JPS62161768A - ３（２ｈ）―ピリダジノン誘導体及びこれを含む薬剤組成物 - Google Patents
３（２ｈ）―ピリダジノン誘導体及びこれを含む薬剤組成物Info
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- JPS62161768A JPS62161768A JP61257138A JP25713886A JPS62161768A JP S62161768 A JPS62161768 A JP S62161768A JP 61257138 A JP61257138 A JP 61257138A JP 25713886 A JP25713886 A JP 25713886A JP S62161768 A JPS62161768 A JP S62161768A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は新規な３ （２Ｈ）−ピリダジノン誘導体、こ
れを有効成分とする薬剤組成物ならびにその製造方法に
関する。
れを有効成分とする薬剤組成物ならびにその製造方法に
関する。
すなわち、本発明は下記一般式（１）で、表わされる３
（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体、式中、Ｒは、端末ハロ
ゲン原子、水酸基またはＮＲ１Ｒ”基で置換されたエチ
ル基もしくはプロピル基（但しＲ１は水素原子又は非置
換もしくは置換ベンジル基、Ｒ２は水素原子、非置換も
しくは置換ベンゾ（１，４）ジオキサン−２−イル−メ
チル基、非置換もしくは置換ベンゾ（１，４）ジオキサ
ン−２−イル−エチル基および（ＣＨ２） −Ｒ９（但
し、ｎは２又は３の整数、Ｒ１１は非置換もしくは置換
フェノキシ基又はフェニルチオ基から運ばれる基）を表
わし； 又は水素原子、ハロゲン原子及び非置換もしくは置換／
飽和もしくは不飽和５員もしくは６員複素環基（１個の
窒素原子、又はさらに１個の異種原子、たとえば酸素、
硫黄、窒素原子を含むもの）のうちから選ばれるもの： 但し、Ｘが水素又は塩素原子の場合は、上記Ｒは末端水
酸基もしくはハロゲン置換エチル基又はプロピル基でな
いもの）； および上記誘導体のラセミ体、光学的活性異性体、なら
びに酸付加塩を提供するものである。
（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体、式中、Ｒは、端末ハロ
ゲン原子、水酸基またはＮＲ１Ｒ”基で置換されたエチ
ル基もしくはプロピル基（但しＲ１は水素原子又は非置
換もしくは置換ベンジル基、Ｒ２は水素原子、非置換も
しくは置換ベンゾ（１，４）ジオキサン−２−イル−メ
チル基、非置換もしくは置換ベンゾ（１，４）ジオキサ
ン−２−イル−エチル基および（ＣＨ２） −Ｒ９（但
し、ｎは２又は３の整数、Ｒ１１は非置換もしくは置換
フェノキシ基又はフェニルチオ基から運ばれる基）を表
わし； 又は水素原子、ハロゲン原子及び非置換もしくは置換／
飽和もしくは不飽和５員もしくは６員複素環基（１個の
窒素原子、又はさらに１個の異種原子、たとえば酸素、
硫黄、窒素原子を含むもの）のうちから選ばれるもの： 但し、Ｘが水素又は塩素原子の場合は、上記Ｒは末端水
酸基もしくはハロゲン置換エチル基又はプロピル基でな
いもの）； および上記誘導体のラセミ体、光学的活性異性体、なら
びに酸付加塩を提供するものである。
さらに、本発明は下記一般式（ＩＶ）、覧
からなる化合物、
（但し、式中、Ｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、
低級アルカンスルホニルオキシ基。
低級アルカンスルホニルオキシ基。
非置換もしくは置換ベンゼンスルホニルオキシ基；Ｒ２
は水素原子、非置換もしくは置換ベンゾ（１，４）ジオ
キサン−２−イル−メチル基、非置換もしくは置換ベン
ゾ（１，４）ジオキサン−２−イル−エチル基および（
ＣＨ２）７１−Ｒ３（但し、ｎは２又は３の整数、Ｒ３
は非置換もしくは置換フェノキシ又はフェニチオ基）か
ら選ばれる基；Ｒ４は水素原子又は非置換もしくは置換
ベンジル基：ｎは３の整数である。） およびその酸付加塩を提供するものである。
は水素原子、非置換もしくは置換ベンゾ（１，４）ジオ
