WO2009128479A1 - イミダゾリン誘導体 - Google Patents

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WO2009128479A1
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present
adrenergic receptor
hydrochloride
therapeutic agent
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久人 喜多川
郁延 村松
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日本ケミファ株式会社
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to an imidazoline derivative.
  • Urinary incontinence is defined as a state of involuntary urinary leakage that is not directly life-threatening but significantly impairs quality of life (QOL) and increases the incidence of urinary tract infections and pressure ulcers . Moreover, the frequency of urinary incontinence among elderly people is high, and psychological effects such as damaging the self-esteem of elderly people and losing their will to live are also great. As a matter of course, the elderly who suffer from urinary incontinence have become a major problem for caregivers, and the need for countermeasures against urinary incontinence is increasing. Treatment for urinary incontinence includes lower urinary tract rehabilitation, medication, and surgical treatment.
  • drugs used for drug treatment vary depending on the type of urinary incontinence, ephedrine, clenbuterol, imipramine, and the like are used in stress urinary incontinence.
  • the effects of these drugs are limited and it is known that each has harmful side effects.
  • ephedrine which is an ⁇ -adrenergic receptor agonist, it is a therapeutic obstacle to simultaneously contract blood vessels and raise blood pressure. Therefore, the appearance of a new urinary incontinence drug without side effects is desired, but none has been successful to date.
  • ⁇ 1 -adrenoceptors have been classified into four subtypes, and it has been revealed that ⁇ 1L -subtype is involved in urethral contraction and ⁇ 1B -subtype is involved in vasoconstriction ( Non-patent document 1). Therefore, drugs that selectively act on ⁇ 1L -adrenergic receptors are expected to treat stress urinary incontinence without causing side effects such as increased blood pressure.
  • the inventors have the following formula (A),
  • Patent Documents 1 to 4 As a result of further research, the present inventors have found that a phenylmethylimidazoline derivative represented by the following formula (I) (hereinafter referred to as the compound of the present invention) has excellent metabolic stability and high ⁇ 1L -selection. As a result, the present invention was completed.
  • this invention compound is contained in the general formula I of the said patent document 1 in a broad sense, this invention compound is not specifically described in this patent.
  • trazoline hydrochloride (2-benzyl-2-imidazoline hydrochloride) and clonidine hydrochloride (2- (2,6-dichlorophenylimino) imidazolidine monohydrochloride) are included. It is included in the broad sense.
  • Tolazoline hydrochloride are known as ⁇ - receptor antagonists, and clonidine hydrochloride alpha 2 - are commercially available as receptor-operated antihypertensive agents, clonidine acts alpha 2 - receptor present compound
  • ⁇ 1L -receptor which is the target receptor of (as described above, ⁇ 1L -receptor is one of ⁇ 1 -receptors).
  • ⁇ 1L -receptor is the target receptor of (as described above, ⁇ 1L -receptor is one of ⁇ 1 -receptors).
  • none of the compounds is used as a therapeutic agent for urinary incontinence. That is, further research is needed to determine which subtype of the adrenergic receptor each compound included in the general formula I or I ′ of Patent Document 1 can be used as a therapeutic agent for urinary incontinence.
  • Patent Documents 5 and 6 as patents relating to phenylmethylimidazoline derivatives in which the compounds of the present invention are included in a broad sense.
  • Patent Documents 7 and 8 describe phenylmethylimidazoline derivatives having the use as therapeutic agents for urinary incontinence, but are clearly different from the compounds of the present invention in that they have a sulfonamide group as a substituent of the phenyl group. To do.
  • An object of the present invention is to provide an imidazoline derivative useful as a therapeutic agent for urinary incontinence.
  • the present invention also relates to a therapeutic agent for bladder disease comprising the compound of the above formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also relates to an ⁇ 1L -adrenergic receptor agonist containing the compound of the above formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a therapeutic agent for a disease in which ⁇ 1L -adrenergic receptor is more involved than ⁇ 1B -adrenergic receptor, which contains the compound of formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • ⁇ 1L -adrenergic receptor is more involved than ⁇ 1B -adrenergic receptor, which contains the compound of formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Examples of the pharmacologically acceptable salt of the compound of the present invention include acid addition salts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and methanesulfonic acid.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, by the method described in the following synthesis scheme.
  • Et represents an ethyl group
  • Hal represents a halogen atom such as a chlorine atom.
