DE69838829T2 - N-Phenylalkylsulfonamid-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als a lpha-1A/1L-Adrenozeptoragonisten - Google Patents

N-Phenylalkylsulfonamid-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als a lpha-1A/1L-Adrenozeptoragonisten Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung betrifft verschiedene 2-Imidazolinderivate von Methylphenyl- und Methoxyphenylalkylsulfonamiden und ihre Verwendung in der Behandlung von verschiedenen Erkrankungszuständen wie Harninkontinenz, Nasenverstopfung, Priapismus, Depression, Angst, Demenz, Senilität, mit der Alzheimer-Krankheit verbundene Aufmerksamkeits- und Wahrnehmungsmängel und Essstörungen wie Obesität, Bulimie und Anorexie.
  • Harninkontinenz
  • Die unteren Harnwege bestehen aus der Harnblase und der Harnröhre. Die normale Funktion der unteren Harnwege erfordert eine koordinierte Entspannung der Blase (Musculus detrusor) und eine Steigerung des Muskeltonus der glatten Harnröhrenmuskulatur, während sich die Blase füllt. Die Austreibung des Urins (Miktion) erfordert im Gegensatz dazu eine koordinierte Kontraktion des Musculus detrusor und eine Entspannung des glatten Harnröhrenmuskels. Diese Koordination wird durch die Vereinigung von afferenter (sensorischer) und efferenter (parasympathischer, sympathischer und somatischer) Nervenaktivität sowohl im zentralen als auch in den peripheren Nervenzentren erreicht.
  • Inkontinenz ist ein Zustand, der durch den unfreiwilligen Abgang von Urin gekennzeichnet ist, was objektiv nachweislich ist. Sie ist sowohl ein soziales als auch ein hygienisches Problem. Vereinfacht gesagt, rührt Inkontinenz aus dem Versagen der Blase und/oder der Harnröhre, richtig zu arbeiten, her, oder wenn die Koordination ihrer Funktionen gestört ist. Man schätzt, dass mindestens zehn Millionen Amerikaner an Inkontinenz leiden. Während die Prävalenz der Inkontinenz bei Frauen zweifach höher ist, mit der größten Inzidenz bei postmenopausalen Frauen, betrifft sie auch Männer.
  • Harninkontinenz kann in vier grundlegende Typen eingeordnet werden.
  • Dranginkontinenz (Musculus-detrusor-Instabilität) ist der unfreiwillige Abgang von Urin, der mit einem starken Drang zum Entleeren einhergeht. Dieser Typus der Inkontinenz ist das Ergebnis entweder eines überaktiven oder überempfindlichen Musculus detrusor. Der Patient mit Musculus-detrusor-Überaktivität erfährt unangemessene Musculus-detrusor-Kontraktionen und Steigerungen des intravesikalen Drucks während der Blasenfüllung. Die Musculus-detrusor-Instabilität, die von einem überempfindlichen Musculus detrusor (Musculus-detrusor-Hyperreflexie) herrührt, geht äußerst häufig mit einer neurologischen Störung einher.
  • Eine genuine Stressinkontinenz (Auslass-Inkompetenz) ist der unfreiwillige Abgang von Urin, der geschieht, wenn Steigerungen des intra-abdominalen Drucks einen Anstieg im intravesikalen Druck hervorrufen, der dann den Widerstand, der sich durch die Harnröhrenverschluss-Mechanismen ergibt, übersteigt. Stressinkontinenzepisoden können aus normalen Aktivitäten wie Lachen, Husten, Niesen, Bewegen oder, bei schweren Stressinkontinenzpatienten, Stehen oder Gehen herrühren. Physiologisch wird die Stressinkontinenz häufig durch eine Senkung des Blasenhalses und eine trichterförmige Verengung des Blasenausgangs gekennzeichnet. Dieser Inkontinenztypus ist äußerst häufig bei multigaren Frauen, da Schwangerschaft und vaginale Entbindung den Verlust des vesikourethralen Winkels verursachen und den externen Sphinkter beschädigen können. Hormonveränderungen, die mit der Menopause einhergehen, können diesen Zustand verschlimmern.
  • Überlaufinkontinenz ist ein unfreiwilliger Abgang von Urin, der aus einem schwachen Musculus detrusor oder aus dem Versagen des Musculus detrusor, die entsprechende Signale (sensorisch), wenn die Blase voll ist, zu übertragen, herrührt. Überlaufinkontinenzepisoden sind durch häufiges oder kontinuierliches Tröpfeln von Urin und unvollständiges oder nicht erfolgreiches Entleeren gekennzeichnet.
  • Funktionelle Inkontinenz ist im Gegensatz zu den vorstehend beschriebenen Inkontinenztypen nicht durch eine zugrunde liegende physiologische Fehlfunktion in der Blase oder der Harnröhre definiert. Dieser Inkontinenztypus schließt den unfreiwilligen Abgang von Urin ein, der aus solchen Faktoren wie verminderter Mobilität, Medikationen (z. B. Diuretika, Muskarinmittel oder alpha1-Adrenozeptorantagonisten) oder psychiatrischen Problemen wie Depression herrührt.
  • Die Behandlung von Inkontinenz hängt von Typus und Schwere ab. Von den vier Inkontinenztypen ist eine Pharmakotherapie in der Behandlung der Dranginkontinenz am wirksamsten. Es wird eine Vielzahl von pharmakologischen Mitteln wie Anticholinergika, Relaxanzien für die glatte Muskulatur, Kalziumkanalantagonisten und beta-Adrenozeptoragonisten verwendet, um die Kontraktilität der Blase zu verringern. Einige Patienten scheinen von Östrogen (postmenopausale Frauen) und alpha1-Adrenozeptoragonisten zu profitieren. Diese Mittel wirken jedoch sehr wahrscheinlich auf der Ebene der Harnröhre, um den Verschlussdruck zu steigern und den Abgang von Urin zu verhindern.
  • Milde bis moderate Stressinkontinenz kann sowohl pharmakologisch als auch durch konservative Herangehensweise wie Physiotherapie (Kegel-Übungen) und funktionelle elektrische Stimulation behandelt werden, wobei beide darauf abzielen, die periurethrale Muskulatur zu kräftigen. Ein chirurgischer Eingriff ist bei schweren Stressinkontinenz-Patienten angezeigt. Die chirurgischen Techniken versuchen, die Anordnung von Blase, Harnröhre und umgebenden Strukturen zu verbessern.
  • Es ist nur eine begrenzte Anzahl von Pharmazeutika zur Behandlung von Stressinkontinenz mit unterschiedlichem Erfolg verwendet worden. Man nimmt an, dass bei postmenopausalen Frauen die Östrogensubstitutionstherapie die Kontinenz durch Vergrößern der Harnröhrenlänge und der Schleimhautdicke, wodurch der Harnröhrenverschlussdruck erhöht wird, verbessert. Östrogen kann auch dazu beitragen, die alpha1-Adrenozeptorexpression in der Harnröhre zu steigern (Wein, Urologic Clinics of North America (1995) 22: 557-577). Die Wirksamkeit der Östrogentherapie ist nicht allgemein akzeptiert.
  • Phenylpropanolamin und Pseudoephrin werden als Therapie erster Wahl für milde bis moderate Stressinkontinenz angesehen (Wein, supra; Lundberg (Herausgeber), JAMA (1989) 261 (18): 2685-2690). Man nimmt an, dass diese Mittel sowohl durch direkte Aktivierung der alpha1-Adrenozeptoren als auch indirekt durch Verdrängung des endogenen Norepinephrins von den sympathischen Neuronen nach der Aufnahme in die Nervenendigung wirken (Andersson und Sjogren, Progress in Neurobiology (1982) 19: 71-89). Die Aktivierung von alpha1-Adrenozeptoren, die auf den glatten Muskelzellen der proximalen Harnröhre und des Blasenhalses liegen (Sourander, Gerontology (1990) 36: 19-26; Wein, supra), ruft eine Kontraktion und eine Steigerung des urethralen Verschlussdrucks hervor.
  • Die Nützlichkeit von Phenylpropanolamin und Pseudoephrin ist durch einen Mangel an Selektivität unter den alpha1-Adrenozeptor-Subtypen und durch die indirekte Wirkung dieser Mittel (d. h. Aktivierung der alpha1-, alpha2- und beta-Adrenozeptoren im zentralen Nervensystem und der Peripherie) begrenzt. Als ein Ergebnis kann jede gewünschte therapeutische Wirkung dieser Mittel von unerwünschten Nebenwirkungen wie einer Erhöhung des Blutdrucks begleitet werden. Die Erhöhung des Blutdrucks ist dosisabhängig und schränkt deshalb die Fähigkeit, therapeutisch wirksame zirkulierende Konzentrationen dieser Mittel zu erreichen, ein (Andersson und Sjogren, supra). Ferner erzeugen diese Mittel in einigen Patienten Schlaflosigkeit, Angst und Schwindel als Ergebnis ihrer das zentrale Nervensystem stimulierenden Wirkungen (Andersson und Sjogren, supra; Wein, supra).
  • Midodrin ist ein sympathomimetisches Mittel, das auf die Behandlung von Stressinkontinenz hin beurteilt wurde. Dieser alpha1-Adrenozeptoragonist ist ein Prodrug, das in vivo in das wirksame Phenylethylamin, ST-1059, umgewandelt wird. Die klinische Wirksamkeit von Midodrin ist nicht schlüssig gezeigt worden (Andersson und Sjogren, supra). Wie bei den vorstehenden Verbindungen können die nützlichen Wirkungen durch Kreuzreaktivität mit anderen Adrenozeptoren, welche die maximal erreichbare Dosis einschränkt, begrenzt werden. Ein besseres Verständnis der alpha1-Adrenozeptor-Subtypen und ihrer Beteiligung an verschiedenen physiologischen Prozessen kann die Entwicklung wirksamerer Arzneistoffe zur Behandlung sowohl von Stress- als auch Dranginkontinenz erleichtern.
  • Alpha1-Adrenozeptoren sind spezielle Neurorezeptorproteine, die im peripheren und zentralen Nervensystem und auf Geweben im ganzen Körper liegen. Die Rezeptoren sind wichtige Schalter zum Steuern vieler physiologischer Funktionen und sie stellen deshalb wichtige Ziele für die Arzneistoffentwicklung dar. Arzneistoffe, die an diesen Rezeptoren Wechselwirken, umfassen zwei Hauptklassen: Agonisten, welche die endogenen Liganden (Norepinephrin und Epinephrin) in ihrer Wirksamkeit nachahmen, um die Adrenozeptoren zu aktivieren; und Antagonisten, welche dazu dienen, die Wirkungen der endogenen Liganden zu blockieren.
  • Während der vergangenen 15 Jahre hat sich ein präziseres Verständnis der alpha-Adrenozeptoren und der Arzneistoffe, die auf alpha-Adrenozeptoren zielen, herausgebildet. Vor 1977 kannte man nur einen alpha-Adrenozeptor. Zwischen 1977 und 1986 wurde von der Wissenschaftsgemeinschaft anerkannt, dass mindestens zwei alpha-Adrenozeptoren, alpha1- und alpha2-, im zentralen und peripheren Nervensystem vorkommen. Neue Techniken haben zur Identifizierung verschiedener Adrenozeptorproteine, die im gesamten zentralen und peripheren Nervensystem verteilt sind, geführt.
  • Bis heute sind drei humane alpha1-Adrenozeptoren kloniert (alpha1A, alpha1B und alpha1D), exprimiert und pharmakologisch beschrieben worden (Hieble et al., Pharmacol. Revs. (1995) 47: 267-270). Das Fehlen einer alpha1C-Adrenozeptor-Benennung ist eine Folge der Geschichte der alpha1-Adrenozeptor-Unterklassifizierung. Im Jahr 1990 wurde ein alpha1-Adrenozeptor kloniert und alpha1C-Adrenozeptor genannt, während die mRNA für diesen Klon in tierischen Geweben, welche bekannt dafür waren, pharmakologisch definierte alpha1A-Adrenozeptoren zu exprimieren, nicht nachgewiesen werden konnte (Schwinn et al., J. Biol. Chem. (1990) 265: 8183-8189). Der alpha1C-Adrenozeptor wurde später mit dem alpha1A-Adrenozeptor gleichgesetzt, was zur Auslassung der alpha1C-Benennung führte (Ford et al., Trends Pharmacol. Sci. (1994) 15: 167-170).
  • Ein vierter Subtypus, der alpha1L-Adrenozeptor, ist pharmakologisch beschrieben worden, ein eindeutiges Genprodukt ist jedoch nicht gefunden worden (Flavahan und Vahnoutte, Trends Pharmacol. Sci. (1986) 7: 347-349; Muramatsu et al., Br. J. Pharmacol. (1990) 99: 197-201). Ungeachtet eines Vorherrschens der alpha1A-Adrenozeptor-mRNA in den Geweben der unteren Harnwege ist es der Antagonisten-"Fingerabdruck" des pharmakologisch definierten alpha1L-Adrenozeptors, der am besten mit der alpha1-Adrenozeptor-vermittelten Kontraktion der glatten Muskulatur der unteren Harnwege korreliert (Ford et al., Mol. Pharmacol. (1996) 49: 209-215). Kürzlich sind Einblicke in diese offensichtliche Diskrepanz gewonnen worden, indem die funktionellen Reaktionen in Zellen, die mit dem klonierten alpha1A-Adrenozeptor transfiziert worden waren, untersucht wurden.
  • Im Gegensatz zu Radioliganden-Bindungsstudien, die traditionellerweise in hypotonen Puffer bei sub-physiologischen Temperaturen durchgeführt werden, wurden die funktionellen Studien an transfizierten Zellen in einem physiologischen Puffer bei physiologischer Temperatur durchgeführt. Unter Verwendung dieser Bedingungen ähnelte die Pharmakologie der Schlüsselantagonisten sehr der des alpha1L-Adrenozeptors (Ford et al. Br. J. Pharmacol. (1997) 121: 1127-1135). Deshalb hat es den Anschein, dass der klonierte alpha1A-Adrenozeptor zwei verschiedene Pharmakologien (alpha1A- und alpha1L-) in Abhängigkeit von den angewendeten Versuchsbedingungen exprimieren kann. Es sollte beachtet werden, dass dieses Phänomen für den alpha1A-Adrenozeptor-Subtypus spezifisch ist, da eine Änderung der Versuchsbedingungen auf ähnliche Weise die Pharmakologie der klonierten alpha1B- oder alpha1D-Adrenozeptoren nicht verändert (Ford et al., 1997, supra). Bis diese Beobachtung bestätigt ist und die Nomenklatur der alpha1-Adrenozeptoren geklärt ist, wäre es klug, Liganden, die für den klonierten alpha1A-Adrenozeptor selektiv sind, als alpha1A/1L-selektiv zu bezeichnen, außer wenn Selektivität für den alpha1A- oder alpha1B-Status bewiesen werden kann.
  • Man beginnt erst, die genaue Rolle eines jeden der alpha1-Adrenozeptor-Subtypen in verschiedenen physiologischen Reaktionen zu verstehen, es ist jedoch klar, dass einzelne Subtypen verschiedene physiologische Reaktionen auf Agonisten und Antagonisten vermitteln. Zum Beispiel ist gezeigt worden, dass Norepinephrin-induzierte Kontraktionen der humanen Prostata durch den klonierten alpha1A-Adrenozeptor vermittelt werden (pharmakologischer alpha1L-Adrenozeptor; Forray et al., Mol. Pharmacol. (1994) 45: 703-708; Ford et al., Mol. Pharmacol. (1996) 49: 209-215).
  • Die Rolle des sympathischen adrenergen Nervensystems bei der Speicherfunktion der Blase ist gut verstanden (Wein, supra; Latifpour et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1990) 253: 661-667). Gleichermaßen ist es auf dem Fachgebiet selbstverständlich, dass die Untersuchung von Adrenozeptor-Mechanismen an isoliertem Harnröhren- und Blasengewebe auf die Inkontinenztherapie anwendbar ist (Latifpour et al., supra; Tsujimoto et al., J. Pharmakol. Exp. Ther. (1986) 236: 384-389). Verschiedene Gruppen haben durch Radioligandenbindung und funktionelle Studien versucht, den (die) alpha1-Adrenozeptor-Subtypus(-Subtypen) in den Harnröhren von Menschen, Kaninchen und Ratten zu identifizieren (Yoshida et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1991) 257: 1100-1108; Testa et al., supra; Chess-Williams et al., J. Auton. Pharmacol. (1994) 14: 375-381). Diese Anstrengungen, einen schlüssigen Beweis für einen besonderen alpha1-Adrenozeptor-Subtypus, der für die Wirkungen von Adrenozeptor-Agonisten in der Harnröhre verantwortlich ist, bereitzustellen, sind bis jetzt gescheitert. Es ist auch bekannt, dass einige alpha1A-Adrenozeptor-(formal alpha1C-)Agonisten zur Behandlung von Harninkontinenz nützlich sein können (Craig et al., WO 96/38143 ).
  • Nasenverstopfung
  • Etwa die Hälfte des Widerstandes für den Luftstrom in die Lungen wird durch die Nase und die Nasenhöhle bereitgestellt (Proctor, Am. Rev. Resp. Dis. (1977) 115: 97-129). Die Nasenhöhle ist mit einer durchgängigen Schleim-Membran ausgekleidet, die hochgradig vaskularisiert ist. Die Gefäßbetten der Nasenschleimhaut bestehen aus präkapillären Widerstandsgefäßen, venösen Sinusoiden, die sowohl ringförmige als auch längslaufende glatte Muskelbündel umfassen, welche in die postkapillären Venulae auslaufen, und arteriovenösen Anastomosen, welche dem Blut ermöglichen, das kapillare-sinusoide Netzwerk zu umfließen (Proctor et al. Pharmac. Ther. B (1976) 2: 493-509; Scadding, Clin. Exp. Allergy (1995) 25: 391-394). Diese anatomische Anordnung bildet das erektile Nasenschleimhautgewebe, insbesondere jenes, das die mittlere und untere Nasenmuschel und das Septum auskleidet (Proctor et al., 1976 supra). Die Anschoppung des venösen erektilen Gewebes verändert den Luftwegewiderstand und ist wichtig für das Funktionieren der Nase als Klimaanlage.
  • Sowohl die Widerstands- als auch die Kapazitätsgefäße in der Nasenschleimhaut sind reichlich mit autonomen Fasern innerviert. Es ist seit mehreren Jahrzehnten bekannt, dass alpha-Adrenozeptoren die Kontraktion der Nasenschleimhaut vermitteln (Proctor et al., 1976, supra). Tatsächlich bildete dies die Grundlage für die Behandlung von Nasenverstopfung mit sympathikomimetischen Arzneistoffen. Im Anschluss an die Identifizierung von verschiedenen alpha-Adrenozeptor-Subtypen (Langer, Biochem. Pharmacol. (1974) 23: 1793-1800) ist das Vorhandensein von postsynaptischen alpha1- und alpha2-Adrenozeptoren in der Nasenschleimhaut gezeigt worden (Ichimura et al., Arch. Otorhinolaryngol. (1988) 245: 127-131; Andersson et al., Arm. Otol. Rhinol. Laryngol. (1984) 93: 179-182). Das Vorhandensein von präsynaptischen hemmenden alpha2-Adrenozeptoren ist ebenfalls gezeigt worden (Ichimura et al., Arch. Otolaryngol. (1984) 10: 647-651). Man nimmt an, dass sowohl alpha1- als auch alpha2-Adrenozeptoren die Vasokonstriktion der Nasenschleimhaut-Kapazitätsgefäße (venöse Sinusoide) vermitteln, wohingegen angenommen wird, dass nur alpha2-Adrenozeptoren die Vasokonstriktion der Widerstandsgefäße vermitteln (Andersson et al., supra; Scadding, supra). Man vermutet, dass die Konstriktion der Kapazitätsgefäße die Nasenverstopfung direkt verringert, indem der Tonus der venösen Sinusoide erhöht wird, wohingegen die Konstriktion der Widerstandsgefäße zu einer indirekten Abnahme der Nasenverstopfung führt, indem der arterielle Widerstand erhöht wird und dadurch das Befüllen der venösen Sinusoide verringert wird (Lung et al., J. Physiol. (1984) 349: 535-551).
  • Die zur Behandlung von Nasenverstopfung verwendeten intranasalen Sympathikomimetika fallen unter zwei grundlegende chemische Klassen, nämlich bestimmte β-Phenylethylamine und Imidazoline (Empey et al., Drugs (1981) 21: 438-443). Der nicht selektive alpha1-Adrenozeptoragonist, Phenylephrin (Minneman et al., Mol. Pharmacol. (1994) 46: 929-936) beziehungsweise der gemischte alpha1/alpha2-Adrenozeptoragonist, Oxymetazolin (Minneman et al., supra), sind die gegenwärtig verwendeten Repräsentanten dieser chemischen Klassen.
  • Das größte Problem mit intranasalen Sympathikomimetika besteht in der Rhinitis medicamentosa, einem Syndrom von "herbeigeführter" Verstopfung, das mit häufiger und langandauernder Anwendung (mehr als 7 bis 10 Tage) einhergeht. Rhinitis medicamentosa ist kein Problem bei oralen Abschwellungsmitteln, jedoch besteht hier ein größeres Risiko für systemische Nebenwirkungen (Empey et al., supra). Trotz der Prävalenz dieses Syndroms ist die genaue Ursache noch nicht aufgeklärt. Mögliche Erklärungen für das "Herbeiführen" schließen das Folgende ein. Eine langandauernde oder vorrangige Konstriktion der Widerstandsgefäße, möglicherweise durch alpha2-Adrenozeptoren vermittelt, kann der Nasenschleimhaut Sauerstoff und Nährstoffe vorenthalten, wodurch eine reaktive Hyperämie herbeigeführt wird, welche zur Freisetzung von vasoaktiven Mediatoren führt, um der Vasokonstriktion entgegenzuwirken (Berridge et al., Br. J. Pharmacol. (1986) 88: 345-354; Scadding, supra). Ein langandauerndes Aussetzen zu hohen Konzentrationen hoch wirksamer Adrenergika kann auch eine Herunterregulation oder Desensibilisierung der adrenergen Rezeptoren verursachen. Das heißt, eine Abnahme in der Anzahl oder der Empfindlichkeit der adrenergen Rezeptoren könnte die Reaktivität sowohl auf exogene als auch auf endogene Sympathikomimetika verringern (Scadding, supra). Eine durch den Wirkstoff oder einen Bestandteil der Formulierung hervorgerufene chemische Irritation könnte auch eine Rhinitis medicamentosa hervorrufen (Scadding, supra).
  • Ein Mangel an Selektivität der gegenwärtig verwendeten Sympathikomimetika auf einen spezifischen Adrenozeptor-Subtypus lässt die Möglichkeit aufkommen, dass ein wirksames intranasales Abschwellungsmittel, welches keine Rhinitis medicamentosa verursachen würde, entwickelt werden könnte. Zum Beispiel besitzen mehrere der Imidazolin-Agonisten (z. B. Oxymetazolin) Agonisten-Wirksamkeit sowohl an alpha1- als auch an alpha2-Adrenozeptoren (Minneman et al., supra). Deshalb kann ein Agonist, der auf alpha1-Adrenozeptoren selektiv ist, keine Vasokonstriktion der Nasenschleimhaut-Widerstandsgefäße hervorrufen, welche an der Pathogenese von Rhinitis medicamentosa beteiligt sind (Scadding, supra). Gleichermaßen unterscheidet Phenylephrin nicht zwischen alpha1-Adrenozeptor-Subtypen (Minneman et al., supra), welche im letzten Jahrzehnt in alpha1A-, alpha1B- und alpha1D-Adrenozeptor-Subtypen unterteilt worden sind (Ford et al., Trends Pharmacol. Sci. (1994) 15: 167-170). Deshalb ist es möglich, dass ein einzelner alpha1-Adrenozeptor-Subtypus selektiv die Vasokonstriktion von venösen Nasenschleimhaut-Sinusoiden vermitteln kann und so frei von nachteiligen Wirkungen ist, welche durch andere alpha1-Adrenozeptor-Subtypen vermittelt werden könnten.
  • Weitere frühere Offenbarungen
  • Esser et al., DE 195 14 579 A1 (veröffentlicht am 24. Oktober 1996), offenbaren bestimmte Phenyliminoimidazolidinverbindungen, die alpha1L-Agonisten sind, zur Behandlung von Harninkontinenz.
  • Craig et al., WO 96/38143 (veröffentlicht am 5. Dezember 1996), erörtern die Verwendung von alpha1C-selektiven Adrenozeptoragonisten zur Behandlung von Harninkontinenz.
  • Purcell, US-Patent 4,492,709 (erteilt am 8. Januar 1985), offenbart 2-[4-(3)-Amino-3-(4)-hydroxyphenylimino]imidazole, die in der Behandlung von gastrischer Hypersekretion und Übersäuerung nützlich sind. Eine ähnliche Offenbarung erscheint in der entsprechenden europäischen Anmeldung 0 086 126 B1 (veröffentlicht am 24. Juli 1985).
  • Coquelet et al., US-Patent 4,665,085 (erteilt am 12. Mai 1987), erörtern das Herstellungsverfahren und die therapeutische Anwendung von bestimmten Amidinen. Eine ähnliche Offenbarung findet sich in der europäischen Patentanmeldung 0 132 190 B1 (veröffentlicht am 13. Januar 1988).
  • Schädlingsvernichtende Anilinomethylimidazoline werden in Copp et al., US-Patent Nr. 4,414,223 (erteilt am 8. November 1983) offenbart.
  • Bestimmte Imidazoline, die als Pestizide wirksam sind, werden von Copp et al., Offenlegungsschrift 27 56 638 (veröffentlicht am 22. Juni 1978) und in dem entsprechenden Brevet D'Invention Nr. 862,022 (veröffentlicht am 19. Juni 1978) erörtert.
  • Sulfonamide von Phenoxyessigsäuren und Imidazolinderivate von Sulfonamido-Verbindungen von Phenoxyessigsäure und von Cresoxyessigsäuren und ihre hypotone Wirksamkeit werden von Gh. Botez et al., in Chemical Abstract 6834 (1964) beschrieben.
  • Broersma et al., US-Patent 4,343,808 (erteilt am 10. August 1982), offenbaren die Hemmung der Sichelzellenbildung von sichelförmigen Erythrozyten unter Verwendung von bestimmten Phenoxy-, Phenylthio- oder Anilinoimidazolinverbindungen.
  • Reiter et al., UK-Patentanmeldung GB 2 160 198 A (veröffentlicht am 18. Dezember 1985), erörtern bestimmte Imidazoline.
  • Jones et al., WO 96/17612 A1 (veröffentlicht am 13. Juni 1996), offenbaren die Behandlung cerebraler oder kardialer Ischämie oder Konvulsionen und auch von Sichelzellanämie unter Verwendung neuer oder bekannter Phenylguanidin- oder Amidinderivate.
  • Black et al., US-Patent Nr. 4,238,497 (erteilt am 9. Dezember 1980), offenbaren Imidazolinderivate, Salze davon und ihre Verwendung als Pestizide.
  • Die Verwendung von alpha1A-selektiven Adrenozeptoragonisten zur Behandlung von Harninkontinenz wird in Craig et al., US-Patent 5,610,174 (erteilt am 11. März 1997), erörtert.
  • Prasit et al., Europäische Patentanmeldung 0 535 923 A1 (veröffentlicht am 7. April 1993), offenbaren (Azarylmethoxy)indole als Inhibitoren der Leukotrien-Biosynthese.
  • (Aromatische Azalkoxy)indole als Inhibitoren der Leukotrien-Biosynthese werden in Frenette, WO 93/16069 (veröffentlicht am 19. August 1993), erörtert.
  • Aslanian et al., US-Patent 5,578,616 (erteilt am 26. November 1996), offenbaren bestimmte Phenylalkylimidazole mit pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere ZNS-Wirksamkeiten und Wirksamkeit gegen entzündliche Erkrankung.
  • Morino et al., US-Patent 5,360,822 (erteilt am 1. November 1994), offenbaren bestimmte Sulfonanilidderivate, die als Heilmittel für Harninkontinenz nützlich sind.
  • Wismayr et al., US-Patent 3,340,298 (erteilt am 5. September 1967), offenbaren bestimmte Phenylalkanolaminderivate, die zur Behandlung von hypertonen Zuständen nützlich sind.
  • Winn et al., US-Patent 4,665,095 (erteilt am 12. Mai 1987), offenbaren bestimmte Imidazoline, die zur Behandlung von Nasenverstopfung nützlich sind.
  • Robertson et al., US-Patent 4,956,388 (erteilt am 11. September 1990), offenbaren bestimmte 3-Aryloxy-3-substituierte Propanamine, die fähig sind, die Aufnahme von Serotonin und Norepinephrin zu hemmen.