キサン−２−イル−メチル基、非置換もしくは置換ベン
ゾ（１，４）ジオキサン−２−イル−エチル基および（
ＣＨ２）７１−Ｒ３（但し、ｎは２又は３の整数、Ｒ３
は非置換もしくは置換フェノキシ又はフェニチオ基）か
ら選ばれる基；Ｒ４は水素原子又は非置換もしくは置換
ベンジル基：ｎは３の整数である。） およびその酸付加塩を提供するものである。
この一般式（■）の化合物は一般式（１）の化合物の製
造において重要な物質である。
造において重要な物質である。
一般式（１）で表わされる本発明の化合物は薬理学的に
貴重な活性を有する。すなわちアドレナリン性α、受容
体を選択的に抑制し、カルシウム拮抗作用を有し、顕著
な血圧効果を作用を作用を有する。
貴重な活性を有する。すなわちアドレナリン性α、受容
体を選択的に抑制し、カルシウム拮抗作用を有し、顕著
な血圧効果を作用を作用を有する。
この一般式（１）の化合物のうち、好ましいものは、Ｘ
が水素原子又は塩素原子であって、ＲがＮＲ１Ｒ”基（
但し、Ｒ１は水素原子、Ｒ２は前記同様）で末端が置換
されたプロピル基である場合である。さらに特に好まし
いものは上記一般式（Ｉ）において、Ｘが水素原子又は
ハロゲン原子であって、ＲがＮ Ｒ” Ｒ２基（但し、
Ｒ１は水素原子、Ｒ２はフェノキシエチル基又はベンゾ
（１１４）ジオキサン−２−イル−メチル基）で末端が
置換されたプロピル基である場合である。
が水素原子又は塩素原子であって、ＲがＮＲ１Ｒ”基（
但し、Ｒ１は水素原子、Ｒ２は前記同様）で末端が置換
されたプロピル基である場合である。さらに特に好まし
いものは上記一般式（Ｉ）において、Ｘが水素原子又は
ハロゲン原子であって、ＲがＮ Ｒ” Ｒ２基（但し、
Ｒ１は水素原子、Ｒ２はフェノキシエチル基又はベンゾ
（１１４）ジオキサン−２−イル−メチル基）で末端が
置換されたプロピル基である場合である。
（従来の技術）
本発明のものと構造が異なった種の３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン、すなわち３（２Ｈ）−ピリダジノン核の２の位
置の窒素原子のところに種々の基、たとえばアルカンカ
ルボン酸基を有するもの（例えばジャーナルオブアメリ
カンケミカルソサイエティ（Ｊ 、Ａｍ、Ｃ：ｈｅｍ、
Ｓｏｃ、） ７４．３２２１ （１９５２） ；７８
．４０７（１９５６）参照）あるいはアミノアルキル基
を有するもの（例えば、プル・ソサイエテイー・チム・
エフアール（Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｃｈｉｍ、 Ｆｒ、）
１９６１．６０６；１９６２、１１１７参照）が知ら
れている。これらの化合物は抗炎症作用又は鎮痛作用を
期待したものであるが、その治療上の成果は未だ達成さ
れていないし、これらの物質の循環系作用（心臓血管に
関し）についてのデータも公にされていない。
ジノン、すなわち３（２Ｈ）−ピリダジノン核の２の位
置の窒素原子のところに種々の基、たとえばアルカンカ
ルボン酸基を有するもの（例えばジャーナルオブアメリ
カンケミカルソサイエティ（Ｊ 、Ａｍ、Ｃ：ｈｅｍ、
Ｓｏｃ、） ７４．３２２１ （１９５２） ；７８
．４０７（１９５６）参照）あるいはアミノアルキル基
を有するもの（例えば、プル・ソサイエテイー・チム・
エフアール（Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｃｈｉｍ、 Ｆｒ、）
１９６１．６０６；１９６２、１１１７参照）が知ら
れている。これらの化合物は抗炎症作用又は鎮痛作用を
期待したものであるが、その治療上の成果は未だ達成さ
れていないし、これらの物質の循環系作用（心臓血管に
関し）についてのデータも公にされていない。
また、上記一般式（Ｉ）において、Ｘが塩素原子、Ｒが
水酸基又はハロゲン原子で末端が置換されたエチル基も
しくはプロピル基であるものも知られている。例えば、
モナッシュ・フユル・ケミストリー（Ｍｏｎａｔｓｈ、
ｆ ｕｒ Ｃｈｅｍ、）９９．１５（１９６８）ユに
記載されている しかし、これら公知の３（２Ｈ）−ピリダジノンにおけ
るアドレナリン性の、受容体抑制又はカルシウム拮抗作
用について、公には全く言及されていない。
水酸基又はハロゲン原子で末端が置換されたエチル基も