  • ⁇ 1 -adrenergic receptors are functionally classified into four types. Of these, ⁇ 1B -receptor is involved in contraction of canine carotid artery, and ⁇ 1L -receptor is involved in contraction of canine femoral artery.
  • Example 2 In Example 2 described later, using the above-mentioned two arteries, 2-[(5-chloro-3-isopropyl-2-methylphenyl) methyl] imidazoline hydrochloride (hydrochloride of the compound of the present invention) and 2- (6 -Bromo-3-dimethylamino-2-methylphenylimino) imidazolidine hydrochloride (hydrochloride of the compound described in Example 2 of WO 96/32939; comparative compound A) and 2-[(5-chloro-3-isopropyl- 2-Methylphenyl) imino] imidazolidine hydrochloride (hydrochloride of the compound described in Example 27 of WO2002 / 064570; comparative compound B) was evaluated for ⁇ 1L -selectivity.
  • the compound of the present invention shows 1470 times higher selectivity for ⁇ 1L -receptor than ⁇ 1B -receptor, and the selectivity is about 7 times that of Comparative Compound A, About 50 times higher than Comparative Compound B.
  • Example 3 In Example 3 described later, 3 H-silodosin and 3 H-prazosin binding tests were conducted on rat cerebral cortical tissue pieces, and the affinity of the compound of the present invention (hydrochloride) and comparative compound B for the ⁇ 1 -adrenergic receptor was examined.
  • the affinity of the compound of the present invention (hydrochloride) for ⁇ 1L -subtype was about 30 times higher than that of ⁇ 1B -subtype.
  • Comparative Compound B showed the same affinity for both ⁇ 1L and ⁇ 1B subtypes. That is, it was revealed that the compound of the present invention (hydrochloride) is a compound having higher selectivity for ⁇ 1L than Comparative Compound B.
  • the compound of the present invention (hydrochloride) was superior in metabolic stability in human liver microsomes as compared to Comparative Compound A as described in Example 4 below. (Table 3)
  • the compound of the present invention since the compound of the present invention has high ⁇ 1L -selectivity and excellent metabolic stability, it is useful as an active ingredient of a therapeutic agent for bladder disease, preferably urinary incontinence, more preferably stress urinary incontinence. .
  • the compounds of the present invention are useful as ⁇ 1L -adrenergic receptor agonists.
  • the compound of the present invention is useful as an active ingredient of a therapeutic agent for diseases in which ⁇ 1L -adrenergic receptor is more involved than ⁇ 1B -adrenergic receptor.
  • the compound of the present invention can be administered to humans by an appropriate administration method such as general oral administration or parenteral administration.
  • an appropriate administration method such as general oral administration or parenteral administration.
  • it can be produced into a dosage form such as a tablet, granule, powder, capsule, suspension, injection, suppository and the like by a conventional method in the technical field of formulation.
  • usual excipients, disintegrants, binders, lubricants, dyes, diluents and the like are used.
  • lactose lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, glucose and the like are used, as the disintegrant, starch, carboxymethylcellulose calcium (CMC-Ca), etc., as the lubricant, magnesium stearate,
  • binders include talc and the like, and hydroxypropylcellulose (HPC), gelatin, polyvinylpyrrolidone (PVP), and the like.
  • the dose is usually about 0.01 mg to 100 mg per day for the compound of the present invention, which is an active ingredient in injections, and 0.05 mg to 500 mg per day for oral administration in adults, but may be increased or decreased depending on age, symptoms, etc. Can do.
  • Example 1 A suspension of 5-chloro-3-isopropyl-2-methylbenzaldehyde paraformaldehyde (456 mg), hydroxylammonium chloride (1056 mg) and water (6.8 mL) was heated at 70 ° C. until clear. Sodium acetate (1247 mg) was added and heated to reflux for 15 minutes. After cooling to room temperature, an aqueous solution (0.7 mL) of sodium sulfite (40 mg), copper (II) sulfate pentahydrate (260 mg) and sodium acetate (387 mg) was added to obtain a 10% solution of formaldoxime.
  • Example 2 Selectivity for ⁇ 1 -adrenoceptor subtypes in isolated blood vessels (experimental method)
  • the canine femoral artery and carotid artery were removed from male beagle dogs under pentobarbital anesthesia.
  • the canine femoral artery and carotid artery were made into helical specimens, and the inside of the blood vessel was gently rubbed with filter paper to remove the endothelium.
  • the specimen was suspended in 10 ml of Organ bath filled with a modified Krebs-Henseleit solution maintained at 37 ° C., aerated with a mixed gas of 95% O 2 and 5% CO 2 . Sample tension changes were electrically converted and recorded with a pen-written oscillograph.
