CN1939922B - 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物 - Google Patents

可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)所示的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物及其各种药学可接收的盐、其制备方法以及它们作为可抑制生物体内肿瘤坏死因子(TNF)释放的药物活性成分的应用：
Figure 200510015209.6_AB_0
其中R1表示H、C1-6烃基、OR4、OC(O)R5、NO2、NHC(O)R6、NR7R8；R2表示H、卤素原子、C1-6烃基；R3表示H、甲基、异丙基、烯丙基、苯甲基、CH2CO2(C1-6烃基)、CH2(CH2)nR9；其中R4、R5、R6、R7、R8表示H、C1-6烃基；R9表示H、C1-6烃基、OH、OC1-6烃基、NH2、NHC1-6烃基、N(C1-6烃基)2、CO2(C1-6烃基)；n为1，2，3，4。

Description

可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物
技术领域
本发明涉及具有抑制肿瘤坏死因子(TNF)释放活性的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物，其制备方法以及它们作为药物活性成分的应用。
背景技术
肿瘤坏死因子(TNF)是由单核噬细胞在应答免疫刺激时释放出的主要细胞素。对动物和人施用TNFα可引起炎症、发热、心血管功能异常、出血、凝血和一系列与急性感染及休克状态相类似的急性反应。动物体内或人体内产生过量的或者不受控制的TNFα常提示患有如下疾病：
1、内毒素血症和/或中毒休克综合症[Tracey et al，Nature 330，662-4 1987；Hinshaw etal，Circ Shock 30，279-92(1990)]；
2、恶病质[Dezube et al，Laucet 335(8690)，662(1990)]；
3、成人呼吸紧张综合症(ARDS)[Millar et al，Laucet 2(8665)，712-714(1989)]。
至今，与TNFα关系最明显的疾病是肿瘤和宿主组织释放TNFα与恶性肿瘤相关的高钙血症[Calci.Tissue Int.(US)46(Suppl.)，S3-10(1990)]。在骨髓移植病人身上，免疫反应与病人血清TNFα浓度增加紧密相关[Holler et al.，Blood，75(4)，1011-1016(1990)]。
致死性超急性神经性综合症脑干型疟疾也与血液中TNFα水平高有关，该病是疟疾类疾病中最危险的一种。病发时，血清TNFα水平与病情直接相关，并常可在急性疟疾发作病人身上发生[Grau et al，N.Engl.J.Med.320(24)，1586-91(1989)]。
TNFα在包括关节炎在内的骨吸收类疾症中起重要作用[Betolinni et al，Nature 319，516-8(1986)]。体外和体内试验均证明TNFα可通过刺激破骨细胞(Osteoclast)的生成和激活来刺激骨再吸收，并抑制骨的生成。
TNFα在慢性肺炎中亦起着重要作用。肺中含硅微粒的贮存可引起硅肺。硅肺是由肺组织的纤维化反应而引起的进行性呼吸衰竭症。在动物病理模型中，TNFα的抗体可完全阻断硅尘引起的小鼠肺纤维化过程[Pignet et al，Nature，344：245-7(1990)]。动物实验也证明在硅尘或石棉灰引起的肺纤维化的动物血清中TNFα异常高[Bissonnette et al，Inflammation 13(3)，329-339(1989)]。病理研究揭示肺结节病人肺组织中的TNFα水平也比平常人要高得多[Baughman et al，J.Lab.Clin.Med.115(1)，36-42(1990)]。提示TNFα抑制剂在慢性肺病和肺损伤的治疗上有重大意义。
在再灌注损伤病人(Reperfusion Injury)中引起炎症的原因也可能由于病人体内TNFα水平异常，并且TNFα被认为是引起缺血所导致的组织损伤的罪魁祸首[Uadder et al，PNAS 87，2643-6(1990)]。
此外，实验证明TNFα可启动包括HIV-1在内的逆转录病毒的复制[Duh et al，Proc.Nat.Acad.Sci.，86，5974-8(1989)]。HIV进入T-细胞前需激活T-细胞，并且一旦被激活的T-细胞被HIV病毒感染，这些T-细胞必须继续保持在激活状态才能使HIV病毒基因顺利表达和/或让HIV病毒顺利复制。而细胞素，特别是TNFα，在T-细胞调控的HIV蛋白表达过程中或病毒复制过程中起着重要作用。因此，抑制TNFα的生成便可能抑制HIV病毒在T-细胞中的复制。[Poll et al，Proc.Nat.Acad.Sci.，87，782-5(1990)；Monto etal，Blood 79，2670(1990)；Poll et al，AIDS Res.Human Retrovirus，191-197(1992)]。
cAMP可调节很多类细胞功能，比如炎症反应，包括哮喘、发炎[Lome and Cheng，Drugs of the future，17(9)，799-807(1992)]。发炎时白细胞的cAMP浓度的升高抑制了白细胞的激活，随后释放出炎症调控因子(包括TNFα)而加剧病人体内炎症。因此，抑制TNFα的释放可缓解包括哮喘在内的炎症类疾病。
最近，于岩岩等发现TNFα在病毒性肝炎病人的肝坏死进程中起着重要作用[于岩岩等，中华内科杂志1996，35：28-31]，提示TNFα抑制剂在慢性肝病和肝损伤的治疗中有重大意义。
李应续等发现慢性肝病患者外周血单核细胞合成和分泌肿瘤坏死因子的水平明显增高，且诱导其它细胞因子(比如I1-1β，I1-6和I1-8)的分泌，并共同参与肝细胞的损伤过程[齐齐哈尔医学院学报，22(10)：1119-1120(2001)]。他们的结果与Yoshioka等[Hepatology，1989，10：769-777]和王新等[中华传染病杂志，1997，15(2)：85-88]的研究结论符合。他们进而发现小分子TNFα抑制剂反应停可显著地抑制肝炎病人外周血单核细胞分泌TNFα，从而为TNFα抑制剂用于治疗肝炎、肝硬化及肝癌奠定了分子病理学基础。
TNFα通过促使炎症性细胞因子的合成与释放[Abboud H.E.Kidney Int.1993，43：252-267]，促使细胞粘附分子的表达[Egido J.et al，Kidney Int.1993，43(suppl 39)：59-64]，及刺激前列腺素G2(PGE2)和血小板活化因子(PAF)的合成和释放[Cammusi G etal，Kidney Int.，43(suppl 39)：32-36]，使炎症细胞聚集与粘附，微血管扩张与通透性增强，诱发发热，循环中性粒细胞增加及血液动力学改变等炎性反应，从而引起肾细胞的损伤。很多研究提示TNFα在肾炎的发病及恶化中起着重要的作用。
TNFα通过激活巨噬细胞，免疫性刺激T淋巴细胞增生，调节B淋巴细胞的分化及增强自然杀伤细胞(NK)的细胞毒性作用，从而参与了免疫功能的调节。
因而，降低病人体内TNFα水平和/或增加其cAMP水平是一个有效的策略来治疗很多炎症性、感染性、免疫性或恶性肿瘤类疾病，包括但不限于败血症性休克(SepsisShock)、内毒素休克、血液动力性休克(Hemodynamic Shock)、脓毒症(Sepsis Syndrom)、后局部缺血再灌注损伤(Post Ischemic Reperfusion Injury)、疟疾(Malaria)、分支杆菌感染(Mycobacterial Infection)、脑膜炎(Meningitis)、银屑病(Psoriasis)、充血性心脏衰竭(Congestive Heart Failure)、纤维化疾病(Fibrotic disease)、恶病质(Cachexia)、移植免疫排斥、癌症、自身免疫病(Autoimmune disease)、AIDS的机会致病感染(Opportunistic InfectioninAIDS)、类风湿性关节炎(RA)、肝炎、肾炎、类风湿性脊椎炎(Rheumatoid Spondylitis)等。因此，低毒、高效的小分子TNFα抑制剂的研制具有极大的社会意义和经济价值。
