TW517049B - Phenyl-and aminophenyl-alkylsulfonamide and urea derivatives, their process for preparation and pharmaceutical composition containing the same, and intermediate compounds therefor - Google Patents

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Paul Francis Keitz
Counde O'yang
Dennis Mitsugu Yasuda
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Description

經滴部中央標率局員工消費合作社印t 517049 A7 _____________ B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於甲基苯基、甲氧基笨基、及胺基苯基烷基 崎醯胺及脲之各種2-咪峻淋、2-崎竣琳、2-喊峻琳與4-咪 峻衍生物，及彼等用於治療各糧疾病狀態例如尿失禁、鼻 部充血、異常勃起、憂鬱、焦慮、癡呆、衰老、愛耳玆海 默氏病、注意力與辨識力缺乏、及飲食失調症例如肥胖、 貪食症與厭食症之用途。 尿失禁 下尿道係由膀胱與尿遒組成。正常之下尿遒功能需要膀 胱（迫尿肌）之共濟鬆弛，及於膀胱充滿時增加尿道平滑肌 張力。相反地，尿液排出（排尿作用）需要迫尿肌之共濟收 縮及尿道平滑肌鬆弛。此共濟作用係藉由合併存在中揠及 周邊神經中心中之傳入（感覺）與傳出（副交感、交感、及軀 體）神經活性而達成。 失禁係一種特徵爲可以目視證實尿液不隨意流失的病 症。其成爲社交及衛生上之問題。簡言之，尿失禁導因於 膀胱與/或尿遒無法適當地i作，或當彼等功能之共濟作 用缺乏時所致。據估計至少有一千萬美國人罹患尿失禁。 然而，尿失禁流行率於婦女中高出兩倍，且以停經婦女發 生率最高，於男性中亦然。 尿失禁可分類成四種基本類型。 急迫失禁（迫尿肌不穩定）爲與強烈壓迫棑泄相關之尿液 不隨意流失。此類失禁爲過度具活性或過度敏感之迫尿肌 所導致之結果。其迫尿肌過度具活性之患者會歷經不適當 之迫床肌收縮’且於膀脱充滿時膀脱内壓'力增加。由過度 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（cNS)A4規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
517049 A7 B7 五、發明説明（2 ) 敏感之迫尿肌（迫尿肌反射過強）所導致之迫尿肌不穩 定，蕞常係與神經學上失調症相關。 眞正壓抑性失禁（出口閉鎖不全）爲當腹内壓力增加造成 膀胱内壓力上升，而超過由尿道關閉機制所執行之抗性 時’發生之尿液不隨意流失。壓抑性失禁偶發事件可能導 因於正常之活性’例如大笑、咳漱、打喷嚷、運動、或（於 嚴重壓抑性失禁患者中）站立或行走。生理學上，往往壓 抑性失禁之特徵係在於膀胱頸下垂及膀胱出口注入。此類 失禁最常見於經產婦女中，因爲妊娠與陰道分娩可能導致 膀胱尿遒夾角喪失，及損傷外部括約舭。與斷經期相關之 激素變杷，可能會加重此項病況。 溢流失禁係一種導因於迫尿肌衰弱，或因當膀胱充滿時 迫尿肌無法傳遞適當訊息（感覺性）所致之尿液不隨意流 失。溢流失禁偶發事件之特徵爲，經常或持續性尿液滴 落，及排出不完全或不成功。 官能性失禁，與上述各類失禁相反，係由膀胱或尿遒之 基本生理功能障礙所定義。此類失禁包括由諸如移動性減 低、服藥（例如利尿劑、毒蕈驗類藥劑或阿伐】_腎上腺素受 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 體拮抗劑）、或精神方面問題如抑鬱等因素所致之尿液不 隨意流失。 失禁之治療取決於其種類與嚴重性。於四類失禁中，醫 藥療法對急迫失禁最爲有效。各種醫藥劑例如抗膽驗藥、 平滑肌鬆弛劑、鈣通道拮抗劑、及貝他-腎上腺素受體促 動劑，經使用於減低膀胱之收縮性。有些患者似乎受益於 1____冬__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210^297公釐―) ^ ------- 517049 A7 B7 五、發明説明（3 ) 服用雌激素（停經婦女）與阿伐广腎本腺素受體促動劑。然 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 而’此等藥劑最似作用於尿道層次上，以增加關閉壓力並 防止尿液流失。 輕度至中度壓抑性失禁可經藥學地，或藉由諸如物理療 法（Kegel氏操練）與官能電子刺激等保守方法進行治療，其 二者目的皆在於強化尿遒周園肌。手術經指示用於嚴重壓 抑性失禁患者。外科技術從事於增進使膀胱、尿道、及周 圍結構正確排列。 僅已發展出有限量用於治療壓抑性失禁之醫藥劑，其成 功率變化頗巨。於停經婦女中，雌激素替代療法被認爲係 藉由增加尿道長度與肌肉厚度，藉此增加尿遒關閉壓力而 改善失禁。雌激素亦可促使屎道中阿伐广腎上腺素受體表 現增加（章恩（Wein)，北美泌尿臨床科學Π995) 22:557-5 77)。雌激素療法之功效並未被全球普遍接受。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 苯基丙醇胺與假麻黃鹼被認爲係供輕度至中度壓抑性 失禁之第一線療法（前述之韋恩（Wein);魯得柏格 (Lundberg)(編著），JAMA 1989) Ml(18):2685-2690)。此 等藥劑據信係藉由直接活化阿伐^腎上腺素受體，並且間 接藉由將内源性去甲腎上腺素從交感神經元置換出，隨後 吸收入神經末梢中而作用（安得森（Andersson)與史喬倫 (Sjogren) ’神經學進展（丨98211 9:7 1-89、。使位於近侧尿遒 與膀胱頸之平滑肌細胞上之阿伐i-腎上腺素受體活化（索 拉德（Sourander)，老人病學（1990) 19_26 ;前述之韋恩 (Wein))，會引起收縮並增加尿道關閉壓力。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5l7〇49 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（4 ) 苯基丙醇胺與假麻黃鹼之用途受限於，缺乏在阿伐1-腎 上腺素受體次類中之選擇性，以及此等藥劑之間接作用 (亦即，活化位於中樞神經系統與周邊之阿伐1 _、阿伐r與 貝他-腎上腺素受體）。結果，此等藥劑之任何所希望治療 功软，可能伴隨不希望之副作用，例如血壓增加。血壓增 加爲劑量依賴性，且因此限制其達到此等藥劑之治療上有 效循環濃度的能力（前述，安得森（Anderssdn)與史喬偷 (Sjogren))。而且，於有些病患中；此等藥劑由於彼等之 中樞神經系統刺激性作用，會造成失眠症、焦慮、及暈眩 (前述，安得森（Andersson)與史香儉（Sjogren);前述，韋 恩（Wein)) 〇 甲氧胺福林爲業經評估用於治療壓抑性失禁之擬交感 神經劑。此阿伐^腎上腺素受體促動劑，爲於活體内經轉 化成活性苯基乙胺（ST-105 9)之前藥。甲氧胺福林之臨床 功效已被決定性地證實（前述，安得森（Anderssoil)與史喬 倫（Sjogren))。類似於上述之化合物，其有益之功效可能 受限於與其他腎上腺素受體的交叉反應活性，其可能限制 最大可達到劑量。對於阿伐^腎上腺素受體次類及，彼等 在各種生理過程中之參與性的了解，可幫助發展出更有效 用於治療壓抑性，與可能地急迫失禁之藥劑。 阿伐广腎上腺素受體係座落於周邊及中樞神經系統中， 且位於全身組織上之特殊神經受體蛋白質。該等受體爲控 制許多生理功能之重要轉換器，而因此代表藥物發展之重 要標靶。於此等受體處交互作用之藥劑包含主要兩類：促 _ -7- 本紙張尺度適ϋ國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） C讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經滴部中央標準局員工消費合作社印製 517049 A7 —---~—~—_ 五、發明説明（5 ) 動劑，彼等於活化腎上腺素受體之能力上，模擬内源性配 體（去甲腎上腺素與腎上腺素以及拮抗劑，其係供阻斷 内源性配體之作用。 A過去15年期間，已顯現對阿伐-腎上腺素受體，及標 乾阿伐·腎上腺素受體之藥劑的更確切瞭解。在1977年以 則’僅已知存在一種阿伐-腎上腺素受體。於1977至1986 年之間’科學協會已接受，於中框及廁邊神經系統中存在 至少兩種阿伐_腎上腺素受體，阿伐广與阿伐2_。新技術已 使能鐘足出普遍分布於中樞及周邊神經系統中，之顯著不 同腎上腺素受體蛋白質。 目前’有三種人類阿伐广腎上腺素受體已輕選殖得（阿伐 1Α、阿伐1Β與阿伐iD)、表現及經藥理學特徵化（希柏樂 (Hieble)等人，墓1995) ϋ:267-270)。無阿伐 1C“ 腎上腺素受體名稱，係由於阿伐广腎上腺素受體次分類由 來尤結果。於1990年，選殖得一種阿伐广腎上腺素受體， 並經命名爲阿伐ic-腎上腺素受體，而此選殖株之mRNA卻 無法在已知表現，經藥學上確定之阿伐ia_腎上腺素受體的 動物組織中偵測得（福特（F〇r句等人，藥理科學之趨勢 (1994) ^5:167-170) 〇 第四次類（阿伐1L_腎上腺素受體）業經於藥理學上描 述’但疋並未發現顯著不同之基因產物（福拉漢（F丨avahan) 與凡奴特（Vahnoutte)，藥理科聲之趨勢（1986) 7:347-349 ； 村松（Muramatsu)等人，Br· J Pharmacol· (1990、99:197-201)。姑不論阿伐ία-腎上腺素受體mRNA於低尿道年織中 -8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格ϋ〇Χ297公釐） " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
517049 五、發明説明（6 佔優勢，其亦爲經藥學上確定與阿伐」，上腺素受體所介 導’低尿道平滑肌收縮最相關之阿伐…腎上腺素受體的拮 抗劑指紋結構，，(福特（Ford)等人，分子藥理學ί1996) — 209 215)。最近’已輕洞察此明顯之差異，同時研究經 所選殖阿伐i Α -腎上腺素受體轉感染之細胞中的功能性反 應。 /相對於傳統上在高張緩衝劑中，於次-生理溫度下所進 行之放射配位體研究，經轉感染細胞中之功能性研究已於 生理缓衝劑中，於生理溫度下所進行。使用此等條件，關 鍵拮抗劑之藥理學與阿伐1L_腎上腺素受體之藥理學密切 相似（福特（Ford)等人，Br^Marma^c^ (1990) 99:197-201)。因此，似乎所選殖之阿伐ia_腎上腺素受體可表現兩 種不同的藥理學（阿伐1A-與阿伐1L_)，其視所使用之實驗條 件而定。應注意，此現象特異於阿伐ia-腎上腺素受體次 類’因改變類似方法中之實驗條件，並不會改變所選殖阿 伐⑺-或阿伐1D-腎上腺素受體的藥理學（前述之福特（F〇rd) 等人）。直到此觀察被確定且，己解決阿伐广腎上腺素受體 之命名後，似乎欲審愼地指出對所選殖之阿伐ια-腎上腺素 受體具選擇性，作爲具阿伐^以選擇性之配位體，除非可 證明對阿伐iA或阿伐1£狀態之選擇性。 各個阿伐i-腎上腺素受體次類於各種生理反應中所扮演 之確切角色，僅爲欲瞭解項目之開端，但是清楚地，各次 類的確介導對促動劑與插抗劑之不同反應。例如，已顯示 出’由去甲腎上腺素謗發之人類前列腺收縮，係由所選殖 -9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517049 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) 之阿伐1A_腎上腺素受體介導（藥理學上之阿伐1L-腎上腺 素受體；福瑞（Forry)等人，分子藥理學（1994) Μ·:7〇3-708 ； 福特（Ford)等人，爸藥理學（1996) 49:209-215) ° 已十分明瞭，交感神經腎上腺素激導性神經系統於膀胱 儲存功能中之角色（前述之章恩（Wein);拉提波爾 (Latifpour)等人，j Pharmacol Exp. Ther. (1990) 2ϋ:661-667)。同樣地，於該項技藝中據了解，對在已分 離出尿道與膀胱組織中之（前述，拉提波爾（Latifpour)等 人；辻本（Tsujimoto)等人，J. Pharmacol Exp. Ther, Π986) 211:3 84-3 89)。各組研究人員已企圖經由放射配位體結合 及功能性研究，於人類、兔子與大鼠中鑑定出阿伐i-腎上 腺素受體次類（吉田（Yosjiida)等人，J· Pharmacol Exp· Ther· (1991) 2^2:1100-1108 ;前述，提斯達（Testa)等人；古斯-威廉斯（Chess-Williams)等人，J. Auton. Pharmacol. (1994) il;375-38 1)。至今，此等努力仍無法對於，特定阿伐！-腎 上腺素受體次類係負責尿道中腎上腺素受體促動劑功 效，提供決定性之證據。已知，某些阿伐1A_腎上腺素受體 (形式上爲阿伐1C)促動劑可用於治療尿失禁（克賴吉（Craig) 等人，WO 96/38143)。 鼻部充血 大約一半對氣流進入肺部之阻力，係由鼻及鼻腔提供（普 羅特（Proctor)，Am. Rev. Resp. Pis.(1977) 115:97-129) 〇 鼻腔内襯爲經高度血管形成之結缔黏膜層。鼻黏膜血管底 層係由前毛細管阻力小管、流入後毛細管微靜脈且包含環 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------— *·* (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 #丨 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 517049 A7 B7 五、發明説明（8 ) " 一 ^~~~~ 狀與縱向平滑肌束之靜脈竇、及使血液繞遒毛細管·寶狀 隙網絡之動脈靜脈接通（普羅特（Proct〇r)等人，^職 (1976) L493-509 ;史卡汀〈Seaddilig)，Clin Pyp (1995) 21；391_394)。此解剖學排列造成鼻黏膜， 特別係襯列於中與下鼻甲’及鼻中隔、勃起組織者（前述 之普維特（Prpetor)等人，1976)。靜脈勃起組織充血會改變 呼吸道阻力，且對於鼻子#爲空氣調節器之功能很重要。 鼻黏膜中血管阻力與容抗，皆充分由自主神經纖維進行 神經支配。數十年來已知，腎上腺素受體介導鼻黏膜之收 縮（前述之普羅特（Proctor)等人，1976)。的確此已形成以 擬交感神經藥劑治療鼻充血之基礎。隨著鑑定出不同阿伐 -腎上腺素受體次類之結果（朗杰（Langer)，Bi0cfaem. Pharmacol. (1974) 21： 1793-1800)，已顯示於鼻黏膜中出現 後接合之阿伐與阿伐r腎上腺素受體（市村（lehmura)等 人，ArciL.Ot〇rliiiiolaryngpi (1988) 245:127-13 1 ;安得森 (Andersson)等人，Ann._Qtol. Rhinol. Larvngol. (1984) il:179-lS2)。已顯示有前接合抑制性阿伐腎上腺素受體 存在（市村（Ichmura)等人，Arch Otolaryngol (1984) 1Qj647_651)。阿伐π與阿伐2_腎上腺素受體皆被認爲介導 鼻黏膜容量血管之血管收續（前述，安得森（Andersson)等 人；前述，史卡汀（Scadding))。據相信，容量血管之收縮 減低係直接由於靜脈竇張力增加所引起之鼻充血，而阻力 血管之收縮藉由增加動脈阻力，並因此減少靜脈竇充滿而 間接導致鼻充血減少（隆（Lung)等人，Phvsiol· (1984) • 11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210ΧΪ97公釐) ------；--醬衣—— - t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517049 A7 B7 五、發明説明（9 ) 249.:535-551) 〇 所用於治療鼻充血之鼻内擬交感神經劑，分爲兩種基本 化學類型，命名爲特定之β-苯基乙胺類及咪唑啉類（筇佩 (Empey)等人，藥劑（1981) 21:438-443)。非選擇性阿伐 腎上腺素受體拮抗劑、苯基麻黃驗（明尼曼（Min[neman)等 人，分子藥理學（1994)j^:929-936)、及混合型阿伐"阿伐 腎上腺素受體拮抗劑（羥間唑啉）（前述，明尼曼等人）， 分別係此等化學類型目前所使用之代表性物質。 與鼻内擬交感神經劑最有關係者爲藥物性鼻炎，其係一 種與頻繁且長期（超過7至10天）使用藥物相關之M反彈” 充血徵候群。藥物性鼻炎不只是口服解充血劑之問題，亦 引發全身性副作用之危險（前述之昴佩等人此徵候群除 了罹患率高之外，其確切成因尚未明瞭。關於M反彈”之 可能解釋包括以下所述。可能由阿伐腎上腺素受體所介 導之阻力血管長期或優先緊縮，可能阻止氧氣或養分進入 鼻黏膜，而導致促使血管活性介質釋放以抵消該血關收酸 之充血（貝里奇（B6rridge)等人’ Br. J. Pharmacol (1986) 8&：345-354 ;前述，史卡汀>。長期暴露於高濃度之高效力 腎上腺素激導性藥劑下，亦可能造成腎上腺素激導性受體 之減量調節或脱敏作用。亦即，腎上腺素激導性受體之敏 感數量減少，會減低對外源性及内生性擬交感神經劑二者 之反應性（前述，史卡汀）。由活性成分或配劑中一種成分 所引起之化學刺激，亦可能引發藥物性鼻炎（前逑，史卡 汀）。 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l0X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 517049 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（10 ) 現今所使用之擬交感神經劑對特定腎上腺素受體次類 缺乏選擇性，提高能發展出不會引起藥杨性鼻炎之有效鼻 内擬交感神經劑的可能性。例如，數種咪唑啉促動劑（例 如羥間唑啉）對阿伐與阿伐π腎上腺素受體皆具有促動 劑活性（前述，明尼曼等人）。因此，對阿伐！_腎上腺素受 體皆具選擇性之促動劑，可能不會引發涉及藥物性鼻炎病 埋成因之鼻黏膜阻力血管的血管收縮（前述，史卡灯）。同 樣地，苯基麻黃鹼不會區別，已於最近十年内被次分類成 阿伐1Α-、阿伐1Β- 與阿伐1D-腎上腺素受體之各阿伐广腎上 腺素受體次類（福特（Ford)等人，學之趨勢（1994) !!_: 167-170)。因此，有可能單一阿伐1-腎上腺素受體次類 可能選擇性地介導鼻黏膜靜脈竇的血管收縮，而因此不產 生可鸫由其他阿伐p腎上腺素受體次類所介導之有害副 作用。 其他先前之揭示 亞瑟（Esser)等人，德國專利195 14 579 A1 (公開於1996 年10月24日）揭示特定用於治療尿失禁之苯亞胺基-咪峻 啶化合物 > 其爲一種阿伐1L-促動劑。 克賴告（Craig)等人，W〇 96/38143 (公開於1996年12月5 日)揭示阿伐lc-選擇性腎上腺素受體促動劑用於治療尿失 禁之用途。 普西爾（Purcell)，美國專利4,492,7〇9 (公告於1985年1月 8ET )揭示可用於治療胃酸分泌過度及酸過多之2_[4(3)_胺 基-3(4)-羥苯亞胺基]•咪唑。類似之揭示出現於相關歐洲 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、一\-口
T 517049 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（11 ) 申請案0 086 126 B1 (公闕於1985年7月24曰）中。 科克莱（Coquelet)等人，美國專利4,665,085 (公告於1列7 年5月12日）揭示特定醯胺類之製備方法與治療應用。類似 之揭示經發現於歐洲專利申請案〇 132 19〇 B1 (公開於 1988年1月13日）中。 殺蟲性苯胺甲基咪唑啉類經揭示於克普（c〇pp)等人，美 國專利4,414,223 (公告於1983年11月8日）。 具有作爲殺蟲劑活性之咪唑啉類經揭示於克普（C〇pp) 等人，公開案27 56 638 (公開於1978年6月22曰），以及相 關法國專利特許證862,022 (公賜於1978年6月19日）中。 苯氧基乙酸之磺醯胺類及得自苯氧基乙酸與甲苯氧基 乙酸之續醯胺基化合物的咪唑琳衍生物，以及彼等之降血 壓活性係由Gh.波提玆（Botez)等人描述於學摘要6834 (1964)中。 布洛斯瑪（Broersma)等人，美國專利4,343,80&(公告於 1982年8月10曰）揭示使用特定苯氧基_、苯硫基-或苯胺基_ 咪嗤啉化合物抑制鐮狀紅血球之成鐮狀現象。 賴特（Reiter)等人，υ·κ·專利申請案GB 2 160 198 A (公 開於I985年I2月1S日）討論某些特定咪唑啉類。 瓊斯（Jones)等人，W0 96/176 12 A1 (公開於 1996年 6 月 13 曰）揭示使用新類或已知苯基胍或驗胺衍生物，治療腦或 心臟絕血或搐搦以及鐮狀細胞貧血。 柏雷克（Black)等人，美國專利4,238,497 (公告於198〇年 12月9日）揭示咪唑啉衍生物、其鹽類、及彼等作爲殺蟲劑 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517049 A7 _________ 五、發明説明（12 ) 之用途。 阿伐ΙΑ·選擇性腎上腺素受體促動劑用於治療尿失禁之 用途，係經論述於克賴吉（Craig)等人，美國專利561〇,丨74 (公告於1997年3月11日）。 普拉席特（Prasit)等人，歐洲專利申請案〇 535 923 A1 (公 開於1993年4月7日）揭示作爲白三烯生合成抑制劑之（氮 芳基甲氧基)片丨哚類。 作爲白三烯生合成抑制劑之（氮芳族烷氧基）吲哚類，係 經揭示於弗勒内特（Frenette)，WO 93/16069 (公開於1993 年8月19曰）。 阿斯拉尼安（Aslanian)等人，美國專利5,578,616 (公告於 1996年11月26曰）揭示特定具有藥理學性質，特別是CNS 活性及對抗發炎性疾病之苯燒基咪峻類。 莫里諾（Morino)等人，美國專利5,36〇,822 (公告於丨994 年11月1日）揭示特定可用作爲尿失禁藥物之磺醯苯胺衍 生物。 維斯麥爾（Wismayr)等人，美國專利3,340,298 (公告於 1967年9月5日）揭示特定可用於治療高血壓病況之苯基垸 醇胺衍生物。 章恩（Winn)等人，美國專利4,665,095 (公告於1987年5 月12日）揭示特定可用於治療鼻充血之咪唑啉類。 勞柏森（Robertson)等人，美國專利4,956,388 (公告於 1990年9月11日）揭示特定可用於抑制％經色胺與去甲腎 上腺素攝取之3-芳氧基-3-取代丙胺類。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
517049 A7 ____________B7_ 五、發明説明（13 ) 古科斯基（Gluchowski)等人，美國專利5,4〇3,847 (公告 於1995年4月4日）與5,578,611 (公告於1996年11月26日）揭 示特定可用於治療良性前列腺增殖之（X1C-特異性化合 物。 庫普斯（Cupps)等人，美國專利5,541，2 10 (公告於1996年 6月30日）揭示特定可用作爲供治療呼吸遒、眼睛及/或胃腸 失調症之阿伐2-腎上腺素受體促動劑。 巴得（Bard)等人，美國專利5,556,753 (公告於1996年9月 17曰）揭示特定人類ά2腎上腺素激導性受體極其用途。亦 參見WO 94/08040 (公開於J994年4月14曰）。 邁爾（Meyer)等人，美國專利5,597,823 (公告於1997年1 月28日）與5，578,611 (公告於1996年11月26日）揭示特定可 用於治療良性前列腺增殖之三環經取代六氫苯并（E)異茚 酮阿伐_1腎上腺素激導性拮抗劑。 喬恩（Jeon)等人，WO 97/31636 (公開於1997年9月4曰） 揭示特定對所選殖得人類α2受體具選擇性之峭哚及苯并 ρ塞峻衍生物。 王（Wong)等人，WO 97/42956 (公開於1997年11月20曰） 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 揭示特定其爲對人類αι受體具選擇性之拮抗劑的二氫嘧 啶化合物。 喬恩（Jeon)等人，WO 96/04270 (公開於1996年2月15日） 揭示特定對所選殖得人類阿伐2受體具選擇性，且可用作 爲鎮痛劑、鎭靜劑或麻醉劑之苯幷咪唑衍生物。 本發明關於由式1所代表之新穎化合物： ___ -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNsT^ST^297公釐）-— 517049 A7 —_________________ 一 B7五、發明説明（14 ) R4
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中1爲<〇1311，)说(敗\;111與(1各別爲〇或1，其 铋件爲S q爲1時則m爲0，且當_ 〇時則爪爲i ; 2爲c = 〇或 S〇2 ; η爲1，其條件爲當mc==〇時則μ i · 乂爲_腿_、 CH2或〇CH2_，γ爲2-咪唑琳、2-P号唑啦、2-遠唑P林或4-米唑，R爲H、低碳數烷基或苯基，其條件爲當&1爲]9[時 則m爲1，R、r、R6〇各自獨立爲H、低碳數烷基或苯基； R R、κ與反7各自獨立爲氫、低碳數烷基、-CF3、低碳 數烷氧基、卣素、苯基、低碳數烯基、羥基、低碳數烷磺 醯胺基、或低碳數環烷基，其中R2與R7視需要可共同形成 位於，未經取代或經取代5_或6-員環中之具2至3原子之伸 烷基或伸烯基，其中位於環上之視需要取代基爲鹵基、低 碳數烷基或-CN’其條件爲當R7爲羥基或低碳數烷磺醯胺 基時，則X當Y爲2-咪唑啉時其不爲_NH•。該等化合物包 括上逑化合物之醫藥上可接受鹽類。於上述分子式中，A (例如）可爲（Rhc^NR2-) 、（R3R60NSO2NR2·)或 (R3R60NCONR2-)。 本發明之較佳化合物爲由式2所代表之化合物： -17- 本紙張尺錢财_家標準（CNS ) ϋ^ΤΊϊ〇Χ 29^7 --------管II "; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 517049 A7 B7 五、發明説明 /15 R9 R1〇 R8S〇， ，χεγβ
其中：χΐ -ΝΗ-、-CH2-或-〇CH2- ; Ya爲2-咪唑啉、夂唠 唑啉、2-,塞唑啉或4-咪唑，特別是2_咪唑啉或扣咪唑；^ 爲低碳數烷基、苯基或-NR14R15 ; R9、Ri4與Ri5各自獨上 爲Η或低碳數燒基；R1G、Rii、與r!3各自獨立爲氫、低 碳數烷基、-CF3、低碳數烷氧基、鹵素、苯基、低碳數豨 基、無基、低破數烷磺醯胺基、或低碳數環烷基，其中 與R13視需要可共同形成位於，未經取代或經取代5•或《 員環中之具2至3原子之伸烷基或伸烯基，其條件爲當 爲羥基或低碳數烷磺醯胺基時，則义當¥爲八咪唑啉時其 不爲-NH-。該等化合物包括上述化合物之醫藥上可接受 類。 本發明之較佳化合物爲由式3所代表之化合物： 6- 13 鹽 --------— 二 J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 、-口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R17 R18 R16S〇pN^ 丄 nh - Yb
其2〇中：^爲2_咪唑啉；R17爲Η或低碳數烷基；R18、 R與R各自獨旦爲氫、低碳數烷基、_cF3、低碳數烷氧 基、或卣素。該等化合物包括上述化合物之醫藥上可接受 鹽類。 19 砰· -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2淑297公董） 517049 Α7 Β7 五、發明説明（16 本發明之較佳化合物爲由式4所代表之化合物： R23 R24 R22so2nv^>v_ch2-yc R27〆 *R25 R: 26 其中：Y。爲2-咪唑琳或4-咪唑；R22爲低碳數烷基；R23爲H 或低碳數烷基；R24、R25、R25與R27各自獨立爲氫、低碳 數烷基、低碳數烷氧基、卣素、苯基、低碳數烯基、羥基、 或低碳數燒續醯胺基。該等化合物包括上述化合物之醫藥 上可接受鹽類。 本發明之較佳化合物爲由式5所代表之化合物： R29 r30 R28SOpN^」、OCH2-Yd (2N^J\〇CH2 )33 r31 R32 5
其中：Y^2·咪吐啉或4-咪唑，· R28爲低碳數烷基，· R29爲H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或低碳數烷基；R3G、R31、1^32與1^3各自獨立爲氫、低碳 數烷基、鹵素、羥基、或低碳數環烷基。當0爲2-咪唑啉 且R或R不爲Η時’則本發明包括次組其中r3〇或r33不爲 Η之化合物。該等化合物包括上述化合物之醫藥上可接受 鹽類。 本發明之較佳化合物爲由式6所代表之化合物： 19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公酱) --------參衣------1Τ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517049 A7 B7 五 、發明説明（ 17 Η 534 r-S〇2\入，_Yb R35 其中：Yb爲2•咪唑啉；Ru爲低碳數烷基；r34、r35、與R36 各自獨立爲Η、a、Br、ρ或低碳數燒基。該等化合物包括 上述化合物之醫藥上可接受鹽類。 本發明 < 較佳化合物爲由式7所代表之化合物：
其h中· Ye爲2-咪唑啉或4-咪唑；R22爲低碳數烷基；R: R 、與R36各自獨立爲H、α、Br、F或低碳數烷基。該等 化合物包括上述化合物之醫藥上可接受鹽類。 本發明之較佳化合物爲由式8所代表之化合物： H R34 R28SO 狀丄，〇CH2-Yd • 34 經滴部中央標準局員工消費合作社印製
其中：Yd爲2·咪唑啉或4-咪唑；r28爲低碳數烷基；f R 、與R36各自獨立爲H、C卜Br、f或低碳數烷基。該等 化合物包括上述化合物之醫藥上可接受鹽類。 本發明之較佳化合物爲由式76所代表之化合物： *34 --------------訂------AWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517049 A7 B7 五、發明説明 /18 R55〇
χ^—γ9 R58 76 其中·· X% -NH-、-CH〇ch2- ; Yl 2-咪唑啉、2·呤 唑啉、2-嘍唑啉或4-咪唑；R55爲低碳數烷基或r56形成爲 經取代或視需要經取代5_或…員環中之一部分，其中位於 橡上之視需要取代基爲鹵素、低碳數烷基或、_CN，且r56 爲（CH2)k，其中 k 爲 1 或 2、爲 CH = CH、CH = CHCH2、或 <^ϋ2(：ίΙ=(：Ιί ; R57、尺以與！^各自獨立爲氫、低碳數烷基、 -CF3、低碳數烷氧基、卣素、苯基、低碳數烯基、羥基、 低碳數垸磺醯胺基、或低碳數環烷基。該等化合物包括上 述化合物之醫藥上可接受鹽類。 本發明之較佳化合物爲由式75所代表之化合物： r48so
X1—Yf ,51 其中：X1^ -NH-、-CH2:i -〇CH2- ; Y1^ 2_嘮唑啉或 2-嘍 --------— § ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 #1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 嗅啉；R48爲低碳數烷基；r49爲Η或低碳數烷基；R5G、R51 »53 R與R53各自獨立爲氫、低碳數烷基、-CF3、低碳數烷氧 基、卣素、苯基、低碳數晞基、羥基、低碳數烷磺醯胺基、 或低碳數環烷基，其中R49與R53視需要可共同形成位於， 5-或6-員環中之具2至3原子之伸烷基或伸晞基。該等化合 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 本發明之較佳化合物爲由式74所代表之化合物： R42 R44
517049 A7 __· _ B7 五、發明説明（19 ) 物包括上述化合物之醫藥上可接受鹽類。 其中：XUH-、-CH2-或-OCH2- ; Ye爲孓咪唑啉、孓吟 唑淋、2^塞吐琳或4-咪唑；R41、1^42與R43各自獨立爲H、 苯基或低碳數烷基；R44、R45、1146與&47各自獨立爲氫、 低碳數烷基、-CF3、低碳數烷氧基、鹵素、苯基、低碳數 晞基、經基、低碳數烷磺醯胺基、或低碳數環烷基，其中 R42與R47視需要可共同形成位於，5-或6_員環中之具2至3 原子之伸烷基或伸婦基。該等化合物包括上述化合物之醫 藥上可接受鹽類。 本發明亦包括適用於投藥予具有可藉由以阿伐…κ腎上 腺素受體促動劑治療，而獲減緩之疾病狀態的哺乳動物 (特別是人類）之組合物，該組合物包含治療上有效量具上 述各分子式之化合物，或其醫藥上可接受之鹽類。八 本發明亦關於治療具有可藉由以阿ha/il腎上腺素受體 促動劑治療而獲減缓之疾病狀態的哺乳動物（特別是人類） 之方法，其包含投藥治療上有效量具上述各分子式之化合 物，或其醫藥上可接受之鹽類。 口 本發明亦包括治療具有尿失禁之哺乳動物（特別是人類） 的万法，其包含投藥治療上有效量具上述各分子式之化合 IT------^___w~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印t -22-
