KR100608501B1 - 페닐알킬설폰아미드,아미노페닐알킬설폰아미드,페닐우레아및아미노페닐우레아유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
A는 R1 q(R3R60N)m(Z)(NR2)n이고, 여기서
m과 q는 각각 0 또는 1이고(단, q가 1일 때 m은 0이고, q가 0일 때 m은 1이다),
Z는 C=O 또는 SO2이고(단, Z가 C=O일 때 m은 1이다),
n은 1이고,
R1은 H, 저급 알킬 또는 페닐이고(단, R1이 H일 때 m은 1이다),
R2, R3 및 R60은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 페닐이고;
X는 -NH-, -CH2- 또는 -OCH2-이고;
Y는 2-이미다졸린, 2-옥사졸린, 2-티아졸린 또는 4-이미다졸이고,
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, -CF3, 저급 알콕시, 할로겐, 페닐, 저급 알케닐, 히드록시, 저급 알킬설폰아미도 또는 저급 시클로알킬이고; 여기서
임의적으로 R2와 R7은 함께 비치환 또는 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 고리중의 C2-C3 알킬렌 또는 알케닐렌을 형성할 수 있고, 이때 이 고리의 임의적인 치환체는 할로, 저급 알킬 또는 -CN이나,
단, R7이 히드록시 또는 저급 알킬설폰아미도인 경우 Y가 2-이미다졸린일 때 X는 -NH-가 아니다.
본 발명은 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 상기 화학식 1에서 A는 예를 들면 (R1SO2NR2-), (R3R60NSO2NR2-) 또는 (R3R60NCONR2-)일 수 있다. 본 발명은 또한 요실금, 비 충혈(nasal congestion), 음경강직, 우울증, 불안증, 치매, 노화, 집중 및 인식 결함증인 알쯔하이머병 및 식사 장애(예: 비대증, 대식증 및 식욕부진증)와 같은 다양한 질병 상태의 치료시에 αA/1L-작용제로서의 상기 화합물 및 이를 함유한 조성물의 용도를 포함한다.

Description

페닐 알킬설폰아미드, 아미노페닐 알킬설폰아미드, 페닐 우레아 및 아미노페닐 우레아 유도체{PHENYL- AND AMINOPHENYL-ALKYLSULFONAMIDE AND UREA DERIVATIVES}
본 발명은 다양한 메틸페닐 알킬설폰아미드, 메톡시페닐 알킬설폰아미드, 아미노페닐 알킬설폰아미드, 메틸페닐 우레아, 메톡시페닐 우레아 및 아미노페닐 우레아의, 2-이미다졸린, 2-옥사졸린, 2-티아졸린 및 4-이미다졸 유도체; 및 이들의 요실금, 비 충혈(nasal congestion), 음경강직, 우울증, 불안증, 치매, 노화, 집중 및 인식 결함증인 알쯔하이머병 및 식사 장애(예: 비대증, 대식증 및 식욕부진증)와 같은 다양한 질병 상태 치료시의 용도에 관한 것이다.
요실금
하부 요로는 방광과 요도로 구성된다. 정상적인 하부 요로 기능은 방광이 채워지는 동안 방광(압박근)의 이완과 요도의 평활근 긴장이 조화를 이루어야 한다. 반대로, 뇨의 배출(배뇨)은 압박근의 수축과 요도 평활근의 이완이 조화를 이루어야 한다. 이러한 조화는 중추 신경 중추 및 말초 신경 중추 둘다에서 구심성(지각) 신경 활동과 원심성(부교감 신경성, 교감 신경성 및 체성) 신경 활동의 통합에 의해 이루어진다.
요실금은 무의식적인 뇨 유실을 특징으로하며, 객관적으로 증명할 수 있다. 이는 사회적 문제 및 위생적 문제가 된다. 즉, 요실금은 방광 및/또는 요도가 적절히 작용하지 못하여 발생하거나, 또는 이들 기능의 조화에 결함이 있을 때 발생한다. 1000만명 이상의 미국인이 요실금을 겪고 있는 것으로 추정된다. 요실금은 여성에게서 2배 이상 높게 퍼져있고 폐경기후의 여성에게서 가장 많이 발생하나, 남성에게서도 발생한다.
요실금은 다음의 4가지 기본 유형으로 분류할 수 있다.
자극성 요실금(압박근 불안정성)은 배설하도록 강하게 자극되는 것과 관련된 무의식적인 뇨 유실이다. 이러한 유형의 요실금은 압박근의 과활성 또는 과민성으로 인해 발생한다. 과활성 압박근을 가진 환자는 방광이 채워지는 동안에 압박근이 부적절하게 수축하여 방광내 압력이 증가한다. 과민성 압박근(압박근 반사항진)으로부터 발생하는 압박근 불안정성은 신경 장애와 가장 많이 관련되어 있다.
순수 긴장성 요실금(출구 부전증)은 복부압 증가로 인해 방광내 압력이 요도 폐쇄 메카니즘에 의해 부여되는 저항성보다 커질때 발생하는 무의식적인 뇨 유실이다. 긴장성 요실금의 증상발현은 웃음, 기침, 재채기, 운동과 같은 정상적인 활동에 의해 발생하거나, 또는 중증의 긴장성 요실금 환자의 경우에는 서있거나 걷는 정상적인 활동으로부터 발생한다. 생리적으로, 긴장성 요실금은 방광 경부가 하강 하고 방광 출구가 깔때기 모양인 것을 특징으로 한다. 임신 및 경질분만이 방광 요도의 각도를 감소시키고 외부 괄약근을 손상시킬 수 있으므로, 상기 유형의 요실금은 경산부 여성에게서 가장 흔하다. 폐경기와 관련된 호르몬 변화도 이러한 상태를 악화시킬 수 있다.
축뇨성 실금은 압박근의 약화로부터 발생하거나 또는 방광이 채워질 때 압박근이 적절한 신호(지각)를 전달하지 못하여 발생하는 무의식적인 뇨 유실이다. 축뇨성 실금의 증상발현은 뇨가 빈번히 또는 연속적으로 똑똑 떨어지고 배설이 불완전하거나 완전치 못한 것을 특징으로 한다.
기능성 요실금은 상기 유형의 요실금과 달리 방광 또는 요도내의 근원적인 생리적 기능장애로 정의되지 않는다. 이러한 유형의 요실금은 감소된 운동성, 약물(예: 이뇨제, 무스카린성 약물 또는 α1-아드레날린 수용체 길항제) 또는 우울증과 같은 정신적 문제로부터 발생하는 무의식적인 뇨 유실을 포함한다.
요실금의 치료는 그 유형 및 정도에 따라 좌우된다. 4개 유형의 요실금중에서, 약물 요법은 자극성 요실금 치료에 가장 효과적이다. 방광 수축성을 감소시키기 위해, 콜린 작용제, 평활근 이완제, 칼슘 채널 길항제 및 β-아드레날린 수용체 작용제와 같은 다양한 약물을 사용한다. 일부 환자는 에스트로겐(폐경기후 여성) 및 α1-아드레날린 수용체 작용제로부터 효과를 본 것으로 보인다. 그러나, 이들 약물은 폐쇄 압력을 증가시키고 뇨 유실을 방지하기 위해 대부분 요도 수준에서 작용하는 경향이 있다.
경도 내지 중간 정도의 긴장성 요실금은 약학적으로와 물리요법(케겔(Kegel) 운동)과 기능성 전기 자극과 같은 보수적인 접근법으로 치료될 수 있으며, 이들 둘의 목적은 요도 주위의 근조직을 강화시키는 것이다. 외과적 수술은 중증의 긴장성 요실금 환자에게 사용하도록 지시된다. 외과적 수술법은 방광, 요도 및 주위 조직의 배치를 개선시키고자 한다.
긴장성 요실금을 치료하기 위해 제한된 수의 약물만을 사용하여 다양한 성공률을 나타내었다. 폐경후 여성의 경우, 에스트로겐의 대체 요법은 요도 길이와 점막 두께를 증가시키므로써 요도의 폐쇄 압력을 증가시켜서 요실금을 개선시키는 것으로 보인다. 에스트로겐은 또한 요도에서 α1-아드레날린 수용체 발현을 증가시킬 수 있다(와인(Wein)의 문헌[Urologic Clinics of North America (1995) 22:557-577]을 참조한다). 에스트로겐 요법의 효능은 보편적으로 허용되지 않았다.
페닐프로판올아민 및 수도에프린(pseudoephrine)은 경도 내지 중간 정도의 긴장성 요실금에 대한 가장 중요한 요법으로 고려된다(상기 와인의 문헌; 룬드베르그(Lundberg; 편집자)의 문헌[NAMA (1989) 261(18):2685-2690]을 참조한다). 이들 약물은 α1-아드레날린 수용체를 직접적으로 활성화시키고, 교감신경성 뉴론으로부터 내인성 노르에피네프린을 간접적으로 대체시킨후 종말 신경에 흡수시키므로써 작용하는 것으로 보인다(앤더슨(Andersson) 및 스조그렌(Sjogren)의 문헌[Progress in Neurobiology (1982) 19:71-89]을 참조한다). 근위 요도 및 방광 경부의 평활근 세포에 위치한 α1-아드레날린 수용체의 활성화(소우랜더(Sourander)의 문헌[Gerontology(1990) 36:19-26; 상기 와인의 문헌을 참조한다)는 근위 요도 및 방광 경부를 수축시켜 요도의 폐쇄 압력을 상승시킨다.
페닐프로판올아민 및 수도에프린의 효용은 α1-아드레날린 수용체 하위 유형중 선택성 부족 및 이들 약물의 간접적인 작용(즉, 중추 신경계 및 말초 신경계에서의 α1-, α2- 및 β-아드레날린 수용체의 활성화)에 의해 제한된다. 그 결과, 이들 약물의 임의의 목적하는 치료 효과는 혈압 상승과 같은 바람직하지 않은 부작용을 수반할 수 있다. 혈압 상승은 복용량에 의존하며, 따라서 이는 상기 약물의 치료 효과적인 순환 농도를 얻을 수 있는 능력을 제한한다(상기 앤더슨과 스조그렌의 문헌을 참조한다). 또한, 일부 환자의 경우 이들 약물은 중추 신경계의 자극 작용의 결과로 불면증, 불안증 및 현기증을 발생시킨다(앤더슨과 스조그렌의 상기 문헌 및 와인의 상기 문헌을 참조한다).
미도드린은 교감신경 흥분성 약물이며, 긴장성 요실금을 치료하는 것으로 평가되어 왔다. 이러한 α1-아드레날린 수용체 작용제는 생체내에서 활성 페닐에틸아민(ST-1059)로 전환되는 프로드러그(prodrug)이다. 미도드린의 임상 효능은 확정적으로 입증되지는 않았다(앤더슨과 스조그렌의 상기 문헌을 참조한다). 상기 화합물과 마찬가지로, 미도드린의 유익한 효능은, 얻어질 수 있는 최대 복용량을 제한할 수 있는 다른 아드레날린 수용체와의 교차 반응에 의해 제한될 수 있다. α1-아드레날린 수용체 하위 유형 및 이들의 각종 생리적 과정에서의 관여를 더욱 잘 이해하면 긴장성 요실금 및 가능하게는 자극성 요실금 둘다를 치료하기에 더욱 효과적인 약물 개발을 촉진시킬 수 있다.
α1-아드레날린 수용체는 말초 신경계와 중추 신경계에 위치하고 신체 전체의 조직에 있는 특수한 신경 수용체 단백질이다. 이 수용체는 많은 생리적 기능을 조절하기 위한 중요한 스위치이며, 따라서 약물 개발을 위한 중요한 표적을 나타낸다. 이들 수용체에 작용하는 약물은 2개의 주요 부류를 포함하는데, 하나는 내인성 리간드(노르에피네프린과 에피네프린)의 아드레날린 수용체를 활성화시킬 수 있는 능력을 최소화시키는 작용제이고, 다른 하나는 내인성 리간드의 작용을 차단하는 길항제이다.
지난 15년 동안, α-아드레날린 수용체 및 이를 표적화한 약물에 대해 더욱 정확하게 이해하게 되었다. 1977년전에는, 단 하나의 α-아드레날린 수용체가 존재하는 것으로 알려졌다. 1977년과 1986년 사이에는, 둘(α1- 및 α2-) 이상의 α-아드레날린 수용체가 중추 신경계와 말초 신경계에 존재한다는 것이 과학계에서 수용되었다. 신규 기술에 의해 중추 신경계와 말초 신경계 전체에 분포하는 아드레날린 수용체 단백질을 뚜렷히 확인하였다.
현재까지, 인간의 α1-아드레날린 수용체 3개가 클로닝(α1A-, α1B- 및 α1D-)되어 발현되었고, 약물학적으로 특징화되었다(하이블(Hieble) 등의 문헌[Pharmacol. Resv. (1995) 47:267-270). α1C-아드레날린 수용체라는 명칭이 없는 것은 α1-아드레날린 수용체 하위 분류의 유래에 따른 결과이다. 이 클론에 대한 mRNA가 약물학적으로 정의된 α1A-아드레날린 수용체를 발현하는 것으로 알려진 동물 조직에서 검출되지 않았기 때문에, 1990년에 α1-아드레날린 수용체를 클로닝하여 α1C-아드레날린 수용체로 지정하였다(슈윈(Schwinn) 등의 문헌[J. Biol. Chem. (1990) 265:8183-8189]을 참조한다). 이후, α1C-아드레날린 수용체는 α1A-아드레날린 수용체와 동일시되었으며, α1C의 명칭이 취소되었다(포드(Ford) 등의 문헌[Trends Pharmacol. Sci. (1994) 15:167-170]을 참조한다).
제 4의 하위 유형인 α1L-아드레날린 수용체는 약물학적으로 기재되었으나, 뚜렷한 유전자 생성물이 발견되지 않았다(플라바한(Flavahan)과 바노우트(Vahnoutte)의 문헌[Trends Pharmacol. Sci. (1996) 7:347-349; 무라마츠(Muramatsu) 등의 문헌[Br. J. Pharmacol. (1990) 99:197-201]을 참조한다). 하부 요로 조직중에 α1A-아드레날린 수용체 mRNA가 다량 존재함에도 불구하고, 하부 요로의 평활근의 수축을 조정하는 α1-아드레날린 수용체와 가장 관련이 깊은 것은 약물학적으로 정의된 α1L-아드레날린 수용체의 길항제 "지문"이다. (포드 등의 문헌[Mol. Pharmacol. (1996) 49:209-215]을 참조한다). 최근에, 클로닝된 α1A-아드레날린 수용체로 감염된 세포에서의 기능적 반응을 연구하면서 상기 명백한 모순이 간파되었다.
전형적으로 생리학적 온도 미만의 저장 완충액중에서 실시되는 방사리간드 결합 연구와는 달리, 감염된 세포에서의 기능적 연구는 생리학적 온도의 저장 완충액에서 수행하였다. 이러한 조건을 사용할때, 주요 길항제의 약리학은 α1L-아드레날린 수용체의 약리학과 매우 유사하였다(포드 등의 문헌[Br. J. Pharmacol. (1997) 121:1127-1135]을 참조한다). 따라서, 클로닝된 α1A-아드레날린 수용체는 사용되는 실험 조건에 따라 두 개의 뚜렷한 약리학(α1A- 및 α1L-)을 발현할 수 있는 것으로 보인다. 이러한 현상은 유사한 방식으로 실험 조건을 변경시켜도 클로닝된 α1B- 또는 α1D- 아드레날린 수용체의 약리학이 변경되지 않으므로 α1A-아드레날린 수용체 하위 유형에 선택적임을 주목해야 한다(상기한 포드 등의 1997년 문헌을 참조한다). 이러한 관찰을 확신하고 α1-아드레날린 수용체의 명칭을 결정할 때까지, α1A- 또는 α1L- 상태에 대한 선택성이 증명되지 않은 경우에 클로닝된 α1A-아드레날린 수용체에 대해 선택적인 리간드를 α1A/1L-에 선택적인 리간드라고 하는 것이 신중한 것으로 보인다.
다양한 생리적 반응에서 α1-아드레날린 하위 유형 각각의 정확한 역할은 이제 이해되기 시작하였으나, 각 하위 유형이 작용제 및 길항제에 대한 뚜렷한 생리적 반응을 조정하는 것은 분명하다. 예를 들면, 노르에피네프린으로 유도된 인간 전립선의 수축은 클로닝된 α1A-아드레날린 수용체(약리학적인 α1L-아드레날린 수용체)에 의해 조정되는 것으로 보인다(포레이(Forray) 등의 문헌[Mol. Pharmacol. (1994) 45:703-708; 포드 등의 문헌[Mol. Pharmacol. (1996) 49:209-215]을 참조한다).
방광의 저장 기능에서의 교감신경성 아드레날린 신경계의 역할은 충분히 알려져 있다(와인의 상기 문헌; 라티푸어(Latifpour) 등의 문헌[J. Pharmacol Exp. Ther. (1990) 253:661-667]을 참조한다). 마찬가지로, 단리시킨 요도 및 방광 조직에서의 아드레날린 수용체 메카니즘의 연구는 요실금 치료법에도 적용할 수 있다(라티푸어 등의 상기 문헌; 츠지모토 등의 문헌[J. Pharmacol. Exp. Ther. (1986) 236:384-389]을 참조한다). 다양한 그룹이 방사리간드 결합 및 기능 연구를 통해 인간, 래빗(rabbit) 및 래트(rat) 요도에서의 α1-아드레날린 수용체의 하위 유형(들)을 확인하고자 시도되었다(요시다(Yoshida) 등의 문헌[J. Pharmacol. Exp. Ther. (1991) 257:1100-1108]; 테스타(Testa) 등의 상기 문헌; 체스-윌리암스(Chess-Williams) 등의 문헌[J. Auton. Pharmacol. (1994) 14:375-381]을 참조한다). 지금까지, 이러한 노력은 특정한 α1-아드레날린 수용체 하위 유형이 요도내의 아드레날린 수용체 작용제의 효과에 책임이 있다는 결정적인 증거를 제공하지 못하였다. 또한, 일부 α1A-아드레날린 수용체(형식적으로는 α1C) 작용제가 요실금 치료에 유용할 수 있는 것으로 알려졌다(크레이그(Craig) 등의 제 WO 96/38143호를 참조한다).
비 충혈
폐로 유입되는 기류에 대한 저항성의 약 50%가 코 및 비강에 의해 제공된다(프록터(Proctor)의 문헌[Am. Rev. Resp. Dis. (1977) 115:97-129]을 참조한다). 비강에는 혈관이 많이 분포된 연속적인 점액 막이 늘어서있다. 비 점막 혈관층은 전모세혈관 저항관, 후모세혈관 소정맥으로 흘러가는 환상 및 종방향 평활근 둘다를 포함하는 정맥성 동양(sinusoid), 및 혈액이 모세관-동양 망을 우회하게 하는 동정맥 문합으로 이루어진다(프록터(Proctor) 등의 문헌[Pharmac. Ther. B(1976) 2:493-509; 스캐딩(Scadding)의 문헌[Clin. Exp. Allergy (1995) 25:391-394]을 참조한다). 이러한 해부학적인 배치는 비 점막, 특히 중간 및 내부 비갑개와 격막에 늘어서있는 비 점막을 발기 조직으로 만든다(프록터 등의 상기 1976년 문헌을 참조한다). 정맥 발기 조직의 충혈은 기도 저항성을 변경시키며 코의 공기 조절기로서의 역할에 중요하다.
비 점막에서의 저항성과 커퍼시턴스(capacitance) 둘다는 자율성 섬유에 의해 그 신경이 충분하게 자극된다. 수십년동안 α-아드레날린이 비 점막의 수축을 조정하는 것으로 알려져 왔다(프록터 등의 상기 1976년 문헌을 참조한다). 이는 실제로 교감 신경 흥분성 약물로 비 충혈을 치료하는 근거를 형성하였다. 명백한 α-아드레날린 수용체 하위 형태를 확인한 후(랑거(Langer)의 문헌[Biochemuca Pharmacol. (1974) 23:1793-1800)을 참조한다), 접합부 후(postjunctional) α1- 및 α2-아드레날린 수용체가 비 점막에 존재하는 것으로 알려졌다(이키무라(Ichimura) 등의 문헌[Arch Otolaryngol (1988) 245:127-131]; 안데르슨(Andersson) 등의 문헌[Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. (1984) 93:179-182]을 참조한다). 접합부 전(prejunctional) 억제성 α2-아드레날린 수용체가 존재하는 것으로 알려졌다(이키무라 등의 문헌[Arch Otolaryngol (1984) 10:647-651]을 참조한다). α1- 및 α2-아드레날린 수용체 둘다는 비 점막 커퍼시턴스 관(정맥 동양)의 혈관 수축을 조정하는 것으로 보이는 반면, α2-아드레날린 수용체만이 저항관의 혈관 수축을 조정하는 것으로 보인다(안데르슨 등의 상기 문헌 및 스캐딩의 상기 문헌을 참조한다). 커퍼시턴스 관의 수축은 정맥 동양의 긴장을 증가시키므로써 직접적으로 비 충혈을 감소시키는 반면, 저항관의 수축은 동맥 저항성을 증가시켜서 정맥 동양의 채워짐을 감소시키므로써 비 충혈을 간접적으로 감소시킨다(렁(Lung) 등의 문헌[J. Physiol. (1984) 349:535-551]을 참조한다).
비 충혈을 치료하는데 사용되는 비강내 교감신경 흥분제는 2개의 기본적인 화합물 부류, 즉 특정한 β-페닐에틸아민과 이미다졸린으로 나누어진다(엠피(Empey) 등의 문헌[Drugs(1981) 21:438-443]을 참조한다). 비선택성 α1-아드레날린 수용체 작용제인 페닐에프린(민네만(Minneman) 등의 문헌[Mol. Pharmacol. (1994) 46:929-936]을 참조한다) 및 혼합된 α1/α2-아드레날린 수용체의 작용제인 옥시메타졸린(민네만 등의 상기 문헌을 참조한다)은 현재 이들 화합물 부류 각각에서 대표적으로 사용된다.
비강내 교감신경 흥분제의 가장 큰 관심사는 빈번한 사용 및 장기 사용(7 내지 10일 이상)과 관련된 "반동" 충혈 증후군인 비염 약물부작용(medicamentosa)이다. 비염 약물부작용은 경구 충혈제거제와 관련된 문제는 아니지만, 보다 큰 체계적 부작용이 있다(엠피(Empey) 등의 상기 문헌을 참조한다). 이러한 증후군이 널리 퍼졌음에도 불구하고, 정확한 이유는 밝혀지지 않았다. "반동"의 가능한 설명은 다음과 같다. α2-아드레날린 수용체에 의해 조정되는 것으로 보이는 저항관의 장기적인 충혈 또는 우선적인 충혈은 비 점막으로부터 산소와 영양분을 제거하여서 반응성 충혈을 발생시키며 이는 혈관 수축을 상쇄시키기 위해 혈관 작용성 매개체를 방출한다(베리지(Berridge) 등의 문헌[Br. J. Pharmacol. (1986) 88:345-354; 스캐딩 등의 상기 문헌을 참조한다). 또한, 매우 효과적인 고농도의 아드레날린제에 장기 노출되면 아드레날린 수용체의 조절 또는 탈감작을 저하시킬 수 있다. 즉, 아드레날린 수용체의 수 또는 감도의 감소는 외인성 및 내인성 교감신경 흥분제에 대한 반응성을 감소시킬 수 있다(스캐딩의 상기 문헌을 참조한다). 또한, 활성 성분 또는 배합물중 성분에 의해 발생하는 화학적 자극은 비염 약물부작용을 유발할 수 있다(스캐딩의 상기 문헌을 참조한다).
현재 사용되는 교감신경 흥분제의 특정한 아드레날린 수용체 하위 유형에 대한 선택성 부족은 비염 약물부작용을 일으키지 않는 효과적인 비강내 충혈제거제를 개발시킬 가능성을 높인다. 예를 들면, 여러 이미다졸린 작용제(예를 들면, 옥시메타졸린)는 α1- 및 α2-아드레날린 수용체 둘다에서 작용제 활성을 갖는다(민네만 등의 상기 문헌을 참조한다). 따라서, α1-아드레날린 수용체에 선택적인 작용제는 비염 약물부작용의 병인론에 포함될 수 있는 비 점막 저항관의 혈관 수축을 유발하지 않을 수 있다(스캐딩의 전술된 문헌을 참조한다). 마찬가지로, 페닐에프린은 최근에 α1A-, α1B- 및 α1D-아드레날린 수용체로 하위 분류된 α1-아드레날린 수용체 하위 유형들(민네만 등의 상기 문헌을 참조한다) 사이에서 구분되지 않는다(포드(Ford) 등의 문헌[Trends Pharmacol Sci. (1994) 15:167-170]을 참조한다). 따라서, 단일의 α1-아드레날린 수용체 하위 유형은 비 점막 정맥 동양의 혈관 수축을 선택적으로 조정할 수 있으며, 다른 α1-아드레날린 수용체 하위 유형에 의해 조정될 수 있는 역작용을 갖지 않을 수 있다.
추가적인 선행 기술 문헌
에세르(Esser) 등의 독일 특허 제 195 14 579 A1호(1996년 10월 24일자로 공개됨)는 요실금 치료를 위한 특정한 페닐이미노-이미다졸린 화합물(α1L-작용제이다)을 개시하고 있다.
크레이그 등의 WO 96/38143호(1996년 12월 5일자로 공개됨)는 요실금 치료를 위한 α1C-선택적인 아드레날린 작용제의 용도를 개시하고 있다.
푸르셀(Purcell)의 미국 특허 제 4,492,709호(1985년 1월 8일자로 허여됨)는 위분비과다 및 위산과다증 치료에 유용한 2-[4(3)-아미노-3(4)-히드록시페닐이미노]-이미다졸을 개시하고 있다. 유사한 개시내용이 계류중인 유럽 특허 제 0 086 126 B1호(1985년 7월 24일자로 공개됨)에 있다.
코크렛(Coquelet) 등의 미국 특허 제 4,665,085호(1987년 5월 12일자로 허여됨)는 특정 아미딘의 제조방법 및 치료적 응용에 대해 개시하고 있다. 유사한 개시내용을 유럽 특허 출원 제 0 132 190 B1호(1988년 1월 13일자로 공개됨)에서 찾을 수 있다.
살충성 아닐리노메틸이미다졸린이 코프(Copp) 등의 미국 특허 제 4,414,223호(1983년 11월 8일자로 허여됨)에 개시되어 있다.
살충제와 같은 특정 이미다졸린이 코프 등의 특허 제 27 56 638호(1978년 6월 22일자로 공개됨) 및 계류중인 브레벳트(Brevet) 특허 제 862,022호(1978년 6월 19일자로 공개됨)에 논의되어 있다.
페녹시아세트산의 설폰아미드, 페녹시아세트산의 설폰아미도 화합물의 이미다졸린 유도체, 크레스옥시아세트산의 설폰아미도 화합물의 이미다졸린 유도체 및 이들의 저혈압 활성이 보테즈(Botez) 등의 문헌[Chemical Abstract 6834(1934)]에 기재되어 있다.
브로어스마(Broersma) 등의 미국 특허 제 4,343,808호(1982년 8월 10일자로 허여됨)는 특정한 페녹시-, 페닐티오- 또는 아닐리노-이미다졸린 화합물을 사용하여 겸상 적혈구의 겸상적혈구화 저해에 대해 개시하고 있다.
라이터(Reiter) 등의 영국 특허 제 2 160 198A호(1985년 12월 18일자로 공개됨)는 특정한 이미다졸린에 대해 논의하고 있다.
존스(Jones) 등의 WO 96/17612 A1호(1996년 6월 13일자로 공개됨)는 대뇌 또는 심장의 국소 빈혈 또는 경련의 치료에 대해 개시하고 있으며, 또한 신규 또는 공지된 페닐-구아니딘 또는 아미딘 유도체를 사용하여 겸상 세포 빈혈증에 대해서도 기재하고 있다.
블랙(Black) 등의 미국 특허 제 4,238,497호(1980년 12월 9일자로 허여됨)는 이미다졸린 유도체, 그의 염 및 그의 살충제로서의 용도에 대해 개시하고 있다.
요실금을 치료하기 위한 α1A-선택적 아드레날린 수용체 작용제의 용도가 크레이그 등의 미국 특허 제 5,610,174호(1997년 3월 11일자로 허여됨)에 개시되어 있다.
프라지트(Prasit) 등의 유럽 특허 출원 제 0 535 923 A1호(1993년 4월 7일자로 공개됨)는 류코트라이인 생합성의 저해제로서 (아자아릴메톡시)인돌을 개시하고 있다.
류코트라이인 생합성의 저해제로서의 (아자방향족알콕시)인돌이 프레넷트(Frenett)의 WO 93/16069호(1993년 8월 19일자로 공개됨)에 개시되어 있다.
아슬라니안(Aslanian) 등의 미국 특허 제 5,578,616호(1996년 11월 26일자로 허여됨)는 약물학적 특성, 특히 CNS 활성 및 염증 질병에 대해 활성을 갖는 특정한 페닐알킬이미다졸을 개시하고 있다.
모리노(Morino) 등의 미국 특허 제 5,360,822호(1994년 11월 1일자로 허여됨)는 요실금 치료제로서 유용한 특정 설폰아닐리드 유도체를 개시하고 있다.
위스마이르(Wismayr) 등의 미국 특허 제 3,340,298호(1967년 9월 5일자로 허여됨)는 저혈압 상태를 치료하는데 유용한 특정한 페닐알칸올아민 유도체를 개시하고 있다.
윈(Winn) 등의 미국 특허 제 4,665,095호(1987년 5월 12일자로 허여됨)는 비 충혈 치료에 유용한 특정 이미다졸린을 개시하고 있다.
로버트슨(Robertson) 등의 미국 특허 제 4,956,388호(1990년 9월 11일자로 허여됨)는 세로토닌과 노르에피네프린 흡수를 저해할 수 있는 특정한 3-아릴옥시-3-치환된 프로판아민을 개시하고 있다.
글루코프스키(Gluchowski) 등의 미국 특허 제 5,403,847호(1995년 4월 4일자로 허여됨) 및 제 5,578,611호(1996년 11월 26일자로 허여됨)는 양성 전립선 과형성 치료에 유용한 α1C-특이적 화합물을 개시하고 있다.
쿠프스 등의 미국 특허 제 5,541,210호(1996년 7월 30일자로 허여됨)는 호흡 장애, 안구 장애 및/또는 위장 장애를 치료하기 위한 α2-아드레날린 수용체 작용제로서 유용한 특정한 벤즈이미다졸 화합물에 대해 개시하고 있다.
