JPH1171353A - フェニル−及びアミノフェニル−アルキルスルホンアミド及び尿素誘導体 - Google Patents

フェニル−及びアミノフェニル−アルキルスルホンアミド及び尿素誘導体

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JPH1171353A
JPH1171353A JP10172403A JP17240398A JPH1171353A JP H1171353 A JPH1171353 A JP H1171353A JP 10172403 A JP10172403 A JP 10172403A JP 17240398 A JP17240398 A JP 17240398A JP H1171353 A JPH1171353 A JP H1171353A
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カウンド・オヤング
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 α1 A / 1 L−アドレナリン受容体作用薬で軽減
される疾患状態の予防及び／又は治療のための新規な薬
剤を提供すること。 【解決手段】 下記式： 【化２５７】 （式中、ＡはＲ1 q（Ｒ3Ｒ6 0Ｎ）m（Ｚ）（ＮＲ2）n；ｍ
及びｑは０又は１；Ｚは、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ2；ｎは１；
Ｘは−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＨ2−；Ｙは２−イミ
ダゾリン、２−オキサゾリン、２−チアゾリン、又は４
−イミダゾール；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ6 0は、Ｈ、低級
アルキル、又はフェニルなど；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ
7は、水素、低級アルキル、−ＣＦ3、低級アルコキシ、
ハロゲン、フェニル、低級アルケニル、ヒドロキシル、
低級アルキルスルホンアミドなどである）で表される化
合物、又は製薬学的に許容しうるその塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、種々な２−イミダゾリン、２−
オキサゾリン、２−チアゾリン、並びに、メチルフェニ
ル、メトキシフェニル、及びアミノフェニルの４−イミ
ダゾール誘導体類、並びにアルキルスルホンアミド類及
び尿素類、並びに尿失禁、鼻部うっ血、持続勃起、うつ
病、不安、痴呆、老化、知覚及び認識のアルツハイマー
的欠陥、並びに肥満、過食及び無食欲のような食事障害
の、治療及び予防でのそれらの使用に関する。
【０００２】尿失禁 下位尿路は、尿の膀胱及び尿道からなる。正常な下位尿
路機能は、膀胱充満の間、膀胱弛緩（排尿筋）の調整及
び尿道平滑筋の緊張の増大を必要とする。尿の排除（排
尿）は、これと反対に、排尿筋の収縮の調整及び尿路平
滑筋の弛緩を必要とする。この調整は、中枢及び末梢神
経中心の両方での、輸入（感覚）及び輸出（副交感神
経、交感神経及び体性の）神経活性の統合により達成さ
れる。
【０００３】失禁は、尿の自発的でない排出により特徴
付けられる状態であり、それは客観的に証明できる。そ
れは、社会及び衛生の両方の問題である。簡単に言え
ば、失禁は、膀胱及び／又は尿道が適切に働かないこと
からか、又はそれらの機能の統一が欠けたときに起こ
る。少なくとも１千万のアメリカ人が失禁に悩まされて
いるとされている。失禁は、男性にも起こるが、閉経後
の女性で最も発生率が大きく、女性では２倍高い。
【０００４】尿失禁は、４種の基本タイプに分類するこ
とができる。
【０００５】緊迫失禁（排尿筋不安定）は、排泄の強い
衝動に伴う尿の不本意な排出である。このタイプの失禁
は、排尿筋の過活動又は過敏の結果である。排尿筋過活
動の患者は、膀胱充満の間に不適切な排尿筋収縮及び内
嚢圧の増大を経験する。排尿筋過敏（排尿筋の過剰反
射）からの排尿筋不安定は、しばしば神経学的障害を伴
う。
【０００６】真正の緊張失禁（不適当な放出）は、腹内
の圧力増大が、尿道閉鎖機構により提供される抵抗を超
える嚢内圧力の上昇を引き起こすときに起こる尿の不本
意な排出である。緊張失禁症状は、笑い、咳、くしゃ
み、運動のような通常の活動、又は重篤な緊張失禁の患
者においては、起立又は歩行から起こることができる。
生理的に、緊張失禁は、いばしば膀胱頚部の下垂及び膀
胱出口のじょうご型化で特徴付けられる。このタイプの
失禁は、妊娠及び膣出産が膀胱尿道の角度の損失及び外
部活躍筋の損傷を起こすことができるので、多産の婦人
で最も一般的である。閉経に伴うホルモンの変化は、こ
の状態を一層悪化させる。
【０００７】充満失禁は、膀胱が一杯になったときに適
切な信号（感覚）を伝えるためには、弱い尿道筋又は尿
道筋の衰退からもたされる尿の不本意な放出である。充
満失禁の症状は、頻繁な又は連続的な尿のしたたり及び
不完全又は失敗の放出で特徴づけられる。
【０００８】機能的失禁は、上述の失禁のタイプは異な
り、膀胱又は尿道での基本的な生理学的機能障害により
定義されない。このタイプの失禁は、低下した動き、薬
物治療（例えば、利尿薬、ムスカリン剤、又はα1−ア
ドレナリン受容体薬）のような要因、又はうつ病のよう
な精神医学的問題からの不本意な尿の放出である。
【０００９】失禁の治療は、そのタイプと重篤度によ
る。失禁の４つのタイプにおいて、薬物療法は、緊迫失
禁の治療に最も効果的である。抗コリン作用薬、平滑筋
弛緩薬、カルシウムチャネル拮抗薬、及びβ−アドレナ
リン受容体作用薬のような種々の薬物が、膀胱の収縮を
減少させるために用いられる。何人かの患者は、エスト
ロゲン（閉経後の女性）及びα1−アドレナリン受容体
作用薬から利益を受けるように見える。これらの薬剤
は、閉鎖圧を増大させ、尿の排出を阻止するように働く
のが最もありそうである。
【００１０】軽症から中位の緊張失禁は、薬理学的並び
に理学療法（Kegel体操）及び機能的電気刺激（この両
方は尿道周囲の筋肉組織を強化することを意図してい
る）のような古典的方法により治療することができる。
外科は、重篤な緊張失禁の患者に指示される。外科的技
法は、膀胱、尿道及び周辺構造の列線を改良することを
意図している。
【００１１】限定された数の製薬学的薬剤のみが、緊張
失禁の治療に用いられている。閉経後の女性において、
エストロゲン置き換え療法は、尿道の長さと粘膜の厚さ
を増大させ、それにより尿道閉鎖圧を増大させることに
より失禁を改良すると考えられている。エストロゲン
は、尿道中でα1−アドレナリン受容体の圧出の増大に
寄与することができる（Wein, Urologic Clinics of No
rth America (1995) 22:557-577）。エストロゲン療法
の効果は、普遍的には受け入れられていない。
【００１２】フェニルプロパノールアミン及びプソイド
エフェリンは、軽〜中の緊張失禁に対する最初の治療方
法である考えられている（Wein, 上記；Lundberg (edit
or),JAMA (1989) 261 (18): 2685-2690）。これらの薬
剤は、α1−アドレナリン受容体の直接の活性化及び神
経末端への取り込みに続いて交感神経ニュウロンからの
内生ノルエピネフリンの置き換えにより間接的に働くと
考えられている（Andersson and Sjogren, Progress in
Neurobiology (1982) 19: 71-89）。近位の尿道及び膀
胱頚部の平滑筋細胞に位置しているα1−アドレナリン
受容体の活性化は、収縮及び尿道閉鎖圧を増大させる
（Sourander, Gerontology (1990) 36: 19-26; Wein,
上記）。
【００１３】フェニルプロパノールアミン及びプソイド
エフリンの有用性は、α1−アドレナリン受容体の下位
タイプの内での選択性の欠如及びこれらの薬剤の間接作
用（すなわち、中枢神経システム及び末梢での、α
1−、α2−及びβ−アドレナリン受容体の活性化）によ
り限定されている。結果として、これらの薬剤のどのよ
うな所望の治療効果も、血圧の増大のような望ましくな
い副作用を伴うかも知れない。血圧の増大は、用量依存
性であり、したがって、これらの薬剤の治療的有効循環
濃度を達成する能力を制限する（Andersson and Sjogre
n,上記）。更に、何人かの患者において、これらの薬剤
は、それらの中枢神経系の刺激作用の結果として、不
眠、不安及びめまい感を起す（Andersson and Sjogren,
上記； Wein,上記）。
【００１４】ミドドリンは、緊張失禁の治療のために評
価されている交感神経（様）作用薬である。このα1−
アドレナリン受容体作用薬は、生体内で活性なフェニル
エチルアミン、ＳＴ−１０５９に変換されるプロドラッ
グである。ミドドリンの臨床効果は、結論的には示され
ていない（Andersson and Sjogren, 上記）。上記化合
物と同様に、その有益な効果は、達成できる用量を最大
に限定しうる他のアドレナリン受容体との交差−反応性
により限定されるかも知れない。種々の生理学的方法で
のα1−アドレナリン受容体下位タイプ及びそれらの包
含物のよりよい理解は、緊張及び多分緊迫失禁の両方の
治療のためのより有効な薬剤の開発を促進するかも知れ
ない。
【００１５】α1−アドレナリン受容体類は、末梢及び
中枢神経システム並びに身体全体を通じての組織に存在
している特定の神経受容タンパク質類である。この受容
体類は、多くの生理的機能を制御する重要なスイッチ類
であり、したがって、薬剤開発のための重要な目標を表
している。それらの受容体と相互作用をする薬剤は、２
種の重要なクラスを含み：アドレナリン受容体を活性化
するためのその能力で内生のリガンドをまねる作用薬；
及び内生のリガンドの働きを阻止するように働く拮抗薬
である。
【００１６】過去１５年の間に、α−アドレナリン受容
体類及びアドレナリン受容体類を目標とする薬剤のより
正確な理解が、出て来ている。１９７７年までには、た
だ１個のアドレナリン受容体が存在すると知られてい
た。１９７７〜１９８６の間に、少なくとも２個のアド
レナリン受容体、α1−及びα2−が、中枢及び末梢神経
システムに存在していることが、科学会に受け入れられ
た。新規な技術は、中枢及び末梢神経システム全体に分
布されている異なるアドレナリン受容体類を同定させて
いる。
【００１７】現在まで、３種のヒトα1−アドレナリン
受容体が、クローン化され（α1 A、α1 B、及びα1 D）、
発現され、薬理学的に特徴づけられている（Hieble, et
al., Pharmacol. Revs. (1995) 47: 267-270）。α1 C
−アドレナリン受容体が存在しないのは、α1−アドレ
ナリン受容体の下位のクラス分けの研究の歴史の結果で
ある。１９９０年に、このクローンのためのｍＲＮＡ
が、薬理学的に定義されたα1 A−アドレナリン受容体を
発現させると知られている動物組織中に発見されなかっ
たので、α1−アドレナリン受容体がクローン化され、
α1 C−アドレナリン受容体と名づけられた（Schwinn, e
t al., J. Biol. Chem. (1990) 265/8183-8189）。この
α1 C−アドレナリン受容体は、α1 C−アドレナリン受容
体の名前が中断した結果、後にα1 A−アドレナリン受容
体と同一視された（Ford,et al., Trends Pharmacol. S
ci. (1994) 15: 167-170）。
【００１８】４番目の下位タイプ、α1 L−アドレナリン
受容体は、薬理学的に記載されているが、明確な遺伝子
生成物は見つけられていない（Flavahen and Vahnoutt
e, Trends Phamacol. Sci. (1986) 7: 347-349; Murama
tsu,et al.,; Br. J. Pharmacol. (1990) 99: 197-20
1）。下位尿道組織中のα1 A−アドレナリン受容体ｍＲ
ＮＡの優勢にもかかわらず、それは、下位尿道平滑筋の
収縮を仲介するα1−アドレナリン受容体に最も関連し
ている、薬理学的に定義されたα1 L−アドレナリン受容
体の拮抗剤、「指紋」である（Ford, et al., Mol. Pha
rmacol. (1196) 49:209-215）。最近、この明らかな矛
盾に対する考えが、クローン化α1 A−アドレナリン受容
体で遺伝子注入された細胞での機能応答の研究から、提
唱されている。
【００１９】下位−生理学的温度での低張の緩衝液で伝
統的に実施される放射性リガンド結合試験と対照して、
遺伝子注入された細胞での機能試験は、生理学的温度で
生理学的緩衝液中で実施される。これらの条件を用い
て、鍵−拮抗剤の薬理学は、α1 L−アドレナリン受容体
のそれに非常に類似している（Ford, et al., Br. J. P
harmacol. (1997) 121: 1127-1135）。したがって、ク
ローン化α1 A−アドレナリン受容体は、用いられた実験
条件に依存して、二つの明確な薬理学（α1 A−及びα1 L
−）を発現することができるように見える。類似の方法
での実験条件を変更することが、クローン化α1 B−又は
α1 D−アドレナリン受容体の薬理学を変更しないので、
この現象はα1 A−アドレナリン受容体の下位の組のため
に特定的であることに注意すべきである（Ford, et a
l., 1997, 上記）。この観察が確証され、α1−アドレ
ナリン受容体の命名法が解決するまで、α1 A−又はα1 L
−状態のための選択が示されることができる限り、α1 A
/ 1 L選択則としてクローン化α1 A−アドレナリン受容体
のためのリガンド選択性を参照することは賢明であると
思われる。
【００２０】種々な生理学的応答でのα1−アドレナリ
ン受容体の下位の組のそれぞれの正確な役割は、理解す
べき始まりであるのみでなく、個々の下位の組は、作用
薬及び拮抗薬に対する明確な生理学的応答を仲介するこ
とは明らかである。例えば、ヒト前立腺の、ノルエピネ
フリン−誘導収縮がクローン化α1 A−アドレナリン受容
体により仲介されることが知られている（Forray, et a
l., Mol. Pharmacol.(1994) 45: 703-708; Ford, et a
l., Mol. Pharmacol. (1996) 49: 209-215）。
【００２１】膀胱の貯蔵機能での交感神経アドレナレン
神経系の役割は、よく知られている（Wein, 上記；Lati
fpour, et al., J. Pharmacol Exp.Ther. (1990) 253:
661-667）。同様に、単離された尿道及び膀胱組織での
アドレナリン機能の研究は、失禁の治療に適用しうると
理解される（Latifpour, et al., 上記；Tsujimoto,et
al., J. pharmacol. Exp. Ther. (1986) 236: 384-38
9）。種々のグループが、放射性リガンドの結合及び機
能研究により、ヒト、ウサギ及びラットので尿道でのα
1−アドレナリン受容体の下位の組（類）を同定するこ
とを計画している（Yoshida, et al., J. Pharmacol. E
xp. Ther. (1991) 257: 1100-1108; Testa, et al., 上
記；Chess-Williams, et al., J. Auton. Pharmacol.
(1994) 14:375-381）。これらの努力は、これまで、特
定のα1−アドレナリン受容体の下位の組が、尿道での
アドレナリン作用薬の効果に影響する結論的な証拠の提
供に失敗している。いくつかのα1 A−アドレナリン受容
体（公式にはα1 C）作用薬は、尿失禁の治療に有用であ
るかも知れないことが知られている（Craig, et al., W
O 96/38143）。
【００２２】鼻部うっ血 肺への空気の流れへの抵抗のほぼ半分は、鼻及び鼻腔に
よるものである（Proctor, Am. Rev. Resp. Dis. (197
7) 115: 97-129）。鼻腔は、高度に血管化されている連
続した粘液膜により仕切られている。鼻粘膜血管床は、
毛細管前の抵抗管、循環及び縦の平滑筋束（毛細管後の
細静脈に排出する）の両方からなる静脈の洞様毛細血
管、及び血液を側管の毛細管−洞様毛細血管ネットワー
クから構成されている（Proctor, et al., Pharmac. Th
er. B (1976) 2: 493-509; Scadding, Clin. Exp. Alle
rgy (1995) 25: 391-394）。この解剖学的配置は、鼻の
粘膜を、特に中位及び下位の鼻甲介並びに隔壁、拡張性
組織を配置するそれにする（Proctor, et al., 1976,
上記）。静脈拡張性組織のうっ血は、空気道抵抗を変更
し、空気調節機としての鼻の機能に重要である。
【００２３】鼻の粘膜中の血管の抵抗及び容量の両方
は、自立神経腺維で十分に刺激される。α−アドレナリ
ン受容体が鼻粘膜の収縮を仲介することは、数十年の間
知られていた（Proctor,et al., 1976, 上記）。実際、
これは、交感神経（様）医薬での鼻部うっ血の治療の基
礎を形成している。明確なα−アドレナリン受容体の同
定（Langer, Biochem. Pharmacol. (1974) 23: 1793-18
00）に続いて、後接合のα1−及びα2−アドレナリン受
容体の存在が、鼻粘膜中に見出されている（Ichimura,
et al., Arch Otorhinolaryngol (1988) 245: 127-131;
Andersson, et al.,Ann. Otol. Rhinol. Otolaryngol.
(1984) 93: 179-182）。前接合の抑制α2−アドレナリ
ン受容体の存在もまた、見出されている（Ichimura, et
al., ArchOtolaryngol (1984) 10: 647-651）。α1−
及びα2−アドレナリン受容体の両方は、鼻の粘膜の血
管容量の血管収縮を仲介すると考えられており、一方α
2−アドレナリン受容体のみが、血管抵抗の血管収縮を
仲介すると考えられている（Andersson, et al., 上
記；Scadding, 上記）。血管容量の収縮は、静脈洞様毛
細血管の緊張を増大させることにより鼻部うっ血を直接
に減少させ、一方血管抵抗の収縮は、動脈抵抗を増大さ
せ、その結果静脈洞様毛細血管の充満を減少させること
により鼻部うっ血を間接的に減少させると考えられてい
る（Lung, et al., J. Physiol. (1984) 349: 535-55
1）。
【００２４】鼻部うっ血の治療に用いられる鼻内の交感
神経（様）医薬は、２種の基本的化学構造の組、すなわ
ちいくつかのβ−フェニルエチルアミン類及びイミダゾ
リン類である（Empey,et al.,Drugs(1981)21:438-44
3）。非−選択的α1−アドレナリン受容体作用薬、フェ
ニルエフェドリン（Minneman, et al., Mol. Pharmaco
l. (1994) 46: 929-936）、及び混合α1−／α2−アド
レナリン受容体作用薬、オキシメタゾリン（Minneman,
et al., 上記）は、それぞれ、それらの化学の組の代表
として現在用いられている。
【００２５】鼻内の交感神経（様）医薬に最も関連して
いるのは、薬物性の鼻炎、頻回及び長期使用（７日を超
え１０日まで）に伴う「はね返り」うっ血症候群であ
る。薬物性の鼻炎は、経口うっ血除去剤の問題ではな
く、全身的副作用の大きな危険がある(Empey, et al.,
上記)。この症候群の有病率にもかかわらず、正確な原
因は説明されていない。「はね返り」のための可能性の
ある説明は、以下のことを含む。多分α2−アドレナリ
ン受容体により仲介される、長期又は優先的な血管抵抗
の収縮は、鼻粘膜の酸素及び栄養分を奪うことができ、
その結果血管収縮に反対して行動する血管作用性の媒介
物の放出に導く反応性充血をもたらす（Berridge, et a
l., Br. J. Pharmacol (1986) 88: 345-354; Scadding,
上記）。高度に有効なアドレナリン剤の高濃度に長期
に晒すことは、アドレナリン受容体の調節を低下させ、
脱感受性にさせるかも知れない。すなわち、アドレナリ
ン受容体の数又は感受性の減少が、外因性及び内因性交
感神経（様）作用に対する反応性を減少させることがで
きた（Scadding, 上記）。活性成分又は処方物中の成分
にもたらされる化学的刺激は、鼻炎薬剤を引き出すこと
ができた（Scadding, 上記）。
【００２６】特定のアドレナリン受容体の下位の組のた
めに現在用いられている交感神経（様）作用薬の選択性
の欠如は、鼻炎をもたらさない効果的な鼻内の脱うっ血
剤を開発できる可能性をもたらす。例えば、イミダゾリ
ン作用薬の数種（例えば、オキシメタゾリン）は、α1
−及びα2−アドレンナリン受容体の両方で、作用薬活
性を有している（Minneman, et al., 上記）。したがっ
て、α1−アドレナリン受容体のための作用選択性は、
薬物鼻炎の病因に含まれているかも知れない鼻内粘膜血
管抵抗の血管収縮をもたらさない（Scadding, 上記）。
同様に、フェニルエフェドリンは、最近１０年間にα1 A
−、α1 B−、α1 C−及びα1 D−アドレナリン下位の組に
分割されたα1−アドレナリン受容体の下位の組の間を
区別しない（Ford, et al., Trends Pharmacol. Sci.
(1994) 15: 167-170）。したがって、単一のα1−アド
レナリン受容体の下位の組は、選択的に鼻の粘膜の静脈
洞様毛細血管の緊張を仲介することができ、それにより
他のα1−アドレナリン受容体により仲介されることが
できる逆の効果をさけることができる。
【００２７】別の先行開示 Esser, et al., DE 19514579A1（公開：1996.11.24）
は、尿失禁の治療のための、α1 L−作用薬である、いく
つかのフェニルイミノ−イミダゾリジン化合物類を開示
している。Craig, et al., WO96/38143（公開：1996.1
2.5）は、尿失禁の治療のための、α1 C−選択的受容体
作用薬の使用を議論している。Purcell, U.S.P4,492,70
9（発行：1996.1.8）は、胃過分泌及び過酸性の治療に
有用な２−〔４（３）−アミノ−３（４）−ヒドロキシ
フェニルイミノ〕−イミダゾール類を開示している。同
様な開示は、相当するEP0086126B1(公開：1985.1.24)に
見られる。Coquelet, et al., U.S.P4,665,085（発行：
1987.5.12）は、いくつかのアミジン類の製法及び治療
適用を議論している。同様の開示は、EP0132190B1（公
開：1988.1.13）に見られる。殺虫性のアニリノメチル
イミダゾリン類が、Copp, et al., U.S.P4,414,232（発
行：1983.11.8）に見られる。殺虫剤として活性な、い
くつかのイミダゾリン類は、Copp, et al., Offenlegun
gsschrift2756638（公開：1987.6.22）及び相当するBre
vet D'Invention No.862,022（公開：1978.6.19）に議
論されている。フェノキシ酢酸のスルホンアミド化合物
及びクレゾキシ酢酸から誘導された、フェノキシ酢酸の
スルホンアミド類及びイミダゾリン誘導体、並びにそれ
らの低血圧活性が、Gh. Botez, et al., in Chemical A
bstract 6834 (1964)に記載されている。Broersma, et
al., U.S.P4,343,808（発行：1982.8.10）は、いくつか
の、フェノキシ−、フェニルチオ−又はアニリノ−イミ
ダゾリン化合物を用いる、鎌状の赤血球の鎌状化の阻止
を開示している。Reiter, et al., U.K. GB2160198A
（公開：1985.12.18）は、いくつかのイミダゾリン類を
議論している。Jones, et al., WO96/17612A1（公開：1
996.6.13）は、新規又は既知のフェニル−グアニジン又
はアミジン誘導体を用いる、大脳若しくは心臓虚血又は
痙攣、及び鎌状細胞貧血の治療を開示している。Blacl,
et al., U.S.P4,238,497（発行：1980.12.9）は、イミ
ダゾリン誘導体、その塩及び殺虫剤としてのそれらの用
途を開示している。尿失禁の治療のためのα1 A−選択的
アドレナリン受容体作用薬の用途が、Craig, et al.,
U.S.P5,610,174（発行：1997.3.11）に議論されてい
る。Prasit, et al., EP 0535923A1（公開：1993.4.7）
は、ロイコトリエンの生合成の抑制剤としての（アザ芳
香族アルコキシ）インドール類が、Frenette, WO 93/16
069（公開：1993.8.19）に議論されている。Aslanian,
et al., U.S.P5,578,616（発行：1996.11.26）は、炎症
疾患に対する薬理学的特性、特にＣＮＳ活性類及び活性
を有するいくつかのフェニルアルキルイミダゾール類を
開示している。Morino, et al., U.S.P5,360,822(発
行：1994.11.1)は、尿失禁の治療薬として有用ないくつ
かのスルホンアミド誘導体類を開示している。Wismayr,
et al., U.S.P3,340,298（発行：1967.9.5）は、低血
圧状態の治療に有用ないくつかのフェニルアルカノール
アミン誘導体を開示している。Winn, et al., U.S.P4,6
65,095（発行：1987.5.12）は、鼻部うっ血の治療に有
用ないくつかのイミダゾリン類を開示している。Robert
son, et al., U.S.P4,956,388（発行：1990.9.11）は、
セロトニン及びノルエピネフリンの取り込みを阻止する
ことができるいくつかの３−アリルオキシ−置換プロパ
ンアミンを開示している。Gluchowski, et al., U.S.P
5,403,847（発行：1995.4.4）及び5,578,611（発行：19
96.11.26）は、良性の前立腺肥大の治療に有用ないくつ
かのα1 C−特定化合物を開示している。Cupps, et al.,
U.S.P5,541,210（発行：1996.7.30）は、呼吸、目及び
／又は胃腸疾患の治療のためのα2−アドレナリン受容
体作用薬として有用ないくつかのベンズイミダゾール化
合物類を開示している。Bard, et al., U.S.P5,556,753
（発行：1996.9.17）は、いくつかのヒトα1−アドレナ
レン受容体及びその用途を開示している。WO 94/08040
（公開：1994.4.14）も参照されたい。Meyer, et al.,
U.S.P5,597,823（発行：1997.1.28）は、良性の前立腺
肥大の治療に有用ないくつかの三環性の、置換ヘキサヒ
ドロベンズ（Ｅ）イソインドンα−アドレナリン拮抗剤
を開示している。Jeon, et al., WO 97/31636（公開：1
997.9.4）は、クローン化ヒトα2−受容体のために選択
された、いくつかのインドール及びベンゾチアゾール誘
導体類を記載している。Wong, et al., WO 97/42956
（公開：1997.11.20）は、ヒトα1−受容体のための選
択的拮抗薬である、いくつかのジヒドロピリミジン化合
物を開示している。Leon, et al., WO 96/04270（公
開：1996.2.15）は、クローン化ヒトα2−受容体のため
に選択され、かつ鎮痛性、鎮静性又は麻酔性薬剤として
有用な、いくつかのベンズイミダゾール誘導体類を開示
している。
【００２８】本発明は、式１:
【００２９】
【化３２】
【００３０】（式中、Ａは、Ｒ1 q（Ｒ3Ｒ6 0Ｎ）m（Ｚ）
（ＮＲ2）nであり；ｍ及びｑは、それぞれ０又は１であ
るが、但しｑが１である場合には、ｍは０であり、そし
てｑが０である場合には、ｍは１であり；Ｚは、Ｃ＝Ｏ
又はＳＯ2であり；ｎは、１であるが、但しＺがＣ＝Ｏ
である場合には、ｍは１であり；Ｘは、−ＮＨ−、−Ｃ
Ｈ2−、−ＯＣＨ2−であり；Ｙは、２−イミダゾリン、
２−オキサゾリン、２−チアゾリン、又は４−イミダゾ
ールであり；Ｒ1は、Ｈ、低級アルキル、又はフェニル
であるが、但しＲ1がＨである場合には、ｍは１であ
り；Ｒ2、Ｒ3及びＲ6 0は、それぞれ独立して、Ｈ、低級
アルキル、又はフェニルであり；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7
は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、−Ｃ
Ｆ3、低級アルコキシ、ハロゲン、フェニル、低級アル
ケニル、ヒドロキシ、低級アルキルスルホンアミド、又
は低級シクロアルキル（ここで、Ｒ2及びＲ7は、場合に
より、一緒になって、非置換若しくは場合により置換さ
れた５−又は６−員環に２〜３個の炭素原子のアルキレ
ン又はアルケニレンを形成することができ、ここで環上
の置換基は、ハロ、低級アルキル、又は−ＣＮであるが
り但しＲ7がヒドロキシ又は低級アルキルスルホンアミ
ドである場合には、このとき、Ｘは、Ｙが２−イミダゾ
リンである場合に−ＮＨ−ではない）である）で表され
る新規な化合物に関する。この化合物は、上記の製薬学
的に許容しうるその塩を含む。上記の式において、Ａ
は、例えば（Ｒ1ＳＯ2ＮＲ2−）、（Ｒ3Ｒ6 0ＮＳＯ2Ｎ
Ｒ2−）、又は（Ｒ3Ｒ6 0ＮＣＯＮＲ2−）であることが
できる。
【００３１】本発明の好適な化合物は、式２：
【００３２】
【化３３】
【００３３】（式中、Ｘaは、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、又
は−ＯＣＨ2−であり；Ｙaは、２−イミダゾリン、２−
オキサゾリン、２−チアゾリン、又は４−イミダゾー
ル、特に２−イミダゾリン又は４−イミダゾールであ
り；Ｒ8は、低級アルキル、フェニル、又は−ＮＲ1 4Ｒ1
5であり；Ｒ9、Ｒ1 4、及びＲ1 5は、それぞれ独立して、
Ｈ又は低級アルキルであり；Ｒ1 0、Ｒ1 1、Ｒ1 2、及びＲ
1 3は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、−ＣＦ
3、低級アルコキシ、ハロゲン、フェニル、低級アルケ
ニル、ヒドロキシ、低級アルキルスルホンアミド、又は
低級シクロアルキル（ここで、Ｒ9及びＲ1 3は、場合に
より、一緒になって、５−又は６−員環に２〜３個の炭
素原子のアルキレン又はアルケニレンを形成することが
できるが、但しＲ1 3がヒドロキシ又は低級アルキルスル
ホンアミドである場合にはこのとき、Ｘaは、Ｙaが２−
イミダゾリンである場合に−ＮＨ−ではない）である）
で表される化合物を含む。この化合物は、上記の製薬学
的に許容しうるその塩を含む。
【００３４】本発明の好適な化合物は、式３：
【００３５】
【化３４】
【００３６】（式中、Ｙbは、２−イミダゾリンであ
り；Ｒ1 6は、低級アルキルであり；Ｒ1 7は、Ｈ又は低級
アルキルであり；Ｒ1 8、Ｒ1 9、Ｒ2 0及びＲ2 1は、それぞ
れ独立して、水素、低級アルキル、−ＣＦ3、低級アル
コキシ、又はハロゲンである）で表される化合物を含
む。この化合物は、上記の製薬学的に許容しうるその塩
を含む。
【００３７】本発明の好適な化合物は、式４
【００３８】
【化３５】
【００３９】（式中、Ｙcは、２−イミダゾリン又は４
−イミダゾールであり；Ｒ2 2は、低級アルキルであり；
Ｒ2 3は、水素又は低級アルキルであり；Ｒ2 4、Ｒ2 5、Ｒ
2 6及びＲ2 7は、それぞれ独立して、水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン、フェニル、低級アルケ
ニル、ヒドロキシル、又は低級アルキルスルホンアミド
である）で表される化合物を含む。この化合物は、上記
の製薬学的に許容しうるその塩を含む。
【００４０】本発明の好適な化合物は、式５：
【００４１】
【化３６】
【００４２】（式中、Ｙdは、２−イミダゾリン又は４
−イミダゾールであり；Ｒ2 8は、低級アルキル又はフェ
ニルであり；Ｒ2 9は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ3 0、Ｒ3 1、Ｒ3 2及びＲ3 3は、それぞれ独立して、水
素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、又は低級
シクロアルキルである）で表される化合物を含む。Ｙd
が、２−イミダゾリンであり、そしてＲ3 0又はＲ3 3がＨ
以外であるとき、本発明は、Ｒ3 0又はＲ3 3がＨ以外であ
る化合物の下位の組を含む。この化合物は、上記の製薬
学的に許容しうるその塩を含む。
【００４３】本発明の好適な化合物は、式６：
【００４４】
【化３７】
【００４５】（式中、Ｙbは、２−イミダゾリンであ
り；Ｒ1 6は、低級アルキルであり；Ｒ3 4、Ｒ3 5、及びＲ
3 6は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、又は低
級アルキルである）で表される化合物を含む。この化合
物は、上記の製薬学的に許容しうるその塩を含む。
【００４６】本発明の好適な化合物は、式７：
【００４７】
【化３８】
【００４８】（式中、Ｙcは、２−イミダゾリン又は４
−イミダゾールであり；Ｒ2 2は、低級アルキルであり；
Ｒ3 4、Ｒ3 5、及びＲ3 6は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｆ、又は低級アルキルである）で表される化
合物である。この化合物は、上記の製薬学的に許容しう
るその塩を含む。
【００４９】本発明の好適な化合物は、式８：
【００５０】
【化３９】
【００５１】（式中、Ｙdは、２−イミダゾリン又は４
−イミダゾールであり；Ｒ2 8は、低級アルキルであり；
Ｒ3 4、Ｒ3 5、及びＲ3 6は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｆ、又は低級アルキルである）で表される化
合物である。この化合物は、上記の製薬学的に許容しう
るその塩を含む。
【００５２】本発明の好適な化合物は、式７６：
【００５３】
【化４０】
【００５４】（式中、Ｘgは、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、又
は−ＯＣＨ2−であり；Ｙgは、２−イミダゾリン、２−
オキサゾリン、２−チアゾリン、又は４−イミダゾール
であり；Ｒ5 5は、低級アルキル又はフェニルであり；Ｒ
5 6は、非置換又は場合により置換されている５−若しく
は６−員環（ここで、環上の場合による置換基は、ハ
ロ、低級アルキル、又は−ＣＮにより置換されている）
の一部を形成し、そしてＲ5 6は、−（ＣＨ2）k−（ここ
で、ｋは、１又は２である）、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ
＝ＣＨＣＨ2−、又は−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ5 7、Ｒ5 8、及びＲ5 9は、それぞれ独立して、水素、低
級アルキル、−ＣＦ3、低級アルコキシ、ハロゲン、フ
ェニル、低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルキルス
ルホンアミド、又は低級シクロアルキルである）で表さ
れる化合物である。この化合物は、上記の製薬学的に許
容しうるその塩を含む。本発明の好適な化合物は、式７
５：
【００５５】
【化４１】
【００５６】（式中、Ｘfは、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、又
は−ＯＣＨ2−であり；Ｙfは、２−オキサゾリン又は２
−チアゾリンであり；Ｒ4 8は、低級アルキルであり；Ｒ
4 9は、Ｈ又は低級アルキルであり；Ｒ5 0、Ｒ5 1、Ｒ5 2、
及びＲ5 3は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、
−ＣＦ3、低級アルコキシ、ハロゲン、フェニル、低級
アルケニル、ヒドロキシル、低級アルキルスルホンアミ
ド、又は低級シクロアルキル（ここで、Ｒ4 9及びＲ
5 3は、場合により、一緒になって、５−又は６−員環に
２〜３個の炭素原子のアルキレン又はアルケニレンを形
成することができる）である）で表される化合物であ
る。この化合物は、上記の製薬学的に許容しうるその塩
を含む。
【００５７】本発明の好適な化合物は、式７４：
【００５８】
【化４２】
【００５９】（式中、Ｘeは、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、又
は−ＯＣＨ2−であり；Ｒeは、２−イミダゾリン、２−
オキサゾリン、２−チアゾリン、又は４−イミダゾール
であり；Ｒ4 1、Ｒ4 2、及びＲ4 7は、それぞれ独立して、
水素、フェニル、又は低級アルキルであり；Ｒ4 4、
Ｒ4 5、Ｒ4 6、及びＲ4 7は、それぞれ独立して、水素、低
級アルキル、−ＣＦ3、低級アルコキシ、ハロゲン、フ
ェニル、低級アルケニル、ヒドロキシル、低級アルキル
スルホンアミド、又は低級シクロアルキル（ここで、Ｒ
4 2及びＲ4 7は、場合により、一緒になって、５−又は６
−員環に２〜３個の炭素原子のアルキレン又はアルケニ
レンを形成することができる）である）で表される化合
物である。この化合物は、上記の製薬学的に許容しうる
その塩を含む。
【００６０】本発明は、α1 A / 1 Lアドレナリン受容体作
用薬での治療により緩和される疾患状態を有する哺乳動
物、特にヒトに投与するに適切である配合物も含み、そ
の配合物は、上記式の化合物又は製薬学的に許容しうる
それらの塩の治療的に有効量を含む。
【００６１】本発明は、α1 A / 1 Lアドレナリン受容体作
用薬での治療により緩和される疾患状態を有する哺乳動
物、特にヒトを治療する方法をも含み、その方法は、上
記式の化合物又は製薬学的に許容しうるそれらの塩の治
療的に有効量を投与することを含む。
【００６２】本発明は、尿失禁を有する哺乳動物、特に
ヒトを治療する方法をも含み、その方法は、上記式の化
合物又は製薬学的に許容しうるそれらの塩の治療的に有
効量を投与することを含む。
【００６３】本発明は、鼻部うっ血を有する哺乳動物、
特にヒトを治療する方法をも含み、その方法は、上記式
の化合物又は製薬学的に許容しうるそれらの塩の治療的
に有効量を投与することを含む。
【００６４】本発明は、持続勃起、うつ病、不安、痴
呆、老化、知覚及び認識でのアルツハイマー的欠陥、又
は肥満、過食及び無食欲のような食事障害を有する哺乳
動物、特にヒトを治療する方法をも含み、その方法は、
上記式の化合物又は製薬学的に許容しうるそれらの塩の
治療的に有効量を投与することを含む。
【００６５】本発明は、上記式の化合物類を１種又は２
種以上の製薬学的に許容しうる非毒性の担体と組み合わ
せて含む、新規な中間体及び製薬学的配合物にも関す
る。
【００６６】本発明は、製薬学的に活性物質としての上
記式の化合物にも関する。
【００６７】本発明は、α1 A / 1 Lアドレナリン受容体作
用薬での治療により緩和される疾患状態の予防及び／又
は治療の医薬を製造するための、上記式の化合物をも含
む。
【００６８】本発明は、上記式の化合物の治療的有効量
を、治療的に不活性担体と組み合わせて含む製薬学的配
合物にも関する。
【００６９】本発明は、上記式の化合物の治療的有効量
