹에서 화학식 X의 화합물을 친핵성 치환시킨 다음, 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 사이클화시킨다.
Figure 112006092296514-PCT00030
위의 화학식 X에서,
Y1는 상응하는 보호 그룹에 의해 임의로 블록킹되는 하이드록실, 아미노 또는 티올 관능기이고,
n은 0 내지 4의 수이다.
화학식 VI
Figure 112006092296514-PCT00031
위의 화학식 VI에서,
R1 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
Figure 112006092296514-PCT00032
위의 화학식 XI에서,
Z2 및 Z3은 이핵성 이탈 그룹, 예를 들면, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 트리플레이트, 메실레이트 또는 토실레이트 그룹이고,
E는 카보닐 또는 설포닐 그룹이고,
n은 0 내지 4의 수이고,
여기서, 개별적인 메틸렌 그룹은 제1항에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 헤테로원자 또는 다른 그룹으로 치환되거나 교체될 수 있다.
초기의 친핵성 방향족 치환은, 예를 들면, (a) 1) i) a) i)에 기재된 바와 같이 수행된다. 그 후, 문헌에 공지된 방법 또는 하기 일반적으로 기재된 방법에 따라 친핵성 그룹 Y1을 탈블록킹한다.
따라서 수득된 화합물과 화학식 X의 화합물의 반응은 적절하게 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌, 글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 테트랄린, 디메틸설폭사이드, 설폴란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라클로로메탄, N-에틸-디이소프로필아민, N-C1-5-알킬모르폴린, N-C1-5-알킬피페리딘, N-C1-5-알킬피롤리딘, 트리에틸아민, 피리딘 중에서, 예를 들면, -30 내지 250℃, 바람직하게는 0 내 지 150℃의 온도에서, 적절하게 염기, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민, p-디메틸아미노피리딘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 칼륨-3급-부톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 또는 염기성 이온 교환제의 존재하에 수행된다
d) 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물로 알킬화시킨 후, 아실화/설포닐화시킨 다음, 이핵성 이탈 그룹 Z4를 개열시키면서, 아닐리드 질소를 알킬화시켜 분자내 사이클화시킨다.
화학식 VIII
Figure 112006092296514-PCT00033
위의 화학식 VIII에서,
R1 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
화학식 IX
Figure 112006092296514-PCT00034
E는 제1항에서 언급된 바와 같이 질소 원자에서 임의로 치환된 카보닐, 옥시카보닐, 설포닐 또는 설파모일 그룹이고,
G는 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 무수물, C1-5-알콕시 또는 벤조트리아졸옥시 그룹이거나,
E 및 G는 함께 이소시아네이트 또는 시아노 그룹이고,
Z4는 이핵석 이탈 그룹, 예를 들면, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 토실레이트, 트리플레이트 또는 메실레이트 그룹이고,
n은 2 내지 5의 수이고,
여기서, 개별적인 메틸렌 그룹은 제1항에 기재된 바와 같이 헤테로원자로 임의로 치환되거나 교체될 수 있다.
알킬화는 적절하게 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌, 글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 설폴란, 메틸렌 클로라이드, 테트라클로로메탄, N-에틸-디이소프로필아민, N-C1-5-알킬모르폴린, N-C1-5-알킬피페리딘, N-C1-5-알킬피롤리딘, 트리에틸아민 또는 피리딘 중에서, 예를 들면, -30 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃의 온도에서, 적절하게 염기, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 칼륨-3급-부톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 수소화나트륨, 칼륨 헥사메틸디실라잔 또는 리튬 디이소프로필아미드의 존재하에 수행된다.
후속적인 분자내 아실화/설포닐화는 적절하게 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌, 글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 테트랄린, 디메틸설폭사이드, 설폴란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라클로로메탄, N-에틸-디이소프로필 아민, N-C1-5-알킬모르폴린, N-C1-5-알킬피페리딘, N-C1-5-알킬피롤리딘, 트리에틸아민 또는 피리딘 중에서, 예를 들면, -30 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃의 온도에서, 적절하게 염기, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민, p-디메틸아미노피리딘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 칼륨-3급-부톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 또는 염기성 이온 교환제의 존재하에 수행된다.
e) 화학식 VIII의 화합물을 화학식 XII의 화합물로 후속적으로 아킬화시키고, 화학식 IX의 화합물을 후속적으로 아실화/설포닐화시킨 다음, 이핵성 이탈 그룹 Z4를 개열시키면서, 임의로 미리 탈블록킹시킨 친핵성 그룹 Y1를 알킬화시켜 분자내 사이클화시킨다.
화학식 VIII
Figure 112006092296514-PCT00035
위의 화학식 VIII에서,
R1 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
Figure 112006092296514-PCT00036
위의 화학식 XII에서,
Z5는 이핵성 이탈 그룹, 예를 들면, 브롬 또는 염소 원자 또는 토실레이트, 트리플레이트 또는 메실레이트 그룹이고,
Y1은 상기와 같이 임의로 치환되고, 적합한 보호 그룹에 의해 임의로 블록킹된 친핵성 그룹, 예를 들면, 하이드록시 그룹 또는 아미노 그룹이고,
m은 2 내지 5의 수이고,
여기서, 개별적인 메틸렌 그룹은 제1항에 기재된 바와 같이 헤테로원자로 추가로 치환되거나 교체될 수 있다.
화학식 IX
Figure 112006092296514-PCT00037
위의 화학식 IX에서,
E는 제1항에서 언급된 바와 같이 질소 원자에서 임의로 치환된 카보닐, 옥시카보닐, 설포닐 또는 설파모일 그룹이고,
G는 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 무수물, C1-5-알콕시 또는 벤조트리아졸옥시 그룹이거나,
E 및 G는 함께 이소시아네이트 또는 시아노 그룹이고,
Z4는 이핵석 이탈 그룹, 예를 들면, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 토실레이트, 트리플레이트 또는 메실레이트 그룹이고,
n은 2 내지 5의 수이고,
여기서, 개별적인 메틸렌 그룹은 제1항에 기재된 바와 같이 헤테로원자로 임의로 치환되거나 교체될 수 있다.
필수적인 알킬화 및 아실화/설포닐화 둘 다는 (a) 1) i) b) 또는 (a) 1) i) d)에 기재된 조건과 동일하게 수행될 수 있다.
f) 화학식 XIII의 화합물(당해 화합물은 문헌에 알려진 방법으로, 예를 들면, 톨루엔 중의 포스겐과 반응시켜, 화학식 VIII의 화합물로부터 수득할 수 있다)과 화학식 XIV의 화합물의 카바모일화/우레아 생성 반응을 수행한 후, 이핵성 이탈 그룹 Z6을 개열시키면서, 아닐리드 질소를 알킬화시켜 분자내 사이클화시킨다.
화학식 VIII
Figure 112006092296514-PCT00038
위의 화학식 VIII에서,
R1 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
Figure 112006092296514-PCT00039
위의 화학식 XIV에서,
Z6은 이핵성 이탈 그룹, 예를 들면, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 토실레이 트, 트리플레이트 또는 메실레이트 그룹이고,
E는 하이드록실, 아미노 또는 C1-3-알킬아미노 관능기이고,
n은 2 내지 4의 수이고,
여기서, 개별적인 메틸렌 그룹은 제1항에 기재된 바와 같이 추가로 치환될 수 있다.
카바모일화는 적절하게 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌, 글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 테트랄린, 디메틸설폭사이드, 설폴란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라클로로메탄, N-에틸-디이소프로필아민, N-C1-5-알킬모르폴린, N-C1-5-알킬피페리딘, N-C1-5-알킬피롤리딘, 트리에틸아민 또는 피리딘 중에서, 예를 들면, -30 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃의 온도에서 수행된다.
후속적인 분자내 알킬화는, 예를 들면, (a) 1) i) b)에 기재된 방법과 동일하게 수행된다.
ii) 화학식 XVI의 방향족 그룹에서 화학식 XV의 화합물의 전이 금속-촉매된 커플링 반응
Figure 112006092296514-PCT00040
위의 화학식 XV에서,
A는 제1항에 정의된 바와 같다.
Figure 112006092296514-PCT00041
위의 화학식 XVI에서,
R1 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같고,
Z1은 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 트리플레이트 그룹이다.
당해 반응은 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 3급-부틸-메틸-에테르, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 설폴란, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘온, 테트랄린, 디메틸 설폭사이드, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 테트라클로로메탄 중에서, 예를 들면, -30 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 200℃에서, 적절하게 전이 금속 촉매, 예를 들면, 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(0), 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0), 팔라듐(II)아세테이트, 팔라듐(II)클로라이드, 비스-(트리페닐-포스핀)-염화팔라듐(II), 비스-(트리사이클로헥실포스핀)-염화팔라듐(II), 비스-(트리에틸포스핀)-염화팔라듐(II), 비스-(트리-o-톨릴포스핀)-염화팔라듐(II)의 존재하에, 임의로 리간드, 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리-3급-부틸포스핀, 1,3-비스-(디페닐포스피노)-프로판, 2,2'-비스-(디페닐-포스피노)-1,1'-디나프틸, 1,1'-비스-(디페닐포스피노)-페로센, 크산트포스의 존재하에, 또는, 예를 들면, 전이 금속 촉매, 예를 들면, 요오드화구리(I), 브롬화구리(I) 또는 구리(I)-아세테이트의 존재하에 적절하게 염기, 예를 들면, 테트라메틸구아니딘, 테트라메틸에틸렌디아민 또는 N,N'-디메틸에틸렌디아민의 존재하에 적절하게 염기성 화합물, 예를 들면, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨-3급-부톡사이드, 칼륨-3급-부톡사이드, 나트륨-3급-부틸디메틸-실라노에이트, 칼륨 헥사메틸디실라잔, 리튬 디이소프로필아미드, 탄산칼륨, 탄산루테늄, 탄산세슘, 인산칼륨, 수소화나트륨의 존재하에, 임의로 착화제, 예를 들면, 18-크라운-6-에테르의 존재하에, 적절하게 불활성 기체 대기(예를 들면, 질소 또는 아르곤)를 사용하여 임의로 가압하에 적절하게 수행한다.
iii) 화학식 XVII의 화합물(당해 화합물은, 예를 들면, 상기 (a) 1) i) c)에 기재된 방법에 따라 상응하는 시약과의 일련의 알킬화 및 아실화/설포닐화/카바모일화/설파모일화 또는 문헌에 공지된 다른 방법으로 수득할 수 있다)을 사이클화 복분해 시킨 후, Z7이 니트로 그룹인 경우, (a) 1) i)에 기재된 방법에 따른 환원화 및/또는 (a) 1) i)에 기재된 방법과 동일하게 이중 결합의 수소화를 형성시킨다.
Figure 112006092296514-PCT00042
위의 화학식 XVII에서,
R1 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같고,
Z7은 임의로 치환된 아미노 그룹 또는 니트로 그룹이고,
E는 아미노카보닐, 아미노설포닐 그룹 또는 제1항에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 카보닐 또는 설포닐 그룹이고,
l 및 o는 서로 독립적으로 동일하거나 상이한 1 내지 3의 수이다.
복분해의 반응에 의한 사이클화는 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 디에틸 에테르, 3급-부틸-메틸-에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘온, 테트랄린, 디메틸설폭사이드, 설폴란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라클로로메탄 또는 피리딘 중에서, 촉매, 예를 들면, 벤질리덴-비스-(트리사이클로헥실포스핀)-디클로로-루테늄[1차 그럽스 촉매(1st generation Grubbs catalyst)] 또는 벤질리덴-[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]-디클로로-(트리사이클로-헥실포스핀)-루테늄(2차 그럽스 촉매)의 존재하에, 예를 들면, -30 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃에서, 적절하게 불활성 기체 대기(예를 들면, 아르곤)하에 적절하게 수행한 다.
2) R3이 C1-3-알킬 그룹이고, A 및 R1 내지 R3이 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물의 제조:
R3이 수소 원자이고, A 및 R1 내지 R3이 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물의 환원성 아민화:
상응하는 R3-알데히드(R3이 메틸인 포름알데히드 또는 파라포름알데히드; R3이 에틸인 아세트알데히드 또는 파르알데히드; 또는 R3이 프로필인 프로피온알데히드)와의 반응은 적절하게 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 3급-부틸-메틸-에테르, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 설폴란, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 테트랄린, 디메틸설폭사이드, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 테트라클로로메탄 중에서, 예를 들면, -30 내지 250℃, 바람직하게는 -10 내지 150℃의 온도에서, 임의로 염기, 예를 들면, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨-3급-부톡사이드, 칼륨-3급-부톡사이드, 나트륨-3급-부틸디메틸실라노에이트, 칼륨 헥사메틸디실라잔, 리튬디이소프로필아미드, 탄산칼륨, 탄산루비듐, 탄산세슘, 인산칼륨, 수소화나트륨의 존재하에, 임의로 착화제, 예를 들면, 18-크라운-6-에테르의 존재하에 수행한 후, 예를 들면, 0.5 내지 100bar, 바람직하게는 1 내지 50bar의 수소압으로 수소화시켜 형성된 이미드의 환원을 적절하게 촉매, 예를 들면, 라니 니켈, 팔라듐 차콜, 플래티늄 옥사이드, 미네랄 섬유 상 플래티늄 또는 로듐의 존재하에 수행하거나, 착물 하이드라이드, 예를 들면, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드의 존재하에, 예를 들면, -30 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃의 온도에서 수행한다.
3) R1 내지 R3이 제1항에서 정의한 바와 같고, A의 정의에 따라 환에서 티오카보닐 또는 임의로 상응하게 치환된 이미노 그룹을 함유하는 화학식 II의 화합물의 제조:
i) 화학식 XV의 상응하는 카보닐-유사 화합물을 임의로 황의 후속적인 알킬화 및 상응하는 치환된 아민(예를 들면, 메틸아민, 하이드록실아민, 아세트옥시아민, 메톡시아민, 시안아미드 또는 상응하는 유사 화합물)과의 반응으로 티오닐화시키고, 수득된 화합물을 (a) 1) ii)에 기재된 바에 따라 화학식 XVI의 화합물과 후속적인 커플링 반응을 수행한다.
티오닐화는 적절하게, 예를 들면, 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 헵탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, N-메틸피롤리디논, 또는 N-에틸-디이소프로필 아민, N-C1-5-알킬모르폴린, N-C1-5-알킬피페리딘, N-C1-5-알킬피롤리딘, 트리에틸아민 또는 피리딘 중에서, 시약, 예를 들면, 포스포루스 펜타설파이드, 2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디설파이드[로슨 시약(Lawesson's reagent)] 또는 시약 혼합물, 예를 들면, 옥시염화인 후, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라티안, 트리플루오로설폰산 무수물 후, 황화수소, 또는 황화수소의 혼합물, 클로로트리메틸실란 및 리튬 디이소프로필아미드와, 임의로 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 피리딘 또는 트리에틸아민의 존재하에, 예를 들면, -30 내지 250℃, 바람직하게는 -10 내지 150℃의 온도에서 수행한다.
상응하는 티오카보닐 화합물의 후속적인 알킬화는 적절하게, 예를 들면, 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 헵탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 피리딘, 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, 아세톤, 부탄온, 아세토니트릴 또는 니트로메탄의 존재하에, 임의로 2-상 조건하에 상 전이 촉매, 예를 들면, 테트라부틸-염화암모늄, 테트라부틸-브롬화암모늄, 메틸-트리옥틸-염화암모늄 또는 알리콰토(Aliquat) 336의 첨가 및 시약, 예를 들면, 메틸 요오다이드, 에틸브로마이드, 디메틸설페이트, 디에틸설페이트 또는 트리메틸옥소늄-테트라플루오로보레이트와, 적절하게 임의로 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 피리딘, 트리에틸아민, N-에틸-디이소프로필아민, N-C1-5- 알킬모르폴린, N-C1-5-알킬피페리딘 또는 N-C1-5-알킬피롤리딘의 존재하에, 예를 들면, -30 내지 250℃, 바람직하게는 -10 내지 150℃의 온도에서 수행한다. 상응하는 이민을 제조하기 위한 알킬화 후 아미노 화합물과의 반응은 적절하게, 예를 들면, 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 헵탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 피리딘, 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, 아세톤, 부탄온, 아세토니트릴 또는 니트로메탄 중에서, 이민의 치환에 따라 좌우되는 상응하는 시약, 예를 들면, 암모니아, 나트륨 아미드, 하이드록실아민, 메톡시아민, 에톡시아민, 프로폭시아민, 아세트옥시아민 또는 시안아미드와, 임의로 염기, 예를 들면, 수소화나트륨, 칼륨 하이드라이드, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 피리딘 또는 트리에틸아민의 존재하에, 임의로 가압하에, 예를 들면, -30 내지 250℃, 바람직하게는 -20 내지 120℃의 온도에서 수행한다.
ii) 화학식 III의 상응하는 카보닐-유사 화합물[당해 화합물은 (a) 1) i) a), b), c), d) 및 e)에 기재된 방법에 따라 수득할 수 있다]의 티오닐화를 수행하고, 임의로 황의 후속적인 알킬화 및 상응하게 치환된 아민(예를 들면, 메틸아민, 하이드록실아민, 아세트옥시아민, 메톡시아민, 시안아미드 또는 상응하는 유사 화합물)과의 환원 반응을 수행하고, (a) 1) i)에 기재된 방법에 따라 니트로 그룹을 후속적인 환원화를 수행하고, 임의로 (a) 2)에 기재된 방법에 따라 후속적인 환원 성 아민화를 수행한다.
티오닐화 및 알킬화 및 이민 생성의 임의의 후속적인 환원은 (a) 3) i)에 기재된 방법과 유사하게 수행할 수 있다.
iii) 화학식 II의 상응하는 카보닐-유사 화합물[당해 화합물은 (a) 1) i), ii), iii) 및 (a) 2에 기재된 방법에 따라 수득할 수 있다]의 티오닐화를 수행하고, 임의로 황의 후속적인 알킬화 및 상응하게 치환된 아민(예를 들면, 메틸아민, 하이드록실아민, 아세트옥시아민, 메톡시아민, 시안아미드 또는 상응하는 유사 화합물)과의 환원 반응을 수행하고, 임의의 후속적인 알킬화 동안 존재하는 아닐린 아미노 그룹은 반응 후 개열되어 이민을 수득하는 적합한 보호 그룹으로 적절하게 블록킹한다.
티오닐화 및 알킬화 및 이민 생성의 임의의 후속적인 환원은 (a) 3) i)에 기재된 방법과 유사하게 수행할 수 있다.