바드(Bard) 등의 미국 특허 제 5,556,753호(1996년 9월 17일자로 허여됨)는 특정한 인간의 α1-아드레날린 수용체 및 그의 용도에 대해 개시하고 있다. 또한 WO 94/08040호(1994년 4월 14일자로 공개됨)를 참조한다.
메이어(Meyer) 등의 미국 특허 제 5,597,823호(1997년 1월 28일자로 허여됨)는 양성 전립선 과형성의 치료에 유용한 특정한 치환된 삼환 헥사하이드로벤즈(E) 이소인돈 α1-아드레날린성 길항제를 개시하고 있다.
지온(Jeon) 등의 WO 97/31636호(1997년 9월 4일자로 공개됨)는 클로닝된 인간의 α2-수용체에 대해 선택적인 특정한 인돌 및 벤조티아졸 유도체를 개시하고 있다.
웡(Wong) 등의 WO 97/42956호(1997년 11월 20일자로 공개됨)는 인간의 α1-수용체에 대한 선택적 길항제인 특정한 디하이드로피리미딘 화합물을 개시하고 있다.
지온 등의 WO 96/04270호(1996년 2월 15일자로 공개됨)는 진통제, 진정제 또는 마취제로서 유용하며 분지된 인간의 α2-수용체에 대해 선택적인 특정 벤즈이미다졸 유도체를 개시하고 있다.
본 발명에서는 α1A/1L-아드레날린 수용체 작용제로 치료함으로써 경감되는 질병 상태, 특히 요실금, 비 충혈, 음경강직, 우울증, 불안증, 치매, 노화, 집중 및 인식 결함증인 알쯔하이머병 및 식사 장애(예: 비대증, 대식증 및 식욕부진증)를 치료 및/또는 예방할 수 있는 신규 화합물 또는 이를 함유한 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식에서,
A는 R1 q(R3R60N)m(Z)(NR2)n이고, 여기서
m과 q는 각각 0 또는 1이고(단, q가 1일 때 m은 0이고, q가 0일 때 m은 1이다),
Z는 C=O 또는 SO2이고(단, Z가 C=O일 때 m은 1이다),
n은 1이고,
R1은 H, 저급 알킬 또는 페닐이고(단, R1이 H일 때 m은 1이다),
R2, R3 및 R60은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 페닐이고;
X는 -NH-, -CH2- 또는 -OCH2-이고;
Y는 2-이미다졸린, 2-옥사졸린, 2-티아졸린 또는 4-이미다졸이고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, -CF3, 저급 알콕시, 할로겐, 페닐, 저급 알케닐, 히드록시, 저급 알킬설폰아미도 또는 저급 시클로알킬이고; 여기서
임의적으로 R2와 R7은 함께 비치환 또는 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 고리중의 C2-C3 알킬렌 또는 알케닐렌을 형성할 수 있고, 이때 이 고리의 임의적인 치환체는 할로, 저급 알킬 또는 -CN이나,
단, R7이 히드록시 또는 저급 알킬설폰아미도인 경우 Y가 2-이미다졸린일 때 X는 -NH-가 아니다. 본 발명의 화합물은 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 상기 화학식에서, A는 예를 들면 (R1SO2NR2-), (R3R60NSO2NR2-) 또는 (R3R60NCONR2-)이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
Xa는 -NH-, -CH2- 또는 -OCH2-이고;
Ya는 2-이미다졸린, 2-옥사졸린, 2-티아졸린 또는 4-이미다졸이고, 특히 2-이미다졸린 또는 4-이미다졸이고;
R8은 저급 알킬, 페닐 또는 -NR14R15이고;
R9, R14 및 R15는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, -CF3, 저급 알콕시, 할로겐, 페닐, 저급 알케닐, 히드록시, 저급 알킬설폰아미도 또는 저급 시클로알킬이고; 여기서
임의적으로 R9와 R13은 함께 5- 또는 6-원 고리중의 C2-C3 알킬렌 또는 알케닐렌을 형성할 수 있으나,
단 R13이 히드록시 또는 저급 알킬설폰아미도인 경우 Ya가 2-이미다졸린일 때 Xa는 -NH-가 아니다.
본 발명의 화합물은 또한 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
Yb는 2-이미다졸린이고;
R16은 저급 알킬이고;
R17은 H 또는 저급 알킬이고;
R18, R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, -CF3, 저급 알콕시 또는 할로겐이다. 본 발명의 화합물은 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
Yc는 2-이미다졸린 또는 4-이미다졸이고;
R22는 저급 알킬이고;
R23은 H 또는 저급 알킬이고;
R24, R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 페닐, 저급 알케닐, 히드록시 또는 저급 알킬설폰아미도이다. 본 발명의 화합물은 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
Yd는 2-이미다졸린 또는 4-이미다졸이고;
R28은 저급 알킬 또는 페닐이고;
R29는 H 또는 저급 알킬이고;
R30, R31, R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐, 히드록시 또는 저급 시클로알킬이다. Yd가 2-이미다졸린이고 R31 또는 R32이 H가 아닐 때, 본 발명은 R30 또는 R33이 H가 아닌 화합물의 하위 부류를 포함한다. 본 발명의 화합물은 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
Yb는 2-이미다졸린이고;
R16은 저급 알킬이고;
R34, R35 및 R36은 각각 독립적으로 H, Cl, Br, F 또는 저급 알킬이다. 본 발명의 화합물은 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
YC는 2-이미다졸린 또는 4-이미다졸이고;
R22는 저급 알킬이고;
R34, R35 및 R36은 각각 독립적으로 H, Cl, Br, F 또는 저급 알킬이다. 본 발명의 화합물은 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 8로 표시되는 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
Yd는 2-이미다졸린 또는 4-이미다졸이고;
R28은 저급 알킬이고;
R34, R35 및 R36은 각각 독립적으로 H, Cl, Br, F 또는 저급 알킬이다. 본 발명의 화합물은 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 76으로 표시되는 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
Xg는 -NH-, -CH2- 또는 -OCH2-이고;
Yg는 2-이미다졸린, 2-옥사졸린, 2-티아졸린 또는 4-이미다졸이고;
R55는 저급 알킬 또는 페닐이고;
R56은 (CH2)k(여기서, k는 1 또는 2이다), CH=CH, CH=CHCH2 또는 CH2CH=CH이고, 비치환 또는 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 고리의 일부를 형성하며, 여기서 상기 고리의 임의적인 치환체는 할로, 저급 알킬 또는 -CN이고;
R57, R58 및 R59는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, -CF3, 저급 알콕시, 할로겐, 페닐, 저급 알케닐, 히드록시, 저급 알킬설폰아미도 또는 저급 시클로알킬이다. 본 발명의 화합물은 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 75로 표시되는 화합물을 포함한다.
상기 식에서,
Xf는 -NH-, -CH2- 또는 -OCH2-이고;
Yf는 2-옥사졸린 또는 2-티아졸린이고;
R48은 저급 알킬이고;
R49는 H 또는 저급 알킬이고;
R50, R51, R52 및 R53은 독립적으로 수소, 저급 알킬, -CF3, 저급 알콕시, 할로겐, 페닐, 저급 알케닐, 히드록시, 저급 알킬설폰아미도 또는 저급 시클로알킬이고; 여기서
임의적으로 R49와 R53은 함께 5- 또는 6-원 고리중의 C2-C3 알킬렌 또는 알케닐렌을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 74로 표시되는 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
Xe는 -NH-, -CH2- 또는 -OCH2-이고;
Ye는 2-이미다졸린, 2-옥사졸린, 2-티아졸린 또는 4-이미다졸이고;
R41, R42 및 R43은 각각 독립적으로 H, 페닐 또는 저급 알킬이고;
R44, R45, R46 및 R47은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, -CF3, 저급 알콕시, 할로겐, 페닐, 저급 알케닐, 히드록시, 저급 알킬설폰아미도 또는 저급 시클로알킬이고; 여기서
임의적으로 R42 및 R47은 함께 5- 또는 6-원 고리중의 C2-C3 알킬렌 또는 알케닐렌을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명은 또한 상기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 치료 효과량으로 포함하는, α1A/1L-아드레날린 수용체 작용제로 치료하여 경감되는 질병 상태를 갖는 포유류, 특히 인간에 투여하기에 적절한 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명은 α1A/1L-아드레날린 수용체 작용제로 치료하여 경감될 수 있는 질병 상태를 갖는 포유류, 특히 인간을 치료하기 위해 상기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 치료 효과량으로 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 요실금을 가진 포유류, 특히 인간을 치료하기 위해 상기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 치료 효과량으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 비 충혈을 가진 포유류, 특히 인간을 치료하기 위해 상기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 치료 효과량으로 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 음경강직, 우울증, 불안증, 치매, 노화, 알쯔하이머병, 집중과 인식 결함 또는 식사 장애(예를 들면, 비대증, 대식증 및 식욕부진증)를 가진 포유류, 특히 인간을 치료하기 위해 상기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 치료 효과량으로 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 비독성 담체와 혼합되어 상기 화학식의 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 신규한 중간물질에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 약학적 활성 물질로서의 상기 화학식의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 α1A/1L-아드레날린 수용체 작용제로 치료하여 경감될 수 있는 질병 상태를 예방 및/또는 치료하는 약물을 제조하기 위한 상기 화학식의 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 치료적으로 불활성인 담체와 함께 상기 화학식의 화합물을 치료 효과량으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료적으로 불활성인 담체 및/또는 α1A/1L-아드레날린 수용체 작용제로 치료하여 경감될 수 있는 질병 상태의 예방 및/또는 치료에 유용한 추가적인 화합물과 함께, 본 발명의 화합물을 치료 효과량으로 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식의 화합물의 약물 제조에서의 용도를 포함한다.
또한, 본 발명은 요실금, 비 충혈, 음경강직, 우울증, 불안증, 치매, 노화, 집중 및 인식 결함증인 알쯔하이머병 및/또는 식사 장애(예를 들면, 비대증, 대식증 및 식욕부진증)를 예방 및/또는 치료하기 위한 약물 제조에서의 상기 화학식의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 전술된 방법에 의해 얻어질 수 있는 상기 화학식의 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 α1A/1L-아드레날린 수용체 작용제로 치료하여 경감될 수 있는 질병 상태를 치료 및/또는 예방하기 위해 상기 화학식의 화합물을 치료 효과량으로 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 상기 화학식의 화합물을 치료 효과량으로 투여하는 것을 포함하는, 요실금, 비 충혈, 음경강직, 우울증, 불안증, 치매, 노화, 알쯔하이머병, 집중과 인식 결함 또는 식사 장애(예를 들면, 비대증, 대식증 및 식욕부진증)에 관한 것이다.
본 발명은 메틸페닐-, 메톡시페닐- 및 아미노페닐-알킬설폰아미드 및 우레아의 다양한 2-이미다졸린, 2-옥사졸린, 2-티아졸린 및 4-이미다졸 유도체를 제공하며, 이들의 요실금, 비 충혈, 음경강직, 우울증, 불안증, 치매, 노화, 알쯔하이머병, 집중과 인식 결함 또는 식사 장애(예를 들면, 비대증, 대식증 및 식욕부진증)를 비롯한 각종 질병 상태의 치료에서의 용도를 제공한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 경도 내지 중간 정도의 순수한 긴장성 요실금을 의학적으로 치료하는데 선택적인 경구 활성의 α1A/1L-아드레날린 수용체 작용제이다. 본 화합물은 맥관구조(즉, 혈관 수축), 심장 또는 중추신경계(CNS)에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않으면서 하부 요로 평활근 긴장을 증가시키므로 선택적이다.
본 발명의 바람직한 양태를 설명하기 전에, 다수의 용어를 정의한다.
정의
본원에서 사용되는 용어는 하기의 의미를 갖는다.
"알킬"이란 C1-C10의 분지된 또는 비분지된 포화 일가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 3급-부틸, n-헥실 및 n-옥틸 등이다.
"저급 알킬"이란 C1-C6의 분지된 또는 비분지된 포화 일가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 3급-부틸, 부틸, n-펜틸 등이다.
"저급 알콕시"란 -O-(저급 알킬)기(저급 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다)를 의미한다.
"시클로알킬"이란 C3-C8의 포화된 일가 일환 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등이다.
"저급 알킬렌"이란 C1-C6의 분지된 또는 비분지된 포화 이가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 1,2-디메틸프로필렌, 펜틸렌 등이다.
"저급 알케닐"이란 하나 이상의 에테닐계 결합을 갖는 C2-C6의 분지된 또는 비분지된 불포화 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들면 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 이소프로페닐, 이소부테닐, n-펜테닐, 이소펜테닐 등이다.
"저급 알케닐렌"이란 하나 이상의 에테닐계 결합을 갖는 C2-C6의 분지된 또는 비분지된 불포화 이가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들면 에테닐렌, 프로페닐렌, 2-메틸프로페닐렌, 1,2-디메틸프로페닐렌, 펜테닐렌 등이다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"란 이와 관련하여 기재되는 반응 조건하에서의 불활성 용매를 의미하며, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란("THF"), 디메틸포름아미드("DMF"), 클로로포름("CHCl3"), 염화메틸렌(또는 디클로로메탄 또는 "CH2Cl2"), 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 3급-부탄올, 디옥산, 피리딘 등을 포함한다. 달리 표기되어 있지 않은 경우, 본 발명의 반응에서 사용되는 용매는 불활성 용매이다.
"할로겐"이란 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
"할로"란 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
"할라이드"란 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드이다.
"페닐"이란 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 치환체로 임의적으로 일치환 또는 이치환된 모든 가능한 이성체성 페닐 라디칼을 의미한다.
"페닐 저급 알킬"이란 상기 정의된 저급 알킬기에 부착된 상기 정의된 페닐을 의미한다.
"2-이미다졸린"이란 구조로 표기되는 잔기를 의미한다. 2-이미다졸린의 이중 결합이 상기 화학식의 X 특성에 따라 다른 공명 구조 형태를 가질 수 있는 것으로 이해한다. X가 -NH-일 때, 안정한 공명 구조 형태는 이다. 2-이미다졸린이란 용어는 이러한 모든 공명 구조 형태를 포함한다.
"2-옥사졸린"이란 구조로 나타나는 잔기를 의미한다. 2-옥사졸린이란 용어는 상기의 모든 공명 구조 형태를 포함한다.
"2-티아졸린"이란 구조로 나타나는 잔기를 의미한다. 2-티아졸린이란 용어는 상기의 모든 공명 구조 형태를 포함한다.
"4-이미다졸"이란 구조로 나타나는 잔기를 의미한다. 다양한 번호매기는 방법이 상기 잔기에 대해 사용되었음을 이해해야 한다. 상기 언급된 4-위치는 상기 화학식의 질소를 1로 지정한 것을 근거로 한다. 그러나, 하기의 번호매기는 방법을 사용한다면, 본 화합물의 이미다졸의 부착 위치는 5-위치일 것이다;
또 다른 번호매기는 방법이 4(5)-이미다졸로서의 부착 위치를 나타내었다.
"약학적으로 허용되는 염"이란 자유 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 무기산(예: 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등)으로부터 형성되고 유기산(예: 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등)으로부터 형성되어 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 의미한다. "약학적으로 허용되는 염"은 솔베이트, 특히 이러한 염의 수화물을 포함한다.
"임의적인" 또는 "임의적으로"란 이어서 기재된 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않는 것을 의미하고 상기 설명은 사건 또는 상황이 발생한 경우와 발생하지 않은 경우를 포함한다. 예를 들면, "임의적으로 치환된 페닐"이란 페닐이 치환되거나 치환되지 않을 수 있음을 의미하며 상기 설명은 비치환된 페닐 및 치환된 페닐 둘다를 포함하고; "임의적으로 이어서 자유 염기를 산 부가염으로 전환시킨다"란 기재된 공정이 본 발명의 범주에 속하기 위하여 상기 전환이 실시되거나 실시되지 않을 수 있음을 의미하며, 본 발명은 자유 염기가 산 부가염으로 전환된 방법 및 자유 염기가 산 부가염으로 전환되지 않은 방법 둘다를 포함한다.
"이성체"란 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다.
"치료"란 포유류, 특히 인간의 임의의 질병 상태를 임의로 치료하는 것을 의미하며, (i) 질병을 가진 것으로 진단되지는 않았으나 질병에 쉽게 걸릴 수 있는 주체에서 질병이 발생하는 것을 예방하고/예방하거나, (ii) 질병을 저해하여 질병의 발달을 저지하고/저지하거나, (iii) 질병을 경감시켜서 질병의 퇴화를 야기시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 "α1-아드레날린 수용체 작용제로 치료하므로써 경감되는 질병"이란 일반적으로 당해 기술에서 α1-아드레날린 수용체 작용제로 유용하게 치료된다고 일반적으로 알려진 모든 질병 상태 및 상기한 화학식을 갖는 본 발명의 특정한 α1-아드레날린 수용체 작용제로 유용하게 치료된다고 밝혀진 모든 질병 상태를 다루고자 한다. 이러한 질병 상태는 예를 들면, 요실금(특히 경도 내지 중간 정도의 순수한 긴장성 요실금), 비 충혈, 음경강직, 우울증, 불안증, 치매, 노화, 집중 및 인식 결함증인 알쯔하이머병 및 식사 장애(예를 들면, 비대증, 대식증 및 식욕부진증)를 포함한다.
"치료 효과량"이란 상기 치료를 필요로 하는 포유류에 투여될 때 상기 정의한 바와 같이 치료를 달성하기에 충분한 양을 의미한다. 치료 효과량은 치료할 환자 및 질병 상태, 고통의 중증 정도, 및 투여 방식에 따라 다양하며, 당해 기술에서 보통 기술을 가진 자에 의해 결정될 수 있다.
바람직한 양태
본 발명의 화합물 군에서, 바람직한 군은 하기 화학식 1의 화합물을 포함한다:
화학식 1
상기 식에서,
A는 (R1SO2NR2-), (R3R60NSO2NR2-) 또는 (R3R60NCONR2-)이고, 여기서
R1은 H, 저급 알킬 또는 페닐이고,
R2, R3 및 R60은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 페닐이고;
X는 -NH-, -CH2- 또는 -OCH2-이고;
Y는 2-이미다졸린, 2-옥사졸린, 2-티아졸린 또는 4-이미다졸이고, 특히 2-이미다졸린 또는 4-이미다졸이고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, -CF3, 저급 알콕시, 할로겐, 페닐, 저급 알케닐, 히드록시, 저급 알킬설폰아미도 또는 저급 시클로알킬이고; 여기서
임의적으로 R2와 R7은 함께 비치환 또는 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 고리중의 C2-C3 알킬렌 또는 알케닐렌을 형성할 수 있고, 이때 이 고리의 임의적인 치환체는 할로, 저급 알킬 또는 -CN-이나,
단, R7이 히드록시 또는 저급 알킬설폰아미도인 경우 Y가 2-이미다졸린일 때 X는 -NH-가 아니다.
본 발명의 화합물은 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
상기 화학식 1에서, R1이 메틸, 에틸, 프로필 또는 페닐인 다른 바람직한 양태 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. R4, R5, R6 및 R7중 하나를 제외한 전부가 수소이고, 나머지 하나는 메틸, 에틸, -CF3, 메톡시, 염소, 브롬, 불소, 이소프로필, 시클로프로필, 에테닐, 히드록시 및 메틸설폰아미도로 이루어진 군으로부터 선택되는 다른 바람직한 양태 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. R4, R5, R6 및 R7중 둘을 제외한 전부가 수소이고 나머지 둘이 각각 메틸, 에틸, 이소프로필, -CF3, 염소, 브롬 및 불소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 다른 바람직한 양태 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. R2와 R7이 함께 비치환된 또는 치환된 5원 고리에서 에테닐렌을 형성하는 다른 바람직한 양태 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 포함되며, 여기서 고리의 임의적인 치환체는 할로, 저급 알킬 또는 -CN이고, 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 -CN이다.
상기 화학식 2에서, R8이 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노인 바람직한 양태 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. R10, R11, R12 및 R13중 하나를 제외한 전부가 수소이고 나머지 하나는 메틸, 에틸, -CF3, 메톡시, 염소, 브롬, 불소, 이소프로필, 시클로프로필, 에테닐, 히드록시 및 메틸설폰아미도로 이루어진 군으로부터 선택되는 다른 바람직한 양태 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. R10, R11, R12 및 R13중 둘을 제외한 전부가 수소이고 나머지 둘은 각각 메틸, 에틸, 이소프로필, -CF3, 염소, 브롬 및 불소로 이루어진 군으로부터 선택되는 다른 바람직한 양태 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. R9와 R13이 함께 5원 고리에서 에테닐렌을 형성하는 다른 바람직한 양태 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
상기 화학식 3에서, R16이 메틸인 바람직한 양태 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. R18, R19, R20 및 R21중 하나를 제외한 전부가 수소이고 나머지 하나가 메틸, 에틸, 이소프로필, -CF3, 메톡시, 불소, 염소 및 브롬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 다른 바람직한 양태 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. R18, R19, R20 및 R21중 둘을 제외한 전부가 수소이고 나머지 둘이 각각 메틸, 에틸, 이소프로필, -CF3, 메톡시, 불소, 염소 및 브롬으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 다른 바람직한 양태 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. R16이 메틸이고 R17이 H인 다른 바람직한 양태 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
상기 화학식 4에서, R22가 메틸, 에틸 또는 이소프로필인 바람직한 양태 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. R23이 수소 또는 메틸인 다른 바람직한 양태 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. R24, R25, R26 및 R27중 하나를 제외한 전부가 수소이고 나머지 하나는 메틸, 에틸, 이소프로필, 에테닐, -CF3, 메톡시, 히드록시, 페닐, 불소, 염소, 브롬 및 메틸설폰아미도로 이루어진 군으로부터 선택되는 다른 바람직한 양태 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. R24, R25, R26 및 R27중 둘을 제외한 전부가 수소이고 나머지 둘은 각각 메틸, 에틸, 염소 및 브롬으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 다른 바람직한 양태 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. Yc가 2-이미다졸린 또는 4-이미다졸이고 R22가 메틸이고 R23이 H인 다른 바람직한 양태 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
상기 화학식 5에서, R28이 메틸, 에틸, 프로필 또는 페닐인 바람직한 양태 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. R30, R31, R32 및 R33중 하나를 제외한 전부가 수소이고 나머지 하나는 시클로프로필, 염소, 불소, 히드록시, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 다른 바람직한 양태 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. R30, R31, R32 및 R33중 둘을 제외한 전부가 수소이고 나머지 둘은 각각 메틸, 에틸, 염소 및 브롬으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 다른 바람직한 양태 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. Yd가 2-이미다졸린 또는 4-이미다졸이고 R28이 메틸인 다른 바람직한 양태 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. Yd가 2-이미다졸린이고 R28이 메틸이고 R30이 메틸이고 R33이 할로겐인 다른 바람직한 양태 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. Yd가 2-이미다졸린이고 R28이 메틸이고 R30이 메틸이고 R33이 염소 또는 브롬인 다른 바람직한 양태 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
상기 화학식 6에서, R16이 메틸인 바람직한 양태 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. R34, R35 및 R36중 하나 이하가 Cl, Br 또는 F인 다른 바람직한 양태 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. R34, R35 및 R36이 각각 독립적으로 H, Cl, Br, F, 메틸 또는 에틸인 다른 바람직한 양태 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
상기 화학식 7에서, R22이 메틸인 바람직한 양태 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. R34, R35 및 R36중 하나 이하가 Cl, Br 또는 F인 다른 바람직한 양태 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. R34, R35 및 R36이 각각 독립적으로 H, Cl, Br, F, 메틸 또는 에틸인 다른 바람직한 양태 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
상기 화학식 8에서, R28이 메틸인 바람직한 양태 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. R34, R35 및 R36중 하나 이하가 Cl, Br 또는 F인 다른 바람직한 양태 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. R34, R35 및 R36이 각각 독립적으로 H, Cl, Br, F, 메틸 또는 에틸인 다른 바람직한 양태 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
상기 화학식 76에서, R56이 CH=CH이고, R57, R58 및 R59가 H이고, Yg는 이미다졸린인 바람직한 양태 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
상기 화학식 75에서, Xf가 -NH-이고, Yf가 2-옥사졸린이고, R48 및 R50은 CH3이고, R49, R51, R52 및 R53은 H인 바람직한 양태 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
상기 화학식 74에서, Xe가 -OCH2-이고, Ye는 2-이미다졸린이고, R41과 R43은 CH3이고, R42, R44, R45, R46 및 R47은 H인 바람직한 양태 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
하기 화학식 1의 화합물의 제조방법은 일반적으로 "A" 잔기와 "-X-Y" 잔기를 페닐 고리에 도입하는 것을 포함한다. 반응식 1 내지 5에 관한 하기의 상세한 설명은 상기 잔기를 별도로 도입하는 것을 포함한다. 임의의 주어진 화합물의 경우, 잔기 둘다를 도입시키는 것을 고려해야 한다. 따라서, 반응식 1 내지 5에 관련된 하기의 상세한 설명은 예시를 목적으로 하며 제한을 목적으로 하지 않는다.
화학식 1
일반적으로 상기 화합물에서 A의 도입은 A의 특성에 따라 좌우된다. A가 R1SO2NR2- 또는 R3R60NCONR2-인 경우, 아민은 시판되거나 그 합성법이 공지된 적절한 아미노페닐 화합물에 의해 그 구조에 도입된다. 이러한 아미노페닐 화합물이 시판되지 않거나 그 합성법이 공지되지 않은 경우, 상응하는 니트로페닐 화합물을 사용할 수 있으며 니트로기는 적절한 수단에 의해 아미노기로 환원될 수 있다. 목적하는 니트로페닐 화합물이 시판되지 않는 경우에 니트로기는 공지된 기술에 의해 적절한 페닐 화합물로 도입될 수 있다. 아민기는 적절한 알킬설포닐 할로겐화물 또는 알킬설폰 무수물과 반응한다.
A 잔기의 도입은 하기 반응식 1에 의해 설명될 수 있다:
전구체 화합물의 아민기는 알킬설포닐 클로라이드와 같은 적절한 알킬설포닐 할로겐화물(R1SO2V, 여기에서 V는 할로겐화물이다)과 반응하여 목적하는 알킬설폰아미드를 제공한다.
X-Y 잔기를 도입하기 위하여 다양한 방법을 이용할 수 있다. X가 -CH2- 또는 -OCH2-인 전구체 화합물에 2-이미다졸린기를 도입하기 위한 한 방법은 시아노기를 이미데이트 작용기로 이동시키고, 이를 1,2-디아미노에탄으로 축합시켜서 2-이미다졸린기를 형성하는 것이다. 이 방법을 반응식 2에 예시하였다:
또는, 시아노기는 환류중인 톨루엔중에서 에틸렌디아민 및 트리메틸알루미늄과 반응하여 바로 2-이미다졸린기를 형성할 수 있다(웬틀랜드(Wentland) 등의 문헌[J. Med. Chem. (1987) 30:1482]을 참조한다).
X가 -CH2- 또는 -OCH2-인 전구체 화합물에 4-이미다졸기를 도입하기 위한 다른 방법은 시아노기를 알데하이드로 전환시키고, 이를 토실메틸이소시안화물과 반응시켜서 디하이드로옥사졸을 제공하는 것이다(부키(Buchi) 등의 문헌[Heterocycles (1994) 39:139]을 참조한다). 이미다졸기는 상기 화합물을 암모니아로 처리하므로써 제조된다. 이 방법을 하기 반응식 3에 예시하였다.
X가 -NH-인 전구체 화합물에 2-이미다졸린기를 도입하기 위한 다른 방법에서, 아민기는 2-할로이미다졸린과 반응하여 목적하는 화합물을 바로 생성시킨다. 전술된 바와 같이, 아민기는 니트로기를 환원시키므로써 페닐 고리에 도입할 수 있다. 니트로 화합물은 시판되거나 그 합성법이 공지되어 있을 수 있다. 또는, 니트로기는 전술된 바와 같이 페닐 고리로 도입될 수 있다. 이 방법을 하기 반응식 4에 예시하였으며, 여기에서 시약의 V 잔기는 할로겐 또는 SCH3이고 V가 SCH3인 경우 시약은 요오드화 수소염이다:
A가 R3R60NSO2NR2-인 화합물의 경우, 하기의 예시적인 반응식 5를 사용할 수 있다. 전구체 화합물의 아민기는 적절한 알킬설파모닐 할로겐화물(R3R60NSO2V1, 여기에서 V1은 할로겐화물이다)과 반응한다.
본 발명에 따른 일부 특정한 화합물을 제조하기 위한 하기 반응식은 하기에서 더욱 상세하게 설명되는 하나 이상의 일반적인 합성법을 예시한다.
반응식 6은 A가 R1SO2NH-이고, X가 -CH2- 또는 OCH2-이고, Y가 2-이미다졸린인 화학식 1의 화합물의 제조방법을 요약한다:
화학식 21의 화합물은 -CN기를 도입하기 위해 처리한다. X가 -CH2-일 때, R70은 X-Cl이고 상기 방법은 디메틸포름아미드, 에탄올, 디옥산 등과 같은 불활성 용매중에서 시안화나트륨, 시안화칼륨과 같은 시안화 이온(화학식 21의 화합물 1몰당 0.5 내지 3몰, 바람직하게는 1 내지 2몰)과 화학식 21의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다. 상기 반응은 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨, 요오드화 리튬 등과 같은 촉매를 포함하므로써 더욱 촉진될 수 있다. 상기 반응은 약 60 내지 90℃, 바람직하게는 70 내지 80℃에서 약 1 내지 24시간동안, 바람직하게는 3 내지 12시간동안 일반적으로 질소, 아르곤 등과 같은 불활성 기체하에서 실시한다. 생성된 생성물은 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시킨후 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등과 같은 불활성 용매를 반응 혼합물의 1 내지 20배, 바람직하게는 5 내지 10배의 양으로 반응 혼합물과 혼합하여 분리한다. 그 다음, 생성된 생성물인 화학식 22의 화합물은 포화 염화나트륨과 같은 포화 염 용액으로 세척한다.
X가 -OCH2-이고 R70이 -OH일 때, CN기는 디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등과 같은 적절한 유기 용매중에서 수소화나트륨, NaN(TMS)2 또는 KOtBu와 같은 강염기 존재하에 BrCH2CN과 같은 할로아세토니트릴, 또는 시아노메틸 토실레이트로 화학식 21의 화합물을 처리하므로써 도입될 수 있다. 일반적으로 화학식 21의 화합물 1몰당 할로아세토니트릴을 약 0.5 내지 3몰, 바람직하게는 1 내지 2몰로 사용한다. 빙욕에서 냉각시킨 용매에 수소화물을 첨가한후 실온까지 가온시키므로써 반응을 수행한다. 그 다음, 화학식 21의 화합물을 빙욕에서 냉각시킨 용매에 첨가한다. 약 1 내지 24시간, 바람직하게는 3 내지 12시간동안 반응을 수행한다. 생성된 화학식 22의 생성물을 수거한다.