发明内容
相应地，本发明涉及式(I)所示的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物及其各种无机酸盐或有机酸盐、其制备方法以及它们作为细胞释放TNFα的抑制剂类药物活性成分的应用：
Figure B2005100152096D00041
其中R1表示H、C1-6烃基、OR4、OC(O)R5、NO2、NHC(O)R6、NR7R8；
R2表示H、卤素原子、C1-6烃基；
R3表示H、甲基、异丙基、烯丙基、苯甲基、CH2CO2(C1-6烃基)、CH2(CH2)nR9；
其中
R4、R5、R6、R7、R8表示H、C1-6烃基；
R9表示H、C 1-6烃基、OH、OC1-6烃基、NH2、NHC1-6烃基、N(C1-6烃基)2、CO2(C1-6烃基)；
n为1，2，3，4。
本发明所述的C1-6烃基可以是直链、支链或环状的烃基、也可以是饱和或不饱和的烃基，并可被F、OH、COOH、CO2(C1-4烃基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烃基)、C(O)N(C1-4烃基)2、NHC(O)(C1-4烃基)、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、O(C1-4烃基)、S(C1-4烃基)取代。
适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R1表示H、CH3、CH2CH3、OH、OCH3、OCH2CH3、O2CCH3、O2CCH2CH3、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2CH3、N(CH3)C(O)CH3的那些化合物；较适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R1表示H、CH3、OH、OCH3、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2、NHC(O)CH3的那些化合物；特别适于用作药物活性成分的式(D所示的化合物是R1表示H、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHC(O)CH3的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R2表示H、F、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3的那些化合物；较适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R2表示H、F、CH3、CH2CH3的那些化合物；特别适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R2表示H、F、CH3的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R3表示H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、异丙基、烯丙基、CH2CH2CH2CH3、CH2Ph、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2CO2CH3、CH2CO2CH2CH3、CH2CH2CO2CH2CH3的那些化合物；较适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R3表示H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CO2CH3的那些化合物；特别适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R3表示H、CH3、CH2CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CO2CH3的那些化合物。
适于用作药物活性成分的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物的包括但不限于如下化合物：
1、5-(2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
2、5-(3-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
3、5-(1-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
4、5-(1-乙基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
5、5-[1-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基]-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
6、5-(1，3-二甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
7、1-硝基-5-(2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
8、5-(1-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-硝基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
9、(±)-5-(3-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-硝基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
10、(R)-5-(3-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-硝基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
11、(S)-5-(3-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-硝基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
12、(R)-5-(3-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-氨基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
13、(S)-5-(3-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-氨基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
14、(±)-5-(3-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-氨基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
15、(R)-5-(1，3-二甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-氨基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
16、(S)-5-(1，3-二甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-氨基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
17、(±)-5-(1，3-二甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-氨基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