4) R1 내지 R3이 제1항에서 정의한 바와 같고 A의 정의에 따라 임의로 상응하게 치환된 환 이미노 그룹을 함유하는 화학식 II의 화합물의 제조:
i) 화학식 XV의 카보닐-유사 화합물을 알킬화시키고, 상응하게 치환된 아민(예를 들면, 메틸아민, 하이드록실아민, 아세트옥시아민, 메톡시아민, 시안아미드 또는 상응하는 유사 화합물)과 후속적으로 반응시킨 후, 수득된 화합물을 (a) 1) ii)에 기재된 방법에 따라 화학식 XVI의 화합물과 커플링시킨다.
알킬화 및 상응하는 이민을 제조하는 아미노 화합물과의 후속적인 반응은 둘 다(a) 3) i)에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
ii) 화학식 III의 카보닐-유사 화합물[당해 화합물은 (a) 1) i) a), b), c), d) 및 e)에 기재된 방법에 따라 수득할 수 있다]을 알킬화시키고, 상응하게 치환된 아민(예를 들면, 메틸아민, 하이드록실아민, 아세트옥시아민, 메톡시아민, 시안아미드 또는 상응하는 유사 화합물)과 후속적으로 반응시킨 후, (a) 1) i)에 기재된 방법에 따라 니트로 그룹을 환원시키고, 임의로 그 후, (a) 2)에 기재된 방법으로 환원성 아민화시킨다.
알킬화 및 상응하는 이민을 제조하는 아미노 화합물과의 후속적인 반응은 둘 다(a) 3) i)에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
(b) 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법:
화학식 I
Figure 112006092296514-PCT00043
위의 화학식 I에서,
A 및 R1 내지 R6은 제1항에서 정의한 바와 같다.
1) 화학식 XVIII 또는 XIX의 화합물[당해 화학식 XIX의 화합물은 (b) 2)에 기재된 방법에 따라 수득할 수 있다]을 화학식 XX의 카복실산 또는 반응성 카복실산 유도체로 아실화시킨다.
Figure 112006092296514-PCT00044
Figure 112006092296514-PCT00045
위의 화학식 XVIII 또는 XIX에서,
Z9는 문헌에 공지된 방법으로 후속적으로 개열될 수 있는, 카복실 관능기를 위한 보호 그룹이고,
A 및 R1 내지 R5은 제1항에서 정의한 바와 같다,
Figure 112006092296514-PCT00046
위의 화학식 XX에서,
R6은 제1항에서 정의된 바와 같고,
Q는 하이드록시 또는 C1-4-알콕시 그룹, 할로겐 원자 또는 아실옥시 그룹이다.
아실화는 적절하게 상응하는 할라이드 또는 무수물과 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 수산화나트륨 용액 또는 설폴란 중에서, 임의로 무기 또는 유기 염기의 존재하에 -20 내지 200℃, 바람직하게는 -10 내지 160℃의 온도에서 수행할 수 있다.
그러나, 아실화는 또한 유리 산과, 임의로 산-활성화제 또는 탈수제, 예를 들면, 이소부틸 클로로포르메이트, 염화티오닐, 트리메틸클로로실란, 염화수소, 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 삼염화인, 인펜톡사이드, N,N'-디사이클로헥실카보이미드, N,N'-디사이클로헥실카보이미드/N-하이드록시석신이미드 또는 1-하이드록시-벤조트리아졸, N,N'-카보닐디이미다졸, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트/N-메틸모르폴린, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트/N-에틸디이소프로필아민, O-펜타플루오로페닐-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로-포스페이트/트리에틸아민, N,N'-티오닐디이미다졸 또는 트리페닐포스핀/사염화탄소 중에서 -20 내지 200℃, 바람직하게는 -10 내지 160℃의 온도에서 수행할 수 있다.
후속적으로, 반응 후, 보호 그룹 Z9를 문헌에 공지된 방법으로 개열할 수 있 다.
R4 및 R5가 수소가 아닌 화학식 XVIII의 화합물은 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들면, 문헌[참조: C. Cativiela, M. D. Diaz-de-Villegas, Tetrahedron Asymm., 1998, 9, 3517-3599 or C. Cativiela, M. D. Diaz-de-Villegas, Tetrahedron Asymm., 2000, 11, 645-732]에 기재된 방법 또는 유사한 방법에 따라 수득할 수 있다.
2) 화학식 II의 화합물을 화학식 XXI 또는 XXII의 카복실산 또는 반응성 카복실산 유도체로 아실화시킨다.
화학식 II
Figure 112006092296514-PCT00047
위의 화학식 II에서,
A 및 R1 내지 R3은 제1항에서 정의한 바와 같다,
Figure 112006092296514-PCT00048
Figure 112006092296514-PCT00049
위의 화학식 XXI 또는 XXII에서,
R4 내지 R6은 제1항에서 정의한 바와 같고,
Q는 하이드록시 또는 C1-4-알콕시 그룹, 할로겐 원자 또는 아실옥시 그룹이고,
Z6은 문헌에 기재된 방법으로 후속적으로 개열될 수 있는 보호 그룹이다.
화학식 XXII의 화합물은 (b) 1)에 기재된 방법에 따라 수득할 수 있다.
아실화는 (b) 1)에 기재된 방법과 유사하게 수행할 수 있다.
그러나, 아실화는 또한 적절하게 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥사메틸디실록산, 아세토니트릴, N-에틸-디이소프로필아민, N-C1-5-알킬모르폴린, N-C1-5-알킬피페리딘, N-C1-5-알킬피롤리딘, 트리에틸아민 또는 피리딘 중에서, 4-트리플루오로메틸-벤조산 무수물, 은 트리플레이트 및 염화티타늄(IV)의 존재하에, 적절하게 탈수제, 예를 들면, 분자체, 황산나트륨 또는 황산마그네슘의 존재하에, 또는 4-트리플루오로메틸-벤조산 무수물 및 이터븀(III)트리플레이트의 존재하에, 임의로 물을 또한 용매 혼합물에 가할 수 있고, 예를 들면, -30 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150 ℃에서 수행할 수 있다[참조: I. Shiina, M. Miyashita, M. Nagai, T. Mukaiyama; Heterocycles 1995, 40(1), 141-148].
R4 및 R5가 수소가 아닌 화학식 XXI의 화합물을 문헌에 기재된 방법, 예를 들면, 문헌[참조: C. Cativiela, M. D. Diaz-de-Villegas, Tetrahedron Asymm., 1998, 9, 3517-3599 or C. Cativiela, M. D. Diaz-de-Villegas, Tetrahedron Asymm., 2000, 11, 645-732] 또는 유사한 방법에 따라 수득할 수 있다.
3) A 및 R1 내지 R3이 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물을 화학식 XXIII의 반응성 카복실산 유도체로 아실화시킨다.
Figure 112006092296514-PCT00050
위의 화학식 XXIII에서,
R4 내지 R6은 제1항에서 정의한 바와 같다.
아실화는 적절하게 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 탄소 테트라클로라이드, 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥사메틸디실록산, 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, N-에틸-디이소프로필아민, N-C1-5-알킬모르폴린, N-C1-5-알킬피페리딘, N-C1-5-알킬피롤리딘, 트리에틸아 민, 피리딘, 임의로 루이스 산(Lewis acid), 예를 들면, 염화알루미늄, 요오드화아연, 염화아연, 삼불화붕소, 염화티타늄(IV) 또는 트리메틸알루미늄의 존재하에 -20 내지 200℃, 바람직하게는 -10 내지 160℃의 온도에서, 예를 들면, 마이크로 오븐을 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 XXIII의 화합물은 화학식 XXII의 화합물로부터 적절하게 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥사메틸디실록산, 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴 또는 피리딘 중에서, 임의로 N,N'-디사이클로헥실 카보이미드, N,N'-디사이클로헥실카보이미드/N-하이드록시석신이미드 또는 1-하이드록시-벤조트리아졸, N,N'-카보닐디이미다졸, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트/N-메틸모르폴린 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트/N-에틸디이소프로필아민의 존재하에, 또는 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 탄소 테트라클로라이드, 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥사메틸디실록산, 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 포름산, 아세트산, 아세트산 무수물 또는 프로피온산 중에서 -20 내지 200℃, 바람직하게는 -10 내지 160℃에서 제조될 수 있다.
아미드 커플링의 또 다른 방법은, 예를 들면, 문헌[참조: P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan in "Comprehensive Functional Group Interconversions", Vol. 5, page 257ff., Pergamon 1995]에 기재되어 있다.
상기 기재된 반응에서 존재하는 임의의 반응성 그룹, 예를 들면, 하이드록시, 카복시, 아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹은 반응 후 다시 개열되는 통상적인 보호 그룹에 의해 반응 중 보호할 수 있다.
예를 들면, 하이드록시 그룹에 적합한 보호 그룹은 메톡시, 벤질옥시, 트리메틸실릴, 아세틸, 벤질, 3급-부틸, 트리틸, 벤질 또는 테트라하이드로-피라닐 그룹이고, 카복실 그룹에 적합한 보호 그룹은 트리메틸실릴, 메틸, 에틸, 3급-부틸, 벤질 또는 테트라하이드로피라닐 그룹이고, 아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹에 적합한 보호 그룹은 아세틸, 트리플루오로-아세틸, 벤질, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질, 메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질 그룹이고, 아미노 그룹에 적합한 추가의 보호 그룹은 프탈릴 그룹이다.
다른 보호 그룹 및 이의 개열은 문헌[참조: T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999]에 기재되어 있다.
사용된 임의의 보호 그룹은 임의로 수성 용매, 예를 들면, 물, 이소프로판올/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물 중에서, 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산; 또는 알칼리 금속 염기, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 존재하에 가수분해하거나, 예를 들면, 요오도트리메틸실란의 존재하에 0 내지 100℃, 바람직하게는 10 내지 50℃의 온도에서 에테르 스플릿팅(splitting)시켜 후속적으로 개열한다.
그러나, 벤질, 메톡시벤질 또는 벤질옥시카보닐 그룹은, 예를 들면, 촉매, 예를 들면, 팔라듐/차콜의 존재하에 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸포름아미드/아세톤 또는 빙초산 중에서, 임의로 산, 예를 들면, 염산을 첨가하여 0 내지 50℃, 바람직하게는 상온에서, 1 내지 7bar, 바람직하게는 1 내지 5bar의 수소압 하에 수소로 수소화분해(hydrogenolysis)시켜 개열한다.
메톡시벤질 그룹은 산화제, 예를 들면, 세륨(IV)암모늄 니트레이트의 존재하에 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴 또는 아세토니트릴/물 중에서 0 내지 50℃, 바람직하게는 상온에서 개열할 수 있다.
메톡시 그룹은 적절하게 삼불화붕소의 존재하에 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드 중에서 -35 내지 -25℃의 온도에서 개열한다.
그러나, 2,4-디메톡시벤질 그룹은 바람직하게는 아니솔의 존재하에 트리플루오로아세트산 개열한다.
3급-부틸 또는 3급-부틸옥시카보닐 그룹은 바람직하게는 임의로 메틸렌 클로라이드, 디옥산 또는 에테르와 같은 용매를 사용하여 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 산으로 처리하여 개열된다.
프탈릴 그룹은 바람직하게는 하이드라진 또는 1급 아민, 예를 들면, 메틸-아민, 에틸아민 또는 n-부틸아민의 존재하에, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔/물 또는 디옥산과 같은 용매 중에서 20 내지 50℃에서 개열된다.
알릴옥시카보닐 그룹은 바람직하게는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서, 바람직하게는 과량의 염기성 화합물, 예를 들면, 모르폴린 또는 1,3-디메돈의 존재하에, 0 내지 100℃, 바람직하게는 상온에서, 불활성 기체하에 촉매량의 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)으로 처리하여 개열되거나; 수성 에탄올과 같은 용매 중에서, 임의로 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄과 같은 염기성 화합물의 존재하에 20 내지 70℃에서 촉매량의 트리스-(트리페닐포스핀)-염화로듐(I)로 처리하여 개열된다.
또한, 수득된 화학식 I의 화합물은 이의 에난티오머 및/또는 디아스테레오머 속에 용해될 수 있다.
따라서, 예를 들면, 라세미체로서 생성된 화학식 I의 화합물은 알려진 방법 자체를 사용하여 이의 광학 대칭형(optical antipodes)으로 제조할 수 있으며[참조: Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971]; 2개 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물은 알려진 방법 자체, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정법을 사용하여, 이들의 물리화학적 차이점에 근거하여, 이의 디아스테레오머 속에 용해될 수 있고; 화학식 I의 화합물이 라세미체로 생성되는 경우, 후속적으로 당해 화합물은 위에서 언급한 바와 같이 에난티오머 속에 용해될 수 있다.
에난티오머는 키랄 상에서 컬럼 분리시키거나; 광학 활성화 용매로부터 재결정시키거나; 또는 유리된 대칭형(free antipodes)을 적합한 제제의 작용에 의해 순수 디아스테레오머 염 또는 유도체로부터 방출시키는 한편, 라세미 화합물, 특히 산 및 활성화된 유도체 또는 이들의 알콜을 가지며 염 또는 유도체를 생성시키는 광학 활성화 물질, 예를 들면, 에스테르 또는 아미드와 반응시키고, 수득된 염 또 는 유도체의 디아스테레오머 혼합물을, 예를 들면, 이들의 용해도 차이에 근거하여 분리시켜 바람직하게 분리할 수 있다. 일반적으로 사용되는 광학 활성화 산에는, 예를 들면, 타르타르산 또는 디벤조일타르타르산의 D-형 및 L-형, 디-o-톨릴타르타르산, 말산, 만델산, 캄포설폰산, 글루탐산, 아스파라트산 또는 퀴논산이 있다. 광학 활성화 알콜은, 예를 들면, (+)-멘톨 또는 (-)-멘톨일 수 있으며, 아미드 중의 광학 활성화 아실 그룹은, 예를 들면, (+)-메틸옥시카보닐 또는 (-)-메틸옥시카보닐일 수 있다.
또한, 특히 무기산 또는 유기산을 갖는 생리학적으로 허용되는 염에서 약제학적으로 사용하게 위해, 화학식 I의 화합물은 이의 염으로 전환시킬 수 있다. 당해 목적으로 사용된 수 있는 산에는, 예를 들면, 염산, 수소화브롬산, 황산, 메탄설폰산, 인산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산이 포함된다.
또한, 신규한 화학식 I의 화합물이 카복시 그룹을 함유하는 경우, 필요한 경우, 특히 생리학적으로 허용되는 이들의 염에서 약제학적으로 사용하기 위해, 후속적으로 당해 화합물은 무기 또는 유기 염을 사용하여 이의 염으로 전환시킬 수 있다. 당해 목적에 적합한 염기에는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민이 포함된다.
위에서 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이들의 토오토머, 에난티오머, 디아스테레오머 및 생리학적으로 허용되는 염은 매우 중요한 생리학적 특성, 특히 항혈전 활성을 가지며, 이는 바람직하게는 트롬빈 또는 인자 Xa, 예를 들면, 트롬빈 억제 활성 또는 인자 Xa 억제 활성에 대한 효과에 근거하고, aPTT 시간 지연 효과에 근거하며/하거나 관련된 세린 프로테아제, 예를 들면, 우로키나아제, 인제 VIIa, 인자 IXa 및 인자 XIIa에 대한 억제 효과에 근거한다.
실시예에 정리되어 있는 화합물들은 인자 Xa의 억제에 대한 효과를 다음과 같이 조사한 것이다:
방법:
발색성 물질을 사용하여 효소-역학적으로 측정한다. 인간 인자 Xa에 의해 무색의 발색성 물질로부터 분리된 p-니트로아닐린(pNA)의 양을 405nm에서 광도계로 측정한다. 당해 양은 사용되는 효소의 활성에 비례한다. (용매 대조군과 관련된) 시험 물질에 의한 효소 활성의 억제는 시험 물질을 여러 농도로 사용하여 측정하고, 당해 결과로부터, 사용되는 인자 Xa를 50% 억제하는 농도로서의 IC50을 계산한다.
물질:
트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄 완충액(100mmol)과 염화나트륨(150mmol)(pH 8.0) + 인간 알부민 분획 V(Human Albumin Fraction V)(1mg/㎖) (프로테아제 무함유)
인자 Xa[제조사: 칼바이오캠(Calbiochem)] 특이적 활성: 각각의 반응 혼합물의 활성 217 IU/mg, 최종 농도 7 IU/㎖
기질 S 2765[제조사: 크로모제닉스(Chromogenix)]: 각각의 반응 혼합물의 최종 농도 0.3mM/ℓ(1KM)
시험 물질: 최종 농도 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001μMol/ℓ
방법:
시험 물질 또는 용매(대조군)의 23.5배 농축된 출발 용액 10㎕, 트리스/HSA 완충액 175㎕ 및 65.8U/L 인자 Xa 작업 용액 25㎕을 10분 동안 37℃에서 배양한다. S 2765 작업 용액(2.82mmol/ℓ) 25㎕를 가한 후에, 샘플을 광도계(SpectraMax 250)를 사용하여 405nm에서 37℃에서 600초 동안 측정한다.
평가:
1. 21개 측정 지점에서의 최대 증가량(deltaOD/분)을 측정한다.
2. 용매 대조군을 기본으로 하는 억제율(%)을 측정한다.
3. 투여량/활성 곡선(억제율(%) 대 물질 농도)을 도시한다.
4. 투여량/활성 곡선의 X값(물질 농도)을 Y값(억제율 50%)에 삽입(interpolating)하여 IC50 측정한다.
시험된 모든 화합물의 IC50 값은 100μmol/ℓ 미만이었다.
본 발명에 따라 제조된 화합물은 일반적으로 내성이 양호하다.
이의 생리학적 특성을 검토하면, 신규한 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 정맥 및 동맥 혈전 질환의 예방 및 치료, 예를 들면, 심부 하지 정맥 혈전증의 예방 및 치료; 우회로 수술 또는 혈관 성형술(PT(C)A) 후의 재폐색, 및 말초 동맥 질환 후의 폐색의 예방; 폐 색전증, 파종 혈관내 응고 및 심한 폐혈증의 예방 및 치료; COPD의 악화를 동반한 환자의 DVT의 예방 및 치료; 궤양성 대장염의 치료; 관상 동맥 혈전의 치료 및 예방; 및 발작 및 혈관 지름길의 폐색의 예방에 적합하다.