X가 -OCH2-이고 R70이 -OH인 다른 양태에서, CN기는 메틸에틸케톤, 아세톤 등중에서 Cs2CO3, K2CO3 등의 존재하에 BrCH2CN과 같은 할로아세토니트릴로 화학식 21의 화합물을 처리하므로써 도입될 수 있다. 일반적으로 화학식 21의 화합물 1몰당 Cs2CO3을 약 1 내지 4몰, 바람직하게는 2 내지 3몰의 양으로 사용하고 할로아세토니트릴 약 0.3 내지 3몰, 바람직하게는 약 1 내지 2몰의 양으로 사용한다. 약 1 내지 24시간, 바람직하게는 2 내지 6시간동안 반응을 수행한다. 그 다음, 생성된 화학식 22의 생성물을 수거한다.
그 다음, 화학식 22의 화합물을 니트로기를 환원, 즉 수소화시켜서 아미노기를 제공하도록 처리한다. 이는 여러 방법으로 이루어질 수 있다. 예를 들면, 한 방법에서, 화학식 22의 화합물은 에틸 아세테이트, 메탄올 및 에탄올 등과 같은 불활성 용매중에서 예를 들면 탄소상 팔라듐, 산화 백금 또는 알루미나상 로듐과 같은 적절한 이종 촉매로 수소화시켜서 화학식 23의 화합물을 제공한다. 예를 들면, 추가되는 화학식 22의 화합물 1g에 대해 10% 탄소상 팔라듐 촉매 0.01 내지 0.1g, 바람직하게는 약 0.05g을 사용하며, 이 혼합물을 약 30 내지 60psi, 바람직하게는 약 40 내지 50psi 압력에서 수소화한다. 상기 반응은 약 0 내지 50℃, 바람직하게는 약 25℃에서 약 24 내지 72시간, 바람직하게는 약 42시간동안 수행한다. 또는, 수소화는 에탄올 및 에틸 아세테이트중 염화 주석(II)을 사용하여 수행할 수 있다. 일반적으로 염화 주석(II) 약 1 내지 5몰, 바람직하게는 3 내지 4몰을 화학식 22의 화합물 1몰당 사용한다. 상기 반응은 약 20 내지 90℃, 바람직하게는 약 60 내지 70℃에서 약 24 내지 72시간, 바람직하게는 약 24 내지 48시간동안 실시한다. 염화 주석(II)으로 수소화시킨후, 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 같은 불활성 유기 용매와 합한다. 중탄산나트륨과 같은 적절한 염기를 첨가하여 반응 혼합물을 중화시킨다. 상기 방법의 반응 생성물 하나를 통상적인 방법으로 분리시킬 수 있으며, 이 혼합물을 염화메틸렌 또는 염화메틸렌중 메탄올 5 내지 20%와 같은 혼합물 등의 적절한 용매로 용출시키면서, 예컨대 실리카겔상에서 크로마토그래피시킨다.
그 다음, 상기 화학식 23의 화합물을 처리하여 알킬설폰아미드(화학식 24의 화합물)를 형성한다. 이를 위해, 화학식 23의 화합물을 트리에틸아민과 같은 염기를 가진 피리딘, 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매중에서 알킬설포닐 클로라이드와 같은 적절한 알킬설포닐 할로겐화물과 합한다. 일반적으로, 화학식 23의 화합물 1몰당 알킬설포닐 할로겐화물 약 1 내지 3몰, 바람직하게는 1.5 내지 2몰을 사용한다. 반응은 약 -10 내지 50℃, 바람직하게는 약 0 내지 10℃에서 약 4 내지 24시간, 바람직하게는 약 6 내지 8시간동안 수행한다. 반응 혼합물은 예를 들면, 충분량의 물을 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도까지 가온시켜서 처리하여 미반응된 알킬설포닐 클로라이드를 가수분해시킨다. 그 다음, 반응 혼합물을 염산과 같은 적절한 산을 첨가하므로써 약 1 내지 3의 pH, 바람직하게는 pH 1로 산성화시킨다. 화학식 24의 생성물은 통상적인 방식으로 건조하여 고체로서 수득한다.
수득한 화학식 24의 화합물은 2-이미다졸린 잔기를 도입하도록 처리한다. 이를 위해, 화학식 24의 화합물을 우선 처리하여 이미데이트 작용기를 형성한다. 화학식 24의 화합물을 염화메틸렌과 같은 불활성 유기 용매에 현탁시키고 화학식 24의 화합물 1몰당 에탄올 약 1 내지 4몰, 바람직하게는 2 내지 3몰을 첨가하여 반응 혼합물을 약 -10 내지 50℃, 바람직하게는 약 0 내지 10℃로 냉각시킨다. 기체 형태의 무수 HCl과 같은 무기산을 혼합물내에 기포로 도입하여 혼합물의 포화를 완결시키며, 이는 약 20 내지 60분, 일반적으로 25 내지 35분을 필요로 한다. 반응 혼합물을 약 30분 내지 5시간, 바람직하게는 1 내지 2시간동안 교반한 다음, 온도를 주위 온도까지 상승시키고, 반응 혼합물을 6 내지 24시간, 바람직하게는 10 내지 12시간동안 교반한다. 용매를 증발시키고 염화메틸렌과 같은 불활성 유기 용매를 첨가한 다음 증발시켜서 화학식 25의 화합물을 수득한다.
화학식 25의 화합물 1몰당 1,2-디아미노에탄(에틸렌디아민) 약 1 내지 2몰, 바람직하게는 1.2 내지 1.5몰을 첨가하여 화학식 25의 화합물로부터 2-이미다졸린기를 형성한다. 알코올(예: 메탄올)과 같은 적절한 불활성 유기 용매에서 약 20 내지 50℃, 바람직하게는 약 20 내지 30℃에서 약 4 내지 24시간, 바람직하게는 약 10 내지 20시간동안 질소, 아르곤 등과 같은 불활성 기체하에서 반응을 수행한다. 용매를 증발시켜서 제거한후, 반응 생성물은 수산화암모늄과 같은 강염기로 처리하여 염을 방출시킨다. 그 다음, 생성된 화학식 26의 화합물을 메탄올, 염화메틸렌 등과 같은 다양한 불활성 유기 용매로부터 증발시킨다.
또는, 화학식 26의 화합물은 에틸렌 디아민과 트리메틸알루미늄으로 처리하여 화학식 24의 화합물로부터 바로 수득할 수 있다(상기한 웬틀랜드의 문헌을 참조한다).
하기 반응식 7는 A가 R1SO2NH-이고 X가 -CH2-이고 Y가 4-이미다졸인 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 방법을 요약한다:
상기에서 제조된 화학식 24의 화합물은 시아노기가 알데하이드로 전환되도록 처리한다. 이는, 예를 들면 화학식 24의 화합물을 DIBAL, 트리에틸알루미노 수소화리튬 등과 같은 적절한 환원제와 결합시키므로써 이루어질 수 있다. 화학식 24의 화합물은 에테르 용매와 같은 불활성 유기 용매(예: 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등)에 현탁시킨다. 반응 혼합물을 약 -10 내지 50℃, 바람직하게는 약 0 내지 10℃까지 냉각시키고, 화학식 24의 화합물 1몰당 DIBAL 약 3 내지 7몰, 바람직하게는 4 내지 5몰의 양으로 첨가한다. 반응 혼합물을 약 30분 내지 3시간, 바람직하게는 1 내지 2시간동안 교반시킨후, 과량의 메탄올 등을 첨가하여 DIBAL을 파괴시킨다. 용매를 증발시키고, 불활성 유기 용매(예: 에틸 아세테이트) 및 산(예: 염산)을 첨가하여 생성된 화학식 27의 화합물을 pH 약 1 내지 2, 바람직하게는 pH 1로 중화시킨다. 반응 생성물을 에틸 아세테이트와 같은 적절한 불활성 유기 용매로 추출하고, 포화 염 용액(예: 포화 염화 나트륨)으로 세척하고, 건조하여 화학식 27의 화합물을 제공한다.
그 다음, 화학식 27의 화합물중 알데히드 작용기는 알코올과 같은 불활성 유기 용매(예: 에탄올, 메탄올 등)에서 화학식 27의 화합물을 용해시키므로써 디하이드로옥사졸(상기 부키의 문헌을 참조한다)로 전환시키고, 화학식 27의 화합물 1몰당 토실 메틸 이소시안화물과 같은 적절한 이소시안화물 약 1 내지 3몰, 바람직하게는 약 1 내지 1.5몰을 첨가한후, 시안화 이온(예: 시안화나트륨, 시안화칼륨 등) 약 0.05 내지 0.5몰, 바람직하게는 약 0.1 내지 0.2몰을 첨가한다. 반응 혼합물을 약 20 내지 30℃, 바람직하게는 약 20 내지 25℃에서 약 6 내지 24시간, 바람직하게는 10 내지 12시간동안 불활성 기체(예: 질소, 아르곤 등)하에 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 디하이드로옥사졸 생성물인 화학식 28의 화합물을 건조한다.
목적하는 4-이미다졸 생성물인 화학식 29의 화합물은 화학식 28의 화합물을 암모니아로 처리하여 수득한다. 반응은 일반적으로 밀봉된 용기내에서 수행한다. 화학식 28의 화합물은 알코올과 같은 불활성 유기 용매(예: 이소프로필 알코올, 메탄올, 에탄올 등)중에서 화학식 28의 화합물 1몰당 암모니아 약 10 내지 20몰, 바람직하게는 10 내지 15몰에 현탁시킨다. 반응 혼합물을 약 80 내지 120℃, 바람직하게는 약 90 내지 100℃에서 약 3 내지 8시간, 바람직하게는 4 내지 6시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 밀봉된 용기를 개봉한다. 용매를 증발시켜 제거하고, 생성된 화학식 29의 생성물을 크로마토그래피로 정제한다.
A가 R1SO2NH-이고 X가 -CH2- 또는 -OCH2-이고 Y가 4-이미다졸인 화학식 1의 화합물에 4-이미다졸기를 도입하기 위한 다른 방법이 반응식 8에 요약되어 있다:
상기 방법에서, 화학식 21의 화합물은 브롬화 리튬과 반응하는 것과 같은 통상적인 방법으로 화학식 30의 브롬화 화합물로 전환된다(문헌[J. Am. Chem. Soc. (1955) 77:4903]을 참조한다). 예를 들면, 에테르 용매와 같은 적절한 불활성 유기 용매(예: 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 디옥산 등) 중에서 n-알킬 리튬(예: n-부틸 리튬)과 같은 강염기 과량을 2-(t-부틸디메틸실릴)-1-(N,N-디메틸설파모일)-이미다졸(느고킨도(Ngochindo)의 문헌[J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1(1990) 1645]을 참조한다)(화학식 21의 화합물 1몰당 약 0.5 내지 2.0몰, 바람직하게는 약 0.8 내지 1.2몰)과 합한다. 상기 혼합물을 약 -50 내지 -100℃, 바람직하게는 약 -78℃로 냉각시키고, 화학식 30의 화합물을 첨가한다. 온도를 주위 온도까지 가온시키면서 반응 혼합물을 약 6 내지 24시간, 바람직하게는 약 10 내지 12시간동안 교반한다. 생성된 화학식 31의 생성물을 불활성 유기 용매, 이어서 염수로 수회 세척한후, 적절한 용매계(예: 에틸 아세테이트/헥산, 헥산 등)를 사용하여 칼럼 크로마토그래피한다.
화학식 22의 화합물을 화학식 23의 화합물로 전환시키기 위한 상기 반응식 6에 기재된 바와 유사한 방식으로 화학식 31의 화합물을 처리하여 화학식 32의 화합물중 니트로기를 아민기로 전환시킨다. 목적하는 화학식 33의 생성물은 알킬설폰아미드기의 형성 동안에 수득되며, 화학식 23의 화합물을 화학식 24의 화합물로 전환시키기 위해 상기 반응식 6에 기재된 바와 유사한 방식으로 수득한다. 화학식 32의 화합물중 보호기는 산 후처리 과정동안 제거한다.
A가 R1SO2NH-이고 X가 -OCH2-이고 Y가 4-이미다졸인 화학식 1의 화합물에 4-이미다졸기를 도입하기 위한 다른 방법이 반응식 9에 요약되어 있다:
화학식 34의 3-니트로페놀을, (1H-이미다졸-4-일)-메탄올과 트리틸(Tr) 클로라이드를 반응시켜 제조된 (1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-메탄올과 합한다. 상기 반응은 에테르 용매와 같은 불활성 유기 용매(예: 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 디옥산 등)중에서 DEAD(디에틸 아조디카복실레이트) 및 트리페닐 포스핀 존재하에 수행한다(미츠노부(Mitsunobu)의 문헌[Synthesis, (1981) 1]을 참조한다). 상기 반응은 일반적으로 화학식 34의 화합물 1몰당 DEAD 약 2몰과 트리페닐 포스핀 2몰을 사용하여 수행한다. 반응 혼합물은 약 -10 내지 60℃, 바람직하게는 약 20 내지 30℃에서 약 1 내지 72시간, 바람직하게는 약 2 내지 24시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고 생성된 화학식 35의 생성물을 크로마토그래피로 정제한다.
화학식 22의 화합물을 화학식 23의 화합물로 전환시키기 위한 상기 반응식 6에 기재된 바와 유사한 방식으로 화학식 35의 화합물중 니트로기를 아민기로 전환시켜 화학식 36의 화합물을 제공한다. 화학식 37의 화합물은 화학식 23의 화합물을 화학식 24의 화합물로 전환시키기 위한 상기 반응식 6에 기재된 바와 유사한 방식으로 수득된다. 목적하는 화학식 38의 생성물은 아세토니트릴과 같은 불활성 유기 용매중에서 묽은 무기산(예: 염산)으로 처리하는 것과 같은 통상적인 방식으로 화학식 37의 화합물중 트리틸기를 가수분해시키므로써 수득된다.
반응식 10은 A가 R1SO2NH-이고 X가 -NH-이고 Y가 2-이미다졸린인 화학식 1의 화합물의 제조방법을 요약한다.
화학식 39의 화합물은 적당한 조건하에 처리하여 화학식 40의 화합물중 하나의 니트로기를 아민기로 전환시킨다. 이를 위해, 화학식 39의 화합물은 중간 정도의 환원제(예: 나트륨 디티오나이트, 암모늄 설파이드, 나트륨 설파이드 등)와 반응시킨다. 반응은 일반적으로 물이 20 내지 80부피%로 존재할 수 있는 알코올(메탄올, 에탄올 등)/물 혼합물 등의 수성 유기 용매에서 수행한다. 화학식 41의 화합물은 화학식 23의 화합물을 화학식 24의 화합물로 전환시키기 위한 상기 반응식 6에 기재된 바와 유사한 방식으로 화학식 40의 화합물로부터 수득된다. 화학식 22의 화합물을 화학식 23의 화합물로 전환시키기 위한 상기 반응식 6에 기재된 바와 유사한 방식으로 화학식 41의 화합물중 니트로기는 아민기로 전환되어서 화학식 42의 화합물을 제공한다. 목적하는 화학식 43의 생성물은 알코올과 같은 불활성 유기 용매(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등)중에서 2-클로로이미다졸린 2 내지 5몰을 화학식 42의 화합물 1몰과 합한 2-클로로이미다졸린으로 화학식 42의 화합물을 처리하여 수득한다. 반응 혼합물을 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 약 25 내지 80℃에서 약 0.5 내지 48시간, 바람직하게는 약 1 내지 24시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 생성된 화학식 43의 생성물을 크로마토그래피로 정제한다.
공지되어 있는 바와 같이, 상기 반응식 10은 R5와 R7이 H이고 R4와 R6이 H가 아닌 상기 화합물의 제조에서 가장 적합하다. R4와 R6이 H가 아닌 화합물의 다른 제조방법이 하기 반응식 11에 도시되어 있다:
화학식 44의 화합물은 3급-부탄올중 디페닐포스포릴 아지드 및 트리알킬 아민(예: 트리에틸 아민)으로 처리하여(야마다(Yamada) 등의 문헌[J. Am Chem. Soc, (1972) 94:6203]을 참조한다) 화학식 45의 화합물중 카복실산 잔기를 3급-부틸 카바메이트로 전환시킨다. 화학식 46의 화합물을 제공하기 위한 화학식 45의 가수분해는 산(예: 트리플루오로아세트산, 염산 등)을 첨가하여 수행한다(스탈(Stahl) 등의 문헌[J. Org. Chem. (1978) 43:2285]을 참조한다). 화학식 46의 화합물을 불활성 유기 용매(아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 등)중에서 염화 구리(II) 존재하에 아질산 3급-부틸과 반응시켜서 화학식 46의 화합물중 아민기를 화학식 47의 화합물의 염소 치환체로 전환시킨다(도일(Doyle) 등의 문헌[J. Org. Chem. (1977) 42 : 2426]을 참조한다). 화학식 47의 화합물을 2-이미다졸린 유도체로 전환시키기 위한 합성법중 나머지 부분은 상기 반응식 10에서 나타낸 바와 같이 수행한다.
R4와 R6가 H가 아니거나 R6와 R7가 H가 아닌 화합물의 다른 제조방법이 하기 반응식 12에 도시되어 있다:
화학식 48의 화합물을 아실산 무수물(예: 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물 등)과 반응시키는 등의 아미드(화학식 49의 화합물)를 형성하기 위한 통상적인 방식으로 처리한다. 그 다음, 화학식 49의 화합물을 화학식 50의 화합물에서와 같이 니트로기를 도입하도록 처리한다. 이를 위해, 화학식 49의 화합물은 통상적인 방식으로 질산으로 처리한다(문헌[Chem. Ber. (1916) 49 : 622]을 참조한다). 수성 무기산(예: 황산)과 같은 표준 조건에 따라 알코올(예: 메탄올, 에탄올 등) 존재하에 아미드를 가수분해시킨 다음, 아미노기를 제거하도록 처리하여 화학식 52의 화합물을 제공한다. 이를 위해, 화학식 51의 화합물을 통상적인 과정에 따라 불활성 유기 용매(예: 디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등)에서 아질산 3급-부틸, 아질산 이소펜틸, 아질산 벤질 등과 합한다(도일 등의 문헌[J. Org. Chem. (1977) 42 : 3494]을 참조한다). 화학식 52의 화합물을 2-이미다졸린 유도체로 전환시키는 합성법중 나머지 부분은 상기 반응식 10에 나타낸 바와 같이 수행한다.
R2와 R7이 함께 5- 또는 6-원 고리에서 C2-C3 알킬렌 또는 알케닐렌을 형성할 수 있는 화학식 1의 화합물은 하기의 반응식을 사용하여 제조할 수 있다. X가 -CH2-이고 Y가 2-이미다졸린인 화합물의 경우, 화학식 53의 화합물을 강염기(NaN(TMS)2(TMS = 트리메틸실릴)) 존재하에 R1SO2V(여기에서 V는 할로겐이다)와 반응시켜 화학식 54의 화합물을 제공한다. 화학식 54의 화합물은 환원제(예 :알루미늄 수소화 리튬(LAH), 리튬 수소화 붕소, 보란-메틸 설파이드 착체 등) 존재하에 화학식 55의 화합물로 전환된다. 화학식 55의 화합물은 예를 들면 사브롬화 탄소와 트리페닐 포스핀(Ph3P) 또는 삼브롬화 인산과 피리딘을 사용하여 브롬을 도입하여서 화학식 56의 화합물을 제공하도록 처리하며, 이 화합물은 시안화 이온(예: 시안화 나트륨, 시안화 칼륨 등) 존재하에 화학식 57의 화합물로 전환된다. 화학식 58의 화합물은 상기 반응식 2를 이용하여 화학식 57의 화합물로부터 제조될 수 있다. 반응식은 하기 반응식 13에 기재되어 있다:
X가 -NH-이고 Y가 2-이미다졸린인 화합물의 경우, 화학식 59의 화합물은 강염기(예: NaN(TMS)2(TMS = 트리메틸실릴)) 존재하에 R1SO2V(여기에서 V는 할로겐이다)와 반응하여 화학식 60의 화합물을 제공한다. 화학식 60의 화합물은 환원제(예: 수소와 이산화백금, 수소와 탄소상 팔라듐, 아세트산중 철, 염화 주석(II), 염화 티탄(III) 등) 존재하에 화학식 61의 화합물로 전환된다. 화학식 62의 화합물은 상기 반응식 4를 사용하여 화학식 61의 화합물로부터 제조할 수 있다. 반응식은 하기 반응식 14에 기재되어 있다:
X가 -OCH2-이고 Y가 2-이미다졸린인 화합물의 경우, 화학식 63의 화합물은 강염기(예: NaN(TMS)2(TMS = 트리메틸실릴), LiN(TMS)2, LDA(리튬 디이소프로필아미드), NaH 등) 존재하에 R1SO2V(여기에서 V는 할로겐이다)와 반응하여 화학식 64의 화합물을 제공한다. 화학식 64의 화합물은 피리딘(Pyr)·하이드로클로라이드(그레이츠(Grates) 등의 문헌[JACS(1963) 78 : 1380] 참조), TMSI(정(Jung) 등의 문헌[JOC (1977) 42 : 37 61] 참조), BBr3 등과 같은 가수분해제 존재하에 화학식 65의 화합물로 전환된다. 화학식 66의 화합물은 강염기(예: NaN(TMS)2, LiN(TMS)2, LDA, NaH) 등의 존재하에 브로모시아노메탄으로 처리하여 화학식 65의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 67의 화합물은 상기 반응식 2를 이용하여 화학식 66의 화합물로부터 제조된다. 반응식은 하기 반응식 15에 기재되어 있다. R41은 저급 알킬, 예를 들면 메틸이다.
X가 -NH-이고 Y가 2-옥사졸린 또는 티아졸린인 화학식 1의 화합물은 반응식 16에 따라 제조할 수 있다. 반응식 10을 수행하여 화학식 70의 화합물을 제조하며, 이 화학식 70의 화합물을 ClCH2CH2CNO와 합하여 화학식 71의 화합물을 생성한다. 화학식 71의 화합물은 환형화되도록 처리하고 화학식 72의 화합물에서 2-옥사졸린 고리를 형성한다. 이는 아세토니트릴중에서 불화 칼륨 및 알루미늄 산화물로 처리하거나 화학식 71의 수용액을 가열하는 것과 같은 조건하에서 수행할 수 있다. 이러한 유형의 반응은 왕(Wang) 등의 문헌[Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1994) 19 : 2317]에 기재되어 있다. 이 반응이 반응식 16에 요약되어 있다.
A가 R1R3NCONR2-이고 X가 -CH2- 또는 -OCH2-인 화합물의 경우, 하기의 예시적인 반응식 18을 사용할 수 있다. 전구체 화합물중 아민기는 산 수용액중에서 적절한 알칼리 금속 시아네이트(예: 시안산 칼륨)와 반응하여 우레아기를 형성한다. 그 다음, 반응식 2의 과정과 유사하게, 시아노기를 이미데이트 작용기로 옮기고, 이를 1,2-디아미노에탄과 축합하여서 2-이미다졸린기를 형성한다.
하기 반응식 19는 A가 CH3SO2NH이고 X가 -OCH2-이고 Y가 2-이미다졸린이고 R4가 CH3이고 R5가 H이고 R6가 H이고 R7가 할로(바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오도)인 본 발명의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다.
목적하는 생성물이 4-할로-3-아미노-o-크레졸, (2-메틸-3-아미노-4-할로페녹시)아세토니트릴 및 N-(6-할로-3-시아노메톡시-2-메틸페닐)-메탄설폰아미드 중간물질을 통해 수득된다. 4-할로-3-아미노-o-크레졸 중간물질을 수득하기 위해, 양성 할로겐(예: 염소)의 공급원(예: N-클로로 숙신이미드, 트리클로로이소시아누르산, 3급-부틸차아염소산, 염화설푸릴), 가장 바람직하게는 N-클로로숙신이미드를 사용하여 수행한다. 할로겐화는 강한 무수산(예: 메탄설폰산, 황산, 트리플루오로아세트산 등), 가장 바람직하게는 메탄설폰산중에서 약 0 내지 50℃, 가장 바람직하게는 약 5 내지 12℃에서 수행한다. 할로겐화 반응은 목적하는 4-할로-3-아미노-o-크레졸, 이성체성 6-할로-3-아미노-o-크레졸 및 소량의 4,6-디할로-3-아미노-o-크레졸의 혼합물을 제공한다. 승온(약 50 내지 80℃, 가장 바람직하게는 약 50 내지 60℃)에서 수산화 암모늄 용액을 사용하여 반응 혼합물을 염기성으로 만든후에 여과에 의해 목적하는 중간물질을 분리한다. 이는, 묽은 수산화암모늄을 반응 혼합물에 첨가하거나, 반응 혼합물을 묽은 수산화 암모늄에 첨가하거나, 바람직하게는 우선 반응 혼합물을 물에 첨가한 다음 진한 수산화 암모늄을 첨가하므로써 완료될 수 있다. 임의의 경우에, 산의 희석 및 중화의 발열 특성으로 인해 혼합물이 상당히 발열한다. 4-할로 이성체는 매우 결정질이며, 승온에서 다른 생성물보다 현저히 덜 가용성이므로, 목적하는 중간물질인 4-할로-3-아미노-o-크레졸을 정제된 상태로 선택적으로 결정화시킨다. 필요시에, 수성 이소프로판올 또는 톨루엔으로부터 재결정화하거나, 또는 바람직하게는 단지 중간물질을 물에서 비등점까지 가열한후 혼합물이 실온까지 냉각되도록 하여서 완료될 수 있으며, 이때 정제된 중간물질은 여과에 의해 분리한다.
그 다음, 분리된 4-할로-3-아미노-o-크레졸 중간물질은 양극성 비양성자성 용매(예: 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸설폭시드 또는 그의 혼합물)중에서 알칼리 금속 알콕시드, 바람직하게는 3급-부톡시드 칼륨의 용액으로 크레졸 중간물질을 처리한 후, 양극성 비양성자성 용매(예: 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸설폭시드 또는 그의 혼합물)중에서 약 20℃에서 크레졸 중간물질을 시아노메틸 토실레이트와 반응시키므로써 (2-메틸-3-아미노-4-할로페녹시)아세토니트릴 중간물질로 전환한다. 이 혼합물을 유기상(예: 톨루엔 또는 에틸 아세테이트) 및 수상으로 분배시키고, 수상을 톨루엔 또는 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매로 추출한다. 합한 유기상을 묽은 NaOH 및 물로 세척한 다음, 농축시킨다.
그 다음, (2-메틸-3-아미노-4-할로페녹시)아세토니트릴 중간물질을 N-(6-할로-3-시아노메톡시-2-메틸페닐)-메탄설폰아미드로 전환시킨다. 메탄설포닐 클로라이드를 용매(예: 톨루엔 또는 에틸아세테이트)중 (2-메틸-3-아미노-4-할로페녹시)아세토니트릴의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 약 40℃까지 가열한다. 그 다음, 피리딘을 천천히 첨가한다. 생성된 혼합물을 냉각하고 교반시킨다. 그 다음, 혼합물을 1N 염산, 및 에틸 아세테이트와 테트라하이드로푸란의 혼합물 사이에서 분배시킨다. 유기상을 물로 세척한 다음, 농축시켜서 N-(6-할로-3-시아노메톡시-2-메틸페닐)-메탄설폰아미드로 결정화시킨다. 이 결정질의 중간물질을 회수하여, 톨루엔 또는 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매로 세정하고, 건조한다. 이 물질은 임의적으로 이소프로판올로부터 재결정화될 수 있다.
염화수소 기체를 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물중 N-(6-할로-3-시아노메톡시-2-메틸페닐)-메탄설폰아미드 중간물질의 현탁액에 기포로 도입하고, 온도를 약 15℃ 미만으로 유지하였다. 초기에 형성된 이미데이트 에스테르 염화수소가 침전하는 동안 생성된 혼합물을 주위 온도에서 교반한다. 과량의 염화수소를 반응 용기로부터 퍼징시키고, 메탄올을 첨가하여 생성된 슬러리를 완전히 용해시킨다. 그 다음, 이 용액을 메탄올중 에틸렌 디아민의 용액에 첨가하고, 온도를 25℃미만으로 유지한다. 목적하는 생성물의 염인 N-[6-할로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일-메톡시)-2-메틸페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드가 반응 혼합물로부터 침전하고, 이를 통상적인 방법으로 정제한다. 이 물질은 임의적으로 이소프로판올/물로부터 재결정화될 수 있다.