517049 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（20 ) 物’或其醫藥上可接受之鹽類。 本發明亦包括治療具有鼻充血之哺乳動物（特別是人類） 的方法，其包含投藥治療上有效量具上述各分子式之化舍 物’或其醫藥上可接受之鹽類。 >本發月亦包括治療具有異常勃起、憂鮝、焦慮、疲呆、 衰老、愛耳兹海默氏病、注意力與辨識力缺乏或飲食失 凋症例如肥胖、貪食症與厭食症之哺乳動物（特別是人類） 的方法，其包含投藥治療上有效量具上述各分子式之化合 物’或其醫藥上可接受之鹽類。 本發明亦關於新穎中間體，及關於含有具上述各分子式 <化合物與一或多種醫藥上可接受、無毒性之載體混合的 醫藥組合物。 本發明亦關於具上述各分子式之化合物，作爲醫藥活性 物質。 本發明亦關於具上述各分子式之化合％，用於製備預防 及/或治療可藉由以阿伐1A/1L腎上腺素受體促動劑治療，而 獲減緩之疾病狀態的醫藥品。 本發明亦關於一種醫藥組合物，其包含治療上有效量根 據上述各分子式之化合物，與治療上爲惰性之載體組合。 本發明亦包括一種醫藥組合物，其包含治療上有效量根 據上述各分子式之化合物，與治療上爲惰性之載體及/或 另外可用於預防及/或治療可藉由以阿伐ia/il腎上腺素受 體促動劑治療，而獲減緩之疾病狀態的化合物組合。 本發明亦包括具上述各分子式之化合物用於製造醫藥 ____ _ -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） --------ΙΜΨ------1Τ------0— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517049 A7 --------_______ B7 五、發明説明（21 ) 品之用途。 本發月亦匕括具上述各分子式之化合物用於，製造供預 防及/或治療尿失禁、鼻部充血、異常勃起、憂鬱、焦慮、 癡呆、衰老、愛耳玆海默氏病、注意力與辨識力缺乏、及 /或飲食失調症例如肥胖、貪食症與厭食症之醫藥品用 途。 本發明亦包括可藉由本文所述方法獲得之具上述各分 子式之化合物。 本發明亦關於用以治療及/或預防可藉由以阿伐以以腎 上腺素受體促動劑治療而獲減缓之疾病狀態的方法，其包 含投藥治療上有效量具上述各分子式之化合物。 本發明包括用於治療及/或預防尿失禁、鼻部充血、異常 勃起、憂鬱、焦慮、癡呆、衰老、愛耳玆海默氏病、注意 力與辨識力缺乏、及/或飲食失調症例如肥胖、貪食症與 厭食症之方法，其包含投藥治療上有效量具上述各分子式 之化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 會II , 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明提供甲基苯基、甲氧基苯基、及胺基苯基烷基磺 醯胺及躲之各種2 ·味峻琳、2 - 4峻琳、2 -遠峻淋與4 •咪峻 衍生物，及彼等用於治療各種疾病狀態包括尿失禁、鼻部 充血、異常勃起、憂鬱、焦慮、癡呆、衰老、愛耳玆海默 氏病、注意力與辨識力缺乏、及飲食失調症例如肥胖、貪 食症與厭食症之用途。例如，本發明化合物爲具選擇性、 口服上其活性，供醫藥上洽療輕度至中度眞正壓抑性尿失 禁之阿伐⑷^腎上腺素受體促動劑。該等化合物因其增加 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049 Μ Β7 五 、發明説明（22 ) 一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 低尿遒平滑肌張力，卻對血管系統（亦即，血管收續）、心 臟、或中樞神經系統（CNS)具有少或無之作用而具選擇 性。 〆、、 於進行敘述本發明之較佳具體實施例之前，將先行定義 终多術語。 當用於本文： 燒基意指含有包括1至10個碳原子之支鏈或未分支 飽和單價烴自由基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、第 —"丁基、正己基、正辛基，等類。 ”低碳數烷基’’意指含有包括1至6個碳原子之支鏈或未 分支飽和單價烴自由基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、 弟二“丁基、丁基、正戊基，等類。 ”低碳數烷氧基”意指基團_〇_(低碳數烷基），其中低碳 數烷基係如本文中所定義。 環燒基意指含有包括3至8個碳原子之飽和單價單環 狀烴自由基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環 辛基，等類。 ’低碳數伸烷基”意指含有包括1至6個碳原子之支鏈或 未分支飽和一價fe自由基，例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、 2-甲基伸丙基、1，2-二甲基伸丙基、伸戊基，等類。 ”低碳數婦基’’意指含有包括2至6個碳原子之支鏈或未 分支不飽和fe自由基，例如乙晞基、丙稀基、正丁歸基、 異丙烯基、異丁烯基、正戊烯基、異戊烯基，等類。 -25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ► 、\呑 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517049 A7 _— _ B7 五、發明説明p ) ”低碳數伸烯基”意指含有包括2至6個碳原子之支鍵或 未分支不飽和二價烴自由基，例如伸乙晞基、伸丙缔基、 2-甲基伸丙烯基、1，2-二甲基伸丙埽基、伸戊烯基，等類。 惰性有機溶劑或惰性溶劑”意指於所述與其相結 合之反應條件下爲惰性之溶劑，包括，例如，苯、甲苯、 乙腈、四氫呋喃（"THF”）、二甲基甲醯胺（，，DMF，f)、氯仿 ("CHC13”）、二氯甲烷（”CH2C12”）、二乙醚、乙酸乙酯、甲 乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、第三_ 丁醇、二噚烷、 吡哫，等類。除非文中另行指定，用於本發明反應中之溶 劑爲惰性溶劑。 ”鹵素”意指氟、氯、溴、或碘。 鹵基”意指氟基、氯基、溴基、或碘基。 鹵化物意指氟化物、氣化物、溴化物、或碘化物。 苯基意指視需要經選自低碳數烷基、低碳數烷氧基、 及卣素等取代基單取代或二取代之所有可能的異播型苯 基自由基。 ”苯基低碳數烷基”意指如上所定義之苯基接附至如上 所定義之低碳數烷基。 2-咪峻琳意指由下列結構所指示之部分：
須瞭解’位於2-咪峻啉中之雙鍵可視上述各分子式中X之 性質而足，呈現出其他共振形式。當乂爲…士時，適宜之 共振形式爲下列： -26- 本紙張尺度適财_家標準29涵 --------曹—— ， * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 517049 五 、發明説明（24
__-— Μ •Ν
術語2 -咪唑啉包括所有此類共振 2·啰唑啉”意指由下 形式 列結構所指 示之部分·· Μ
術語2-噚唑啉包括所有此類共振形式。 ”2-,塞唑啉”意指由下列結構所：示之部分:
S- I 1 n - n I I I I I * (讀先聞讀背面之泣意事項真填寫本頁) 術語2_嘍唑啉包括所有此類共振形式。 w4-咪唑”意指由下列結構所指示之部分·· 3n^\ .Ύ 應瞭解，於上列部分中已使用各種數字排列方式。上式所 引之4·位置，係基於上式以氮爲數字i之指示。然而，务 使用下列之數半排列方式’則本發明化合物中咪峻之接附 位置將爲5-位置： 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 1 Η 另一種排列方式係用於指示出呈4(5)-咪唾之接附位置。 ”醫藥上可接受之鹽類”意指該等仍保存自由態驗之生 27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210'乂297公釐） 517049 A7 B7 五、發明説明（25 ) 物學功效與特性，且並非生物學上地或不然不希望之鹽 類，其係經與無機酸例如氫氯酸、氳溴酸、硫酸、硝酸: 磷酸等類，及有機酸例如醋酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、 草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二 酸、酒石酸、擰檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、 乙績酸、對_芴績酸、水揚酸等類所形成者。 祝需要或視需要地意指，後續所敘述之事件或 環境可能或可能不發生，且該敘述包括其中該事件或環境 會發生之案例，以及其中該事件或環境不會發生之案例。 舉例而言，w視需要經取代之苯基，，意指，該苯基可能或 可能不被取代，且該敘述包括未經取代之苯基與經取代之 苯基二者；”視需要地隨後將自由態鹼轉化成酸加成鹽，， 意指，可能或可能不完成該轉化作用，以使所敘述之方法 包含於本發明範園中，且本發明包括該等其中將自由態驗 轉化成酸加成鹽之方法，以及該等其中未進行此步驟之方 法。 異構物爲具有相同分子式之不同化合物。 治療’意指任何於哺乳動物（尤其是人類）中進行之治 療，且包括： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (i) 防止該疾病發生於可能預處於疾病狀態，但尚未經診斷 爲具有該疾病之個體中。 (ii) 抑制該疾病，亦即，遏止其發展；及/或 (iii) 減緩該疾病，亦即，致使該疾病減退。 ”可藉由以阿伐1腎上腺素受體促動劑治療而獲減缓之 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明p ) 疾病狀態”用於本文欲涵蓋，所有一般於該項技藝中已知 一般可藉由阿伐1腎上腺素受體促動劑有用地治療之疾病 狀態，以及薇等業已發現可藉由本發明之特定阿伐1腎上 腺素焚體促動劑（具上述各分子式之化合物）有用地治療 之疾病狀態。此等疾病狀態包括，例如尿失禁、鼻部充血、 異第勃起、憂鬱、焦慮、癡呆、衰老、愛耳玆海默氏病、 汪意力與辨識力缺乏、及飲食失調症例如肥胖、貪食症與 厭食症。 治療上有效量”意指其當投藥予需要此項治療之哺乳 動物時，足以有效進行治療（如上所定義）之總量。治療上 有效量將視受治療個體與疾病狀態、病痛之嚴重程度、及 投藥方式而有所變化，而且可由習於該項技藝人士依循慣 例決定得。 較佳具體實施例 於本發明化合杨族群中，較佳組包括下列式1化合物： (R3R60NSO2NR2-)或 (R3R60NCONR2-) ; X爲-NH-、-CH2-或-OCH2- ; Y爲 2-咪唑 琳、2-噚吐啉、2-嘧唑啉或4-咪唑；R1爲Η、低碳數烷基 或苯基；R2、R3、各自獨立爲Η、低碳數烷基或苯基； R4、R5、R6與R7各自獨立爲氫、低碳數烷基、-CF3、低碳 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------------IT------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
其中 517049 A7 B7 五、發明説明（27 數烷氧基、鹵素、苯基、低碳數烯基、羥基、低碳數烷續 醯胺基、或低碳數環燒基，其中R2與R7視需要可共同形成 位於，未經取代或經取代5-或6-員環中之具2至3原子之伸 烷基或伸烯基，其中位於環土之視需要取代基爲自基、低 碳數貌基或-CN，其條件爲當R7爲獲基或低竣數貌磺醯胺 基時，則X當Ϋ爲2-咪唑啉時其不爲-NH-。該等化合物包 括上述化合物之醫藥上可接受鹽類。 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 於上述式1中，其他較佳之具體實施例包括其中长1爲甲 基、乙基、丙基、或苯基；或其醫藥上可接受鹽類。其他 較佳之具體實施例包括其中除了 R4、、R6與R7之其中一 者以外其餘皆爲氫，且該剩餘之1者係選自甲基、乙基、 -CF3、甲氧基、氣、溴、氟、異丙基、環丙基、乙烯基、 無基與甲橫醯胺基；或其醫藥上可接受鹽類。又其他較佳 之具體實施例包括，其中除了 R4、R5、R6與R7之其中二者 以外其餘皆爲氫，且該剩餘之二者各自獨立地係選自肀 基、6基、異丙基、-CF3、氯、溴、與氟；或其醫藥上可 接受鹽類。又其他較佳之具體實施例包括，其中…與R7 共同形成位於未經取代或經取代5_員環中之伸乙烯基，其 中位於環上之視需要取代基爲^基、低碳數烷基*_cn， 較佳爲氯、溴、或-CN ;或其醫藥上可接受鹽類。 R11、R12與R13之其中一者以外其餘皆爲氫，且該剩 --------•衣-- • - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 於上述式2中，較佳之具體實施例包括其中R8爲申基、 乙基、丙基、苯基、胺基、甲胺基、或二甲胺基；或其醫 藥上可接受鹽類。其他較佳之具體實施例包括其中除了
R -30- 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 517049 A7 ___________B7 五、發明説明（28 ) 餘之一者係選自甲基、乙基、-CF3、甲氧基、氯、溴、氟、 異丙基、環丙基、乙烯基、羥基與甲磺醯胺基；或其醫藥 上可接受鹽類。又其他較佳之具體實施例包括，其中除了 R1G、R11、R12與R13之其中二者以外其餘皆爲氫，且該剩 餘之二者各自獨立地係選自甲基、乙基、異丙基、、 氯、溴、與氟；或其醫藥上可接受鹽類。又其他較佳之具 體實施例包括，其中R9與共同形成位於未經取代或經 取代5-員環中之伸乙烯基；或其醫藥上可接受鹽類。 於上述式3中，較佳之具體實施例包括其中尺!6爲甲基； 或其醫藥上可接受鹽類。其他較佳之具體實施例包括其中 除了 R18、R19、之其中一者以外其餘皆爲氫，且 該剩餘之一者係選自甲基、乙基、異丙基、π。、甲氧基、 氟、氯、與溴；或其醫藥上可接受鹽類。又其他較佳之具 體實施例包括，其中除了 Ris、Rl9、R2〇與之其中二者 以外其餘皆爲氫，且該剩餘之二者各自獨立地係選自甲 基、乙基、異丙基、-CFS、氟、氣、與溴；或其醫藥上可 接受鹽類。又其他較佳之具體實施例包括，其中Rle爲甲 基且R17爲Η ;或其醫藥上可接受鹽類。 於上述式4中，較佳之具體實施例包括其中r22爲甲基、 乙基、或異丙基；或其醫藥上可接受鹽類。其他較佳之具 體實施例包括其中！^爲氯或甲基；或其醫藥上可接受鹽 涵又其他較佳之具體實施例包掎其中除了 R24、R25、r?6 與R27之其中一者以外其餘皆爲氯，且該剩餘之一者係選 自甲基、乙基、異丙基、乙烯基、C]p3、甲氧基、羥基、 , •衣— 9 | (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
、1T .__ -31 517049 A7 B7 五、發明説明（29 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 苯基、氟、氣、溴、與甲績醯胺基；或其醫藥上可接受肆 類。又其他較佳之具體實施例包括，其中除了 R24、R25 ' R20與R27之其中二者以外其餘皆爲氫，且該剩餘之二者各 自獨立地係選自甲基、乙基、氣、與溴；或其醫藥上可接 爻鹽類。又其他較佳尤具體實施例包括，其中#爲2_咪吐啉或4-咪唑，R22爲甲基，且化23爲^1;或其醫藥上可接受鹽麵。 於上述式5中，較佳之具體實施例包括其中尺28爲曱基、 乙基、丙基、或苯基；或其醫藥上可接受鹽類。其他較佳 之具體實施例包括其中除了 r3〇、Rh、尺32與及33之其中一 者以外其餘皆爲氫，且該剩餘之一者係選自環丙基、氣、 氟、羥基、甲基、與乙基；或其醫藥上可接受鹽類。又其 他較佳之具躁實施例包括，其中除了坟3〇、、R32與R 之其中二者以外其餘皆爲氫，且該剩餘之二者各自獨立地 係選自甲基、乙基、氯、與溴；或其醫藥上可接受鹽類。 又其他較佳之具體實施例包括，其中一爲2•咪唑啉或4•咪 喊’ R28爲甲基，爲甲基，且R33爲鹵素；或其醫藥上可 接受鹽類。又其他較佳之具體實施例包括，其中一爲咪唑啉，R28爲甲基，爲甲基，且R33爲氯或溴；或其 藥上可接受鹽類。 於上述式6中，較佳之具體實施例包括其中R16爲甲基； 或^其醫藥上可接受鹽類。其他較佳之具體實施例包括其中 R 、R與R36中不多於一者爲^、^、或F;或其醫藥上 可接受鹽類。又其他較佳之具體實施例包括其中R34、R35 33 2·醫 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ #π. -32- 517049 A7 、發明説明（ 30 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 與R36各自3(¾上t 互地爲H、α、Br、F、甲基、或乙基；或其 贊梁上可接受鹽類。 杰# Ϊ逑式7中，較佳之具體實施例包括其中r22爲甲基，· 或具醫Μ μ 、34 35可接弩鹽類。其他較佳之具體實施例包括其中 叮、R與R36中不多於一者爲〇、仏、或F;或其醫藥上 36皿。又其他較佳之具體實施例包括其中R34、R35 凰：各自镯立地爲H、C卜份、F、甲基、或乙基；或其 醫藥上可接受鹽類。 、於上逑_式8中，較佳之具體實施例包括其中R28爲甲基； 或其醫藥上可接受鹽類。其他較佳之具體實施例包括 R34n^ 、R中不多於一者爲Cl、Br、或F;或其醫藥上 可接又鹽類6又其他較佳之具體實施例包括其中R34、R35與f6各自獨立地爲H、C卜Br、F、甲基、或乙基；或其 醫藥上可接受鹽類6 於上述式t6中，較佳之具體實施例包括其中R56爲 CH €U R 、R 8與r5 9爲H，且yg爲咪峻琳；或其醫藥上 可接受鹽類。f於上述式75中，較佳之具體實施例包括其中"爲41， Y、2-嘮唑啉，R48 與 r5〇 爲 CH3，且 R49、r51、r5、r53 爲 Η;或其醫藥上可接受鹽類。於上述式74中，較佳之具體實施例包括其中Xe爲_ OCH2-，Ye 爲 2-咪唑啉，尺41與尺43 爲 CH3，且 r42 r44 r45R40與R47爲Η;或其醫藥上可接受鹽類。 製備下列式1化合物： 33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）
I I —i I I ― · I I I 衣— I • : / (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 517049 A7 —--------B7五、發明説明（31 )
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
其一般涉及將"A"部分及，，·Χ-Υ"部分導入苯環中。以下關 於流程圖Α-Ε之論述涉及上述各部分之分別導入。應瞭 解，關於任何所給予之化合物，必須考量該二部分之導 入。於是，以下對流程圖Α-Ε之論述係爲説明之目的，而 非用於限制。 通常，將Α導入上述化合物中之作用。係決定於a之性 質。其中A爲RiSC^NR2-或R3R60NC〇NR2-，係藉由適當市 售可件’或其合成爲已知之胺基苯基化合物的作用，而將 胺基導入該結構中。若此類胺基苯基化合物非爲市售可 得’或其合成並非已知，則可使用相對應之硝基苯基化合 物’並將硝基藉由適當方法還原成胺基。若所希望之確基 苯基化合物亦無法獲得，則可藉由已知技術將硝基導入適 當苯基化合物中。將胺基與適當燒ί風基卣化物或燒續酸酐 反應。 Α部分之導入作用可以下列流程圖Α例舉説明： 流程圖A
-34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） --------衣— 筹 ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -、1Τ 517049 kl _B7 ~—* —.一 _____~—-------- _ 五、發明説明（32 ) 將位於前驅化合物中之胺基與適當烷砜基#化物 (Rhc^v，其中V爲鹵化物），例如氣化烷颯基反應，而得 所希望之烷基磺醯胺。 關於·Χ-Υ部分之導入可利用各種途徑。於一種將2-咪唑 淋基導入其中X爲-CH2 -或-〇CH2_之前驅化合物的途徑 中，係將氰基轉變成爲醯亞胺酯官能性，將其與1，2_二胺 基乙烷進行縮合而形成2-咪岐啉基。此途徑經説明於流程 圖B中：
流程圖B (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R4 R4
另供選擇地，該氰基可與伸乙二胺及三曱基鋁，於迴流 之甲苯中反應，而直接形成2-咪唑啉基（溫特藍（Wentland) 等人，J Med. Chem. (1987) 30:1482)。
OR R5 NH 37 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於另一種將4·咪唑基導入其中X爲-CH2_或-〇CH2-之前 驅化合物的途徑中，係將氰基轉變成爲醛，將其與芴基甲 基異氰化物反應，而得羥基哼唑（布奇（Buchi)等人，雜環 -35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049 A7 B7
五、發明説明（33 ) 蓮J 1994) 12J 13 9)。咪唑基係藉由將上述化合物以氨處理 而產生。此途徑經説明於流程圖C中： 流程圖C
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
於另一種將2-咪唑啉基導入其中X爲-NH-之前驅化合物 的途徑中，係將胺基與2- _基咪唑啉反應，而直接產生所 希望之化合物。如上所述及，胺基可藉由將硝基還原而導 入苯環中。後者化合物可能爲市售可得，或其合成可能已 知。另供選擇地，可如上所述將硝基導入苯環中。此途徑 經説明於流程圖D，其中試劑之V部分爲鹵素或SCH3，且 其中（當V爲SCH3時）該試劑爲碘化氫鹽： 流程圖D
-36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 、1' 517049 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
21 A7 B7 五、發明説明（34 對於該等其中A爲R3R60NS〇2NR2-之化合物，可利用下列 説明性流程圖E。將位於前驅化合物中之胺基與適當胺續 醯基卣化物（WOnsc^v1，其中V1爲卣化物）。
流程圖E
X一CN R5 R6 19 下列供製備某些特定根據本發明化合物之反應流程 圖，係以更詳盡之方式例舉説明，一或多種上述之一般合 成途徑。 流程圖F概述一種用以製備其中A爲R^SC^NH-，X爲. CH2-或-〇CH2-，且Y爲2-咪唑啉之式1化合物的途徑。
流程圖F
X一CN R5 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
517049 A7 B7 五 、發明説明（35 R1S〇‘
X—CN pOCgH 5 NH 25
X~CN -► Η R4
R5 經濟部中央標準局員工消費合作社印t R馬x-ci時，該途徑涉及將化合物21與例如存於氰价 、内氰化_等類中之氰化物離子（每莫耳化合物21對0.5J 3，較佳係1至2莫耳），於惰性有機溶劑如二甲基甲醯胺、 乙醇、一噚烷等類中進行反應。該反應可進一步藉由包^ 觸媒，例如碘化鈉、碘化鉀、碘化鋰等類而完成。該反肩 係於約60至90T：，較佳係70至80。(：之溫度下，通常於惰伯 氣體如氮氣、氬氣等類下，歷時約1至24小時，較佳係 至12小時而完成。藉由將反應混合物冷卻至包圍溫度，立 將反應混合物與爲其i至20，較佳係5至1〇倍量之醚類溶齊 如一乙醚、二甲氧基乙烷、二呤烷、四氫吱喃等類混合ΙΪ 將所成之產物分離。然後將所成之產物（化合物22)以飽禾 鹽溶液’例如飽和氯化鋼洗條。 當X爲-OCH2·且R70爲-ΟΗ時，可藉由將化合物21以鹵J 乙腈’例如BrCHsCN或芴磺酸氰基甲酯，於強鹼如氫价 鈉、NaN(TMS)2、或KOtBu等類存在下，於適宜有機溶齊 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — t-' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢) 517049 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（36 ) 如一甲基甲醯胺、二，等烷、四氫呋喃等類中進行處理，而 將CN基圏導入。通常每莫耳化合物21使用〇 5至3,較佳係 1至2莫耳之_基乙腈。該反應係藉由將氫化物加入經冷卻 於冰浴中之溶劑中，然後溫熱至室溫而完成。然後將化合 物21加入經冷卻於冰浴中之溶劑中ό該反應歷時約1至24 小時，較佳係3至12小時而完成。然後將所成之產物（化舍 物22)回收。 於另一供選擇之具體實施例（X爲-〇Ch2-且R7G爲-0Η) 中，可藉由將化合物21以_基乙腈，例如BrCH2CN，於 Cs2C03、K2C03等類存在下，於甲乙酮、丙酮等類中進行 處理，而將CN基圈導入。通常每莫耳化合物2i使用约1至 4 ’較佳係2至3莫耳之Cs2C03，以及約0.3至3，較佳係1至 2莫耳之鹵基乙腈。該反應歷時約1至24小時，較佳係2至6 小時而完成。然後將所成之產物（化合物22)回收。 接著對化合物22進行處理，以將硝基還原（亦即氫化)而 传胺基。此可以許多方法完成D例如，於一種途徑中，係 將化合物22於惰性溶劑如乙酸乙酯、甲醇、乙醇等類中， 以適宜之外源性觸媒如炭上鈀、氧化鉑、或鋁上铑進行氫 化’而得化合物23。例如，對於每克所添加之化合物22 而言，使用0.01至0·1克，較佳係約0.05克之10%炭上鈀， 且將該混合物於約30至60 psi，較佳係40至50 psi之壓力下 進行氫化。反應於約0至50°C，較佳係25°C下進行約24至 72小時，較佳係約42小時。另供環擇地，氫化作用可使用 氣化錫（Ιί)於乙醇及乙酸乙酯中完成。通常，每莫耳化合 -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517049 五、發明説明（37 物2?使用約1至5 ’較佳係3至4莫耳之氣化錫（η)。該反應 係於約20至90°C，較隹係60至70。(：下進行約24至72小時， 較佳係约24至48小時。於與氣化錫（π)進行氫化作用後， 將反應混合物冷卻至包園溫度，並與惰性溶劑如乙酸乙酯 組合。將反應混合物藉由添加適當鹼類，如碳酸氫鈉中 和。將上述任一途徑之反應產物藉由習知方法分離，並使 混合物進行例如於梦石凝膠上，以適宜溶劑如二氯甲烷或 其鹿合物’例如5至20%甲醇溶於二氣甲烷中，溶析之廣 柝術。 接著對化合物23進行處理，以形成烷基磺醯胺（化合物 24)。於此處係將化合物23與適當烷颯基鹵化物，例如氯 化燒諷基於惰性有機基劑’例如峨淀、含諸如三乙胺之鹼 的二氣甲烷等類中組合。遠常，每莫耳化合物23使用約j 至3，較佳係1·5至2莫耳之烷砜基鹵化物。該反應係於約· 10至5CTC，較佳係0至l〇°C下進行約4至24小時，較佳係約 6至8小時。對反應混合物例如藉由添加足量水，並將反應 混合物溫熱至包圍溫戽而進行處理，以使未反應之氣化烷 颯基水解。接著將反應混合物藉由添加適當酸類，例如鹽 艇而故化至pH爲約i至3 ’較佳彳系pjj値爲1。獲得呈固體之 產物（化合物24)，將其以習知方螓進行乾燥。 將得自上述之化合物24進行處理，以將2-咪唑啉部分導 入。於此處係將化合物24處理而形成醯亞胺酯官能性。將 化合物24懸浮於惰性有機溶劑如二氯甲烷中，將每莫耳化 合物24對約1至4,較佳係2至3莫耳之乙醇加入，並將反應 丨 -- 一 <9♦· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢) 訂 __ -40- 517049 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（38 合物冷卻至約-10至50°C，較佳係约〇至1(rc。將無機酸 如呈氣態4無水HC1通入混合物中，以使混合物達完全飽 和，其需要大約20至60 (通常係25至35)分鐘。將反應混合 物攪拌歷時约30分鐘至5小時，較佳係！至2小時，然後將 溫度提升至包園溫度，並將反應混合物攪拌6至24小時， 較佳係10至12小時。藉由將溶劑蒸發並於蒸發作用後添加 惰性有機溶劑，例如二氯甲烷而獲得化合物25。 藉由添加入每莫耳化合物25對約1至2，較佳2至1 5 莫耳之二胺基乙烷（伸乙二胺），而自化合物25形成2· 咪唑啉基。該反應係於約20至5〇。(：，較佳係約2〇至3〇。(：之 溫度下，於適宜惰性溶劑例如醇類如甲醇中，於惰性氣體 如氮氣、氬氣等類下，歷時約4至24小時，較佳係約1〇至 2〇小時而完成。將溶劑以蒸發去除，然後將反應產物以強 鹼，例如氫氧化銨處理而產生鹽類。接著使所成之化合物 26自各種惰性溶劑，例如甲醇、二氯曱烷等類進行蒸發。 一另供選擇地，化合物26可藉由將化合物“以伸乙二胺及 f甲基鋁處理，而直接從其獲得（前述，溫特藍 等人）。 心程圖G概述一種用以製備其中a爲r1s〇2NH_，又爲_ CHy或-0CH2·，且¥爲2-咪唑啉之式^化合物的途徑。 流程圖Π·
517049 A7 五、發明説明（、 ,V Ϊ r1s〇2n^^，R7^j R4 R5
R
,X
R5 Ts fs 28
,Χ一CN
經滴部中央標準局員工消費合作社印掣 對化合物24進行處理以將氰基轉化成爲醛。此可，例如， 藉由將化合物24與適宜之還原劑如DIBAL、氫化三乙基銘 鋰等類組合而完成。將化合物24懸浮於惰性有機溶劑，如 醚類溶劑例如二乙醚、二甲氧基乙燒、二崎垸、四氯咬喃 等類中。將反應混合物冷卻至約約-10至5〇°C，較佳係約 至1 〇°C，並將每莫耳化合物24對約3至7，較佳係4至5莫耳 之DIBAL加入。將反應混合物攪摔約3〇分鐘至3小時，輕 佳係1至2小時，然後藉由將過量之甲醇或等類加入，而 壞過量DIBAL。將溶劑蒸發並將所成之產物化合物”藉 添加惰性有機溶劑如乙酸乙酯，及酸類如鹽酸而中和至pH 値爲約1至2，較佳地爲pH1。將反應產物以適宜之惰性P 機溶劑如乙酸乙酯萃取，以飽和鹽溶液如飽和氯化鈉 洗，並乾燥而得化合物27。 接著，藉由將化合物27溶於惰性有機溶劑如醇類，例如 乙醇、甲醇等類中，並添加入每莫耳化合物27對約⑴， 0 破 由 有 萃 -42 本紙張尺度適用 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
517049 A7 B7 五、發明説明（40 經滴部中央標準局員工消費合作社印繁 車乂佳係1至1.5莫耳之適當異氰化物如異氰化苗績醯基曱 基，，後將，1至3，較佳係1至1.5莫耳呈諸如氰化鈉、f 化鉀等類之氰化物離子加入，而將化合物2 7之酸官能性轉，成一氫彷唑（㈤述，布奇（Buchi)等人）。將反應混合物於 約至贼，較佳係㈣至25Ό之溫度下，於惰性氣體如 氮氣、氬氣等類下，攪拌歷睁約6至24小時，較佳係約lc 至12〗時。將反應混合物過爐，並將二氫崎峻產物（化合 物28)乾燥。 所希望之4-咪峻產物（化合物29)係自化合物28，藉由將 其以氨處理而獲得。反應通常係於密封容器中完成。將化 合物28懸浮於每莫耳化合物28對約10至20，較佳係10至15 莫耳之存在惰性有機溶劑如醇類，例如異丙醇、甲醇、乙 醇等類的氨中。將反應混合物於約8〇至120X：，較佳係約 90至l〇〇°C之溫度下，攪拌歷時約3至8小時，較佳係約4 至6小時。將反應混合物冷卻至包圍溫度，並將密封容器 打開。將溶劑藉由蒸發去除，並將所成之產物（化合物29〕 以層析術純化。 另一種將4-咪唑基導入其中a爲P^SOaNH-，X爲{^广或 -〇CH2·，且γ爲4-咪唑之式1化合物的途徑，係概述於流程 .圖Η中：流程圖Η R4XI X—Br
R5 -43· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 517049 A7 B7 五、發明説明（41 )
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於此途徑中，係藉由習知方法，例如將化合物2 j與漠化 鐘反應（J· Am· Chetcu Soc· (1995) 21:4903)，而將得自上述 之化合物21轉化成爲溴化物化合物30。將過量之強驗例如 正-烷基鋰如正· 丁基鋰，與2-(第三·丁基甲石夕垸基）-卜 (Ν，Ν-二甲基胺磺§S基）·咪唑（農吉多 Soc_Perkin Trans. I. (1990) 1645)(每莫耳化合物 2 j對约 0.5至2.0，較佳係0.8至1·2莫耳）於適宜惰性有機溶劑如醚 類例如四氫呋喃、二乙醚、二甲氧基乙烷、二噚烷等類中 組合。將上述混合物冷卻至約-50至-1〇(rc，較佳係約 °C之溫度，並將化合物30加入·。將反應混合物攪拌歷時约 6至24小時，較佳係約10至12小時，與此期間令溫度加溫 至包圍溫度。將所成之產物（化合物31)以惰性有機溶劑， 隨後以鹽水進行各種萃洗，然後使用適宜之溶劑系統，例 如乙酸乙酯/己烷、己烷等類進行管柱層析術。 以類似於上述流程圖F中用於將化合物22轉化成化合物 -44- 本紙張尺舰财國國家標準（CNS )7^7210X297^1----—__ 訂 • II1 . 517049 A7 B7 五、發明説明（42 23之方法’處理化合物31以使其硝基轉化成化合物32之胺 ^。所希望產物（化合物33)係於形成烷基磺醯胺基之期間 狡得，其係以類似於上述流程圖F中用於將化合物23轉化 成化合物24之方法獲得。於化合物32中之保護基，係於酸 製備完成過程中去除。 另一種將4-咪也基導入其中a爲RiS〇2NH_，X爲- OCH2· ’且γ爲4-咪唑之式J化合物的途徑，係概述於流移 圖I中： 、
流程圖I
一 ►
kTr
Tr
Tr 37
38 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將化合物34 (爲一種3-硝基酚）與，藉由將（1H-咪唑-4-基）_甲醇與氯化三苯甲基（Tr)反應而製備得之〇-三苯甲基 45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049 A7 __________ _______B7_ 五、發明説明（43 ~) — " ~~ :1H-咪唑·4·基）_甲醇，於適宜惰性有機溶劑如醚類例如四 虱呋喃、二乙醚、二甲氧基乙烷、二崎烷等類中，deae (疊 氮二羧酸二乙酯）及三苯基膦存在下組合（三信 (Mitsunobu)，金_^(丨98i)。反應通常使用每莫耳化合物 34對约2莫耳之DEAE及，2莫耳之三苯基膦而完成。將反 應混合物於约-10至6〇°C，較佳係約20至30°C之溫度下， 攪拌歷時約1至72小時，較佳係約2至24小時。將反應混合 物冷卻至包圍溫度，並將所成之產物（化合物35)以層析術 純化。 以類似於上述流程圖F中，用於將化合物22轉化成化合 物方法，將化合物35中之硝基轉化成胺基，而得到化 合物36。化合物37係以類似於上述流程圖F中，用於將化 合物23轉化成化合物24之方法獲得。所希望產物（化合物 33)係藉由以習知方法，例如藉由以存在惰性有機溶劑如 乙腈之稀無機酸如氫氯酸處理，將化合物37中之三苯甲基 進行水解而獲得。 流程圖J爲一種用以製備其中A爲κ^〇2ΝΗ-，X爲-NH-， 且Υ爲2-咪吐琳之式1化合物的途徑。
流程圖J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝· 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
N〇2 R5
46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 517049 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（44 )
於溫和條件下對化合物39進行處理，以將其中一個硝基 轉化成爲化合物40之胺基。於此處係將化合物外與溫和還 原劑，例如二硫亞磺酸鈉、硫化銨、硫化鈉等類。該 反應通常係於水性有機溶劑，例如醇（甲醇、乙醇等）/水混 合物中完成，其中水可以20至80% (以體積計）存在。化^ 物41係以類似於上述流程圖ρ中，用於將化合物23轉化成 化合物24之方法，自化合物40獲得。以類似於上述流程圖 F中，用於將化合物22轉化成化合物23之方法，將化合物 41中之硝基轉化成胺基，而得到化合物42。所希望產物^化 合物43)係藉由將化合物42以2_氯咪唑啉處理而獲得，其 中係將2至5莫耳之2·氯咪唑啉與一莫耳化合物42，於惰性 有機溶劑如醇類例如甲醇、乙醇、異丙醇等類中組合。將 反應混合物冷卻至包圍溫度，並將所成之產物（化合物35) 以層析術純化。 如所瞭解的，上述流程圖j主要適用於製備，上述其中 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） ""~ — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