18、(R)-5-(3-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-甲胺基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
19、(S)-5-(3-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-甲胺基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
20、(±)-5-(3-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-甲胺基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
21、(R)-5-(3-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-乙胺基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
22、(S)-5-(3-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-乙胺基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
23、(±)-5-(3-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-乙胺基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
24、(R)-5-(3-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-二甲胺基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
25、(S)-5-(3-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-二甲胺基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
26、(±)-5-(3-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-二甲胺基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
27、(R)-5-(3-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-丙胺基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
28、(S)-5-(3-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-丙胺基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
29、(±)-5-(3-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-丙胺基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
30、(R)-5-(3-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-异丙胺基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
31、(S)-5-(3-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-异丙胺基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
32、(±)-5-(3-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-异丙胺基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
33、(R)-5-(3-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-甲乙胺基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
34、(S)-5-(3-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-甲乙胺基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
35、(±)-5-(3-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-甲乙胺基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
36、(R)-5-(3-乙基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-氨基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
37、(S)-5-(3-乙基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-氨基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
38、(±)-5-(3-乙基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-氨基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
39、(R)-5-(3-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-乙酰胺基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
40、(S)-5-(3-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-乙酰胺基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
41、(±)-5-(3-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-乙酰胺基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
42、5-(1-乙基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-氨基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
43、5-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-氨基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
44、5-(1-乙基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-氨基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
45、5-(1-(3-羟基丙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-氨基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
46、5-(1-(3-甲氧基丙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-氨基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
47、5-(1-丙基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-氨基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