화합물의 단리 및 정제
본원에 기재된 화합물 및 중간물질의 분리 및 정제는 필요시에 임의의 적합한 분리 또는 정제 과정(예: 여과, 추출, 결정화, 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 비층 크로마토그래피, 예비된 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피, 또는 이들 과정의 조합)에 의해 이루어질 수 있다. 적절한 분리 및 단리의 구체적인 설명이 하기의 실시예와 관련하여 기재되어 있다. 그러나, 이와 상응하는 다른 분리 또는 단리 과정 또한 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 구체적인 양태
본 발명에 따른 바람직한 일련의 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
화학식 3
상기 식에서,
Yb는 2-이미다졸린이고,
R16, R17, R18, R19, R20 및 R21은 각각
CH3, H, H, H, H, H이거나(N-[3-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, CH3, H, H, H이거나(N-[3-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, H, H, H, CH3이거나(N-[5-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, CH3, H, Cl, H이거나(N-[5-클로로-3-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, H, H, H, Cl이거나(N-[2-클로로-5-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, CH3, H, Br, H이거나(N-[5-브로모-3-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, CH3, H, CH3, H이거나(N-[3-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-2,5-디메틸-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, H, H, OCH3, H이거나(N-[3-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-5-메톡시-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, CH3, H, CH(CH3)2, H이거나(N-[3-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-5-이소프로필-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, H, H, CH3, CH3이거나(N-[5-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-2,3-디메틸-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, H, H, Cl, H이거나(N-[3-클로로-5-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, H, H, CH3, H이거나(N-[5-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-3-메틸-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, CH3, H, H, CH3이거나(N-[3-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-2,6-디메틸-페닐]-메탄설폰아미드)이다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 일련의 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
화학식 4
상기 식에서, Yc는 2-이미다졸린이고,
R22, R23, R24, R25, R26 및 R27은 각각
CH3, H, CH3, H, H, H이거나(N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-메틸)-2-메틸-2-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, H, H, H, CH3이거나(N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, H, H, Cl, CH3이거나(N-[3-클로로-5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, H, H, Br, CH3이거나(N-[3-브로모-5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, H, H, H, OCH3이거나(N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-메톡시-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, H, H, H, H이거나(N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, H, H, H, OH이거나(N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-히드록시-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, H, F, H, H이거나(N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-4-플루오로-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, CH3, CH3, H, H, H이거나(N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-메틸-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드),
CH3, H, Cl, H, H, H이거나(N-[2-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, C6H5, H, H, H이거나(N-[6-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-바이페닐-2-일]-메탄설폰아미드),
CH3, H, CH3, CH3, H, H이거나(N-[6-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-바이페닐-2-일]-메탄설폰아미드),
CH3, H, H, H, H, F이거나(N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-플루오로-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, CH3, H, H, CH3이거나(N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2,6-디메틸-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, CH3, H, CH3, H이거나(N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2,6-디메틸-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, CH=CH2, H, H, H이거나(N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2,5-디메틸-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, C2H5, H, H, H이거나(N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-에틸-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, H, H, CH3, H이거나(N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-5-메틸-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, H, H, Br, H이거나(N-[3-브로모-5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, H, H, H, Cl이거나(N-[2-클로로-5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, H, H, CH3, CH3이거나(N-[3-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-5-이소프로필-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, H, H, OCH3, H이거나(N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-5-메톡시-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3CH2, H, H, H, H, CH3이거나(에탄설폰산[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-메틸-페닐]-아미드),
CH3, H, OCH3, H, H, H이거나(N-[3,4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-메톡시-페닐]-메탄설폰아미드)이거나;
Yc가 4-이미다졸이고,
R22, R23, R24, R25, R26 및 R27은 각각
CH3, H, CH3, H, H, H이거나(N-[3-(3H-이미다졸-4-일메틸)-2,5-메틸-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, CH3, H, CH3, H이거나(N-[3-(3H-이미다졸-4-일메틸)-2,5-디메틸-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, H, H, H, CH3이거나(N-[5-(3H-이미다졸-4-일메틸)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드)이다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 일련의 화합물은 화학식 5로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
화학식 5
상기 식에서, Yb는 2-이미다졸린이고,
R28, R29, R30, R31, R32 및 R33은 각각
CH3, H, H, H, H, H이거나(N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, H, H, H, F이거나(N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-플루오로-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, H, H, H, CH3이거나(N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, H, H, H, Cl이거나(N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-클로로-페닐]-메탄설폰아미드),
C2H5, H, H, H, H, H이거나(에탄설폰산[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-페닐]-메탄설폰아미드),
C3H7, H, H, H, H, H이거나(프로판-1-설폰산[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-페닐]-아미드),
C6H5, H, H, H, H, H이거나(N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-페닐]-벤젠설폰아미드),
CH3, H, H, H, H, OH이거나(N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-히드록시-히드록시-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, CH3, H, H, H이거나(N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸-페닐]메탄설폰아미드),
CH3, H, H, CH3, H, H이거나(N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-4-메틸-페닐]메탄설폰아미드),
CH3, H, H, CH3, H, CH3이거나(N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2,4-디메틸-페닐]메탄설폰아미드),
CH3, H, CH3, H, H, CH3이거나(N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2,6-디메틸-페닐]메탄설폰아미드),
CH3, H, CH3, H, H, Cl이거나(N-[6-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸-페닐]메탄설폰아미드),
CH3, H, CH3, H, H, Br이거나(N-[6-브로모-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸-페닐]메탄설폰아미드),
CH3, H, H, H, F, H이거나(N-[3-플루오로-5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-페닐]메탄설폰아미드),
CH3, H, H, H, Cl, H이거나(N-[3-클로로-5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-페닐]메탄설폰아미드),
H, H, CH3, H, H, Br이거나(N-[6-브로모-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸-페닐]메탄설폰아미드),
CH3, H, CH3, H, Cl, H이거나(N-[5-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸-페닐]메탄설폰아미드),
CH3, H, H, H, CH3, H이거나(N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-5-메틸-페닐]메탄설폰아미드)이거나;
Yd는 4-이미다졸이고,
R28, R29, R30, R31, R32 및 R33은 각각
CH3, H, H, H, H, H이거나(N-[3-(1H-이미다졸-4(5)-일메톡시)-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, H, H, H, F이거나(N-[2-플루오로-5-(1H-이미다졸-4(5)-일메톡시)-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, H, H, H, Cl이거나(N-[2-클로로-5-(1H-이미다졸-4(5)-일메톡시)-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, CH3, H, H, Cl이거나(N-[6-클로로-3-(3H-이미다졸-4(5)-일메톡시)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드),
CH3, H, H, H, H, CH3이거나(N-[2-메틸-5-(1H-이미다졸-4(5)-일메톡시)-페닐]-메탄설폰아미드)이다.
또한, 바람직한 화합물은 하기의 화합물, 상응하는 유리 염기 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
N-[2-메틸-3-(옥사졸리딘-2-일리덴아미노)-페닐]-메탄설폰아미드;
N,N-디메틸-N'-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)페닐]-설파미드 하이드로클로라이드;
N-메탄설포닐-6-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)인돌 하이드로클로라이드(여기서 Me는 CH3이다);
N-메탄설포닐-6-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)인돌 하이드로클로라이드(여기서 Me는 CH3이다);
6-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)인돌-1-설폰산 디메틸아미드 하이드로클로라이드(여기서 Me=CH3이다);
이미다졸리딘-2-일리덴-[1-(프로판-1-설포닐)-1H-인돌-6-일]-아민(여기서 Pr은 프로필이다);
6-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-1-메탄설포닐-1H-인돌(여기서 Ms는 SO2CH3이다);
이미다졸리딘-2-일리덴-(1-메탄설포닐-3-브로모-1H-인돌-6-일)-아민 하이드로클로라이드(여기서 Ms는 SO2CH3이다);
이미다졸리딘-2-일리덴-(1-메탄설포닐-3-메틸-1H-인돌-6-일)-아민 하이드로클로라이드(여기서, Ms는 SO2CH3이다);
이미다졸리딘-2-일리덴-(1-메탄설포닐-3-클로로-1H-인돌-6-일)-아민 하이드로클로라이드(여기서, Ms는 SO2CH3이다); 및
이미다졸리딘-2-일리덴-(1-메탄설포닐-3-시아노-1H-인돌-6-일)-아민 하이드로클로라이드.
특히 바람직한 다른 일련의 화합물은 하기의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-페닐]-메탄설폰아미드; N-[6-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드; N-[6-브로모-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드; N-(5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-플루오로-페닐)-메탄설폰아미드; N-(3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-메틸-페닐)-메탄설폰아미드; N-(3-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-2-메틸-페닐)-메탄설폰아미드; N-(5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-메틸-페닐)-메탄설폰아미드; N-(2-플루오로-5-(1H-이미다졸-4(5)-일메톡시)-페닐)-메탄설폰아미드; N,N-디메틸-N'-(3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)페닐)-설파미드 하이드로클로라이드; 및 (3-클로로-1-메탄설포닐-1H-인돌-6-일)-이미다졸리딘-2-일리덴-아민.
바람직한 방법
요약하면, 화학식 1로 표시되는 예시적인 화합물은 하기의 마지막 단계에 따라 제조한다.
1. A가 R1SO2NH-이고 X가 -CH2- 또는 -OCH2-이고 Y가 2-이미다졸린인 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법은 하기 화학식 25의 화합물을 1,2-디아미노에탄과 반응시키는 것을 포함한다:
2. 또는, A가 R1SO2NH-이고 X가 -CH2-이고 Y가 4-이미다졸인 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법은 하기 화학식 28의 화합물을 암모니아와 반응시키는 것을 포함한다:
3. 또는, A가 R1SO2NH-이고 X가 -CH2- 또는 -OCH2-이고 Y가 4-이미다졸인 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법은 하기 화학식 32의 화합물을 묽은 무기산과 반응시키는 것을 포함한다:
4. 또는, A가 R1SO2NH-이고 X가 -OCH2-이고 Y가 4-이미다졸인 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법은 하기 화학식 37의 화합물을 아세토니트릴 같은 불활성 유기 용매중에서 염산 같은 묽은 무기산과 반응시키는 것을 포함한다:
5. 또는, A가 R1SO2NH-이고 X가 -NH-이고 Y가 2-이미다졸린인 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법은 하기 화학식 42의 화합물을 2-클로로이미다졸린과 반응시키는 것을 포함한다:
6. 또는, R2와 R7가 함께 5- 또는 6-원 고리중의 C2-C3 알킬렌 또는 알케닐렌을 형성할 수 있는 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법은 시아노기가 이미데이트 작용기로 전환되고 이 이미데이트 작용기가 1,2-디아미노에탄과 축합되어 2-이미다졸린기를 형성하도록 하기 화학식 57의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다:
7. 또는, X가 -NH-이고 Y가 2-이미다졸린인 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법은 하기 화학식 61의 화합물을 2-할로이미다졸린과 반응시켜서 목적하는 화합물을 바로 생성하는 것을 포함한다:
8. 또는, X가 -OCH2-이고 Y가 2-이미다졸린인 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법은 하기 화학식 66의 화합물을 1,2-디아미노에탄과 반응시켜서 2-이미다졸린기를 형성하는 것을 포함한다:
9. 또는, X가 -NH-이고 Y가 2-옥사졸린 또는 티아졸린인 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법은 하기 화학식 71의 화합물을 아세토니트릴중에서 불화 칼륨 및 산화 알루미늄과 반응시키거나 또는 화학식 71의 화합물의 수용액을 가열시키는 것을 포함한다:
10. 또는, A가 R1SO2NH-이고 X가 -CH2- 또는 -OCH2-이고 Y가 2-이미다졸린인 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법은 하기 화학식 24의 화합물을 에틸렌 디아민 및 트리메틸알루미늄과 반응시키는 것을 포함한다:
또한, 본 발명은 전술된 바와 같이 하기 화학식 25의 중간물질 및 그의 염; X가 -CH2- 또는 -OCH2-이고, R1, R4, R5, R6 및 R7이 청구항 제 1항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 28의 중간물질 및 그의 염; X가 -CH2-이고, R1, R4, R5, R6 및 R7이 청구항 제 1항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 32의 중간물질 및 그의 염; X가 -CH2- 또는 -OCH2-이고, R4, R5, R6 및 R7이 청구항 제 1항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 37의 중간물질 및 그의 염; R1, R4, R5, R6 및 R7이 청구항 제 1항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 42의 중간물질 및 그의 염; R1, R4, R5, R6 및 R7이 청구항 제 1항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 57의 중간물질 및 그의 염; R1, R4, R5 및 R6이 청구항 제 1항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 61의 중간물질 및 그의 염; R1, R4, R5 및 R6이 청구항 제 1항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 64의 중간물질 및 그의 염; R1, R4, R5, R6 및 R7이 청구항 제 1항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 71의 중간물질 및 그의 염; 및 X가 -CH2- 또는 -OCH2-이고, R1, R4, R5, R6 및 R7이 청구항 제 1항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 24의 중간물질 및 그의 염을 포함한다:
화학식 25
화학식 28
화학식 32
화학식 37
화학식 42
화학식 57
화학식 61
화학식 66
화학식 71
화학식 24
본 발명의 화합물의 염
화학식 1로 표시되는 화합물은 3급 질소 원자가 존재하므로 상응하는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
상기 전환은 무기산(예: 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등) 및 유기산(예: 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등) 등과 같은 적절한 산을 화학량론적 양으로 처리하여 이루어진다. 전형적으로, 유리 염기는 불활성 유기 용매(예: 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 에탄올, 메탄올 등)에 용해하고, 산은 유사한 용매에 첨가한다. 온도는 약 0 내지 50℃로 유지한다. 생성된 염은 자발적으로 침전하거나 극성이 적은 용매를 사용하여 용액에서 분리할 수 있다.
화학식 1로 표시되는 화합물의 산 부가염은 적절한 염기(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 및 암모니아 등)의 화학량론적인 양 이상으로 처리하여 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
효용 및 투여
일반적인 효용
화학식 1로 표시되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염은 유용한 약학적 특성을 가진 것으로 알려졌으며, 특히 표준 실험실 시험에서 α1A/1L-아드레날린 수용체 작용제에 선택적으로 것으로 나타났다. 따라서, 상기 화합물 및 이를 함유한 약학적으로 허용되는 조성물은 α1A/1L-아드레날린 수용체 작용제와 관련된 생리적인 현상의 규제, 예를 들면 요실금(포유류의 혈압에 역영향을 미치지 않음), 비 충혈, 음경강직, 우울증, 불안증, 치매, 노화, 집중 및 인식 결함증인 알쯔하이머병 및 식사 장애(예를 들면, 비대증, 대식증 및 식욕부진증)의 치료에 유용하다.
시험
α1A/1L-아드레날린 수용체 작용제를 확인하는 일반적인 방법을 다음에 기재하였다.
생체외 방법
이후 실시예 18에서 기재된 바와 같이, 단리시킨 래빗의 방광 경부 스트립(α1A/1L-아드레날린 수용체) 및 단리시킨 래트의 대동맥 고리(α1D-아드레날린 수용체)를 수축시키는 기준 화합물과 신규 화합물의 효능 및 상대적인 내인성 활성(노르에피네프린 또는 페닐에프린에 대해)을 평가하므로써 α1A/1L-아드레날린 수용체 작용제에 대한 효능을 생체외에서 측정하였다.
생체내 방법
래빗 방광 경부 스트립을 선택적으로 수축시킨 기준 화합물과 신규 화합물을 이어서 마취시킨 암컷 마이크로피그 내에서 생체내 평가하여 확장기 혈압에 대한 요도 활성을 평가하였다. 실시예 18에 기재된 바와 같이, 마취시킨 피그에서 원하는 활성을 갖는 화합물을, 확장기 혈압을 측정하는 원격측정기 및 요도 긴장을 측정하는 장력-게이지 변환장치를 장착한 각성의 암컷 마이크로피그로부터 평가하였다.
일반적인 투여
상기 질병 상태를 치료하기 위한 본 발명의 화합물을 적용시킬 때, 본원에 기재된 활성 화합물 및 그 염의 투여는 α-아드레날린 수용체 작용제의 허용되는 임의의 투여 방식으로 이루어질 수 있다. 소장내 투여 또는 경구내 투여인지에 관계없이 임의의 약학적으로 허용되는 투여법을 사용할 수 있으며, 복용 형태는 정확한 복용량의 1회 또는 수회 투여에 적절한 단위 복용량 형태, 또는 화합물을 예정된 속도로 장기 투여하기 위한 지속 또는 조절되는 방출 복용 형태를 갖는 임의의 적절한 고형, 반고형, 액체형, 기화형 또는 기체형 복용 형태(예: 정제, 좌제, 환제, 캡슐제, 액제, 용제, 일릭서제, 서스펜션제, 에멀젼제, 에어로졸제, 분무제 등)을 포함한다. 치료에서 사용하기 위해 본 발명의 화합물은 가공하지 않은 화학적 화합물로서 투여할 수 있으나, 일반적으로 약학 조성물 또는 배합물중 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 제공하는 것이 바람직하다. 활성 화합물의 투여량은 당연히 치료할 상태, 치료할 환자, 고통의 정도, 투여 방식, 또는 처방하는 의사, 의학 박사 또는 수의사의 판단에 따라 좌우된다. 그러나, 효과적인 복용량은 전형적으로 0.15 내지 1.5㎎/㎏/일, 바람직하게는 0.35 내지 0.70㎎/㎏/일 범위이다. 평균 70㎏인 사람의 경우, 효과적인 복용량은 1일에 약 10 내지 100㎎, 바람직하게는 25 내지 50㎎일 것이다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 유도체를 약학적으로 허용되는 담체, 및 임의적으로는 치료적 및/또는 예방적 성분 하나 이상과 함께 포함하는 약학 조성물 또는 배합물을 제공한다. 담체(들)는 본 조성물 또는 배합물의 다른 성분과 상용가능하고 이를 투여받는 자에게 유해하지 않아야 하는 점에서 "허용가능"해야 한다. 본 조성물은 전형적으로 통상적인 약학적 담체 또는 부형제 및 화학식 1로 표시되는 활성 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하며, 추가로 다른 약제, 약학 제제, 담체, 보조제 등을 포함할 수 있다.
약학 조성물 또는 배합물은 경구 투여, 비 투여, 폐 투여, 국소(협설과 설하 포함) 투여, 직장 투여, 질 투여 또는 비경구(포막내, 동맥내, 피하내 및 정맥내 포함) 투여에 적절한 형태, 또는 흡입법 또는 가스 주입법에 적절한 형태를 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약학적 조성물 및 그의 단위 복용량 형태로 놓일 수 있으며, 경구 사용을 위해서는 모두 고형(예: 정제 또는 충진된 캡슐), 액제(용제, 서스펜션제, 에멀젼제, 엘릭서제, 또는 이들로 충진된 캡슐)로서 사용할 수 있고, 직장 투여를 위해서는 좌제 형태로서 사용할 수 있고, 비경구(피하내 포함) 사용을 위해서는 멸균 주사액 형태로 사용할 수 있다. 이러한 약학 조성물 및 그의 단위 복용량 형태는 추가의 활성 화합물 또는 화학 성분을 함유하거나 함유하지 않으면서 통상적인 특성의 통상적인 성분을 포함할 수 있으며, 상기 단위 복용량 형태는 사용하려고 하는 계획된 일일 복용량과 같은 범위의 적절한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 따라서, 1 정제당 활성 성분 1㎎, 더욱 광범위하게는 0.01 내지 100㎎을 함유한 배합물이 적절한 대표적인 단위 복용량 형태이다.
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 복용 형태 및 비경구 복용 형태로 투여할 수 있다. 당해 기술의 숙련자들은 하기의 복용 형태가 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함할 수 있음을 명백히 알 수 있다.
고형 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카세제, 좌제 및 분산성 과립제를 포함한다. 고형 담체는 희석제, 방향제, 안정제, 윤활제, 서스펜션화제, 결합제, 방부제, 정제 분해제 또는 캡슐화제로도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
분말에서, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고형분이다.
정제에서, 활성 성분은 필요한 결합능을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되어 원하는 형태 및 크기로 압축된다.
분말 및 정제는 바람직하게는 활성 화합물 0.5 내지 95%를 함유한다. 적절한 담체는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 자당, 글루코즈, 수크로즈, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 만니톨, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 나트륨 사카린, 나트륨 크로스카멜로즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. "제제"란 용어는 담체를 함유하거나 함유하지 않은 활성 성분이 담체에 둘러싸여서 담체와 결합하는 캡슐을 제공하는, 담체로서의 물질을 캡슐에 넣은 활성 화합물의 배합물을 포함한다. 마찬가지로, 카세제와 로젠지제가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐제, 환제, 카세제 및 로젠지제는 경구 투여에 적절한 고형 형태로 사용될 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스는 우선 용융시키고, 여기에 활성 성분을 교반하여 균질하게 분산시킨다. 그 다음, 용융된 균질 혼합물을 편의적인 크기의 주형에 붓고, 냉각시켜서 고형화한다. 프로필렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜도 담체로서 사용할 수 있다.
질 투여에 적절한 배합물은 활성 성분 이외에 당해 기술에서 적절한 것으로 알려진 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포움 또는 스프레이로서 제공될 수 있다.
액제 형태는 용제, 서스펜션제 및 에멀젼제를 포함하며, 적절한 담체는 예를 들면, 물, 염수, 수성 덱스트로즈, 글리세롤, 에탄올 등을 포함한다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 비경구 투여(예를 들면, 환괴 주사 또는 연속 주입 등의 주사)용으로 배합할 수 있으며, 앰플, 미리 채워져서 생산되는 주사기, 소량의 주입 또는 수회 복용 용기에 방부제를 첨가하여 단위 복용 형태로 제공할 수 있다. 본 조성물은 서스펜션제, 용제, 또는 오일중 또는 수성 비히클중 에멀젼제와 같은 형태를 취할 수 있으며, 서스펜션화제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 배합제를 함유할 수 있다. 또는, 활성 성분은 사용전에 적절한 담체(예: 피로겐을 함유하지 않은 멸균수)와의 구성을 위해 멸균 고형분의 멸균적 단리 또는 용액으로부터의 동결 건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
경구 사용에 적절한 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 적절한 착색제, 향료, 안정제 및 비후제를 원하는 대로 첨가하여 제조할 수 있다.
경구 사용에 적절한 수성 서스펜션제는 천연 검, 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및 충분히 공지된 서스펜션화제와 함께 물에 미분된 활성 성분을 분산시키므로써 제조할 수 있다.
또한, 사용직전에 경구 투여할 액제 형태로 전환시키는 고형 제제도 포함된다. 이러한 액상 형태는 용제, 서스펜션제 및 에멀젼제를 포함한다. 이들 제제는 활성 성분 이외에 착색제, 향료, 안정제, 완충제, 인공 감미제, 천연 감미제, 분산제, 비후제 및 가용화제 등을 함유할 수 있다.
표피로의 국소 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 연고, 크림, 로션 또는 경피 패치로 배합할 수 있다. 예를 들면, 연고와 크림은 적절한 비후제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 지성 기재와 함께 배합할 수 있다. 로션은 수성 또는 지성 기재와 함께 배합할 수 있으며, 하나 이상의 에멀젼화제, 안정제, 분산제, 서스펜션화제, 비후제 또는 착색제를 포함한다.
경구에 국소 투여하기에 적절한 배합물은 착향된 기재중에 활성 성분을 포함하는 로젠지(일반적으로 수크로즈 및 아카시아 또는 트래거캔스 고무); 불활성 기재중에 활성 성분을 포함하는 향기나는 알약(젤라틴과 글리세린 또는 수크로즈와 아카시아); 및 적절한 액상 담체중에 활성 성분을 포함하는 경구 세척제를 포함한다.
용제, 에멀젼제 또는 서스펜션제는 통상적인 수단, 예를 들면 적병, 피펫 또는 스프레이를 사용하여 비강에 직접 적용한다. 배합물은 1회 복용량 형태 또는 수회 복용량 형태로 제공될 수 있다. 적강 또는 피펫을 사용하는 수회 복용량 형태의 경우, 용제 또는 서스펜션제의 적절한 예정 부피를 환자에게 투여하여 배합물이 제공될 수 있다. 스프레이의 경우, 예를 들면 계량 분무되는 분무 펌프에 의해 배합물이 제공될 수 있다. 적절한 액상 매질은 물, 프로필렌 글리콜, 다른 약학적으로 허용되는 알코올, 참기름, 땅콩유 및 다른 약학적으로 허용되는 식물성 오일을 포함한다. 일반적으로 활성 화합물은 0.0001 내지 1.0농도%, 바람직하게는 0.025 내지 0.10농도%의 수용액 스프레이로서 투여한다.
호흡로 투여는 클로로플루오로카본(CFC, 예 : 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄), 이산화탄소 또는 기타 적절한 기체와 같은 적절한 추진제로 가압시킨 팩에 활성 성분을 제공한 에어로졸 배합물에 의해 이루어질 수 있다. 또한, 에어로졸은 편의적으로 레시틴과 같은 계면활성제를 포함할 수 있다. 약물의 복용량은 계량된 밸브를 제공하여 조절할 수 있다.
또는, 활성 성분은 건조 분말 형태로 제공할 수 있으며, 예를 들면 락토즈, 전분, 전분 유도체(예: 히드록시프로필메틸 셀룰로즈) 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)과 같은 적절한 분말 기재중 상기 화합물의 분말 혼합물 형태로 제공할 수 있다. 통상적으로, 분말 담체는 비강에서 겔을 형성한다. 분말 조성물은 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 캡슐, 카트릿지(예: 젤라틴의 카트릿지), 또는 발포제 팩중에서 단위 복용 형태로 제공될 수 있다.
비강내 배합물을 비롯한 호흡로 투여용 배합물에서, 화합물은 일반적으로 예를 들면 5㎛ 이하의 작은 입자 크기를 갖는다. 이러한 입자 크기는 미립자화 등과 같은 당해 기술에서 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다.
약학 조성물 또는 배합물은 바람직하게는 단위 복용량 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분 적정량을 함유한 단위 복용량 형태로 나누어진다. 단위 복용량 형태는 포장된 제제일 수 있으며, 포장은 제제의 양을 나누어서 함유하며 예를 들면, 포장된 정제, 캡슐, 및 바이알내 또는 앰플내 분말이다. 또한, 단위 복용량 형태는 캡슐, 정제, 카세제, 또는 로진제 그 자체이거나, 포장 형태의, 이들의 임의의 적절한 수일 수 있다. 이러한 복용량 형태를 제조하는 실제 방법은 공지되어 있거나, 당해 기술의 숙련자들에게 명백히 알려져 있다. 예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 16th Edition, 1980]을 참조한다.
실시예
본 발명은 하기의 예시적인 실시예에 의해 추가로 입증된다. 부 및 %는 달리 기재되어 있지 않는한 중량을 기준으로 한다. 온도는 달리 기재되어 있지 않는한 섭씨 온도이다. 모든 시약은 달리 기재되어 있지 않는한 미국 위스콘신주 밀와우키 소재의 알드리히 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company)사 제품이다. 하기의 제조예 및 실시예는 본 발명을 설명하나, 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.
실시예 1
N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드의 제조방법
N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드
광유중 수소화나트륨(3.5g, 60%)을 헥산으로 세정하여 오일을 제거한 다음, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 40㎖중에 현탁시켰다. 이 혼합물을 빙욕에서 냉각시킨 다음, N,N-디메틸포름아미드 40㎖중 3-아미노페놀 8.0g의 용액으로 적가 처리하였다. 3-아미노페놀을 첨가한 후, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 14시간동안 교반하였다. 혼합물을 다시 빙욕에서 냉각하고, 브로모아세토니트릴 9.2g으로 처리하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 에테르에 붓고, 물로 세척하고, 건조하고, 증발시켜서 (3-아미노페녹시)-아세토니트릴 5.8g을 어두운 오일로서 제공하였다.
(3-아미노페녹시)-아세토니트릴(3.0g)을 피리딘 12㎖에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드 3.47g으로 처리하고, 실온에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 염산으로 세척하고, 물로 세척한 다음, 건조시키고 증발시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트:헥산(3:7)으로 용출시키며 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(3-시아노메톡시페닐)-메탄설폰아미드 3.0g을 제공하였다. 이 생성물의 일분획을 에틸 아세테이트:헥산(3:7)으로부터 결정화하여 융점이 91 내지 92℃인 고형분을 제공하였다.
N-(3-시아노메톡시페닐)-메탄설폰아미드(1.0g)를 클로로포름 20㎖ 및 무수 에탄올(EtOH) 0.25㎖의 혼합물에 용해시켰다. 반응 혼합물을 빙욕에 냉각시키고, 염화수소 기체로 포화시켰다. 혼합물을 천천히 실온이 되게 하고, 16시간동안 교반시켰다. 용매를 증발시켜 2-(3-메탄설포닐아미노페녹시)-아세트이미드산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 1.1g을 제공하였다.
2-(3-메탄설포닐아미노페녹시)-아세트이미드산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(0.8g)를 무수 메탄올(MeOH) 12㎖에 현탁시키고, 에틸렌 디아민 0.16g으로 처리하였다. 실온에서 18시간후, 용매를 증발시켰다. 메탄올:디클로로메탄:수산화암모늄(16:84:0.1)을 용출시키며 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 에테르중 1.0M 염화수소를 첨가하여 염화수소 염으로 전환시켜서 융점이 183 내지 187℃인 N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)페닐]메탄설폰아미드 하이드로클로라이드 0.16g을 제공하였다.
실시예 1A
N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드 일수화물의 제조방법
1. (3-아미노페녹시)아세토니트릴의 제조방법
반응 온도가 25℃를 초과하지 않는 속도로, 테트라하이드로푸란 40㎖/N,N-디메틸포름아미드 12㎖중 3급-부톡시드 칼륨(9.8g)의 용액에 테트라하이드로푸란 16㎖/N,N-디메틸포름아미드 4㎖중 3-아미노페놀(10.0g)의 용액을 첨가하였다. 30분후에, 온도를 25℃ 이하로 유지하면서, 테트라하이드로푸란 12㎖/N,N-디메틸포름아미드 4㎖중 시아노메틸 토실레이트(17.5g)의 용액을 천천히 페녹시드 용액에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 3시간동안 교반하고, 이 때에 TLC 분석은 반응 완료를 나타내었다. 조질의 혼합물을 톨루엔(200㎖) 및 물(200㎖) 사이에서 분배시키고, 수성상을 톨루엔 100㎖로 추출하였다. 유기상을 합하여 1N NaOH와 물로 세척한 다음, 오일(16.0g)로 농축시켰다. 조질의 생성물은 전형적으로 정제없이 다음 단계로 바로 옮겨졌다.
2. N-(3-시아노메톡시페닐)메탄설폰아미드의 제조방법
톨루엔(50㎖)중 조질의 (3-아미노페녹시)아세토니트릴의 용액에 피리딘(6.6㎖)과 메탄설포닐 클로라이드(6.3㎖)를 5℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도까지 가온시켰다. 2시간후, 조질의 생성물 혼합물을 1N 염산(100㎖)과 에틸 아세테이트(100㎖) 사이에서 분배시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출하였다. 유기 용액을 합하여 물로 세척한 다음, 용매를 이소프로판올로 대체시킴과 동시에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 5℃로 냉각시킨후, 백색 결정질 생성물을 수거하고, 저온의 이소프로판올로 세정하고, 건조하여서 N-(3-시아노메톡시페닐)메탄설폰아미드 12.14g(시아노메틸 토실레이트를 기준으로 65.1%)를 제공하였다(HPLC에 의해 99.8% 순도). 이 물질은 임의적으로 이소프로판올로부터 재결정화할 수 있다.
3. N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일-메톡시)페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드 일수화물의 제조방법
온도를 15℃ 미만으로 유지시키며, 염화 수소 기체를 디클로로메탄(60㎖)과 에탄올(3.0㎖)의 혼합물중 N-(3-시아노메톡시페닐)메탄설폰아미드(10.0g)의 현탁액에 8분동안 (포화되기까지) 기포로 주입하였다. 생성된 혼합물을 3시간동안 주위 온도에서 교반하고, 그동안 중간 물질인 이미데이트 에스테르 하이드로클로라이드가 균질 용액으로부터 순식간에 침전하였다. 과량의 염화수소는 질소에 의해 반응 용기로부터 퍼징시키고, 메탄올(60㎖)을 첨가하여 생성된 슬러리를 완전히 용해시켰다. 그 다음, 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 이 용액을 메탄올(200㎖)중 에틸렌 디아민(2.85㎖, 2.56g)의 용액에 15분동안 첨가하였다. 1시간후, 용매를 증류에 의해 이소프로판올과 물(100㎖)의 9:1의 혼합물로 대체하였다. 혼합물을 약 90㎖로 농축시킨후, 생성된 슬러리를 냉각시키고, 결정질 생성물을 수거하였다. 이소프로판올로 세정한후, 고형분을 건조시켜 N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일-메톡시)페닐]메탄설폰아미드 하이드로클로라이드 일수화물 11.97g(86.8% 수율, HPLC에 의해 99.8% 순도)을 제공하였다. 이 물질은 임의적으로 이소프로판올/물 9:1로부터 재결정화될 수 있다.