45 517049 Α7 Β7 五、發明説明（ R5與R7爲Η且R4與R6不爲Η之化合物。另一通向其中R4與 R6不爲Η之化合物的途徑列示於流程圖Κ中。 〇2Ν,
Ν〇2 流程圖Κ
Ν〇2
Ν〇2
R
Ν〇2
流程圖J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將化合物42以疊氮化二苯膦醯基與三烷基胺如三乙 胺，於第三-丁醇中進行處理（參見，例如，山田（Yamada) 等人，J. Am. Chem. Soc. (1912) 94.:6203) ^ 以將羧酸部分 轉化成胺甲酸第三-丁酯化合物45。將化合物45水解而得 化合物4 6之作用，係藉由添加酸類如三氟乙酸、氫氯酸等 類而完成（參見，例如，史塔爾（Stahl)等人，J. Org. Chem. (1978) 11:2285)。藉由將化合物46與亞硝酸第三-丁酯於惰 性溶劑如乙腈、四氫呋喃等類中，於氣化銅（II)存在下進 行反應（參見，例如，杜利（Doyle)等人，J. Org. Chem. Π977) 11:2426)，而將化合物46轉化成將化合物47之氯取代基。 該合成中將化合物4 7轉化成2 -咪咬琳衍生物之剩餘部 分，係如上述流程圖J所指示完成。 48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 517049 A7 B7 五、 發明説明（46 另―通向其中R4與R6不爲H，或中…與尺7不爲η之化合物 的途徑列示於流程圖L中。 R4 族程圖
R4
NHC-R38 II 〇
Ν〇2 νη2 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝·
流程圖 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 方 準 類 去 酸 以習知方法對化合物48進行處理以形成醯胺（化合物 49)，例如藉由將其與烷醯基酐類，例如醋酸酐、丙酸乾 等類反應。然後對化合物49進行處理，以導入如於化合物 5〇中所發現之硝基。於此處係將化合物伪與硝酸以習知 法（〇1^^(1916) 49:622)進行處理。將醯胺根據標 條件，例如水性無機酸如硫酸，於醇類如甲醇、乙醇等 存在下’進行水解而得化合物5 j，然後將其進行處理以 除胺基，並得到化合物52。於此處係將化合物5〖與亞硝 -49- 517049 A7 B7 47 五、發明説明（ 第一-丁酗、亞硝鉍異戊酯、亞硝酸苯甲酯等類於惰性有 機溶劑，例如二甲基甲醯胺、二啰烷、四氫呋喃等類中， 根據習知程序組合（參見，例如，杜利（D〇yie)等人
Chem· (1977)公"··3494)。該合成中將化合物52轉化成2-咪 唑啉折生物之剩餘邵分，係如上述流程圖】所指示完成。 其中R2與R7可共同形成位於弘或卜員環中之具2至3原子 之伸烷基或伸烯基的式j化合物，可經由下列反應流程圖 製備得。對於該等其中又爲彳％·，且γ爲1咪唑琳之化合 物’係將化合物53與其中V爲鹵素之I^SC^V，於強鹼如 NaN(TMS)2 (TMS =三甲矽烷基）存在下反應而得化合物 54。將後者化合物於還原劑如氫化鋁鋰（LAh)、硼氫化鋰、 燒-硫化甲基錯合物等類存在下，轉化成爲化合物55。 使用例如四溴化碳及三苯膦（ph3P)或三溴化膦與吡啶處理 化合物55，而得化合物56，將其於氰化物離子例如氰化 鈉、氰化鉀等類存在下，轉化成爲化合物57。可藉由利用 上述流程圖B而自化合物57產生化合物58。反應流程圖列 示於流程圖Μ中。 流程圖Μ (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝· 口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
C-〇r4〇 NaN(TMS)2 -► R5 r1so2v OR40
LAH R4
50· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517049 A7 ------ B7 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（48
CBr4 Ph3P S、〇2r1 f N^^\^CH2Br NaCNUJ., s〇2r1 γ s〇 R >、j^j|/CH2CN 流’程圖 B n!^ I R6 57 kR5 56 .1 R4
對於該等其中义爲_NH_，且丫爲2•咪唑&之化合物，係將 化口物59與其中V爲卣素之ris〇2V，於強驗如ν&ν(τμ§)2 (TMS=三甲矽烷基）存在下反應，而得化合物6〇。將後者 化合物於還原劑，例如氫與二氧化鉑、氫與炭上鈀、存於 醋酸之鐵、氯化錫（11)、氯化錫（m)等類存在下，轉化成 爲化合物61。可藉由利用上述流程圖3而自化合物61產生 化合物62。反應流程圖列示於流程圖n中。 流程圖N
59
NaN(TMS)2 ---〕 r1so2w so2r1 R4 H2,Pt〇2、\ R5 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝· 'R5
s'〇2R1『 N、^k^NH2流程圖d 人 I
62 61 51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049 A7 B7 五、發明説明r ) 對於該等其中X爲-OCH2-，且Y爲2-咪唑啉之化合物，係 將化合物63與其中V爲鹵素之Κ^02ν，於強鹼如 NaN(TMS)2 (TMS 二三甲矽烷基）、LiN(TMS)2、LDA (二丙 醯銨鋰）LDA、NaH等類存在下反應，而得化合物64。將 後者化合物於水解劑如吡啶（Pyr) ·氯化氫（格瑞提斯 (Grates)等人，JACS (1963) 21:1380)、TMSI (瓊（Jung)等 人，1^(1977) 11:3 761)、BBi*3等類存在下，轉化成爲化 合物65。可藉由以溴氰基甲烷，於強鹼如NaN(TMS)2、 LiN(TMS)2、LDA、NaH等類存在下進行處理，而自化合 物65製得化合物66。可藉由利用上述流程圖B而自化合物# 66產生化合物67。反應流程圖列示於流程圖Ο中。R41爲低 後數貌基，例如甲基。 流程圖Ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R4
64 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
R4
66 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049 A7 B7 五、發明説明（50 so2r' 0
根據流程圖P可製得其中Y爲号唑啉或嘧唑啉之化合 物1。芫成流程圖J以製得化合物7〇，將其與ciCH2CH2CNO 組合而產生化合物71。對化合物71處理而環化，並形成化 合物72中之2-吟也啦環。此可於諸如以氟化甲及氧化鋁於 乙腈中處理，或將化合物71之水溶液加熱之條件下完成。 此類型反應經描述於王（Wang)等人，生物有機與醫藥化學 (1994) 19:23 17 〇此反應概述於流程圖p中。 流程圖P
R5 nhcnh(ch2)2ch2ci H R4 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝- 、-口 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 R1S〇2
KF/AI2O3 -^ ch3cn .ΛΛ
R5 21 72 對於該等其中 A爲 R3R6()NS〇2NR2_a χ爲 _cti2-或-〇CH2-之化合物，可利用下列説明性流程圖R。將位於前驅化合 物中之胺基與適當鹼金屬氰酸鹽，例如氰酸_於水性酸溶 53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049 A7 B7 五、發明説明（51 液中反應，而形成脲基。然後同樣依循流程圖B之程序， 將氰基轉變成爲醯亞胺酯官能性，將其與1，2-二胺基乙烷 進行縮合而形成2-咪唑啉基。 流程圖RΛ. p4
KOCN H2N^ H0Ac/H20 17
•CN R37〇H kR5 77 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
37 H2NCH2CH2NH2 h2n R/ R4 .4〕 -R5 78 29 下列説明性流程圖S可用於合成本發明之其中A爲 CH3S02NH，X爲-OCH2-，Y爲 2-咪唑啉，R4爲 CH3，R5爲 Η，R6爲Η且R7爲鹵基（較佳係氯基、溴基、或碘基）之化合 物0
流程圖S 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
/CN ch3
OH KOtBu,THF,DMF
TsO CN
PhMe
/CN HC1 -►
EtOH, CH2C12 -54 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049 A7 B7 五、發明説明f2
CH3so2N
__ch3oh 2) iPr0H/H20 再結晶 ch3so2n
〇^<： N- HC1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R7 R7 所希望之產物係經由4-鹵基-3-胺基-鄰-甲苯酚、（2-甲基 -3-胺基-4-自苯氧基）乙腈、及Ν·(6-卣基氰甲氧基-2-甲 基苯基）甲磺醯胺中間物而獲得。爲獲得4-齒基-3-胺基-鄰 •甲苯驗中間物，遂使用陽性鹵素（例如，氣）來源如]氣琥 J白醯亞胺、三氯異三聚氰酸、次氯酸第三-丁酯、硫醯氣 等類，最佳係N-氯琥珀醯亞胺而完成3-胺基-鄰甲苯酚之 鹵化作用。卤化作用係於無水強酸，例如甲續酸、硫酸、 三氟乙酸等類，最佳係甲磺酸中，於約0-50°C，最佳係5-12 C之溫度下芫成。該齒化反應得到一種含所希望4_卣基_ 3-胺基-鄰-甲苯酚、異構型卜卣基胺基·鄰-甲苯酚、及 少量4,6·一卣基-3·胺基-鄰-曱苯驗之混合物。待反應混合 物於升溫（約5 0 - 8 0 ’最佳係約5 0 _ 6 0 °C )下，以氫氧化按溶 液使之成驗性後’將所希望之中間物藉由過濾分離出。此 可藉由將稀氫氧化銨加至反應混合物中，或藉由將反應混 合物加至稀氫氧化銨中，或（較佳地）藉由將反應混合物加 至水中’然後再將濃氫氧化按加入。於任_情況下，稀釋 作用與酸中和作用之放熱本性，會使混合物明顯加熱。4_ 卣基異構物爲高度結晶形，且於升溫下顯著較其他產物不 可溶，而使能選擇性結晶出呈純化狀態之所希望中間物（4_ 卣基-3-胺基-鄰-甲苯酚）。若需要可藉由從含水異丙醇或 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517049 A7 ________^ 五、發明説明（53 ) ~~ ^ ~ 甲苯再結晶，或（較佳地）藉由將中間物於水中加熱至沸 騰，並使混合物冷卻至室溫，於此時藉由過濾將已純化之 中間物分離，而完成進一步的純化。 然後將已純化之4·卣基_3_胺基-鄰·甲苯酚中間物，藉由 首先將甲苯臉中間物以鹼金屬烷氧化物，較佳係第主丁氧 化鉀溶於二極性非質子性溶劑，例如四氫吱喃、N，N•二甲 基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞颯或其混合物之溶 液，於約20 C之溫度下進行處理，而轉化成（2_甲基胺 基-4- _苯氧基）乙腈中間物。將混合物置於有機相（例如甲 苯或乙酸乙酯）及水相之間進行分配，並將水相以有機溶 劑如甲苯或乙酸乙酯萃取。將组合得之有機物以稀Na〇H 與水萃洗然後濃縮。 接著將（2-甲基，3-胺基-4- _苯氧基）乙腈中間物轉化成 N-(6_自基-3-氰甲氧基_2_甲基苯基）甲磺醯胺。將甲磺醯氣 加入（2-甲基-3-胺基-4- _苯氧基）乙腈溶於溶劑例如甲苯 或乙酸乙酯之溶液中，並將混合物加熱至約4(rc。然後將 吡哫缓慢地加入。將所成之溶液冷卻並加以攪拌。然後將 混合物置於1N氫氣酸及含乙酸乙酯與四氫呋喃之混合物 間進行分配。將有機相以水萃洗，然後濃縮，導致Ν-(6-电基-3-氰甲氧基_2_甲基苯基）甲磺醯胺結晶。將此晶形中 間物收集、以有機溶劑如甲苯或乙酸乙酯洗滌並乾燥。視 需要可將此物質從異丙醇再結晶。 將氣態氣化氫通入Ν_(6_ _基-3-氰甲氧基-2_甲基苯基） 甲續酿胺中間物存於含二氯甲烷與乙醇之混合物的懸浮 -56- 尽、，、氏張尺度通用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χΜ7公釐 (請先閱讀背面之I意事項♦再填寫本頁)
517049 A7 B7 五、發明説明（54 ) 欣中，使溫度保持低於約15。(：。將所成之混合物於包圍溫 ^下攪拌，於此期間沈澱出最先形成之氫氣化醯亞胺酸 酯。將過量之氣化氫從反應容器中除淨，並將所成之漿液 藉由添加甲醇而完全溶解。然後將此溶液加至伸乙二胺溶 於甲醇之溶&中，使溫度保持低於25。0。自該反應混合物 沈澱出所希望之產物鹽類，氫氣κΝ_[6_南基_3_(4,5-二氣 咪唑_2·基-甲氧基）-2-甲基苯基]曱磺醯胺，並將其以 習知技術純化。視需要可將此物質從異丙醇/水再結晶。 之分離斑站仆， 右希望，可藉由任何適宜之分離或純化程序，例如，過 濾、萃取、結晶、管柱層析術、薄層層析術、厚曾層析術、 製備型低或高壓液態層析術、或此等程序之組合，而進行 ^文所述化合物及中間物之分離與純化。適宜分離與純化 程序之特別説明，可參照本文下述之實施例。然而，當然 亦可使用其他相等之分離或純化程序。 、 化合物之特別具體實施例 一系列根據本發明之較佳化合物，包括由式3所代表之 化合物，或其醫藥上可接受之鹽類·· ^ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁
其中Y爲2 -味峻p林，且 -57- 本紙張尺度it财準（CNS) A4規格（21心297巧---—————.__ 517049 ΑΊ B7 五 、發明説明（ 55
R 19
R 20
R 21 Η Η Η Η Η βΗΗ，咪唑啶-2_基胺基）-苯基]甲磺醯胺 CH3 h ch3 η η 世咪唑啶-2-基胺基）-2-甲基-苯基] CH3 η η η H CH3 唑啶-2-基胺基）-2-甲基-苯基]甲 Η
CH Η H CH3 H Cl (Ν45-氣-3-(伸咪唑啶-2-基胺基）-2-甲基-苯基]甲續醯 胺） CH3 Η Η Η Cl Η 伸咪唑啶-2_基胺基）-苯基]甲磺瘦至丄 H CH3 H Br CHc Η --------,·裝-- 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 叮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (Ν-[5-溴_3气伸咪唑啶_2-基胺基）-2-甲基-苯基】甲橫醯 胺） _ CH3 h ch3 h ch3 η 伸咮唑啶-2-基胺基）-2,5-二甲基-苯圣j_y磺醯胺1 CH3 η h h och3 η H[3“（伸咪唑啶-2-基胺基)-5-甲氧基-苯基]甲磺醯胺） CH3 Η CH3 η CH(CH3)2 η (Ν-[3-(伸咪唑啶-2-基胺基）-5-異丙基-2-甲基-苯基]甲 續醯胺）___ ch3 h h h ch3 ch3 (N-[5-(伸咪唑啶-2-基胺基）-2,3-二甲基-苯基]甲磺醯胺） 58 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
、發明説明（56 A7 B7
3 LJ ^ η Η H Cl Η "^米峻啶 J CH3 -: ( Η η CH3 Η 基胺基）-3-二甲基-苯基]甲磺醯胺） 1射3 it (N H ch3 η η ch3 [3_(伸味峻啶-2-基胺基）·2,6-二甲基·苯基]甲磺醯胺） •2-基胺基）-苯基]甲磺醯胺） ·__ -ym ’ 之人·、1根據本發明之較佳化合物，包括由式4所代表 _物’或其醫藥上可接受之鹽類： R23 R24
爲2 -咪畔琳， R22
ch3 η η (Ν-[3-(4,5-二氫· 1Η-咪唑-2-基甲基）·2-甲基-苯基]甲磺 醯胺） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裴- -訂 1· 經濟'那中央標準局員工消費合作社印製 CH, Η Η Η H CH3(Ν_[5-(4,5-二氫_ιη-咪唑-2-基甲基）-2-甲基-苯基]甲磺 醯胺） CH, Η Η H Cl CH3(N-[3-氯-5-(4,5·二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-2-甲基-苯基] -59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049 Α7 Β7 五、發明説明（57 ) 甲磺醯胺）__ CH3 Η Η Η Br CH3 (]^-[3-溴_5-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-2-甲基-苯基] 甲磺醯胺）_ ch3 Η Η h h och3 (Ν-[5-(4,5 -二鼠· 1Η -味峻-2 -基甲基）7 2 -甲氧基-苯基]甲 磺醯胺）____ ch3 η η η η η (Ν_[3'(4,5-二氫-1Η-咪唑，2-基甲基）·苯基]甲磺醯胺） ch3 η Η h h oh (Ν-[5-(4,5-二氫-1Η_咪唑-2-基甲基）-2-羥基·苯基]甲磺 醯胺）______ CH3 Η Η F Η Η (Ν-[3-(4,5-二氫-1Η-咪唑-2_基甲基）-4·氟-苯基]甲磺醯 胺）___ ch3 ch3 ch3 η η η (Ν-[3-(4,5_二氫-1Η-咪唑-2-基甲基）·2-甲基-苯基]·#Ν!_ 甲基-甲磺醯胺）______ ch3 Η Cl η η η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (Ν-[2-氣-3_(4,5-二氫·1Η_咪唑-2-基甲基）_苯基]甲磺醯 胺)___ ch3 h c6h5 η η η
I (Ν-[6-(4,5-二氫·1Η-咪唑-2-基甲基）-聯苯-2-基]甲磺醯 胺） -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 五、 A7 B7 發明説明po (ΝΆ(3Η π , 不峻-4-基甲基）-2_甲基-苳基]甲磺醯胺） 之 化、歹】根據本發明之較佳化合物’包括由式5所代表 物’或其醫藥上可接受之鹽類：
林， 經濟部^^標準局員工消費合作社印1 且 r2CZ^ (Ν· 3 Η Η Η Η Η 咪峻-2-基曱氧基）苯基]甲磺醯胺） CHs Η Η Η Η F (Ν [5·(4,5-二氫·1Η-咪唑_2-基甲氧基）_2_氟-苯基磺 醯胺） ------ CH3 H w u H H H η CH3 (N-[5-(4,5-二氫- iH-咪唑-2-基甲氧基）_2-甲基·苯基]甲 續醯胺） - ~丄---------一 CH3 η Η Η η Cl (Ν-[5-(4,5-一風-1Η_咪吐-2_基甲氧基）_2_氯-苯基]甲確 醯胺）
32 ► 33 C2H5 Η Η Η ιι (乙磺酸[3-(4,5_二氫-1Η-咪唑-2·基甲氧基）_苯基]甲讀 -63 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 517049 A7 B7 五、發明説明（61 ) 醯胺）____ c3h7 η η η η η (丙-1-磺酸[3-(4,5-二氳-1Η-咪唑-2-基甲氧基）-苯基]甲 續酸胺）___^_ c6h5 η η η η η (Ν-[3-(4,5-二氫·1Η·咪唑基甲氧基）-苯基]苯磺醯胺） ch3 η η η η οη (Ν-[5_(4,5-二氫_1Η-咪唑-2-基甲氧基）-2-羥基·苯基]甲 磺醯胺）_____ ch3 h ch3 η η η (Ν_[3-(4,5 -二風-1Η -味峻-2 -基甲氧基） 2 -甲基-表基]甲 磺醯胺）_ ch3 h h ch3 η η (Ν-[3-(4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基甲氧基）-4-甲基-苯基]甲 磺醯胺） ___ ch3 h h ch3 h ch3 (Ν-[3·(4,5-二氫_1H-咪唑-2-基甲氧基）-2,4·二甲基·苯基1 甲磺醯胺）___ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) CHa H CH3 Η Η CH3 (Ν-[3-(4,5-二氫_1Η-咪唑-2-基甲氧基）-2,6_二甲基-苯基] 甲磺醯胺）_______ ch3 h ch3 η η Cl (Ν_[6 -乳- 3- (4,5^·二鼠_1Η -味峻-2 -基甲乳基）-2 -甲基-苯 基]甲磺醯胺） -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517049 A7 —__________ 五、發明説明（63 ) 一1]^^氟-5-(111-咪唑-4(5)-基甲氧基）-苯基1甲磺醯胺） CH3 η η η Η Cl 氯-5-(1 Η-咪唑-4(5)-基甲氧基）-苯基1甲磺醯胺） ch3 h ch3 η Η cl (Ν-[6-氯-3-(3Η-咪唑-4(5)-基甲氧基）-2-甲基-苯基]甲磺 _ ch3 h h h h ch3 0^[2-甲基-5-(111-咪唑-4(5)_基甲氧基）-苯基]甲磺醯胺） 較佳化合物亦包括下列化合物，或相等之自由態鹼，其 醫藥上可接受之鹽類： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #裝· 訂 H CH3 Η ch3s〇2i^l 上爲 1
N-[2-甲基-3-(伸崎唑啶-2-基胺基）-苯基]甲磺醯胺； 面 Φ CH3\ N II / 〇
Orc
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ch3
•HCI 氫氯化Ν，Ν·二甲基_N，-[3-(4,5 -二氫-1H-咪唑-2-基甲氧 基）-苯基]磺醯二胺； 66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049 A7 B7 五
、發明説明（64 其中Me = CH3
•HCI 氫氯化N-甲磺醯基-6_(4,5-二氫-1H-咪唑·2-基甲基）吲 嘴； *
其中Me= CH3 氫氣化N-甲磺醯基-6·(伸咪唑啶-2-基胺基X哚； (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
其中Me = CH3 歲*氟化6-(伸味也症-2-基胺基）4丨嗓-1-續酸二甲醯胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 cw S〇2H-Pr 其中Pr =丙基 伸咪沒淀-2 -基胺基-[1-(丙-1-續驢基）_ΐΗ-θ丨嗓-6 -基]· 胺；
ΝΗ 67 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）
517049 A7 B7 五、發明説明（65 ) 其中 Ms 二 S02CH3 6 - ( 4，5 -二鼠-1Η -味峻-2 -基甲氧基）-1 -甲橫酿基-1Η - 4丨p朵；
Br ms ·η〇Ι 其中 Ms= S02CH3 氫氯化伸咪唑啶-2-基-(1-甲磺醯基-3-溴-1H-巧哚-6-基）-胺； ch3
鼠氣化伸味也淀· 2 ·基-(1 -曱續S&基-3 -甲基-1Η - 丨p朵-6 _ 基）-胺； (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
其中 Ms 二 S02CH3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氫氯化伸咪唑啶-2-基-(1-甲磺醯基-3-氯-1H·吲哚-6-基）· 胺；及
其中 Ms 二 S02CH3 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（銘） 氫氣化伸咪唑啶-2-基-(1-甲橫醯基-3-氰基-1H-啕哚-6- 基）▲胺。 另一系列特別較佳之化合物包含·· (N-[3_(4,5-二氫_1H_咪唑基甲氧基）-苯基]甲磺醯胺）； (N-[6-氣-3-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲氧基）-2-甲基-苯基] 甲磺醯胺）； (N_[6_溴_3_(4,5”二氫-1H-咪唑-2_基甲氧基）_2_甲基-苯基] 甲磺醯胺）； N-[5-(4,4 -二風-1H -味峻·2-基甲乳基）-2-氣-苯基]甲續釀 胺； Ν-[3τ(4,5-二氫_1H-咪唑-2-基甲氧基）-2-甲基-苯棊]甲磺 醯胺； N-[3-(伸咪唑啶-?·基胺基）-2-甲基-苯基]甲磺醯胺； N-[5-(4,5-二氫-1H-咪唑基甲基）-2_甲基-苯基]甲磺醯 胺； N-[2-氟-5-(1Η-味峻-4(5)-基甲氧基）-苯基]甲續醯胺； 氫氣化N，N_二甲基-N，-[3_(4,5_二氫_1H-咪唑-2-基甲氧 基）-苯基]磺醯二胺； (3-氣-1-甲磺醯基-1H-峋哚-6-基）-伸咪唑啶-2-基-胺； 或其醫藥上可接受之鹽類。 較佳製程 概言之，由式1所代表之説明性化合物’係根據下列最 後步驟製備得： 1.用於製備其中A爲R^SCbNH·，X爲-CH2-或-OCH2-， -69 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾衣· 訂 517049 A7 五 、發明説明（67 B7 且γ爲2_咪峻啉之式1化合物的方法，包含將具下式之化人 物： 口
R5
,oc2h5 NH 2·另供選擇地，用於製備其中A爲，X爲- CHy ’且γ爲仁咪唑之式1化合物的方法，包含將具下式之 化合物：
與氨反應。 3·另供選擇地，用於製備其中a爲F^SC^NH-，X爲-CH2· 或-OCH2-，且Y爲4-咪唑之式1化合物的方法，包含將具下 式之化合物： S02N(CH3)2 4 tbdms 經滴部中央標準局員工消費合作社印製
與稀無機酸反應。 4·另供選擇地，用於製備其中A爲R^SC^NH-，X爲· OCH2-，且丫爲4-咪哇之式1化合物的方法’包含將具下式 之化合物： -70- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049 A7 B7 五、發明説明（68 ) V fJs人‘ Μ
Ν、 kTr
I •R5 R6 與稀無機酸例如氫氯酸，於惰性有機溶劑如乙腈中反應 5·另供選擇地，用於製備其中爲-NH- Y爲2-咪峻琳之式1化合物的方法，包含將具下式之化 且 物
ΝΗο R5 與2-氯咪嗅琳反應。 6·另供選擇地’用於製備其中以與汉7可共同形成位於5_ 或6-員環中之具2至3原子之伸烷基或伸烯基之式i化合物 的方法，包含將具下式之化合物： R4 ,ch2cn (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
SO2R1 VI 、R5 反應，以將氰基轉變成爲醯亞胺酯官能性，將其與i，2-二 胺基乙烷進行縮合而形成2-咪唑啉基。 7·另供選擇地，用於製備其中乂爲_NH-，且γ爲2-咪峻 淋之式1化合物的方法，包含將具下式之化合物： 71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049 A7 —B7 ---------* ： -------—_ 五、發明説明（69 )
與2-_基咪唑啉反應，而直接產生所希望之化合物。 8·另供選擇地，用於製備其中X爲-〇CH2-，且Υ爲2-咪 唾琳之式1化合物的方法，包含將具下式之化合物：
铃1，2 -二胺基乙:fe反應’而形成2 -味峻p林基。 9·另供選擇地，用於製備其中X爲，且γ爲2·嘮唑 琳之式1化合物的方法，包含將具下式之化合物：
Ο
II NHCNH(CH2)2CH2CI R5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 --------·裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 與氟化鉀及氧化鋁於乙腈中反應，或將化合物71之水溶液 進行加熱。 10·另供選擇地，用於製備其中A爲Risc^NH-，X爲-CH2_ 或-OCHr，且Y爲2-咪唑琳之式1化合物的方法，包含將具 下式之化合物： -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049 A7 B7 五、發明説明（7〇 ) H R4
X—CN R5 與伸乙二胺及三甲基鋁反應。 本發明亦包括如前所述具下列分子式之中間物
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
R5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
及其鹽類，其中X爲-CH2-或-OCH2-，且R1、R4、R5、R6 與R7係如申請專利範園第1項中所定義；
•N 及其鹽類，其中X爲-CH2-，且R1、R4、R5、R6、與R7係如 申請專利範園第1項中所定義；
S〇2N(CH3)2 N^/TBDMS x-/v ll
N R5 及其鹽類，其中X爲-CH2-或_OCH2，且R4、R5、R6、與R。 係如申請專利範圍第1項中所定義； -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
NH2 R5 517049 A7 B7 五、發明説明（71 H R4
Tr 及其鹽類，其中R1、R4、R5、R6、與R7係如申請專利範圍 第1項中所定義； R4、R5、R6、與R7係如申請專利範圍 第1項中所定義； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
及其鹽類，其中R1 項中所定義； R4、R5、與R6係如申請專利範圍第1
nh2 R5 經漪部中央標準局員Η消費合作社印f 及其鹽類，其中R1、R4、R5、與R6係如申請專利範圍第i 項中所定義； -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049 A7 B7 五 、發明説明（72
OCH2CN 及其鹽類，其中R1、f 項中所定義； R5、與R6係如申請專利範園第工
0 II nhcnh(ch2)2ch2ci R5 (請先閲讀背面之注意事xi再填寫本頁，> 5i衣' 及其鹽類，R4 所定義； R5、R6、與R7係如申請專利範圍第i项中
-訂- 經濟部中央標準局員工消費合作社印事 及其鹽類，其中X爲-CH2j-〇CH2-，且R4、R5、r6、與r7 係如申請專利範圍第1項中所定義。 本發明化合物之鹽類 式1化合物可藉由存在第三級氮原子之效能，而崎化成 爲相對應之酸加成鹽。 轉化作用係藉由以至少一種化學計量之適當酸類，例如 氫氣酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、轉酸等類，及有機酸例如 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049 A7 B7 五、發明説明（73 ) 醋酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、 琥珀酸、順丁缔二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯 甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對-芴磺酸、 水揚酸等類處理而完成。代表性地，係將自由態鹼溶解於 惰性溶劑如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇、甲醇等類， 及添加於類似溶劑之酸中。將反應維持於約0至50。6之溫 度下。所成之鹽類會自發地沈澱，或可與較少極性之溶劑 被帶出溶液。 可藉由以至少一種化學計量之適當酸類，例如氫氧化鈉 或鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨等類處理，而將化合物 之酸加成鹽轉化成相對應之鹼類。 用途與投藥： 一般用途 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 因此，式1化合物及其醫藥上可接受之酸加成鹽類，已 發現具有可利用之藥學性質’尤其，已於標準實驗室測試 中，顯示作爲具選擇性之阿伐1A/1L-腎上腺素受體促動劑。 於是，此等化合物及含有彼等之醫藥上可接受組合物，可 用於調節與阿伐1A/1L_腎上腺素受體促動劑相關之生理現 象，例如治療尿失禁（於哺乳動物中對血壓無有害之副作 用）、鼻部充血、異常勃起、憂鬱、焦慮、癡呆、衰老、 愛耳玆海默氏病、注意力與辨識力缺乏、及飲食失調症例 如肥胖、貪食症與厭食症。 測試 用於鑑定阿伐1A/1L-腎上腺素受體促動劑之一般策略： -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517049 kl _________B7 五、發明説明（74 ) ^ 兔體外- 對於阿伐iA/1L-腎上腺素受體促動劑之功效，活體外係藉 由評估標準物與新穎化合物，使分離出之兔子膀胱頭條片 (阿伐1A/1L-腎上腺素受體），以及分離出之大鼠主動脈環 (阿伐1D-腎上腺素受體）收縮之功效與相對内部活性而測 定得，如下文實施例中所述。 活體内: 接著對選擇性使兔子膀胱頸條片收縮之標準物與新穎 化合物，於經麻醉之雌性迷你豬中，分析與舒張血壓作用 相關之尿道活性’而進行活體内評估D將於經麻醉豬中具 有所希望活性之化合物，於有意識雌性迷你豬中，以遙測 計測量舒張血壓，並使用張力計轉換器測量尿遒張力而進 行許估，如下文實施例中所述。 一般投藥 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於應用本發明化合物治療上述疾病狀態方面，可經由任 何供阿伐-腎上腺素受體促動劑之已接受投藥樑式，投藥 本文所述之活性化合物及鹽類。可使用任何醫藥上可接受 之投藥模式（不論其爲經腸或非經腸道），且劑量形式可包 括任何適當之固態、半固態、液態、已蒸發、或氣態劑量 形式，例如片劑、栓劑、丸劑、膠囊、粉末、液體、溶液、 驰劑、懸浮液、乳液、噴霧劑、喷劑等類，較佳呈適用於 單一或多次確切劑量投藥之單位劑量形式，或呈用於使化 合物以預定速率長期投藥，之持續或受控釋放劑量形式。 雖然其可说用於治療上，本發明化合物可以未經加工之化 _ -77· $紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049 五、發明説明（75 ) 學化合物投藥，通常較佳係使化合物以存在醫藥組合物或 配劑中之活性成分表現。所投藥活性化合物之總量，當然 係視受治療病況、受治療個體、疾病之嚴重性、投藥形式、 以及主治醫師、藥劑專業人士、或獸醫師之判斷而定。然 而，有效劑量代表性地係介於〇·15至1.5毫克/公斤/天，較 佳係0·35至0.70毫克/公斤/天之範圍内。對於平均7〇公斤 之人類，此總量爲每天10至1〇〇毫克，較佳係25至5〇亳克/ 天。 因此本發明進一步提供，包含本發明化合物或莫醫藥上 可接受鹽類或衍生物，以及一或多種醫藥上可接受載體與 (視需要地）其他治療性及/或預防性成分。載體以其可與該 組合物或配劑中其他成分相容，戽對其賦形劑無害之定義 而言，必須爲”可接受的”。該等組合物將代表性地包括 習用之醫藥上可接受载體或賦形劑，與具式1活性化合物 或其醫藥上可接受鹽類，且另外可包括其他醫藥劑、藥學 用試劑、載體、佐劑等類。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Jm 醫藥组合物或配劑包括該等適用於經口服鼻部、肺部、 局部（包括頰與舌下）、經直腸、陰道、或非經腸遒（包 括椎管内、動脈内、肌肉内、皮下缘射、與靜脈内）投藥 者，或呈適用於藉由吸入或灌氣投藥之形式ρ 因此本發明化合物，可與習用佐劑、載體或稀釋劑—起 置入醫藥組合物形式，或其單位劑量中，且以此類形式可 使用呈固體如片劑或充填膠囊，或液體如溶液、懸浮液、 礼液、驰劑、或以相同劑型充填之膠囊（街用於口服用途）， -78-