48、5-(1-(2-羟基丙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-氨基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
49、5-(1-(2-甲氧基丙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-氨基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
50、5-(1-丁基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-氨基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
51、5-(1-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-甲胺基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
52、5-(1-乙基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-甲胺基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
53、5-(1-(2-甲氧基丙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-甲胺基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
54、(R)-5-(3-甲基-1-乙基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-氨基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
55、(S)-5-(3-甲基-1-乙基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-氨基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
56、(±)-5-(3-甲基-1-乙基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-氨基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
57、(R)-5-(3-甲基-1-丙基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-氨基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
58、(S)-5-(3-甲基-1-丙基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-氨基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
59、(±)-5-(3-甲基-1-丙基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-氨基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
60、(R)-5-(3-甲基-1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-氨基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
61、(S)-5-(3-甲基-1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-氨基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
62、(±)-5-(3-甲基-1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-氨基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
63、(R)-5-(3-甲基-1-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-氨基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
64、(S)-5-(3-甲基-1-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-氨基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
65、(±)-5-(3-甲基-1-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-氨基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
66、5-(1-(甲氧羰基甲基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
67、5-(1-(乙氧羰基甲基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
68、5-(1-(甲氧羰基甲基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-氨基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
69、5-(1-(乙氧羰基甲基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-氨基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
70、5-(1-(甲氧羰基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-氨基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
71、5-(1-(乙氧羰基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-氨基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
72、5-(1-(甲氧羰基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-硝基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
73、5-(1-(甲氧羰基甲基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1-硝基-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
作为本发明的自然延伸，本发明还包括由式(I)所示化合物在生物体内转化生成的各种产物(代谢产物)和可在生物体内转化生成本发明所述式(I)所示化合物的化合物(前药化合物)。
本发明涉及的式(I)所示化合物用作药物活性成分时可以是R体、S体或外消旋体。
本发明涉及的式(I)所示化合物用作药物活性成分时可以是自由碱形式、或是生理学上可接收的无机酸盐形式，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，也可以是有机酸盐形式，包括磺酸盐、乙酸盐、甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、丁二酸盐和三氟乙酸盐。
本发明涉及的式(I)所示化合物用作药物活性成分时可以是自由碱的水合物。
本发明涉及的式(I)所示化合物用作药物活性成分时可以是自由碱的生理学上可接收的盐的水合物。