실시예 1B
에탄설폰산-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-페닐]-아미드 하이드로클로라이드(R=Et), 프로판-1-설폰산[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-페닐]-아미드 하이드로클로라이드(R=n-Pr) 및 N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드(R=C 6 H 5 )의 제조방법
메탄설포닐 클로라이드 대신에 에탄설포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방식으로 융점이 155.7 내지 157.7℃인 에탄설폰산[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-페닐]-아미드-하이드로클로라이드(R=Et)를 제조하였다.
메탄설포닐 클로라이드 대신에 1-프로판설포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방식으로 융점이 129.3 내지 132.9℃인 프로판-1-설폰산[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-페닐]-아미드-하이드로클로라이드(R=n-Pr)를 제조하였다.
메탄설포닐 클로라이드 대신에 벤젠설포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방식으로 융점이 241.5 내지 243.5℃인 N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드(R=C6H5)를 제조하였다.
실시예 2
N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드의 제조방법
N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드
4-메틸-3-니트로페놀(5.0g)(오레곤주 포틀랜드 소재의 티씨아이 아메리카(TCI America)사)과 브로모아세토니트릴 4.70g을 2-부타논 30㎖에 용해시킨 다음, 탄산 칼륨 13.5g을 첨가하고, 혼합물을 교반하고 2시간동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 붓고, 물로 세척하고, 건조하고, 증발시켜서 (4-메틸-3-니트로페녹시)아세토니트릴 6.1g을 갈색 오일로서 수득하였다.
(4-메틸-3-니트로페녹시)-아세토니트릴(6.0g)을 에틸 아세테이트 120㎖에 용해시키고, 염화 주석(II) 이수화물 21.8g으로 처리하고, 이 혼합물을 70℃에서 2시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 중탄산나트륨 포화 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조하고, 증발시켰다. 에틸 아세테이트:헥산(7:3)으로 용출시켜서 실리카겔 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, (3-아미노-4-메틸페녹시)-아세토니트릴 2.7g을 수득하였다.
(3-아미노-4-메틸페녹시)-아세토니트릴(2.6g)을 피리딘 10㎖에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드 2.29g을 첨가하고, 반응 혼합물을 5℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 염산 및 이어서 물로 세척하고, 건조하고, 증발시켜 N-(5-시아노메톡시-2-메틸페닐)-메탄설폰아미드 3.5g을 제공하였다.
N-(5-시아노메톡시-2-메틸페닐)-메탄설폰아미드(3.48g)를 디클로로메탄 70㎖ 및 에탄올 3.5㎖의 혼합물에 용해시켰다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 염화 수소 기체(캘리포니아주 뉴와크 소재의 마테슨(Matheson)사)로 포화시키고, 천천히 실온이 되도록하여 16시간동안 방치하였다. 용매를 증발시켜 2-(4-메틸-3-메탄설포닐아미노페녹시)-아세트이미드산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 5.2g을 제공하였다.
2-(4-메틸-3-메탄설포닐아미노페녹시)-아세트이미드산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(5.2g)를 메탄올 50㎖에 용해시켰다. 이 혼합물에 에틸렌 디아민 1.05g을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 용출 용매로서 에틸 아세테이트:메탄올:이소프로필 아민(92:5:3)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 3.3g의 생성물을 제공하였다. 에테르중 1M 염화수소를 첨가하여 염화수소 염을 제조하고, 생성물을 메탄올:에테르(1:3)로부터 결정화시켜서 융점이 211℃인 N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드 3.3g을 제공하였다.
실시예 2A
N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-클로로-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드(R=Cl) 및 N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-플루오로-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드(R=F)의 제조방법
출발 물질로 4-메틸-3-니트로페놀 대신에 4-클로로-3-니트로페놀을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2에 기재된 방법과 유사한 방식으로 융점이 228.2 내지 228.5℃인 N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-클로로-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드(R=Cl)를 제조하였다.
출발 물질로 (4-메틸-3-니트로페놀 대신에) 4-플루오로-3-니트로페놀(무스(Meurs) 등의 문헌[Tetrahedron, (1991), 47:705]에 기재된 일반적 방법에 따라 제조함)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2에 기재된 방법과 유사한 방식으로 융점이 211.7 내지 212.4℃인 N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-플루오로-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드(R=F)를 제조하였다.
실시예 2B
N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드의 제조방법
출발 물질로 4-메틸-3-니트로페놀 대신에 2-메틸-3-니트로페놀을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2에 기재된 방법과 유사한 방식으로 융점이 236.7 내지 237.3℃인 N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드를 제조하였다.
실시예 2C
N-[6-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸페닐]메탄설폰아미드 하이드로클로라이드의 제조방법
N-[6-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸페닐]메탄설폰아미드 하이드로클로라이드
1. 2,4-디니트로-3-메틸아닐린의 제조방법
마이젠하이머(Meisenheimer) 등의 문헌[Chem. Ber. (1906) 39:2533]에 기재된 방법을 변형시켜 2,4-디니트로-3-메틸아닐린을 제조하였다. 2,6-디니트로톨루엔(55.0g)과 히드록시아민 하이드로클로라이드(55.0g)의 혼합물을 용액이 발생할 때까지 에탄올 1.4ℓ중에서 교반하였다. 2N 수산화칼륨 용액(550㎖)을 한 번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 24시간동안 교반하였다. 물(350㎖)중 염화 암모늄(71g)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(750㎖)와 50% 염화나트륨 포화 용액(500㎖) 사이에서 분배시켰다. 에틸 아세테이트 추출물을 분리시키고, 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 감압하에 증발시켜서 조질의 생성물(52.6g)을 제공하였으며, 이를 우선 에틸 아세테이트:헥산(1:3)으로 용출시킨 다음 에틸 아세테이트:헥산(1:2)으로 용출시켜서 플래시 크로마토그래피하여 융점이 126.7 내지 131.4℃인 생성물 36.0g을 제공하였다.
2. 3-클로로-2,6-디니트로톨루엔의 제조방법
염화 구리(II)(29.5g)와 무수 아세토니트릴(350㎖)을 오버헤드 교반기, 응축기 및 질소 유입구 튜브를 갖춘 1ℓ들이 3목-플라스크에 넣고, 60 내지 65℃까지 가열하였다. 질산 3급-부틸(32.6㎖)을 한 번에 첨가한 다음, 2,4-디니트로-3-메틸아닐린(36.0g)을 수회 나누어서 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 15분동안 더 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 에테르(650㎖)와 6N 염산 용액(650㎖) 사이에서 분배시켰다. 정유 용액을 분리시키고, 염화나트륨 포화 용액(500㎖)으로 세척한 다음, 황산 마그네슘 상에서 건조시켜서 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 물질은 에틸 에테르로 용출시켜서 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피하여 황색 고형분 37.8g을 제공하였다.
3. 4-클로로-2-메틸-3-니트로아닐린의 제조방법
에탄올(350㎖)중 3-클로로-2,6-디니트로톨루엔(18.0g), 시클로헥센(51㎖) 및 10% 목탄상 팔라듐(4.5g)의 혼합물을 환류 온도에서 질소 대기하에 1.5시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트로 여과시킨 다음, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 에테르에 용해시키고, 짧은 실리카 칼럼에 여과시켰다. 에테르를 증발시켜서 오렌지색 고형분 14.8g을 수득하였다.
4. 4-클로로-2-메틸-3-니트로페놀의 제조방법
4-클로로-2-메틸-3-니트로아닐린(20.9g), 물(200㎖) 및 플루오로붕산(86㎖)의 슬러리를 거의 완전한 용액이 발생할 때까지 비점으로 가열한 다음, 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 물(20㎖)중 질산나트륨(8.11g)의 용액을 첨가한 다음, 상기 혼합물에 적가하고, 혼합물을 추가로 30분동안 저온에서 교반하였다. 침전된 디아조늄 염을 여과하고, 소량의 냉수로 세척하였다. 습윤된 디아조늄 염을 물(230㎖), 진한 황산(115㎖) 및 황산 나트륨(35g)의 고온(100 내지 120℃) 용액에 한 번에 첨가하고, 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 에테르(2회에 나누어 700㎖)로 추출하였다. 에테르 추출물을 합하여 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 증발시켜서 조질의 생성물(17.5g)을 제공하고, 이를 메틸렌 클로라이드로 용출시키면서 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여서 황색 고형분 7.6g을 수득하였다.
하기와 같이 페놀을 오베르하우저(Oberhause)의 문헌[J. Org. Chem. (1997) 62: 4504-4506]에 기재된 방법과 유사한 방식으로 2-메틸-3-니트로페놀을 NCS 염소화시켜서 제조하였다.
2-메틸-3-니트로페놀(25.5g), N-클로로숙신이미드(44.5g) 및 트리플루오르메탄설폰산(50.0g)을 무수 아세토니트릴(500㎖)중에서 합하고, 질소 대기하에 75℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 에테르(650㎖)로 희석시키고, 물, 10% 이아황산 나트륨 용액, 물, 마지막으로 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 용매를 증발시켜 조질의 물질을 제공하고, 이를 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피하고 아세톤:헥산(1:9)으로 용출시켜서 황색 고형분 16.8g을 제공하였다.
5. (4-클로로-2-메틸-3-니트로페녹시)아세토니트릴의 제조방법
2-부타논(80㎖)중 4-클로로-2-메틸-3-니트로페놀(7.6g), 브로모아세토니트릴(3.4㎖) 및 탄산칼륨(16.8g)의 혼합물을 2시간동안 질소 대기하에서 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 여과시켜서 염을 제거하였다. 여액을 에틸 에테르(200㎖)로 희석시키고, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 황색 고형분(9.1g)을 제공하였다.
6. (3-아미노-4-클로로-2-메틸페녹시)아세토니트릴의 제조방법
빙초산(90㎖)중 (4-클로로-2-메틸-3-니트로페녹시)아세토니트릴(9.1g)과 아연(분진)(10.5g)의 혼합물을 60 내지 65℃에서 4시간동안 질소 대기하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 에테르(500㎖)와 10% 수산화암모늄 용액(500㎖) 사이에서 분배시켰다. 정유 용액을 분리시키고, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 에틸 아세테이트:헥산(1:4)으로 용출시키면서 잔류물을 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피하여 밝은 황색 오일 4.76g을 제공하였고, 이는 방치하에 결정화되었다.
7. N-(6-클로로-3-시아노메톡시-2-메틸 페닐)메탄설폰아미드의 제조방법
질소 대기하에 (3-아미노-4-클로로-2-메틸페녹시)아세토니트릴(4.76g)을 피리딘(45㎖)에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(2.06㎖)를 적가한 다음, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜서 건조시켜 잔류물을 제공하고, 이를 처음에는 에틸 아세테이트:헥산(1:2)으로, 그 다음에는 에틸 아세테이트:헥산(1:1)으로 용출시키면서 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피하여 모노메실화 생성물과 비스메실화 생성물을 각각 80:20의 혼합물로서 5.36g을 수득하였다. 이 혼합물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
8. N-[6-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸페닐]메탄설폰아미드의 제조방법
에틸렌디아민(5.21g)과 톨루엔(40㎖)을 교반 바아, 질소 유입구 튜브, 격벽 및 추가의 깔때기를 갖춘 200㎖들이 3목-플라스크에 넣었다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 톨루엔 용액(39㎖)중 2.0M 트리메틸알루미늄을 적가한 다음, 실온에서 2시간동안 교반하였다. N-(6-클로로-3-시아노메톡시-2-메틸)메탄설폰아미드(5.36g)를 한 번에 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 환류 온도에서 6시간동안 가열하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 메탄올(150㎖)을 조심스럽게 첨가한 다음, 환류 온도에서 30분동안 가열하고 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 우선 에틸 아세테이트:메탄올:2-프로필아민(40:5:1)으로 용출시키고 이어서 에틸 아세테이트:메탄올:2-프로필아민(40:10:2)로 용출시키면서 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피한 다음, 증발시켜 고형분 4.74g을 제공하였다.
고형분(유리 염기)을 메탄올(50㎖)에 현탁시키고, 에틸 에테르(30㎖)중 1.0M HCl을 신속히 첨가하여 실온에서 1시간동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 소량의 에테르로 세척하고, 건조시켜서 융점이 268.0 내지 269.1℃인 생성물 4.83g을 제공하였다.
실시예 2D
N-[6-브로모-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸페닐]메탄설폰아미드 하이드로클로라이드의 제조방법
염화 구리(II) 대신에 브롬화 구리(II)를 사용하는 것을 제외하고, 상기 N-[6-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸페닐]메탄설폰아미드에 대해 기재한 방법과 유사한 방식으로 융점이 271.5 내지 271.9℃인 N-[6-브로모-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸페닐]메탄설폰아미드를 제조하였다.
실시예 2E
N-[5-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸페닐]메탄설폰아미드 하이드로클로라이드의 제조방법
출발 물질이 반응식 17(실시예 6D)에 기재된 5-클로로-2-메틸-3-니트로아닐린인 것을 제외하고 N-[4-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸페닐]메탄-설폰아미드에 대해 기재한 방법과 유사한 방식으로, 융점이 198.1 내지 199.3℃인 N-[5-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸페닐]메탄설폰아미드를 제조하였다.
실시예 2F
N-[6-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드의 다른 제조방법
N-[6-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드
1. 2-메틸-3-아미노페놀의 제조방법
2-메틸-3-니트로페놀(25g, 0.163mol)을 1ℓ들이 파르(Parr) 수소화 플라스크내에서 무수 에탄올 170㎖에 용해시켰다. 플라스크를 질소로 퍼징시켰다. 10% 목탄상 팔라듐(1.73g, 1.6mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1.5시간동안 파르 장치에서 수소화시켰다(40psi H2). 이 플라스크를 배기시키고, 질소로 퍼징시켰다. 와트만(Whatman) GF/F 필터로 촉매를 여과시켜 제거하였다. 감압에서 에탄올을 제거한 후, 2-메틸-3-아미노페놀 20.1g(100% 수율)을 밝은 갈색 고형분으로서 수득하였다.
2. (2-메틸-3-아미노페녹시)아세토니트릴의 제조방법
2-메틸-3-아미노페놀(20.1g, 0.163mmol)을 메틸에틸케톤(MEK)에 용해시켰다. 탄산 세슘(106g, 0.326mmol)을 수회 나누어서 첨가한 후, 브로모아세토니트릴(29.3g, 0.245mmol)을 30분동안 적가하였다. 혼합물을 14시간동안 실온에서 교반한 다음, 거친 프릿화 깔때기로 여과시켰다. 고형분을 에틸아세테이트(2 x 100㎖)로 세척하고, 세척액과 여액을 합하여 감압하에 농축시켜서 (2-메틸-3-아미노페녹시)아세토니트릴 20.8g(79% 수율)을 수득하였고, 이는 추가의 정제를 필요로 하지 않았다.
3. N-(3-시아노메톡시-2-메틸페닐)-메탄설폰아미드의 제조방법
(3-아미노페녹시)-아세토니트릴로부터 N-(3-시아노메톡시페닐)-메탄설폰아미드를 제조하기위해 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방식으로 N-(3-시아노메톡시-2-메틸페닐)-메탄설폰아미드를 제조하였다.
4. N-(6-클로로-3-시아노메톡시-2-메틸페닐)-메탄설폰아미드의 제조방법
N-(3-시아노메톡시-2-메틸페닐)-메탄설폰아미드(1.87g, 7.78mmol)를 n-부탄올과 사염화탄소(80㎖)의 1:1 혼합물에 현탁시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. t-부틸 하이드로클로라이트(TCl, 0.85g, 7.78mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -4℃에서 밤새 유지한 다음, 실온까지 가온하였다. 감압하에 휘발물을 제거하였다. N-(6-클로로-3-시아노메톡시-2-메틸페닐)-메탄설폰아미드(1.05g, 49% 수율)를 톨루엔으로부터 재결정화시켜서 수득하였다.
5. N-[6-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드
(3-아미노페녹시)아세토니트릴로부터 N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드를 제조하기 위해 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방식으로 N-(6-클로로-3-시아노메톡시-2-메틸페닐)-메탄설폰아미드로부터 N-[6-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드를 제조하였다.
실시예 2G
N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2,6-디메틸페닐]메탄설폰아미드의 제조방법
N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2,6-디메틸페닐]메탄설폰아미드
1. 2,4-디니트로-m-크실렌의 제조방법
2,6-디니트로-m-크실렌을 미국 특허 제 4,564,640호에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
2. 2,4-디메틸-3-니트로아닐린의 제조방법
2,6-디니트로-m-크실렌(11.2g)과 10% 목탄상 팔라듐(620㎎)의 혼합물을 질소 대기하에 트리에틸아민(36㎖)에서 교반하고, 환류 온도까지 가열하였다. 격렬하게 교반하면서 포름산(9.25㎖)을 상기 혼합물에 적가하였다. 첨가후, 혼합물을 추가로 15분동안 환류 온도에서 교반한 다음, 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 증발시켜서 황색 고형분 9.51g을 수득하였다.
3. 2,4-디메틸-3-니트로페놀의 제조방법
2,4-디메틸-3-니트로아닐린(9.5g)을 용액이 발생할 때까지 진한 황산(15.5㎖)과 물(57㎖)의 용액에서 가열한 다음, 실온까지 냉각시켰다. 물(143㎖)을 첨가하고, 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하였다. 물(8㎖)중 질산 나트륨(4.03g)의 용액을 상기 용액에 적가한 다음, 저온에서 추가로 15분동안 교반하였다.
상기 디아조늄 용액을 (얼음 쟈켓된 추가 깔때기를 통해) 진한 황산(60㎖) 및 물(90㎖)의 고온(25 내지 110℃) 용액에 적가하고, 온도를 105 내지 110℃로 유지하도록 적가 속도를 조정하였다. 첨가후, 혼합물을 추가로 15분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트(250㎖)로 3회 추출하였다. 추출물을 합하여 염수로 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 조질의 물질을 실리카상에서 플래시 크로마토그래피시키고, 염화메틸렌으로 용출시켜서 오렌지색 고형분 5.15g을 제공하였다.
4. N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2,6-디메틸페닐]-메탄설폰아미드의 제조방법
출발 물질이 상기에서 수득한 2,4-디메틸-3-니트로페놀인 것을 제외하고, N-[6-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸페닐]메탄-설폰아미드에 대해 기재한 방법과 유사한 방식으로 융점이 216.3 내지 216.8℃인 N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2,6-디메틸페닐]메탄설폰아미드를 제조하였다.
실시예 2H
N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2,4-디메틸페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드의 제조방법
N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2,4-디메틸페닐]메탄설폰아미드 하이드로클로라이드
1. N-(2,4-디메틸페닐)아세트아미드의 제조방법
2,4-디메틸아닐린(10.0g)과 아세트산 무수물(9.26㎖)을 모두 한 번에 합하여 실온에서 2시간동안 교반하였다. 생성된 고형분 덩어리를 에틸 아세테이트(300㎖)에 용해시키고, 0.5M 수산화나트륨 용액, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 백색 고형분 10.5g을 제공하였다.
2. N-(2,4-디메틸-5-니트로페닐)아세트아미드의 제조방법
진한 질산(20㎖)과 진한 황산(20㎖)의 혼합물을 빙-염 욕에서 0℃로 냉각시켰다. 5℃ 미만의 온도로 유지하는 속도로 N-(2,4-디메틸페닐)아세트아미드(9.5g)를 수회 나누어서 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 추가로 1시간동안 저온에서 교반하였다.
반응 혼합물을 교반하에 얼음(500g)에 부은 다음, 에틸 아세테이트(1ℓ)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 증발시켜서 조질의 물질을 제공하고, 이를 에틸 아세테이트:헥산(1:1)으로 용출시키면서 실리카상에서 플래시 크로마토그래피시켜서 밝은 황색 고형분 9.64g을 수득하였다.
3. 2,4-디메틸-5-니트로아닐린의 제조방법
N-(2,4-디메틸-5-니트로페닐)아세트아미드, 물(24㎖), 진한 황산(12㎖) 및 에탄올(120㎖)의 혼합물을 질소 대기하에 4시간동안 환류 온도에서 가열하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(250㎖)와 염수(150㎖) 사이에서 분배시켰다. 염수 용액을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 증발시켜서 조질의 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트:헥산(1:4)으로 용출시키면서 실리카상에서 플래시 크로마토그래피하여 옅은 황색 고형분 4.63g을 수득하였다.
4. N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2,4-디메틸페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드의 제조방법
출발 물질이 상기에서 수득한 2,4-디메틸-5-니트로아닐린인 것을 제외하고, N-[6-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸페닐]메탄-설폰아미드에 대해 기재한 방법과 유사한 방식으로 융점이 219.7 내지 219.9℃인 N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2,4-디메틸페닐]메탄설폰아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 2I
N,N-디메틸-N'-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2,6-디메틸페닐]-설파미드 하이드로클로라이드의 제조방법
출발 물질이 상기에서 수득한 3-아미노-2,4-디메틸페녹시)아세토니트릴, 및 N,N-디메틸설파모닐 클로라이드인 것을 제외하고, N-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2,6-디메틸페닐]메탄-설폰아미드에 대해 상기 기재한 방법과 유사한 방식으로 융점이 227.7 내지 228.1℃인 N,N-디메틸-N'-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2,6-디메틸페닐]-설파미드 하이드로클로라이드를 제조하였다.
실시예 2J
N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-히드록시-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드의 제조방법
N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-히드록시-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드
1. (4-히드록시-페녹시)-아세토니트릴의 제조방법
N,N-디메틸포름아미드 50㎖중 광유(헥산 세척으로 제거되는 오일)중 60% 수소화나트륨 4.36g의 현탁액을 빙욕에서 냉각시키고, N,N-디메틸포름아미드 50㎖중 하이드로퀴논 10g의 용액에 첨가하였다. 기포를 가라앉힌 후, 혼합물을 3시간동안 70℃까지 가열하고, 다시 빙욕에서 냉각시켰다. 브로모아세토니트릴 12.0g을 적가하였다. 첨가후, 빙욕을 제거하고 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 빙수를 첨가하였다. 혼합물을 진한 염산으로 산성화시키고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜서 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/디클로로메탄(3:97)으로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제시키고, (4-히드록시-페녹시)-아세토니트릴 3.86g을 황색 오일로서 수득하였다.
2. (4-히드록시-3-니트로-페녹시)-아세토니트릴의 제조방법
니트로메탄 60㎖에 용해된 (4-히드록시-페녹시)-아세토니트릴 7.5g의 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 70% 질산 3.88㎖을 적가하였다. 45분후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜서 건조시켰다. 조질의 생성물을 에틸 아세테이트/헥산(1:3)으로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 융점이 113.1 내지 114.1℃인 (4-히드록시-3-니트로-페녹시)-아세토니트릴 5.45g을 황색 고형분으로서 수득하였다.
3. (4-벤질옥시-3-니트로-페녹시)-아세토니트릴의 제조방법
(4-히드록시-3-니트로-페녹시)-아세토니트릴 6.0g, N,N-디메틸포름아미드 50㎖, 탄산 칼륨 12.8g 및 브롬화 벤질 5.8g의 균질 혼합물을 22시간동안 70℃에서 교반하에 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 붓고, 물로 세척하고, 1N 수산화나트륨으로 세척하고, 다시 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜서 (4-벤질옥시-3-니트로-페녹시)-아세토니트릴 7.06g을 황갈색 고형분으로서 수득하였다.
4. (3-아미노-4-벤질옥시-페녹시)-아세토니트릴의 제조방법
(4-벤질옥시-3-니트로-페녹시)-아세토니트릴 6.9g, 에틸 아세테이트 200㎖ 및 염화 주석(II) 이수화물 27.4g의 용액을 실온에서 17시간동안 교반하고, 에틸 아세테이트에 붓고, 중탄산나트륨 포화 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜서 (3-아미노-4-벤질옥시-페녹시)-아세토니트릴 6.0g을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
5. N-(2-벤질옥시-5-시아노메톡시-페닐)-메탄설폰아미드의 제조방법
(3-아미노-4-벤질옥시-페녹시)-아세토니트릴 5.9g과 피리딘 24㎖의 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드 3.46g으로 적가 처리하고, 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 물 5㎖로 처리하고, 빙욕을 제거하고, 실온에서 30분동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 얼음을 첨가하고, 진한 염산으로 산성화시키고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(2:5)으로 용출시키면서 실리카겔상에서 정제시키고, N-(2-벤질옥시-5-시아노메톡시-페닐)-메탄설폰아미드 3.57g을 크림색 고형분으로서 수득하였다.
6. N-[2-벤질옥시-5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-페닐]-메탄설폰아미드의 제조방법
톨루엔 20㎖중 에틸렌 디아민 1.49g의 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 톨루엔중 2M 트리메틸알루미늄 12.4㎖의 용액을 천천히 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. N-(2-벤질옥시-5-시아노메톡시-페닐)-메탄설폰아미드 2.73g과 톨루엔 40㎖의 혼합물을 상기 착체로 처리하고, 14시간동안 125℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석키고, 과량의 시약을 메탄올로 분해하여 셀라이트 필터로 여과시키고 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올/이소프로필 아민(96:2:2)으로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-[2-벤질옥시-5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-페닐]-메탄설폰아미드 1.43g을 백색 고형분으로 수득하였다.
7. N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-히드록시-페닐]-메탄설폰아미드의 제조방법
메탄올 40㎖중 N-[2-벤질옥시-5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-페닐]-메탄설폰아미드 900㎎의 용액을 포름산 암모늄 900㎎과 펄맨(Pearlman) 촉매(20% 팔라듐) 450㎎으로 처리하고, 환류 온도에서 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 촉매를 여과하고, 혼합물을 증발시켜 건조시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트/메탄올/이소프로필 아민(85:10:5)으로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 유리 염기 404㎎을 수득하고, 이를 융점이 202.5 내지 202.9℃인 염, 즉 N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-히드록시-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다.
실시예 2K
N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-3-클로로-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드의 제조방법
N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-3-클로로-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드
1. (3,5-디니트로페녹시)-아세토니트릴의 제조방법
3,5-디니트로페놀(15.0g)과 브로모아세토니트릴 10.75g을 2-부타논 85㎖에 용해시키고, 이 용액을 탄산 칼륨 33.78g으로 처리하였다. 균질 혼합물을 교반시키고, 70℃에서 5시간동안 가열하고, 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트에 붓고, 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/헥산(3:1)으로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (3,5-디니트로페녹시)-아세토니트릴 11.24g을 밝은 황색 고형분으로서 수득하였다.
2. (3-아미노-5-니트로-페녹시)-아세토니트릴의 제조방법
(3,5-디니트로페녹시)-아세토니트릴(12.5g)을 따뜻한 아세트산 150㎖에 용해시키고, 철 분말 9.4g을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 발열 반응이 발생할 때 50℃까지 가열하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 빙수에 붓고, 여과시키고, 고형 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜서 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 칼럼으로 정제하여 (3-아미노-5-니트로-페녹시)아세토니트릴 7.76g을 황색 고형분으로서 수득하였다.
3. (3-클로로-5-니트로-페녹시)-아세토니트릴의 제조방법
아세토니트릴 100㎖과 질산 3급-부틸 10㎖중 염화 구리(II) 9.05g의 어두운 현탁액을 교반하고, 60℃까지 가열하였다. 이 혼합물에 아세토니트릴 100㎖중 (3-아미노-5-니트로-페녹시)-아세토니트릴 10.84g의 용액을 첨가하였다. 60℃에서 15분후, 용매를 증발시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (3-클로로-5-니트로-페녹시)-아세토니트릴 9.89g을 크림색 고형분으로서 수득하였다.
4. (3-아미노-5-클로로-페녹시)-아세토니트릴의 제조방법
에틸 아세테이트 150㎖중 (3-클로로-5-니트로-페녹시)-아세토니트릴 8.23g의 따뜻한 용액을 염화 주석(II) 이수화물 34.9g으로 처리하고, 이 용액을 70℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜서 건조시켰다. 잔류물을 용매로서 에틸 아세테이트/헥산(35:65)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 크림색 고형분인 (3-아미노-5-클로로-페녹시) 4.42g을 수득하였다.
5. N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-3-클로로-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드의 제조방법
출발 물질이 (3-아미노-5-클로로-페녹시)-아세토니트릴인 것을 제외하고, 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방식으로 융점이 176.5 내지 180.5℃인 N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-3-클로로-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드를 제조하였다.
실시예 2L
N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-5-플루오로-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드의 제조방법
드기오르기(Degiorgi) 등의 문헌[Bull. Soc. Chim. Fr. (1937) 1636]에 따라 제조된 3-플루오로-5-니트로-페놀을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방식으로 융점이 203.2 내지 204.2℃인 N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-5-플루오로-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드를 제조하였다.
실시예 2M
N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-5-메틸-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드
네빌(Nevile) 등의 문헌[Chem. Ber. (1992) 15: 2986]에 따라 제조된 3-메틸-5-니트로-페놀을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방식으로 융점이 207.8 내지 208.6℃인 N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-5-메틸-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드를 제조하였다.
실시예 2N
N-[6-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드의 다른 제조방법
1. 3-아미노-4-클로로-o-크레졸의 제조방법
무수 메탄설폰산(300㎖)중 3-아미노-o-크레졸(60g)의 교반된 용액에 N-클로로숙신이미드(63.8g을 5회에 걸쳐)를 2시간 10분동안 첨가하고, 냉각 욕을 사용하여 온도를 10 내지 12℃로 유지하였다. 어두운 혼합물을 밤새 교반하고, 실온까지 가온시켰다. 그 다음, 이를 교반하에 물 1000㎖에 첨가하였다(최종 온도는 약 51℃). 진한 수산화암모늄(370㎖)을 교반하에 첨가하고 냉각 욕을 사용하여 온도를 50 내지 60℃로 유지하였다. 50 내지 53℃에서 첨가가 완료될 무렵에 생성물이 결정화되었다. 생성물 슬러리를 빙욕 온도로 냉각시키고 1시간동안 방치하였다. 여과시키고 빙수로 세척하고 진공에서 50℃로 건조시켜서 70.5% 수율로 단리시킨 생성물은, 상대적인 반응 인수로 보정한 면적 평준화 HPLC에 의해 98.44% 순도이었다. 이는 6-클로로 이성체 0.8%와 4,6-디클로로 불순물 0.68%만을 함유하였다. 목탄 처리하여 이소프로판올-물로부터 재결정화시켜서 HPLC에 의한 99.67% 순도의 정제된 생성물(융점 143 내지 144℃)을 94% 회수하였다.