  • Gluchowski et al., US-Patente 5,403,847 (erteilt am 4. April 1995) und 5,578,611 (erteilt am 26. November 1996), offenbaren bestimmte α1C-spezifische Verbindungen, die zur Behandlung von benigner prostatischer Hyperplasie nützlich sind.
  • Cupps et al., US-Patent 5,541,210 (erteilt am 30. Juli 1996), offenbaren bestimmte Benzimidazolverbindungen, die als α2-Adrenozeptoragonisten zur Behandlung von respiratorischen, Okularen und/oder gastrointestinalen Störungen nützlich sind.
  • Bard et al., US-Patent 5,556,753 (17. September 1996), offenbaren bestimmte humane α1-adrenerge Rezeptoren und Verwendungen davon. Siehe auch WO 94/08040 (veröffentlicht am 14. April 1994).
  • Meyer et al., US-Patent 5,597,823 (erteilt am 28. Januar 1997), offenbaren bestimmte tricyclische substituierte Hexahydrobenz(E)isoindon alpha-1-adrenerge Antagonisten, die zur Behandlung benigner prostatischer Hyperplasie nützlich sind.
  • Jeon et al., WO 97/31636 (veröffentlicht am 4. September 1997), offenbaren bestimmte Indol- und Benzothiazolderivate, die für klonierte humane α2-Rezeptoren selektiv sind.
  • Wong et al., WO 97/42956 (veröffentlicht am 20. November 1997), offenbaren bestimmte Dihydropyrimidinverbindungen, die selektive Antagonisten für humane α1-Rezeptoren sind.
  • Jeon et al., WO 96/04270 (veröffentlicht am 15. Februar 1996), offenbaren bestimmte Benzimidazolderivate, die für klonierte humane alpha-2-Rezeptoren selektiv sind und die als Analgetika, Sedativa oder Anästhetika nützlich sind.
  • Chemical Abstracts Bd. 67, Nr. 9, 28. August 1967, Abstract Nr. 43813t, Seite 4122; Spalte 1 & ES 323985 und Chemical Abstracts Bd. 69, Nr. 13, 23. September 1968, Abstract Nr. 52140q, Seite 4873; Spalte 2 & ES 335641 offenbaren 2-(3-Aminophenylimino)imidazolinderivate, die keine Einheit A enthalten. Sie zeigen nasale antikongestive Eigenschaften.
  • Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, die durch die Formeln 7 und 8 dargestellt werden.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen Verbindungen ein, die durch die Formel 7 dargestellt werden:
    Figure 00130001
    wobei Yc 2-Imidazolin ist, R22 Niederalkyl ist; R34, R35 und R36 jeweils unabhängig H, Cl, Br, F oder Niederalkyl sind. Die Verbindungen schließen pharmazeutisch verträgliche Salze des Vorstehenden ein.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen Verbindungen, die durch die Formel 8 dargestellt werden, ein:
    Figure 00130002
    wobei Yd 2-Imidazolin ist; R28 Niederalkyl ist; R34, R35 und R36 jeweils unabhängig H, Cl, Br, F oder Niederalkyl sind. Die Verbindungen schließen pharmazeutisch verträgliche Salze des Vorstehenden ein.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch Zusammensetzungen ein, die zur Verabreichung an einen Säuger, insbesondere einen Menschen mit einem Erkrankungszustand geeignet sind, der durch die Behandlung mit einem alpha1A/1L-Adrenozeptoragonisten gelindert wird, wobei die Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorstehenden Formeln oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon umfasst.
  • Die Erfindung betrifft auch neue Zwischenprodukte und Arzneimittel, welche die . Verbindungen der vorstehenden Formeln in Beimischung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen, nicht toxischen Trägern enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Verbindung der vorstehenden Formeln als pharmazeutischen Wirkstoff.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch eine Verbindung der vorstehenden Formeln zur Herstellung eines Medikaments in der Prophylaxe und/oder Therapie eines Erkrankungszustandes ein, der durch die Behandlung mit einem alpha1A/1L-Adrenozeptoragonisten gelindert wird.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Arzneimittel umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß der vorstehenden Formeln in Kombination mit einem therapeutisch inerten Träger.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch ein Arzneimittel ein, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß der vorstehenden Formeln in Kombination mit einem therapeutisch inerten Träger, und/oder eine zusätzliche Verbindung, die in der Prophylaxe und/oder Therapie eines Erkrankungszustandes nützlich ist, der durch die Behandlung mit einem alpha1A/1L-Adrenozeptoragonisten gelindert werden kann.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch die Verwendung von Verbindungen der vorstehenden Formeln in der Herstellung von Medikamenten ein.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von Verbindungen der vorstehenden Formeln in der Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe und/oder Therapie von Harninkontinenz, Nasenverstopfung, Priapismus, Depression, Angst, Demenz, Senilität, mit der Alzheimer-Krankheit verbundene Aufmerksamkeits- und Wahrnehmungsmängel und/oder Essstörungen wie zum Beispiel Obesität, Bulimie und Anorexie.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch Verbindungen der vorstehenden Formeln ein, die durch ein Verfahren wie hierin beschrieben erhältlich sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt verschiedene 2-Imidazolinderivate von Methylphenyl- und Methoxyphenylalkylsulfonamiden und ihre Verwendung in der Behandlung von verschiedenen Erkrankungszuständen bereit, einschließlich Harninkontinenz, Nasenverstopfung, Priapismus, Depression, Angst, Demenz, Senilität, mit der Alzheimer-Krankheit verbundene Aufmerksamkeits- und Wahrnehmungsmängel und/oder Essstörungen wie zum Beispiel Obesität, Bulimie und Anorexie. Zum Beispiel sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung selektive, oral wirksame alpha1A/L-Adrenozeptoragonisten zur medizinischen Behandlung von milder bis moderater genuiner Stress-Harninkontinenz. Die Verbindungen sind insofern wirksam, dass sie den Tonus der glatten Muskulatur der unteren Harnwege mit geringer oder keiner Wirkung auf das Gefäßsystem (d. h. Vasokonstriktion), das Herz oder Zentralnervensystem (ZNS) erhöhen.
  • Bevor mit der Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung weiter fortgefahren wird, werden eine Reihe von Begriffen definiert werden.
  • Definitionen
  • Wie hierin verwendet bedeutet:
    "Alkyl" einen verzweigten oder unverzweigten gesättigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest, der 1 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatome enthält, wie Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, tert-Butyl, n-Hexyl, n-Octyl.
  • "Niederalkyl" bedeutet einen verzweigten oder unverzweigten gesättigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest, der 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatome enthält, wie Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, tert-Butyl, Butyl, n-Pentyl.
  • "Niederalkoxy" bedeutet den Rest -O-(Niederalkyl), wobei Niederalkyl wie hierin definiert ist.
  • "Cycloalkyl" bedeutet einen gesättigten einwertigen monocyclischen Kohlenwasserstoffrest, der 3 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatome enthält, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl.
  • "Niederalkylen" bedeutet einen verzweigten oder unverzweigten gesättigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, der 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatome enthält wie Methylen, Ethylen, Propylen, 2-Methylpropylen, 1,2-Dimethylpropylen, Pentylen.
  • "Niederalkenyl" bedeutet einen verzweigten oder unverzweigten ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der mindestens eine ethenylische Bindung und 2 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatome enthält, wie Ethenyl, Propenyl, n-Butenyl, Isopropenyl, Isobutenyl, n-Pentenyl, Isopentenyl.
  • "Niederalkenylen" bedeutet einen verzweigten oder unverzweigten ungesättigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, der mindestens eine ethenylische Bindung und 2 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatome enthält, wie Ethenylen, Propenylen, 2-Methylpropenylen, 1,2-Dimethylpropenylen, Pentenylen.
  • "Inertes organisches Lösungsmittel" oder "inertes Lösungsmittel" bedeutet ein Lösungsmittel, das unter den Bedingungen der Umsetzung, die in Zusammenhang damit beschrieben wird, inert ist, einschließlich zum Beispiel Benzol, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran ("THF"), Dimethylformamid ("DMF"), Chloroform ("CHCl3"), Methylenchlorid (oder Dichlormethan oder "CH2Cl2"), Diethylether, Ethylacetat, Aceton, Methylethylketon, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, tert-Butanol, Dioxan, Pyridin. Wenn nicht gegenteilig näher ausgeführt, sind die in den Umsetzungen der vorliegenden Erfindung verwendeten Lösungsmittel inerte Lösungsmittel.
  • "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • "Halo" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • "Halogenid" bedeutet Fluorid, Chlorid, Bromid oder Iodid.
  • "Phenyl" bedeutet alle möglichen isomeren Phenylreste, die gegebenenfalls mit einem Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogen, monosubstituiert oder disubstituiert sind.
  • "Phenylniederalkyl" bedeutet Phenyl wie vorstehend definiert, das an einen Niederalkylrest wie vorstehend definiert gebunden ist.
  • "2-Imidazolin" bedeutet die Einheit, die angegeben wird durch die Struktur:
    Figure 00170001
  • Es ist zu berücksichtigen, dass die Doppelbindung in dem 2-Imidazolin andere Resonanzformen annehmen kann in Abhängigkeit von der Natur des X in den vorstehenden Formeln. Wenn X -NH- ist, ist die Resonanzform, die stabil ist, die folgende:
    Figure 00170002
  • Der Begriff 2-Imidazolin schließt alle derartigen Resonanzformen ein.
  • "Pharmazeutisch verträgliches Salz" bedeutet solche Salze, welche die biologische Wirksamkeit und die Eigenschaften der freien Basen bewahren und die nicht biologisch oder auf andere Weise unerwünscht sind, die mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und organischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Brenztraubensäure, Oxasäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure gebildet werden. "Pharmazeutisch verträgliches Salz" schließt die Solvate, insbesondere Hydrate, von derartigen Salzen ein.
  • "Gegebenenfalls" (Adjektiv) oder "gegebenenfalls" (Adverb) bedeutet, dass das anschließend beschriebene Ereignis oder der Umstand eintreten oder nicht eintreten kann, und dass die Beschreibung Fälle einschließt, wo das Ereignis oder der Umstand eintritt und Fälle, in denen dies nicht geschieht. Zum Beispiel bedeutet "gegebenenfalls substituiertes Phenyl", dass das Phenyl substituiert oder nicht substituiert sein kann und dass die Beschreibung sowohl unsubstituiertes Phenyl als auch substituiertes Phenyl einschließt; "gegebenenfalls gefolgt von Umwandlung der freien Base in das Säureadditionssalz" bedeutet, dass die Umwandlung durchgeführt oder nicht durchgeführt werden kann, um den beschriebenen Prozess unter den Umfang der Erfindung fallen zu lassen, und dass die Erfindung solche Verfahren einschließt, in denen die freie Base zum Säureadditionssalz umgewandelt wird, und solche Verfahren, in denen dies nicht geschieht.
  • "Isomere" sind unterschiedliche Verbindungen, welche die gleiche Molekülformel aufweisen.
  • "Behandlung" bedeutet jede Behandlung eines Erkrankungszustandes in einem Säuger, insbesondere einem Menschen, und schließt ein:
    • (i) Vermeiden des Auftretens der Erkrankung bei einem Lebewesen, das für die Erkrankung prädisponiert sein kann, wobei jedoch noch nicht diagnostiziert wurde, dass sie aufgetreten ist;
    • (ii) Hemmen der Erkrankung, d. h. Anhalten ihrer Entwicklung; und/oder
    • (iii) Lindern der Erkrankung, d. h. Verursachen eines Rückgangs der Erkrankung.
  • "Erkrankungszustand, der durch Behandlung mit einem alpha1-Adrenozeptoragonisten gelindert wird" soll wie hierin verwendet alle Erkrankungszustände abdecken, von welchen im Allgemeinen auf dem Fachgebiet anerkannt ist, dass sie mit alpha1-Adrenozeptoren nutzbringend behandelt werden, und solche Erkrankungszustände, von denen festgestellt wurde, dass sie durch die speziellen alpha1-Adrenozeptoragonisten der vorliegenden Erfindung, den Verbindungen der vorstehenden Formeln, nutzbringend behandelt werden.
  • Derartige Erkrankungszustände schließen zum Beispiel Harninkontinenz, insbesondere milde bis moderate genuine Stress-Harninkontinenz, Nasenverstopfung, Priapismus, Depression, Angst, Demenz, Senilität, mit der Alzheimer-Krankheit verbundene Aufmerksamkeits- und Wahrnehmungsmängel und Essstörungen wie Obesität, Bulimie und Anorexie ein.
  • "Therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge, die ausreichend ist, um die Behandlung, wie vorstehend definiert, zu bewirken, wenn sie einem Säuger verabreicht wird, der einer solchen Behandlung bedarf. Die therapeutisch wirksame Menge wird in Abhängigkeit von der zu behandelnden Person und dem Erkrankungszustand, der Schwere der Beschwerden und der Verabreichungsweise variieren und kann durch einen Fachmann routinemäßig bestimmt werden.
  • Bevorzugte Ausführungsformen
  • Von der Familie der Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließt eine bevorzugte Gruppe die folgenden Verbindungen der Formeln 7 und 8 ein.
  • In der vorstehenden Formel 7 schließen bevorzugte Ausführungsformen solche ein, in denen R22 Methyl ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Andere bevorzugte Ausführungsformen schließen solche ein, in denen nicht mehr als einer von R34, R35 und R36 Cl, Br oder F ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Noch andere bevorzugte Ausführungsformen schließen solche ein, in denen R34, R35 und R36 jeweils unabhängig H, Cl, Br, F, Methyl oder Ethyl sind, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • In der vorstehenden Formel 8 schließen bevorzugte Ausführungsformen solche ein, in denen R28 Methyl ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Andere bevorzugte Ausführungsformen schließen solche ein, in denen nicht mehr als einer von R34, R35 und R36 Cl, Br oder F ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Noch andere bevorzugte Ausführungsformen schließen solche ein, in denen R34, R35 und R36 jeweils unabhängig H, Cl, Br, F, Methyl oder Ethyl sind; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel 1:
    Figure 00200001
    umfasst im Allgemeinen die Einführung der "A"-Einheit und der "-X-Y"-Einheit in den Phenylring. Die folgende Erörterung bezüglich der Schemata A-E umfasst die getrennte Einführung der vorstehenden Einheiten. Es wird selbstverständlich sein, dass für jede gegebene Verbindung der Einführung der beiden Einheiten Beachtung geschenkt werden muss. Die folgende Erörterung der Schemata A-E dient deshalb dem Zweck der Veranschaulichung und nicht der Einschränkung.
  • Im Allgemeinen ist die Einführung von A in die vorstehenden Verbindungen von der Natur von A abhängig. Wenn A R1SO2NR2- oder R3R60NCONR2- ist, wird ein Amin in die Struktur entweder mit Hilfe einer geeigneten Aminophenylverbindung, die im Handel erhältlich oder deren Synthese bekannt ist, eingeführt. Wenn eine derartige Aminophenylverbindung nicht im Handel erhältlich oder die Synthese nicht bekannt ist, kann die entsprechende Nitrophenylverbindung verwendet werden und die Nitrogruppe durch geeignete Mittel zu einer Aminogruppe reduziert werden. Eine Nitrogruppe kann in eine geeignete Phenylverbindung durch bekannte Techniken eingeführt werden, wenn die gewünschte Nitrophenylverbindung nicht auf andere Weise erhältlich ist. Der Aminrest wird mit einem geeigneten Alkylsulfonylhalogenid oder Alkylsulfonanhydrid umgesetzt.
  • Die Einführung der A-Einheit kann durch das folgende Schema A veranschaulicht werden:
  • SCHEMA A
    Figure 00210001
  • Die Aminogruppe in der Vorläuferverbindung wird mit dem geeigneten Alkylsulfonylhalogenid (R1SO2V, wobei V Halogenid ist), wie Alkylsulfonylchlorid, umgesetzt, um das gewünschte Alkylsulfonamid zu ergeben.
  • Es stehen verschiedene Ansätze zur Einführung der -X-Y-Einheit zur Verfügung. Bei einem Ansatz zur Einführung einer 2-Imidazolingruppe in die Vorläuferverbindungen, in denen X -CH2- oder -OCH2- ist, wird eine Cyanogruppe in eine Imidat-Funktionalität umgewandelt, welche mit 1,2-Diaminoethan kondensiert wird, um die 2-Imidazolingruppe zu bilden. Dieser Ansatz wird in Schema B veranschaulicht:
  • SCHEMA B
    Figure 00210002
  • In einer anderen Ausführungsform kann die Cyanogruppe mit Ethylendiamin und Trimethylaluminium in Toluol unter Rückfluss umgesetzt werden, um direkt die 2-Imidazolingruppe zu bilden (Wentland et al., J. Med. Chem. (1987) 30: 1482).
  • Die folgenden Reaktionsschemata zur Herstellung bestimmter spezieller Verbindungen in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung veranschaulichen einen oder mehrere der vorstehenden allgemeinen Syntheseansätze, die detaillierter beschrieben werden.
  • Schema F fasst einen Ansatz zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 zusammen, in denen A R1SO2NH- ist, X -CH2- oder -OCH2- ist und Y 2-Imidazolin ist.
  • SCHEMA F
    Figure 00220001
  • Die Verbindung 21 wird behandelt, um eine -CN-Gruppe einzuführen. Wenn X -CH2- ist, ist R70 X-Cl und der Ansatz umfasst Umsetzen der Verbindung 21 mit einem Cyanidion (0,5 bis 3, bevorzugt 1 bis 2 mol pro Mol der Verbindung 21), wie dem in Natriumcyanid, Kaliumcyanid, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Ethanol, Dioxan und so weiter. Die Umsetzung kann ferner durch Einschluss eines Katalysators wie Natriumiodid, Kaliumiodid, Lithiumiodid unterstützt werden. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von etwa 60 bis 90°C, bevorzugt 70 bis 80°C, für einen Zeitraum von etwa 1 bis 24 Stunden, bevorzugt 3 bis 12 Stunden, durchgeführt, üblicherweise unter einem inerten Gas wie Stickstoff, Argon. Das so erhaltene Produkt wird isoliert durch Kühlen des Reaktionsgemischs auf Umgebungstemperatur und Mischen des Reaktionsgemischs mit dem 1- bis 20-, bevorzugt 5- bis 10-fachen seiner Menge eines Etherlösungsmittels wie Diethylether, Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran. Das so erhaltene Produkt, Verbindung 22, wird dann mit einer gesättigten Salzlösung, wie gesättigtem Natriumchlorid, gewaschen.
  • Wenn X -OCH2- ist und R70 -OH ist, kann die CN-Gruppe durch Behandlung von Verbindung 21 mit einem Halogenacetonitril wie z. B. BrCH2CN oder Cyanomethyltosylat in Gegenwart einer starken Base wie Natriumhydrid, NaN(TMS)2 oder KOtBu in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran eingeführt werden. Üblicherweise werden etwa 0,5 bis 3, bevorzugt 1 bis 2 mol des Halogenacetonitrils pro Mol der Verbindung 21 verwendet. Die Umsetzung wird durch Zugeben des Hydrids zu dem Lösungsmittel durchgeführt, wobei mit einem Eisbad gekühlt und dann auf Raumtemperatur aufgewärmt wird. Die Verbindung 21 wird dann zu dem in einem Eisbad gekühlten Lösungsmittel zugegeben. Die Umsetzung wird für einen Zeitraum von etwa 1 bis 24 Stunden, bevorzugt 3 bis 12 Stunden, durchgeführt. Das so erhaltene Produkt, die Verbindung 22, wird dann gewonnen.
  • In einer anderen Ausführungsform, wobei X -OCH2- ist und R70 -OH ist, kann die CN-Gruppe durch Behandlung von Verbindung 21 mit einem Halogenacetonitril wie z. B. BrCH2CN in Gegenwart von Cs2CO3, K2CO3 in Methylethylketon, Aceton und so weiter eingeführt werden. Üblicherweise werden etwa 1 bis 4, bevorzugt 2 bis 3 mol des Cs2CO3 pro Mol der Verbindung 21 verwendet und etwa 0,3 bis 3, bevorzugt etwa 1 bis 2 mol Halogenacetonitril pro Mol der Verbindung 21 verwendet. Die Umsetzung wird für einen Zeitraum von etwa 1 bis 24 Stunden, bevorzugt 2 bis 6 Stunden, durchgeführt. Das so erhaltene Produkt, die Verbindung 22, wird dann gewonnen.
  • Die Verbindung 22 wird danach behandelt, um die Nitrogruppe zu reduzieren, d. h. zu hydrieren, um eine Aminogruppe zu ergeben. Dies kann auf einer Vielzahl von Wegen erreicht werden. Zum Beispiel wird in einem Ansatz die Verbindung 22 in einem inerten Lösungsmittel wie Ethylacetat, Methanol, Ethanol mit einem geeigneten heterogenen Katalysator, zum Beispiel Palladium auf Kohle, Platinoxid oder Rhodium auf Aluminiumoxid, hydriert, um Verbindung 23 zu ergeben. Zum Beispiel werden für jedes Gramm der Verbindung 22, welches zugegeben wird, 0,01 bis 0,1 g, bevorzugt etwa 0,05 g von 10% Palladium auf Kohle-Katalysator verwendet, und das Gemisch wird bei einem Druck von etwa 30 bis 60 psi (2068 bis 4137 hPa), bevorzugt etwa 40 bis 50 psi, (2758 bis 3447 hPa) hydriert.
  • Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von etwa 0 bis 50°C, bevorzugt etwa 25°C, für etwa 24 bis 72 Stunden, bevorzugt etwa 42 Stunden, durchgeführt. In einer anderen Ausführungsform kann die Hydrierung unter Verwendung von Zinn(II)-chlorid in Ethanol und Ethylacetat durchgeführt werden. Üblicherweise werden etwa 1 bis 5, bevorzugt 3 bis 4 mol Zinn(II)-chlorid pro Mol der Verbindung 22 verwendet. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von etwa 20 bis 90°C, bevorzugt etwa 60 bis 70°C, für etwa 24 bis 72 Stunden, bevorzugt etwa 24 bis 48 Stunden, durchgeführt. Nach der Hydrierung mit Zinn(II)-chlorid wird das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, vereinigt. Das Reaktionsgemisch wird durch die Zugabe einer geeigneten Base, wie Natriumbicarbonat, neutralisiert. Das Reaktionsprodukt von jedem der beiden Ansätze kann durch übliche Mittel isoliert werden, und das Gemisch kann einer Chromatographie, wie auf Silicagel, unterzogen werden, wobei mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder einem Gemisch davon, wie zum Beispiel 5 bis 20% Methanol in Methylenchlorid, eluiert wird.
  • Die vorstehende Verbindung 23 wird danach behandelt, um das Alkylsulfonamid (Verbindung 24) zu bilden. Dazu wird die Verbindung 23 mit einem geeigneten Alkylsulfonylhalogenid, wie Alkylsulfonylchlorid, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Pyridin, Dichlormethan mit einer Base wie Triethylamin vereinigt. Üblicherweise werden etwa 1 bis 3, bevorzugt 1,5 bis 2 mol des Alkylsulfonylhalogenids pro Mol der Verbindung 23 verwendet. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von etwa –10 bis 50°C, bevorzugt etwa 0 bis 10°C für etwa 4 bis 24 Stunden, bevorzugt etwa 6 bis 8 Stunden, durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird behandelt, um das nicht umgesetzte Alkylsulfonylchlorid, zum Beispiel durch Zugeben einer ausreichenden Menge von Wasser und Aufwärmen des Reaktionsgemischs auf Umgebungstemperatur, zu hydrolysieren. Das Reaktionsgemisch wird danach auf einen pH-Wert von etwa 1 bis 3, bevorzugt pH-Wert 1, durch Zugabe einer geeigneten Säure, wie Salzsäure, angesäuert. Das Produkt, die Verbindung 24, wird als ein Feststoff erhalten, der auf übliche Weise getrocknet wird.
  • Die vorstehende Verbindung 24 wird behandelt, um die 2-Imidazolin-Einheit einzuführen. Dazu wird die Verbindung 24 zunächst behandelt, um eine Imidat-Funktionalität zu bilden. Die Verbindung 24 wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, suspendiert und es werden etwa 1 bis 4, bevorzugt 2 bis 3 mol Ethanol pro Mol der Verbindung 24 zugegeben und das Reaktionsgemisch wird auf etwa –10 bis 50°C, bevorzugt etwa 0 bis 10°C gekühlt. Man läßt eine Mineralsäure, wie wasserfreie HCl, in gasförmiger Form durch das Gemisch perlen, um die Sättigung des Gemischs zu vervollständigen, was etwa 20 bis 60, üblicherweise 25 bis 35 Minuten erfordert. Das Reaktionsgemisch wird für einen Zeitraum von etwa 30 Minuten bis 5 Stunden, bevorzugt 1 bis 2 Stunden, gerührt und dann wird die Temperatur auf Umgebungstemperatur angehoben und das Reaktionsgemisch wird für 6 bis 24, bevorzugt 10 bis 12 Stunden gerührt. Die Verbindung 25 wird durch Verdampfen des Lösungsmittels und Zugabe eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, gefolgt von Verdampfen, erhalten.
  • Die 2-Imidazolingruppe wird aus Verbindung 25 durch Zugabe von etwa 1 bis 2, bevorzugt 1,2 bis 1,5 mol von 1,2-Diaminoethan (Ethylendiamin) pro Mol der Verbindung 25 gebildet. Die Umsetzung wird in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Methanol, bei einer Temperatur von etwa 20 bis 50°C, bevorzugt etwa 20 bis 30°C, für etwa 4 bis 24 Stunden, bevorzugt etwa 10 bis 20 Stunden, unter einem inerten Gas, wie Stickstoff, Argon durchgeführt. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt und dann wird das Reaktionsprodukt mit einer starken Base, wie Ammoniumhydroxid behandelt, um das Salz freizusetzen. Die so erhaltene Verbindung 26 wird danach dem Verdampfen aus einer Vielzahl von inerten organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Methylenchlorid, unterzogen.
  • In einer anderen Ausführungsform kann die Verbindung 26 direkt aus Verbindung 24 durch Behandlung mit Ethylendiamin und Trimethylaluminium (Wentland et al., supra) erhalten werden.
  • Das folgende Schema S kann verwendet werden, um die Verbindungen der Erfindung zu synthetisieren, in denen A CH3SO2NH ist, X -OCR2- ist, Y 2-Imidazolin ist, R4 CH3 ist, R5 H ist, R6 H ist und R7 Halogen (bevorzugt Chlor, Brom oder Iod) ist.
  • SCHEMA S
    Figure 00260001
  • Das gewünschte Produkt wird über 4-Halogen-3-amino-o-cresol-, (2-Methyl-3-amino-4-halogenphenoxy)acetonitril- und N-(6-Halogen-3-cyanomethoxy-2-methylphenyl)methansulfonamid-Zwischenprodukte erhalten. Um das 4-Halogen-3-amino-o-cresol-Zwischenprodukt zu erhalten, wird die Halogenierung des 3-Amino-o-cresols unter Verwendung einer Quelle eines positiven Halogens, zum Beispiel Chlor, z. B. N-Chlorsuccinimid, Trichlorisocyanursäure, t-Butylhypochlorit, Sulfurylchlorid, am stärksten bevorzugt N-Chlorsuccinimid, durchgeführt. Die Halogenierung wird in einer starken wasserfreien Säure, z. B. Methansulfonsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, am stärksten bevorzugt Methansulfonsäure, bei einer Temperatur von etwa 0–50°C, am stärksten bevorzugt bei einer Temperatur von etwa 5–12°C, durchgeführt. Die Halogenierungs-Reaktion ergibt ein Gemisch des gewünschten 4-Halogen-3-amino-o-cresols, des isomeren 6-Halogen-3-amino-o-cresols und einer kleinen Menge 4,6-Dihalogen-3-amino-o-cresol. Das gewünschte Zwischenprodukt wird durch Filtration isoliert, nachdem das Reaktionsgemisch mit Ammoniumhydroxidlösung bei erhöhter Temperatur (etwa 50–80°C, am stärksten bevorzugt etwa 50–60°C) basisch gemacht wurde. Dies kann durch Zugeben von verdünntem Ammoniumhydroxid zum Reaktionsgemisch erreicht werden, oder durch Zugeben des Reaktionsgemischs zu verdünntem Ammoniumhydroxid oder bevorzugt, indem zuerst das Reaktionsgemisch zu Wasser zugegeben wird und dann Zugeben von konzentriertem Ammoniumhydroxid. In jedem Fall verursacht die exotherme Natur der Verdünnung und Neutralisation der Säure, dass sich das Gemisch erheblich erhitzt. Das 4-Halogen-Isomer ist hochkristallin und bei erhöhter Temperatur bedeutend weniger löslich als die anderen Produkte, was zur selektiven Kristallisation des gewünschten Zwischenprodukts 4-Halogen-3-amino-o-cresol in einem gereinigten Zustand führt. Falls notwendig kann eine weitere Reinigung ausgeführt werden durch Umkristallisation aus wässrigem Isopropanol oder Toluol oder bevorzugt durch einfaches Erhitzen des Zwischenprodukts in Wasser bis zum Kochen und Abkühlen lassen des Gemischs bis auf Raumtemperatur, woraufhin das gereinigte Zwischenprodukt durch Filtration isoliert wird.