を、治療的に不活性担体及び／又はα1 A / 1 Lアドレナリ
ン受容体作用薬での治療により緩和される疾患状態の予
防及び／又は治療に有用な更なる化合物と組み合わせて
含む製薬学的配合物にも関する。
【００７０】本発明は、医薬の製造における上記式の化
合物の使用をも含む。
【００７１】本発明は、尿失禁、鼻部うっ血、持続勃
起、うつ病、不安、痴呆、老化、知覚及び認識でのアル
ツハイマー的欠陥、又は肥満、過食及び無食欲のような
食事障害の予防及び／又は治療のための医薬の製造にお
ける、上記式の化合物の使用にも関連する。
【００７２】本発明は、ここで述べた方法により得られ
る、上記式の化合物も含む。
【００７３】本発明は、α1 A / 1 Lアドレナリン受容体作
用薬での治療により緩和される疾患状態の治療及び／又
は予防のための方法に関し、それは上記式の化合物の治
療的有効量を投与することを含む。
【００７４】本発明は、尿失禁、鼻部うっ血、持続勃
起、うつ病、不安、痴呆、老化、知覚及び認識でのアル
ツハイマー的欠陥、又は肥満、過食及び無食欲のような
食事障害の治療及び／又は予防のための方法に関し、そ
れは、それは上記式の化合物の治療的有効量を投与する
ことを含む。
【００７５】本発明は、メチルフェニル、メトキシフェ
ニル、及びアミノフェニルアルキルスルホンアミド及び
尿素の、種々の２−イミダゾリン、２−オキサゾリン、
２−チアゾリン、及び４−イミダゾール誘導体類、並び
に尿失禁、鼻部うっ血、持続勃起、うつ病、不安、痴
呆、老化、知覚及び認識でのアルツハイマー的欠陥、又
は肥満、過食及び無食欲のような食事障害を含む種々の
疾患状態の治療でのそれらの用途を提供する。例えば、
本発明の化合物は、軽〜中の真性緊張失禁の薬物治療の
ための、選択的な、経口的−活性なα1 A / 1 Lアドレナリ
ン受容体拮抗薬である。この化合物は、それらは脈管
（すなわち、血管収縮）、心臓、又は中枢神経系（ＣＮ
Ｓ）への影響が少ないか又はほとんどなしに、下位尿路
平滑筋の緊張を増大させることで選択的である。
【００７６】本発明の好適な実施態様の記載により更に
進める前に、多くの用語が定義される。
【００７７】定義 ここで用いられるものとして、「アルキル」は、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、
ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチルなどのような、１
〜１０個の炭素原子を有する、分岐又は直鎖の飽和１価
炭化水素基を意味する。
【００７８】「低級アルキル」は、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ブチル、ｎ−ペ
ンチルなどのような、１〜６個の炭素原子を有する、分
岐又は直鎖の飽和１価炭化水素基を意味する。
【００７９】「低級アルコキシ」は、基：−Ｏ−（低級
アルキル）（ここで、低級アルキルは上記と同義であ
る）を意味する。
【００８０】「シクロアルキル」は、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、シクロオクチルなどのような、３〜８個の
炭素原子を有する、分岐又は直鎖の飽和１価炭化水素基
を意味する。
【００８１】「低級アルキレン」は、メチレン、エチレ
ン、プロピレン、２−メチルプロピレン、１，２−ジメ
チルプロピレン、ペンチレンなどのような、１〜６個の
炭素原子を有する、分岐又は直鎖の飽和２価炭化水素基
を意味する。
【００８２】「低級アルケニル」は、エテニル、プロペ
ニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、ｎ−ペンテニル、
イソペンテニルなどのような、少なくとも１個のエチレ
ン性の基を含み、２〜６個の炭素原子を有する、分岐又
は直鎖の飽和炭化水素基を意味する。
【００８３】「低級アルケニレン」は、エテニレン、プ
ロペニレン、２−メチルプロペニレン、１，２−ジメチ
ルプロペニレン、ペンテニレンなどのような、少なくと
も１個のエチレン性の基を含み、２〜６個の炭素原子を
有する、分岐又は直鎖の２価飽和炭化水素基を意味す
る。
【００８４】「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」
は、ここで関連して記載されている反応の条件下で不活
性な溶媒を意味し、例えばベンゼン、トルエン、アセト
ニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、
メチレンクロリド（又はジクロロメタン又はＣＨ2Ｃ
ｌ2）、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メ
チルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサ
ン、ピリジンなどを含む。特に断らない限り、本発明の
反応で用いられる溶媒は、不活性溶媒である。
【００８５】「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロ
モ又はヨードを意味する。
【００８６】「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又
はヨードを意味する。
【００８７】「ハライド」は、フルオリド、クロリド、
ブロミド又はヨージドを意味する。
【００８８】「フェニル」は、場合により、低級アルキ
ル、低級アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択さ
れる置換基で、１置換又は２置換のすべての異性体のフ
ェニル基を意味する。
【００８９】「フェニル低級アルキル」は、上記に定義
した低級アルキル基に結合した上記に定義したフェニル
を意味する。
【００９０】「２−イミダゾリン」は、下記式：
【００９１】
【化４３】
【００９２】で示される部分を意味する。２−イミダゾ
リンの二重結合は、上記式のＸの性質により別の共鳴構
造を仮定することもできることが理解されるべきであ
る。Ｘが、−ＮＨ−であるとき、安定なその共鳴構造
は、下記式：
【００９３】
【化４４】
【００９４】の構造である。用語：２−イミダゾリン
は、上記のすべてのそのような共鳴構造を含む。
【００９５】「２−オキサゾリン」は、下記式：
【００９６】
【化４５】
【００９７】で示される部分を意味する。用語：２−オ
キサゾリンは、上記のすべての共鳴構造を含む。
【００９８】「２−チアゾリン」は、下記式：
【００９９】
【化４６】
【０１００】で示される部分を意味する。。用語：２−
チアゾリンは、上記のすべての共鳴構造を含む。
【０１０１】「４−イミダゾール」は、下記式：
【０１０２】
【化４７】
【０１０３】で示される部分を意味する。種々の番号附
けの方法が上記の部分に用いられていることが理解され
るべきである。上記に参照されている４位は、上記式で
窒素の表示が数１あることに基づいている。しかしなが
ら、下記式：
【０１０４】
【化４８】
【０１０５】の番号附けの方法が用いられるならば、こ
の化合物の結合位置は、５位になるであろう。
【０１０６】他の方法は、４（５）−イミダゾールとし
て結合の位置が表示されている。
【０１０７】「製薬学的に許容しうる塩」は、遊離の塩
基の生物学的効果及び特性を維持し、そしてそれらは非
生物学的であり、さもなければ望ましいものである、塩
酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、及び酢酸、プロ
ピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロ
ン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、ク
エン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
サルチル酸などの有機酸とで形成されるそれらの塩を意
味する。「製薬学的に許容しうる塩」は、そのような塩
の、溶媒和物、特に水和物を含む。
【０１０８】「場合による」又は「場合により」は、引
き続いて所望の事態又は環境が、起こるかも知れない
し、又は起こらないかも知れないこと、及び記載が、該
事態又は環境が起こる例及び起こらない例を含むことを
意味する。例えば、「場合により置換されたフェニル」
は、フェニルが置換されていても、いなくてもよいこと
及びその記載が非置換フェニル及び置換フェニルの両方
を含むことを意味し、「場合により遊離の塩基を酸付加
塩へ引き続き転換する」は、本発明に合致するように記
載されている方法で該転換が実施されても、されなくて
もよいことを意味し、そして本発明は、遊離の塩基が酸
付加塩に転換されるそれらの方法及びそれが転換されな
いそれらの方法を含む。
【０１０９】「異性体」は、同一の分子式を有する異な
る化合物である。
【０１１０】「治療」は、哺乳動物、特にヒトのあらゆ
る疾患状態のあらゆる治療を意味し、以下のことを含
む： （ｉ）疾患にかかりやすいかも知れないが、罹患してい
るとまだ診断されていない問題が起こることから疾患を
予防すること； （ii）疾患を抑制すること、すなわちその進行を抑制す
ること；及び／又は （iii)疾患を解放すること、すなわち疾患を退化させる
こと。
【０１１１】ここで用いられている「α1−アドレナリ
ン受容体作用薬での治療により緩和される疾患状態」
は、一般にα1−アドレナリン受容体作用薬で有効に治
療されるとこの分野で一般的に知られているすべての疾
患状態、及び本発明の特定のα1−アドレナリン受容体
作用薬により有効に治療されると見出されているそれら
の疾患状態を意味する。そのような疾患は、例えば尿失
禁、鼻部うっ血、持続勃起、うつ病、不安、痴呆、老
化、知覚及び認識でのアルツハイマー的欠陥、又は肥
満、過食及び無食欲のような食事障害を含む。
【０１１２】「治療的有効量」は、そのような治療の必
要で哺乳動物に投与したとき、上記に定義したように、
有効な治療に十分である量を意味する。治療的有効量
は、治療されるべき問題及び疾患状態、苦痛の程度、並
びに投与方法に依存し、当業者により定型的に決めるこ
とができる。
【０１１３】好適な実施態様 本発明の化合物の集合の中で、好適な群は、式１:
【０１１４】
【化４９】
【０１１５】（式中、Ａは、（Ｒ1ＳＯ2ＮＲ2−）、
（Ｒ3Ｒ6 0ＮＳＯ2ＮＲ2−）、又はＲ3Ｒ6 0ＮＣＯＮＲ2
−）であり；Ｘは、−ＮＨ−、−ＣＨ2−又は−ＯＣＨ2
−であり；Ｙは、２−イミダゾリン、２−オキサゾリ
ン、２−チアゾリン又は４−イミダゾール、特に２−イ
ミダゾリン又は４−イミダゾールであり；Ｒ1は、Ｈ、
低級アルキル、又はフェニルであり；Ｒ2、Ｒ3及びＲ6 0
は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、又はフェニ
ルであり；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立し
て、水素、低級アルキル、−ＣＦ3、低級アルコキシ、
ハロゲン、フェニル、低級アルケニル、ヒドロキシル、
低級アルキルスルホンアミド、又は低級シクロアルキル
（ここで、Ｒ2及びＲ7は、場合により、一緒になって、
非置換若しくは場合により置換された５−又は６−員環
に２〜３個の炭素原子のアルキレン又はアルケニレンを
形成することができ、ここで環上の置換基は、ハロ、低
級アルキル、又は−ＣＮであるが、但しＲ7がヒドロキ
シ又は低級アルキルスルホンアミドである場合には、こ
のときＸは、Ｙが２−イミダゾリンである場合に−ＮＨ
−ではない）である）で表される化合物を含む。この化
合物は、上記の製薬学的に許容しうるその塩を含む。
【０１１６】上記式１において、他の好適な実施態様
は、Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、又はフェニル
であるもの；又は製薬学的に許容しうるその塩を含む。
他の好適な実施態様は、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7の一つ
を除いたすべてが、水素であり、そして残りの一つがメ
チル、エチル、−ＣＦ3、メトキシ、クロロ、ブロモ、
イソプロピル、シクロプロピル、エテニル、ヒドロキ
シ、及びメチルスルホンアミドからなる群から選択され
るもの、又は製薬学的に許容しうるその塩を含む。更に
別の好適な実施態様は、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7の二つ
を除いたすべてが水素であり、そして残りの二つがそれ
ぞれ独立してメチル、エチル、イソプロピル、−Ｃ
Ｆ3、クロロ、ブロモ、及びフルオロからなる群から選
択されるもの、又は製薬学的に許容しうるその塩を含
む。更に好適な別の実施態様は、Ｒ2とＲ7が一緒になっ
て非置換又は置換５−員環（ここで、環上の場合による
置換基は、ハロ、低級アルキル、又は−ＣＮ、好適には
クロロ、ブロモ、又は−ＣＮである）上でエテニレンを
形成するもの、又は製薬学的に許容しうるその塩を含
む。
【０１１７】上記の式２において、好適な実施態様は、
Ｒ8が、メチル、エチル、プロピル、フェニル、アミ
ノ、メチルアミノであるもの、又は製薬学的に許容しう
るその塩を含む。他の好適な実施態様は、Ｒ1 0、Ｒ1 1、
Ｒ1 2、及びＲ1 3の一つを除いたすべてが、水素であり、
そして残りの一つがメチル、エチル、−ＣＦ3、メトキ
シ、クロロ、ブロモ、イソプロピル、シクロプロピル、
エテニル、ヒドロキシ、及びメチルスルホンアミドから
なる群から選択されるもの、又は製薬学的に許容しうる
その塩を含む。更に別の好適な実施態様は、Ｒ1 0、
Ｒ1 1、Ｒ1 2、及びＲ1 3の二つを除いたすべてが、水素で
あり、そして残りの二つが、それぞれ独立してメチル、
エチル、イソプロピル、−ＣＦ3、クロロ、ブロモ、及
びフルオロからなる群から選択されるもの、又は製薬学
的に許容しうるその塩を含む。更に好適な別の実施態様
は、Ｒ9とＲ1 3が一緒になって５−員環上でエテニレン
を形成する以外のすべて、又は製薬学的に許容しうるそ
の塩を含む。
【０１１８】上記の式３において、好適な実施態様は、
Ｒ1 6がメチルであるもの、又は製薬学的に許容しうるそ
の塩を含む。他の好適な実施態様は、Ｒ1 8、Ｒ1 9、Ｒ2 0
及びＲ2 1の一つを除くすべてが水素であり、そして残り
の一つがメチル、エチル、−ＣＦ3、メトキシ、フルオ
ロ、クロロ、ブロモからなる群から選択されるもの、又
は製薬学的に許容しうるその塩を含む。更に別の好適な
実施態様は、Ｒ1 8、Ｒ1 9、Ｒ2 0及びＲ2 1の二つを除くす
べてが水素であり、そして残りの二つがそれぞれ独立し
てメチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ3、メトキ
シ、フルオロ、クロロ、及びブロモからなる群から選択
されるもの、又は製薬学的に許容しうるその塩を含む。
更に別の好適な実施態様は、Ｒ1 6がメチルであり、Ｒ1 7
が水素であるもの、又は製薬学的に許容しうるその塩を
含む。
【０１１９】上記の式４において、好適な実施態様は、
Ｒ2 2がメチル、エチル又はイソプロピルであるもの、又
は製薬学的に許容しうるその塩を含む。他の好適な実施
態様は、Ｒ2 3が水素又はメチルであるもの、又は製薬学
的に許容しうるその塩を含む。更に他の好適な実施態様
は、Ｒ2 4、Ｒ2 5、Ｒ2 6及びＲ2 7の一つを除くすべてが水
素であり、そして残りの一つがメチル、エチル、イソプ
ロピル、エテニル、−ＣＦ3、メトキシ、ヒドロキシ、
フェニル、フルオロ、クロロ、ブロモ及びメチルスルホ
ンアミドからなる群から選択されるもの、又は製薬学的
に許容しうるその塩を含む。更に別の好適な実施態様
は、Ｒ2 4、Ｒ2 5、Ｒ2 6及びＲ2 7の二つを除くすべてが水
素であり、そして残りの二つがそれぞれ独立してメチ
ル、エチル、クロロ、及びブロモからなる群から選択さ
れるもの、又は製薬学的に許容しうるその塩を含む。更
に他の好適な実施態様は、Ｙcが２−イミダゾリン又は
４−イミダゾールであり、Ｒ2 2がメチルであり、そして
Ｒ2 3がＨであるもの、又は製薬学的に許容しうるその塩
を含む。
【０１２０】上記式５において、好適な実施態様は、Ｒ
2 8がメチル、エチル、プロピル、又はフェニルであるも
の、又は製薬学的に許容しうるその塩を含む。他の好適
な実施態様は、Ｒ3 0、Ｒ3 1、Ｒ3 2及びＲ3 3の一つを除く
すべてが水素であり、そして残りの一つがシクロプロピ
ル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、及びエチ
ルからなる群から選択されるもの、又は製薬学的に許容
しうるその塩を含む。更に他の好適な実施態様は、
Ｒ3 0、Ｒ3 1、Ｒ3 2及びＲ3 3の二つを除くすべてが水素で
あり、そして残りの二つがそれぞれ独立して、メチル、
エチル、クロロ、及びブロモから選択されるもの以外の
すべてであるもの、又は製薬学的に許容しうるその塩を
含む。更に他の好適な実施態様は、Ｙdが２−イミダゾ
リン又は４−イミダゾールであり、そしてＲ2 8がメチル
であるもの、又は製薬学的に許容しうるその塩を含む。
更に他の好適な実施態様は、Ｙdが２−イミダゾリンで
あり、Ｒ2 8がメチルであり、Ｒ3 0がメチルであり、そし
てＲ3 3が水素であるもの、又は製薬学的に許容しうるそ
の塩を含む。更に他の好適な実施態様は、Ｙdが２−イ
ミダゾリンであり、Ｒ2 8がメチルであり、Ｒ3 0がメチル
であり、そしてＲ3 3がクロロ又はブロモであるもの、又
は製薬学的に許容しうるその塩を含む。
【０１２１】上記式６において、好適な実施態様は、Ｒ
1 6が、メチルであるもの、又は製薬学的に許容しうるそ
の塩を含む。他の好適な実施態様は、Ｒ3 4、Ｒ3 5、及び
Ｒ3 6の一つのみが、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＦであるも
の、又は製薬学的に許容しうるその塩を含む。更に他の
好適な実施態様は、Ｒ3 4、Ｒ3 5、及びＲ3 6がそれぞれ独
立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メチル、又はエチルであ
るもの、又は製薬学的に許容しうるその塩を含む。
【０１２２】上記の式７において、好適な実施態様は、
Ｒ2 2がメチルであるもの、又は製薬学的に許容しうるそ
の塩を含む。他の好適な実施態様は、Ｒ3 4、Ｒ3 5、及び
Ｒ3 6の一つを除くすべてがＣｌ、Ｂｒ、又はＦであるも
の、又は製薬学的に許容しうるその塩を含む。更に好適
な実施態様は、Ｒ3 4、Ｒ3 5、及びＲ3 6がそれぞれ独立し
てＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、メチル、又はエチルであるもの、又
は製薬学的に許容しうるその塩を含む。
【０１２３】上記式８において、好適な実施態様は、Ｒ
2 8がメチルであるもの、又は製薬学的に許容しうるその
塩を含む。他の好適な実施態様は、Ｒ3 4、Ｒ3 5、及びＲ
3 6の一つを除くすべてがＣｌ、Ｂｒ、又はＦであるも
の、又は製薬学的に許容しうるその塩を含む。更に好適
な実施態様は、Ｒ3 4、Ｒ3 5、及びＲ3 6がそれぞれ独立し
てＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、メチル、又はエチルであるもの、又
は製薬学的に許容しうるその塩を含む。
【０１２４】上記式７６において、好適な実施態様は、
Ｒ5 6がＣＨ＝ＣＨであり、Ｒ5 7、Ｒ5 8及びＲ5 9がＨであ
り、そしてＹgがイミダゾリンンであるもの、又は製薬
学的に許容しうるその塩を含む。
【０１２５】上記式７５において、Ｘfが−ＮＨ−であ
り、Ｙfが２−オキサゾリンであり、Ｒ4 8及びＲ5 0がＣ
Ｈ3であり、そしてＲ4 9、Ｒ5 1、Ｒ5 2、及びＲ5 3がＨで
あるもの、又は製薬学的に許容しうるその塩の含む。
【０１２６】上記式７４において、好適な実施態様は、
Ｘeが−ＯＣＨ2−であり、Ｙeが２−イミダゾリンであ
り、Ｒ4 1及びＲ4 3がＣＨ3であり、Ｒ4 2、Ｒ4 4、Ｒ4 5及
びＲ4 7がＨであるもの、又は製薬学的に許容しうるその
塩を含む。
【０１２７】式１：
【０１２８】
【化５０】
【０１２９】の化合物の製造は、一般的に「Ａ」部分及
び「−Ｘ−Ｙ−」部分のフェニル環への導入を含む。ス
キームＡ〜Ｅに関連する以下の議論は、上記の部分の分
離導入を含む。すべての所与の化合物のために、両方の
部分を導入することが考慮されねばならないことが理解
される。スキームＡ〜Ｅの以下の議論は、したがって、
説明のためであり、限定するためのものではない。
【０１３０】一般的に、上記化合物中のＡの導入は、Ａ
の性質に依存する。Ａが、Ｒ1ＳＯ2ＮＲ2−又はＲ3Ｒ6 0
ＮＣＯＮＲ2−である場合、アミンが、商業的に入手可
能又はその合成が知られている適切なアミノフェニル化
合物の手段により、その構造中に導入される。そのよう
なアミノフェニル化合物が商業的に入手できず、合成方
法が知られていない場合には、相当するニトロフェニル
化合物が、用いられ、そのニトロ基は、適切な手段によ
りアミノ基へ還元される。所望のニトロフェニル化合物
が得られないならば、ニトロ基は、既知の方法により適
切なフェニル化合物へ導入されることができる。アミン
基は、適切なアルキルスルホニルハライド又はアルキル
スルホン酸無水物と反応させる。
【０１３１】Ａ部分の導入は、以下のスキームＡにより
説明することができる：
【０１３２】
【化５１】
【０１３３】前駆体化合物中のアミン基は、アルキルス
ルホニルクロリドのようなアルキルスルホニルハライド
（Ｒ1ＳＯ2Ｖ（ここで、Ｖはハライドである））と反応
し、所望のアルキルスルホンアミドを与える。
【０１３４】種々の方法が、−Ｘ−Ｙ部分の導入のため
に利用しうる。Ｘが−ＣＨ2−又は−ＯＣＨ2−である前
駆体に２−イミダゾリン基の導入のための一つの方法
は、シアノ基が、イミダート官能基へ転換され、それが
１，２−ジアミノエタンと縮合し、２−イミダゾリン基
を形成させることである。この方法は、スキームＢに説
明されている：
【０１３５】
【化５２】
【０１３６】別の方法として、シアノ基は、エチレンジ
アミンン及びトリメチルアルミニウムとトルエン中で還
流して反応させ、直接的に２−イミダゾリン基を形成さ
せることができる（Wentland, et al., J. Med. Chem.
(1987) 30: 1482）。
【０１３７】Ｘが−ＣＨ2−又は−ＯＣＨ2−である前駆
体に２−イミダゾール基の導入のための別の方法におい
て、シアノ基は、トシルメチルイソシアニドと反応さ
せ、ジヒドロオキサゾールを与える（Buchi, et al., H
eterocycles (1994) 39: 139）。イミダゾール基は、上
記化合物とアンモニアとの処理により製造される。この
方法は、スキームＣに説明されている。
【０１３８】
【化５３】
【０１３９】Ｘが−ＮＨ−である前駆体への２−イミダ
ゾリン基の導入のための別の方法において、アミン基
は、２−ハロイミダゾリンと反応させて所望の化合物を
直接に生成させる。上述したように、アミン基はニトロ
基の還元によりフェニル基に導入することができる。後
者の化合物は、商業的に入手しうるか、又はそれらの合
成は知られている。別の方法としてニトロ基は、上述し
たように、フェニル環に導入することができる。この方
法は、スキームＤに説明されており、試薬のＶ部分は、
ハロゲン又はＳＣＨ3であり、ここでＶがＳＣＨ3である
とき、その試薬は沃化水素塩である：
【０１４０】
【化５４】
【０１４１】ＡがＲ3Ｒ6 0ＮＳＯ2ＮＲ2−であるとき、
以下の説明的なスキームＥが、適用しうる。前駆体化合
物のアミン基は、適切なアルキルスルファモイル基（Ｒ
3Ｒ6 0ＮＳＯ2Ｖ1（Ｖ1はハライドである））と反応させ
る。
【０１４２】
【化５５】
【０１４３】本発明のある特定の化合物の製造のための
以下の反応スキームは、上記の一般合成方法の一つ又は
二つ以上を説明し、更に詳細に記載されている。
【０１４４】スキームＦは、ＡがＲ1ＳＯ2ＮＨ−であ
り、Ｘが−ＣＨ2−又は−ＯＣＨ2−であり、そしてＹが
２−イミダゾリンである式１の化合物の製造のための方
法を要約している。
【０１４５】
【化５６】
【０１４６】化合物２１は、−ＣＮ基を導入するために
処理される。Ｘが、−ＣＨ2−であるとき、Ｒ7 0は、Ｘ
Ｃｌであり、そしてこの方法は、化合物２１を、ナトリ
ウムシアニド、カリウムシアニドなどのようなシアニド
イオン（化合物２１の１モル当たり、０．５〜３、好適
には１〜２モル）とジメチルホルムアミド、エタノー
ル、ジオキサンなどの不活性有機溶媒中で反応させるこ
と含む。この反応は、ナトリウムヨージド、カリウムヨ
ージド、リチウムヨージドなどの触媒の含有により更に
促進することができる。この反応は、約６０〜９０℃、
好適には７０〜８０℃で、約１〜２４時間、好適には３
〜１２時間、通常窒素、アルゴンなどの不活性ガスの下
で行われる。得られた生成物は、反応混合物を周囲温度
に冷却し、反応混合物を１〜２０、好適には５〜１０倍
の、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランなどのようなエーテル溶媒と混
合して単離される。得られた生成物、化合物２２は、次
いで飽和塩化ナトリウムのような飽和塩溶液で洗浄され
る。
【０１４７】Ｘが−ＯＣＨ2−であり、そしてＲ7 0が−
ＯＨである場合、ＣＮ基は、化合物２１を、ジメチルホ
ルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのよ
うな適切な有機溶媒中で水酸化ナトリウム、ＮａＮ（Ｔ
ＭＳ）2又はＫＯｔＢｕのような強塩基の存在下に、例
えばＢｒＣＨ2ＣＮ又はシアノメチルトシラートのよう
なハロアセトニトリルで処理することにより導入するこ
とができる。一般に、化合物２１の１モル当たり、ハロ
アセトニトリルの約０．５〜３、好適には１ないし２モ
ルが用いられる。反応は、ハライドを氷浴で冷却した溶
媒中に加え、次いで室温まで暖めることにより行われ
る。次いで、反応は、約１〜２４時間、好適には３〜１
２時間の間行われる。次いで、得られた生成物、化合物
２２を回収する。
【０１４８】Ｘが−ＯＣＨ2−であり、そしてＲ7 0が−
ＯＨである場合の別の実施態様において、ＣＮ基は、化
合物２１を、メチルエチルケトン、アセトン中などの有
機溶媒中で、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3などの存在下に、例
えばＢｒＣＨ2ＣＮのようなハロアセトニトリルで処理
することにより導入することができる。一般に、化合物
２１の１モル当たり、Ｃｓ2ＣＯ3の約１〜４モル、好適
には２〜３モル及び約０．３〜３モル、好適には１〜２
モルのハロアセトニトリルが用いられる。反応は、約１
〜２４時間、好適には２〜６時間の間行われる。次い
で、得られた生成物、化合物２２を回収する。
【０１４９】化合物２２は、次いで還元、すなわちニト
ロ基をアミノ基へ水素化処理する。これは、種々の方法
で行うことができる。例えば、一つの方法においては、
化合物２２を、酢酸エチル、メタノール、エタノールな
どのような不活性有機溶媒中、適切な不均一触媒、例え
ばパラジウム炭素、酸化白金、又はロジウムアルミナと
共に水素化し化合物２３を得る。例えば、加えられた化
合物２２のグラム当たり、パラジウム炭素触媒０．０１
〜０．１ｇ、好適には約０．０５ｇを用い、混合物を約
３０〜６０psi、好適には約４０〜５０psiの圧力下で水
素化した。反応は、約０〜５０℃、好適には約２５℃の
温度で、約２４〜７２時間、好適には約４２時間行っ
た。別の方法として、水素化は、エタノール及び酢酸エ
チル中、塩化錫（II）を用いて行うことができる。通
常、化合物２２のモル当たり、塩化錫（II）の約１〜
５、好適には３〜４モルを用いる。反応は、約２０〜９
０℃、好適には約６０〜７０℃の温度で、約２４〜７２
時間、好適には２４〜４８時間行う。塩化錫（II）での
水素化に続いて、反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢
酸エチルのような不活性有機溶媒と混合した。反応混合
物を炭酸水素ナトリウムのような適切な塩基を加えて中
和した。上述の方法の反応混合物を通常の方法により単
離し、混合物を、例えばメチレンクロリド又はメチレン
クロリド中５〜２０％メタノールのようなその混合物の
ような適切な溶媒での溶離による、シリカゲルのような
クロマトグラフィに付した。
【０１５０】次いで、上述の化合物２３を処理し、アル
キルスルホンアミド（化合物２４）を得た。この目的の
ために、化合物２３を、トリエチルアミンなどのような
塩基と共にピリジン、ジクロロメタンのような不活性有
機溶媒中、アルキルスルホニルクロリドのような適切な
アルキルスルホニルハライドと混合した。通常、化合物
２３の１モル当たり、アルキルスルホニルハライド約１
〜３、好適には１．５〜２モルを用いる。反応は、約−
１０〜５０℃、好適には約０〜１０℃で、約４〜２４時
間、好適には約６〜８時間行う。反応混合物は、未反応
アルキルスルホニルクロリドを、例えば十分な量の水を
加え、次いで反応混合物を周囲温度に温めることによる
加水分解により処理した。次いで、反応混合物を塩酸の
ような酸を加えることにより、pH約１〜３の酸性とし
た。生成物、化合物２４は、固体として得、通常の方法
で乾燥した。
【０１５１】上記の化合物２４を処理し、２−イミダゾ
リン部分を導入した。この目的のために、化合物２４を
処理し、先ずイミダート官能基を形成させた。化合物２
４をメチレンクロリドのような不活性有機溶媒中に懸濁
し、化合物２４の１モル当たり、約１〜４、好適には２
〜３モルのエタノールを加え、反応混合物を約−１０〜
５０℃、好適には約０〜１０℃に冷却した。ガス形態の
無水塩酸のような鉱酸をこの混合物中に吹き込み、混合
物を飽和した。約２０〜６０、通常２５〜３５分を要し
た。反応混合物を約３０分〜５時間、好適には１〜２時
間攪拌し、次いで温度を周囲温度に上昇させ、６〜２
４、好適には１０〜１２時間攪拌した。溶媒を留去し、
メチレンクロリドのような不活性溶媒を加え、続いて留
去することにより、化合物２５を得た。
【０１５２】イミダゾリン基は、化合物２５から、化合
物２５の１モル当たり、１，２−ジアミノエタン（エチ
レンジアミン）約１〜２、好適には１．２〜１．５モル
を加えることにより得た。反応は、アルコール、例えば
メタノールのような適切な不活性有機溶媒中、約２０〜
５０℃、好適には約２０〜３０℃で、約４〜２４時間、
好適には約１０〜２０時間、窒素、アルゴンなどのよう
な不活性ガス下に行った。溶媒を留去し、反応混合物を
水酸化アンモニウムのような強塩基で処理し塩を遊離さ
せた。得られた化合物２６を、次いで、メタノール、メ
チレンクロリドなどのような種々の不活性有機溶媒から
の蒸発に付した。
【０１５３】別の方法として、化合物２６は、エチレン
ジアミン及びトリメチレンアンモニウムで処理して化合
物２４から直接に得ることができる（Wentland, et a
l., 上述）。
【０１５４】スキームＧに、ＡがＲ1ＳＯ2ＮＨ−であ
り、Ｘが−ＣＨ2−であり、そしてＹが４−イミダゾー
ルである、式１の化合物の製造を示した。
【０１５５】
【化５７】
【０１５６】上に記載したように製造された化合物２４
は、シアノ基をアルデヒドへ転換した。これは、例えば
化合物２４を、ＤＩＢＡＬ、リチウムトリエチルアルミ
ノヒドリドなどのような適切な還元剤と混合することに
より行った。化合物２４をジエチルエーテル、ジメトキ
シエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのよう
なエーテルのような不活性有機溶媒中に懸濁した。反応
混合物を約−１０〜５０℃、好適には約０〜１０℃に冷
却し、化合物２４の１モル当たり約３〜７、好適には４
〜５モルのＤＩＢＡＬを加えた。反応混合物を、約３０
分〜３時間、好適には１〜２時間攪拌し、次いで過剰の
ＤＩＢＡＬを過剰のメタノール又はそのようなものを加
えて、分解した。溶媒を留去し、得られた生成物、化合
物２７を、酢酸エチルのような不活性有機溶媒及び塩酸
のような酸を加えて中和し、pHを約１〜２、好適にはpH
１にした。反応生成物を酢酸エチルのような適切な不活
性有機溶媒で抽出し、飽和塩化ナトリウムのような飽和
塩溶液で洗浄し、乾燥して化合物２７を得た。
【０１５７】次いで、化合物２７のアルデヒド官能基
を、化合物２７を例えばエタノール、メタノーなどのア
ルコールのような不活性有機溶媒中に溶解し、化合物２
７の１モル当たり、トシルメチルイソシアニドのような
適切なイソシアニドの約１〜３モル、好適には１〜１．
５モルを加え、ナトリウムシアニド、カリウムシアニド
などのようなシアニドイオン約０．０５〜０．５、好適
には０．１〜０．２モルを加えた。ジヒドロオキサゾー
ル（Buchi, et al., 上記）へ変換した。反応混合物を
約２０〜３０℃、好適には約２０〜２５℃で、約６〜２
４時間、好適には１０〜１２時間、窒素、アルゴンなど
のような不活性ガス下に攪拌した。反応混合物を濾過
し、ジヒドロオキサゾール生成物、化合物２８を乾燥し
た。
【０１５８】所望の４−イミダゾール生成物、化合物２
９は、アンモニア処理により化合物２８から得た。反応
は、通常、密封容器中で行われる。化合物２８を、不活
性有機溶媒、例えばイソプロピルアルコール、メタノー
ル、エタノールなどのようなアルコール中の、化合物２
８の１モル当たり、約１０〜２０、好適には１０〜１５
モルのアンモニア中に懸濁した。反応混合物を約８０〜
１２０℃、好適には９０〜１００℃で、約３〜８時間、
好適には４〜６時間攪拌した。反応混合物を周囲温度に
冷却し、密封容器を開封した。溶媒を留去し、得られた
生成物、化合物２９をクロマトグラフィにより精製し
た。
【０１５９】ＡがＲ1ＳＯ2ＮＨ−であり、Ｘが−ＣＨ2
−又は−ＯＣＨ2−であり、そしてＹが４−イミダゾー
ルである式１の化合物への４−イミダゾール基の導入の
別の方法をスキームＨに要約した。
【０１６０】
【化５８】
【０１６１】この方法において、上記からの化合物２１
は、化合物２１をリチウムブロミドと反応させることに
よるような通常の方法によりブロミド化合物３０に変換
することができる（J. Am. Chem. Soc. (1955) 77: 490
3）。例えば、ｎ−アルキルリチウム、例えばｎ−ブチ
ルリチウムのような強塩基を、過剰に２−（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモ
イル）−イミダゾール（Ngochindo, J. Chem. Soc. Per
kin Trans. I. (1990) 1645（化合物２１の１モル当た
り、約０．５〜２．０、好適には約０．８〜１．２モ
ル）を、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジメトキシエタンなどのエーテル溶媒中で混合す
る。上記の混合物を、約−５０〜−１００℃、好適には
約７８℃に冷却し、次いで、化合物３０を加えた。反応
混合物を約６〜２４時間、好適には１０〜１２時間、そ
の時間の間、周囲温度まで暖まるにまかせて、攪拌し
た。得られた反応混合物、化合物３１を、不活性有機溶
媒での種々な洗浄、続いてブラインでの洗浄に付し、次
いで例えば酢酸エチル／ヘキサン、ヘキサンなどのよう
な適切な溶媒を用いるカラムクロマトグラフィに付し
た。
【０１６２】化合物３１を、化合物２２を化合物２３へ
の変換のためのスキームＦで、上述したと類似の方法
で、化合物３２へ変換処理した。所望の生成物、化合物
３３は、アルキルスルホンアミド基の形成の間に得ら
れ、それは化合物２３の化合物２４への変換のためにス
キームＦに記載したのと類似の方法で得られる。化合物
３２の保護基は、酸処理の間に解離される。
【０１６３】ＡがＲ1ＳＯ2ＮＨ−であり、Ｘが−ＯＣＨ
2−であり、そしてＹが４−イミダゾールである式１の
化合物の４−イミダゾール基の導入のための別の方法
が、スキームＩに要約されている。
【０１６４】
【化５９】
【０１６５】化合物３４、３−ニトロフェノールを、
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノールとトリ
チル（Ｔｒ）クロリドとの反応により製造した（１−ト
リチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール
と混合した。反応は、例えばテトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサンなどエー
テル溶媒のような不活性溶媒中、ＤＥＡＤ（ジエチルア
ゾジカルボキシラート）及びトリフェニルホスフィンの
存在下に行われた（Mitsunobu, Synthesis (1981)
1）。反応は、通常、化合物３４の１モル当たり、ＤＥ
ＡＤ約２モル及びトリフェニルホスフィン２モルを用い
て行われる。反応混合物を約−１０〜６０℃、好適には
約２０〜３０℃の温度で、約１〜７２時間、好適には約
２〜２４時間攪拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却
し、得られた生成物、化合物３５は、クロマトグラフィ
により精製した。
【０１６６】化合物３５を、化合物２２を化合物２３へ
の変換のためにスキームＦに記載したのと類似の方法
で、アミノ基へ変換して化合物３６を得た。化合物３７
を、化合物２３を化合物２４への変換のためのスキーム
Ｆに記載したのと類似の方法で得た。所望の生成物、化
合物３８は、化合物３７のトリチル基を、例えばアセト
ニトリルのような不活性有機溶媒中、塩酸のような稀無
機酸での処理のような通常の方法での加水分解により得
た。
【０１６７】スキームＪは、ＡがＲ1ＳＯ2ＮＨ−であ
り、Ｘが−ＮＨ−であり、そしてＹが２−イミダゾリン
である式１の化合物の製造方法を要約した。
【０１６８】
【化６０】
【０１６９】化合物３９のニトロ基を、化合物４０のア
ミン基へ温和な条件下に転換処理した。この目的のため
に、化合物３９を、例えばナトリウムジチオナイト、ア
ンモニウムスルフィド、ナトリウムスルフィドなどのよ
うな温和な還元剤と反応させた。反応は、一般にアルコ
ール（メタノール、エタノールなど）／水混合物（ここ
で、水は、２０〜８０容量％で存在することができる）
のような水性有機溶媒中で行った。化合物４１は、化合
物２３の化合物２４への変換のためのスキームＦに記載
したのと類似の方法で、化合物４０から得た。化合物４
１のニトロ基は、アミノ基へ変換され、化合物２２の化
合物２３への変換のためのスキームＦに記載したのと類
似の方法で、化合物４２を得た。所望の生成物、化合物
４３は、化合物４２を２−クロロイミダゾリンとの処理
（２−クロロイミダゾリン２〜５モルと化合物４２の１
モルを例えばメタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、などのアルコールのような不活性有機溶媒中で混合
した）により得た。反応混合物を、約０〜１００℃、好
適には約２５〜８０℃の温度で、約０．５〜４８時間、
好適には約１〜２４時間攪拌した。反応混合物を周囲温
度に冷却し、得られた生成物、化合物４３をクロマトグ
ラフィにより精製した。
【０１７０】記載したように、上記のスキームＪは、Ｒ
5及びＲ7がＨであり、そしてＲ4及びＲ6がＨ以外である
上記化合物の製造に主として適切である。Ｒ4及びＲ6が
Ｈ以外である化合物の別の方法が、スキームＫに示され
ている。
【０１７１】
【化６１】
【０１７２】化合物４４は、ジフェニルホスホリルアジ
ド及びt−ブタノール中のトリエチルアミンのようなト
リアルキルアミン（参照：例えば、Yamada, et al., J.