  • the compound of the present invention (hydrochloride) showed 1470 times higher selectivity for ⁇ 1L -receptor than ⁇ 1B -receptor, and the selectivity was about 7 times that of Comparative Compound A. About 50 times higher than Comparative Compound B.
  • Example 3 ⁇ 1 -Adrenergic receptor subtype selectivity (Experimental method) Morishima et al. (Morishima S, Suzuki F, Yoshiki H, Anizizzaman AS Md, Sathy ZS, Tanaka T, Muramatsu I, Br. J. Pharmacol., 143, 85 (tissue). , ⁇ 1L -adrenergic receptor was detected separately from ⁇ 1A , ⁇ 1B -adrenergic receptor), and the ⁇ 1 -subtype selectivity of the compound of the present invention (hydrochloride) and comparative compound B was examined.
  • the excised rat cerebral cortex was finely cut into tissue pieces of about 2.5 mm ⁇ 2.5 mm ⁇ 3 mm under a stereomicroscope and used for tissue piece binding experiments. Tissue pieces were incubated for 16 hours at 4 ° C. in modified Krebs-Henseleit solution. For detection of ⁇ 1L -subtype ( ⁇ 1A -subtype is also detected at the same time), 500 pM 3 H-silodosin was used, and the affinity was examined from antagonism of 3 H-silodosin binding at various concentrations of the test compound. .
  • 3 H-silodosin used here is a radioligand that specifically binds to ⁇ 1L and ⁇ 1A -subtypes
  • 3 H-prazosin is a radioligand that is specific to ⁇ 1A and ⁇ 1B -subtypes. is there.
  • Both the compound of the present invention (hydrochloride) and comparative compound B antagonized the binding of 3 H-silodosin and 3 H-prazosin to cerebral cortex sections in a concentration-dependent manner.
  • the compound of the present invention (hydrochloride) and comparative compound B inhibited the 3 H-silodosin bond in one phase. Therefore, it was suggested that ⁇ 1L and ⁇ 1A -subtypes have the same affinity.
  • Comparative compound B antagonized monophasic also for 3 H-prazosin binding and was thought to have the same affinity for ⁇ 1A and ⁇ 1B -subtypes.
  • Comparative Compound B does not distinguish between ⁇ 1A and ⁇ 1B -subtypes .
  • the compound of the present invention (hydrochloride) antagonized 3 H-prazosin binding at a wide range of concentrations, and as a result of computer analysis, it was suggested that the compound was divided into two binding sites. That is, it was revealed that the compound of the present invention (hydrochloride) has different affinity for ⁇ 1A and ⁇ 1B -subtypes to which 3 H-prazosin binds.
  • the affinity of the compound of the present invention (hydrochloride) for ⁇ 1L -subtype was about 30 times higher than that of ⁇ 1B -subtype.
  • Comparative Compound B showed the same affinity for both ⁇ 1L and ⁇ 1B subtypes. From the above, it was revealed that the compound of the present invention (hydrochloride) is a compound having higher selectivity for the ⁇ 1L -subtype than Comparative Compound B.
  • Example 4 Metabolic stability in human liver microsomes (test method) The test compound was incubated with human liver microsomes in the presence of NADPH at 37 ° C., and the unchanged substance concentration in the reaction solution was measured at a predetermined time. Based on the obtained measurement values, the unchanged substance remaining rate was calculated with an incubation time of 0 minute as 100%, and the degree of metabolism was examined.
  • Table 3 shows the residual ratio (%) of the test compound after 30 minutes, 60 minutes and 120 minutes. As shown in Table 3, it was confirmed that the compound of the present invention (hydrochloride) is more stable than the comparative compound A against metabolism by human liver microsomes.