517049 A7 B7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 五、發明説明（76 ) 呈用於直腸投藥之栓劑形式，或呈用於非經腸遒（包括皮 下注射）用途之滅菌可注射溶液使用。此等醫藥組合物及 其罕位劑量形式，可包含存在具有或不具有其他活性化合 物或主要成分之習知部分中的習知成分，且此等單位劑量 形式可含有任何，適宜有效量之與所使用希望每日劑量範 園等量的活性成分。於是，含有一（1)亳克活性成分或（更 廣泛地）0_01至一百（100)毫克每片劑之配劑，爲適宜之具 代表性單位劑量形式。 本發明化合物可以各種廣泛之口服及非經腸遒劑量形 式投藥。習於該項技藝人士顯而易知，下列劑量形式可包 含作爲活性成分之本發明化合物，或本發明化合物之醫藥 上可接受之鹽類醫藥上。 固體形式製劑包括粉末、片劑、丸劑、膠囊、囊劑、检 劑、與可分散顆粒。固體載體可爲一或多種可作用爲稀釋 劑、調味劑、安定劑、潤滑劑、懸浮劑、黏著劑、防腐劑、 片劑崩解劑、或封膠物質。 於粉末中，該載體爲含均勻細分之活性組成之混合物的 均句細分固體。 口 於片劑中，係將活性成分與於適宜部分中具有所需黏著 能力之載體混合，並經整製成所希望形狀與大小。 粉末與片劑較佳含有0.5%至95%之活性化合物。適^載 體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖類、葡萄糠、蔗=、 乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、甘露糖醇、纖維素、甲 基纖維素、羧甲基纖維素鈉、糖精鈉、交聯羧甲基纖維素 _______ · 79 雜 本紙^^用中ΪΪ家標準（CNS ) Α4規格(210X297公釐)—' '—''— _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝·
、1T .Jm 517049 A7 B7 五、發明説明（77 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鈉、低熔點蠟、可可脂等類。術語《製劑，，意欲包括，含 活性化合物與作爲提供於其中將活性成分（有或無載體） 以一種載體包園（而因此與其相聯結），之膠囊的载體之封 膠物質的配劑。同樣地，亦包括囊劑與菱紋錠劑。片劑、 粉末、膠囊、丸劑、囊劑、與菱紋錠劑可作爲適合口服投 藥之固體形式。 對於製備栓劑，首先將低熔點蠟如含脂肪酸甘油脂或可 可脂混合物溶解，並藉由攪拌將活性組成均句分散於其 中。然後將已溶解之均句混合物倒入方便大小之鑄模中， 使其冷卻，並藉此gj化。亦可使用聚烷二醇類，例如聚丙 二醇作爲載體。 適合陰道投藥之配劑可經表現呈，含有除活性成分外， 與於該項技藝中已知爲適用之載體的子宮套、棉塞、霜 劑、凝膠、膏劑、泡沫或噴劑。 液體形式製劑包括溶液、懸浮液、與乳液；適宜之載體 包括’例如，水、食鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等 類。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 因此根據本發明之化合物，可經調配而用於非經腸遒投 藥（例如，經由注射，例如大丸劑注射或連續灌流），且可 表現呈存於安訊、預經填充注射器、小體積灌流器、或於 含有所添加防腐劑之多劑量容器的單位劑量形式。此等組 合物可採取諸如懸浮液、溶液、或存於油性或水性裁體中 之乳液等形式，且可含有調配性試劑如懸浮液、安定劑及 /或分散劑。另供選擇地，活性成分可呈藉由無菌分離出 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517049 kl 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（78 ) ~ 滅菌固體’或藉由自溶液康乾而獲得之粉末，其於使用前 始與適宜載體，例如滅菌、無熱原之水組合。、、 適合口服用途之水性溶液，可藉由將活性組成溶於水 中，並若需要，添加入適宜之著色劑、調味劑、安定劑、 及增稠劑。 適合口服用途之水性懸浮液，可藉由將經均勻細分之活 性組成，與黏性物質如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、 羧甲基纖維素鈉、及其他已熟知之懸浮劑懸浮於水中。 亦包括欲於使用前立即轉變成，供口服投藥之液體形式 製劑的固體形式製劑。此類液體形式包括溶液、懸浮液、 及乳液。此等配劑除活性成分外，尚可含有著色劑、調味 劑、安定劑、緩衝劑、人工與天然甜味劑、分散劑、增稠 劑、助溶劑等類。 對於施用於皮膚之局部投藥，可將根據本發明之化合物 調配呈軟膏、霜劑、或洗劑，或呈穿皮貼布。軟膏與霜劑 可，例如，以水性或油性基材，伴隨添加適宜增稠劑與/ 或膠凝劑而調製得。洗劑可以水性或油性基材調製得，且 一般亦含有一或多種乳化劑、安定劑、分散劑、懸浮劑、 增稠劑、或增色劑。 適合於口腔内局部投藥之配劑，包括含有存於已調味基 材，通常係蔗糖與阿拉伯膠或黃耆膠中之活性劑的菱紋錠 劑；包含存於惰性基材如明膠與甘油，或蔗糖與阿拉伯膠 中之活性成分的口服香錠；友包含存於適合液體載體中之 活性成兮的漱口水。 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇χ297公釐） ί請先閱讀背面之注意事項、再填寫本頁j .¾衣· 訂· d 517049 A7 __ B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（79 ) 藉由習知方法，例如以滴管、滴計或喷霧器，直接將溶 液、乳液、或懸浮液施用至鼻腔中。該鹬劑可以單一或多 劑量形式提供。於後者滴管、滴計之個案中，此可藉由對 患者投藥適當、預定體積之溶液或懸浮液而達成。於噴霧 器之個案中，此可例如藉由計量自動化噴霧泵之方式達 成。適宜之液體介質包括水、丙二醇、及其他醫藥上可接 受之醇類，與芝麻油或花生油、及其他醫藥上可接受之植 物油。通常活性化合物係呈濃度爲〇 〇〇〇1至1 〇，較佳係 0.025至0.10%之水溶液喷劑投藥。 用於呼吸遒之投藥，亦可藉由氣溶膠之方式完成，其中 活性成分係存於，具有諸如氟氯碳（CFC)，例如二氣二氟 甲k、二鼠一氟甲燒或二氣四氟乙燒、二氧化碳、或其他 適宜氣體之適宜推進劑的經加壓包裝中而提供。氣溶膠亦 可方便地含有本面活性劑如卵磷脂。可藉由限制計量閥控 制藥劑之劑量。 另供選擇地，活性成分可以乾燥粉末，例如該化合物存 於適宜粉末基材，例如乳糖、澱粉、澱粉衍生物如羥丙甲 基纖維素、及聚乙烯基吡咯啶（pVP)中之粉末混合物的形 式提供。方便地，粉末載體將於鼻腔内形成凝膠。粉末組 合物可表現呈單位計量形式，例如呈由明膠製程之或膠囊 或藥筒、或呈從其可始粉末以西入劑方式投藥之發泡包 裝。 於欲用於呼吸遒投藥之配劑，包括經鼻配劑中，化合物 通常將具有小的顆粒大小，例如5微米之位數或更小。此 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇>< 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} •裝- 訂 d A7 五、發明説明（80 經濟部中央標隼局員工消費合竹社印製
類顆粒大小可藉由該項技藝已知 作用製得。 <万法，例如 醫藥组合物或配劑較佳係呈單位劑量开， 中，係將製劑次分成爲含有適當量活於此類形式 單位劑量形式可爲經包裝之製劑，該包裝=早位劑量。 劑，例如成小包裝之片劑、膠囊 了有確切量之製 粉末。又’單位劑量可爲勝囊、片劑、囊劑賊：！說中之 本身，或其可爲適當數量之任何此等經包^ ^纹叙劑 於製備此等劑量形式之方孕R p * 匕装形式又一。用 士爲顧而易# ·彳u , 或對習於該項技藝人 出版么司，伊斯頓，賓州，第16版，咖。 ) f施例定本發步以下列説明性實施例證明。除非另行指 摄百分比係以重量計。除非另行指定，溫度係以 =度數指示。除非另行指定，所有試劑係購自Aldrich 化子公司’密爾瓦基’威斯康辛州。以下製備與實施例係 欲說明本發明，而非用以限制其範園。 實施例1 复鼻化二氫二咪岭_2_基甲氣基）笨基Ί甲磺 Μ胺之製備 Η Ν H -HCI 藉由爲粉化 請 閱- 讀 背 面- 拳 項. f irI裝 頁 訂 氫氣化N-[3_(4,5·二氫-1H_咪唑_2·基甲氧基）苯基]甲 績酿 -83 517049 A7 B7 五、發明説明（81 ) 胺
H2NnV^V^〇H DMF I || +NaH +BrCH2CN ^ | 將存於礦物油中之氫化鈉（3.5克，60%)以己烷洗滌以去 除油類，然後將其懸浮於40毫升N，N-二甲基甲醯胺（DMF) 中。將混合物置於冰浴中冷卻，然後以8.0克3-胺基酚溶於 40毫升Ν，Ν·二甲基甲醯胺之溶液逐滴處理。於添加3·胺基 酚之後，將冰浴移除並將反應混合物於室溫下攪拌14小 時。將混合物再次置於冰浴中冷卻，並以9.2克溴乙腈處 理。將冰浴移除並將反應混合物於室溫下攪拌1小時。將 混合物倒入乙醚中，以水萃洗、乾燥、並蒸發而得呈暗色 油之5·8克（3-胺基苯氧基）乙腈。 Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Η2Ν^^/〇,
.CN + CH3S02C1 經濟部中I標率局員工消費合作社印製 將（3-胺基苯氧基）乙腈（3·0克）溶解於12毫升吡啶中，置 於冰浴中冷卻，並以3.47克甲磺醯氯處理，並於室溫下攪 拌3小時。將混合物倒入乙酸乙醋中，以氫氯酸然後以水 萃洗、乾燥、並蒸發。殘餘物藉由以乙酸乙酯：己烷（3:7) 溶析之矽石凝膠層析術純化，而得3.0克Ν-(3-氰基甲氧苯 基）-曱磺醯胺。將等量之此產物自乙酸乙酯：己烷（3:7)結 晶而得一種固體，熔點91-92°C。 84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517049 A7 B7 五、發明説明（82 Η
CH3S02NL^n.0v^CN
Η ΝΗ · HCI HC1 ^ CH3S02L^^/〇 CHCl3 l^J
將N-(3-氰基甲氧苯基）-甲磺醯胺（1.0克）溶解於，含20毫 升氯仿及0.25毫升絕對乙醇（EtOH)之混合物中。將反應混 合物置於冰浴中冷卻，並以氯化氫氣體飽和。使混合物緩 慢升至室溫並攪拌16小時。將溶劑蒸發而剩餘1.1克氫氯 化2-(3·甲磺醯胺基胺基苯氧基）-乙醯亞胺酸乙酯。 ΝΗ - υη 伸乙， 卩XT
WH · HCI 二胺
MeOH CH3S〇2N、^^〇
H - HCI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標準局員工消費合作社印f 將氣風i化2 - ( 3 -甲續S&胺基胺基表乳基）-乙酿亞胺酸乙酉旨 (1.0克）懸浮於12毫升絕對甲醇（MeOH)中，並以0.16克伸 乙二胺處理。待於室溫下8小時後，將溶劑蒸發。殘餘物 藉由以甲醇：二氯甲烷··氫氧化銨（16:84:0.1)溶析之矽石 凝膠層析術純化。藉由添加1.0M存於乙醚之氯化氫，將其 轉化成氯化氫鹽，得到0.16克氫氯化N-[3-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲氧基）苯基]甲磺醯胺，熔點183-187°C。 實施例1A 氫氣化N-丨3-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲氧基）苯基1甲磺醯 1. 胺單水合物之製備 (3-胺基苯氧基）乙腈之製備
Ts〇
、CN
KOtBu, DMF/THF -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
.CN 517049 經濟部中央標準局員工消費合作社印f A7 B7 五、發明説明（83 ) 於第三-丁氧化_(9·8克）溶於40毫升四氫吱喃/12毫升 Ν,Ν-二曱基甲醯胺之溶液中，將3_胺基酚（10 0克）溶於16 毫升四氫呋喃/4毫升Ν，Ν-二甲基甲醯胺之溶液，於使該反 應溫度不超過25°C之速率下加入。經30分鐘後，將芴續酸 氰甲酯（17.5克）溶於12毫升四氫呋喃/4毫升N，N-二甲基甲 醯胺之溶液緩慢加至該苯氧化物溶液中，使溫度維持於或 低於25°C。將所成之漿液攪拌3小時，於此時TLC分析指 示反應達完全。將粗製混合物置於甲苯（2〇〇毫升）與水（200 毫升）之間進行分配，並將水相以100毫升份之甲苯萃取。 將所組合之有機物以IN NaOH及水萃洗，然後濃縮成油 (16.0克）。將粗製產物代表性地直接進行下一步骤，而未 經過純化。 2；_氰基甲氧苯基）-甲績醯胺之製備
於粗製（3-胺基苯氧基）乙腈（約12」克）溶於甲苯（5〇毫升） 之溶液中，於50°C下將吡啶（6.6毫升）及甲磺醯氯（6.3毫升） 加入，並將所成之混合物加溫至包圍溫度。經2小時後， 將粗產物混合物置於1N氫氣酸（1〇〇毫升）與乙酸乙酯（1〇〇 毫升）之間進行分配。將各相分離，並將水相以乙酸乙酯 (50毫升）萃取。將所組合之有機物以水萃洗，然後以與異 丙醇進行之共存置換濃縮。將所成之混合物冷卻至5。〇 後，將白色結晶產物收集，以冰異丙醇洗滌並乾燥，得12.14 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） --------^裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T d 517049 A7 B7 五、發明説明（84 ) 克（產率65.1%，以芴磺酸氰甲酯爲基準）之N-(3-氰基甲氧 苯基）-曱磺醯胺（以HPLC顯示純度99.8%)。可視需要將此 物質從異丙醇再結晶。 3. 氫氯化>1-『3-(4,5-二氫-111-咪唑-2-基甲氧基）苯基1 甲磺醯胺單水合物之製備 ΝΗ·ΗΟΙ
經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將氣態氯化氫通入，Ν-(3-氰基曱氧苯基）-甲磺醯胺（10.0 克）存於含氯仿（60毫升）及乙醇（3.0毫升）之混合物中達8分 鐘（以達到飽和），使溫度保持低於15°C。將所成之混合物 於包圍溫度下攪拌3小時，於此期間從透明均勻之溶液中 沈澱出中間物氫氯化醯亞胺酯。藉由氮氣將過量之氯化氫 從反應容器中排出，並將所成之漿液藉由添加甲醇（60毫 升）而完全溶解。然後將此溶液歷時15分鐘，加至伸乙二 胺（2· 85毫升，2.56克）溶於甲醇（20毫升）之溶液中，使溫度 維持於或低於2 5 °C。待經1小時後，將溶劑藉由蒸鶴置換 以含異丙醇與水之9:1混合物（100毫升）。將混合物濃縮至 約90毫升後，將所成之漿液冷卻，將結晶形產物收集。待 以異丙醇洗滌後，將固體乾燥，而得11.97克之氫氯化N- -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049 經濟部中央標率局員工消費合作社印繁 A7 B7 五、發明説明（85 ) [3-(4,5-二氫· 1H_咪唑-2-基甲氧基）苯基]甲磺醯胺單水合 物（產率86.8%，以HPLC顯示純度爲99.8%)。可視需要將 此物質從9:1異丙醇/水再結晶。
實施例1B 1~^1^^_『3-(4.5-二氤-111-咪唑-2-基甲氧基）笨某1醯 M_(R=Et)、新，氯化丙-卜績酸^3-(45-二氬-1H-咪峻-2-某甲 基-基）苯基1醯胺（R=n_pr)、及氫氯化N·丨3-(4,5_二氫-111-呔 氧基）苯某1茉磺醯胺（R=CaHs)之製備 Η
Η · HCI R1 = Et-, η-Pr-, 以類似於實施例1中所述之方法，惟使用乙磺醯氯替代 甲磺醯氯，而製備得氫氯化乙磺酸[3-(4,5-二氫-ΙΗ-咪唑-2-基甲氧基）苯基]g蠢胺（R=Et)，熔點155.7_157.7。(：。 以類似於實施例1中所述之方法，惟使用丙磺醯氯替 代甲磺醯氯，而製備得氫氣化丙-1-磺酸[3-(4,5-二氫-1H-咪嗱-2-基甲氧基）苯基]醯胺（R=n_Pr)，熔點129·3-132·9 °C 〇 以類似於實施例1中所述之方法，惟使用苯磺醯氯替代 甲磺醯氯，而製備得氫氣化Ν-[3-(4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基 甲氧基）-苯基]苯磺醯胺（R=C6H5)，熔點241.5-243.5°C。 實施例2 氫氯化N-『5-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲氧基V2-甲基 -88 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ __丨 517049 A7 五、發明説明（86 CH3S02 基1甲續醯胺之槊f ^ N-
HCI ΐ=[5，，5-二氮―2·基甲氧基a甲基·苯基]
+ BrCH2CN K2CO3
丁酮 將‘甲基^峭基酚(5·〇克）（TCI美國，普特蘭，OR)與4 7〇 克溴乙腈溶於30毫升2_丁酮中；然後將13·5克碳酸鉀加 入，並將混合物於7〇°C下攪拌且加熱2小時。將反應混合 物冷卻至室溫，倒入乙酸乙酯中，以水萃洗、乾燥、並蒸 發’而得6.1克呈棕色油之（4•甲基_3_硝基苯氧基）乙腈。
1) SnCl2 2H20
經满部中央標率局員Η消費合作社印製 2) EtOAc 將（4-甲基-3-硝基苯氧基）乙腈（6〇克）溶解於12〇毫升乙 酸乙酯中，並以21.8克氯化錫（Π)二水合物處理；將混合 物於70°C下攪拌2小時。將混合物冷卻，倒入碳酸氫鈉飽 和溶液中，以乙酸乙酯萃取、乾燥、並蒸發。殘餘物藉由 以乙酸乙酯：己烷（7:3)溶析之矽石凝膠層析術純化，而得 2.7克（3-胺基_4_甲基苯氧基）乙腈。 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇>< 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
517049 A7 B7 五、發明説明（87
峨啶 CH3S02C1 CH3S02 -^
XN 將（3-胺基-4-甲基苯氧基）乙腈（2.6克）溶解於10毫升吡 啶中，置於冰浴中冷卻；將2.29克甲磺醯氯加入；並將反 應混合物於5°C下攪拌1小時。將混合物倒入乙酸乙酯中， 以氫氣酸，然後以水萃洗、乾燥、並蒸發，而得3.5克N-(5-氰基甲氧-2-甲基苯基）-甲磺醯胺。 ch3s〇2
EtOH HC1 CH2C12
〇C2H5
NH -HCI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將N-(5-氰基甲氧-2-甲基苯基）-甲磺醯胺（3.48克）溶解 於，含70毫升氯仿及3.5毫升乙醇之混合物中。將反應混 合物置於冰浴中冷卻，並以氯化氫氣體（Matheson，紐瓦 克，CA)飽和，使其缓慢升至室溫，並保持16小時。將溶 劑蒸發而剩餘5.2克氫氯化2-(4-曱基-3-甲磺醯胺基苯氧 基）-乙醯亞胺酸乙酯。
•HCI CH3S02
伸乙二胺ch3S〇2 NH . um 一 - ϊ N- 經漓部中央標率局員工消費合作社印^
MeOH 將氫氯化2-(4-甲基-3-甲磺醯胺基苯氧基）-乙醯亞胺酸 乙酯（5.2克）溶於50毫升甲醇中。於此混合物中，將1.05克 伸乙二胺加入，並蔣混合物於室溫下攪拌6小時。將溶劑 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049 A7 B7 五、 發明説明ί 88 蒸發，殘餘物藉由以乙酸乙酯：曱醇：異丙胺（92 :5:3)作 爲溶析溶劑之矽石凝膠層析術純化，得3 · 3克產物。藉由 添加1M存於乙醚之氯化氫，製備得氯化氫鹽，並將產物 自甲醇：乙醚（1:3)結晶，得到3.3克氫氯化N-[5-(4,5-二氫 咪唑·2-基甲氧基）-2-曱苯基]甲磺醯胺，熔點21TC。 實施例2A 惠JU匕Ν-Γ5-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲氣P-2-氳其1 酿胺（R=C1)及氫氣化Ν-『5-(4,5_二氤-1Η-咪唑其甲 氧基）-2 -氟·苯基1甲續酿胺（R=F)之製備 Η
H* -HCI ---------·裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 R7 = Cl-，F· 以類似於實施例2中所述之方法，惟以4_氣_3 _硝基驗爲 起始物替代4-甲基-3-硝基酚，而製備得氫氯化ν·[5^4,5_ 一氧-1Η_咪峻-2-基甲氧基）-2-氣-苯基]曱續酿胺ci)， 熔點 228.2-228.5°C。 以類似於實施例2中所述之方法，惟以4_氟-3-硝基紛爲 起始物（其係根據由穆爾斯（Meurs)等人，TetraheHrnn， (1991) 11:705所述之一般方法製備得）替代仁甲基_3_硝基 酉分，而製備得氫氣化N-[5-(4,5-二氫]H_咪唑-2-基甲氧 基）-2-氟·苯基]甲磺醯胺（R=F)，熔點2117-212 4。〇。 實施例2〇_Jlfl化N-[3-(4,5 -二氫-1H-味峻·；2_基甲氧莘)-2_甲某一笨 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 、11 J·. 基1甲績_胺之製備 CH, Ν-
517049 A7 B7 五、發明説明（δ9
• HCI 以類似於實施例2中所述之方法，惟以2-曱基-3-硝基酚 爲起始物替代4-甲基-3-硝基酚，而製備得氫氯化Ν-[3-(4,5-二氫·1Η·咪唑-2-基曱氧基）·2-氣-苯基]甲磺醯胺，熔 點 236.7-237.3〇C。
實施例2C 風氣化1^-『6-氯-3_(4,5-二鼠-1!11-味口坐-2-基甲氧基）-2-甲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
氫氯化N_[6-氣-3-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲氧基）-2-甲 基-苯基]甲磺醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
O^RT (ΟΝ), α〆 92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049 A7 B7 五、發明説明^
H^CSOpNI
•HC1 1. AlM^ ^NC^CH^NHj
2. HCl^O (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) k 2,4-二硝基-3-甲胺茉之製備
、1T 2,心二硝基-3-甲胺苯係藉由經麥森海默（Meisenheimei〇 等人，£liem· Ber· (19〇^1£··2533所述之修飾程序製備得。 將2,6-二硝基甲苯（55.0克）與氫氣化胲（55.0克）置於〖·4升 乙醇中攪拌，直到產生溶液爲止。將2Ν氫氧化鉀溶液（55〇 毫升）一次加入，並使所成之混合物攪拌24小時。將氣化 按（71克）溶於水（350毫升）之溶液加入，並將混合物再另攪 拌一小時。將反應混合物於減壓下蒸發。殘餘物置於乙酸 乙& ( 7 5 0毫升）與5 0 %飽和氣化鈉溶液（5 〇 〇毫升）之間進行 分配。將乙酸乙酯萃取物分離，並通過硫酸鎂乾燥。於減 I下齋發後得粗產物（52.6克），將其於矽石凝膠上，並以 首先乙酸乙酯：己烷（1:3)然後再乙酸乙酯：己烷（1:2)溶析 進行思驟層析術，而得36.0克產物，溶點i26.7_131.4°C。 3-氣-2.6-二硝基甲笨之借 經满部中央標準局員工消費合作社印t 將氯化銅（II) (29·5克）與乾燥乙腈（350毫升）置於裝設有 高架攪拌器、冷凝管、及氮氣入口管之三頸1升燒瓶中， 並加熱至60-65Ό。將亞硝酸第三丁酯（32 6毫升）一次加 入，然後將2,4-二硝基-3-甲胺苯（36.0克）逐份加入上述混 合物中。使混合物該溫度下再另攪拌15分鐘。將反應混合 物冷卻至罜溫，並於減壓下蒸發。殘餘物置於乙醚（65〇毫 升）與6N氫氯酸溶液（650毫升）之間進行分配。將乙醚溶液 93 517049 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΑΊ Β7 五、發明説明（⑺） 分離，以飽和氣化鈉溶液（500亳升）萃洗，然後通過硫酸 鎂乾燥，而得粗產物。將粗製物質於矽石凝膠上，並以乙 醚溶析進行急騍層析術，而得37·8克黃色固體。 3· 4-氣-2-甲基-3-硝基胺苯之製備 將含3-氣-2,6>二硝基甲苯（18·0克）、環己烯（^1毫升）、及 10%炭上鈀（4.5克）存於乙醇（350毫升）之混合物於迴流 下，於氮大氣下加熱1·5小時。將反應混合物冷卻至室溫， 通過矽藻土（celite)過濾，然後於減壓下蒸發。將殘餘物溶 於乙醚中，並通過短矽石管柱過濾。將乙醚蒸發而得148 克橙色固體。 3 _ 4 -氯-2 -甲基-3 -硝基紛之製備 將含4-氣-2-甲基·3·硝基胺苯（20.9克）、水（200毫升）與氟 硼酸（纟6亳升）之懸浮液加熱至滞騰，直到幾乎完余溶解， 然後冷卻至0-5°C。將亞硝酸鈉（8.11克> 溶於水（20毫升）之 溶液逐滴加入上述混合物中，然後將混合物於冰中再另攪 拌30分鐘。將已沈澱之重氮根鹽濾出，並以少量冰水洗 滌。將濕的重氮根鹽一次加入熱（100-12〇。(：）含水（230毫 升）、濃硫酸（115毫升）及硫酸鈉（35克）之溶液中，並使其 攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，並以乙醚萃取（7〇〇 _升，分兩部份）。將所組合之乙醚萃取物以飽和氣化鈉 溶液（500毫升）萃洗，然後通過硫酸鎂乾燥。經蒸發後得 粗產物（17.5克）。將其藉由於碎石凝膠上，以二氣甲烷溶 析之急驟層析術純化，而得7.6克黃色固體。 該紛亦藉由將2-甲基-3 _確基驗，以如下所示類似於經描 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 οχ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
T 517049 A7 B7 五、發明说明C* 逑於歐柏赫斯（Oberhauser)，_J. 〇rg (1997) έΖ:4504-4506之方法進行NCS氯化而製備得。 CH3
CH3CN, 75c
NCS, CF3SO3H
經漪部中央標準局員工消費合作社印$ί 將2-曱基-3-稍基酚（25·5克）、Ν·氯琥珀醯亞胺（44·5克）、 及三氟甲磺酸（50.0克）組合於乾燥乙腈（5 〇〇毫升）中，並使 其於7 5 °C下，於氮大氣下授拌加熱1 · 5小時。將反應混合 物冷卻至室溫，以乙醚（650毫升）稀釋，以水、1〇〇/。硫酸氫 納溶液、水及最後以飽和氣化納溶液萃洗。將溶劑蒸發得 粗製物免’將其於秒石凝勝上’並以丙晒：己垸（1.9)溶析 進行忍驟層析術，而得16 · 8克黃色固體。 1：__(4-氯·2-甲基-3_硝基笨氧基）乙腈之塑偌 將4-氯·2·甲基-3-硝基酚（7.6克）、溴乙腈（3.4毫升）、與 碳酸鉀（16.8克）存於2-丁酮（80毫升）中之混合物於8〇〇c 下’於氣大乱下加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫， 然後經過濾以除去鹽類。將濾液以乙醚（2〇〇毫升）稀釋， 以飽和氣化鈉溶液萃洗，然後通過硫酸鎂乾燥。經將溶劑 蒸發後得黃色固體（9· 1克）。 ^——胺基-4-氣-2-甲基苯氧基）乙腈之製備 將含（4-氯-2-甲基-3-硝基苯氧基）乙腈（9.1克）與鋅（細粉） (1〇·5克）存於冰醋酸（9〇毫升）之混合物於6〇·65ι下，於氮 -95- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) Α4規格（21Qx297公酱） ----^-----0^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 1· 517049 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（93 ) 大氣下加熱4小時。將反應混合物冷卻至室溫，然後通過 矽藻土（6elite)過濾。將濾液於減壓下蒸發，並將殘餘物置 於乙醚（500亳升）與10%氫氧化銨溶液<5〇〇亳升）之間進行 分配。將乙醚溶液分離，以飽和氣化鈉溶液萃洗，並通過 硫酸鍰乾燥。將溶劑於減壓下去除，並將殘餘物置於矽石 凝膠上，並以乙酸乙酯：己烷（1:4)溶析進行急驟層析術， 而得4.76克呈淡黃色油，其於靜置時結晶。 Ί———氯-3-氰基甲氧基-2-甲基-笨某）甲磺醯胺之製 於氮大氣下’將（3-胺基-4 -氯_2_甲苯氧基）乙腈（4 ·76克） 溶解於吡啶（45毫升）中，並置於冰浴中冷卻。將甲續醯氣 (2·06耄升）逐滴加入，然後將漏合物於室溫下攪摔過夜。 將反應混合物於減壓下蒸發後得殘餘物，將其於碎石凝膠 上’並以首先乙酸乙酯：己燒（1:2)，然後再乙酸乙醋：己 燒（1:1)溶析進行急驟層析術，而得5 · 3 6克呈單與雙甲基化 產物分別爲80:20之混合物。將此混合物用於下一步騍， 而未經進一步純化。 8：_ 氣-3·(4,5·二氳-1Η-咪唑_2_基甲氳基甲基_ 苯基〗甲磺醯胺之傷備 將伸乙二胺（5·21克）與甲苯（40亳升）置於裝設有攪拌 棒、氮氣入口管、隔板、及加料漏斗之三頸2 〇〇毫升3頸燒 瓶中。將混合物置於冰浴中冷卻，並2 · 0、Μ存於甲苯之三甲 基鋁溶液（39毫升）逐滴加入，然後使其於室溫下攪拌2小 時。將Ν-(6-氯-3-氰基甲氧基-2-甲基苯基）甲磺醯胺（5.36 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· 訂 d 517049 A7 B7 •HC1 五、發明説明（94 克）以一部分加入。然後將混合物於迴流下加熱6小時，並 使其於室溫下禮拌過夜。將曱醇小心地加入，然後於迴流 下加熱30分鐘，並冷卻至室溫。將反應混合物通過矽藻土 (celite)過濾，並將濾液蒸發至乾。將殘餘物於矽石凝膠 上，並以首先乙酸乙酯：甲醇·· 2-丙胺（40:5:1)，然後再 乙酸乙酯：甲醇·· 2-丙胺（40:10:2)溶析進行急驟層析術， 於蒸發後得4·74克固體。 將固體（自由態鹼）懸浮於甲醇（50毫升中），並將ι·〇μ存 於乙醚（30毫升）之HCL快速加入，並使其於室溫下攪拌一 小時。將產物過濾出，以少量乙醚洗滌，並經乾燥而得4 83 克，熔點 268.0-269.1Ό。
實施例2D 皇氯化N_『6·溴- 3·(4·5_二氫-1H-咪唑_2·基甲氣基υ·甲 基·苯基1甲磺醯胺之絮備 ch3 以類似上述用於製備N-[6-氣-3-(4,5-二氫-iH_咪峻_2_基 甲乳基）·2 -甲基-苯基]甲續_胺之方法，惟使用溴化銅（Μ) 替代氣化銅（II)，而製備得Ν-[6·溴-3-(4,5-二氫-1Η-味峻_ 2-基甲氧基）-2·甲基苯基]甲磺醯胺，熔點27ΐ5_2719χ：。
實施例2E 羞氯化1^-『5-氯-3-(4,5-二氫-11~1-咪兔>2-基甲^—甲 -97 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I I 批衣 I 訂 I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經漪部中央標準局員工消費合作社印繁 517049 A7 B7
五、發明説明（S 基苯基1甲磺醯胺之 ch3 H3CS〇2Nhk^^J^^/ Ο
•HC1
Cl 以類似上述用於製備Ν-[4_氣-3-(4,5-二氫_1Η-咪吐-2·基 甲氧基）-2-甲基-苯基]甲橫酿胺之方法，惟該起始物質爲 流程圖Q中所述之5-氯·2-曱基-3-硝基苯胺（實施例6〇)，而 製備得N-[5-氯·3-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲氧基甲基 苯基]甲磺醯胺，熔點198.1-199.3°C。 實施例2F羞氯化！^[-丨6_鼠-3-(4,5-二氮-11~1-味唾_2_基甲氧基）_2-甲 基-苯基1甲磺醯胺之另供選楞備 ?h3 MsHN
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ί裝· 訂 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 氫氣化N-[6-氣-3-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲氧基）-2-甲基-苯基]甲磺醯胺
H 5% Pd/C H2
H2 / EtOH
,〇H BrCH2CN H2 - Cs2C〇3/MEK CH3
-98 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 517049 A7 B7 五、發明説明严
MsCI
Pyr/CH2C!2
CK^ MsHN
°ν^Ν 方法A 1. HCI(g), EtOH,CH2CI2 2. H2NCH2CH2NH2, MeOH 方法B H2NCH2CH2NH2/AIMe3 甲苯 .CN tBuOCI, tBuOH, CCk MsHN 0 °C至室溫> c
1. 2-甲基-3-胺基酚之製備
5%Pd/C, H2, EtOH
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經漓部中央標準局員工消費合作社印f 於1升Parr氫化燒瓶中，將2·甲基-3-硝基酚（25克，0.163 莫耳）溶解於170毫升絕對乙醇。將燒瓶以氮氣沖淨。將炭 上鈀（1.73克，1.6毫莫耳）加入，並將混合物於Parr裝置中 進行氫化（40 psi H2)達1.5小時。將燒瓶排氣並以氮氣沖 淨。將觸媒藉由通過瓦特曼GF/F濾紙過濾去除。於減壓下 將乙醇去除後，獲得20.1克（產率100%)呈淡棕色固體之2-曱基-3-胺基酚。 ^ 2. (2-甲基-3 _胺基苯氧基）乙腈之製備
BrCH2CN, CS2CO3 MEK, r.t.
