DE60107852T2

DE60107852T2 - Thienopyrrolidinone

Info

Publication number: DE60107852T2
Application number: DE60107852T
Authority: DE
Inventors: Adrian Liam Gill; William Henlow HARRIS
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2000-07-04
Filing date: 2001-06-28
Publication date: 2005-12-08
Anticipated expiration: 2021-06-29
Also published as: WO2002002567A1; AU8756801A; GB0016454D0; KR20030013522A; ES2233677T3; MXPA02012595A; ATE284887T1; JP2004502694A; PT1301517E; AR030241A1; EP1301517A1; CA2414705A1; EP1301517B1; CN1440412A; US20020028841A1; AU2001287568B2; CN1186346C; JP3878128B2; KR100519831B1; BR0112147A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft bicyclische schwefelhaltige Heteroaryle. Insbesondere betrifft die Erfindung substituierte Thieno[2,3-b])pyrrolidin-5-on-Derivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die sie enthalten. Diese Erfindung betrifft außerdem Zwischenprodukte, die zur Herstellung der vorstehenden Verbindungen geeignet sind, und Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen. Insbesondere können die neuen Thienopyrrolidinone die Produktion des Tumornekrosefaktors (TNF-α) von Zellen hemmen oder modulieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch die Proliferation von Zellen hemmen. Diese Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind als entzündungshemmende Mittel verwendbar, insbesondere sind sie bei der Behandlung rheumatoider Arthritis, neurodegenerativer Erkrankungen, wie Alzheimer, kardiovaskulärer Erkrankungen und bei der Krebstherapie verwendbar. Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Behandlung und/oder Bekämpfung der genannten Erkrankungen.
Ein Aspekt der Erfindung betrifft Thienopyrrolidinone der allgemeinen Formel
wobei
R¹ einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring, enthaltend ein oder mehrere Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus N, S und O, wobei die übrigen Kohlenstoffatome sind, darstellt, und wobei der Ring benzanneliert sein kann und wobei der monocyclische oder benzannelierte aromatische Ring gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Arylalkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl-Niederalkoxy, einem Halogenatom, Halogenalkyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, -C(O)R⁷, -(CH₂)_nCO₂R⁸ oder -(CH₂)_nCONR⁷R⁸ substituiert ist,
wobei R⁷ ein Wasserstoffatom, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, Heterocyclyl oder Niederalkyl, gegebenenfalls monosubstituiert mit Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder Heterocyclyl, darstellt und
R⁸ ein Wasserstoffatom, Cycloalkyl, Heterocyclyl oder Niederalkyl, gegebenenfalls monosubstituiert mit Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, Hydroxy, Niederalkoxy, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, Heterocyclyl oder Hydroxy-Niederalkoxy, darstellt
oder R⁷ und R⁸, wenn R⁷ und R⁸ beide an Stickstoff gebunden sind, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclys darstellen, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus N, S und O, enthält und gegebenenfalls mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Hydroxy-Niederalkyl substituiert ist;
n 0 bis 3 ist;
R² ein Wasserstoffatom ist;
R³ ein Wasserstoffatom, -COR⁴, -CONR⁴R⁵, -CONHOR⁶, Cyano, ein Halogenatom, -CO₂R⁵, -SO₂NR⁴R⁵, -OR⁴, Niederalkyl, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxy, -CONR⁴R⁵ oder -CO₂R⁵, oder Niederalkenyl, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxy, -CONR⁴R⁵ oder -CO₂R⁵, darstellt, wobei
R⁴ ein Wasserstoffatom, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, Heterocyclyl oder Niederalkyl, gegebenenfalls monosubstituiert mit Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder Heterocyclyl, darstellt;
R⁵ ein Wasserstoffatom, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, Heterocyclyl oder Niederalkyl, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit -CONH₂, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Aryloxy, Hydroxy, Niederalkoxy, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxy-Niederalkoxy oder -NR'R", wobei R' ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit gegebenenfalls substituiertem Aryl, ist und R" -COCH₃, Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl ist, darstellt;
R⁶ ein Wasserstoffatom oder Heterocyclyl darstellt;
oder R⁴ und R⁵, wenn R⁴ und R⁵ beide an Stickstoff gebunden sind, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus darstellen, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, ausgewählt aus N, S und O und der gegebenenfalls unabhängig an einem oder mehreren Kohlenstoff- und/oder Stickstoffatomen mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Hydroxy-Niederalkyl substituiert ist;
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, je nach der Natur der Substituenten, ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen. Die Erfindung umfasst alle solche Strukturen (Enantiomere, Diastereomere) und Mischungen davon, einschließlich enantiomerer Gemische (Racemate), diastereoisomerer Gemische, und Gemische aus diesen beiden Gemischen.
Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff "Niederalkyl" einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl und dergleichen.
Der Begriff "Niederalkoxy" bedeutet eine Niederalkylgruppe, wie vorstehend definiert, die über ein Sauerstoffatom gebunden ist, wobei Beispiele für Niederalkoxygruppen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und dergleichen sind.
Der Begriff "Niederalkenyl" bedeutet eine Niederalkylgruppe, wie vorstehend definiert, die eine Doppelbindung mit entweder E- oder Z-Stereochemie enthält, zum Beispiel Ethenyl, Prop-2-enyl, But-2-enyl, 2-Ethenylbutyl und dergleichen.
Der Begriff "Cycloalkyl" bedeutet eine gesättigte, cyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.
Der Begriff "gegebenenfalls substituiertes Aryl" bedeutet eine Phenyl- oder eine gegebenenfalls teilweise gesättigte Naphthylgruppe, die nicht substituiert ist oder gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, bevorzugt mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus einem Halogenatom, Niederalkoxy, Halogenalkyl, Hydroxy, -COOR' (wobei R' Wasserstoff, Niederalkyl ist), Nitro, Amino, Sulfamoyl, Phenyl oder Niederalkyl, gegebenenfalls monosubstituiert mit Niederalkoxy oder Hydroxy, insbesondere mit einem Halogenatom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, Amino oder Sulfamoyl substituiert ist. Der Begriff "teilweise gesättigtes Naphthyl" bedeutet eine Naphthylgruppe, an die ein oder zwei H₂-Moleküle addiert wurden. Ein Beispiel für eine teilweise gesättigte Naphthylgruppe ist 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl.
Der Begriff "Aryloxy" bedeutet einen Rest R^a-O-, wobei R^a gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie vorstehend definiert, ist.
Der Begriff "gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl" bedeutet einen aromatischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen, enthaltend ein oder mehrere Heteroatome, bevorzugt ein, zwei oder drei Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus N, S und O, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoffatome sind und wobei der aromatische Rest gegebenenfalls benzanneliert ist. Das Heteroaryl ist gegebenenfalls unabhängig an einem oder mehreren, bevorzugt an einem oder zwei Ringatomen, mit einem Halogenatom, Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Niederalkoxy oder Hydroxy, Niederalkoxy, Halogenalkyl, Hydroxy, -COOR' (wobei R' ein Wasserstoffatom, Niederalkyl ist), Nitro, Amino, Sulfamoyl oder gegebenenfalls substituiertem Aryl; insbesondere mit einem Halogenatom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, Amino oder Sulfamoyl substituiert ist. Beispiele für Heteroarylreste sind Pyrrolyl, Pyrazolyl, Thienyl, Furanyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Chinolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Imidazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl und, wenn benzanneliert, Indolyl, Benzofuranyl, Benzimidazolyl. Beispiele für substituierte Heteroarylreste sind 5-Methyl-3H-imidazol-4-yl, 1-Methyl-2-pyrrolyl, 3-Methoxy-1H-pyrrol-2-yl, 3-Phenyl-1H-pyrazol-4-yl, 3-(4-Methoxyphenyl)-1H-pyrazol-4-yl, 3-Methyl-1H-pyrazol-4-yl, 5-(2-Nitrophenyl)-2H-pyrazol-3-yl, 2-Ethoxycarbonyl-3-(2-ethoxycarbonylethyl)-4-ethoxycarbonylmethylpyrrol-5-yl oder 2-Ethoxycarbonyl-3,4-dimethylpyrrol-5-yl und, wenn benzanneliert, 5-Methoxy-1H-indol-3-yl, 6-Methyl-1H-indol-2-yl, 6-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl, 5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl, 6-Methoxy-1H-benzimidazol-2-yl, 1H-Benzimidazol-2-yl oder 6-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl.