또한, 본 발명에 따르는 화합물은 혈전 치료, 예를 들면, 알테플라제(alteplase), 리테플라제(reteplase), 테넥테플라제(tenecteplase), 스타필로키나아제(staphylokinase) 또는 스트렙토키나아제(streptokinase)를 갖는 혈전 치료의 항혈전 지지체로서; PT(C)A 후의 장기간 재협착의 예방; 모든 형태의 관상 동맥 질환을 동반한 환자의 허혈성 질환의 예방 및 치료; 예를 들면, 폐 섬유증의 치료시 종양과 염증성 질환의 전이 및 성장의 예방; 류머티즘성 관절염의 예방 및 치료; 피브린-의존성 조직 유착 및/또는 상처 조직의 예방 및 치료; 및 교상 치료 과정의 촉진에 적합하다.
이의 약리학적 특성에 관하여, 신규한 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 또한 알츠하이머병 및 파킨슨병의 치료에 적합하다. 이에 대한 하나의 설명은, 예를 들면, 트롬빈 억제제 또는 인자 Xa가 트롬빈 형성 또는 트롬빈 활성을 억제함으로써 알츠하이머병 및 파킨슨병의 치료에 가치있는 약물일 수 있음을 야기할 수 있는 하기 결과로부터 발생한다. 임상 및 실험 연구는 신경 독성 메카니즘, 예를 들면, 응고 케스케이드의 프로테아제의 활성과 연관된 염증이 뉴런의 사멸, 및 이에 따른 뇌 손상과 관련이 있음을 나타낸다. 다양한 연구는 신경퇴행성 과정, 예를 들면, 하기 발작, 반복적인 우회술 또는 외상성 뇌 손상에서 트롬빈의 연광성을 지목한다. 예를 들면, 말초 신경 손상 후 수일 동안 증가된 트롬빈 활성이 입증되었다. 또한, 트롬빈은이 신경돌기 수축 뿐만 아니라 신경교 증식, 및 뉴런 및 신경아세포종 세포의 1차 배양에서 아폽토시스(apoptosis)를 유발함이 밝혀졌다[참조 요약: Neurobiol. Aging 2004, 25(6), 783-793]. 또한, 알츠하이머병을 가진 환자의 뇌에 관한 다양한 연구는 트롬빈이 당해 질병의 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 나타내었다[참조: Neurosci. Lett. 1992, 146, 152-54]. 면역 반응성 트롬빈의 농도는 알츠하이머병 환자의 뇌에서 신경돌기 반점으로 검출되었다. 트롬빈이 또한 "아밀로이드 전구 단백질"(APP)의 보호를 조절하고 자극할 뿐만 아니라 APP를 알츠하이머병 환자의 뇌에서 검출될 수 있는 조각으로 개열시키는데 일부분의 역할을 하는 것으로 시험관 내에서 입증되었다. 또한, 트롬빈 유도된 소교세포 활성은 생체 내에서 흑질 도파민 작용성의 뉴런의 분해를 야기하는 것으로 입증되었다. 이러한 사실들은 내인성 성분(들), 예를 들면, 트롬빈으로부터 유발된 소교세포 활성이, 예를 들면, 파킨슨병을 가진 환자에게 발생하는 종류의 도파민 작용성의 뉴런의 세포 사멸의 신경병리학적 과정과 연관이 있다는 하나의 결론을 야기한다[참조: J. Neurosci. 2003, 23, 5877-86].
이와 같은 효과를 달성하는 데 필요한 투여량은 약 0.01 내지 3mg/kg이며, 정맥 투여의 경우 바람직하게는 0.03 내지 1.0mg/kg이고, 경구 투여의 경우 0.03 내지 30mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 10mg/kg이며, 각각의 경우 1일 1 내지 4회 투여한다.
당해 목적을 위해, 본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물은 임의로 다른 활성 물질과 함께, 하나 이상의 통상적인 불활성 담체 및/또는 희석제, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토오스, 글루코오스, 미세결정질 셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알콜, 카복시메틸셀룰로스 또는 지방산 물질(예를 들면, 경질 지방(hard fat)) 또는 적합한 이들의 혼합물과 함께 제형하여, 통상의 생약 제제, 예를 들면, 순수 또는 피복 정제, 캡슐, 분말, 탁제 또는 좌제를 제조할 수 있다.
신규한 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 아세틸살리실산, 피브리노겐 수용체 길항제와 같은 혈소판 응집 억제제[예를 들면, 압식시맙(abciximab), 엡티리바티드(eptifibatide), 티로피반(tirofiban), 록시피반(roxifiban)], 응고 시스템 및 이의 재조합 유사체의 생리학적 활성체 및 억제제(예를 들면, 프로테인 C, TFPI, 항트롬빈), ADP-유도된 응집의 억제제[예를 들면, 클로피도그렐(clopidogrel), 티클로피딘(ticlopidine)], P2T 수용체 길항제[예를 들면, 캔그렐로(cangrelor) 또는 합한 트롬복산 수용체-길항제/합성효소 억제제[예를 들면, 터보그렐(terbogrel)]와 결합하여, 치료학적으로 사용될 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 한정시키지 않으면서 예시하기 위한 것이다.
실험:
일반적으로, 제조된 화합물에 대해 융점, IR, UV, 1H-NMR 및/또는 질량 스펙트럼을 측정하였다. 별도의 언급이 없는 한, Rf 값은 시판중인 실리카 겔 60 F254 TLC 플레이트[제조사: 이. 머크, 담슈타트(E. Merck, Darmstadt); 아이템 번호 1.05714)]를 사용하여 챔버 포화 없이 수득하였다. 이름 알록스(Alox)로 수득된 Rf 값은 시판중인 산화알루미늄 60 F254 TLC 플레이트(제조사: 이. 머크, 담슈타트; 아이템 번호 1.05713)를 사용하여 챔버 포화없이 수득하였다. 이름 리버스트-페이즈-8(Reversed-phase-8)로 수득된 Rf 값은 시판중인 RP-8 F254s TLC 플레이트(제조사: 이. 머크, 담슈타트; 아이템 번호 1.05713)를 사용하여 챔버 포화 없이 수득하였다. 용리액액을 위해 제공된 비율은 본원의 용매의 용적을 단위로 한다. 크로마토그래피 정제는, 메서스 밀리포어(Messrs Millipore)(MATREX™, 35 내지 70㎛)에 의해 지지된 실리카 겔을 사용하여 수행하였다. 배치가 상세하게 기재되어 있지 않는 경우, 본원의 화합물이 순수 입체이성체인지 에난티오머와 디아스테레오머의 혼합물인지가 불명확하다.
실시예에서, 다음의 약어를 사용하였다.
Boc 3급-부톡시카보닐
DIPEA N-에틸-디이소프로필아민
DMSO 디메틸설폭사이드
DMF N,N-디메틸포름아미드
sat. 포화된
h 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
-헥사플루오로포스페이트
i. vac. 진공하에
conc. 농축된
min 분
NMM N-메틸-모르폴린
NMP N-메틸-피롤리딘-2-온
o 오르토
PfTU O-펜타플루오로페닐-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
-헥사플루오로포스페이트
PPA 프로판포스폰산 사이클로무수물
quant. 정량
Rf 체류 인자
Rt 체류 시간
rac. 라세미체
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
테트라플루오로보레이트
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
tert. 3급
∑ 기술한 바와 유사하게 수행된 모든 단계에 걸친 수율
특정한 HPLC/MS 데이터는 다음의 조건하에 수득하였다:
퀀터너리(quarternary) 펌프를 갖는 HP 1100, 길슨 G215 오토 샘플러(Gilson G215 Autosampler) 및 HP 다이오드 어레이 검출기.
사용된 이동상은 다음과 같다:
A: 0.1%의 트리플루오로아세트산을 함유하는 물
B: 0.1%의 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴
시간(분) %A %B 유속(㎖/분)
0.0 95 5 0.4
0.15 95 5 0.4
4.65 2 98 0.4
6.0 2 98 0.4
6.5 95 5 0.4
사용된 고정상: 워터스 컬럼(Waters column) X-Terra™MS C18 2.5㎛, 2.1mm ×50mm(컬럼 온도: 25℃로 일정하다)
다이오드 어레이 검출은 210 내지 550nm 범위의 파장에서 수행하였다.
질량 분광기 검출 범위:: m/z 120 내지 m/z 1000
실시예 1
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드
Figure 112006092296514-PCT00051
(a) 3-클로로-4-(모르폴린-4-일)-1-니트로-벤젠
1.76g(10.0mmol) 3-클로로-4-플루오로-1-니트로-벤젠을 DMF 5㎖ 중의 모르폴린 2.614㎖(30mmol)와 배합하고, 15분 동안 교반하면서 105℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 수득된 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척하고, 50℃의 건조 선반에서 건조시켰다.
수율: 2.40g(99%)
Rf 값: 0.20(실리카 겔; 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 4:1)
(b) 3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-1-니트로-벤젠
3-클로로-4-(모르폴린-4-일)-1-니트로-벤젠 1.22g(5.00mmol)을 미분된 칼륨 커만가네이트 2.37g(15mmol)을 함유하는 디클로로메탄 50㎖ 중의 벤질-트리에틸-염화암모늄 3.42g(15.0mmol)과 배합하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후, 16 시간 동안 상온에서 교반하고, 다시 3시간 동안 환류시켰다. 그 후, 혼합물을 나트륨-메타-바이설파이트 20% 수용액에서 교반하고, 유기 상을 분리시키고, 수성 상을 클로로포름으로 추출하였다. 배합된 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시키고, 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다(용리액-구배: 디클로로메탄/(에탄올/농축 암모니아 용액) 100:0 -> 95:5).
수율: 280mg(22%)
Rf 값: 0.08(실리카 겔; 디클로로메탄)
C10H9ClN2O4(256.64)
(c) 3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-아닐린
3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-1-니트로-벤젠 0.28g(1.09mmol)을 에틸 아세테이트 20㎖ 중의 라니 니켈 100mg과 배합하고, 상온에서 5시간 동안 5atm의 수소압 하에 파르(Parr) 장치에서 수소화시켰다. 그 후, 라니 니켈을 여과하고, 여과물을 증발시키고, 진공하에 잔여물을 추가의 정제없이 반응시켰다.
수율: 230mg(93%)
Rf 값: 0.5(실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 9:1 + 1% 암모니아)
C10H11ClN2O2(226.66)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 227/229(염소 동위원소)
(d) 메틸 2-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-프로피오네이트
5-클로로-티오펜-2-카복실산 3.10g(19.1mmol)을 THF 50㎖ 중의 NMM 4.44㎖(40mmol) 및 TBTU 6.42g(20mmol)과 배합한 후, 2시간 동안 질소 대기하에 상온에서 교반하였다. 그 후, 메틸 2-아미노프로피오네이트-하이드로클로라이드 2.79g(20mmol) 및 THF 50㎖를 가하고, 혼합물을 추가 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 배합된 유기 상을 포화 탄산수소나트륨 용액, 물, 0.5몰 염산, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 , 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 완벽하게 증발시켰다.
수율: 3.80g(81%)
Rf 값: 0.63(실리카 겔; 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)
C9H10ClNO3S(247.70)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 248/250(염소 동위원소)
(e) 2-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-프로피온산
메틸 2-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-프로피오네이트 3.80g(15.3mmol)을 1몰 수산화나트륨 수용액 15.5㎖(15.5mmol)에 현탁하고, 에탄올 15㎖와 배합한 후, 4시간 동안 상온에서 교반하였다. 진공하에 증발시킨 후, 잔여물을 빙수와 배합하고, 디에틸 에테르로 추출하고, 수성 상을 얼음/아세트산 혼합물에 붓고, 수득된 침전물을 흡입 여과하였다. 물로 세척한 후, 침전물을 60℃에서 건조시켰다.
수율: 2.90g(81%)
Rf 값: 0.28(실리카 겔; 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 1:2)
C8H8ClNO3S(233.67)
(f) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드
실시예 1d와 유사하게 2-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-프로피온산 및 3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-아닐린, 및 DMF 중의 TBTU 및 NMM로부터 제조하고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 후속적으로 정제하였다.
수율: 100mg(23%)
Rf 값: 0.75(실리카 겔; 에틸 아세테이트/에탄올 = 9:1 + 1% 빙초산)
C18H17Cl2N3O4S(442.32)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 442/444/446(염소 동위원소)
실시예 2
5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-2-메톡시-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드
Figure 112006092296514-PCT00052
(a) (2R)-2-Boc-아미노-3-메톡시-프로피온산
이소프로판올/드라이 아이스 욕조에서 냉각시키면서 50% 수소화나트륨 20g(약 0.5mol)을 THF 740㎖ 및 메탄올 60㎖ 혼합물에 배치방식으로 가한 후, 15 분 상온에서 교반하였다. THF 100㎖ 중의 N-Boc-D-세린 20.52g(100mmol)을 따라서 수득된 나트륨 메톡사이드 용액의 1/2과 배합하고, 1시간 동안 상온에서 질소 대기하에 교반하였다. 그 후, 요오도메탄 10㎖(22.80g, 0.16mol)를 가하고, 혼합물을 다시 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후, 남은 1/2의 나트륨 메톡사이드 용액을 가하고, 혼합물을 추가 1시간 동안 상온에서 교반한 후, 요오도메탄 20㎖(45.60g, 0.32mol)를 가하였다. 그 후, 혼합물을 18시간 동안 상온에서 질소 대기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 물에 용해시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성 상을 시트르산으로 pH 4로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 디클로로메탄 및 물에 흡입시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 배합된 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시켰다. 그 후, 혼합물을 진공하에 완벽하게 증발시켰다.
수율: 6.15g(28%)
Rf 값: 0.45(RP-8; 메탄올/5% 염화나트륨 용액 = 7:3)
C9H17NO5(219.24)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 220
(b) (2R)-2-Boc-아미노-3-메톡시-N-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-프로피온산-아미드
실시예 1d와 유사하게 (2R)-2-Boc-아미노-3-메톡시-프로피온산 및 3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-아닐린, 및 DMF 중의 TBTU 및 NMM로부터 제조하였다.
수율: 83%
Rf 값: 0.53(실리카 겔; 에틸 아세테이트/에탄올 = 9:1)
C20H29N3O6(407.46)
(c) (2R)-2-아미노-3-메톡시-N-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-프로피온산-아미드
(2R)-2-Boc-아미노-3-메톡시-N-[(3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-프로피온산-아미드 1.70g(4.17mmol)을 디옥산 10㎖ 중의 6몰 염산 10㎖(60mmol)와 배합한 후, 1.5시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후, 추가의 6몰 염산 5㎖(30mmol)를 가하고, 혼합물을 추가의 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음과 배합하고, 농축 암모니아 용액으로 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 완벽하게 증발시켰다. 그 후, 수성 상을 완전하게 디클로로메탄으로 추출하고, 배합된 유기 상을 소량의 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 완벽하게 증발시켰다.
수율: 1.05g(82%)
Rf 값: 0.08(실리카 겔; 에틸 아세테이트/에탄올 = 9:1 + 1% 농축 암모니아 용액)
C15H21N3O4(307.35)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 308
(d) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-2-메톡시-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드
실시예 1d와 유사하게 5-브로모-티오펜-2-카복실산 및 (2R)-2-아미노-3-메톡시-N-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-프로피온산-아미드, 및 DMF 중의 TBTU 및 NMM로부터 제조하였다.
수율: 57%
Rf 값: 0.60(실리카 겔; 에틸 아세테이트/에탄올 = 9:1 + 1% 농축 암모니아 용액)
C20H22BrN3O5S(496.38)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 496/498(브롬 동위원소)
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
Figure 112006092296514-PCT00053
실시예 4
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[2-플루오로-5-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드
Figure 112006092296514-PCT00054
(a) 2-플루오로-5-메틸-4-(모르폴린-4-일)-아닐린
유리 입구를 갖는 로쓰 봄(Roth bomb)에서 7시간 동안 교반하면서 4-브로모-2-플루오로-5-메틸-아닐린 1.63g(8.00mmol)을 톨루엔 15㎖ 중의 모르폴린-3-온 0.88g(8.65mmol), 구리(I)요오다이드 76.1mg(0.40mmol), N,N'-디메틸-에틸렌디아민 85.2㎕(0.80mmol) 및 탄산칼륨 2.49g(18.0mmol)와 함께 160℃로 가열하였다. 그 후, 추가의 모르폴린-3-온 0.20g(1.98mmol), 구리(I)요오다이드 80mg(0.42mmol) 및 N,N'-디메틸-에틸렌디아민 90㎕(0.85mmol)를 가하고, 혼합물을 16시간 동안 160℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유리 필터로 여과하였다. 여과물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다(용리액 구배: 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1 -> 1:2).
수율: 2.40g(99%)
Rf 값: 0.40(실리카 겔; 에틸 아세테이트)
(b) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[2-플루오로-5-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드
실시예 1d와 유사하게 2-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-프로피온산 및 2-플루오로-5-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-아닐린, 및 DMF 중의 TBTU 및 NMM 로부터 제조하고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 후속적으로 정제하였다.
수율: 12%
Rf 값: 0.32(실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
C19H19ClFN3O4S(439.89)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 440/442(염소 동위원소)
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
(1) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[2-플루오로-5-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(2) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[2-플루오로-5-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(3) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-(1-메틸-1-[N'-메틸-N'-{2-플루오로-5-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐}-카바모일]-에틸)-아미드,
(4) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-(1-메틸-1-[N'-메틸-N'-{2-플루오로-5-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐}-카바모일]-에틸)-아미드
실시예 7
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-티옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드
Figure 112006092296514-PCT00055
(a) 3-메틸-4-(3-티옥소-모르폴린-4-일)-아닐린
1시간 동안 교반하면서 3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-아닐린 0.93g(4.50mmol)을 톨루엔 25㎖ 중의 2,4-비스-(4-메톡시-페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드(로손 시약) 0.91g(2.25mmol)과 함께 환류시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 디클로로메탄에 흡입시키고, 1몰 염산으로 추출하였다. 유기 상을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하고(용리액 구배: 디클로로메탄/에탄올 = 1:0 -> 50:1) 및 수성 상을 디클로로메탄으로 세척하였다. 그 후, 수성 상을 10몰 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 배합된 유기 상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 진공하에 완벽하게 증발시키고, 잔여물을 크로마토그래피로 수득한 생성물과 배합하였다.
수율: 0.71g(71%)
Rf 값: 0.59(실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
C11H14N2OS(222.31)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 223
(b) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-티옥소-모르폴린-4-일)- 페닐카바모일]-에틸}-아미드
실시예 1d와 유사하게 2-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-프로피온산 및 3-메틸-4-(3-티옥소-모르폴린-4-일)-아닐린, 및 THF 중의 TBTU 및 DIPEA로부터 제조하고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 후속적으로 정제하였다.