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Abstract

【課題】高いα１Ｌ－アドレナリン受容体選択性と優れた代謝安定性を有する尿失禁治療剤を提供すること。 【解決手段】２－［（５－クロロ－３－イソプロピル－２－メチルフェニル）メチル］イミダゾリン又はその薬理学上許容される塩を腹圧性尿失禁等の膀胱疾患の治療剤として用いる。また前記化合物をα１Ｌ－アドレナリン受容体作動薬として用いる。また上記化合物をα１Ｂ－アドレナリン受容体に比べ、α１Ｌ－アドレナリン受容体の関与が高い疾患に対する治療剤として用いる。

Description

イミダゾリン誘導体
　本発明はイミダゾリン誘導体に関する。
　尿失禁は、不随意に尿が漏れる状態であると定義されており、直接生命に関わることはないものの、生活の質（ＱＯＬ）を著しく阻害し、尿路感染症や褥瘡の発生を増大する。また、高齢者における尿失禁の頻度は高く、高齢者自身の自尊心を傷つけて生活意欲を失わせるなど心理的影響も大きい。尿失禁を患っている高齢者自身にとっては当然のこと、介護者にとっても大きな問題となっており、尿失禁への対策の必要性は増大している。
　尿失禁の治療法としては、下部尿路リハビリテーション、薬物治療、外科的治療がある。薬物治療に用いられる薬剤は尿失禁のタイプにより異なるが、腹圧性尿失禁においては、エフェドリン、クレンブテロール、イミプラミン等が使用されている。しかしながらこれらの薬物の効果には限界があるとともに、それぞれに有害な副作用があることが知られている。特にα－アドレナリン受容体作動薬であるエフェドリンについては、同時に血管を収縮させ、血圧を上昇させることが治療上の障害となっている。そのため、副作用のない新たな尿失禁治療薬の登場が望まれているが、今日までいずれも成功していない。
　最近、α１－アドレナリン受容体は4種類のサブタイプに分類され、α１L－サブタイプが尿道の収縮に、α１B－サブタイプが血管の収縮に関与していることが明らかとなった（非特許文献１）。したがって、α１L－アドレナリン受容体に選択的に作用する薬物は血圧上昇などの副作用を惹き起こすことなく、腹圧性尿失禁を治療することが期待される。
　一方、発明者らは、次式（Ａ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　で表されるイミダゾリジン誘導体等がα１Ｌ－受容体の作動薬であり、尿失禁治療薬として有用であることを見出し、特許出願している。（特許文献１～４）
　本発明者らは、さらに研究を進めた結果、後記式（Ｉ）で表されるフェニルメチルイミダゾリン誘導体（以下、本発明化合物という。）が優れた代謝安定性を有し、高いα１Ｌ－選択性を有することを見出し、本発明を完成した。
　なお、本発明化合物は、前記特許文献１の一般式Ｉに広義には含まれるが、この特許には具体的に本発明化合物は記載されていない。
　ところで、特許文献１の一般式Ｉ又はＩ’には、塩酸トラゾリン（２－ベンジル－２－イミダゾリン塩酸塩）やクロニジン塩酸塩（２－（２，６－ジクロロフェニルイミノ）イミダゾリジン　モノ塩酸塩）が広義には含まれている。
　塩酸トラゾリンはα－受容体拮抗剤として知られ、そしてクロニジン塩酸塩はα２－受容体作動性の高血圧症治療剤として市販されているが、クロニジンが作用するα２－受容体は本発明化合物の標的受容体であるα１Ｌ－受容体とは全く別のサブタイプである（上述のとおり、α１Ｌ－受容体はα１－受容体の一つである）。また、何れの化合物も尿失禁治療剤として使用されていない。即ち、特許文献１の一般式Ｉ又はＩ’に含まれる個々の化合物がアドレナリン受容体のどのサブタイプに作用するのか、また、尿失禁治療剤として使用できるか否かは、更なる研究が必要と考えられる。
　同じく本発明化合物が広義には含まれるフェニルメチルイミダゾリン誘導体に関する特許として、特許文献５，６があるが、これらにも本発明化合物に関する具体的な記載はなく、その用途は殺虫剤等である。
　一方、特許文献７，８には、尿失禁治療剤の用途を有するフェニルメチルイミダゾリン誘導体が記載されているが、フェニル基の置換基としてスルホンアミド基を有する点で本発明化合物とは明確に相違する。
ＷＯ９６／３２９３９ ＷＯ２００２／６４５７０ ＷＯ２００２／３２８７６ ＷＯ２００３／６４３９８ 特開昭５４－８４５７５号公報 特開昭５１－１０６７３９号公報 特開平１１－７１３５３号公報 ＷＯ２００３／０９１２３６
Ｍｕｒａｔａ　Ｓ，Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ　Ｔ，Ｔａｋａｈａｓｈｉ　Ｍ，Ｏｋａｄａ　Ｋ，Ａｋｉｙａｍａ　Ｋ，Ｍｕｒａｍａｔｓｕ　Ｉ，　Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１６４，５７８－５８３（２０００）
　本発明の目的は尿失禁治療剤として有用なイミダゾリン誘導体を提供することにある。