將2-甲基-3-胺基酚（20.1克，0.1 63莫耳）溶解於甲乙酮 (MEK)( 150毫升）中。將碳酸绝（106克，0.326毫莫耳）分次 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049 Α7 Β7 五 、發明説明（97 加入’隨後將溴乙腈（29.3克，0.245毫莫耳）歷時30分鐘逐 滴加入。將混合物於室溫下攪掉14小時，然後通過粗粒層 漏斗過濾。將固體以.乙酸乙酯（2 X 1〇〇毫升）洗滌，並將所 組合之洗液與濾液於減壓下濃縮，而得20.8克（產率79%) 之（2_曱基-3-胺基苯氧基）乙腈，其無需經進一步純化。 ^~K3-氰基曱氧基-2-甲基苯基）甲磺醯胺之製備
H2N"X^〇x/CN
MsCI, pyr, CH2CI2
MsHN
以類似實施例1中所述，自（3 _胺基苯氧基）乙腈製備N-(3-氰基曱氧苯基）甲磺醯胺之方法，製備得(3-氰基甲氧基 -2-甲基苯基）甲磺醯胺。 · ———K6·氯-3-氰基甲氧基-2-甲基苯基）甲續醯胺之製 复
MsHN
tBuOCI, tBuOH, CCl^
MsH
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標準局員工消費合作社印t 0°C to r.t. 將N-(3-氰基甲氧基_2_甲基苯基）甲磺醯胺（187克，778 尾莫耳）懸浮於含第三_ 丁醇與四氯化碳之1: i混合物（8〇毫 升）中’並置於冰浴中冷卻。將次氯酸第三丁酯（TCI，〇.85 克’ 7.78毫莫耳）逐滴加入。使混合物維持於々I下過夜， 然後加溫至室溫。將揮發物於減壓下移除。藉由自甲苯再 結晶而獲得N-(6-氣-3-氰基甲氧基-2·甲基苯基）甲磺醯胺 (105 克，產率 49%)。 ^ 100- 不Λ張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049 Α7 Β7 五、發明説明（98 ) 5. 氫氯化、^『6-氯-3-(4,5-二氫-1士咪唑-2-基甲氧基）_ 2-甲基-苯基1曱磺醯胺之製備 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
MsHN
ON 1. HCI (g), EtOH, CH2Cl2
2. H2NCH2CH2NH2, Me〇H 以類似實施例1中所述，自（3-胺基苯氧基）乙腈製備氫氯 化N-[3-(4,5-二氫·1Η-咪唑-2-基甲氧基）-2-甲基-苯基]甲 磺醯胺之方法，從N-(6-氯-3-氰基曱氧基-2-甲基苯基）甲磺 醯胺製備得氫氯化N-[6-氯-3-(4,5-二氫-1士咪唑-2-基曱 氧基）-2-甲基-苯基]甲磺醯胺。
實施例2G N-丨3_(4,5_二氫-1H·咪唑-2-基甲氧基V2,6-二甲基苯基1 曱磺醯胺之製備 H^CSOpNKs.^^J^. N-[3-(4,5-二氫-1Η·咪唑-2-基甲氧基）_2,6·二甲基苯基] 甲磺醯胺 經漓部中央標準局員工消費合作社印f
-101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517049 A7 _ B7 五、發明説明（99 ) JL 2,4·二硝基-間·二甲笨之製備 2,4_二硝基-間-二甲苯係根據於美國專利4 564,640中所 述之方法製備得。 U，4-二甲基-3-硝基苯胺之製備 含2,6-二硝基，間-二甲苯（ιι·2克）、及10%炭上鈀（6?Q亳 克）於三乙胺（36亳升）中，於氮大氣下加熱至迴流。將甲酸 (9.25毫升）逐滴伴隨劇烈槐拌，加至上述混合物中。於添 加後，將混合物於迴流下攪拌再另15分鐘，然後冷卻至室 溫。將反應混合物以乙酸乙酯（j〇〇毫升）稀釋，並通過矽 藻土過濾。將濾液以鹽水萃洗，並通過硫酸鎂乾燥ό經蒸 發後得9.51克黃色固體。 1 2,4-二甲基_3_硝基酚之製備 將2,4-二甲基-3-硝基胺苯（9·5克）置於濃硫酸（15.5毫升） 輿水（57亳升）之溶液中加熱至完全溶解，然後冷卻至室 溫。將水（143毫升）加入，並將混合物冷卻至0-5Χ：。將益 硝酸鈉（4.03克）溶於水（8毫升）之溶液埤滴加入上述混合 物中，然後將混合物於冰中再另攪拌15分鐘。 將上述重氮根溶液逐滴（經由以冰包覆之加料漏斗）加入 熱（1050 10°C)含濃硫酸（60亳升）及水（91毫升）之溶液中； 添加速率調整爲使溫度保持於105-110°C。於添加後，將 混合物再另加熱15分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，然後 以三部份乙酸乙酯萃取（250毫升）。將所組合之萃取物以 鹽水萃洗，然後通過硫酸鎂乾燥。經蒸發後得（17.5克）。 將粗製物質於矽石凝膠上，並以二氣甲烷溶析進行急驟層 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 d 517049 Α7 _____ Β7 五、發明説明（10° ) 析術，而得5 · 1 5克橙色固體。 ^_且-[3-(4,5-二氫-1Η-咪唑-2-某甲氧基）-2.6_二甲某 萎_基1甲磺醯胺之絮 以類似上述製備Ν-[6·氯-3-(4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基甲氧 基）-2-甲基苯基]甲磺醯胺之方法，惟該起始物質爲得自上 述之2,4_二甲基-3-硝基酚，而製備得N-[3-(4,5-二氫-1H-咪吐-2-基甲氧基）·2,6-二甲基苯基]甲磺醯胺，熔點 216.3_216.8〇C 〇 實施例2 Η 皇Α化Ν-『5-(4,5_二氫-1Η-咪唑甲氧基）_2,4-二甲 基苯基1甲磺醯胺之 或藏化N-[5-(4,5 - 一鐵i-lH -味口坐_2-基甲氧基）·9 4_二甲 基苯基]甲磺醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標準局員工消費合作社印製
-103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 517049 A7 .__ B7 ______ 五、發明説明（1〇1 ) ^——二甲基笨某）乙醯胺之製備 將2,4-二甲基胺苯（10.0克）與簇酸酐（9·26毫升）一次全部 組合，並於室溫下攪拌2小時。將所成之固體物質溶於乙 酸乙酯（300亳升）中，以〇·5Μ氫氧化鈉溶液、鹽水萃洗， 並通過硫酸鎂乾燥。經蒸發後得10 5克呈白色固體。 2·…Ν-(2,4-二甲基硝苯基）乙醯胺之製備 將含濃硝酸（20毫升）與濃硫酸（2〇亳升）之混合物，置於 冰-鹽浴中冷卻至0°(^。將]^-(2,4-二甲基苯基）乙醯胺（9.5 克）於使溫度低於5°C之速率下遂份加入。然後將混合物於 冰凍中再另攪拌1小時。 將反應混合物伴隨擾拌倒入冰（5〇〇克）中，然後以乙酸乙 醋（1升）萃取。將乙酸乙醋萃取物以鹽水萃洗，並通過碌 酸鎂乾燥。經蒸發後得粗製物質，將其於矽石凝膠上，並 以乙酸乙酯：己烷（1:1)溶析進行急驟層析術，而得9 64克 呈淡黃色固體。 k 2,4-二甲基_5_硝基苯胺之Μ備 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 c請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} d 將含Ν-(2,4-二甲基-5-硝苯基）乙酿胺、水（24毫升）、濃 硫酸（12毫升）及乙醇（120毫升）之混合物於迴流下，於氮大 氣卞加熱4小時。將乙醇於減壓下蒸發，並將琴餘物置於 乙酸乙_(250毫升）與鹽水（150亳升）之間進行分配。將鹽 溶液以乙酸乙酯再萃取。然後將所組合之酸乙酿萃取物通 過硫酸鎂乾燥。經蒸發後得粗製產物，將其於砍石凝膠 上，並以乙酸乙酯··己烷（1:4)溶析進行急驟層析術，而得 4.63克呈淡黃色固體。 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 517049 A7 ------B7 五、發明説明（102 ) ^~乳.瓜 N-f 5-(4,5 -二氮-1H -味峻-2 -基甲 ) 2 4 二J-基苯基1甲續酿胺之製備 广以類似上述供製備N-[6-氣_3·(4,5_二氫咪唑_2_基曱 氧基）-2-甲基苯基]甲磺醯胺之方法，惟該起始物質爲得自 上逑之2,4-二甲基-5-硝基苯胺，而製備得氫氯化N_[5_(4 5_ 二氫-i H-咪也-2-基甲氧基）_2,4_二甲基苯基]甲磺驢胺，溶 點 219.7-219.9°C。 實施例21 惠氧化N，!^_一甲基_Ν’·丨3-(4,5-二氫-1H-咪也基甲氣 基）-2,6_二甲某苯基1甲磺醯胺之寧j備 CH3 •HC1 以類似上述供製備N-[3_(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲氧 基）-2-甲基苯基]甲橫酿胺之方法，惟該起始物質爲得自上 述之3-胺基-2,4-二甲基苯氧基）乙腈與N，N_二甲基胺磺醯 氣，而製備得氫氣化N，N-二甲基-Ν，·[3-(4,5-二氫-1H-咪唑 -2-基甲氧基）_2,6_二曱基苯基]甲續縫胺，橡點227.7-228.1 °C。
實施例2J 或氯化N -丨5 - (4，5 -二氫-1Η -味吐· 2 -基甲氣甚）-2 -經基-苯 基1曱磺醯胺之製備 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------_批衣------1Τ------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ο
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517049 A7 B7 五、發明説明（ 103
氫氯化N-[5-(4,5-二氫-1H-咪唑·2·基甲氧基）-2-羥基《苯 基]甲磺醯胺
經濟部中央標準局員工消費合作社印$1 !_· (4_羥基-苯氧皋）乙腈之· 將4.36克’ 60%存於礦物油中之氫化鈉（以己烷洗滌去除 油類），懸浮於50亳升N，N_二甲基甲醯胺中之懸浮液置於 冰浴中冷卻’並將其加入10克氫醌溶於5〇毫升N，N-二甲基 甲驗胺之落液中。待氣炮產生停止後，將反應混合物於7〇 C下攪拌3小時，並再次置於冰浴中。將丨2 · 〇克溴乙腈逐 滿加入。待添加後’將冰浴移除並將反應混合物於室溫下 揽拌1小時。將混合物倒入乙酸乙酯中，並將冰水加入。 將混合物以濃鹽酸酸化，以鹽水萃洗、乾燥（MgS〇4)、並 瘵發至乾。將殘餘物藉由以乙酸乙酯/二氣甲烷（3:97)溶析 之石夕石凝膠層析術進行純化，而得3.86克呈黃色油之（4-羥基-苯氧基）乙腈。
55% -106- 不崎尺度賴相_標準（CNS ) M規格（训⑽7公董） --------穿-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·、τ 1·. 517049 A7 B7 五、發明説明（ 104 將7.5克（4·起基-豕氧基）乙財溶於6 〇亳升確基甲虎之溶 液置於冰浴中冷卻’並將3,88毫升70%硝酸逐滴加入。經 45分鐘後，將混合物倒入乙酸乙酯中，以鹽水萃洗、乾燥 (MgS〇4)、並蒸發至乾。將粗產物藉由以乙酸乙g旨/己燒（I·]) }谷析之碎石各疋膠層析術進行純化’而得5.45克呈黃色固f 之（4-經基-3-確基-苯氧基）乙腈，溶點113.1-114.11。 3· (4 -卞乳基_3_硝基-苯氧基）乙腊之製備 〇2N\^\/〇
K2C〇3 DMF 80%
將含6.0克（4-¾基-3-硝基.苯氧基）乙腈、5〇毫升n，N-二 甲基甲醯胺、12·8克碳酸鉀、及5.8克溴化苄基之均勻混合 物，伴隨禮拌於70°C下加熱22小時。將混合物冷卻至室 溫，倒入乙酸乙酯中，以水萃洗、以1N氫氧化鈉萃洗、再 次以水萃洗、乾燥（MgS04)、並蒸發，而得7.06克呈黃褐 色固體之（4-苄氧基-3-硝基-苯氧基）乙腈。 4· (3 -胺基_4_罕氧基-苯氧基）乙猜之製備
XN ,·批衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 J·. 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁
Bn〇
SnCl2 · 2 H20 -—> EtOAc 90%
Bn〇4 將含6.9克（4-苄氧基-3-硝基·苯氧基）乙腈、200毫升乙酸 乙酯、及27.4克氯化錫（II)二水合物之溶液，於室溫下攪 拌〗7小時，倒入乙酸乙酯中，將碳酸氫鈉飽和溶液加入， -107 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -517049 A7 B7 五、發明説明（ 105 以乙酸乙酯萃取兩次、乾燥（MgS04)、並蒸發，而得6.0克 王淡标色油之（3 -胺基-4-卞氧基-苯氧基）乙赌。 5. N-(2-芊氧基-5-氰基甲氧基-苯基）甲磺醯胺之製備 °\^cn CH3SO2CI CH3S〇2NH\^\/ o^^cn .吡啶
Bn〇 .吡啶 47%
Bn〇 將含5.9克（4-苄氧基-3 _硝基-苯氧基）乙腈與24毫升吡啶 之溶液置於冰浴中冷卻，並以逐滴速率以3.46克甲磺醯氯 處理，並攬拌1小時。將混合物以5毫升水處理，將冰浴移 除並於室溫下攪拌30分鐘。將混合物倒入乙酸乙酯中，將 冰加入，以濃氫氯酸酸化，以鹽水萃洗、乾燥（MgS04)、 並蒸發。殘餘物於以乙酸乙酯/己烷（2:5)溶析之矽石凝膠 上進行純化，而得3.57克N-(2-苄氧基-5-氰基甲氧-苯基）· 甲續Si胺。 6· N-丨2-苄氧基-5-(4,5-二氫-ΊΗ-咪唑-2-基甲氧基V苯 基~[甲績缝胺之製備
CH3S〇2NhL^\^0 v^CN 伸乙二胺 CI^SOsNH^^^/O
BnO^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Me3Al 甲苯 47%
Bn〇>
將1.49克伸乙二胺溶於20毫升甲苯之溶液置於冰浴中冷 卻，並將12.4毫升2M存於甲苯之三甲基鋁溶液缓慢加入。 將冰浴移除，並將混合物於室溫下攪拌1小時。將含2.73 克N-(2-苄氧基-5-氰基甲氧-苯基）-甲磺醯胺與40毫升甲苯 108 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049 A7 B7五、發明説明（1〇6 ) 之混合物，以上逑錯合物處理，並加熱至125°C達14小時。 將混合翰冷卻至室溫，以二氮甲烷稀釋，並蔣過量試劑以 甲醇分解，通過矽藻土（celite)層過濾，並蒸發至乾。將殘 餘场藉由以乙酸乙酯/甲醇/異丙胺（96:2:2)溶析之矽石凝 膠層析術純化，得丨.43克呈白色固體之N-[2-芊氧基-5-(4,5-二氫-1H-咪峻-2-基甲氧基）-苯基]甲橫醯胺。 L__二氤_1Η-咪唑-2-甚甲氧基V2-羥基_苯基ΐ 甲續鐘胺之製備 (請先閲讀背面之注意事 項再填.
MeOH 59% mp 202.5-202.9° C 裝-- :寫本頁) 經滴'省中央標準局員工消費合作社印製 將900毫克N-[2-苄氧基-5-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基曱氧 基）-苯基]甲璜醯胺溶於40毫升甲醇之溶液，以900毫克甲 酸銨與450毫克皮耳曼氏（pea〗nian，s)觸媒（2〇%Pd)處理，並 加熱至迴流2小時。將反應混合物冷卻至室溫，將觸媒過 濾除’並將混合物蒸發至乾。將混合物藉由以乙酸乙酯/ 甲醇/異丙胺（85 :1 〇: 5)溶析之梦石凝移層析術純化，得404 當克自由驗，將其轉化成鹽類，氫氯化N-[5-(4,5-二氫·1Η· 咪吃-2-基甲氧基）_2_羥基-苯基]甲磺醯胺，熔點2〇2 5-202.9〇C 〇 實施例2K 氫氣化N-丨5-(4,5-二氤_1H-咪唑-2-基甲氣基V·3-氣-苯基] 甲磺醯胺之製備 -109-
、1T -1· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 517049 A7 B7 五、發明説明（ 107 CH3S〇2NKSs^
氫氣化N-[5-(4,5_二氫-1H-咪唑基甲氧基）-3_氣_苯基] 甲續酿胺 1· (3,5-二確基苯氧基）乙赔之製借 〇,
BrCH2CN
,CN
將3,5·二梢基驗（15.0克）與10.75克溴乙腈溶於85亳升2一 丁酮中，並以33.78克碳酸鉀處理。將不均勻之混合物於 7〇°C下，攪掉並加熱5小時，冷卻至室溫，倒入乙酸乙醋 中，以水萃洗，通過硫酸鎂乾燥並蒸發。將殘餘物藉由以 二氯甲烷/己烷（3:1)溶析之矽石凝膠層析術純化，得i 124 克呈淡黃色固體之（3,5-二硝基苯氧基）乙腈。 2· (3 -胺基-5-硝基·苯氧基）乙腈之製備 -°\^CN 仏 〇2N^ 、/CN -------10^II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經满部中央標率局員工消費合作社印繁
HoAc N〇2 32% NH2 將（3,5-二硝基苯氧基）乙腈（12·5克）與溶於150毫升溫醋 酸中，並將9 · 4克鐵粉加入。當放熱反應發生時，將混合 物攪拌並加熱至50°C。將混合物於50°C下加熱2小時。將 混合物冷卻至室溫’倒入冰水中’過滤’並將固體殘餘物 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049 A7 B7 五、發明説明（ 108 溶於乙酸乙酯中，通過硫酸鎂乾燥，過濾，並蒸發至乾。 將殘餘物使用以乙酸乙酯溶析之矽石凝膠管柱純化，得 7.76克呈黃色固體之（3-胺基-5-硝基-苯氧基）乙腈。
nh2
55%
,CN
3. (3-氯-5·硝基-苯氧基）乙腈之製備 將9.05克氯化銅（II)存於100毫升乙腈與10毫升亞硝酸第 三丁酯之暗色懸浮液進行攪拌，並加熱至60°C。將10.84 克（3·胺基-5-硝基-苯氧基）乙腈溶於100毫升乙腈之溶液 加入此混合物中。於6 0 °C下15分鐘後，將溶劑蒸發，將水 加入，並將混合物以乙酸乙酯萃取兩次，乾燥（MgS04)， 並蒸發。將殘餘物藉由以二氯甲烷溶析之矽石凝膠層析術 純化，而得9.89克呈乳黃色固體之（3-氯-5-硝基苯氧基）乙 腈。 4. (3-胺基-5-氣-苯氧基）乙腈之製備 0、/CN (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
將8.23克（3-氯-5-硝基-苯氧基）乙腈溶於150毫升乙酸乙 酯之溫溶液，以34.9克氯化錫（II)二水合物處理，並將溶 液於70°C下加熱2小時。將混合物冷卻至室溫，以乙酸乙 酿稀釋’以端^ &風納飽和落液驗化’以乙故乙酿卒取兩 -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049 A7 B7 五、發明説明（109 ) ’人、乾燥(M g S Ο 4 )、並蒸發至乾 嫁/己燒（35:65)作爲溶析劑之矽石凝膠層析術純化，得4 42 克呈乳黃色固體之（3_胺基-5-氣-苯氧基）乙腈。 —-&氣化N-丨5·Γ4·5-二氫_1Η·咪唑-2-某甲氣事 苯基]甲磺醯胺之 ，〇\/CN CH3S02Nh^ H2N\
οι 以類似實施例1中所述之方法，惟從（3-胺基-5_氯-苯氧基 乙腈起始，製備得氫氯化.[5_(4,5_二氫咪唑·2_基甲 氧基）-3-氣-苯基]甲磺醯胺，熔點176 5-18〇 5«c。 實施例2L I氟化氫-1H-咪唑-2-基甲氣基V5-1 -茉甚1
HCl —.—^----i||N衣------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 以類似實施例1中所述之方法，惟從根擄德喬治 (Degiorgi)等人，Biill. Soc. Chim Fr Π 937) 1636 製備得 之3-氟-5-硝基-酚起始，製備得氫氯二氫·m_ 咪峻-2-基甲氧基）-5-氟-苯基]甲磺醯胺，熔點203.2-204.2 °C 〇 實施例2M 氧..氧化N-P-(4,5-二氡-1H-畎妳甲氣基）-5-甲基^ 112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） 517049 A7 B7 五、發明説明（110 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基V甲磺醯胺之製備 ch3s〇2n
HC1 以類似實施例1中所述之方法，惟從根據内維爾（Neviie) 等人，Cie!n· Ber._(1882) jjj2986 製備得之 3-甲基-5-硝基-酴起始，製備得氫氣化仏[3-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲氧 基）-5·甲基-苯基]甲磺醯胺，熔點2〇7 8-2〇8 6。(3。
實施例2N 墓氣化N -丨6 -氣- 3- (4.5-二氯-1H -味峻-2-基甲氧基）-2-甲 基-苯基1甲碏醯胺另供選擇之製備 __胺基-4-氣-鄭-甲茉酚之製備 於3-胺基-4 -氣-鄰-甲苯驗（60克）溶於無水甲橫酸（3 〇〇毫 升）之經攪拌溶液中，將N_氣琥珀醯亞胺（68·3克，分爲五 等份）歷時2小時又1 〇分鐘加入，藉由使用冷卻浴使反應溫 度保持介於1 ο-12°c。使該暗色混合物攪拌過夜，並加溫 至至。然後將其伴隨攪拌加至】毫升水中（最終溫度 大約51°C)。將濃氫氧化銨（37〇毫升）伴隨攙拌加入，藉由 使用冷卻浴使反應溫度保持介於5〇·6〇χ：。產物係於接近 添加总束時，於5〇·53 C下結晶出。將產物漿液冷卻至冰 浴溫度並維持1小時。將產物（經由過濾分離，產率7〇.5%) f冰水洗滌，並於50。(：下於眞空中乾燥，以經相對反應係 數校正之面積-正常化HPLC顯示純度爲98.44¾。其僅含有 --------^·裝------訂------AW (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 113-
517049 A7 B7 五、發明説明 ,111 〇_8%之6_氯異構物及〇·68%之4,6-二氯雜質。自經炭處理之 異丙醇-水再結晶，而得以Η P L C顯示純度爲9 8 · 4 4 %之純化 產物（143-144°C)，回收率94%。 1· (2-甲某-3-胺基-4-氯苯氧基）乙腈之製^ ,ΟΗ
TsO^^CN Η2Ν\χ^^ )tBu, THF, DiMF
MeW/°\/CN 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 KOtBu, THF, 於第三-丁氧化鉀（KOtBu) (7.15克）溶於4 ; 1四氣咬喃 (THF)/12毫升Ν,Ν-二甲基甲醯胺（DMF) (36亳升）之溶液 中，將3-胺基-4-氯-鄭-甲苯酚（1〇·〇克）溶於相同溶劑系统 (20亳升）之溶液，於使該反應溫度不超過25°C之速率下加 入。經3〇分鐘後，將芴磺酸氰甲酯（13.00克）溶於4:1四氣 呋喃/4毫升N，N-二甲基甲醯胺（16毫升）之溶液緩慢加至該 苯氧化物溶液中，使溫度維持於或低於25°C。將所成之裝 液攪拌3小時，於此時TLC分析指示反應達完全。將粗製 混合物置於甲苯（100毫升）與水（100毫升）之間進行分配， 並將水相以50毫升份之甲苯萃取。將所組合之有機物以1N NaOH及水萃洗，然後濃縮成油（u 81克，粗產率97.6%) 〇 將粗製產物代表性地直接進行下一步騾，而未經過純化。 另供選擇地，產物可自含甲苯與己烷之混合物再結晶，得 淡黃褐色晶形固體（以HPLC顯示純度> 98%)。 1：__氣-3-氰基甲氣臭_2_甲基苯基）甲磺醯胺之劁 ---------! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j -訂· -114 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） 517049 A7 B7 五、發明説明（ 112
.JU
MsCl, py
MsH
EtOAc, THF, PhMe
Me
,CN 將甲磺醯氯（MsCl) (4·5毫升，6.7克）加入（2:甲基-3-胺基 -4-氯苯氧基）乙腈（11.5 3克）溶於甲苯（PhMe) (60毫升）之溶 液中，並將所成之溶液加溫至35-40°C。然後將毗啶（py) (4·7毫升，4.6克）歷時2小時緩慢地加入。將所成之溶液冷 卻至包Ε溫度，並加以攪拌24小時。然後將粗產物混合物 置於】Ν氫氯酸（100毫升）及，含乙酸乙酯（300毫升）與四氫 呋喃（100毫升）之混合物間進行分配。將有機相以水萃洗， 然後濃縮至約200毫升，導致所希望之產物結晶。將白色 晶形產物收集、以甲苯洗滌並乾燥，而得10.40克（產率 65.1%)之Ν-(6-氣-3-氰甲氧基-2-甲基苯基）甲磺醯胺（以 HPLC顯示純度> 97%) 〇視需要可將此物質從異丙醇再結 晶。 . 4· 氫氯化1^-『6-氣-3-(4,5-二氫-11^-咪唑-2-基曱氣基）- 2-甲基-笨基1甲磺醯胺之製備 iH^HCI 、OEt — ^-I !ti (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J·. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
°V/CN EtOH,HCl MsHN αζαΓ
Me ΝΗ· ,nh2 1) η〆 —IvleOlT 2) iPr0H/H20 recrys.
-115- •HCl 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049 A7 _ B7 五、發明説明（113 將乳氣化成通入N - ( 6 -氣-3 -氣甲氧基-2 -甲基苯基）甲 磺_胺（10.0克）存於含二氯甲烷（100毫升）與乙醇（2 5毫升） 之混合物的懸浮液中5分鐘（以達飽和），使溫度保持低於 15°C。將所成之混合物於包園溫度下攪拌2小時，於此斯 間沈澱出中間物氫氣化醯亞胺酸酯。將過量之氯化氫從反 應容器中除淨，並將所成之漿液藉由添加甲醇（4〇毫升）而 完全溶解。然後將此溶液加至伸乙二胺（2.4毫升，2.2克） 溶於甲醇（40毫升）之溶液中，使溫度保持低於25。(：。於5 分鐘内，所希望產物鹽類開始自發地，從該反應混合物沈 :殿出。經1小時後，以蒸餾將溶液以4:1含異丙醇與水（100 毫升）之混合物置換，將晶形產物收集。待以異丙醇洗滌 後’將固體乾燥，而得8.69克氫氯化！^-[6-氯-3-(4,5-二氫 -1-H-咪唑-2-基-甲氧基）-2-甲基苯基]甲磺醯胺（產率 68·3%，以HPLC顯示純度98.6%)。視需要可將此物質從4:1 異丙醇/水再結晶。 實施例3 咪唑-4-基曱基）-2-甲基-苯基1甲磺醯胺之製備 H CH3 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經滴部中央標準局員工消費合作社印製 H CH3 Η Ν·[3-(1 Η-咪唑-4-基甲基）-2-甲基-苯基]甲磺醯胺
DMF 〇2M Cl + NaCN + Nal -
116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049 A7 B7 五、發明説明（114 ) 將1-氣甲基-2-甲基-3-硝基—苯（25克）溶於25毫升N，N-二 甲基甲g盔胺中。將1〇 89克氰化鈉（MaUinckrodt，巴黎，肯 塔基州）與0.4克破化鈉（Mallinckrodt)加至此混合物。將不 均勾之混合物加熱至80°C達2 1小時。將反應混合物冷卻至 室溫，倒入乙醚中，以水萃洗數次，乾燥並蒸發。將殘餘 物藉由於矽石凝膠上，以二氣甲烷溶析之急驟層析術純 化’得16·83克呈乳黃色固體之（2_甲基-3-硝基-苯基）乙 腈。
10%Pd/C H2
將（2·甲基-3_硝基-苯基）乙腈（16·6克）溶解於400毫升乙 酸乙酯中，並將〇·83克10%炭上鈀（Degussa類型）加入；並 著反應混合物置於5〇镑/平方英寸氫氣下，於parr搖晃器上 達4小時。將觸媒濾除；將溶劑蒸發；並將殘餘物藉由於 石夕石凝膠上，以乙酸乙酯：己烷（2:3)溶析之急驟層析術純 化，而產生11.1克呈白色固體之（3-胺基-2-甲基-苯基）乙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝· 訂 J·. 經滴部中央標準局員工消費合作社印製
Η π CH3 CN + CH3S02C1 …比疋， 將（3-胺基_2_甲基苯基）乙腈（U.!克）溶於80毫升吡啶 中。將溶液置於冰浴中冷卻，並將丨丨.3克甲磺醯氣加入。 將反應混合物自冰浴中移出，並於室溫下攪拌3 〇分鐘；將 117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049 A7 B7 五、發明説明（115 1 〇靟升水加入，並將混合物於室溫下攪拌3 〇分鐘，倒入乙 酸乙酯（EtOAc)中’以冰氫氣酸洗滌，以水萃洗、乾燥、 並蒸發’而得16.1克呈淡黃色固體之ν·(3-氰基甲氧·2_甲 基-苯基甲磺醯胺。 H CH3 ch3so2
CN + DEAL H CH3 CH〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將N-(3-氰基甲氧-2-甲基-苯基）_甲磺醯胺（3.75克）溶於 50毫升四氫呋喃中，並置於冰浴中於氮大氣下冷卻。將67 耄升1M溶於四氫咬喃之氫化二異丁基鋁（DIBAL)加入此 混合物中。將混合物於5°C下攪拌75分鐘。將過量試劑以 甲醇分解，並將溶劑蒸發。將殘餘物以EtO Ac處理，以冰 1Μ氫氣酸洗滌，以鹽水萃洗及乾燥、並將溶劑蒸發。將 殘餘物藉由以甲醇：二氯甲烷（5:95)溶析之矽石凝膠層析 術純化，而得1.1·克呈黃色油之Ν_[2-甲基-3-(2-氧-乙基）· 苯基]甲續醯胺。 將N-[2-甲基-3-(2-氧-乙基）-苯基]甲磺醯胺（1·08克）溶解 於30毫升絕對乙醇中，並將丨.02克異氰化（對-芴颯基）-甲 基（TosMIC)與23毫克氰化鈉加入。將反應混合物於室溫下 攪拌14小時。將沈澱之固體過濾，得1.24克呈黃褐色固體 之N-{2-曱基-3-[4-(芴-4_颯基）-4,5_二氫·哼唑-5-甲基]-苯 基}甲續醯胺。 CH3S〇2
H CH3
-118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 517049 A7 B7 五、發明説明（116 將N-{2-甲基-3-[4-(芴·4·颯基）-4,5-二氫·哼唑_5-甲基]_ 苯基}甲橫醯胺（1 ·2克）懸浮於15毫升2Μ溶於2-丙醇之氣 中’至於密封管中，並於1 〇〇°C下加熱5小時。將混合物祭 發’並將殘餘物藉由於碎石凝膠上，以甲醇：二氣甲嫁（5.95) 溶析之急驟層析術純化，而得43 7毫克，將其自乙醇結晶 而得249毫克N-[3-(1H-咪唑-4-基甲基）_2·甲基-苯基]甲續 醯胺，熔點 223.8-224.4°C。
實施例3A 基酸N-丨呔唑-4-基甲某V2.5·二甲基-笨基1甲磺醯 --------mt-- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺之製備 ch3s〇2n.