Der Begriff "Heterocycyl" oder "Heterocyclus" bedeutet, wenn nicht anders definiert, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten, cyclischen Rest mit 3 bis 7, bevorzugt 5 oder 6 Ringatomen, von denen ein oder mehrere, bevorzugt ein, zwei oder drei Ringatome Heteroatome/-reste sind, ausgewählt aus N, S, SO₂ und O, wobei die übrigen C sind, der über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffringatom verknüpft ist. Der Begriff "teilweise ungesättigter, cyclischer Rest" bedeutet einen cyclischen Rest, aus dessen gesättigter Form ein oder zwei H₂-Moleküle entfernt wurden. Beispiele für Heterocyclylreste sind Aziridinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Tetrahydro-1,1-dioxo-3-thienyl.
Der Begriff "Halogen", allein oder in Kombination wie in "Halogenalkyl" verwendet, bedeutet Fluorid, Chlorid, Bromid, oder Iodid.
Der Begriff "Halogenalkyl" bedeutet einen Niederalkylrest, wobei ein oder mehrere, bevorzugt ein oder zwei Wasserstoffatome durch ein oder mehrere Halogenatome ersetzt sind, zum Beispiel -CH₂Cl, -CF₃, -CH₂CCl₃, -CH₂CF₃.
Der Begriff "Hydroxy-Niederalkyl" bedeutet einen Niederalkylrest, wie vorstehend definiert, wobei ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxylgruppe ersetzt ist. Beispiele für solche Reste sind Hydroxymethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxy-1,1-dimetylethyl oder 5'-Hydroxypentyl.
Der Begriff "Hydroxy-Niederalkoxy" bedeutet einen Niederalkoxyrest, wie vorstehend definiert, wobei ein Wasserstoffatom durch ein Hydroxy ersetzt worden ist. Ein Beispiel für solch einen Rest ist 2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl.
Die Verbindungen der Formel I welche sauer sind bilden pharmazeutisch verträgliche Salze mit Basen, wie Alkalimetallhydroxiden (z.B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid), Erdalkalimetallhydroxiden (z.B. Calciumhydroxid und Magnesiumhydroxid), Ammoniumhydroxid und dergleichen. Die Verbindurigen der Formel I welche basisch sind bilden pharmazeutisch verträgliche Salze mit Säuren. Als solche Salze kommen nicht nur Salze mit anorganischen Säuren in Frage, wie Halogenwasserstoffsäuren (z.B. Salzsäure und Bromwasserstoffsäure), Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure etc., sondern auch Salze mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Succinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel I ist der monocyclische aromatische Ring in R¹ ein 5- oder 6-gliedriger Ring, enthaltend ein, zwei, drei oder vier Heteroatome, besonders ein 5-gliedriger Ring, enthaltend ein, zwei, drei oder vier Heteroatome. Bevorzugter ist der monocyclische Ring aus der Gruppe, umfassend Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Thienyl oder Furanyl und, wenn benzanneliert, aus Benzimidazolyl oder Indolyl ausgewählt. Am meisten bevorzugt ist der monocyclische oder benzannelierte Ring in R¹ Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Indolyl, insbesondere Pyrrolyl und Pyrazolyl. Besonders bevorzugte monocyclische Ringe in R¹ sind 1-H-Imidazol-2-yl, 1H-Imidazol-4-yl, 2-Pyrrolyl und 1H-Pyrazol-4-yl und, wenn benzanneliert, 1H-Indol-3-yl oder 1H-Indol-2-yl, bevorzugt Pyrrol-2-yl und 1H-Pyrazol-4-yl.
Bei den vorstehend erwähnten bevorzugten, stärker bevorzugten, am stärksten bevorzugten und besonders bevorzugten Ausführungsformen des Rests R¹ ist der monocyclische oder benzannelierte Ring bevorzugt unsubstituiert oder unabhängig substituiert an einer oder mehreren, bevorzugt einer oder zwei, Positionen mit Niederalkyl, Niederalkoxy, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder (CH₂)_nCO₂R⁸, wobei n und R⁸ die vorstehend definierte Bedeutung haben.
Bei diesen bevorzugten Ausführungsformen, wenn R¹ mit (CH₂)_nCO₂R⁸ substituiert ist, ist n bevorzugt 0 – 2 und R⁸ ist bevorzugt Niederalkyl, insbesondere Ethyl.
Am stärksten bevorzugt ist der monocyclische oder benzannelierte Ring in R¹ mit Niederalkyl, insbesondere Methyl; Niederalkoxy, insbesondere Methoxy; gegebenenfalls substituiertem Aryl, insbesondere Phenyl, 2-Nitrophenyl oder 4-Methoxyphenyl; Carbethoxy, Carbethoxymethyl oder Carbethoxyethyl substituiert.
Besonders bevorzugte R¹-Reste sind 1-H-Imidazol-4-yl, 1H-Imidazol-4-yl, 5-Methyl-3H-imidazol-4-yl, 1-H-Indol-3-yl, 5-Methoxy-1H-indol-3-yl, 1H-indol-2-yl, 6-Methyl-1H-indol-2-yl, 2-Pyrrolyl, 1-Methyl-2-pyrrolyl, 3-Methoxy-1H-pyrrol-2-yl, 1H-Pyrazol-4-yl, 3-Phenyl-1H-pyrazol-4-yl, 3-(4-Methoxyphenyl)-1H-pyrazol-4-yl oder 3-Methyl-1H-pyrazol-4-yl, 5-(2-Nitrophenyl)-2H-pyrazol-3-yl, 2-Ethoxycarbonyl-3-(2-ethoxycarbonylethyl)-4-ethoxycarbonylmethylpyrrol-5-yl oder 2-Ethoxycarbonyl-3,4-dimethylpyrrol-5-yl, wobei 2-Pyrrolyl und 1H-Pyrazol-4-yl am stärksten bevorzugt sind.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorstehenden R¹-Ausführungsformen ist R³ ein Wasserstoffatom, ein Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, -COR⁴, -CONR⁴R⁵, -CONHOR⁶, Cyano, -CO₂R⁵, -SO₂NR⁴R⁵ oder ein Niederalkenyl, gegebenenfalls substituiert mit -CO₂R⁵; stärker bevorzugt ist R³ ein Wasserstoffatom, -CONR⁴R⁵, -CONHOR⁶, -CO₂R⁵ oder Cyano.
Wenn bei einer dieser bevorzugten und stärker bevorzugten Ausführungsformen R³ -CONR⁴R⁵ oder -SO₂NR⁴R⁵ ist, ist R⁴ bevorzugt ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl, insbesondere Methyl, bevorzugt ein Wasserstoffatom, und R⁵ ist wie vorstehend definiert, stärker bevorzugt ist R⁵ ein Wasserstoffatom, ein Cycloalkyl (z.B. Cyclooctyl), gegebenenfalls substituiertes Aryl (z.B. Phenyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl), Heterocyclyl (z.B. Tetrahydro-1,1-dioxo-3-thienyl), Niederalkyl (z.B. Methyl, Propyl, 2,2-Dimethyl-1-methylpropyl, 2-Methylpropyl), gebenenfalls unabhängig substituiert mit einem oder mehreren von -CONH₂ (z.B. 2-Carbamoylethyl), gegebenenfalls substituiertem Aryl (z.B. Benzyl, 2-Phenylbutyl, 4-Sulfamoylbenzyl), gegebenenfalls substituiertem Aryloxy (z.B. 2-Phenoxyethyl), Hydroxy (z.B. 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxyethyl, 5-Hydroxypentyl, 2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl), Niederalkoxy (z.B. 2-Methoxyethyl), gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl (z.B. Furan-2-ylmethyl, 2-Thiophen-2-ylethyl, 2-Indol-3-ylethyl, Pyridin-4-ylmethyl, 2-Pyridin-2-ylethyl, Pyridin-2-ylmethyl, 1H-Benzimidazol-2-ylmethyl, 6-Chlor-1H-benzimidazol-2-ylmethyl, 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)ethyl, 6-Methoxy-1H-benzimidazol-2-ylmethyl, 6-Chlor-1H-Benzimidazol-2-ylmethyl), Heterocyclyl (z.B. Tetrahydrofuran-2-ylmethyl, 3-Morpholin-4-ylpropyl, 2-Pyrrolidin-1yl-ethyl), Hydroxy-Niederalkoxy (z.B. 2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl) oder mit -NR'R", wobei R' ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl ist, das gegebenenfalls mit Aryl substituiert ist und R" -COCH₃, Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl (z.B. 2-(N-(3-Methylphenyl)-ethylamino)ethyl oder 2-Acetylaminoethyl) ist.
Bevorzugt ist das Niederalkyl in R⁵ mono- oder disubstituiert, insbesondere monosubstituiert, mit einem der vorstehend erwähnten Reste. Ist es disubstituiert, ist das Niederalkyl bevorzugt disubstituiert mit gegebenenfalls substituiertem Aryl (z.B. 1,2-Diphenylethyl) oder mit gegebenenfalls substituiertem Aryl und Hydroxy-Niederalkyl (z.B. 2-Hydroxy-1(R)-phenylethyl).
Wenn R³ -CONHOR⁶ ist, dann ist R⁶ bevorzugt ein Wasserstoffatom.
Wenn R³ -COR⁴ ist, dann ist R⁴ bevorzugt Niederalkyl, insbesondere Methyl.
Wenn R³ -CO₂R⁵ ist, dann ist R⁵ bevorzugt ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl, insbesondere Methyl oder tert.-Butyl.
Wenn R³ Niederalkenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit -CO₂R₅, dann ist R⁵ bevorzugt Niederalkyl, besonders Methyl oder Ethyl.
Am stärksten bevorzugt ist R³ ein Wasserstoffatom, Cyano oder -CONH₂.
Bei einer anderen Ausführungsform dieser bevorzugten Ausführungsform von R³, wobei R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus darstellen, ist der Heterocyclus gegebenenfalls unabhängig an einem oder zwei Kohlenstoffatomen und/oder N-Atomen substituiert. Der Heterocyclus ist bevorzugt Morpholino oder Pyrrolidinyl. Besondere Substituenten sind Methyl oder Hydroxymethyl. Ein besonders bevorzugter Heterocyclus ist Morpholino, und ein bevorzugter substituierter Heterocyclus ist 2(R)-(Hydroxymethyl)-1-pyrrolidinyl.
Ein bevorzugter Heterocyclyl-Substituent in R⁶ ist Tetrahydropyran-2-yl.
Bei einer weiteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen ist R¹ 1-H-Pyrrol-2-yl und R³ ein Wasserstoffatom, Cyano oder -CONR⁴R⁵.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
(Z)-4,6-Dihydro-4-[(2-pyrrolyl)methylen]thieno[2,3-b]pyrrol-5-on,
(Z)-4,6-Dihydro-4-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]thieno[2,3-b]pyrrol-5-on,
(Z)-5,6-Dihydro-5-oxo-4-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxamid oder
(Z)-5,6-Dihydro-5-oxo-4-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carbonitril.
Andere bevorzugte Verbindungen sind:
(Z)-4,6-Dihydro-4-[(3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methylen]thieno[2,3-b]pyrrol-5-on;
(Z)-4,6-Dihydro-4-[(3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)methylen]thieno[2,3-b]pyrrol-5-on; oder
(Z)-4,6-Dihydro-4-[[3-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]methylen]thieno[2,3-b]pyrrol-5-on.
Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I. Nach diesem erfindungsgemäßen Verfahren werden die hierin vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze durch ein Verfahren hergestellt, das die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