수율: 57%
Rf 값: 0.62(실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
C19H20ClN3O3S2(437.97)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 438/440(염소 동위원소)
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
(1) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(2-티옥소-피페리딘-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(2) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(3-티옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(3) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(4-메틸-2-티옥소-피페라진-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(4) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(2-티옥소-피페라진-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(5) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(5-메틸-2-티옥소-피롤리딘-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(6) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(2-티옥소-a제판-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(7) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(2-티옥소-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(8) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(4-메틸-2-티옥소-[1,4]디아제판-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(9) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-티옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(10) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(5-티옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(11) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-티옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(12) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(5-티옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(13) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-티옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(14) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-티옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
실시예 8
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드
Figure 112006092296514-PCT00056
(a) 2-N-Boc-아미노-이소부티르산-N'-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드
실시예 1d와 유사하게 2-N-Boc-아미노-이소부티르산 및 3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-아닐린, 및 DMF 중의 TBTU 및 NMM로부터 제조하고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 후속적으로 정제하였다.
수율: 38%
Rf 값: 0.60(실리카 겔; 에틸 아세테이트/에탄올 = 9:1)
C20H29N3O5(391.46)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 392
(b) 2-아미노-이소부티르산-N-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드
실시예 2c와 유사하게 2-N-Boc-아미노-이소부티르산-N'-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드, 및 디옥산 중의 6몰 염산로부터 제조하였다.
수율: 67%
Rf 값: 0.32(실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 9:1 + 1% 농축 암모니아 용액)
C15H21N3O3(291.35)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 292
(c) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드
실시예 1d와 유사하게 5-클로로-티오펜-2-카복실산 및 2-아미노-이소부티르산-N-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드, 및 DMF 중의 TBTU 및 NMM로부터 제조하였다.
수율: 63%
Rf 값: 0.55(실리카 겔; 에틸 아세테이트/에탄올 = 9:1)
C20H22ClN3O4S(435.93)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 436/438(염소 동위원소)
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
Figure 112006092296514-PCT00057
Figure 112006092296514-PCT00058
Figure 112006092296514-PCT00059
Figure 112006092296514-PCT00060
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
(1) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(2) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{5-디메틸아미노-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-펜틸}-아미드,
(3) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{5-아세틸아미노-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-펜틸}-아미드,
(4) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{5-메틸설포닐아미노-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-펜틸}-아미드,
(5) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-메틸설파닐-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-프로필}-아미드,
(6) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-메틸설포닐-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-프로필}-아미드,
(7) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-(테트라졸-5-일)-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-프로필}-아미드,
(8) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-메틸-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-부틸}-아미드,
(9) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{4-메톡시-4-옥소-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-부틸}-아미드,
(10) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{4-디메틸아미노-4-옥소-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-부틸}-아미드,
(11) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{2-메톡시-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-프로필}-아미드,
(12) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-플루오로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(13) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(14) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-브로모-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(15) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-트리플루오로메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(16) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메톡시-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(17) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(18) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-플루오로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(19) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(20) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-브로모-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(21) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-트리플루오로메틸-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(22) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메톡시-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(23) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-옥세탄-3-일}-아미드,
(24) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-옥세탄-3-일}-아미드,
(25) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-브로모-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-옥세탄-3-일}-아미드,
(26) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-옥세탄-3-일}-아미드,
(27) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-옥세탄-3-일}-아미드,
(28) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-티에탄-3-일}-아미드,
(29) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-티에탄-3-일}-아미드,
(30) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-티에탄-3-일}-아미드,
(31) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-1,1-디옥소-티에탄-3-일}-아미드,
(32) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-1,1-디옥소-티에탄-3-일}-아미드
실시예 11
티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-2-벤질옥시-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드
Figure 112006092296514-PCT00061
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-2-벤질옥시-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드 0.53g(1.00mmol)을 에틸 아세테이트 10㎖ 및 메탄올 20㎖ 혼합물 중의 10% 팔라듐-차콜 100mg과 배합하고, 4시간 동안 상온에서 5atm의 수소압 하에 파르 장치에서 수소화시키고, 추가의 10% 팔라듐-차콜 200mg을 첨가한 후, 각각의 경우 다시 동일한 조건에서 7.33 및 2.25시간 동안 수소화시켰다. 그 후, 팔라듐-차콜을 여과하고, 여과물을 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 디클로로메탄에 흡입시키고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다(용리액-구배: 디클로로메탄/(메탄올/농축 암모니아 용액 = 19:1) = 1:0 -> 50:1).
수율: 190mg(38%)
Rf 값: 0.55(실리카 겔; 에틸 아세테이트)
C26H27N3O5S(493.58)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 494
실시예 12
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-2-하이드록시-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드
Figure 112006092296514-PCT00062
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-2-벤질옥시-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드 0.26g(0.50mmol)을 트리플루오로아세트산 2.5㎖ 중의 펜타메틸벤젠 741mg과 질소 대기하에 배합하고, 50℃에서 3시간 동안 교반하면서 가열하였다. 그 후, 혼합물을 물에 붓고, 수득된 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척하고, 50℃에서 건조시켰다. 고체를 디클로로메탄에 흡입시키고, 증발시킨 후, 다시 디클로로메탄 5㎖ 및 메탄올 10㎖에 흡입시키고, 농축 암모니아 용액 2방울을 가하고, 혼합물을 진공하에 증발시키고, 디클로로메탄에서 분쇄하고, 흡입 여과하고, 디클로로메탄 및 디에틸 에테르로 세척하고, 50℃에서 수산화칼륨 및 실리카 겔 상에서 건조시켰다.
수율: 80mg(37%)
Rf 값: 0.51(실리카 겔; 에틸 아세테이트/에탄올 = 9:1 + 1% 농축 암모니아 용액)
C19H20ClN3O5S(437.90)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 438/440(염소 동위원소)
실시예 13
5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-((1R)-2-메톡시-1-[메틸-{3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐}-카바모일]-에틸)-아미드
Figure 112006092296514-PCT00063
(a) 3,N-디메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-아닐린
얼음으로 냉각시키고 교반시키면서, 나트륨 1.72g(75mmol)을 메탄올 30㎖에 배치방식으로 가하였다. 반응이 완료된 후, 3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-아닐린 3.09g(15mmol) 및 파라포름알데히드 0.63g(21mmol)을 연속적으로 가하고, 혼합물을 15시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후, 나트륨 보로하이드라이드 0.38g(10.0mmol)을 가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 50℃로 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 1몰 수산화나트륨 용액에 흡입시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 완벽하게 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 디클로로메탄/에탄올 = 40:1).
수율: 2.27g(69%)
Rf 값: 0.60(실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
C12H16N2O2(220.27)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 221
(b) (2R)-2-Boc-아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-프로피온산-아미드
실시예 1d와 유사하게 (2R)-2-Boc-아미노-3-메톡시-프로피온산 및 3,N-디메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-아닐린, 및 DMF 중의 TBTU 및 TEA로부터 제조하였다.
수율: 49%
C21H31N3O6(421.49)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 422
(c) (2R)-2-아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-프로피온산-아미드
실시예 2c와 유사하게 (2R)-2-Boc-아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[(3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-프로피온산-아미드, 및 디옥산 중의 염산으로부터 제조하고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 후속적으로 정제하였다.
수율: 86%
C16H23N3O4(321.37)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 322
(d) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-((1R)-2-메톡시-1-[메틸-{3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐}-카바모일]-에틸)-아미드
실시예 1d와 유사하게 5-브로모-티오펜-2-카복실산 및 (2R)-2-아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-프로피온산-아미드, 및 DMF 중의 TBTU 및 TEA로부터 제조하였다.
수율: 9%
Rf 값: 0.45(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C21H24BrN3O5S(510.40)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 510/512(브롬 동위원소)
실시예 14
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-1-피리딘-3-일-메틸}-아미드
Figure 112006092296514-PCT00064
(a) 2-N-Boc-아미노-2-피리딘-3-일-N'-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페 닐]-아세트아미드
실시예 1d와 유사하게 2-N-Boc-아미노-2-피리딘-3-일-아세트산 및 3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-아닐린, 및 THF 중의 TBTU 및 DIPEA로부터 제조하고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 후속적으로 정제하였다.
수율: 72%
Rf 값: 0.49(실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
C23H28N4O5(440.49)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 441
(b) 2-아미노-2-피리딘-3-일-N-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아세트아미드
2-N-Boc-아미노-2-피리딘-3-일-N'-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아세트아미드 0.78g(1.77mmol)을 트리플루오로아세트산 5㎖ 및 디클로로메탄 50㎖와 배합하고, 5시간 동안 상온에서 교반하였다. 진공하에 증발시킨 후, 잔여물을 디클로로메탄에 흡입시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 진공하에 증발시켰다.
수율: 0.35g(58%)
Rf 값: 0.10(실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
C18H20N4O3(340.38)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 341
(c) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-1-피리딘-3-일-메틸}-아미드
실시예 1d와 유사하게 5-클로로-티오펜-2-카복실산 및 2-아미노-이소부티르산-N-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드, 및 DMF 중의 TBTU 및 DIPEA로부터 제조하였다.
수율: 72%
Rf 값: 0.41(실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
C23H21ClN4O4S(484.96)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 485/487(염소 동위원소)
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
(1) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-(1-메틸-1-[N'-메틸-N'-{3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐}-카바모일]-에틸)-아미드,
(2) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-(1-메틸-1-[N'-메틸-N'-{3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐}-카바모일]-에틸)-아미드
실시예 15
5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드
Figure 112006092296514-PCT00065
(a) 2-트리플루오로아세틸아미노-이소부티르산
빙욕에서 냉각시키면서, 2-아미노-이소부티르산 5g(48.5mmol)을 TFA 15.3㎖(22.6g, 0.20mol) 중의 트리플루오로아세트산 무수물 8.0㎖(11.85g, 56.4mmol) 혼합물에 배치방식으로 가한 후, 혼합물을 15시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 페트롤륨 에테르와 배합하고, 진공하에 탁함이 가라앉을 때까지 증발시켰다. 그 후, 결정이 생성되고, 여과하고, 침전물을 80℃의 건조 선반에서 건조시켰다.
수율: 7.63g(79%)
C6H8F3NO3(199.13)
질량 스펙트럼: (M-H)- = 198
(b) 2-트리플루오로아세틸아미노-이소부티르산-클로라이드
2-트리플루오로아세틸아미노-이소부티르산 0.54g(2.71mmol)을 염화티오닐 1.8㎖(2.47g, 20.8mmol)와 배합하고, 2시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 그 후, 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔여 염화티오닐을 그 위에 무수 질소를 불어서 제거시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르 및 페트롤륨 에테르에 흡입시키고, 다시 그 위에 무수 질소를 불어서 증발시켰다.
수율: 0.14g(24%)
C6H7ClF3NO2(217.57)
(c) 2-트리플루오로아세틸아미노-이소부티르산-N-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드
2-트리플루오로아세틸아미노-이소부티르산 클로라이드 140mg(0.64mmol)을 THF 2.0㎖ 중의 3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-아닐린 113mg(0.50mmol) 및 TEA 139㎕(101mg, 1.00mmol)와 배합하고, 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후, DMF 3㎖를 가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하면서 50℃로 가열하고, 7일 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 완벽하게 증발시키고, 디클로로메탄에 흡입시키고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 에틸 아세테이트).
수율: 100mg(47%)
Rf 값: 0.65(실리카 겔; 에틸 아세테이트/에탄올 = 9:1)
C16H17ClF3N3O4(407.77)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 408/410(염소 동위원소)
(d) 2-아미노-이소부티르산-N-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드
메탄올 3㎖ 중의 2-트리플루오로아세틸아미노-이소부티르산-N-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드 100mg(0.25mmol)을 1몰 수산화리튬 용액 1.0 ㎖와 배합하였다. 1시간 동안 상온에서 교반한 후, THF 3㎖ 및 1몰 수산화리튬 용액 1.0㎖를 가하고, 혼합물을 20시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 가열한 후, 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 디클로로메탄에 흡입시키고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시키고, 잔여물을 디에틸 에테르에 흡입시키고, 다시 진공하에 완벽하게 증발시켰다.
수율: 80mg(정량)
Rf 값: 0.15(실리카 겔; 에틸 아세테이트/에탄올 = 9:1)
C14H18ClN3O3(311.76)
(e) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드
실시예 1d와 유사하게 5-브로모-티오펜-2-카복실산 및 2-아미노-이소부티르산-N-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드, 및 DMF 중의 TBTU 및 NMM로부터 제조하였다.
수율: 82%
Rf 값: 0.65(실리카 겔; 에틸 아세테이트/에탄올 = 9:1)
C19H19BrClN3O4S(500.80)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 500/502/504(브로모- 및 염소 동위원소)
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
(1) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로프로필}-아미드
실시예 18
5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(5-옥소-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-에틸}-아미드
Figure 112006092296514-PCT00066
(a) 5-메톡시-2,3,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-모노메틸설페이트
4-옥사카프로락탐 3.50g(30.4mmol)을 디메틸설페이트 3.90㎖(41.1mmol) 중에서 19시간 동안 교반하면서 55℃로 가열하였다. 그 후, 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 톨루엔 및 디클로로메탄에 2회 흡입시키고, 증발시켜 완전하게 농축시켰다. 잔여물을 추가로 직접적으로 반응시켰다.
수율: 8.10g(정량)
C6H11NO2 * CH3SO4H(241.26/129.16)
(b) 5-시안이미노-[1,4]옥사제판
5-메톡시-2,3,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-모노메틸설페이트 8.00g(33.2mmol)을 메탄올 65㎖ 중의 TEA 4.40㎖(31.6mmol)와 배합하고, 시안아미드 3.20g(76.1mmol)를 가하였다. 혼합물을 3.5시간 동안 상온에서 교반한 후, 진공하에 증발시키고, 잔여물을 디에틸 에테르에 흡입시키고, 진공하에 증발시켜 완전하게 농축시켰다. 잔여물을 에탄올 중에서 분쇄하고, 여과하고, 60℃에서 건조시켰다.
수율: 2.45g(53%)
Rf 값: 0.60(실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1 + 1% 농축 암모니아 용액)
C6H9N3O(139.16)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 140
(c) 3-클로로-4-(5-시안이미노-[1,4]옥사제판-4-일)-1-니트로-벤젠
5-시안이미노-[1,4]옥사제판 1.50g(10.8mmol)을 DMF 35㎖ 중의 3-클로로-4-플루오로-1-니트로-벤젠 1.95g(11.1mmol) 및 탄산칼륨 4.50g(32.56mmol)와 함께 75℃에서 80분 동안 가열하였다. 여과한 후, 여과물을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 실리카 겔을 통한 여과로 정제하였다(용리액: 에틸 아세테이트/에탄올 = 9:1). 잔여물을 에틸 아세테이트 10㎖에 흡입시키고, 밤새 냉장고에서 냉각시켰다. 침전물을 분리시키고, 60℃에서 건조시켰다. 모액을 증발시켜 완전하게 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다(용리액-구배: 디클로로메탄/(메탄올/농축 암모니아 용액 19:1) = 100:0 -> 93:7). 상응하는 분획을 증발시키 고, 에틸 아세테이트와 배합하고, 미리 수득한 침전물을 가해 접종시켰다. 침전물을 여과하고, 60℃에서 건조시키고, 미리 수득한 침전물과 배합하였다.
수율: 1.45g(46%)
Rf 값: 0.50(실리카 겔; 에틸 아세테이트 + 1% 농축 암모니아 용액)
C12H11ClN4O3(294.69)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 294/296(염소 동위원소)
(d) 3-메틸-4-(5-시안이미노-[1,4]옥사제판-4-일)-아닐린
실시예 1c와 유사하게 3-클로로-4-(5-시안이미노-[1,4]옥사제판-4-일)-1-니트로-벤젠 및 라니 니켈로부터 수소 대기하에 에탄올을 함유하는 에틸 아세테이트 중에서 제조하였다.
수율: 88%
Rf 값: 0.59(실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
C12H13ClN4O(264.71)
(e) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(5-시안이미노-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-에틸}-아미드
실시예 33a와 유사하게 1-[(5-브로모-티오펜-2-카보닐)-아미노]-사이클로펜탄-1-카복실산 및 3-클로로-4-(5-시안이미노-[1,4]옥사제판-4-일)-아닐린 with HATU 및 NMM in NMP 및 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 후속적으로 정제하였다.
수율: 25%
Rf 값: 0.58(실리카 겔; 에틸 아세테이트 + 1% 농축 암모니아 용액)
C21H21BrClN5O3S(538.85)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 538/540/542(브로모- 및 염소 동위원소)
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
Figure 112006092296514-PCT00067
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
(1) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(2) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(3-이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(3) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-메틸이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(4) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(3-하이드록실이미노-모 르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(5) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-메톡시이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(6) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(7) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(8) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-니트로이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(9) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(5-이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(10) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(5-메틸이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(11) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(5-하이드록실이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(12) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(5-메톡시이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(13) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(5-시안이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로부틸}-아미드,
(14) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(2-이미노-피페리딘-1- 일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(15) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(3-이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(16) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-메틸이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(17) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(3-하이드록실이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(18) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-메톡시이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(19) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(20) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(2-시안이미노-피페리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(21) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-니트로이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(22) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(5-이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(23) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(5-메틸이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(24) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(5-하이드록실이미노- [1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(25) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(5-메톡시이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(26) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(5-시안이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(27) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(3-하이드록실이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-옥세탄-3-일}-아미드,
(28) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-메톡시이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-옥세탄-3-일}-아미드,
(29) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-옥세탄-3-일}-아미드,
(30) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-메틸이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-옥세탄-3-일}-아미드,
(31) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-티에탄-3-일}-아미드,
(32) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-메틸이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-티에탄-3-일}-아미드,
(33) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(34) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(2-이미노-피페리딘-1- 일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(35) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-메틸이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(36) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(3-하이드록실이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(37) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-메톡시이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(38) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(2-시안이미노-피페리딘-1-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(39) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(40) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-니트로이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(41) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(42) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-메틸이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(43) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-하이드록실이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(44) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-메톡시이미노-[1,4]-옥 사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(45) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-피롤리딘-3-일}-아미드,
(46) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-메틸이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-피롤리딘-3-일}-아미드,
(47) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-피롤리딘-3-일}-아미드,
(48) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-메틸이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-피롤리딘-3-일}-아미드,
(49) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-메톡시이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-피롤리딘-3-일}-아미드,
(50) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-시안이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-피롤리딘-3-일}-아미드,
(51) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(52) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(5-시안이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(53) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{2-[3-메틸-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-아미드,
(54) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{2-[3-메틸-4-(3-시안이미노-모르폴린- 4-일)-페닐카바모일]-7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-아미드,
(55) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{2-[3-메틸-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-아미드,
(56) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{2-[3-메틸-4-(5-시안이미노-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-아미드,
(57) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{2-[3-메틸-4-(5 시안이미노-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-아미드,
(58) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{2-[3-클로로-4-(5-시안이미노-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-아미드,
(59) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{5-[3-클로로-4-(5-시안이미노-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-스피로[2.4]헵트-5-일}-아미드,
(60) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-시안이미노-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일}-아미드,
(61) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-[3-메틸-4-(5-시안이미노-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
실시예 25
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-1-(피라진-2-일)-메틸}-아미드
Figure 112006092296514-PCT00068
(a) 2-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-2-(피라진-2-일)-아세테이트 에틸
N-벤즈하이드릴리덴-글리신-에틸 에스테르 10.03g(37.5mmol)을 DMF 70㎖ 중의 2-클로로-피라진 5.6㎖(7.17g, 62.6mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 12.09g(37.5mmol) 및 탄산칼륨 15.53g(112.4mmol)과 배합하고, 혼합물을 3일 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 디클로로메탄 및 물과 배합하고, 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 배합된 유기 상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상의 2배 크로마토그래피로 정제하였다(페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 95:5 -> 0:100 및 100:0 -> 60:40).