　即ち、本発明は次式（Ｉ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　で表される２－［（５－クロロ－３－イソプロピル－２－メチルフェニル）メチル］イミダゾリン又はその薬理学上許容される塩に関する。
　また、本発明は上記式（Ｉ）の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する膀胱疾患の治療剤に関する。
　また本発明は上記式（Ｉ）の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有するα１Ｌ－アドレナリン受容体作動薬に関する。
　さらにまた本発明は上記式（Ｉ）の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有するα１Ｂ－アドレナリン受容体に比べ、α１Ｌ－アドレナリン受容体の関与が高い疾患に対する治療剤に関する。
　次に本発明を詳細に説明する。
　本発明化合物の薬理学的に許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸等の酸付加塩が挙げられる。
　本発明化合物は例えば次の合成スキームに記載した方法等で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　（式中、Ｅｔはエチル基を表し、Ｈａｌは塩素原子等のハロゲン原子を表す。）
　即ち、式（ａ）で表されるニトリル体に、ハロゲン化水素の存在下、エタノールを作用させ、式（ｂ）で表されるイミノエステル・ハロゲン化水素塩を得た後、エチレンジアミンを作用することで本発明化合物を得ることができる。
　次に薬理実験について記載する。
　α１－アドレナリン受容体は機能的に４種類に分類される。このうちα１Ｂ－受容体はイヌ頚動脈の収縮に、そしてα１Ｌ－受容体はイヌ大腿動脈の収縮に関与している。
　後記実施例２では、上記の２つの動脈を用いて、２－［（５－クロロ－３－イソプロピル－２－メチルフェニル）メチル］イミダゾリン塩酸塩（本発明化合物の塩酸塩）及び２－（６－ブロモ－３－ジメチルアミノ－２－メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン塩酸塩（ＷＯ９６／３２９３９の実施例２記載の化合物の塩酸塩；比較化合物Ａ）及び２－［（５－クロロ－３－イソプロピル－２－メチルフェニル）イミノ］イミダゾリジン塩酸塩（ＷＯ２００２／０６４５７０の実施例２７記載の化合物の塩酸塩；比較化合物Ｂ）のα１Ｌ－選択性を評価した。
　表１に示されるように、本発明化合物（塩酸塩）はα１Ｂ－受容体よりもα１Ｌ－受容体に１４７０倍という高い選択性を示し、その選択性は比較化合物Ａより約７倍、比較化合物Ｂより約５０倍高かった。
　また、後記実施例３では、ラット大脳皮質組織片における３Ｈ－ｓｉｌｏｄｏｓｉｎおよび３Ｈ－ｐｒａｚｏｓｉｎ結合試験を行い、本発明化合物（塩酸塩）と比較化合物Ｂのα１－アドレナリン受容体に対する親和性を測定したところ、表２から明らかなように、本発明化合物（塩酸塩）のα１Ｌ－サブタイプに対する親和性は、α１Ｂ－サブタイプよりも約３０倍高かった。これに対し、比較化合物Ｂは、α１Ｌとα１Ｂの両サブタイプに対し同じ親和性を示した。即ち、本発明化合物（塩酸塩）は比較化合物Ｂよりもα１Ｌに対して選択性の高い化合物であることが明らかとなった。
　一方、本発明化合物（塩酸塩）は、後記実施例４記載のように比較化合物Ａに比べ、ヒト肝ミクロソームにおける代謝安定性が優れていることが確認できた。（表３）
　従って、本発明化合物は高いα１Ｌ－選択性を有し、優れた代謝安定性を有することから膀胱疾患、好ましくは尿失禁、さらに好ましくは腹圧性尿失禁の治療剤の有効成分として有用である。
　また本発明化合物は、α１Ｌ－アドレナリン受容体作動薬として有用である。
　さらにまた本発明化合物は、α１Ｂ－アドレナリン受容体に比べ、α１Ｌ－アドレナリン受容体の関与が高い疾患に対する治療剤の有効成分として有用である。
　本発明化合物は、ヒトに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法によって投与することができる。
　製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
　これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ－Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。
　投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を１日約０．０１ｍｇ～１００ｍｇ，経口投与で１日０．０５ｍｇ～５００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