本发明涉及制备式(I)所示的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物的第一种方法，其特征为式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物反应，所得产物经关环反应得到式(I)所示的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物：
Figure B2005100152096D00111
其中R1表示H、C1-6烃基、OR4、OC(O)R5、NO2、NHC(O)R6、NR7R8；
R2表示H、卤素原子、C1-6烃基；
R3表示H、甲基、异丙基、烯丙基、苯甲基、CH2CO2(C1-6烃基)、CH2(CH2)nR9；
其中
R4、R5、R6、R7、R8表示H、C1-6烃基；
R9表示H、C1-6烃基、OH、OC1-6烃基、NH2、NHC1-6烃基、N(C1-6烃基)2、CO2(C1-6烃基)；
n为1，2，3，4。
用本方法包括两步反应：第一步反应为式(II)所示化合物与式(III)所示化合物反应得到式(IVA)或式(IVB)所示化合物，第二步反应为式(IVA)或式(IVB)所示化合物在非质子溶剂中与缩合剂反应得到式(I)所示化合物。第一步反应后可不纯化为式(IVA)或式(IVB)所示化合物，反应混合物经干燥去水后直接进行第二步反应(两步一锅法)制备式(I)所示化合物；第一步反应后可纯化式(IVA)或式(IVB)所示化合物后，再进行第二步反应制备式(I)所示化合物(两步法)。
本方法第一步反应中式(II)所示化合物的摩尔用量与式(III)所示化合物的摩尔用量比可为式(II)所示化合物的摩尔用量比式(III)所示化合物摩尔用量＝1.0∶0.4-2.0，比较合适的摩尔用量比为式(II)所示化合物的摩尔用量比式(III)所示化合物的摩尔用量＝1.0∶0.6-1.5，最合适的摩尔用量比为式(II)所示化合物的摩尔用量比与式(III)所示化合物的摩尔用量＝1.0∶0.8-1.2；反应时可加入有机碱或无机碱，包括但不限于三乙胺、三甲胺、吡啶、NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaaPO4、Na2HPO4、NaH2PO4、K3PO4、K2HPO4、KH2PO4，或它们的混合物；反应可在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、吡啶、乙腈中进行，反应也可在多相条件下进行，尤其是在有相转移催化剂存在的条件下。
第二步反应中适于用本发明制备式(I)所示化合物的缩合剂包括但不限于羰基二咪唑、DCC、EDC、SOCl2、PCl3、POCl3或醋酸酐，或它们的混合物，第二步反应中缩合剂的摩尔用量为式(II)所示化合物的摩尔用量的0.5-4.0倍，比较合适的缩合剂的摩尔用量为式(II)所示化合物的摩尔用量的0.8-3.0倍，最合适的缩合剂的摩尔用量为式(II)所示化合物的摩尔用量的1.0-1.5倍；适用于本步反应的溶剂包括但不限于DMF、DMA、DMSO、HMPA、THF、乙酸乙酯、异丙醚、丙酮、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、1，4-二氧六环、氯苯、硝基苯、乙腈，或它们的混合物；第二步反应时的反应温度可以从0℃到200℃，比较合适的反应温度范围为10℃-150℃，最合适的反应温度为15℃-100℃。
用本方法制备式(I)所示化合物时在第一步反应和/或第二步反应中可加入式(II)所示化合物摩尔用量的0.1-20％吡啶衍生物作催化剂，比较合适作催化剂的取代吡啶衍生物为吡啶、4-二甲胺基吡啶、4-二乙胺基吡啶或4-(1′-四氢吡咯基)吡啶。
本发明涉及制备式(I)所示的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物的第二种方法，其特征为式(V)所示化合物与X-R3所示化合物在碱的作用下反应生成式(I)所示
Figure B2005100152096D00121
的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物中R3表示为甲基、异丙基、烯丙基、苯甲基、CH2CO2(C1-6烃基)、CH2CH2R9，其中R1、R2、R9表示的原子、基团如上所述，X表示Cl、Br、I、Ms、Ts等离去基团。反应可用无机碱，包括但不限于NaH、KH、CaH2、K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、Li2CO3、Cs2CO3、LiOH、KOH、NaOH、Ca(OH)2、K3PO4、K2HPO4或有机碱，碱的用量在50％-300％摩尔之间。反应可在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、吡啶、乙腈中进行，反应也可在多相条件下进行，尤其是在有相转移催化剂存在的条件下。
本发明还涉及制备式(I)所示的R1表示氨基的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物的方法，其特征为式(I)所示化合物中R1表示硝基的化合物还原生成式(I)所示化合物中R1表示氨基的化合物。还原硝基的方法可以是催化氢化，合适的溶剂包括但不限于水、醇类、DMF、DMA、DMSO、HMPA、THF、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、1，4-二氧六环、苯、甲苯、乙腈，或它们的混合物；反应时的氢气压力范围为1-200个大气压；反应温度范围为-30℃-180℃；催化剂可用Pd、Pt、Ru、Ni等金属、它们的氧化物、它们的盐、及它们的混合物；反应时可加酸。
还原式(I)所示的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物中的硝基的方法可以是还原剂还原，所用的还原剂可以是非金属盐类，比如还原粉；可以是氢化物类，比如硼氢化物；可以是金属盐类，比如氯化亚锡；也可以是活泼金属加活性氢体系，比如铁粉加酸。反应溶剂包括但不限于水、醇类、DMF、DMA、DMSO、HMPA、THF、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、1，4-二氧六环、苯、甲苯、乙腈，或它们的混合物；反应温度范围为-30℃-180℃；
式(I)所示化合物用作药物活性成分时的适应症为所有由降低病人体内TNFα水平(浓度)而可得到有效缓解及治疗的那些疾病，包括但不限于炎症性、感染性、免疫性或恶性肿瘤类疾病。具体疾病种类包括但不限于败血症性休克(Sepsis Shock)、内毒素休克、血液动力性休克(Hemodynamic Shock)、脓毒症(Sepsis Syndrom)、后局部缺血再灌注损伤(Post Ischemic Reperfusion Injury)、疟疾(Malaria)、分支杆菌感染(MycobacterialInfection)、脑膜炎(Meningitis)、银屑病(Psoriasis)、充血性心脏衰竭(Congestive HeartFailure)、纤维化疾病(Fibrotic disease)、恶病质(Cachexia)、移植免疫排斥、癌症、自身免疫病(Autoimmune disease)、AIDS的机会致病感染(Opportunistic Infection in AIDS)、麻风结节性红斑、红斑狼疮、顽固性红斑狼疮、贝赫切特综合症、局限性回肠炎、骨髓增生异常综合症、类风湿性关节炎(RA)、肝炎、肾炎、类风湿性脊椎炎(RheumatoidSpondylitis)、多发性骨髓瘤、甲状腺瘤、肾癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病和肝癌。
除了至少有一种式(I)所示化合物外，本发明涉及的药物中还可含有载体物质、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、黏合剂。这些辅剂物质及其用量的选择取决于药物是通过胃肠道、静脉、腹腔、真皮内、肌注、鼻腔、眼内、口含、脐内、吸入、肛内、阴道内、经皮吸收或其他方式给药。
本发明涉及的式(I)所示化合物用作药物活性成分时可做成速释、缓释和一般常用剂型使用。
本发明涉及的式(I)所示化合物用作药物活性成分时的用量视给药途径、给药方案、疾病类型、病人具体情况等因素而定。