수율: 5.45g(42%)
Rf 값: 0.18(실리카 겔; 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 8:2)
C21H19N3O2(345.40)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 346
(b) 에틸 2-아미노-2-(피라진-2-일)-아세테이트
1몰 염산 19.1㎖(19.1mmol)를 디에틸 에테르 90㎖ 중의 에틸 2-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-2-(피라진-2-일)-아세테이트 5.45g(15.8mmol)에 적가하고, 혼합물 을 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후, 이를 디에틸 에테르로 추출하고, 수성 상을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 에탄올에 2회 흡입시키고, 진공하에 완벽하게 증발시켰다.
수율: 3.01g(88%)
Rf 값: 0.79(RP8; 메탄올/5% NaCl 용액 = 6:4)
C8H11N3O2 * HCl(217.65/181.19)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 182
(c) 에틸 2-Boc-아미노-2-(피라진-2-일)-아세테이트
에틸 2-아미노-2-(피라진-2-일)-아세테이트-하이드로클로라이드 1.21g(5.56mmol)을 디클로로메탄 20㎖ 중의 TEA 0.77㎖(0.56g, 5.54mmol)와 배합하고, 30분 동안 상온에서 교반하였다. 그 후, Boc-무수물 1.58g(7.23mmol)을 가하고, 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 물로 세척하고, 유기 상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 진공하에 완벽하게 증발시켰다.
수율: 1.75g(정량, 오염됨)
Rf 값: 0.65(실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
C13H19N3O4(281.31)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 282
(d) 2-Boc-아미노-2-(피라진-2-일)-아세트산
에틸 2-Boc-아미노-2-(피라진-2-일)-아세테이트 1.75g(6.22mmol)을 에탄올 50㎖ 중의 1몰 수산화리튬 용액 15㎖와 배합하였다. 3시간 동안 상온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 물로 희석하고, 반포화된 황산수소칼륨 용액으로 중화시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 에탄올에 흡입시키고, 완벽하게 증발시켰다. 잔여물을 에탄올에 흡입시키고, 여과하고, 용액을 진공하에 완벽하게 증발시키고, 디에틸 에테르에 흡입시키고, 다시 진공하에 완벽하게 증발시켰다.
수율: 1.40g(89%)
Rf 값: 0.62(RP-8; 메탄올/5% NaCl 용액 = 6:4)
C11H15N3O4(253.26)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 254
(e) 2-Boc-아미노-2-(피라진-2-일)-아세트산-N-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드
실시예 1d와 유사하게 2-Boc-아미노-2-(피라진-2-일)-아세트산 및 3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-아닐린, 및 THF 중의 TBTU 및 DIPEA로부터 제조하였다.
수율: 30%
Rf 값: 0.66(실리카 겔; 에틸 아세테이트/에탄올 = 8:2)
C22H27N5O5(441.48)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 442
(f) 2-아미노-2-(피라진-2-일)-아세트산-N-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드
2-Boc-아미노-2-(피라진-2-일)-아세트산-N-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-아미드 190mg(0.43mmol)을 디클로로메탄 4㎖ 중의 TFA 1㎖와 배합하고, 1.5시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 에테르에 흡입시키고, 다시 진공하에 완벽하게 증발시켰다.
수율: 220mg(80%)
Rf 값: 0.06(실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
C17H19N5O3 * 2 CF3COOH(569.41/341.37)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 342
(g) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-(피라진-2-일)-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-메틸]-아미드
실시예 1d와 유사하게 2-아미노-2-(피라진-2-일)-아세트산-N-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-아미드 및 5-클로로-티오펜-2-카복실산, 및 THF 중의 TBTU 및 DIPEA로부터 제조하였다.
수율: 75%
Rf 값: 0.49(실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
C22H20ClN5O4S(485.94)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 486/488(염소 동위원소)
실시예 26
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-1-페닐-메틸}-아미드
Figure 112006092296514-PCT00069
(a) 에틸(2R)-2-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-2-페닐-아세테이트
실시예 1d와 유사하게 5-클로로-티오펜-2-카복실산 및 (R)-페닐-글리신-에틸 에스테르, 및 THF 중의 TBTU 및 NMM으로부터 제조하였다.
수율: 96%
Rf 값: 0.61(실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 98:2)
C15H14ClNO3S(323.80)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 324/326(염소 동위원소)
(b) (2R)-2-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-2-페닐-아세트산
실시예 1e와 유사하게 에틸(2R)-2-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]2-페닐-아세테이트 및 에탄올 중의 1몰 수산화나트륨 용액로부터 제조하였다.
수율: 96%
Rf 값: 0.10(실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
C13H10ClNO3S(295.74)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 296/298(염소 동위원소)
(c) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-1-페닐-메틸}-아미드
0℃에서 (2R)-2-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-2-페닐-아세트산 300mg(1.01mmol)을 3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-아닐린 209mg(1.01mmol) 및 디클로로메탄 60㎖ 중의 NMM 335㎕(308mg, 3.05mmol)와 함께 두고, 에틸 아세테이트 중의 50% PPA 1.19㎖(2.00mmol)를 가하고, 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 진공하에 증발시킨 후, 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다(용리액-구배: 디클로로메탄/에탄올 = 100:0 -> 94:6).
수율: 230mg(47%)
Rf 값: 0.49(실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
C24H22ClN3O4S(483.97)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 484/486(염소 동위원소)
하기 화합물을 유사하게 수득하였다:
Figure 112006092296514-PCT00070
실시예 28
5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드
Figure 112006092296514-PCT00071
(a) 트리플루오로아세트산-N-{1-메틸-1-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드
2-(트리플루오로아세틸-아미노)-이소부티르산-클로라이드 140mg(0.64mmol)을 THF 2.0㎖ 중에 두고, 3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-아닐린 113mg(0.50mmol) 뿐만 아니라 TEA 139㎕(101mg, 1.00mmol)를 가하였다. DMF 3㎖를 첨가한 후, 혼합물을 1.5시간 동안 50℃에서 교반하고, 7일 동안 상온에서 교반하였다. 진공하에 증발시킨 후, 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 에틸 아세테이트).
수율: 100mg(47%)
Rf 값: 0.65(실리카 겔; 에틸 아세테이트/에탄올 = 9:1)
C16H17ClF3N3O4(407.77)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 408/410(염소 동위원소)
(b) 2-아미노-이소부티르산-N-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드
트리플루오로아세트산-N-{1-메틸-1-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카밤옥살]에틸}-아미드 100mg(0.25mmol)을 메탄올 3㎖ 중의 1몰 수산화리튬 용액 1㎖와 배합하였다. 2시간 동안 상온에서 교반한 후, THF 3㎖ 및 1몰 수산화리튬 용액 1㎖를 가하고, 혼합물을 20시간 동안 상온에서 교반하고, 6시간 동안 50℃에서 교반하였다. 그 후, 이를 진공하에 증발시키고, 잔여물을 디클로로메탄에 흡입시키고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 진공하에 증발시킨 후, 잔여물을 에테르에 흡입시키고, 다시 진공하에 증발시켰다.
수율: 80mg(정량)
Rf 값: 0.15(실리카 겔; 에틸 아세테이트/에탄올 = 9:1)
C14H18ClN3O3(311.76)
(c) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린 -4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드
실시예 1d와 유사하게 5-브로모-티오펜-2-카복실산 및 2-아미노-이소부티르산-N-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드, 및 DMF 중의 TBTU 및 NMM로부터 제조하였다.
수율: 82%
Rf 값: 0.65(실리카 겔; 에틸 아세테이트/에탄올 = 9:1)
C19H19BrClN3O4S(500.80)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 500/502/504(브로모- 및 염소 동위원소)
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
(1) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메톡시-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(2) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메톡시-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드
실시예 29
5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-2-메톡시-1-메틸-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드
Figure 112006092296514-PCT00072
(a) N-Boc-α,O-디메틸-D-세린-메틸에스테르
아세토니트릴 40㎖ 중의 N-Boc-α-메틸-D-세린 438mg(2.00mmol)을 배치 방식으로 총 요오도메탄 1.25㎖(2.84g, 20.0mmol) 및 산화은 2.32g(10.0mmol)과 배합하고, 3일 동안 상온에서 교반하였다. 유리섬유를 통해 여과한 후, 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 디에틸 에테르에 흡입시키고, 진공하에 완벽하게 증발시켰다.
수율: 0.45g(91%)
Rf 값: 0.15(실리카 겔; 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 19:1)
C11H21NO5(247.29)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 248
(b) N-Boc-α,O-디메틸-D-세린 리튬 염
N-Boc-α,O-디메틸-D-세린-메틸에스테르 400mg(1.62mmol)을 메탄올 5㎖ 중의 1몰 수산화리튬 용액 8㎖(8mmol)와 배합하고, 21시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시킨 후, 잔여물을 톨루엔에 3회 흡입시키고, 진공하에 완벽하게 증발시킨 후, THF로 세척하였다. 수득된 잔여물을 추가의 정제 및 분석 없이 직접적으로 추가 반응시켰다.
C10H18LiNO5(239.20)
(c) (2R)-2-Boc-아미노-3-메톡시-2-메틸-프로피온산-N-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드
실시예 1d와 유사하게 N-Boc-α,O-디메틸-D-세린-리튬 염 및 3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-아닐린, 및 DMF 중의 TBTU 및 NMM로부터 제조하였다.
수율: 16%
Rf 값: 0.63(실리카 겔; 에틸 아세테이트/에탄올 = 9:1)
C21H31N3O6(421.49)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 422
(d) (2R)-2-아미노-3-메톡시-2-메틸-프로피온산-N-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드
(2R)-2-Boc-아미노-3-메톡시-2-메틸-프로피온산-N-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드 100mg(0.24mmol)을 에테르성 염산 용액 20㎖와 배합하고, 디클로로메탄 및 메탄올 각각 5㎖를 가하였다. 3시간 동안 상온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 디에틸 에테르에 흡입시키고, 다시 진공하에 완벽하게 증발시켰다.
수율: 90mg(정량)
Rf 값: 0.35(실리카 겔; 에틸 아세테이트/에탄올 = 9:1 + 1% 암모니아 용액)
C16H23N3O4 * HCl(357.83/321.37)
(e) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-2-메톡시-1-메틸-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드
실시예 1d와 유사하게 5-브로모-티오펜-2-카복실산 및 (2R)-2-아미노-3-메톡시-2-메틸-프로피온산-N-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드, 및 DMF 중의 TBTU 및 NMM로부터 제조하였다.
수율: 31%
Rf 값: 0.64(실리카 겔; 에틸 아세테이트/에탄올 = 9:1 + 1% 암모니아 용액)
C21H24BrN3O5S(510.40)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 510/512(브롬 동위원소)
하기 화합물을 유사하게 수득하였다:
Figure 112006092296514-PCT00073
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
(1) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-2-메톡시-1-메틸-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(2) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{(1R)-2-메톡시-1-메틸-1-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(3) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{(1S)-2-메톡시-1-메틸-1-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드
실시예 33
5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로헥스-1-일}-아미드
Figure 112006092296514-PCT00074
(a) 1-Boc-아미노-사이클로헥산-1-카복실산-N-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드
1-Boc-아미노-사이클로헥실-1-카복실산 122mg(0.50mmol)을 DMF 2.0㎖ 중의 NMM 110㎕(101mg, 1.00mmol) 및 HATU 202mg(0.53mmol)와 배합하고, 10분 동안 상온에서 교반한 후, 3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-아닐린 113mg(0.50mmol)을 가하였다. 3일 동안 상온에서 교반하고, 6시간 동안 95℃에서 교반하고, 16시간 동안 상온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 탄산수소나트륨 용액으로 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기 상을 0.5몰 황산수소칼륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다(용리액-구배: 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 2:3 -> 1:3).
수율: 90mg(40%)
Rf 값: 0.60(실리카 겔; 에틸 아세테이트)
C22H30ClN3O5(451.94)
(b) 1-아미노-사이클로헥산-1-카복실산-N-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드
실시예 2c와 유사하게 1-Boc-아미노-사이클로헥산-1-카복실산-N-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드 및 디옥산 중의 6몰 염산으로부터 제조하였다.
수율: 정량
Rf 값: 0.60(실리카 겔; 에틸 아세테이트/에탄올 = 9:1 + 1% 암모니아 용액)
C17H22ClN3O3 * HCl(388.29/351.83)
(c) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로헥스-1-일}-아미드
실시예 1d와 유사하게 5-브로모-티오펜-2-카복실산 및 1-아미노-사이클로헥산-1-카복실산-N-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드, 및 DMF 중의 TBTU 및 NMM로부터 제조하였다.
수율: 17%
Rf 값: 0.80(실리카 겔; 에틸 아세테이트/에탄올 = 9:1 + 1% 암모니아 용액)
C22H23BrClN3O4S(540.86)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 540/542/544(브로모- 및 염소 동위원소)
하기 화합물을 유사하게 수득하였다:
Figure 112006092296514-PCT00075
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
(1) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로헥실}-아미드,
(2) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로헥실}-아미드,
(3) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로헥실}-아미드,
(4) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-플루오로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(5) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-브로모-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(6) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-트리플루오로메틸-4-(3-옥소-모르 폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(7) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메톡시-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(8) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-니트로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(9) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(10) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-플루오로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(11) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(12) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-브로모-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(13) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-트리플루오로메틸-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
(14) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메톡시-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜틸}-아미드
실시예 34
5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐 카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure 112006092296514-PCT00076
(a) 3-Boc-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실산-N-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드
실시예 26c와 유사하게 3-Boc-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실산 및 3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-아닐린, 및 THF 중의 PPA 및 TEA로부터 제조하였다.
수율: 16%
Rf 값: 0.45(실리카 겔; 에틸 아세테이트)
C20H26ClN3O6(439.89)
(b) 3-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실산-N-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드
3-Boc-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실산-N-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드 70mg(0.16mmol)을 0℃에서 에탄올성 염산에 용해시키고, 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 진공하에 증발시킨 후, 잔여물을 에테르에 흡입시키고, 진공하에 완벽하게 증발시켰다.
수율: 55mg(92%)
Rf 값: 0.30(실리카 겔; 에틸 아세테이트/에탄올 = 9:1 + 1% 암모니아 용액)
C15H18ClN3O4 * HCl(376.24/339.78)
(c) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
실시예 1d와 유사하게 5-브로모-티오펜-2-카복실산 및 3-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실산-N-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드, 및 DMF 중의 TBTU 및 NMM로부터 제조하였다.
수율: 58%
Rf 값: 0.60(실리카 겔; 에틸 아세테이트/에탄올 = 9:1 + 1% 암모니아 용액)
C20H19BrClN3O5S(528.81)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 528/530/532(브로모- 및 염소 동위원소)
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
(1) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-플루오로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(2) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(3) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-브로모-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(4) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-트리플루오로메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(5) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메톡시-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(6) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-니트로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(7) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로-티오펜-3-일}-아미드,
(8) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로-티오펜-3-일}-아미드,
(9) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-1,1-디옥소-테트라하이드로-티오펜-3-일}-아미드,
(10) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-1,1-디옥소-테트라하이드로-티오펜-3-일}-아미드
실시예 37
5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-((4R)-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드
Figure 112006092296514-PCT00077
(a) 3급-부틸 2-[(5-브로모-티오펜-2-카보닐)-아미노]-이소부티레이트
3급-부틸 2-아미노-이소부티레이트 하이드로클로라이드 2.41g(12.3mmol)을 디클로로메탄 15㎖ 중의 염화티오닐 7.0㎖(11.4g, 96mmol)와 배합하고, 2시간 동안 환류시켰다. 진공하에 증발시킨 후, 잔여물을 톨루엔에 흡입시키고, 진공하에 1회 추가로 증발시켰다. 잔여물을 디클로로메탄 10㎖ 중에서 TEA 5.14㎖(3.73g, 36.9mmol)를 함유하는 디클로로메탄 20㎖ 중의 3급-부틸 2-아미노-이소부티레이트 2.41g(12.3mmol)에 가하고, 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후, 이를 물로 추출하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 배합된 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 완벽하게 증발시켰다.
수율: 3.83g(89%)
C13H18BrNO3S(348.26)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 348/350(브롬 동위원소)
(b) 2-[(5-브로모-티오펜-2-카보닐)-아미노]-이소부티르산
실시예 25f와 유사하게 3급-부틸 2-[(5-브로모-티오펜-2-카보닐)-아미노]-이소부티레이트 및 디클로로메탄 중의 TFA로부터 제조하였다.
수율: 88%
Rf 값: 0.33(실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
C9H10BrNO3S(292.15)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 292/294(브롬 동위원소)
(c) N-[(1R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-2-메틸-4-니트로-아닐린
실시예 1a와 유사하게 4-플루오로-3-메틸-니트로벤젠 및 DMF 중의 D-알라니놀로부터 제조하였다.
수율: 50%
Rf 값: 0.58(실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
C10H14N2O3(210.23)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 211
(d) 3-메틸-4-[(4R)-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-니트로벤젠
N-[(1R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-2-메틸-4-니트로-아닐린 1.49g(7.09mmol)을 빙욕에서 냉각하면서 THF 40㎖ 중의 TEA 2.47㎖(1.79g, 17.7mmol)와 배합하고, 질소 대기하에 톨루엔 중의 20% 포스젠 용액 5.6㎖(5.24g, 10.6mmol)를 가하였다. 16시간 동안 상온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 배합된 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 진공하에 증발시킨 후, 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다(용리액-구배: 디클로로메탄/메탄올 = 10:0 -> 9:1).