　次に、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
（１）５－クロロ－３－イソプロピル－２－メチルベンズアルデヒド
　パラホルムアルデヒド（４５６ｍｇ）、塩化ヒドロキシルアンモニウム（１０５６ｍｇ）及び水（６．８ｍＬ）の懸濁液を透明になるまで７０℃で加熱した。酢酸ナトリウム（１２４７ｍｇ）を加え、１５分間加熱還流した。室温まで冷却後、亜硫酸ナトリウム（４０ｍｇ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（２６０ｍｇ）及び酢酸ナトリウム（３８７ｍｇ）の水溶液（０．７ｍＬ）を加え、ホルムアルドキシムの１０％溶液を得た。
　５－クロロ－３－イソプロピル－２－メチルアニリン（１．８４ｇ）と水（１６ｍＬ）を混合し、氷冷攪拌下に濃塩酸（２．３ｍＬ）を滴下し、さらに氷冷下で１時間攪拌した。得られた懸濁液に亜硝酸ナトリウム（０．７６ｇ）の水溶液（２ｍＬ）を氷冷攪拌下に５分間を要して滴下後、氷冷下１５分間攪拌した。これに酢酸ナトリウム（５２５ｍｇ）の水溶液（１．４ｍＬ）を加えた。この溶液を先に調製したアルドキシムの溶液に激しく攪拌しながら氷冷下に１０分間を要して滴下した。室温で１時間攪拌後、反応混合物に濃塩酸（９．２ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）で精製し、表題化合物（４５８ｍｇ）を褐色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ）、２．６１（３Ｈ，ｓ）、３．２７（１Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ）、１０．３（１Ｈ，ｓ）
（２）（５－クロロ－３－イソプロピル－２－メチルフェニル）メタノール
　５－クロロ－３－イソプロピル－２－メチルベンズアルデヒド（３３３ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（５１ｍｇ）を室温で加え、メタノール（１ｍＬ）を添加した。６０℃で１時間攪拌後、反応溶液を１Ｍ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）で精製し、表題化合物（０．２６３ｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）、３．１９（１Ｈ，ｍ）、４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ）
（３）５－クロロ－１－（クロロメチル）－３－イソプロピル－２－メチルベンゼン
　窒素雰囲気下、（５－クロロ－３－イソプロピル－２－メチルフェニル）メタノール（０．２６１ｇ）のベンゼン溶液（５ｍＬ）に塩化チオニル（０．２ｍＬ）を室温で加え、室温で２時間次いで６０℃で１時間攪拌した。この反応溶液を減圧濃縮することにより、表題化合物（０．２７６ｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、３．１９（１Ｈ，ｍ）、４．５７（２Ｈ，ｓ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ）
（４）（５－クロロ－３－イソプロピル－２－メチルフェニル）アセトニトリル
　５－クロロ－１－（クロロメチル）－３－イソプロピル－２－メチルベンゼン（０．２７６ｇ）のエタノール（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）混合溶液にシアン化ナトリウム（６７ｍｇ）を加え、４時間還流した。溶媒を除去後、得られた残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）で精製し、表題化合物（０．２０８ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）、３．１８（１Ｈ，ｍ）、３．６５（２Ｈ，ｓ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ）
ＦＡＢ－ＭＳ：２０８（Ｍ＋１）
（５）２－［（５－クロロ－３－イソプロピル－２－メチルフェニル）メチル］イミダゾリン　
　（５－クロロ－３－イソプロピル－２－メチルフェニル）アセトニトリル（０．２ｇ）のジエチルエーテル（７ｍＬ）溶液にエタノール（０．０５５ｍＬ）を加えた。この反応溶液を塩化水素ガスで１０分間バブリングさせ、冷蔵庫にて１昼夜静置後、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール（４．５ｍＬ）に溶解させ、氷冷下にて、エチレンジアミン（６４ｍｇ）のエタノール溶液（１．５ｍＬ）を滴下した。室温にて一昼夜攪拌後、この反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：１）で精製し、表題化合物（０．１２２ｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ：１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ）、２．１７（３Ｈ，ｓ）、３．１７（１Ｈ，ｍ）、３．７９－３．８６（４Ｈ，ｍ）、３．９３（２Ｈ，ｓ）、７．２４（１Ｈ，ｓ）、７．２６（１Ｈ，ｓ）、９．９３（１Ｈ，ｂｒ）