Am.Chem. Soc. (1972) 94: 6203）で処理し、カルボン
酸部分をt−ブチルカーバメート化合物４５へ転換し
た。化合物４６への化合物４５の加水分解は、トリフル
オロ酢酸、塩酸などのような酸の添加により行った（参
照：例えば、Stahl, etal., J. Org. Chem. (1978) 43:
2285）。化合物４６のアミノ基は、化合物４７のクロ
ロ置換基へ、アセトニトリル、テトラヒドロフランなど
の不活性有機溶媒中、塩化銅（II）の存在下に化合物４
６とｔ−ブチルニトリルとの反応により変換した（参
照：例えば、Doyle, et al., J. Org. Chem. (1977) 4
2: 2426）。化合物４７の２−イミダゾリン誘導体への
合成の残りの部分は、上記スキームＪに示したように行
われる。
【０１７３】Ｒ4及びＲ6がＨ以外であるか、Ｒ6及びＲ7
がＨ以外である化合物への別の方法が、スキームＬに示
されている。
【０１７４】
【化６２】
【０１７５】化合物４８を、酢酸無水物、プロピオン酸
無水物、などのような酸無水物との反応によるようなア
ミド（化合物４９）を形成させる通常の方法で処理し
た。次いで、化合物４９を、化合物５０で見られるよう
にニトロ基を導入するように処理した。この目的のため
に、化合物４９を、通常の方法（Chem. Ber. (1916) 4
9: 622）で硝酸で処理した。アミドを、メタノール、エ
タノール、などのアルコールの存在下に、水性鉱酸のよ
うな、例えば硫酸の、標準条件により加水分解し、化合
物５１を得、次いでアミノ基を脱離させて化合物５２を
得た。この目的のために、化合物５１をジメチルホルム
アミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、などのよう
な不活性有機溶媒中で、t−ブチルニトリル、イソペン
チルニトリル、ベンジルニトリルなどと混合した（参
照：例えば、Doyle, et al., Org. Chem. (1977) 42: 3
494）。化合物５２を２−イミダゾリン誘導体への合成
の残りの部分は、上記のスキームＪに従い行われる。
【０１７６】Ｒ2及びＲ7が、一緒になって、５−又は６
−員環での２〜３個の炭素原子のアルキレン又はアルケ
ニレンを形成してもよい式１の化合物は、以下の反応ス
キームにより製造することができる。Ｘが−ＣＨ2−で
あり、Ｙが２−イミダゾリンであるこれらの化合物のた
めに、化合物５３を、ＮａＮ（ＴＭＳ）2（ＴＭＳ＝ト
リメチルシリル）のような強塩基の存在下に、Ｒ1ＳＯ2
Ｖ（ここで、Ｖはハロゲンである）と反応させ、化合物
５４を得た。後者の化合物は、リチウムアルミニウムヒ
ドリド（ＬＡＨ）、リチウムボロヒドリド、ボラン−メ
チルスルフィド錯体、などのような還元剤の存在下に、
化合物５５へ変換した。化合物を、例えば四臭化炭素と
トリフェニルホスフィン（Ｐｈ3Ｐ）又は三臭化リンと
ピリジンを用いて、臭素を導入して化合物５６を得、こ
れを例えばナトリウムシアニド、カリウムシアニドなど
のシアニドイオンの存在下に化合物５７へ変換した。化
合物５８は、上記のスキームＢを用いて化合物５７から
製造することができる。この反応スキームは、スキーム
Ｍに記載されている。
【０１７７】
【化６３】
【０１７８】Ｘが−ＮＨ−であり、そしてＹが２−イミ
ダゾリンであるこれらの化合物のために、化合物５９
を、ＮａＮ（ＴＭＳ）2（ＴＭＳ＝トリメチルシリル）
のような強塩基の存在下に、Ｒ1ＳＯ2Ｖ（ここで、Ｖは
ハロゲンである）と反応させ、化合物６０を得た。後者
の化合物は、水素と酸化白金、水素とハパラジウム炭
素、酢酸中の鉄、塩化錫（II）、塩化チタン（III）、
などのような還元剤の存在下に、化合物６１へ変換し
た。化合物６２は、上記のスキームＤを用いて、化合物
６１から製造することができる。この反応スキームは、
スキームＮに記載されている。
【０１７９】
【化６４】
【０１８０】Ｘが−ＯＣＨ2であり、そしてＹが２−イ
ミダゾリンであるこれらの化合物のために、化合物６３
を、ＮａＮ（ＴＭＳ）2（ＴＭＳ＝トリメチルシリ
ル）、ＬｉＮ（ＴＭＳ）2、ＬＤＡ（リチウムジソプロ
ピルアミド）、ＮａＨのような強塩基の存在下に、Ｒ1
ＳＯ2Ｖ（ここで、Ｖはハロゲンである）と反応させ、
化合物６４を得た。後者の化合物は、ピリジン（Ｐｙ
ｒ）・ＨＣｌ（Grates, et al., JACS (1963) 78: 138
0）、ＴＭＳＩ（Jung, et al., JOC (1977), 42: 376
1）、ＢＢｒ3、などのような加水分解剤の存在下に、化
合物６５へ変換した。化合物６７は、化合物６６から、
ＮａＮ（ＴＭＳ）2、ＬｉＮ（ＴＭＳ）2、ＬＤＡ、Ｎａ
Ｈなどのような強塩基の存在下に、ブロモシアノメタン
で処理することにより得た。この反応スキームは、スキ
ームＯに記載されている。Ｒ4 1は、低級アルキル、例え
ばメチルである。
【０１８１】
【化６５】
【０１８２】Ｘが−ＮＨ−であり、そしてＹが２−イミ
ダゾリン又はチアゾリンである式１の化合物は、スキー
ムＰにより製造することができる。スキームＪは、化合
物７１を製造することができ、次いでそれとＣｌＣＨ2
ＣＨ2ＣＮＯと混合して化合物７１を得る。化合物７１
を、環化処理して、化合物７２の２−オキサゾリン環を
形成させる。これは、アセトニトリル中カリウムフルオ
リドとアルミニウムオキシドでの処理のような条件下
か、又は化合物７１の水性溶液を加熱することにより行
われる。反応のこの型は、Wang, et al., Bioorganic a
nd Medicinal Chemistry Letters (1994) 19: 2317に記
載されている。
【０１８３】
【化６６】
【０１８４】ＡがＲ1Ｒ3ＮＣＯＲ2−であり、Ｘが−Ｃ
Ｈ2−又は−ＯＣＨ2−であるこれらの化合物のために、
以下のスキームＲが適用される。前駆体化合物のアミン
基は、適切なアルカリ金属シアナート、例えばカリウム
シアナートと、水性酸溶液中で反応させウレア基を形成
させる。次いで、このシアノ基を、イミダート官能基へ
変換させ、１，２−ジアミノエタンと縮合させて２−イ
ミダゾリン基を形成させる。
【０１８５】
【化６７】
【０１８６】以下のスキームＳは、ＡがＣＨ3ＳＯ2ＮＨ
であり、Ｘが−ＯＣＨ2−であり、Ｙが２−イミダゾリ
ンであり、Ｒ4がＣＨ3であり、Ｒ5がＨであり、Ｒ6がＨ
であり、そしてＲ7がハロ（好適にはクロロ、ブロモ又
はヨードである）である化合物の製造に用いられる。
【０１８７】
【化６８】
【０１８８】所望の生成物は、４−ハロ−３−アミノ−
ｏ−クレゾール、（２−メチル−３−アミノ−ハロフェ
ノキシ）アセトニトリル、及びＮ−（６−３−ハロシア
ノメトキシ−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミ
ド中間体を経由して得られる。４−ハロ−３−アミノ−
ｏ−クレゾール中間体を得るために、３−アミノ−ｏ−
クレゾールのハロゲン化は、陽性のハロゲン源；例えば
塩素、例えばＮ−クロロスクシンイミド、トリクロロイ
ソシアヌル酸、ｔ−ブチルハイポクロライト、スルフリ
ルクロリドなど、最も好適にはＮ−クロロスクシンイミ
ド、を用いて行われる。ハロゲン化は、無水の強酸、例
えばメタンスルホン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸など、
最も好適にはメタンスルホン酸、を用いて、約０〜５０
℃の温度、最も好適には、約５〜１２℃の温度で行われ
る。ハロゲン化の反応は、所望の４−ハロ−３−アミノ
−ｏ−クレゾール、異性体６−ハロ−３−アミノ−ｏ−
クレゾール及び少量の４，６−ジハロ−３−アミノ−ｏ
−クレゾールの混合物を与える。所望の中間体は、反応
混合物を上昇した温度（約５０〜８０℃、最も好適には
約５０〜６０℃）で、水酸化アンモニウムで塩基性とし
た後、濾過により単離する。これは、反応混合物に稀水
酸化アンモニウムを加えるか、又は稀水酸化アンモニウ
ムに反応混合物を加えるか、又は好適には先ず水に反応
混合物を加え、次いで濃水酸化アンモニウムを加えるこ
とにより行われる。どの場合においても、酸の希釈及び
中和の発熱性質は、混合物を顕著に発熱する。４−ハロ
異性体は、高度に結晶性であり、上昇した温度におい
て、他の生成物よりも顕著に低溶解性であり、精製段階
で、所望の中間体、４−ハロ−３−アミノ−ｏ−クレゾ
ールの選択的結晶化で得られる。必要ならば、更なる精
製を、水性のイソプロパノール又はトルエンからの再結
晶、又は好適には中間体を水中で煮沸まで加熱し、混合
物を室温まで冷却することにより行うことができ、精製
された中間体を濾過により単離する。
【０１８９】次いで、４−ハロ−３−アミノ−ｏ−クレ
ゾール中間体を、（２−メチル−３−アミノ−４−ハロ
フェノキシ）アセトニトリル中間体へ、先ずテトラヒド
ロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル
ピロリジノン、ジメチルスルホキシドのような双極性非
プロトン溶媒、又はその混合物中の、クレゾール中間体
をアルカリ金属オキシド、好適にはカリウムtert−ブト
キシドの溶液で処理し、次いで、約２０℃の温度で、ク
レゾール中間体を、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチル
スルホキシドのような双極性非プロトン溶媒、又はその
混合物中のシアノメチルトシラートで処理することによ
り、変換される。混合物を（トルエン又は酢酸エチルの
ような）有機相と水相に分配し、水性相をトルエン又は
酢酸エチルのような有機溶媒で抽出した。合わせた有機
相を稀ＮａＯＨ及び水で洗浄し、次いで濃縮した。
【０１９０】（２−メチル−３−アミノ−４−ハロフェ
ノキシ）アセトニトリル中間体を、次いで、Ｎ−（６−
ハロ−３−シアノメトキシ−２−メチルフェニル）−メ
タンスルホンアミドへ変換した。メタンスルホンクロリ
ドを、トルエン又は酢酸エチルのような溶媒中の（２−
メチル−３−アミノ−４−ハロフェノキシ）アセトニト
リルの溶液に加え、混合物を約４０℃に加熱した。次い
で、ピリジンを徐々に加えた。得られた混合物を、冷却
し、攪拌した。次いで、混合物を、１N 塩酸と酢酸エチ
ル及びテトラヒドロフランの混合物に分配した。有機相
を、水で洗浄し、次いで濃縮し、Ｎ−（６−ハロ−３−
シアノメトキシ−２−メチルフェニエル）メタンスルホ
ンンアミドを結晶化させた。この結晶性中間体を集め、
トルエン又は酢酸エチルのような有機溶媒で濯ぎ、乾燥
した。この物質は、場合によりイソプロパノールから再
結晶することができる。
【０１９１】ガス状塩酸を、約１５℃未満の温度に保持
しながら、ジクロロメタン及びエタノールの混合物中の
Ｎ−（６−ハロ−３−シアノメトキシ−２−メチルフェ
ニル）−メタンスルホンアミドの懸濁液を通して吹き込
んだ。得られた混合物を周囲温度で攪拌した。その間最
初に生成したイミダートエステルは、沈殿した。過剰の
塩化水素を反応容器から排除し、得られたスラリーをメ
タノールを添加して完全に溶解した。次いで、この溶液
をメタノール中のエチレンジアミンの溶液に加え、この
間温度を２５℃未満に保持した。所望の生成物の塩、Ｎ
−〔６−ハロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル−メトキシ）−２−メチルフェニル〕
−メタンスルホンアミド塩酸塩が、反応混合物から沈殿
し、通常の方法により精製した。この物質は、場合によ
りイソプロパノール／水から再結晶できる。
【０１９２】化合物の単離及び精製 ここに記載した化合物及び中間体の単離及び精製は、所
望ならば、適切な分離又は精製手段、例えば濾過、抽
出、結晶、カラムクロマトグラフィ、薄層クロマトグラ
フィ、分取薄層クロマトグラフィ、分取低又は高圧液体
クロマトグラフィ、又はそれらの手段の組み合わせによ
り行うことができる。適切な分離及び単離方法の特定の
説明は、以下の実施例を参照することにより行うことが
できる。しかしながら、他の同等の分離及び単離方法
も、もちろん用いることができる。
【０１９３】本発明の化合物の特定の実施態様 本発明の好適な化合物の一つの組は、式３で表される化
合物、又は製薬学的に許容しうるその塩を含む：
【０１９４】
【化６９】
【０１９５】
【表１】
【０１９６】
【表２】
【０１９７】本発明の好適な化合物の別の組は、式４で
表される化合物、又は製薬学的に許容しうるその塩を含
む：
【０１９８】
【化７０】
【０１９９】
【表３】
【０２００】
【表４】
【０２０１】
【表５】
【０２０２】
【表６】
【０２０３】本発明の好適な化合物の別の組は、式５で
表される化合物、又は製薬学的に許容しうるその塩を含
む：
【０２０４】
【化７１】
【０２０５】
【表７】
【０２０６】
【表８】
【０２０７】
【表９】
【０２０８】好適な化合物は、以下の化合物、若しくは
その等価の遊離の塩基、又は製薬学的に許容しうるその
塩を含む：
【０２０９】
【化７２】
【０２１０】Ｎ−〔２−メチル−３−（オキサゾリジン
−２−イリデンアミノ）−フェニル〕−メタンスルホン
アミド）；
【０２１１】
【化７３】
【０２１２】Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ′−〔３−（４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）
フェニル〕−スルホアミド塩酸塩；
【０２１３】
【化７４】
【０２１４】Ｎ−メタンスルホニル−６−（４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）インド
ール塩酸塩；
【０２１５】
【化７５】
【０２１６】Ｎ−メタンスルホニル−６−（イミダゾリ
ジン−２−イリデンアミノ）インドール塩酸塩；
【０２１７】
【化７６】
【０２１８】６−（イミダゾリジン−２−イリデンアミ
ノ）インドール−１−スルホン酸ジメチルアミド塩酸
塩；
【０２１９】
【化７７】
【０２２０】イミダゾリジン−２−イリデン−〔１−
（プロパン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−６
−イル〕−アミン；
【０２２１】
【化７８】
【０２２２】６−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イルメトキシ）−１−メタンスルホニル−１
Ｈ−インドール；
【０２２３】
【化７９】
【０２２４】イミダゾリジン−２−イリデン−（１−メ
タンスルホニル−３−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−
イル）−アミン塩酸塩；
【０２２５】
【化８０】
【０２２６】イミダゾリジン−２−イリデン−（１−メ
タンスルホニル−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−
イル）−アミン塩酸塩；
【０２２７】
【化８１】
【０２２８】イミダゾリジン−２−イリデン−（１−メ
タンスルホニル−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−
イル）−アミン塩酸塩；及び
【０２２９】
【化８２】
【０２３０】イミダゾリジン−２−イリデン−（１−メ
タンスルホニル−３−シアノ−１Ｈ−インドール−６−
イル）−アミン塩酸塩。
【０２３１】特に好適な化合物の別の組は以下の化合物
を含む：（Ｎ−〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イルメトキシ）フェニル〕−メタンスル
ホンアミド）；（Ｎ−〔６−クロロ−３−（４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−２
−メチル−フェニル〕−メタンスルホンアミド）；（Ｎ
−〔６−ブロモ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イルメトキシ）−２−メチル−フェニ
ル〕−メタンスルホンアミド）；Ｎ−（５−（４，５−
ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−
２−フルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド；Ｎ
−（３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２
−イルメチル）−２−メチル−フェニル）−メタンスル
ホンアミド；Ｎ−（３−（イミダゾリジン−２−イリデ
ンアミノ）−２−メチル−フェニル）−メタンスルホン
アミド；Ｎ−（５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イルメチル）−２−メチル−フェニル）−
メタンスルホンアミド；Ｎ−（２−フルオロ−５−（１
Ｈ−イミダゾール−４（５）−イルメトキシ）−フェニ
ル）−メタンスルホンアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ′
−（３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２
−イルメトキシ）フェニル）−スルホンアミド塩酸塩；
（３−クロロ−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドー
ル−６−イル）−イミダゾリジン−２−イリデン−アミ
ン；又は製薬学的に許容しうるその塩。
【０２３２】好適な方法 要約すると、式１で示された化合物は、以下の最終工程
により製造される。 １．ＡがＲ1ＳＯ2ＮＨ−であり、Ｘが−ＣＨ2−又は−
ＯＣＨ2−であり、そしてＹが２−イミダゾリンである
化合物を製造するための方法は、下記式：
【０２３３】
【化８３】
【０２３４】の化合物と、１，２−ジアミノエタンとの
反応を含む。
【０２３５】２．別の方法として、ＡがＲ1ＳＯ2ＮＨ−
であり、Ｘが−ＣＨ2−であり、そしてＹが４−イミダ
ゾールである化合物を製造するための方法は、下記式：
【０２３６】
【化８４】
【０２３７】の化合物と、アンモニアとの反応を含む。 ３．別の方法として、ＡがＲ1ＳＯ2ＮＨ−であり、Ｘが
−ＣＨ2−又は−ＯＣＨ2−であり、そしてＹが４−イミ
ダゾールである化合物を製造するための方法は、下記
式：
【０２３８】
【化８５】
【０２３９】の化合物と、希釈無機酸との反応を含む。 ４．別の方法として、ＡがＲ1ＳＯ2ＮＨ−であり、Ｘが
−ＯＣＨ2−であり、そしてＹが４−イミダゾールであ
る化合物を製造するための方法は、下記式：
【０２４０】
【化８６】
【０２４１】の化合物を、アセトニトリルのような不活
性有機溶媒中の希釈無機酸との反応を含む。 ５．別の方法として、ＡがＲ1ＳＯ2ＮＨ−であり、Ｘが
−ＮＨ−であり、そしてＹが２−イミダゾリンである化
合物を製造するための方法は、下記式：
【０２４２】
【化８７】
【０２４３】の化合物と、２−クロロイミダゾリンとの
反応を含む。 ６．別の方法として、Ｒ2及びＲ7が、一緒になって、５
−又は６−員環の２〜３個の炭素原子を有するアルキレ
ン又はアルケニレンである化合物を製造するための方法
は、下記式：
【０２４４】
【化８８】
【０２４５】の化合物を、シアノ基をイミダート官能基
へ変換する反応を含み、１，２−ジアミノエタンと縮合
させ２−イミダゾリン基を形成させる。 ７．Ｘが−ＮＨ−であり、そしてＹが２−イミダゾリン
である化合物を製造するための方法は、下記式：
【０２４６】
【化８９】
【０２４７】の化合物を２−ハロイミダゾリンと反応さ
せ、所望の化合物を直接に得る。
【０２４８】８．別の方法として、Ｘが、−ＯＣＨ2−
であり、そしてＹが２−イミダゾリンである化合物を製
造するための方法は、下記式：
【０２４９】
【化９０】
【０２５０】の化合物を、１，２−ジアミノエタンと反
応させ、２−イミダゾリン基を形成させることを含む。 ９．別の方法として、Ｘが、−ＮＨ−であり、そしてＹ
が２−オキサゾリンである化合物を製造するための方法
は、下記式：
【０２５１】
【化９１】
【０２５２】の化合物を、アセトニトリル中カリウムフ
ルオリドとアルミニウムオキシドと反応させるか、又は
化合物７１の水性溶液を加熱することを含む。 １０．別の方法として、ＡがＲ1ＳＯ2ＮＨ−であり、Ｘ
が−ＣＨ2−又は−ＯＣＨ2−であり、そしてＹが２−イ
ミダゾリンである化合物を製造するための方法は、下記
式：
【０２５３】
【化９２】
【０２５４】の化合物と、エチレンジアミン及びトリエ
チルアミンとの反応を含む。
【０２５５】本発明は、前述したように、以下の式の中
間体も含む。
【０２５６】
【化９３】
【０２５７】（式中、Ｘは−ＣＨ2−又は−ＯＣＨ2−で
あり、そしてＲ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、上記と同
義である）及びその塩。
【０２５８】
【化９４】
【０２５９】（式中、Ｘは−ＣＨ2−であり、そして
Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、上記と同義である）及
びその塩。
【０２６０】
【化９５】
【０２６１】（式中、Ｘは−ＣＨ2−又は−ＯＣＨ2−で
あり、そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、上記と同義であ
る）及びその塩。
【０２６２】
【化９６】
【０２６３】（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、
上記と同義である）及びその塩。
【０２６４】
【化９７】
【０２６５】（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、
上記と同義である）及びその塩。
【０２６６】
【化９８】
【０２６７】（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、上記と
同義である）及びその塩。
【０２６８】
【化９９】
【０２６９】（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、上記と
同義である）及びその塩。
【０２７０】
【化１００】
【０２７１】（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、上記と
同義である）及びその塩。
【０２７２】
【化１０１】
【０２７３】（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、
上記と同義である）及びその塩。
【０２７４】
【化１０２】
【０２７５】（式中、Ｘは−ＣＨ2−又は−ＯＣＨ2−で
あり、そしてＲ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、上記と同
義である）及びその塩。
【０２７６】本発明の化合物の塩 式１の化合物は、第３級窒素原子の存在により、相当す
る酸付加塩に変換するることができる。
【０２７７】変換は、鉱酸のような適切な酸、例えば、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、及び有機
酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビ
ン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレ
イン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケ
イ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サルチル酸、などの少
なくとも化学量論量で処理することにより行われる。典
型的には、遊離の塩基を、ジエチルエーテル、酢酸エチ
ル、クロロホルム、エタノール、メタノール、などのよ
うな不活性有機溶媒及び同様の溶媒に溶解された酸中に
溶解する。温度は、約０〜５０℃に維持する。得られた
塩は、自発的に沈殿するか、又は非溶媒で溶媒から析出
させることができる。
【０２７８】式１の酸付加塩は、水酸化ナトリウム又は
カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモ
ニアなどのような適切な塩基の少なくとも化学量論量で
処理することにより相当する遊離の塩基へ変換すること
ができる。
【０２７９】効用と投与法 一般効用：式１の化合物及びこれらの製薬学的に許容し
うる酸付加塩は、有益な薬理作用を有することが発見さ
れ、特に標準的な試験室のテストで選択的なα1 A / 1 L−
アドレナリン受容体作用薬であることが示された。した
がって、これらの化合物及びこれらを含む製薬学的に許
容しうる組成物は、尿失禁の治療（哺乳動物における血
圧に及ぼす副作用なしに）、鼻部うっ血、持続性勃起、
うつ病、不安、痴呆、老化、知覚及び認識でのアルツハ
イマー的欠陥、又は肥満、過食及び無食欲のような食事
障害の治療のような、α1 A / 1 L−アドレナリン受容体作
用薬に関連した生理現象の調節に有用である。
【０２８０】テスト法： （α1 A / 1 L−アドレナリン受容体作用薬を同定する一般
方針）
【０２８１】生体外で：α1 A / 1 L−アドレナリン受容体
作用薬活性の可能性は、実施例１８で後述するように、
摘出したウサギ膀胱頚部条片（α1 A / 1 L−アドレナリン
受容体）及び摘出したラット大動脈輪（α1 D−アドレナ
リン受容体）を収縮する、標準及び新規な化合物の、有
効性及び相対的な内因性活性を評価することによって生
体外で測定した。
【０２８２】生体内で：ウサギ膀胱頚部条片を選択的に
収縮する、標準及び新規な化合物は、心拡張期の血圧効
果に比例する尿道活性を評価するために、麻酔した雌の
ミニブタにおいて生体内で検討した。麻酔したブタにお
いて、所望の活性を有する化合物は、実施例１８で後述
するように、心拡張期血圧を測定する遠隔測定計及び尿
道張力を測定する歪み計トランスデューサーを取付けた
知覚のある雌のミニブタで評価した。
【０２８３】一般投与法：上記の疾患状態の治療に本発
明の化合物を適用する場合、ここに記載した活性化合物
及び塩の投与は、α−アドレナリン受容体作用薬のため
の許容された投与法のいずれかであり得る。製薬学的に
許容しうるいずれかの投与法は、腸内又は非経口のいず
れかの方法が用いられ、製剤形態は、例えば錠剤、座
薬、丸薬、カプセル剤、粉剤、液剤、水剤、エリキシル
剤、懸濁剤、乳剤、エアゾル剤、噴霧剤などのような、
適切な固体、半固体、液体、気化、又はガス状の製剤形
態のいずれかが挙げられ、好適には、正確な用量の１回
又は多回投与に適した単位の製剤形態、又は所定の割合
での化合物の長期投与のために、持続性又は徐放性製剤
の形態である。治療に使用する場合、本発明の化合物
は、未精製の化学化合物として投与することが可能であ
るが、一般に、製薬学的組成物又は製剤中での活性成分
として、化合物を投与するのが好ましい。投与される活
性化合物の量は、治療すべき病状、治療すべき患者、苦
痛の重篤度、投与経路、及び処方する医師、医療の専門
家、又は獣医師の判断によって当然異なる。しかしなが
ら、有効な用量は、一般に、０．１５〜１．５mg/kg/
日、好適には０．３５〜０．７０mg/kg/日の範囲であ
る。平均体重が７０kgのヒトの場合、これは１日当たり
１０〜１００mg、又は好適に１日当たり２５〜５０mgに
なる。
【０２８４】したがって、本発明は、１種以上の製薬学
的に許容しうる担体、及び場合により他の治療及び／又
は予防のための活性成分と一緒に、本発明の化合物又は
これらの製薬学的に許容しうる塩若しくは誘導体を含む
製薬学組成物又は製剤を更に提供するものである。担体
は、組成物又は製剤の他の成分と融和性があり、そして
受領患者に悪影響を及ぼさない意味で「許容」されなけ
ればならない。組成物は、通常の製薬学的担体又は賦形
剤及び式（１）の活性化合物又はそれらの製薬学的に許
容しうる塩を典型的に含み、更に、他の薬剤、製薬学的
薬剤、担体、佐剤などを含むことができる。
【０２８５】製薬学的組成物又は製剤は、口、鼻、肺、
局所（口内及び舌下を含む）、直腸、膣、又は非経口
（包膜内、動脈内、筋肉内、皮下、及び静脈内を含む）
の投与に適した組成物又は製剤、又は吸入法若しくは通
気法に適した形態である。
【０２８６】この発明の化合物は、通常の佐剤、担体、
又は希釈剤と一緒に、製薬学組成物及びそれらの単位用
量の形態に配置され、そのような形態では、錠剤又は充
填カプセルのような固体、又は水剤、懸濁剤、乳剤、エ
リキシル剤のような液剤、又は同じものを充填したカプ
セルとして全て経口使用、座薬の形態での直腸投与、又
は滅菌注射液の形態で非経口（皮下を含む）使用で用い
られる。このような製剤組成物及びこれらの単位用量の
形態は、別の活性化合物又は要素を添加されるか又は添
加されることなく、通常の割合で通常の成分を含んでお
り、このような単位用量の形態は、使用される１日当た
りの所期の用量範囲に相応する活性成分の適切な一定の
有効量を含んでいる。１錠当たり活性成分の１ミリグラ
ム、又は、比較的広範囲に、０．０１〜１００ミリグラ
ムを含む製剤は、従って適切な代表的な単位の投与形態
である。
【０２８７】本発明の化合物は、経口及び非経口の多様
な投与形態で投与することができる。以下の投与形態
が、活性成分として、本発明の化合物又は本発明の化合
物の製薬学的に許容しうる塩のいずれかを含み得ること
は、この技術分野に精通している技術者には自明のこと
である。
