DE60210058T2

DE60210058T2 - Alkoxycarbonylamino-heteroaryl-carbonsäurederivate als ip-antagonisten

Info

Publication number: DE60210058T2
Application number: DE60210058T
Authority: DE
Inventors: Javier Francisco Union City LOPEZ-TAPIA; Dov San Jose NITZAN; Counde Sunnyvale O'Yang
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2001-03-02
Filing date: 2002-02-25
Publication date: 2006-11-09
Anticipated expiration: 2022-02-26
Also published as: CN1280289C; ZA200306283B; US6569860B2; CA2438813C; KR100589990B1; ES2260425T3; AR033429A1; EP1368345B1; ATE321041T1; BR0207730A; CA2438813A1; MXPA03007864A; KR20030078962A; US20020169171A1; JP2004526721A; CN1494544A; DE60210058D1; EP1368345A1; WO2002070514A1

Description

Diese Erfindung betrifft Alkoxycarbonylamino-heteroarylcarbonsäurederivate, umfassend die allgemeine Formel,
wobei
G¹ aus den Resten a und b ausgewählt ist;
A aus Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Thienyl ausgewählt ist, die alle gegebenenfalls mit C₁-C₆-Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, -SO₂R', -NSO₂R', -SO₂NR'R'', -NR'R'' oder -COR' substituiert sind;
R' und R'' jeweils unabhängig Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl sind;
G² aus den durch die Formeln c, d, e, f, g, h, i und j dargestellten Resten ausgewählt ist:
R¹ und R² unabhängig bei jedem Vorkommen aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Nitro, -NR'R'', -OR', -SO₂R', -NSO₂R', -COR', Cyano, Nitro, Phenyl, das gegebenenfalls mit Halogen, Alkyl, Cyano oder Alkoxy substituiert ist, oder Heteroaryl, das gegebenenfalls mit Halogen, Alkyl, Cyano oder Alkoxy substituiert ist, ausgewählt sind; oder
R¹ und R², falls benachbart, zusammengenommen mit den Kohlenstoffen, an die sie gebunden sind, auch einen aromatischen Ring bilden können, der gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C₁-C₆-Alkyl, Halogen, Cyano oder C₁-C₆-Alkoxy, substituiert ist;
oder einzelne Isomere, racemische oder nicht racemische Gemische von Isomeren oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon.
Es ist überraschenderweise festgestellt worden, dass Verbindungen der Formel I Prostaglandin-IP („PGI₂-bevorzugend") Rezeptorantagonisten sind.
Bei Prostaglandinen oder Prostanoiden (PGs) handelt es sich um eine Gruppe von bioaktiven Verbindungen, die sich von Membranphospholipiden ableiten und von 20-Kohlenstoff essentiellen Fettsäuren gebildet werden, die drei, vier oder fünf Doppelbindungen und einen Cyclopentanring enthalten. Sie fallen in mehrere Hauptklassen, die durch die Buchstaben D, E, F, G, H oder I bezeichnet werden, und sie werden durch Substitutionen an dem Cyclopentanring unterschieden. Die Hauptklassen werden durch die Indices 1, 2 oder 3 weiter aufgeteilt, welche deren Fettsäurevorstufen wiedergeben. So weist PGI₂ eine doppelte Ringstruktur auf, und der Index 2 zeigt an, dass es mit Arachidonsäure verwandt ist.
Es ist bekannt, dass Prostaglandine als Reaktion auf physiologische Reize wie Dehnen der glatten Detrusormuskulatur, Verletzungen der Blasenschleimhaut und Nervenstimulation (K. Anderson, Pharmacological Reviews 1993, 45(3), 253-308) lokal in der Blase erzeugt werden. PGI₂ (auch als Prostacyclin bekannt) ist das wichtigste Prostaglandin, das von der menschlichen Blase freigesetzt wird. Es gibt einige Anregungen, dass Prostaglandine das Bindeglied zwischen der Detrusordehnung, die durch ein Füllen der Blase erzeugt wird und der Aktivierung der C-Faser-Afferenzen durch Blasendehnung sein können. Es ist vorgeschlagen worden, dass Prostaglandine in der Pathophysiologie von Blasenstörungen beteiligt sein können. Folglich wird erwartet, dass Antagonisten von Prostaglandin IP-Rezeptoren bei der Behandlung von Blasenstörungen wie Blasenauslaßobstruktion, Harninkontinenz, verringerter Blasenkapazität, Miktionsfrequenz, Dranginkontinenz, Stressinkontinenz, Hyperreaktivität der Blase, benigner Prostatahypertrophie (BPH), Prostatitis, Detrusorhyperreflexie, Harnfrequenz, Nykturie, Harndrang, Blasenüberfunktion, pelviner Hypersensitivität, Urethritis, Beckenschmerz, Prostatodynie, Zystitis, idiopathischer Blasenhypersensitivität und dergleichen nützlich sind.
PGI₂ wirkt auch auf Blutplättchen und Blutgefäße, um eine Aggregation zu inhibieren und eine Gefäßerweiterung zu verursachen, und es wird angenommen, dass es für die vaskuläre Homöostase wichtig ist. Es ist vorgeschlagen worden, dass PGI₂ zu den antithrombogenen Eigenschaften der intakten Gefäßwand beitragen kann. Es wird angenommen, dass PGI₂ ein physiologischer Modulator des vaskulären Tonus ist, der die Funktion hat, den Aktionen der Vasokonstriktoren entgegenzuwirken, dies wird hervorgehoben durch die Beteiligung von PGI₂ bei einer Hypotonie, die mit einem septischen Schock verbunden ist. Obwohl es sich herausgestellt hat, dass Prostaglandine keine unmittelbaren Wirkungen auf die vaskuläre Durchlässigkeit aufweisen, erhöht PGI₂ deutlich die Ödembildung und Leukozyten-Infiltration durch Förderung des Blutflusses in der entzündeten Region. Folglich können IP-Rezeptorantagonisten Zuständen vorbeugen, die mit einer sehr starken Blutung verbunden sind, wie, aber nicht beschränkt auf Hämophilie und Hämorrhagie, können mit septischem Schock verwandte Hypotonie lindern und können eine Ödembildung verringern.
Mehrere in vivo Analgesiestudien an Nagetieren deuten darauf hin, dass PGI₂ eine wichtige Rolle bei der Herbeiführung von Hyperalgesie spielt. Ebenso liefern in vitro Studien umfassende Beweise, um vorzuschlagen, dass „PGI₂-bevorzugende" (IP)-Rezeptoren als wichtige Modulatoren der sensorischen Neuronfunktion wirken (K. Bley et al, Trends in Pharmacological Sciences 1998, 19(4): 141-147). Da IP-Rezeptoren in sensorischen Neuronen an die Aktivierung sowohl von Adenylylcyclase als auch Phospholipase C und demzufolge cAMP-abhängiger Proteinkinase und Proteinkinase C gekoppelt sind, können diese Rezeptoren starke Effekte auf die Eisenkanal-Aktivität und somit auf die Freisetzung von Neurotransmitter ausüben. Ein Beweis für die bedeutende Rolle von IP-Rezeptoren in entzündlichem Schmerz ist von neueren Studien an transgenen Mäusen, denen der IP-Rezeptor (T. Murata et al., Nature, 1997, 388, 678-682) fehlt, erhalten worden.
Es wird auch erwartet, dass Antagonisten von IP-Rezeptoren eine Anwendung in respiratorischen Allergien finden, wobei eine PGI₂ Produktion als Reaktion auf ein Allergen vorliegt oder in Atemwegserkrankungen wie Asthma.
Eine zusätzliche Information, die sich auf Prostaglandine und deren Rezeptoren bezieht, wird in Goodman & Gillman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, neunte Ausgabe, McGraw-Hill, New York, 1996, Kapitel 26, Seiten 601-616 beschrieben.
So sind Antagonisten, welche selektiv die vorstehend erwähnten Zustände durch Wirken auf den IP-Rezeptor behandeln können, wünschenswert.
In der nachstehenden Literatur werden Verbindungen, die mit Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung verwandt sind, beschrieben. Internationale Patentanmeldung WO 01/68591, F. Hoffmann-La Roche AG, verweist auf gewisse Carbonsäurederivate als IP-Antagonisten. US 6,184,242 , Syntex LLC, verweist auf gewisse Imidazolinderivate als IP-Antagonisten. Gewisse substituierte Acylaminopyridinverbindungen, die als Inhibitoren von Stickstoffoxid-Synthase nützlich sind, werden in US 5,908,842 , Merck & Co., offenbart.
Die Rolle von IP-Prostanoidrezeptoren in entzündlichem Schmerz wird von Bley et al. in Trends in Pharmacological Sciences 1998, 19(4), 141-147 erörtert. Smith et al., British Journal of Pharmacology 1998, 124(3), 513-523 verweist auf die Charakterisierung von Reaktionen, hervorgerufen durch den Prostanoidrezeptor in sensorischen Neuronen der Ratte. Murata. et al., Nature 1997, 388(6643), 678-682 verweist auf eine veränderte Schmerzwahrnehmung und entzündliche Reaktion in Mäusen, denen Prostacyclin-Rezeptoren fehlen. Die Pharmakologie des glatten Muskels des unteren Harntraktes und des Schwellgewebes des Penis wird von Anderson et al. in Pharmacological Reviews 1993, 45(3), 253-308 beschrieben. Coleman et al, Pharmacological Reviews 1994, 46(2), 205-229 verweist auf Eigenschaften, Verteilung und Struktur von Prostanoidrezeptoren und deren Subtypen.
WO 01/12189 offenbart substituierte 3-Aminopyrazolderivate, welche zur Behandlung von Artherosklerose nützlich sind.
Diese Erfindung betrifft Alkoxycarbonylamino-heteroarylcarbonsäurederivate der Formel I oder einzelne Isomere, racemische oder nicht racemische Gemische von Isomeren oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon. Die Erfindung betrifft weiter zugehörige pharmazeutische Zusammensetzungen wie pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Beimischung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger und deren Verwendung als Prostaglandin IP (I₂ oder PGI₂) Antagonisten und Verfahren zur Herstellung davon.
In einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung eines Patienten mit einem Erkrankungszustand, der durch Behandlung mit einem IP-Rezeptor-Antagonisten gelindert wird. In einer bevorzugten Ausführungsform weist der Patient einen Erkrankungszustand auf, welcher mit dem Harntrakt, Schmerz, Entzündung, Atemwegserkrankungen, Ödembildung oder hypotensiven Gefäßerkrankungen verbunden ist.
In einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren, welches Acylierung der Ester der allgemeinen Formel 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 umfasst,
wobei R ein C₁-C₆-Alkyl- oder ein Trimethylsilylethylrest ist, und R¹ und R² wie hier definiert sind,
mit Phosgen, gefolgt von der Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 1
wobei G¹ wie hier definiert ist,
und Hydrolyse,
um eine Verbindung der allgemeinen Formel
bereitzustellen, wobei G¹ und G² wie hier definiert sind.
Wenn nicht anders angegeben, haben die nachstehenden Begriffe, die in dieser Patentanmeldung, einschließlich der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet werden, die nachstehend angegebenen Bedeutungen. Es muss erwähnt werden, dass wie in der Beschreibung und den angefügten Ansprüchen verwendet, die Einzahlformen „ein, eine, einer" und „der, die, das" Mehrzahlbezugnahmen einschließen, wenn es der Zusammenhang nicht klar anders vorschreibt.
„Niederalkyl" bedeutet, wenn nicht anders angegeben, einen einwertigen linearen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit einem bis einschließlich sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für C_1-6-Alkylreste schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Ethylpropyl, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Alkoxy" bedeutet den Rest -O-R, wobei R ein wie hier definierter C_1-6-Alkylrest ist. Beispiele für Alkoxyreste schließen Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Aryl" bedeutet einen einwertigen carbocyclischen Rest, der aus einem einzelnen Ring oder einem oder mehreren kondensierten Ringen besteht, in welchen mindestens ein Ring aromatischer Natur ist, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem oder zwei Substituenten substituiert werden kann. Beispiele für Arylreste schließen Phenyl, Naphthyl, 4-Fluorphenyl und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Halogen" „Halo" oder „Halogenid" bedeutet einen Fluor-, Brom-, Chlor- und/oder Iodrest.
„Halogenalkyl" bedeutet einen wie hier definierten C_1-6-Alkylrest, der an jeder Position mit einem oder mehreren Halogenatomen, wie hier definiert, substituiert ist. Beispiele für Halogenalkylreste schließen 1,2-Difluorpropyl, 1,2-Dichlorpropyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Heteroaryl" bedeutet den einwertigen aromatischen cyclischen Rest mit einem oder mehreren Ringen, vorzugsweise einem bis drei Ringen, mit vier bis acht Atomen pro Ring, welche ein oder mehrere, vorzugsweise ein oder zwei Heteroatome, innerhalb des Rings einschließen (ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel), welche gegebenenfalls mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem oder zwei, Substituenten substituiert sein können. Beispiele für Heteroarylreste schließen Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furanyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyridinyl und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Gegebenenfalls substituiert" oder „gegeb. substituiert" bedeutet, dass ein Rest mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der angegebenen Gruppe, substituiert sein kann oder nicht sein kann. Zum Beispiel bedeutet Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Cyano, dass der Phenylrest an jeder Position mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Cyano, substituiert sein kann oder nicht sein kann.
„Abgangsgruppe" bedeutet die Gruppe mit der Bedeutung, die herkömmlich in der synthetischen organischen Chemie damit verbunden ist, d.h., ein Atom oder Gruppe, die durch ein Nukleophil ersetzbar ist. Beispiele für Abgangsgruppen schließen Halogen, Alkyl- oder Arylsulfonyloxy wie Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Thiomethyl, Benzolsulfonyloxy, Tosyloxy und Thienyloxy, Dihalogenphosphinoyloxy, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy, Isopropyloxy, Acyloxy und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Isomerie" bedeutet Verbindungen, welche identische Molekularformeln aufweisen, aber welche sich in der Bindungsart oder -sequenz ihrer Atome oder in der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden. Isomere, welche sich in der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden, werden als „Stereoisomere" bezeichnet. Stereoisomere, welche keine Spiegelbilder voneinander sind, werden als „Diastereoisomere" bezeichnet und Stereoisomere, welche nicht deckungsgleiche Spiegelbilder sind, werden als „Enantiomere" oder manchmal optische Isomere bezeichnet. Ein Kohlenstoffatom, das an vier nicht identische Substituenten gebunden ist, wird als „chirales Zentrum" bezeichnet.
„Chirale Verbindung" bedeutet eine Verbindung mit einem chiralen Zentrum. Sie weist zwei enantiomere Formen von entgegengesetzter Chiralität auf und kann entweder als einzelnes Enantiomer oder als ein Gemisch aus Enantiomeren vorliegen. Ein Gemisch, das gleiche Mengen der einzelnen enantiomeren Formen von entgegengesetzter Chiralität enthält, wird als ein „racemisches Gemisch" bezeichnet. Eine Verbindung, welche mehr als ein chirales Zentrum aufweist, hat 2^n-1 Enantiomerenpaare, wobei n die Anzahl der chiralen Zentren ist. Verbindungen mit mehr als einem chiralen Zentrum können entweder als einzelnes Diastereomer oder als ein Gemisch aus Diastereomeren, das als „diastereomeres Gemisch" bezeichnet wird, vorliegen. Wenn chirale Zentren vorliegen, können die Stereoisomere durch die absolute Konfiguration (R oder S) der chiralen Zentren charakterisiert werden. Die absolute Konfiguration verweist auf die Anordnung im Raum der an das chirale Zentrum gebundenen Substituenten. Die Substituenten, welche an das betrachtete chirale Zentrum gebunden sind, werden entsprechend der Sequenzregeln von Cahn, Ingold und Prelog gereiht. (Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; Druckfehlerverzeichnis 511; Cahn et al. Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn und Ingold J. Chem. Soc. (London) 1951, 612; Cahn et al. Experientia, 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ., 1964, 41, 116).
„Im Wesentlichen rein" bedeutet, dass mindestens etwa 80 Mol-%, stärker bevorzugt mindestens etwa 90 Mol-% und am stärksten bevorzugt mindestens etwa 95 Mol-% des gewünschten Enantiomers oder Stereoisomers vorliegen.
„Pharmazeutisch verträglich" bedeutet all das, welches bei der Herstellung eines Arzneimittels, das im Allgemeinen sicher, nichttoxisch und weder biologisch noch sonst unerwünscht ist, nützlich ist und all das beinhaltet, welches für die tierärztliche Verwendung wie auch menschlich pharmazeutische Verwendung verträglich ist.
„Pharmazeutisch verträgliche Salze" einer Verbindung bedeutet Salze, welche pharmazeutisch verträglich sind, wie hier definiert, und welche die gewünschte pharmakologische Wirkung der Ausgangsverbindung aufweisen. Derartige Salze schließen ein:

(1) saure Additionssalze, die mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen gebildet werden; oder mit organischen Säuren wie Essigsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Kampfersulfonsäure, Zitronensäure, Ethansulfonsäure, Fumarsäure, Glucoheptonsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Glucolsäure, Hydroxynaphthoesäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Hydroxybernsteinsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Muconsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, Propionsäure, Salizylsäure, Bernsteinsäure, Dibenzoyl-L-weinsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trimethylessigsäure, 2,2,2-Trifluoressigsäure und dergleichen gebildet werden; oder
(2) Salze, die gebildet werden, wenn ein in der Ausgangsverbindung vorliegendes saures Proton entweder durch ein Metallion, z.B. ein Alkalimetallion, ein Erdalkaliion oder ein Aluminiumion ersetzt wird; oder mit einer organischen oder anorganischen Base koordiniert. Verträgliche organische Basen schließen Diethanolamin, Ethanolamin, N-Methylglucamin, Triethanolamin, Tromethamin und dergleichen ein. Verträgliche anorganische Basen schließen Aluminiumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Natriumhydroxid ein.

Es sollte selbstverständlich sein, dass alle Bezugnahmen auf pharmazeutisch verträgliche Salze Lösungsmittel-Additionsformen (Solvate) oder Kristallformen (Polymorphe), wie hier definiert, desselben sauren Additionssalzes einschließen.
„Solvate" bedeutet Lösungsmittel-Additionsformen, welche entweder stöchiometrische oder nicht stöchiometrische Mengen an Lösungsmittel enthalten. Einige Verbindungen neigen dazu, im kristallinen Festzustand ein definiertes, molares Verhältnis an Lösungsmittelmolekülen einzuschließen und so ein Solvat zu bilden. Wenn das Lösungsmittel Wasser ist, ist das gebildete Solvat ein Hydrat, wenn das Lösungsmittel Alkohol ist, ist das gebildete Solvat ein Alkoholat.
„Prodrug" bedeutet eine pharmakologisch inaktive Form einer Verbindung, welche in vivo, z.B. durch biologische Flüssigkeiten oder Enzyme, durch einen Patienten nach Verabreichung in eine pharmakologisch aktive Form der Verbindung umgewandelt wird, um die gewünschte pharmakologische Wirkung zu erzeugen. Ein Prodrug kann vor der Absorption, während der Absorption, nach der Absorption oder an einem spezifischen Ort umgewandelt werden. Obwohl ein Stoffwechsel für viele Verbindungen in erster Linie in der Leber vorkommt, sind fast alle anderen Gewebe und Organe, besonders die Lunge imstande, verschiedene Grade des Stoffwechsels durchzuführen. Prodrug-Formen der Verbindungen können zum Beispiel verwendet werden, um die Bioverfügbarkeit zu verbessern, Patientenverträglichkeit wie durch Maskieren oder Verringerung unangenehmer Charakteristika, wie bitterer Geschmack oder gastrointestinale Reizbarkeit, zu verbessern, die Löslichkeit wie für intravenöse Verwendung zu ändern, für verzögerte oder verlängerte Freisetzung oder Abgabe zu sorgen, die Erleichterung der Formulierung zu verbessern oder eine Ort-spezifische Abgabe der Verbindung bereitzustellen. Hier schließt eine Bezugnahme auf eine Verbindung Prodrug-Formen einer Verbindung ein. Prodrug-Formen werden in The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992, Kapitel 8: „Prodrugs and Drug delivery Systems" S. 352-401; Design of Prodrugs, herausgegeben von H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, hrsg. von E. B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977; und Drug Delivery Systems, hrsg. von R. L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980 beschrieben.
„Patient" bedeutet Säugetiere und Nicht-Säugetiere. Säugetiere bedeutet jedes Mitglied der Säugetierklasse, einschließlich aber nicht beschränkt auf Menschen, nichtmenschliche Primaten wie Schimpansen und andere Menschenaffen und Affenspezien; Nutztiere wie Vieh, Pferde, Schafe, Ziegen und Schweine; Haustiere wie Kaninchen, Hunde und Katzen; Versuchstiere, einschließlich Nagetiere wie Ratten, Mäuse und Meerschweinchen und dergleichen. Beispiele für Nicht-Säugetiere schließen Vögel, Reptilien und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine Menge einer Verbindung, die, wenn sie an einen Patienten zum Behandeln eines Erkrankungszustandes verabreicht wird, ausreichend ist, um eine derartige Behandlung des Erkrankungszustandes zu bewirken. Die „therapeutisch wirksame Menge" wird variieren, abhängig von der Verbindung und des behandelten Erkrankungszustandes, der Schwere oder der behandelten Erkrankung, dem Alter und der relativen Gesundheit des Patienten, dem Weg und Form der Verabreichung, dem Urteil des behandelnden Arztes oder Tierarztes und anderen Faktoren.
„Pharmakologische Wirkung" wie hier verwendet, umfasst die in dem Patienten erzeugten Wirkungen, welche das beabsichtigte Ziel einer Therapie erreichen. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet eine pharmakologische Wirkung, dass den primären Anzeichen bei einem behandelten Patienten vorgebeugt, diese erleichtert oder verringert werden. Zum Beispiel würde eine pharmakologische Wirkung eine sein, welche zu einer Verhinderung, Erleichterung oder Verringerung von primären Anzeichen in einem behandelten Patienten führt. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform bedeutet eine pharmakologische Wirkung, dass Störungen oder Symptome von primären Anzeichen des behandelten Patienten verhindert, erleichtert oder verringert werden. Zum Beispiel würde eine pharmakologische Wirkung eine sein, welche zu einer Verhinderung oder Verringerung von primären Anzeichen in einem behandelten Patienten führt.
„Erkrankungszustand" bedeutet jede Erkrankung, Zustand, Symptom oder Anzeichen.
„Behandeln" oder „Behandlung" eines Erkrankungszustandes schließt ein:

(1) Verhindern des Erkrankungszustandes, d.h. Bewirken, dass sich die klinischen Symptome des Erkrankungszustandes in einem Patienten, weicher dem Erkrankungszustand ausgesetzt oder dafür anfällig sein kann, aber der noch keine Symptome des Erkrankungszustandes verspürt oder zeigt, nicht entwickeln;
(2) Hemmen des Erkrankungszustandes, d.h. Anhalten der Entwicklung des Erkrankungszustandes oder seiner klinischen Symptome; oder
(3) Linderung des Erkrankungszustandes, d.h. Bewirken einer vorübergehenden oder permanenten Regression des Erkrankungszustandes oder seiner klinischen Symptome.