しくはプロピル基であるものも知られている。例えば、
モナッシュ・フユル・ケミストリー（Ｍｏｎａｔｓｈ、
ｆ ｕｒ Ｃｈｅｍ、）９９．１５（１９６８）ユに
記載されている しかし、これら公知の３（２Ｈ）−ピリダジノンにおけ
るアドレナリン性の、受容体抑制又はカルシウム拮抗作
用について、公には全く言及されていない。
血管循環に関係する病気１例えば心筋梗塞症、高血圧症
は、死亡率の最も高い部類に居し、しかも高血圧症は増
大しつつある。
は、死亡率の最も高い部類に居し、しかも高血圧症は増
大しつつある。
血圧を下げるための薬剤として以下のような物質が知ら
れている。
れている。
例えば、メトプロロール（すなわち、１−４（２−メト
キシエチル）−フェノキシ）−３−イソプロピルアミノ
−２−プロパツール・水素酒石酸塩）のようなアドレナ
リン性β受容体抑制剤は比較的軽い高血圧症に主として
有効である。しかし、近年その使用により、血液油脂質
の増加が認められるようになり、これはアテローム性動
脈硬化症の原因となるものでいずれにしても好ましくな
い。
キシエチル）−フェノキシ）−３−イソプロピルアミノ
−２−プロパツール・水素酒石酸塩）のようなアドレナ
リン性β受容体抑制剤は比較的軽い高血圧症に主として
有効である。しかし、近年その使用により、血液油脂質
の増加が認められるようになり、これはアテローム性動
脈硬化症の原因となるものでいずれにしても好ましくな
い。
クロニジン（すなねち、２−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−アミノ−２−イミダシリン塩酸塩）のようなアド
レナリン性α２の拮抗剤は非常に効果的な高血圧降下剤
であって、重゛症の高血圧症に有効である。しかし、こ
の種の高血圧降下剤の欠点は中枢神経を刺激して著しい
鎮静的副作用を生じさせることである。したがって、日
常の作業、特に精神的作業に悪影響を及ぼす。
ル）−アミノ−２−イミダシリン塩酸塩）のようなアド
レナリン性α２の拮抗剤は非常に効果的な高血圧降下剤
であって、重゛症の高血圧症に有効である。しかし、こ
の種の高血圧降下剤の欠点は中枢神経を刺激して著しい
鎮静的副作用を生じさせることである。したがって、日
常の作業、特に精神的作業に悪影響を及ぼす。
ハイドララジン、すなわち１−ハイドラジノフタラジン
塩酸塩は末梢血管拡張作用に基づくところの高血圧降下
剤として代表的なものである。しかし、その血管拡張作
用の結果、頻脈即ち、脈拍の増加などのいくつかの危険
な副作用を伴うことから、その使用は限られたものとな
る。
塩酸塩は末梢血管拡張作用に基づくところの高血圧降下
剤として代表的なものである。しかし、その血管拡張作
用の結果、頻脈即ち、脈拍の増加などのいくつかの危険
な副作用を伴うことから、その使用は限られたものとな
る。
アドレナリンの受容体抑制に基づく血圧降下剤のうち、
プラゾシン（すなわち、１−（４−アミノ−６，７−シ
メトキシー２−キナゾリニル）−４−（２−フリルカル
ボニル）−ピペラジン塩酸塩は最も広く用いられている
。
プラゾシン（すなわち、１−（４−アミノ−６，７−シ
メトキシー２−キナゾリニル）−４−（２−フリルカル
ボニル）−ピペラジン塩酸塩は最も広く用いられている
。
近年、カルシウム拮抗剤、たとえばニフェジピン、すな
わち、２．６−シメチルー４−（２−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸、
ジメチルエステル、の高血圧降下作用を臨床的に利用す
ることに注目が集められている。
わち、２．６−シメチルー４−（２−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸、
ジメチルエステル、の高血圧降下作用を臨床的に利用す
ることに注目が集められている。
（発明が解決しようとする問題点）
上述のように１種々の高血圧降下剤が開発され、多くの
成果が得られているが、副作用などの点で未だ十分なも
のとは云えず、したがって副作用がなく、高血圧降下が
複合的に得られる血圧降下剤の開発が求められており、
本発明はこれを解決しようとするものである。
成果が得られているが、副作用などの点で未だ十分なも
のとは云えず、したがって副作用がなく、高血圧降下が