【０２８８】固形の製剤としては、粉剤、錠剤、丸剤、
カプセル剤、カシェ剤、座薬、及び分散顆粒剤が挙げら
れる。固体の担体は、希釈剤、芳香剤、溶解剤、滑沢
剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセ
ル化材料として働く１種以上の物質であり得る。
【０２８９】粉剤においては、担体は、微細に分割され
た活性成分との混合物である微細に分割された固体であ
る。
【０２９０】錠剤においては、活性成分は、適切な割合
で必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状
と大きさに圧縮される。
【０２９１】粉剤及び錠剤は、好適には、０．５〜９５
％の活性化合物を含んでいる。適切な担体としては、炭
酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
蔗糖、グルコース、スクロース、ラクトース、ペクチ
ン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、マンニトール、セ
ルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロース、ナトリウムサッカリン、ナトリウムク
ロスカルメロース、低融点ワックス、ココア脂などが挙
げられる。用語「製剤」は、カプセルを提供する担体と
してカプセル化材料による活性化合物の製剤を含むもの
であり、カプセル中で、担体を含むか又は含まずに、活
性成分は担体によって取り囲まれ、担体は活性成分と関
連している。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれ
る。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びト
ローチ剤は、固体の形態として経口投与に適している。
【０２９２】座剤の製造には、脂肪酸グリセリド又はコ
コア脂の混合物のような低融点ワックスが最初に溶融さ
れ、その中に活性成分は、例えば撹拌することによって
均質に分散される。溶融された均質な混合物は、次いで
通常の大きさの型に注加して放冷し、固化される。ポリ
アルキレングリコール類、例えばプロピレングリコール
も担体として用いられる。
【０２９３】膣投与に適した製剤は、活性成分に加え
て、この技術分野で適切であることが知られているよう
な担体を含み、膣座剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペ
ースト、泡状剤、又は噴霧剤として提供される。
【０２９４】液状形態の製剤は、水剤、懸濁剤、及び乳
剤であり、適切な担体としては、例えば水、食塩水、水
性デキストロース、グリセロール、エタノールなどが挙
げられる。
【０２９５】したがって、本発明の化合物は、非経口投
与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は継続的点
滴）用に製剤され、アンプル、予め充填された注射器、
少量の点滴又は保存料を加えた多回用量容器中に単位用
量の形態で提供される。組成物は、油性又は水性の担体
中で懸濁剤、水剤、又は乳剤のような形態で、懸濁剤、
安定剤及び／又は分散剤のような処方剤を含むことがで
きる。また、活性成分は、使用前に適切な媒質、例えば
滅菌し、発熱物質を含まない水によって構成されるため
に、滅菌した固体の無菌的分離又は溶液からの凍結乾燥
によって得られる粉末の形態であり得る。
【０２９６】経口の用途に適する水溶液は、活性成分を
水に溶解し、所望により、適切な着色剤、芳香剤、安定
剤、及び増粘剤を加えることによって製造される。
【０２９７】経口の用途に適している水性懸濁剤は、微
細に分割した活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メ
チルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
スのような粘性物質、及びその他の既知の懸濁剤と共に
水中に分散することによって製造される。
【０２９８】経口投与のためには、使用の直前に液体の
製剤に変換することを考慮した固体の製剤も含まれる。
かかる液状形態としては、水剤、懸濁剤、そして分散剤
が挙げられる。これらの製剤は、活性成分の他に、着色
剤、芳香剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味料、
分散剤、粘度付与剤、溶解化剤などを含むことができ
る。
【０２９９】表皮への局所投与のためには、本発明の化
合物は、軟膏、クリーム、又はローション剤として、又
は経皮用貼付剤として製剤される。軟膏及びクリーム
は、例えば水性又は油性の担体と共に、適切な増粘剤及
び／又はゲル化剤を添加して製剤される。ローション剤
は、水性又は油性の担体と共に調剤され、一般に、一つ
以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は
着色剤を含んでいる。
【０３００】口中の局所投与に適した製剤としては、風
味を付けた担体、通例、スクロース及びアラビアゴム又
はトラガカントゴムに活性剤を含むトローチ剤；ゼラチ
ン及びグリセリン又はスクロース、そしてアラビアゴム
のような不活性の担体に活性成分を含む香剤；そして適
切な液体担体中に活性成分を含む含嗽剤が挙げられる。
【０３０１】水剤、乳化剤、又は懸濁剤は、通常の手
段、例えば滴瓶、ピペット、又は吸入器によって、鼻腔
に直接適用される。製剤は、１回又は多回用量の形で提
供される。滴瓶又はピペットの後者の場合、これは、水
剤又は懸濁剤の妥当な所定の用量の投与が患者によって
遂行される。吸入の場合、これは、例えば、計量して霧
にする噴霧ポンプによって遂行される。適切な液状媒質
としては、水、プロピレングリコール、及び他の製薬学
的に許容しうるアルコール類、及びゴマ又は落花生油、
そして他の製薬学的に許容しうる植物油が挙げられる。
一般に、活性化合物は、０．０００１〜１．０、好適に
は０．０２５〜０．１０％濃度の水溶液スプレーとして
投与される。
【０３０２】呼吸器系への投与は、活性成分が、クロロ
フルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオ
ロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテ
トラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガス
のような適切な高圧ガスを含む加圧容器に入れて提供さ
れるエアゾル製剤によっても遂行される。エアゾルは、
便宜上、レシチンのような界面活性剤を含有することが
できる。薬剤用量は、計量バルブを設置することによっ
て調節しうる。
【０３０３】別の方法として、活性成分は、乾燥粉末、
例えば、ラクトース、澱粉、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースのような澱粉誘導体、及びポリビニルピロリ
ジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末担体中に、化合物の
粉末混合物の形で提供される。好都合に、粉末担体は鼻
腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、単位用量の形、
例えば、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、
又は粉末が吸入器によって投与されるブリスタパックで
提供される。
【０３０４】鼻腔内用の製剤を含む、呼吸器系への投与
を意図した製剤においては、化合物は、一般に、例えば
５ミクロン以下のレベルの微粒子サイズを有する。かか
る粒子サイズはこの技術分野で既知の手段、例えば微粉
化によって得られる。
【０３０５】製薬学的組成物又は製剤は、好適には、単
位投薬量の形態である。かかる形態において、適切な量
を含む活性成分を含む単位の用量に、製剤は再分割され
る。単位の投薬形態は、包装された製剤であり、個々の
量の製剤を含む包装、例えば、小分けされた錠剤、カプ
セル、及びバイアル又はアンプルに入れた粉末である。
同様に、単位投与量の形態は、カプセル、錠剤、カシェ
剤、又はトローチ剤であり、又はこれらのいずれかの包
装された形態での適当な数であり得る。このような投薬
量の形態を調剤する実際の方法は既知であるか、又はこ
の技術分野に熟達している技術者には明らかである；例
えば、参照：Remington's Pharmaceutical Sciences, M
ack Publishinｇ Company, Easton, Pennsylvania, 16t
h Edition, 1980。
【０３０６】
【実施例】以下の例示的な実施例により、この発明を更
に説明する。部及びパーセントは、特に断らない限り、
重量によるものである。特に指示しない限り、全ての試
薬は、Aldrich Chemical Company, Milwaukeee, Wiscon
sinより購入した。以下の製造及び実施例は、この発明
を説明するものであるが、その範囲を限定するものでは
ない。
【０３０７】実施例１： Ｎ−〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルメトキシ）フェニル〕メタンスルホンアミド塩
酸塩の製造
【０３０８】
【化１０３】
【０３０９】Ｎ−〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イルメトキシ）フェニル〕メタンスル
ホンアミド塩酸塩
【０３１０】
【化１０４】
【０３１１】鉱油中に懸濁した水素化ナトリウム（３．
５ｇ、６０％）をヘキサンで洗浄し、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）４０mlに懸濁した。この懸濁液
を氷浴中で冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０
mlに溶解した３−アミノフェノール８．０ｇの溶液を滴
下した。３−アミノフェノールの添加後、氷浴を取り去
り、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を再
び氷浴中で冷却し、ブロモアセトニトリル９．２ｇを加
えた。氷浴を取り去り、反応混合物を室温で１時間撹拌
した。この混合物をエーテル中に注加し、水洗し、乾燥
して濃縮し、（３−アミノフェノキシ）アセトニトリル
５．８ｇを薄黒色油状物質として得た。
【０３１２】
【化１０５】
【０３１３】（３−アミノフェノキシ）アセトニトリル
３．０ｇをピリジン１２mlに溶解して氷浴中で冷却し、
メタンスルホニルクロリド３．４７ｇを加え、室温で３
時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル中に注加し、塩
酸、次いで水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をシリ
カゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
／ヘキサン（３：７）で溶出し、Ｎ−（３−シアノメト
キシフェニル）メタンスルホンアミド３．０ｇを得た。
この生成物の一部を酢酸エチル／ヘキサン（３：７）か
ら結晶化し、mp９１〜９２℃の結晶を得た。
【０３１４】
【化１０６】
【０３１５】Ｎ−（３−シアノメトキシフェニル）メタ
ンスルホンアミド１．０ｇを、クロロホルム２０mlと無
水エタノール（ＥｔＯＨ）０．２５mlの混合溶媒に溶解
して氷浴中で冷却し、塩化水素ガスで飽和した。この混
合物を徐々に室温まで昇温し、１６時間撹拌した。溶媒
を留去し、２−（３−メタンスルホニルアミノフェノキ
シ）アセトイミド酸エチルエステル塩酸塩１．１ｇを得
た。
【０３１６】
【化１０７】
【０３１７】２−（３−メタンスルホニルアミノフェノ
キシ）アセトイミド酸エチルエステル塩酸塩０．８ｇを
無水メタノール（ＭｅＯＨ）１２mlに懸濁し、エチレン
ジアミン０．１６ｇを加えた。室温で８時間放置した
後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルを用いたクロマ
トグラフィーに付し、メタノール／ジクロロメタン／水
酸化アンモニウム（１６：８４：０．１）で溶出した。
１．０M塩酸・エーテル溶液を加えて塩酸塩に変換し、m
p１８３〜１８７℃のＮ−〔３−（４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）フェニル〕メ
タンスルホンアミド塩酸塩０．１６ｇを得た。
【０３１８】実施例１Ａ： Ｎ−〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルメトキシ）フェニル〕メタンスルホンアミド塩
酸塩１水和物の製造 １．（３−アミノフェノキシ）アセトニトリル
【０３１９】
【化１０８】
【０３２０】テトラヒドロフラン４０ml及びＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド１２mlの混合溶媒に溶解したカリウ
ムtert−ブトキシド９．８ｇの溶液に、反応温度が２５
℃を超えないような速度で、テトラヒドロフラン１６ml
及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４mlの混合溶媒に溶
解した３−アミノフェノール１０．０ｇの溶液を加え
た。３０分後、このフェノキシド溶液に、２５℃以下の
温度を保ちながら、テトラヒドロフラン１２ml及びＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド４mlの混合溶媒に溶解したシ
アノメチルトシラート１７．５ｇの溶液をゆっくり加え
た。生成したスラリーを３時間撹拌し、この時点でのＴ
ＬＣ分析は反応の完結を示した。粗生成物をトルエン２
００mlと水２００mlとの間に分配し、水層をトルエン１
００mlで抽出した。有機層を併せ、１N ＮａＯＨ及び水
で洗浄し、次いで濃縮して油状物１６．０ｇを得た。粗
生成物は、一般に、精製することなく次の反応に直接使
用した。
【０３２１】２．Ｎ−（３−シアノメトキシフェニル）
メタンスルホンアミドの製造
【０３２２】
【化１０９】
【０３２３】トルエン５０mlに溶解した粗製の（３−ア
ミノフェノキシ）アセトニトリル約１２．１ｇの溶液
に、ピリジン６．６ml及びメタンスルホニルクロリド
６．３mlを５℃で加え、生成した混合物を室温まで昇温
した。２時間後、粗生成物を１N塩酸１００mlと酢酸エ
チル１００mlとの間に分配した。層を分離し、水層を酢
酸エチル５０mlで抽出した。有機層を併せ、水洗した
後、溶媒をイソプロパノールに置き換えながら同時に濃
縮した。得られた混合物を５℃に冷却した後、白色の結
晶性生成物を濾取し、冷イソプロパノールで洗浄し、乾
燥して、Ｎ−（３−シアノメトキシフェニル）メタンス
ルホンアミド（ＨＰＬＣによる純度９９．８％）１２．
１４ｇ（シアノメチルトシラートに基づいた収率６５．
１％）を得た。必要に応じて、この物質はイソプロパノ
ールから再結晶することができる。
【０３２４】３．Ｎ−〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−イミダゾール−２−イルメトキシ）フェニル〕メタン
スルホンアミド塩酸塩１水和物の製造
【０３２５】
【化１１０】
【０３２６】ジクロロメタン６０ml及びエタノール３．
０mlの混合溶媒に懸濁したＮ−（３−シアノメトキシフ
ェニル）メタンスルホンアミド１０．０ｇの懸濁液に、
温度を１５℃以下に保ちながら、ガス状塩化水素を８分
間（飽和するまで）通気した。得られた混合物を室温で
３時間撹拌し、その間に、一時的に均質な溶液から中間
体のイミド酸エステル塩酸塩が析出した。反応容器から
窒素ガスによって過剰な塩化水素を駆逐し、メタノール
６０mlを加えて、生成したスラリーを完全に溶解した。
この溶液を、温度を２５℃以下に保ちながら、メタノー
ル２０mlに溶解したエチレンジアミン２．８５ml（２．
５６ｇ）の溶液に１５分を要して加えた。１時間後、溶
媒を留去しながら、イソプロパノール／水（９：１）の
混合溶媒１００mlに置き換えた。混合物を約９０mlに濃
縮した後、得られたスラリーを冷却し、結晶性生成物を
濾取した。固形物をイソプロパノールで洗浄して乾燥
し、Ｎ−〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イルメトキシ）フェニル〕メタンスルホンアミ
ド塩酸塩１水和物（ＨＰＬＣによる純度９９．８％）１
１．９７ｇ（収率８６．８％）を得た。必要に応じて、
この物質はイソプロパノール／水（９：１）から再結晶
することができる。
【０３２７】実施例１Ｂ： エタンスルホン酸〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イルメトキシ）フェニル〕アミド塩酸
塩（Ｒ＝Ｅｔ）、プロパン−１−スルホン酸〔３−
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメ
トキシ）フェニル〕アミド塩酸塩（Ｒ＝ｎ−Ｐｒ）及び
Ｎ−〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルメトキシ）フェニル〕ベンゼンスルホンアミド
塩酸塩（Ｒ＝Ｃ6Ｈ5）の製造
【０３２８】
【化１１１】
【０３２９】実施例１の方法に準じ、但しメタンスルホ
ニルクロリドの代わりにエタンスルホニルクロリドを用
い、mp１５５．７〜１５７．７℃のエタンスルホン酸
〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−
イルメトキシ）フェニル〕アミド塩酸塩（Ｒ＝Ｅｔ）を
製造した。実施例１の方法に準じ、但しメタンスルホニ
ルクロリドの代わりに１−プロパンスルホニルクロリド
を用い、mp１２９．３〜１３２．９℃のプロパン−１−
スルホン酸〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イルメトキシ）フェニル〕アミド塩酸塩（Ｒ
＝ｎ−Ｐｒ）を製造した。
【０３３０】実施例１の方法に準じ、但しメタンスルホ
ニルクロリドの代わりにベンゼンスルホニルクロリドを
用い、mp２４１．５〜２４３．５℃のＮ−〔３−（４，
５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキ
シ）フェニル〕ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Ｒ＝Ｃ
6Ｈ5）を製造した。
【０３３１】実施例２： Ｎ−〔５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルメトキシ）−２−メチルフェニル〕メタンスル
ホンアミド塩酸塩の製造
【０３３２】
【化１１２】
【０３３３】Ｎ−〔５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イルメトキシ）−２−メチルフェニ
ル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
【０３３４】
【化１１３】
【０３３５】４−メチル−３−ニトロフェノール（TCI
America, Portland, OR）５．０ｇ及びブロモアセトニ
トリル４．７０ｇを２−ブタノール３０mlに溶解し、炭
酸カリウム１３．５ｇを加え、この混合物を７０℃で２
時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やして酢酸エチル
中に注加し、水洗し、乾燥して濃縮し、（４−メチル−
３−ニトロフェノキシ）アセトニトリル６．１ｇを褐色
油状物質として得た。
【０３３６】
【化１１４】
【０３３７】（４−メチル−３−ニトロフェノキシ）ア
セトニトリル６．０ｇを酢酸エチル１２０mlに溶解し、
塩化スズ（II）２水和物２１．８ｇを加え、この混合物
を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷やし、炭酸
ナトリウムの飽和溶液中に注加し、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を乾燥し、濃縮して、残渣をシリカゲルを用
いたクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサン
（７：３）で溶出し、（３−アミノ−４−メチルフェノ
キシ）アセトニトリル２．７ｇを得た。
【０３３８】
【化１１５】
【０３３９】（３−アミノ−４−メチルフェノキシ）ア
セトニトリル２．６ｇをピリジン１０mlに溶解して氷浴
中で冷却し、メタンスルホニルクロリド２．２９ｇを加
え、反応混合物を５℃で１時間撹拌した。この混合物を
酢酸エチル中に注加し、塩酸で洗浄した後、水洗し、乾
燥して濃縮し、Ｎ−（５−シアノメトキシ−２−メチル
フェニル）メタンスルホンアミド３．５ｇを得た。
【０３４０】
【化１１６】
【０３４１】Ｎ−（５−シアノメトキシ−２−メチルフ
ェニル）メタンスルホンアミド３．４８ｇを、ジクロロ
メタン７０ml及びエタノール３．５mlの混合溶媒に溶解
した。この混合物を氷浴中で冷却し、塩化水素ガス（Ma
theson, Newark, CA）で飽和し、室温までゆっくりと昇
温して１６時間放置した。溶媒を留去し、２−（４−メ
チル−３−メタンスルホニルアミノフェノキシ）アセト
イミド酸エチルエステル塩酸塩５．２ｇを得た。
【０３４２】
【化１１７】
【０３４３】２−（４−メチル−３−メタンスルホニル
アミノフェノキシ）アセトイミド酸エチルエステル塩酸
塩５．２ｇをメタノール５０mlに溶解し、この混合物に
エチレンジアミン１．０５ｇを加え、混合物を室温で６
時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを用い
たクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／メタノール
／イソプロピルアミン（９２：５：２）で溶出して生成
物３．３ｇを得た。１M塩酸・エーテル溶液を加えて塩
酸塩を製造し、生成物をメタノール／エーテル（１：
３）から結晶化し、mp２１１℃のＮ−〔５−（４，５−
ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−
２−メチルフェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩３．
３ｇを得た。
【０３４４】実施例２Ａ： Ｎ−〔５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルメトキシ）−２−クロロフェニル〕メタンスル
ホンアミド塩酸塩（Ｒ＝Ｃｌ）及びＮ−〔５−（４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）
−２−フルオロフェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
（Ｒ＝Ｆ）の製造
【０３４５】
【化１１８】
【０３４６】実施例２の方法に準じ、但し４−メチル−
３−ニトロフェノールの代わりに４−クロロ−３−ニト
ロフェノールを用い、mp２２８．２〜２２８．５℃のＮ
−〔５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２
−イルメトキシ）−２−クロロフェニル〕メタンスルホ
ンアミド塩酸塩（Ｒ＝Ｃｌ）を製造した。
【０３４７】実施例２の方法に準じ、但し４−メチル−
３−ニトロフェノールの代わりにMeurs et al., Tetrah
edron (1991) 47: 705に報告された一般法に従って製造
した４−フルオロ−３−ニトロフェノールを原料として
用い、mp２１１．７〜２１２．４℃のＮ−〔５−（４，
５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキ
シ）−２−フルオロフェニル〕メタンスルホンアミド塩
酸塩（Ｒ＝Ｆ）を製造した。
【０３４８】実施例２Ｂ： Ｎ−〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルメトキシ）−２−メチルフェニル〕メタンスル
ホンアミド塩酸塩の製造
【０３４９】
【化１１９】
【０３５０】実施例２の方法に準じ、但し４−メチル−
３−ニトロフェノールの代わりに２−メチル−３−ニト
ロフェノールを原料として用い、mp２３６．７〜２３
７．３℃のＮ−〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イルメトキシ）−２−メチルフェニル〕
メタンスルホンアミド塩酸塩を製造した。
【０３５１】実施例２Ｃ： Ｎ−〔６−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イルメトキシ）−２−メチルフェニ
ル〕メタンスルホンアミド塩酸塩の製造
【０３５２】
【化１２０】
【０３５３】Ｎ−〔６−クロロ−３−（４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−２−メ
チルフェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
【０３５４】
【化１２１】
【０３５５】１．２，４−ジニトロ−３−メチルアニリ
ンの製造 ２，４−ジニトロ−３−メチルアニリンを、Meisenheim
er et al., Chem. Ber. (1906) 39: 2533に報告された
変法により製造した。２，６−ジニトロトルエン５５．
０ｇ及びヒドロキシルアミン塩酸塩５５．０ｇの混合物
を、溶液が得られるまで、エタノール１．４リットル中
で撹拌した。２N水酸化カリウム溶液５５０mlを一度に
加え、得られた混合物を２４時間撹拌した。水３５０ml
に溶解した塩化アンモニウム７１ｇの溶液を加え、更に
１時間混合物を撹拌し、反応混合物を減圧下に濃縮し
た。残渣を酢酸エチル７５０mlと５０％塩化ナトリウム
飽和溶液５００mlとの間に分配した。酢酸エチル抽出液
を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に濃縮
し、得られた粗生成物５２．６ｇをシリカゲルを用いた
フラッシュクロマトグラフィーに付し、最初に酢酸エチ
ル／ヘキサン（１：３）、次いで酢酸エチル／ヘキサン
（１：２）で溶出し、mp１２６．７〜１３１．４℃の生
成物３６．０ｇを得た。
【０３５６】２．３−クロロ−２，６−ジニトロトルエ
ンの製造 上部撹拌器、凝縮器、及び窒素ガス導入管を備えた３頚
１リットル容フラスコに、塩化銅（II）２９．５ｇ及び
無水アセトニトリル３５０mlを入れ、６０〜６５℃に加
熱した。この混合物に、亜硝酸tert−ブチルエステル３
２．６mlを一度に加え、次いで２，４−ジニトロ−３−
メチルアニリン３６．０ｇを滴下した。この混合物を、
この温度で、更に１５分間撹拌し、室温に冷却して減圧
下に濃縮した。残渣をエチルエーテル６５０mlと６N塩
酸６５０mlとの間に分配し、エーテル相を分離し、塩化
ナトリウム飽和溶液５００mlで洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥して濃縮した。得られた粗生成物をシリカ
ゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、エ
チルエーテルで溶出し、黄色固体３７．８ｇを得た。
【０３５７】３．４−クロロ−２−メチル−３−ニトロ
アニリンの製造 ３−クロロ−２，６−ジニトロトルエン１８．０ｇ、シ
クロヘキセン５１ml、及び１０％パラジウム活性炭４．
５ｇの混合物を、窒素の雰囲気下、エタノール３５０ml
中で１．５時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却
してセライトを助剤として濾過し、濾液を減圧下に濃縮
した。残渣をエチルエーテルに溶解し、短いシリカゲル
カラムを通して濾過した。濾液からエーテルを留去し、
橙色固体１４．８ｇを得た。
【０３５８】４．４−クロロ−２−メチル−３−ニトロ
フェノールの製造 ４−クロロ−２−メチル−３−ニトロアニリン２０．９
ｇ、水２００ml及びフルオロホウ酸８６mlのスラリー
を、ほとんど完全な溶液が得られるまで沸騰加熱した
後、０〜５℃に冷却した。この混合物に水２０mlに溶解
した亜硝酸ナトリウム８．１１ｇの溶液を滴下し、次い
で冷却しながら、更に３０分間混合物を撹拌した。析出
したジアゾニウム塩を濾取し、少量の冷水で洗浄した。
湿気を含んだジアゾニウム塩を、水２３０ml、濃硫酸１
１５ml及び硫酸ナトリウム３５ｇの温溶液（１００〜１
２０℃）に一度に加えて４時間撹拌した。反応混合物を
室温に冷やしてからエチルエーテル（７００mlを２回に
分けて）で抽出した。エーテル抽出液を併せ、塩化ナト
リウム飽和溶液で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾
燥した。濃縮して得られた粗生成物１７．５ｇを、シリ
カゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、
メチレンクロリドで溶出し、黄色固体７．６ｇを得た。
【０３５９】このフェノールは、Oberhauser, J. Org.