wobei R² und R³ wie vorstehend sind, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R¹-CHO IIIwobei R¹ wie vorstehend ist, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I
zu erhalten, und falls gewünscht, Überführen der Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Salz umfasst.
Die Umsetzung der Verbindung II und III wird in Gegenwart einer Base, wie Piperidin, in einem Niederalkanol, wie 2-Propanol, bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, bevorzugt bei etwa 75°C, durchgeführt.
Ausgangssubstanzen der Formel III sind bekannte Verbindungen oder Analoga der bekannten Verbindungen, die in ähnlicher Weise, wie die bekannten Verbindungen hergestellt werden können. Im Besonderen sind viele Verbindungen der Formel III kommerziell erhältlich, zum Beispiel von Sigma-Aldrich Company Ltd., Lancaster Synthesis Ltd. oder Maybridge Chemical Company Ltd. (z.B. Pyrrol-2-carboxaldehyd, Aldrich Katalog-Nr. P7, 340–4). In einer anderen Ausführungsform können Ausgangssubstanzen der Formel III durch Anpassung der Verfahren von Vilsmeier et al., Chem. Ber., 60, 119, 1927, und Konvar et al., Tetrahedron Lett., 28, 955, 1987 an die Einführung einer Formylgruppe in geeignet substituierte 5- oder 6-gliedrige monocyclische aromatische Ringe mit einem oder mehreren Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus N, S und O hergestellt werden. 3-substituierte Pyrrol-2-carboxaldehyde, wie 3-Methoxypyrrol-2-carboxaldehyd (in den Beispielen 13, 64, 65, 66 und 67 verwendet) können auch durch photolytische Ringverengung der entsprechenden 4-substituierten Pyridin-N-oxide, wie in Campbell, S.E. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 15, 2195–2202, 1997 beschrieben, hergestellt werden.
Saure Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung mit Basen in pharmazeutisch verträgliche Salze überführt werden, und basische Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung mit Säuren in pharmazeutisch verträgliche Salze überführt werden. Solche Umsetzungen können in herkömmlicher Weise ausgeführt werden.
Reaktionsschemata zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen lauten wie folgt. Verbindungen der Formel I, in denen R² und R³ H sind und R¹ ein, wie vorstehend beschriebener Rest ist, können gemäß dem nachstehendem Schema 1 hergestellt werden
Schema 1
Unter Bezugnahme auf Schema 1 wird beim ersten Schritt eine Verbindung der Formel (IV) mit einem nitrierendem Gemisch, bevorzugt Trifluoressigsäureanhydrid/Ammoniumnitrat in einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, besonders Chloroform, umgesetzt. Die Reaktion wird am besten bei etwa 0°C bis etwa 30°C durchgeführt.
Der nächste Schritt umfasst die Reduktion der Verbindung der Formel (V), die ein Amin der Formel (VI) ergibt. Diese Reduktion wird unter Verwendung von reduziertem Eisenpulver und Eisensulfatheptahydrat in wässrigem Dioxanlösungsmittel bei etwa 90°C bis 115°C, bevorzugt bei etwa 110°C, durchgeführt.
Die Umsetzung des Amins der Formel (VI) mit einer Lewissäure, bevorzugt Trimethylaluminium, ergibt das cyclisierte Amid der Formel (VII). Die Cyclisierung wird in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, wie Tetrahydrofuran oder, vorzugsweise, einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Dichlormethan, bei etwa –78°C bis etwa 30°C, bevorzugt bei etwa 0°C bis Raumtemperatur, durchgeführt.
Der nächste Schritt umfasst die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII) mit einem Aldehyd der Formel (III), die eine Verbindung der Formel (VIII) ergibt. Diese Kondensation wird mit einer organischen Base, bevorzugt Piperidin, in einem Niederalkanol, wie 2-Propanol, bei einer Temperatur zwischen 50°C und 100°C durchgeführt.
Verbindungen der Formel I, wobei R¹ wie vorstehend beschrieben ist, R² ein Wasserstoffatom ist und R³, wie vorstehend beschrieben ist, können gemäß Schema 2 hergestellt werden.
Schema 2
Unter Bezugnahme auf Schema 2 wird beim ersten Schritt eine Verbindung der Formel (IX) mit Ethylchloracetat umgesetzt, was eine Verbindung der Formel (X) ergibt. Diese Reaktion wird am besten unter inerter Atmosphäre in einem Lösungsmittel durchgeführt, das unter Reaktionsbedingungen inert ist, bevorzugt in einem cyclischen Ether, insbesondere in Tetrahydrofuran, bei etwa –78°C bis etwa 30°C, bevorzugt bei etwa –50°C bis etwa Raumtemperatur.
Der nächste Schritt umfasst die Reduktion der Verbindung der Formel (X), die das Amin der Formel (XI) ergibt. Diese Reduktion wird unter Verwendung von reduziertem Eisenpulver und Eisensulfatheptahydrat in wässrigem Dioxanlösungsmittel bei etwa 90°C bis 115°C, bevorzugt bei etwa 110°C durchgeführt.
Die Umsetzung des Amins der Formel (XI) mit einer Lewissäure, bevorzugt Trimethylaluminium, ergibt das cyclisierte Amid der Formel (XII). Die Cyclisierung wird in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, wie Tetrahydrofuran oder bevorzugter einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Dichlormethan, bei etwa –78°C bis etwa 30°C, bevorzugt bei etwa 0°C bis Raumtemperatur, durchgeführt.
Der nächste Schritt umfasst die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XII) mit einem Aldehyd der Formel (III), die eine Verbindung der Formel (XIII) ergibt. Diese Kondensation wird mit einer organischen Base, bevorzugt Piperidin, in einem Niederalkanol, wie 2-Propanol, bei einer Temperatur zwischen 50°C und 100°C durchgeführt.
Ausgangssubstanzen der Formel (IX) sind bekannte Verbindungen oder Analoga der bekannten Verbindungen, die in ähnlicher Weise, wie die bekannten Verbindungen hergestellt werden können. Im Besonderen sind Verbindungen der Formel (IX) kommerziell erhältlich, zum Beispiel von Sigma-Aldrich Company Ltd., Lancaster Synthesis Ltd. oder Maybridge Chemical Company Ltd. (z.B. 5-Nitrothiophencarboxamid, in Beispiel 19 verwendet, Maybridge Katalog-Nr. RF 01604), oder werden durch Anpassung von Verfahren, bereitgestellt in Crivello et al., JOC, 1981, 46(15), 3056, an die Nitrierung von gegebenenfalls substituierten Thiophenringen, hergestellt.
Der Fachmann ist sich darüber bewusst, dass es nötig oder wünschenswert sein kann, reaktive Funktionalitäten während der Synthese zu schützen. Ganz besonders während der Umwandlung einer Verbindung der Formel (IX) in eine Verbindung der Formel (X) in Schema 2, wenn R³ Formyl darstellt (d.h. R³ stellt COR⁴ und R⁴ stellt ein Wasserstoffatom dar), dann muss die Formylgruppe in geschützter Form vorliegen. Ein geeigneter Schutz ist zum Beispiel das entsprechende Oxim, das durch Umsetzung mit Hydroxylamin hergestellt wird. Die anschließende Entfernung der Schutzgruppe kann durch Umsetzung mit wässrigem Formaldehyd unter Verwendung saurer Katalyse durchgeführt werden. Bei der Umwandlung einer Verbindung der Formel (XI) zu einer Verbindung der Formel (XII) in Schema 2, wenn R³ eine Carbonsäure darstellt (d.h. R³ stellt CO₂R⁵ und R⁵ stellt ein Wasserstoffatom dar), dann muss die Carbonsäure in geschützter Form vorliegen. Ein geeigneter Schutz ist zum Beispiel ein Ester, wie t-Butylester, der anschließend durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure entfernt werden kann.
Es ist auch offensichtlich, dass zusätzlich zu den allgemeinen Synthesen, die in Schema 1 und 2 eingehend beschrieben sind, diese Verfahren mit Interkonversionen der funktionellen Gruppen kombiniert werden kann, um Verbindungen der Formel (I) zu erzielen. Zum Beispiel kann eine Carbonsäure, die in R¹ oder R³ vorliegt, durch bekannte Verfahren in ein Amid umgewandelt werden. Carbonsäuren können dann wieder aus den entsprechenden Carbonsäureestern hergestellt werden. Bei einem weiteren Beispiel kann eine Formylgruppe durch Standardverfahren in einen substituierten Alkenylrest umgewandelt werden, zum Beispiel durch Wittig-Chemie. Diese Interkonversionen der funktionellen Gruppen können mit Verbindungen der Formel (I) oder Zwischenprodukten der Schemata 1 oder 2 durchgeführt werden. Die Beispiele 23, 24, 66, 71, 72, 73, 74, 75 und 76 verdeutlichen detaillierter einige Möglichkeiten der Chemie der funktionellen Gruppen, die durchgeführt werden kann.
Ein anderer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel
wobei R² und R³ die vorstehend definierte Bedeutung haben.
Wie vorstehend erwähnt, sind die erfindungsgemäß bereitgestellten Thienopyrrolidinone als Inhibitoren der zellulären Produktion des Tumornekrosefaktors (TNF-α) und als antiproliferative Mittel verwendbar. Diese Aktivitäten können durch Verwendung Verfahren, wie sie nachstehend beschriebenen werden, nachgewiesen werden.
Der folgende Assay kann dazu verwendet werden, die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindung zur Hemmung der LPS-induzierten Produktion von TNF-α in THP-1-Zellen zu zeigen. Der Assay verwendet eine Abwandlung der Verfahren, die in Blifield et al., Transplantation, 51:498–503 (1991) beschrieben sind.
(a) Induktion der TNF-Biosynthese:
THP-1-Zellen wurden in serumfreien Kulturmedium LGM-3 (Clonetics, Bio Wittaker, UK, Cat. Nr. CC-3211) mit einer Konzentration von 5 × 10⁵ Zellen/ml suspendiert und dann in Platten mit 96 Vertiefungen (0,2 ml Aliquots pro Vertiefung) ausplattiert. Testverbindungen wurden in DMSO gelöst und dann mit dem Kulturmedium so verdünnt, dass die DMSO-Endkonzentration 1% war. 25-μl-Aliquots der Testlösung oder nur des Mediums mit DMSO (Kontrolle) wurden in jede Vertiefung gegeben, so dass sich eine DMSO-Endkonzentration von 0,1% ergab. Die Zellen wurden 30 min bei 37°C inkubiert. LPS (Sigma Chemical Company, UK) wurde in die Vertiefung bis zu einer Endkonzentration von 2 μg/ml gegeben, und die Zellen wurden weitere 4 Std. inkubiert. Am Ende der Inkubationszeit wurden die Kulturüberstände gesammelt und die Menge des vorhandenen TNF-α wurde mit Hilfe eines kommerziellen TNF-α ELISA-Assays, wie nachstehend beschrieben, bestimmt.
(b) ELISA-Assay: Quantikine^TM Human TNF-α (R&D Systems Europe Ltd., UK) (Cat. Nr. DTA50 in 2000)
Der Assay wurde gemäß den Herstellerangaben mit folgenden Abwandlungen durchgeführt. Die Assayplatten wurden bei 200 g zentrifugiert, und eine 200 μl Probe in jede Vertiefung gegeben. Der TNF-α Standard wurde hergestellt und in LGM-3 Kulturmedium verdünnt. Die Proben in der ELISA-Platte wurden dann anstelle von 2 Std. bei 37°C über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Produktion von TNF-α für jede Bedingung wurde berechnet und als Prozent der DMSO-Kontrolle ausgedrückt, um eine IC₅₀-Berechnung zu ermöglichen.
Die nachstehend verwendeten Abkürzungen werden, wie folgt, erklärt:
LPS = Lipopolysacharid
TNF = Tumornekrosefaktor
LGM-3 = Lymphozytenwachstumsmedium 3
DMSO = Dimethylsulfoxid
ELISA = Festphasen-Enzymimmunoassay (Enzyme Linked Immunosorbent Assay)
Die nachstehende Tabelle zeigt IC₅₀-Werte, die gemäß dem vorstehenden Assay für die erfidungsgemäßen Verbindungen erhalten wurden:
Die antiproliferative Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann zum Beispiel durch Verwendung der nachstehenden Assays bestimmt werden:
Die östrogenrezeptornegative, epitheliale Brustkarzinomzelllinie (MDA-MB-435) kann von American Type Cell Culture Collection (ATCC; Rockville, MD, USA, ATCC Nr. HTB-129) erworben werden und in dem von ATCC empfohlenen Medium gezüchtet werden. Für die Analyse der Wirkung der Testverbindungen auf das Wachstum dieser Zellen werden die Zellen auf 2000 Zellen pro Vertiefung in einer Gewebekulturplatte mit 96 Vertiefungen ausplattiert und bei 37°C mit 5% CO₂ inkubiert. Am nächsten Tag werden die Testverbindungen in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst, so dass eine 10 mM Stammlösung erhalten wird. Jede Verbindung wird mit sterilem Medium auf 1 mM in einer ausreichenden Menge verdünnt, um eine Endkonzentration von 120 μM zu erhalten. Die Verbindungen werden dann seriell in Medium mit 1,2% DMSO verdünnt. Ein Viertel des Endvolumens der verdünnten Verbindungen wird auf Platten mit 96 Vertiefungen überführt. Die Testverbindungen werden doppelt getestet. DMSO wird zu einer Reihe von "Kontrollzellen" gegeben, so dass die Endkonzentration von DMSO in jeder Vertiefung 0,3% ist. Vertiefungen, zu denen keine Zellen gegeben wurden, dienen als "Blindprobe". Vertiefungen, zu denen kein Inhibitor gegeben wurde, dienen als "Kontrolle ohne Inhibitor". Die Platten werden in den Inkubator zurückgebracht und 5 Tage nach Zugabe der Testverbindung wie nachstehend beschrieben analysiert.
3(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazoliumbromid (Thiazolyl Blue; MTT) wird in jede Vertiefung gegeben, um eine Endkonzentration von 1 mg/ml zu erhalten. Die Platten werden dann 3 Stunden bei 37°C inkubiert. Die Platten werden bei 1000 rpm vor dem Absaugen des MTT enthaltenden Mediums für 5 min zentrifugiert. Das MTT enthaltende Medium wird dann entfernt, und 100 μl 100% Ethanol werden in jede Vertiefung gegeben, um den entstandenen Formazanmetabolit zu lösen. Um vollständige Lösung zu gewährleisten, werden die Platten 15 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Extinktionen werden in einem Mikrotiterplattenlesegerät (Molecular Dynamics) bei einer Wellenlänge von 570 nm mit einer 650 nm Referenz abgelesen. Die Hemmung in Prozent wird berechnet durch Subtraktion der Extinktion der Vertiefungen mit Blindprobe (keine Zellen) von allen Vertiefungen, und dann der Substraktion der Division des Durchschnitts der Kontrollen von 1,00. Inhibierende Konzentrationen (IC₅₀) werden aus der linearen Regression einer Datenkurve des Logarithmus der Konzentration gegen Prozent Hemmung bestimmt.
Die Kolonkarzinomzellinie SW 480 kann auch von ATCC (ATCC Nr. CCL-228) erhalten und nach der gleichen Vorschrift, wie vorstehend bereitgestellt, mit folgender Abwandlung untersucht werden: die Zelllinie SW480 wird bei 1000 Zellen pro Vertiefung ausplattiert und 4 Tage nach Zugabe der Testverbindung untersucht.
Ein anderer Aspekt der Erfindung ist, dass die Verbindungen der Formel (I) geeignet zur Verwendung als therapeutisch aktive Verbindungen sind, insbesondere zur Verwendung bei der Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Krebs oder als entzündungshemmende Mittel.
Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft ein Medikament, das eine Verbindung der Formel (I) und ein therapeutisch inertes Trägermaterial enthält, insbesondere ein Medikament zur Bekämpfung oder Prävention von neurodegenerativen Erkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Krebs oder entzündlichen Erkrankungen. Ein weiterer Aspekt ist die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung in der Herstellung eines Medikaments zur Bekämpfung oder Vorbeugung von neurodegenerativen Erkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Krebs oder entzündlichen Erkrankungen. Im Besonderen sind die Verbindungen bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, insbesondere in Verbindung mit degenerativen Gelenkerkrankungen, wie rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis, verwendbar.
Die Verbindungen der Formel (I) sind Inhibitoren der zellulären Produktion des Tumornekrosefaktors (TNF-α). TNF-α ist ein proinflammatorisches Cytokin, das an der Pathogenese von rheumatoider Arthritis (RA) beteiligt ist. Während eine Vielzahl von Cytokinen wichtig für die Pathogenese von rheumatoider Arthritis sind, scheint TNF-α eine zentrale Rolle zu spielen (Fox, David A., Arch. Intern. Med., Bd. 160 (4), 437–444, 2000). Die spezifische Ursache des pathologischen Verlaufs von Osteoarthtitis (OA) ist noch nicht identifiziert, aber die episodische Entzündung im klinischen Stadium ist gut dokumentiert und ist wahrscheinlich am Fortschreiten der Erkrankung beteiligt. TNF-α ist ein vorherrschendes, proinflammatorisches Cytokin, das während des OA-Verlaufs gebildet wird (Martel-Pelletier, J. et al., Frontiers in Bioscience, Bd. 4, d694–703, 1999; Blackburn, Warren D. Jr., American Journal of Medicine, Bd. 100 (Nr.2. Teil A), 24S–30S, 1996; Sipe, J.D. et al., Mediators of Inflammation, Bd. 3(4), 243–256, 1994). Die anormale Expression von TNF-α ist auch bei der Alzheimer-Erkrankung (Mattson, Mark P. et al., Brain Research Reviews, 23, 47–61, 1997) und bei der Pathophysiologie von Herzversagen (Feldman, Arthur M. et al., Journal of the American College of Cardiology, 35(3), 537–544, 2000) beteiligt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch Inhibitoren der zellulären Proliferation. Krebs ist durch disregulierte zelluläre Proliferation gekennzeichnet; deshalb sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Krebs geeignet.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können als Medikamente, zum Beispiel in Form pharmazeutischer Zubereitungen, verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können oral verabreicht werden, z.B. in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Sie können jedoch auch rektal, z.B. in Form von Zäpfchen, oder parenteral, z.B. in Form von Injektionslösungen, verabreicht werden.
Für die Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen können die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze mit therapeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern formuliert werden. Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze können zum Beispiel als derartige Träger für Tabletten, beschichtete Tabletten, Dragees, und Hartgelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Trägermittel für Weichgelatinekapseln sind zum Beispiel Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen. Je nach der Natur des Wirkstoffs sind jedoch im Allgemeinen keine Träger bei Weichgelatinekapseln erforderlich. Geeignete Trägermaterialien für die Herstellung von Lösungen und Sirupen sind zum Beispiel Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose und dergleichen. Geeignete Träger für die Herstellung von Injektionslösungen sind zum Beispiel Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin, Pflanzenöle und dergleichen. Natürliche und gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige Polyole und dergleichen sind geeignete Trägermaterialien für die Herstellung von Zäpfchen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können auch Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßstoffe, Farbstoffe, Aromastoffe, Salze zur Einstellung des osmotischen Drucks, Puffer, Beschichtungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten.