수율: 1.38g(82%)
Rf 값: 0.25(실리카 겔; 디클로로메탄)
C11H12N2O4(236.22)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 237
(e) 3-메틸-4-[(4R)-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아닐린
실시예 1c와 유사하게 3-메틸-4-[(4R)-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-니트로벤젠, 및 에틸 아세테이트 중의 수소 및 라니 니켈로부터 제조하였다.
수율: 64%
Rf 값: 0.56(실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
C11H14N2O2(206.24)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 207
(f) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-(3-메틸-4-[(4R)-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐카바모일)-에틸}-아미드
실시예 33a와 유사하게 2-[(5-브로모-티오펜-2-카보닐)-아미노]-이소부티르산 및 3-메틸-4-[(4R)-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-아닐린, 및 DMF 중의 HATU 및 NMM로부터 제조하였다.
수율: 0.43g(61%)
Rf 값: 0.77(실리카 겔; 에틸 아세테이트/에탄올 = 9:1)
C20H22BrN3O4S(480.38)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 480/482(브롬 동위원소)
하기 화합물을 유사하게 수득하였다:
Figure 112006092296514-PCT00078
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
(1) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-클로로-4-(4-메틸-옥사졸리딘-3-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(2) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(4,4-디메틸-옥사졸리딘-2-온-3-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(3) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(2-옥소-[1,3]옥사지난-3-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(4) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(4,4-디메틸-2-옥소-이미다졸리딘-3-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(5) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(2-옥소-[1,3]옥사 제판-3-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(6) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(2-옥소-[1,3]디아제판-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(7) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(1,1-디옥소-[1,2,5]티아디아졸리딘-2-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(8) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(1,1-디옥소-[1,2,6]티아디아지난-2-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드
실시예 39
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(테트라하이드로-피리미딘-2-온-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드
Figure 112006092296514-PCT00079
(a) N-(3-클로로-프로필)-N'-(2-메틸-4-니트로-페닐)-우레아
2-메틸-4-니트로-아닐린 1.14g(7.48mmol)을 빙욕에서 냉각시키면서 디옥산 15㎖ 중의 3-클로로프로필-이소시아네이트 0.86㎖(1.00g, 8.38mmol)와 배합하고, 3일 동안 상온에서 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 건조 선반에서 45℃에서 건조시켰다.
수율: 0.45g(22%)
Rf 값: 0.52(실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
C11H14ClN3O3(271.70)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 272/274(염소 동위원소)
(b) 3-메틸-4-(테트라하이드로-피리미딘-2-온-1-일)-니트로벤젠
N-(3-클로로-프로필)-N'-(2-메틸-4-니트로-페닐)-우레아 450mg(1.66mmol)을 40℃에서 DMF 2㎖ 중의 칼륨-3급-부톡사이드 195mg(1.74mmol)과 배합하고, 20시간 동안 40℃에서 교반하였다. 그 후, 얼음을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 배합된 유기 상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 진공하에 증발시키고, 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다(용리액-구배: 디클로로메탄/에탄올 = 100:0 -> 96:4).
수율: 290mg(74%)
Rf 값: 0.41(실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
C11H13N3O3(235.24)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 236
(c) 3-메틸-4-(테트라하이드로-피리미딘-2-온-1-일)-아닐린
3-메틸-4-(테트라하이드로-피리미딘-2-온-1-일)-니트로벤젠 0.28g(1.09mmol)을 메탄올 40㎖ 중의 20% 팔라듐-차콜 85mg과 배합하고, 20시간 동안 상온에서 3atm의 수소압 하에 파르 장치에서 수소화시켰다. 그 후, 팔라듐 차콜을 여과하 고, 여과물을 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 추가의 정제없이 반응시켰다.
수율: 240mg(95%)
Rf 값: 0.22(실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
C11H15N3O(205.26)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 206
(d) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(테트라하이드로-피리미딘-2-온-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드
실시예 1d와 유사하게 2-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-프로피온산 및 3-메틸-4-(테트라하이드로-피리미딘-2-온-1-일)-아닐린, 및 THF 중의 TBTU 및 DIPEA로부터 제조하였다.
수율: 69%
Rf 값: 0.69(실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
C19H21ClN4O3S(420.91)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 421/423
실시예 40
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-(1-메틸-피라졸-3-일)-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-메틸}-아미드
Figure 112006092296514-PCT00080
(a) 메틸 에톡시카보닐-메톡시이미노-(1-메틸-피라졸-3-일)-아세테이트
에톡시카보닐-메톡시이미노-(피라졸-3-일)-아세트산 5.00g(20.7mmol)을 DMF 20㎖ 중의 탄산칼륨 5.73g(41.5mmol)와 배합하고, 기체 전개가 완료될 때까지 상온에서 교반하였다. 그 후, 메틸 요오다이드 2.58㎖(5.88g, 41.5mmol)를 가하고, 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 진공하에 증발시킨 후, 잔여물을 물 및 에틸 아세테이트와 배합하고, 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 완벽하게 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다(용리액-구배: 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 80:20 -> 65:35).
수율: 2.61g(26%, 위치이성체에 의해 오염됨)
Rf 값: 0.25(실리카 겔; 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)
C11H15N3O5(269.25)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 270
(b) (1-메틸-피라졸-3-일)-글리신-메틸에스테르
메틸 에톡시카보닐-메톡시이미노-(1-메틸-피라졸-3-일)-아세테이트 2.61g(9.69mmol)을 에탄올 60㎖ 중의 5% 팔라듐-차콜 0.55g과 배합하고, 16시간 동 안 50℃에서 3.5atm의 수소합 하에 파르 장치에서 수소화시켰다. 그 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 추가의 정제없이 반응시켰다.
수율: 1.90g(정량, 오염됨)
Rf 값: 0.30(실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
C7H11N3O2(169.18)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 170
(c) 메틸 [(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-(1-메틸-피라졸-3-일)-아세테이트
실시예 1d와 유사하게 5-클로로-티오펜-2-카복실산 및 (1-메틸-피라졸-3-일)-글리신-메틸에스테르, 및 THF 중의 TBTU 및 TEA로부터 제조하였다.
수율: 63%
Rf 값: 0.80(실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
C12H12ClN3O3S(313.76)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 314/316(염소 동위원소)
(d) [(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-(1-메틸-피라졸-3-일)-아세트산
메틸 [(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-(1-메틸-피라졸-3-일)-아세테이트 0.58g(1.85mmol)을 THF 12㎖ 및 물 10㎖에 용해시키고, 1몰 수산화리튬 용액 3.7㎖(3.7mmol)를 가하였다. 2시간 동안 상온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 이의 용적의 1/3이 되도록 증발시키고, 물로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 용액으로 pH 2 내지 3으로 조절하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 배합된 유기 상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 완벽하게 증발시켰다.
수율: 450mg(81%)
Rf 값: 0.10(실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
C11H10ClN3O3S(299.73)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 300/302(염소 동위원소)
(e) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-(1-메틸-피라졸-3-일)-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-메틸}-아미드
실시예 26c와 유사하게 [(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-(1-메틸-피라졸-3-일)-아세트산 및 3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-아닐린, 및 에틸 아세테이트 중의 50% PPA 및 디클로로메탄 중의 NMM로부터 제조하였다.
수율: 82%
Rf 값: 0.55(실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
C22H22ClN5O4S(487.96)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 488/490(염소 동위원소)
실시예 42
5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{2-(메톡시-카보닐)-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드
Figure 112006092296514-PCT00081
(a) 3-(벤질-옥시카보닐-아미노)-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-피롤리딘-2,5-디온
THF 10㎖ 중의 3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-아닐린 410mg(1.99mmol)을 상온에서 교반하면서 THF 20㎖ 중의 3-(벤질-옥시카보닐-아미노)-석신산 무수물 450mg(1.81mmol) 용액에 적가하고, 추가로 15시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 진공하에 완벽하게 증발시키고, 잔여물을 아세트산 무수물 20㎖에 흡입시키고, 나트륨 아세테이트 444mg(5.42mmol)을 가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 80℃에서 교반한 후, 빙수를 가하고, 혼합물을 16시간 동안 상온에서 힘차게 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 진공하에 건조시켰다.
수율: 350mg(44%)
Rt 값: 2.61 분
C23H23N3O6(437.46)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 438
(b) 2-아미노-3-(메톡시-카보닐)-프로피온산-N-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드
3-(벤질-옥시카보닐-아미노)-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-피롤리딘-2,5-디온 350mg(0.80mmol)을 메탄올 200㎖ 및 THF 50㎖ 혼합물 중의 수산화팔라듐(II) 150mg과 배합하고, 41시간 동안 상온에서 3atm의 수소압 하에 파르 장치에서 수소화시켰다. 그 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 직접적으로 추가의 정제없이 반응시켰다.
(c) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{2-메톡시-카보닐-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드
실시예 1d와 유사하게 5-클로로-티오펜-2-카복실산 및 2-아미노-3-(메톡시-카보닐)-프로피온산-N-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드, 및 DMF 중의 TBTU 및 NMM로부터 제조하였다.
수율: 26%
C21H22BrN3O6S(524.39)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 524/526(브롬 동위원소)
실시예 44
5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-3-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-3-일}-아미드
Figure 112006092296514-PCT00082
(a) 3-N-Boc-아미노-1-메틸-피롤리딘-3-카복실산
3-N-Boc-아미노-피롤리딘-3-카복실산 461mg(2.00mmol)을 37% 포름알데히드 용액 0.17㎖(2.2mmol) 및 10% 팔라듐-차콜 100mg을 함유하는 메탄올 5㎖ 중에서 3.5시간 동안 상온에서 수소압 하에 5bar를 유지시켰다. 여과시키고, 진공하에 증발시킨 후, 잔여물을 톨루엔에 2회 흡입시키고, 진공하에 완벽하게 증발시켰다. 잔여물을 추가의 정제없이 추가로 반응시켰다.
수율: 0.47g(96%)
Rf 값: 0.60(RP-8; 5% 염화나트륨 용액/메탄올 = 3:2)
C11H20N2O4(244.29)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 245
(b) 3-Boc-아미노-1-메틸-N-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-피롤리딘-3-카복실산-아미드
실시예 1d와 유사하게 3-N-Boc-아미노-1-메틸-피롤리딘-3-카복실산 및 3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-아닐린, 및 DMF 중의 TBTU 및 NMM로부터 제조하였다.
수율: 32%
Rf 값: 0.20(실리카 겔; 에틸 아세테이트/메탄올 = 4:1 + 1% 농축 암모니아 용액)
C22H32N4O5(432.51)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 433
(c) 3-아미노-1-메틸-N-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-피롤리딘-3-카복실산-아미드
3-Boc-아미노-1-메틸-N-[(3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-프로피온산-아미드 270mg(0.62mmol)을 6몰 염산 20㎖(60mmol) 중에서 1.5시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 얼음과 배합하고, 1N 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 배합된 유기 상을 소량의 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 완벽하게 증발시켰다.
수율: 0.170g(82%)
Rf 값: 0.50(실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 4:1 + 1% 농축 암모니아 용액)
C17H24N4O3(332.40)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 333
(d) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-3-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-3-일}-아미드
실시예 1d와 유사하게 5-브로모-티오펜-2-카복실산 및 3-아미노-1-메틸-N-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-피롤리딘-카복실산-아미드, 및 DMF 중의 TBTU 및 NMM로부터 제조하였다.
수율: 37%
Rf 값: 0.40(실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 9:1 + 1% 농축 암모니아 용액)
C22H25BrN4O4S(521.43)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 521/523(브롬 동위원소)
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
(1) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-3-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-3-일}-아미드,
(2) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-3-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-3-일}-아미드,
(3) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-4-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-피페리딘-4-일}-아미드,
(4) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-4-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-피페리딘-4-일}-아미드,
(5) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-4-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-피페리딘-4-일}-아미드,
(6) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-아제티딘-3-일}-아미드,
(7) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-아제티딘-3-일}-아미드,
(8) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-아제티딘-3-일}-아미드,
(9) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-플루오로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-피롤리딘-3-일}-아미드,
(10) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-브로모-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-피롤리딘-3-일}-아미드,
(11) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-피롤리딘-3-일}-아미드,
(12) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-1-메틸-피롤리딘-3-일}-아미드
실시예 45
5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(2-옥소-테트라하이드로피리미딘-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드
Figure 112006092296514-PCT00083
실시예 33a와 유사하게 3-메틸-4-(테트라하이드로-피리미딘-2-온-1-일)-아닐린 및 2-[(5-브로모-티오펜-2-카보닐)-아미노]-이소부티르산, 및 DMF 중의 HATU 및 NMM로부터 제조하였다.
수율: 48%
Rf 값: 0.29(실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
C20H23BrN4O3S(479.39)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 479/481(브롬 동위원소)
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
(1) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(7-옥소-[1,4]디아제판-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(2) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(3) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(1,1-디옥소-[1,2]티아지난-2-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(4) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(1,1-디옥소-[1,2,5]티아디아지난-2-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(5) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(3,3-디옥소-[1,3,4]옥사티아지난-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(6) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(1,1-디옥소-[1,2]티아제판-2-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드
실시예 46
5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(5-옥소-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드
Figure 112006092296514-PCT00084
(a) 3-메틸-4-(5-옥소-[1,4]옥사제판-4-일)-1-니트로-벤젠
2-플루오로-5-니트로-톨루엔 1.00g(6.45mmol)을 질소 대기하에 상온에서 DMF 4㎖ 중의 4-옥사-카프로락탐 816mg(7.09mmol)와 함께 두고, 파라핀 오일에 분산된 55% 수소화나트륨 309mg(7.09mmol)을 교반하면서 가하였다. 15분 후, 혼합물을 물에 붓고, 6N 염산 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 및 2N 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 배합된 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 진공하에 증발시킨 후, 혼합물을 톨루엔에 2회 흡입시키고, 각각의 경우 진공하에 완벽하게 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다(용 리액-구배: 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 9:1 -> 0:1).
수율: 620mg(38%)
Rf 값: 0.65(실리카 겔; 에틸 아세테이트 + 1% 농축 암모니아 용액)
C12H14N2O4(250.25)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 251
(b) 3-메틸-4-(5-옥소-[1,4]옥사제판-4-일)-아닐린
실시예 1c와 유사하게 3-메틸-4-(5-옥소-[1,4]옥사제판-4-일)-1-니트로-벤젠, 및 라니 니켈로부터 수소압 하에 메탄올 중에서 제조하였다.
수율: 95%
C12H16N2O2(220.27)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 221
(c) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-(3-메틸-4-[5-옥소-[1,4]옥사제판-4-일]-페닐카바모일)-에틸}-아미드
실시예 33a와 유사하게 2-[(5-브로모-티오펜-2-카보닐)-아미노]-이소부티르산 및 3-메틸-4-[5-옥소-[1,4]옥사제판-4-일)-아닐린, 및 DMF 중의 HATU 및 NMM로부터 제조하였다.
수율: 77%
Rf 값: 0.42(실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
C21H24BrN3O4S(494.40)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 494/496(브롬 동위원소)
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
(1) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-시아노-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(2) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(4-메틸-2-옥소-피페라진-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(3) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(4-메틸-2-옥소-피페라진-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(4) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-클로로-4-(4-메틸-2-옥소-피페라진-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(5) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-브로모-4-(4-메틸-2-옥소-피페라진-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(6) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(7) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-브로모-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(8) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-브로모-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(9) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{2-메톡시-1-[메톡시메틸]-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(10) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{2-메톡시-1-[메톡시메틸]-1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(11) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{2-메톡시-1-[메톡시메틸]-1-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(12) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-아세틸-3-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-3-일}-아미드,
(13) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메톡시카보닐-3-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-3-일}-아미드,
(14) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-아세틸-4-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-피페리딘-4-일}-아미드,
(15) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-아세틸-4-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-피페리딘-4-일}-아미드,
(16) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(17) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(2-옥소-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(18) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(3-옥소-티오모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(19) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(3-옥소-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(20) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(2-옥소-[1,4]디아제판-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(21) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(7-옥소-[1,4]디아제판-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(22) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(4-메틸-7-옥소-[1,4]디아제판-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드,
(23) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-4-(4-메틸-2-옥소-[1,4]디아제판-1-일)-페닐카바모일]-에틸}-아미드
실시예 48
5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-옥소-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure 112006092296514-PCT00085
(a) 3-Boc-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실산-N-[3-메틸-4-(5-옥소-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐]-아미드
실시예 33a와 유사하게 3-Boc-아미노-테트라하이드로푸란-1-카복실산 및 3- 메틸-4-(5-옥소-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐]-아미드, 및 DMF 중의 HATU 및 NMM로부터 제조하였다.
수율: 정량
C22H31N3O6(433.50)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 434
(b) 3-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실산-N-[3-메틸-4-(5-옥소-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐]-아미드
실시예 14b와 유사하게 3-Boc-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실산-N-[3-메틸-4-(5-옥소-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐]-아미드 및 디클로로메탄 중의 TFA로부터 제조하였다.
수율: 정량
C17H23N3O4(333.38)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 334
(c) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-옥소-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
실시예 1d와 유사하게 5-브로모-티오펜-2-카복실산 및 1-아미노-사이클로헥산-1-카복실산-N-[3-클로로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드, 및 DMF 중의 TBTU 및 TEA로부터 제조하였다.
수율: 50%
Rf 값: 0.53(실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
C22H24BrN3O5S(522.41)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 522/524(브롬 동위원소)
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
(1) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-플루오로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(2) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(3) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-브로모-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(4) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(4-메틸-2-옥소-[1,4]-디a제판-1-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(5) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(1-메틸-5-옥소-[1,4]-디a제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(6) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-트리플루오로메틸-4-(5-옥소-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
실시예 49
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카 바모일]-사이클로펜트-3-엔-1-일}-아미드
Figure 112006092296514-PCT00086
(a) 1-Boc-아미노-사이클로펜트-3-엔-1-카복실산-N-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드
실시예 26c와 유사하게 1-Boc-아미노-사이클로펜트-3-엔-1-카복실산 및 THF 중의 3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-아닐린, 및 에틸 아세테이트 중의 NMM 및 PPA로부터 제조하였다.
수율: 28%
Rf 값: 0.52(실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
C22H29N3O5(415.48)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 416
(b) 1-아미노-사이클로펜트-3-엔-1-카복실산-N-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드
실시예 14b와 유사하게 1-Boc-아미노-사이클로펜트-3-엔-1-카복실산-N-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드, 및 디클로로메탄 중의 TFA로부터 제조하였다.