、11 以類似實施例.3中所述之方法，惟從根據溫契斯特 (Winchester)等人，雜環化學(1975) U:547製備得之1-氣 甲基·2,5_ —曱基-3-梢基-本起始’製備得早酸Ν-[3-(3Η -咪 峻-4-基甲基）-2,5-二甲基-苯基]甲磺醯胺，熔點i8l l_ 182.9〇C 〇 實施例4 N-[5-(3H-咪唑-4-基甲基）-2-甲基-苯基1甲磺醯胺之 Η
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ΟΧ 297公釐） 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517049 A7 B7 117 1、發明説明（ N-[5-(3 Η-咪唑-4 ·基甲基）-2-甲基-苯基]甲磺醯胺之製備 m 〇2队
Ci 丙酮 + LiBr-—
CH3〆 ^ CHz 將4-氯甲基-1_甲基_2_硝基-苯（5克）溶於50毫升丙酮 中’並將23.4克溴化鋰加入。將反應混合物於迴流下加熱 18小時。將溶劑蒸發去除，並將殘餘物以己燒倍散，而得 5·3克呈黃褐色固體之4_溴甲基-1-甲基-2-硝基-苯。
f裝-- ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ 小 呋 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 飽 飽 石 將2·(第二·丁基-二甲·碎燒基）-4,5 -二氮-味峻-1·續酸二 曱醯胺（5.03 克）（藉由農吉多（Ngochindo)，Chem Sn. Pej^injTrans. I. (1990) 1645所述製備得）溶於10〇毫升四氯 呋喃中，並於乾冰-丙酮浴中冷卻置-78°C ;將Ιΐ·9毫升 溶於己燒之正·丁基經加至此混合物中。待於 時後，將反應混合物逐滴以5 ·0克溶於25毫升乾燥四氮7 喃（THF)之4_溴甲基-卜甲基-2-硝基-苯處理。將混合物於 78°C下1小時，然後使其回升至室溫過夜。將混合物以 和氯化铵處理，以乙酸乙§旨萃取，將所組合之萃取物以 和氣化鈉萃洗，乾燥，並蒸發至乾。將殘餘物藉由於石夕 凝膠上，以乙酸乙酯：己烷（I:4)溶析之急驟層析術純化 -120 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — 517049 A7 B7 五、發明説明（Ή8 ) 而得2·39克呈黃色油之2-(第三-丁基-二甲-矽烷基）_5_(心 溪甲基-1-甲基-2-確基-苯曱基）_咪峻-1_續酸二甲酿胺。 (CH3)2NS〇2 ^^TBDMS 10% Pd/C (CH3)2NS〇、2 〇2N\ 八 ΖΎ Degussa 類型 ^ '
TBDMS H2 / EtO Ac ch3’\^ ch3 將2-(第三-丁基-二甲-矽烷基(心‘甲基·^甲基·2•硝 基-私甲基）-咪峻-1-橫酸二甲酿胺（2.32克）溶解於125毫升 乙酸乙酯中，並將0.50克10%過炭之鈀（Pd/C)加入。將反 應混合物置於44磅/平方英寸下，於parr搖晃器上進行氫化 作用達14小時。將觸媒以過濾去除，將溶劑蒸發。將殘餘 物藉由以乙酸乙酯：己烷（1:3)溶析之矽石凝膠層析術純 化’而得1.05克呈白色固體之5-(3-胺基-4-甲基-苯甲基）· 2-(第三-丁基-二甲·矽烷基）_咪唑·丨-磺酸二曱醯胺。 (CH3)2NS〇2 H2N\^\
TBDMS CH3S02C1 吡啶 然後hckh2o ch3so2
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) k裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 將5-(3-胺基-4 -甲基-苯曱基）-2-(第三-丁基-二甲-碎燒 基）·咪唑-1-磺酸二甲醯胺（1.02克）溶解於7毫升吡啶中，置 於冰浴中冷卻，並將0 · 3 4克甲續_氯加入。待將反應混合 物於5 °C下禮掉1小時後，將2毫升水加入，並將混合物蒸 發至小體積，溶解於乙酸乙酯中，以水萃洗、乾燥、並蒸 發，剩餘0 · 8 5克椋色油。將殘餘物溶解於2 5毫升甲醇中， 以2毫升6M氫氯酸處理，並於70°C下加熱16小時。將溶劑 -121 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049 Η
A7 B7 五、發明説明ϊ19 ) 蒸發，並將殘餘物藉由於石夕石凝勝上，以乙酸乙酯：甲醇： 異丙胺（92··5:3)溶析之急驟層析術純化，而得〇·42克，將 其自乙醇結晶而得0.31克Ν-[5-(3Η-咪唑-4-基甲基）-2-甲 基-苯基]曱磺醯胺，熔點170.1-170.4°C。 實施例5 1氣化N_f3-(4,5-二氫_1H-呋唑-2-基甲策某1甲磺醯 胺之製備 · CH3S〇 氫氣化N-[3-(4,5-二氩-1H-咪唑-2-基甲基）-苯基]甲磺醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、\=口 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 將1-氯甲基-3-硝基-苯（5克）與4.28克氰化鈉，溶於含15 毫升水與50毫升二嘮烷之混合物中，並將該二相混合物於 l〇〇°C下加熱12小時。將二吟烷藉由蒸發去除，並將水溶 液以二氣甲烷萃取。將有機萃取物以鹽水萃洗，乾燥，並 蒸發。將殘餘物藉由以EtOAc :己烷（1:4)溶析之急驟層析 術純化’而得2 · 8 6克呈黃褐色固體之（3-硝基-苯基）乙腊， 熔點 51.7-52.7°C。
-122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） 517049 A7 B7 五、發明説明 120 將（3-硝基-苯基）乙腈（2.7克）溶解於50毫升乙酸乙酯 中，並以19.5克氣化錫（Π)二水合物處理，並於室溫下攪 拌7 2小時。將混合物以乙酸乙g旨稀釋，並以碳酸氫鈉飽和 溶液處理，分離，並以乙酸乙酯萃取。將萃取物組合、乾 燥、並蒸發，而殘餘2.1克呈黃褐色固體之（3-胺基-苯基）· 乙腈。 ·
ch3so2ci ch3so2
將（3-胺基·苯基）乙腈（2·9克）溶解於8毫升吡啶中，置於 冰浴中冷卻，以2.6克甲磺醯氯處理，並於室溫下攪拌1小 時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以氫氯酸，然後以鹽 水萃洗，通過硫酸鎂乾燥並蒸發，而得2 6克^-(3-氰甲基_ 苯基）-甲續醯胺之乳黃色固體。 Η CH3S〇2 + EtOH + HC1 CH3SO2
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^衣· 、-口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將N-(3-氰甲基苯基）_甲磺醯胺（1.5克）溶解於，5〇毫升 二氯甲fe及0.49毫升乙醇中，並置於冰浴中冷卻。將氯化 氫氣體以通氣加入，直到形成飽和溶液。將混合物於 下攪拌1小時，然後於室溫下攪拌14小時。將溶劑蒸發而 得2.2克氫氯化2-(3 -甲續醯胺基_苯基）·乙醯亞胺酸乙酯之 白色固體。 -123 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 公釐γ 517049 A7 B7 五、發明説明 /121
Η I
+H2NCH2cH州 K^J NH -HCI CH3S〇2
H · HCI 將氫氯化2-(3-曱磺g皇胺基-苯基）-乙醯亞胺酸乙醛（2.1 克）溶於30毫升乙醇中，以0.51克伸乙二胺處理，並於室溫 下攪拌16小時。將溶劑蒸發，殘餘物藉由於矽石凝膠上， 以甲醇：二氯甲烷（15:85)作爲溶析溶劑之急驟層析術純 化，而得自由鹼，藉由添加1M存於乙醚之氣化氫，將其 轉化成氯化氫鹽，氫氯化N-[3-(4,5-二氫-1H·咪唑-2-基甲 基）-2-甲苯基]甲磺醯胺，熔點194.8-195.2°C。 實施例5A 武:氣ί ύ 1SI - f 3 - (4，5麵二鼠-1Η _味口坐· 2 -.基甲：基)-2 -甲基-苯基] (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲磺醯胺之製備 Chh
經滴部中央標準局員工消費合作社印製 N η ·ηοι 以類似實施例5所述之方法，惟該起始物質爲1-氯甲基-2-甲基-3-硝基-苯，而製備得氫氯化Ν-[3-(4,5-二氫-1Η-咪 唑-2-基甲基）-2·甲基-苯基]甲磺醯胺，熔點1 85.3-1 85.5 °C 〇 實施例5B 氫氣化N-丨5-(4,5-二氲-1H·咪唑-2-基甲基）-2-甲基-苯基1 甲確醯胺之製備 -124 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517049 A7 B7 五、發明説明（122 )
H -HCI 以類似實施例5所述之方法，惟該起始物質爲1 -氯甲基-4-甲基-3-硝基-苯，而製備得氫氯化Ν-[5-(4,5·二氫-1Η-咪 唑-2·基甲基）-2-甲基-苯基]甲磺醯胺，熔點262-263°C。
實施例5C 皇氯化N-丨3-M.5-二氫·1Η·咪唑-2-某甲基）-5-甲基-苯基1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲續醯胺之製備
HC1 經漭部中央標準局貝工消費合作社印繁 以類似實施例5所述之方法，惟從根據由目卡沙（Makosza) 等人，Tetrahedron 9 (1984) 40_:】863所述之方法製備得之 1-溴甲基-3-甲基·5-硝基-苯起始，而製備得氫氯化N-[3-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-5-甲基-苯基]甲磺醯胺，熔 點 185.3-185.5〇C。
實施例5D 氫氣化Ν-Γ3-Μ.5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-2,6·二甲基- 苯基1甲磺醯胺之製備
以類似實施例5所述之方法，惟從根據由歌得斯坦 -125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049 A7 B7 五、發明説明（123 ) , 方 (Goldstein)等人，J, Org. Chem.，( 1 984) 16 13 所述尤 法製備得之1-氯甲基-2,4-二曱基-3-硝基-苯起始，而製備 得氫氯化N-[3_(4,5_二氫-1H-咪唑-2-基曱基）-2,6-二甲基^ 苯基]甲磺醯胺，熔點245-245.7°C。 實施例5E 氫氣化N-『3-(4,5-二氤_1Η·咪唑-2-基甲某二艺 笨基1甲磺醯胺之製備 ch3so2n
以類似實施例5所述之方法，惟從根據由溫契斯特 (Winchester)等人，雜環化學_ (1975) j^:547製備得之1-氣 甲基-2,5-二甲基-3-硝基-苯起始’而製備得氫氯化n_[3_ (4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）·2,5-二甲基-苯基]甲磺酿 胺，熔點 177-178.5°C。 實施例5F · 皇_氯化N-『3-(4,5-二氫-1H-咪唑甲基）_2、4二_ 苯基1甲磺醯胺之製， 广请先聞讀背面之注意事項存填寫本頁) 訂 Φ 經濟部中央標準局員工消費合作社印1?
ISU H ^ HC1 氫氣化Ν-[3-(4,5-二氫_1Η-咪唑-2-基甲基）_2,4_二甲基 苯基]甲橫醯胺 126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 517049 A7 B7 五、發明説明（124 CH3 、CH3 .co2h +
置於冰浴中冷卻，並以】8·9毫升70%硝酸，然後以14毫升 濃硫酸處理。將冰浴移除，並將混合物於室溫下攪拌22 小時。將混合物倒入乙酸乙酯中，以水萃洗數次，乾燥， 蒸發而得17.2克2,6-二甲基-3-硝基苯甲酸，熔點115 9_ 116.5〇C 〇 CH3 〇2N^\/C02H 將2,6-二甲基-3·硝 :il p夫喃中’並將165毫升1M溶於四氫呋喃之硼烷加入。將 匕泛物索75 C下授掉4小時。混合物冷卻至室溫，且將過 i誠劑以水缓慢地分解，並將溶劑蒸發。將殘餘物以乙酸 乙酉日處理’以1 M氫氯酸，然後以水萃洗、乾燥、並蒸發 7知8.71克（2,6-二甲基·3_硝基苯基）_甲醇，溶點94.5-9ό 1V。
經濟部中央標準局員工消費合作社印f
ΡΒγ3
峨啶 务（2,6β二甲基硝基苯基）-甲醇（7.3克）溶於73亳升二 乳甲燒中’並將3 · $龛升Ρ比淀加入。將混合物置於冰浴中 -127 本紙張尺度^iiii?T^iiT7^F(l10x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕
517049 五、發明説明（125 冷卻’並龄d 古— ^ 』·无二凌化磚加入，並於5 °C下攪拌3 0分鐘。 ^ ^ 口物倒入乙酸乙酯中，以鹽水萃洗兩次，通過硫酸鎂 乾燥’並蒸發至乾，而得8.3克呈乳黃色固體之2-溴甲基_ 1，3_二甲I -4-硝基苯。 ch3 、Br ch3S02nk^\^^^— 以J〕
Η HC1 似Κ施例5所逑之方法，惟從2-溴甲基-1，3-二甲基 4_硝基-苯起始，而製備得氫氯化Ν-[3-(4,5_二氫-1Η-咪⑵」 2基甲基）_2,4-二甲基苯基]甲磺醯胺，熔點i〇7_124t。 實施例5G 氳-1H-咪唑-2-基甲基）_2-氳其^ 磺醯胺之製備 «扯衣-- i · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T cH3S〇2n
氳氣化Ν_[5·(4,5-二氳·1Η-咪唑-2·基甲基>2_氟·苯基] 橫醯胺 ΙΦ. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
ΒΓ2
150° C
，CH2Br 於150°C下，於太陽燈下緩慢地將3·65亳升溴，歷時5 時加至1·氟-4-甲基-2·硝基_苯（1〇克）之經攙拌熔融物中 將Μ棕色混合物冷卻至5〇t，並將其倒入125毫升己 本紙張尺舰财酬緖 128- 517049 A7 B7 五、發明説明（ 126 中。置於冰浴中冷卻’過濾，而得1 〇. 1克呈白色結晶之4_ 溴甲基-1-氟-2-硝基苯。
〇2N\^\/CH2BrFXJ -
I · HC1 H 以類似實施例5所述之方法，惟從4_溴甲基-i ·氟硝基_ 琴起始，而製備得氫氟化N-[5-(4,5-二氫-1H-咪峻-2-基甲 基）-2-氟-苯基]甲橫醯胺，燦點2〇5.2_205.7°C。 复來例5 Η 皇氯化Ν-丨5·Μ,5-二氫-1Η-咪唑-2-基甲基）-4_氟-笨基1甲 續醯胺爻刨備 CH3S〇2NHv^a ▲ N.
--------·裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印$ί HC1 以類似實施例5所述之方法，惟從根攄由歐尼爾（O’Neill) 等人，J. Med. Chenu^ (1994) U: 1362所述之方法製備得 之2-溴曱基-1-氟-4-硝基·苯起始，而製備得氫氯化N-[3-(3,4-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）_4_氟-苯基]甲磺醯胺，熔點 245.4-245.7〇C。 實施例51 氫氣化N-丨2_氣-3-(4,5-二氫-1H·咪唑-2-基甲基）-苯基1甲 磺醯胺之製備
-129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） J·. 517049 Α7 Β7 五、發明説明（ 127 以類似實施例5所述之方法，惟從根據由烏尼姆（Uneme) 等人，Biosci. Biotechnol. Biochem.，(1992) 56 2023 所述 之方法製備得之1-溴曱基-2·氯-3-硝基-苯起始，而製備得 氫氣化Ν-[2-氯-3-(4,5-二氫-1Η-咪峻-2·基曱基）_苯基]甲 磺醯胺，熔點199.9-201.0°C。 實施例5J · 1氯化N_[5-(4,5-二氫·1Η·咪唑-2-某甲基）-2-氣-笨基1甲 磺醯胺之製備 ch3s〇2n IXrf. HCl 以類似實施例5所述之方法，惟從根據由凱利（Kelley)等 人，I. Med. Chem.，(1989) 32:1757所述之方法製備得之 4-溴甲基-1-氯-2-硝基-苯起始，而製備得氫氯化N-[5-(4,5-二氫-1H-咪唑_2-基甲基）-2-氯-苯基]甲磺醯胺，熔點 238.9-240.4°C 〇 實施例5K 氫氯化N-丨3 -逸5 -二窬-处-2-基甲基）-苯基If — — — — — — — If II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 J·. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 續酿胺之製備 CH3S02NH\^^^^N^ U V. HO I H Br 氫氯化N-[3-溴_5-(4,5-二氫_lH-咪峻-2-基甲基）-苯基- 橫醯胺 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） 517049 A7 B7 五、發明説明（128 )
落液’於冰浴中以3·58克溶於1〇毫升水之亞硝酸鈉逐滴處 理。然後將混合物同時歷時以1小時，以681克之氧化銅⑴ 與3 1 ·4毫升次磷酸處理。倒入冰水中，以乙醚萃取，以水 萃洗，通過硫酸鎂乾燥，並蒸發至乾。將殘餘物藉由於矽 石凝膠上，以乙酸乙酯/己烷（1:9)溶析之急驟管柱層析術 純化，而得7_73克1-溴_3-曱基-5-硝基苯。 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印絮 將7.68克1->臭-3 -甲基-5-硝基苯、6.64克Ν-溴琥珀酸亞 胺、86毫克過氧化苄醯基溶於1〇〇毫升四氣化碳之溶液， 於90°C下加熱16小時，冷卻至室溫，過濾，並將濾液蒸發， 而得11克呈椋色、部分結晶油之1-溴-3-溴甲基-5·硝基 苯。未經純化即使用此油。
以類似實施例5所述之方法，惟從1-溴-3-溴甲基-5-硝基_ 苯起始’而製備传鼠乳化N-[3_溪- 5- (4,5-二氮-lH-味吃-2-基甲基^苯基]甲磺醯胺，熔點216.9-217.5°C。 -131 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049
、發明説明（129 知斤 复施例5L 咪唑_2_某甲基）_2_甲氧基·苯 醯胺之劁備
HC1 風 SL 化 N-[3-(4s -与 ιττ 、一虱-1H-咪唑-2-基甲基）-2_甲氧基-為 基]甲磺醯胺
)2Nv^^pC〇2H
DMF
+
CH3I K2C〇3 xh3 Η 3，u 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將15克2焱基""3-硝基-苯甲酸溶於200亳升Ν，Ν-二曱j 甲酸胺之溶液’以581克碘甲垸及56·6克碳酸却處理，^ 將所成，不肖勻混合物於45°C下授拌且加熱2〇小時。將g 口物冷卻至H倒人乙醚中，以水萃洗、以飽和碳酸！ f洗、X水萃洗、通過硫酸鎂乾燥、並蒸發，而得14.2^ 主油之2甲氧基+硝基-苯甲酸甲冑，其經結晶成白色g 體0 〇αη3〇2Ννγ^\^〇〇2〇Η3
NaBH4 tBuOH -►
MeOH
將14.0克2-甲氧基-3_硝基·苯甲酸甲酯溶於245毫升第 -132 本紙張尺度巾® ^^^^ (〇灿）八4規格（210\297公釐) 一' ------ 517049 A7 B7
五、發明説明（130 -丁醇之溶液，以6· 75克硼氫化鈉處理，並該不均勻混合物 加熱至80°C。將甲醇（62毫升）以逐滴速率歷時2小時緩慢 地加入。待於8〇 C下3小時後，將溶劑於4〇下於減壓下 蒸發，並將殘餘物以水處理，以氫氣酸酸化，以乙酸乙酯 萃取，將萃取物以鹽水萃洗、乾燥、並蒸發至乾。將殘餘 物藉由於矽石凝膠上所進行之急驟管柱層析術純化，而得 8·3克呈棕色固體之（2_甲氧基-3_硝基_苯基）_甲醇。 〇高 pBr3 〇2yV^ ch2ci2 將14·7克（2-甲氧基硝基_苯基）_甲醇溶於i4〇毫升二 氯甲烷及，5·5毫升吡啶中之溶液置於冰浴中冷卻，並將 6_48克三溴化磷缓慢地加入。待於5〇Ct45分鐘後，將反 應混合物以二氯甲烷稀釋，以水萃洗，乾燥，並蒸發至乾。 將殘餘物藉由於梦石凝膠上，以乙酸乙g§/己垸（5:95)所進 行之急驟層析術純化，而得7 3克呈黃色固體之卜溴_2-甲 氧基-3-硝基苯。 >裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印t
CH3SO2N
以類似實施例5所述之方法，惟從^溴甲基_2_甲氧基_5 硝基-苯起始，而製備得氫氯化N-[3-(4,5-二氫]H_咪唑_2· -133 517049 A7 B7 五、發明説明（131 基甲基）-2-甲氧基-苯基]甲磺醯胺，熔點216.9-217.5。(：。 實施例5M化Ν-Γ5-Μ.5-二氤-1H-味峻-2·基甲某V2-甲氣基-表
以類似實施例5所述之方法，惟從根據由舒史密斯 (Shoesmith)等人，T Them. Soc. ’ (1924) 13 17所述之 方法製備得之4·溴甲基-1-甲氧基·2·硝基-苯起始，而製偾 得氫氯化Ν-[5-(4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基甲基）-2-甲氧基-苯 基]甲磺醯胺，熔點201.2-201.5°C。 實施例5N 致溪化Ν-『5-(4,5·二氮-1H -味峻-2 -基甲基)-2-經基-苯
HBr 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 氫溪化Ν-[5·(4,5-二氫-1H-咪唑-2_基甲基）-2-羥基-苯基]甲磺醯胺 CH2C12 CH3S02N队。JU V +BBr3 —- Η
HBr 將420毫克Ν·[5·(4,5·二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-2-甲氧基 -134- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 广诘先聞讀背面之法意事項鼻填寫本頁)
HN, Cl 517049 A7 B7 五、發明説明（132 -苯基]甲磺醯胺（自由態鹼）溶於24毫升二氣甲烷之溶液置 於冰浴中冷卻，並以10.3毫升1M溶於二氯甲烷之三溴化硼 處理。將冰浴移除，於室溫下攪拌3小時，將甲醇加入， 並蒸發。將殘餘物藉由於矽石凝膠上，以二氯甲烷/甲醇/ 氫氧化銨（85:5:3)所進行之急驟層析術純化，並自乙醇/乙 醚結晶，而得58毫克氫溴化N-[5-(4,5-二氫_1H-咪唑_2·基 甲基）-2-羥基·苯基]甲磺醯胺，熔點209-209.5°C。 實施例50 氫氯化N-丨3-氯-5-(4,5-二氫-lH-咪唑-2_基甲基V2_曱基· 苯基l曱磺醯胺之製備
MsNH L^3-胺基-4-甲基-5-硝基-苯曱酸之製備 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
c〇2h
Na2&〇4
Me〇H, H2〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
no2 nh2 以類似實施例6D所述用於從5-氯-2-甲基-1，3-二硝基苯 胺製備5·氯-2-曱基-3-硝基苯胺之方法，而從4·甲基-3,5-苯甲酸製備得3-胺基-4-甲基-5-硝基-苯甲酸。 2. 3-氯-4_甲基-5-硝基-苯甲酸之製備 ,C〇2H
tBuONO, CuCI2 CH3CN
co2h -135- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049 A7 B7 五、發明説明（133 ) 以類似實施例24所述用於從2,4-二硝基-3-甲基苯胺製 備3-氣-2,6-二硝基甲苯之方法，而從3-胺基-4-甲基硝 基-苯甲酸製備得3-氣_4-甲基-5-硝基_苯甲酸。 3· (3-氣-4-甲基-5-硝基笨基V甲醇之Μ備 bh3, thf 〇2N\
將4·2克3-氣-4-甲基-5-硝基-苯甲酸溶於20毫升THF中， 並將溶液冷卻至〇°C。將BH3_THF(28亳升）溶液以每次2亳 升加入。經1小時後，將反應混合物倒於i 〇〇克含有飽和 NaHC〇3溶液之冰上。將混合物以乙醚萃取（3χ乃毫升）。 將萃取物以鹽水萃洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮。將所 成之棕色油加樣呈溶於曱苯溶液之si〇2管柱上，並以25% 存於己烷之乙酸乙酯溶析，而得196克（3_氯_4_甲基-5_硝 基苯基）曱醇。 ^~Li臭甲基-1-氯-2-甲某-3-硝基苯之 CB「4, PhsP
CH2CI2,0°C
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j 擎裝· 訂 i·. 經漓部中央標準局員工消費合作社印絜 以類似實施例10所述用於從N_甲磺醯基_6•羥甲基峭哚 製備N-甲磺醯基·6•溴甲基啕哚之方法，而從（3_氯_4_甲基 -5-硝基苯基）甲醇製備得％溴甲基氯甲基硝基苯。 -~~硝基茉某、乙赔乏，彳i -136-
517049 A7 B7 五、發明説明（134 )
NaCN 。号烷/h2o JU CN Cl 以類似實施例10所述用於從N_曱續酸基溴甲基|^丨嗓 製備N-甲續醯基-6-氰基甲基吲嗓之方法，而從5_溴甲基· 1-氣-2-甲基-3-硝基苯▲備得（3·氯-4_甲基_5_硝基苯基）乙 腈。 ^__(3_胺基·5_氣甲基苯基）乙腈之製備
SnCl2-2H20 EtOAc
H2jp^CN α ci 以類似實施例2所述用於從（4-甲基_3-硝基苯氧基）乙腈 製備（3-胺基-4-甲基苯氧基）乙腈之方法，而從（3-氯甲 基-5-硝基苯基）乙腈製備得（3-胺基-5-氯·4-甲基苯基）乙 腈。 -y-(3-氣-5-氰基甲基-2 -甲基苯基）甲確醯胺之製備 H2j〇^cn Cl
MsCI, pyr, CH2CI2
MsN
# ---------·裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 1·. 經濟部中央標準局員工消費合作社印f 其中 Ms= CH3SQ2 以類似實施例1所述用於從（3-胺基苯氧基）乙腈製備N-(3-氰基甲氧基苯基）甲續醯胺之方法，而從（3-胺基-5_氣-4-甲基苯基）乙腈製備得N-(3-氯-5-氰基甲基-2-〒基苯基） 甲磺醯胺。 -137 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049 A7 B7 五、發明説明（135 ) 8· 氫氣化N-『3-氯·5-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基V2- 甲基·笨基1甲磺醯胺之製備
MsNH ppCN Cl
1. HCI (g), EtOH, CH2CI2 -—-^ 2. H2NCH2CH2NH2, MeOH
Cl 其中 Ms= CH3S02 以類似實施例1所述用於從（3-胺基苯氧基）乙腈製備氫 氣化N_[3-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基曱氧基）苯基]甲磺醯胺 之方法，而從Ν-(3·氣_5_氰基甲基-2-甲基苯基）甲磺醯胺製 備得氫氯化Ν-[3-氯-5-(4,5-二氫-1Η-咪唑-2·基甲基）·2-曱 基-苯基]甲磺醯胺（熔點256·2-256·7Χ：)。 實施例5Ρ 氫氯化Ν-丨3-溴-5-(4,5•二氫-1Η-咪唑-2-基甲基）-2_甲基· 苯基1甲磺醯胺之製備
MsNH
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印f 其中 Ms= CH3S02 以類似上述用於製備N-[3-氣-5-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基 甲基）-2-甲基-苯基]甲磺醯胺之方法，惟使用溴化銅（II)替 代氯化銅（II)，而製備得N-[3-溴·5-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-2-甲基-苯基]曱磺醯胺（熔點262.4-262.8°C)。 實施例6 N-丨3-(伸咪唑啶-2-基胺基）-2-甲基-笨基1甲磺醯胺之製 138- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049 A7 B7 五、發明説明（136 備
N
Ν-[3«·(伸咪峻淀-2-基胺基）-2 -甲基-苯基]曱橫酷胺 —-K2-甲基-3-硝基·苯基）·甲續醯胺與n-(3-胺基 i基-笨基V甲磺醯胺之劁借 ch3
或 SnCl2/EtOH
H2/EtOH CH3S02
Η ·批衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將2-甲基-3-硝基-苯胺（3克）與甲磺醯氯（1·6毫升）存於吡 淀（30亳升，購自Mallinckrodt)之混合物，於室溫下攪拌過 夜。將峨淀於減愿下去除。將殘餘物以二氣甲垸 (Mallinckrodt)吸收，並以水及鹽水萃洗。經通過硫酸鎂乾 燥’並將各劑蒸發後’得>j-(2 -甲基_3_硝基-苯基）甲績醯 胺（4克）。 將含N-(2 -甲基-3-硝基-苯基）甲績醯胺（ι·5克）與氣化錫 (II)二水合物（7 ·4克）存於乙醇（15毫升）及乙酸乙酯（15亳 升，購自Burdick與Jackson，木斯基岡，ΜΙ)之混合物，於 主溫下櫝:掉過伙。將反應混合物以碳酸氫鈉飽和溶液處理 至pH〉9。將混合物過濾，並將濾液以水及鹽水萃洗。經 通過硫酸鈉乾燥，並將溶劑蒸發後，得胺基-2-甲基- -139- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
、1T 經濟部中央標準局員X消費合作社印^ 517049 A7 ------ B7 五、發明説明（137 ) 苯基）甲磺醯胺（1克）。 -~(伸咪嗱啶-2-基遞_羞^2_甲基-苯基1甲磺醯胺 之製備
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 二CH3,之製備如下：將2•氣咪唑啉硫酸 鹽（0.5克，自2-咪唑啉硫酮與氯氣根據譚尼（Trani)等人， 雖1化》射L (1974) 11:257所報導之程序製備得）以1N NaOH溶液（10亳升）處理。將2_氣_2_咪唑啉溶液快速以 CHAh萃取，通過ΚΑ〇3乾燥，並過濾至含存於異丙醇（1〇 笔升）之Ν-(3-胺基-2-甲基-苯基）甲續醯胺（〇·3克，得自上 述）的燒瓶中。將混合物於眞空中濃縮至體積約5_6毫升， 並以異丙醇（約1(Μ2毫升）稀釋。然後將混合物於迴流下加 熱4小時，並將溶劑蒸發。將殘餘物於♦石凝膠上，以乙 酸乙酯：甲醇：異丙胺（85:10:5)進行層析術，分離出所希 望產物（〇·2克），將其自甲醇再結晶，而得純的ν_[3_(伸咪 吐咬-2基胺基）-2-甲基-琴基]甲續酸胺，炫點243_244。^。 實施例6A 基甲硃醯胺之盤借 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J· ，項再4 裝· 、1Τ -140- 517049 Λ7 五、發明説明（138 ) 以類似實施例6，部分1所述之方法’使用硝基苯胺作 爲起始物，而製備得Ν·(3·硝基-苯基甲磺醯胺與N-(5-胺 基_2·甲基·苯基）-甲橫酿胺。 2. N-『3-(伸咪唑啶-2-某胺基V苯基]甲續醯胺之盤備 Γ " ' ^ r 、 以類似實施例6，部分2所述之方法，使用得自上述之 N-(5-胺基-2-甲基-苯基）-甲磺醯胺，而製備得N-[3-(伸咪 唑啶-2-基胺基）-苯基]甲磺醯胺（R34，r35與r36= H)，熔點 229.1_22殳.6〇C。
實施例6B N45-(伸咪唑啶-2-墓胺基V2-甲基-卷羞1甲磺醯胺之製 備 1· N-(2-甲基_5·硝基-苯基）-甲磺醯肤與N45-胺基-2- 甲基-笨基甲磺醯胺之製備 以類似實施例6，部分1所述之方法，使用2-甲基-5-硝基 苯胺作爲起始物，而製備得N-(2·甲基-5-硝基-苯基）_甲橫 醯胺與N-(5-胺基-2-甲基-苯基）-甲磺醯胺。 2. N-[5-(伸咪唑啶-2·基胺基苯基〗甲碏_脍 之製備 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 --------#装-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d 以類似實施例6所述之方法，惟起始物爲得自上述之N-(5-胺基-2-甲基-苯基）-甲磺醯胺，而製備得Ν·[5_(伸咪唑 啶-2·基胺基）-2-甲基-苯基]甲磺醯胺（R34，R35= CH3，R36 =Η)，熔點 123.8-125.5°C。
實施例6C N -丨2_氣- 5- (伸味峻淀-2 -基胺墓）-冬基]甲續酿胺之製備 -141- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '~~'' 一 517049 A7 B7 五、發明説明（140 )
N〇2 Na2S2〇4/CH3〇H/H2〇
R6 = CH3, Cl,或 Br
經濟部中央標準局員_χ消費合作社印$! CH3SO2 SnCb/EtOH 實施例 ό L 部分2 R6 L_第三-丁氧羰基-3.5-二硝基-4-甲基苯胺之 將含3,5-二硝基-對-芴甲酸（20克）、疊氮化二苯磷醯基 (29.2克）及三乙胺（10 7克，購自Mallinckrodt)存於第三-丁 醇中之混合物，於氮氣下於迴流加熱1小時。將溶劑於減 壓下蒸發。殘餘物置於乙酸乙酯（3〇〇毫升）與in HC1 (300 毫升）之間進行分配。將乙酸乙酯溶液以半飽和氣化鈉溶 液、1N氫氧化鈉溶液（3〇〇毫升）萃洗，並通過硫酸鎂乾燥。 將溶劑蒸發，並將殘餘物於矽石凝膠上，以乙酸乙醋：己 烷（1:9)溶析進行層析術，而得小第三·丁氧羰基_3,5_二硝 基·4-曱基苯胺（7.8克）。 ^二硝基笨胺之邀豐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