2. (2-메틸-3-아미노-4-클로로페녹시)아세토니트릴의 제조방법
반응 온도가 25℃를 넘지 않는 속도로, 테트라하이드로푸란(THF)/N,N-디메틸포름아미드(DMF) 4:1중 3급-부톡시드 칼륨(KOtBu)의 용액에 동일한 용매계(20㎖)중 3-아미노-4-클로로-o-크레졸(10.0g)의 용액을 첨가하였다. 30분후, 온도를 25℃ 이하로 유지하면서 테트라하이드로푸란(THF)/N,N-디메틸포름아미드(16㎖)중 시아노메틸 토실레이트(13.00g)의 용액을 페녹시드 용액에 천천히 첨가하였다. 생성된 슬러리를 3시간동안 교반하고, 이때 TLC 분석은 반응 완료를 나타내었다. 조질의 혼합물을 톨루엔(100㎖)과 물(100㎖) 사이에서 분배시키고, 수성상을 톨루엔 50㎖로 추출하였다. 유기물을 합하여 1N NaOH와 물로 세척한 다음, 오일(11.81g, 조질의 수율 97.6%)로 농축시켰다. 조질의 생성물은 정제없이 바로 다른 단계로 옮겨졌다. 또는, 생성물은 톨루엔과 시클로헥산의 혼합물로부터 재결정화되어서 옅은 황갈색 결정질 고형분(HPLC에 의해 98% 이상의 순도)을 제공하였다.
3. N-(6-클로로-3-시아노메톡시-2-메틸페닐)-메탄설폰아미드의 제조방법
톨루엔(PhMe)(60㎖)중 조질의 (2-메틸-3-아미노-4-클로로페녹시)아세토니트릴(11.53g)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(MsCl)(4.5㎖, 6.7g)를 첨가하고, 생성된 용액을 35 내지 40℃로 가온하였다. 그 다음, 피리딘(4.7㎖, 4.6g)을 천천히 2시간동안 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고 24시간동안 교반시켰다. 그 다음, 조질의 생성물 혼합물을 1N 염산(100㎖), 및 에틸아세테이트(300㎖)와 테트라하이드로푸란(100㎖)의 혼합물 사이에서 분배시켰다. 유기상을 물로 세척한 다음, 약 200㎖로 농축시켜서 목적하는 생성물을 결정화시켰다. 백색 결정질 생성물을 수거하여, 톨루엔으로 세정하고, 건조시켜서 N-(6-클로로-3-시아노메톡시-2-메틸페닐)-메탄설폰아미드 10.40g(수율 65.1%)(HPLC에 의해 97% 이상의 순도)을 수득하였다. 이 물질은 임의적으로 이소프로판올로부터 재결정화할 수 있다.
4. N-[6-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일-메톡시)-2-메틸페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드의 제조방법
염화수소 기체를 디클로로메탄(100㎖)과 에탄올(2.5㎖)의 혼합물중 N-(6-클로로-3-시아노메톡시-2-메틸페닐)-메탄설폰아미드(10.0g)의 현탁액에 5분동안 (포화될 때까지) 주입하고 온도를 15℃ 미만으로 유지하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2시간동안 교반하고, 그 동안 중간물질인 이미데이트 에스테르 하이드로클로라이드가 침전한다. 과량의 염화수소는 질소를 사용하여 반응 용기로부터 퍼징시키고, 메탄올(40㎖)을 첨가하여 생성된 슬러리를 완전히 용해시켰다. 그 다음, 이 용액을 메탄올(40㎖)중 에틸렌 디아민(2.4㎖, 2.2g)의 용액에 15분동안 첨가하고 온도를 25℃ 미만으로 유지시켰다. 목적하는 생성물의 염이 반응 혼합물로부터 5분 이내에 자발적으로 침전하기 시작하였다. 1시간후, 증류에 의해 용매를 이소프로판올:물(100㎖)의 4:1 혼합물로 대체하였다. 혼합물을 약 90㎖로 농축시킨후, 생성된 슬러리를 냉각시키고, 결정질 생성물을 수거하였다. 이소프로판올로 세정한후, 고형분을 건조시켜 N-[6-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드(68.3% 수율, HPLC로 98.6% 순도) 8.69g을 수득하였다. 이 물질은 임의적으로 이소프로판올/물 4:1로부터 재결정화될 수 있다.
실시예 3
N-[3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드의 제조방법
N-[3-(3H-이미다졸-4-일메틸)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드
1-클로로메틸-2-메틸-3-니트로-벤젠(25g)을 N,N-디메틸포름아미드 125㎖에 용해시켰다. 이 혼합물에 시안화 나트륨(켄터키주 파리스 소재의 말린크로트(Mallinckrodt)사) 10.89g과 요오드화 나트륨(말린크로트사) 0.4g을 첨가하고, 균질 혼합물을 80℃에서 21시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에테르에 붓고, 물로 수회 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용출시키면서 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제시켜서 (2-메틸-3-니트로-페닐)-아세토니트릴 16.83g을 크림색 고형분으로 수득하였다.
(2-메틸-3-니트로-페닐)-아세토니트릴(16.6g)을 에틸 아세테이트 400㎖에 용해시키고, 10% 탄소상 팔라듐(데그사(Degussa) 유형) 0.83g을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간동안 수소 50Ib/in2하에 파르 진동기위에 놓았다. 촉매를 여과시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(2:3)으로 용출시키면서 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (3-아미노-2-메틸-페닐)-아세토니트릴 11.1g을 백색 고형분으로서 수득하였다.
(3-아미노-2-메틸-페닐)-아세토니트릴(11.1g)을 피리딘 80㎖에 용해시켰다. 이 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드 11.3g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙욕으로부터 제거하고, 실온에서 30분동안 교반하고, 물 10㎖을 첨가하고, 혼합물을 30분동안 교반하고, 에틸 아세테이트(EtOAc)에 붓고, 찬 염산으로 세척하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜서 N-(3-시아노메틸-2-메틸-페닐)-메탄설폰아미드 16.1g을 밝은 황색 고형분으로서 수득하였다.
N-(3-시아노메틸-2-메틸-페닐)-메탄설폰아미드(3.75g)를 무수 테트라하이드로푸란 50㎖에 용해시키고, 질소 대기하에 빙욕에서 냉각시켰다. 이 혼합물에 1M 테트라하이드로푸란중 수소화 디이소부틸알루미늄(DIBAL) 67㎖을 첨가하였다. 이 혼합물을 5℃에서 75분동안 교반하였다. 과량의 시약을 메탄올로 분해시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 처리하고, 찬 1M 염산으로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 메탄올:디클로로메탄(5:95)으로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-[2-메틸-3-(2-옥소-에틸)-페닐]-메탄설폰아미드 1.1g을 황색 오일로서 수득하였다.
N-[2-메틸-3-(2-옥소-에틸)-페닐]-메탄설폰아미드(1.08g)를 무수 에탄올 30㎖에 용해시키고, (p-톨릴설포닐)-메틸 이소시아나이드(TosMIC) 1.02g와 시안화 나트륨 23㎎을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간동안 교반하였다. 침전된 고형분을 여과하여 N-[2-메틸-3-[4-(톨루엔-4-설포닐)-4,5-디하이드로-옥사졸-5-메틸-페닐]-메탄설폰아미드 1.24g을 황갈색 고형분으로서 수득하였다.
N-{2-메틸-3-[4-(톨루엔-4-설포닐)-4,5-디하이드로-옥사졸-5-메틸]-페닐}-메탄설폰아미드(1.2g)를 2-프로판올중 2M 암모니아 15㎖에 현탁시키고, 밀봉된 튜브에 넣고 100℃에서 5시간동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 메탄올:디클로로메탄(5:95)으로 용출시키면서 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물 437㎎을 수득하고, 이를 에탄올로부터 재결정화시켜서 융점이 223.8 내지 224.4℃인 N-[3-(3H-이미다졸-4-일메틸)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드 249㎎을 제공하였다.
실시예 3A
N-[3-(3H-이미다졸-4-일메틸)-2,5-디메틸-페닐]-메탄설폰아미드 옥살레이트의 제조방법
윈체스터(Winchester) 등의 문헌[J. Heterocyclic Chemistry(1975) 12:547]에 기재된 방법에 따라 제조된 1-클로로메틸-2,5-디메틸-3-니트로-벤젠을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고, 실시예 3에 기재된 방법과 유사한 방식으로 융점이 181.1 내지 182.9℃인 N-[3-(3H-이미다졸-4-일메틸)-2,5-디메틸-페닐]-메탄설폰아미드 옥살레이트를 제조하였다.
실시예 4
N-[5-(3H-이미다졸-4-일메틸)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드의 제조방법
N-[5-(3H-이미다졸-4-일메틸)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드
4-클로로메틸-1-메틸-2-니트로-벤젠(5g)을 아세톤 50㎖에 용해시키고, 브롬화 리튬 23.4g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 18시간동안 가열하였다. 용매를 증발시켜서 제거하고, 잔류물을 헥산으로 적정하여 4-브모로메틸-1-메틸-2-니트로-벤젠 5.3g을 황갈색 고형분으로서 수득하였다.
느고친도(Ngochindo)의 문헌[J. Chem. Soc. Perkin Trans. (1990) 1:1645]에 기재된 바와 같이 제조된 2-(3급-부틸-디메틸-실릴)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-설폰산 디메틸아미드(5.03g)를 무수 테트라하이드로푸란 100㎖에 용해시키고, 드라이아이스-아세톤 욕에서 -78℃로 냉각시키고, 헥산중 1.6M n-부틸리튬 11.9㎖을 상기 혼합물에 첨가하였다. -78℃에서 1시간후, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(THF) 25㎖에 용해된 4-브로모메틸-1-메틸-2-니트로-벤젠 5.0g으로 적가 처리하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반한 다음, 밤새 실온이 되도록 하였다. 이 혼합물을 포화 염화암모늄으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 합하여 염화나트륨으로 세척하고, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트:헥산(1:4)으로 용출시켜서 2-(3급-부틸-디메틸-실릴)-5-(4-메틸-3-니트로-벤질)-이미다졸-1-설폰산 디메틸아미드 2.39g을 황색 오일로서 수득하였다.
2-(3급-부틸-디메틸-실릴)-5-(4-메틸-3-니트로-벤질)-이미다졸-1-설폰산 디메틸아미드(2.32g)를 에틸 아세테이트 125㎖에 용해시키고, 10% 목탄상 팔라듐(Pd/C) 0.50g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간동안 44Ib/in2하에 파르 진동기상에서 수소화시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산(1:3)으로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5-(3-아미노-4-메틸-벤질)-2-(3급-부틸-디메틸-실릴)-이미다졸-1-설폰산 디메틸아미드 1.05g을 백색 고형분으로서 수득하였다.
5-(3-아미노-4-메틸-벤질)-2-(3급-부틸-디메틸-실릴)-이미다졸-1-설폰산 디메틸아미드(1.02g)를 피리딘 7㎖에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드 0.34g를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간동안 교반시킨후, 물 2㎖을 첨가하고, 혼합물을 증발시켜 소량이 되게 하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜서 갈색 오일 0.85g을 남겼다. 잔류물을 메탄올 25㎖에 용해시키고, 6M 염산 2㎖로 처리하고, 16시간동안 70℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트:메탄올:이소프로필 아민(92:5:3)으로 용출시키면서 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물 0.42g을 수득하고 이를 에탄올로부터 결정화시켜 융점이 170.1 내지 170.4℃인 N-[5-(3H-이미다졸-4-일메틸)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드 0.31g를 수득하였다.
실시예 5
N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드의 제조방법
N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드
1-클로로메틸-3-니트로-벤젠(5g)과 시안화 나트륨 4.28g을 물 15㎖과 디옥산 50㎖의 혼합물에 용해시키고, 2상 혼합물을 12시간동안 100℃까지 가열시켰다. 증발에 의해 디옥산을 제거하고, 수용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산(1:4)으로 용출시키면서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 융점이 51.7 내지 52.7℃인 (3-니트로-페닐)-아세토니트릴 2.86g을 황갈색 고형분으로서 수득하였다.
(3-니트로-페닐)-아세토니트릴(2.79g)을 에틸 아세테이트 50㎖에 용해시키고, 이 혼합물을 염화 주석(II) 이수화물 19.5g으로 처리하고, 실온에서 72시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 중탄산 나트륨 포화 용액으로 처리하고, 분리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하고, 건조하고, 증발시켜서 (3-아미노-페닐)-아세토니트릴 2.1g을 황갈색 고형분으로서 수득하였다.
(3-아미노-페닐)-아세토니트릴(2.9g)을 피리딘 8㎖에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드 2.6g으로 처리하고, 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염산 및 이어 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜서 N-(3-시아노메틸-페닐)-메탄설폰아미드 2.6g을 크림색 고형분으로 수득하였다.
N-(3-시아노메틸-페닐)-메탄설폰아미드(1.5g)를 디클로로메탄 50㎖과 에틸 알코올 0.49㎖에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. 포화 용액이 형성될 때까지 염화수소 기체를 기포로 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 5℃에서 교반한 다음, 실온에서 14시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 2-(3-메탄설포닐아미노페닐)-아세트이미드산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 2.2g을 백색 고형분으로서 수득하였다.
2-(3-메탄설포닐아미노-페닐)-아세트이미드산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(2.1g)를 에틸 알코올 30㎖에 용해시키고, 에틸렌 디아민 0.51g으로 처리하고, 실온에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메틸 알코올:디클로로메탄(15:85)으로 용출시키면서 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여서 유리 염기를 제공하고, 이를 에테르중 1M 염화수소를 첨가하여 융점이 194.8 내지 195.2℃인 염화수소 염인 N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드로 전환시켰다.
실시예 5A
N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드의 제조방법
출발 물질이 1-클로로메틸-2-메틸-3-니트로-벤젠인 것을 제외하고, 실시예 5에 기재된 방법과 유사한 방식으로 융점이 185.3 내지 185.5℃인 N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드를 제조하였다.
실시예 5B
N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드의 제조방법
출발 물질이 1-클로로메틸-4-메틸-3-니트로-벤젠인 것을 제외하고, 실시예 5에 기재된 방법과 유사한 방식으로 융점이 262 내지 263℃인 N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드를 제조하였다.
실시예 5C
N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-5-메틸-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드의 제조방법
마코자(Makosza) 등의 문헌[Tetrahedron (1984) 40:1863]에 기재된 방법에 따라 제조된 1-브로모메틸-3-메틸-5-니트로-벤젠을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고, 실시예 5에 기재된 방법과 유사한 방식으로 융점이 182.9 내지 183.4℃인 N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-5-메틸-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드를 제조하였다.
실시예 5D
N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2,6-디메틸-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드의 제조방법
골드스타인(Goldstein) 등의 문헌[J. Org. Chem. (1984) 49:1613]에 기재된 방법에 따라 제조된 1-클로로메틸-2,4-디메틸-3-니트로-벤젠을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고, 실시예 5에 기재된 방법과 유사한 방식으로 융점이 245 내지 245.7℃인 N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2,6-디메틸-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드를 제조하였다.
실시예 5E
N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2,5-디메틸-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드의 제조방법
윈체스터 등의 문헌[J. Het. Chem. (1975) 12:547]에 기재된 방법에 따라 제조된 1-클로로메틸-2,5-디메틸-3-니트로-벤젠을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고, 실시예 5에 기재된 방법과 유사한 방식으로 융점이 177 내지 178.5℃인 N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2,5-디메틸-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드를 제조하였다.
실시예 5F
N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2,4-디메틸-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드의 제조방법
N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2,4-디메틸-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드
니트로메탄 350㎖에 용해된 2,6-디메틸벤조산(15g)을 빙욕에서 냉각시키고, 70% 질산 18.9㎖로 처리한 다음 진한 황산 14㎖로 처리하였다. 상기 욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 22시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 수회 물로 세척한 다음, 건조시키고, 증발시켜서 융점이 115.9 내지 116.5℃인 2,6-디메틸-3-니트로벤조산 17.2g을 수득하였다.
2,6-디메틸-3-니트로벤조산(10g)을 무수 테트라하이드로푸란 100㎖에 용해시키고, 테트라하이드로푸란중 1M 보란 165㎖을 첨가하였다. 이 혼합물을 75℃까지 4시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 과량의 시약을 물을 사용하여 천천히 분해시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 처리하고, 1M 염산으로 세척한 다음, 물로 세척하고, 증발시켜서 융점이 94.5 내지 96.1℃인 (2,6-디메틸-3-니트로-페닐)-메탄올 8.71g을 수득하였다.
(2,6-디메틸-3-니트로-페닐)-메탄올(7.3g)을 디클로로메탄 73㎖에서 용해시키고, 피리딘 3.6㎖을 첨가하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 삼브롬화 인산 12.3g을 첨가하고, 5℃에서 30분동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 염수로 2회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 건조하여서 조질의 2-브로모메틸-1,3-디메틸-4-니트로-벤젠 8.3g을 크림색 고형분으로서 수득하였다.
2-브로모메틸-1,3-디메틸-4-니트로-벤젠을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고, 실시예 5에 기재된 방법과 유사한 방식으로 융점이 107 내지 124℃인 N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2,4-디메틸-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드를 제조하였다.
실시예 5G
N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-플루오로-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드의 제조방법
N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-플루오로-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드
태양 램프 아래에서 150℃의 1-플루오로-4-메틸-2-니트로-벤젠(10g)의 교반된 용융물에 5시간동안 브롬 3.65㎖을 천천히 첨가하였다. 갈색 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 헥산 125㎖에 부었다. 빙욕에서 냉각시키고, 여과시키고, 4-브로모메틸-1-플루오로-2-니트로-벤젠 10.1g을 백색 결정으로 수득하였다.
4-브로모메틸-1-플루오로-2-니트로벤젠을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고 실시예 5에 기재된 방법과 유사한 방식으로 융점이 205.2 내지 205.7℃인 N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-플루오로-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드를 제조하였다.
실시예 5H
N-[3-(3,4-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-4-플루오로-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드의 제조방법
오닐(O'Neill) 등의 문헌[J. Med. Chem. (1994) 37 : 1362]에 기재된 방법에 따라 제조된 2-브로모메틸-1-플루오로-4-니트로-벤젠을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고, 실시예 5에 기재된 방법과 유사한 방식으로 융점이 245.4 내지 245.7℃인 N-[3-(3,4-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-4-플루오로-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드를 제조하였다.
실시예 5I
N-[2-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드의 제조방법
우님(Uneme) 등의 문헌[Biosci. Biotechnol. Biochem. (1992) 56 : 2023]에 기재된 방법에 따라 제조된 1-브로모메틸-2-클로로-3-니트로벤젠을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고, 실시예 5에 기재된 방법과 유사한 방식으로 융점이 199.9 내지 201.0℃인 N-[2-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드를 제조하였다.
실시예 5J
N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-클로로-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드의 제조방법
켈리(Kelly) 등의 문헌[J. Med. Chem. (1989) 32 : 1757]에 기재된 방법에 따라 제조된 4-브로모메틸-1-클로로-2-니트로벤젠을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고, 실시예 5에 기재된 방법과 유사한 방식으로 융점이 238.9 내지 240.4℃인 N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-클로로-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드를 제조하였다.
실시예 5K
N-[3-브로모-5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드의 제조방법
N-[3-브로모-5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드
빙욕내의 진한 황산 100㎖중 4-브로모-2-메틸-6-니트로-페닐아민 10g의 용액을 물 10㎖중 질산나트륨 3.58g으로 적가 처리하고 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 그 다음, 혼합물을 산화 구리(I) 6.81g와 차아인산 31.4㎖로 1시간동안 동시에 처리하였다. 빙수에 붓고, 에테르로 추출하고, 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(9:1)으로 용출시키면서 실리카겔상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-브로모-3-메틸-5-니트로벤젠 7.73g을 수득하였다.
사염화탄소 100㎖중 1-브로모-3-메틸-5-니트로-벤젠 7.68g, N-브로모숙신이미드 6.64g 및 벤조일 퍼옥시드 86㎎의 용액을 90℃까지 16시간동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 증발시켜서 부분적으로 결정화된 갈색 오일인 조질의 1-브로모-3-브로모메틸-5-니트로벤젠 11g을 수득하였다. 이 오일을 정제하지 않고 사용하였다.
1-브로모-3-브로모메틸-5-니트로벤젠을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고, 실시예 5에 기재된 방법과 유사한 방식으로 융점이 216.9 내지 217.5℃인 N-[3-브로모-5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드를 제조하였다.
실시예 5L
N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-메톡시-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드의 제조방법
N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-메톡시-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드
N,N-디메틸포름아미드 200㎖중 2-히드록시-3-니트로-벤조산 15g의 용액을 요도메탄 58.1g과 탄산 칼륨 56.6g으로 처리하고, 생성된 균질 혼합물을 교반하고 20시간동안 45℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에테르에 붓고, 물로 세척하고, 탄산 나트륨 포화 용액으로 세척하고, 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜서 2-메톡시-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르 14.2g를 오일로서 수득하였고, 이를 백색 고형분으로 결정화시켰다.
3급-부탄올 245㎖중 2-메톡시-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르 14.0g의 용액을 수소화붕소 나트륨 6.75g으로 처리하고, 균질 혼합물을 80℃까지 가열하였다. 메탄올(62㎖)을 천천히 2시간동안 적가하였다. 80℃에서 3시간후, 용매를 40℃에서 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물로 처리하고, 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (2-메톡시-3-니트로-페닐)-메탄올 8.3g을 갈색 고형분으로서 수득하였다.
디클로로메탄 140㎖과 피리딘 5.5㎖에 용해된 (2-메톡시-3-니트로-페닐)-메탄올 14.7g의 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 삼브롬화 인산 6.48㎖을 천천히 첨가하였다. 5℃에서 45분후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 건조시켰다. 에틸 아세테이트/헥산(5:95)으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 1-브로모메틸-2-메톡시-3-니트로벤젠 7.3g을 황색 고형분으로서 수득하였다.
1-브로모메틸-2-메톡시-3-니트로벤젠을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고, 실시예 5에 기재된 방법과 유사한 방식으로 융점이 207.6 내지 208.1℃인 N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-메톡시-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드를 제조하였다.
실시예 5M
N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-메톡시-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드의 제조방법
소스미쓰(Shoesmith) 등의 문헌[J. Chem. Soc. (1924) 125 : 1317]에 기재된 방법에 따라 제조된 4-브로모메틸-1-메톡시-2-니트로벤젠을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고, 실시예 5에 기재된 방법과 유사한 방식으로 융점이 201.2 내지 201.5℃인 N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-메톡시-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드를 제조하였다.
실시예 5N
N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-히드록시-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로브로마이드의 제조방법
N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-히드록시-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로브로마이드
디클로로메탄 24㎖중 N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-메톡시-페닐]-메탄설폰아미드(유리 염기) 420㎎의 용액을 빙욕에서 냉각시키고 1M 디클로로메탄중 삼브롬화 붕소 10.3㎖로 처리하였다. 빙욕을 제거하고, 실온에서 3시간동안 교반하고, 메탄올을 첨가하고, 증발시켰다. 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄(85:5:3)으로 용출시키면서 잔류물을 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 에탄올/에테르로부터 재결정화시켜서 융점이 209 내지 209.5℃인 N-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-히드록시-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로브로마이드 58㎎를 수득하였다.
실시예 5O
N-[3-클로로-5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-메틸페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드
1. 3-아미노-4-메틸-5-니트로벤조산의 제조방법
5-클로로-2-메틸-1,3-디니트로페닐아민으로부터 5-클로로-2-메틸-3-니트로페닐아민을 제조하기 위해 실시예 6D에 기재된 방법과 유사한 방식으로 4-메틸-3,5-벤조산으로부터 3-아미노-4-메틸-5-니트로벤조산을 제조하였다.
2. 3-클로로-4-메틸-5-니트로 벤조산의 제조방법
2,4-디니트로-3-메틸 아닐린으로부터 3-클로로-2,6-디니트로톨루엔을 제조하기 위해 실시예 24에 기재된 방법과 유사한 방식으로 3-아미노-4-메틸-5-니트로벤조산으로부터 3-클로로-4-메틸-5-니트로 벤조산을 제조하였다.
3. (3-클로로-4-메틸-5-니트로페닐) 메탄올의 제조방법
3-클로로-4-메틸-5-니트로 벤조산 4.2g을 무수 THF 20㎖에 용해시키고, 이 용액을 0℃까지 냉각시켰다. BH3-THF(28㎖) 용액을 2㎖ 분획으로 첨가하였다. 1시간후, 반응 혼합물을 얼음 100g을 함유한 NaHCO3 포화 용액에 부었다. 혼합물을 에테르(3 x 75㎖)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 갈색 오일을 톨루엔중 용액으로서 SiO2 칼럼에 적용시키고, 헥산중 25% 에틸 아세테이트로 용출시켜서 (3-클로로-4-메틸-5-니트로페닐)메탄올 1.96g을 수득하였다.
4. 5-브로모메틸-1-클로로-2-메틸-3-니트로벤젠의 제조방법
N-메탄설포닐-6-히드록시메틸 인돌로부터 N-메탄설포닐-6-브로모메틸인돌을 제조하기 위한 실시예 10에 기재된 방법과 유사한 방식으로, (3-클로로-4-메틸-5-니트로페닐)메탄올로부터 5-브로모메틸-1-클로로-2-메틸-3-니트로벤젠을 제조하였다.
5. (3-클로로-4-메틸-5-니트로페닐) 아세토니트릴의 제조방법
N-메탄설포닐-6-브로모메틸 인돌로부터 N-메탄설포닐-6-시아노메틸 인돌을 제조하기 위한 실시예 10과 유사한 방식으로, 5-브로모메틸-1-클로로-2-메틸-3-니트로벤젠으로부터 (3-클로로-4-메틸-5-니트로페닐) 아세토니트릴을 제조하였다.
6. (3-아미노-5-클로로-4-메틸페닐) 아세토니트릴의 제조방법
(4-메틸-3-니트로페녹시)아세토니트릴로부터 (3-아미노-4-메틸페녹시)아세토니트릴을 제조하기 위한 실시예 2와 유사한 방식으로, (3-클로로-4-메틸-5-니트로페닐) 아세토니트릴로부터 (3-아미노-5-클로로-4-메틸페닐) 아세토니트릴을 제조하였다.
7. N-(3-클로로-5-시아노메틸-2-메틸페닐)메탄설폰아미드의 제조방법
상기 식에서 Ms는 CH3SO2 이다.
(3-아미노페녹시)아세토니트릴로부터 N-(3-시아노메톡시페닐)메탄설폰아미드를 제조하기 위한 실시예 1과 유사한 방식으로 (3-아미노-5-클로로-4-메틸페닐)아세토니트릴로부터 N-(3-클로로-5-시아노메틸-2-메틸페닐)메탄설폰아미드를 제조하였다.
8. N-[3-클로로-5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-메틸페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드의 제조방법
상기 식에서 Ms는 CH3SO2이다.
(3-아미노페녹시)아세토니트릴로부터 N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-페닐]메탄설폰아미드 하이드로클로라이드를 제조하기 위한 실시예 1과 유사한 방식으로 N-(3-클로로-5-시아노메틸-2-메틸페닐)-메탄설폰아미드로부터 N-[3-클로로-5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-메틸페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드(융점 256.2 내지 256.7℃)를 제조하였다.
실시예 5P
N-[3-브로모-5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-메틸페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드
상기 식에서 Ms는 CH3SO2이다.
염화 구리(II) 대신에 브롬화 구리(II)를 사용하는 것을 제외하고, 기재된 N-[3-클로로-5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-메틸페닐]메탄설폰아미드 하이드로클로라이드와 유사한 방식으로 N-[3-브로모-5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-메틸페닐]메탄설폰아미드 하이드로클로라이드(융점 262.4 내지 262.8℃)를 제조하였다.
실시예 6
N-[3-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드의 제조방법
N-[3-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드
1. N-(2-메틸-3-니트로-페닐)-메탄설폰아미드 및 N-(3-아미노-2-메틸-페닐)-메탄설폰아미드의 제조방법
피리딘(30㎖, 말린크로트사 제품)중 2-메틸-3-니트로-페닐아민(3g)과 메탄설포닐 클로라이드(1.6㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 피리딘을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(말린크로트사 제품)에 넣고, 물 및 염수로 세척하였다. 황산 나트륨상에서 건조시키고 용매를 증발시킨후, N-(2-메틸-3-니트로-페닐)-메탄설폰아미드(4g)를 수득하였다.
에탄올(15㎖)과 에틸 아세테이트(15㎖, 미시간주 머스케곤 소재의 버딕 앤드 잭슨(Burdick and Jackson)사 제품)를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 pH가 9보다 크도록 중탄산나트륨 포화 용액으로 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 물 및 염수로 세척하였다. 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 용매를 증발시킨후, N-(3-아미노-2-메틸-페닐)-메탄설폰아미드(1g)를 수득하였다.
2. N-[3-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드의 제조방법
N-[3-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드(R34=CH3, R35와 R36=H)를 하기와 같이 제조하였다. 트라니(Trani) 등의 문헌[J. Heterocycle. Chem. (1974) 11:257]에 기재된 방법에 따라 2-이미다졸리딘 티온과 염소 기체로 제조된 2-클로로-2-이미다졸린 설페이트 염 0.5g을 1N 수산화나트륨 용액(10㎖)으로 처리하였다. 2-클로로-2-이미다졸린을 신속히 CH2Cl2로 추출하고, K2CO3상에서 건조시키고, 여과시켜서 이소프로필 알코올(10㎖)중 N-(3-아미노-2-메틸-페닐)-메탄설폰아미드(0.3g, 상기와 같음)와 함께 플라스크에 넣었다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 약 5 내지 6㎖의 부피로 만들고, 이소프로필 알코올(약 10 내지 12㎖)로 희석시켰다. 그 다음, 혼합물을 환류 온도에서 4시간동안 가열하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:메탄올:이소프로필아민(85:10:5)으로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물(0.2g)을 단리시키고, 이를 메탄올로부터 재결정화시켜서 융점이 243 내지 244℃인 순수한 N-[3-(이미다졸린-2-일리덴아민)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드를 수득하였다.