複合的に得られる血圧降下剤の開発が求められており、
本発明はこれを解決しようとするものである。
（問題点を解決するための手段）
本発明者等は成分ＲおよびＸが上述の如く定義された一
般式（１）の新規な３ （２Ｈ）−ピリダジノン誘導体
が副作用が少なく、高血圧降下が各成分により複合的に
得られることを研究の結果発見し。
般式（１）の新規な３ （２Ｈ）−ピリダジノン誘導体
が副作用が少なく、高血圧降下が各成分により複合的に
得られることを研究の結果発見し。
本発明に到達するに至った。
本発明のこの一般式（１）の化合物およびその酸付加塩
は以下のようにして製造される６（ａ）下記一般式（ｎ
） （但し、又は上記と同様） 又はその塩を下記を一般式（ＩＶ ）の化合物（但し、
Ｌは脱離基、Ｒ２は前記同様、Ｒ４は水素原子を除いた
ほかＲ１と同様か、又は保護基、ｎは２又は３の整数）
と縮合させて一般式（１）の化合物を得る方法（だたし
、上記一般式（１）においてＸが上記と同様、Ｒが末端
Ｎ Ｒ１Ｒ”基置換のエチル基もしくはプロピル基（但
し、Ｒ１およびＲ２は前記同様）であるものを得る場合
）： （ｂ）下記一般式（ＩＩＩ）の化合物、（但し、Ｘおよ
びｎは上記同様） を塩基の存在下でハロゲン化メタンスルホニルと反応さ
せ、ついで水でこの反応混合物を分解させる方法（但し
、上記一般式（Ｉ）においてＸが上記同様、Ｒが末端ハ
ロゲン原子置換エチル基もしくはプロピル基であるもの
を得る場合）： （Ｃ）上記一般式（１）の化合物（但し、Ｘが上記同様
、Ｒは末端がハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオ
キシ基または非置換もしくは置換ベンゼンスルホニルオ
キシ基で置換されたエチル基又はプロピル基）を下記一
般式のアミン。
は以下のようにして製造される６（ａ）下記一般式（ｎ
） （但し、又は上記と同様） 又はその塩を下記を一般式（ＩＶ ）の化合物（但し、
Ｌは脱離基、Ｒ２は前記同様、Ｒ４は水素原子を除いた
ほかＲ１と同様か、又は保護基、ｎは２又は３の整数）
と縮合させて一般式（１）の化合物を得る方法（だたし
、上記一般式（１）においてＸが上記と同様、Ｒが末端
Ｎ Ｒ１Ｒ”基置換のエチル基もしくはプロピル基（但
し、Ｒ１およびＲ２は前記同様）であるものを得る場合
）： （ｂ）下記一般式（ＩＩＩ）の化合物、（但し、Ｘおよ
びｎは上記同様） を塩基の存在下でハロゲン化メタンスルホニルと反応さ
せ、ついで水でこの反応混合物を分解させる方法（但し
、上記一般式（Ｉ）においてＸが上記同様、Ｒが末端ハ
ロゲン原子置換エチル基もしくはプロピル基であるもの
を得る場合）： （Ｃ）上記一般式（１）の化合物（但し、Ｘが上記同様
、Ｒは末端がハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオ
キシ基または非置換もしくは置換ベンゼンスルホニルオ
キシ基で置換されたエチル基又はプロピル基）を下記一
般式のアミン。
ＨＮＲ１Ｒ２
（但し、Ｒ１およびＲ２は上記同様）
の化合物又は保護基を有するその誘導体と反応させる方
法（但し、上記一般式（Ｉ）においてＸが上記同様で、
Ｒが末端ＮＲ１Ｒ”基（但し、Ｒ１およびＲ２は上記同
様）置換のエチル基もしくはプロピル基であるものを得
る場合）：（ｄ）一般式（１）の化合物（但し、Ｒが上
記同様、Ｘがハロゲン原子であるもの）を脱ハロゲン化
する方法（但し、一般式（１）において、Ｒが上記同様
で、Ｘが水素原子であるものを得る場合）： さらに、必要に応じ上記方法（ａ）ないし（ｄ）におい
て得られた生成物中に存在する保護基を除去する方法；
あるいは上記方法（ａ）ないし（ｄ）において得られた
一般式（１）の塩基を酸付加塩に変換し、あるいはこの
基材加塩をさらに他の基材加塩に変換する方法；あるい
は一般式（１）の化合物の塩から遊離塩基を除去する方
法で゛ある。
法（但し、上記一般式（Ｉ）においてＸが上記同様で、
Ｒが末端ＮＲ１Ｒ”基（但し、Ｒ１およびＲ２は上記同
様）置換のエチル基もしくはプロピル基であるものを得
る場合）：（ｄ）一般式（１）の化合物（但し、Ｒが上
記同様、Ｘがハロゲン原子であるもの）を脱ハロゲン化
する方法（但し、一般式（１）において、Ｒが上記同様
で、Ｘが水素原子であるものを得る場合）： さらに、必要に応じ上記方法（ａ）ないし（ｄ）におい