  • Das gereinigte 4-Halogen-3-amino-o-cresol-Zwischenprodukt wird dann in ein (2-Methyl-3-amino-4-halogenphenoxy)acetonitril-Zwischenprodukt umgewandelt, indem zuerst das Cresol-Zwischenprodukt mit einer Lösung aus Alkalimetallalkoxid, bevorzugt Kalium-tert-butoxid, in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid oder einem Gemisch davon, behandelt wird und dann das Cresol-Zwischenprodukt mit Cyanomethyltosylat in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid oder einem Gemisch davon bei einer Temperatur von etwa 20°C umgesetzt wird. Das Gemisch wird zwischen organischen (wie Toluol- oder Ethylacetat-) und Wasser-Phasen aufgeteilt und die wässrige Phase wird mit einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol oder Ethylacetat, extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit verdünnter NaOH und Wasser gewaschen, dann eingeengt.
  • Das (2-Methyl-3-amino-4-halogenphenoxy)acetonitril-Zwischenprodukt wird dann in N-(6-Halogen-3-cyanomethoxy-2-methylphenyl)methansulfonamid umgewandelt. Methansulfonylchlorid wird zu einer Lösung des (2-Methyl-3-amino-4-halogenphenoxy)acetonitrils in einem Lösungsmittel, wie Toluol oder Ethylacetat, zugegeben und das Gemisch wird auf etwa 40°C erhitzt. Pyridin wird dann langsam zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wird gekühlt und gerührt. Das Gemisch wird dann zwischen 1 N Salzsäure und einem Gemisch aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran aufgeteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, dann eingeengt, was zur Kristallisation von N-(6-Halogen-3-cyanomethoxy-2-methylphenyl)methansulfonamid führt. Dieses kristalline Zwischenprodukt wird aufgenommen, mit einem organischen Lösungsmittel wie Toluol oder Ethylacetat gespült und getrocknet. Dieses Material könnte gegebenenfalls aus Isopropanol umkristallisiert werden.
  • Man lässt gasförmigen Chlorwasserstoff durch eine Suspension des N-(6-Halogen-3-cyanomethoxy-2-methylphenyl)methansulfonamid-Zwischenprodukts in einem Gemisch aus Dichlormethan und Ethanol perlen, wobei die Temperatur unter etwa 15°C gehalten wird. Das so erhaltene Gemisch wird bei Umgebungstemperatur gerührt, während das anfänglich gebildete Imidatester-Hydrochlorid ausfällt. Der überschüssige Chlorwasserstoff wird aus dem Reaktionsgefäß gespült und die so erhaltene Aufschlämmung wurde vollständig durch die Zugabe von Methanol gelöst. Diese Lösung wird dann zu einer Lösung aus Ethylendiamin in Methanol zugegeben, wobei die Temperatur unter 25°C gehalten wird. Das gewünschte Produktsalz, N-[6-Halogen-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-methylphenyl]-methansulfonamid-Hydrochlorid, fällt aus dem Reaktionsgemisch aus und wird dann durch übliche Verfahren gereinigt. Dieses Material kann gegebenenfalls aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert werden.
  • Isolierung und Reinigung der Verbindungen
  • Die Isolierung und Reinigung der hierin beschriebenen Verbindungen und Zwischenprodukte kann, falls gewünscht, durch jedes geeignete Trenn- oder Reinigungsverfahren, wie zum Beispiel Filtration, Extraktion, Kristallisation, Säulenchromatographie, Dünnschicht-Chromatographie, Dickschicht-Chromatographie, präparative Niederdruck- oder Hochdruck-Flüssigchromatographie oder eine Kombination dieser Verfahren, bewirkt werden. Spezielle Veranschaulichungen von geeigneten Trenn- und Isolierungsverfahren können durch Bezugnahme auf die hierin nachstehenden Beispiele erhalten werden. Jedoch könnten natürlich andere gleichwertige Trenn- oder Isolierungsverfahren ebenfalls verwendet werden.
  • Spezielle Ausführungsformen der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung
  • Bevorzugte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung schließen Verbindungen ein, die durch die Formel 4 dargestellt werden, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
    Figure 00290001
    wobei Yc 2-Imidazolin ist, und
    R22 R23 R24 R25 R26 R27
    CH3 H CH3 H H H
    (N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-methylphenyl]methansulfonamid)
    CH3 H H H H CH3
    (N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-methylphenyl]methansulfonamid)
    CH3 H H H Cl CH3
    N-[3-Chlor-5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-methylphenyl]methansulfonamid
    CH3 H H H Br CH3
    (N-[3-Brom-5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-methylphenyl]methansulfonamid)
    CH3 H H H H OCH3
    (N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-methoxyphenyl]methansulfonamid
    CH3 H H H H H
    (N-[3-[4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)phenyl]methansulfonamid)
    CH3 H H H H OH
    (N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid)
    CH3 H H F H H
    (N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-4-fluorphenyl]methansulfonamid)
    CH3 CH3 CH3 H H H
    N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-methylphenyl]-N-methylmethansulfonamid)
    CH3 H Cl H H H
    (N-[2-Chlor-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)phenyl]methansulfonamid)
    CH3 H C6H5 H H H
    (N-[6-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)biphenyl-2-yl]methansulfonamid)
    CH3 H CH3 CH3 H H
    (N-[6-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)biphenyl-2-yl]methansulfonamid)
    CH3 H H H H F
    (N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-fluorphenyl]methansulfonamid)
    CH3 H CH3 H H CH3
    (N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2,6-dimethylphenyl]methansulfonamid)
    CH3 H CH3 H CH3 H
    (N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2,6-dimethylphenyl]methansulfonamid)
    CH3 H CH=CH2 H H H
    (N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2,5-dimethylphenyl]methansulfonamid)
    CH3 H C2H5 H H H
    (N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-ethylphenyl]methansulfonamid)
    CH3 H H H CH3 H
    (N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-5-methylphenyl]methansulfonamid)
    CH3 H H H Br H
    (N-[3-Brom-5-(4,5-dihydro-1Himidazol-2-ylmethyl)phenyl]methansulfonamid)
    CH3 H H H H Cl
    (N-[2-Chlor-5-(4,5-dihydro-1Himidazol-2-ylmethyl)phenyl]methansulfonamid)
    CH3 H H H CH3 CH3
    (N-[3-(Imidazolidin-2-ylidenamino)-5-isopropyl-2-methylphenyl]methansulfonamid)
    CH3 H H H OCH3 H
    (N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-5-methoxyphenyl]methansulfonamid)
    CH3CH2 H H H H CH3
    (Ethansulfonsäure[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-methylphenyl]amid)
    CH3 H OCH3 H H H
    (N-[3-4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-methoxyphenyl]methansulfonamid)
    und wobei Yc 4-Imidazol ist, und
    R22 R23 R24 R25 R26 R27
    CH3 H CH3 H H H
    (N-[3-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-2,5-methylphenyl]methansulfonamid)
    CH3 H CH3 H CH3 H
    (N-[3-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-2,5-dimethylphenyl]methansulfonamid)
    CH3 H H H H CH3
    (N-[5-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-2-methylphenyl]methansulfonamid)
  • Eine andere Reihe von bevorzugten Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung schließt Verbindungen ein, die durch die Formel 5 dargestellt werden, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
    Figure 00310001
    wobei Yd 2-Imidazolin ist, und
    R28 R29 R30 R31 R32 R33
    CH3 H H H H H
    (N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)phenyl]methansulfonamid)
    CH3 H H H H F
    (N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-fluorphenyl]methansulfonamid)
    CH3 H H H H CH3
    (N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-methylphenyl]methansulfonamid)
    CH3 H H H H Cl
    (N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-chlorphenyl]methansulfonamid)
    C2H5 H H H H H
    (Ethansulfonsäure-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)phenyl]amid)
    C3H7 H H H H H
    (Propan-1-sulfonsäure[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)phenyl]amid
    C6H5 H H H H H
    (N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)phenyl]benzolsulfonamid)
    CH3 H H H H OH
    (N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-hydroxyhydroxyphenyl]methansulfonamid)
    CH3 H CH3 H H H
    (N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-methylphenyl]methansulfonamid)
    CH3 H H CH3 H H
    (N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-4-methylphenyl]methansulfonamid)
    CH3 H H CH3 H CH3
    (N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2,4-dimethylphenyl]methansulfonamid)
    CH3 H CH3 H H CH3
    (N-[-3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2,6-dimethylphenyl]methansulfonamid)
    CH3 H CH3 H H Cl
    (N-[6-Chlor-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-methylphenyl]methansulfonamid)
    CH3 H CH3 H H Br
    (N-[6-Brom-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-methylphenyl]methansulfonamid)
    CH3 H H H F H
    (N-[3-Fluor-5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)phenyl]methansulfonamid)
    CH3 H H H Cl H
    (N-[3 -Chlor-5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)phenyl]methansulfonamid)
    H H CH3 H H Br
    (N-[6-Brom-3-(4,5-dihydro-1Himidazol-2-ylmethoxy)-2-methylphenyl]methansulfonamid)
    CH3 H CH3 H Cl H
    (N-[5-Chlor-3-(4,5-dihydro-1Himidazol-2-ylmethoxy)-2-methylphenyl]methansulfonamid)
    CH3 H H H CH3 H
    (N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-5-methylphenyl]methansulfonamid)
  • Eine andere Reihe besonders bevorzugter Verbindungen umfasst:
    (N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)phenyl]methansulfonamid);
    (N-[6-Chlor-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-methylphenyl]methansulfonamid);
    (N-[6-Brom-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-methylphenyl]methansulfonamid);
    N-(5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-fluorphenyl)methansulfonamid;
    N-(3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-methylphenyl)methansulfonamid;
    N-(5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-methylphenyl)methansulfonamid;
    N-(2-Fluor-5-(1H-imidazol-4(5)-ylmethoxy)phenyl]methansulfonamid;
    N,N-Dimethyl-N'-(3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)phenyl)sulfamid Hydrochlorid;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Bevorzugte Verfahren
  • Kurz gefasst werden die veranschaulichenden Verbindungen der Formel 1 gemäß den folgenden letzten Schritten hergestellt:
    • 1. Ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel 1, in denen A R1 SO2NH- ist, X -CH2- oder -OCH2- ist und Y 2-Imidazolin ist, umfasst Umsetzen einer Verbindung der Formel:
      Figure 00350001
      mit 1,2-Diaminoethan.
    • 5. In einer anderen Ausführungsform umfasst ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel 1, in denen A R1 SO2NH- ist, X NH- ist und Y 2-Imidazolin ist, Umsetzen einer Verbindung der Formel:
      Figure 00350002
      mit 2-Chlorimidazolin.
    • 7. In einer anderen Ausführungsform umfasst ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel 1, in denen X NH- ist und Y 2-Imidazolin ist, Umsetzen einer Verbindung der Formel:
      Figure 00350003
      mit 2-Halogenimidazolin, um die gewünschte Verbindung direkt herzustellen.
    • 8. In einer anderen Ausführungsform umfasst ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel 1, in denen X -OCH2- ist und Y 2-Imidazolin ist, Umsetzen einer Verbindung der Formel:
      Figure 00360001
      mit 1,2-Diaminoethan, um die 2-Imidazolingruppe zu bilden.
    • 10. In einer anderen Ausführungsform umfasst ein Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Formel 1, in denen A R1 SO2NH ist, X -CH2- oder -OCH2- ist und Y 2-Imidazolin ist, Umsetzen einer Verbindung der Formel:
      Figure 00360002
      mit Ethylendiamin und Trimethylaluminium.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch Zwischenprodukte der folgenden Formeln ein wie vorstehend beschrieben:
    Figure 00360003
    und Salze davon, in denen X -CH2- ist oder -OCH2- ist und R1, R4, R5, R6 und R7 wie in Anspruch 1 definiert sind;
    Figure 00370001
    und Salze davon, in denen X -CH2- oder -OCH2- ist und R1, R4, R5, R6 und R7 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  • Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung
  • Die Verbindungen der Formel 1 können in ein entsprechendes Säureadditionssalz durch die Gegenwart eines tertiären Stickstoffatoms umgewandelt werden.
  • Die Umwandlung wird durch Behandlung mit einer mindestens stöchiometrischen Menge einer geeigneten Säure wie Mineralsäuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und organischer Säuren, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Brenztraubensäure, Oxasäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure ausgeführt. Typischerweise wird die freie Base in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Ethylacetat, Chloroform, Ethanol, Methanol, gelöst und die Säure wird in einem ähnlichen Lösungsmittel zugegeben. Die Temperatur wird bei etwa 0 bis 50°C gehalten. Das so erhaltene Salz fällt spontan aus oder kann aus der Lösung mit einem weniger polaren Lösungsmittel gebracht werden.
  • Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel 1 können in die entsprechenden freien Basen umgewandelt werden durch Behandlung mit mindestens einer stöchiometrischen Menge einer geeigneten Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Ammoniak.
  • Nützlichkeit und Verabreichung:
  • Allgemeine Nützlichkeit
  • Es wurde festgestellt, dass die Verbindungen der Formel 1 und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon nützliche pharmakologische Eigenschaften besitzen, und es wurde insbesondere in Standard-Labortests festgestellt, dass sie selektive alpha1A/1L-Adrenozeptoragonisten sind. Demgemäß sind diese Verbindungen und die pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen, welche sie enthalten, nützlich bei der Regulierung physiologischer Phänomene, die mit alpha1A/1L-Adrenozeptoragonisten in Zusammenhang stehen, wie der Behandlung von Harninkontinenz (ohne nachteilige Nebenwirkungen auf den Blutdruck bei Säugern), Nasenverstopfung, Priapismus, Depression, Angst, Demenz, Senilität, mit der Alzheimer-Krankheit verbundene Aufmerksamkeits- und Wahrnehmungsmängel und Essstörungen wie Obesität, Bulimie und Anorexie.
  • Testverfahren
  • Allgemeine Strategie zur Identifizierung von alpha1A/1L-Adrenozeptoragonisten:
  • In vitro:
  • Das Potential für die Wirksamkeit des alpha1A/1L-Adrenozeptoragonisten wurde in vitro bestimmt, indem die Potenz und relative intrinsische Wirksamkeit (bezogen auf Norepinephrin oder Phenylephrin) von Standard- und neuen Verbindungen, isolierte Kaninchen-Blasenhalsstreifen (alpha1A/1L-Adrenozeptor) und isolierte Ratten-Aorta-Ringe (alpha1D-Adrenozeptor) zu kontrahieren, bewertet wurde, wie hierin nachstehend in Beispiel 18 beschrieben.
  • In vivo:
  • Standard- und neue Verbindungen, die Kaninchen-Blasenhalsstreifen selektiv kontrahierten, wurden anschließend in vivo in anästhesierten weiblichen Mikroschweinen bewertet, um die urethrale Wirksamkeit bezogen auf diastolische Blutdruckeffekte zu beurteilen. Die Verbindungen mit der gewünschten Wirksamkeit in anästhesierten Schweinen wurden an weiblichen Mikroschweinen bei Bewusstsein, die mit Fernmesstechnik, um den diastolischen Blutdruck zu messen, und einem Dehnungsmessstreifen-Aufnehmer, um die urethrale Spannung zu messen, versehen worden waren, wie hierin nachstehend in Beispiel 18 beschrieben, bewertet.
  • Allgemeine Verabreichung
  • Bei der Anwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung der vorstehenden Erkrankungszustände kann die Verabreichung der hierin beschriebenen wirksamen Verbindungen und Salze über jede der verträglichen Verabreichungsweisen für alpha-Adrenozeptoragonisten erfolgen. Es kann jede pharmazeutisch anerkannte Verabreichungsweise, ob enteral oder parenteral, verwendet werden, und die Dosierungsformen können jeden geeigneten Feststoff, Halbfeststoff, jede Flüssigkeit, jegliche verdampfte oder gasförmige Dosierungsformen wie zum Beispiel Tabletten, Suppositorien, Pillen, Kapseln, Pulver, Flüssigkeiten, Lösungen, Elixiere, Suspensionen, Emulsionen, Aerosole, Sprays, bevorzugt in Dosierungseinheitsformen, die zur Einzel- oder Mehrfachverabreichung von genauen Dosierungen geeignet sind, oder Dosierungsformen zur verzögterten oder kontrollierten Freisetzung für die verlängerte Verabreichung der Verbindung in einer vorbestimmten Rate einschließen. Obwohl es möglich ist, dass zur Anwendung in der Therapie eine Verbindung der vorliegenden Erfindung als rohe chemische Verbindung verabreicht werden kann, ist es im Allgemeinen zu bevorzugen, die Verbindung als einen Wirkstoff in einem Arzneimittel oder einer Formulierung darzureichen. Die Menge der wirksamen Verbindung, die verabreicht wird, wird natürlich von dem zu behandelnden Zustand, der zu behandelnden Person, der Schwere der Beeinträchtigung, der Verabreichungsart und der Beurteilung durch den behandelnden Arzt, den medizinischen Fachmann oder Veterinärmediziner abhängig sein. Jedoch liegt eine wirksame Dosierung typischerweise im Bereich von 0,15 bis 1,5 mg/kg/Tag, bevorzugt 0,35 bis 0,70 mg/kg/Tag. Für einen durchschnittlichen Menschen von 70 kg würde sich dies auf 10 bis 100 mg pro Tag oder bevorzugt 25 bis 50 mg/Tag belaufen.
  • Die Erfindung stellt ferner ein Arzneimittel oder eine Formulierung bereit, die eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern dafür und gegebenenfalls andere therapeutische und/oder prophylaktische Bestandteile umfasst. Der (die) Träger müssen "verträglich" im Sinne von kompatibel mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung oder Formulierung und nicht schädlich für deren Empfänger sein. Die Zusammensetzungen werden typischerweise einen üblichen pharmazeutischen Träger oder Exzipienten und einen Wirkstoff der Formel I oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon einschließen und können zudem andere medizinische Mittel, Pharmazeutika, Träger und Hilfsstoffe einschließen.
  • Die Arzneimittel oder Formulierungen schließen solche ein, die zur oralen, nasalen, pulmonaren, topischen (einschließlich bukkalen und sublingualen), rektalen, vaginalen oder parenteralen (einschließlich intrathekalen, intraarteriellen, intramuskulären, subkutanen und intravenösen) Verabreichung geeignet sind, oder solche in einer Form, die zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist.
  • Die Verbindungen der Erfindung können deshalb zusammen mit einem üblichen Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel in die Form von Arzneimitteln und Dosierungseinheiten davon gebracht werden, und in derartiger Form können sie verwendet werden als Feststoffe, wie Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder als Flüssigkeiten wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder Kapseln, die damit befüllt sind, alle zur oralen Anwendung, in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung oder in Form von sterilen injizierbaren Lösungen zur parenteralen (einschließlich subkutanen) Anwendung. Derartige Arzneimittel und Dosierungseinheitsformen davon können übliche Bestandteile in üblichen Anteilen, mit oder ohne zusätzliche Wirkstoffe oder Wirkprinzipien, umfassen, und derartige Dosierungseinheitsformen können jede geeignete wirksame Menge des Wirkstoffs enthalten, die dem beabsichtigten täglichen Dosierungsbereich, der verwendet werden soll, entsprechen. Formulierungen, die ein (1) Milligram des Wirkstoffs oder allgemeiner 0,01 bis einhundert (100) Milligramm pro Tablette enthalten, sind demgemäß geeignete repräsentative Dosierungseinheitsformen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer breiten Vielzahl oraler und parenteraler Dosierungsformen verabreicht werden. Es wird dem Fachmann offensichtlich sein, dass die folgenden Dosierungsformen als wirksamen Bestandteil entweder eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer Verbindung der Erfindung umfassen kann.
  • Zubereitungen fester Form schließen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Cachets, Suppositorien und dispergierbare Granula ein. Ein fester Träger kann aus einem oder mehreren Stoffen bestehen, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsstoffe, Tablettensprengmittel oder ein einkapselndes Material wirken können.
  • In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, der ein Gemisch mit dem fein verteilten wirksamen Bestandteil darstellt.
  • In Tabletten ist der wirksame Bestandteil mit dem Träger, der die notwendige Bindungskapazität aufweist, in geeigneten Anteilen vermischt und in die gewünschte Form und Größe pressverdichtet.
  • Die Pulver und Tabletten enthalten bevorzugt 0,5 Prozent bis 95 Prozent des Wirkstoffs. Geeignete Träger schließen Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Glucose, Saccharose, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Mannit, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Natriumsaccharin, Natriumcrosscarmellose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter ein. Der Begriff "Zubereitung" soll die Formulierung des Wirkstoffs mit einkapselndem Material als Träger einschließen, wobei eine Kapsel bereitgestellt wird, in welcher der wirksame Bestandteil mit oder ohne Träger von einem Träger umgeben ist, der mit ihm assoziiert ist. Gleichermaßen sind Cachets und Lutschtabletten eingeschlossen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Cachets und Lutschtabletten können als feste Formen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, vorliegen.
  • Um Suppositorien herzustellen, wird ein niedrig schmelzendes Wachs, wie ein Gemisch aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, zunächst geschmolzen und der wirksame Bestandteil wird homogon darin dispergiert, wie z. B. durch Rühren. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in übliche geformte Gussformen gegossen, man lässt es abkühlen und dadurch verfestigen. Polyalkylenglykole, zum Beispiel Propylenglykol, können ebenfalls als Träger verwendet werden.
  • Formulierungen, die zur vaginalen Verabreichung geeignet sind, können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays dargereicht werden, welche zusätzlich zum Wirkstoff solche Träger enthalten, die auf dem Fachgebiet als geeignet bekannt sind.
  • Zubereitungen flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein; geeignete Träger schließen zum Beispiel Wasser, Salzlösung, wässrige Dextrose, Glycerin, Ethanol ein.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können deshalb zur parenteralen Verabreichung (z. B. durch Injektion, zum Beispiel Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion) formuliert werden und können in Dosiseinheitsform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, kleinvolumigen Infusions- oder in Mehrfachdosenbehältern mit einem zugesetzten Konservierungsstoff dargereicht werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln annehmen und können Formulierungshilfsmittel wie Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel enthalten. In einer anderen Ausführungsform können die Wirkstoffe in Pulverform vorliegen, die erhalten wird durch aseptische Isolierung des sterilen Feststoffs oder durch Lyophilisation aus der Lösung zur Wiederherstellung vor der Anwendung mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser.
  • Wässrige Lösungen, die zur oralen Anwendung geeignet sind, können durch Lösen des wirksamen Bestandteils in Wasser und Zugeben geeigneter Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren und Verdickungsmittel wie gewünscht hergestellt werden.
  • Wässrige Suspensionen, die zur oralen Anwendung geeignet sind, können durch Dispergieren des fein verteilten wirksamen Bestandteils in Wasser mit viskosem Material, wie natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen bekannten Suspendiermitteln, hergestellt werden.
  • Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor der Anwendung in Zubereitungen flüssiger Form zur oralen Verabreichung umgewandelt werden sollen. Derartige flüssige Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Diese Zubereitungen können zusätzlich zum wirksamen Bestandteil Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Lösungsvermittler enthalten.
  • Zur topischen Verabreichung auf die Epidermis können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Salben, Cremes oder Lotionen oder als ein transdermales Pflaster formuliert werden. Salben und Cremes können zum Beispiel mit einer wässrigen oder öligen Grundlage mit der Zugabe von geeigneten Verdickungs- und/oder Geliermitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und werden im Allgemeinen auch einen oder mehrere Emulgatoren, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Farbstoffe enthalten.
  • Formulierungen, die zur topischen Verabreichung im Mund geeignet sind, schließen Lutschtabletten, welche Wirkstoffe in einer aromatisierten Grundlage enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant; Pastillen, welche den Wirkstoff in einer inerten Grundlage wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen; und Mundwasser, welche den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen, ein.
  • Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen werden direkt in die Nasenhöhle durch übliche Mittel, zum Beispiel mit einem Tropfer, einer Pipette oder einem Zerstäuber, aufgetragen. Die Formulierungen können in Einzel- oder Mehrfachdosenform bereitgestellt werden. Im letzteren Fall eines Tropfers oder einer Pipette kann dies erreicht werden, indem dem Patienten ein geeignetes, vorbestimmtes Volumen der Lösung oder Suspension verabreicht wird. Im Fall eines Zerstäubers kann dies zum Beispiel erreicht werden durch eine Zerstäuber-Sprühpumpe mit festgelegter Dosierung. Geeignete flüssige Medien schließen Wasser, Propylenglykol und andere pharmazeutisch verträgliche Alkohole, und Sesam- oder Erdnussöl und andere pharmazeutisch verträgliche Pflanzenöle ein. Im Allgemeinen wird die wirksame Verbindung in einer wässrigen Sprühlösung mit einer Konzentration von 0,0001 bis 1,0, bevorzugt von 0,025 bis 0,10 Prozent, verabreicht.
  • Die Verabreichung in den Respirationstrakt kann auch mittels einer Aerosol-Formulierung, in welcher der Wirkstoff in einer unter Druck stehenden Verpackung mit einem geeigneten Treibmittel, wie einem Chlorfluorkohlenstoff (CFC), zum Beispiel Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas, bereitgestellt wird, erreicht werden. Das Aerosol kann geeigneterweise auch ein grenzflächenaktives Mittel wie Lecithin enthalten. Die Dosis des Arzneistoffs kann durch Bereitstellung eines Dosierventils gesteuert werden.
  • In einer anderen Ausführungsform können die Wirkstoffe in Form eines trockenen Pulvers bereitgestellt werden, zum Beispiel einem Pulvergemisch der Verbindung in einer geeigneten Pulvergrundlage wie Lactose, Stärke, Stärkederivaten wie Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidin (PVP). Geeigneterweise wird der Pulverträger in der Nasenhöhle ein Gel bilden. Die Pulverzusammensetzung kann in Dosiseinheitsform, zum Beispiel in Kapseln oder Patronen aus z. B. Gelatine oder in Blisterpackungen, dargereicht werden, aus welcher das Pulver mittels eines Inhalators verabreicht werden kann.
  • In Formulierungen, die zur Verabreichung in den Respirationstrakt vorgesehen sind, einschließlich intranasaler Formulierungen, wird die Verbindung im Allgemeinen eine kleinere Teilchengröße, zum Beispiel in der Größenordnung von 5 Mikron oder kleiner, aufweisen. Eine derartige Teilchengröße kann durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren, zum Beispiel durch Mikronisation, erhalten werden.
  • Die Arzneimittel oder Formulierungen liegen bevorzugt in Dosierungseinheitsformen vor. In derartiger Form wird die Zubereitung in Dosiseinheiten unterteilt, welche geeignete Mengen des Wirkstoffs enthalten. Die Dosierungseinheitsform kann eine verpackte Zubereitung sein, wobei die Packung einzelne Mengen der Zubereitung wie verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Fläschchen oder Ampullen enthält. Auch kann die Dosierungseinheit eine Kapsel, Tablette, ein Cachet, eine Lutschtablette selbst sein oder sie kann die entsprechende Anzahl davon in verpackter Form sein. Tatsächliche Verfahren zur Herstellung derartiger Dosierungsformen sind bekannt oder werden dem Fachmann offensichtlich sein; siehe zum Beispiel Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 16. Auflage, 1980.
  • BEISPIELE
  • Die Erfindung wird durch die folgenden veranschaulichenden Beispiele weiter dargelegt. Teile und prozentuale Anteile sind auf das Gewicht bezogen, wenn nicht anders näher ausgeführt. Die Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben, wenn nicht anders näher ausgeführt. Wenn nicht anders angegeben, sind alle Reagenzien von Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin. Die folgenden Zubereitungen und Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
  • BEISPIEL 1
  • Herstellung von N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)phenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00450001
  • N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)phenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00450002
  • Natriumhydrid (3,5 g, 60%) in Mineralöl wurde mit Hexan gespült, um das Öl zu entfernen, und wurde dann in 40 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) suspendiert. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus 8,0 g 3-Aminophenol in 40 ml N,N-Dimethylformamid behandelt. Nach Zugabe des 3-Aminophenols wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 14 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde erneut in einem Eisbad gekühlt und mit 9,2 g Bromacetonitril behandelt. Das Eisbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde in Ether gegossen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um 5,8 g (3-Aminophenoxy)acetonitril als ein dunkles Öl zu ergeben.