^衣 I I •143- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517049 kl B7 五、發明説明（141 ) 將含N_第三·丁氧羰基-3，5_二硝基_4,甲基苯胺（7.8克， 得自上述）與三氟乙酸（100毫升）之混合物於室溫下攪拌15 分鐘。待將溶劑於減壓下蒸發後，將殘餘物吸收於乙酸乙 酯（100亳升）中，以飽和碳酸氳納溶液、半飽和氯化納溶 液萃洗，並通過硫酸鎂乾燥。將溶劑蒸發後，將殘餘物藉 由於矽石凝膠上，以乙酸乙酯：己烷（1:3)溶析之管柱層析 術純化，而得4-甲基_3,5_二硝基笨胺（2·45克）。 3. 5-氣-2-甲某-1,3-二硝基·苯之製備 將4_甲基-3,5-二硝基苯胺（2.1克，得自上述）逐份歷時5 分鐘，加至含亞硝酸第三Τ酯（1.65克）與氯化銅(π) (172 克）存於乙腈（40亳升，購自Malliilckrodt)之混合物中。將 混合物於65°C下加熱10分鐘。將混合物置於6N HC1 (200 毫升）與乙醚（200毫升，購自Mallinckrodt)之間進行分配。 將乙醚層分離並以6N HC1 (200毫升）及鹽水萃洗。待通過 硫酸鍰乾燥，並將溶劑蒸發後，將殘餘物藉由於碎石凝膠 上，以乙酸乙酯：己烷（5:95)溶析之急驟管柱層析術純化， 而分離得5-氣-2-甲基-1，3-二硝基-苯（2.2克）。 t 5-氣_2_甲基·3_硝基-笨胺之製備 將5-氣-2-甲基-1，3-二硝基-苯（1.96克，得自上述）於^ 下，懸浮於甲醇（80毫升）與水（20毫升）中。將二亞硫續酸 鈉（5·51克）逐份加入，並將混合物於室瀘下攪拌3小時。將 反應混合物過遽，並以甲醇洗滌。然後將濾液於減壓下去 除，並將殘餘物置於乙酸乙酯（150毫升）與鹽水（15〇毫升） 之間進行分配。將有機層通過硫酸鎂乾燥並蒸發，而得5_ -144- I紙張尺度適财關緖準（CNS ) Α视格（21Gx"^97公釐) ' -- --------·裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 517049 A7 B7 ΛΑΟ 五、發明説明（） 氣-2-甲基-3-硝基-苯胺（1.45克）。 5. N45-氣-3-(伸咪唑啶-2-基胺基V2·甲某-苯基1甲磺 醯胺之製備 以類似實施例6所述之方法，惟起始物爲得自上述之5-氣-2-甲基-3-硝基-苯胺，而製備得N-[5-氣-3-(伸咪唑啶_2_ 基胺基）-2·甲基-苯基]甲續酿胺（R34 = CH3，R35 = Η，R36 =Cl)，熔點 230.5-233°C。
實施例6E N-丨5-溴-3-(伸咪唑啶-2-基胺基V2-甲基-茉某〗甲磺醯胺 之製備 1. 5-溴-2-甲墓· 1,3-二硝基-苯之製備 (請先閱讀背面之注意事 ▲ 項再填· 裝-- :寫本頁)
、11 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 於80°C下，於含2-甲基-1，3-二硝基苯（1〇克）與1:1濃硫酸 -水（100毫升）中，歷時2-2 1/2小時加入溴酸鉀（ι〇· 1克）。將 混合物於8 0 C下再另擾拌2小時，並冷卻至室溫。將混合 物倒入500克冰中’然後以乙醚（3〇〇毫升）萃取。將乙醚層 以10%碳酸氫鈉溶液（250亳升）及鹽水萃洗，並通過硫酸鎂 乾燥。待將溶劑蒸發後，將殘餘物藉由於矽石凝膠上，以 乙酸乙醋：己烷（4:96)溶析之急驟管柱層析術純化，而分 離得5-溴-2-甲基-1，3-二硝基-苯（5·3克）。 _5-溴-2 -曱基-3-稍基-笨胺之製借 -145- ^氏張尺^適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（ 210X297公釐)------一 517049 A7 B7 五、發明説明（143 此化合物係以類似實施例6D所述之方法，使用得自上述 之5-溴-2-甲基-1，3_二硝基-苯（5.3克）製備得。 ^嗲啶-2-基胺基V}甲基-苯某〗甲碏 醯胺 以類似實施例6所述之方法，惟起始物爲得自上述之5_ 溴-2-甲基-3-硝基-苯胺，而製備得N_[弘溴_3_(伸咪唑啶_2_ 基胺基）-2-甲基-苯基]曱磺醯胺（r34 = CJJ3，r35 = H，r36 = Br)，熔點 261.8-262.3〇C。
實施例6F ---— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _装· M二[3_(伸金多淀-2-基胺基）·_2,5-二曱基-策某1甲綠產惑賒
H2SO4/H2O
CH
tBuONO/DMF
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
EtOH 02N^^"^N02 65 °C ch3 ch3 i· N-(2,5-二甲基-苯基）-乙酿胺之繫備 將醋酸酐（9.2克）小心地加至2,5-二甲基苯胺（ι〇·〇克） 中。混合物變熱，並於冷卻至室溫時結晶。將灰色物質再 結晶而得12.6克所希望產物。 -~Κ3,6-二甲―碁二二硝基二苯基ν乙醯胺之製備 將含蒸氣之硝酸（90毫升）置於冰浴中冷卻，並將N-(2,5- •10, 146 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公酱） 517049 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _________B7五、發明説明（144) 二甲基-苯基）-乙醯胺（11.2克，得自上述）逐份歷時30分鐘 加入。將混合物於冷凍下再另攪拌i小時，並於30分鐘内 加溫至室溫。將反應混合物小心地倒入9〇〇克冰中。待冰 融化後，將混合物過濾，並將待黃色產物以水洗滌。待於 80°C下於眞空下乾燥棱，獲得化（3,6-二甲基-2,心二硝基-苯基）-乙醯胺（15·5克）。 g, 3,6_二甲基-2,4-二硝基-笨胺之製備 將含Ν-(3,6-二甲基-2,4·二硝基-苯基乙醯胺（14.4克， 得自上述）、濃硫酸（15毫升）、水（3〇牽升）及乙醇（150毫升） 之混合物，於迴流下加熱24小時。將已沈澱之產物過濾， 以少量乙醇洗滌並乾燥，而得3,6-二甲基-2,4-二硝基-笨胺 (10.3克）。 4_·__ 2,5-二甲基-1，3_二硝基·苯之盤備 於65°C下，將3,6-二甲基-2,4-二硝基-苯胺（10克，得自 上述）溶於DMF (50毫升）之溶液於5-10分鐘内加至，亞硝 酸第三丁酯（卜：611〇1^0)(7.32克）溶於二甲基甲醯胺（0^^) (50亳升，購自Mallinckrodt)之溶液中。將混合物於65°C下 加熱15分鐘，並將溶劑於減壓下蒸發。殘餘物置於二氯甲 烷（300亳升）與半飽和氣化鈉溶液之間進行分配。將二氣 甲烷溶液以額外之半飽和氯化鈉溶液（3〇〇毫升）萃洗，並 通過硫酸鎂乾燥。待將溶劑蒸發後，將殘餘物吸收於二氣 甲烷（250毫升）中，並通過短管柱（矽石凝膠）。以二氣甲烷 溶析，而得2,5_二甲基-i，3-二硝基苯（7.75克）。 ^甲基-3-硝某-茉胺之製備 _ -147- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ί裝· 、1Τ J· 517049 A7 ___ ___B7 五、發明説明（145 ) ~~ 以類似上述實施例6D4所述之方法，從2，弘二甲基·M一 二硝基苯（7.32克，得自上述）製備得2,5-二甲基_3-硝基_苯 胺。 咪唑啶-2-基差羞上^基·苯基]甲芝 醯胺之製備 、 以類似實施例6所述之方法，惟起始物爲得自上述之2 % 二甲基-3-硝基-苯胺，而製備得N_[3_(伸咪唑啶·2•基胺 基）_2,5 - 一甲基·苯基]甲確醯胺（R34與cjj3，r36〜 的，熔點 232.2-233.4°(：。
實施例6G 症-2_基_廢基）-2,3-二甲^^基彳甲磺醯胺 之製備 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ▼裝_
N-[5-(伸咪峻淀_2_基胺基）_2,3·二甲基_笨基]甲磺醯胺 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印f
-148- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517049 A7 _一― _ B7 五、發明説明(146 )
以類似實施例6F所述之方法，製備得n-(3,4_二甲基-苯 基）-乙醯胺、N-(3,4-二甲基-2,6-二硝基-苯基）·乙醯胺及 1，2-二甲基-3,5-二硝基苯。 L·：_2,3-一甲基-5-确基-苯胺之製借 於N2下，將1，2-二甲基-3,5-二硝基苯（2.5克，如上列流 程圖中所述製備知）溶於冰醋酸（25亳升，購自Mallinckrodt) 並加熱至迴流。將熱源移除，並將鐵（2 13克）以一次加入。 於取初之激烈反應後，將混合物於迴流下加熱丨〇分鐘，然 後冷卻至室溫。將反應混合物通過矽藻土（celite)層過濾， 並以乙酸乙醋洗滌。將濾液於減壓下蒸發。將殘餘物溶於 乙酸乙酯中，並通過矽藻土（celite)層再次過濾，然後以飽 和碳酸氫鈉溶液及半飽和氣化鈉溶液萃洗。待通過硫酸鎂 乾燥及將溶劑蒸發後，獲得2,3-二甲基_5_硝基_苯胺（1 41 克）。 ^~~土ΙΑίΙ件咪峻哮基胺基）_2,3-二甲其_苯基1甲色 醯胺 、 以類似實施例6所述之方法，惟起始物爲得自上述之2 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-149-
517049 A7 B7 五 、發明説明（147 一甲基-5-硝基_苯胺，而製備得N-[5_(伸咪唑啶·2-基胺 基）_2,3-二甲基-苯基]甲磺醯胺（r34 = η，R35與r36 = CH3)，熔點 253.6-255.2〇C。實施例6Η 唑淀_2_基胺棊)_3_甲基-苯基1甲^^胺之製 ^L5-二胺基甲苯之製備
H2, 10% Pd/c H2N\
EtOH 一>-
將3,5-二硝基甲苯（2·85克，15·6毫莫耳）（根據實施例6f 所述之程序製備得）及10%Pd/C(1.65克，1·56亳莫耳）存於 5〇毫升絕對乙醇之混合物，於氫大氣下進行氫化2〇小時。 將混合物過濾（瓦特曼GF/F)，並將乙醇於減壓下去除 得呈琥珀色之油，將其立即用於下一步驟中。 λι1-Ν-甲磺醯胺基-3-胺基-5-甲某茉之塑i H2Nv^ ^nh2 而 Η
MeS〇2Cl CH3S02N^
I-------•裝------訂------AW (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 吡啶 將3,5_二胺基甲苯（約1·71克，1·53毫k耳）溶於吡啶（35 毫升）中，並將所成之溶液冷卻至。將甲橫醯氣（1.53 克，1.32亳莫耳，Aldrich)逐滴加入，並使混合物加溫至 室溫。經攪拌14小時後，將溶劑於減壓下去除。將混合物 以鹽水稀釋，並以乙酸乙酯萃取。將萃取物乾燥（MgS〇4) 150 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049 Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（彳48) 並濃縮，得2·7克橘紅色固體。將粗產物預先吸附至含甲 醇之Si02i，並進行層析術（2〇〇克Si〇2，45%乙酸乙酯/己 烷），而得0.41克產物（Me=CH3)。 ^伸咪唑啶-2-基胺基）-3-甲基-苯基1甲磺醯胺 之製備 以類似實施例6所述之方法，惟起始物爲1-N·甲磺醯胺 基·3_胺基-5 -甲基苯，而製備得N-[5“（伸咪唑啶-2-基胺 基）-3·甲基-苯基]甲續酸胺（R34 = η，R35 = Η，R36 = CH3)， 熔點 54-77°ς。 實施例61 (伸咪唆淀-2·基胺基）_3_氯-苯基1甲績醯胺之製備 以類似實施例6Η所述之方法，惟起始物爲％氣-ΐ，3·伸苯 二胺’而製備得Ν-[5-(伸味唑啶-2_基胺基）_3_氣-苯基]甲 磺醯胺，熔點232.9_233.7°C。 實施例6 J (伸咪唑啶-2·基胺基）-3-甲氧某-笨某旙醯脖之 製備 以類似實施例6H所述之方法，惟起始物爲3 5_二硝基甲 氧苯’而製備得N-[5·(伸咪峻咬-2-基胺基）_3_甲氧基-苯基J 甲磺醯胺，熔點219.3-219.7°C。 實施例6K N-[3-(伸咪唑啶-2_基胺基）-5-異丙基1甲續 醯胺之製備 以類似實施例6H所述之方法，惟起始物爲5•異丙基- -151 · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· ,11 d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 517049 A7 B7 五、發明説明（149 ) 甲基-1，3-二硝基苯，而製備得N-[3-(伸咪唑啶-2-基胺基）-5-異丙基-2-甲基·苯基]甲橫醯胺，溶點23 1.8-232.3°C。 實施例7 N-丨3-(1Η-咪唑-4-基_甲氧基笨某1甲磺醯胺之製備 Ϊ . ΗΓ\ Ν-[3-(1Η-味峻-4-基甲氧基）-苯基]曱續酿胺·
丄· 4-(3-硝基-苯氧甲基）-1·三茉甲基-1H -味峻之製備 將（1-三苯曱基-1H-咪咬·4·基）-甲醇（2.23克，如J Med. Chem. (1977)处；72 1所述製備得）與3_硝基酚（2克）加入， 疊氮二羧酸二乙酯（2.1毫升）溶於四氫吱喃（THF) (40毫升） -152- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----；------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 517049 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明（150) 之溶液中。於0°C下，將三苯基膦（3.44克）溶於THF (60亳 升）之溶液逐滴加入。將反應混合物於室溫下攪拌過夜〇 待將溶劑蒸發後，將殘餘物於矽石綠膠上，以乙酸乙酯： 己燒（40:60)溶析進行層析術，而分離得4-(3-硝基-苯氧甲 基）_1-三苯甲基-1H-咪吱（2克）。 _2· 3-Π-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲氣基）苯胺之匍備 將含4-(3-硝基-苯氧甲基>-1-三苯甲基-1H·咪唑（1·5克， 得自上述）與10% Pd/C (0.18克）存於乙酸乙酯（60毫升）及 乙醇（30毫升）之混合物，於1大氣壓力下進行氫化過夜。 將反應混合物通過矽藻土（celite)層過濾，並將濾液於減壓 下蒸發。將殘餘物藉由於碎石凝膠上，以乙酸乙_ :己燒 (40:60)溶析之急驟管柱層析術純化，而得3-(ι_三苯申基_ 1H_咪唑-4-基甲氧基）苯胺（0·6克）。 1,_Ν-[3_ί_ί：ϋ甲基-1H·咪唑_4_基甲氬篡、苯基1甲磺 醯胺之製備 將含3·(1-三苯甲基-1Η-咪峻_4_基甲氧基）苯胺（〇7克，得 自上述）與甲橫醯氣（〇·3_升）存於峨淀（12毫升）之混合物 於室溫下攪拌過夜。將峨淀於減壓下去除。將殘餘物溶解 於二氣甲烷中，並以水及鹽水萃洗。待通過硫酸鎂乾燥及 將溶劑蒸發後，而得Ν-[3·(1-三苯甲基-1Η•咪唑基甲氧 基）-苯基]甲磺醯胺（0.7克）。 —-HdU1技二味峻基甲氣基）·苯基[甲綠酿胺之製備 將含N-[3-(l-三苯甲基·1Η-咪唑-4-基甲氧基）_苯基】甲磺 酿胺（〇·63克’得自上述）與in HC1 (10亳升）存於乙赌（1〇 -153- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公襲） -ϋ I - -- - ...... m 1-- - 11 ....... - j— 丁 I - 1=1 I -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517049 A7 _____________ B7 五、發明説明C151 ) 毫升）之混合物於室溫下攪摔過夜。將溶劑去除，並以飽 和碳酸鉀溶液將殘餘物調至鹼性pH値。將混合物以二氯曱 烷萃取，以鹽水萃洗並通過硫酸鈉乾燥。待將溶劑蒸發 後，殘餘物於矽石凝膠上，以甲醇（含有2% NH4OH)/二氣 甲烷（7:93)溶析進行層析術，而得Ν-[3-(1Η-咪唑-4-基甲氧 基）-苯基]甲磺醯胺。將此藉由以1M草酸乙醚溶液處理， 而轉化成N-[3-(1H-咪唑-4-基甲氧基）-苯基]甲磺醯胺草酸 鹽，熔點 178-180°C。 實施例8 士『2-甲基·3-(伸崎唑啶_2_基胺基苯基1甲磺醯胺 复 ------^----—— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁}
訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 N-[2-甲基_3_(伸嘮唑啶_2_基胺基）-苯基]曱磺醯胺
4. 於〇°C下，將2-氣乙基異氰酸酯（0.7毫升）逐滴加入，N<3-胺基·2-曱基-苯基）-甲磺醯胺（1.5克，得自實施例6，部分 1)存於THF (30毫升）之混合物中。將反應混合物緩慢加溫 -154- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 517049 A7 ___ ___B7 五、發明説明（152 ) ^ 至室溫，並攪拌過夜。將沈澱過濾，以THF洗務並乾燥， 得N-{3-[3-(2-氯-乙基踩基]·2·甲基-苯基卜甲磺酿胺（18 克）°將氟化鉀（40 wt·%於鋁土上）（3·5克）加至存於乙腈 (1〇〇亳升）之上述化合物（1.7克）中。將混合物於80°c下加 熱8小時並過濾，以甲醇洗滌。將濾液於減壓下蒸發。將 殘餘物藉由於矽石凝膠上，以甲醇：二氯甲烷（5:95)溶析 之急驟管柱層析術純化，而得N-[2 -甲基- 3-(伸吟岭淀_2_ 基胺基）-苯基]甲續酿胺。將此以類似實施例7，部分4所述 之方法轉化成草酸鹽（〇·5克），熔點124·14〇Χ：。 實施例9 1 氣化 N，N_ 二甲某-Ν，-Γ3-(4,5-二氫-1H-咪崎 基苯基1磺醯二胺之·# (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
氫氣化N，N-二甲基-N，_[3_(4,5_二氫-1H-咪唑_2_基甲氧 基）-本基]續醮二胺 經满部中央標準局員工消費合作社印製
ch3 —--—甲基-Ν’-(3·篆基甲乳基表基）_確酶-脖之製 -155-
517049 Α7
兔 卜將二甲胺磺醯氣（4·2亳升）逐滴歷時10分鐘加至，（3_胺基 苯氧基）-乙腈（1·5克，得自實施例1)、三乙胺（3·22毫升）溶 於THF (35¾升）之溶液中。待於室溫下攪拌j小時後，將 溶劑蒸發，並將殘餘物置於二氣甲烷與水之間進行分配。 將有機層以5% HC1溶液萃洗，並通過硫酸鎂乾燥。將溶劑 蒸發後，殘餘物藉由於矽石凝膠上，以乙酸乙酯：二氣甲 烷（10:90)溶析之急驟層析術純化，而得N，N_二甲基^，_(3· 散基甲乳基豕基）-橫酿二胺（111克）。 -——I氣化 N，N_二[基-Ν，_Γ3·ί4·5-二氫-1H-呔衅-9^ 王氧基苯基1磺醯二胺之備 以類似實施例1所述之方法，自Ν，Ν-二甲基-Ν，-(3-氨基 甲氧基苯基）·磺醯二胺起始，而製備得氫氣化Ν，Ν•二甲基 -Ν’·[3·(4,5_二氫-1Η-咪唑-2-基甲氧基）-苯基]續醯二胺， 熔點 198.5-20TC。 貫施例10 皇氣化Ν-甲磺醯基_6·(4,5-二氫_1Η_咪唑-2_基甲基W卜朵 之製備 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 琴 、-口 經漓部中央標隼局員工消費合作社印製
SG2Me 其中 Me=： CH， v_y N-甲磺醯基_6-羰甲氧基吲哚之製備 156 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 517049 A7 _______B7 五、發明説明（154 )
於-78°C 下，將NaN(TMS)2(lM)溶於 THF(11 毫莫耳，U 亳升）之溶液逐滴加至，6-羰甲氧基啕哚（876毫克，5毫莫 耳，根據貝區（Batcho)等人，Q—rg· Svnth· Coll· 7:34卢斤述之 方法製備得）溶於乾燥THF (10毫升）之溶液中。經攪拌3〇 分鐘後，將MeS〇2Cl (1.47毫升）（Me=CH3)加入。令混合 物攪拌過夜，然後倒於100毫升水上。將混合物以CH2C12 (2 X75毫升）萃取。將萃取物以鹽水萃洗，乾燥（Na2S〇4)，並 將溶劑藉由旋轉蒸發器去除，而得淡棕色之固體。將固體 藉由急騍層析術（矽石凝膠，20%乙酸乙酯/己烷）純化，而 得510毫克之N-甲磺醯基-6-羰甲氧基吲哚。 2· N-甲磺醯基-6-羥甲基巧哚之製備
其中Me = CH3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝_
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於(TC下’將氫化銘|I(1M)溶於THF (2.57毫莫耳，2.57 毫升）之溶液逐滴加至，N-甲續醯基-6-羰甲氧基η丨嗓（得自 上述）溶於乾燥THF (10毫升）之溶液中。經3〇分鐘後，將 0.5毫升水逐滴加入，隨後將0.5亳升ι·〇 μ NaOH溶液加 入。將矽藻土加入並將混合物通過粗粒層漏斗過濾。將固 -157- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 517049 rO^ OH S〇2Mg fXX^ Br S〇2Me A7 B7 五、發明説明（155 ) 體以20毫升乙酸乙酯洗滌。將濾液於眞空下濃縮。將產物 藉由急驟管柱層析術（矽石凝膠，以甲苯填充管柱，梯度 溶析20-50%乙酸乙g§/己貌）純化，而得370亳克之N-甲續 醯基羥甲基啕哚，白色固體（產率8〇%)。 ^_土甲磺醯某-6-溴甲基弓！哚之製備
CBr4, Ph3p CH2C12,0°C
Br 其中Me=CH3 將N-甲續醯基-6_羥甲基啕哚（34〇毫克，i 51毫莫耳，得 自上述）與二苯基膦（PhP) (4丨5毫克，l·58毫莫耳）溶於5毫 升THF之溶液冷卻至〇°C，並將四溴化碳(551毫克，i % 毫莫耳）溶於3毫升乾燥CHAh之溶液藉由導管（2毫升 CHaCh洗務）逐滴加入。使反應混合物加溫至室溫。經4 小時後，·將溶劑藉由旋轉蒸發器去除，並將所成之紫色油 藉由急骤管柱層析術（矽石凝膠，2〇〇/0乙酸乙酯/己烷）純 化’而得290毫克之Ν·甲磺醯基_6-溴甲基巧哚，無色油其 於靜置時固化（產率67〇/〇)。 i：~基-6-氰甲某啕哚之製储 ^ 裝 訂 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣
二咩烷/H20
NaCN
S〇2Me 〇Ν 其中Me = CH3 將N-甲續酸基-6_溴甲基吲哚（28〇毫克，〇 97毫莫耳， S〇2Me 得 158- 本紙張尺度通用’國冬標準（CNS ) A4規格（21Gx297公董 517049 A7 B7 五、發明説明（156 ) 自上述）溶於1毫升二崎烷中。將水（1亳升）加入，隨後將 NaCN (52毫克，1.07毫莫耳）加入。將混合物於室溫下授 拌9天。將反應混合物以30亳升乙酸乙酯稀釋，並以水萃 洗。將水層以30毫升乙酸乙酯萃洗。將所組合之萃取物以 鹽水萃洗，乾燥（NajO4)，並濃縮。將粗產物藉由急驟管 柱層析術（矽石凝膠，40%乙酸乙酯/己烷）純化，而得216 亳克所希望之N-甲磺醯基-6-氰甲氧基吲哚（產率95%)。 —· 氦秦化6-(Ν·甲續酿胺基 < 嗓基乙酿砟胺酸乙醋 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝·
SOgMe
HCl, EtOH
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
其中Me = CH3 將N-甲續醯基-6-氰甲基卜朵（192毫克，〇·82毫莫耳，得 自上述）溶於含有0.24毫升無水乙醇之5毫升乾燥CH2C12之 各液’以HC1氣流處理1分鐘。將反應燒瓶加蓋，並使混合 物加溫至室溫。經攪拌36小時後，將所有揮發性物質去 除，而得泡沫狀白色固體，其未經純化即使用。 ^氫氣化N_甲磺醯基-6-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-某甲其1 5L逢之製備
-159 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517049 A7 _________ B7 五、發明説明（157 ) 其中Me = CH3 將伸乙二胺（82微升，L23毫莫耳）加至氫氯化6-(n_甲磺 縫胺基吲哚基）-乙醯亞胺酸乙酯（0·26克，得自上述）溶於5 毫升乾燥曱醇之溶液中。將混合物於室溫下攪拌18小時。 將碎石凝膠（5克）加入，並將混合物藉由旋轉蒸發器乾燥。 將所成之粉末加樣至碎石凝膠管柱，並以乙酸乙自旨：甲 醇：異丙胺之85:10:5混合物溶析，得161毫克Ν-甲磺酿基 -6-(4,5-二氫-1Η-咪唑_2_基甲基）< 哚。將產物溶於i 5毫升 存於乙醚之HCl(l.OM)中。將溶劑藉由旋轉蒸發器去除。 將產物冷卻至-4°C，並將所成之結晶以丙酮洗滌，於乾燦 後传210¾克虱氯化N-甲續醯基- 6_(4,5 -二氫-1H -味嗅2 基甲基）嗓。 實施例11 复氟化N-甲磺醯基冬（伸咪唑啶_2_基胺某、片丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 -訂
其中Me = CH3 N -甲橫酿基-6-硝基〃M g朵之製備 4. 經滴部中央標準局員工消費合作社印^
NaN(TMS)2,
MeS〇2Cl, THF, -78 °C °2N 其中Me = CHi XX) S〇2^0 -160- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049 A7 _____ B7 五、發明説明（158 ) 於-78°C下，將NaN(TMS)2溶於THF(12毫升，12亳莫耳） 之溶液加至，6-硝基啕哚（1.62克，1〇·〇毫莫耳）溶於乾燥 THF之溶液中。經20分鐘後將MeS02Cl(1.37克，12.0亳莫 耳）加入。將反應混合物加溫至室溫，並於1小時後過滤。 將固體以含水甲醇（30亳升）煮沸，然後再次過濾。待於眞 空下乾燥至恆定重量後，獲得2.07克產物（產率86%)。 2· N -甲續酿基-6-胺基㈤嗓之製備
將N-甲磺醯基-6-硝基吲哚（2.52克，0.82毫莫耳，得自上 述）與氧化銘（119¾克’ 0.52毫莫耳）存於1〇〇毫升甲醇之混 合物，於Parr裝置中進行氫化達大約1小時，直到獲得恆 定壓力（最初42 psi HO。將觸媒藉由過濾（瓦特曼gF/F)去 除’並將濾液藉由旋轉蒸發器濃縮，而得N-甲磺醯基-6-胺基啕哚，呈油其於氬大氣下靜置時固化。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} I裝· 訂 -#· 經濟部中央標準局員工消費合作社印f 5.1_氫氣化N-甲續醮基-6-(伸咪峻淀-2-基胺基）巧丨嗓之 製備
其中Me = CH3 -161 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：297公釐） 517049 A7 B7 159 五、發明説明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將3.82克硫酸氫2-氣咪唑啉（參見實施例6A)以5〇毫升 1M NaOH溶液處理，並立刻以CH2Cl2 (3χ 2〇亳升）萃取。 將萃取物乾燥（K2C〇3)，並將溶液輕倒出。將1〇亳升異丙 醇加入，並將CHaCh於減壓下去除。將所成之異丙醇溶液 加至，迴流中含N·甲磺醯基_6-胺基吲哚（2 〇2克，9 61毫 莫耳）溶於異丙醇（1 〇亳升）之溶液中。將混合物迴流3小 時，冷卻，並於眞空下濃縮。將一部分（800毫克）粗產物 溶於MeOH : Η20 (5··1)中，然後將10克矽石凝膠加入。將 混合物於眞空下乾燥，並將所成之粉末加樣至矽石凝膠管 柱，並以乙酸乙酯：Me〇H ·· iPrNH2 (93:5:3) (ipr=異丙基 溶析。將所得之白色固體懸浮於Me〇H (4毫升）中，並以3 *升1.0乂 HC1/乙醚處理。固體先溶解，然後於將混合物 至於冰浴中冷卻後形成沈澱。獲得59〇毫克氫氣化N_甲磺 酿基·6·(伸咪唑啶-2-基胺基）p5丨哚（熔點i67 6-17〇 )。
實施例11A I氣化6-(伸基胺基）吲哚碏酸二甲醯賒夕 製備
經漪部中央標準局員工消費合作社印製 S〇2NMe2 其中Me= CH3 以類似於實施例11中所述之方法，惟從N，N-二甲基胺磺 醯氣起始替代甲橫酿氯，而自6-硝基吲嗓（Lane aster)製備 得氫氣化6_(伸咪唑啶-2-基胺基）弓|哚-1-磺酸二甲醯胺（熔 點 192.4-193.0X：)。 -162- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇χ297公釐） 517049 A7 B7 五、發明説明（ 160 實施例11B 伸咪唑啶-2-基胺基·丨1-(丙-1-磺醯基V1H-吲哚-6-基μ胺 之製備 Λ
S〇2n-Pr 4中Pr =丙基 以類似於實施例11中所述之方法，惟從丙磺醯氣起始替 代甲磺醯氣，而自6-硝基巧哚（Lancaster)製備得伸咪唑啶 -2·基胺基-[1-(丙-1-磺醯基）-1Η-啕哚-6-基J-胺（熔點 212·6-213·Γ(：)。 實施例11C 6·(4,5_二氤-1H·咪唑-2-基甲氧基）-1•甲磺醯基-1H·㈣哚 之製備
-ΝΗ Ms 其中 Ms= CH3S02 1-甲磺醯基-1H·峋哚-6-醇之製備 -------------IT------ml (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 1. H2S〇4,NaN02 -->>- 2. C11SO4, H2O，迴流 Ms Ms 其中 Ms= CH3S02 將如佛比斯（Forbes)等人，J. Med. Chem· Π996) 39:4968 所述製備得之N-甲磺醯基-6-胺基峭哚（2.10克，10.0毫莫 耳）懸浮於10毫升水中，然後置於冰浴中冷卻。將濃硫酸
163- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517049 經濟部中央標準局員工消費合作社印絮 A7 B7 五、發明説明（161 ) (3亳升）逐滴緩慢地加入。將混合物加溫至室温5分鐘，然 後再次冷卻至 OT：。將 NaN02 (Mallinckrodt，0.76 克，11.0 毫莫耳）溶於10毫升水之溶液緩慢加入，並將所成之泡沫 以10亳升乙醇處理。將混合物分數份加至CuS〇4 (J.T. Baker，16.0克，〇·1莫耳）溶於75毫升水之沸騰溶液中。經 15分鐘後，將混合物冷卻。將已形成之棕色固體以攪玻棒 弄碎。將NaHC03加入，以中和反應，並將產物以乙酸乙 醋（2X 1〇〇毫升）萃取。將萃取物乾燥（無水MgS〇4)，並濃 縮而得1-甲磺醯基-1H-吲哚-6-醇（1.62克），呈棕色油其未 經純化即使用。 (1-甲磺醯基-1H-㈣哚-6-基氧基）乙腈之製備
Ms Ms 其中 Ms= CH3S02 將1_甲磺醯基·1Η-，5丨哚_6·醇（1.62克，7·7毫莫耳）溶於10 毫升甲基乙基酮中。將Cs2C03 (Aidrich，7.5克，23.0毫莫 耳）加入，隨後將溴乙腈（1.85克，15.4毫莫耳）加入。令混 合物攪拌過夜。將混合物以水稀釋，並將產物以乙酸乙酉旨 萃取。將萃取物以鹽水萃洗，然後乾燥（無水MgS04)，並 藉由旋轉蒸發器濃縮。將（1-甲磺醯基-1H-吲哚-6-基氧基） 乙腈藉由層析術（Si02，以30%乙酸乙酯/己烷溶析）純化。 獲得780毫克（產量37%，自1-甲磺醯基_1Η·啕哚_6_醇）。 —- 6-(4·5_二氮-1Η·味峻-2 -基甲氧基）-1-甲確驢基_ 1Η- -164 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------mr 裝------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
NCT
BrCHsCN, CS2C03 ----^ MEK 517049 Α7 _ Β7 五、發明説明（163 ) 1 · 3 -溴-6 -硝基…嗓之製備
將Ν-溴琥珀醯亞胺（2.31克，12.95毫莫耳）分數部分歷時 5分鐘加至，6-硝基吲嗓（Lancaster，2.0克，12.33毫莫耳） 溶於12毫升乾燥Cl^Ch之溶液中。經18小時後，將溶劑去 除，並將固體進行層析術（200克Si〇2，以2:1己燒/乙酸乙 酯溶析），而得2.62克3-溴-6-硝基啕哚（產量88%)。 2· 1-甲磺醯基-3-溴-6-硝基啕哚之製備
Br
經漓部中央標準局員工消費合作社印^ 將3-溴-6-硝基卜朵（1.50克，6·22毫莫耳）溶於i〇毫升截 燥THF之溶液中。將溶液冷卻至-78°C。將NaN(TMS)2(7.: 毫升，7.5毫莫耳，1·0Μ溶於THF)逐滴加入，產生深紅色 溶液。將甲續醯氣（0.71克，6.22毫莫耳）逐滴加入，使釋 紅色消失。將反應加溫至室溫。經2小時後，將混合物隹| 入水中，並以乙酸乙酯萃取。將萃取物乾燥（無水MgS〇4 並濃縮。將所成之固體以5毫升丙酮煮滞，然後將丙酮β 滴管吸出，而得1·55克產物（產率78%)。 3 · 1-甲續醯基_3_漠_6·胺基Θ卜朵之製備 166 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公餐） 517049 A7 B7 五、發明説明（165 ) 氫氯化伸咪唑啶-2-基-Π-甲磺醯基-3·甲某哚-6- 基胺之製備