て得られた生成物中に存在する保護基を除去する方法；
あるいは上記方法（ａ）ないし（ｄ）において得られた
一般式（１）の塩基を酸付加塩に変換し、あるいはこの
基材加塩をさらに他の基材加塩に変換する方法；あるい
は一般式（１）の化合物の塩から遊離塩基を除去する方
法で゛ある。
なお１本発明において「脱離基」とは文献プリンシプル
ズオブオーガニツクケミストリー（Ｐ ｒｉｎｃｉｐｌ
ｅｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、
第３版ティーエイゲイスマン（Ｉ 、 Ａ 、 Ｇａｉ
ｓｓｍａｎ）著、ロンドン（１９６ｇ）に記載されてい
るように、求刻剤によって比較的容易に置換されるもの
を意味する。このような基の例としてはハロゲン原子、
特に塩素、臭素、ヨウ素、そのほか低級アルカンスルホ
ニルオキシ基、非置換もしくは置換ベンゼンスルホニル
オキシ基などである。
ズオブオーガニツクケミストリー（Ｐ ｒｉｎｃｉｐｌ
ｅｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、
第３版ティーエイゲイスマン（Ｉ 、 Ａ 、 Ｇａｉ
ｓｓｍａｎ）著、ロンドン（１９６ｇ）に記載されてい
るように、求刻剤によって比較的容易に置換されるもの
を意味する。このような基の例としてはハロゲン原子、
特に塩素、臭素、ヨウ素、そのほか低級アルカンスルホ
ニルオキシ基、非置換もしくは置換ベンゼンスルホニル
オキシ基などである。
本発明において、特に好ましい脱離基ｒＬＪは塩素、臭
素、メタンスルホニルオキシ基および４−トルエンスル
ホニルオキシ基である。
素、メタンスルホニルオキシ基および４−トルエンスル
ホニルオキシ基である。
本発明の上記（ａ）の方法の好ましい例としては、上記
一般式（ＩＩ）のアルカリ金属塩、好ましくはナトリウ
ム塩又はカリウム塩を一般式（ＩＶ）の化合物（Ｌが好
ましくは塩素原子であるもの）と有機溶媒又は希釈剤の
存在下で、縮合させる方法である。
一般式（ＩＩ）のアルカリ金属塩、好ましくはナトリウ
ム塩又はカリウム塩を一般式（ＩＶ）の化合物（Ｌが好
ましくは塩素原子であるもの）と有機溶媒又は希釈剤の
存在下で、縮合させる方法である。
この反応を行なうに際し、一般式（ｎ）の化合物を予め
ナトリウムメトキシド又は水酸化カリウムのメタノール
溶液で処理し、ついで溶媒を除去してアルカリ金属塩と
し、これを有機溶媒又は希釈剤の存在下で一般式（ＩＶ
）の塩基と縮合させることが好ましい。この場合の溶媒
又は希釈剤としては非極性溶媒、たとえばトルエン、ベ
ンゼン等が用いられる。又、反応触媒として第４級アン
モニウム塩を用いることが好ましい。
ナトリウムメトキシド又は水酸化カリウムのメタノール
溶液で処理し、ついで溶媒を除去してアルカリ金属塩と
し、これを有機溶媒又は希釈剤の存在下で一般式（ＩＶ
）の塩基と縮合させることが好ましい。この場合の溶媒
又は希釈剤としては非極性溶媒、たとえばトルエン、ベ
ンゼン等が用いられる。又、反応触媒として第４級アン
モニウム塩を用いることが好ましい。
反応は温度、３０℃ないし１５０℃の範囲、好ましくは
溶媒、たとえばベンゼン又はトルエン含有反応混合物の
沸点でおこなうとよい。一般式（１）の化合物（Ｎ Ｒ
１Ｒ”のＲ１が水素原子の場合）を得るに際し、一般式
（ＩＶ）の化合物（Ｒ４が例えばベンジル基の場合）を
用いる必要に応じ還元、例えば触媒による水素添加によ
り除去することもできる。
溶媒、たとえばベンゼン又はトルエン含有反応混合物の
沸点でおこなうとよい。一般式（１）の化合物（Ｎ Ｒ
１Ｒ”のＲ１が水素原子の場合）を得るに際し、一般式
（ＩＶ）の化合物（Ｒ４が例えばベンジル基の場合）を
用いる必要に応じ還元、例えば触媒による水素添加によ
り除去することもできる。
上記（ｂ）の方法の好ましい例としては、一般式（■）
の化合物（Ｘおよびｎは前記同様）を有機第３Ｒ＃Ｘ基
、例えばトリエチルアミンの存在下で塩化メタンスルホ
ニルと、中性溶媒中で、温度０℃ないし１０℃で反応さ
せ、ついでこの反応混合物を室温で静置し、さらに氷水
を用いて分解させる。極性中溶媒としてはジメチルホル
アミドが適当である。
の化合物（Ｘおよびｎは前記同様）を有機第３Ｒ＃Ｘ基