„Antagonist" bedeutet ein Molekül wie eine Verbindung, ein Arzneimittel, ein Enzyminhibitor oder ein Hormon, welches die Wirkung eines anderen Moleküls oder einer Rezeptorstelle verringert oder verhindert.
„Blasenstörungen" schließen Blasenauslassobstruktion, Harninkontinenz, verringerte Blasenkapazität, Miktionsfrequenz, Dranginkontinenz, Stressinkontinenz, verringerte Blasenkapazität, Miktionsfrequenz, Dranginkontinenz, Stressinkontinenz, Hyperreaktivität der Blase, benigne Prostatahypertrophie (BPH), Prostatitis, Detrusorhyperreflexie, Harnfrequenz, Nykturie, Harndrang, Blasenüberfunktion, Pelvis Hypersensitivität, Urethritis, Beckenschmerz, Prostatodynie, Zystitis oder idiopathische Blasenhypersensitivität ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Blasenauslassobstruktion" schließt benigne Prostatahypertrophie (BPH), Urethrastrikturerkrankung, Tumore und dergleichen ein, ist aber nicht darauf beschränkt. Sie äußert sich symptomatisch gewöhnlich als blockierend (niedere Ausflussraten, Harnverhaltung und dergleichen) oder irritativ (Drang, suprapubischer Schmerz und dergleichen).
„Ausscheidungsinsuffizienz" schließt urethrale Hypermobilität, intrinsische Sphinkterschwäche oder gemischte Inkontinenz ein, ist aber nicht darauf beschränkt. Sie äußert sich symptomatisch gewöhnlich als Stressinkontinenz.
„pelvine Hypersensitivität" schließt Beckenschmerz, interstitielle (Zelt) Zystitis, Prostadynie, Prostatis, Vulvadynie, Urethritis, Orchialgie und dergleichen ein, ist aber nicht darauf beschränkt. Sie äußert sich symptomatisch als Schmerz, Entzündung oder Unbehagen, das sich auf die Beckenregion bezieht und gewöhnlich Symptome einer Blasenüberfunktion einschließt.
„Schmerz" bedeutet die mehr oder weniger lokale Empfindung von Unbehagen, Leid oder Qual, die der Stimulierung von spezialisierten Nervenenden folgt. Es gibt viele Arten von Schmerz, einschließlich aber nicht beschränkt auf schießende Schmerzen, Phantomschmerzen, reißende Schmerzen, akuten Schmerz, entzündungsbedingten Schmerz, neuropathischen Schmerz, komplex regionalen Schmerz, Neuralgie, Neuropathie und dergleichen (Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28. Ausgabe, W.B. Saunders Company, Philadelphia, Pa.). Das Ziel der Schmerzbehandlung ist es, den Grad der Schmerzstärke, der von einem Patienten in Behandlung wahrgenommen wird, zu verringern.
Die ganze Anmeldung hindurch werden die nachstehenden Abkürzungen mit den nachstehenden Bedeutungen verwendet:

BINAP 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl

DMAP 4-Dimethylaminopyridin

DMF N,N-Dimethylformamid

DMSO Dimethylsulfoxid

EtOAc Ethylacetat

THF Tetrahydrofuran
Nomenklatur:
Im Allgemeinen beruht die in dieser Patentanmeldung verwendete Nomenklatur auf Autonom^TM Vers. 4,0, einem computergesteuerten System des Beilsteininstituts für die Bildung der systematischen IUPAC Nomenklatur. Zum Beispiel wird eine Verbindung der Formel I, wobei G¹ ein Rest der Formel a ist, A Phenyl ist, G² ein Rest der Formel c ist, und R¹ Phenyl ist 2-Phenyl-5-(5-phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)pyrimidin-4-carbonsäure genannt.
Unter den Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden gewisse Verbindungen der Formel I oder einzelne Isomere, racemische oder nicht racemische Gemische von Isomeren oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon bevorzugt:
Zum Beispiel schließen bevorzugte Verbindungen der Formel I jene ein, wobei G¹ aus den Resten a und b, stärker bevorzugt aus dem Rest a ausgewählt ist.
Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, wobei A vorzugsweise aus Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Thienyl, stärker bevorzugt Phenyl, Pyridinyl und Thienyl ausgewählt ist, die alle wie hier definiert gegebenenfalls substituiert sind. Besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, wobei A Phenyl ist.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen auch jene ein, wobei G² aus den Resten c, d, e, f, g, h, i und j, stärker bevorzugt aus den Resten c, d und g ausgewählt ist.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, wobei R¹ und R² vorzugsweise Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, -NR'R'', -OR', -SO₂R', -NSO₂R', -COR', Cyano, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl sind, und R¹ und R², falls benachbart, zusammengenommen mit den Kohlenstoffen, an die sie gebunden sind, auch einen aromatischen Ring bilden können, der gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C₁-C₆-Alkyl, Halogen, Cyano oder C₁-C₆-Alkoxy substituiert ist; stärker bevorzugt ist R¹ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Halogen, -OR', -SO₂R', -COR', Nitro oder Cyano; noch stärker bevorzugt ist R¹ gegebenenfalls substituiertes Phenyl.
Exemplarisch besonders bevorzugte Verbindungen oder einzelne Isomere, racemische oder nicht racemische Gemische von Isomeren oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon schließen jene ein, wobei A gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist.
Ferner schließen besonders bevorzugte Verbindungen oder einzelne Isomere, racemische oder nichtracemische Gemische von Isomeren oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon, jene ein, wobei G¹ ein Rest der Formel a ist. Besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, wobei G¹ ein Rest der Formel a ist, und G² ein Rest der Formel c ist. Stärker bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, wobei G¹ ein Rest der Formel a ist, G² ein Rest der Formel c ist und A gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist. Bevorzugt wird eine Untergruppe von Verbindungen, wobei G¹ ein Rest der Formel a ist, G² ein Rest der Formel c ist, A gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, und R¹ Phenyl ist. Auch bevorzugt wird eine Untergruppe von Verbindungen, wobei G¹ ein Rest der Formel a ist, G² ein Rest der Formel c ist, A gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, und R¹ aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Halogen, -OR', -SO₂R', -COR', Nitro und Cyano ausgewählt ist. Eine andere Gruppe von bevorzugten Verbindungen der Formel I sind jene, wobei G¹ ein Rest der Formel a ist, G² ein Rest der Formel c ist und A gegebenenfalls substituiertes Thienyl ist.
Exemplarisch bevorzugte Verbindungen der Formel I, wobei G¹ ein Rest der Formel a ist, und G² ein Rest der Formel c ist und A gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, schließen: 2-Phenyl-5-(5-phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)pyrimidin-4-carbonsäure und 5-[5-(4-Fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]-2-phenylpyrimidin-4-carbonsäure ein.
Ein Beispiel für eine Verbindung, wobei G¹ ein Rest der Formel a ist, und G² ein Rest der Formel c ist und A gegebenenfalls substituiertes Thienyl ist, ist 2-Phenyl-5-(5-thiophen-3-ylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)pyrimidin-4-carbonsäure.
Ferner bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, wobei G¹ ein Rest der Formel a ist, und G² ein Rest der Formel d ist. Stärker bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, wobei G¹ ein Rest der Formel a ist, G² ein Rest der Formel d ist, und R¹ gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist. 1-Phenyl-3-(5-phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)-1H-pyrazol-4-carbonsäure ist ein Beispiel einer derartigen Verbindung.
Eine andere Gruppe von bevorzugten Verbindungen der Formel I ist jene, wobei G¹ ein Rest der Formel a ist, und G² ein Rest der Formeln g, h, i oder j ist. Stärker bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, wobei G¹ ein Rest der Formel a ist, und G² ein Rest der Formel g ist. Besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, wobei G¹ ein Rest der Formel a ist, G² ein Rest der Formel g ist, und R¹ gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist. Eine bevorzugte Untergruppe von Verbindungen, wobei G¹ ein Rest der Formel a ist, G² ein Rest der Formel g ist, A gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, und R¹ Phenyl ist.
Auch bevorzugt wird eine Untergruppe von Verbindungen, wobei G¹ ein Rest der Formel a ist, G² ein Rest der Formel g ist, A gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, und R¹ aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Halogen, -OR', -SO₂R', -COR', Nitro und Cyano ausgewählt ist. 3-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)isonikotinsäure ist ein Beispiel einer derartigen Verbindung.
Eine andere bevorzugte Untergruppe von Verbindungen, wobei G¹ ein Rest der Formel a ist, G² ein Rest der Formel g ist, A gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, ist jene, wobei R¹ und R², falls benachbart, zusammengenommen mit den Kohlenstoffen, an die sie gebunden sind, auch einen aromatischen Ring bilden können, der gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C₁-C₆-Alkyl, Halogen, Cyano oder C₁-C₆-Alkoxy substituiert ist.
Ferner schließen besonders bevorzugte Verbindungen oder einzelne Isomere, racemische oder nicht racemische Gemische von Isomeren oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon jene ein, wobei G¹ ein Rest der Formel b ist. Besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, wobei G¹ ein Rest der Formel b ist, G² ein Rest der Formel c ist und A gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist. Noch stärker bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, wobei G¹ ein Rest der Formel b ist, G² ein Rest der Formel c ist, A gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, und R¹ gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist. Ein Beispiel einer derartigen Verbindung ist 5-(Biphenyl-4-ylmethoxycarbonylamino)-2-phenylpyrimidin-4-carbonsäure.
Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung können durch Verfahren hergestellt werden, die in den veranschaulichenden synthetischen Reaktionsschemen, die nachstehend gezeigt und beschrieben werden, dargestellt werden.
Die bei der Herstellung dieser Verbindungen verwendeten Startmaterialien und Reagenzien sind im Allgemeinen entweder von kommerziellen Lieferanten wie Aldrich Chemical Co. erhältlich oder werden durch Verfahren, die den Fachleuten bekannt sind, durch Folgen von Verfahren, die in Bezugnahmen wie Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Söhne: New York, 1991, Bände 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Wissenschaftsverlag, 1989, Bände 1-5 und Ergänzungsbände; und Organic Reactions, Wiley & Söhne: New York, 1991, Bände 1-40 dargelegt werden, hergestellt. Die nachstehenden synthetischen Reaktionsschemen sind nur zur Veranschaulichung einiger Verfahren, durch welche die Verbindungen der vorliegenden Erfindung synthetisiert werden können, und verschiedene Modifikationen können an diesen synthetischen Reaktionsschemen gemacht und dem Fachmann durch Hinweisen auf die Offenbarung, die in dieser Patentanmeldung enthalten ist, nahe gelegt werden.
Die Startmaterialien und die Zwischenprodukte der synthetischen Reaktionsschemen können, falls gewünscht unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, einschließlich aber nicht beschränkt auf Filtration, Destillation, Kristallisation, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden. Derartige Materialien können unter Verwendung herkömmlicher Mittel, einschließlich physikalischer Konstanten und spektraler Daten charakterisiert werden.
Wenn nicht gegenteilig angegeben; finden die hier beschriebenen Umsetzungen vorzugsweise bei Atmosphärendruck, bei einem Temperaturbereich von etwa –78 °C bis etwa 150 °C, stärker bevorzugt von etwa 0 °C bis etwa 125 °C und am stärksten bevorzugt und für gewöhnlich bei etwa Raumtemperatur (oder Umgebungs-), z.B. etwa 20 °C statt.
Schema 1: Herstellung von Verbindungen der Formel I
Das nachstehende Schema beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wobei G¹ und G² wie vorstehend definiert sind.
Im Allgemeinen kann ein 2-Aminoheteroarylcarboxylat, wobei Het ein Heteroarylring wie für den Rest G² vorstehend definiert ist, und R eine Schutzgruppe wie ein C₁-C₆-Alkyl oder ein Trimethylsilylethylrest ist, mit Phosgen in einem inerten Lösungsmittel acyliert werden, um das Isocyanat zu ergeben, das später mit einem 2-Hydroxymethylderivat der allgemeinen Formel 1 umgesetzt werden kann, um das Carbamat-Carboxylesterderivat zu ergeben, welches im Anschluss an eine Hydrolyse des Carboxylesterrestes eine Benzoesäure der Formel I ergeben kann. Die Acylierung mit Phosgen ist auf dem Fachgebiet, zum Beispiel in Ozaki, Chem. Rev. 1972, 72, 457-496 gut beschrieben. Die Kondensation des Isocyanats mit einem 2-Hydroxymethylderivat der allgemeinen Formel 1 kann in der Gegenwart einer Base, zum Beispiel Triethylamin oder Dimethylaminopyridin (DMAP) erfolgen. Die Hydrolyse des Esterrestes kann unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, zum Beispiel mit einem Alkalihydroxid wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid in einer C₁-C₆-Alkanollösung erfolgen, um die Säure der Formel Ia herzustellen.
Schema 2: Herstellung von Verbindungen der Formel 1
Im Allgemeinen können Verbindungen der Formel 1 wobei G¹ a ist, aus 5-Brombenzofuran-2-carboxylat mit der passenden Boronsäure in der Gegenwart eines Katalysators vorzugsweise Tetrakistriphenylphosphinpalladium und einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumphosphat, gefolgt von einer Reduktion der Säure, zum Beispiel mit Lithiumaluminiumhydrid oder Borhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF, Diethylether oder 1,2-Dimethoxyethan hergestellt werden. Die Synthese von 5-Brombenzofuran-2-carboxylat kann von 5-Bromsalicylaldehyd und Diethylbrommalonat in der Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat erfolgen.
Schema 2a
In einer anderen Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel 1, wobei G¹ ein Rest der Formel b ist, im Handel erhältlich oder können durch Umsetzen von 4-Halogenbenzaldehyd mit dem passenden Boranderivat, gefolgt von einer Hydrierung oder Reduktion des Aldehydrestes, zum Beispiel mit Natriumborhydrid, um das passende Phenylmethanolderivat (Schema 2a) zu ergeben, hergestellt werden. Derartige Verfahren sind auf dem Fachgebiet, zum Beispiel in Zhang et al. (1999), Tetrahedron Lett., 40, 32, 5813-5816 gut beschrieben.
Schema 3: Herstellung von Aminen der allgemeinen Formeln 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 und 9
Gewisse Amine der Formeln 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 und 9, wobei R¹ und R² wie vorstehend beschrieben sind, und R eine Schutzgruppe ist, sind im Handel erhältlich oder können durch Verfahren, die den Fachleuten bekannt sind, hergestellt werden.