  • Figure 00460001
  • (3-Aminophenoxy)acetonitril (3,0 g) wurde in 12 ml Pyridin gelöst, in einem Eisbad gekühlt, mit 3,47 g Methansulfonylchlorid behandelt und bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in Ethylacetat gegossen, mit Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Hexan (3:7) eluiert wurde, was 3,0 g N-(3-Cyanomethoxyphenyl)-methansulfonamid ergab. Ein Aliquot dieses Produkts wurde aus Ethylacetat:Hexan (3:7) auskristallisiert, um einen Feststoff, Smp. 91–92°C, zu ergeben.
  • Figure 00460002
  • N-(3-Cyanomethoxyphenyl)methansulfonamid (1,0 g) wurde in einem Gemisch aus 20 ml Chloroform und 0,25 ml absolutem Ethanol (EtOH) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Man ließ das Gemisch langsam auf Raumtemperatur kommen und rührte für 16 Stunden. Das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei 1,1 g 2-(3-Methansulfonylaminophenoxy)essigsäureamidethylester Hydrochlorid zurückblieben.
  • Figure 00470001
  • 2-(3-Methansulfonylaminophenoxy)essigsäureamidethylester Hydrochlorid (0,8 g) wurde in 12 ml absolutem Methanol (MeOH) suspendiert und mit 0,16 g Ethylendiamin behandelt. Nach 8 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, wobei mit Methanol:Dichlormethan:Ammoniumhydroxid (16:84:0,1) eluiert wurde. Die Umwandlung des Hydrochloridsalzes durch Zugabe von 1,0 M Chlorwasserstoff in Ether ergab 0,16 g N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)phenyl]methansulfonamid Hydrochlorid, Smp. 183–187°C.
  • BEISPIEL 1A
  • Herstellung von N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)phenyl]methansulfonamid Hydrochlorid Monohydrat 1. Herstellung von (3-Aminophenoxy)acetonitril
    Figure 00470002
  • Zu einer Lösung aus Kalium-tert-butoxid (9,8 g) in 40 ml Tetrahydrofuran/12 ml N,N-Dimethylformamid wurde eine Lösung aus 3-Aminophenol (10,0 g) in 16 ml Tetrahydrofuran/4 ml N,N-Dimethylformamid mit einer Geschwindigkeit zugegeben, dass die Umsetzungstemperatur 25°C nicht überschritt. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung aus Cyanomethyltosylat (17,5 g) in 12 ml Tetrahydrofuran/4 ml N,N-Dimethylformamid langsam zu der Phenoxidlösung zugegeben, wobei die Temperatur bei oder unter 25°C gehalten wurde. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde für 3 h gerührt, zu welchem Zeitpunkt die DC-Analyse eine vollständige Umsetzung anzeigte. Das rohe Gemisch wurde zwischen Toluol (200 ml) und Wasser (200 ml) aufgeteilt und die wässrige Phase wurde mit einer 100-ml-Portion Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 1 N NaOH und Wasser gewaschen, dann zu einem Öl (16,0 g) eingeengt. Das rohe Produkt wurde typischerweise ohne Reinigung in den nächsten Schritt übernommen.
  • 2. Herstellung von N-(3-Cyanomethoxyphenyl)methansulfonamid
    Figure 00480001
  • Zu einer Lösung des rohen (3-Aminophenoxy)acetonitrils (ca. 12,1 g) in Toluol (50 ml) wurde Pyridin (6,6 ml) und Methansulfonylchlorid (6,3 ml) bei 5°C zugegeben und das so erhaltene Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur aufgewärmt. Nach 2 h wurde das rohe Produktgemisch zwischen 1 N Salzsäure (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) aufgeteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, dann mit gleichzeitigem Ersetzen des Lösungsmittels mit Isopropanol eingeengt. Nach dem Kühlen des so erhaltenen Gemischs auf 5°C wurde das weiße kristalline Produkt aufgenommen, mit kaltem Isopropanol gespült und getrocknet, um 12,14 g (65,1% Ausbeute bezogen auf Cyanomethyltosylat) von N-(3-Cyanomethoxyphenyl)methansulfonamid (99,8% rein durch HPLC) bereitzustellen. Dieses Material könnte gegebenenfalls aus Isopropanol umkristallisiert werden.
  • 3. Herstellung von N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)phenyl]methansulfonamid Hydrochlorid Monohydrat
    Figure 00490001
  • Man ließ gasförmigen Chlorwasserstoff durch eine Suspension von N-(3-Cyanomethoxyphenyl)methansulfonamid (10,0 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (60 ml) und Ethanol (3,0 ml) für 8 min (bis zur Sättigung) perlen, wobei die Temperatur unter 15°C gehalten wurde. Das so erhaltene Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 3 h gerührt, während das Zwischenprodukt Imidatester Hydrochlorid aus einer vorübergehend homogenen Lösung ausfiel. Der überschüssige Chlorwasserstoff wurde mit Stickstoff aus dem Reaktionsgefäß gespült und die so erhaltene Aufschlämmung wurde vollständig durch die Zugabe von Methanol (60 ml) gelöst. Diese Lösung wurde dann über 15 min zu einer Lösung aus Ethylendiamin (2,85 ml, 2,56 g) in Methanol (20 ml) zugegeben, wobei die Temperatur unter 25°C gehalten wurde. Nach 1 h wurde das Lösungsmittel durch ein 9:1 Gemisch aus Isopropanol und Wasser (100 ml) mit Hilfe einer Destillation ersetzt. Nach dem Einengen des Gemischs auf ca. 90 ml wurde die so erhaltene Aufschlämmung gekühlt und das kristalline Produkt wurde aufgenommen. Nach dem Spülen mit Isopropanol wurde der Feststoff getrocknet, um 11,97 g N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)phenyl]methansulfonamid Hydrochlorid Monohydrat (86,8% Ausbeute, 99,8% rein durch HPLC) bereitzustellen. Dieses Material kann gegebenenfalls aus 9:1 Isopropanol/Wasser umkristallisiert werden.
  • BEISPIEL 1B
  • Herstellung von Ethansulfonsäure-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)phenyl]amid Hydrochlorid (R = Et), Propan-1-sulfonsäure[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)phenyl]amid Hydrochlorid (R = n-Pr) und N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)phenyl]benzolsulfonamid Hydrochlorid (R = C6H5)
    Figure 00500001
  • Ethansulfonsäure-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)phenyl]amid Hydrochlorid (R = Et), Smp. 155,7–157,7°C wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 1 beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass Ethansulfonylchlorid anstelle von Methansulfonylchlorid verwendet wurde.
  • Propan-1-sulfonsäure-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)phenyl]amid Hydrochlorid (R = n-Pr), Smp. 129,3–132,9°C, wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 1 beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass 1-Propansulfonylchlorid anstelle von Methansulfonylchlorid verwendet wurde.
  • N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)phenyl]benzolsulfonamid Hydrochlorid (R = C6H5), Smp. 241,5–243,5°C, wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 1 beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, das Benzolsulfonylchlorid anstelle von Methansulfonylchlorid verwendet wurde.
  • BEISPIEL 2
  • Herstellung von N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-methylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00510001
  • N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-methylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00510002
  • 4-Methyl-3-nitrophenol (5,0 g) (TCI America, Portland, OR) und 4,70 g Bromacetonitril wurden in 30 ml 2-Butanon gelöst; dann wurden 13,5 g Kaliumcarbonat zugegeben und das Gemisch wurde gerührt und auf 70°C für 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, in Ethylacetat gegossen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um 6,1 g (4-Methyl-3-nitrophenoxy)acetonitril als ein braunes Öl zu ergeben.
  • Figure 00510003
  • (4-Methyl-3-nitrophenoxy)acetonitril (6,0 g) wurde in 120 ml Ethylacetat gelöst und mit 21,8 g Zinn(II)chlorid Dihydrat behandelt und das Gemisch wurde für 2 Stunden bei 70°C gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt, in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie, wobei mit Ethylacetat:Hexan (7:3) eluiert wurde, gereinigt, um 2,7 g (3-Amino-4-methylphenoxy)acetonitril zu ergeben.
  • Figure 00520001
  • (3-Amino-4-methylphenoxy)acetonitril (2,6 g) wurde in 10 ml Pyridin gelöst, in einem Eisbad gekühlt; 2,29 g Methansulfonylchlorid wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 5°C für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde in Ethylacetat gegossen, mit Salzsäure, dann Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um 3,5 g N-(5-Cyanomethoxy-2-methylphenyl)methansulfonamid zu ergeben.
  • Figure 00520002
  • N-(5-Cyanomethoxy-2-methylphenyl)methansulfonamid (3,48 g) wurde in einem Gemisch aus 70 ml Dichlormethan und 3,5 ml Ethanol gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, mit Chlorwasserstoffgas gesättigt (Matheson, Newark, CA) und man ließ es langsam auf Raumtemperatur kommen und hielt es dort für 16 Stunden. Das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei 5,2 g (2-(4-Methyl-3-methansulfonylaminophenoxy)essigsäureamidethylester Hydrochlorid zurückblieben.
  • Figure 00520003
  • 2-(4-Methyl-3-methansulfonylaminophenoxy)essigsäureamidethylester Hydrochlorid (5,2 g) wurde in 50 ml Methanol gelöst. Zu diesem Gemisch wurden 1,05 g Ethylendiamin zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat:Methanol:Isopropylamin (92:5:3) als Elutions-Lösungsmittel gereinigt, um 3,3 g des Produkts zu ergeben. Das Hydrochloridsalz wurde durch Zugabe von 1 M Chlorwasserstoff in Ether hergestellt und das Produkt wurde aus Methanol:Ether (1:3) auskristallisiert, um 3,3 g von N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-methylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid, Smp. 211°C, zu ergeben.
  • BEISPIEL 2A
  • Herstellung von N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-chlorphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid (R = Cl) und N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-fluorphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid (R = F)
    Figure 00530001
  • N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-chlorphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid (R = Cl), Smp. 228,2–228,5°C, wurde auf eine Weise ähnlich der im vorstehenden Beispiel 2 beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass von 4-Chlor-3-nitrophenol anstelle von 4-Methyl-3-nitrophenol ausgegangen wurde.
  • N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-fluorphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid (R = F), Smp. 211,7–212,4°C, wurde auf eine Weise ähnlich der im vorstehenden Beispiel 2 beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass von 4-Fluor-3-nitrophenol (anstelle von 4-Methyl-3-nitrophenol) ausgegangen wurde, das gemäß dem von Meurs et al., Tetrahedron (1991) 47, 705, beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt wurde.
  • BEISPIEL 2B
  • Herstellung von N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-methylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00540001
  • N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-methylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid, Smp. 236,7–237,3°C, wurde auf eine Weise ähnlich der im vorstehenden Beispiel 2 beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass von 2-Methyl-3-nitrophenol anstelle von 4-Methyl-3-nitrophenol ausgegangen wurde.
  • BEISPIEL 2C
  • Herstellung von N-[6-Chlor-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-methylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00540002
  • N-[6-Chlor-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-methylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00550001
  • 1. Herstellung von 2,4-Dinitro-3-methylanilin
  • 2,4-Dinitro-3-methylanilin wurde durch eine Modifikation des von Meisenheimer et al., Chem. Ber. (1906) 39: 2533, beschriebenen Verfahrens hergestellt. Ein Gemisch aus 2,6-Dinitrotoluol (55,0 g) und Hydroxylamin Hydrochlorid (55,0 g) wurde in 1,4 l Ethanol gerührt, bis zur Auflösung. 2 N Kaliumhydroxidlösung (550 ml) wurden auf einmal zugegeben und man ließ das so erhaltene Gemisch für 24 h rühren. Eine Lösung aus Ammoniumchlorid (71 g) in Wasser (350 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde für eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (750 ml) und 50% gesättigter Natriumchloridlösung (500 ml) aufgeteilt. Der Ethylacetatextrakt wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfen unter vermindertem Druck stellte ein rohes Produkt (52,6 g) bereit, das einer Flash-Chromatographie auf Silica unterzogen wurde und zuerst mit Ethylacetat:Hexan (1:3), dann mit Ethylacetat:Hexan (1:2) eluiert wurde, um 36,0 g des Produkts, Smp. 126,7–131,4°C, bereitzustellen.
  • 2. Herstellung von 3-Chlor-2,6-dinitrotoluol
  • Kupfer(II)chlorid (29,5 g) und trockenes Acetonitril (350 ml) wurden in einen 1-Liter-Dreihalskolben, der mit einem Rührwerk, einem Kondensator und einem Stickstoff-Einlassrohr ausgerüstet war, eingebracht und auf 60–65°C erhitzt. t-Butylnitrit (32,6 ml) wurde auf einmal zugegeben, dann wurde 2,4-Dinitro-3-methylanilin (36,0 g) portionsweise zu dem vorstehenden Gemisch zugegeben. Man ließ das Gemisch bei Temperatur für weitere 15 min rühren. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylether (650 ml) und 6 N Salzsäurelösung (650 ml) aufgeteilt. Die etherische Lösung wurde abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung (500 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet, um das rohe Produkt bereitzustellen. Das rohe Material wurde einer Flash-Chromatographie auf Silica unterzogen und mit Ethylether eluiert, um 37,8 g als einen gelben Feststoff bereitzustellen.
  • 3. Herstellung von 4-Chlor-2-methyl-3-nitroanilin
  • Ein Gemisch aus 3-Chlor-2,6-dinitrotoluol (18,0 g), Cyclohexen (51 ml) und 10% Palladium auf Kohle (4,5 g) in Ethanol (350 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre für 1,5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, durch Celite® filtriert, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylether gelöst und durch eine kurze Silica-Säule filtriert. Verdampfen des Ethers lieferte 14,8 g als einen orangen Feststoff.
  • 4. Herstellung von 4-Chlor-2-methyl-3-nitrophenol
  • Eine Aufschlämmung von 4-Chlor-2-methyl-3-nitroanilin (20,9 g), Wasser (200 ml) und Fluoroborsäure (86 ml) wurde bis zum Kochen erhitzt, bis sich die fast vollständige Lösung vollzog, dann wurde auf 0–5°C gekühlt. Eine Lösung aus Natriumnitrit (8,11 g) in Wasser (20 ml) wurde dann tropfenweise zu dem vorstehenden Gemisch zugegeben und dann wurde das Gemisch in der Kalte für weitere 30 min gerührt. Das ausgefallene Diazoniumsalz wurde abfiltriert und mit ein wenig kaltem Wasser gewaschen. Das feuchte Diazoniumsalz wurde auf einmal zu einer heißen (100–120°C) Lösung von Wasser (230 ml), konzentrierter Schwefelsäure (115 ml) und Natriumsulfat (35 g) zugegeben und man ließ es für 4 h rühren. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Ethylether (700 ml in zwei Portionen) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen lieferte das rohe Produkt (17,5 g), das durch Flash-Chromatographie auf Silica gereinigt wurde, wobei mit Methylenchlorid eluiert wurde, um 7,6 g als einen gelben Feststoff bereitzustellen.
  • Das Phenol wurde ebenfalls durch die NCS-Chlorierung von 2-Methyl-3-nitrophenol auf eine Weise ähnlich der in Oberhauser, J. Org. Chem. (1997) 62: 4504-4506, beschriebenen wie folgt hergestellt.
  • Figure 00570001
  • 2-Methyl-3-nitrophenol (25,5 g), N-Chlorsuccinimid (44,5 g) und Trifluormethansulfonsäure (50,0 g) wurden in trockenem Acetonitril (500 ml) vereinigt und es wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 75°C für 1,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylether (650 ml) verdünnt, mit Wasser, 10% Natriumbisulfitlösung, Wasser und schließlich gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das Verdampfen des Lösungsmittels stellte ein rohes Material bereit, das einer Flash-Chromatographie auf Silica unterzogen und mit Aceton:Hexan (1:9) eluiert wurde, um 16,8 g als einen gelben Feststoff bereitzustellen.
  • 5. Herstellung von (4-Chlor-2-methyl-3-nitrophenoxy)acetonitril
  • Ein Gemisch aus 4-Chlor-2-methyl-3-nitrophenol (7,6 g), Bromacetonitril (3,4 ml) und Kaliumcarbonat (16,8 g) in 2-Butanon (80 ml) wurde auf 80°C für 2 h unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, dann filtriert, um die Salze zu entfernen. Das Filtrat wurde mit Ethylether (200 ml) verdünnt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels lieferte einen gelben Feststoff (9,1 g).
  • 6. Herstellung von (3-Amin-4-chlor-2-methylphenoxy)acetonitril
  • Ein Gemisch aus (4-Chlor-2-methyl-3-nitrophenoxy)acetonitril (9,1 g) und Zink (Staub) (10,5 g) in Eisessig (90 ml) wurde auf 60–65°C für 4 h unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, dann durch Celite® filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Ethylether (500 ml) und 10% Ammoniumhydroxidlösung (500 ml) aufgeteilt. Die etherische Lösung wurde abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde einer Flash-Chromatographie auf Silica unterzogen, wobei mit Ethylacetat:Hexan (1:4) eluiert wurde, um 4,76 g als ein hellgelbes Öl bereitzustellen, das während des Stehens kristallisierte.
  • 7. Herstellung von N-(6-Chlor-3-cyanomethoxy-2-methylphenyl)methansulfonamid
  • (3-Amino-4-chlor-2-methylphenoxy)acetonitril (4,76 g) wurde in Pyridin (45 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Methansulfonylchlorid (2,06 ml) wurde tropfenweise zugegeben und dann ließ man das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockne unter vermindertem Druck eingedampft, um einen Rückstand bereitzustellen, der auf Silica einer Flash-Chromatographie unterzogen wurde und zuerst mit Ethylacetat:Hexan (1:2), dann mit Ethylacetat:Hexan (1:1) eluiert wurde, um 5,36 g als ein 80:20 Gemisch des mono- beziehungsweise bis-mesylierten Produkts bereitzustellen. Dieses Gemisch wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • 8. Herstellung von N-[6-Chlor-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-methylphenyl]methansulfonamid
  • Ethylendiamin (5,21 g) und Toluol (40 ml) wurden in einen 200-ml-Dreihalskolben, der mit einem Rührfisch, einem Stickstoff-Einlassrohr, einem Septum und einen Zugabetrichter ausgerüstet war, eingebracht. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung aus 2,0 M Trimethylaluminium in Toluol (39 ml) wurde tropfenweise zugegeben, dann ließ man bei Raumtemperatur für 2 h rühren. N-(6-Chlor-3-cyanomethoxy-2-methyl)methansulfonamid (5,36 g) wurde in einer Portion zugegeben. Das Gemisch wurde dann unter Rückfluss für 6 h erhitzt und man ließ über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Methanol (150 ml) wurde vorsichtig zugegeben, dann wurde unter Rückfluss für 30 min erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite® filtriert und das Filtrat wurde bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde einer Flash-Chromatographie auf Silica unterzogen, wobei zuerst mit Ethylacetat:Methanol:2-Propylamin (40:5:1) eluiert wurde, dann mit Ethylacetat:Methanol:2-Propylamin (40:10:2), um 4,74 g nach Eindampfen des Feststoffs bereitzustellen.
  • Der Feststoff (freie Base) wurde in Methanol (50 ml) suspendiert und 1,0 M HCl in Ethylether (30 ml) wurde schnell zugegeben und man ließ bei Raumtemperatur für 1 h rühren. Das Produkt wurde abfiltriert, mit ein wenig Ether gewaschen und getrocknet, um 4,83 g, Smp. 268,0–269,1°C, bereitzustellen.
  • BEISPIEL 2D
  • Herstellung von N-[6-Brom-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-methylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00590001
  • N-[6-Brom-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-methylphenyl]methansulfonamid, Smp. 271,5–271,9°C, wurde auf eine Weise ähnlich der vorstehend für N-[6-Chlor-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-methylphenyl]methansulfonamid beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass Kupfer(II)bromid anstelle von Kupfer(II)chlorid verwendet wurde.
  • BEISPIEL 2E
  • Herstellung von N-[5-Chlor-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-methylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00600001
  • N-[5-Chlor-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-methylphenyl]methansulfonamid, Smp. 198,1–199,3°C, wurde auf eine Weise ähnlich der vorstehend für N-[4-Chlor-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-methylphenyl]methansulfonamid beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass das Ausgangsmaterial 5-Chlor-2-methyl-3-nitroanilin war, welches in Schema Q (Beispiel 6D) beschrieben wird.
  • BEISPIEL 2F
  • Alternative Herstellung von N-[6-Chlor-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-methylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00600002
  • N-[6-Chlor-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-methylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00610001
  • 1. Herstellung von 2-Methyl-3-aminophenol
    Figure 00610002
  • 2-Methyl-3-nitrophenol (25 g, 0,163 mol) wurde in 170 ml absolutem Ethanol in einer 1 Liter Parr-Hydrierbombe gelöst. Die Bombe wurde mit Stickstoff gespült. 10% Palladium auf Kohle (1,73 g, 1,6 mmol) wurden zugegeben und das Gemisch wurde für 1,5 h in einem Parr-Apparat hydriert (40 psi (2758 hPa) H2). Die Bombe wurde evakuiert und mit Stickstoff gespült. Der Katalysator wurde durch Filtration durch einen Whatman® GF/F-Filter entfernt. Nach dem Entfernen des Ethanols unter vermindertem Druck wurden 20,1 g (100% Ausbeute) von 2-Methyl-3-aminophenol als hellbrauner Feststoff erhalten.
  • 2. Herstellung von (2-Methyl-3-aminophenoxy)acetonitril
    Figure 00620001
  • 2-Methyl-3-aminophenol (20,1 g, 0,163 mol) wurde in Methylethylketon (MEK) (150 ml) gelöst. Cäsiumcarbonat (106 g, 0,326 mmol) wurde in Portionen zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Bromacetonitril (29,3 g, 0,245 mol) über 30 min. Das Gemisch wurde 14 h bei Raumtemperatur gerührt, dann durch einen groben Frittentrichter filtriert. Die Feststoffe wurden mit Ethylacetat (2 × 100 ml) gewaschen und die vereinigten Waschlösungen und das Filtrat wurden unter vermindertem Druck eingeengt, um 20,8 g (79% Ausbeute) von (2-Methyl-3-aminophenoxy)acetonitril zu ergeben, welches keine weitere Reinigung erforderte.
  • 3. Herstellung von N-(3-Cyanomethoxy-2-methylphenyl)methansulfonamid
    Figure 00620002
  • N-(3-Cyanomethoxy-2-methylphenyl)methansulfonamid wurde aus (2-Methyl-3-aminophenoxy)acetonitril auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 1 zur Herstellung von N-(3-Cyanomethoxyphenyl)methansulfonamid aus (3-Aminophenoxy)acetonitril beschriebenen hergestellt.
  • 4. Herstellung von N-(6-Chlor-3-cyanomethoxy-2-methylphenyl)methansulfonamid
    Figure 00630001
  • N-(3-Cyanomethoxy-2-methylphenyl)methansulfonamid (1,87 g, 7,78 mmol) wurde in einem 1:1 Gemisch aus t-Butanol und Tetrachlorkohlenstoff (80 ml) suspendiert und in einem Eisbad gekühlt. t-Butyl Hypochlorit (TCl, 0,85 g, 7,78 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei –4°C gehalten, dann auf Raumtemperatur aufgewärmt. Die flüchtigen Stoffe wurden unter vermindertem Druck entfernt. N-(6-Chlor-3-cyanomethoxy-2-methylphenyl)methansulfonamid (1,05 g, 49% Ausbeute) wurde durch Umkristallisation aus Toluol erhalten.
  • 5. N-[6-Chlor-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-methylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00630002
  • N-[6-Chlor-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-methylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid wurde aus N-(6-Chlor-3-cyanomethoxy-2-methylphenyl)methansulfonamid auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 1 zur Herstellung von N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)phenyl]methansulfonamid Hydrochlorid aus (3-Aminophenoxy)acetonitril beschriebenen hergestellt.
  • BEISPIEL 2G
  • Herstellung von N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2,6-dimethylphenyl]methansulfonamid
    Figure 00640001
  • N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2,6-dimethylphenyl]methansulfonamid
    Figure 00640002
  • 1. Herstellung von 2,4-Dinitro-m-xylol
  • 2,6-Dinitro-m-xylol wurde gemäß den in US 4,564,640 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • 2. Herstellung von 2,4-Dimethyl-3-nitroanilin
  • Ein Gemisch aus 2,6-Dinitro-m-xylol (11,2 g) und 10% Palladium auf Kohle (620 mg) wurde in Triethylamin (36 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und auf Rückflusstemperatur erhitzt. Ameisensäure (9,25 ml) wurde zu dem vorstehenden Gemisch unter kräftigem Rühren tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe ließ man das Gemisch unter Rückfluss für weitere 15 min rühren, dann wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und durch Celite® filtriert. Das Filtrat wurde mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfen stellte 9,51 g als gelben Feststoff bereit.
  • 3. Herstellung von 2,4-Dimethyl-3-nitrophenol
  • 2,4-Dimethyl-3-nitroanilin (9,5 g) wurde in einer Lösung aus konzentrierter Schwefelsäure (15,5 ml) und Wasser (57 ml) erhitzt, bis es zur Auflösung kam, dann wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Wasser (143 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde auf 0–5°C gekühlt. Eine Lösung aus Natriumnitrit (4,03 g) in Wasser (8 ml) wurde tropfenweise zu der vorstehenden Lösung zugegeben und man ließ für weitere 15 min in der Kälte rühren.
  • Die vorstehende Diazoniumlösung wurde tropfenweise (über einen von Eis umschlossenen Zugabetrichter) zu einer heißen (105–110°C) Lösung aus konzentrierter Schwefelsäure (60 ml) und Wasser (91 ml) zugegeben; die Zugabegeschwindigkeit wurde so eingestellt, dass die Temperatur bei 105–110°C gehalten wurde. Nach der Zugabe wurde das Gemisch für weitere 15 min erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, dann mit drei Portionen Ethylacetat (250 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das rohe Material wurde einer Flash-Chromatographie auf Silica unterzogen und es wurde mit Methylenchlorid eluiert, um 5,15 g als orangen Feststoff bereitzustellen.
  • 4. Herstellung von N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2,6-dimethylphenyl]methansulfonamid
  • N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2,6-dimethylphenyl]methansulfonamid, Smp. 216,3–216,8°C, wurde auf eine Weise ähnlich der vorstehend für N-[6-Chlor-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-methylphenyl]methansulfonamid beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass das Ausgangsmaterial das vorstehende 2,4-Dimethyl-3-nitrophenol war.
  • BEISPIEL 2H
  • Herstellung von N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2,4-dimethylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00660001
  • N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2,4-dimethylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00660002
  • 1. Herstellung von N-(2,4-Dimethylphenyl)acetamid
  • 2,4-Dimethylanilin (10,0 g) und Essigsäureanhydrid (9,26 ml) wurden auf einmal vereinigt und man ließ über Nacht bei Raumtemperatur für 2 Stunden rühren. Die daraus resultierende feste Masse wurde in Ethylacetat (300 ml) gelöst, mit 0,5 M Natriumhydroxidlösung, Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels lieferte 10,5 g als einen weißen Feststoff.
  • 2. Herstellung von N-(2,4-Dimethyl-5-nitrophenyl)acetamid
  • Ein Gemisch aus konzentrierter Salpetersäure (20 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (20 ml) wurde in einem Eis-Salzbad auf 0°C gekühlt. N-(2,4-Dimethylphenyl)acetamid (9,5 g) wurde portionsweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur unter 5°C gehalten wurde. Man ließ das Gemisch dann in der Kalte für eine weitere Stunde rühren.
  • Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren in Eis (500 g) gegossen und dann mit Ethylacetat (11) extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfen lieferte ein rohes Material, das einer Flash-Chromatographie auf Silica unterzogen und mit Ethylacetat:Hexan (1:1) eluiert wurde, um 9,64 g als hellgelben Feststoff bereitzustellen.