、例えばトリエチルアミンの存在下で塩化メタンスルホ
ニルと、中性溶媒中で、温度０℃ないし１０℃で反応さ
せ、ついでこの反応混合物を室温で静置し、さらに氷水
を用いて分解させる。極性中溶媒としてはジメチルホル
アミドが適当である。
上記（ｃ）の方法の好ましいと例としては、一般式（１
）の化合物（Ｒがハロゲン原子又は非置換もしくは置換
ベンゼンスルホニルオキシ基で末端が置換されたエチル
基もしくはプロピル基であるもの）を一般式ＮＨＲ１Ｒ
”のアミン（所望により保護基を含む）と、酸結合剤お
よび有機溶媒又は希釈剤の存在下で反応させる方法であ
る。この場合、無水アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カ
リウムを用いることが好ましい。アミン成分も過剰に珀
いてもよい。溶媒又は希釈剤としてジメチルホルムアミ
ドを用いることが好ましい。この反応は温度５０℃ない
し１５０℃でおこなわれる。
）の化合物（Ｒがハロゲン原子又は非置換もしくは置換
ベンゼンスルホニルオキシ基で末端が置換されたエチル
基もしくはプロピル基であるもの）を一般式ＮＨＲ１Ｒ
”のアミン（所望により保護基を含む）と、酸結合剤お
よび有機溶媒又は希釈剤の存在下で反応させる方法であ
る。この場合、無水アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カ
リウムを用いることが好ましい。アミン成分も過剰に珀
いてもよい。溶媒又は希釈剤としてジメチルホルムアミ
ドを用いることが好ましい。この反応は温度５０℃ない
し１５０℃でおこなわれる。
上記（ｄ）の方法の好ましい例としては、３（２Ｈ）−
ピリダジノン核の６位にハロゲン原子、好ましくは塩素
原子、を有する一般式（１）の化合物を適当な溶媒中で
、パラジウム担持カーボン触媒の存在下で触媒的に水素
添加する方法である。この場合の触媒としては、低級脂
肪族アルカノール、例えばメタノール又はエタノールを
用いることが好ましい。さらに、この還元反応はアンモ
ニア又は有機第３級アミン（例えばトリエチルアミン）
、又は無機塩基物質、例えば炭酸カリウム、等の塩基性
酸結合剤の添加によっておこなうことが好ましい。この
触媒的水素添加は大気圧、室温下でおこなってもよい。
ピリダジノン核の６位にハロゲン原子、好ましくは塩素
原子、を有する一般式（１）の化合物を適当な溶媒中で
、パラジウム担持カーボン触媒の存在下で触媒的に水素
添加する方法である。この場合の触媒としては、低級脂
肪族アルカノール、例えばメタノール又はエタノールを
用いることが好ましい。さらに、この還元反応はアンモ
ニア又は有機第３級アミン（例えばトリエチルアミン）
、又は無機塩基物質、例えば炭酸カリウム、等の塩基性
酸結合剤の添加によっておこなうことが好ましい。この
触媒的水素添加は大気圧、室温下でおこなってもよい。
上記方法で得られた反応混合物は公知の方法により処理
することができる。例えば、存在する無機塩又は触媒を
濾別し、減圧下で蒸発させ、残留物を水と混合し、必要
に応じ、反応混合物をアルカリ化したのち、濾過又は抽
出によって得られた生成物を分離する。さらに、必要に
応じ、この生成物を再結晶又は蒸留により精製すること
もできる。この生成物が塩基性の場合、そのまま精製し
てもよいし、又は酸付加塩に変換してから再結晶により
精製することもできる。
することができる。例えば、存在する無機塩又は触媒を
濾別し、減圧下で蒸発させ、残留物を水と混合し、必要
に応じ、反応混合物をアルカリ化したのち、濾過又は抽
出によって得られた生成物を分離する。さらに、必要に
応じ、この生成物を再結晶又は蒸留により精製すること
もできる。この生成物が塩基性の場合、そのまま精製し
てもよいし、又は酸付加塩に変換してから再結晶により
精製することもできる。
上記方法（ａ）ないしくｂ）で用いられる化合物は必要
に応じ、保護基を付加させて用い、副反応を回避するよ
うにしてもよい。このような保護基は公知であり、たと
えば本発明の化合物を製造するに際し、ベンジル基を用
いることができ、これは所定の反応終了後、水添分解、
例えば触媒的水素添加により適宜、除去することができ
る。
に応じ、保護基を付加させて用い、副反応を回避するよ
うにしてもよい。このような保護基は公知であり、たと