Zum Beispiel können Amine der allgemeinen Formel 2 wobei der Heteroarylrest eine Pyrimidinylgruppe ist, und R¹ und R² wie in der Erfindung beschrieben sind, aus der 5-Halogenpyrimidincarbonsäure der Formel n, wobei X ein Halogen ist, hergestellt werden. Zum Beispiel kann ein passendes Starkmaterial die 5-Brom-2-phenylpyrimidincarbonsäure sein, welche wie in Kunekell et al., Chem. Ber. 1902, 35, 3164 beschrieben, hergestellt werden kann. Die Umwandlung des Carbonsäurehalogenids n zu der Aminocarbonsäure o kann durch Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, zum Beispiel mit wässrigem Ammoniak wie zum Beispiel in Grant et al.; Can. J. Chem. 1956, 34; 1444 beschrieben, erfolgen. Die Säure der allgemeinen Formel o kann einer Veresterung unterzogen werden, um den 5-Amino-2-phenylpyrimidincarboxylester der allgemeinen Formel 2 zu ergeben, wobei R eine Schutzgruppe wie C₁-C₆-Alkyl oder Trimethylsilylethyl ist.
Schema 3a
Die Herstellung von Verbindungen der Formel 3 wobei der Heteroarylrest eine Pyrazolylgruppe ist, R¹ Phenyl ist, und R² Wasserstoff ist, kann von dem Cyanoacetat der allgemeinen Formel p, mit Benzaldehydphenylhydrazon q wie in Massa S. et al, J. Heterocycl. Chem. 1990, 27(6), 1805-1809 beschrieben, erfolgen (Schema 3a).
Verbindungen der Formel 4 wobei der Heteroarylrest eine Pyrazinylgruppe ist, und R¹ und R² Wasserstoff sind, können durch Veresterung von dem im Handel erhältlichen Säurederivat wie in Ellingson et al, J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 1711 beschrieben, hergestellt werden. Verbindungen der Formel 4, wobei R¹ und R² wie hier definiert sind, werden in der Literatur gut beschrieben.
Zum Beispiel beschreiben Lang et al. Helv. Chim. Acta 1986, 793-802 und Thompson et al., J. Org. Chem. 1988, 2052-2055 die Herstellung von 3-Amino-6-phenylpyrazin-2-carbonsäuremethylester. Zusätzlich beschreibt zum Beispiel Thompson die Herstellung der Verbindung, die mit Furanyl oder mit Methoxyphenyl substituiert ist. In einem anderen Beispiel beschreiben Ellingson et al., J. Am. Chem. Soc. 1949, 2798 und Russ et al., Arch. Pharm. 1992, 761-768 die Herstellung von 3-Amino-6-brompyrazin-2-carbonsäuremethylester.
Gewisse Verbindungen der Formeln 6, 7, 8 und 9, wobei der Heteroarylrest eine Pyridinylgruppe ist, und R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, sind im Handel erhältlich. Andere sind auf dem Fachgebiet gut beschrieben. Zum Beispiel werden 3-Aminopyridin-2-carbonsäureethylester und 5-Aminopyridin-2-carbonsäureester in Min, R.S. et al., Chem. Heterocycl.Compd. 1998, 24(8), 885-886 beschrieben; 4-Aminonikotinsäuremethylester wird in Leroy, F. et al., Synth. Commun. 1996, 26, 12, 2257-2272 beschrieben; 2-Aminonikotinsäuremethylester wird in Koller, Chem. Ber. 1927, 60 408 beschrieben; und 4-Aminochinolin-3-carbonsäuremethylester und 3-Aminochinolin-4-carbonsäuremethylester werden in Godard, A. et al., J. Heterocycl. Chem. 1980, 17, 465-473 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung sind IP-Rezeptorantagonisten. Die IP-Rezeptorantagonisten wie jene, die in dieser Erfindung beschrieben werden, weisen vorzugsweise einen Nutzen bei Blasenstörungen verbunden mit Blasenauslassobstruktion und Harninkontinenzzuständen wie Blasenauslassobstruktion, Harninkontinenz, verringerter Blasenkapazität, Miktionsfrequenz, Dranginkontinenz, Stressinkontinenz, Hyperreaktivität der Blase, benigner Prostatahypertrophie (BPH), Prostatitis, Detrusorhyperreflexie, Harnfrequenz, Nykturie, Harndrang, Blasenüberfunktion, pelviner Hypersensitivität, Urethritis, Beckenschmerz, Prostatodynie, Zystitis und idiopathischer Blasenhypersensitivität auf.
Bevorzugte Verbindungen weisen in vivo auch antientzündliche und/oder analgetische Eigenschaften auf. Folglich sind die bevorzugten Verbindungen als Antiphlogistika und/oder Analgetika in Säugetieren, besonders Menschen nützlich. Sie finden eine Anwendung bei Schmerzzuständen aufgrund verschiedenster Ursachen, einschließlich aber nicht beschränkt auf entzündlichen Schmerz, chirurgischen Schmerz, viszeralen Schmerz, Zahnschmerz, prämenstruellen Schmerz, zentralen Schmerz, Schmerz, der auf Verbrennungen, Migräne oder Klusterkopfschmerzen, Nervenverletzung, Neuritis, Neuralgien, Vergiftung, ischämische Verletzung, interstitielle Zystitis, Krebsschmerz, virale, parasitäre oder bakterielle Infektion, posttraumatische Verletzungen (einschließlich Frakturen und Sportverletzungen) zurückzuführen ist und Schmerz verbunden mit funktionellen Darmstörungen wie Reizkolon.
Bevorzugte Verbindungen finden auch eine Anwendung bei entzündlichen Zuständen aufgrund verschiedenster Ursachen, einschließlich aber nicht beschränkt auf bakterielle, Pilz- oder virale Infektionen, Gelenksrheumatismus, Osteoarthrose, Operation, Blaseninfektion oder idiopathische Blasenentzündung, Überbeanspruchung, Alter oder Ernährungsmängel, Prostatitis und Konjunktivitis.
Bevorzugte Verbindungen finden auch eine Anwendung bei der Behandlung von hypotensiven Gefäßerkrankungen wie Hypotonie verbunden mit septischem Schock.
Außerdem finden die bevorzugten Verbindungen auch eine Anwendung bei der Behandlung von Atemwegserkrankungen wie Allergien und Asthma.
Diese und andere therapeutische Verwendungen werden zum Beispiel in Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, neunte Ausgabe, McGraw-Hill, New York, 1996, Kapitel 26, 601-616; und Coleman, R.A., Pharmacological Reviews, 1994, 46, 205-229 beschrieben.
Die Bindungsaffinität der Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung zu dem beabsichtigten Ziel wurde mit dem in vitro IP-Rezeptorbindungsassay menschlicher Blutplättchen wie ausführlicher in Beispiel 11 beschrieben, gemessen. In der nachstehenden Tabelle werden Beispiele von in vitro IP-Rezeptorbindungsdaten menschlicher Blutplättchen von spezifischen Verbindungen dieser Erfindung gegeben:
Die Inhibition von Blasenkontraktionen durch Verbindungen dieser Erfindung können mit Hilfe von in vivo Versuchen wie einer Inhibition von Blasenkontraktionen, die durch isovolumetrische Blasendehnung in Ratten induziert werden und einer Inhibition der Volumen induzierten Kontraktionen in Ratten wie ausführlicher in den Beispielen 14 beziehungsweise 15 beschrieben, untersucht werden. Die antientzündliche/analgetische Wirkung der Verbindungen dieser Erfindung können mit Hilfe von in vivo Versuchen wie dem Carrageenan Pfotenassay an Ratten, dem Freund's Complete Adjuvans induzieren Versuch an Ratten und dem Carbaprostacyclin-induzierten Krümmungstest wie ausführlicher in den Beispielen 12, 13 beziehungsweise 17 beschrieben, untersucht werden. Die Wirkung bei der Inhibition von septischem Schock kann mit Hilfe von in vivo Versuchen wie dem Assay der Aushebung einer Endotoxin-induzierten Hypotonie in Ratten wie ausführlicher in dem Beispiel 16 beschrieben, untersucht werden.
Die vorliegende Erfindung schließt Arzneimittel, umfassend mindestens eine Verbindung der Formel I der vorliegenden Erfindung oder ein einzelnes Isomer, ein racemisches oder nicht racemisches Gemisch von Isomeren oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon, zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Bestandteilen ein.
Im Allgemeinen werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer therapeutisch wirksamen Menge auf jeglichen verträglichen Verabreichungsmodi für Mitteln, die ähnlichen Verwendungen dienen, verabreicht. Geeignete Dosierungsbereiche sind typischerweise 1-500 mg täglich, vorzugsweise 1-100 mg täglich und am stärksten bevorzugt 1-30 mg täglich, abhängig von zahlreichen Faktoren wie der Schwere der zu behandelnden Erkrankung, dem Alter und der relativen Gesundheit des Patienten, der Wirksamkeit der verwendeten Verbindung, dem Weg und Form der Verabreichung, der Indikation, auf welche die Verabreichung gerichtet ist und den Vorlieben und der Erfahrung des betreffenden Arztes. Jemand mit durchschnittlicher Qualifikation auf dem Fachgebiet der Behandlung derartiger Erkrankungen wird in der Lage sein, ohne übermäßiges Experimentieren und in Abhängigkeit von der persönlichen Erfahrung und der Offenbarung dieser Anmeldung, eine therapeutisch wirksame Menge an Verbindungen der vorliegenden Erfindung für eine gegebene Erkrankung zu ermitteln.
Im Allgemeinen werden Verbindungen der vorliegenden Erfindung als pharmazeutische Formulierungen verabreicht, einschließlich jenen, die für die orale (einschließlich buccale und sublinguale), rektale, nasale, topische, pulmonale, vaginale oder parenterale (einschließlich intramuskuläre, intraarterielle, intrathekale, subkutane und intravenöse) Verabreichung geeignet sind, oder in einer Form, die zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist. Die bevorzugte Art und Weise der Verabreichung ist im Allgemeinen die Orale unter Verwendung eines passenden täglichen Dosierungsschemas, welches gemäß dem Grad der Beschwerden eingestellt werden kann.
Eine Verbindung oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zusammen mit einem oder mehreren herkömmlichen Hilfsstoffen, Trägern oder Verdünnungsmittel in die Form von Arzneimitteln und Dosierungseinheiten gebracht werden. Die Arzneimittel und die Dosierungsformen können aus herkömmlichen Bestandteilen in herkömmlichen Verhältnissen mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Grundbestandteile bestehen, und die Dosierungseinheitsformen können jede geeignete wirksame Menge an Wirkstoff enthalten, die dem beabsichtigten, täglich zu verwendenden Dosierungsbereich entspricht. Die Arzneimittel können als Feststoffe wie Tabletten oder gefüllte Kapseln, Semisolids, Pulver, Formulierungen mit verlängerter Freisetzung oder Flüssigkeiten wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder gefüllte Kapseln für die orale Verwendung; oder in der Form von Suppositorien für die rektale oder vaginale Verabreichung; oder in der Form von sterilen injizierbaren Lösungen für die parenterale Verwendung verwendet werden. Formulierungen, die etwa ein (1) Milligramm an Wirkstoff oder allgemeiner etwa 0,01 bis etwa einhundert (100) Milligramm pro Tablette enthalten, sind demgemäß geeignete repräsentative Dosierungseinheitsformen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer breiten Vielfalt von Dosierungsformen zur oralen Verabreichung formuliert werden. Die Arzneimittel und Dosierungsformen können eine Verbindung oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon als aktiven Bestandteil umfassen. Die pharmazeutisch verträglichen Träger können entweder fest oder flüssig sein. Feste Präparatsformen schließen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Kapseln aus Stärkemasse, Suppositorien und dispergierbare Granulate ein. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, welche auch als Verdünnungsmittel, Geschmackstoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspensionsmittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tabletten-Sprengmittel oder Einkapselungsmaterial agieren können. In Pulvern ist der Träger im Allgemeinen ein fein verteilter Feststoff, welcher ein Gemisch mit dem fein verteilten aktiven Bestandteil bildet. In Tabletten wird der aktive Bestandteil im Allgemeinen in geeigneten Verhältnissen mit dem Träger, der die notwendige Bindungsfähigkeit aufweist, gemischt und in der gewünschten Form und Größe kompaktiert. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise etwa ein (1) bis etwa siebzig (70) Prozent an aktiver Verbindung. Geeignete Träger schließen Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Der Begriff „Präparat" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit dem Einkapselungsmaterial als Träger zur Bereitstellung einer Kapsel, in welcher der aktive Bestandteil mit oder ohne Träger von einem Träger umgeben ist, welcher in Verbindung mit ihm ist, einschließen. Gleichermaßen sind Kapseln aus Stärkemasse und Lutschtabletten eingeschlossen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Kapseln aus Stärkemasse und Lutschtabletten können als feste Formen für die orale Verabreichung geeignet sein.