  • 3. Herstellung von 2,4-Dimethyl-5-nitroanilin
  • Ein Gemisch aus N-(2,4-Dimethyl-5-nitrophenyl)acetamid, Wasser (24 ml), konzentrierter Schwefelsäure (12 ml) und Ethanol (120 ml) wurde unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre für 4 Stunden erhitzt. Das Ethanol wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (250 ml) und Salzlösung (150 ml) aufgeteilt. Die Salzlösung wurde wieder mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextakte wurden dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfen lieferte ein rohes Produkt, das einer Flash-Chromatographie auf Silica unterzogen wurde und mit Ethylacetat:Hexan (1:4) eluiert wurde, um 4,63 g als fahlgelben Feststoff bereitzustellen.
  • 4. Herstellung von N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2,4-dimethylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
  • N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2,4-dimethylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid, Smp. 219,7–219,9°C, wurde auf eine Weise ähnlich der vorstehend für N-[6-Chlor-3-(4,5-dhydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-methylphenyl]methansulfonamid beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass das Ausgangsmaterial das vorstehende 2,4-Dimethyl-5-nitroanilin war.
  • BEISPIEL 2I
  • Herstellung von N,N-Dimethyl-N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2,6-dimethylphenyl]sulfamid Hydrochlorid
    Figure 00680001
  • N,N-Dimethyl-N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2,6-dimethylphenyl]sulfamid Hydrochlorid, Smp. 227,7–228,1°C, wurde auf eine Weise ähnlich der vorstehend für N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2,6-dimethylphenyl]methansulfonamid beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass das Ausgangsmaterial das vorstehende 3-Amino-2,4-dimethylphenoxy)acetonitril und N,N-Dimethylsulfamoylchlorid war.
  • BEISPIEL 2J
  • Herstellung von N-[5-(4,5-Diyhdro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00680002
  • N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00680003
  • 1. Herstellung von (4-Hydroxyphenoxy)acetonitril
  • Eine Suspension von 4,36 g 60% Natriumhydrid in Mineralöl (Öl durch Waschen mit Hexan entfernt) in 50 ml N,N-Dimethylformamid wurde in einem Eisbad gekühlt und zu einer Lösung aus 10 g Hydrochinon in 50 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben. Nachdem die Blasenbildung nachgelassen hatte, wurde das Gemisch für 3 Stunden auf 70°C erhitzt und wieder in einem Eisbad gekühlt. 12,0 g Bromacetonitril wurden tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Eisbad entfernt und das Gemisch bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde in Ethylacetat gegossen und Eiswasser wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, dreimal mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie, wobei mit Ethylacetat/Dichlormethan (3:97) eluiert wurde, gereinigt und es wurden 3,86 g < (4-Hyroxyphenoxy)acetonitril als gelbes Öl erhalten.
  • 2. Herstellung von (4-Hydroxy-3-nitrophenoxy)acetonitril
    Figure 00690001
  • Eine Lösung aus 7,5 g (4-Hydroxyphenoxy)acetonitril gelöst in 60 ml Nitromethan wurde in einem Eisbad gekühlt und 3,88 ml 70% Salpetersäure wurden tropfenweise zugegeben. Nach 45 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in Ethylacetat gegossen, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und bis zur Trockne eingedampft. Das rohe Produkt wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat/Hexan (1:3) eluiert wurde, was 5,45 g (4-Hydroxy-3-nitrophenoxy)acetonitril als gelben Feststoff, Smp. 113,1–114,1°C, ergab.
  • 3. Herstellung von (4-Benzyloxy-3-nitrophenoxy)acetonitril
    Figure 00700001
  • Ein heterogenes Gemisch aus 6,0 g (4-Hydroxy-3-nitrophenoxy)acetonitril, 50 ml N,N-Dimethylformamid, 12,8 g Kaliumcarbonat und 5,8 g Benzylbromid wurde unter Rühren für 22 Stunden auf 70°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, in Ethylacetat gegossen, mit Wasser gewaschen, mit 1 N Natriumhydroxid gewaschen, wieder mit Wasser, getrocknet (MgSO4), eingedampft und es wurden 7,06 g (4-Benzyloxy-3-nitrophenoxy)acetonitril als gelbbrauner Feststoff erhalten.
  • 4. Herstellung von (3-Amino-4-benzyloxyphenoxy)acetonitril
    Figure 00700002
  • Eine Lösung aus 6,9 g (4-Benzyloxy-3-nitrophenoxy)acetonitril, 200 ml Ethylacetat und 27,4 g Zinn(II)chlorid Dihydrat wurde bei Raumtemperatur für 17 Stunden gerührt, in Ethylacetat gegossen, es wurde gesättigte Natriumbicarbonatlösung zugegeben, zweimal mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (MgSO4), eingedampft und es wurden 6,0 g (3-Amino-4-benzyloxyphenoxy)acetonitril als hellbraunes Öl erhalten.
  • 5. Herstellung von N-(2-Benzyloxy-5-cyanomethoxyphenyl)methansulfonamid
    Figure 00710001
  • Eine Lösung aus 5,9 g (3-Amino-4-benzyloxyphenoxy)acetonitril und 24 ml Pyridin wurde in einem Eisbad gekühlt und mit einer tropfenweisen Geschwindigkeit mit 3,46 g Methansulfonylchlorid behandelt und für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde mit 5 ml Wasser behandelt, das Eisbad wurde entfernt und es wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde in Ethylacetat gegossen, Eis wurde zugegeben, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat/Hexan (2:5) eluiert wurde und es wurden 3,57 g N-(2-Benzyloxy-5-cyanomethoxyphenyl)methansulfonamid als cremefarbener Feststoff erhalten.
  • 6. Herstellung von N-[2-Benzyloxy-5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)phenyl]methansulfonamid
    Figure 00710002
  • Eine Lösung aus 1,49 g Ethylendiamin in 20 ml Toluol wurde in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung aus 12,4 ml 2 M Trimethylaluminium in Toluol wurde langsam zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Ein Gemisch aus 2,73 g N-(2-Benzyloxy-5-cyanomethoxyphenyl)methansulfonamid und 40 ml Toluol wurde mit dem vorstehenden Komplex behandelt und für 14 Stunden auf 125°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Dichlormethan verdünnt, und das überschüssige Reagens wurde mit Methanol zersetzt, durch einen Celite®-Pfropfen filtriert und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat/Methanol/Isopropylamin (96:2:2) eluiert wurde, was 1,43 g N-[2-Benzyloxy-5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)phenyl]methansulfonamid als einen weißen Feststoff ergab.
  • 7. Herstellung von N-[5-(4,5-Diyhdro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid
    Figure 00720001
  • Eine Lösung aus 900 mg N-[2-Benzyloxy-5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)phenyl]methansulfonamid in 40 ml Methanol wurde mit 900 mg Ammoniumformiat und 450 mg Pearlman-Katalysator (20% Pd) behandelt und für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, der Katalysator abfiltriert und das Gemisch wurde bis zur Trockne eingedampft. Das Gemisch wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat/Methanol/Isopropylamin (85:10:5) eluiert wurde, was 404 mg der freien Base ergab, die in das Salz N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid, Smp. 202,5–202,9°C, umgewandelt wurden.
  • BEISPIEL 2K
  • Herstellung von N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-3-chlorphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00730001
  • N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-3-chlorphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid 1. Herstellung von (3,5-Dinitrophenoxy)acetonitril
    Figure 00730002
  • 3,5-Dinitrophenol (15,0 g) und 10,75 g Bromacetonitril wurden in 85 ml 2-Butanon gelöst und die Lösung wurde mit 33,78 g Kaliumcarbonat behandelt. Das heterogene Gemisch wurde gerührt und bei 70°C für 5 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, in Ethylacetat gegossen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, wobei mit Dichlormethan/Hexan (3:1) eluiert wurde, um 11,24 g (3,5-Dinitrophenoxy)acetonitril als hellgelben Feststoff zu ergeben.
  • 2. Herstellung von (3-Amino-5-nitrophenoxy)acetonitril
    Figure 00740001
  • (3,5-Dinitrophenoxy)acetonitril (12,5 g) wurde in 150 ml warmer Essigsäure gelöst und 9,4 g Eisenpulver wurden zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und auf 50°C erhitzt, wo eine exotherme Reaktion auftrat. Das Gemisch wurde für 2 Stunden auf 50°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, in Eiswasser gegossen, filtriert und der feste Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung einer Silicagel-Säule gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, um 7,76 g (3-Amino-5-nitrophenoxy)acetonitril als einen gelben Feststoff zu ergeben.
  • Figure 00740002
  • 3. Herstellung von (3-Chlor-5-nitrophenoxy)acetonitril
  • Eine dunkle Suspension aus 9,05 g Kupfer(II)chlorid in 100 ml Acetonitril und 10 ml tert-Butylnitrit wurde gerührt und auf 60°C erhitzt. Zu diesem Gemisch wurde eine Lösung aus 10,84 g (3-Amino-5-nitrophenoxy)acetonitril in 100 ml Acetonitril zugegeben. Nach 15 Minuten bei 60°C wurde das Lösungsmittel verdampft, Wasser zugegeben und das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, wobei mit Dichlormethan eluiert wurde und sich 9,89 g (3-Chlor-5-nitrophenoxy)acetonitril als cremefarbener Feststoff ergaben.
  • 4. Herstellung von (3-Amino-5-chlorphenoxy)acetonitril
    Figure 00750001
  • Eine warme Lösung aus 8,23 g (3-Chlor-5-nitrophenoxy)acetonitril in 150 ml Ethylacetat wurde mit 34,9 g Zinn(II)chlorid Dihydrat behandelt und die Lösung wurde für 2 Stunden auf 70°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht, zweimal mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (MgSO4) und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (35:65) als Lösungsmittel gereinigt und es wurden 4,42 g (3-Amino-5-chlorphenoxy)acetonitril als cremefarbener Feststoff erhalten.
  • 5. Herstellung von N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-3-chlorphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00750002
  • N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-3-chlorphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid, Smp. 176,5–180,5°C, wurde auf eine Weise ähnlich der von Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass von (3-Amino-5-chlorphenoxy)acetonitril ausgegangen wurde.
  • BEISPIEL 2L
  • Herstellung von N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-5-fluorphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00760001
  • N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-5-fluorphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid, Smp. 203,2–204,2°C, wurde auf eine Weise ähnlich der von Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass von 3-Fluor-5-nitrophenol ausgegangen wurde, das gemäß Degiorgi et al., Bull. Soc. Chim. Fr. (1937), 1636, hergestellt wurde.
  • BEISPIEL 2M
  • N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-5-methylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00760002
  • N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-5-methylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid, Smp. 207,8–208,6°C, wurde auf eine Weise ähnlich der von Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass von 3-Methyl-5-nitrophenol ausgegangen wurde, das gemäß Nevile et al., Chem. Ber. (1882) 15: 2986, hergestellt wurde.
  • BEISPIEL 2N
  • Alternative Herstellung von N-[6-Chlor-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-methylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
  • 1. Herstellung von 3-Amino-4-chlor-o-cresol
  • Zu einer gerührten Lösung aus 3-Amino-o-cresol (60 g) in wasserfreier Methansulfonsäure (300 ml) wurde N-Chlorsuccinimid (68,3 g in fünf gleichen Portionen) über 2 h und 10 min zugegeben, wobei die Umsetzungstemperatur unter Verwendung eines Kühlbades zwischen 10 und 12°C gehalten wurde. Man ließ das dunkle Gemisch über Nacht rühren und auf Raumtemperatur aufwärmen. Es wurden dann 1000 ml Wasser unter Rühren zugegeben (Endtemperatur etwa 51°C). Konzentriertes Ammoniumhydroxid (370 ml) wurde unter Rühren zugegeben, wobei die Temperatur zwischen 50 und 60°C unter Verwendung eines Kühlbades gehalten wurde. Das Produkt kristallisierte gegen Ende der Zugabe bei 50–53°C aus. Die Produktaufschlämmung wurde auf Eisbadtemperatur gekühlt und für 1 h auf dieser Temperatur gehalten. Das Produkt, isoliert in einer Ausbeute von 70,5% durch Filtration, mit Eiswasser gewaschen und unter Vakuum bei 50°C getrocknet, war zu 98,44% rein durch flächennormalisierte HPLC mit einer Korrektur auf die relativen Responsefaktoren. Es enthielt nur 0,8% des 6-Chlor-Isomers und 0,68% der 4,6-Dichlor-Verunreinigung. Die Umkristallisation aus Isopropanol-Wasser mit Kohlebehandlung ergab, in 94% Ausbeute, das gereinigte Produkt, das gemäß HPLC zu 99,67% rein war (Smp. 143–144°C).
  • 2. Herstellung von (2-Methyl-3-amino-4-chlorphenoxy)acetonitril
    Figure 00770001
  • Zu einer Lösung aus Kalium-tert-Butoxid (KOtBu) (7,15 g) in 4:1 Tetrahydrofuran (THF)/N,N-Dimethylformamid (DMF) (36 ml) wurde eine Lösung aus 3-Amino-4-chlor-o-cresol (10,0 g) im gleichen Lösungsmittelsystem (20 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Umsetzungstemperatur 25°C nicht überschritt. Nach 30 min wurde eine Lösung aus Cyanomethyltosylat (13,00 g) in 4:1 Tetrahydrofuran/N,N-Dimethylformamid (16 ml) langsam zu der Phenoxid-Lösung zugegeben, wobei die Temperatur bei oder unter 25°C gehalten wurde. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde für 3 h bis zu dem Punkt gerührt, an dem eine DC-Analyse die vollständige Umsetzung anzeigte. Das rohe Gemisch wurde zwischen Toluol (100 ml) und Wasser (100 ml) aufgeteilt, und die wässrige Phase wurde mit einer 50 ml Portion Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 1 N NaOH und Wasser gewaschen, dann zu einem Öl (11,81 g, 97,6% rohe Ausbeute) eingeengt. Das rohe Produkt wurde typischerweise direkt in den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung überführt. In einer anderen Ausführungsform könnte das Produkt aus einem Gemisch aus Toluol und Cyclohexan umkristallisiert werden, um einen fahlgelbbraunen kristallinen Feststoff zu ergeben (> 98% rein durch HPLC).
  • 3. Herstellung von N-(6-Chlor-3-cyanomethoxy-2-methylphenyl)methansulfonamid
    Figure 00780001
  • Zu einer Lösung aus rohem (2-Methyl-3-amino-4-chlorphenoxy)acetonitril (11,53 g) in Toluol (PhMe) (60 ml) wurde Methansulfonylchlorid (MsCl) (4,5 ml, 6,7 g) zugegeben und die so erhaltene Lösung wurde auf 35–40°C aufgewärmt. Pyridin (Py) (4,7 ml, 4,6 g) wurde dann langsam über 2 h zugegeben. Man ließ das so erhaltene Gemisch auf Umgebungstemperatur abkühlen und rührte für 24 h. Das rohe Produkt wurde dann zwischen 1 N Salzsäure (100 ml) und einem Gemisch aus Ethylacetat (300 ml) und Tetrahydrofuran (100 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, dann auf ca. 200 ml eingeengt, was zur Kristallisation des gewünschten Produkts führte. Das weiße kristalline Produkt wurde gesammelt, mit Toluol gespült und getrocknet, um 10,40 g (65,1% Ausbeute) von N-(6-Chlor-3-cyanomethoxy-2-methylphenyl)methansulfonamid (> 97% rein durch HPLC) bereitzustellen. Dieses Material könnte gegebenenfalls aus Isopropanol umkristallisiert werden.
  • 4. Herstellung von N-[6-Chlor-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-methylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00790001
  • Man ließ gasförmigen Chlorwasserstoff durch eine Suspension aus N-(6-Chlor-3-cyanomethoxy-2-methylphenyl)methansulfonamid (10,0 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (100 ml) und Ethanol (2,5 ml) für 5 min (bis zur Sättigung) durchperlen, wobei die Temperatur unter 15°C gehalten wurde. Das so erhaltene Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 2 h gerührt, während das Zwischenprodukt Imidatester Hydrochlorid ausfiel. Der überschüssige Chlorwasserstoff wurde mit Stickstoff aus dem Reaktionsgefäß gespült und die so erhaltene Aufschlämmung wurde vollständig durch die Zugabe von Methanol (40 ml) gelöst. Diese Lösung wurde dann über 15 min zu einer Lösung aus Ethylendiamin (2,4 ml, 2,2 g) in Methanol (40 ml) zugegeben, wobei die Temperatur unter 25°C gehalten wurde. Das gewünschte Produktsalz begann spontan aus dem Reaktionsgemisch innerhalb von 5 min auszufallen. Nach 1 h wurde das Lösungsmittel durch ein 4:1 Gemisch aus Isopropanol und Wasser (100 ml) durch Destillation ersetzt. Nach dem Einengen des Gemischs auf ca. 90 ml wurde die so erhaltene Aufschlämmung gekühlt und das kristalline Produkt wurde aufgenommen. Nach dem Spülen mit Isopropanol wurde der Feststoff getrocknet, um 8,69 g N-[6-Chlor-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-methylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid (68,3% Ausbeute, 98,6% rein durch HPLC) bereitzustellen. Dieses Material kann gegebenenfalls aus 4:1 Isopropanol/Wasser umkristallisiert werden.
  • BEISPIEL 3 (nicht beansprucht)
  • Herstellung von N-[3-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)-2-methylphenyl]methansulfonamid
    Figure 00800001
  • N-[3-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-2-methylphenyl]methansulfonamid
    Figure 00800002
  • 1-Chlormethyl-2-methyl-3-nitrobenzol (25 g) wurde in 125 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Zu diesem Gemisch wurden 10,89 g Natriumcyanid (Mallinckrodt, Paris, Kentucky) und 0,4 g Natriumiodid (Mallinckrodt) zugegeben und das heterogene Gemisch wurde auf 80°C für 21 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, in Ether gegossen, mehrere Male mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan eluiert wurde, was 16,83 g (2-Methyl-3-nitrophenyl)acetonitril als cremefarbenen Feststoff ergab.
  • Figure 00810001
  • (2-Methyl-3-nitrophenyl)acetonitril (16,6 g) wurde in 400 ml Ethylacetat gelöst und 0,83 g 10% Palladium auf Kohle (Degussa Typus) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde unter 50 lb/in2 (3447 hPa) Wasserstoff auf dem Parr-Schüttelapparat für 4 h platziert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel, wobei mit Ethylacetat:Hexan (2:3) eluiert wurde, gereinigt, was 11,1 g (3-Amino-2-methylphenyl)acetonitril als weißen Feststoff ergab.
  • Figure 00810002
  • (3-Amino-2-methylphenyl)acetonitril (11,1 g) wurde in 80 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und 11,3 g Methansulfonylchlorid wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde aus dem Eisbad entfernt und bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt; 10 ml Wasser wurden zugegeben und das Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt, in Ethylacetat gegossen (EtOAc), mit kalter Salzsäure gewaschen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um 16,1 g N-(3-Cyanomethyl-2-methylphenyl)methansulfonamid als hellgelben Feststoff zu ergeben.
  • Figure 00810003
  • N-(3-Cyanomethyl-2-methylphenyl)methansulfonamid (3,75 g) wurde in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und in einem Eisbad unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt. Zu diesem Gemisch wurden 67 ml 1 M Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL) in Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wurde bei 5°C für 75 Minuten gerührt. Das überschüssige Reagens wurde mit Methanol zersetzt und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit EtOAc behandelt, mit kalter 1 M Salzsäure gewaschen, mit Salzlösung gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, wobei mit Methanol:Dichlormethan (5:95) eluiert wurde, was 1,1 g N-[2-Methyl-3-(2-oxoethyl)phenyl]methansulfonamid als ein gelbes Öl ergab.
  • N-[2-Methyl-3-(2-oxoethyl)phenyl]methansulfonamid (1,08 g) wurde in 30 ml absolutem Ethanol und 1,02 g (p-Tolylsulfonyl)methylisocyanid (TosMIC) gelöst und 23 mg Natriumcyanid wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 14 h gerührt. Der gefüllte Feststoff wurde abfiltriert, was 1,24 g N-{2-Methyl-3-[4-(toluol-4-sulfonyl)-4,5-dihydrooxazol-5-methylphenyl}methansulfonamid als einen gelbbraunen Feststoff ergab.
  • Figure 00820001
  • N-{2-Methyl-3-[4-(toluol-4-sulfonyl)-4,5-dihydrooxazol-5-methyl]phenyl}methansulfonamid (1,2 g) wurde in 15 ml 2 M Ammoniak in 2-Propanol suspendiert, in ein verschlossenes Rohr gegeben und auf 100°C für 5 h erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Methanol:Dichlormethan (5:95) eluiert wurde, was 437 mg ergab, welche aus Ethanol auskristallisiert wurden, um 249 mg N-[3-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-2-methylphenyl]methansulfonamid, Smp. 223,8–224,4°C, zu ergeben.
  • BEISPIEL 3A (nicht beansprucht)
  • Herstellung von N-[3-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-2,5-dimethylphenyl]methansulfonamidoxalat
    Figure 00830001
  • N-[3-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-2,5-dimethylphenyl]methansulfonamidoxalat, Smp. 181,1–182,9°C, wurde auf eine Weise ähnlich der vorstehend in Beispiel 3 beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass von 1-Chlormethyl-2,5-dimethyl-3-nitrobenzol ausgegangen wurde, das gemäß dem von Winchester et al., J. Heterocyclic Chemistry (1975) 12: 547, beschriebenen Verfahren hergestellt worden war.
  • BEISPIEL 4 (nicht beansprucht)
  • Herstellung von N-[5-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-2-methylphenyl]methansulfonamid
    Figure 00830002
  • N-[5-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-2-methylphenyl]methansulfonamid
    Figure 00830003
  • 4-Chlormethyl-1-methyl-2-nitrobenzol (5 g) wurde in 50 ml Aceton gelöst und 23,4 g Lithiumbromid wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss für 18 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mit Hexan verrieben, um 5,3 g 4-Brommethyl-1-methyl-2-nitrobenzol als gelbbraunen Feststoff zu ergeben.
  • Figure 00840001
  • 2-(tert-Butyldimethylsilyl)-4,5-dihydroimidazol-1-sulfonsäuredimethylamid (5,03 g) (hergestellt wie von Ngochindo, J. Chem. Soc. Perkin Trans. (1990) 1: 1645, beschrieben) wurde in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und in einem Trockeneis-Acetonbad auf –78°C gekühlt; 11,9 ml 1,6 M n-Butyllithium in Hexan wurden zu diesem Gemisch zugegeben. Nach 1 h bei –78°C wurde das Reaktionsgemisch tropfenweise mit 5,0 g 4-Brommethyl-1-methyl-2-nitrobenzol, gelöst in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF), behandelt. Das Gemisch wurde bei –78°C für 1 h gerührt und dann ließ man es über Nacht auf Raumtemperatur kommen. Das Gemisch wurde mit gesättigtem Ammoniumchlorid behandelt, mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt und mit Ethylacetat:Hexan (1:4) eluiert, um 2,39 g 2-(tert-Butyldimethylsilyl)-5-(4-methyl-3-nitrobenzyl)imidazol-1-sulfonsäuredimethylamid als ein gelbes Öl zu ergeben.
  • Figure 00840002
  • 2-(tert-Butyldimethylsilyl)-5-(4-methyl-3-nitrobenzyl)imidazol-1-sulfonsäuredimethylamid (2,32 g) wurde in 125 ml Ethylacetat gelöst und 0,50 g 10% Palladium auf Kohle (Pd/C) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf einem Parr-Schüttelapparat für 14 h bei 44 lb/in2 (3034 hPa) hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Hexan (1:3) eluiert wurde, was 1,05 g 5-(3-Amin-4-methylbenzyl)-2-(tert-butyldimethylsilyl)imidazol-1-sulfonsäuredimethylamid als weißen Feststoff ergab.
  • Figure 00850001
  • 5-(3-Amino-4-methylbenzyl)-2-(tert-butyldimethylsilyl)imidazol-1-sulfonsäuredimethylamid (1,02 g) wurden in 7 ml Pyridin gelöst, in einem Eisbad gekühlt und 0,34 g Methansulfonylchlorid wurden zugegeben. Nach dem Rühren des Reaktionsgemischs bei 5°C für 1 h wurden 2 ml Wasser zugegeben und das Gemisch wurde auf ein kleines Volumen eingedampft, in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 0,85 g eines braunen Öls zurückgelassen wurden. Der Rückstand wurde in 25 ml Methanol gelöst, mit 2 ml 6 M Salzsäure behandelt und für 16 h auf 70°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Methanol:Isopropylamin (92:5:3) eluiert wurde, was 0,42 g ergab, welche aus Ethanol auskristallisiert wurden, um 0,31 g N-[5-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-2-methylphenyl]methansulfonamid, Smp. 170,1–170,4°C, zu ergeben.
  • BEISPIEL 5
  • Herstellung von N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)phenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00860001
  • N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)phenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00860002
  • 1-Chlormethyl-3-nitrobenzol (5 g) und 4,28 g Natriumcyanid wurden in einem Gemisch aus 15 ml Wasser und 50 ml Dioxan gelöst und das zwei-Phasen-Gemisch wurde für 12 h auf 100°C erhitzt. Das Dioxan wurde durch Verdampfen entfernt und die wässrige Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit EtOAc:Hexan (1:4) eluiert wurde, um 2,86 g eines gelbbraunen Feststoffs, Smp. 51,7–52,7°C, von (3-Nitrophenyl)acetonitril bereitzustellen.
  • Figure 00860003
  • (3-Nitrophenyl)acetonitril (2,79 g) wurde in 50 ml Ethylacetat gelöst und das Gemisch wurde mit 19,5 g Zinn(II)chlorid Dihydrat behandelt und bei Raumtemperatur für 72 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung behandelt, abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und eingedampft, wobei 2,1 g eines gelbbraunen Öls von (3-Aminophenyl)acetonitril zurückblieben.
  • Figure 00870001
  • (3-Aminophenyl)acetonitril (2,9 g) wurde in 8 ml Pyridin gelöst, in einem Eisbad gekühlt, mit 2,6 g Methansulfonylchlorid behandelt und bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Salzsäure, dann mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was 2,6 g eines cremefarbenen Feststoffs von N-(3-Cyanomethylphenyl)methansulfonamid ergab.
  • Figure 00870002
  • N-(3-Cyanomethylphenyl)methansulfonamid (1,5 g) wurde in 50 ml Dichlormethan und 0,49 ml Ethylalkohol gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Chlorwasserstoffgas wurde zugegeben, indem man es durchperlen ließ, bis eine gesättigte Lösung gebildet worden war. Das Gemisch wurde bei 5°C für 1 h und dann bei Raumtemperatur für 14 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um 2,2 g eines weißen Feststoffs von 2-(3-Methansulfonylaminophenyl)essigsäureamidethylester Hydrochlorid zu ergeben.
  • Figure 00870003
  • 2-(3-Methansulfonylaminophenyl)essigsäureamidethylester Hydrochlorid (2,1 g) wurde in 30 ml Ethylalkohol gelöst, mit 0,51 g Ethylendiamin behandelt, bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Methylalkohol:Dichlormethan (15:85) eluiert wurde, um die freie Base zu ergeben, die durch die Zugabe von 1 M Chlorwasserstoff in Ether in das Hydrochloridsalz N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)phenyl]methansulfonamid Hydrochlorid, Smp. 194,8–195,2°C, umgewandelt wurde.
  • BEISPIEL 5A
  • Herstellung von N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-methylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00880001
  • N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-methylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid, Smp. 185,3–185,5°C, wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 5 vorstehend beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass das Ausgangsmaterial 1-Chlormethyl-2-methyl-3-nitrobenzol war.
  • BEISPIEL 5B
  • Herstellung von N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-methylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00890001
  • N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-methylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid, Smp. 262–263°C, wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 5 vorstehend beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass das Ausgangsmaterial 1-Chlormethyl-4-methyl-3-nitrobenzol war.
  • BEISPIEL 5C
  • Herstellung von N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-5-methylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00890002
  • N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-5-methylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid, Smp. 182,9–183,4°C, wurde auf eine Weise ähnlich der für Beispiel 5 vorstehend beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass von 1-Brommethyl-3-methyl-5-nitrobenzol ausgegangen wurde, das gemäß dem von Makosza et al., Tetrahedron (1984) 40: 1863, beschriebenen Verfahren hergestellt worden war.
  • Beispiel 5D
  • Herstellung von N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2,6-dimethylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00900001
  • N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2,6-dimethylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid, Smp. 245–245,7°C, wurde auf eine Weise ähnlich der für Beispiel 5 vorstehend beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass von 1-Chlormethyl-2,4-dimethyl-3-nitrobenzol ausgegangen wurde, das gemäß dem von Goldstein et al., J. Org. Chem. (1984) 49: 1613, beschriebenen Verfahren hergestellt worden war.