Chem. (1997) 62: 4504-4506に記載されている方法と同
様にして、以下のように、２−メチル−３−ニトロフェ
ノールのＮＣＳ塩素化によっても製造することができ
た。
【０３６０】
【化１２２】
【０３６１】２−メチル−３−ニトロフェノール２５．
５ｇ、Ｎ−クロロスクシンイミド４４．５ｇ及びトリフ
ルオロメタンスルホン酸５０．０ｇを、無水アセトニト
リル５００mlに加えて、窒素雰囲気下、７５℃で１．５
時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やしてエチルエー
テル６５０mlで希釈し、水、１０％亜硫酸ナトリウム溶
液、水、及び最後に塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し
た。溶媒を留去して得られる粗生成物を、シリカゲルを
用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、アセトン
／ヘキサン（１：９）で溶出し、黄色固体１６．８ｇを
得た。
【０３６２】５．（４−クロロ−２−メチル−３−ニト
ロフェノキシ）アセトニトリルの製造 ４−クロロ−２−メチル−３−ニトロフェノール７．６
ｇ、ブロモアセトニトリル３．４ml、及び炭酸カリウム
１６．８ｇの混合物を２−ブタノン８０mlに加え、窒素
の雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室
温に冷却してから、塩を濾去した。濾液をエチルエーテ
ル２００mlで希釈して塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、黄色
固体９．１ｇを得た。
【０３６３】６．（３−アミノ−４−クロロ−２−メチ
ルフェノキシ）アセトニトリルの製造 （４−クロロ−２−メチル−３−ニトロフェノキシ）ア
セトニトリル９．１ｇ及び亜鉛（末）１０．５ｇの混合
物を氷酢酸９０ml中で、窒素の雰囲気下、６０〜６５℃
で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷やしてからセ
ライトを助剤として濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、
残渣をエチルエーテル５００mlと１０％水酸化アンモニ
ウム溶液５００mlとの間に分配した。エーテル相を分離
して塩化ナトリウム飽和溶液で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲル
を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チル／ヘキサン（１：４）で溶出し、放置すると結晶す
る淡黄色油状物質４．７６ｇを得た。
【０３６４】７．Ｎ−（６−クロロ−３−シアノメトキ
シ）−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミドの製
造 （３−アミノ−４−クロロ−２−メチルフェノキシ）ア
セトニトリル４．７６ｇを、窒素雰囲気下、ピリジン４
５mlに溶解し、氷浴中で冷却した。メタンスルホニルク
ロリド２．０６mlを滴下した後、混合物を室温で一夜撹
拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、得られた残
渣をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー
に付し、最初に酢酸エチル／ヘキサン（１：２）、次い
で酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出して、それぞ
れ、モノ及びビスメシル化生成物の８０：２０の混合物
として５．３６ｇを得た。この混合物を、更に精製する
ことなく次の工程に使用した。
【０３６５】８．Ｎ−〔６−クロロ−３−（４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−２
−メチルフェニル〕メタンスルホンアミドの製造 撹拌棒、窒素導入管、栓、及び滴下漏斗を備えた２００
ml容３頚フラスコに、エチレンジアミン５．２１ｇ及び
トルエン４０mlを入れた。この混合物を氷浴中で冷却
し、２．０Mトリメチルアルミニウム・トルエン溶液３
９mlを滴下して室温で２時間撹拌した。Ｎ−（６−クロ
ロ−３−シアノメトキシ−２−メチル）メタンスルホン
アミド５．３６ｇを一度に加え、混合物を６時間還流加
熱し、室温で一夜撹拌した。注意しながらメタノール１
５０mlを加えた後、３０分間還流加熱してから室温に冷
却した。反応混合物をセライトを助剤として濾過し、濾
液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシ
ュクロマトグラフィーに付し、最初に酢酸エチル／メタ
ノール／２−プロピルアミン（４０：５：１）、次いで
酢酸エチル／メタノール／２−プロピルアミン（４０：
１０：２）で溶出して溶媒の留去し、固体４．７４ｇを
得た。この固体（遊離の塩基）をメタノール５０mlに懸
濁し、１．０M塩酸・エチルエーテル溶液を速やかに加
えて室温で１時間撹拌した。生成物を濾取し、少量のエ
ーテルで洗って乾燥し、mp２６８．０−２６９．１℃の
結晶４．８３ｇを得た。
【０３６６】実施例２Ｄ： Ｎ−〔６−ブロモ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イルメトキシ）−２−メチルフェニ
ル〕メタンスルホンアミド塩酸塩の製造
【０３６７】
【化１２３】
【０３６８】Ｎ−〔６−クロロ−３−（４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−２−メ
チルフェニル〕メタンスルホンアミド製造の上述した方
法と同様にして、但し塩化銅（II）の代わりに臭化銅
（II）を用い、mp２７１．５〜２７１．９℃のＮ−〔６
−ブロモ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イルメトキシ）−２−メチルフェニル〕メタン
スルホンアミドを製造した。
【０３６９】実施例２Ｅ： Ｎ−〔５−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イルメトキシ）−２−メチルフェニ
ル〕メタンスルホンアミド塩酸塩の製造
【０３７０】
【化１２４】
【０３７１】Ｎ−〔４−クロロ−３−（４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−２−メ
チルフェニル〕メタンスルホンアミド製造の上述した方
法と同様にして、但しスキームＱ（実施例６Ｄ）に記載
した５−クロロ−２−メチル−３−ニトロアニリンを原
料として用い、mp１９８．１〜１９９．３℃のＮ−〔５
−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イルメトキシ）−２−メチルフェニル〕メタン
スルホンアミドを製造した。
【０３７２】実施例２Ｆ： Ｎ−〔６−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イルメトキシ）−２−メチルフェニ
ル〕メタンスルホンアミド塩酸塩の製造（別の方法）
【０３７３】
【化１２５】
【０３７４】Ｎ−〔６−クロロ−３−（４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−２−メ
チルフェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
【０３７５】
【化１２６】
【０３７６】１．２−メチル−３−アミノフェノールの
製造
【０３７７】
【化１２７】
【０３７８】１リットル容のパール水素化装置中で、２
−メチル−３−ニトロフェノール２５ｇ（０．１６３mo
l）を無水エタノール１７０mlに溶解した。装置内の残
留ガスを窒素で追い出した。１０％パラジウム活性炭
１．７３ｇ（１．６mmol）を加え、パール装置中、水素
圧４０psiで１．５時間水素化した。フラスコ内を減圧
下に排気し、窒素で置換し、反応混合物をWhatmanGF/F
濾紙を通して濾過して触媒を濾去した。濾液からエタノ
ールを減圧下に留去後、２−メチル−３−アミノフェノ
ール２０．１ｇ（収率１００％）を淡褐色固体として得
た。
【０３７９】２．（２−メチル−３−アミノフェノキ
シ）アセトニトリルの製造
【０３８０】
【化１２８】
【０３８１】２−メチル−３−アミノフェノール２０．
１ｇ（０．１６３mol）をメチルエチルケトン（ＭＥ
Ｋ）１５０mlに溶解し、炭酸セシウム１０６ｇ（０．３
２６mol）を少しずつ加えた後、ブロモアセトニトリル
２９．３ｇ（０．２４５mol）を３０分かけて滴下し
た。この混合物を室温で１４時間撹拌してから、目の粗
いフリットガラス漏斗を通して濾過した。固形物を酢酸
エチル（２×１００ml）で洗い、洗液と濾液を併せて減
圧下に濃縮し、更に精製することを必要としない（２−
メチル−３−アミノフェノキシ）アセトニトリル２０．
８ｇ（収率７９％）を得た。
【０３８２】３．Ｎ−（３−シアノメトキシ−２−メチ
ルフェニル）メタンスルホンアミドの製造
【０３８３】
【化１２９】
【０３８４】（３−アミノフェノキシ）アセトニトリル
からＮ−（３−シアノメトキシフェニル）メタンスルホ
ンアミド製造のために実施例１に記載した方法に準じ、
（２−メチル−３−アミノフェノキシ）アセトニトリル
から、Ｎ−（３−シアノメトキシ−２−メチルフェニ
ル）メタンスルホンアミドを製造した。
【０３８５】４．Ｎ−（６−クロロ−３−シアノメトキ
シ−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミド
【０３８６】
【化１３０】
【０３８７】Ｎ−（３−シアノメトキシ−２−メチルフ
ェニル）メタンスルホンアミド１．８７ｇ（７．７８mm
ol）を、tert−ブタノール及び四塩化炭素の１：１混合
溶媒８０mlに懸濁し、氷浴中で冷却した。次亜塩素酸te
rt−ブチルエステル（ＴＣＩ）０．８５ｇ（７．７８mm
ol）を滴下し、混合物の温度を−４℃に一夜維持した
後、室温まで昇温させた。減圧下に揮発性物質を留去し
た後、トルエンから再結晶して、Ｎ−（６−クロロ−３
−シアノメトキシ−２−メチルフェニル）メタンスルホ
ンアミド１．０５ｇ（収率４９％）を得た。
【０３８８】５．Ｎ−〔６−クロロ−３−（４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−２
−メチルフェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩の製造
【０３８９】
【化１３１】
【０３９０】（３−アミノフェノキシ）アセトニトリル
からＮ−〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イルメトキシ）フェニル〕メタンスルホンアミ
ド塩酸塩の製造のための実施例１に記載した方法に準
じ、Ｎ−（６−クロロ−３−シアノメトキシ−２−メチ
ルフェニル）メタンスルホンアミドからＮ−〔６−クロ
ロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２
−イルメトキシ）−２−メチルフェニル〕メタンスルホ
ンアミド塩酸塩を製造した。
【０３９１】実施例２Ｇ： Ｎ−〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルメトキシ）−２，６−ジメチルフェニル〕メタ
ンスルホンアミドの製造
【０３９２】
【化１３２】
【０３９３】Ｎ−〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イルメトキシ）−２，６−ジメチルフ
ェニル〕メタンスルホンアミド
【０３９４】
【化１３３】
【０３９５】１．２，６−ジニトロ−ｍ−キシレンの製
造 米国特許第４，５６４，６４０号明細書記載の方法に準
じ、２，６−ジニトロ−ｍ−キシレンを製造した。
【０３９６】２．２，４−ジメチル−３−ニトロアニリ
ンの製造 ２，６−ジニトロ−ｍ−キシレン１１．２ｇ及び１０％
パラジウム活性炭６２０mgの混合物を、窒素の雰囲気
下、トリエチルアミン３６ml中で撹拌し、還流加熱し
た。激しく撹拌しながら、上記の混合物にギ酸９．２５
mlを滴下した。添加後、更に１５分間、混合物を還流撹
拌してから室温まで冷やした。反応混合物を酢酸エチル
１００mlで希釈し、セライトを助剤として濾過した。濾
液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮
し、黄色固体９．５１ｇを得た。
【０３９７】３．２，４−ジメチル−３−ニトロフェノ
ールの製造 ２，４−ジメチル−３−ニトロアニリン９．５ｇを、濃
硫酸１５．５ml及び水５７mlの混液中で溶液になるまで
加熱した後、室温に冷却した。水１４３mlを加え、混合
物を０〜５℃に冷やした。この溶液に、水８mlに溶解し
た亜硝酸ナトリウム４．０３ｇの溶液を滴下し、更に１
５分間冷所で撹拌した。 上記のジアゾニウム溶液を、濃硫酸６０ml及び水９１ml
の温（１０５〜１１０℃）溶液に（氷で被覆した滴下漏
斗を経て）滴下し、温度が１０５〜１１０℃を維持する
ように滴下速度を調整した。添加後、更に１５分間、混
合物を加熱した。反応混合物を室温に冷やし、次いで酢
酸エチル２５０mlで３回抽出した。抽出液を併せ、食塩
水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の濃縮後
に得られた粗生成物をシリカゲルを用いたフラッシュク
ロマトグラフィーに付し、塩化メチレンで溶出し、橙色
固体５．１５ｇを得た。
【０３９８】４．Ｎ−〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−イミダゾール−２−イルメトキシ）−２，６−ジメチ
ルフェニル〕メタンスルホンアミドの製造 上記のＮ−〔６−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−２−メチルフ
ェニル〕メタンスルホンアミドの製造に準じ、但し２，
４−ジメチル−３−ニトロフェノールを原料として用
い、mp２１６．３〜２１６．８℃のＮ−〔３−（４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）
−２，６−ジメチルフェニル〕メタンスルホンアミドを
製造した。
【０３９９】実施例２Ｈ： Ｎ−〔５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルメトキシ）−２，４−ジメチルフェニル〕メタ
ンスルホンアミド塩酸塩の製造
【０４００】
【化１３４】
【０４０１】Ｎ−〔５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イルメトキシ）−２，４−ジメチルフ
ェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
【０４０２】
【化１３５】
【０４０３】１．Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）ア
セトアミドの製造 ２，４−ジメチルアニリン１０．０ｇ及び無水酢酸９．
２６mlを一緒に混合し、室温で２時間撹拌した。生成し
た固形物を酢酸エチル３００mlに溶解し、０．５M水酸
化ナトリウム溶液、次いで食塩水で洗浄した。硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、白色固体１０．５ｇ
を得た。
【０４０４】２．Ｎ−（２，４−ジメチル−５−ニトロ
フェニル）アセトアミドの製造 濃硝酸２０mlと濃硫酸２０mlの混合物を氷浴中で０℃に
冷却した。この溶液に、温度を５℃以下に維持するよう
な速度で、Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）アセトア
ミド９．５ｇを滴下した。次いで、更に１時間、この混
合物を冷所で撹拌した。
【０４０５】反応混合物を、撹拌しながら、氷５００ｇ
中に注加して酢酸エチル１lで抽出した。酢酸エチル抽
出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルを用いたフラッ
シュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン
（１：１）で溶出し、淡黄色固体として９．６４ｇを得
た。
【０４０６】３．２，４−ジメチル−５−ニトロアニリ
ンの製造 Ｎ−（２，４−ジメチル−５−ニトロフェニル）アセト
アミド、水２４ml、濃硫酸１２ml、及びエタノール１２
０mlの混合物を、窒素の雰囲気下、４時間還流加熱し
た。エタノールを減圧下に留去し、残渣を酢酸エチル２
５０mlと食塩水１５０mlとの間に分配した。水層を酢酸
エチルで再抽出した。酢酸エチル抽出液を併せ、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成
物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶出し、淡
黄色固体４．６３ｇを得た。
【０４０７】４．Ｎ−〔５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−イミダゾール−２−イルメトキシ）−２，４−ジメチ
ルフェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩の製造 上記のＮ−〔６−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−２−メチルフ
ェニル〕メタンスルホンアミドの製造に準じ、但し２，
４−ジメチル−５−ニトロアニリンを原料として用い、
mp２１９．７〜２１９．９℃のＮ−〔５−（４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−
２，４−ジメチルフェニル〕メタンスルホンアミド塩酸
塩を製造した。
【０４０８】実施例２Ｉ： Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ′−〔３−（４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−２，６−ジ
メチルフェニル〕スルファミド塩酸塩の製造
【０４０９】
【化１３６】
【０４１０】上記のＮ−〔３−（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−２，６−ジメ
チルフェニル〕メタンスルファミドの製造に準じ、但し
３−アミノ−２，４−ジメチルフェノキシ）アセトニト
リル及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリドを原
料として用い、mp２２７．７〜２２８．１℃のＮ，Ｎ−
ジメチル−Ｎ′−〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イルメトキシ）−２，６−ジメチルフ
ェニル〕スルファミド塩酸塩を製造した。
【０４１１】実施例２Ｊ： Ｎ−〔５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルメトキシ）−２−ヒドロキシフェニル〕メタン
スルホンアミド塩酸塩の製造
【０４１２】
【化１３７】
【０４１３】Ｎ−〔５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イルメトキシ）−２−ヒドロキシフェ
ニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
【０４１４】
【化１３８】
【０４１５】１．（４−ヒドロキシフェノキシ）アセト
ニトリル 鉱油に懸濁した６０％水素化ナトリウム（鉱油はヘキサ
ンで洗浄して除去した）４．３６ｇをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド５０ml中に懸濁し、氷浴中で冷却した懸濁
液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０mlに溶解した
ヒドロキノン１０ｇの溶液に加えた。発泡が止んだ後、
混合物を７０℃で３時間加熱し、氷浴中で再び冷却し、
ブロモアセトニトリル１２．０ｇを滴下した。添加後、
氷浴を取り去り、混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エ
チル中に注加し、氷水を加えた。この混合物を濃塩酸で
酸性にし、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
て濃縮乾固した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル／ジクロロメタン（３：９
７）で溶出し、（４−ヒドロキシフェノキシ）アセトニ
トリル３．８６ｇを黄色油状物質として得た。
【０４１６】２．（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェノ
キシ）アセトニトリルの製造
【０４１７】
【化１３９】
【０４１８】ニトロメタン６０mlに溶解した（４−ヒド
ロキシフェノキシ）アセトニトリル７．５ｇの溶液を氷
浴中で冷やし、７０％硝酸３．８８mlを滴下した。４５
分後、反応混合物を酢酸エチル中に注加し、食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮乾固した。粗生成
物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出し、（４−ヒドロ
キシ−３−ニトロフェノキシ）アセトニトリル５．４５
ｇをmp１１３．１〜１１４．１℃の黄色固体として得
た。
【０４１９】３．（４−ベンジルオキシ−３−ニトロフ
ェノキシ）アセトニトリルの製造
【０４２０】
【化１４０】
【０４２１】（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェノキ
シ）アセトニトリル６．０ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド５０ml、炭酸カリウム１２．８ｇ、及びベンジル
ブロミド５．８ｇの不均質な混合物を、７０℃で２２時
間撹拌加熱した。この混合物を室温まで冷やしてから酢
酸エチル中に注加し、水洗し、１N水酸化ナトリウムで
洗い、再び水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮
し、（４−ベンジルオキシ−３−ニトロフェノキシ）ア
セトニトリル７．０６ｇを黄褐色固体として得た。
【０４２２】４．（３−アミノ−４−ベンジルオキシフ
ェノキシ）アセトニトリルの製造
【０４２３】
【化１４１】
【０４２４】（４−ベンジルオキシ−３−ニトロフェノ
キシ）アセトニトリル６．９ｇ、酢酸エチル２００ml、
及び塩化スズ（II）２水和物２７．４ｇの溶液を、室温
で１７時間撹拌し、酢酸エチル中に注加した。重炭酸ナ
トリウム飽和溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。
抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、（３−ア
ミノ−４−ベンジルオキシフェノキシ）アセトニトリル
６．０ｇを淡褐色油状物質として得た。
【０４２５】５．Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−シア
ノメトキシフェニル）メタンスルホンアミドの製造
【０４２６】
【化１４２】
【０４２７】（３−アミノ−４−ベンジルオキシフェノ
キシ）アセトニトリル５．９ｇ及びピリジン２４mlの溶
液を氷浴中で冷やし、滴下の速度でメタンスルホニルク
ロリド３．４６ｇを加えて１時間撹拌した。この混合物
に水５mlを加え、氷浴を取り去り、室温で３０分間撹拌
した。混合物を酢酸エチル中に注加し、氷を加え、濃塩
酸で酸性にし、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
して濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチル／ヘキサン（２：５）で溶出
し、Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−シアノメトキシフ
ェニル）メタンスルホンアミド３．５７ｇをクリーム色
の固体として得た。
【０４２８】６．Ｎ−〔２−ベンジルオキシ−５−
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメ
トキシ）フェニル〕メタンスルホンアミド
【０４２９】
【化１４３】
【０４３０】トルエン２０mlに溶解したエチレンジアミ
ン１．４９ｇの溶液を氷浴中で冷却し、２Mトリメチル
アルミニウム・トルエン溶液１２．４mlをゆっくり加え
た。氷浴を取り去り、混合物を室温で１時間撹拌した。
この混合物を、Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−シアノ
メトキシフェニル）メタンスルホンアミド２．７３ｇ及
びトルエン４０mlの混合物に加え、１２５℃で１４時間
加熱した。反応混合物を室温に冷やしてジクロロメタン
で希釈し、過剰の試薬をメタノールで分解し、セライト
を助剤として濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をシリ
カゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
／メタノール／イソプロピルアミン（９６：２：２）で
溶出し、Ｎ−〔２−ベンジルオキシ−５−（４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）フェ
ニル〕メタンスルホンアミド１．４３ｇを白色固体とし
て得た。
【０４３１】７．Ｎ−〔５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−イミダゾール−２−イルメトキシ）−２−ヒドロキシ
フェニル〕メタンスルホンアミドの製造
【０４３２】
【化１４４】
【０４３３】メタノール４０mlに溶解したＮ−〔２−ベ
ンジルオキシ−５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イルメトキシ）フェニル〕メタンスルホン
アミド９００mgの溶液に、ギ酸アンモニウム９００mg及
びパールマン触媒（２０％Ｐｄ）４５０mgを加えて２時
間還流加熱した。反応混合物を室温に冷やして触媒を濾
去し、濾液を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルを用い
たクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／メタノール
／イソプロピルアミン（８５：１０：５）で溶出し、遊
離の塩基４０４mgを得た。この塩基をmp２０２．５〜２
０２．９℃のＮ−〔５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イルメトキシ）−２−ヒドロキシフェ
ニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩に変換した。
【０４３４】実施例２Ｋ： Ｎ−〔５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルメトキシ）−３−クロロフェニル〕メタンスル
ホンアミド塩酸塩の製造
【０４３５】
【化１４５】
【０４３６】Ｎ−〔５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イルメトキシ）−３−クロロフェニ
ル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
【０４３７】１．（３，５−ジニトロフェノキシ）アセ
トニトリルの製造
【０４３８】
【化１４６】
【０４３９】３，５−ジニトロフェノール１５．０ｇ及
びブロモアセトニトリル１０．７５ｇを２−ブタノン８
５mlに溶解し、この溶液に炭酸カリウム３３．７８ｇを
加えた。不均質な混合物を７０℃で５時間撹拌加熱し、
室温に冷やし、酢酸エチル中に注加し、水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルを用
いたクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／ヘキ
サン（３：１）で溶出し、（３，５−ジニトロフェノキ
シ）アセトニトリル１１．２４ｇを淡黄色固体として得
た。
【０４４０】２．（３−アミノ−５−ニトロフェノキ
シ）アセトニトリルの製造
【０４４１】
【化１４７】
【０４４２】（３，５−ジニトロフェノキシ）アセトニ
トリル１２．５ｇを温酢酸１５０mlに溶解し、鉄粉９．
４ｇを加えた。この混合物を５０℃で撹拌加熱して発熱
反応を起こした。反応混合物を５０℃に２時間加熱して
から室温に冷やし、氷水中に注加して濾過した。固形の
濾取物を酢酸エチルに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥
して濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルを用いた
カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出
し、（３−アミノ−５−ニトロフェノキシ）アセトニト
リル７．７６ｇを黄色固体として得た。
【０４４３】３．（３−クロロ−５−ニトロフェノキ
シ）アセトニトリルの製造
【０４４４】
【化１４８】
【０４４５】アセトニトリル１００ml及び亜硝酸tert−
ブチルエステル１０mlの混合物に懸濁した塩化銅（II）
９．０５ｇの薄黒い懸濁液を６０℃で撹拌加熱した。こ
の混合物に、アセトニトリル１００mlに溶解した（３−
アミノ−５−ニトロフェノキシ）アセトニトリル１０．
８４ｇの溶液を加えた。１５分間６０℃に加熱後、溶媒
を留去し、残留物に水を加えて酢酸エチルで２回抽出し
た。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残
渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、ジ
クロロメタンで溶出し、（３−クロロ−５−ニトロフェ
ノキシ）アセトニトリル９．８９ｇをクリーム色の固体
として得た。
【０４４６】４．（３−アミノ−５−クロロフェノキ
シ）アセトニトリルの製造
【０４４７】
【化１４９】
【０４４８】酢酸エチル１５０mlに溶解した（３−クロ
ロ−５−ニトロフェノキシ）アセトニトリル８．２３ｇ
の温溶液に、塩化スズ（II）２水和物３４．９ｇを加
え、この溶液を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を
室温に冷やし、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム
飽和溶液で塩基性にして酢酸エチルで２回抽出した。抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮乾固した。残渣
をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル／ヘキサン（３５：６５）で溶出し、（３−アミ
ノ−５−クロロフェノキシ）アセトニトリル４．４２ｇ
をクリーム色の固体として得た。
【０４４９】５．Ｎ−〔５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−イミダゾール−２−イルメトキシ）−３−クロロフェ
ニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩の製造
【０４５０】
【化１５０】
【０４５１】実施例１の方法に準じ、但し（３−アミノ
−５−クロロフェノキシ）アセトニトリルを原料として
用い、mp１７６．５〜１８０．５℃のＮ−〔５−（４，
５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキ
シ）−３−クロロフェニル〕メタンスルホンアミド塩酸
塩を製造した。
【０４５２】実施例２Ｌ： Ｎ−〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルメトキシ）−５−フルオロフェニル〕メタンス
ルホンアミド塩酸塩の製造
【０４５３】
【化１５１】
【０４５４】実施例１の方法に準じ、但しDegiorgi et
al., Bull. Soc. Chim. Fr. (1937)1636の方法に従って
製造した３−フルオロ−５−ニトロフェノールを原料と
して用い、mp２０３．２〜２０４．２℃のＮ−〔３−
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメ
トキシ）−５−フルオロフェニル〕メタンスルホンアミ
ド塩酸塩を製造した。
【０４５５】実施例２Ｍ： Ｎ−〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルメトキシ）−５−メチルフェニル〕メタンスル
ホンアミド塩酸塩の製造
【０４５６】
【化１５２】
【０４５７】実施例１の方法に準じ、但しNevile et a
l., Chem. Ber. (1882) 15: 2986の方法に従って製造し
た３−メチル−５−ニトロフェノールを原料として用
い、mp２０７．８〜２０８．６℃のＮ−〔３−（４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）
−５−メチルフェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩を
製造した。
【０４５８】実施例２Ｎ： Ｎ−〔６−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イルメトキシ）−２−メチルフェニ
ル〕メタンスルホンアミド塩酸塩の製造（別の方法） １．３−アミノ−４−クロロ−ｏ−クレゾールの製造 無水メタンスルホン酸３００mlに溶解した３−アミノ−
ｏ−クレゾール６０ｇの溶液に、撹拌しながら、２時間
１０分を要してＮ−クロロスクシンイミド６８．３ｇを
５回に等量に分けて加え、氷浴を用いて反応温度を１０
〜１２℃に維持した。薄黒色混合物を一夜撹拌し、室温
まで昇温させた。次いで、撹拌しながら水１，０００ml
に反応混合物を加えた（最終温度は約５１℃）。撹拌し
ながら濃水酸化アンモニウム溶液３７０mlを加え、氷浴
を用いて温度を５０〜６０℃に維持した。５０〜５３℃
での添加の末期近くに生成物が結晶として析出した。生
成したスリラーを氷浴温度に冷やし、１時間保持した。
濾取し、氷水で洗って５０℃で減圧下に乾燥して７０．
５％の収率で単離した生成物は、相対応答因子を補正し
た面積−標準化ＨＰＬＣによって９８．４４％の純度で
あった。不純物は０．８％の６−クロロ異性体と０．６
８％の４，６−ジクロロ体に過ぎなかった。活性炭で処
理し、イソプロパノール／水から再結晶して、９４％の
回収率で、ＨＰＬＣによる純度９９．６７％の純品（mp
１４３〜１４４℃）を得た。
【０４５９】２．（２−メチル−３−アミノ−４−クロ
ロフェノキシ）アセトニトリルの製造
【０４６０】
【化１５３】
【０４６１】テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４：１）の混合溶媒
３６mlに溶解したカリルムtert−ブトキシド（ＫＯｔＢ
ｕ）の７．１５ｇの溶液に、反応温度が２５℃を超えな
いような速度で、同じ溶媒系の２０mlに溶解した３−ア
ミノ−４−クロロ−ｏ−クレゾール１０．０ｇの溶液を
加えた。３０分後、上記のフェノキシド溶液に、温度を
２５℃以下に保持しながら、テトラヒドロフラン／Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（４：１）の混合溶媒１６ml
に溶解したシアノメチルトシラート１３．００ｇの溶液
を加えた。生成したスラリーを３時間撹拌し、この時点
でのＴＬＣ分析は反応の完結を示した。粗生成物をトル
エン１００mlと水１００mlとの間に分配し、水相をトル
エン５０mlで抽出した。有機相を併せ、１N ＮａＯＨ及
び水で洗った後、濃縮して油状物質１１．８１ｇ（粗収
率９７．６％）を得た。粗生成物は、一般に、精製する
ことなく次の工程に直接使用した。又は、生成物はトル
エンとシクロヘキサンの混合溶媒から再結晶して、淡黄
褐色の結晶性固体（ＨＰＬＣによる純度＞９８％）を得
た。
【０４６２】３．Ｎ−（６−クロロ−３−シアノメトキ
シ−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミドの製造
【０４６３】
【化１５４】
【０４６４】トルエン（ＰｈＭｅ）６０mlに溶解した粗
製の（２−メチル−３−アミノ−４−クロロフェノキ
シ）アセトニトリル１１．５３ｇの溶液に、メタンスル
ホニルクロリド（ＭｓＣｌ）４．５ml（６．７ｇ）を加
え、得られた溶液を３５〜４０℃に加温した。次いで、
ピリジン（ｐｙ）４．７ml（４．６ｇ）を２時間かけて
ゆっくり加えた。生成した混合物を室温まで放冷し、２
４時間撹拌した。その後、粗生成物を１N塩酸１００ml
と、酢酸エチル３００ml及びテトラヒドロフラン１００
mlの混合溶媒との間に分配した。有機相を水洗し、約２
００mlに濃縮して所望の生成物を結晶させた。白色の結
晶性生成物を濾取し、トルエンで洗って乾燥し、Ｎ−
（６−クロロ−３−シアノメトキシ−２−メチルフェニ
ル）メタンスルホンアミド（ＨＰＬＣによる純度＞９７
％）１０．４０ｇ（収率６５．１％）を得た。この物質
は、適宜、イソプロパノールから再結晶した。
【０４６５】４．Ｎ−〔６−クロロ−３−（４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−２
−メチルフェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩の製造
【０４６６】
【化１５５】
【０４６７】ジクロロメタン１００ml及びエタノール
２．５mlの混合溶媒に懸濁したＮ−（６−クロロ−３−
シアノメトキシ−２−メチルフェニル）メタンスルホン
アミド１０．０ｇの懸濁液に、温度を１５℃以下に保持
しながら、ガス状塩化水素を飽和するまで５分間通気し
た。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、その間に中
間体のイミド酸エステル塩酸塩が沈殿した。窒素ガスに
より反応容器から過剰の塩化水素を追い出し、メタノー
ル４０mlを加えて生成したスラリーを完全に溶解した。
この溶液を、温度を２５℃以下に保持しながら、メタノ
ール４０mlに溶解したエチレンジアミン２．４ml（２．
２ｇ）の溶液に１５分かけて加えた。所望の生成物の塩
は、反応混合物から５分以内に自然に析出し始めた。１
時間後、蒸留しながら、溶媒をイソプロパノール／水
（４：１）の混合溶媒に置き換えた。得られた混合物を
約９０mlに濃縮した後、生成したスラリーを冷却し、結
晶性の生成物を濾取した。イソプロパノールで洗った後
に乾燥し、Ｎ−〔６−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ
−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−２−メチ
ルフェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩（ＨＰＬＣに
よる純度９８．６％）８．６９ｇ（収率６８．３％）を
得た。この物質は、場合により、イソプロパノール／水
（４：１）から再結晶することができる。
【０４６８】実施例３： Ｎ−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−
２−メチルフェニル〕メタンスルホンアミドの製造
【０４６９】
【化１５６】
【０４７０】Ｎ−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ルメチル）−２−メチルフェニル〕メタンスルホンアミ
ド
【０４７１】
【化１５７】
【０４７２】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２５mlに
溶解した１−クロロメチル−２−メチル−３−ニトロベ
ンゼン２５ｇの溶液に、シアン化ナトリウム（Mallinck
rodt, Paris, Kentucky）１０．８９ｇ及び沃化ナトリ
ウム（Mallinckrodt）０．４ｇを加え、生成した不均質
な混合物を８０℃で２１時間加熱した。反応混合物を室
温に冷やしてエーテル中に注加し、数回水洗し、乾燥し
て濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、ジクロロメタンで溶出し、（２
−メチル−３−ニトロフェニル）アセトニトリル１６．
８３ｇをクリーム色の固体として得た。
【０４７３】
【化１５８】
【０４７４】（２−メチル−３−ニトロフェニル）アセ
トニトリル１６．６ｇを酢酸エチル４００mlに溶解し、
１０％パラジウム活性炭（Degussa型）の０．８３ｇを
加え、この混合物をパール振盪装置に入れ、水素圧５０
lb/in2で４時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサン（２：３）で溶
出し、（３−アミノ−２−メチルフェニル）アセトニト
リル１１．１ｇを白色固体として得た。
【０４７５】
【化１５９】
【０４７６】ピリジン８０mlに溶解した（３−アミノ−
２−メチルフェニル）アセトニトリル１１．１ｇの溶液
を氷浴中で冷却し、メタンスルホニルクロリド１１．３
ｇを加えた。氷浴を取り去り、反応混合物を室温で３０
分撹拌した。水１０mlを加えて３０分間撹拌した後、酢
酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中に注加し、冷塩酸で洗い、水
洗し、乾燥して濃縮し、Ｎ−（３−シアノメチル−２−
メチルフェニル）メタンスルホンアミド１６．１ｇを淡
黄色固体として得た。
【０４７７】
【化１６０】
【０４７８】Ｎ−（３−シアノメチル−２−メチルフェ
ニル）メタンスルホンアミド３．７５ｇを無水テトラヒ
ドロフラン５０mlに溶解し、窒素の雰囲気下に氷浴中で
冷却した。この混合物に、１Mジイソブチルアルミニウ
ムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）・テトラヒドロフラン溶液６
７mlを加えた。反応混合物を５℃で７５分間撹拌し、過
剰の試薬をメタノールで分解して溶媒を留去した。残渣
にＥｔＯＡｃを加え、冷１M塩酸で洗ってから食塩水で
洗い、乾燥して溶媒を留去した。残渣をシリカゲルを用
いたクロマトグラフィーに付し、メタノール／ジクロロ
メタン（５：９５）で溶出し、Ｎ−〔２−メチル−３−
（２−オキソエチル）フェニル〕メタンスルホンアミド
１．１ｇを黄色油状物質として得た。
【０４７９】Ｎ−〔２−メチル−３−（２−オキソエチ
ル）フェニル〕メタンスルホンアミド１．０８ｇを無水
エタノール３０mlに溶解し、（ｐ−トリルスルホニル）
メチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ）１．０２ｇ及びシ
アン化ナトリウム２３mgを加えた。この混合物を室温で
１４時間撹拌した。析出した固体を濾取し、Ｎ−｛２−
メチル−３−〔４−（トルエン−４−スルホニル）−
４，５−ジヒドロオキサゾール−５−メチルフェニル｝
メタンスルホンアミド１．２３ｇを黄褐色固体として得
た。
【０４８０】
【化１６１】
【０４８１】Ｎ−｛２−メチル−３−〔４−（トルエン
−４−スルホニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−
５−メチルフェニル｝メタンスルホンアミド１．２ｇ
を、２Mアンモニア・２−プロパノール溶液１５mlに懸
濁して封管に入れ、１００℃で５時間加熱した。反応混
合物を濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたフラッシュク
ロマトグラフィーに付し、メタノール／ジクロロメタン
（５：９５）で溶出し、エタノールから結晶化してmp２
２３．８〜２２４．４℃のＮ−〔３−（３Ｈ−イミダゾ
ール−４−イルメチル）−２−メチルフェニル〕メタン
スルホンアミド２４９mgを得た。
【０４８２】実施例３Ａ： Ｎ−〔３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−
２，５−ジメチルフェニル〕メタンスルホンアミド・シ
ュウ酸塩の製造
【０４８３】
【化１６２】
【０４８４】実施例３の方法に準じ、但しWinchester,
et al., J. Heterocyclic Chemistry (1975)12:547に報
告された方法によって製造した１−クロロメチル−２，
５−ジメチル−３−ニトロベンゼンを原料として用い、
mp１８１．１〜１８２．９℃のＮ−〔３−（３Ｈ−イミ
ダゾール−４−イルメチル）−２，５−ジメチルフェニ
ル〕メタンスルホンアミド・シュウ酸塩を製造した。
【０４８５】実施例４： Ｎ−〔５−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−
２−メチルフェニル〕メタンスルホンアミドの製造
【０４８６】
【化１６３】
【０４８７】Ｎ−〔５−（３Ｈ−イミダゾール−４−イ
ルメチル）−２−メチルフェニル〕メタンスルホンアミ
ド
【０４８８】
【化１６４】
【０４８９】４−クロロメチル−１−メチル−２−ニト
ロベンゼン５ｇをアセトン５０mlに溶解し、臭化リチウ
ム２３．４ｇを加えた。反応混合物を１８時間還流加熱
した。溶媒を留去し、残渣にヘキサンを加えて磨砕して
４−ブロモメチル−１−メチル−２−ニトロベンゼン
５．３ｇを黄褐色固体として得た。
【０４９０】
【化１６５】
【０４９１】２−（tert−ブチルジメチルシリル）−
４，５−ジヒドロイミダゾール−１−スルホン酸ジメチ
ルアミド（Ngochindo, J. Chem. Soc. Perkin Trans.