수율: 69%
Rf 값: 0.10(실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
C17H21N3O3(315.37)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 316
(c) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-사이클로펜트-3-엔-1-일}-아미드
실시예 1d와 유사하게 5-클로로-티오펜-2-카복실산 및 1-아미노-사이클로펜트-3-엔-1-카복실산-N-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드, 및 THF 중의 TBTU 및 TEA로부터 제조하였다.
수율: 97%
Rf 값: 0.50(실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
C22H22ClN3O4S(459.95)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 458/460(염소 동위원소)
실시예 50
5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(테트라하이드로피리미딘-2-온-1-일)-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-일}-아미드
Figure 112006092296514-PCT00087
(a) 메틸 1-[(5-브로모-티오펜-2-카보닐)-아미노]-사이클로펜탄-1-카복실레이트
실시예 37a와 유사하게 메틸 1-아미노-사이클로펜탄-1-카복실레이트 하이드로클로라이드 및 5-브로모-티오펜-2-카복실산, 및 디클로로메탄 중의 염화티오닐 및 TEA로부터 제조하였다.
수율: 88%
C12H14BrNO3S(332.22)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 332/334(브롬 동위원소)
(b) 1-[(5-브로모-티오펜-2-카보닐)-아미노]-사이클로펜탄-1-카복실산
실시예 1e와 유사하게 메탄올 중의 메틸 1-[(5-브로모-티오펜-2-카보닐)-아미노]-사이클로펜탄-1-카복실레이트, 및 1N 수산화나트륨 용액로부터 제조하였다.
수율: 94%
C11H12BrNO3S(318.19)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 318/320(브롬 동위원소)
(c) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(테트라하이드로-피리미딘- 2-온-1-일)-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-일}-아미드
실시예 33a와 유사하게 1-[(5-브로모-티오펜-2-카보닐)-아미노]-사이클로펜탄-1-카복실산 및 3-메틸-4-(테트라하이드로-피리미딘-2-온-1-일)-아닐린, 및 DMF 중의 HATU 및 NMM로부터 제조하였다.
수율: 66%
Rf 값: 0.29(실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
C22H25BrN4O3S(505.43)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 505/507(브롬 동위원소)
실시예 51
5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(2-옥소-[1,3]옥사제판-3-일)-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-일}-아미드
Figure 112006092296514-PCT00088
(a) 4-이소시아네이토-3-메틸-1-니트로-벤젠
2-메틸-4-니트로-아닐린 7.50g(49.3mmol)을 톨루엔 200㎖ 중의 디포스젠 7.20㎖(59.2mmol)과 배합하고, 2시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 톨루엔에 2회 흡입시키고, 진공하에 완벽하게 증발 시켰다. 잔여물을 추가의 정제없이 추가로 반응시켰다.
수율: 8.78g(정량)
(b) 4-클로로-부틸 2-메틸-4-니트로-페닐-카바메이트
4-이소시아네이토-3-메틸-1-니트로-벤젠 17.8g(0.10mol)을 톨루엔 750㎖ 중에 두고, 톨루엔 50㎖ 중의 4-클로로-부탄-1-올 11.7㎖(0.10mol)를 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 16시간 동안 75℃에서 가열한 후, 진공하에 증발시키고, 톨루엔에 2회 흡입시키고, 진공하에 완전히 증발시켜 농축하였다. 잔여물을 사이클로헥산으로부터 재결정화시켜 정제하였다.
수율: 16.2g(57%)
Rt 값: 5.27 분
C12H15ClN2O4(286.71)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 286/288(염소 동위원소)
(c) 3-메틸-4-(2-옥소-[1,3]옥사제판-3-일)-1-니트로-벤젠
실시예 39b와 유사하게 4-클로로-부틸 2-메틸-4-니트로-페닐-카바메이트 및 DMF 중의 칼륨-3급-부톡사이드로부터 제조하였다.
수율: 12%
Rt 값: 4.26 분
C12H14N2O4(235.24)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 236
(d) 3-메틸-4-(2-옥소-[1,3]옥사제판-3-일)-아닐린
실시예 40b와 유사하게 3-메틸-4-(2-옥소-[1,3]옥사제판-3-일)-1-니트로-벤젠, 및 팔라듐-차콜로부터 THF 중에서 수소 대기하에 제조하였다.
수율: 정량
Rt 값: 2.76 분
C12H16N2O2(220.27)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 221
(e) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(2-옥소-[1,3]옥사제판-3-일)-페닐카바모일]-사이클로펜탄-1-일}-아미드
실시예 33a와 유사하게 1-[(5-브로모-티오펜-2-카보닐)-아미노]-사이클로펜탄-1-카복실산 및 3-메틸-4-(2-옥소-[1,3]옥사제판-3-일)-아닐린, 및 DMF 중의 HATU 및 NMM 및 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 후속적으로 정제하였다.
수율: 52%
Rf 값: 0.42(실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
C23H26BrN3O4S(520.44)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 520/522(브롬 동위원소)
실시예 52
5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(2-옥소-[1,3]옥사지난-3-일)-페닐카바모일]-사이클로펜트-1-일}-아미드
Figure 112006092296514-PCT00089
(a) 3-클로로-프로필 2-메틸-4-니트로-페닐-카바메이트
실시예 51b와 유사하게 4-이소시아네이토-3-메틸-1-니트로-벤젠 및 톨루엔 중의 3-클로로-프로판-1-올로부터 제조하였다.
수율: 59%
C11H13ClN2O4(272.69)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 273/275(염소 동위원소)
(b) 3-메틸-4-(2-옥소-[1,3]옥사지난-3-일)-1-니트로-벤젠
3-클로로-프로필 2-메틸-4-니트로-페닐-카바메이트 7.80g(28.6mmol)을 아세토니트릴 100㎖ 중의 탄산칼륨 4.74g(34.3mmol)과 배합하고, 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후, 추가의 아세토니트릴을 가하고, 여과시킨 후, 여과물을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 디에틸 에테르 중에서 상온에서 교반하고, 여과하고, 건조시켰다.
수율: 5.74g(85%)
Rf 값: 0.42(실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 50:1)
C11H12N2O4(236.22)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 237
(c) 3-메틸-4-(2-옥소-[1,3]옥사지난-3-일)-아닐린
실시예 1c와 유사하게 3-메틸-4-(2-옥소-[1,3]옥사지난-3-일)-1-니트로-벤젠, 및 라니 니켈로부터 수소 대기하에 THF 중에서 제조하였다.
수율: 44%
Rf 값: 0.52(실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
C11H12N2O2(206.24)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 207
(d) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{1-[3-메틸-4-(2-옥소-[1,3]옥사지난-3-일)-페닐카바모일]-사이클로펜탄-1-일}-아미드
실시예 33a와 유사하게 1-[(5-브로모-티오펜-2-카보닐)-아미노]-사이클로펜탄-1-카복실산 및 3-메틸-4-(2-옥소-[1,3]옥사지난-3-일)-아닐린, 및 DMF 중의 HATU 및 NMM 및 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 후속적으로 정제하였다.
수율: 41%
Rf 값: 0.43(실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
C22H24BrN3O4S(506.42)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 506/508(브롬 동위원소)
실시예 53
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{2-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-아미드
Figure 112006092296514-PCT00090
(a) 2-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산
5-클로로-티오펜-2-카복실산 1.99g(12.2mmol)을 디클로로메탄 120㎖ 중의 염화티오닐 3.56㎖(49.0mmol)와 배합하고, 1.75시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 디클로로메탄에 3회 흡입시키고, 증발시켜 농축시켰다. 그 후, 잔여물을 아세토니트릴 75㎖에 흡입시키고, 5분 동안 70℃에서 교반하면서 N,O-비스-(트리메틸실릴)-트리플루오로아세트아미드 3.67㎖(13.6mmol)을 150㎖ 중의 2-아미노-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 1.90g 아세토니트릴에 가함으로써 수득된 혼합물에 적가한 후, 3.25시간 동안 상온에서 교반하고, TEA 3.74㎖(26.9mmol)를 가하였다. 혼합물을 추가 2시간 동안 70℃에서 교반한 후, 여과하였다. 여과물을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 30분 동안 물 150㎖에서 교반하고, 2N 탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 10로 조절하고, 5분 동안 교반하고, 여과하였다. 빙욕에서 냉각시키면서 여과물의 pH를 1몰 염산으로 2.5로 조절하고, 수득된 침전물을 여과하고, 55℃에서 건조시켰다.
수율: 2.35g(51%), 약간 오염됨.
Rf 값: 0.70(실리카 겔; 에틸 아세테이트/에탄올 = 9:1 + 1% 아세트산)
C13H14ClNO3S(299.77)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 300/302(염소 동위원소)
(b) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{2-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-아미드
실시예 1d와 유사하게 2-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 및 3-메틸-4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-아닐린, 및 DMF 중의 TBTU 및 NMM로부터 제조하였다.
수율: 44%
Rf 값: 0.40(실리카 겔; 에틸 아세테이트/에탄올 = 19:1 + 1% 농축 암모니아 용액)
C24H26ClN3O4S(488.00)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 488/490(염소 동위원소)
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
(1) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{2-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페 닐카바모일]-7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일}-아미드,
(2) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{5-[3-메틸-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-스피로[2.4]헵트-5-일}-아미드
실시예 54
5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-시안이미노-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure 112006092296514-PCT00091
(a) 3-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실산
3-Boc-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실산 3.50g(15.1mmol)을 1몰 염산 150㎖과 함께 1시간 동안 상온에서 교반한 후, 냉동시키고, 동결건조시켰다. 잔여물을 추가의 정제없이 추가로 반응시켰다.
수율: 2.58g(정량)
C5H9NO3 * HCl(167.59/131.13)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 132
(b) 3-[(5-브로모-티오펜-2-카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실산
실시예 53a와 유사하게 3-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실산 및 5-브로 모-티오펜-2-카복실산, 및 디클로로메탄 중의 염화티오닐 및 N,O-비스-(트리메틸실릴)-트리플루오로아세트아미드 및 트리에틸아민로부터 제조하였다.
수율: 69%
C10H10BrNO4S(320.16)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 320/322
(c) 2-(5-브로모-티오펜-2-일)-3,7-디옥사-1-아자-스피로[4.4]non-1-엔-4-온
3-[(5-브로모-티오펜-2-카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실산 1.50g(4.69mmol)을 85℃에서 2시간 동안 아세트산 무수물 45㎖ 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 각각 톨루엔 및 디클로로메탄에 2회 흡입시키고, 증발시켜 완전하게 농축시켰다. 잔여물을 직접적으로 추가의 정제없이 추가로 반응시켰다.
수율: 1.45g(정량)
Rf 값: 0.85(실리카 겔; 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)
C10H8BrNO3S(302.15)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 303/305(브롬 동위원소)
(d) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-시안i분-[1.4]옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
2-(5-브로모-티오펜-2-일)-3,7-디옥사-1-아자-스피로[4.4]논-1-엔-4-온 320mg(1.06mmol)을 NMP 3.1㎖ 및 빙초산 315㎕를 함유하는 톨루엔 2.5㎖ 중의 3-클로로-4-(5-옥소-[1.4]옥사제판-4-일)-아닐린과 함께 125℃의 마이크로 오븐에서 55분 동안 교반하였다. 그 후, 2-(5-브로모-티오펜-2-일)-3,7-디옥사-1-아자-스피로[4.4]논-1-엔-4-온 80mg(0.26mmol)을 가하고, 혼합물을 추가 20분 동안 125℃의 마이크로 오븐에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 반포화 탄산수소나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기 상을 반포화 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 예비용 HPLC 장치[제조사: 길슨(Gilson), 안정한 결합 C18-물질, 용리액-구배: 물/아세토니트릴 95:5 -> 5:95 + 0.01% 포름산)로 크로마토그래피 정제하였다.
수율: 145mg(24%)
Rf 값: 0.25(실리카 겔; 에틸 아세테이트 + 0.5% 농축 암모니아 용액)
C22H21BrClN5O4S(566.86)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 566/568/570(브로모- 및 염소 동위원소)
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
(1) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(5-시안이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(2) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(3) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-클로로-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(4) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(5) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(6) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-브로모-4-(3-시안이미노-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(7) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-시안이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(8) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-브로모-4-(5-시안이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
(9) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-{3-[3-메틸-4-(5-시안이미노-[1,4]-옥사제판-4-일)-페닐카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드,
하기 실시예는 임의의 목적하는 화학식 I의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 제형의 제조방법을 기술한 것이다.
실시예 I
10㎖ 당 75mg의 활성 성분을 함유하는 무수 앰플
조성:
활성 성분 75.0mg
만니톨 50.0mg
주입용 물 총 10.0㎖가 되도록 가한다
제조방법:
활성 성분 및 만니톨을 물에 용해시킨다. 포장한 후, 용액을 동결 건조시킨다. 용액을 주사용으로 바로 사용하도록 하기 위하여, 생성물을 물에 용해시킨다.
실시예 II
2㎖ 당 35mg의 활성 성분을 함유하는 무수 앰플
조성:
활성 성분 35.0mg
만니톨 100.0mg
주입용 물 총 2.0㎖가 되도록 가한다
제조방법:
활성 성분 및 만니톨을 물에 용해시킨다. 포장한 후, 용액을 동결 건조시킨다. 용액을 주사용으로 바로 사용하도록 하기 위하여, 생성물을 물에 용해시킨다.
실시예 III
50mg의 활성 성분을 함유하는 정제:
조성:
(1) 활성 성분 50.0mg
(2) 락토오스 98.0mg
(3) 옥수수 전분 50.0mg
(4) 폴리비닐피롤리돈 15.0mg
(5) 스테아르산마그네슘 2.0mg
215.0mg
제조방법:
성분(1), 성분(2) 및 성분(3)을 함께 혼합하고, 성분(4)의 용액과 함께 과립화시킨다. 성분(5)를 건조시킨 당해 과립 물질에 가한다. 당해 혼합물로부터 정제를 가압하여, 양쪽 면이 평면형(biplanar)이고 한쪽 면이 노치(notch)가 나눠진 정제를 제조한다.
정제의 직경: 9mm.
실시예 IV
350mg의 활성 성분을 함유하는 정제:
조성:
(1) 활성 성분 350.0mg
(2) 락토오스 136.0mg
(3) 옥수수 전분 80.0mg
(4) 폴리비닐피롤리돈 30.0mg
(5) 스테아르산마그네슘 4.0mg
600.0mg
제조방법:
성분(1), 성분(2) 및 성분(3)을 함께 혼합하고, 성분(4)의 용액과 함께 과립화시킨다. 성분(5)를 건조시킨 당해 과립 물질에 가한다. 당해 혼합물로부터 정제를 가압하여, 양쪽 면이 평면형이고 한쪽 면이 노치가 나눠진 정제를 제조한다.
정제의 직경: 12mm.
실시예 V
50mg의 활성 성분을 함유하는 캡슐제
조성:
(1) 활성 성분 50.0mg
(2) 무수 옥수수 전분 58.0mg
(3) 분말 락토오스 50.0mg
(4) 스테아르산마그네슘 2.0mg
160.0mg
제조방법:
성분(1)을 성분(3)으로 분쇄한다. 격렬하게 혼합하면서, 당해 분쇄물을 성분(2)와 성분(4)의 혼합물에 가한다. 당해 분말 혼합물을 캡슐 충전 기계에서 사 이즈 3의 경질 젤라틴으로 포장한다.
실시예 VI
350mg의 활성 성분을 함유하는 캡슐제
조성:
(1) 활성 성분 350.0mg
(2) 무수 옥수수 전분 46.0mg
(3) 분말 락토오스 30.0mg
(4) 스테아르산마그네슘 4.0mg
430.0mg
제조방법:
성분(1)을 성분(3)으로 분쇄한다. 격렬하게 혼합하면서, 당해 분쇄물을 성분(2)와 성분(4)의 혼합물에 가한다. 당해 분말 혼합물을 캡슐 충전 기계에서 사이즈 3의 경질 젤라틴으로 포장한다.
실시예 VII
활성 물질을 100mg 함유하는 좌제
좌제 1개의 조성:
활성 성분 100.0mg
폴리에틸렌글리콜(M.W. 1500) 600.0mg
폴리에틸렌글리콜(M.W. 6000) 460.0mg
폴리에틸렌소르비탄 모노스테아레이트 840.0mg
2,000.0mg
제조방법:
폴리에틸렌글리콜을 폴리에틸렌소르비탄 모노스테아레이트와 함께 용융시킨다. 40℃에서, 분쇄된 활성 물질을 당해 용융물에 균질하게 분산시킨다. 당해 혼합물을 38℃로 냉각시키고, 약간 차갑게 된 좌제 몰드에 붓는다.

Claims (15)

  1. 화학식 I의 치환된 티오펜-2-카복실산 아미드, 이의 토오토머, 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염.