Andere für die orale Verabreichung geeignete Formen schließen flüssige Präparatsformen, einschließlich Emulsionen, Sirupe, Elixiere, wässrige Lösungen, wässrige Suspensionen oder feste Präparatsformen ein, welche zur Umwandlung kurz vor der Anwendung in flüssige Präparatsformen beabsichtigt sind. Emulsionen können in Lösungen, zum Beispiel in wässrigen Propylenglycollösungen hergestellt werden oder können Emulgatoren, wie zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum enthalten. Wässrige Lösungen können durch Lösen des aktiven Bestandteils in Wasser und Zugabe geeigneter farbgebender Stoffe, Geschmackstoffe, Stabilisatoren und Verdickungsmittel hergestellt werden. Wässrige Suspensionen können durch Dispergieren des fein verteilten aktiven Bestandteils in Wasser mit viskosem Material wie natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen bekannten Suspensionsmitteln hergestellt werden. Feste Präparatsformen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein und können außer dem aktiven Bestandteil, farbgebende Stoffe, Geschmackstoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispersionsmittel, Verdickungsmittel, Lösungsvermittler und dergleichen enthalten.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können für die parenterale Verabreichung (z.B. durch Injektion, zum Beispiel Bolus-Injektion oder kontinuierlicher Infusion) formuliert werden und können in einer Dosierungseinheit in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, kleinvolumiger Infusion oder in Mehrfachdosisbehältern mit einem zugegebenen Konservierungsmittel dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können derartige Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln, zum Beispiel Lösungen in wässrigem Polyethylenglycol annehmen. Beispiele für ölige oder nichtwässrige Träger, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Vehikel schließen Propylenglycol, Polyethylenglycol, pflanzliche Öle (z.B. Olivenöl) und injizierbare organische Ester (z.B. Ethyloleat) ein und können Formulierungsmittel wie Konservierungs-, Netzmittel, Emulgatoren oder Suspensionsmittel, Stabilisatoren und/oder Dispersionsmittel enthalten. In einer anderen Ausführungsform kann der Wirkstoff in Pulverform vorliegen, der durch aseptische Isolation eines sterilen Feststoffs oder durch Lyophilisation einer Lösung zur Konstitution in einem geeigneten Vehikel, z.B. sterilem, pyrogenfreien Wasser, vor der Verwendung erhalten wird.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können für die topische Verabreichung an die Epidermis als Salben, Cremen oder Lotionen oder als ein transdermales Pflaster formuliert werden. Salben und Cremen können zum Beispiel mit einer wässrigen oder öligen Grundlage durch Zugabe von geeigneten Verdickungs- und/oder Geliermittel formuliert werden. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und werden im Allgemeinen auch ein oder mehrere Emulgatoren, Stabilisatoren, Dispersionsmittel, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel oder Farbmittel enthalten. Formulierungen, die für die topische Verabreichung in den Mund geeignet sind, schließen Lutschtabletten, umfassend Wirkstoffe in einer aromatisierten Grundlage, gewöhnlich Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant; Pastillen, umfassend den Wirkstoff in einer inerten Grundlage wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum; und Mundwasser, umfassend den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger ein.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können für die Verabreichung als Suppositorien formuliert werden. Ein niedrigschmelzendes Wachs wie ein Gemisch aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter wird zuerst geschmolzen, und der aktive Bestandteil wird zum Beispiel durch Rühren homogen dispergiert. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen von passender Größe geschüttet, welche man abkühlen und fest werden lässt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können für die vaginale Verabreichung formuliert werden. Pessare, Tampons, Cremen, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays enthaltend außer dem Wirkstoff Träger, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, dafür passend zu sein.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können für die nasale Verabreichung formuliert werden. Die Lösungen oder Suspensionen werden direkt in die Nasenhöhle durch herkömmliche Vorrichtungen, zum Beispiel mit einem Tropfenzähler, Pipette oder Spray angewendet. Die Formulierungen können in einer Einzel- oder Mehrfachdosisform bereitgestellt werden. Im letzteren Fall eines Tropfenzählers oder Pipette kann dies von dem Patienten durch Verabreichen eines passenden, vorbestimmten Volumens der Lösung oder Suspension erreicht werden. Im Falle eines Sprays kann dies zum Beispiel durch eine Vorrichtung mit Spraydosierpumpe erreicht werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können für Aerosolverabreichung, insbesondere an die Atmungsorgane, einschließlich der intranasalen Verabreichung formuliert werden. Die Verbindung wird im Allgemeinen eine kleine Partikelgröße, zum Beispiel in der Größenordnung von fünf (5) Mikron oder weniger aufweisen. Eine derartige Partikelgröße kann durch Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, zum Beispiel durch Mikronisieren erhalten werden. Der Wirkstoff wird in einer unter Druck stehenden Packung mit einem geeigneten Treibgas wie einem Chlorfluorkohlenwasserstoff (CFC), zum Beispiel Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan oder Kohlendioxid oder anderen geeigneten Gasen bereitgestellt. Das Aerosol kann auch in geeigneter Weise ein oberflächenaktives Mittel wie Lecithin enthalten. Die Dosis eines Arzneimittels kann durch ein Dosierventil gesteuert werden. In einer anderen Ausführungsform können die Wirkstoffe in einer Form eines trockenen Pulvers, zum Beispiel eines Pulvergemisches der Verbindung in einer geeigneten Pulvergrundlage wie Lactose, Stärke, Stärkederivaten wie Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidin (PVP) bereitgestellt werden. Der Pulverträger wird ein Gel in der Nasenhöhle bilden. Die Pulverzusammensetzung kann in einer Dosierungseinheit, zum Beispiel in Kapseln oder Kartuschen von z.B. Gelatine oder Blisterpackungen dargeboten werden, von denen das Pulver mit Hilfe eines Inhalators verabreicht werden kann.
Falls gewünscht, können die Formulierungen mit magensaftresistenten Überzügen hergestellt werden, die der verlängerten oder kontrollierten Freisetzung des Wirkstoffs angepasst sind. Zum Beispiel können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in transdermalen oder subkutanen Arzneimittelabgabevorrichtungen formuliert werden. Diese Abgabesysteme sind vorteilhaft, wenn eine verlängerte Freisetzung der Verbindung notwendig ist und wenn die Einwilligung des Patienten mit einem Behandlungsschema entscheidend ist. Verbindungen in transdermalen Abgabesystemen sind häufig auf einem festen Träger, der auf der Haut kleben kann, aufgebracht. Die Verbindung von Interesse kann auch mit einem Penetrationsverstärker, z.B. Azon-(1-dodecylazacycloheptan-2-on) kombiniert werden. Abgabesysteme mit verlängerter Freisetzung werden subkutan durch einen operativen Eingriff oder Injektion in die subdermale Schicht insertiert. Die subdermalen Implantate kapseln die Verbindung in einer Lipidlöslichen Membran, z.B. Silikonkautschuk oder einem biologisch abbaubaren Polymer, z.B. Polymilchsäure ein.
Die pharmazeutischen Präparate liegen vorzugsweise in Dosierungseinheitsformen vor. In einer derartigen Form ist das Präparat in Einzeldosen unterteilt, die passende Mengen an dem aktiven Bestandteil enthalten. Die Dosierungseinheit kann ein abgepacktes Präparat sein, wobei die Packung getrennte Präparatsmengen wie abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Fläschchen oder Ampullen enthält. Die Dosierungseinheitsform kann auch eine Kapsel, Tablette, Kapsel aus Stärkemasse oder Lutschtablette selbst sein oder sie kann die passende Anzahl davon in abgepackter Form sein.
Andere geeignete pharmazeutische Träger und deren Formulierungen werden in Remington: The Science und Practice of Pharmacy 1995, herausgegeben von E.W. Martin, Mack Verlagsgesellschaft, 19. Ausgabe, Easton, Pennsylvania beschrieben. Repräsentative pharmazeutische Formulierungen, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung enthalten, werden in den Beispielen 4-10 beschrieben.
BEISPIELE
Die nachstehenden Präparate und Beispiele werden angegeben, um Fachleuten ein klareres Verständnis und das Praktizieren der vorliegenden Erfindung zu ermöglichen. Sie sollten nicht als Einschränkung des Erfindungsbereichs betrachtet werden, sondern nur als Erläuterung und Repräsentation davon.
PRÄPARAT 1 (5-Phenylbenzofuran-2-yl)methanol 1
Schritt 1:
Ethyl-5-brombenzofuran-2-carboxylat
Ein Gemisch aus 5-Bromsalicylaldehyd (10 g, 50 mmol), Diethylbrommalonat (13,1 g, 55 mmol), Kaliumcarbonat (6,9 g, 50 mmol) und 2-Butanon (80 ml) wurde für 16 Std. bei 90 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei 45 °C unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit 1M HCl angesäuert, extrahiert, gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt, um etwa 3,6 g Ethyl-5-brombenzofuran-2-carboxylat zu ergeben, Schmp. 59-60 °C.
Schritt 2:
5-Phenylbenzofuran-2-carbonsäure
Ein Gemisch aus Ethyl-5-brombenzofuran-2-carboxylat (2,5 g, 9,3 mmol), Benzolboronsäure (1,25 g, 10,2 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (118 mg), Natriumcarbonat (3,25 g, 30,6 mmol) in Wasser (25 ml) und Dioxan (25 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre gerührt und für 16 Std. auf 100 °C erhitzt. Die weiße heterogene Masse wurde mit 1M HCl angesäuert, extrahiert, gewaschen, getrocknet und eingedampft, um etwa 2,2 g 5-Phenylbenzofuran-2-carbonsäure zu ergeben, Schmp. 218-220 °C.
Schritt 3:
(5-Phenylbenzofuran-2-yl)methanol 1
Eine in THF (50 ml) gelöste 5-Phenylbenzofuran-2-carbonsäurelösung (2,1 g, 8,8 mmol) wurde in einem Eisbad auf 5 °C abgekühlt, und LiAlH₄ (0,67 g, 17,6 mmol) wurde portionsweise zugegeben und für 1,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Der Überschuss an Reaktionsmittel wurde durch Zugabe von 1M HCl zersetzt, und das angesäuerte Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt, um etwa 1,22 g (5-Phenylbenzofuran-2-yl)methanol 1 zu ergeben, Schmp. 134-135 °C.
Auf ähnliche Weise wurden in Anlehnung an dieses Verfahren, aber Ersetzen von Benzolboronsäure mit den passenden Heteroarylboranderivaten, die nachstehenden Verbindungen der allgemeinen Formel 1 hergestellt:
(5-Pyridinyl-3-ylbenzofuran-2-yl)methanol;
(5-Thiophen-3-ylbenzofuran-2-yl)methanol; und
(5-Pyrimidinyl-2-ylbenzofuran-2-yl)methanol.
BEISPIEL 1 2-Phenyl-5-(5-phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)pyrimidin-4-carbonsäure
Schritt 1:
5-Amino-2-phenylpyrimidin-4-carbonsäure
Zu einer Suspension von 8,75 g (0,0314 Mol) 5-Brom-2-phenylpyrimidin-4-carbonsäure in 69 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid wurden 0,39 g Kupfer(II)sulfat in 1,6 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde verschlossen und für 6 Tage auf 80 °C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Filtration wurde der Feststoff in 100 ml kochendes Wasser eingebracht, filtriert, abgekühlt und mit Essigsäure angesäuert. Filtration und Trocknen ergab 4,40 g 5-Amino-2-phenylpyrimidin-4-carbonsäure als gelbbraunen Feststoff, Schmp. 199-202 °C.
Schritt 2:
5-Amino-2-phenylpyrimidin-4-carbonsäuremethylester
Zu 4,0 g (0,0186 Mol) 5-Amino-2-phenylpyrimidin-4-carbonsäure in einem Eisbad wurden langsam 48 ml Trifluoressigsäureanhydrid gegeben, und das Gemisch wurde für 5 h auf 50 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, mit ein wenig Trifluoressigsäureanhydrid gewaschen und getrocknet. Zu einer Suspension des so erhaltenen Produkts in 50 ml Methanol wurden 0,1 ml 0,5M Natriummethoxid in Methanol gegeben. Das Gemisch wurde für 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und HCl-Gas wurde für eine Stunde hindurchgeperlt. Nach Abkühlen und Filtrieren wurde der Feststoff mit 200 ml 1N NaOH und 200 ml Ether behandelt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft, um 2,43 g 5-Amino-2-phenylpyrimidin-4-carbonsäuremethylester als gelben Feststoff zu ergeben.