  • Beispiel 5E
  • Herstellung von N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2,5-dimethylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00900002
  • N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2,5-dimethylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid, Smp. 177–178,5°C, wurde auf eine Weise ähnlich der für Beispiel 5 vorstehend beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass von 1-Chlormethyl-2,5-dimethyl-3-nitrobenzol ausgegangen wurde, das gemäß dem von Winchester et al., J. Het. Chem. (1975) 12: 547, beschriebenen Verfahren hergestellt worden war.
  • Beispiel 5F
  • Herstellung von N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2,4-dimethylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00910001
  • N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2,4-dimethylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00910002
  • 2,6-Dimethylbenzoesäure (15 g), gelöst in 350 ml Nitromethan, wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 18,9 ml 70% Salpetersäure und dann 14 ml konzentrierter Schwefelsäure behandelt. Das Bad wurde entfernt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 22 h gerührt. Das Gemisch wurde in Ethylacetat gegossen, mehrere Male mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und 17,2 g 2,6-Dimethyl-3-nitrobenzoesäure, Smp. 115,9–116,5°C, wurden erhalten.
  • Figure 00910003
  • 2,6-Dimethyl-3-nitrobenzoesäure (10 g) wurde in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und 165 ml 1 M Boran in Tetrahydrofuran wurden zugegeben. Das Gemisch wurde für 4 h auf 75°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das überschüssige Reagens wurde mit Wasser zersetzt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat behandelt, mit 1 M Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um 8,71 g (2,6-Dimethyl-3-nitrophenyl)methanol, Smp. 94,5–96,1°C, zu ergeben.
  • Figure 00920001
  • (2,6-Dimethyl-3-nitrophenyl)methanol (7,3 g) wurde in 73 ml Dichlormethan gelöst und 3,6 ml Pyridin wurden zugegeben. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, 12,3 g Phosphortribromid wurden zugegeben und es wurde für 30 Minuten bei 5°C gerührt. Das Gemisch wurde in Ethylacetat gegossen, zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, bis zur Trockne eingedampft und 8,3 g des rohen 2-Brommethyl-1,3-dmethyl-4-nitrobenzols wurden als cremefarbener Feststoff erhalten.
  • Figure 00920002
  • N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2,4-dimethylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid, Smp. 107–124°C, wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 5 vorstehend beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass von 2-Brommethyl-1,3-dimethyl-4-nitrobenzol ausgegangen wurde.
  • Beispiel 5G
  • Herstellung von N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-fluorphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00930001
  • N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-fluorphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00930002
  • Zu einer gerührten Schmelze von 1-Fluor-4-methyl-2-nitrobenzol (10 g) bei 150°C unter einer Jupiterlampe wurden langsam 3,65 ml Brom über einen Zeitraum von 5 h zugegeben. Das braune Gemisch wurde auf 50°C gekühlt und in 125 ml Hexan gegossen. Es wurde in einem Eisbad gekühlt, filtriert und es wurden 10,1 g 4-Brommethyl-1-fluor-2-nitrobenzol als weiße Kristalle erhalten.
  • Figure 00930003
  • N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-fluorphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid, Smp. 205,2–205,7°C, wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 5 vorstehend beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass von 4-Brommethyl-1-fluor-2-nitrobenzol ausgegangen wurde.
  • Beispiel 5H
  • Herstellung von N-[3-(3,4-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-4-fluorphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00940001
  • N-[3-(3,4-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-4-fluorphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid, Smp. 245,4–245,7°C, wurde auf eine Weise ähnlich der für Beispiel 5 vorstehend beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass von 2-Brommethyl-1-fluor-4-nitrobenzol ausgegangen wurde, das gemäß dem von O'Neill et al., J. Med. Chem. (1994) 37: 1362, beschriebenen Verfahren hergestellt worden war.
  • Beispiel 5I
  • Herstellung von N-[2-Chlor-3-(4,5-dhydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)phenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00940002
  • N-[2-Chlor-3-(4,5-dhydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)phenyl]methansulfonamid Hydrochlorid, Smp. 199,9–201,0°C, wurde auf eine Weise ähnlich der für Beispiel 5 vorstehend beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass von 1-Brommethyl-2-chlor-3-nitrobenzol ausgegangen wurde, das gemäß dem von Uneme et al., Biosci. Biotechnol. Biochem. (1992) 56: 2023, beschriebenen Verfahren hergestellt worden war.
  • Beispiel 5J
  • Herstellung von N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-chlorphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00950001
  • N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-chlorphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid, Smp. 238,9–240,4°C, wurde auf eine Weise ähnlich der für Beispiel 5 vorstehend beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass von 4-Brommethyl-1-chlor-2-nitrobenzol ausgegangen wurde, das gemäß dem von Kelley et al., J. Med. Chem. (1989) 32: 1757, beschriebenen Verfahren hergestellt worden war.
  • Beispiel 5K
  • Herstellung von N-[3-Brom-5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)phenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00950002
  • N-[3-Brom-5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)phenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00950003
  • Eine Lösung aus 10 g 4-Brom-2-methyl-6-nitrophenylamin in 100 ml konzentrierter Schwefelsäure in einem Eisbad wurde tropfenweise mit 3,58 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser behandelt, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde dann gleichzeitig über 1 h mit 6,81 g Kupfer(I)oxid und 31,4 ml hypophosphoriger Säure behandelt. Es wurde in Wasser gegossen, mit Ether extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat/Hexan (1:9) eluiert wurde, was 7,73 g 1-Brom-3-methyl-5-nitrobenzol ergab.
  • Figure 00960001
  • Eine Lösung aus 7,68 g 1-Brom-3-methyl-5-nitrobenzol, 6,64 g N-Bromsuccinimid und 86 mg Benzoylperoxid in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde auf 90°C für 16 h erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert, das Filtrat wurde eingedampft und 11 g des rohen 1-Brom-3-brommethyl-5-nitrobenzols wurden als ein braunes, teilweise kristallisiertes Öl erhalten. Dieses Öl wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Figure 00960002
  • N-[3-Brom-5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)phenyl]methansulfonamid Hydrochlorid, Smp. 216,9–217,5°C, wurde auf eine Weise ähnlich der für Beispiel 5 vorstehend beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass von 1-Brom-3-brommethyl-5-nitrobenzol ausgegangen wurde.
  • Beispiel 5L
  • Herstellung von N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-methoxyphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00970001
  • N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-methoxyphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00970002
  • Eine Lösung aus 15 g 2-Hydroxy-3-nitrobenzoesäure in 200 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 58,1 g Iodmethan und 56,6 g Kaliumcarbonat behandelt und das so erhaltene heterogene Gemisch wurde gerührt und für 20 h auf 45°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, in Ether gegossen, mit Wasser gewaschen, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und 14,2 g 2-Methoxy-3-nitrobenzoesäuremethylester wurden als ein Öl erhalten, das zu einem weißen Feststoff kristallisierte.
  • Figure 00970003
  • Eine Lösung aus 14,0 g 2-Methoxy-3-nitrobenzoesäuremethylester in 245 ml tert-Butanol wurde mit 6,75 g Natriumborhydrid behandelt und das heterogene Gemisch wurde auf 80°C erhitzt. Methanol (62 ml) wurde langsam mit einer tropfenweisen Geschwindigkeit über 2 h zugegeben. Nach 3 h bei 80°C wurde das Lösungsmittel bei 40°C unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, mit Salzsäure angesäuert, mit Ethylacetat extrahiert, die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Die Reinigung des Rückstands durch Flash-Säulenchromatographie auf Silicagel stellte 8,3 g (2-Methoxy-3-nitrophenyl)methanol als braunen Feststoff bereit.
  • Figure 00980001
  • Eine Lösung aus 14,7 g (2-Methoxy-3-nitrophenyl)methanol, gelöst in 140 ml Dichlormethan und 5,5 ml Pyridin, wurde in einem Eisbad gekühlt und es wurden langsam 6,48 g Phosphortribromid zugegeben. Nach 45 Minuten bei 5°C wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat/Hexan (5:95) eluiert wurde, was 7,3 g 1-Brommethyl-2-methoxy-3-nitrobenzol als einen gelben Feststoff ergab.
  • Figure 00980002
  • N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-methoxyphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid, Smp. 207,6–208,1°C, wurde auf eine Weise ähnlich der für Beispiel 5 vorstehend beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass von 1-Brommethyl-2-methoxy-3-nitrobenzol ausgegangen wurde.
  • Beispiel 5M
  • Herstellung von N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-methoxyphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 00990001
  • N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-methoxyphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid, Smp. 201,2–201,5°C, wurde auf eine Weise ähnlich der für Beispiel 5 vorstehend beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass von 4-Brommethyl-1-methoxy-2-nitrobenzol ausgegangen wurde, das gemäß dem von Shoesmith et al., J. Chem. Soc. (1924) 125: 1317, beschriebenen Verfahren hergestellt wurde.
  • Beispiel 5N
  • Herstellung von N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid Hydrobromid
    Figure 00990002
  • N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid Hydrobromid
    Figure 01000001
  • Eine Lösung aus 420 mg N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-methoxyphenyl]methansulfonamid (freie Base) in 24 ml Dichlormethan wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 10,3 ml 1 M Bortribromid in Dichlormethan behandelt. Das Eisbad wurde entfernt, es wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt, Methanol zugegeben und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan/Methanol/konzentriertem Ammoniumhydroxid (85:5:3) eluiert wurde und aus Ethanol/Ether auskristallisiert wurde, um 58 mg N-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-hyroxyphenyl]methansulfonamid Hydrobromid, Smp. 209–209,5°C, bereitzustellen.
  • Beispiel 5O
  • N-[3-Chlor-5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-methylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 01000002
  • 1. Herstellung von 3-Amino-4-methyl-5-nitrobenzoesäure
    Figure 01010001
  • 3-Amin-4-methyl-5-nitrobenzoesäure wurde aus 4-Methyl-3,5-benzoesäure auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 6D zur Herstellung von 5-Chlor-2-methyl-3-nitrophenylamin aus 5-Chlor-2-methyl-1,3-dinitrophenylamin beschriebenen hergestellt.
  • 2. Herstellung von 3-Chlor-4-methyl-5-nitrobenzoesäure
    Figure 01010002
  • 3-Chlor-4-methyl-5-nitrobenzoesäure wurde aus 3-Amino-4-methyl-5-nitrobenzoesäure auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 24 zur Herstellung von 3-Chlor-2,6-dinitrotoluol aus 2,4-Dinitro-3-methylanilin beschriebenen hergestellt.
  • 3. Herstellung von (3-Chlor-4-methyl-5-nitrophenyl)methanol
    Figure 01010003
  • 4,2 g 3-Chlor-4-methyl-5-nitrobenzoesäure wurden in 20 ml trockenem THF gelöst und die Lösung wurde auf 0°C gekühlt. BH3-THF-Lösung (28 ml) wurde in 2-ml-Portionen zugegeben. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch auf 100 g Eis, das gesättigte NaHCO3- Lösung enthielt, gegossen. Das Gemisch wurde mit Ether (3 × 75 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO4), filtriert und eingeengt. Das so erhaltene braune Öl wurde auf eine SiO2-Säule als Lösung in Toluol angelegt und mit 25% Ethylacetat in Hexan eluiert, um 1,96 g (3-Chlor-4-methyl-5-nitrophenyl)methanol zu ergeben.
  • 4. Herstellung von 5-Brommethyl-1-chlor-2-methyl-3-nitrobenzol
    Figure 01020001
  • 5-Brommethyl-1-chlor-2-methyl-3-nitrobenzol wurde aus (3-Chlor-4-methyl-5-nitrophenyl)methanol auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 10 zur Herstellung von N-Methansulfonyl-6-brommethylindol aus N-Methansulfonyl-6-hydroxymethylindol beschriebenen hergestellt.
  • 5. Herstellung von (3-Chlor-4-methyl-5-nitrophenyl)acetonitril
    Figure 01020002
  • (3-Chlor-4-methyl-5-nitrophenyl)acetonitril wurde aus 5-Brommethyl-1-chlor-2-methyl-3-nitrobenzol auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 10 zur Herstellung von N-Methansulfonyl-6-cyanomethylindol aus N-Methansulfonyl-6-brommethylindol beschriebenen hergestellt.
  • 6. Herstellung von (3-Amino-5-chlor-4-methylphenyl)acetonitril
    Figure 01030001
  • (3-Amino-5-chlor-4-methylphenyl)acetonitril wurde aus (3-Chlor-4-methyl-5-nitrophenyl)acetonitril auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 2 zur Herstellung von (3-Amino-4-methylphenoxy)acetonitril aus (4-Methyl-3-nitrophenoxy)acetonitril beschriebenen hergestellt.
  • 7. Herstellung von N-(3-Chlor-5-cyanomethyl-2-methylphenyl)methansulfonamid
    Figure 01030002
  • N-(3-Chlor-5-cyanomethyl-2-methylphenyl)methansulfonamid wurde aus (3-Amino-5-chlor-4-methylphenyl)acetonitril auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 1 zur Herstellung von N-(3-Cyanomethoxyphenyl)methansulfonamid aus (3-Aminophenoxy)acetonitril beschriebenen hergestellt.
  • 8. Herstellung von N-[3-Chlor-5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-methylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 01030003
  • N-[3-Chlor-5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-methylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid (Smp. 256,2–256,7°C) wurde aus N-(3-Chlor-5-cyanomethyl-2-methylphenyl)methansulfonamid auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 1 zur Herstellung von N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)phenyl]methansulfonamid Hydrochlorid aus (3-Aminophenoxy)acetonitril beschriebenen hergestellt.
  • BEISPIEL 5P
  • N-[3-Brom-5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-methylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
    Figure 01040001
  • N-[3-Brom-5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-methylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid (Smp. 262,4–262,8°C) wurde auf eine Weise ähnlich der für N-[3-Chlor-5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-methylphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass Kupfer(II)bromid anstelle von Kupfer(II)chlorid verwendet wurde.
  • BEISPIEL 6 (nicht beansprucht)
  • Herstellung von N-[3-(Imidazolidin-2-ylidenamino)-2-methylphenyl]methansulfonamid
    Figure 01040002
    N-[3-(Imidazolidin-2-ylidenamino)-2-methylphenyl]methansulfonamid
  • 1. Herstellung von N-(2-Methyl-3-nitrophenyl)methansulfonamid und N-(3-Amino-2-methylphenyl)methansulfonamid
    Figure 01050001
  • Ein Gemisch aus 2-Methyl-3-nitrophenylamin (3 g) und Methansulfonylchlorid (1,6 ml) in Pyridin (30 ml, von Mallinckrodt) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Pyridin wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan (Mallinckrodt) aufgenommen und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde N-(2-Methyl-3-nitrophenyl)methansulfonamid (4 g) erhalten.
  • Ein Gemisch aus N-(2-Methyl-3-nitrophenyl)methansulfonamid (1,5 g) und Zinn(II)chlorid Dihydrat (7,4 g) in Ethanol (15 ml) und Ethylacetat (15 ml, von Burdick und Jackson, Muskegon, MI) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung behandelt und auf pH-Wert > 9 gebracht. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Eindampfen des Lösungsmittels wurde N-(3-Amino-2-methylphenyl)methansulfonamid (1 g) erhalten.
  • 2. Herstellung von N-[3-(Imidazolidin-2-ylidenamino)-2-methylphenyl]methansulfonamid
    Figure 01060001
  • N-[3-(Imidazolidin-2-ylidenamino)-2-methylphenyl]methansulfonamid (R34 = CH3, R35 und R36 = H) wurde wie folgt hergestellt: 2-Chlor-2-imidazolin Sulfatsalz (0,5 g, hergestellt aus 2-Imidazolinthion und Chlorgas gemäß dem von Trani et al., J. Heterocycl. Chem. (1974) 11: 257, berichteten Verfahren) wurde mit 1 N NaOH-Lösung (10 ml) behandelt. 2-Chlor-2-imidazolin wurde schnell mit CH2Cl2 extrahiert, über K2CO3 getrocknet und in einen Kolben mit N-(3-Amino-2-methylphenyl)methansulfonamid (0,3 g, von vorstehend) in Isopropylalkohol (10 ml) filtriert. Das Gemisch wurde unter Vakuum auf etwa 5–6 ml Volumen eingeengt und mit Isopropylalkohol (etwa 10–12 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde dann unter Rückfluss für 4 h erhitzt und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei mit Ethylacetat:Methanol:Isopropylamin (85:10:5) eluiert wurde, um das gewünschte Produkt (0,2 g) zu isolieren, das aus Methanol umkristallisiert wurde, um reines N-[3-(Imidazolidin-2-ylidenamin)-2-methylphenyl]methansulfonamid, Smp. 243–244°C, zu ergeben.
  • BEISPIEL 6A (nicht beansprucht)
  • Herstellung von N-[3-(Imidazolidin-2-ylidenamino)phenyl]methansulfonamid
  • 1. Herstellung von N-(3-Nitrophenyl)methansulfonamid und N-(5-Amino-2-methylphenyl)methansulfonamid
  • N-(3-Nitrophenyl)methansulfonamid und N-(5-Amino-2-methylphenyl)methansulfonamid wurden auf eine Weise ähnlich der vorstehend in Beispiel 6, Teil 1, beschriebenen hergestellt unter Verwendung von 3-Nitroanilin als Ausgangsmaterial.
  • 2. Herstellung von N-[3-(Imidazolidin-2-ylidenamino)phenyl]methansulfonamid
  • N-[3-(Imidazolidin-2-ylidenamino)phenyl]methansulfonamid (R34, R35 und R36 = H), Smp. 229,1–229,6°C, wurde auf eine Weise ähnlich der vorstehend in Beispiel 6, Teil 2, beschriebenen hergestellt unter Verwendung des vorstehenden N-(5-Amino-2-methylphenyl)methansulfonamids.
  • BEISPIEL 6B (nicht beansprucht)
  • Herstellung von N-[5-(Imidazolidin-2-ylidenamino)-2-methylphenyl]methansulfonamid
  • 1. Herstellung von N-(2-Methyl-5-nitrophenyl)methansulfonamid und N-(5-Amino-2-methylphenyl)methansulfonamid
  • N-(2-Methyl-5-nitrophenyl)methansulfonamid und N-(5-Amino-2-methylphenyl)methansulfonamid wurden auf eine Weise ähnlich der vorstehend in Beispiel 6, Teil 1, beschriebenen hergestellt unter Verwendung von 2-Methyl-5-nitroanilin als Ausgangsmaterial.
  • 2. Herstellung von N-[5-(Imidazolidin-2-ylidenamino)-2-methylphenyl]methansulfonamid
  • N-(5-Imidazolidin-2-ylidenamino)-2-methylphenyl]methansulfonamid (R34, R35 = CH3, R36 = H), Smp. 123,8–125,5°C, wurde auf eine Weise ähnlich der vorstehend in Beispiel 6 beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass das Ausgangsmaterial das vorstehende N-(5-Amino-2-methylphenyl)methansulfonamid war.
  • BEISPIEL 6C (nicht beansprucht)
  • Herstellung von N-[2-Chlor-5-(imidazolidin-2-ylidenamino)phenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
  • 1. Herstellung von N-(2-Chlor-5-nitrophenyl)methansulfonamid und N-(5-Amino-2-chlorphenyl)methansulfonamid
  • N-(2-Chlor-5-nitrophenyl)methansulfonamid und N-(5-Amino-2-chlorphenyl)methansulfonamid wurden auf eine Weise ähnlich der vorstehend in Beispiel 6, Teil 1, beschriebenen hergestellt unter Verwendung von 2-Chlor-5-nitroanilin als Ausgangsmaterial.
  • 2. Herstellung von N-[2-Chlor-5-(imidazolidin-2-ylidenamino)phenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
  • N-[2-Chlor-5-(imidazolidin-2-ylidenamino)phenyl]methansulfonamid Hydrochlorid (R34, R35 = Cl, R36 = H), 253,5–254°C, wurde auf eine Weise ähnlich der vorstehend in Beispiel 6 beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass das Ausgangsmaterial das vorstehende N-(5-Amino-2-chlorphenyl)methansulfonamid war.
  • BEISPIEL 6D (nicht beansprucht)
  • Herstellung von N-[5-Chlor-3-(imidazolidin-2-ylidenamino)-2-methylphenyl]methansulfonamid
    Figure 01080001
  • Schema Q
    Figure 01090001
  • 1. Herstellung von N-t-Butyloxycarbonyl-3,5-dinitro-4-methylanilin
  • Ein Gemisch aus 3,5-Dinitro-p-toluylsäure (20 g), Diphenylphosphorylazid (29,2 g) und Triethylamin (10,7 g, von Mallinckrodt) in tert-Butylalkohol (200 ml) unter Stickstoff wurde unter Rückfluss für 1 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (300 ml) und 1 N HCl (300 ml) aufgeteilt. Die Ethylacetatlösung wurde mit halbgesättigter Natriumchloridlösung, 1 N Natriumhydroxidlösung (300 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei mit Ethylacetat:Hexan (1:9) eluiert wurde, um N-t-Butyloxycarbonyl-3,5-dinitro-4-methylanilin (7,8 g) bereitzustellen.
  • 2. Herstellung von 4-Methyl-3,5-dinitrophenylamin
  • Ein Gemisch aus N-t-Butyloxycarbonyl-3,5-dinitro-4-methylanilin (7,8 g, von vorstehend) und Trifluoressigsäure (100 ml) wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Ethylacetat (100 ml) aufgenommen, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, halbgesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Aceton:Hexan (1:3) eluiert wurde, um 4-Methyl-3,5-dinitrophenylamin (2,45 g) zu ergeben.
  • 3. Herstellung von 5-Chlor-2-methyl-1,3-dinitrobenzol
  • Zu einem Gemisch aus t-Butylnitrit (1,65 g) und Kupfer(II)chlorid (1,72 g) in Acetonitril (40 ml, von Mallinckrodt) wurde 4-Methyl-3,5-dinitrophenylamin (2,1 g, von vorstehend) portionsweise über 5 min zugegeben. Das Gemisch wurde auf 65°C für 10 min erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt. Das Gemisch wurde zwischen 6 N HCl (200 ml) und Diethylether (200 ml, von Mallinckrodt) aufgeteilt. Die Etherschicht wurde abgetrennt und mit 6 N HCl (200 ml) und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Hexan (5:95) eluiert wurde, um 5-Chlor-2-methyl-1,3-dinitrobenzol (2,2 g) zu isolieren.
  • 4. Herstellung von 5-Chlor-2-methyl-3-nitrophenylamin
  • 5-Chlor-2-methyl-1,3-dinitrobenzol (1,96 g, von vorstehend) wurde in Methanol (80 ml) und Wasser (20 ml) unter N2 suspendiert. Natriumdithionit (5,51 g) wurde dem Gemisch portionsweise zugegeben und es wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (150 ml) und Salzlösung (150 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, um 5-Chlor-2-methyl-3-nitrophenylamin (1,45 g) bereitzustellen.
  • 5. Herstellung von N-[5-Chlor-3-(imidazolidin-2-ylidenamino)-2-methylphenyl]methansulfonamid
  • N-[5-Chlor-3-(imidazolidin-2-ylidenamino)-2-methylphenyl]methansulfonamid (R34 = CH3, R35 = H, R36 = Cl), 230,5–233°C, wurde auf eine Weise ähnlich der vorstehend in Beispiel 6 beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass das Ausgangsmaterial das vorstehende 5-Chlor-2-methyl-3-nitrophenylamin war.
  • BEISPIEL 6E (nicht beansprucht)
  • Herstellung von N-[5-Brom-3-(imidazolidin-2-ylidenamino)-2-methylphenyl]methansulfonamid 1. Herstellung von 5-Brom-2-methyl-1,3-dinitrobenzol
    Figure 01110001
  • Zu einem Gemisch aus 2-Methyl-1,3-dinitrobenzol (10 g) und 1:1 konzentrierter Schwefelsäure-Wasser (100 ml) bei 80°C wurde Kaliumbromat (10,1 g) portionsweise über 2–2 1/2 h zugegeben. Das Gemisch wurde bei 80°C für weitere 2 h gerührt und auf Raumtemperatur gekühlt. Das Gemisch wurde in 500 g Eis gegossen und dann mit Diethylether (300 ml) extrahiert. Die Etherschicht wurde mit 10% Natriumbicarbonatlösung (250 ml), Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Hexan (4:96) eluiert wurde, um 5-Brom-2-methyl-1,3-dinitrobenzol (5,3 g) bereitzustellen.
  • 2. Herstellung von 5-Brom-2-methyl-3-nitrophenylamin
  • Diese Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der vorstehend in Beispiel 6D beschriebenen hergestellt unter Verwendung des vorstehend hergestellten 5-Brom-2-methyl-1,3-dinitrobenzols (5,3 g).
  • 3. Herstellung von N-[5-Brom-3-(imidazolidin-2-ylidenamino)-2-methylphenyl]methansulfonamid
  • N-[5-Brom-3-(imidazolidin-2-ylidenamino)-2-methylphenyl]methansulfonamid (R34 = CH3, R35 = H, R36 = Br), Smp. 261,8–262,3°C, wurde auf eine Weise ähnlich der vorstehend in Beispiel 6 beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass das Ausgangsmaterial das vorstehende 5-Brom-2-methyl-3-nitrophenylamin war.
  • BEISPIEL 6F (nicht beansprucht)
  • Herstellung von N-[3-(Imidazolidin-2-ylidenamino)-2,5-dimethylphenyl]methansulfonamid
    Figure 01120001
  • 1. Herstellung von N-(2,5-Dimethylphenyl)acetamid
  • Essigsäureanhydrid (9,2 g) wurde vorsichtig zu 2,5-Dimethylanilin (10,0 g) zugegeben. Das Gemisch wurde heiß und kristallisierte während des Abkühlen auf Raumtemperatur aus. Die graue Masse wurde umkristallisiert, um 12,6 g des gewünschten Produkts bereitzustellen.
  • 2. Herstellung von N-(3,6-Dimethyl-2,4-dinitrophenyl)acetamid
  • Rauchende Salpetersäure (90 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt und N-(2,5-Dimethylphenyl)acetamid (11,2 g von vorstehend) wurde portionsweise über 30 min zugegeben. Man ließ das Gemisch in der Kalte für 1 weitere h rühren, dann ließ man es auf Raumtemperatur während 30 min aufwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde vorsichtig in 900 g Eis gegossen. Nachdem das Eis geschmolzen war, wurde das Gemisch filtriert und das hellgelbe Produkt wurde mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei 80°C unter Vakuum wurde N-(3,6-Dimethyl-2,4-dinitrophenyl)acetamid (15,5 g) erhalten.
  • 3. Herstellung von 3,6-Dimethyl-2,4-dinitrophenylamin
  • Ein Gemisch aus N-(3,6-Dimethyl-2,4-dinitrophenyl)acetamid (14,4 g, von vorstehend), konzentrierter Schwefelsäure (15 ml), Wasser (30 ml) und Ethanol (150 ml) wurde unter Rückfluss für 24 h erhitzt. Das gefällte Produkt wurde filtriert, mit wenig Ethanol gewaschen und getrocknet, um 3,6-Dimethyl-2,4-dinitrophenylamin (10,3 g) bereitzustellen.
  • 4. Herstellung von 2,5-Dimethyl-1,3-dinitrobenzol
  • Zu einer Lösung aus t-Butylnitrit (t-BuONO) (7,32 g) in Dimethylformamid (DMF) (50 ml, von Mallinckrodt) bei 65°C wurde tropfenweise eine Lösung aus 3,6-Dimethyl-2,4-dinitrophenylamin (10 g, von vorstehend) in DMF (50 ml) während 5–10 min zugegeben. Das Gemisch wurde bei 65°C für 15 min erhitzt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (300 ml) und halbgesättigter Natriumchloridlösung aufgeteilt. Die Dichlormethanlösung wurde mit zusätzlicher halbgesättigter Natriumchloridlösung (300 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Dichlormethan (250 ml) aufgenommen und man ließ ihn durch eine kurze Säule (Silicagel) passieren. Es wurde mit Dichlormethan eluiert, was 2,5-Dimethyl-1,3-dinitrobenzol (7,75 g) ergab.
  • 5. Herstellung von 2,5-Dimethyl-3-nitrophenylamin
  • 2,5-Dimethyl-3-nitrophenylamin wurde aus 2,5-Dimethyl-1,3-dinitrobenzol (7,32 g, von vorstehend) auf eine Weise ähnlich der vorstehend in Beispiel 6D4 beschriebenen hergestellt.
  • 6. Herstellung von N-[3-(Imidazolidin-2-ylidenamino)-2,5-dimethylphenylmethansulfonamid
  • N-[3-(Imidazolidin-2-ylidenamino)-2,5-dimethylphenyl]methansulfonamid (R34 und R35 = CH3, R36 = H), 232,2–233,4°C, wurde auf eine Weise ähnlich der vorstehend in Beispiel 6 beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass das Ausgangsmaterial das vorstehende 2,5-Dimethyl-3-nitrophenylamin war.