本发明涉及的式(I)所示化合物用作药物活性成分时也可与其他合适的药物活性成分做成复方使用。
具体实施方式
药理学研究：LPS刺激单核细胞(PBMC)对TNFα的影响
在体外可以进行关于脂多糖(LPS)刺激后，人外周血液中的PBMCs释放细胞因子TNFα的研究。本发明涉及的药物活性成分抑制LPS刺激下PBMCs释放细胞因子TNFα的研究方法如下：
PBMCs由至少三名志愿捐献者的经肝素处理的血液中获得。将由至少三名志愿捐献者的经肝素处理的血液，使用已知方法梯度分离得到PBMCs，采集所述的PBMCs并用1640培养基(10％小牛血清，2mM L-谷氨酰氨，100mM巯基乙醇，50μg/ml链霉素，50U/ml青霉素)洗涤三次。将所述的PBMCs加入24孔板，用1640培养基调配成1X106细胞/ml的浓度。将待试化合物溶于二甲基亚砜，制备成所需浓度的试验物溶液加入到上述细胞培养液中，并将其在CO2培育箱(5％CO2，90％湿度)中培育1小时，然后加入LPS(Sigma)到0.1μg/ml(对照物除外)。将所述培养基继续培育20小时后，使用商品ELISA试剂盒(美国Genzyme Co)用标准方法测定所述PBMC培养基上清液中TNFα的含量。由未用活性成分处理的对照孔的测定值和用所述试验物测试孔的测定值计算TNFα抑制率的大小。通过非线性回归分析，计算产生50％TNFα释放抑制的浓度(IC50值)。每个浓度同时测两次并取平均值，部分测试结果见表一。
表一：抑制LPS刺激单核细胞释放TNFα的活性
Figure B2005100152096D00151
实施例
缩写语
CDI：羰基二咪唑；DCM：二氯甲烷；TFA：三氟乙酸；CDCl3：氘代氯仿；DMAP：4-(N，N-二甲基胺基)吡啶；TEA：三乙胺；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基亚砜。
实施例1
3，4-二氰基噻吩
在装有机械搅拌、回流冷凝装置和惰性气体导管的2000ml三口瓶中加入96.8克3，4-二溴噻吩、104克氰化亚铜和100ml干燥的DMF，加热回流4小时后，冷却至室温，向反应液中加入400克FeCl3·6H2O溶在700ml 1.7M盐酸中的溶液，并维持在60～70℃反应30分钟，充分冷却后加入500ml DCM。将所得反应混合物分成300ml一份，用DCM(300ml×2)萃取，合并所有DCM层。将萃取液分成600ml一份，依次用50ml×26N的盐酸、水、饱和Na2CO3水溶液及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂得黄色固体，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1的混合溶剂洗涤，过滤得白色固体21g。1H NMR(CDCl3)：δ8.07(s，2H)。
实施例2
噻吩-3，4-二羧酸
在装有电磁搅拌和回流冷凝装置的500ml圆底烧瓶中，加入15.978克3，4-二氰基噻吩、43.997克KOH及174ml乙二醇，回流4小时。待冷却后，向反应混合物中加350ml水，用乙醚(100ml×2)萃取，弃去乙醚层，在冰浴冷却下向水层加入过量的浓盐酸直到出现白色沉淀，过滤后将固体溶解于乙醚中(大约需要2000ml)，滤液用乙醚(300ml×3)萃取，合并所有乙醚层，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，得白色固体15克，用水重结晶。1H NMR(DMSO-d6)：δ10.35(brs，2H，COOH)，8.17(s，2H)；MS(m/z)：171[M-1]+。
实施例3
噻吩[3，4-c]呋喃-1，3-二酮
在装有电磁搅拌、回流冷凝装置和干燥管的250ml圆底烧瓶中加入15克噻吩-3，4-二羧酸和120ml乙酸酐，回流3小时，蒸干溶剂，得褐色固体13克。
实施例4
2-硝基噻吩-3，4-二羧酸
在装有电磁搅拌和干燥管的250ml圆底烧瓶中加入40ml发烟硝酸(含量95％)，用冰浴将其冷却至0～5℃，分批(每次1克)加入10克噻吩[3，4-c]呋喃-1，3-二酮，加完后，在此温度下反应30分钟(有黄色固体析出)。将反应混合物倒入80克冰水混合液中，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并所有乙酸乙酯层，依次用50ml×2水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，得黄色固体10g。MS(m/z)：216[M-1]+。
实施例5
4-硝基噻吩[3，4-c]呋喃-1，3-二酮
在装有电磁搅拌、回流冷凝装置和干燥管的250ml圆底烧瓶中加入10克2-硝基噻吩-3，4-二羧酸和100ml乙酸酐，回流3小时，蒸于溶剂，得褐色固体9克。
实施例6
苯甲基2，6-二氧杂哌啶-3-基氨基甲酸酯
11.2克CBZ-L-谷氨酰胺溶解在120ml干燥的THF中，加入7.776克CDI及催化量的DMAP，回流反应6小时。冷却后，过滤除去少量不溶物，蒸干THF，用乙酸乙酯重结晶得白色固体8.5克。1H NMR(CDCl3)：δ8.37(s，1H)，7.36-7.26(m，5H，Ph)，5.67(d，1H，J＝3Hz)，5.14(s，2H)，4.40-4.33(m，1H)，2.82-2.67(m，2H)，2.58-2.49(m，1H)，1.96-1.85(m，1H)
实施例7
3-氨基哌啶-2，6-二酮
7.86克苯甲基2，6-二氧杂哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在30mlTHF和30ml甲醇中，加入0.786克10％的Pd/C催化剂，在氢气流氛围下室温反应2小时，过滤除去催化剂，蒸干溶剂得浅蓝色固体3.818克。
实施例8
叔丁基2，6-二氧杂哌啶-3-基氨基甲酸酯
11.4克BOC-L-谷氨酰胺溶解在120ml的干燥THF中，加入7.776克CDI及催化量的DMAP，回流反应6小时。冷却后，过滤除去少量不溶物，蒸干THF，用乙酸乙酯重结晶得白色固体4.5克。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.15(d，1H，J＝3Hz)，4.26-4.19(m，1H)，2.76-2.67(m，1H)，2.49-2.47(m，1H)，2.01-1.91(m，2H)。
实施例9
3-氨基哌啶-2，6-二酮三氟乙酸盐
2.28克叔丁基2，6-二氧杂哌啶-3-基氨基甲酸酯悬浮在30ml的DCM中，加入10ml的TFA，在室温下搅拌4小时，蒸干溶剂得到固体2.4克。
实施例10
5-(2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮(方法1)
在装有电磁搅拌的250ml圆底烧瓶中加入14.6克谷氨酰胺、60ml水和60ml TEA，待谷氨酰胺溶解后，用冰浴将其冷却至0～5℃，加入15.4克噻吩[3，4-c]呋喃-1，3-二酮，在此温度下反应30分钟后，室温反应4小时，将反应混合物在85℃下旋转蒸发4小时，得到粘稠状固体28克，将该固体溶解在140ml干燥的THF中，加入20克CDI及催化量的DMAP，回流反应6小时，有大量白色固体析出。冷却后过滤，得到白色固体18克。1H NMR(DMSO-d6)：δ11.10(s，1H)，8.26(s，2H)，5.03(dd，1H，J＝3Hz，J＝3Hz)，2.87-2.82(m，1H)，2.66-2.55(m，2H)，2.07-2.04(m，1H)；MS(m/z)：263M-1]+。
实施例11
5-(2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮(方法2)
1.54克噻吩[3，4-c]呋喃-1，3-二酮溶解在20ml干燥的THF中，加入1.28克3-氨基哌啶-2，6-二酮，室温反应4小时后加入2克CDI及催化量的DMAP，回流反应6小时，有白色固体析出。冷却后过滤，得到白色固体2.1克。
实施例12
5-(2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮(方法3)
1.54克噻吩[3，4-c]呋喃-1，3-二酮和2.42克3-氨基哌啶-2，6-二酮三氟乙酸盐溶解在15ml的乙酸中，回流反应过夜，冷却后蒸干溶剂。用20ml干燥的THF溶解残余物，加入2克CDI及催化量的DMAP，回流反应6小时，有白色固体析出。冷却后过滤，得到白色固体1.9克。