실시예 6A
N-[3-(이미다졸리딘-2-일리덴아민)-페닐]-메탄설폰아미드의 제조방법
1. N-(3-니트로-페닐)-메탄설폰아미드 및 N-(5-아미노-2-메틸-페닐)-메탄설폰아미드의 제조방법
실시예 6.1에서 전술된 바와 유사한 방식으로 출발 물질로서 3-니트로아닐린을 사용하여 N-(3-니트로-페닐)-메탄설폰아미드 및 N-(5-아미노-2-메틸-페닐)-메탄설폰아미드를 제조하였다.
2. N-[3-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-페닐]-메탄설폰아미드의 제조방법
실시예 6.2에서 전술된 바와 유사한 방식으로 상기에서 수득한 N-(5-아미노-2-메틸-페닐)-메탄설폰아미드를 사용하여 융점이 229.1 내지 229.6℃인 N-[3-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-페닐]-메탄설폰아미드(R34, R35 및 R36=H)를 수득하였다.
실시예 6B
N-[5-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드의 제조방법
1. N-(2-메틸-5-니트로-페닐)-메탄설폰아미드 및 N-(5-아미노-2-메틸-페닐)-메탄설폰아미드의 제조방법
실시예 6.1에 전술된 바와 유사한 방식으로 2-메틸-5-니트로아닐린을 출발 물질로서 사용하여 N-(2-메틸-5-니트로-페닐)-메탄설폰아미드 및 N-(5-아미노-2-메틸-페닐)-메탄설폰아미드를 제조하였다.
2. N-[5-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드의 제조방법
상기에서 수득한 N-(5-아미노-2-메틸-페닐)-메탄설폰아미드를 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고, 실시예 6에 기재된 방법과 유사한 방식으로 융점이 123.8 내지 125.5℃인 N-[5-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드(R34, R35=CH3, R36=H)를 제조하였다.
실시예 6C
N-[2-클로로-5-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드의 제조방법
1. N-(2-클로로-5-니트로-페닐)-메탄설폰아미드 및 N-(5-아미노-2-클로로-페닐)-메탄설폰아미드의 제조방법
실시예 6.1에서 전술된 바와 유사한 방식으로 출발 물질로서 2-클로로-5-니트로아닐린을 사용하여 N-(2-클로로-5-니트로-페닐)-메탄설폰아미드 및 N-(5-아미노-2-클로로-페닐)-메탄설폰아미드를 제조하였다.
2. N-[2-클로로-5-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드의 제조방법
상기에서 수득한 N-(5-아미노-2-클로로-페닐)-메탄설폰아미드를 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고, 실시예 6에 전술된 방법과 유사한 방식으로 융점이 253.5 내지 254℃인 N-[2-클로로-5-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드(R34, R35=Cl, R36=H)를 제조하였다.
실시예 6D
N-[5-클로로-3-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드의 제조방법
1. N-t-부틸옥시카보닐-3,5-디니트로-4-메틸아닐린의 제조방법
질소 대기하에 3급-부틸 알코올(200㎖)중 3,5-디니트로-p-톨루산(20g), 디페닐포스포릴 아지드(29.2g) 및 트리에틸 아민(10.7g, 말린크로트사 제품)의 혼합물을 1시간동안 환류 온도에서 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(300㎖)와 1N HCl(300㎖) 사이에서 분배시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 50% 포화된 염화나트륨 용액 및 1N 수산화나트륨 용액(300㎖)으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트:헥산(1:9)으로 용출시켜서 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜서 N-t-부틸옥시카보닐-3,5-디니트로-4-메틸아닐린(7.8g)을 수득하였다.
2. 4-메틸-3,5-디니트로-페닐아민의 제조방법
N-t-부틸옥시카보닐-3,5-디니트로-4-메틸아닐린(7.8g, 상기에서 수득함)과 트리플루오로아세트산(100㎖)의 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증발시킨후, 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖)에 넣고, 중탄산나트륨 포화 용액 및 50% 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨후, 아세톤:헥산(1:3)으로 용출시키면서 실리카겔상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 4-메틸-3,5-디니트로-페닐아민(2.45g)을 제공하였다.
3. 5-클로로-2-메틸-1,3-디니트로-벤젠의 제조방법
아세토니트릴(40㎖, 말린크로트사 제품)중 질산 t-부틸(1.65g)과 염화 구리(II)(1.72g)의 혼합물에 4-메틸-3,5-디니트로-페닐아민(2.1g, 상기로부터 수득함)을 5분동안 수회 나누어서 첨가하였다. 혼합물을 10분동안 65℃로 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 6N HCl(200㎖)과 디에틸 에테르(200㎖, 말린크로트사 제품) 사이에서 분배시켰다. 에테르층을 분리하고, 6N HCl(200㎖) 및 염수로 세척하였다. 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 증발시킨후, 에틸 아세테이트:헥산(5:95)으로 용출시키면서 실리카겔상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 5-클로로-2-메틸-1,3-디니트로-벤젠(2.2g)을 단리시켰다.
4. 5-클로로-2-메틸-3-니트로-페닐아민의 제조방법
질소 대기하에 5-클로로-2-메틸-1,3-디니트로-벤젠(1.96g, 상기로부터 수득함)을 메탄올(80㎖)과 물(20㎖)에 현탁시켰다. 나트륨 디티오나이트(5.51g)를 수회 나누어서 첨가하고, 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 메탄올로 세척하였다. 그 다음, 여액을 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(150㎖)와 염수(150㎖) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜서 5-클로로-2-메틸-3-니트로-페닐아민(1,45g)을 수득하였다.
5. N-[5-클로로-3-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-2-메틸-페닐]메탄설폰아미드의 제조방법
상기로부터 수득한 5-클로로-2-메틸-3-니트로-페닐아민을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고, 실시예 6에 기재된 방법과 유사한 방식으로 융점이 230.5 내지 233℃인 N-[5-클로로-3-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드(R34=CH3, R35=H, R36=Cl)를 제조하였다.
실시예 6E
N-[5-브로모-3-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드의 제조방법
1. 5-브로모-2-메틸-1,3-디니트로-벤젠의 제조방법
80℃에서, 2-메틸-1,3-디니트로-벤젠(10g) 및 진한 황산-물(100㎖, 1:1)의 혼합물에 칼륨 브로메이트(10.1g)를 수회로 나누어서 2시간 내지 2시간 30분동안 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 2시간 더 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 얼음 500g에 부은 다음, 디에틸 에테르(300㎖)로 추출하였다. 에테르층을 10% 중탄산나트륨 용액(250㎖) 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨후, 에틸 아세테이트:헥산(4:96)으로 용출시키면서 잔류물을 실리카겔상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-2-메틸-1,3-디니트로-벤젠(5.3g)을 수득하였다.
2. 5-브로모-2-메틸-3-니트로-페닐아민의 제조방법
상기로부터 제조된 5-브로모-2-메틸-1,3-디니트로-벤젠(5.3g)을 사용하여 실시예 6D에 전술된 바와 유사한 방식으로 화합물을 제조하였다.
3. N-[5-브로모-3-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드의 제조방법
상기로부터 수득한 5-브로모-2-메틸-3-니트로-페닐아민을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고, 실시예 6에 기재된 방법과 유사한 방식으로 융점이 261.8 내지 262.3℃인 N-[5-브로모-3-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드(R34=CH3, R35=H, R36=Br)를 제조하였다.
실시예 6F
N-[3-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-2,5-디메틸-페닐-메탄설폰아미드의 제조방법
1. N-(2,5-디메틸-페닐)-아세트아미드의 제조방법
아세트산 무수물(9.2g)을 조심스럽게 2,5-디메틸아닐린(10.0g)에 첨가하였다. 혼합물은 뜨겁게 되고, 실온까지 냉각시에 결정화되었다. 회색 덩어리를 재결정화시켜 목적 생성물 12.6g을 수득하였다.
2. N-(3,6-디메틸-2,4-디니트로-페닐)-아세트아미드의 제조방법
증발시킨 질산(90㎖)을 빙욕에서 냉각시키고, N-(2,5-디메틸-페닐)-아세트아미드(11.2g, 상기로부터 수득함)를 수회로 나누어서 30분동안 첨가하였다. 혼합물을 추가로 1시간동안 저온에서 교반시킨 다음, 30분동안 실온까지 가온시켰다. 반응 혼합물을 조심스럽게 얼음 900g에 부었다. 얼음을 용융시킨후, 혼합물을 여과시키고 밝은 황색 생성물을 물로 세척하였다. 진공하에 80℃에서 건조시킨후, N-(3,6-디메틸-2,4-디니트로-페닐)-아세트아미드(15.5g)를 수득하였다.
3. 3,6-디메틸-2,4-디니트로-페닐아민의 제조방법
N-(3,6-디메틸-2,4-디니트로-페닐)-아세트아미드(14.4g, 상기로부터 수득함), 진한 황산(15㎖), 물(30㎖) 및 에탄올(150㎖)의 혼합물을 환류 온도에서 24시간동안 가열하였다. 침전된 생성물을 여과시키고, 소량의 에탄올로 세척하고, 건조시켜서 3,6-디메틸-2,4-디니트로-페닐아민(10.3g)을 수득하였다.
4. 2,5-디메틸-1,3-디니트로-벤젠의 제조방법
65℃에서 디메틸 포름아미드(DMF)(50㎖, 말린크로트사 제품)중 질산 t-부틸(t-BuONO)(7.32g)의 용액에 DMF(50㎖)중 3,6-디메틸-2,4-디니트로-페닐아민(10g, 상기로부터 수득함)의 용액을 5 내지 10분동안 적가하였다. 혼합물을 65℃에서 15분동안 가열하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(300㎖)과 50%로 포화된 염화나트륨 용액 사이에서 분배시켰다. 디클로로메탄 용액을 50% 포화된 염화나트륨 용액(300㎖)으로 추가 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨후, 잔류물을 디클로로메탄(250㎖)에 넣고, 짧은 칼럼(실리카겔)에 통과시켰다. 디클로로메탄으로 용출시켜서 2,5-디메틸-1,3-디니트로-벤젠(7.75g)을 수득하였다.
5. 2,5-디메틸-3-니트로-페닐아민의 제조방법
실시예 6D.4.에 전술된 바와 유사한 방식으로 2,5-디메틸-1,3-디니트로-벤젠(7.32g, 상기로부터 수득함)으로부터 2,5-디메틸-3-니트로-페닐아민을 제조하였다.
6. N-[3-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-2,5-디메틸-페닐-메탄설폰아미드의 제조방법
상기로부터 수득한 2,5-디메틸-3-니트로-페닐아민을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고, 실시예 6에 기재된 방법과 유사한 방식으로 융점이 232.2 내지 233.4℃인 N-[3-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-2,5-디메틸-페닐]-메탄설폰아미드(R34, R35=CH3, R36=H)를 제조하였다.
실시예 6G
N-[5-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-2,3-디메틸-페닐]-메탄설폰아미드의 제조방법
N-[5-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-2,3-디메틸-페닐]-메탄설폰아미드
실시예 6F에 전술된 바와 유사한 방식으로 N-(3,4-디메틸-페닐)아세트아미드, N-(3,4-디메틸-2,6-디니트로-페닐아세트아미드, 3,4-디메틸-2,6-디니트로-페닐아민 및 1,2-디메틸-3,5-디니트로벤젠을 제조하였다.
1. 2,3-디메틸-5-니트로-페닐아민의 제조방법
질소 대기하에 빙초산(25㎖, 말린크로트사 제품)에 1,2-디메틸-3,5-디니트로벤젠(2,5g, 상기 반응식으로부터 제조됨)을 용해시키고 환류 온도까지 가열하였다. 가열원을 제거하고, 철(2.13g)을 한 번에 첨가하였다. 초기의 격렬한 반응후, 혼합물을 환류 온도에서 10분동안 가열한 다음, 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시킨 다음, 중탄산나트륨 포화 용액 및 50%로 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 증발시킨후, 2,3-디메틸-5-니트로-페닐아민(1.41g)을 수득하였다.
2. N-[5-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-2,3-디메틸-페닐]-메탄설폰아미드
출발 물질로 상기로부터의 2,3-디메틸-5-니트로-페닐아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 6에 전술된 바와 유사한 방식으로 융점이 253.6 내지 255.2℃인 N-[5-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-2,3-디메틸-페닐]메탄설폰아미드(R34=H, R35 및 R36=CH3)를 제조하였다.
실시예 6H
N-[5-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-3-메틸-페닐]-메탄설폰아미드의 제조방법
1. 3,5-디아미노톨루엔의 제조방법
무수 에탄올 50㎖중 3,5-디니트로톨루엔(2.85g, 15.6mmol)(실시예 6F에 기재된 방법에 따라 p-톨루이딘으로부터 제조됨)과 10% 목탄상 팔라듐(1.65g, 1.56mmol)의 혼합물을 20시간동안 수소 기체의 발룬(balloon)하에 수소화시켰다. 이 혼합물을 여과시키고(와트만 GF/F), 에탄올을 감압하에 제거하여 호박색 오일을 얻은 다음, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
2. 1-N-메탄설폰아미도-3-아미노-5-메틸벤젠의 제조방법
3,5-디아미노톨루엔(약 1.71g, 1.53mmol)을 피리딘(35㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 메실 클로라이드(1.53g, 1.32mmol, 알드리히)를 적가하고, 반응물을 실온까지 가온시켰다. 14시간동안 교반시킨후, 용매를 감압하에 제거하였다. 혼합물을 염수로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켜 오렌지-적색 고형분 2.7g을 수득하였다. 조질의 생성물을 메탄올을 사용하여 이산화규소상에 미리 흡착시키고, 크로마토그래피(이산화규소 200g, 45% 에틸 아세테이트/헥산)시켜서 생성물(Me = CH3) 4.1g을 수득하였다.
3. N-[5-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-3-메틸-페닐]-메탄설폰아미드의 제조방법
출발 물질로 1-N-메탄설폰아미도-3-아미노-5-메틸벤젠을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 6에 기재된 방법과 유사한 방식으로 융점이 54 내지 77℃인 N-[5-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-3-메틸-페닐]-메탄설폰아미드(R34=H, R35=H, R36=CH3)를 제조하였다.
실시예 6I
N-[5-이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-3-클로로-페닐]-메탄설폰아미드의 제조방법
출발 물질로 5-클로로-1,3-페닐렌디아민을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 6H에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 융점이 232.9 내지 233.7℃인 N-[5-이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-3-클로로-페닐]-메탄설폰아미드를 제조하였다.
실시예 6J
N-[5-이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-3-메톡시-페닐]-메탄설폰아미드의 제조방법
출발 물질로 3,5-디니트로-아니솔을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 6H에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 융점이 219.3 내지 219.7℃인 N-[5-이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-3-메톡시-페닐]메탄설폰아미드를 제조하였다.
실시예 6K
N-[3-이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-5-이소프로필-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드의 제조방법
출발 물질로 5-이소프로필-2-메틸-1,3-디니트로-벤젠을 사용하는 것을 제외하고 실시예 6H에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 융점이 231.8 내지 232.3℃인 N-[3-이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-5-이소프로필-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드를 제조하였다.
실시예 7
N-[3-(1H-이미다졸-4-일메톡시)-페닐]-설폰아미드의 제조방법
N-[3-(1H-이미다졸-4-일메톡시)-페닐]-설폰아미드
1. 4-(3-니트로-페녹시메틸)-1-트리틸-1H-이미다졸의 제조방법
테트라하이드로푸란(THF)(40㎖)중 디에틸 아조디카복실레이트(2.1㎖)의 용액에 (1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올(2.23g, 문헌[J. Med. Chem. (1977) 20:721]에 기재된 방법에 따라 제조함)과 3-니트로페놀(2g)을 첨가하였다. 0℃에서 이 혼합물에 THF(60㎖)중 트리페닐 포스핀(3.44g)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨후, 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산(40:60)으로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜서 4-(3-니트로-페녹시메틸)-1-트리틸-1H-이미다졸(2g)을 단리시켰다.
2. 3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일메톡시)-페닐아민의 제조방법
에틸 아세테이트(60㎖)와 에탄올(30㎖)중 4-(3-니트로-페녹시메틸)-1-트리틸-1H-이미다졸(1.5g, 상기로부터 수득함)과 10% 목탄상 팔라듐(0.18g)의 혼합물을 1대기압에서 밤새 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산(40:60)으로 용출시키면서 실리카겔상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일메톡시)페닐아민(0.6g)을 수득하였다.
3. N-[3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일메톡시)-페닐]메탄설폰아미드의 제조방법
피리딘(12㎖)중 3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일메톡시)페닐아민(0.7g, 상기로부터 수득함)과 메탄설포닐 클로라이드(0.3㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 피리딘을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 황산 나트륨상에서 건조시키고 용매를 증발시킨후, N-[3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일메톡시)-페닐]메탄설폰아미드(0.7g)를 수득하였다.
4. N-[3-(1H-이미다졸-4-일메톡시)-페닐]메탄설폰아미드의 제조방법
아세토니트릴(10㎖)중 N-[3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일메톡시)-페닐](0.63g, 상기로부터 수득함)과 1N HCl(10㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 탄산칼륨 포화 용액을 사용하여 염기성 pH로 만들었다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨후, 메탄올(NH4OH 2%을 함유)/디클로로메탄(7:93)으로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜서 N-[3-(1H-이미다졸-4-일메톡시)-페닐]-메탄설폰아미드를 수득하였다. 이를 에테르중 1M 옥살산으로 처리하여 융점이 178 내지 180℃인 N-[3-(1H-이미다졸-4-일메톡시)-페닐]메탄설폰아미드 옥살산 염으로 전환시켰다.
실시예 8
N-[2-메틸-3-(옥사졸리딘-2-일리덴아미노)-페닐]-메탄설폰아미드의 제조방법
N-[2-메틸-3-(옥사졸리딘-2-일리덴아미노)-페닐]-메탄설폰아미드
THF(30㎖)중 N-(3-아미노-2-메틸-페닐)-메탄설폰아미드(1.5g, 실시예 6.1로부터 수득함)의 혼합물에 0℃에서 2-클로로에틸이소시아네이트(0.7㎖)을 적가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 침전물을 여과시키고, THF로 세정하고, 건조시켜서 N-{3-[3-(2-클로로-에틸)-우레이도]-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드(1.8g)를 수득하였다. 아세토니트릴(100㎖)중 상기 화합물(1.7g)에 불화 칼륨(알루미나상 40중량%)(3.5g)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 8시간동안 가열하고, 여과시킨후 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올:디클로로메탄(5:95)으로 용출시키며 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-[2-메틸-3-(옥사졸리딘-2-일리덴아미노)-페닐]-메탄설폰아미드를 수득하였다. 이를 실시예 7.4에 기재된 방법과 유사한 방식으로 융점이 124 내지 140℃인 옥살산 염(0.5g)으로 전환시켰다.
실시예 9
N,N-디메틸-N'-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-페닐]-설파미드 하이드로클로라이드의 제조방법
N,N-디메틸-N'-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-페닐]-설파미드 하이드로클로라이드
1. N,N-디메틸-N'-(3-시아노메톡시페닐)-설파미드의 제조방법
THF(35㎖)중 (3-아미노페녹시)-아세토니트릴(1.5g, 실시예 1로부터 수득함)과 트리에틸아민(3.22㎖)의 용액에 디메틸설파모일 클로라이드(4.2㎖)를 10분동안 적가하였다. 실온에서 1시간동안 교반한후, 용매를 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 5% HCl 용액으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨후, 에틸 아세테이트:디클로로메탄(10:90)으로 용출시키면서 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 잔류물을 정제시켜서 N,N-디메틸-N'-(3-시아노메톡시페닐)-설파미드(1.11g)를 수득하였다.
2. N,N-디메틸-N'-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-페닐]-설파미드 하이드로클로라이드의 제조방법
실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방식으로 N,N-디메틸-N'-(3-시아노메톡시페닐)-설파미드로부터 융점이 198.5 내지 201℃인 N,N-디메틸-N'-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-페닐]-설파미드 하이드로클로라이드를 제조하였다.
실시예 10
N-메탄설포닐-6-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-인돌 하이드로클로라이드의 제조방법
상기 식에서 Me는 CH3이다.
1. N-메탄설포닐-6-카보메톡시인돌의 제조방법
상기 식에서 Me는 CH3이다.
THF(11mmol, 11㎖)중 NaN(TMS)2(1M) 용액을 무수 THF(10㎖)중 6-카보메톡시인돌(876㎎, 5mmol, 배초(Batcho) 등의 문헌[Org. Synth. Coll. 7:34]의 절차에 따라 제조함)의 -78℃ 용액에 적가하였다. 30분동안 교반한후, MeSO2Cl(1.47㎖)(Me = CH3)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 물 100㎖에 부었다. 혼합물을 CH2Cl2 75㎖로 2회 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 용매를 회전 증발기로 제거시켜 밝은 갈색 고형분을 제공하였다. 고형분을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 N-메탄설포닐-6-카보메톡시인돌 510㎎을 수득하였다.
2. N- 메탄설포닐 -6- 히드록시메틸인돌의 제조방법
상기 식에서 Me는 CH3이다.
THF(2.57mmol, 2.57㎖)중 수소화 리튬 알루미늄(1M)의 용액을 0℃의 무수 THF중 N-메탄설포닐-6-카보메톡시인돌(10㎖, 상기로부터 수득함) 용액에 적가하였다. 30분후, 물 0.5㎖을 적가하고, 1.0M NaOH 용액 0.5㎖을 첨가하였다. 셀라이트를 첨가하고, 혼합물을 거친 프릿화 깔때기로 여과시켰다. 고형분을 에틸 아세테이트 20㎖로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 톨루엔, 20 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산 구배 용출액을 칼럼에 적용시킴)로 정제하여 백색 고형분인 N-메탄설포닐-6-히드록시메틸인돌 370㎎(80% 수율)을 수득하였다.
3. N-메탄설포닐-6-브로모메틸인돌의 제조방법
상기 식에서 Me는 CH3이다.
무수 CH2Cl2 5㎖중 N-메탄설포닐-6-히드록시메틸인돌(340㎎, 1.51mmol, 상기로부터 수득함)과 트리페닐포스핀(Ph3P)(415㎎, 1.58mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 무수 CH2Cl2 3㎖중 사브롬화 탄소(551㎎, 1.66mmol)의 용액을 캐뉼라(CH2Cl2 2㎖로 세정)를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 4시간후, 용매를 회전 증발기로 증발시키고, 생성된 자색 오일을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 오일인 N-메탄설포닐-6-브로모메틸인돌 290㎎을 수득하였고, 이를 방치시켜 고형화시켰다(67% 수율).
4. N-메탄설포닐-6-시아노메틸인돌의 제조방법
상기 식에서 Me는 CH3이다.
N-메탄설포닐-6-브로모메틸인돌(280㎎, 0.97mmol, 상기로부터 수득함)을 디옥산 1㎖에 용해시켰다. 물(1㎖)을 첨가한 후, NaCN(52㎎, 1.07mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 9일동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 30㎖로 희석시키고, 물 10㎖로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 30㎖로 세척하였다. 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 N-메탄설포닐-6-시아노메틸인돌 216㎎(95% 수율)을 수득하였다.
5. 6-(N-메탄설포닐인돌릴)아세트이미드산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드의 제조방법
상기 식에서 Me는 CH3이다.
무수 에탄올 0.24㎖을 함유하는 무수 CH2Cl2 5㎖중 N-메탄설포닐-6-시아노메틸인돌(192㎎, 0.82mmol, 상기로부터 수득함)의 0℃ 용액을 1분동안 HCl 기체 스트림으로 처리하였다. 반응 플라스크의 뚜껑을 덮고, 혼합물을 실온까지 가온하였다. 36시간동안 교반시킨후, 모든 휘발물을 제거하여 정제없이 사용되는 발포성 백색 고형분을 수득하였다.
6. N-메탄설포닐-6-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)인돌 하이드로클로라이드의 제조방법
상기 식에서 Me는 CH3이다.
에틸렌디아민(82㎕, 1.23mmol)을 무수 메탄올 5㎖중 6-(N-메탄설포닐인돌릴)아세트이미드산 에틸 에스테스 하이드로클로라이드(0.26g, 상기로부터 수득함)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 18시간동안 실온에서 교반하였다. 실리카겔(5g)을 첨가하고, 혼합물을 회전 증발기로 건조시켰다. 생성된 분말을 실리카겔 칼럼에 적용시키고, 에틸 아세테이트:메탄올:이소프로필 아민의 85:10:5 혼합물로 용출시켜서 N-메탄설포닐-6-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)인돌을 수득하였다. 생성물을 메탄올 1.5㎖에 용해시키고, 디에틸 에테르중 HCl(1.0M) 1.5㎖으로 처리하였다. 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 생성물을 -4℃까지 냉각시키고, 생성된 결정을 아세톤으로 세척하여 건조후 N-메탄설포닐-6-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)인돌 210㎎을 수득하였다.
실시예 11
N-메탄설포닐-6-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)인돌 하이드로클로라이드의 제조방법
상기 식에서 Me는 CH3이다.
1. N-메탄설포닐-6-니트로인돌의 제조방법
상기 식에서 Me는 CH3이다.
THF(12㎖, 12mmol)중 NaN(TMS)2의 용액을 무수 THF중 6-니트로인돌(1.62g, 10.0mmol)의 -78℃ 용액에 첨가하였다. 20분후, MeSO2Cl(1.37g, 12.0mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1시간후 여과하였다. 고형분을 수성 메탄올(30㎖)과 함께 끓인 다음, 다시 여과하였다. 진공하에 중량이 일정할 때까지 건조시킨후 생성물 2.07g(수율 86%)을 수득하였다.
2. N-메탄설포닐-6-아미노인돌의 제조방법
상기 식에서 Me는 CH3이다.
메탄올 100㎖중 N-메탄설포닐-6-니트로인돌(2.52g, 10.5mmol, 상기로부터 수득함)과 산화 백금(119㎎, 0.52mmol)의 혼합물을 일정한 압력(초기에 42psi H2)이 얻어질 때까지 약 1시간동안 파르 장치에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고(와트만 GF/F 필터) 여액을 회전 증발기로 농축시켜 오일 상태의 N-메탄설포닐-6-아미노인돌을 수득하였고, 이를 아르곤 대기하에 방치하여 고화시켰다.
3. N-메탄설포닐-6-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)인돌 하이드로클로라이드의 제조방법
상기 식에서 Me는 CH3이다.
2-클로로이미다졸리딘 하이드로겐 설페이트 3.82g(실시예 6A 참조)를 1M NaOH 50㎖로 처리하고, 즉시 CH2Cl2(3 x 20㎖)로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(K2CO3) 용액의 윗물을 따라내었다. 이소프로판올 10㎖을 첨가하고, CH2Cl2을 감압하에 제거하였다. 생성된 이소프로판올 용액을 이소프로판올(10mmol)중 N-메탄설포닐-6-아미노인돌(2.02g, 9.61mmol)의 환류중인 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간동안 환류시키고, 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 조질의 생성물 일부(800㎎)를 MeOH:H2O(5:1)에 용해시킨 다음 실리카겔 10g을 첨가하였다. 혼합물을 진공하에 건조시키고, 생성된 분말을 실리카겔 칼럼에 적용시키고 에틸 아세테이트:MeOH:iPrNH2(93:5:2)(iPr = 이소프로필)로 용출시켰다. 수득된 백색 고형분을 MeOH(4㎖)에 용해시키고, 1.0M HCl/에테르 3㎖로 처리하였다. 고형분은 형성된 침전물을 용해시켰고, 이 혼합물을 빙욕에서 급냉시킨후 여과시켰다. 융점이 167.6 내지 170.6℃인 N-메탄설포닐-6-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)인돌 하이드로클로라이드 590㎎을 수득하였다.
실시예 11A
6-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)인돌-1-설폰산 디메틸아미드 하이드로클로라이드의 제조방법
상기 식에서 Me는 CH3이다.
출발 물질로 메탄설포닐 클로라이드 대신에 N,N-디메틸설파모일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방식으로 6-니트로인돌(랑카스터(Lancaster)사 제품)로부터 융점이 192.4 내지 193.0℃인 6-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)인돌-1-설폰산 디메틸아미드 하이드로클로라이드를 제조하였다.
실시예 11B
이미다졸리딘-2-일리덴-[1-(프로판-1-설포닐)-1H-인돌-6-일]-아민의 제조방법
상기 식에서 Pr은 프로필이다.
출발 물질로 메탄설포닐 클로라이드 대신에 프로필설포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방식으로 6-니트로인돌(랑카스터사 제품)로부터 융점이 212.6 내지 213.1℃인 이미다졸리딘-2-일리덴-[1-(프로판-1-설포닐)-1H-인돌-6-일]-아민을 제조하였다.
실시예 11C
6-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-1-메탄설포닐-1H-인돌의 제조방법
상기 식에서 Ms는 CH3SO2이다.
1. 1-메탄설포닐-1H-인돌-6-올의 제조방법
상기 식에서 Ms는 CH3SO2이다.
포르브스(Forbes) 등의 문헌[J. Med. Chem. (1996) 39:4968]에 기재된 바와 같이 제조된 N-메탄설포닐-6-아미노 인돌(2.10g, 10.0mmol)을 물 40㎖에 현탁시킨 다음 빙욕에서 냉각시켰다. 진한 황산(3㎖)을 천천히 적가하였다. 혼합물을 5분동안 실온까지 가온시킨 다음, 다시 0℃로 냉각시켰다. 물 10㎖중 NaNO2(말린크로트사 제품, 0.76g, 11.0mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 생성된 포움을 에탄올 10㎖로 처리하였다. 혼합물을 수회로 나누어서 CuSO4(제이.티.베이커(J.T.Baker)사 제품, 16.0g, 0.1mol)의 끓는 용액에 첨가하였다. 15분후, 혼합물을 냉각시켰다. 형성된 갈색 고형분을 유리 교반 막대기로 부수었다. 반응을 중화시키기 위해 NaHCO3을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트(2 X 100㎖)로 추출하였다. 추출물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜서 갈색 오일인 1-메탄설포닐-1H-인돌-6-올(1.62g)을 수득하였고, 이를 정제없이 사용하였다.
2. (1-메탄설포닐-1H-인돌-6-일옥시)아세토니트릴의 제조방법
상기 식에서 Ms는 CH3SO2이다.
1-메탄설포닐-1H-인돌-6-올(1.62g, 7.7mmol)을 메틸에틸케톤 10㎖에 용해시켰다. Cs2CO3(알드리히사 제품, 7.5g, 23.0mmol)을 첨가한후, 브로모아세토니트릴(1.85g, 15.4mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 회전 증발기로 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출)로 (1-메탄설포닐-1H-인돌-6-일옥시)아세토니트릴을 정제하였다. 780㎎(1-메탄설포닐-1H-인돌-6-올로부터 37% 수율)을 수득하였다.
3. 6-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-1-메탄설포닐-1H-인돌의 제조방법
상기 식에서 Ms는 CH3SO2이다.