  • BEISPIEL 6G (nicht beansprucht)
  • Herstellung von N-[5-(Imidazolidin-2-ylidenamino)-2,3-dimethylphenyl]methansulfonamid
    Figure 01140001
  • N-[5-(Imidazolidin-2-ylidenamino)-2,3-dimethylphenyl]methansulfonamid
    Figure 01150001
  • N-(3,4-Dimethylphenyl)acetamid, N-(3,4-Dimethyl-2,6-dinitrophenylacetamid, 3,4-Dimethyl-2,6-dinitrophenylamin und 1,2-Dimethyl-3,5-dinitrobenzol wurden auf eine Weise ähnlich der vorstehend in Beispiel 6F beschriebenen hergestellt.
  • 1. Herstellung von 2,3-Dimethyl-5-nitrophenylamin
  • 1,2-Dimethyl-3,5-dinitrobenzol (2,5 g, hergestellt wie im vorstehenden Schema beschrieben) wurde in Eisessig (25 ml, von Mallinckrodt) unter N2 gelöst und auf Rückfluss erhitzt. Die Hitzequelle wurde entfernt und Eisen (2,13 g) wurde auf einmal zugegeben. Nach der anfänglich heftigen Umsetzung wurde das Gemisch für 10 Minuten auf Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde durch einen Celite®-Pfropfen filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und wieder durch einen Celite®-Pfropfen filtriert und dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und halbgesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels wurde 2,3-Dimethyl-5-nitrophenylamin (1,41 g) erhalten.
  • 2. Herstellung von N-[5-(Imidazolidin-2-ylidenamino)-2,3-dimethylphenyl]methansulfonamid
  • N-[5-(Imidazolidin-2-ylidenamino)-2,3-dimethylphenyl]methansulfonamid (R34 = H, R35 und R36 = CH3), Smp. 253,6–255,2°C, wurde auf eine Weise ähnlich der vorstehend in Beispiel 6 beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass das Ausgangsmaterial das vorstehende 2,3-Dimethyl-5-nitrophenylamin war.
  • BEISPIEL 6H (nicht beansprucht)
  • Herstellung von N-[5-(Imidazolidin-2-ylidenamino)-3-methylphenyl]methansulfonamid 1. Herstellung von 3,5-Diaminotoluol
    Figure 01160001
  • Ein Gemisch aus 3,5-Dinitrotoluol (2,85 g, 15,6 mmol) (hergestellt aus p-Toluidin gemäß den in Beispiel 6F beschriebenen Verfahren) und 10% Pd/C (1,65 g, 1,56 mmol) in 50 ml absolutem Ethanol wurde unter einem Ballon aus Wasserstoffgas für 20 h hydriert. Das Gemisch wurde filtriert (Whatman® GF/F) und das Ethanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, um ein bernsteinfarbenes Öl zu ergeben, das unmittelbar im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • 2. Herstellung von 1-N-Methansulfonamido-3-amino-5-methylbenzol
    Figure 01170001
  • Das 3,5-Diaminotoluol (etwa 1,71 g, 1,53 mmol) wurde in Pyridin (35 ml) gelöst und die so erhaltene Lösung wurde auf 0°C gekühlt. Mesylchlorid (1,53 g, 1,32 mmol, Aldrich) wurde tropfenweise zugegeben und man ließ die Umsetzung auf Raumtemperatur aufwärmen. Nach dem Rühren für 14 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Gemisch wurde mit Salzlösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt, um 2,7 g eines orange-roten Feststoffs zu ergeben. Das rohe Produkt wurde auf SiO2 mit Methanol voradsorbiert und chromatographiert (200 g SiO2, 45% Ethylacetat/Hexan), um 0,41 g des Produkts (Me = CH3) zu ergeben.
  • 3. Herstellung von N-[5-(Imidazolidin-2-ylidenamino)-3-methylphenyl]methansulfonamid
  • N-[5-(Imidazolidin-2-ylidenamino)-3-methylphenyl]methansulfonamid (R34 = H, R35 = H, R36 R = CH3), Smp. 54–77°C, wurde auf eine Weise ähnlich der vorstehend in Beispiel 6 beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass das Ausgangsmaterial 1-N-Methansulfonamido-3-amino-5-methylbenzol war.
  • BEISPIEL 6I (nicht beansprucht)
  • Herstellung von N-[5-Imidazolidin-2-ylidenamino)-3-chlorphenyl]methansulfonamid
  • N-[5-Imidazolidin-2-ylidenamino)-3-chlorphenyl]methansulfonamid, Smp. 232,9–233,7°C, wurde auf eine Weise ähnlich der vorstehend in Beispiel 6H beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass das Ausgangsmaterial 5-Chlor-1,3-phenylendiamin war.
  • BEISPIEL 6J (nicht beansprucht)
  • Herstellung von N-[5-Imidazolidin-2-ylidenamino)-3-methoxyphenyl]methansulfonamid N-[5-Imidazolidin-2-ylidenamino)-3-methoxyphenyl]methansulfonamid, Smp. 219,3–219,7°C, wurde auf eine Weise ähnlich der, vorstehend in Beispiel 6H beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass das Ausgangsmaterial 3,5-Dinitroanisol war.
  • BEISPIEL 6K (nicht beansprucht)
  • Herstellung von N-[3-Imidazolidin-2-ylidenamino)-5-isopropyl-2-methylphenyl]methansulfonamid
  • N-[3-Imidazolidin-2-ylidenamino)-5-isopropyl-2-methylphenyl]methansulfonamid, Smp. 231,8–232,°C, wurde auf eine Weise ähnlich der vorstehend in Beispiel 6H beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass das Ausgangsmaterial 5-Isopropyl-2-methyl-1,3-dinitrobenzol war.
  • BEISPIEL 7 (nicht beansprucht)
  • Herstellung von N-[3-(1H-Imidazol-4-ylmethoxy)phenyl]methansulfonamid
    Figure 01180001
  • N-[3-(1H-Imidazol-4-ylmethoxy)phenyl]methansulfonamid
    Figure 01190001
  • 1. Herstellung von 4-(3-Nitrophenoxymethyl)-1-trityl-1H-imidazol
  • Zu einer Lösung aus Diethylazodicarboxylat (2,1 ml) in Tetrahydrofuran (THF) (40 ml) wurden (1-Trityl-1H-imidazol-4-yl)methanol (2,23 g, hergestellt wie in J. Med. Chem. (1977) 20: 721, beschrieben) und 3-Nitrophenol (2 g) zugegeben. Zu diesem Gemisch bei 0°C wurde tropfenweise eine Lösung aus Triphenylphosphin (3,44 g) in THF (60 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf Silicagel chromatographiert, wobei mit Ethylacetat:Hexan (40:60) eluiert wurde, um 4-(3-Nitrophenoxymethyl)-1-trityl-1H-imidazol (2 g) zu isolieren.
  • 2. Herstellung von 3-(1-Trityl-1H-imidazol-4-ylmethoxy)phenylamin
  • Ein Gemisch aus 4-(3-Nitrophenoxymethyl)-1-trityl-1H-imidazol (1,5 g, von vorstehend) und 10% Pd/C (0,18 g) in Ethylacetat (60 ml) und Ethanol (30 ml) wurde bei 1 Atmosphäre über Nacht hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch einen Celite®-Pfropfen filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Hexan (40:60) eluiert wurde, um 3-(1-Trityl-1H-imidazol-4-ylmethoxy)phenylamin (0,6 g) bereitzustellen.
  • 3. Herstellung von N-[3-(1-Trityl-1H-imidazol-4-ylmethoxy)phenyl]methansulfonamid
  • Ein Gemisch aus 3-(1-Trityl-1H-imidazol-4-ylmethoxy)phenylamin (0,7 g, von vorstehend) und Methansulfonylchlorid (0,3 ml) in Pyridin (12 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Pyridin wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels wurde N-[3-(1-Trityl-1H-imidazol-4-ylmethoxy)phenyl]methansulfonamid (0,7 g) erhalten.
  • 4. Herstellung von N-[3-(1H-Imidazol-4-ylmethoxy)phenyl]methansulfonamid
  • Ein Gemisch aus N-[3-(1-Trityl-1H-imidazol-4-ylmethoxy)phenyl] (0,63 g, von vorstehend) und 1 N HCl (10 ml) in Acetonitril (10 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung auf einen basischen pH-Wert gebracht. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf Silicagel chromatographiert, wobei mit Methanol (das 2% NH4OH enthielt)/Dichlormethan (7:93) eluiert wurde, um N-[3-(1H-Imidazol-4-ylmethoxy)phenyl]methansulfonamid zu ergeben. Dieses wurde in N-[3-(1H-imidazol-4-ylmethoxy)phenyl]methansulfonamid Oxalatsalz, Smp. 178–180°C, durch Behandeln mit 1 M Oxalsäure in Ether umgewandelt.
  • BEISPIEL 8 (nicht beansprucht)
  • Herstellung von N-[2-Methyl-3-(oxazolidin-2-ylidenamino)phenyl]methansulfonamid
    Figure 01210001
  • N-[2-Methyl-3-(oxazolidin-2-ylidenamino)phenyl]methansulfonamid
    Figure 01210002
  • Zu einem Gemisch aus N-(3-Amino-2-methylphenyl)methansulfonamid (1,5 g, von Beispiel 6, Teil 1) in THF (30 ml) wurde 2-Chlorethylisocyanat (0,7 ml) tropfenweise bei 0°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Raumtemperatur aufgewärmt und über Nacht gerührt. Das Präzipitat wurde filtriert, mit THF gespült und getrocknet, um N-{3-[3-(2-Chlorethyl)ureido]-2-methylphenyl}methansulfonamid (1,8 g) zu ergeben. Zu der vorstehenden Verbindung (1,7 g) in Acetonitril (100 ml) wurde Kaliumfluorid (40 Gew.-% auf Aluminiumoxid) (3,5 g) zugegeben. Das Gemisch wurde auf 80°C für 8 h erhitzt und filtriert, mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Methanol:Dichlormethan (5:95) eluiert wurde, um N-[2-Methyl-3-(oxazolidin-2-ylidenamino)phenyl]methansulfonamid bereitzustellen. Dieses wurde in das Oxalatsalz (0,5 g), Smp. 124–140°C, auf eine Weise ähnlich der vorstehend in Beispiel 7, Teil 4, beschriebenen hergestellt.
  • BEISPIEL 9 (nicht beansprucht)
  • Herstellung von N,N-Dimethyl-N'-{3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)phenyl]sulfamid Hydrochlorid
    Figure 01220001
  • N,N-Dimethyl-N'-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)phenyl]sulfamid Hydrochlorid
    Figure 01220002
  • 1. Herstellung von N,N-Dimethyl-N'-(3-cyanomethoxyphenyl)sulfamid
  • Zu einer Lösung aus (3-Aminophenoxy)acetonitril (1,5 g, aus Beispiel 1), Triethylamin (3,22 ml) in THF (35 ml) wurde Dimethylsulfamoylchlorid (4,2 ml) tropfenweise über 10 min zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 1 h wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit 5% HCl-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Dichlormethan (10:90) eluiert wurde, um N,N-Dimethyl-N'-(3-cyanomethoxyphenyl)sulfamid (1,11 g) zu ergeben.
  • 2. Herstellung von N,N-Dimethyl-N'-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)phenyl]sulfamid Hydrochlorid
  • N,N-Dimethyl-N'-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)phenyl]sulfamid Hydrochlorid, Smp. 198,5–201°C, wurde aus N,N-Dimethyl-N'-(3-cyanomethoxyphenyl)sulfamid auf eine Weise ähnlich der vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen hergestellt.
  • BEISPIEL 10 (nicht beansprucht)
  • Herstellung von N-Methansulfonyl-6-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)indol Hydrochlorid
    Figure 01230001
  • 1. Herstellung von N-Methansulfonyl-6-carbomethoxyindol
    Figure 01230002
  • Eine Lösung aus NaN(TMS)2 (1 M) in THF (11 mmol, 11 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von –78°C aus 6-Carbomethoxyindol (876 mg, 5 mmol, hergestellt gemäß dem Verfahren von Batcho et al., Org. Synth. Coll. 7: 34) in trockenem THF (10 ml) zugegeben. Nach dem Rühren für 30 min wurde MeSO2Cl (1,47 ml) (Me = CH3) zugegeben. Man ließ das Gemisch über Nacht rühren und goß es auf 100 ml Wasser. Das Gemisch wurde mit CH2Cl2 (2 × 75 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfen entfernt, um einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Silicagel, 20% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um 510 mg N-Methansulfonyl-6-carbomethoxyindol zu ergeben.
  • 2. Herstellung von N-Methansulfonyl-6-hydroxymethylindol
    Figure 01240001
  • Eine Lösung aus Lithiumaluminiumhydrid (1 M) in THF (2,57 mmol, 2,57 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 0°C aus N-Methansulfonyl-6-carbomethoxyindol in trockenem THF (10 ml, von vorstehend) zugegeben. Nach 30 min wurden 0,5 ml Wasser tropfenweise zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 0,5 ml 1,0 M NaOH-Lösung. Celite® wurde zugegeben und das Gemisch wurde durch einen groben Frittentrichter filtriert. Die Feststoffe wurden mit 20 ml Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Silicagel, angelegt auf eine Säule mit Toluol, Gradientenelution 20–50% Ethylacetat/Hexan), um 370 mg N-Methansulfonyl-6-hydroxymethylindol, einen weißen Feststoff (80% Ausbeute), zu ergeben.
  • 3. Herstellung von N-Methansulfonyl-6-brommethylindol
    Figure 01250001
  • Eine Lösung aus N-Methansulfonyl-6-hydroxymethylindol (340 mg, 1,51 mmol, von vorstehend) und Triphenylphosphin (Ph3P) (415 mg, 1,58 mmol) in 5 ml trockenem CH2Cl2 wurde auf 0°C gekühlt und eine Lösung aus Kohlenstofftetrabromid (551 mg, 1,66 mmol) in 3 ml trockenem CH2Cl2 wurde tropfenweise über eine Kanüle (2 ml CH2Cl2-Spülung) zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur aufwärmen. Nach 4 h wurde das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfen entfernt und das so erhaltene violette Öl wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Silicagel, 20% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um 290 mg N-Methansulfonyl-6-brommethylindol zu ergeben, ein farbloses Öl, das sich während des Stehens verfestigte (67% Ausbeute).
  • 4. Herstellung von N-Methansulfonyl-6-cyanomethylindol
    Figure 01250002
  • N-Methansulfonyl-6-brommethylindol (280 mg, 0,97 mmol, von vorstehend) wurde in 1 ml Dioxan gelöst. Wasser (1 ml) wurde zugegeben, gefolgt von NaCN (52 mg, 1,07 mmol). Das Gemisch wurde für 9 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 30 ml Ethylacetat verdünnt und mit 10 ml Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 30 ml Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flash- Säulenchromatographie (Silicagel, 40% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um 216 mg des gewünschten N-Methansulfonyl-6-cyanomethylindols (95% Ausbeute) zu ergeben.
  • 5. Herstellung von 6-(N-Methansulfonylindolyl)essigsäureamidethylester Hydrochlorid
    Figure 01260001
  • Eine Lösung von 0°C des N-Methansulfonyl-6-cyanomethylindols (192 mg, 0,82 mmol, von vorstehend) in 5 ml trockenem CH2Cl2, das 0,24 ml wasserfreies Ethanol enthält, wurde mit einem Strom aus HCl-Gas für 1 Minute behandelt. Der Reaktionskolben wurde verschlossen und man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur aufwärmen. Nach dem Rühren für 36 h wurden alle flüchtigen Stoffe entfernt, um einen schaumigen weißen Feststoff zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • 6. Herstellung von N-Methansulfonyl-6-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)indol Hydrochlorid
    Figure 01260002
  • Ethylendiamin (82 μl, 1,23 mmol) wurde zu einer Lösung aus 6-(N-Methansulfonylindolyl)essigsäureamidethylester Hydrochlorid (0,26 g, von vorstehend) in 5 ml trockenem Methanol zugegeben. Das Gemisch wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Silicagel (5 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde durch Rotationsverdampfen getrocknet. Das so erhaltene Pulver wurde auf eine Silicagel-Säule aufgebracht und mit einem 85:10:5 Gemisch aus Ethylacetat:Methanol:Isopropylamin eluiert, um 161 mg N-Methansulfonyl-6-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)indol zu ergeben. Das Produkt wurde in 1,5 ml Methanol gelöst und mit 1,5 ml HCl in Diethylether (1,0 M) behandelt. Die Lösungsmittel wurden durch Rotationsverdampfen entfernt. Das Produkt wurde auf –4°C gekühlt und die so erhaltenen Kristalle wurden mit Aceton gewaschen, um 210 mg N-Methansulfonyl-6-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)indol nach dem Trocknen zu ergeben.
  • BEISPIEL 11 (nicht beansprucht)
  • Herstellung von N-Methansulfonyl-6-(imidazolidin-2-ylidenamino)indol Hydrochlorid
    Figure 01270001
  • 1. Herstellung von N-Methansulfonyl-6-nitroindol
    Figure 01270002
  • Eine Lösung aus NaN(TMS)2 in THF (12 ml, 12 mmol) wurde zu einer Lösung von –78°C aus 6-Nitroindol (1,62 g, 10,0 mmol) in trockenem THF zugegeben. Nach 20 min wurde MeSO2Cl (1,37 g, 12,0 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und nach 1 h filtriert. Die Feststoffe wurden mit wässrigem Methanol (30 ml) gekocht, dann erneut filtriert. 2,07 g des Produkts wurden nach dem Trocknen unter Vakuum bis zur Massekonstanz erhalten (86% Ausbeute).
  • 2. Herstellung von N-Methansulfonyl-6-aminoindol
    Figure 01280001
  • Ein Gemisch aus N-Methansulfonyl-6-nitroindol (2,52 g, 10,5 mmol, von vorstehend) und Platinoxid (119 mg, 0,52 mmol) in 100 ml Methanol wurde in einem Parr-Apparat für etwa 1 h hydriert, bis ein konstanter Druck erhalten wurde (anfangs 42 psi H2). Der Katalysator wurde durch Filtration (Whatman® GF/F-Filter) entfernt und das Filtrat wurde eingeengt durch Rotationsverdampfen, um N-Methansulfonyl-6-aminoindol zu ergeben, ein Öl, das sich während des Stehens unter einer Argonatmosphäre verfestigte.
  • 3. Herstellung von N-Methansulfonyl-6-(imidazolidin-2-ylidenamino)indol Hydrochlorid
    Figure 01280002
  • 3,82 g 2-Chlorimidazolin Hydrogensulfat (siehe Beispiel 6A) wurden mit 50 ml 1 M NaOH-Lösung behandelt und sofort mit CH2Cl2 (3 × 20 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (K2CO3) und die Lösung dekantiert. 10 ml Isopropanol wurden zugegeben und das CH2Cl2 wurde unter vermindertem Druck entfernt. Die so erhaltene Isopropanol-Lösung wurde zu einer Lösung unter Rückflusstemperatur aus N-Methansulfonyl-6-aminoindol (2,02 g, 9,61 mmol) in Isopropanol (10 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde für 3 h unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und unter Vakuum eingeengt. Eine Portion (800 mg) des rohen Produkts wurde in MeOH:H2O (5:1) gelöst, dann wurden 10 g Silicagel zugegeben. Das Gemisch wurde unter Vakuum getrocknet und das so erhaltene Pulver wurde auf eine Silicagel-Säule angelegt und mit Ethylacetat:MeOH:iPrNH2 (93:5:2) (iPr = Isopropyl) eluiert. Der so erhaltene weiße Feststoff wurde in MeOH (4 ml) suspendiert und mit 3 ml 1,0 M HCl/Ether behandelt. Der gelöste Feststoff bildete dann ein Präzipitat, das nach dem Abschrecken des Gemischs in einem Eisbad abfiltriert wurde. 590 mg N-Methansulfonyl-6-(imidazolidin-2-ylidenamino)indol Hydrochlorid wurden erhalten (Smp. 167,6–170,6°C).
  • BEISPIEL 11A (nicht beansprucht)
  • Herstellung von 6-(Imidazolidin-2-ylidenamino)indol-1-sulfonsäuredimethylamid Hydrochlorid
    Figure 01290001
  • 6-(Imidazolidin-2-ylidenamino)indol-1-sulfonsäuredimethylamid Hydrochlorid (Smp. 192,4–193,0°C) wurde aus 6-Nitroindol (Lancaster) auf eine Weise ähnlich der vorstehend in Beispiel 11 beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass von N,N-Dimethylsulfamoylchlorid anstelle von Methansulfonylchlorid ausgegangen wurde.
  • BEISPIEL 11B (nicht beansprucht)
  • Herstellung von Imidazolidin-2-yliden-[1-(propan-1-sulfonyl)-1H-indol-6-yl]amin
    Figure 01300001
  • Imidazolidin-2-yliden-[1-(propan-1-sulfonyl)-1H-indol-6-yl]amin (Smp. 212,6–213,1°C) wurde aus 6-Nitroindol (Lancaster) auf eine Weise ähnlich der vorstehend in Beispiel 11 beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass von Propylsulfonylchlorid anstelle von Methansulfonylchlorid ausgegangen wurde.
  • BEISPIEL 11C (nicht beansprucht)
  • Herstellung von 6-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-1-methansulfonyl-1H-indol
    Figure 01300002
  • 1. Herstellung von 1-Methansulfonyl-1H-indol-6-ol
    Figure 01300003
  • N-Methansulfonyl-6-aminoindol (2,10 g, 10,0 mmol), hergestellt wie in Forbes et al., J. Med. Chem. (1996) 39: 4968, beschrieben, wurde in 40 ml Wasser suspendiert, dann in einem Eisbad gekühlt. Konzentrierte Schwefelsäure (3 ml) wurde langsam tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur für 5 min aufgewärmt, dann zurück auf 0°C heruntergekühlt. Eine Lösung aus NaNO2 (Mallinckrodt, 0,76 g, 11,0 mmol) in 10 ml Wasser wurde langsam zugegeben und der so erhaltene Schaum wurde mit 10 ml Ethanol behandelt. Das Gemisch wurde in Portionen zu einer kochenden Lösung aus CuSO4 (J. T. Baker, 16,0 g, 0,1 mol) in 75 ml Wasser zugegeben. Nach 15 min wurde das Gemisch gekühlt. Der braune Feststoff, der sich gebildet hatte, wurde mit einem gläsernen Rührstab aufgebrochen. NaHCO3 wurde zugegeben, um die Umsetzung zu neutralisieren und das Produkt wurde mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies MgSO4) und eingeengt, um 1-Methansulfonyl-1H-indol-6-ol (1,62 g) als braunes Öl zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • 2. Herstellung von (1-Methansulfonyl-1H-indol-6-yloxy)acetonitril
    Figure 01310001
  • Das 1-Methansulfonyl-1H-indol-6-ol (1,62 g, 7,7 mmol) wurde in 10 ml Methylethylketon gelöst. Cs2CO3 (Aldrich, 7,5 g, 23,0 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von Bromacetonitril (1,85, 15,4 mmol). Man ließ das Gemisch über Nacht rühren. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (wasserfreies MgSO4) und durch Rotationsverdampfen eingeengt. (1-Methansulfonyl-1H-indol-6-yloxy)acetonitril wurde durch Chromatographie (SiO2, Elution mit 30% Ethylacetat/Hexan) gereinigt. 780 mg (37% Ausbeute von 1-Methansulfonyl-1H-indol-6-ol) wurden erhalten.
  • 3. Herstellung von 6-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-1-methansulfonyl-1H-indol
    Figure 01320001
  • 1-Methansulfonyl-1H-indol-6-ol (0,78 g, 3,12 mmol) wurde in 5 ml trockenem CH2Cl2 gelöst. Trockenes Ethanol (2 ml) wurde zugegeben und die so erhaltene Lösung wurde auf 0°C gekühlt. Man ließ einen Strom aus HCl-Gas über die Lösung für 1 min passieren. Das Gemisch wurde fest verschlossen und bei Raumtemperatur für 24 h gelagert. Die flüchtigen Stoffe wurden unter vermindertem Druck entfernt, um einen schaumigen Feststoff zu ergeben, der in trockenem Methanol (5 ml) gelöst wurde und mit Ethylendiamin (0,38 g, 6,24 mmol) durch tropfenweise Zugabe behandelt wurde. Nach 8 h wurde das Lösungsmittel entfernt und das rohe Produkt wurde durch Chromatographie (SiO2, Elution mit 93% Ethylacetat/5% Methanol/3% Isopropylamin) gereinigt, was 520 mg der freien Base ergab. Diese wurde in Aceton gelöst und 6 ml 1 M HCl in Ether wurden tropfenweise zugegeben, wobei ein kristallines Salz hergestellt wurde, das durch Dekantieren des Lösungsmittels isoliert wurde. Es wurden 540 mg 6-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-1-methansulfonyl-1H-indol erhalten (52% Ausbeute, Smp. 135,4–136,3°C).
  • BEISPIEL 11D (nicht beansprucht)
  • Herstellung von Imidazolidin-2-yliden-(1-methansulfonyl-3-brom-1H-indol-6-yl)amin Hydrochlorid
    Figure 01320002
  • 1. Herstellung von 3-Brom-6-nitroindol
    Figure 01330001
  • N-Bromsuccinimid (2,31 g, 12,95 mmol) wurde in Portionen über 5 min zu einer Lösung aus 6-Nitroindol (Lancaster, 2,0 g, 12,33 mmol) in 20 ml trockenem CH2Cl2 zugegeben. Nach 18 h wurde das Lösungsmittel entfernt und die Feststoffe wurden chromatographiert (200 g SiO2, wobei mit 2:1 Hexan/Ethylacetat eluiert wurde), um 2,62 g von 3-Brom-6-nitroindol, einen gelben Feststoff (88% Ausbeute), zu ergeben.
  • 2. Herstellung von 1-Methansulfonyl-3-brom-6-nitro-1H-indol
    Figure 01330002
  • 3-Brom-6-nitroindol (1,50 g, 6,22 mmol) wurde in 10 ml trockenem THF gelöst. Die Lösung wurde auf –78°C gekühlt. Das NaN(TMS)2 (7,5 ml, 7,5 mmol, 1,0 M in THF) wurde tropfenweise zugegeben, wobei eine tief purpurfarbene Lösung erzeugt wurde. Methansulfonylchlorid (0,71 g, 6,22 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, wobei die purpurne Farbe gequencht wurde. Man ließ die Umsetzung auf Raumtemperatur aufwärmen. Nach 2 h wurde das Gemisch auf Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies MgSO4) und eingeengt. Der so erhaltene Feststoff wurde mit 5 ml Aceton gekocht, dann wurde das Aceton über eine Pipette entfernt, um 1,55 g des Produkts (78% Ausbeute) zu ergeben.
  • 3. Herstellung von 1-Methansulfonyl-3-brom-6-amino-1H-indol
    Figure 01340001
  • Das 3-Brom-6-nitro-N-methansulfonylindol (1,15 g, 3,67 mmol) wurde in 40 ml Ethanol und 10 ml Wasser suspendiert. Das Zinn(II)chlorid Dihydrat (8,29 g, 36,7 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde für 72 h gerührt. Gesättigte NaHCO3-Lösung wurde zugegeben, bis die CO2-Entwicklung aufhörte. Das Gemisch wurde durch Celite® filtriert und die Feststoffe wurden mehrere Male mit Methanol gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das so erhaltene wässrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (wasserfreies MgSO4) und eingeengt, um 680 mg des Produkts zu ergeben, das keine weitere Reinigung erforderte (64% Ausbeute).
  • 4. Herstellung von Imidazolidin-2-yliden-(1-methansulfonyl-3-brom-1H-indol-6-yl)amin Hydrochlorid
    Figure 01340002
  • N-Methansulfonyl-6-(imidazolidin-2-ylidenamino)-3-chlorindol Hydrochlorid (Smp. 243–244,6°C) wurde aus N-Methansulfonamido-3-chlor-6-aminoindol durch ein Verfahren ähnlich dem zur Herstellung von N-Methansulfonyl-6-(imidazolidin-2-ylidenamino)indol Hydrochlorid aus N-Methansulfonyl-6-aminoindol hergestellt.