实施例13
5-(1-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
0.264克5-(2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮溶解在干燥的10ml DMF中，加入0.036克NaH(含量95％)，室温反应30分钟后，加入0.2ml CH3I，反应过夜。向反应液中加入100ml水，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，依次用30ml水及饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，得0.196g白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.91(s，2H)，4.93(d，lH，J＝3Hz)，3.22(s，3H)，3.04-2.94(m，1H)，2.83-2.71(m，2H)，2.11(m，1H)；MS(m/z)：278[M]+。
实施例14
5-(1-丙基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
用溴丙烷代替碘甲烷重复例13的反应程序得0.215g白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.89(s，2H)，4.93-4.88(m，1H)，3.80-3.75(m，2H)，2.98-2.94(m，1H)，2.76-2.71(m，2H)，2.11-2.08(m，1H)，1.62-1.53(m，2H)，0.90(t，1H，J＝6Hz)；MS(m/z)：305[M-1]+。
实施例15
5-(1-甲氧羰甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
用溴乙酸甲酯代替碘甲烷重复例13的反应程序得0.238g白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.90(s，2H)，5.06-5.03(m，1H)，4.57(s，2H)，3.74(s，3H)，3.80-3.75(m，2H)，3.04-2.97(m，1H)，2.90-2.77(m，2H)，2.14-2.05(m，1H)。
实施例16
5-(1-(2-甲氧乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
用2-溴乙基甲基醚代替碘甲烷重复例13的反应程序得0.214g白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.90(s，2H)，4.97-4.93(m，1H)，4.13-3.95(m，2H)，3.53(t，2H，J＝4Hz)，3.34(s，3H)，2.99-2.93(m，1H)，2.82-2.70(m，2H)，2.10(m，1H)；MS(m/z)：321[M-1]+。
实施例17
5-(1-(3-羟基丙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮用3-溴丙醇代替碘甲烷重复例13的反应程序得白色固体。MS(m/z)：321[M-1]+。
实施例18
1-硝基-5-(2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
1.99克2-硝基噻吩[3，4-c]呋喃-1，3-二酮溶解在20ml干燥的THF中，加入1.28克3-氨基哌啶-2，6-二酮，室温反应4小时后加入2克CDI及催化量的DMAP，回流反应6小时，有棕色固体析出。冷却后过滤，得到固体1.6克。1H NMR(DMSO-d6)：δ11.17(s，1H)，8.68(s，1H)，5.14(dd，1H，J＝3Hz，J＝3Hz)，2.91-2.83(m，1H)，2.62-2.45(m，2H)，2.06-1.99(m，1H)。
实施例19
1-氨基-5-(2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮(方法1)
0.309克1-硝基-5-(2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮溶解在40mlTHF中，加入0.309克10％的Pd/C催化剂，在氢气氛围下室温反应4小时，过滤除去催化剂，蒸于溶剂，硅胶柱色谱分离后得固体0.108克。1H NMR(DMSO-d6)：δ11.00(s，1H)，7.62(s，2H)，7.19(s，1H)，4.91(dd，1H，J＝3Hz，J＝3Hz)，2.89-2.73(m，1H)，2.58-2.40(m，2H)，1.99-1.91(m，1H)；MS(m/z)：278[M-1]+。
实施例20
1-氨基-5-(2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮(方法2)
0.309克1-硝基-5-(2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮溶解在10ml丙酮中，加入0.783克Na2S2O4溶在10ml水中的溶液，回流反应2小时。冷却后加入10ml水，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机相，依次用40ml水及饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，硅胶柱色谱分离后得固体0.145克。
实施例21
1-氨基-5-(2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮(方法3)
0.309克1-硝基-5-(2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮悬浮在20ml乙醇和20ml水中，加入0.7克新制的还原铁粉(盐酸处理后用水洗)及5ml乙酸，回流反应2小时。冷却后过滤，将滤液蒸干，用150ml乙酸乙酯溶解残余物，依次用40ml水及饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，硅胶柱色谱分离后得固体0.095克。
实施例22
1-甲胺基-5-(2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
0.084克1-氨基-5-(2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮溶解在10mlDMF中，加入0.5ml碘甲烷，加热到80℃反应6小时，冷却后加入100ml水，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，依次用30ml水及饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，硅胶柱色谱分离后得固体0.033克。MS(m/z)：292[M-1]+。
实施例23
1-二甲胺基-5-(2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
0.084克1-氨基-5-(2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮溶解在10mlDMF中，加入0.5ml碘甲烷，加热到80℃反应6小时，冷却后加入100ml水，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，依次用30ml水及饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，硅胶柱色谱分离后得固体0.024克。MS(m/z)：308[M+1]+。
实施例24
1-乙酰氨基-5-(2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
0.084克1-氨基-5-(2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮溶解在10ml乙酸酐中，回流反应6小时，冷却后蒸干溶剂，硅胶柱色谱分离后得固体0.067克。MS(m/z)：320[M-1]+。