Medikamente, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen therapeutisch verträglichen Träger enthalten, sind, ebenso wie ein Verfahren zur Herstellung solcher Medikamente, Gegenstände der vorliegenden Erfindung. Dieses Verfahren umfasst das Mischen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon mit einem therapeutisch inerten Träger und das Überführen des Gemischs in eine galenische Verabreichungsform.
Wie vorstehend erwähnt, können die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze bei der Bekämpfung oder Vorbeugung von Erkrankungen, besonders bei der Bekämpfung oder Vorbeugung von entzündlichen Erkrankungen, wie degenerativen Gelenkerkrankungen, besonders rheumatoider Arthritis; bei der Behandlung von kardiovaskulären Störungen; bei der Behandlung von Krebs, wie invasiven Tumoren, oder bei der Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen verwendet werden. Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und wird natürlich an die individuellen Erfordernisse bei jedem einzelnen Fall angepasst. Im Allgemeinen sollte im Fall einer Verabreichung an Erwachsene eine tägliche Dosis von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 50 mg/kg, bevorzugt von etwa 0,5 mg/kg bis etwa 5 mg/kg, ausreichend sein, obwohl die obere Grenze überschritten werden kann, wenn dies als ratsam befunden wird. Die tägliche Dosis kann als eine Einzeldosierung oder in mehreren Dosierungen verabreicht werden.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung. Die Struktur des Produkts wurde durch NMR-Spektroskopie und Massenspektroskopie bestätigt.
Beispiel 1
(Z)-4,6-Dihydro-4-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]thieno[2,3-b]pyrrol-5-on
4,6-Dihydrothieno[2,3-b]pyrrol-5-on (30 mg, 0,22 mol) wurde in einer Lösung von 1% Piperidin in 2-Propanol (2 ml) gelöst. Es wurde Pyrrol-2-carboxaldehyd (40 mg, 0,43 mmol) auf einmal zugegeben und das Gemisch eine Stunde bei 75°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Eis/Wassergemisch (10 ml) gegossen, und der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, so dass 24 mg (Z)-4,6-Dihydro-4-[1H2-pyrrol-2-yl)methylen]thieno[2,3-b]pyrrol-5-on als roter Feststoff erhalten wurden. MS(ES): m/e 217 [M+H].
Die Ausgangssubstanz wurde folgendermaßen hergestellt:
i) Herstellung von Ethyl-2-nitrothiophen-3-acetat
Verfahren A: Ethylthiophen-3-acetat (10 g, 64,1 mmol) wurde in Chloroform (90 ml) und Trifluoressigsäureanhydrid (40 ml) bei 0°C gelöst. Ammoniumnitrat (5,2 g, 64,1 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 0°C gerührt, dann langsam 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und mit Dichlormethan (60 ml) und dann mit Wasser (50 ml) verdünnt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft, so dass eine rotbraune Flüssigkeit erhalten wurde, die auf Silicagel unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (4:1) als Elutionsmittel chromatographiert wurde, so dass 8,2 g Ethyl-2-nitrothiophen-3-acetat als ein rot/braunes viskoses Öl erhalten wurden. MS(ES): m/e 216 [M+H].
Verfahren B: Kalium-tert.-Butoxid (652 mg, 5,81 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (150 ml) gelöst und die Lösung auf –50°C gekühlt. Eine Lösung von 2-Nitrothiophen (250 mg, 1,94 mmol) (Avocado) und Ethylchloracetat (0,22 ml, 1,94 mmol) (Aldrich) wurde tropfenweise in wasserfreiem Tetrahydrofuran (4ml) über 5 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –50°C für eine Stunde gerührt, dann mit Essigsäure (0,5 ml) gequencht und dann mit Wasser (20 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, und die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand auf Silicagel unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (4:1) als Elutionsmittel chromatographiert, so dass 261 mg Ethyl-2-nitrothiophen-3-acetat als ein rotbraunes viskoses Öl erhalten wurden. MS(ES): m/e 216 [M+H].
ii) Ethyl-2-nitrothiophen-3-acetat (4 g, 18,6 mmol) wurde in wässrigem Dioxan (40 ml, 4:1 Dioxan/Wasser) gelöst und mit reduziertem Eisenpulver (3,5 g, 62,7 mmol) und Eisensulfatheptahydrat (400 mg, 1,44 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss 2 Stunden erhitzt, durch Celite-Filterhefe filtriert und mit Diethylether durchgewaschen. Die organische Phase wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase würde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einer rot/schwarzen Flüssigkeit eingeengt und dann auf Silicagel unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (3:1) als Elutionsmittel chromatographiert, so dass 3,1 g Ethyl-2-aminothiophen-3-acetat erhalten wurden. MS(ES): m/e 186 [M+H].
iii) Ethyl-2-aminothiophen-3-acetat (100 mg, 0,54 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und bei –78°C mit Trimethylaluminium (2 M in n-Heptan, 0,59 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch ließ man über 4 Stunden langsam auf Raumtemperatur erwärmen, dann wurde es auf 0°C gekühlt und mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung gequencht. Die Lösung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand auf Silicagel unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (2:1) als Elutionsmittel chromatographiert, so dass 45 mg 4,6-Dihydrothieno[2,3-b]pyrrol-5-on als brauner Feststoff erhalten wurden. MS(ES): m/e 140 [M+H].
Auf analoge Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden die in Tabelle 1 gezeigten Verbindungen, beginnend mit 4,6-Dihydrothieno[2,3-b]pyrrol-5-on (hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben) und dem geeigneten heterocyclischen Aldehyd, hergestellt.
Tabelle 1
Beispiel 19
(Z)-5,6-Dihydro-5-oxo-4-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxamid
5,6-Dihydro-5-oxo-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxamid (30 mg, 0,17 mmol) wurde in einer Lösung von 1% Piperidin in 2-Propanol (2 ml) gelöst. Pyrrol-2-carboxaldehyd (16 mg, 0,18 mmol) wurde auf einmal zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei 75°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Eis/Wassergemisch (10 ml) gegossen, und der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, so dass 15 mg (Z)-5,6-Dihydro-5-oxo-4-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxamid als gelbbrauner Feststoff erhalten wurden. MS(ES): m/e 260 [M+H].
Die Ausgangssubstanz wurden wie folgt, hergestellt:
Verfahren C:
i) Kalium-tert.-butoxid (1,96 g, 17,4 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (45 ml) gelöst und die Lösung auf –50°C abgekühlt. Eine Lösung von 5-Nitrothiophen-2-carboxamid (1 g, 1,94 mmol) und Ethylchloracetat (0,5 ml, 5,81 mmol) wurde tropfenweise in trockenes Tetrahydrofuran (12 ml) über 5 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei –50°C gerührt, dann mit Essigsäure (3 ml) gequencht, und dann mit Wasser (20 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase würde über Magnesiumsulfat getrocknet, bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand auf Silicagel unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (4:1) als Elutionsmittel chromatographiert, so dass 610 mg Ethyl-5-carbamoyl-2-nitrothiophen-3-acetat als gelbbraunes Öl erhalten wurden. MS(ES): m/e 259 [M+H].
ii) Ethyl-5-carbamoyl-2-nitrothiophen-3-acetat (600 mg, 2,33 mmol) wurde in wässrigem Dioxan (7 ml, 4:1 Dioxan/Wasser) gelöst und mit reduziertem Eisenpulver (1,55 g, 27,77 mmol) und Eisensulfatheptahydrat (200 mg, 0,68 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss 1 Stunde erhitzt, durch Celite-Filterhilfe filtriert und mit Diethylether durchgewaschen. Die organische Phase wurde mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase würde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem rotschwarzen viskosen Öl eingeengt und dann auf Silicagel unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (1:2) als Elutionsmittel chromatographiert, so dass 510 mg Ethyl-2-amino-5-carbamoylthiophen-3-acetat erhalten wurden. MS(ES): m/e 229 [M+H].
iii) Ethyl-2-amino-5-carbamoylthiophen-3-acetat (500 mg, 2,19 mmol) wurde in trockenem Dichlormethan (20 ml) gelöst und bei 0°C mit Trimethylaluminium (2 M in n-Heptan, 3,5 ml, 7,22 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch ließ man über 3 Stunden auf Raumtemperatur langsam erwärmen, dann wurde es auf 0°C gekühlt und mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung gequencht. Die Lösung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand auf Silicagel unter Verwendung von Essigsäureethylester als Elutionsmittel chromatographiert, so dass 210 mg 5,6-Dihydro-5-oxo-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxamid als blassgrauer Feststoff erhalten wurden. MS(ES): m/e 183 [M+H].
Das bei Verfahren C ausgeführte Verfahren wurde für die Herstellung der bei Beispiel 20 (5-Nitrothiophen-2-carbonitril) verwendeten Ausgangssubstanz verwendet, die ein handelsüblicher Artikel ist. Die in Beispiel 21 und 22 verwendeten Ausgangssubstanzen können aus kommerziell erhältlicher 5-Nitrothiophen-2-carbonsäure in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Das Verfahren C wurde dann für die Herstellung der entsprechenden Ausgangssubstanzen verwendet.