Schritt 3:
2-Phenyl-5-(5-phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)pyrimidin-4-carbonsäure-methylester
Zu einer Lösung von 5-Amino-2-phenylpyrimidin-4-carbonsäuremethylester (1,5 g, 6,54 mmol) in Toluol (15 ml) und Pyridin (2,1 ml, 26,2 mmol) wurde unter Stickstoff 20% Phosgen in Toluol (5,9 ml, 11,1 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde für 1 h auf 90 °C erhitzt, auf 25 °C abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene gebracht. THF (30 ml), (5-Phenylbenzofuran-2-yl)methanol (0,55 g, 2,45 mmol) und Triethylamin (0,99 g, 9,8 mmol) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre zu dem Rückstand gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 10 h auf 50 °C erhitzt, dann zur Trockene aufkonzentriert. Chromatographische Reinigung, gefolgt von einer Kristallisation ergab 1,05 g 2-Phenyl-5-(5-phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)pyrimidin-4-carbonsäuremethylester.
Schritt 4:
2-Phenyl-5-(5-phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)pyrimidin-4-carbonsäure
Zu einer Lösung von 2-Phenyl-5-(5-phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)pyrimidin-4-carbonsäuremethylester (0,956 g, 1,99 mmol) in THF (20 ml) wurde Lithiumhydroxid Monohydrat (0,167 g, 3,99 mmol) in 4 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde für 2 h bei 5 °C gerührt, und 1N HCl wurde zugegeben, um den pH-Wert auf 2 einzustellen. Die Lösungsmittel wurden in Vakuum entfernt, und die so erhaltene Suspension wurde filtriert. Eine Umkristallisation des rohen weißen Feststoffs ergab 0,82 g 2-Phenyl-5-(5-phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonyl-amino)pyrimidin-4-carbonsäure, Schmp. 184-185 °C.
Auf ähnliche Weise wurden in Anlehnung an das Verfahren von Beispiel 1, aber Ersetzen von (5-Phenylbenzofuran-2-yl)methanol in Stufe 4 mit den passenden Benzofuran-2-yl-methanolderivaten die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
5-[5-(4-Fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]-2-phenylpyrimidin-4-carbonsäure, Schmp. 181,5-181,8 °C; oder
2-Phenyl-5-(5-thiophen-3-ylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)pyrimidin-4-carbonsäure, Schmp. 191,9-192,2 °C.
Aus ähnliche Weise lieferte das Folgen des Verfahrens von Beispiel 1 und Ersetzen von (5-Phenylbenzofuran-2-yl)methanol in Stufe 4 mit Biphenyl-4-methanol 5-(Biphenyl-4-ylmethoxycarbonylamino)-2-phenylpyrimidin-4-carbonsäure, Schmp. 172,7-173,1 °C.
BEISPIEL 2 1-Phenyl-3-(5-phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
Schritt 1:
2-(Trimethylsilyl)ethylcyanoacetat
Zu einem Gemisch aus Cyanoessigsäure (17,0 g, 200 mmol), 2-(Trimethylsilyl)ethanol (26,0 g, 220 mmol) und DMAP (2,44 g, 20 mmol) wurde vorsichtig Dicyclohexylcarbodiimid (45,4 g, 220 mmol) gegeben. Unmittelbar danach sonderte sich ein weißer Niederschlag aus N,N-Dichlorurethan ab, und das Gemisch ließ man über Nacht bei Raumtemperatur rühren.
Das Gemisch wurde filtriert, um das N,N-Dichlorurethan zu entfernen, und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Ether aufgenommen, mit Wasser, 5% wässriger Essigsäure, gesättigter NaHCO₃-Lösung, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Verdampfen des Ethers lieferte das Rohprodukt, welches unter Hochvakuum fraktioniert wurde. Die Fraktion, die bei 102-104 °C siedete, wurde gesammelt, um 30,41 g 2-(Trimethylsilyl)ethylcyanoacetat als farblose Flüssigkeit zu ergeben.
Schritt 2:
2-(Trimethylsilyl)ethyl-3-amino-1-phenylpyrazol-4-carboxylat
2-(Trimethylsilyl)ethylcyanoacetat (30,0 g, 167 mmol), Triethylorthoformiat (23,8 g, 160 mmol) und 34,1 g (334 mmol) Essigsäureanhydrid wurden unter N₂ vereinigt und für 24 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemp. abgekühlt, dann unter Hochvakuum fraktioniert. Die Fraktion, die bei ~143 °C siedete, wurde gesammelt, um 28,3 g (73%) zu ergeben. Ein NMR zeigte, dass es sich bei diesem Material um ~70% 2-(Trimethylsilyl)ethyl-2-ethoxymethylencyanoacetat und ~30% 2-(Trimethylsilyl)ethylcyanoacetat (Startmaterial) handelte. Es wurde keine weitere Reinigung durchgeführt.
Schritt 3:
2-(Trimethylsilyl)ethyl-3-(N'-benzyliden-N-phenylhydrazino)-2-cyanoacrylat
2-(Trimethylsilyl)ethyl-2-ethoxymethylencyanoacetat (10,0 g, 41,4 mmol) und Benzaldehydphenylhydrazon (8,13 g, 41,4 mmol) wurden unter N₂ in 50 ml Xylenen vereinigt und für 5 h unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, dann mit Hexan (50 ml) behandelt und man ließ es über Nacht rühren. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Hexan gewaschen und getrocknet, um 5,46 g an Rohprodukt zu liefern.
Eine chromatographische Reinigung lieferte 2,69 g (16%) 2-(Trimethylsilyl)ethyl-3-(N'-benzyliden-N-phenylhydrazino)-2-cyanoacrylat als weißen Feststoff.
Schritt 4:
2-(Trimethylsilyl)ethyl-3-amino-1-phenylpyrazol-4-carboxylat
Zu einer Lösung von 2-(Trimethylsilyl)ethyl-3-(N'-benzyliden-N-phenylhydrazino)-2-cyanoacrylat (2,69 g, 6,87 mmol) in 10 ml Ethanol wurden 2,1 ml konz. HCl-Lösung gegeben, und das Gemisch wurde unter Stickstoff für 2 h unter Rückfluss erhitzt. Der Ethanol wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und langsam mit 30 ml kalter 1N NaOH-Lösung behandelt. Die Ethylacetatphase wurde abgetrennt, mit gesätt. Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels lieferte 1,68 g Rohmaterials, welches chromatographisch gereinigt wurde, um 976 mg (47%) 2-(Trimethylsilyl)ethyl-3-amino-1-phenylpyrazol-4-carboxylat als blassgelben Feststoff zu liefern.
Schritt 5:
1-Phenyl-3-(5-phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)-1H-pyrazol-4-carbonsäure-trimethylsilylethylester
Zu einer Lösung von 2-(Trimethylsilyl)ethyl-3-amino-1-phenylpyrazol-4-carboxylat (967 mg, 3,1 mmol) in 11 ml trockenem Toluol und Pyridin (504 mg, 0,52 ml, 6,3 mmol) wurde unter Stickstoff eine Phosgenlösung (2,4 ml einer 1,93M Toluollösung, 4,62 mmol) gegeben. Es bildete sich unmittelbar danach ein weißer Niederschlag, und das Gemisch wurde für 30 min. auf 90 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene gebracht. (5-Phenylbenzofuran-2-yl)methanol 1 (556 mg, 2,48 mmol) und DMAP (40 mg, 0,33 mmol) in 15 ml Toluol wurden unter Stickstoff zu dem Rückstand gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 4 h auf 75 °C erhitzt, dann zur Trockene aufkonzentriert. Eine chromatographische Reinigung lieferte 1,28 g 1-Phenyl-3-(5-phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)-1H-pyrazol-4-carbonsäuretrimethylsilylethylester als blassgelben Feststoff.
Schritt 6:
1-Phenyl-3-(5-phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
Zu einer Lösung von 1-Phenyl-3-(5-phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino-1H-pyrazol-4-carbonsäuretrimethylsilylethylester (1,27 g, 2,29 mmol) in 10 ml DMF wurde unter N₂ Tetra-n-butylammoniumfluorid (2,75 ml einer 1M THF-Lösung, 2,75 mmol) gegeben. Das Gemisch ließ man für 2 h bei Raumtemp. rühren. Das Lösungsmittel wurde unter Hochvakuum (max. 60 °C) verdampft. Wasser wurde zugegeben, und das Gemisch wurde extrahiert. Nach Zugabe von 4 ml 1N HCl schied sich ein weißer Niederschlag ab, welcher abfiltriert wurde. Dieses Material wurde mit 10 ml siedendem EtOH verrieben, um 684 mg 1-Phenyl-3-(5-phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)-1H-pyrazol-4-carbonsäure als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 220,6 °-220,8 °C.
BEISPIEL 3 3-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)isonikotinsäure
Schritt 1:
3-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)isonikotinsäureethylester
Zu einer Lösung von Ethyl-3-aminopyridin-4-carboxylat Hydrochlorid (1,0 g, 4,93 mmol) und Pyridin (1,2 ml, 14,8 mmol) in Toluol (10 ml) wurde unter Argon bei Raumtemperatur 20% Phosgen in Toluol (3,7 ml, 7,15 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde für 1 h auf 90 °C erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockene aufkonzentriert. Das Rohmaterial wurde in Toluol (10 ml) gelöst, (5-Phenylbenzofuran-2-yl)methanol (0,922 g, 4,11 mmol) und DMAP (0,05 g, 0,411 mmol) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde für 18 h auf 90 °C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockene eingedampft.
Eine chromatographische Reinigung ergab 0,538 g 3-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)isonikotinsäureethylester als weißen Feststoff.
Schritt 2:
3-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)isonikotinsäure
Zu einer Lösung von 3-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)isonikotinsäureethylester (0,150 g, 0,36 mmol) in THF (3 ml) wurde bei Raumtemperatur 1,0M LiOH (0,72 ml, 0,72 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde für 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, Wasser wurde zugegeben, gefolgt von 2N HCl, um den pH-Wert auf 1-2 einzustellen, und das Produkt wurde mit EtOAc extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser, dann Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene aufkonzentriert. Eine Reinigung durch Kristallisation ergab 0,072 g 3-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)isonikotinsäure als weißen Feststoff, Schmp. 235,7-238,9 °C.
BEISPIEL 4 Zusammensetzung für die orale Verabreichung
Die Bestandteile werden gemischt und in Kapseln verteilt, wobei jede etwa 100 mg enthält; eine Kapsel würde ungefähr einer gesamten Tagesdosierung entsprechen.
BEISPIEL 5 Zusammensetzung für die orale Verabreichung
Die Bestandteile werden unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methanol verbunden und granuliert. Die Formulierung wird dann getrocknet und mit einer passenden Tablettiermaschine zu Tabletten geformt (enthaltend etwa 20 mg an aktiver Verbindung).
BEISPIEL 6 Zusammensetzung für die orale Verabreichung
Die Bestandteile werden gemischt, um eine Suspension für die orale Verabreichung zu bilden. BEISPIEL 7 parenterale Formulierung (IV)
Der Wirkstoff wird in einem Teil des Wassers für die Injektion gelöst. Eine ausreichende Menge Natriumchlorid wird dann unter Rühren zugegeben, um die Lösung isotonisch zu machen. Die Lösung wird mit dem restlichen Wasser für die Injektion auf das Gewicht gebracht, durch ein 0,2 Mikron Membranfilter filtriert und unter sterilen Bedingungen abgepackt.
BEISPIEL 8 Formulierung für Suppositorien
Die Bestandteile werden auf einem Dampfbad zusammengeschmolzen und gemischt und in Formen, die 2,5 g Gesamtgewicht fassen, geschüttet.
BEISPIEL 9 topische Formulierung
Alle Bestandteile außer Wasser werden verbunden und unter Rühren auf etwa 60 °C erhitzt. Eine ausreichende Menge an etwa 60 °C warmen Wasser wird dann, um die Bestandteile zu emulgieren, unter kräftigem Rühren zugegeben und dann wird Wasser q.s. zu etwa 100 g zugegeben.
BEISPIEL 10
Nasensprayformulierungen
Mehrere wässrige Suspensionen, die etwa 0,025-0,5% der aktiven Verbindung enthalten, werden als Nasensprayformulierungen hergestellt. Die Formulierungen enthalten gegebenenfalls Füllstoffe wie zum Beispiel mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Dextrose und dergleichen. Salzsäure kann zugegeben werden, um den pH-Wert einzustellen. Die Nasensprayformulierungen können über eine Nasenspraydosierpumpe abgegeben werden, die typischerweise etwa 50-100 μl der Formulierung pro Betätigung liefert. Ein typischer Dosisplan beträgt 2-4 Sprühnebel alle 4-12 Stunden.
BEISPIEL 11
In vitro Radioligandenbindungsversuch am IP-Rezeptor menschlicher Blutplättchen
Der in vitro Bindungsversuch am IP-Rezeptor menschlicher Blutplättchen mißt die Stärke einer potenziellen Bindungsaffinität des Arzneimittels zu seinem vorgesehenen Ziel.
Für jedes getestete Arzneimittel wurden die Konzentration, die 50% Inhibition der Bindung (IC₅₀) erzeugt und der Hillslope unter Verwendung iterativer Kurvenanpassungsverfahren bestimmt. Wenn die Kd eines Radioliganden bekannt war, wurde die Inhibitiondissoziationskonstante (Ki) für jedes Arzneimittel gemäß dem Verfahren von Cheng & Prusoff (1973) bestimmt. Für diesen Rezeptor betrug ein typischer Kd unter Verwendung der vorstehenden Versuchsbedingungen 1 exp-8M. Gewöhnlich wurde der negative Logarithmus der Ki(pK_i) vorgelegt.
VERSUCHSANORDNUNG
Die nachstehenden Puffer wurden unter Verwendung des reinsten verfugbaren Wassers hergestellt.