1-메탄설포닐-1H-인돌-6-올(0.78g, 3.12mmol)을 무수 CH2Cl2 5㎖에 용해시켰다. 무수 에탄올(2㎖)을 첨가하고 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. HCl 기체 스트림을 1분동안 용액에 통과시켰다. 혼합물을 밀폐되게 뚜껑을 덮고, 실온에서 24시간동안 보관하였다. 휘발물을 감압하에 제거하여 발포성 고형분을 수득하였으며, 이를 무수 메탄올(5㎖)에서 용해시키고, 에틸렌 디아민(0.38g, 6.24mmol)으로 적가 처리하였다. 8시간후, 용매를 제거하고, 조질의 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트 93%/메탄올 5%/이소프로필 아민 3%으로 용출)로 정제하여 유리 염기 520㎎를 수득하였다. 이를 아세톤에 용해시키고, 에테르중 1M HCl 6㎖를 적가 처리하여 결정질 염을 수득하였으며, 용매를 경사 분리시켰다. 6-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-1-메탄설포닐-1H-인돌 540㎎(52% 수율, 융점 135.4 내지 136.3℃)을 수득하였다.
실시예 11D
이미다졸리딘-2-일리덴-(1-메탄설포닐-3-브로모-1H-인돌-6-일)-아민 하이드로클로라이드의 제조방법
상기 식에서 Ms는 CH3SO2이다.
1. 3-브로모-6-니트로인돌의 제조방법
N-브로모숙신이미드(2.31g, 12.95mmol)을 수회로 나누어서 5분동안 무수 CH2Cl2 20㎖중 6-니트로인돌(랑카스터사 제품, 2.0g, 12.33mmol)의 용액에 첨가하였다. 18시간후, 용매를 제거하고, 고형분을 크로마토그래피(SiO2 200g, 2:1의 헥산/에틸 아세테이트로 용출시킴)시켜서 황색 고형분인 3-브로모-6-니트로인돌 2.62g(88% 수율)을 제공하였다.
2. 1-메탄설포닐-3-브로모-6-니트로-1H-인돌의 제조방법
상기 식에서 Ms는 CH3SO2이다.
3-브로모-6-니트로인돌(1.50g, 6.22mmol)을 무수 THF 10㎖에 용해시켰다. 이 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. NaN(TMS)2 (7.5㎖, 7.5mmol, THF중 1.0M)을 적가 처리하여 어두운 진홍색 용액을 생성시켰다. 반응물을 실온까지 가온시켰다. 2시간후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 고형분을 아세톤 5㎖와 함께 끓인 다음, 아세톤을 피펫으로 제거하여 생성물 1.55g(수율 78%)을 수득하였다.
3. 1-메탄설포닐-3-브로모-6-아미노-1H-인돌의 제조방법
상기 식에서 Ms는 CH3SO2이다.
3-브로모-6-니트로-N-메탄설포닐인돌(1.15g, 3.67mmol)을 에탄올 40㎖와 물 10㎖에 현탁시켰다. 염화주석 이수화물(8.29g, 36.7mmol)을 첨가하고, 혼합물을 72시간동안 교반하였다. 이산화탄소 방출이 끝날 때까지 NaHCO3 포화 용액을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 고형분을 메탄올로 수회 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척한 다음 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜서 정제를 필요로하지 않는 생성물 680㎎(수율 64%)을 수득하였다.
4. 이미다졸리딘-2-일리덴-1-(메탄설포닐-3-브로모-1H-인돌-6-일)아민 하이드로클로라이드의 제조방법
상기 식에서 Ms는 CH3SO2이다.
N-메탄설포닐-6-아미노인돌로부터 N-메탄설포닐-6-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)인돌을 제조하기 위한 방법과 유사한 방식으로 N-메탄설폰아미도-3-클로로-6-아미노 인돌로부터 N-메탄설포닐-6-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-3-클로로인돌 하이드로클로라이드(융점이 243 내지 244.6℃)를 제조하였다.
실시예 11E
이미다졸리딘-2-일리덴-(1-메탄설포닐-3-메틸-1H-인돌-6-일)-아민 하이드로클로라이드의 제조방법
상기 식에서 Ms는 CH3SO2이다.
N-(2-브로모-5-니트로페닐)메탄설폰아미드의 제조방법
상기 식에서 Ms는 CH3SO2이다.
메탄설포닐 클로라이드(1.26g, 18.43mmol)을 CH2Cl2 20㎖중 4-니트로-2-아미노브로모벤젠(1.6g, 7.37mmol)과 트리에틸아민(1.86g, 18.43mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 72시간동안 교반하였다. 혼합물을 1M HCl 50㎖에 붓고, 에틸 아세테이트 100㎖로 2회 추출하였다. 추출물을 염수로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켰다. 물질을 메탄올 10㎖중에 용해시키고, 3M NaOH 용액 10㎖로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거한 다음, 물 10㎖을 첨가하고, 용액을 CH2Cl2 50㎖로 세척하였다. 진한 HCl을 적가하여 수성물을 pH 1로 산성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 75㎖로 2회 추출하였다. 추출물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켜서 N-(2-브로모-5-니트로페닐)메탄설폰아미드 2.46g을 제공하였다.
2. N-알릴-N-(2-브로모-5-니트로페닐)-메탄설폰아미드의 제조방법
알릴 브로마이드(1.36g, 11.25mmol)를 메틸에틸케톤(20㎖)중 N-(2-브로모-5-니트로페닐)메탄설폰아미드(1.66g, 5.62mmol)와 탄산 세슘(5.49g, 16.86mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 환류 온도까지 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 물에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트 75㎖로 2회 추출하고, 추출물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜서 N-알릴-N-(2-브로모-5-니트로페닐)메탄설폰아미드 1.88g을 수득하였으며, 이는 정제를 필요로 하지 않는다.
3. 1-메탄설포닐-3-메틸-6-니트로-1H-인돌의 제조방법
상기 식에서 Ms는 CH3SO2이다.
마틴(Martin)의 문헌[Helv. Chem. Acta (1989) 72: 1554]에 기재된 방법에 따라 톨루엔 10㎖중 N-알릴-N-(2-브로모-5-니트로페닐)메탄설폰아미드(2.45g. 7.31mmol), 아세트산 팔라듐(83㎎, 0.37mmol), 트리-o-톨릴 포스핀(222㎎, 0.73mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.42g, 11.0mmol)의 혼합물을 18시간동안 환류 온도까지 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 미세한 와트만 유리섬유 필터로 여과시켜서 팔라듐을 제거하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 100㎖로 희석시키고, 이어서 1M HCl(50㎖)과 염수로 세척하였다. 추출물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켰다. 조질의 생성물을 아세톤에 용해시켰다. 실리카겔(10g)을 첨가한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 분말을 실리카겔 칼럼(100g)에 적용시키고, 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜서 1-메탄설포닐-3-메틸-6-니트로-1H-인돌(63% 수율) 1.17g을 수득하였다.
4. 1-메탄설포닐-3-메틸-6-아미노-1H-인돌의 제조방법
상기 식에서 Ms는 CH3SO2이다.
무수 에탄올 20㎖중 1-메탄설포닐-3-메틸-6-니트로-1H-인돌)(1.17g, 4.60mmol)과 산화 백금(52㎎, 0.23mmol)의 혼합물을 수소 기체 대기하에 12시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 미세한 와트만 유리섬유 필터로 여과시켜서 촉매를 제거하였다. 감압하에 에탄올을 제거한후, 정량의 1-메탄설포닐-3-메틸-6-아미노-1H-인돌을 수득하였다.
5. 이미다졸리딘-2-일리덴-(1-메탄설포닐-3-메틸-1H-인돌-6-일)-아민 하이드로클로라이드의 제조방법
상기 식에서 Ms는 CH3SO2이다.
N-메탄설포닐-6-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)인돌 하이드로클로라이드의 제조방법과 유사한 방식으로 1-메탄설포닐-3-메틸-6-아미노-1H-인돌로부터 이미다졸리딘-2-일리덴-(1-메탄설포닐-3-메틸-1H-인돌-6-일)-아민 하이드로클로라이드(융점 236.4 내지 236.7℃)를 제조하였다.
실시예 1F
이미다졸리딘-2-일리덴-(1-메탄설포닐-3-클로로-1H-인돌-6-일)-아민 하이드로클로라이드
출발 물질로 N-브로모 숙신이미드 대신에 N-클로로 숙신이미드를 사용하는 것을 제외하고, 이미다졸리딘-2-일리덴-(1-메탄설포닐-3-브로모-1H-인돌-6-일)아민 하이드로클로라이드0에 관해 실시예 11D에 기재된 방법과 유사한 방식으로 이미다졸리딘-2-일리덴-(1-메탄설포닐-3-클로로-1H-인돌-6-일)-아민 하이드로클로라이드(융점 232.5 내지 234.0℃)를 제조하였다.
실시예 11G
이미다졸리딘-2-일리덴-(1-메탄설포닐-3-시아노-1H-인돌-6-일)-아민 하이드로클로라이드
메탄(Mehta) 등의 문헌[Synthesis (1978) 374)]에 기재된 방법에 따라, 출발 물질로 N-브로모 숙신이미드 대신에 클로로설포닐 이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고, 이미다졸리딘-2-일리덴-(1-메탄설포닐-3-브로모-1H-인돌-6-일)아민 하이드로클로라이드에 관해 실시예 11D에 기재된 바와 유사한 방식으로 이미다졸리딘-2-일리덴-(1-메탄설포닐-3-시아노-1H-인돌-6-일)-아민 하이드로클로라이드(융점 199 내지 199.5℃)를 제조하였다.
실시예 12
경구 투여용 조성물
상기 조성물은 활성 성분 20.0중량%, 락토즈 79.5중량% 및 스테아르산 마그네슘 0.5중량%를 함유한다. 2개 성분은 혼합되어 각각 100㎎을 함유하는 캡슐에 투여되고 한 캡슐은 대략 전체 일일 복용량이다.
실시예 13
경구 투여용 조성물
상기 조성물은 활성 성분 20.0중량%, 스테아르산 마그네슘 0.5중량%, 크로스카멜로즈 나트륨 2.0중량%, 락토즈 76.5중량% 및 PVP(폴리비닐피롤리딘) 1.0중량%를 함유한다. 상기 성분을 합하여 용매로서 메탄올을 사용하여 과립화시킨다. 그 다음, 배합물을 건조시키고 적절한 정제화 기계를 사용하여 정제(활성 화합물 20㎎을 함유)로 성형시킨다.
실시예 14
비경구용 배합물(IV)
상기 조성물은 활성 성분 0.25g, 등장액을 만들기위한 염화나트륨 충분량, 및 주사용 물 100㎖을 함유한다. 활성 성분을 주사용 물 일부에 용해시킨다. 교반하에 용액을 등장액으로 만들기에 충분한 양의 염화나트륨을 첨가한다. 이 용액을 주사용 물 나머지로 중량을 맞추고, 0.2μ 멤브레인 필터로 여과시키고 멸균 상태하에 포장하였다.
실시예 15
좌제 배합물
상기 조성물은 활성 성분 1.0중량%, 폴리에틸렌 글리콜 1000 74.5중량% 및 폴리에틸렌 글리콜 4000 24.5중량%을 함유한다. 상기 성분을 함께 용융시켜 증기 욕에서 혼합하고, 총 중량 2.5g을 함유하는 주형에 부었다.
실시예 16
국소 배합물
상기 성분은 활성 화합물 0.2 내지 2g, 스팬(span) 60 2g, 트윈(tseen) 60 2g, 광유 5g, 바셀린 10g, 메틸 파라벤 0.15g, 프로필 파라벤 0.05g, BHA(부틸화 히드록시 아니솔) 0.01g, 및 100g을 만들기위한 물 충분량을 함유한다. 물을 제외하고 상기 성분 전부를 합하여 교반하에 60℃까지 가열하였다. 격렬하게 교반하면서 60℃에서 물 충분량을 첨가한 다음, 상기 성분을 에멀젼화시키고 물을 첨가하여 총 100g이 되게 하였다.
실시예 17
비측(nasal) 스프레이 배합물
활성 화합물 0.025 내지 0.5%을 함유하는 여러 수성 현탁액을 비측 스프레이 배합물로서 제조하였다. 배합물은 임의적으로 미세 결정질 셀룰로즈, 카복시메틸 셀룰로즈 나트륨, 덱스트로즈 등과 같은 불활성 성분을 함유한다. 염산을 첨가하여 pH를 조정할 수 있다. 비측 스프레이 배합물은 전형적으로 1회 작동시 배합물 50 내지 100㎕을 운반하는 비측 스프레이의 계량 펌프를 통해 운반될 수 있다. 전형적인 복용량 스케쥴은 4 내지 12시간마다 2 내지 4회 분무이다.
실시예 18
α 1A/1L -아드레날린 수용체 활성에 대한 분석
달리 기재되어 있지 않는한, 실시예 18에서 사용된 화합물은 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼 캄파니에서 구입하였다.
A. 생체외 분석
흰색의 수컷 뉴질랜드 래빗(3 내지 3.5㎏)과 스프래그-듈리(Sprague-Dawley) 래트(250 내지 400g)를 CO2로 질식시켜 안락사시켰다. 방광(래빗) 또는 대동맥(래트)을 떼어내고, 외부 조직을 절개한후 조직을 산화된 크렙(Kreb) 용액(NaCl 118.5mM, NaHCO3 25mM, 덱스트로즈 5mM, KCl 4.8mM, CaCl2 2.5mM, MgSO4 1.2mM 및 KH2PO4 1.2mM)에 넣었다. 코카인(30μM), 코르티코스테론(30μM), 아스코르브산(100μM), 인도메타신(10μM) 및 프로프라놀올(1μM)을 크렙 용액에 첨가하여 신경 흡수, 외신경 흡수, 카테콜아민의 자동 산화, 프로스타노이드 합성 및 β-아드레날린 수용체 각각을 차단하였다. α2-아드레날린 수용체 길항제 이다족산[0.3μM, 미국 매사츄세츠주 내틱 소재의 리서치 바이오케미칼스 인코포레이티드(Research Biochemicals Inc.)사 제품]과 칼슘 채널 길항제 니트렌디핀[1μM, 미국 매사츄세츠주 내틱 소재의 리서치 바이오케미코 인터내셔날(Research Biochemico International)사 제품]을 각각 래빗 및 래트 실험용 크렙 용액에 첨가하였다. 약 0.8 내지 1.2㎝ 길이 및 2 내지 3㎜ 폭의 방광 경부 스트립(래빗), 및 심장에 가능한한 가깝게 절단한 약 3㎜ 폭의 대동맥 고리(래트 1마리당 2 내지 4개)를 물-쟈켓된 조직 욕에 1의 휴지 장력으로 현탁시켰다. 조직을 34℃로 유지하고 산소/이산화탄소 혼합물의 기포를 계속하여 주입하였다.
조직을 노르에피네프린(10μM)에 재우고(priming) 노르에피네프린에 대한 제 1 누적 농도-효과를 제작하기 전에 60분동안 세척하였다. 그 다음, 시험 작용제에 대해 제 2 농도-효과 곡선을 제작하기 전에 60분동안 세척하였다. 최대 반응의 1/2을 나타내는 농도(pEC50) 및 고유 활성도(노르에피네프린에 대해)를 기록하였다. 기준 화합물 및 본 발명의 대표적인 화합물의 결과를 측정하여 하기 표 1에 나타내었다.
표 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 대표적인 화합물은 이 분석에서 활성을 나타내었다.
B. 생체내 분석 : 안락사시킨 피그의 요도/혈압 모델
암컷의 유카탄(Yucatan) 마이크로피그(10개월 이상 월령, 12 내지 35㎏)를 케타민[미국 아이오와주 에프티 도지 소재의 아베코 캄파니(Aveco Co.)사 제품] 및 이어 펜토바르비탈[미국 뉴저지주 메틸워쓰 소재의 쉐링 플라우 애니멀 헬쓰 코포레이션(Schering Plough Animal Health Corp.)사 제품]로 안락사시켰다. 커핑된(cuffed) 기관내 튜브를 기관에 넣고 피그를 기계적으로 정압하에 실내 공기로 환기시켰다. 우측 또는 좌측 대퇴골의 동맥 및 정맥을 단리시켜 캐뉼라를 삽입하였다. 대퇴골 정맥에 삽입된 2개 캐뉼라중 하나는 주입 펌프를 통해 펜토바르비탈(5 내지 20㎎/㎏/hr)을 주입하는데 사용하였다. 다른 캐뉼라는 시험 화합물을 투여하는데 사용하였다. 대퇴골 동맥에 삽입된 캐뉼라는 대동맥 혈압을 측정하기 위한 혈압 변환기(골드/스타탐 스프렉테임드(Gold/Starham Sprectamed) P23 시리즈)에 연결시켰다. 바늘 전극은 피하에 놓아 사지 유도(limb lead)(II) ECG를 기록하고 ECG의 R파에 개시된 속도계로 심장 속도를 관측하였다. 신체 열은 아쿠아매틱(Aquamatic)의 고온수 블랑켓인 모델 K20으로 유지시키고, YSI 원거리 온도계인 모델 43TA로 연속하여 직장 온도를 관측하였다.
복면의 정중선 개복술을 실시한후, 요관 둘다에 뇨의 장관광치술을 위한 캐뉼라를 삽입하였다. 방광을 비우고, 외부 압력 변환기에 부착된, 물로 채워진 발룬 카테터(PE-190 튜브에 부착된 고무 콘돔의 저장기 끝)를 자창 절개를 통해 방광에 삽입하였다. 발룬 카테터를 요도내로 전진시켜 실크 결찰사로 고정시켰다. 발룬의 정확한 배치는 발룬을 팽창 및 수축시킬 때 요도를 촉진하여 확인하였다.
외과수술 준비후, 호흡 속도, 주기적으로 변동하는 부피, 및/또는 양의(positive) 말단 호식압을 조정하므로써 혈액 기체[노바 스탓트(Nova Stat) 프로필 3 혈압 분석기로 분석] 및 pH를 정상치 범위내에 있도록 조정하였다. 발룬을 팽창 또는 수축시키므로써 요도내압을 적절한 기선(20 내지 40㎝ H2O)으로 조정하였다. 30분의 안정기 후, 상기 피그를 β-아드레날린 수용체 작용제(프로프라놀올; 100㎍/㎏, 정맥내 주사), 비선택적 α2-아드레날린 수용체 작용제[8aR-(8aa, 12aa, 13aa)]-N-[3-[(5, 8a, 9, 10, 11, 12a, 13, 13a-옥타하이드로-3-메톡시-6H-이소퀴놀[2,1-g][1,3]나프티리딘-12(8H)-일)-설포닐]프로필]-메탄설폰아미드[본 발명에 따른 화합물의 경우 예를 들면, 클라크(Clark) 등의 유럽 특허 제 524004 A1에 기재된 방법에 따라 제조함, 300㎍/㎏, 정맥내 주사] 및 신경절 길항제(클로리손드아민; 200㎍/㎏, 정맥내 주사, 미국 특허 제 3,025,294호에 기재된 방법에 따라 제조함)로 미리 처리하였다. 1회 페닐에프린 항원 투여(10㎍/㎏, 정맥내 주사)하여 요도내압 반응 및 혈압 반응을 확인하였다. 반응이 기선으로 복귀한 후, 작용제의 복용량을 수배로 증가시켜 정맥내 투여하고, 각 복용 후에 최대의 요도내압 반응 및 확장기 혈압 반응을 기록하였다. 복용 간격을 5 내지 120분으로 다양하게 하여, 다음 복용량을 제공하기 전에 반응이 기선으로 복귀하게 하였다. 각 실험의 마지막에, 피그에게 펜토바르비탈 치사량을 주입하여 안락사시켰다. 기준 화합물 및 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 요도내압 및 확장기 혈압의 최대 반응을 측정하여 하기 표 2에 나타내었다.
표 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 대표적인 화합물은 이 분석에서 활성을 나타내었다.
C. 생체내 분석: 지각이 있는 피그의 요도/혈압 모델
암컷의 유카탄 마이크로피그(10개월 이상 월령, 12 내지 35㎏짜리)를 훈련시켜서 외과 수술전 일주일동안 삼각건에서 조용히 안정화시켰다. 삼각건에 적응한 피그만을 연구에 사용하였다. 멸균 조건하에서 피그에 외과적 장치를 설치하였다. 우측 외부 장골 동맥에 삽입되어 복부 대동맥까지 전진시킨 원격 측정 장치[미국 미네소타주 세인트 파울 소재의 데이터 사이언스 인터내셔날(Data Science International) 모델 TA11PAD-70]를 그의 캐뉼라부를 이용하여 피그에 이식하였다. 캐뉼라 삽입부에 근접한 피부 아래에 발생된 낭부에 상기 장치의 전파부(transmitter portion)를 넣었다. 실리콘 카테터를 갖는 혈관 접근부[미국 미네소타주 세인트 파울 소재의 심스 델텍(Sims Deltec)사 제품]를 시험 화합물의 정맥내 투여를 위해 이식하였다. 카테터부의 입구를 어깨부 피부 아래에서 좌측 또는 우측 경정맥에 삽입하였다. 스트레인-게이지 변환기[미국 위스콘신주 매디슨 소재의 에스에프 프로덕츠(SF Products)사 제품]를 요도 및 장관광치된 와이어에 배측으로 봉합하였다. 적어도 1주일후에는 피그를 수술로부터 회복시켰다.
각 실험일에, 피그를 삼각건에 놓고, 페닐에프린 프라임(10㎍/㎏, 정맥내 주사)을 투여하기 전에 안정화시켜서 혈관 접근부내의 바늘 배치, 및 원격측정기와 스트레인-게이지 프로브의 보정을 확인하였다. 요도 긴장 및 혈압을 기선 수치로 복귀시킨후, 페닐에프린에 대한 비누적의 복용량-반응 곡선을 제작하였다. 복용 간격을 5 내지 120분으로 다양하게하여 혈압을 기선 수준으로 복귀시켰다. 최종 페닐에프렌 복용량이 기선으로 복귀한지 60분후, 시험 화합물에 대한 제 2의 비누적 곡선을 제작하였다. 시험 화합물에 대한 반응을 페닐에프린으로 수득된 최대 반응의 백분율로서 표기하였다.
본 발명의 대표적인 화합물은 이 분석에서 활성을 나타내었다.
실시예 19
비 충혈제거에 대한 분석
1. 개의 단리된 비 점막의 생체외 분석
사후에 상부 턱을 떼어내어 표준 크렙 용액에 넣었다. 그 다음, 비 점막 조직을 주위 조직으로부터 떼어내어 스트립으로 절단하였다. 각 스트립을 하기 조성으로 이루어진 크렙 용액중 1g의 휴지 장력하에 조직 욕 10㎖에 현탁시켰다: NaCl 118.5mM; NaHCO3 25mM; 덱스트로즈 5mM; KCl 4.8mM; CaCl2 1.25mM; MgSO4 1.2mM 및 KH2PO4 1.2mM. 또한, 크렙 용액은 코카인(30μM), 코르티코스테론(30μM), 프로프라놀올(1μM), 인도메타신(10μM) 및 아르코르브산(100μM)을 함유하여 신경 흡수, 외신경 흡수, β-아드레날린 수용체, 포스타노이드 합성 및 카테콜아민의 자동-산화를 차단하였다. 욕을 37℃로 유지하고, O2 95%/CO2 5%로 연속하여 통기시켰다. 1g의 시험 장력을 유지하기 위해 장력을 재조정하고 조직을 매 10분마다 크렙 용액으로 세척하면서 조직 스트립을 1시간동안 평형화시켰다. 그 다음, 스트립을 욕에 직접 투여하므로써 노르에피네프린(10μM)의 프라임 농도에 노출시켰다. 30분동안 또는 1g의 기선 장력이 모든 조직에서 유지될 때까지 매 5분마다 조직을 세척하였다.
마지막 세척한지 5분후, 욕에 노르에피네프린을 직접 투여하므로써 누적 농도-효과 곡선을 제작하였다. 최대 반응을 얻은후, 조직을 처음 30분동안 매 5분마다 세척하고 다음 1시간동안에는 매 15분마다 세척하였다. 그 다음, 노르에피네프린(길항제를 함유하거나 또는 함유하지 않는 경우) 또는 시험 작용제를 사용하여 제 2의 누적 농도-효과 곡선을 제작하였다.
2. 개 비강 압력의 생체내 모델
수컷 또는 암컷 비이글(beagle) 개(8 내지 12㎏)를 12 내지 18시간동안 금식시킨 다음, 나트륨 펜토바르비탈(33㎎/㎏, 정맥내 주사)로 마취시켰다. 커핑된 기관내 튜브를 기관에 놓고, 상기 동물을 실내 공기로 환기시켰다. 우측 대퇴골 동맥 및 정맥을 단리시키고 2개의 폴리에틸렌 캐뉼라를 대퇴골 정맥에 삽입시켰다. 캐뉼라중 하나는 마취를 유지시키기 위해 주입 펌프를 통해 나트륨 펜토바르비탈(5㎎/㎏/hr)을 주입하는데 사용한다. 다른 캐뉼라는 그 끝이 마취 캐뉼라 끝을 지나게 전진시켜, 화합물을 투여하는데 사용한다. 대동맥 혈압을 측정하고 혈액 기체 분석용 혈액 샘플을 수거하기 위한, 유체로 채워진 캐뉼라를 대퇴골 동맥에 삽입하여 복부 대동맥으로 전진시킨다. 체온은 원거리온도계 직장 프로브를 사용하여 관측한다.
외부 압력 변환기에 부착된, 물로 채워진 발룬 카테터(고무 콘돔의 저장소 끝을 캐뉼라의 원위 말단에 부착시키므로써 제조함)를 비강내에 약 2.5 깊이로 우측 비공을 통해 삽입한다.
일단 개가 안정화되면, 1회 아미드에프린 항원 투여(1㎍/㎏, 정맥내 주사)하여 비강 압력 반응과 혈압 반응을 확인한다. 아미드에프린(0.01 내지 10㎍/㎏, 정맥내 주사)을 5 내지 30분 간격으로 투여한다. 50 내지 60분후, 비강 압력과 혈압이 기선으로 복귀할 때, 아미드에프린(시간 대조군) 또는 시험 작용제를 5 내지 30분 간격으로 투여한다. 최종 복용후, α1- 및/또는 α2-아드레날린 길항제를 투여하여 비강 압력 반응을 중재하는 수용기를 결정하였다. 혈압, 심장 속도, ECG 및 비강 압력을 과학 기술을 사용하여 실험내내 관측한다. 연구 마지막에, 나트륨 펜토바르비탈(5㎖, 389㎎/㎖)을 정맥내 과다 투여하여 상기 동물을 치사시켰다.
비선택적인 α1-아드레날린 수용체 작용제, 페닐에프린 및 α1A-아드레날린 선택적 작용제, 아미드에프린은 상기 분석 둘다에서 활성이 있으며 대조군으로 사용하였다.
본 발명의 대표적인 화합물은 이 분석에서 활성을 나타내었다.
α1A/1L-아드레날린 수용체 작용제로 치료함으로써 경감될 수 있는 질병 상태, 특히 요실금, 비충혈, 음경강직, 우울증, 불안증, 치매, 노화, 집중 및 인식 결함증인 알쯔하이머병 및 식사 장애(예: 비대증, 대식증 및 식욕부진증)를 겪고있고/있거나 예방하려는 포유류에게 본 발명의 화합물 또는 이를 함유한 약학 조성물을투여하므로써 상기 질병 상태를 치료 및/또는 예방할 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 5로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 5
    상기 식에서,
    Yd는 2-이미다졸린 또는 4-이미다졸이고;
    R28은 C1-C6 알킬 또는 페닐이고;
    R29, R30, R31, R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C3-C6 시클로알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 8로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 8
    상기 식에서,
    Yd는 2-이미다졸린 또는 4-이미다졸이고;
    R28은 C1-C6 알킬이고;
    R34, R35 및 R36은 각각 독립적으로 H, Cl, Br, F 또는 C1-C6 알킬이다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    N-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-페닐]-메탄설폰아미드; N-[6-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드; N-[6-브로모-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드; N-(5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-플루오로-페닐)-메탄설폰아미드; 및 N-(2-플루오로-5-(1H-이미다졸-4(5)-일메톡시)-페닐)-메탄설폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  4. a) 하기 화학식 77의 화합물을 식 R28SO2V(여기서, V는 할라이드이고, R28은 제 1 항에서 정의된 바와 같다)의 알킬설포닐 할라이드와 반응시키거나; 또는
    b) Yd가 2-이미다졸린인 경우, 하기 화학식 78의 화합물을 1,2-디아미노에탄과 반응시키거나; 또는
    c) Yd가 2-이미다졸린인 경우, 하기 화학식 79의 화합물을 환류하의 톨루엔중에서 1,2-디아미노에탄 및 트리메틸알루미늄과 반응시키거나; 또는
    d) Yd가 2-이미다졸린인 경우, 하기 화학식 80의 화합물을 2-V-이미다졸린(여기서, V는 할로겐 또는 SCH3이다)과 반응시키거나; 또는
    e) Yd가 4-이미다졸인 경우, 하기 화학식 81의 화합물을 암모니아와 반응시키거나; 또는
    f) Yd가 4-이미다졸인 경우, 하기 화학식 82의 화합물을 R28SO2NH-할라이드(여기서, R28은 제 1 항에서 정의된 바와 같다)와 반응시킨 후 묽은 무기산과 반응시키거나; 또는
    g) Yd가 4-이미다졸인 경우, 하기 화학식 83의 화합물을 아세토니트릴과 같은 불활성 유기 용매중에서 염산과 같은 묽은 무기산과 반응시키거나; 또는
    h) 제 1 항에 따른 화합물을 그의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는,
    제 1 항, 제 2 항 및 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법:
    상기 식에서, Yd, R28, R29, R30, R31, R32 및 R33은 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    Ts는 토실이고;
    TBDMS는 2-t-부틸디메틸실릴이고;
    Tr은 트리틸이다.
  5. 하기 군으로부터 선택된 화합물:
    상기 식에서, Yd, R28, R29, R30, R31, R32 및 R33은 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    Ts는 토실이고;
    TBDMS는 2-t-부틸디메틸실릴이고;
    Tr은 트리틸이다.
  6. 치료 효과량의 제 1 항, 제 2 항 및 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료 불활성인 담체와 함께 포함하는, 요실금, 비충혈, 음경강직, 우울증, 불안증, 치매, 노화, 집중 및 인식 결함증인 알쯔하이머병 또는 식사 장애를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물.
  7. (N-[6-클로로-3-(4,5-디하이드로-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제 7 항에 있어서,
    하이드로클로라이드인 염.
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