えば本発明の化合物を製造するに際し、ベンジル基を用
いることができ、これは所定の反応終了後、水添分解、
例えば触媒的水素添加により適宜、除去することができ
る。
一般式（１）の塩基は公知の方法、例えば、適当な有機
触媒に溶かし、ついで適当な酸又は酸又は酸溶液を滴下
することにより、酸付加塩、望ましくは薬剤として使用
しうる酸付加塩、に変換することができる。このように
して得られた塩は濾過又は減圧下での溶媒除去により分
離することができ、さらに必要に応じて公知手段、例え
ば再結晶により、精製することができる。酸成分として
は、非毒性無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸。
触媒に溶かし、ついで適当な酸又は酸又は酸溶液を滴下
することにより、酸付加塩、望ましくは薬剤として使用
しうる酸付加塩、に変換することができる。このように
して得られた塩は濾過又は減圧下での溶媒除去により分
離することができ、さらに必要に応じて公知手段、例え
ば再結晶により、精製することができる。酸成分として
は、非毒性無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸。
燐酸等、非毒性有機酸、例えば酢酸、酒石酸、マレイン
酸、フマール酸を適宜用いることができる。
酸、フマール酸を適宜用いることができる。
この酸成分か無機質の場合は低級アルカノール、例えば
エタノール、インプロパツール、さらにアセトンを溶媒
として用いることができる。酸成分が有機質の場合は、
低級アルカノール（例えばエタノール、イソプロパツー
ル）、低沸点脂肪族ケトン（例えばアセトン、ブタノン
）、エーテル（好ましくはジエチルエーテル又はジイソ
プロピルエーテル）を溶媒として適宜用いることができ
る。
エタノール、インプロパツール、さらにアセトンを溶媒
として用いることができる。酸成分が有機質の場合は、
低級アルカノール（例えばエタノール、イソプロパツー
ル）、低沸点脂肪族ケトン（例えばアセトン、ブタノン
）、エーテル（好ましくはジエチルエーテル又はジイソ
プロピルエーテル）を溶媒として適宜用いることができ
る。
一般式（Ｉｆ）の化合物のある種のものは公知である。
（例えば、ジェイ・エヌ・メイソン（Ｊ、Ｎ。
Ｍａｓｏｎ）著、ザ・ピリダジノンズ・イン・ヘテロシ
フリック・コンバウンヅ（Ｉ ｈｅ Ｐ ｙｒｉｄａ
ｚｉｎｏｎｅｓ １ｎＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ） ２８巻、ニューヨーク、ｐｐ、
６５−６９．１９７３）。
フリック・コンバウンヅ（Ｉ ｈｅ Ｐ ｙｒｉｄａ
ｚｉｎｏｎｅｓ １ｎＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ） ２８巻、ニューヨーク、ｐｐ、
６５−６９．１９７３）。
一般式（ＩＩ）の化合物で文献により知られていないも
のも公知物質の場合の同様の方法により製造することが
できる。
のも公知物質の場合の同様の方法により製造することが
できる。
本発明の上記（ｂ）の方法で用いられる一般式（１■）
の化合物のある種のものも公知である。例えば、上記の
ジェイ・エヌ・メイソン（Ｊ 、 Ｎ 、 Ｍａｓｏｎ
）著の文献の第１７７頁、およびオーストリア国特許明
細舎弟２０４ 、５０６号に示されている。
の化合物のある種のものも公知である。例えば、上記の
ジェイ・エヌ・メイソン（Ｊ 、 Ｎ 、 Ｍａｓｏｎ
）著の文献の第１７７頁、およびオーストリア国特許明
細舎弟２０４ 、５０６号に示されている。
この一般式（ＩＩＩ）の化合物でＸが塩素原子、ｎが３
の整数のものは１本明細書の実施例１にその製法が記載
されており、その他の化合物の製法も上記文献の方法あ
るいはこの実施例１の方法と同様にして製造するするこ
とができ る６一般式、ＨＮＲ’Ｒ２で示されるアミンも文献上公
知である。
の整数のものは１本明細書の実施例１にその製法が記載
されており、その他の化合物の製法も上記文献の方法あ
るいはこの実施例１の方法と同様にして製造するするこ
とができ る６一般式、ＨＮＲ’Ｒ２で示されるアミンも文献上公
知である。
本発明の上記方法（ａ）で用いられる一般式（ＩＶ）の
化合物の一部についてドイツ国特許第１．１１８，２１