Beispiel 20
(Z)-5,6-Dihydro-5-oxo-4-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carbonitril.
5,6-Dihydro-5-oxo-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carbonitril (32 mg, 0,2 mmol) wurde in einer Lösung von 1% Piperidin in 2-Propanol (1 ml) gelöst. Pyrrol-2-carboxaldehyd (37 mg, 0,39 mmol) wurde auf einmal zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei 75°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Eis/Wassergemisch (6 ml) gegossen, und der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, so dass 10 mg (Z)-5,6-Dihydro-5-oxo-4-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carbonitril als gelber Feststoff erhalten wurden. MS(ES): m/e 242 [M+H].
Beispiel 21
tert.-Butyl(Z)-5,6-dihydro-5-oxo-4-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxylat
tert.-Butyl-5,6-dihydro-5-oxo-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxylat (32 mg, 0,2 mmol) wurde in einer Lösung von 1% Piperidin in 2-Propanol (1 ml) gelöst. Pyrrol-2-carboxaldehyd (0,39 mmol, 37 mg) wurde auf einmal zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei 75°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Eis/Wassergemisch (6 ml) gegossen, und der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, so dass 10 mg tert.-Butyl(Z)-5,6-dihydro-5-oxo-4-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxylat als gelber Feststoff erhalten wurden. MS(ES): m/e 317 [M+H].
Beispiel 22
Methyl(Z)-5,6-dihydro-5-oxo-4-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxylat
Methyl-5,6-dihydro-5-oxo-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxylat (32 mg, 0,2 mmol) wurde in einer Lösung von 1% Piperidin in 2-Propanol (1 ml) gelöst. Pyrrol-2-carboxaldehyd (37 mg, 0,39 mmol) wurde auf einmal zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei 75°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Eis/Wassergemisch (6 ml) gegossen und der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, so dass 10 mg Methyl(Z)-5,6-dihydro-5-oxo-4-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxylat als gelber Feststoff erhalten wurden. MS(ES): m/e 275 [M+H].
Beispiel 23
(Z)-5,6-Dihydro-5-oxo-4-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carbonsäure
tert.-Butyl(Z)-5,6-dihydro-5-oxo-4-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxylat (150 mg, 0,47 mmol) wurde in Dichlormethan gelöst (8 ml), auf 0°C abgekühlt, mit Trifluoressigsäure (0,75 ml) versetzt und 2 Stunden bei Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockne eingeengt und mit Diethylether verrieben, so dass 70 mg (Z)-5,6-Dihydro-5-oxo-4-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carbonsäure als roter Feststoff erhalten wurden. MS(ES): m/e 260 [M+H].
Beispiel 24
(Z)-5,6-Dihydro-5-oxo-N-propyl-4-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxamid
Eine Lösung von (Z)-5,6-Dihydro-5-oxo-4-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carbonsäure (30 mg, 0,12 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (18 mg, 0,13 mmol), Propylamin (11 μl, 0,13 mmol), 1-(3-Dimethoxyaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (25 mg, 0,13 mmol) und Diisopropylethylamin (23 μl, 0,13 mmol) in Dimethylformamid (1 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, dann mit Essigsäureethylester verdünnt und mit 2 M Salzsäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die entstandene Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser/Isopropanol verrieben, so dass 14 mg (Z)-5,6-Dihydro-5-oxo-N-propyl-4-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxamid als oranger Feststoff erhalten wurden. MS(ES): m/e 302 [M+H].
Auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 24 beschrieben, wurden auch die in Tabelle 2 gezeigten Verbindungen, beginnend mit (Z)-5,6-Dihydro-5-oxo-4-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carbonsäure und dem geeigneten Amin, hergestellt.
Tabelle 2
Beispiel 15
tert.-Butyl(Z)-5,6-dihydro-4-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-5-oxo-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxylat
tert.-Butyl-5,6-dihydro-5-oxo-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxylat (915 mg, 3,8 mmol) wurde in einer Lösung von 1% Piperidin in 2-Propanol (10 ml) gelöst. 3-Methoxypyrrol-2-carboxaldehyd (3,8 mmol, 480 mg) wurde auf einmal zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei 75°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Eis/Wassergemisch (15 ml) gegossen, und der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, so dass 530 mg tert.-Butyl(Z)-5,6-dihydro-4-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-5-oxo-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxylat als roter Feststoff erhalten wurden. MS(ES): m/e 347 [M+H].
Beispiel 66
(Z)-5,6-Dihydro-4-[(3-methoxypyrrol-2-yl)methylenl-5-oxo-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carbonsäure
tert.-Butyl(Z)-5,6-dihydro-4-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-5-oxo-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxylat (0,5 g, 1,45 mmol) wurde in Dichlormethan gelöst (8 ml), auf 0°C abgekühlt, mit Trifluoressigsäure (2 ml) behandelt und 3 Stunden bei Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockne eingeengt und mit Diethylether verrieben, so dass 300 mg (Z)-5,6-Dihydro-4-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-5-oxo-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carbonsäure als roter Feststoff erhalten wurden. MS(ES): m/e 291 [M+H].
Beispiel 67
(Z)-5,6-Dihydro-4-[(3-methoxy 1H-pyrrol-2-yl)methylen-5-oxo-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxamid
5,6-Dihydro-5-oxo-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxamid (30 mg, 0,17 mmol) wurde in einer Lösung von 1% Piperidin in 2-Propanol (2 ml) gelöst. Pyrrol-2-carboxaldehyd (0,19 mmol, 23 mg) wurde auf einmal zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei 75°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Eis/Wassergemisch (2 ml) gegossen, und der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, so dass 22 mg (Z)-5,6-Dihydro-4-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-5-oxo-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxamid als rotbrauner Feststoff erhalten wurden. MS(ES): m/e 247 [M+H].
Beispiel 68
(Z)-5 6-Dihydro-4-[(5-methyl-3H-imidazol-4-yl)methylen]-5-oxo-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxamid
5,6-Dihydro-5-oxo-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxamid (30 mg, 0,17 mmol) wurde in einer Lösung von 1% Piperidin in 2-Propanol (2 ml) gelöst. 4-Methyl-5-imidazolcarboxaldehyd (0,18 mmol, 15 mg) wurde auf einmal zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei 75°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Eis/Wassergemisch (2 ml) gegossen, und der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, so dass 22 mg (Z)-5,6-Dihydro-4-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-5-oxo-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxamid als gelb/brauner Feststoff erhalten wurden. MS(ES): m/e 275 [M+H].
Beispiel 69
(Z)-5,6-Dihydro-5-oxo-4-[(3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)methylen]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxamid
5,6-Dihydro-5-oxo-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxamid (30 mg, 0,17 mmol) wurde in einer Lösung von 1% Piperidin in 2-Propanol (2 ml) gelöst. 3-Phenyl-1H-pyrazol-4-carboxaldehyd (0,18 mmol, 31 mg) wurde auf einmal zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei 75°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Eis/Wassergemisch (2 ml) gegossen, und der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, so dass 26 mg (Z)-5,6-Dihydro-5-oxo-4-[(3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)methylen]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxamid als gelb/brauner Feststoff erhalten wurden. MS(ES): m/e 337 [M+H].
Beispiel 70
(Z)-5,6-Dihydro-5-oxo-4-[[3-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]methylenl-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxamid
5,6-Dihydro-5-oxo-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxamid (25 mg, 0,14 mmol) wurde in einer Lösung von 1% Piperidin in 2-Propanol (2 ml) gelöst. 3-(4-Methoxyphenyl)-1H-pyrazol-4-carboxaldehyd (0,15 mmol, 28 mg) wurde auf einmal zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei 75°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Eis/Wassergemisch (2 ml) gegossen und der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, so dass 27 mg (Z)-5,6-Dihydro-5-oxo-4-[[3-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]methylen]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxamid als brauner Feststoff erhalten wurden. MS(ES): m/e 367 [M+H].
Beispiel 71
(Z)-5-Oxo-4-[1H-pyrrol-2-ylmethylen]-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carbonsäure(tetrahydropyran-2-yloxy)