其中 Ms= CH3S02 N-(2-溴-5-硝基苯基）甲磺醯胺之製備
1. MeSOaCI, pyrCH2Cl2,0°C 〇2ΐΓ^^ΝΗ2 2. aq. NaOH, MeOH 02hrv^^NHS02Me 其中 Ms= CH3S02 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —-------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 於0°C下，將甲磺醯氯（1.26克，18.43毫莫耳）加至，4-硝基-2-胺基溴苯（1.6克，7.37毫莫耳）與三乙胺（1.86克， 18.43毫莫耳）溶於20毫升CH2C12之溶液中。將反應混合物 加溫至室溫，並攪拌72小時。將混合物倒於5〇毫升1M HC1 上，並以2X 100毫升乙酸乙酯萃取。將萃取物以鹽水萃 洗，然後乾燥（無水MgS〇4)，並濃縮。將物質溶於10毫升 甲醇中，並以10毫升3M NaOH溶液處理。將混合物攪拌過 夜。將甲醇於減壓下去除，然後將1〇亳升水加入，並將溶 液以50毫升CHAb萃洗。將水層藉由逐滴添加濃HC1而酸 化至pH 1。將產物以乙酸乙酯（2 X 75亳升）萃取。將萃取 物乾燥（無水MgS〇4)，並濃縮而得2.46克N-(2-溴-5-硝基笨 基）甲續酸胺。 —-生.,晞丙基-N-(2-溴-5-硝基苯基）甲續醯胺之製储 -168· 517049 A7 B7 五、發明説明（166
Br
Cs2C03, MEK NHS02Me
Br
將溴化烯丙基（1.36克，11.25毫莫耳）加至，n_(2h 確基苯基）甲磺醯胺（1.66克，5.62毫莫耳）與碳酸絶（549 克，16.86毫莫耳）存於甲乙酮（20毫升）之混合物中。將混 合物加熱至迴流2小時。將混合物冷卻並倒於水上。將產 物萃取入乙酸乙酯（2X75毫升）中，並將萃取物乾燥（無水 MgS〇4)，並濃縮而得ι·88克N-婦丙基-Ν-(2·漠-5-確基苯基） 甲續酿胺，其無需經純化。 1-甲磺醯基·3-甲基-6-硝基-1Η-㈣哚夕n (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ί裝· NS02Me
訂 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 。双 根據馬丁（Martin)，Helv. Chem. Acta (1989) 721554之 方法’將含N-晞丙基-N-(2-溴-5-硝基苯基）甲續醯胺（2 μ 克，7.31毫莫耳）、醋酸鈀（83毫克，0.37毫莫耳）、三·鄰_ 甲苯基膦（222亳克，0·73毫莫耳）與二異丙基乙胺〇 42克， 11.0毫莫耳）存於10毫升甲苯之混合物，加熱至迴流達18 小時。將反應冷卻並通過細密瓦特曼玻璃纖維濾器過淚， 以將鈀去除。將混合物以100毫升乙酸乙酯稀釋，然後依 序以1Μ HC1 (50毫升）及鹽水萃洗。將萃取物乾燥（無水 169 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 517〇49 經濟部中央標率局員工消費合作社印f
A7 B7 五、發明説明（167)
MgS〇4)並濃縮。將粗產物溶於丙酮中。然後將矽石凝膠（10 克）加入，並將溶劑於減壓下去除。將所成之粉末加樣至 碎石凝膠管柱（110克），並以25%乙酸乙酯/己烷溶析，而 传1.17克1·甲橫酿基-3-甲基-6-硝基-1Η·ν5丨嗓（產量63%)。 乞_1_甲磺醯基-3-甲基-6-胺基-1Η-啕哚之劁備
將1·甲磺醯基-3-甲基-6-硝基-l/ί-吲哚（1.17克，4.60毫莫 耳）與氧化鉑（5 2毫克，〇·23毫莫耳）存於20毫升絕對乙醇之 混合物，於室溫下於氫氣壓下進行氫化達12小時。將混合 物通過細密瓦特曼玻璃纖維濾器過濾，以將觸媒去除。將 乙醇於減壓下去除後，得定量之i•甲磺醯基-3_甲基_6•胺 基-嗓。 ^——lAiMt咪唑啶-2-基-(1-甲磺醯基-3 -甲基- ih-H丨 哚-6-基）-胺之韶借 -
iPrOH, 82°C 其中 Ms= CH3SO2 藉由類似於製備氫氣化N_甲磺醯基伸咪唑啶_2_基 胺基）< 哚之程序，從卜曱磺醯基_3_甲基^胺基_1H^哚 製備得氫氣化伸咪唑啶-2-基-(1-甲磺醯基_3-甲基-1H 〃弓丨 -170- 本紙張尺度適用中國國家^TcNS ) A4規格（210X297公釐) ' (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
517049 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 該組合物含有： 活性成分 乳糖 硬脂酸鎂 kl ____ 五、發明説明（168) 哚-6-基）-胺（熔點 236.4-236.7°C)。
實施例11F 复氯化伸咪唑啶-2-基-(1 -甲磺醯基-3-氪-丨嗓_6•某 胺之製備 以類似於實施例11D所述用於製備氫氯化伸味4咬_2_ 基-(1-甲橫醯基-3-溴丨嗓-6-基）·胺之方法，惟從&氣 琥珀醯亞胺替代N-溴琥珀醯亞胺起始，製備得氫氯化伸味 唑啶_2_基—（1-甲磺醯基-3-氣-1H-吲哚-6-棊）_胺（溶點 232.5-234.0°C)-
實施例11G 氫氣化伸味峻淀-2-基- (1-甲續酿基-3-氰基-1K嗓-6. 基胺之製備 以類似於實施例11D所述用於製備氫氣化伸咪唑啶-2_ 基-(1-甲磺醯基-3-溴-1H·吲哚-6-基）-胺之方法，惟從氯磺 醯基異氰酸酯替代N-溴琥珀醯亞胺起始，根據美塔（Mehta) 等人，合成（1978) 374之製程，製備得氫氣化伸咪唑啶 基-(1-甲磺醯基-3-氰基-1H-峋哚-6-基）-胺（熔點199-199.5 。(：）。 實施例12 供口服投藥之組合物 % wt./wt. 20% 79.5% 0.5% -171· ^^尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 517049 A7 ___ B7_____ 五、發明説明（169) 將兩組成分混合，並分散至各含有100亳克之膠囊中； 一個膠囊將約等於總每日劑量。 實施例13
I 供口服投藥之組合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I裝· 訂 該組合物含有·· % wt./wt. 活性成分 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯叛甲基纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% PVP (聚乙缔基吡咯啶） 1.0% 將上述成分組合，並使用甲醇做爲溶劑粒化。然後將調 合物乾燥，並以適當製片劑機器成形爲片劑（含有20毫克 活性化合物）。 實施例14 該組合物含有： 活性成分 氣化鈉 注射用水加至 d 非經腸遒調合物（IV1 % Wt./wt. 〇·25 克 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 足量使成爲等張液 100毫升 將活性成分溶解於一部分注射用水中。然後伴隨攪拌將 足量氣化納加入以使溶液成爲等張。將溶液以剩餘之注射 用水加至所希望重量，通過0.2微米膜濾器過濾，並於減 菌條件下包裝。 實施例15 -172· 本紙張尺度適财賴家標準（CNS ) Α4規格（210X297公 517049 A7 B7 五、發明説明（17〇 ) 栓劑I生合物 % wt./wt. 1.0% 74.5% 該組合物含有·· 活性成分 聚乙二醇1000 聚乙二醇4000 24.5% 將各成分—起融化’並於蒸氣浴上混合，並倒入含有2.5 克總重量之鑄模中。 實施例1 6 局部調备物 組成分 克數. 活性化合物 0.2-2 司盤60 2 吐溫60 2 礦物油 5 石油 10 對羥苯甲酸甲酯 0.15 對羥苯甲酸丙酯 0.05 BHA (丁基化羥基甲氧苯） 0.01 水 加至100 ·批衣！ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將上述所有成分（除水以外）組合，並伴隨攪拌加熱至6〇 °c。然後於60°c下伴隨劇烈攪拌將足量水加入，以使組成 份乳化，然後將水加至足量1〇〇克。 實施例17 鼻部噴霧調合物 173- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 517049 Α7 Β7 五、發明説明（171 ) 將數種含有0.025-0.5%活性化合物之水性懸浮液製備呈 鼻邵噴霧調合物。該等調合物視需要含有不活性組成份， 例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、右旋糖等類。可添加 氫氯酸以調整pH値。鼻部噴霧調合物可經由，代表性地於 每次啓動時遞送50-1〇〇微升調合物，之鼻部噴霧計量泵進 行遞送。代表性之劑量預計爲每4-12小時2·4次噴霧。 實施例18 gAlA_/lL•腎上腺素受體活性之分i/f 除非另行指定，用於此實施例18之化合物，係購自sigma 化學公司，聖路易斯，MO，U.S.A.)。 A. 活體外分析 將雄性白色紐西蘭兔（3-3.5公斤）與8?^§狀-0&\¥16乂大鼠 (250-400克）以C〇2窒息置死。將膀胱（兔子）或主動脈（大鼠） 取出，將器官外組織切除，並將組織置入充氧之克氏 (Kreb’s)溶液（mM : NaCl，118.5 ; NaHC03，25 ;右旋糖， 5 ; Κα，4.8 ; CaCl2，2.5 ; MgS04，1.2，&Κ2Ρ04，1.2) 中。將可卡因（30 μΜ)、皮質酮（30 μΜ)、抗壞血酸（100 μΜ)、 峭哚美辛（10 μΜ)、與蓁心安（1 μΜ)加至克氏（Kreb，s)溶液 中，以分別阻斷神經元吸收、外神經禾吸收、兒茶驗胺之 自動氧化、類前列腺烷合成、及貝他-腎上腺素受體。將 阿伐2·腎上腺素受體拮抗劑咪唑克生（idazoxan) (0.3 μΜ， 研究生化學公司，内提克，ΜΑ，U.S.A·)與鈣通遒拮抗劑 硝嘀乙甲酯（10 μΜ，國際研究生化公司，内提克，MA， 11.8.八.）分別加至供兔手及大氣實驗之克氏（仏代1)、}溶液 -174- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1' 517049 A7 經滴部中央標率局員工消費合作社印製 __ B7 五、發明説明（172 ) 中。將長大約0.8-1.2公分且寬24亳米之膀胱頸細條（兔 子），與寬大約3毫米之主動脈環（2-4每隻大鼠）（盡量切近 心臟），於靜止張力爲1之下，懸浮於水-包覆組織浴中。 將組織維持於34°C下，並持續通入氧/二氧化碳混合物。 將組織與去甲腎上腺素（10 μΜ)接觸，並於建立對去甲 腎上腺素之第一累積濃度-作用之前，先洗滌6〇分鐘。然 後於建立對測試促動劑之第二累積濃度-作用之前，先將 組織洗滌60分鐘。記錄下爲生半最大値反應之濃度（pec50) 及實際活性（相對於去申腎上腺素）。測定標準物及本發明 代表性化合物之結果。於此分析中，本發明代表性化合物 顯示具活性。 B. 活體内分析：經麻醉豬尿道/血壓模式： 將雌性Yucatan迷你豬（12-35公斤；g 1〇個月大）以氯胺 酮(Aveco公司，道奇城，IA，U.S.A.)，隨後以戊巴比妥 (Schering Plough動物保健公司，肯泥沃玆，n.J.，U.S.A.) 麻醉。將成環帶之氣管内導管置入氣管中，並將豬以室内 空氣於正壓力下，行機械性換氣。將右與左股動脈及靜脈 分離並插入套管。使用其中一插入股靜脈中之套管，藉由 灌流泵將戊巴比妥（5-20毫克/公斤/小時）輸入。使用第二 導管投藥測試化合物。將插入股動脈中之套管連接至血壓 轉換器（Gould/StathamSprectamedP23系列）上，以測量動 脈血壓。將針電極以皮下置入記錄肢引線n ECG，且藉由 以ECG之R-波標靶之血流計速器偵測心跳速率。體溫以 Aquamatic熱水包覆袋（κ_20型）維持，並以YSI遙感溫度 -175· (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 項再填、 裝·
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公酱） 517049 A7 B7 五、發明説明（仍） 計（43TA型）偵測肛溫。 於腹中線切開術後，將兩條尿道皆插入導管以將尿量量 化。將膀胱排S，並將接至外部壓力轉換器的充水氣球導 尿管（接附至PE-190導管之乳液陰莖套儲存槽尖端），經由 針刺切開術插入穿過膀胱。將氣球導尿管推進入尿道中， 並以絲結紮線繫牢。藉由當使氣球脹大及縮小時觸診尿 遒，以確認氣球之正確位置。 於手術操作後，藉由調整呼吸速率、潮流體積、及/或正 -末端呼氣壓力，而將血液氣體（藉由N〇va stat概括圖3血 液氣體分柝儀兮析）及pH値，調整至正常界定値以内。尿 道内壓力係藉由使氣球脹大及縮小，而調整至適當基線値 (20-40 cm H2〇)。經3〇分鐘穩定期後，將豬以貞他-腎上腺 素受體（審心安；10Θ微克/公斤，iv)、一種非選擇性阿伐2_ 腎上腺素受體拮抗劑[8以'(8&&12錢，13抑）]-；^-[3-[(5,8a，9，10，ll，12a，13513a-八氫-3-甲氧基-6H異喹啉幷 [2，l-g]恭淀[1，3]_12(名H)·基）-石風基]丙基]-甲橫酿胺（例 如，藉由克拉克（Clark)等人，歐洲專利申請案524004 A1 所述之程序製備得，對於根據本發明之化合物，30〇微克/ 公斤，iv)、及神經節拮抗劑（氯異巧丨哚銨；200微克/公斤， iv，根據美國專利案3,〇25,294所述之程序製備得）預先處 理。爲確定尿遒内與血壓反應，給予單一苯腎上腺素刺激 (10微克/公斤）。待反應回到基線値後，以靜脈内投藥多次 漸增劑量之促動劑，並記錄各劑量後之最大尿道内與舒張 血壓反應。於自5-120分鐘變化之劑量間隔斯，係使反應 -176- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 517049 A7 —________ _ B7五、發明説明（174) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於給了下一劑量足前先回到基線値。於各實驗結束時，以 致死注射入戊巴比妥而將豬處死。測定標準物及本發明代 表性化合物之最大尿道内與舒張血壓反應。於此分柝中， 本發明代表性化合物顯示具活性。 —~~I體内分赶一血壓模式： 將雌性Yucatan迷你豬（12_35公斤；$ ί〇個月大）馴服至 能於懸帶中安靜休息達一星期手術期。僅使用能適應懸帶 之豬隻進行研究。將豬於無菌狀態下施行手術。以插入右 外側骼動脈内，且夏於腹主動腺内之裝置的套管部分，將 遙測裝置（國際數據科學公司，聖保羅市，mn，U s A， 型號TAllPAD-70)植入豬中。裝置之將傳導器部分置入於 皮膚下接近套管插入處附近所產生之包裝中。將具有矽導 管之血管通入口（Shns Deltec，聖保羅市，mn，’、us A) 植入，以供靜脈内投藥測試化合物。將導管部分經由通入 位於肩邵下，而插入左或右頸靜脈内。將張力計轉換器（sf 製造公司，邁迪遜，WP U.S.A.)縫合至尿遒上，並將電 線從背部拉出。使豬自首術後恢復至少一星期。 於每一實驗天，將豬置於懸帶中，並使之於投藥苯腎上 腺素刺激（10微克/公斤，iv)之前安定，以確定血管通入口 中之針位置，及校正遙測計與張力計探針。待尿道張力與 血壓回到基線値後，建立對測試化合物之第二非-累積曲 線。對測試化合物之反應係以苯腎上腺素所得之最大百分 比値表示。 於此分析中，本發明代表性化合物顯示具活性。 -177- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X2^^ )~~ —- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 項再填. 裝
、1T 517049 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 i、發明説明（175) 實施例1 8 迴:丧鼻充血之分柝 k活歐外狗經分離鼻黏膜分析 於死後將上顎取出，並至入標準克氏（Kreb，s)溶液中。 然後將鼻黏膜組織自周圍組織取出，並切成細條。將各細 條於靜止張力爲1之下，懸浮於具有下列組成（mM)之克氏 (Kreb’s)溶液中·· NaCl，il8.5 ; NaHC03，25 ;右旋糖，5; KC1，4.8 ; CaCl2，2,5 ; MgS04，1.2，及 JC2P〇4 , 1.2。該 之克氏（Kreb’s)溶液亦含有可卡因（3〇 μΜ)、皮質酮（3〇 μΜ)、莕心安（1 μΜ)、吲哚美辛（10μΜ)、與抗壞血酸（100 μΜ) ’以分別阻斷神經元與外神經元吸收、貝他-腎上腺素 受體、類前列腺烷合成、及兒茶酚胺之自動氧化。將各浴 維持於37°C下，並持續通氣入μ% 〇2/5% C02。使組織細 條平衡達1小時，調整張力以使靜止張力保持爲1克，並於 每丨0分鐘以克氏溶液洗滌組織。然後藉由直接投藥至該浴 中’而將細條暴露於引發濃度之苯腎上腺素（j 〇 μΜ)。將 組織每5分鐘洗滌半小時，或直到每缸織中基線張力保持 爲1克爲止。 於最後一次洗滌後五分鐘，藉由直接將苯腎上腺素投藥 至該浴中，而建立累積濃度-作用曲線。待獲得最大反應 後’將組織每5分鐘洗滌3 0分鐘，及每15分鐘洗務下一小 時。然後以苯腎上腺素（有或無桔抗劑存在下）或測試化合 物，建立第二累積濃度-作用曲線。 2. 活體内狗鼻腔爆力模式 -178- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） --------0^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 517049 A7 ------_B7 五、發明説明（176) '~~ 〜〜—-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將雄性或雌性小獵犬（8_12公斤）斷食12_18小時，然後以 戊巴比蚤鈉（33¾克/公斤，iv)麻醉。將成環帶之氣管内導 管置入氣管中，並將動物以室内空氣行機械性換氣。將右 股動脈及靜脈分離，並將將兩條聚乙晞套管插入股靜脈 中。使用其中一條套管將戊巴比妥鈉（5亳克/公斤^小時） 藉由灌流泵輸入，以維持麻醉。使用第二導管（其尖端裝 置於麻醉套管之尖端下方）投藥化合物。將充滿異體之套 管插入股動脈中，並裝置入腹動脈内以測量動脈血壓，以 及用於吸取供血液氣體分析之血液樣本。使用遙感溫度計 肛溫探針偵測體溫。 將接至外部壓力轉換器的充水氣球導尿管（藉由將乳液 安全套儲存槽尖端接附至套管之遠端末端），經由右鼻孔 大約2.5深處插入鼻腔中。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一旦使狗安定後，給予單一醯胺腎上腺素刺激（丨微克/ 公斤’ iv)，以確定鼻腔壓力與血壓反應。以5-3〇分鐘間隔， 投藥醯胺腎上腺素刺激（0.01-10微克/公斤，iv)。經50-60 分鐘，當鼻腔壓力與血壓回到基線値後，以5·30分鐘間隔， 投藥對醯胺腎上腺素之第二曲線（時間對照組）或測試促 動劑。於最後一次劑量後，投藥阿伐i-及/或阿伐2_腎上腺 素受體拮抗劑，以測定介導鼻腔壓力壓力之受體。經由使 用生理圖譜之實驗偵測血壓、心跳速率、ECG與鼻腔壓力。 於研究結束時，藉由靜脈内注射過量戊巴比妥鈉（5毫升， 389毫克/毫升）殺死。 非選擇性阿伐^腎上腺素受體促動劑（苯腎上腺素），及 -179- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 517049 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（177) 阿伐1A-腎上腺素受體選擇性促動劑（醯胺腎上腺素），於上 述二項分析中皆具有活性，且用做爲對照組。 於此等分析中，本發明代表性化合物顯示具活性。 -180- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事 J0 -項再填· 裝-- ,寫本頁)
、1T i#

Claims (1)

  1. 517049 第087110098號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(91年7月） 申請專利. 公告衣 1 · 一種由下式所代表之化合物： R4 A、 kR5 其中： A為 ⑹N)m(Z)(NR2)n ; 各別為G或1，其條件為當q為1時則4(),且當0 0 時則m為1 ; z為so2 ; η為1 ; X為-ΝΗ-、_CH2-或_〇CH2-; Y為2 -味峻p林、2 -号峻琳或4 -味峻； R為Η、C1-6燒基或苯基； R2、R3、R60各自獨立為Η、Ci 6烷基； R4、R5: R6與R7各自獨立為氫、Ci 6烷基、吖6烷氧基、 鹵素、苯基、C：2·6烯基、羥基，其中R2，R7與苯基可共同 形成啕哚基，於3之位置上取代基為鹵基、Ci6烷基或_ CN，其條件為當R7為羥基時，則又當丫為2_咪唑啉時其不 為-NH-; 或其醫藥上可接受鹽類。 2·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中八為（尺1§〇21^112·) 或（R3R6GNS02NR2-);或其醫藥上可接受鹽類，且Ri、 R2、R3及R60係如申請專利範圍第1項中所定義。 517049 A8 B8 C8
    、申請專利範圍 ' -— 3·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其由下式所代表·
    其中： Xa4-NH-、-CH2-或-OCH2-; ·； k Y為2-咪峻琳、2-4嗤淋或4-咪峻； R8為Cu烷基、苯基或-NR14R15 ; R9、R14與R15各自獨立為Η或Cu烷基； 、R11、R12與R13各自獨立為氫、Cu6烷基、Cw烷氧 基、自素、苯基、C2_6烯基或羥基， 其中R9，R13與苯基可共同形成吲哚基， 訂 其條件為，當R13為經基時，則X當γ為2-咪峻琳時其不為_ NH-， 或其醫藥上可接受鹽類。 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其由下式所代表：
    其中： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) RU為Cm烷基； R為H或C i. 6垸基； R18、R19、R2。與R、自獨立為氫、c“ 基、或函素； K6烷氧 或其醫藥上可接受鹽類。 根據申請專利範圍第丨或2項之化合物，其由下式所代表·
    NH-Yb RJ 其中： ?1)為2-咪唑啉； R為C 1.6坑基； R34、R35與R36各自獨立為Η、CM、F、或Ci 6烷基· 或其醫藥上可接受鹽類。. 6·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其由下式所代表
    其中： ¥°為2-咪峻〃林或4-咪峻； R22為CN6烷基； R23為HSCu烷基； 3- W049 A8 B8 C8 D8
    1-6烷氧 R24、R25、R25與R27各自獨立為氫' Cl-6烷基、Ci 基、卣素、苯基、C2.6婦基或羥基； 或其醫藥上可接受鹽類。 根據申請專利範圍第6項之化合物，其由下式所代表： H
    CH2-Yc R: 其中： 7°為2-味峻琳或4-味嗤； R為c 1.6燒基； R34、R35與R36各自獨立為Η、Cl、F、或c1-6烷基； 或其醫藥上可接受鹽類。 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其由下式所代表·
    其中： Yd為2-咪唑啉或4-咪唑； R28為Cle6烷基或苯基； R29獨立為氫或Cw烷基； R30、R31、R32與R33各自獨立為氫、Cl-6烷基、自素或羥 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 517049 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基， 或其醫藥上可接受鹽類。 9.根據申請專利範圍第8項之化合物，其由下式所代表：
    其中： Yd為2-咪唑啉或4-咪唑； ^^為匚“烷基； R34、R35與R36各自獨立為Η、Cl、F、或Cu烷基； 或其醫藥上可接受鹽類。 10.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其由下式所代表： R55。必 R5"7
    其中= 、-CH2-或-OCH2-; Yg為2-咪唑啉、2-噚唑啉或4-咪唑； ^^為匸“烷基； R56形成未經取代或視情形經取代之5-或6-員環之一部分， 其中環上之視情形之取代基為鹵素、CN6烷基或、-CN，且 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) )丄7049
    R56 為（CH2)k，其中 k為 2 或 3、為 CH=CH、CH = CHCH2、 或CH2CH = CH ; R57、R58與R59各自獨立為氫、C16烷基、-CF3、C16烷氧 基、鹵素、苯基、C2-6烯基或羥基； 或其醫藥上可接受鹽類。 1 1 ·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其由下式所代表·
    裝 其中： X、-NH-、-CH2-或-〇CH2-; 丫£為2-17号嗅琳； R為C1.6坑基； R49為只或。“烷基； R50、R51、R52與R53各自獨立為氫、入6燒基、^决一 基、自素、尽基、C〗-6婦基或經基’
    其中R49，R53及苯基可共同形成峭哚基； 或其醫藥上可接受鹽類。 其由下式所代表： 12·根據申請專利範圍第1或2項之化合物
    -6-
    其中： 、_CH2-或-〇ch2-; 丫6為2-咪唑啉、2-噚唑啉或4-咪唑； R41、R42與R43各自獨立為H4C16貌基； R44、R45、R46與R47各自獨立為氫、Ci 6烷基、C"烷氧 基、卣素、苯基、C2.6晞基及羥基， 其中R42 ’ R47與苯基可共同形成啕哚基； 或其醫藥上可接受鹽類。 13·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係選自： (N-[3-(4,5-二氫-1Ή-咪唑-2-基甲氧基）-苯基]甲磺醯胺）； (N-[6-氯-3-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲氧基）-2-甲基-苯基] 甲續醯胺）； (N_[6_溴-3-(4,5-二氫_1H-咪唑-2-基甲氧基）-2-甲基-苯基] 甲磺醯胺）； Ν-[5·(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲氧基）-2-氟-苯基]甲磺醯 胺； N-[3-(4,5-二氫·1Η-咪唑-2-基曱氧基）-2-曱基-苯基]曱磺 醯胺； N-[3-(伸咪唑啶-2-基胺基）-2-甲基-苯基]甲磺醯胺； N-[5-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-2-甲基-苯基]甲磺醯 胺； N-[2-氟-5-(1 H-咪唑-4(5)-基甲氧基）-苯基]甲磺醯胺； 氫氯化N，N-二甲基-N，-[3-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基曱氧 基）-苯基]磺醯二胺； -7-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 517049 A8 B8 C8 申請專利範圍 (3-氯-1-甲磺醯基-1H-啕哚-6_基）-伸咪唑啶基-胺； 或其醫藥上可接受之鹽類。 14· 一種製備根據申請專利範圍第1或2項之化合物、及其醫 藥上可接受鹽類的方法，其中： a) A 為 Risc^NH·，或-0CH2-，且 Y 為 2-咪唑啉者’則該方法包含將具下式化合物·· H R4
    與1，2-二胺基乙烷反應，其中R1、R4、r5、r6及R7係如 申請專利範圍第1項中所定義；或 b) A 為 RisC^NH-，X 為-CH2-，且 Y 為 4咪咬者， 則該方法包含將具下式化合物：
    與氨反應，其中R1、R、r5、Rm系如申請專利範圍 第1項中所定義；或 c) A 為 Rhc^NH-，X 為-CH2-或-〇CH2…且 γ 為 4 咪唑者，則該方法包含將具下式化合物： S02N(CH3)2 ^TBDMS R4
    R5 χ—<ΝΊί 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱）
    申請專利範 於鈍性落劑下將烷砜基函化物與鹼反應，接 應移除保護基，其+R1、R4、R5、R1^^= 範圍第1射敎K g中請專利 d)、A 為 Rls〇2NH-，χ i〇CH2，且 γ 為扣味 則該方法包含將具下式化合物：
    與稀無機酸例如氫氯酸，於惰性有機溶劑如腈中反應，並 中R、R4、R5、R6及R7係如中請專利範圍第i项中所定 義；或 e) A為RisC^NH-，X為-NH-，且γ為2-咪唑啉者， 則該方法包含將具下式化合物： ’
    與2-氯咪唑啉反應，其中Ri、r4、r5、R6及R7係如主 專利範圍第1項中所定義；或 叫 f) R2及R7可共同形成伸烷基或5_或6-員環中具2 s 3 個碳原子之伸婦基，該方法包含將具下式化合物： 土 -9 - 本紙張尺度朗t國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董) 517049 8 8 8 8 A BCD 申請專利範圍 S〇2fV VΟ- R4 ^\^CH2CNl L II V%5 反應以將氰基轉變成為醯亞胺酯官能性，將其與1，2-二胺 基乙烷進行縮合而形成2-咪唑啉基，其中R1、R4、R5、及 R6係如申請專利範圍第1項中所定義，且R50為（CH2)K其 中 k 為 2 或 3，CH=CH，CH = CHCH2，或 CH2CH=CH ; 或 g) X為-NH-，且Y為2-咪唑啉者，則該方法包含將具 下式化合物：
    與2-鹵基咪唑啉反應而直接製造所希望化合物，其中R1、 R4、R5、及R6係如申請專利範圍第1項中所定義；或 h) X為-OCH2-，且Y為2-咪唑啉者，則該方法包含將 具下式化合物：
    以乙醇及氣態氫氯酸於二氯甲烷下反應形成一醯亞胺酯 其係接著與1，2 -二胺基乙烷縮合而形成2 -咪唑啉基 -10
    本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 六、申請專利範圍 ^中R、R、r5、&r6係如中請專利範圍第1呀中所定 則該方法 i) X為-NH- ’且Y為2^号唑琳或噻唑琳者， 包含將具下式化合物：
    〇 II NHCNH(CH2)2CH2CI Ϊ R5 ，或將上述化合物之水溶 、R6及R7係如申請專利範 與氟化鉀及氧化鋁於乙腈中反應 液進行加熱，其中R1、R4、r5 圍第1項中所定義；或 j) A 為 ris〇2nh-，X 為或-0CIi2…且 γ 為 2 咪唑啉者，則該方法包含將具下式化合物： H R4
    與伸乙二胺及三曱基鋁反應，其中R1、R4、R5、r6&r7 係如申請專利範圍第1項中所定義。 1 5 · —種化合物， R7 H R4
    NH Y OC2H5 R5 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 517049 A8 B8
    8 8 8 8 A BCD
    517049 六、申請專利範圍 19. 一種化合物，
    其中R1、R4、R5、R6及R7係如申請專利範圍第1項中所 定義。 20. —種化合物，
    其中R1、R4、R5及R6係如申請專利範圍第1項中所定 義。 2 1 · —種化合物， nh2 Rs 其中R1、R4、R5及R6係如申請專利範圍第1項中所定 義。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）
    517049
    22. —種化合物 S〇2R1 r4 I
    及R6係如申請專利範圍第i項中所定 其中 Ri、R4、R5 2 3· —種化合物，
    〇 II NHCNH(CH2)2ch2C! R5 其中R、R、R5、R6及R7係如申請專利範圍第】項 定義。 、 24· —種化合物， H R4
    其中X為- CH2 -或_0CH2-，且Ri、r4、r5、尺6及汉7係淺 申請專利範圍_ 1項中所定義。 ^ σ -14 - ^1/049 A8 B8 η——g8s 穴、申請專利ϋ ' -- mg •根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係做為醫藥上 具活性物質。 26·根據申請專利g圍第丨或2項之化合物，其係用於製備預 防及/或治療可藉由以阿伐1a/il腎上腺素受體促動劑治療， 而獲減緩之疾病狀態的醫藥品。 •一種用於治療及/或預防可藉由以阿伐ia/il腎上腺素受體促 動劑治療而獲減緩之疾病狀態之醫藥組合物，其包含治療 上有效量之根據申請專利範圍第1至第13項中任一項之化 合物’與一種治療上惰性之載體組合。 28’根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其用於製造醫藥 〇 TO ° 29·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其用於製造供預 防及/或治療尿失禁、鼻部充血、異常勃起、憂鬱、焦廣、/、 癡呆、衰老、愛耳玆海默氏病、注意力與辨識力缺乏、及/ 或飲食失調症之醫藥品。 3〇·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其可藉由根據申 清專利範圍第14項之方法獲得。 -15-
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