  • BEISPIEL 11E (nicht beansprucht)
  • Herstellung von Imidazolidin-2-yliden-(1-methansulfonyl-3-methyl-1H-indol-6-yl)amin Hydrochlorid
    Figure 01350001
  • Herstellung von N-(2-Brom-5-nitrophenyl)methansulfonamid
    Figure 01350002
  • Methansulfonylchlorid (1,26 g, 18,43 mmol) wurde zu einer Lösung bei 0°C aus 4-Nitro-2-aminobrombenzol (1,6 g, 7,37 mmol) und Triethylamin (1,86 g, 18,43 mmol) in 20 ml CH2Cl2 zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur aufwärmen und rührte für 72 h. Das Gemisch wurde auf 50 ml 1 M HCl gegossen und mit 2 × 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (wasserfreies MgSO4) und eingeengt. Das Material wurde in 10 ml Methanol gelöst und mit 10 ml 3 M NaOH-Lösung behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, dann wurden 10 ml Wasser zugegeben und die Lösung wurde mit 50 ml CH2Cl2 gewaschen. Die wässrige Schicht wurde durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter HCl auf pH-Wert 1 angesäuert. Das Produkt wurde mit Ethylacetat (2 × 75 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies MgSO4) und eingeengt, um 2,46 g von N-(2-Brom-5-nitrophenyl)methansulfonamid zu ergeben.
  • 2. Herstellung von N-Allyl-N-(2-brom-5-nitrophenyl)methansulfonamid
    Figure 01360001
  • Allylbromid (1,36 g, 11,25 mmol) wurde zu einem Gemisch aus N-(2-Brom-5-nitrophenyl)methansulfonamid (1,66 g, 5,62 mmol) und Cäsiumcarbonat (5,49 g, 16,86 mmol) in Methylethylketon (20 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluss für 2 h erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und auf Wasser gegossen. Das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert (2 × 75 ml) und die Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies MgSO4) und eingeengt, um 1,88 g N-Allyl-N-(2-brom-5-nitrophenyl)methansulfonamid bereitzustellen, das keine Reinigung erforderte.
  • 3. Herstellung von 1-Methansulfonyl-3-methyl-6-nitro-1H-indol
    Figure 01360002
  • Gemäß dem Verfahren von Martin, Helv. Chem. Acta. (1989) 72: 1554, wurde ein Gemisch aus N-Allyl-N-(2-brom-5-nitrophenyl)methansulfonamid (2,45 g, 7,31 mmol), Palladiumacetat (83 mg, 0,37 mmol), Tri-o-tolylphosphin (222 mg, 0,73 mmol) und Diisopropylethylamin (1,42 g, 11,0 mmol) in 10 ml Toluol für 18 h unter Rückfluss erhitzt. Die Umsetzung wurde gekühlt und durch einen feinen Whatman®-Glasfaserfilter filtriert, um das Palladium zu entfernen. Das Gemisch wurde mit 100 ml Ethylacetat verdünnt, dann nacheinander mit 1 M HCl (50 ml) und Salzlösung gewaschen. Die Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies MgSO4) und eingeengt. Das rohe Produkt wurde in Aceton gelöst. Silicagel (10 g) wurde zugegeben, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das so erhaltene Pulver wurde auf eine Silicagel-Säule (110 g) angelegt und mit 25% Ethylacetat/Hexan eluiert, um 1,17 g 1-Methansulfonyl-3-methyl-6-nitro-1H-indol (63% Ausbeute) zu ergeben.
  • 4. Herstellung von 1-Methansulfonyl-3-methyl-6-amino-1H-indol
    Figure 01370001
  • Ein Gemisch aus 1-Methansulfonyl-3-methyl-6-nitro-1H-indol (1,17 g, 4,60 mmol) und Platinoxid (52 mg, 0,23 mmol) in 20 ml absolutem Ethanol wurde bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffgas-Atmosphäre für 12 h gerührt. Das Gemisch wurde durch einen feinen Whatman®-Glasfaserfilter filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Es wurde eine quantitative Menge 1-Methansulfonyl-3-methyl-6-amino-1H-indol nach dem Entfernen des Ethanols unter vermindertem Druck erhalten.
  • 5. Herstellung von Imidazolidin-2-yliden-(1-methansulfonyl-3-methyl-1H-indol-6-yl)amin Hydrochlorid
    Figure 01370002
  • Imidazolidin-2-yliden-(1-methansulfonyl-3-methyl-1H-indol-6-yl)amin Hydrochlorid (Smp. 236,4–236,7°C) wurde aus 1-Methansulfonyl-3-methyl-6-amino-1H-indol durch ein Verfahren ähnlich dem zur Herstellung von N-Methansulfonyl-6-(imidazolidin-2-ylidenamino)indol Hydrochlorid hergestellt.
  • BEISPIEL 11F (nicht beansprucht)
  • Imidazolidin-2-yliden-(1-methansulfonyl-3-chlor-1H-indol-6-yl)amin Hydrochlorid
  • Imidazolidin-2-yliden-(1-methansulfonyl-3-chlor-1H-indol-6-yl)amin Hydrochlorid (Smp. 232,5–234,0°C) wurde auf eine Weise ähnlich der vorstehend in Beispiel 11D für Imidazolidin-2-yliden-(1-methansulfonyl-3-brom-1H-indol-6-yl)amin Hydrochlorid beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass von N-Chlorsuccinimid anstelle von N-Bromsuccinimid ausgegangen wurde.
  • BEISPIEL 11G
  • Imidazolidin-2-yliden-(1-methansulfonyl-3-cyano-1H-indol-6-yl)amin Hydrochlorid
  • Imidazolidin-2-yliden-(1-methansulfonyl-3-cyano-1H-indol-6-yl)amin Hydrochlorid (Smp. 199–199,5°C) wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 11D für Imidazolidin-2-yliden-(1-methansulfonyl-3-brom-1H-indol-6-yl)amin Hydrochlorid beschriebenen hergestellt, mit der Ausnahme, dass von Chlorsulfonylisocyanat anstelle von N-Bromsuccinimid gemäß dem von Mehta et al., Synthesis (1978), 374, beschriebenen Verfahren ausgegangen wurde. BEISPIEL 12 Zusammensetzung zur oralen Verabreichung
    Die Zusammensetzung enthält: % Gew./Gew.
    Wirkstoff 20,0%
    Lactose 79,5%
    Magnesiumstearat 0,5%
  • Die zwei Bestandteile werden gemischt und in Kapseln, die jeweils 100 mg enthalten, abgegeben; eine Kapsel würde etwa einer Gesamttagesdosis entsprechen. BEISPIEL 13 Zusammensetzung zur oralen Verabreichung
    Die Zusammensetzung enthält: % Gew./Gew.
    Wirkstoff 20,0%
    Magnesiumstearat 0,5%
    Crosscarmellose Natrium 2,0%
    Lactose 76,5%
    PVP (Polyvinylpyrrolidin) 1,0%
  • Die vorstehenden Bestandteile werden vereinigt und granuliert unter Verwendung von Methanol als Lösungsmittel. Die Formulierung wird dann getrocknet und mit einer geeigneten Tablettiermaschine in Tabletten geformt (die 20 mg der wirksamen Verbindung enthalten). BEISPIEL 14 Parenterale Formulierung (IV)
    Die Zusammensetzung enthält: % Gew./Gew.
    Wirkstoff 0,25 g
    Natriumchlorid q. s., um isotonisch zu machen
    Wasser für Injektionen 100 ml
  • Der Wirkstoff wird in einer Portion in Wasser für Injektionen gelöst. Eine ausreichende Menge Natriumchlorid wird dann unter Rühren zugegeben, um die Lösung isotonisch zu machen. Die Lösung wird mit dem restlichen Wasser für Injektionen auf das Gewicht gebracht, durch einen 0,2 Mikromembranfilter filtriert und unter sterilen Bedingungen verpackt. BEISPIEL 15 Suppositorien-Formulierung
    Die Zusammensetzung enthält: % Gew./Gew.
    Wirkstoff 1,0%
    Polyethylenglykol 1000 74,5%
    Polyethylenglykol 4000 24,5%
  • Die Bestandteile werden auf einem Dampfbad zusammen geschmolzen und gemischt und in Gussformen gegossen, die 2,5 g Gesamtgewicht enthalten. BEISPIEL 16 Topische Formulierung
    Bestandteile Gramm
    Wirkstoff 0,2–2
    Span 60 2
    Tween® 60 2
    Mineralöl 5
    Petrolatum 10
    Methylparaben 0,15
    Propylparaben 0,05
    BHA (butyliertes Hydroxyanisol) 0,01
    Wasser q. s. 100
  • Alle der vorstehenden Bestandteile, mit Ausnahme von Wasser, werden vereinigt und auf 60°C unter Rühren erhitzt. Eine ausreichende Menge an Wasser wird dann bei 60°C unter kräftigem Rühren zugegeben, um die Bestandteile zu emulgieren, und dann wird Wasser q. s. auf 100 g zugegeben
  • BEISPIEL 17
  • Nasensprayformulierungen
  • Es werden verschiedene wässrige Suspensionen, die 0,025–0,5 Prozent des Wirkstoffs enthalten, als Nasensprayformulierungen hergestellt. Die Formulierungen enthalten gegebenenfalls unwirksame Bestandteile wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Dextrose. Salzsäure kann zugegeben werden, um den pH-Wert einzustellen. Die Nasensprayformulierungen können über eine Nasenspraypumpe mit festgelegter Dosierung abgegeben werden, wobei typischerweise 50–100 Mikroliter der Formulierung pro Betätigung abgegeben werden. Ein typischer Dosierungsrahmen liegt bei 2–4 Sprühvorgängen alle 4–12 h.
  • BEISPIEL 18
  • Tests auf alpha1a/1L-Adrenozeptor Wirksamkeit
  • Die in diesem Beispiel 18 verwendeten Verbindungen waren von Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA), wenn nicht anders näher ausgeführt.
  • A. In-vitro-Test
  • Es wurden männliche weiße New Zealand Kaninchen (3–3,5 kg) und Sprague-Dawley Ratten (250–400 g) durch CO2-Asphyxie euthanasiert. Die Blase (Kaninchen) oder Aorta (Ratte) wurde entfernt, äußeres Gewebe wurde abgetrennt und die Gewebe wurden in sauerstoffgesättigte Krebs-Lösung (mM: NaCl 118,5; NaHCO3 25; Dextrose, 5; KCl 4,8; CaCl2 2,5; MgSO4 1,2 und KH2PO4 1,2) platziert. Kokain (30 μM), Corticosteron (30 μM), Ascorbinsäure (100 μM), Indomethacin (10 μM) und Propranolol (1 μM) wurden zu der Krebs-Lösung zugegeben, um die neuronale Aufnahme, extraneuronale Aufnahme, Auto-Oxidation von Catecholaminen, Prostanoid-Synthese beziehungsweise die beta-Adrenozeptoren zu blockieren. Die alpha2-Adrenozeptor-Antagonisten Idazoxan (0,3 μM, Research Biochemicals, Inc., Natick, MA, USA) und die Calciumkanal-Antagonisten Nitrendipin (1 μM, Research Biochemico International, Natick, MA, USA) wurden zur Krebs-Lösung für die Kaninchen- beziehungsweise Rattenexperimente zugegeben. Es wurden Blasenhalsstreifen (Kaninchen) von etwa 0,8–1,2 cm Länge und 2–3 mm Breite und Aortenringe (2–4 pro Ratte) von etwa 3 mm in der Breite so nah wie möglich am Herzen geschnitten, in mit Wasser umspülten Gewebebädern bei einer Ruhespannung von 1 suspendiert. Die Gewebe wurden bei 34°C gehalten und kontinuierlich mit einem Sauerstoff/Kohlendioxidgemisch umperlt.
  • Die Gewebe wurden mit Norepinephrin (10 μM) vorbehandelt und für 60 Minuten gewaschen, bevor eine erste kumulative Konzentrationswirkung auf Norepinephrin aufgebaut wurde. Die Gewebe wurden dann für 60 Minuten gewaschen, bevor eine zweite Konzentrations-Wirkungskurve auf einen Test-Agonisten aufgebaut wurde. Die Konzentration, welche die halbe maximale Reaktion (pEC50) erzeugte, und die intrinsische Wirksamkeit (bezogen auf Norepinephrin) wurden aufgezeichnet. Die Ergebnisse wurden für Standardverbindungen und repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung bestimmt.
  • Die repräsentativen Verbindungen der Erfindung zeigten in diesem Test Wirksamkeit.
  • B. In-vivo-Test: Harnröhren/Blutdruck-Modell am anästhesierten Schwein:
  • Weibliche Yucatan Mikroschweine (12–35 kg; ≥ 10 Monate alt) wurden mit Ketamin (Aveco Co., Ft. Dodge, IA, USA), gefolgt von Pentobarbital (Schering Plough Animal Health Corp., Kenilworth, N. J., USA), anästhesiert. Ein endotrachealer Manschettentubus wurde in die Trachea eingebracht, und das Schwein wurde mechanisch mit Raumluft unter positivem Druck beatmet. Die rechte oder linke Femoralarterie und -vene wurden isoliert und kanüliert. Eine der zwei in die Femoralvene eingeführten Kanülen wurde verwendet, um Pentobarbital (5–20 mg/kg/h) über eine Infusionspumpe zu infundieren. Die zweite Kanüle wurde verwendet, um Testverbindungen zu verabreichen. Die in die Femoralarterie eingeführte Kanüle wurde an einen Blutdruck-Transducer (Gould/Statham Sprectamed P23 Reihe) zur Messung des Aortenblutdrucks angeschlossen. Nadelelektroden wurden subkutan eingebracht, um eine Extremitäten-Ableitung II EKG aufzuzeichnen, und die Herzfrequenz wurde durch ein Tachometer, das über die R-Zacke des EKGs ausgelöst wird, überwacht. Die Körpertemperatur wurde mit einer Aquamatic Warmwasser-Decke, Modell K-20, aufrechterhalten und die rektale Körpertemperatur wurde kontinuierlich mit einem YSI TeleThermometer, Modell 43 TA, überwacht.
  • Nach einer ventralen Mittellinien-Laparotomie wurden beide Harnleiter zur Vorlagerung von Urin kanüliert. Die Blase wurde geleert und ein wassergefüllter Ballonkatheder (ein an einem PE-190-Schlauch befestigtes Latexkondom mit Reservoirspitze), der an einen externen Drucktransducer angeschlossen war, wurde mittels Stichinzision durch die Blase eingeführt. Der Ballonkatheder wurde in die Harnröhre vorgeschoben und mit Seiden-Ligaturfaden gesichert. Die korrekte Platzierung des Ballons wurde durch Abtasten der Harnröhre, wobei der Ballon gebläht und entleert wurde, überprüft.
  • Nach der chirurgischen Vorbereitung wurden die Blutgase (die durch ein Nova Stat Profile 3 Blutgasanalysegerät analysiert wurden) und der pH-Wert durch Einstellen der Atemfrequenz, des Atemzugsvolumens und/oder des positiven endexpiratorischen Drucks innerhalb der normalen Grenzen eingestellt. Der intraurethrale Druck wurde auf eine geeignete Grundlinie (20–40 cm H2O) oder durch Blähen oder Entleeren des Ballons eingestellt. Nach einem 30-minütigen Stabilisierungszeitraum wurde das Schwein mit einem beta-Adrenozeptorantagonisten (Propranolol; 100 μg/kg, i. v.), einem nicht selektiven alpha2-Adrenoceptorantagonisten [8aR-(8aa,12aa,13aa)]-N-[3-[(5,8a,9,10,11,12a,13,13a-octahydro-3-methoxy-6H-isochinol-[2,1-g]-[1,3]naphthyridin-12(8H)-yl)sulfonyl]propyl]methansulfonamid (z. B. hergestellt durch die von Clark et al., European Patent Application Nr. 524004 A1 , beschriebenen Verfahren, für Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, 300 μg/kg i. v.) und einem ganglionären Antagonisten (Chlorisondamin; 200 μg/kg, i. v., hergestellt gemäß dem in US-Patent Nr. 3,025,294 beschriebenen Verfahren) vorbehandelt. Eine einzige Phenylephrin-Provokation (10 μg/kg, i. v.) wurde gegeben, um die intraurethralen Reaktionen und die Blutdruckreaktionen zu überprüfen. Nachdem die Reaktionen zur Grundlinie zurückgekehrt waren, wurden mehrere steigende Dosen des Agonisten intravenös verabreicht und die maximalen intraurethralen und diastolischen Blutdruckreaktionen, die auf jede Dosis folgten, wurden aufgezeichnet. Die Intervalle zwischen den Dosen variierten von 5–120 Minuten, um nach den Reaktionen eine Rückkehr zur Grundlinie zu ermöglichen, bevor die nächste Dosis gegeben wurde. Am Ende eines jeden Experiments wurden die Schweine durch eine lethale Injektion von Pentobarbital euthanasiert. Es wurden die maximalen Reaktionen für den intraurethralen und diastolischen Blutdruck auf Standardverbindungen und repräsentative Verbindungen der Erfindung untersucht. Die repräsentativen Verbindungen der Erfindung zeigten in diesem Test Wirksamkeit.
  • C. In-vivo-Test: Harnröhren/Blutdruckmodell am Schwein bei Bewusstsein:
  • Weibliche Yucatan-Mikroschweine (12–35 kg; ≥ 10 Monate alt) wurden eine Woche vor dem chirurgischen Eingriff darauf trainiert, in einer Schlinge ruhig liegenzubleiben. Es wurden nur die Schweine an die Schlinge gewöhnt, die für die Studie verwendet wurden. Die Schweine wurden unter aseptischen Bedingungen chirurgisch mit Instrumenten versehen. Eine Telemetrie-Vorrichtung (Data Science International, St. Paul, MN, USA, Modell TA11PAD-70) wurde in das Schwein implantiert, wobei das Kanülenteil der Vorrichtung in die rechte äußere ilikale Arterie eingeführt und in die Abdominalaorta vorgeschoben wurde. Das Übertragungsteil der Vorrichtung wurde in eine Tasche platziert, die unter der Haut in enger Nähe zum Einfügungspunkt der Kanüle erzeugt wurde. Eine Gefäßzugangsöffnung (Sims Deltec, St. Paul, MN, USA) mit einem Siliconkatheder wurde zur intravenösen Verabreichung der Testverbindungen implantiert. Das Katheterteil wurde in die linke oder rechte Drosselvene eingeführt, wobei die Öffnung unter der Haut im Schulterbereich lag. Ein Dehnungsmessstreifen-Aufnehmer (SF Products, Madison, WI, USA) wurde in die Harnröhre genäht und das Kabel dorsal nach außen geführt. Man ließ die Schweine sich mindestens eine Woche von dem chirurgischen Eingriff erholen.
  • An jedem Tag des Experiments wurden die Schweine in die Schlinge platziert und man ließ sie sich stabilisieren, bevor eine Phenylephrin-Vorbehandlung (10 μg/kg, i. v.) verabreicht wurde, um die Platzierung der Nadel in der Gefäßzugangsöffnung und die Kalibrierung der Telemetrie- und der Dehnungsmessstreifensonde zu überprüfen. Nachdem urethrale Spannung und Blutdruck zu den Grundlinienwerten zurückgekehrt waren, wurde eine nicht kumulative Dosis-Reaktionskurve auf Phenylephrin aufgebaut. Die Intervalle zwischen den Dosen variierten von 5–120 Minuten, in denen man den Blutdruck auf die Grundlinienwerte zurückkehren ließ. Sechzig Minuten, nachdem die letzten Phenylephrindosis zur Grundlinie zurückkehrt war, wurde eine zweite nicht kumulative Kurve für die Testverbindung aufgebaut. Die Reaktionen auf die Testverbindungen wurden als prozentualer Anteil der maximalen Reaktion, die mit Phenylephrin erreicht wurde, ausgedrückt.
  • Die repräsentativen Verbindungen der Erfindung zeigten in diesem Test Wirksamkeit.
  • BEISPIEL 19
  • Tests für Nasenverstopfung
  • 1. In-vitro-Test an der isolierten Nasenschleimhaut vom Hund
  • Der Oberkiefer wird postmortem entfernt und in Standard-Krebs-Lösung platziert. Das Nasenschleimhautgewebe wird dann vom umgebenden Gewebe entfernt und in Streifen geschnitten. Jeder Streifen wird in einem 10 ml Gewebebad unter einer Ruhespannung von 1 g in Krebs-Lösungen der folgenden Zusammensetzung (mM) suspendiert: NaCl 118,5; NaHCO3 25; Dextrose 5; KCl 4,8; CaCl2 1,25; MgSO4 1,2 und KH2PO4 1,2. Die Krebs-Lösung enthält auch Kokain (30 μM); Corticosteron (30 μM); Propanolol (1 μM); Indomethacin (10 μM) und Ascorbinsäure (100 μM), um die neuronale und extraneuronale Aufnahme, den α-Adrenozeptor, die Prostaonid-Synthese beziehungsweise die Autooxidation von Catecholaminen zu blockieren. Die Bäder wurden auf 37°C gehalten und kontinuierlich mit 95% O2/5% CO2 belüftet. Man ließ die Gewebestreifen eine Stunde äquilibrieren, stellte die Spannung erneut ein, um eine Testspannung von 1 g aufrecht zu erhalten und wusch die Gewebe alle 10 min mit Krebs-Lösung. Die Streifen wurden dann einer vorbereitenden Konzentration von Norepinephrin (10 μM) durch direkte Verabreichung in das Bad ausgesetzt. Die Gewebe wurden dann für eine halbe Stunde alle 5 Minuten gewaschen oder bis die Grundlinienspannung von 1 g in jedem Gewebe aufrechterhalten wurde.
  • 5 Minuten nach der letzten Waschung wird eine kumulative Konzentration-Wirkungskurve durch direkte Verabreichung von Norepinephrin in die Bäder aufgebaut. Nachdem eine maximale Reaktion erhalten wurde, werden die Gewebe für die ersten 30 min alle 5 min gewaschen und für die nächste Stunde alle 15 min. Eine zweite kumulative Konzentrations-Wirkungskurve wird dann entweder mit Norepinephrin (in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Antagonisten) oder mit einem Test-Agonisten aufgebaut.
  • 2. In vivo Nasenhöhlendruck-Modell am Hund
  • Man ließ männliche oder weibliche Beaglehunde (8–12 kg) 12–18 h fasten und dann wurden sie mit Natriumpentobarbital (33 mg/kg i. v.) anästhesiert. Eine endotrachealer Manschettentubus wird in die Trachea eingeführt und das Tier wird mit Raumluft beatmet. Die rechte Femoralarterie und -vene werden isoliert und zwei Polyethylenkanülen werden in die Femoralvene eingeführt. Eine der Kanülen wird verwendet, um Natriumpentobarbital (5 mg/kg/h) über eine Infusionspumpe zu infundieren, um die Anästhesie aufrechtzuerhalten. Die zweite Kanüle, deren Spitze hinter die der Anästhesionskanüle vorgeschoben wird, wird verwendet, um die Verbindungen zu verabreichen. Eine flüssigkeitsgefüllte Kanüle wird in die Femoralarterie eingeführt und in die Abdominalaorta vorgeschoben zur Messung des Aortenblutdrucks und zur Entnahme von Blutproben zur Blutgasanalyse. Die Körpertemperatur wird unter Verwendung einer Telethermometer-Rektalsonde überwacht.
  • Ein wassergefüllter Ballonkatheder (hergestellt durch Befestigen der Reservoirspitze eines Latexkondoms an das distale Ende der Kanüle), der an einen externen Blutdruck-Transducer angeschlossen ist, wird durch die rechte Nasenöffnung etwa 2,5 in (6,35 cm) tief in die Nasenhöhle eingeführt.
  • Sobald der Hund stabil ist, wird eine einzelne Amidephrin-Provokation (1 μg/kg, i. v.) gegeben, um den Nasenhöhlendruck und die Blutdruckreaktionen zu überprüfen. Amidephrin (0,01–10 μg/kg, i. v.) wird in Intervallen von 5–30 min verabreicht. Nach 50–60 min wird, wenn der Nasenhöhlendruck und der Blutdruck auf die Grundlinie zurückgekehrt sind, eine zweite Kurve für Amidephrin (Zeitkontrolle) oder Testagonist in 5–30 Minutenintervallen verabreicht. Nach der letzten Dosis wird ein alpha1- und/oder alpha1-Adrenozeptorantagonist verabreicht, um die rezeptorvermittelte Nasenhöhlendruck-Reaktion zu bestimmen. Blutdruck, Herzfrequenz, EKG und Nasenhöhlendruck werden während des gesamten Experiments unter Verwendung eines Physiographen überwacht. Am Ende der Studie wird das Tier durch eine intravenöse Überdosis Natriumpentobarbital (5 ml, 389 mg/ml) getötet.
  • Der nicht selektive alpha1-Adrenozeptoragonist, Phenylephrin, und der alpha1A-Adrenozeptor selektive Agonist, Amidephrin, sind wirksam in beiden vorstehenden Tests und werden als Kontrollen verwendet.
  • Die repräsentativen Verbindungen der Erfindung zeigten Wirkung in diesen Tests.

Claims (14)

  1. Verbindung der Formel 26
    Figure 01480001
    wobei X -CH2- oder -OCH2- ist, R1 C1-6-Alkyl oder Phenyl ist; und R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -CF3, C1-6-Alkoxy, Halogen, Phenyl, C2-6-Alkenyl, Hydroxyl, C1-6-Alkylsulfonamid oder C3-6-Cycloalkyl sind; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
    Figure 01480002
    wobei Yc 2-Imidazolin ist; R22 C1-6-Alkyl ist; und R34, R35 und R36 jeweils unabhängig H, Cl, Br, F oder C1-6-Alkyl sind; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
    Figure 01490001
    wobei Yd 2-Imidazolin ist; R28 C1-6-Alkyl ist; und R34, R35 und R36 jeweils unabhängig H, Cl, Br, F oder C1-6-Alkyl sind; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, ausgewählt aus: (N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)phenyl]methansulfonamid); (N-[6-Brom-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-methylphenyl]methansulfonamid); N-(5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-2-fluorphenyl)methansulfonamid; N-(3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-methylphenyl)methansulfonamid; N-(5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-methylphenyl)methansulfonamid; und N,N-Dimethyl-N'-(3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)phenyl)sulfamidhydrochlorid; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  5. (N-[6-Chlor-3-(4,5-dihydroimidazol-2-ylmethoxy)-2-methylpheny}]methansulfonamid) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  6. Salz gemäß Anspruch 5, welches das Hydrochlorid ist.
  7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, wobei das Verfahren umfasst a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 01500001
    wobei Y 2-Imidazolin ist und X, R4, R5, R6 und R7 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Alkylsulfonylhalogenid R1 SO2V, wobei V ein Halogenid ist und R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, oder b) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 01500002
    wobei X1 -CH2- oder -OCH2- ist, A -N(H)S(O)2R1 ist und R1, R4, R5, R6 und R7 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit 1,2-Diaminoethan; oder c) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 01510001
    wobei X1 -CH2- oder -OCH2- ist, A -N(H)S(O)2R1 ist und R1, R4, R5, R6 und R7 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit 1,2-Diaminoethan und Trimethylaluminium in Toluol unter Rückflussbedingungen; oder d) Umwandeln einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in ein pharmazeutisch verträgliches Salz.
  8. Verbindungen, ausgewählt aus
    Figure 01510002
    wobei Y 2-Imidazolin ist und X, R4, R5, R6 und R7 wie in Anspruch 1 definiert sind;
    Figure 01510003
    wobei X1 -CH2- oder -OCH2- ist, A -N(H)S(O)2R1 ist und R1, R4, R5, R6 und R7 wie in Anspruch 1 definiert sind;
    Figure 01520001
    wobei X1 -CH2- oder -OCH2- ist, A -N(H)S(O)2R1 ist und R1, R4, R5, R6 und R7 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 als pharmazeutischer Wirkstoff.
  10. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von Medikamenten in der Vorbeugung und/oder Therapie eines Erkrankungszustands, der durch die Behandlung mit einem alpha-1A/1L-Adrenozeptoragonisten gelindert wird.
  11. Arzneimittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 in Kombination mit einem therapeutisch inerten Träger.
  12. Arzneimittel gemäß Anspruch 11, welches ferner eine zusätzliche Verbindung umfasst, welche zur Vorbeugung und/oder Therapie eines Erkrankungszustands nützlich ist, der durch die Behandlung mit einem alpha-1A/1L-Adrenozeptoragonisten gelindert wird.
  13. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von Medikamenten.
  14. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von Medikamenten zur Vorbeugung und/oder Therapie von Harninkontinenz, Nasenverstopfung, Priapismus, Depression, Angst, Demenz, Senilität, mit der Alzheimer-Krankheit verbundene Aufmerksamkeits- und Wahrnehmungsmängel und/oder Essstörungen.
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