    화학식 I
    Figure 112006092296514-PCT00092
    위의 화학식 I에서,
    A는 화학식
    Figure 112006092296514-PCT00093
    의 그룹이고,
    m은 1 또는 2이고,
    R8a는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-5-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-5-알킬, C1-5-알콕시, C1-5-알콕시-C1-5-알킬, 아미노, C1-5-알킬아미 노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, 아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬아미노-C1-5-알킬, 디-(C1-5-알킬)-아미노-C1-5-알킬, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐 또는 C1-5-알킬카보닐아미노 그룹이고,
    상기 언급된 치환된 5 내지 7원의 그룹 A에서, 치환체로서 R8a에 임의로 도입된 헤테로원자 F, Cl, Br, I, O 또는 N은 정확하게 하나의 탄소 원자에 의해 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자와 구분되지 않고,
    R8b는 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-5-알킬 그룹이고,
    X1은 카보닐, 티오카보닐, C=NR8c, C=N-OR8c, C=N-NO2, C=N-CN 또는 설포닐 그룹이고,
    R8c는 각각 서로 독립적으로 수소 원자, C1-5-알킬, C1-5-알킬카보닐, C1-5-알킬옥시카보닐 또는 C1-5-알킬설포닐 그룹이고,
    X2는 산소 원자 또는 -NR8b 그룹이고,
    X3은 카보닐, 티오카보닐, C=NR8c, C=N-OR8c, C=N-NO2, C=N-CN 또는 설포닐 그룹이고,
    X4는 산소 또는 황 원자 또는 -NR8c 그룹이고,
    R1은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, C1-3-알킬 또는 C1-3-알콕시 그룹(여기서, C1-3-알킬 또는 C1-3-알콕시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있다), C2-3-알케닐, C2-3-알키닐, 니트릴, 니트로 또는 아미노 그룹이고,
    R2는 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이고,
    R3은 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이고,
    R4 및 R5는 각각 서로 독립적으로 수소 원자, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐 그룹, 직쇄 또는 측쇄의 C1-6-알킬 그룹; 카복시, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C1-5-알콕시카보닐, C4-6-사이클로알킬렌이미노카보닐 그룹; 페닐 또는 헤테로아릴 잔기가 할로겐 원자, C1-5-알킬, 디-(C1-5-알킬)-아미노, 하이드록시, C1-5-알킬옥시, 모노-, 디- 또는 트리플루오로메톡시, 카복시 및 C1-5-알킬옥시카보닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 1치환 내지 3치환될 수 있는 페닐, 헤테로아릴, 페닐-C1-5-알킬 또는 헤테로아릴-C1-5-알킬 그룹; 3 내지 7원의 사이클로알킬, 사이클로알킬렌이미노, 사이클로알킬-C1-5-알킬 또는 사이클로알킬렌이미 노-C1-3-알킬 그룹이고,
    여기서, 직쇄 또는 측쇄의 C1-6-알킬 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고, C3-5-사이클로알킬 그룹, 니트릴, 하이드록시, C1-5-알킬옥시 그룹(여기서, C1-5-알킬옥시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있다), 알릴옥시, 프로파길옥시, 벤질옥시, C1-5-알킬카보닐옥시, C1-5-알킬옥시카보닐옥시, 카복시-C1-5-알킬옥시, C1-5-알킬옥시카보닐-C1-5-알킬옥시, 머캅토, C1-5-알킬설파닐, C1-5-알킬설포닐, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노설포닐, C1-5-알킬아미노설포닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노설포닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노설포닐, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C1-5-알킬카보닐아미노, C1-5-알킬-설포닐아미노, N-(C1-5-알킬설포닐)-C1-5-알킬아미노 또는 C3-6-사이클로알킬카보닐-아미노 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, 사이클릭 잔기의 4 내지 7원의 사이클릭 그룹에서 메틸렌 그룹은 임의로 -N(R8c) 그룹, 산소 또는 황 원자 또는 -S(O) 또는 -S(O)2 그룹으로 교체될 수 있거나,
    여기서, 사이클릭 잔기의 4 내지 7원의 사이클릭 그룹에서 2개의 인접한 메틸렌 그룹은 함께 임의로 -C(O)N(R8b) 또는 -S(O)2N(R8b) 그룹으로 교체될 수 있거나,
    여기서, 사이클릭 잔기의 6 또는 7원의 사이클릭 그룹에서 3개의 인접한 메틸렌 그룹은 임의로 함께 치환된 -OC(O)N(R8b) 또는 -N(R8b)C(O)N(R8b) 또는 -N(R8b)S(O)2N(R8b) 그룹으로 교체될 수 있고,
    단, 산소 및 질소로부터 선택된 2개의 헤테로원자가 정확하게 하나의 임의로 치환된 -CH2 그룹에 의해 서로 구분되는 상기 기재된 바와 같은 3 내지 7원의 사이클로알킬, 사이클로알킬렌이미노, 사이클로알킬-C1-5-알킬 또는 사이클로알킬렌이미노-C1-3-알킬 그룹은 제외되고,
    여기서, 상기 기재된 바와 같은 3 내지 7원의 사이클로알킬, 사이클로알킬렌이미노, 사이클로알킬-C1-5-알킬 또는 사이클로알킬렌이미노-C1-3-알킬 그룹은 각각 1 또는 2개의 -CH2 그룹에서 1 또는 2개의 C1-3-알킬 그룹으로 치환될 수 있거나,
    R4 및 R5는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 C3-8-사이클로알킬 또는 C3-8-사이클로알케닐 그룹을 형성하고,
    여기서, C3-8-사이클로알킬 또는 C4-8-사이클로알케닐 그룹은 개별적인 탄소 원자에서 C2-5-알킬렌 그룹으로 또는 2개의 상이한 탄소 원자에서 동시에 C1-4-알킬렌 그룹으로 치환되어 상응하는 스피로사이클릭 그룹 또는 브릿지드 바이사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
    여기서, C4-8-사이클로알킬 또는 C5-8-사이클로알케닐 그룹 또는 상기 기재된 바와 같은 상응하는 스피로사이클릭 그룹 또는 상응하는 브릿지드 바이사이클릭 그룹의 하나의 메틸렌 그룹은 산소 또는 황 원자, -N(R8c), 또는 카보닐, 설피닐 또는 설포닐 그룹으로 교체될 수 있고/거나,
    C4-8-사이클로알킬 그룹의 2개의 직접적으로 인접한 메틸렌 그룹은 함께 -C(O)N(R8b) 또는 -S(O)2N(R8b) 그룹으로 교체될 수 있고/거나,
    C6-8-사이클로알킬 그룹의 3개의 직접적으로 인접한 메틸렌 그룹은 함께 -OC(O)N(R8b), -N(R8b)C(O)N(R8b) 또는 -N(R8b)S(O)2N(R8b) 그룹으로 교체될 수 있고,
    여기서, C3-8-사이클로알킬 그룹 또는 상기 기재된 바와 같은 상응하는 스피로사이클릭 그룹 또는 상응하는 브릿지드 바이사이클릭 그룹의 1 내지 3개의 탄소 원자는 임의로 서로 독립적으로 각각 1 또는 2개의 플루오르 원자 또는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 C1-5-알킬, 니트릴, 하이드록시, C1-5-알킬옥시, C1-5-알킬카보닐옥시, 카복시-C1-5-알킬, C1-5-알킬옥시카보닐-C1-5-알킬, C1-5-알킬설파닐, C1-5-알킬 설포닐, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노설포닐, C1-5-알킬아미노설포닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노설포닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노설포닐, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C1-5-알킬카보닐아미노, C1-5-알킬-설포닐아미노, N-(C1-5-알킬설포닐)-C1-5-알킬아미노 또는 C3-6-사이클로알킬카보닐-아미노 그룹으로 치환될 수 있고,
    여기서, C3-8-사이클로알케닐 그룹의 1 또는 2개의 탄소 원자는 임의로 서로 독립적으로 각각 C1-5-알킬, 니트릴, 카복시-C1-5-알킬, C1-5-알킬옥시카보닐-C1-5-알킬, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노설포닐, C1-5-알킬아미노설포닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노설포닐 또는 C3-6-사이클로알킬렌이미노설포닐 그룹으로 치환될 수 있고,
    이중 결합으로 또 다른 탄소 원자에 결합되지 않은, C4-8-사이클로알케닐 그룹의 1 또는 2개의 탄소 원자는 임의로 서로 독립적으로 1 또는 2개의 플루오르 원자 또는 하이드록시, C1-5-알킬옥시, C1-5-알킬카보닐옥시, C1-5-알킬설파닐, C1-5-알킬설포닐, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C1-5-알킬카보닐아미노, C1-5-알킬-설포닐아미노, N-(C1-5-알킬설포닐)-C1-5-알킬아미노 또는 C3-6-사이클로알킬카보닐-아미노 그룹으로 치환될 수 있고,
    단, R4 및 R5로부터 함께 형성된 종류의 C3-8-사이클로알킬 또는 C3-8-사이클로알케닐 그룹 또는 상기 기재된 바와 같은 상응하는 스피로사이클릭 그룹 또는 상응하는 브릿지드 바이사이클릭 그룹은 제외되고,
    여기서, 산소 및 질소로부터 선택된 사이클릭 그룹의 2개의 헤테로원자는 정확하게 하나의 임의로 치환된 -CH2 그룹에 의해 서로 구분되고/거나,
    여기서, 그룹 R4 및 R5가 결합된 탄소 원자와 직접적으로 연결된, 사이클릭 그룹의 1 또는 2개의 메틸렌 그룹은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 교체되고/거나,
    여기서, 산소, 질소, 황 및 할로겐 원자로부터 선택된 헤테로원자가 사이클릭 그룹에 직접적으로 결합됨을 특징으로 하는, 사이클릭 그룹에 결합된 치환체는, 설폰 그룹을 제외하고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 또 다른 헤테로원자와 정확하게 하나의 임의로 치환된 메틸렌 그룹에 의해 구분되고/거나,
    여기서, 2개의 산소 원자는 함께 직접적으로 결합되고/거나,
    여기서, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자는 또 다른 탄소 원자에 이중 결합으로 연결된 탄소 원자에 직접적으로 연결되고/거나,
    하나 이상이 산소 또는 황 원자 또는 -N(R8c) 그룹에 상응하는 3개의 환 멤 버를 갖는 사이클릭 그룹을 함유하고,
    R6은 수소, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 니트릴 그룹, C1-3-알킬 그룹, 또는 C1-3-알콕시 그룹이고, 여기서 C1-3-알킬 또는 C1-3-알콕시 그룹의 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고,
    R7은 서로 독립적으로 C1-3-알킬(여기서, 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있다), 하이드록시, C1-3-알킬옥시(여기서, 수소 원자는 임의로 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있다), 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, C3-6-사이클로알킬렌이미노, 카복시, 니트릴, C1-3-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐 그룹이고,
    달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에서 언급된 용어 "헤테로아릴 그룹"은 모노사이클릭 5 또는 6원의 헤테로아릴 그룹을 의미하고,
    6원의 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하고,
    5원의 헤테로아릴 그룹은 C1-3-알킬, 페닐 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹, 또는 산소 또는 황 원자로 임의로 치환된 이미노 그룹; C1-3-알킬, 페닐, 아미노-C2-3-알킬, C1-3-알킬-아미노-C2-3-알킬, 디-(C1-3-알킬)-아미노-C2-3-알킬, C3-6-사이클로-알킬렌이 미노-C1-3-알킬 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹 또는 산소 또는 황 원자 및 추가로 질소 원자로 임의로 치환된 이미노 그룹; 또는 C1-3-알킬 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹 및 2 또는 3개의 질소 원자로 임의로 치환된 이미노 그룹을 함유하고,
    탄소 골격에서 상기 언급된 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹은 1 또는 2개의 그룹 R7로 치환될 수 있고,
    또한, 플루오르, 염소 또는 브롬 원자 또는 그룹 R7로 임의로 치환된 페닐 환은 상기 언급된 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에 2개의 인접한 탄소 원자를 통해 융합될 수 있고,
    결합은 헤테로사이클릭 잔기 또는 융합된 페닐 환의 질소 원자 또는 탄소 원자를 통해 수행되고,
    달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에서 언급된 용어 "할로겐 원자"는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 의미하고,
    달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에 포함된 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 상기 언급된 디알킬화된 그룹의 알킬 그룹, 예를 들면, 디알킬아미노 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고,
    달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자는 전체적으로 또는 부분적으로 플루오르 원자로 교체될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 화학식
    Figure 112006092296514-PCT00094
    의 그룹이고,
    m이 1 또는 2의 수이고,
    R8a가 각각 서로 독립적으로 수소 또는 플루오르 원자 또는 C1-3-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노-C1-3-알킬 그룹이고,
    상기 언급된 치환된 5 내지 7원의 그룹 A에서, 치환체로서 R8a에 임의로 도입된 헤테로원자 F, O 또는 N은 정확하게 하나의 탄소 원자에 의해 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자와 구분되지 않고,
    R8b가 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이고,
    X1이 카보닐, 티오카보닐, C=NR8c, C=N-OR8c, C=N-CN 또는 설포닐 그룹이고,
    R8c가 수소 원자, C1-3-알킬, C1-3-알킬카보닐 또는 C1-4-알킬옥시카보닐 그룹이 고,
    X2가 산소 원자 또는 -NR8b 그룹이고,
    X3이 카보닐, 티오카보닐, C=NR8c, C=N-OR8c, C=N-CN 또는 설포닐 그룹이고,
    X4가 산소 원자 또는 -NR8c 그룹이고,
    R1이 염소 또는 브롬 원자, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시 그룹이고,
    R2가 수소 또는 플루오르 원자이고,
    R3이 수소 원자이고,
    R4가 하이드록시, 메톡시, 벤질옥시, 메톡시카보닐 또는 피리딘-4-일 그룹으로 임의로 치환되는 메틸 그룹; 또는 1-메틸-피라진-3-일, 페닐, 피리딘-3-일 또는 피라진-2-일 그룹이고,
    R5가 수소 원자 또는 메틸 그룹이거나,
    R4 및 R5가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬 또는 C5-6-사이클로알케닐 그룹을 형성하고,
    여기서, C5-6-사이클로알킬 또는 C5-6-사이클로알케닐 그룹은 2개의 상이한 탄소 원자에서 동시에 C1-2-알킬렌 그룹으로 치환되어 브릿지드 바이사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
    여기서, C4-6-사이클로알킬 또는 C5-6-사이클로알케닐 그룹 또는 상기 기재된 바와 같은 상응하는 브릿지드 바이사이클릭 그룹의 하나의 메틸렌 그룹은 산소 원자 또는 -N(R8c) 그룹으로 교체될 수 있고,
    단, R4 및 R5로부터 함께 형성된 종류의 C3-6-사이클로알킬 또는 C5-6-사이클로알케닐 그룹, 또는 상기 기재된 바와 같은 상응하는 브릿지드 바이사이클릭 그룹은 제외되고,
    여기서, 그룹 R4 및 R5에 결합된 탄소 원자에 직접적으로 연결된, 사이클릭 그룹 메틸렌 그룹은 산소 및 질소로부터 선택된 헤테로원자로 교체될 수 있고/거나,
    여기서, 산소 및 질소로부터 선택된 헤테로원자는 이중 결합으로 또 다른 탄소에 연결된 탄소 원자에 직접적으로 연결되고/거나,
    하나 이상이 산소 원자 또는 -N(R8c) 그룹에 상응하는 3개의 환 멤버를 갖는 사이클릭 그룹을 함유하고,
    R6이 염소 또는 브롬 원자이고,
    달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에 언급된 용어 "할로겐 원자"는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 의미하고,
    달리 기재되지 않는 경우, 상기 정의에 포함된, 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 및 알콕시 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 상기 디알킬화된 그룹, 예를 들면, 디알킬아미노 그룹의 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고,
    상기 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자는, 달리 기재되지 않는 경우, 플루오르 원자로 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있음을 특징으로 하는 화학식 I의 치환된 티오펜-2-카복실산 아미드, 이의 토오토머, 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4 및 R5가 수소가 아님을 특징으로 하는 화학식 I의 치환된 티오펜-2-카복실산 아미드.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 사이클릭 그룹을 형성함으로 특징으로 하는 화학식 I의 치환된 티오펜-2-카복실산 아미드.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 사이클릭 그룹을 형성하고, 사이클릭 그룹 또는 상기 언급된 방법에 따른 상응하는 브릿지드 바이사이클릭 그룹 또는 스피로사이클릭 그룹에서 메틸 렌 그룹이 산소 원자 또는 N(R8c) 그룹으로 교체됨을 특징으로 하는 화학식 I의 치환된 티오펜-2-카복실산 아미드.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 사이클릭 그룹
    Figure 112006092296514-PCT00095
    임을 특징으로 하는 화학식 I의 치환된 티오펜-2-카복실산 아미드.
  7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 브릿지드 바이사이클릭 그룹
    Figure 112006092296514-PCT00096
    임을 특징으로 하는 화학식 I의 치환된 티오펜-2-카복실산 아미드.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 그룹
    Figure 112006092296514-PCT00097
    임을 특징으로 하는 화학식 I의 치환된 티오펜-2-카복실산 아미드.
  9. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 그룹
    Figure 112006092296514-PCT00098
    임을 특징으로 하는 화학식 I의 치환된 티오펜-2-카복실산 아미드.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 브롬 원자임을 특징으로 하는 화학식 I의 치환된 티오펜-2-카복실산 아미드.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 생리학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제11항에 따른 생리학적으로 허용되는 염과 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제를 함유하는 약제학적 조성물.
  13. 인자 Xa에 대한 억제 효과 및/또는 관련된 세린 프로테아제에 대한 억제 효과를 갖는 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제11항에 따른 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  14. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제11항에 따른 생리 학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제에 비화학적인 방법으로 도입함을 특징으로 하는, 제13항에 따른 약제학적 조성물의 제조방법.
  15. (a) 화학식 II의 화합물을 아실화 단계에서 화학식 XXI의 화합물과 반응시킨 후, 보호 그룹 Z6을 개열시켜 화학식 XIX의 화합물을 수득한 다음, 화학식 XIX의 화합물을을 아실화 단계에서 화학식 XX의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 티오펜-2-카복실산 아미드를 수득하거나,
    (b) 화학식 XVIII의 화합물을 아실화 단계에서 화학식 XX의 화합물과 반응시킨 후, 보호 그룹 Z9를 개열시켜 화학식 XXII의 화합물을 수득한 다음, 화학식 XXII의 화합물을 또 다른 아실화 단계에서 화학식 II의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 티오펜-2-카복실산 아미드를 수득하거나,
    (c) 화학식 II의 화합물을 아실화 단계에서 화학식 XXIII의 반응성 카복실산 유도체와 반응시켜 화학식 I의 티오펜-2-카복실산 아미드를 수득함을 특징으로 하는, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법.
    화학식 II
    Figure 112006092296514-PCT00099
    위의 화학식 II에서,
    A, R1, R2 및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같다.
    화학식 XVIII
    Figure 112006092296514-PCT00100
    위의 화학식 XVIII에서,
    R4 및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Z9는 보호 그룹이다.
    화학식 XIX
    Figure 112006092296514-PCT00101
    위의 화학식 XIX에서,
    A, R1, R2, R3, R4 및 R5은 제1항에서 정의한 바와 같다.
    화학식 XX
    Figure 112006092296514-PCT00102
    위의 화학식 XX에서,
    R6은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Q는 하이드록시 또는 C1-4-알콕시 그룹, 할로겐 원자 또는 아실옥시 그룹이다.
    화학식 XXI
    Figure 112006092296514-PCT00103
    위의 화학식 XXI에서,
    R4 및 R5 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Z6은 보호 그룹이고,
    Q는 하이드록시, C1-4-알콕시 또는 아실옥시 그룹 또는 할로겐 원자이다.
    화학식 XXII
    Figure 112006092296514-PCT00104
    위의 화학식 XXII에서,
    R4, R5 및 R6은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Q는 하이드록시 또는 C1-4-알콕시 그룹, 할로겐 원자 또는 아실옥시 그룹이다.
    화학식 XXIII
    Figure 112006092296514-PCT00105
    위의 화학식 XXIII에서,
    R4 내지 R6은 제1항에서 정의한 바와 같다.
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