(1990)1: 1645）５．０３ｇを無水テトラヒドロフラン
１００mlに溶解し、ドライアイス−アセトン浴中で−７
８℃に冷却した。この溶液に１．６M ｎ−ブチルリチウ
ム・ヘキサン溶液１１．９mlを加えた。−７８℃に１時
間保持した後、反応混合物に、無水テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）２５mlに溶解した４−ブロモメチル−１−メ
チル−２−ニトロベンゼン５．０ｇの溶液を滴下した。
この混合物を−７８℃で１時間撹拌してから、一夜をか
けて室温まで昇温させた。反応混合物に塩化アンモニウ
ム飽和溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を併
せ、塩化ナトリウム飽和溶液で洗い、乾燥して濃縮乾固
した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶
出し、２−（tert−ブチルジメチルシリル）−５−（４
−メチル−３−ニトロベンジル）イミダゾール−１−ス
ルホン酸ジメチルアミド２．３９ｇを黄色油状物質とし
て得た。
【０４９２】
【化１６６】
【０４９３】２−（tert−ブチルジメチルシリル）−５
−（４−メチル−３−ニトロベンジル）イミダゾール−
１−スルホン酸ジメチルイミド２．３２ｇを酢酸エチル
１２５mlに溶解し、１０％パラジウム活性炭（Ｐｄ／
Ｃ）０．５０ｇを加え、この混合物をパール振盪装置に
入れ、水素の４４lb/in2で１４時間水素化した。触媒を
濾去し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルを用いたク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサン（１：
３）で溶出し、５−（３−アミノ−４−メチルベンジ
ル）−２−（tert−ブチルジメチルシリル）イミダゾー
ル−１−スルホン酸ジメチルアミド１．０５ｇを白色固
体として得た。
【０４９４】
【化１６７】
【０４９５】５−（３−アミノ−４−メチルベンジル）
−２−（tert−ブチルジメチルシリル）イミダゾール−
１−スルホン酸ジメチルアミド１．０２ｇをピリジン７
mlに溶解し、氷浴中で冷却した。この溶液にメタンスル
ホニルクロリド０．３４ｇを加え、反応混合物を５℃で
１時間撹拌した後、水２mlを加えて少量になるまで濃縮
した。濃縮物を酢酸エチルに溶解し、水洗し、乾燥して
濃縮し、褐色の油状物質を得た。この残留物をメタノー
ル２５mlに溶解し、６M塩酸２mlを加えて、７０℃で１
６時間加熱した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを用
いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
／メタノール／イソプロピルアミン（９２：５：３）で
溶出して０．４２ｇの生成物を得た。これをエタノール
から結晶化してmp１７０．１〜１７０．４℃のＮ−〔５
−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−メチ
ルフェニル〕メタンスルホンアミド０．３１ｇを得た。
【０４９６】実施例５： Ｎ−〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルメチル）フェニル〕メタンスルホンアミド塩酸
塩の製造
【０４９７】
【化１６８】
【０４９８】Ｎ−〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イルメチル）フェニル〕メタンスルホ
ンアミド塩酸塩
【０４９９】
【化１６９】
【０５００】１−クロロメチル−３−ニトロベンゼン５
ｇ及びシアン化ナトリウム４．２８ｇを水１５mlとジオ
キサン５０mlの混合溶媒に溶解し、二相の混合物を１０
０℃で１２時間加熱した。ジオキサンを留去し、水溶液
をジクロロメタンで抽出した。有機相を食塩水で洗って
から、乾燥して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）で溶
出し、mp５１．７〜５２．７℃の（３−ニトロフェニ
ル）アセトニトリル２．８６ｇを黄褐色固体として得
た。
【０５０１】
【化１７０】
【０５０２】（３−ニトロフェニル）アセトニトリル
２．７９ｇを酢酸エチル５０mlに溶解し、この溶液に塩
化スズ（II）２水和物１９．５ｇを加えて、室温で７２
時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭
酸ナトリウム飽和溶液で処理して分離し、水相を酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を併せ、乾燥して濃縮し、（３
−アミノフェニル）アセトニトリル２．１ｇを黄褐色油
状物質として得た。
【０５０３】
【化１７１】
【０５０４】（３−アミノフェニル）アセトニトリル
２．９ｇをピリジン８mlに溶解し、氷浴中で冷やし、こ
の溶液にメタンスルホニルクロリド２．６ｇを加えて室
温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、塩酸、及び食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
して濃縮し、Ｎ−（３−シアノメチルフェニル）メタン
スルホンアミド２．６ｇをクリーム色の固体として得
た。
【０５０５】
【化１７２】
【０５０６】Ｎ−（３−シアノメチルフェニル）メタン
スルホンアミド１．５ｇをジクロロメタン５０mlとエチ
ルアルコール０．４９mlの混合溶媒に溶解し、氷浴中で
冷却した。この溶液に塩化水素ガスを通気して飽和溶液
を形成させた。反応混合物を５℃で１時間撹拌し、次い
で室温で１４時間撹拌した。溶媒を留去して２−（３−
メタンスルホニルアミノフェニル）アセトイミド酸エチ
ルエステル塩酸塩２．２ｇを白色固体として得た。
【０５０７】
【化１７３】
【０５０８】２−（３−メタンスルホニルアミノフェニ
ル）アセトイミド酸エチルエステル塩酸塩２．１ｇをエ
チルアルコール３０mlに溶解し、エチレンジアミン０．
５１ｇを加えて室温で１６時間撹拌した。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラ
フィーに付し、メチルアルコール／ジクロロメタン（１
５：８５）で溶出し、得られた遊離の塩基に１M塩酸・
エーテル溶液を加えてmp１９４．８−１９５．２℃のＮ
−〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２
−イルメチル）フェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
に変換した。
【０５０９】実施例５Ａ： Ｎ−〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルメチル）−２−メチルフェニル〕メタンスルホ
ンアミド塩酸塩の製造
【０５１０】
【化１７４】
【０５１１】上記の実施例５の方法に準じ、但し１−ク
ロロメチル−２−メチル−３−ニトロベンゼンを原料と
して用い、mp１８５．３〜１８５．５℃のＮ−〔３−
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメ
チル）−２−メチルフェニル〕メタンスルホンアミド塩
酸塩を製造した。
【０５１２】実施例５Ｂ： Ｎ−〔５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルメチル）−２−メチルフェニル〕メタンスルホ
ンアミド塩酸塩の製造
【０５１３】
【化１７５】
【０５１４】上記の実施例５の方法に準じ、但し１−ク
ロロメチル−４−メチル−３−ニトロベンゼンを原料と
して用い、mp２６２〜２６３℃のＮ−〔５−（４，５−
ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２
−メチルフェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩を製造
した。
【０５１５】実施例５Ｃ： Ｎ−〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルメチル）−５−メチルフェニル〕メタンスルホ
ンアミド塩酸塩の製造
【０５１６】
【化１７６】
【０５１７】上記の実施例５の方法に準じ、但しMakosz
a, et al., Tetrahedron (1984) 40: 1863に記載の方法
によって製造した１−ブロモメチル−３−メチル−５−
ニトロベンゼンを原料として用い、mp１８２．９〜１８
３．４℃のＮ−〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イルメチル）−５−メチルフェニル〕メ
タンスルホンアミド塩酸塩を製造した。
【０５１８】実施例５Ｄ： Ｎ−〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルメチル）−２，６−ジメチルフェニル〕メタン
スルホンアミド塩酸塩の製造
【０５１９】
【化１７７】
【０５２０】上記の実施例５の方法に準じ、但しGoldst
ein, et al., J. Org. Chem. (1984) 49: 1613に記載さ
れた方法に従って製造した１−クロロメチル−２，４−
ジメチル−３−ニトロベンゼンを原料として用い、mp２
４５〜２４５．７℃のＮ−〔３−（４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，６−ジメ
チルフェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩を製造し
た。
【０５２１】実施例５Ｅ： Ｎ−〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルメチル）−２，５−ジメチルフェニル〕メタン
スルホンアミド塩酸塩の製造
【０５２２】
【化１７８】
【０５２３】上記の実施例５の方法に準じ、但しWinche
ster, et al., J. Het. Chem. (1975) 12: 547に記載さ
れた方法に従って製造した１−クロロメチル−２，５−
ジメチル−３−ニトロベンゼンを原料として用い、mp１
７７〜１７８．５℃のＮ−〔３−（４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，５−ジメ
チルフェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩を製造し
た。
【０５２４】実施例５Ｆ： Ｎ−〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルメチル）−２，４−ジメチルフェニル〕メタン
スルホンアミド塩酸塩の製造
【０５２５】
【化１７９】
【０５２６】Ｎ−〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イルメチル）−２，４−ジメチルフェ
ニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
【０５２７】
【化１８０】
【０５２８】ニトロメタン３５０mlに溶解した２，６−
ジメチル安息香酸１５ｇの溶液を氷浴中で冷やし、７０
％硝酸１８．９ml、次いで濃硫酸１４mlを加えた。氷浴
を取り去り、混合物を室温で２２時間撹拌した。反応混
合物を酢酸エチル中に注加し、数回水で洗浄し、乾燥し
て濃縮してmp１１５．９〜１１６．５℃の２，６−ジメ
チル−３−ニトロ安息香酸１７．２ｇを得た。
【０５２９】
【化１８１】
【０５３０】２，６−ジメチル−３−ニトロ安息香酸１
０ｇを無水テトラヒドロフラン１００mlに溶解し、１M
ボラン・テトラヒドロフラン溶液１６５mlを加えた。こ
の混合物を７５℃で４時間加熱した後、室温に冷やし、
過剰の試薬を水でゆっくりと分解して溶媒を留去した。
残渣を酢酸エチルに溶解し、１M塩酸、次いで水で洗浄
し、乾燥して濃縮し、mp９４．５〜９６．１℃の（２，
６−ジメチル−３−ニトロフェニル）メタノール８．７
１ｇを得た。
【０５３１】
【化１８２】
【０５３２】（２，６−ジメチル−３−ニトロフェニ
ル）メタノール７．３ｇをジクロロメタン７３mlに溶解
し、ピリジン３．６mlを加えた。この溶液を氷浴中で冷
却し、三臭化リン１２．３ｇを加えて５℃で３０分間撹
拌した。反応混合物を酢酸エチル中に注加し、食塩水で
２回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮乾固し、粗
製の２−ブロモメチル−１，３−ジメチル−４−ニトロ
ベンゼン８．３ｇをクリ−ム色の固体として得た。
【０５３３】
【化１８３】
【０５３４】上記の実施例５の方法に準じ、但し２−ブ
ロモメチル−１，３−ジメチル−４−ニトロベンゼンを
原料として用い、mp１０７〜１２４℃のＮ−〔３−
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメ
チル）−２，４−ジメチルフェニル〕メタンスルホンア
ミド塩酸塩を製造した。
【０５３５】実施例５Ｇ： Ｎ−〔５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルメチル）−２−フルオロフェニル〕メタンスル
ホンアミド塩酸塩の製造
【０５３６】
【化１８４】
【０５３７】Ｎ−〔５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イルメチル）−２−フルオロフェニ
ル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
【０５３８】
【化１８５】
【０５３９】１−フルオロ−４−メチル−２−ニトロベ
ンゼン１０ｇを太陽灯下で１５０℃に加熱して溶融し、
撹拌しながら、臭素３．６５mlを５時間かけてゆっくり
加えた。褐色の混合物を５０℃に冷やし、ヘキサン１２
５ml中に注加した。この混合物を氷浴で冷やして濾取
し、４−ブロモメチル−１−フルオロ−２−ニトロベン
ゼン１０．１ｇを白色結晶として得た。
【０５４０】
【化１８６】
【０５４１】上記の実施例５の方法に準じ、但し４−ブ
ロモメチル−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンを原料
として用い、mp２０５．２〜２０５．７℃のＮ−〔５−
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメ
チル）−２−フルオロフェニル〕メタンスルホンアミド
塩酸塩を製造した。
【０５４２】実施例５Ｈ： Ｎ−〔３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルメチル）−４−フルオロフェニル〕メタンスル
ホンアミド塩酸塩の製造
【０５４３】
【化１８７】
【０５４４】上記の実施例５の方法に準じ、但しO'Neil
l, et al., J. Med. Chem. (1994)37: 1362に記載の方
法に従って製造した２−ブロモメチル−１−フルオロ−
４−ニトロベンゼンを原料として用い、mp２４５．４〜
２４５．７℃のＮ−〔３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
イミダゾール−２−イルメチル）−４−フルオロフェニ
ル〕メタンスルホンアミド塩酸塩を製造した。
【０５４５】実施例５Ｉ： Ｎ−〔２−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イルメチル）フェニル〕メタンスルホ
ンアミド塩酸塩の製造
【０５４６】
【化１８８】
【０５４７】上記の実施例５の方法に準じ、但しUneme,
et al., Biosci. Biotechnol. Biochem. (1992) 56: 2
023に記載の方法に従って製造した１−ブロモメチル−
２−クロロ−３−ニトロベンゼンを原料として用い、mp
１９９．９〜２０１．０℃のＮ−〔２−クロロ−３−
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメ
チル）フェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩を製造し
た。
【０５４８】実施例５Ｊ： Ｎ−〔５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルメチル）−２−クロロフェニル〕メタンスルホ
ンアミド塩酸塩の製造
【０５４９】
【化１８９】
【０５５０】上記の実施例５の方法に準じ、但しKelle
y, et al., J. Med. Chem. (1989) 32: 1757に記載の方
法に従って製造した４−ブロモメチル−１−クロロ−２
−ニトロベンゼンを原料として用い、mp２３８．９〜２
４０．４℃のＮ−〔５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イルメチル）−２−クロロフェニル〕
メタンスルホンアミド塩酸塩を製造した。
【０５５１】実施例５Ｋ： Ｎ−〔３−ブロモ−５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イルメチル）フェニル〕メタンスルホ
ンアミド塩酸塩の製造
【０５５２】
【化１９０】
【０５５３】Ｎ−〔３−ブロモ−５−（４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）フェニル〕
メタンスルホンアミド塩酸塩
【０５５４】
【化１９１】
【０５５５】氷浴中で冷却した濃硫酸１００mlに溶解し
た４−ブロモ−２−メチル−６−ニトロフェニルアミン
１０ｇの溶液に、温度を１０℃以下に保ちながら、水１
０mlに溶解した亜硝酸ナトリウム３．５８ｇの溶液を滴
下した。次いで、この混合物に、酸化銅（Ｉ）６．８１
ｇ及び次亜リン酸３１．４mlを１時間かけて同時に加え
た。反応混合物を氷水中に注加し、エーテルで抽出し
た。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮
乾固した。残留物をシリカゲルを用いたフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサン
（１：９）で溶出して１−ブロモ−３−メチル−５−ニ
トロベンゼン７．７３ｇを得た。
【０５５６】
【化１９２】
【０５５７】四塩化炭素１００mlに溶解した１−ブロモ
−３−メチル−５−ニトロベンゼン７．６８ｇ、Ｎ−ブ
ロモスクシンイミド６．６４ｇ、及び過酸化ベンゾイル
８６mgの溶液を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物
を室温に冷やして濾過し、濾液を濃縮して粗製の１−ブ
ロモ−３−ブロモメチル−５−ニトロベンゼン１１ｇを
褐色の部分的に結晶した油状物質として得た。この油状
物質を精製することなく次の反応に使用した。
【０５５８】
【化１９３】
【０５５９】上記の実施例の方法に準じ、但し１−ブロ
モ−３−ブロモメチル−５−ニトロベンゼンを原料とし
て用い、mp２１６．９〜２１７．５℃のＮ−〔３−ブロ
モ−５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２
−イルメチル）フェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
を製造した。
【０５６０】実施例５Ｌ： Ｎ−〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルメチル）−２−メトキシフェニル〕メタンスル
ホンアミド塩酸塩の製造
【０５６１】
【化１９４】
【０５６２】Ｎ−〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イルメチル）−２−メトキシフェニ
ル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
【０５６３】
【化１９５】
【０５６４】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００mlに
溶解した２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸１５ｇの
溶液に、ヨードメタン５８．１ｇ及び炭酸カリウム５
６．６ｇを加え、生成した不均質な混合物を４５℃で２
０時間撹拌加熱した。反応混合物を室温に冷やしてエー
テル中に注加し、水洗し、炭酸ナトリウム飽和溶液、そ
して水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮して
２−メトキシ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル１
４．２ｇを油状物質として得た。この油状物質は白色固
体に結晶した。
【０５６５】
【化１９６】
【０５６６】tert−ブタノール２４５mlに溶解した２−
メトキシ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル１４．０
ｇの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム６．７５ｇを加え
て、不均質な混合物を８０℃に加熱した。メタノール６
２mlを２時間かけてゆっくり滴下して加え、３時間８０
℃に保持した後、溶媒を減圧下に４０℃で留去した。残
留物に水を加え、塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮乾固した。
残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーに付し、（２−メトキシ−３−ニトロフェニ
ル）メタノール８．３ｇを褐色固体として得た。
【０５６７】
【化１９７】
【０５６８】ジクロロメタン１４０mlとピリジン５．５
mlの混合溶媒に溶解した（２−メトキシ−３−ニトロフ
ェニル）メタノール１４．７ｇの溶液に、氷浴中で冷却
しながら、三臭化リン６．４８mlをゆっくり加えた。４
５分間５℃に保持した後、反応混合物をジクロロメタン
で希釈し、水洗し、乾燥して濃縮乾固した。残渣をシリ
カゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、
酢酸エチル／ヘキサン（５：９５）で溶出して１−ブロ
モメチル−２−メトキシ−３−ニトロベンゼン７．３ｇ
を黄色固体として得た。
【０５６９】
【化１９８】
【０５７０】上記の実施例５の方法に準じ、但し１−ブ
ロモメチル−２−メトキシ−３−ニトロベンゼンを原料
として用い、mp２０７．６〜２０８．１℃のＮ−〔３−
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメ
チル）−２−メトキシフェニル〕メタンスルホンアミド
塩酸塩を製造した。
【０５７１】実施例５Ｍ： Ｎ−〔５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルメチル）−２−メトキシフェニル〕メタンスル
ホンアミド塩酸塩の製造
【０５７２】
【化１９９】
【０５７３】上記の実施例５の方法に準じ、但しShoesm
ith, et al., J. Chem. Soc. (1924) 125: 1317に記載
の方法に従って製造した４−ブロモメチル−１−メトキ
シ−２−ニトロベンゼンを原料として用い、mp２０１．
２〜２０１．５℃のＮ−〔５−（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−メトキシフ
ェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩を製造した。
【０５７４】実施例５Ｎ： Ｎ−〔５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル〕メタンス
ルホンアミド臭化水素酸塩の製造
【０５７５】
【化２００】
【０５７６】Ｎ−〔５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニ
ル〕メタンスルホンアミド臭化水素酸塩
【０５７７】
【化２０１】
【０５７８】ジクロロメタン２４mlに溶解したＮ−〔５
−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
メチル）−２−メトキシフェニル〕メタンスルホンアミ
ド（遊離の塩基）４２０mgの溶液を氷浴中で冷却し、１
M三臭化ホウ素・ジクロロメタン溶液１０．３mlを加え
た。氷浴を取り去り、室温で３時間撹拌し、メタノール
を加えてから濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたフラ
ッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／メ
タノール／濃水酸化アンモニウム（８５：５：３）で溶
出し、エタノール／エーテルから結晶化してmp２０９〜
２０９．５℃のＮ−〔５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
イミダゾール−２−イルメチル）−２−ヒドロキシフェ
ニル〕メタンスルホンアミド臭化水素酸塩５８mgを得
た。
【０５７９】実施例５Ｏ： Ｎ−〔３−クロロ−５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イルメチル）−２−メチルフェニル〕
メタンスルホンアミド塩酸塩の製造
【０５８０】
【化２０２】
【０５８１】１．３−アミノ−４−メチル−５−ニトロ
安息香酸の製造
【０５８２】
【化２０３】
【０５８３】５−クロロ−２−メチル−１，３−ジニト
ロフェニルアミンから５−クロロ−２−メチル−３−ニ
トロフェニルアミンを製造した実施例６Ｄに記載の方法
に準じ、４−メチル−３，５−ジニトロ安息香酸から３
−アミノ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸を製造し
た。
【０５８４】２．３−クロロ−４−メチル−５−ニトロ
安息香酸の製造
【０５８５】
【化２０４】
【０５８６】２，４−ジニトロ−３−メチルアニリンか
ら３−クロロ−２，６−ジニトロトルエンを製造した実
施例２４に記載の方法に準じ、３−アミノ−４−メチル
−５−ニトロ安息香酸から３−クロロ−４−メチル−５
−ニトロ安息香酸を製造した。
【０５８７】３．（３−クロロ−４−メチル−５−ニト
ロフェニル）メタノールの製造
【０５８８】
【化２０５】
【０５８９】３−クロロ−４−メチル−５−ニトロ安息
香酸４．２ｇを無水ＴＨＦ２０mlに溶解し、溶液を０℃
に冷却した。この溶液にＢＨ3-ＴＨＦ溶液２８mlを２ml
ずつ加えた。１時間後、反応混合物をＮａＨＣＯ3飽和
溶液を含む氷１００ｇに注加し、エーテル（３×７５m
l）で抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（無水
のＭｇＳＯ4）し、濾過して濃縮した。得られた褐色の
油状物質をトルエン溶液としてＳｉＯ2カラムに吸着さ
せ、２５％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出して（３−
クロロ−４−メチル−５−ニトロフェニル）メタノール
１．９６ｇを得た。
【０５９０】４．５−ブロモメチル−１−クロロ−２−
メチル−３−ニトロベンゼンの製造
【０５９１】
【化２０６】
【０５９２】Ｎ−メタンスルホニル−６−ヒドロキシメ
チルインドールからＮ−メタンスルホニル−６−ブロモ
メチルインドールを製造した実施例１０に記載の方法に
準じ、（３−クロロ−４−メチル−５−ニトロフェニ
ル）メタノールから５−ブロモメチル−１−クロロ−２
−メチル−３−ニトロベンゼンを製造した。
【０５９３】５．（３−クロロ−４−メチル−５−ニト
ロフェニル）アセトニトリルの製造
【０５９４】
【化２０７】
【０５９５】Ｎ−メタンスルホニル−６−ブロモメチル
インドールからＮ−メタンスルホニル−６−シアノメチ
ルインドールを製造した実施例１０に記載の方法に準
じ、５−ブロモメチル−１−クロロ−２−メチル−３−
ニトロベンゼンから（３−クロロ−４−メチル−５−ニ
トロフェニル）アセトニトリルを製造した。
【０５９６】６．（３−アミノ−５−クロロ−４−メチ
ルフェニル）アセトニトリルの製造
【０５９７】
【化２０８】
【０５９８】（４−メチル−３−ニトロフェノキシ）ア
セトニトリルから（３−アミノ−４−メチルフェノキ
シ）アセトニトリルを製造した実施例２に記載の方法に
準じ、（３−クロロ−４−メチル−５−ニトロフェニ
ル）アセトニトリルから（３−アミノ−５−クロロ−４
−メチルフェニル）アセトニトリルを製造した。
【０５９９】７．Ｎ−（３−クロロ−５−シアノメチル
−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミド
【０６００】
【化２０９】
【０６０１】（３−アミノフェノキシ）アセトニトリル
からＮ−（３−シアノメトキシフェニル）メタンスルホ
ンアミドを製造した実施例１に記載の方法に準じ、（３
−アミノ−５−クロロ−４−メチルフェニル）アセトニ
トリルからＮ−（３−クロロ−５−シアノメチル−２−
メチルフェニル）メタンスルホンアミドを製造した。
【０６０２】８．Ｎ−〔３−クロロ−５−（４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−
メチルフェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩の製造
【０６０３】
【化２１０】
【０６０４】（３−アミノフェノキシ）アセトニトリル
からＮ−〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イルメトキシ）フェニル〕メタンスルホンアミ
ド塩酸塩を製造した実施例１に記載の方法に準じ、Ｎ−
（３−クロロ−５−シアノメチル−２−メチルフェニ
ル）メタンスルホンアミドから、mp２５６．２〜２５
６．７℃のＮ−〔３−クロロ−５−（４，５−ジヒドロ
−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−メチル
フェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩を製造した。
【０６０５】実施例５Ｐ： Ｎ−〔３−ブロモ−５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イルメチル）−２−メチルフェニル〕
メタンスルホンアミド塩酸塩の製造
【０６０６】
【化２１１】
【０６０７】Ｎ−〔３−クロロ−５−（４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−メチ
ルフェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩の製造に準
じ、但し塩化銅（II）の代わりに臭化銅（II）を用い、
mp２６２．４〜２６２．８℃のＮ−〔３−ブロモ−５−
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメ
チル）−２−メチルフェニル〕メタンスルホンアミド塩
酸塩を製造した。
【０６０８】実施例６： Ｎ−〔３−（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）−
２−メチルフェニル〕メタンスルホンアミドの製造
【０６０９】
【化２１２】
【０６１０】Ｎ−〔３−（イミダゾリジン−２−イリデ
ンアミノ）−２−メチルフェニル〕メタンスルホンアミ
ド
【０６１１】１．Ｎ−（２−メチル−３−ニトロフェニ
ル）メタンスルホンアミド及びＮ−（３−アミノ−２−
メチルフェニル）メタンスルホンアミド
【０６１２】
【化２１３】
【０６１３】２−メチル−３−ニトロフェニルアミン３
ｇ及びメタンスルホニルクロリド１．６mlの混合物をピ
リジン（Mallinckrodt）３０mlに加え、室温で一夜撹拌
した。ピリジンを減圧下に留去し、残渣をジクロロメタ
ン（Mallinckrodt）に溶解し、水そして食塩水で洗浄し
た。硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した後、Ｎ−
（２−メチル−３−ニトロフェニル）メタンスルホンア
ミド４ｇを得た。
【０６１４】Ｎ−（２−メチル−３−ニトロフェニル）
メタンスルホンアミド１．５ｇ及び塩化スズ（II）２水
和物７．４ｇの混合物を、エタノール１５mlと酢酸エチ
ル（Burdick and Jackson, Muskegon, MI）１５mlの混
合溶媒に加え、室温で一夜撹拌した。反応混合物に重炭
酸ナトリウム飽和溶液を加えてpHを＞９に調整して濾過
した。濾液を水そして食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥して溶媒を留去した後、Ｎ−（３−アミノ−
２−メチルフェニル）メタンスルホンアミド１ｇを得
た。
【０６１５】２．Ｎ−〔３−（イミダゾリジン−２−イ
リデンアミノ）−２−メチルフェニル〕メタンスルホン
アミド
【０６１６】
【化２１４】
【０６１７】Ｎ−〔３−（イミダゾリジン−２−イリデ
ンアミノ）−２−メチルフェニル〕メタンスルホンアミ
ド（Ｒ3 4＝ＣＨ3、Ｒ3 5及びＲ3 6＝Ｈ）を次のようにし
て製造した：２−クロロ−２−イミダゾリン硫酸塩（Tr
ani, et al., J. Heterocycl. Chem. (1974) 11: 257の
製造により、２−イミダゾリンチオン及び塩素ガスより
製造した）０．５ｇを、１N ＮａＯＨ溶液１０mlで処理
した。２−クロロ−２−イミダゾリンをＣＨ2Ｃｌ2で速
やかに抽出してＫ2ＣＯ3で乾燥し、イソプロピルアルコ
ール１０mlに溶解したＮ−（３−アミノ−２−メチルフ
ェニル）メタンスルホンアミド（上記）０．３ｇを入れ
たフラスコ中に濾過した。この混合物を減圧下に約５−
６mlまでに濃縮し、イソプロピルアルコール約１０〜１
２mlで希釈して４時間還流加熱した。溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル／メタノール／イソプロピルアミン（８５：１
０：５）で溶出して所望の生成物０．２ｇを単離し、メ
タノールから再結晶してmp２４３〜２４４℃の純粋なＮ
−〔３−（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）−２
−メチルフェニル〕メタンスルホンアミドを得た。
【０６１８】実施例６Ａ： Ｎ−〔３−（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）フ
ェニル〕メタンスルホンアミドの製造
【０６１９】１．Ｎ−（３−ニトロフェニル）メタンス
ルホンアミド及びＮ−（５−アミノ−２−メチルフェニ
ル）メタンスルホンアミドの製造 実施例６第１部に記載の方法に準じ、但し原料として３
−ニトロアニリンを用い、Ｎ−（３−ニトロフェニル）
メタンスルホンアミド及びＮ−（５−アミノ−２−メチ
ルフェニル）メタンスルホンアミドを製造した。
【０６２０】２．Ｎ−〔３−（イミダゾリジン−２−イ
リデンアミノ）フェニル〕メタンスルホンアミド 実施例６第１部に記載の方法に準じ、但し上記のＮ−
（５−アミノ−２−メチルフェニル）メタンスルホンア
ミドを用い、mp２２９．１〜２２９．６℃のＮ−〔３−
（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）フェニル〕メ
タンスルホンアミド（Ｒ3 4、Ｒ3 5及びＲ3 6＝Ｈ）を製造
した。
【０６２１】実施例６Ｂ： Ｎ−〔５−（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）−
２−メチルフェニル〕メタンスルホンアミドの製造
【０６２２】１．Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニ
ル）メタンスルホンアミド及びＮ−（５−アミノ−２−
メチルフェニル）メタンスルホンアミドの製造 実施例６第１部に記載の方法に準じ、但し原料として２
−メチル−５−ニトロアニリンを用い、Ｎ−（２−メチ
ル−５−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド及びＮ
−（５−アミノ−２−メチルフェニル）メタンスルホン
アミドを製造した。
【０６２３】２．Ｎ−〔５−（イミダゾリジン−２−イ
リデンアミノ）−２−メチルフェニル〕メタンスルホン
アミドの製造 実施例６に記載の方法に準じ、但し上記のＮ−（５−ア
ミノ−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミドを原
料として用い、mp１２３．８〜１２５．５℃のＮ−〔５
−（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）−２−メチ
ルフェニル〕メタンスルホンアミド（Ｒ3 4，Ｒ3 5＝ＣＨ
3、Ｒ3 6＝Ｈ）を製造した。
【０６２４】実施例６Ｃ： Ｎ−〔２−クロロ−５−（イミダゾリジン−２−イリデ
ンアミノ）フェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩の製
造
【０６２５】１．Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロフェニ
ル）メタンスルホンアミド及びＮ−（５−アミノ−２−
クロロフェニル）メタンスルホンアミドの製造 実施例６第１部に記載の方法に準じ、但し原料として２
−クロロ−５−ニトロアニリンを用い、Ｎ−（２−クロ
ロ−５−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド及びＮ
−（５−アミノ−２−クロロフェニル）メタンスルホン
アミドを製造した。
【０６２６】２．Ｎ−〔２−クロロ−５−（イミダゾリ
ジン−２−イリデンアミノ）フェニル〕メタンスルホン
アミド塩酸塩の製造 実施例６に記載の方法に準じ、但し上記のＮ−（５−ア
ミノ−２−クロロフェニル）メタンスルホンアミドを原
料として用い、mp２５３．５〜２５４℃のＮ−〔２−ク
ロロ−５−（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）フ
ェニル〕メタンスルホンアミド（Ｒ3 4，Ｒ3 5＝Ｃｌ、Ｒ
3 6＝Ｈ）を製造した。
【０６２７】実施例６Ｄ： Ｎ−〔５−クロロ−３−（イミダゾリジン−２−イリデ
ンアミノ）−２−メチルフェニル〕メタンスルホンアミ
ドの製造
【０６２８】
【化２１５】
【０６２９】
【化２１６】
【０６３０】Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−３，
５−ジニトロ−４−メチルアニリンの製造 ３，５−ジニトロ−ｐ−トルイル酸２０ｇ、ジフェニル
ホスホリルアジド２９．２ｇ、及びトリエチルアミン
（Mallinckrodt）１０．７ｇの混合物を、tert−ブチル
アルコール２００ml中に加え、窒素雰囲気下、１時間還
流加熱した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を酢酸エチ
ル３００mlと１N ＨＣｌの３００mlとの間に分配した。
酢酸エチル溶液を、塩化ナトリウムの飽和に近い溶液、
そして１N水酸化ナトリウム溶液３００mlで洗浄し、次
いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル／ヘキサン（１：９）で溶出してＮ−tert−ブ
チルオキシカルボニル−３，５−ジニトロ−４−メチル
アニリン７．８ｇを得た。
【０６３１】２．４−メチル−３，５−ジニトロフェニ
ルアミンの製造 Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−３，５−ジニトロ
−４−メチルアニリン７．８ｇ及びトリフルオロ酢酸１
００mlの混合物を、室温で１５分間撹拌した。溶媒を減
圧下に留去した後、残渣を酢酸エチル１００mlに溶解
し、重炭酸ナトリウム飽和溶液、そして塩化ナトリウム
の飽和に近い溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルを用いたフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーに付し、アセトン／ヘ
キサン（１：３）で溶出して４−メチル−３，５−ジニ
トロフェニルアミン２．４５ｇを得た。
【０６３２】３．５−クロロ−２−メチル−１，３−ジ
ニトロベンゼンの製造 アセトニトリル（Mallinckrodt）４０mlに加えた亜硝酸
tert−ブチルエステル１．６５ｇ及び塩化銅（II）１．
７２ｇの混合物に、４−メチル−３，５−ジニトロフェ
ニルアミン（上記）２．１ｇを５分かけて少量ずつ加え
た。この混合物を６５℃で１０分間加熱し、室温に冷や
して、６N ＨＣｌの２００mlとジエチルエーテル（Mall
inckrodt）２００mlとの間に分配した。エーテル相を分
離し、６N ＨＣｌの２００ml、そして食塩水で洗浄し
た。硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去した後、残
渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラ
フィーに付し、アセトン／ヘキサン（５：９５）で溶出
して５−クロロ−２−メチル−１，３−ジニトロベンゼ
ン２．２ｇを単離した。
【０６３３】４．５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ
フェニルアミンの製造 ５−クロロ−２−メチル−１，３−ジニトロベンゼン
（上記）１．９６ｇを、Ｎ2の雰囲気下、メタノール８
０mlと水２０mlの混合溶媒に懸濁した。亜ジチオ酸ナト
リウム５．５１ｇを少量ずつ加え、混合物を室温で３時
間撹拌した。反応混合物を濾過してメタノールで洗っ
た。次いで、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチ
ル１５０mlと食塩水１５０mlとの間に分配した。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、５−クロロ−２
−メチル−３−ニトロフェニルアミン１．４５ｇを得
た。
【０６３４】５．Ｎ−〔５−クロロ−３−（イミダゾリ
ジン−２−イリデンアミノ）−２−メチルフェニル〕メ
タンスルホンアミドの製造 実施例６に記載の方法に準じ、但し上記の５−クロロ−
２−メチル−３−ニトロフェニルアミンを原料として用
い、mp２３０．５−２３３℃のＮ−〔５−クロロ−３−
（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）−２−メチル
フェニル〕メタンスルホンアミド（Ｒ3 4＝ＣＨ3、Ｒ3 5
＝Ｈ、Ｒ3 6＝Ｃｌ）を製造した。
【０６３５】実施例６Ｅ： Ｎ−〔５−ブロモ−３−（イミダゾリジン−２−イリデ
ンアミノ）−２−メチルフェニル〕メタンスルホンアミ
ドの製造
【０６３６】１．５−ブロモ−２−メチル−１，３−ジ
ニトロベンゼンの製造
【０６３７】
【化２１７】
【０６３８】２−メチル−１，３−ジニトロベンゼン１
０ｇ及び濃硫酸−水（１：１）１００mlの混合物に、臭
素酸カリウム１０．１ｇを少量ずつ２−２．５時間かけ
て８０℃で加えた。この混合物を８０℃で更に２時間撹
拌し、室温に冷やして氷５００ｇ中に注加した。次い
で、ジエチルエーテル３００mlで抽出し、エーテル相を
１０％重炭酸ナトリウム溶液２５０ml、そして食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、
残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサン（４：９６）で
溶出して５−ブロモ−２−メチル−１，３−ジニトロベ
ンゼン５．３ｇを得た。
【０６３９】２．５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ
フェニルアミンの製造 実施例６Ｄに記載の方法に準じ、但し上記の５−ブロモ
−２−メチル−１，３−ジニトロベンゼン５．３ｇを用
い、標題化合物を製造した。
【０６４０】３．Ｎ−〔５−ブロモ−３−（イミダゾリ
ジン−２−イリデンアミノ）−２−メチルフェニル〕メ
タンスルホンアミドの製造 実施例６に記載の方法に準じ、但し上記の５−ブロモ−
２−メチル−３−ニトロフェニルアミンを原料として用
い、mp２６１．８−２６２．３℃のＮ−〔５−ブロモ−
３−（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）−２−メ
チルフェニル〕メタンスルホンアミド（Ｒ3 4＝ＣＨ3、
Ｒ3 5＝Ｈ、Ｒ3 6＝Ｂｒ）を製造した。
【０６４１】実施例６Ｆ： Ｎ−〔３−（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）−
２，５−ジメチルフェニル〕メタンスルホンアミドの製
造
【０６４２】
【化２１８】
【０６４３】１．Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）ア
セトアミドの製造 ２，５−ジメチルアニリン１０．０ｇに注意しながら無
水酢酸９．２ｇを加えた。この混合物は発熱し、室温に
冷やすと結晶化した。灰色の塊状物を再結晶して所望の
生成物を得た。
【０６４４】２．Ｎ−（３，６−ジメチル−２，４−ジ
ニトロフェニル）アセトアミドの製造 発煙硝酸９０mlを氷浴中で冷却し、これに、Ｎ−（２，
５−ジメチルフェニル）アセトアミド（上記）１１．２
ｇを少量ずつ３０分を要して加えた。この混合物を、更
に１時間冷所で撹拌し、３０分かけて室温まで昇温させ
た。反応混合物を氷９００ｇ中に注意して注加した。氷
が融解した後、反応混合物を濾過し、淡黄色の生成物を
水洗した。減圧下に８０℃で乾燥後、Ｎ−（３，６−ジ
メチル−２，４−ジニトロフェニル）アセトアミド１
５．５ｇを得た。
【０６４５】３．３，６−ジメチル−２，４−ジニトロ
フェニルアミンの製造 Ｎ−（３，６−ジメチル−２，４−ジニトロフェニル）
アセトアミド（上記）１４．４ｇ、濃硫酸１５ml、水３
０ml及びエタノール１５０mlの混合物を、２４時間還流
加熱した。析出した生成物を濾取し、少量のエタノール
で洗い、乾燥して３，６−ジメチル−２，４−ジニトロ
フェニルアミン１０．３ｇを得た。
【０６４６】４．２，５−ジメチル−１，３−ジニトロ
ベンゼンの製造 ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（Mallinckrodt）５０
mlに溶解した亜硝酸tert−ブチルエステル（t-ＢｕＯＮ
Ｏ）７．３２ｇの溶液に、６５℃で、ＤＭＦ５０mlに溶