实施例25
5-(3-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
1.54克噻吩[3，4-c]呋喃-1，3-二酮溶解在20ml干燥的THF中，加入1.42克3-氨基3甲基哌啶-2，6-二酮，室温反应4小时后加入2克CDI及催化量的DMAP，回流反应6小时，有白色固体析出。冷却后过滤，得到白色固体2.2克。MS(m/z)：278[M]+。
实施例26
1-硝基-5-(3-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
1.99克2-硝基噻吩[3，4-c]呋喃-1，3-二酮溶解在20ml干燥的THF中，加入1.42克3-氨基-3甲基哌啶-2，6-二酮(按文献Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，1625方法制备)，室温反应4小时后加入2克CDI及催化量的DMAP，回流反应6小时，有棕色固体析出。冷却后过滤，得到固体1.5克。MS(m/z)：322[M-1]+。
实施例27
1-氨基-5-(3-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
0.323克1-硝基-5-(3-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮溶解在10ml丙酮中，加入0.783克Na2S2O4溶在10ml水中的溶液，回流反应2小时。冷却后加入10ml水，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机相，依次用40ml水及饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，硅胶柱色谱分离后得固体0.156克。MS(m/z)：292[M-1]+。
实施例28
叔丁基1-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基氨基甲酸酯
0.228克叔丁基2，6-二氧杂哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在干燥的10ml DMF中，加入0.036克NaH(95％纯度)，室温反应30分钟后，加入0.2ml CH3I，反应过夜。向反应液中加入100ml水，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，依次用30ml水及饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，得0.186g白色固体。
实施例29
1-甲基-3-氨基哌啶-2，6-二酮三氟乙酸盐
0.242克叔丁基1-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在10ml的DCM中，加入3ml的TFA，在室温下搅拌4小时，蒸干溶剂得到固体0.253克。
实施例30
1-硝基-5-(1-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
0.199克2-硝基噻吩[3，4-c]呋喃-1，3-二酮溶解在20ml干燥的THF中，加入0.256克1-甲基-3-氨基哌啶-2，6-二酮三氟乙酸盐以及0.1ml TEA，室温反应4小时后加入0.2克CDI及催化量的DMAP，回流反应6小时。冷却后蒸干溶剂，用80ml乙酸乙酯溶解残余物，依次用40ml的1N HCl、水与饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，硅胶柱色谱分离后得到固体0.103克。MS(m/z)：322[M-1]+。
实施例31
1-氨基-5-(1-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
0.097克1-硝基-5-(1-甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮溶解在10ml丙酮中，加入0.239克Na2S2O4溶在10ml水中的溶液，回流反应2小时。冷却后加入10ml水，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，依次用40ml水及饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，硅胶柱色谱分离后得固体0.046克。MS(m/z)：292[M-1]+。

Claims (9)

1.式(I)所示的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物或各种药学可接受的盐：
其中
R1表示H、C1-6烃基、OR4、OC(O)R5、NO2、NHC(O)R6或NR7R8；
R2表示H、卤素原子或C1-6烃基；
R3表示H、甲基、异丙基、烯丙基、苯甲基、CH2CO2(C1-6烃基)或CH2(CH2)nR9；
其中
R4、R5、R6、R7、R8表示H或C1-6烃基；
R9表示H、C1-6烃基、OH、OC1-6烃基、NH2、NHC1-6烃基、N(C1-6烃基)2或CO2(C1-6烃基)；
n为1，2，3或4。
2.权利要求1中所述式(I)所示的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物，其特征为R1表示H、NO2、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2或NHCOCH3。
3.权利要求1中所述式(I)所示的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物，其特征为R2表示H或CH3。
4.权利要求1中所述式(I)所示的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物，其特征为R3表示H、甲基、乙基、丙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、甲氧羰基甲基或乙氧羰基甲基。
5.制备权利要求1中所述式(I)所示的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物的方法，其
特征为式(II)所示化合物与式(III)所示化合物反应，其中R1、R2、R3表示的原子、基团与权利要求1中所述相同，生成式(I)所示的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物。
6.制备权利要求1中所述式(I)所示的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物的方法，其特征为式(V)所示化合物与X-R3，在碱的作用下反应生成式(I)所示的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物，其中R1、R2、R3表示的原子、基团与权利要求1中所述相同，X表示Cl、Br、I、Ms或
Figure F2005100152096C00021
Figure F2005100152096C00022
7.制备权利要求1中所述式(I)所示的R1为氨基的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物的方法，其特征为式(I)所示的R1为硝基的化合物经还原而得，其中R2、R3表示的原子、基团与权利要求1中所述相同。
8.权利要求1中所述式(I)所示的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物或各种药学可接受的盐作为活性成分在制备治疗那些由降低病人体内TNFα浓度而可得到缓解、治疗的疾病药物中的应用。
9.权利要求8中所述的应用，其中治疗那些由降低病人体内TNFα浓度而可得到缓解、治疗的疾病的药物是通过胃肠道、口含、静脉、腹腔、真皮内、肌注、鼻腔、眼内、吸入、肛内、阴道、表皮给药方式给药的。
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