ＦＡＢ－ＭＳ：２５１（Ｍ＋１）
（６）２－［（５－クロロ－３－イソプロピル－２－メチルフェニル）メチル］イミダゾリン塩酸塩　
　２－［（５－クロロ－３－イソプロピル－２－メチルフェニル）メチル］イミダゾリン（０．１２２ｇ）の酢酸エチル溶液（３ｍＬ）に０．５Ｍ　ＨＣｌ／酢酸エチル溶液（１ｍＬ）を室温で加え、氷冷下に１時間攪拌した。析出した固体を濾取し、表題化合物（０．１１６ｇ）を肌色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ：１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ）、２．１６（３Ｈ，ｓ）、３．１７（１Ｈ，ｍ）、３．８１－３．８４（４Ｈ，ｍ）、３．９３（２Ｈ，ｓ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ）、９．８８（１Ｈ，ｂｒ）
ＦＡＢ－ＭＳ：２５１（Ｍ＋１）
実施例２
　摘出血管におけるα１－アドレナリン受容体サブタイプに対する選択性
（実験方法）
　イヌ大腿動脈および頚動脈は雄性ビーグル犬より、ペントバルビタール麻酔下に摘出した。イヌ大腿動脈および頚動脈はラセン状標本とし、内皮を除去するために血管の内側をろ紙で軽くこすった。標本は９５％Ｏ２、５％ＣＯ２の混合ガスを通気し、３７℃に保たれた修正Ｋｒｅｂｓ－Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液で満たされた１０ｍｌのＯｒｇａｎ　ｂａｔｈ中に懸垂された。標本の張力変化は電気的に変換され、ペン書きオシログラフで記録された。
（実験結果）
（１）α１Ｂ－アドレナリン受容体に対する作用
　イヌ頚動脈において、いずれの被験化合物も非選択的なα１－受容体作動薬であるフェニレフリンよりも弱い収縮しか示さなかった。また、全ての標本が５０％以上の収縮を示すことはなかったため（１０－４Ｍのフェニレフリンによる収縮を１００％とした）、ＥＣ５０値は算出できなかった。比較化合物Ａでは最大収縮が標本によっては１４％しかなかったため、ＥＣ１０値を算出し、効力を評価した。
（２）α１Ｌ－アドレナリン受容体に対する作用
　イヌ大腿動脈において、いずれの被験化合物もフェニレフリンよりも強い収縮を示した。ＥＣ１０値（１０－４Ｍのフェニレフリンによる収縮を１００％とした）で比較すると、本発明化合物（塩酸塩）が最も強かった。（表１）。
（３）α１Ｌ－アドレナリン受容体に対する選択性
　α１Ｌ－アドレナリン受容体に対する効力をα１Ｂ－受容体サブタイプに対する作用と比較した。
　上記で算出したＥＣ１０値に基づいて選択性を比較した。
　表１に示されるように、本発明化合物（塩酸塩）は、α１Ｂ－受容体よりもα１Ｌ－受容体に１４７０倍という高い選択性を示し、その選択性は比較化合物Ａより約７倍、比較化合物Ｂよりも約５０倍高かった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
比較化合物Ａ　：次式（Ａ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　で表される２－（６－ブロモ－３－ジメチルアミノ－２－メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン（ＷＯ９６／３２９３９の実施例２記載の化合物）の塩酸塩　　　　　　　　
比較化合物Ｂ：次式（Ｂ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　で表される２－［（５－クロロ－３－イソプロピル－２－メチルフェニル）イミノ］イミダゾリジン（（ＷＯ２００２／０６４５７０の実施例２７記載の化合物）の塩酸塩
本発明化合物：次式（Ｉ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　で表される２－［（５－クロロ－３－イソプロピル－２－メチルフェニル）メチル］イミダゾリン
実施例３
　α１－アドレナリン受容体サブタイプ選択性の検討
　（実験方法）