解した３，６−ジメチル−２，４−ジニトロフェニルア
ミン（上記）１０ｇの溶液を５−１０分間に滴下した。
この混合物を６５℃に１５分間加熱してから溶媒を減圧
下に留去した。残留物をジクロロメタン３００mlと塩化
ナトリウムの飽和に近い溶液との間に分配した。ジクロ
ロメタン溶液を、更に塩化ナトリウムの飽和に近い溶液
３００mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去した後、残留物をジクロロメタン２５０mlに溶解
し、シリカゲルの短いカラムを通過させた。ジクロロメ
タンで溶出して２，５−ジメチル−１，３−ジニトロベ
ンゼン７．７５ｇを得た。
【０６４７】５．２，５−ジメチル−３−ニトロフェニ
ルアミンの製造 実施例６Ｄ４に記載の方法に準じ、２，５−ジメチル−
１，３−ジニトロベンゼン（上記）７．３２ｇから２，
５−ジメチル−３−ニトロフェニルアミンを製造した。
【０６４８】６．Ｎ−〔３−（イミダゾリジン−２−イ
リデンアミノ）−２，５−ジメチルフェニル〕メタンス
ルホンアミドの製造 実施例６に記載の方法に準じ、但し上記の２，５−ジメ
チル−３−ニトロフェニルアミンを原料として用い、mp
２３２．２−２３３．４℃のＮ−〔３−（イミダゾリジ
ン−２−イリデンアミノ）−２，５−ジメチルフェニ
ル〕メタンスルホンアミド（Ｒ3 4及びＲ3 5＝ＣＨ3、Ｒ3
6＝Ｈ）を製造した。
【０６４９】実施例６Ｇ： Ｎ−〔５−（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）−
２，３−ジメチルフェニル〕メタンスルホンアミドの製
造
【０６５０】
【化２１９】
【０６５１】Ｎ−〔５−（イミダゾリジン−２−イリデ
ンアミノ）−２，３−ジメチルフェニル〕メタンスルホ
ンアミド
【０６５２】
【化２２０】
【０６５３】実施例６Ｆに記載の方法に準じ、Ｎ−
（３，４−ジメチルフェニル）アセトアミド、Ｎ−
（３，４−ジメチル−２，６−ジニトロフェニル）アセ
トアミド、３，４−ジメチル−２，６−ジニトロフェニ
ルアミン及び１，２−ジメチル−３，５−ジニトロベン
ゼンを製造した。
【０６５４】１．２，３−ジメチル−５−ニトロフェニ
ルアミンの製造 １，２−ジメチル−３，５−ジニトロベンゼン（上記の
図式に準じて製造した）２．５ｇを、Ｎ2雰囲気下、氷
酢酸（Mallinckrodt）２５mlに溶解して還流加熱した。
熱源を取り除き、鉄２．１３ｇを一度に加えた。初期の
激しい反応後、混合物を１０分間還流加熱してから室温
まで放冷した。反応混合物をセライトを助剤として濾過
し、酢酸エチルで洗った。濾液を減圧下に濃縮し、残留
物を酢酸エチルに溶解してセライトを助剤として再び濾
過し、濾液を重炭酸ナトリウム飽和溶液そして飽和に近
い塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで
乾燥して溶媒を留去した後、２，３−ジメチル−５−ニ
トロフェニルアミン１．４１ｇを得た。
【０６５５】２．Ｎ−〔５−（イミダゾリジン−２−イ
リデンアミノ）−２，３−ジメチルフェニル〕メタンス
ルホンアミドの製造 実施例６に記載の方法に準じ、但し上記の２，３−ジメ
チル−５−ニトロフェニルアミンを原料として用い、mp
２５３．６−２５５．２℃のＮ−〔５−（イミダゾリジ
ン−２−イリデンアミノ）−２，３−ジメチルフェニ
ル〕メタンスルホンアミド（Ｒ3 4＝Ｈ、Ｒ3 5及びＲ3 6＝
ＣＨ3）を製造した。
【０６５６】実施例６Ｈ： Ｎ−〔５−（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）−
３−メチルフェニル〕メタンスルホンアミドの製造
【０６５７】１．３，５−ジアミノトルエンの製造
【０６５８】
【化２２１】
【０６５９】３，５−ジニトロトルエン（実施例６Ｆに
記載の方法によりｐ−トルイジンから製造した）２．８
５ｇ（１５．６mmol）及び１０％Ｐｄ／Ｃの１．６５ｇ
（１．５６mmol）の混合物を無水エタノール５０mlに加
え、水素ガスの気流中、２０時間水素化した。反応混合
物を濾過（Whatman GF/F）し、エタノールを減圧下に留
去して薄黄色の油状物質を得、これを次の工程に直接使
用した。
【０６６０】２．１−Ｎ−メタンスルホンアミド−３−
アミノ−５−メチルベンゼンの製造
【０６６１】
【化２２２】
【０６６２】３，５−ジアミノトルエン約１．７１ｇ
（１．５３mmol）をピリジン３５mlに溶解し、得られた
溶液を０℃に冷却した。この溶液に、メシルクロリド
（Aldrich）１．５３ｇ（１．３２mmol）を滴下し、室
温まで昇温させた。１４時間撹拌した後、溶媒を減圧下
に留去した。残留物を食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽
出した。抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮し、橙赤色
の固体２．７ｇを得た。粗生成物をメタノールに溶解し
てＳｉＯ2に予め吸着させ、ＳｉＯ2の２００ｇを用いた
クロマトグラフィーに付し、４５％酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶出して生成物（Ｍｅ＝ＣＨ3）０．４１ｇを得
た。
【０６６３】３．Ｎ−〔５−（イミダゾリジン−２−イ
リデンアミノ）−３−メチルフェニル〕メタンスルホン
アミドの製造 実施例６に記載の方法に準じ、但し１−Ｎ−メタンスル
ホンアミド−３−アミノ−５−メチルベンゼンを原料と
して用い、mp５４〜７７℃のＮ−〔５−（イミダゾリジ
ン−２−イリデンアミノ）−３−メチルフェニル〕メタ
ンスルホンアミド（Ｒ3 4＝Ｈ、Ｒ3 5＝Ｈ、Ｒ3 6＝Ｃ
Ｈ3）を製造した。
【０６６４】実施例６Ｉ： Ｎ−〔５−（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）−
３−クロロフェニル〕メタンスルホンアミドの製造 実施例６Ｈに記載の方法に準じ、但し５−クロロ−１，
３−フェニレンジアミンを原料として用い、mp２３２．
９〜２３３．７℃のＮ−〔５−（イミダゾリジン−２−
イリデンアミノ）−３−クロロフェニル〕メタンスルホ
ンアミドを製造した。
【０６６５】実施例６Ｊ： Ｎ−〔５−（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）−
３−メトキシフェニル〕メタンスルホンアミドの製造 実施例６Ｈに記載の方法に準じ、但し３，５−ジニトロ
アニソールを原料として用い、mp２１９．３〜２１９．
７℃のＮ−〔５−（イミダゾリジン−２−イリデンアミ
ノ）−３−メトキシフェニル〕メタンスルホンアミドを
製造した。
【０６６６】実施例６Ｋ： Ｎ−〔３−（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）−
５−イソプロピル−２−メチルフェニル〕メタンスルホ
ンアミドの製造 実施例６Ｈに記載の方法に準じ、但し５−イソプロピル
−２−メチル−１，３−ジニトロベンゼンを原料として
用い、mp２３１．８〜２３２．３℃のＮ−〔３−（イミ
ダゾリジン−２−イリデンアミノ）−５−イソプロピル
−２−メチルフェニル〕メタンスルホンアミドを製造し
た。
【０６６７】実施例７： Ｎ−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）
フェニル〕メタンスルホンアミドの製造
【０６６８】
【化２２３】
【０６６９】Ｎ−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ルメトキシ）フェニル〕メタンスルホンアミド
【０６７０】
【化２２４】
【０６７１】１．４−（３−ニトロフェノキシメチル）
−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾールの製造 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４０mlに溶解したジエチ
ルアゾジカルボキシレート２．１mlの溶液に、（１−ト
リチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール
（J. Med. Chem. (1977) 20: 721に記載の方法で製造し
た）２．２３ｇ及び３−ニトロフェノール２ｇを加え
た。この混合物に、ＴＨＦ６０mlに溶解したトリフェニ
ルホスフィン３．４４ｇの溶液を０℃で滴下した。反応
混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を留去した後、残渣
をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル／ヘキサン（４０：６０）で溶出して４−（３−
ニトロフェノキシメチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミ
ダゾール２ｇを得た。
【０６７２】２．３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イルメトキシ）フェニルアミンの製造 ４−（３−ニトロフェノキシメチル）−１−トリチル−
１Ｈ−イミダゾール（上記）１．５ｇと１０％Ｐｄ／Ｃ
の０．１８ｇの混合物を、酢酸エチル６０mlとエタノー
ル３０mlの混合溶媒に加え、水素の１気圧で一夜水素化
した。反応混合物をセライトを助剤として濾過し、濾液
を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたフラッ
シュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘ
キサン（４０：６０）で溶出して３−（１−トリチル−
１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）フェニルアミ
ン０．６ｇを得た。
【０６７３】３．Ｎ−〔３−（１−トリチル−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イルメトキシ）フェニル〕メタンスル
ホンアミドの製造 ３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメ
トキシ）フェニルアミン（上記）０．７ｇ及びメタンス
ルホニルクロリド０．３mlの混合物を、ピリジン１２ml
に加え、室温で一夜撹拌した。ピリジンを減圧下に留去
し、残留物をジクロロメタンに溶解し、水、そして食塩
水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去し
た後、Ｎ−〔３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
−４−イルメトキシ）フェニル〕メタンスルホンアミド
０．７ｇを得た。
【０６７４】４．Ｎ−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４
−イルメトキシ）フェニル〕メタンスルホンアミドの製
造 Ｎ−〔３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イルメトキシ）フェニル〕メタンスルホンアミド（上
記）０．６３ｇ及び１N ＨＣｌの１０mlの混合物を、ア
セトニトリル１０mlに加え、室温で一夜撹拌した。溶媒
を留去し、残留物に炭酸カリウム飽和溶液を加えてpHを
塩基性に調整した。この混合物をジクロロメタンで抽出
し、抽出液を食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒の留去後、残渣をシリカゲルを用いたクロマト
グラフィーに付し、メタノール（２％ＮＨ4ＯＨを含
む）／ジクロロメタン（７：９３）で溶出してＮ−〔３
−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）フェニ
ル〕メタンスルホンアミドを得た。この化合物を１Mシ
ュウ酸・エーテル溶液で処理することによってmp１７８
〜１８０℃のＮ−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ルメトキシ）フェニル〕メタンスルホンアミド・シュウ
酸塩に変換した。
【０６７５】実施例８： Ｎ−〔２−メチル−３−（オキサゾリジン−２−イリデ
ンアミノ）フェニル〕メタンスルホンアミドの製造
【０６７６】
【化２２５】
【０６７７】Ｎ−〔２−メチル−３−（オキサゾリジン
−２−イリデンアミノ）フェニル〕メタンスルホンアミ
ド
【０６７８】
【化２２６】
【０６７９】ＴＨＦの３０mlに溶解したＮ−（３−アミ
ノ−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（実施
例６第１部）１．５ｇの溶液に、２−クロロエチルイソ
シアナート０．７mlを０℃で滴下した。反応混合物を徐
々に室温まで昇温させ、一夜撹拌した。沈殿物を濾取し
てＴＨＦで洗い、乾燥してＮ−｛３−〔３−（２−クロ
ロエチル）ウレイド〕−２−メチルフェニル｝メタンス
ルホンアミド１．８ｇを得た。この化合物１．７ｇをア
セトニトリル１００mlに溶解し、フッ化カリウム（４０
重量％）・アルミナ３．５ｇを加えた。この混合物を８
０℃に８時間加熱して濾過し、メタノールで洗った。濾
液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたフラッ
シュクロマトグラフィーに付し、メタノール／ジクロロ
メタン（５：９５）で溶出してＮ−〔２−メチル−３−
（オキサゾリジン−２−イリデンアミノ）フェニル〕メ
タンスルホンアミドを得た。実施例７第４部に記載の方
法に準じ、この化合物をmp１２４〜１４０℃のシュウ酸
塩０．５ｇに変換した。
【０６８０】実施例９： Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ′−〔３−（４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）フェニルスル
ファミド塩酸塩の製造
【０６８１】
【化２２７】
【０６８２】Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ′−〔３−（４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）
フェニルスルファミド塩酸塩
【０６８３】
【化２２８】
【０６８４】１．Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ′−（３−シア
ノメトキシフェニル）スルファミドの製造 ＴＨＦの３５mlに溶解した（３−アミノフェノキシ）ア
セトニトリル（実施例１）１．５ｇ及びトリエチルアミ
ン３．２２mlの溶液に、ジメチルスルファモイルクロリ
ド４．２mlを１０分かけて滴下した。室温で１時間撹拌
した後、溶媒を留去し、残留物をジクロロメタンと水と
の間に分配した。有機層を５％ＨＣｌ溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリ
カゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、
酢酸エチル／ジクロロメタン（１０：９０）で溶出して
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ′−（３−シアノメトキシフェニ
ル）スルファミド１．１１ｇを得た。
【０６８５】２．Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ′−〔３−
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメ
トキシ）フェニルスルファミド塩酸塩の製造 実施例１に記載の方法に準じ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ′
−（３−シアノメトキシフェニル）スルファミドからmp
１９８．５〜２０１℃のＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ′−〔３
−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
メトキシ）フェニル〕スルファミド塩酸塩を製造した。
【０６８６】実施例１０： Ｎ−メタンスルホニル−６−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−イミダゾール−２−イルメチル）インドール塩酸塩の
製造
【０６８７】
【化２２９】
【０６８８】１．Ｎ−メタンスルホニル−６−カルボメ
トキシインドールの製造
【０６８９】
【化２３０】
【０６９０】１M ＮａＮ（ＴＭＳ）2・ＴＨＦ溶液１１m
l（１１mmol）を、無水ＴＨＦの１０mlに溶解した６−
カルボメトキシインドール（Batcho, et al., Org. Syn
th.Coll. 7: 34の方法によって製造した）８７６mg（５
mmol）の−７８℃に冷却した溶液に滴下した。３０分間
撹拌した後、ＭｅＳＯ2Ｃｌ（Ｍｅ＝ＣＨ3）１．４７ml
を加え、この混合物を一夜撹拌してから水１００ml中に
注加し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×７５ml）で抽出した。抽出液
を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ロータリエ
バポレーターを用いて溶媒を濃縮し、淡褐色の固体を得
た。この固体をシリカゲルを用いたフラッシュカラムク
ロマトグラフィーに付し、２０％酢酸エチル／ヘキサン
で溶出してＮ−メタンスルホニル−６−カルボメトキシ
インドール５１０mgを得た。
【０６９１】２．Ｎ−メタンスルホニル−６−ヒドロキ
シメチルインドールの製造
【０６９２】
【化２３１】
【０６９３】無水ＴＨＦ中に溶解したＮ−メタンスルホ
ニル−６−カルボメトキシインドールの溶液（上記）１
０mlを０℃に冷却し、１Mリチウムアルミニウムヒドリ
ド・ＴＨＦ溶液２．５７ml（２．５７mmol）を滴下し
た。３０分後、水０．５mlを滴下して加え、続いて１．
０M ＮａＯＨ溶液０．５mlを加えた。セライトを加え
て、この混合物を目の粗いガラス漏斗を用いて濾過し
た。固形物を酢酸エチル２０mlで洗浄し、濾液を減圧下
に濃縮した。濃縮物をトルエンに溶解してシリカゲルカ
ラムに載せ、フラッシュクロマトグラフィーに付し、２
０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて勾配溶出し、
Ｎ−メタンスルホニル−６−ヒドロキシメチルインドー
ル３７０mg（収率８０％）を白色固体として得た。
【０６９４】３．Ｎ−メタンスルホニル−６−ブロモメ
チルインドールの製造
【０６９５】
【化２３２】
【０６９６】無水ＣＨ2Ｃｌ2の５mlに溶解したＮ−メタ
ンスルホニル−６−ヒドロキシメチルインドール（上
記）３４０mg（１．５１mmol）及びトリフェイルホスフ
ィン（Ｐｈ3Ｐ）４１５mg（１．５８mmol）の溶液を０
℃に冷却し、無水ＣＨ2Ｃｌ2の３mlに溶解した四臭化炭
素５５１mg（１．６６mmol）の溶液を、注射筒（ＣＨ2
Ｃｌ2の２mlで濯ぎ落し）を用いて滴下した。反応混合
物を室温まで昇温させ、４時間後、ロータリエバポレー
ターにより溶媒を留去した。得られた紫色の油状物質を
シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーに付し、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、Ｎ−
メタンスルホニル−６−ブロモメチルインドール２９０
mg（収率６７％）を無色の油状物質として得、この油状
物質は放置すると固化した。
【０６９７】４．Ｎ−メタンスルホニル−６−シアノメ
チルインドールの製造
【０６９８】
【化２３３】
【０６９９】ジオキサン１mlに溶解したＮ−メタンスル
ホニル−６−ブロモメチルインドール（上記）２８０mg
（０．９７mmol）の溶液に、水１mlを加え、次いでＮａ
ＣＮの５２mg（１．０７mmol）を加えた。この混合物を
室温で９日間撹拌した。反応混合部物を酢酸エチル３０
mlで希釈して水１０mlで洗い、水層を酢酸エチル３０ml
で抽出した。抽出液を併せ、食塩水で洗い、ＮａＳＯ4
で乾燥して濃縮した。粗生成物をシリカゲルを用いたフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、４０％酢酸
エチル／ヘキサンで溶出し、所望のＮ−メタンスルホニ
ル−６−シアノメチルインドール２１６mg（収率９５
％）を得た。
【０７００】５．６−（Ｎ−メタンスルホニルインドリ
ル）アセトイミド酸エチルエステル塩酸塩の製造
【０７０１】
【化２３４】
【０７０２】無水エタノール０．２４mlを含む無水ＣＨ
2Ｃｌ2の５mlに溶解したＮ−メタンスルホニル−６−シ
アノメチルインドール（上記）１９２mg（０．８２mmo
l）の溶液を０℃に冷やし、ＨＣｌガスを１分間通気し
た。反応フラスコを密封し、室温まで昇温させた。３６
時間撹拌した後、揮発性成分を留去し、泡状の白色固体
を得、精製することなく次の反応に使用した。
【０７０３】６．Ｎ−メタンスルホニル−６−（４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）イ
ンドール塩酸塩の製造
【０７０４】
【化２３５】
【０７０５】無水メタノール５mlに溶解した６−（Ｎ−
メタンスルホニルインドリル）アセトイミド酸エチルエ
ステル塩酸塩（上記）０．２６ｇの溶液に、エチレンジ
アミン８２μl（１．２３mmol）を加え、この混合物を
室温で１８時間撹拌した。シリカゲル５ｇを加え、混合
物をロータリエバポレーターで乾燥した。得られた粉末
をシリカゲルカラムに載せ、酢酸エチル／メタノール／
イソプロピルアミン（８５：１０：５）で溶出し、Ｎ−
メタンスルホニル−６−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イルメチル）インドール１６１mgを得
た。この生成物をメタノール１．５mlに溶解し、１．０
M ＨＣｌ・ジエチルエーテル溶液１．５mlを加えた。溶
媒をロータリエバポレーターを用いて留去し、生成物を
−４℃に冷却し、得られた結晶をアセトンで洗浄して乾
燥した後、Ｎ−メタンスルホニル−６−（４，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）インドー
ル塩酸塩２１０mgを得た。
【０７０６】実施例１１： Ｎ−メタンスルホニル−６−イミダゾリジン−２−イリ
デンアミノ）インドール塩酸塩の製造
【０７０７】
【化２３６】
【０７０８】１．Ｎ−メタンスルホニル−６−ニトロイ
ンドールの製造
【化２３７】
【０７０９】無水ＴＨＦに溶解した６−ニトロインドー
ル１．６２ｇ（１０．０mmol）の溶液に、−７８℃でＮ
ａＮ（ＴＭＳ）2・ＴＨＦ溶液１２ml（１２mmol）を加
えた。２０分後、ＭｅＳＯ2Ｃｌの１．３７ｇ（１２．
０mmol）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、１
時間後に濾過した。濾取した固形物に含水メタノール３
０mlを加えて沸騰し、再び濾過した。一定の重量になる
まで真空乾燥した後、生成物２．０７ｇ（収率８６％）
を得た。
【０７１０】２．Ｎ−メタンスルホニル−６−アミノイ
ンドールの製造
【０７１１】
【化２３８】
【０７１２】Ｎ−メタンスルホニル−６−ニトロインド
ール（上記）２．５２ｇ（１０．５mmol）及び酸化白金
１１９mg（０．５２mmol）の混合物をメタノール１００
ml中に加え、パール装置を用い、一定の圧（初期水素
圧：４２psi）が得られるまで約１時間水素化した。触
媒を濾去し（Whatman GF/F 濾紙）、濾液をロータリー
エバポレーターで濃縮してＮ−メタンスルホニル−６−
ニトロインドールを油状物質として得た。この油状物質
はアルゴン雰囲気下に放置すると固化した。
【０７１３】３．Ｎ−メタンスルホニル−６−（イミダ
ゾリジン−２−イリデンアミノ）インドール塩酸塩の製
造
【０７１４】
【化２３９】
【０７１５】２−クロロイミダゾリン硫酸水素塩（参
照：実施例６Ａ）３．８２ｇに、１MＮａＯＨ溶液５０m
lを加え、ＣＨ2Ｃｌ2（３×２０ml）で直ちに抽出し
た。抽出液をＫ2ＣＯ3で乾燥し、溶媒を傾瀉した。イソ
プロパノール１０mlを加え、ＣＨ2Ｃｌ2を減圧下に留去
した。生成したイソプロパノール溶液を、イソプロパノ
ール１０mmolに溶解したＮ−メタンスルホニル−６−ア
ミノインドール２．０２ｇ（９．６１mmol）の還流溶液
に加えた。この混合物を３時間還流し、冷やして減圧下
に濃縮した。粗生成物の一部８００mgをＭｅＯＨ／Ｈ2
Ｏ（５：１）に溶解し、次いでシリカゲル１０ｇを加え
た。この混合物を減圧下に乾燥し、得られた粉末をシリ
カゲルカラムに載せ、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ｉＰｒ
（ｉＰｒ＝イソプロピル）ＮＨ2（９３：５：２）で溶
出した。得られた白色固体をＭｅＯＨの４mlに懸濁し、
１．０M ＨＣｌ・エーテル溶液３mlを加えた。固体は溶
解し、混合物を氷浴で冷やした後に形成した沈殿を濾取
し、mp１６７．６〜１７０．６℃のＮ−メタンスルホニ
ル−６−（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）イン
ドール塩酸塩５９０mgを得た。
【０７１６】実施例１１Ａ： ６−（１−イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）イン
ドール−１−スルホン酸ジメチルアミド塩酸塩の製造
【０７１７】
【化２４０】
【０７１８】実施例１１に記載の方法に準じ、但しメタ
ンスルホニルクロリドの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルスル
ファモイルクロリドを原料として用い、６−ニトロイン
ドール（Lancaster）からmp１９２．４〜１９３．０℃
の６−（１−イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）イ
ンドール−１−スルホン酸ジメチルアミド塩酸塩を製造
した。
【０７１９】実施例１１Ｂ： イミダゾリジン−２−イリデン〔１−（プロパン−１−
スルホニル）−１Ｈ−インドール−６−イル〕アミンの
製造
【０７２０】
【化２４１】
【０７２１】実施例１１に記載の方法に準じ、但しメタ
ンスルホニルクロリドの代わりにプロピルスルホニルク
ロリドを原料として用い、６−ニトロインドール（Lanc
aster）から、mp２１２．６〜２１３．１℃のイミダゾ
リジン−２−イリデン〔１−（プロパン−１−スルホニ
ル）−１Ｈ−インドール−６−イル〕アミンを製造し
た。
【０７２２】実施例１１Ｃ： ６−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ルメトキシ）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドー
ルの製造
【０７２３】
【化２４２】
【０７２４】１．１−メタンスルホニル−１Ｈ−インド
ール−６−オールの製造
【０７２５】
【化２４３】
【０７２６】Forbes et al., J. Med. Chem. (1996) 3
9: 4968の方法によって製造したＮ−メタンスルホニル
−６−アミノインドール２．１０ｇ（１０．０mmol）を
水４０mlに懸濁し、氷浴中で冷却した。濃硫酸３mlを徐
々に滴下した後、混合物を室温まで昇温させ、５分後、
再び０℃に冷やした。水１０mlに溶解したＮａＮＯ2（M
allinckrodt）０．７６ｇ（１１．０mmol）の溶液を徐
々に加え、生成した泡状物質にエタノール１０mlを加え
た。この混合物を、水７５mlに溶解したＣｕＳＯ4（J.
T. Baker）１６．０ｇ（０．１mol）の沸騰溶液に少量
ずつ加えた。１５分後、反応混合物を冷やし、形成した
褐色固体をガラス製撹拌棒で破砕した。ＮａＨＣＯ3を
加えて反応混合物を中和し、生成物を酢酸エチル（２×
１００ml）で抽出した。抽出液を無水ＭｇＳＯ4で乾燥
して濃縮し、１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール
−６−オール１．６２ｇを褐色油状物質として得、精製
することなく次の反応に使用した。
【０７２７】２．１−メタンスルホニル−１Ｈ−インド
ール−６−イルオキシ）アセトニトリルの製造
【０７２８】
【化２４４】
【０７２９】メチルエチルケトン１０mlに溶解した１−
メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−６−オール１．
６２ｇ（７．７mmol）の溶液に、ＣａＣＯ3（Aldrich）
７．５ｇ（２３．０mmol）を加えた後、ブロモアセトニ
トリル１．８５ｇ（１５．４mmol）を加えて一夜撹拌し
た。反応混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽
出した。抽出液を食塩水で洗ってから無水ＭｇＳＯ4で
乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。
濃縮物をＳｉＯ2を用いたクロマトグラフィーに付し、
３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して（１−メタンス
ルホニル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）アセト
ニトリル７８０mg（１−メタンスルホニル−１Ｈ−イン
ドール−６−オールからの収率３７％）を得た。
【０７３０】３．６−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イルメトキシ）−１−メタンスルホニル
−１Ｈ−インドールの製造
【０７３１】
【化２４５】
【０７３２】１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール
−６−オール０．７８ｇ（３．１２mmol）を無水ＣＨ2
Ｃｌ2の５mlに溶解した。この溶液に無水エタノール２m
lを加え、得られた溶液を０℃に冷却してＨＣｌガスを
１分間通気した。この混合物を密封し、室温で２４時間
放置した。揮発性物質を減圧下に留去し、得られた泡状
物質を無水メタノール５mlに溶解し、エチレンジアミン
０．３８ｇ（６．２４mmol）を滴下して加えた。８時間
後、溶媒を留去し、粗生成物をＳｉＯ2を用いたクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル／メタノール／イソプ
ロピルアミン（９３：５：３）で溶出して遊離の塩基５
２０mgを得た。この塩基をアセトンに溶解し、１M ＨＣ
ｌ・エーテル溶液６mlを滴下して加えた後、生成した結
晶性の塩を溶媒を傾瀉して単離した。mp１３５．４〜１
３６．３℃の６−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イルメトキシ）−１−メタンスルホニル−１
Ｈ−インドール５４０mg（収率５２％）を得た。
【０７３３】実施例１１Ｄ： イミダゾリジン−２−イリデン（１−メタンスルホニル
−３−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−イル）アミン塩
酸塩の製造
【０７３４】
【化２４６】
【０７３５】１．３−ブロモ−６−ニトロインドールの
製造
【０７３６】
【化２４７】
【０７３７】無水ＣＨ2Ｃｌ2の２０mlに溶解した６−ニ
トロインドール（Lancaster）２．０ｇ（１２．３３mmo
l）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド２．３１ｇ
（１２．９５mmol）を加えた。１８時間後、溶媒を留去
し、固体の残渣をシリカゲル２００ｇを用いたクロマト
グラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で
溶出して３−ブロモ−６−ニトロインドール２．６２ｇ
（収率８８％）を黄色固体として得た。
【０７３８】２．１−メタンスルホニル−３−ブロモ−
６−ニトロ−１Ｈ−インドールの製造
【０７３９】
【化２４８】
【０７４０】３−ブロモ−６−ニトロインドール１．５
０ｇ（６．２２mmol）を無水ＴＨＦの１０mlに溶解し、
この溶液を−７８℃に冷やした。１．０M ＮａＮ（ＴＭ
Ｓ）2・ＴＨＦ溶液７．５ml（７．５mmol）を滴下し、
濃紅色の溶液を生成した。メタンスルホニルクロリド
０．７１ｇ（６．２２mmol）を滴下して濃紅色を消去し
た。反応混合物を室温まで昇温させ、２時間後、水中に
注加して酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水ＭｇＳＯ
4で乾燥して濃縮した。得られた固体の濃縮物をアセト
ン５mlを加えて沸騰させた後、アセトンをピペットで除
去して生成物１．５５ｇ（収率７８％）を得た。 ３．１−メタンスルホニル−３−ブロモ−６−アミノ−
１Ｈ−インドール
【０７４１】
【化２４９】
【０７４２】３−ブロモ−６−ニトロ−Ｎ−メタンスル
ホニルインドール１．１５ｇ（３．６７mmol）をエタノ
ール４０mlと水１０mlの混液に懸濁し、塩化第一スズ２
水和物８．２９ｇ（３６．７mmol）を加え、この混合物
を７２時間撹拌した。ＣＯ2の発生が止むまでＮａＨＣ
Ｏ3飽和水溶液を加えた。反応混合物をセライトを助剤
として濾過し、固形物をメタノールで数回洗浄した。濾
液から溶媒を減圧下に留去し、生成した水性残留物を酢
酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥して濃縮し、生成物６８０mg（収率６４
％）を得、精製することなく次の反応に使用した。
【０７４３】４．イミダゾリジン−２−イリデン（１−
メタンスルホニル−３−ブロモ−１Ｈ−インドール−６
−イル）アミン塩酸塩の製造
【０７４４】
【化２５０】
【０７４５】Ｎ−メタンスルホニル−６−アミノインド
ールからＮ−メタンスルホニル−６−（イミダゾリジン
−２−イリデンアミノ）インドール塩酸塩の製造に準
じ、Ｎ−メタンスルホンアミド−３−クロロ−６−アミ
ノインドールからmp２４３〜２４４．６℃のＮ−メタン
スルホニル−６−（イミダゾリジン−２−イリデンアミ
ノ）−３−クロロインドール塩酸塩を製造した。
【０７４６】実施例１１Ｅ： イミダゾリジン−２−イリデン（１−メタンスルホニル
−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）アミン塩
酸塩の製造
【０７４７】
【化２５１】
【０７４８】１．Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニ
ル）メタンスルホンアミドの製造
【０７４９】
【化２５２】
【０７５０】ＣＨ2Ｃｌ2の２０mlに溶解した４−ニトロ
−２−アミノブロモベンゼン１．６ｇ（７．３７mmol）
及びトリエチルアミン１．８６ｇ（１８．４３mmol）の
溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド１．２
６ｇ（１８．４３mmol）を加えた。混合物を室温まで昇
温させ、７２時間撹拌した後、１M ＨＣｌ溶液５０ml中
に注加して酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。抽
出液を食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮し
た。濃縮物をメタノール１０mlに溶解し、３MＮａＯＨ
溶液１０mlを加えて一夜撹拌した。メタノールを減圧下
に留去した後、水１０mlに溶解し、この溶液をＣＨ2Ｃ
ｌ2の５０mlで洗浄した。水層に濃塩酸を滴下して加えp
H１の酸性にし、生成物を酢酸エチル（２×７５ml）で
抽出した。抽出液を無水ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮し、
Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）メタンスルホ
ンアミド２．４６ｇを得た。
【０７５１】２．Ｎ−アリル−Ｎ−（２−ブロモ−５−
ニトロフェニル）メタンスルホンアミドの製造
【０７５２】
【化２５３】
【０７５３】メチルエチルケトン２０mlに加えたＮ−
（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）メタンスルホンア
ミド１．６６ｇ（５．６２mmol）及び炭酸セシウム５．
４９ｇ（１６．８６mmol）の混合物に、臭化アリル１．
３６ｇ（５．６２mmol）を加え、この混合物を２時間還
流加熱した。反応混合物を冷やしてから水中に注加し、
生成物を酢酸エチル（２×７５ml）で抽出した。抽出液
を無水ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮し、Ｎ−アリル−Ｎ−
（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）メタンスルホンア
ミド１．８８ｇを得、精製することなく次の反応に使用
した。
【０７５４】３．１−メタンスルホニル−３−メチル−
６−ニトロ−１Ｈ−インドールの製造
【０７５５】
【化２５４】
【０７５６】Martin, Helv. Chem. Acta. (1989) 72: 1
554の方法により、Ｎ−アリル−Ｎ−（２−ブロモ−５
−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド２．４５ｇ
（７．３１mmol）、酢酸パラジウム８３mg（０．３７mm
ol）、トリ−ｏ−トリルホスフィン２２２mg（０．７３
mmol）及びジイソプロピルエチルアミン１．４２ｇ（１
１．０mmol）の混合物を、トルエン１０ml中で１８時間
還流加熱した。反応混合物を冷やしてから、目の細かい
Whatmanガラス繊維濾紙を通して濾過した。濾液を酢酸
エチル１００mlで希釈し、１M ＨＣｌ溶液５０mlそして
食塩水で順次洗浄した。抽出液を無水ＭｇＳＯ4で乾燥
して濃縮した。粗生成物をアセトンに溶解し、シリカゲ
ル１０ｇを加えて溶媒を減圧下に留去した。生成した粉
末をシリカゲルカラム１１０ｇ上に載せ、２５％酢酸エ
チル／ヘキサンで溶出して１−メタンスルホニル−３−
メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール１．１７ｇ（収
率６３％）を得た。
【０７５７】４．１−メタンスルホニル−３−メチル−
６−アミノ−１Ｈ−インドールの製造
【０７５８】
【化２５５】
【０７５９】１−メタンスルホニル−３−メチル−６−
ニトロ−１Ｈ−インドール１．１７ｇ（４．６０mmol）
及び酸化白金５２mg（０．２３mmol）の混合物を無水エ
タノール２０mlに加え、水素ガスの雰囲気下、室温で１
２時間撹拌した。この混合物を目の細かいWhatmanガラ
ス繊維濾紙を通して濾過して触媒を濾去し、エタノール
を減圧下に留去した後、１−メタンスルホニル−３−メ
チル−６−アミノ−１Ｈ−インドールを定量的に得た。
【０７６０】５．イミダゾリンジン−２−イリデン−
（１−メタンスルホニル−３−メチル−１Ｈ−インドー
ル−６−イル）アミン塩酸塩の製造
【０７６１】
【化２５６】
【０７６２】Ｎ−メタンスルホニル−６−（イミダゾリ
ジン−２−イリデンアミノ）インドール塩酸塩の製造に
準じ、１−メタンスルホニル−３−メチル−６−アミノ
−１Ｈ−インドールからmp２３６．４〜２３６．７℃の
イミダゾリジン−２−イリデン−１−メタンスルホニル
−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）アミン塩
酸塩を製造した。
【０７６３】実施例１１Ｆ： イミダゾリンジン−２−イリデン−（１−メタンスルホ
ニル−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）アミ
ン塩酸塩の製造 イミダゾリンジン−２−イリデン−（１−メタンスルホ
ニル−３−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−イル）アミ
ン塩酸塩の製造のための実施例１１Ｄに記載の方法に準
じ、但しＮ−ブロモスクシンイミドの代わりにＮ−クロ
ロスクシンイミドを原料として用い、mp２３２．５〜２
３４．０℃のイミダゾリンジン−２−イリデン−（１−
メタンスルホニル−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６
−イル）アミン塩酸塩を製造した。
【０７６４】実施例１１Ｇ： イミダゾリンジン−２−イリデン−（１−メタンスルホ
ニル−３−シアノ−１Ｈ−インドール−６−イル）アミ
ン塩酸塩の製造 イミダゾリンジン−２−イリデン−（１−メタンスルホ
ニル−３−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−イル）アミ
ン塩酸塩の製造のための実施例１１Ｄに記載の方法に準
じ、但しＮ−ブロモスクシンイミドの代わりに、Mehta,
et al., Synthesis (1978) 374に記載の方法によるク
ロロスルホニルイソシアナートを原料として用い、mp１
９９〜１９９．５℃のイミダゾリンジン−２−イリデン
−（１−メタンスルホニル−３−シアノ−１Ｈ−インド
ール−６−イル）アミン塩酸塩を製造した。
【０７６５】 実施例１２： 経口投与用の組成物 組成物 含量（％重量／重量） 活性成分 ２０．０％ ラクトース ７９．５％ ステアリン酸マグネシウム ０．５％ ２種の成分を混合し、各々の１００mgを含むカプセルに
分配した；１カプセルは１日当たりの総投与量にほぼ等
しい。
【０７６６】 実施例１３： 経口投与用の組成物 組成物 含量（％重量／重量） 活性成分 ２０．０％ ステアリン酸マグネシウム ０．５％ クロスカメロースナトリウム ２．０％ ラクトース ７６．５％ ＰＶＰ（ポリビニルピロリジン） １．０％ 上記の成分を混合し、溶媒としてメタノールを用いて顆
粒とする。次いで、組成物を乾燥し、適当な錠剤製造機
を用いて（活性化合物２０mgを含む）錠剤を形成させ
た。
【０７６７】 実施例１４： 非経口製剤（IV） 組成物 含量（％重量／重量） 活性成分 ０．２５％ 塩化ナトリウム 適宜加えて等張にする 注射用蒸留水 １００mlにする 活性成分を注射用蒸留水の一部に溶解する。次いで、十
分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えて、溶液を
等張にする。残りの注射用蒸留水を加えて溶液を重量に
近付け、０．２μ膜フィルターを通して濾過し、滅菌条
件下に包装した。
【０７６８】 実施例１５： 座薬製剤 組成物 含量（％重量／重量） 活性成分 １．０％ ポリエチレングリコール１０００ ７４．５％ ポリエチレングリコール４０００ ２４．５％ 成分を蒸気浴上で一緒に溶融して混合し、総量で２．５
ｇを含む型に注加する。
【０７６９】 実施例１６： 局所用製剤 組成物 含量（グラム％） 活性成分 ０．２−２ スパン６０ ２ ツイーン６０ ２ 鉱油 ５ ペトロラタム １０ メチルパラベン ０．１５ プロピルパラベン ０．０５ ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール） ０．０１ 水 適宜加えて１００とする 水を除いて、上記成分の全部を一緒にし、撹拌しながら
６０℃に加熱する。次いで、６０℃で激しく撹拌しなが
ら十分な量の水を加えて、成分を乳剤とし、更に水を適
宜加えて１００ｇとする。
【０７７０】実施例１７： 点鼻用スプレー剤 活性化合物の０．０２５〜０．５％を含む幾つかの水性
懸濁液は、点鼻用スプレー剤として作られる。この製剤
は、微晶質のセルロース、ナトリウムカルボキシメチル
セルロース、デキストロースなどのような不活性成分を
含んでいてもよい。pHを調整するのに塩酸を加えること
ができる。点鼻用スプレー剤は、一般に、１作動当たり
５０〜１００マイクロリットルを噴霧する点鼻スプレー
計量ポンプを経て噴霧される。典型的な投薬時間割は、
４〜１２時間毎に２〜４回の噴霧である。
【０７７１】実施例１８： α1 A / 1 L−アドレナリン受容体活性の評価試験 この実施例１８で使用した化合物は、特に断らない限
り、Sigma Chemical Co., （St. Louis, MO, U.S.A.）
の製品である。 Ａ．生体外での評価 雄の白色ニュージーランドウサギ（３〜３．５kg）及び
スプラ−７−ドーリーラット（２５０〜４００ｇ）を、
ＣＯ2窒息によって安楽死させた。膀胱（ウサギ）又は
大動脈（ラット）を摘出して異質の組織を切除し、組織
を酸素飽和クレブス液（mM：ＮａＣｌ、１１８．５；Ｎ
ａＨＣＯ3、２５；デキストロース、５；ＫＣｌ、４．
８；ＣａＣｌ2、２．５；ＭｇＳＯ4、１．２及びＫＨ2
ＰＯ4、１．２）中に保存した。コカイン（３０μM）、
コルチコステロン（３０μM）、アスコルビン酸（１０
０μM）、インドメタシン（１０μM）、及びプロプラノ
ロール（１μM）をクレブス液に加えて、それぞれ、ニ
ューロンの取り込み、ニューロン外の取り込み、カテコ
ールアミンの自動酸化、プロスタノイド合成、及びβ−
アドレナリン受容体を遮断した。α2−アドレナリン受
容体拮抗薬のイダゾキサン（０．３μM、Research Bioc
hemicals, Inc., Natick, MA, U.S.A.）及びカルシウム
チャネル拮抗薬のニトレンジピン（１μM、Research Bi
ochemico International, Natick, MA, U.S.A.）を、そ
れぞれウサギ及びラットの試験のためにクレブス液に加
えた。長さ約０．８〜１．２cm、幅が２〜３mmの膀胱頚
部の条片（ウサギ）及び、可能な限り心臓の近くから切
除した、幅が約３mmの大動脈輪（ラット１頭当たり２〜
４）を、１の静止張力で水ジャケットを取り付けた組織
浴中に懸垂した。組織を３４℃に維持し、酸素／二酸化
炭素の混合ガスを連続的に通気した。
【０７７２】組織をノルエピネフリン（１０μM）で満
たし、ノルエピネフリンに対する最初の累積濃度−効果
を構成する前に６０分間洗浄した。次いで、試験作用薬
に対する二次の濃度−効果曲線を構成する前に、組織を
６０分間洗浄した。半分の最大反応（ｐＥＣ5 0）及び内
因性の活性（ノルエピネフリンと比較して）を生ずる濃
度を記録した。標準及び本発明の代表的な化合物につい
ての結果を測定した。この発明の代表的な化合物は、こ
の評価試験で活性を示した。
【０７７３】Ｂ．生体内でのアッセイ：麻酔したブタの
尿道／血圧モデル 雌のユカタンミニブタ（１２〜３５kg；１０ヵ月令以
上）を、ケタミン（Aveco Co., Ft. Dodge, IA, U.S.