Lysispuffer: 10mM Tris-HCl, 1,0mM EDTA (di-Na) pH 7,5 bei 4 °C

Assaypuffer: 20mM Tris-HCl, 5,0mM MgCl₂ pH 7,4 bei 25 °C

Waschpuffer: 20mM Tris-HCl, 5,0mM MgCl₂ pH 7,4 bei 4 °C
1. Membranpräparation
250 ml plättchenreiches Plasma wurden in 250 ml Zentrifugenröhrchen transferiert und bei 6000 g für 10 min. bei 20 °C rotiert. Pellets wurden dann in IP-Lysispuffer resuspendiert und unter Verwendung eines Polytron (Einstellung 7,1 × 20 sek. brechen) homogenisiert, auf ein Endvolumen von 180 ml gebracht und für 15 min. bei 4 °C bei 40 000 g zentrifugiert. Die Pellets wurden dann in IP-Assaypuffer resuspendiert, die Proteindichte durch BCA Verfahren (Pierce) bestimmt und in 2,0 ml Fläschchen bei –80 °C für eine spätere Verwendung in einem Assay gelagert.
Um mindestens 80% spezifische Bindung zu erhalten, wurden 50 μg Protein/Assayröhrchen in einem Konkurrenzexperiment verwendet. Die endgültige Radioligandenkonzentration betrug 1 bis 3 exp-8M.
2. Konkurrenzassay
Die Membranen wurden bei Raumtemperatur aufgetaut und dann in Assaypuffer auf die passende Konzentration verdünnt.
Zuerst wurden Puffer, Arzneimittel, Radioligand und zuletzt die Membranen zu den Assayröhrchen gegeben.
Die Assayröhrchen wurden für 60 min. bei 25 °C inkubiert.
Die Assayröhrchen wurden über 0,3% PEI vorbehandelten Glasfaser-Filtermatten (GF/B) unter Verwendung eines Packard TopCount 96 Well Zellharvesters filtriert. Die Röhrchen wurden dreimal mit eiskalter 20mM Tris-HCl, 5mM MgCl₂, pH = 7,4 (3 × 0,5 ml/Probe) gespült.
Die gebundene Radioaktivität wurde unter Verwendung einer Flüssigszintillationszählung bestimmt.
BEISPIEL 12
Versuch der Carrageenan-induzierten mechanischen Hyperalgesie
Die antientzündliche/analgetische Wirkung der Verbindungen dieser Erfindung wurde durch den Carrageenan-induzierten mechanischen Hyperalgesie Versuch durch Messen der Inhibition einer Carrageenan-induzierten Pfotenhyperalgesie in der Ratte unter Verwendung einer Modifikation des Verfahrens, das in L.O. Randall und J.J. Selitto, Archives of International Pharmacodynamics, 1957, 11, 409-419 und Vinegar et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1969, 166, 96-103 beschrieben wird, bestimmt.
Männliche Sprague-Dawley-Ratten (130-150 g) wurden gewogen und zufällig Behandlungsgruppen (n = 10) zugeordnet. Um eine mechanische Hyperalgesie zu induzieren, wurden die Ratten mit Halothan leicht narkotisiert und 1% Carrageenan oder Vehikel 1 (100 μl) in die Sohlenoberfläche der linken Hinterpfote verabreicht. Den Ratten wurden Vehikel (10 ml/kg, p.o. oder 1 ml/kg, i.v.) oder Verbindungen dieser Erfindung (zu 1, 3, 10, 30 und 100 mg/kg, p.o.) oder (0,3, 1,0, 3,0 und 10 mg/kg, i.v.) eine Stunde vor der Untersuchung verabreicht. Mechanische Hyperalgesie wurde unter Verwendung eines Analgesiemeters (UGO BASILE, Biological Research Apparatus, Comerio, Italien) gemessen. Die mit Vehikel oder Carrageenan behandelte Hinterpfote wurde Sohlenoberfläche abwärts auf die Kuppel des Geräts gestellt. Ein konstant zunehmender Druck wurde dann an die dorsale Oberfläche der Pfote gelegt. Der Druck, bei welchem die Ratte ihre Pfote zurückzog, zappelte oder quiekte, wurde als Endpunkt betrachtet.
Die Behandlungsgruppen wurden unter Verwendung einer Einweganalyse von Varianzen auf die Pfoten-Wegziehkraft (RESP) verglichen. Paarweise Vergleiche für die mit Arzneimittel behandelten Gruppen zu den Vehikelgruppen wurden unter Verwendung der Fisher-LSD-Strategie und des Dunn-Verfahrens durchgeführt. Prozent-Inhibition der mechanischen Hyperalgesie wurde für jedes Tier berechnet, und der durchschnittliche ID₅₀ Wert wurde unter Verwendung des nachstehenden sigmoidalen Modells abgeschätzt: % Inhibition = 100/(1 + exp((ID50-Dosis)/N))wobei ID₅₀ die Dosis der Verbindung ist, die gebraucht wird, um die Hälfte der Maximalantwort (d.h. 100% in diesem Modell) zu inhibieren und N ein Krümmungsparameter ist.
Die Verbindungen dieser Erfindung waren in diesem Versuch aktiv.
BEISPIEL 13
Versuch der Freund's Adjuvans-induzierten mechanischen Hyperalgesie
Die antientzündliche/analgetische Wirkung der Verbindungen dieser Erfindung kann auch unter Verwendung eines Adjuvans-induzierten Arthritis-Schmerzmodells an der Ratte bestimmt werden, wobei der Schmerz durch die Reaktion des Tiers, wenn der entzündete Fuß gedrückt wird, bewertet wird, unter Verwendung einer Modifikation des Verfahrens, das in J. Hylden et al., Pain 1989, 37, 229-243 beschrieben wird. Die Modifikation schließt die Bewertung der Hyperalgesie an Stelle von Veränderungen in der Aktivität von Rückenmarkneuronen ein.
In Kürze, die Ratten wurden gewogen und zufällig Behandlungsgruppen zugeordnet. Um eine mechanische Hyperalgesie zu induzieren, wurden die Ratten mit Halothan leicht narkotisiert und 100 μl Freund's Complete Adjuvans oder Kochsalzlösung wurde in die Sohlenoberfläche der linken Hinterpfote verabreicht. Vierundzwanzig Stunden später wurden Wasser (Vehikel) oder Verbindungen dieser Erfindung eine Stunde vor der Untersuchung an die Ratten oral verabreicht. Die mechanische Hyperalgesie wurde unter Verwendung eines Analgesiemeters (UGO BASILE, Biological Research Apparatus, Comerio, Italien) gemessen. Die mit Kochsalzlösung oder Carrageenan behandelte Hinterpfote wurde Sohlenoberfläche abwärts auf die Kuppel des Geräts gestellt. Ein konstant zunehmender Kraftreiz wurde dann an die dorsale Oberfläche der Pfote angelegt, und der Druck, bei welchem die Ratte ihre Pfote zurückzog, zappelte oder quiekte, wurde als Endpunkt betrachtet. Die Behandlungsgruppen wurden unter Verwendung einer Einweganalyse von Varianzen auf die Pfoten-Wegziehkraft verglichen. Prozent-Inhibition wurde für jedes Tier in Form von: 100 × ((c/d – c/v) ÷ (s/v – c/v))berechnet,
wobei c/d die Pfoten-Wegziehkraft für die Carrageenan behandelt Pfote in einem Tier ist, an welches ein Arzneimittel verabreicht worden ist; c/v die Pfoten-Wegziehkraft für die mit Carrageenan behandelte Pfote in einem Tier ist, an welches ein Vehikel verabreicht worden ist;
und s/v die Pfoten-Wegziehkraft für die mit Kochsalzlösung behandelte Pfote in einem Tier ist, an welches ein Vehikel verabreicht worden ist. Die Aussagekraft wurde unter Verwendung des Student-t-Tests bestimmt.
Die erfindungsmäßigen Verbindungen waren in diesem Versuch aktiv.
BEISPIEL 14
Inhibition der durch isovolumetrische Blasendehnung induzierten Blasenkontraktionen in Ratten
Die Inhibition der Blasenkontraktionen wurde durch einen Versuch unter Verwendung einer Modifikation des Verfahrens, das in C.A. Maggi et al., J. Pharm. and Exper. Therapeutics 1984, 230, 500-513 beschrieben wird, bestimmt.
In Kürze, männliche Sprague-Dawley-Ratten (200-250 g) wurden gewogen und zufällig Behandlungsgruppen zugeordnet. Ein Katheter wurde durch die Harnröhre in die Blase insertiert, um Blasenkontraktionen zu induzieren und eine warme Kochsalzlösung (5 ml) wurde eingegossen. Rhythmische Kontraktionen wurden in etwa 30% der Tiere erzeugt. Die erfindungsmäßigen Verbindungen (0,1, 0,3 oder 1 mg/kg) wurden zu Beginn der regelmäßigen rhythmischen Kontraktionen intravenös verabreicht. Die Wirkung auf die rhythmischen Kontraktionen wurde dann gemessen.
Die Verbindungen dieser Erfindung waren in diesem Versuch aktiv.
BEISPIEL 15
Inhibition der Volumen induzierten Kontraktionen in Ratten
Die Inhibition der Blasenkontraktionen wurde durch einen Versuch unter Verwendung einer Modifikation des Verfahrens, das in S.S. Hegde et al., Proceedings of the 26th. Annual Meeting of the International Continence Society (27.-30. August) 1996, Kurzzusammenfassung 126 beschrieben wird, bestimmt.
Weibliche Sprague-Dawley-Ratten wurden mit Urethan anästhesiert und mit Instrumenten für die intravenöse Verabreichung von Arzneimitteln und in einigen Fällen für die Messung des arteriellen Drucks, Herzfrequenz und internen Blasendrucks versehen. Die Wirkung der Testverbindungen auf die Volumen induzierten Blasenkontraktionen wurde in den einzelnen Tiergruppen bestimmt. Volumen induzierte Reflexkontraktionen der Blase wurden durch Füllen der Blase mit Kochsalzlösung induziert. Die Testverbindungen wurden intravenös auf eine allmählich zunehmende Art und Weise in 10 Minutenintervallen verabreicht. Atropin (0,3 mg/kg, i.v.) wurde am Ende der Studie als positive Kontrolle verabreicht.
Die Verbindungen dieser Erfindung waren in diesem Versuch aktiv.
BEISPIEL 16
Aufhebung der Endotoxin-induzierten Hypotonie in Ratten
Septischer Schock, der manchmal als Endotoxinschock bezeichnet wird, wird durch die Präsenz von Infektionserreger, insbesondere bakteriellen Endotoxinen, im Blutstrom verursacht und wird durch Hypotonie und Organdysfunktion gekennzeichnet. Viele Symptome des septischen Schocks, insbesondere Hypotonie, werden in der Ratte durch die Verabreichung von bakteriellen Endotoxinen induziert. Die Fähigkeit einer Verbindung Endotoxin-induzierte Hypotonie zu inhibieren, ist deshalb prädiktiv für den Nutzen der Verbindung bei der Behandlung von septischem oder Endotoxinschock.
Die Wirkung der erfindungsmäßigen Verbindungen bei der Behandlung von septischem oder Endotoxinschock wurde durch Messen der Aufhebung der Endotoxin-induzierten Hypotonie in der Ratte unter Verwendung einer Modifikation des Verfahrens, das in M. Giral et al., British Journal of Pharmacology, 1969, 118, 1223-1231 beschrieben wird, bestimmt.
In Kürze, ausgewachsene Ratten (> 200 g) wurden durch Inhalation eines Anästhetikums anästhesiert, und die Oberschenkelarterien und -venen wurden für die Insertion von Blutdruckmesswandler beziehungsweise Leitungen zur Arzneimittelverabreichung kanüliert. Während sie noch unter dem Einfluss des Anästhetikums waren, wurden sie in Mayo Restrainer gelegt. Nach Erholung von der Anästhesie und Stabilisierung der Herzfrequenz und des Blutdrucks (welches typischerweise etwa 30 Minuten erforderte) wurde Endotoxin (50 mg/kg E. coli und 25 mg/kg Salmonellen) intravenös verabreicht. Die Veränderungen beim Blutdruck und Herzfrequenz wurden überwacht. Nach einer Stunde wurden die Verbindungen dieser Erfindung oder Vehikel auch intravenös verabreicht, und die kardiovaskulären Parameter wurden für die nächsten drei Stunden ununterbrochen überwacht.
Reaktionen werden als Prozentsatz der Rückkehr zum anfänglich diastolischen Blutdruck dargestellt. Die Aussagekraft wurde unter Verwendung des Student-t-Tests bestimmt.
Die Verbindungen dieser Erfindung waren in diesem Assay aktiv.
BEISPIEL 17
Carbaprostacyclin-induzierter Krümmungstest
Die analgetischen Eigenschaften dieser Verbindungen wurden mit dem Carbaprostacyclin-induzierten Krümmungstest untersucht. Die Ratten (100-130 g) wurden gewogen und zufällig Behandlungsgruppen (n = 8) zugeordnet. Jedem Tier wird ein Vehikel, eine Referenzsubstanz oder eine Testsubstanz mit einer Dosis und einem Dosisvolumen, die durch den Studienleiter bestimmt werden, verabreicht. Zur passenden Zeit nach der Arzneimitteldosis (Scheitelpunkt der Wirkung für Testverbindung) wird Carbaprostacyclin (30 μg/kg, 2 ml/kg, i.p.) verabreicht. Im Anschluss an die Carbaprostacyclin-Verabreichung werden die Ratten in individuelle Plexiglas-Käfige gelegt. Die Krümmungen werden für 15 Minuten gezählt, beginnend 5 Minuten im Anschluss an die Carbaprostacyclin-Verabreichung. Eine Krümmung besteht aus einer Dorsiflexion oder starken Kontraktion der Unterleibsmuskulatur mit gleichzeitigem Strecken.
Gruppenvergleiche: Die Behandlungsgruppen und die negative Kontrolle (Vehikel + das verursachende Mittel) werden unter Verwendung einer Einweganalyse von Varianzen verglichen. Paarweise Vergleiche zwischen der negativen Kontrolle und jeder Behandlungsgruppe werden unter Verwendung des Fisher-LSD-Tests mit Bonferroni-Anpassung, wenn die Gesamtdifferenz nicht signifikant ist, durchgeführt. Die abgestuften Daten werden in der Analyse verwendet. Die positive Kontrollgruppe wird mit der negativen Kontrollgruppe unter Verwendung des Wilcoxon-Rangsummentests für die Versuchsverifikation verglichen.
Abschätzung des ID₅₀:
Die % Inhibition wird für jedes Tier in Form von 100·(1 – (Zahl der Krümmungen/mittlere Krümmungen für die Vehikelgruppe)) berechnet. Der ID₅₀ wird unter Verwendung des nachstehenden sigmoidalen Modells abgeschätzt: % Inhibition = 100/(1 + (ID₅₀/Dosis)^N), wobei ID₅₀ die Dosis für die Verbindung ist, um die Hälfte der Maximalantwort (50%) in der Dosis-Reaktionskurve zu erreichen und N ein Krümmungsparameter ist. Die Maximalantwort wird in dem Modell als 100% angenommen.

Claims

Verbindung, umfassend die allgemeine Formel I
wobei G¹ aus den Resten a und b ausgewählt ist;
A aus Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Thienyl ausgewählt ist, die alle gegebenenfalls mit C₁-C₆-Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, -SO₂R', -NSO₂R', -SO₂NR'R'', -NR'R'' oder -COR' substituiert sind; R' und R'' jeweils unabhängig Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl sind; G² aus den durch die Formeln c, d, e, f, g, h, i und j dargestellten Resten ausgewählt ist:
R¹ und R² unabhängig bei jedem Vorkommen aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Nitro, -NR'R'', -OR', -SO₂R', -NSO₂R', -COR', Cyano, Nitro, Phenyl, das gegebenenfalls mit Halogen, Alkyl, Cyano oder Alkoxy substituiert ist, oder Heteroaryl, das gegebenenfalls mit Halogen, Alkyl, Cyano oder Alkoxy substituiert ist, ausgewählt sind; oder R¹ und R², falls benachbart, zusammengenommen mit den Kohlenstoffen, an die sie gebunden sind, auch einen aromatischen Ring bilden können, der gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C₁-C₆-Alkyl, Halogen, Cyano oder C₁-C₆-Alkoxy, substituiert ist; oder einzelne Isomere, racemische oder nicht racemische Gemische von Isomeren, oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei A gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei G¹ ein Rest der Formel a ist.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei G² ein Rest der Formel c ist.
Verbindung nach Anspruch 4, wobei A gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 5, wobei die Verbindung aus 2-Phenyl-5-(5-phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)pyrimidin-4-carbonsäure und 5-[5-(4-Fluorphenyl)benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino]-2-phenylpyrimidin-4-carbonsäure ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 4, wobei A gegebenenfalls substituiertes Thienyl ist.
Verbindung nach Anspruch 7, wobei die Verbindung 2-Phenyl-5-(5-thiophen-3-yl-benzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)pyrimidin-4-carbonsäure ist.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei G² ein Rest der Formel d ist.
Verbindung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung 1-Phenyl-3-(5-phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)-1H-pyrazol-4-carbonsäure ist.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei G² ein Rest, ausgewählt aus g, h, i und j, ist.
Verbindung nach Anspruch 11, wobei die Verbindung 3-(5-Phenylbenzofuran-2-ylmethoxycarbonylamino)isonicotinsäure ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei G¹ ein Rest b ist.
Verbindung nach Anspruch 13, wobei G² ein Rest c ist.
Verbindung nach Anspruch 14, wobei die Verbindung 5-(Biphenyl-4-ylmethoxycarbonylamino)-2-phenylpyrimidin-4-carbonsäure ist.
Arzneimittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 in Beimischung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
Arzneimittel gemäß Anspruch 16 zur Verabreichung an einen Patienten mit einem Erkrankungszustand, der durch Behandlung mit einem IP-Antagonisten gelindert werden kann.
Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Verwendung bei der Behandlung und Vorbeugung von Erkrankungen.
Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung eines Patienten mit einem Erkrankungszustand, der durch Behandlung mit einem IP-Antagonisten gelindert werden kann.
Verwendung nach Anspruch 19, wobei der Erkrankungszustand Störungen des Harntraktes, Schmerz, Entzündung, Atemwegserkrankungen, wie Allergien und Asthma, Ödembildung oder hypotensive Gefäßerkrankungen umfaßt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei das Verfahren Acylierung der Ester der allgemeinen Formel 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9
wobei R ein C₁-C₆-Alkyl- oder ein Trimethylsilylethylrest ist, und R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, mit Phosgen, gefolgt von der Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 1
wobei G¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, und Hydrolyse umfaßt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel
bereitzustellen, wobei G¹ und G² wie in Anspruch 1 definiert sind.