　Ｍｏｒｉｓｈｉｍａら（Ｍｏｒｉｓｈｉｍａ　Ｓ，Ｓｕｚｕｋｉ　Ｆ，Ｙｏｓｈｉｋｉ　Ｈ，Ａｎｉｓｕｚｚａｍａｎ　ＡＳ　Ｍｄ，Ｓａｔｈｉ　ＺＳ，Ｔａｎａｋａ　Ｔ，Ｍｕｒａｍａｔｓｕ　Ｉ，　Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ. ，１５３，１４８５－１４９４（２００８））の方法（ラット大脳皮質組織切片で、α１Ｌ－アドレナリン受容体を、α１Ａ、α１Ｂ－アドレナリン受容体と区別して検出）を用い、本発明化合物（塩酸塩）と比較化合物Ｂのα１－サブタイプ選択性を調べた。
　即ち、摘出したラット大脳皮質を実体顕微鏡下で約２．５ｍｍ×２．５ｍｍ×３ｍｍの組織片に細かく切断し、組織片結合実験に使用した。組織片はｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｋｒｅｂｓ－Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液中、４℃で１６時間インキュベートした。α１Ｌ－サブタイプの検出（α１Ａ－サブタイプも同時に検出される）には、５００ｐＭ　３Ｈ－ｓｉｌｏｄｏｓｉｎを用い、被験化合物のさまざまな濃度の３Ｈ－ｓｉｌｏｄｏｓｉｎ結合に対する拮抗から親和性を調べた。また、α１Ｂ－サブタイプに対する親和性は、３００ｐＭ　３Ｈ－ｐｒａｚｏｓｉｎ結合（α１Ａ－サブタイプも同時に検出される）に対する拮抗から検討した。
　なお、ここで用いた３Ｈ－ｓｉｌｏｄｏｓｉｎはα１Ｌとα１Ａ－サブタイプに特異的に結合するラジオリガンドであり、３Ｈ－ｐｒａｚｏｓｉｎはα１Ａとα１Ｂ－サブタイプに特異的なラジオリガンドである。
（結果）
　本発明化合物（塩酸塩）と比較化合物Ｂはいずれも、３Ｈ－ｓｉｌｏｄｏｓｉｎおよび３Ｈ－ｐｒａｚｏｓｉｎの大脳皮質切片に対する結合を濃度依存的に拮抗した。
　本発明化合物（塩酸塩）と比較化合物Ｂは、３Ｈ－ｓｉｌｏｄｏｓｉｎ結合を１相性に抑制した。したがって、α１Ｌとα１Ａ－サブタイプに対し、同じ親和性を示すことが示唆された。比較化合物Ｂは３Ｈ－ｐｒａｚｏｓｉｎの結合に対しても１相性に拮抗し、α１Ａとα１Ｂ－サブタイプに同じ親和性を持つと考えられた。すなわち、比較化合物Ｂはα１Ａとα１Ｂ－サブタイプを区別しないと考えられた。これに対し、本発明化合物（塩酸塩）は３Ｈ－ｐｒａｚｏｓｉｎ結合を幅広い濃度で拮抗し、コンピューター解析の結果、２つの結合部位に分けられることが示唆された。すなわち、本発明化合物（塩酸塩）は３Ｈ－ｐｒａｚｏｓｉｎが結合するα１Ａとα１Ｂ－サブタイプに対し、異なった親和性を示すことが明らかになった。これらの結果を表２に示す。
　表２から分かるように、本発明化合物（塩酸塩）のα１Ｌ－サブタイプに対する親和性は、α１Ｂ－サブタイプよりも約３０倍高かった。
　これに対し、比較化合物Ｂは、α１Ｌとα１Ｂの両サブタイプに同じ親和性を示した。
　以上より、本発明化合物（塩酸塩）は比較化合物Ｂよりもα１Ｌ－サブタイプに対して選択性の高い化合物であることが明らかとなった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
（本発明化合物及び比較化合物Ｂは実施例２と同じ。）
実施例４
ヒト肝ミクロソームにおける代謝安定性
（試験方法）
　被験化合物をＮＡＤＰＨ存在下ヒト肝ミクロソームとともに３７℃でインキュベーションし、所定時間に反応液中の未変化体濃度を測定した。得られた測定値に基づいて、インキュベーション時間０分を１００％とした未変化体残存率を算出し、代謝の程度を調べた。
（結果）
　表３に被験化合物の３０分、６０分、１２０分後の残存率（％）を示す。
　表３に示すように、ヒト肝ミクロソームによる代謝に対して、本発明化合物（塩酸塩）は、比較化合物Ａに比較して安定であることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　（本発明化合物及び比較化合物Ａは実施例２と同じ。）

Claims (6)

  1. 　次式（I）、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　で表される２－［（５－クロロ－３－イソプロピル－２－メチルフェニル）メチル］イミダゾリン又はその薬理学上許容される塩。
  2. 　請求項１の式（Ｉ）記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する膀胱疾患の治療剤。
  3. 　膀胱疾患が尿失禁である請求項２記載の治療剤。
  4. 　尿失禁が腹圧性尿失禁である請求項３記載の治療剤。
  5. 　請求項１の式（Ｉ）記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有するα１Ｌ－アドレナリン受容体作動薬。
  6. 　請求項１の式（Ｉ）記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有するα１B－アドレナリン受容体に比べ、α１L－アドレナリン受容体の関与が高い疾患に対する治療剤。
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