A.）で麻酔した後、ペントバルビタール（ScheringPlou
gh Animal Health Corp., Kenilworth, N.J., U.S.A.）
を投与した。加圧帯を付けた気管内チューブを気管に配
置し、陽圧下に部屋の空気でブタを機械的に呼吸させ
た。右又は左の大腿動脈及び静脈を分離してカニューレ
を挿入した。大腿動脈に挿入した２個のカニューレのう
ちの一つを、注入ポンプを経てペントバルビタール（５
−２０mg/kg/hr）を注入するのに使用した。第二のカニ
ューレを、試験化合物を投与するのに使用した。大腿動
脈に挿入したカニューレを、動脈血圧を測定するために
血圧トランスデューサー（Gould/Statham Sprectamed P
23シリーズ）に接続した。針電極を皮下に装着して心電
図（ＥＣＧ）の標準肢誘導IIを記録し、心搏数をＥＣＧ
のＲ−波によって誘発されるタコメーターでモニターし
た。体温を熱水毛布（Aquamatic hot water blanket, K
-20）で維持し、直腸温度を遠隔温度計（YSI Tele Ther
mometer, 43TA）で連続的にモニターした。
【０７７４】腹部正中線の開腹術後、尿排出のために両
尿管にカニューレを挿入した。膀胱を空にし、水を充填
したバルーンカテーテル（PE-190管材料に接続したラテ
ックスコンドームの貯蔵先端部）を外圧トランスデュー
サーに取り付け、穿刺切開により膀胱を経て挿入した。
バルーンカテーテルは尿道に進められ、絹の結紮糸で確
保した。バルーンの正しい配置は、バルーンを拡張し収
縮する時に尿道を触診して立証した。
【０７７５】外科手術の検体により、血液ガス（Nova S
tat Profile 3の血液ガス分析器によって分析した）及
びpHを、呼吸速度、呼吸量、及び／又は終末呼気陽圧を
調整することによって正常な範囲内に調整した。尿道内
圧は、バルーンを膨張又は収縮させることによって適切
なベースライン（２０〜４０cmＨ2Ｏ）に調整した。３
０分の安定化期間の後、β−アドレナリン受容体拮抗薬
（プロプラノロール；１００μg/kg、静注）、非選択的
なα2-アドレナリン受容体拮抗薬〔８ａＲ−（８ａａ，
１２ａａ，１３ａａ）〕−Ｎ−〔３−〔（５，８ａ，
９，１０，１１，１２ａ，１３，１３ａ−オクタヒドロ
−３−メトキシ−６Ｈ−イソキノール〔２，１−ｇ〕
〔１，３〕ナフチリジン−１２（８Ｈ）−イル）スルホ
ニル〕プロピル〕メタンスルホンアミド（３００μg/k
g、静注、例えば、本発明の化合物には、Clark et al.
により欧州特許申請書第５２４００４ Ａ１号明細書に
記載された方法によって製造される）、及び神経節拮抗
薬（クロリソンダミン；２００μg/kg、静注、米国特許
第３，０２５，２９４号明細書に記載の方法によって製
造される）で、ブタを予め処置した。１回のフェニルエ
フリン（１０μg/kg、静注）投与は、尿道及び血圧の反
応を立証した。この反応がベースラインに戻った後、多
回増量のアゴニストを静注で投与し、各投与後の最高の
尿道内及び心拡張期血圧の反応を記録した。投与間の間
隔は、５〜１２０分と異なり、次の投与を行う前に反応
をベースラインに戻した。各試験の終わりに、ペントバ
ルビタールの致死量を注射してブタを安楽死させた。標
準化合物及びこの発明の代表的な化合物に対する尿道内
と心拡張期血圧の最高の反応を測定した。この評価試験
において、この発明の化合物は活性を示した。
【０７７６】Ｃ．生体内での評価：意識のあるブタの尿
道／血圧モデル 雌のユカタンミニブタ（１２〜３５kg；１０ヵ月令以
上）を、外科手術の前１週間、つり上げ機内で静かに休
止するように馴致した。つり上げに馴れたブタだけを試
験に使用した。無菌の状態下にブタを外科手術に備えさ
せた。遠隔測定装置（Data Science International, S
t. Paul, MN, U.S.A.、モデルTA11PAD-70）を、右外側
の腸骨動脈中に挿入し、腹部大動脈内に挿入した装置の
カニューレポートと共にブタに移植した。装置の伝達部
分を、カニューレの挿入点に極めて接近して皮膚下に作
り出した凹みに置いた。ケイ素製カテーテルと共に脈管
接触ポート（Sims Deltec, St. Paul, MN, U.S.A.）
を、テスト化合物の静脈内投与のために移植した。カテ
ーテル部分を、肩領域の皮下の出入口を用いて左又は右
の頚静脈中に挿入した。歪み計トランスデューサー（SF
Products, Madison, WI,U.S.A.）を尿道に縫合し、ワ
イヤーを背側の体外に出した。外科手術からの回復のた
めに、ブタに少なくとも１週間を考慮した。
【０７７７】各試験日に、ブタをつり上げ機に入れ、最
初のフェニルエフリン（１０μg/kg、静注）投与前に安
定化し、脈管接触ポートにおける針の配置及びテレメト
リー及び歪み計の消息子の較正を立証した。尿道張力及
び血圧がベースラインの値に戻った後、フェニルエフリ
ンに対する非累積の用量−反応曲線を構成した。投与間
の間隔は５〜１２０分と異なるが、血圧をベースライン
レベルに戻した。ベースラインに戻った最後の投与の６
０分後、テスト化合物に対する二次の非累積曲線を構成
した。テスト化合物に対する反応は、フェニルエフリン
で得られた最高の反応の百分率として表した。この発明
の化合物は、この評価試験で活性を示した。
【０７７８】実施例１９： 鼻部うっ血のための評価試験： １．生体外でのイヌの摘出鼻粘膜アッセイ 死後、上顎を摘出し、標準のクレブス液に入れた。次い
で、鼻粘膜組織を周囲の組織から分離し、条片に切断し
た。各条片を、次の組成物を含むクレブス液中で、１ｇ
の静止張力の下で１０ml容組織浴中に懸垂した：（m
M）：ＮａＣｌ、１１８．５；ＮａＨＣＯ3、２５；デキ
ストロース、５；ＫＣｌ、４．８；ＣａＣｌ2、１．２
５；ＭｇＳＯ4、１．２及びＫＨ2ＰＯ4、１．２。クレ
ブス液はまた、コカイン（３０μM）；コルチコステロ
ン（３０μM）；プロプラノロール（１μM）；インドメ
タシン（１０μM）及びアスコルビン酸（１００μM）を
含み、それぞれ、ニューロン及びニューロン外の取り込
み、β−アドレナリン受容体、プロスタノイド合成、及
びカテコールアミンの自動酸化を遮断した。浴を３７℃
に維持し、９５％Ｏ2／５％ＣＯ2を連続的に通気した。
組織を１時間平衡させ、張力を再調整して１ｇの静止張
力を維持し、そして組織を１０分毎にクレブス液で洗浄
した。次いで、浴内に直接投与することにより、条片を
ノルエピネフリン（１０μM）の濃い濃度に暴露した。
５分毎に３０分間又は１ｇのベースライン張力が各組織
で維持されるまで、組織を洗浄した。
【０７７９】最後の洗浄の５分後、累積濃度−効果曲線
は、浴中へのノルエピネフリンの直接投与によって構成
された。最高の反応が得られた後、最初の３０分間は５
分毎そして次の１時間は１５分毎に組織を洗浄した。次
いで、二次の累積濃度−効果曲線を、ノルエピネフリン
（拮抗薬の存在又は不存在下に）又は試験の作用薬のい
ずれかにより構成した。
【０７８０】２．生体内でのイヌの鼻腔圧モデル 雄又は雌のビーグル犬（８〜１２kg）を１２〜１８時間
絶食させ、ナトリウムペントバルビタール（３３mg/k
ｇ、静注）で麻酔した。折り返しをつけた内管チュウブ
を気管に入れ、動物を室内空気で呼吸させた。右大腿の
動脈と静脈を分離し、二つのポリエチレンカニューレを
大腿静脈に挿入した。カニューレの一つは、注入ポンプ
を経てナトリウムペントバルビタール（５mg/kg/hr）を
注入するのに用い、麻酔を維持した。第二のカニューレ
は、その先端が麻酔カニューレの先端を越えて持ち上げ
られ、化合物を投与するのに用いた。液体を充填したカ
ニューレを大腿動脈に挿入し、大動脈血圧測定と血液ガ
ス分析用の血液検体の採血のために腹部大動脈内に進め
た。遠隔温度計直腸消息子を用い、体温をモニターし
た。
【０７８１】水を充填したバルーンカテーテル（ラテッ
クスコンドームをカニューレの遠位の先端に添付するこ
とによって製造した）を外圧トランスデューサーに取り
付け、鼻腔内に約２．５インチの深さで右鼻孔を経て挿
入した。
【０７８２】イヌが安定化した時、１回のアミドエフリ
ン（１μg/kg、静注）を投与し、鼻腔圧及び血圧の反応
を立証した。アミドエフリン（０．０１〜１０μg/kg、
静注）を５〜３０分間隔で投与した。５０〜６０分後、
鼻腔圧及び血圧がベースラインに戻った時、アミドエフ
リン（時間制御）又は試験の作用薬を５〜３０分間隔で
投与して二次曲線を構成した。最終の投与後、α1−及
び／又はα2−アドレナリン受容体拮抗薬を投与し、鼻
腔圧反応を伝達する受容体を決定した。試験期間中、生
理記録計を用い、血圧、心搏数、ＥＣＧ、そして鼻腔圧
をモニターした。試験終了時、ナトリウムペントバルビ
タールの過量（５ml、３８９mg/ml）を静脈注射して動
物を屠殺した。
【０７８３】非選択的なα1−アドレナリン受容体作用
薬とのフェニルエフリン、及びα1 A−アドレナリン受容
体の選択的作用薬のアミドエフリンは、上記の評価試験
での活性であり、対照として使用した。
【０７８４】この発明の代表的な化合物は、これらの評
価試験で活性を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＣＮ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＣＮ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/42 31/42 Ｃ０７Ｄ 233/24 Ｃ０７Ｄ 233/24 233/50 233/50 233/64 １０３ 233/64 １０３ １０５ １０５ 263/28 263/28 403/06 ２０９ 403/06 ２０９ 403/12 ２０９ 403/12 ２０９ (72)発明者 ポール・フランシス・ケイツ アメリカ合衆国、カリフォルニア 94043、 マウント・ビュー、ノース・ショアライ ン・ブールバード 750、ナンバー161 (72)発明者 カウンド・オヤング アメリカ合衆国、カリフォルニア 94087、 サニーベイル、ベリンガム・ウェイ 1420 (72)発明者 デニス・ミツグ・ヤスダ アメリカ合衆国、カリフォルニア 95008、 キャンベル、ジム・エルダー・ドライブ 56

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式： 【化１】 （式中、 Ａは、Ｒ1 q（Ｒ3Ｒ6 0Ｎ）m（Ｚ）（ＮＲ2）nであり；ｍ
    及びｑは、それぞれ０又は１であるが、但しｑが１であ
    る場合には、ｍは０であり、そしてｑが０である場合に
    は、ｍは１であり；Ｚは、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ2であり；ｎ
    は、１であるが、但しＺがＣ＝Ｏである場合には、ｍは
    １であり；Ｘは、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＨ2−で
    あり；Ｙは、２−イミダゾリン、２−オキサゾリン、２
    −チアゾリン、又は４−イミダゾールであり；Ｒ1は、
    Ｈ、低級アルキル、又はフェニルであるが、但しＲ1が
    Ｈである場合には、ｍは１であり；Ｒ2、Ｒ3及びＲ
    6 0は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、又はフェ
    ニルであり；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立し
    て、水素、低級アルキル、−ＣＦ3、低級アルコキシ、
    ハロゲン、フェニル、低級アルケニル、ヒドロキシル、
    低級アルキルスルホンアミド、又は低級シクロアルキル
    （ここで、Ｒ2及びＲ7は、場合により、一緒になって、
    非置換若しくは場合により置換された５−又は６−員環
    に２〜３個の炭素原子のアルキレン又はアルケニレンを
    形成することができ、ここで環上の場合による置換基
    は、ハロ、低級アルキル、又は−ＣＮであるが、但しＲ
    7がヒドロキシル又は低級アルキルスルホンアミドであ
    る場合に、Ｘは、Ｙが２−イミダゾリンである場合に−
    ＮＨ−ではない）である）で表される化合物、又は製薬
    学的に許容しうるその塩。
  2. 【請求項２】 Ａが、（Ｒ1ＳＯ2ＮＲ2−）、（Ｒ3Ｒ6 0
    ＮＳＯ2ＮＲ2−）、又は（Ｒ3Ｒ6 0ＮＣＯＮＲ2−）（こ
    こで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ6 0は、請求項１と同義であ
    る）である、請求項１記載の化合物、又は製薬学的に許
    容しうるその塩。
  3. 【請求項３】 下記式： 【化２】 （式中、 Ｘaは、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、又は−ＯＣＨ2−であ
    り；Ｙaは、２−イミダゾリン、２−オキサゾリン、２
    −チアゾリン、又は４−イミダゾールであり；Ｒ8は、
    低級アルキル、フェニル、又は−ＮＲ1 4Ｒ1 5であり；Ｒ
    9、Ｒ1 4、及びＲ1 5は、それぞれ独立して、Ｈ又は低級
    アルキルであり；Ｒ1 0、Ｒ1 1、Ｒ1 2、及びＲ1 3は、それ
    ぞれ独立して、水素、低級アルキル、−ＣＦ3、低級ア
    ルコキシ、ハロゲン、フェニル、低級アルケニル、ヒド
    ロキシル、低級アルキルスルホンアミド、又は低級シク
    ロアルキル（ここで、Ｒ9及びＲ1 3は、場合により、一
    緒になって、５−又は６−員環に２〜３個の炭素原子の
    アルキレン又はアルケニレンを形成することができる
    が、但しＲ1 3がヒドロキシル又は低級アルキルスルホン
    アミドである場合に、Ｘaは、Ｙaが２−イミダゾリンで
    ある場合に−ＮＨ−ではない）である）で表される、請
    求項１又は２記載の化合物、又は製薬学的に許容しうる
    その塩。
  4. 【請求項４】 下記式： 【化３】 （式中、 Ｙbは、２−イミダゾリンであり；Ｒ1 6は、低級アルキ
    ルであり；Ｒ1 7は、Ｈ又は低級アルキルであり；Ｒ1 8、
    Ｒ1 9、Ｒ2 0及びＲ2 1は、それぞれ独立して、水素、低級
    アルキル、−ＣＦ3、低級アルコキシ、又はハロゲンで
    ある）で表される、請求項１〜３のいずれか１項記載の
    化合物、又は製薬学的に許容しうるその塩。
  5. 【請求項５】 下記式： 【化４】 （式中、 Ｙbは、２−イミダゾリンであり；Ｒ1 6は、低級アルキ
    ルであり；Ｒ3 4、Ｒ3 5、及びＲ3 6は、それぞれ独立し
    て、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、又は低級アルキルである）で
    表される、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物、
    又は製薬学的に許容しうるその塩。
  6. 【請求項６】 下記式： 【化５】 （式中、 Ｙcは、２−イミダゾリン又は４−イミダゾールであ
    り；Ｒ2 2は、低級アルキルであり；Ｒ2 3は、Ｈ又は低級
    アルキルであり；Ｒ2 4、Ｒ2 5、Ｒ2 6及びＲ2 7は、それぞ
    れ独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
    ロゲン、フェニル、低級アルケニル、ヒドロキシル、又
    は低級アルキルスルホンアミドである）で表される、請
    求項１〜３のいずれか１項記載の化合物、又は製薬学的
    に許容しうるその塩。
  7. 【請求項７】 下記式： 【化６】 （式中、 Ｙcは、２−イミダゾリン又は４−イミダゾールであ
    り；Ｒ2 2は、低級アルキルであり；Ｒ3 4、Ｒ3 5、及びＲ
    3 6は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、又は低
    級アルキルである）で表される、請求項６記載の化合
    物、又は製薬学的に許容しうるその塩。
  8. 【請求項８】 下記式： 【化７】 （式中、 Ｙdは、２−イミダゾリン又は４−イミダゾールであ
    り；Ｒ2 8は、低級アルキル又はフェニルであり；Ｒ2 9、
    Ｒ3 0、Ｒ3 1、Ｒ3 2及びＲ3 3は、それぞれ独立して、水
    素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、又は低級
    シクロアルキルである）で表される、請求項１〜３のい
    ずれか１項記載の化合物、又は製薬学的に許容しうるそ
    の塩。
  9. 【請求項９】 下記式： 【化８】 （式中、 Ｙdは、２−イミダゾリン又は４−イミダゾールであ
    り；Ｒ2 8は、低級アルキルであり；Ｒ3 4、Ｒ3 5、及びＲ
    3 6は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、又は低
    級アルキルである）で表される、請求項８記載の化合
    物、又は製薬学的に許容しうるその塩。
  10. 【請求項１０】 下記式： 【化９】 （式中、 Ｘgは、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、又は−ＯＣＨ2−であ
    り；Ｙgは、２−イミダゾリン、２−オキサゾリン、２
    −チアゾリン、又は４−イミダゾールであり；Ｒ5 5は、
    低級アルキル又はフェニルであり；Ｒ5 6は、非置換又は
    場合により置換されている５−若しくは６−員環（ここ
    で、環上の場合による置換基は、ハロ、低級アルキル、
    又は−ＣＮにより置換されている）の一部を形成し、そ
    してＲ5 6は、−（ＣＨ2）k−（ここで、ｋは、１又は２
    である）、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、又
    は−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ5 7、Ｒ5 8、及びＲ5 9
    は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、−Ｃ
    Ｆ3、低級アルコキシ、ハロゲン、フェニル、低級アル
    ケニル、ヒドロキシル、低級アルキルスルホンアミド、
    又は低級シクロアルキルである）で表される、請求項１
    〜３のいずれか１項記載の化合物、又は製薬学的に許容
    しうるその塩。
  11. 【請求項１１】 下記式： 【化１０】 （式中、 Ｘfは、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、又は−ＯＣＨ2−であ
    り；Ｙfは、２−オキサゾリン又は２−チアゾリンであ
    り；Ｒ4 8は、低級アルキルであり；Ｒ4 9は、Ｈ又は低級
    アルキルであり；Ｒ5 0、Ｒ5 1、Ｒ5 2、及びＲ5 3は、それ
    ぞれ独立して、水素、低級アルキル、−ＣＦ3、低級ア
    ルコキシ、ハロゲン、フェニル、低級アルケニル、ヒド
    ロキシル、低級アルキルスルホンアミド、又は低級シク
    ロアルキル（ここで、Ｒ4 9及びＲ5 3は、場合により、一
    緒になって、５−又は６−員環に２〜３個の炭素原子の
    アルキレン又はアルケニレンを形成することができる）
    である）で表される、請求項１〜３のいずれか１項記載
    の化合物、又は製薬学的に許容しうるその塩。
  12. 【請求項１２】 下記式： 【化１１】 （式中、 Ｘeは、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、又は−ＯＣＨ2−であ
    り；Ｙeは、２−イミダゾリン、２−オキサゾリン、２
    −チアゾリン、又は４−イミダゾールであり；Ｒ4 1、Ｒ
    4 2、及びＲ4 7は、それぞれ独立して、水素、フェニル、
    又は低級アルキルであり；Ｒ4 4、Ｒ4 5、Ｒ4 6、及びＲ4 7
    は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、−Ｃ
    Ｆ3、低級アルコキシ、ハロゲン、フェニル、低級アル
    ケニル、ヒドロキシル、低級アルキルスルホンアミド、
    又は低級シクロアルキル（ここで、Ｒ4 2及びＲ4 7は、場
    合により、一緒になって、５−又は６−員環に２〜３個
    の炭素原子のアルキレン又はアルケニレンを形成するこ
    とができる）である）で表される、請求項１又は２記載
    の化合物、又は製薬学的に許容しうるその塩。
  13. 【請求項１３】 （Ｎ−〔３−（４，５−ジヒドロ−１
    Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）フェニル〕−メ
    タンスルホンアミド）；（Ｎ−〔６−クロロ−３−
    （４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメ
    トキシ）−２−メチル−フェニル〕−メタンスルホンア
    ミド）；（Ｎ−〔６−ブロモ−３−（４，５−ジヒドロ
    −１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−２−メチ
    ル−フェニル〕−メタンスルホンアミド）；Ｎ−（５−
    （４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメ
    トキシ）−２−フルオロ−フェニル）−メタンスルホン
    アミド；Ｎ−（３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ
    ゾール−２−イルメチル）−２−メチル−フェニル）−
    メタンスルホンアミド；Ｎ−（３−（イミダゾリジン−
    ２−イリデンアミノ）−２−メチル−フェニル）−メタ
    ンスルホンアミド；Ｎ−（５−（４，５−ジヒドロ−１
    Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−メチル−フ
    ェニル）−メタンスルホンアミド；Ｎ−（２−フルオロ
    −５−（１Ｈ−イミダゾール−４（５）−イルメトキ
    シ）−フェニル）−メタンスルホンアミド；Ｎ，Ｎ−ジ
    メチル−Ｎ′−（３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミ
    ダゾール−２−イルメトキシ）フェニル）−スルホンア
    ミド塩酸塩；及び（３−クロロ−クロロ−１−メタンス
    ルホニル−１Ｈ−インドール−６−イル）−イミダゾリ
    ジン−２−イリデン−アミンから選択される、請求項１
    〜１２のいずれか１項記載の化合物、又は製薬学的に許
    容しうるその塩。
  14. 【請求項１４】 請求項１〜１３のいずれか１項記載の
    化合物類、又は製薬学的に許容しうるそれらの塩を製造
    するための方法であって、 ａ）ＡがＲ1ＳＯ2ＮＨ−であり、Ｘが−ＣＨ2−又は−
    ＯＣＨ2−であり、そしてＹが２−イミダゾリンである
    場合には、下記式： 【化１２】 （式中、 Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、請求項１と同義であ
    る）で表される化合物を、１，２−ジアミノエタンと反
    応させるか、又は ｂ）ＡがＲ1ＳＯ2ＮＨ−であり、Ｘが−ＣＨ2−であ
    り、そしてＹが４−イミダゾールである場合には、下記
    式： 【化１３】 （式中、 Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、請求項１と同義であ
    る）で表される化合物を、アンモニアと反応させるか、
    又は ｃ）ＡがＲ1ＳＯ2ＮＨ−であり、Ｘが−ＣＨ2−又は−
    ＯＣＨ2−であり、そしてＹが４−イミダゾールである
    場合には、下記式： 【化１４】 （式中、 Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、請求項１と同義であ
    る）で表される化合物を、希釈無機酸と反応させるか、
    又は ｄ）ＡがＲ1ＳＯ2ＮＨ−であり、Ｘが−ＯＣＨ2−であ
    り、そしてＹが４−イミダゾールである場合には、下記
    式： 【化１５】 （式中、 Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、請求項１と同義であ
    る）で表される化合物を、アセトニトリルのような不活
    性有機溶媒中で、塩酸のような希釈無機酸と反応させる
    か、又は ｅ）ＡがＲ1ＳＯ2ＮＨ−であり、Ｘが−ＮＨ−であり、
    そしてＹが２−イミダゾリンである場合には、下記式： 【化１６】 （式中、 Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、請求項１と同義であ
    る）で表される化合物を、２−クロロイミダゾリンと反
    応させるか、又は ｆ）Ｒ2及びＲ7が一緒になって、５−又は６−員環に２
    〜３個の炭素原子のアルキレン又はアルケニレンを形成
    することができる場合には、下記式： 【化１７】 （式中、 Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、請求項１と同義である）で
    表される化合物のシアノ基を反応させて、イミダート官
    能基に変換し、１，２−ジアミノエタンと縮合させて２
    −イミダゾリン基を形成させるか、又は ｇ）Ｘが−ＮＨ−であり、そしてＹが２−イミダゾリン
    である場合には、下記式： 【化１８】 （式中、 Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、請求項１と同義である）で
    表される化合物を、２−ハロイミダゾリンと反応させ
    て、所望の化合物を直接的に生成させるか、又は ｈ）Ｘが−ＯＣＨ2−であり、そしてＹが２−イミダゾ
    リンである場合には、下記式： 【化１９】 （式中、 Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、請求項１と同義である）で
    表される化合物を、１，２−ジアミノエタンと反応させ
    て、２−イミダゾリン基を形成させるか、又はｉ）Ｘが
    −ＮＨ−であり、そしてＹが２−オキサゾリン又はチア
    ゾリンである場合には、下記式： 【化２０】 （式中、 Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、請求項１と同義であ
    る）で表される化合物を、アセトニトリル中フッ化カリ
    ウム及び酸化アルミニウムを反応させるか、若しくは上
    記化合物の水溶液を加熱するか、又は ｊ）ＡがＲ1ＳＯ2ＮＨ−であり、Ｘが−ＣＨ2−又は−
    ＯＣＨ2−であり、そしてＹが２−イミダゾリンである
    場合には、下記式： 【化２１】 （式中、 Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、請求項１と同義であ
    る）で表される化合物を、エチレンジアミンン及びトリ
    メチルアルミニウムと反応させることにより得ることを
    特徴とする方法。
  15. 【請求項１５】 下記式： 【化２２】 （式中、Ｘは、−ＣＨ2−又は−ＯＣＨ2−であり、そし
    てＲ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、請求項１と同義で
    ある）で表される化合物、 下記式： 【化２３】 （式中、Ｘは、−ＣＨ2−であり、そしてＲ1、Ｒ4、
    Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、請求項１と同義である）で表さ
    れる化合物、 下記式： 【化２４】 （式中、Ｘは、−ＣＨ2−又は−ＯＣＨ2−であり、そし
    てＲ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、請求項１と同義である）
    で表される化合物、 下記式： 【化２５】 （式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、請求項１と
    同義である）で表される化合物、 下記式： 【化２６】 （式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、請求項１と
    同義である）で表される化合物、 下記式： 【化２７】 （式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、請求項１と同義で
    ある）で表される化合物、 下記式： 【化２８】 （式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、請求項１と同義で
    ある）で表される化合物、 下記式： 【化２９】 （式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、請求項１と同義で
    ある）で表される化合物、 下記式： 【化３０】 （式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、請求項１と
    同義である）で表される化合物、及び下記式： 【化３１】 （式中、Ｘは、−ＣＨ2−又は−ＯＣＨ2−であり、そし
    てＲ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、請求項１と同義で
    ある）で表される化合物から選択される化合物。
  16. 【請求項１６】 製薬学的活性物質としての、請求項１
    〜１３のいずれか１項記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 α1 A / 1 L−アドレナリン受容体作用薬
    での治療により軽減される疾患状態の予防及び／又は治
    療での医薬の製造のための、請求項１〜１３のいずれか
    １項記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 治療的に不活性な担体と組み合わせ
    て、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の治療
    的有効量を含む製薬学的組成物。
  19. 【請求項１９】 α1 A / 1 L−アドレナリン受容体作用薬
    での治療により軽減される疾患状態の予防及び／又は治
    療に有用な別の化合物を更に含む、請求項１８記載の製
    薬学的組成物。
  20. 【請求項２０】 医薬を製造するための、請求項１〜１
    ３のいずれか１項記載の化合物の使用。
  21. 【請求項２１】 尿失禁、鼻部うっ血、持続勃起、うつ
    病、不安、痴呆、老化、意識及び知覚でのアルツハイマ
    ー的欠陥、及び／又は飲食疾患の予防及び／又は治療の
    ための医薬の製造のための、請求項１〜１３のいずれか
    １項記載の化合物の使用。
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