Eine Lösung von (Z)-5,6-Dihydro-5-oxo-4-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carbonsäure (250 mg, 0,95 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (1,1 mmol, 150 mg,), 1-(Tetrahydropyran-2-yloxy)amin (1,25 mmol, 146 mg), 1-(3-Dimethoxyaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (1,1 mmol 208 mg,) und Diisopropylethylamin (1,1 mmol, 190 mg) in Dimethylformamid (4 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, dann mit Essigsäureethylester verdünnt und mit 2 M Salzsäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die entstandene Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser/Isopropanol verrieben, so dass 90 mg (Z)- 5-Oxo-4-[1H-pyrrol-2-ylmethylen]-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carbonsäure(tetrahydropyran-2-yloxy)amid als brauner Feststoff erhalten wurden. MS(ES): m/e 360 [M+H].
Beispiel 72
(Z)-5-Oxo-4-[1H-pyrrol-2-ylmethylen]-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carbonsäurehydroxamid
(Z)-5-Oxo-4-[1H-pyrrol-2-ylmethylen]-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carbonsäure(tetrahydropyran-2-yloxy)amid (65 mg, 0,18 mmol) wurde in Methanol (2 ml) gelöst. 4-Toluolsulfonsäure (0,09 mmol, 15 mg) wurde auf einmal zugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand mit Diethylether verrieben, so dass 10 mg (Z)-5-Oxo-4-[1H-pyrrol-2-ylmethylen]-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carbonsäurehydroxamid als brauner Feststoff erhalten wurden. MS(ES): m/e 276 [M+H].
Beispiel 73
(Z)-2-Hydroxymethyl-4-(1H-pyrrol-2-ylmethylen)-4,6-dihydrothieno[2,3-b]pyrrol-5-on
tert.-Butyl-5,6-dihydro-5-oxo-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxylat (300 mg, 1 mmol) wurde in Toluol (25 ml) gelöst. Düsobutylaluminiumhydrid (1,5 mmol, 1,5 ml einer 1 M Lösung in Toluol) wurde tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Methanol (1 ml) wurde zugegeben und dann mit Essigsäureethylester verdünnt und mit 2 M Salzsäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die entstandene Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, bis zur Trockne eingeengt, so dass 70 mg (Z)-2-Hydroxymethyl-4-(1H-pyrrol-2-ylmethylen)-4,6-dihydrothieno[2,3-b]pyrrol-5-on als roter Feststoff erhalten wurden. MS(ES): m/e 247 [M+H].
Beispiel 74
(Z)-2-Methyl-4-(1H-pyrrol-2-ylmethylen)-4,6-dihydrothieno[2,3-b]pyrrol-5-on
tert.-Butyl-5,6-dihydro-5-oxo-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxylat (300 mg, 1 mmol) wurde in Dichlormethan (40 ml) gelöst. Düsobutylaluminiumhydrid (2 mmol, 2 ml einer 1 M Lösung in Dichlormethan) wurde tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Essigsäureethylester verdünnt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat, gesättigter Kochsalzlösung und Wasser gewaschen. Die entstandene Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, bis zur Trockne eingeengt und auf Silicagel unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (5:1) als Elutionsmittel chromatographiert, so dass 10 mg (Z)-2-Methyl-4-(1H-pyrrol-2-ylmethylen)-4,6-dihydrothieno[2,3-b]pyrrol-5-on als roter Feststoff erhalten wurden. MS(ES): m/e 231 [M+H].
Beispiel 75
(Z)-3-[5-Oxo-4-(1H-pyrrol-2-ylmethylen)-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-yl]acrylsäureethylester
3-(5-Oxo-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-yl)acrylsäureethylester (30 mg, 0,13 mmol) wurde in einer Lösung von 1% Piperidin in 2-Propanol (1 ml) gelöst. Pyrrol-2-carboxaldehyd (0,15 mmol, 14 mg) wurde auf einmal zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei 75°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Eis/Wassergemisch (4 ml) gegossen, und der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, so dass 10 mg (Z)-3-[5-Oxo-4-(1H-pyrrol-2-ylmethylen)-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-yl]acrylsäureethylester als roter Feststoff erhalten wurden. MS(ES): m/e 315 [M+H].
Die Ausgangssubstanz wurde, wie folgt, hergestellt:
Herstellung von 3-(5-Oxo-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-yl)acrylsäureethylester
i) Ein Gemisch aus 5-Nitrothiophen-2-carboxaldehyd (10 g, 64 mmol), Hydroxylaminhydrochlorid (9,4 g, 130 mmol) und Natriumhydroxid (4,34 g, 107 mmol) in Ethanol/Wasser (150 ml, 2:1) wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingeengt, so dass 8,8 g 5-Nitro-2-thiophencarboxaldehydoxim als gelbbrauner Feststoff erhalten wurden. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,54 (1H, d), 8,13 (1H, s), 8,16 (1H, d), 13,14 (1H, s).
ii) Kalium-tert.-butoxid (960 mg, 8,6 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (10 ml) gelöst und die Lösung auf –30°C gekühlt. Eine Lösung von 5-Nitro-2-thiophencarboxaldehydoxim (400 mg, 2,86 mmol) und Ethylchloracetat (356 mg, 2,86 mmol) wurde tropfenweise in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (5 ml) über 5 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –30°C für 30 Minuten gerührt, dann mit 2 M Salzsäure (50 ml) gequencht, mit Essigsäureethylester verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von Hexan/Dieethylether (1:2) als Elutionsmittel chromatographiert, so dass 200 mg Ethyl-5- [hydroxyimino)methyl]-2-nitro-3-thiophenacetat als gelbbrauner Feststoff erhalten wurden. MS(ES): m/e 227 [M+H].
iii) Ein Gemisch aus Ethyl-5-[hydroxyimino)methyl]-2-nitro-3-thiophenacetat (1 g, 4,43 mmol) in wässrigem Formaldehyd (37%, 30 ml) und konz. Schwefelsäure (0,1 ml) wurde unter Rückfluss 30 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, dann mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingeengt und dann auf Silicagel unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (2:1) als Elutionsmittel chromatographiert, so dass 500 mg Ethyl-5-nitrothiophen-4-acetat-2-carboxaldehyd erhalten wurden. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,32 (3H, t), 4,25 (2H, q), 7,71 (1H, s), 9,96 (1H, s).
iv) Ethyl-5-nitrothiophen-4-acetat-2-carboxaldehyd (350 mg, 1,44 mmol) wurde in Dichlormethan gelöst, mit (Carbomethoxymethylen)triphenylphosporan (522 mg, 1,5 mmol) versetzt und unter Rückfluss 1 Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockne eingeengt und dann auf Silicagel unter Verwendung von Hexan/Dieethylether (1:1) als Elutionsmittel chromatographiert, so dass 250 mg Ethyl-4-[(ethoxycarbonyl)methyl]-5-nitro-2-thiophenacrylat erhalten wurden. MS(ES): m/e 314 [M+H].
v) Ethyl-4-[(ethoxycarbonyl)methyl]-5-nitro-2-thiophenacrylat (230 mg, 0,74 mmol) wurde in wässrigem Dioxan (6 ml, 5:1 Dioxan/Wasser) gelöst und mit reduziertem Eisenpulver (0,4 g, 7,2 mmol) und Eisensulfatheptahydrat (50 mg, 0,18 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss 1 Stunde erhitzt, dann durch Celite filtriert und mit Diethylether durchgewaschen. Die vereinigten, organischen Phasen wurden dann mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (2:1) als Elutionsmittel chromatographiert, so dass 150 mg 3-(5-Amino-4-ethoxycarbonylmethylthiophen-2-yl)acrylsäureethylester erhalten wurden. MS(ES): m/e 284 [M+H].
vi) Ethyl-4-[(ethoxycarbonyl)methyl]-5-amino-2-thiophenacrylat (150 mg, 0,53 mmol) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst, bei Raumtemperatur mit Trimethylaluminium (2 M in Heptan, 1 ml, 2 mmol) behandelt und 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht, mit Essigsäureethylester verdünnt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde bis zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (2:1) als Elutionsmittel chromatographiert, so dass 35 mg 3-(5-Oxo-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-yl)acrylsäureethylester als gelbbraun gefärbter Feststoff erhalten wurden. MS(ES): m/e 238 [M+H].
Beispiel 76
(Z)-2-Acetyl-4,6-dihydro-4-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]thieno[2,3-b]pyrrol-5-on
2-Acetyl-4,6-dihydro-4-thieno[2,3-b]pyrrol-5-on (16 mg, 0,08 mmol) wurde in einer Lösung von 1% Piperidin in 2-Propanol (1 ml) gelöst. Pyrrol-2-carboxaldehyd (0,16 mmol, 17 mg) wurde auf einmal zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei 75°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Eis/Wassergemisch (3 ml) gegossen, und der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, so dass 7 mg (Z)-2-Acetyl-4,6-dihydro-4-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]thieno[2,3-b]pyrrol-5-on als roter Feststoff erhalten wurden. MS(ES): m/e 259 [M+H].
Die Ausgangssubstanz wurde wie folgt hergestellt:
4,6-Dihydro-5H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-on (70 mg, 0,5 mmol) wurde in Bortrifluoriddiethyletherat (4 ml) gelöst und mit Acetylchlorid (1,5 mmol, 0,11 ml) bei Raumtemperatur behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, mit Wasser gequencht, mit Essigsäureethylester verdünnt und mit 2 M HCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand auf Silicagel unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (1:1) als Elutionsmittel chromatographiert, so dass 20 mg 2-Acetyl-4,6-dihydro-4-thieno[2,3-b]pyrrol-5-on als brauner Feststoff erhalten wurden. MS(ES): m/e 182 [M+H].
Beispiel 77
Tabletten, die die nachstehenden Inhaltsstoffe enthalten, können auf herkömmliche Weise hergestellt werden:

Inhaltsstoff Pro Tablette

Thienopyrrolidinonderivat 10,0 mg

Lactose 135,0 mg

Mikrokristalline Cellulose 50,0 mg

Talk 4,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mm

Gesamtgewicht 200,0 mg
Beispiel 78
Kapseln, die die nachstehenden Inhaltsstoffe enthalten, können auf herkömmliche Weise hergestellt werden:

Inhaltsstoff Pro Kapsel

Thienopyrrolidinonderivat 10,0 mg

Lactose 155,0 mg

Prägelatinisierte Stärke 30,0 mg

Talk 5,0 mg

Kapselfüllgewicht 200,0 mg

Claims

Verbindungen der allgemeinen Formel
wobei R¹ einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring, enthaltend ein oder mehrere Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus N, S und O, wobei die übrigen Kohlenstoffatome sind, darstellt, und wobei der Ring benzanneliert sein kann und wobei der monocyclische oder benzannelierte aromatische Ring gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Aryl-C_1-7-alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl-C_1-7-alkoxy, einem Halogenatom, Halogenalkyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, -C(O)R⁷, -(CH₂)_nCO₂R⁸ oder -(CH₂)_nCONR⁷R⁸ substituiert ist, wobei R⁷ ein Wasserstoffatom, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, Heterocyclyl oder C_1-7-Alkyl, gegebenenfalls monosubstituiert mit Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder Heterocyclyl, darstellt und R⁸ ein Wasserstoffatom, Cycloalkyl, Heterocyclyl oder C_1-7-Alkyl, gegebenenfalls monosubstituiert mit Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, Hydroxy, C_1-7-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, Heterocyclyl oder Hydroxy-C_1-7-alkoxy, darstellt oder R⁷ und R⁸, wenn R' und R⁸ beide an Stickstoff gebunden sind, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclys darstellen, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus N, S und O, enthält und gegebenenfalls mit C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkoxy oder Hydroxy-C_1-7-alkyl substituiert ist; n 0 bis 3 ist; R² ein Wasserstoffatom ist; R³ ein Wasserstoffatom, -COR⁴, -CONR⁴R⁵, -CONHOR⁶, Cyano, ein Halogenatom, -CO₂R⁵, -SO₂NR⁴R⁵, -OR⁴, C_1-7-Alkyl, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxy, -CONR⁴R⁵ oder -CO₂R⁵, oder C_2-7-Alkenyl, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxy, -CONR⁴R⁵ oder -CO₂R⁵, darstellt, wobei R⁴ ein Wasserstoffatom, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, Heterocyclyl oder C_1-7-Alkyl, gegebenenfalls monosubstituiert mit Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder Heterocyclyl, darstellt; R⁵ ein Wasserstoffatom, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, Heterocyclyl oder C_1-7-Alkyl, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit -CONH₂, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Aryloxy, Hydroxy, C_1-7-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxy-C_1-7-Akoxy oder -NR'R", wobei R' ein Wasserstoffatom oder C_1-7-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit gegebenenfalls substituiertem Aryl, ist und R" -COCH₃, C_1-7-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl ist, darstellt; R⁶ ein Wasserstoffatom oder Heterocyclyl darstellt; oder R⁴ und R⁵, wenn R⁴ und R⁵ beide an Stickstoff gebunden sind, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus darstellen, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, ausgewählt aus N, S und O und der gegebenenfalls unabhängig an einem oder mehreren Kohlenstoff- und/oder Stickstoffatomen mit C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkoxy oder Hydroxy-C_1-7-alkyl substituiert ist; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon; wobei „gegebenenfalls substituiertes Aryl" eine Phenyl- oder eine gegebenenfalls teilweise gesättigte Naphthylgruppe, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, C_1-7Alkoxy, Halogenalkyl, Hydroxy, -COOR' (wobei R' Wasserstoff, C_1-7-Alkyl ist), Nitro, Amino, Sulfamoyl, Phenyl oder C_1-7-Alkyl, gegebenenfalls monosubstituiert mit C_1-7-Alkoxy oder Hydroxy, substituiert ist, bezeichnet; „teilweise gesättigtes Naphthyl" eine Naphthylgruppe, an die ein oder zwei H₂-Moleküle addiert wurden, bezeichnet; „gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl" einen aromatischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen, enthaltend ein oder mehrere Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus N, S und O, bezeichnet, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoffatome sind und wobei der aromatische Rest gegebenenfalls benzanneliert ist und das Heteroaryl gegebenenfalls unabhängig an einem oder mehreren Ringatomen mit einem Halogenatom, C_1-7-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-7-Alkoxy oder Hydroxy, C_1-7-Alkoxy, Halogenalkyl, Hydroxy, -COOR' (wobei R' ein Wasserstoffatom, C_1-7-Alkyl ist), Nitro, Amino, Sulfamoyl oder gegebenenfalls substituiertem Aryl, substituiert ist.
Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei der monocyclische aromatische Ring in R¹ aus Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Thienyl oder Furanyl und, wenn benzanneliert, aus Benzimidazolyl oder Indolyl ausgewählt ist.
Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei der monocyclische aromatische Ring in R¹ Pyrrolyl ist.
Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 wobei der monocyclische aromatische Ring in R¹ Pyrazolyl ist.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der monocyclische oder benzannelierte Ring in R¹ unsubstituiert oder unabhängig an einer oder mehreren Positionen mit C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder -(CH₂)_nCO₂R⁹ substituiert ist.
Verbindungen gemäß Anspruch 5, wobei der monocyclische oder benzannelierte aromatische Ring in R¹ unsubstituiert oder mit Methyl, Phenyl, 2-Nitrophenyl, p-Methoxyphenyl, Methoxy, Carbethoxy, Carbethoxymethyl oder Carbethoxyethyl substituiert ist.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R¹ 2-Pyrrolyl oder ¹H-Pyrazol-4-yl ist.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R³ ein Wasserstoffatom, -COR⁴, -CONR⁴R⁵, -CONHOR⁶, Cyano, -CO₂R⁵, -SO₂NR⁴R⁵, C_1-7-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, oder C_2-7-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit -CO₂R⁵, ist.
Verbindungen gemäß Anspruch 8, wobei R³ ein Wasserstoffatom, -CONH₂ oder Cyano ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, die (Z)-4,6-Dihydro-4-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]thieno[2,3-b]pyrrol-5-on ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, die (Z)-4,6-Dihydro-4-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]thieno[2,3-b]pyrrol-5-on ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, die (Z)-5,6-Dihydro-5-oxo-4-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxamid ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, die (Z)-5,6-Dihydro-5-oxo-4-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carbonitril ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus (Z)-4,6-Dihydro-4-[(3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methylen]thieno[2,3-b]pyrrol-5-on; (Z)-4,6-Dihydro-4-[(3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)methylen]thieno[2,3-b]pyrrol-5-on; oder (Z)-4,6-Dihydro-4-[[3-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]methylen]thieno[2,3-b]pyrrol-5-on.
Verbindungen der allgemeinen Formel
wobei R² und R³ wie in Anspruch 1 angegeben sind.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon zur Verwendung als therapeutisch aktive Verbindungen, insbesondere zur Verwendung bei der Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Krebs oder als entzündungshemmende Mittel.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze zur Verwendung bei der Bekämpfung oder Prävention von neurodegenerativen Erkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Krebs oder entzündlichen Erkrankungen.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
wobei R² und R³ wie in Anspruch 1 angegeben sind, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R¹-CHO IIIwobei R¹ wie in Anspruch 1 angegeben ist, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I
zu erhalten und, falls gewünscht, Überführen der Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Salz umfasst.
Medikament, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und ein therapeutisch inertes Trägermaterial.
Medikament zur Bekämpfung oder Prävention von neurodegenerativen Erkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Krebs oder entzündlichen Erkrankungen, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und ein therapeutisch inertes Trägermaterial.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Bekämpfung oder Prävention von neurodegenerativen Erkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Krebs oder entzündlichen Erkrankungen.