８号明細書に開示されている。しかし。
化合物の一部についてドイツ国特許第１．１１８，２１
８号明細書に開示されている。しかし。
この一般式（ＩＶ）の化合物で、ｎが３の整数、Ｒ４が
水素原子以外のものは新規であり１本発明の範囲に含ま
れる。
水素原子以外のものは新規であり１本発明の範囲に含ま
れる。
本発明に基づく一般式（ＩＶ）の化合物の製法は以下の
ようにしてなされる。
ようにしてなされる。
即ち、下記一般式（Ｖ）の化合物を、
ＨＯ−（ＣＨＪｉ ” （Ｖ）区
（但し Ｒ２およびＲ４は前記と同様）（ａ）ハロゲン
化剤と反応させ、一般式（ＩＶ）の化合物（但し、Ｌは
塩素、臭素又はヨウ素）を、又は （ｂ）低級塩化アルカンスルホニル、又は非置換もしく
は置換塩化ベンゼンスルホニルと反応させ一般式（ＩＶ
）の化合物（但し、Ｌは低級アルカンスルホニルオキシ
基、又は非置換もしくは置換ベンゼンスルホニルオキシ
基）を得ることができる。
化剤と反応させ、一般式（ＩＶ）の化合物（但し、Ｌは
塩素、臭素又はヨウ素）を、又は （ｂ）低級塩化アルカンスルホニル、又は非置換もしく
は置換塩化ベンゼンスルホニルと反応させ一般式（ＩＶ
）の化合物（但し、Ｌは低級アルカンスルホニルオキシ
基、又は非置換もしくは置換ベンゼンスルホニルオキシ
基）を得ることができる。
本発明によれば、一般式（ＩＶ）の化合物は好ましくは
不活性有機溶媒中で、一般式（Ｖ）の適当な化合物をハ
ロゲン化剤で処理することによって製造することができ
る。この場合のハロゲン化剤としては塩化チオニルを用
いることができる。不活性有機溶媒としては芳香族炭化
水素（例えばベンゼン）、特に塩素化炭化水素（例えば
ジクロロメタン）を用いることができる。この反応は温
度Ｏ℃ないし反応混合物の沸点以下で行なわれる。
不活性有機溶媒中で、一般式（Ｖ）の適当な化合物をハ
ロゲン化剤で処理することによって製造することができ
る。この場合のハロゲン化剤としては塩化チオニルを用
いることができる。不活性有機溶媒としては芳香族炭化
水素（例えばベンゼン）、特に塩素化炭化水素（例えば
ジクロロメタン）を用いることができる。この反応は温
度Ｏ℃ないし反応混合物の沸点以下で行なわれる。
一般式（Ｖ）の化合物のいくつかは公知である（例えば
、ドイツ国特許第１，１１８，２１８号明細書）。
、ドイツ国特許第１，１１８，２１８号明細書）。
一般式（Ｖ）の化合物でＲ４がベンジジ基 Ｒ２がベン
ゾ（１，４）ジオキサン−２−イル−メチル基であるも
のの製造方法は実施例１２、工程（Ｂ）に示されている
。一般式（Ｖ）の他の化合物も上記ドイツ国特許明細書
の方法、又は実施例１２、工程（Ｂ）の方法と同様にし
て製造することができる。
ゾ（１，４）ジオキサン−２−イル−メチル基であるも
のの製造方法は実施例１２、工程（Ｂ）に示されている
。一般式（Ｖ）の他の化合物も上記ドイツ国特許明細書
の方法、又は実施例１２、工程（Ｂ）の方法と同様にし
て製造することができる。
（作用）
上記一般式（１）の化合物の血圧低下作用および他の薬
理的効果は以下のような方法に上り判定された。
理的効果は以下のような方法に上り判定された。
″ネコに する血 降下作 の′１
ペンパルビタールナトリウム３５ ｍｇ ／ｋＩＣをＭ
１腟投与（ｉ、Ｐ、）により麻酔させた気管内にチュー
ブを導入し、自発的呼吸の確保を図った。このネコの一
側に股動脈および股静脈を露出させ、双方の血管にポリ
エチレン針を導入した。ついで、テスト物質を静脈側針
を介して投与した。平均動脈血圧は動脈側針に（スター
タム） Ｓ ｔａｔｈａｍ Ｐ２３ Ｄ６圧カドランジ
ューサおよび電気圧力計を接続させて測定した。
１腟投与（ｉ、Ｐ、）により麻酔させた気管内にチュー
ブを導入し、自発的呼吸の確保を図った。このネコの一
側に股動脈および股静脈を露出させ、双方の血管にポリ
エチレン針を導入した。ついで、テスト物質を静脈側針
を介して投与した。平均動脈血圧は動脈側針に（スター
タム） Ｓ ｔａｔｈａｍ Ｐ２３ Ｄ６圧カドランジ
ューサおよび電気圧力計を接続させて測定した。
最初の選別投与としてテスト化合物をそれぞれ５■／ｋ
ｇを静脈投与（ｉ、ｖ、） ｔ、た。その結果を表１に
示す。
ｇを静脈投与（ｉ、ｖ、） ｔ、た。その結果を表１に
示す。
退−」２
（一般式（Ｉ）の化合物を麻酔ネコに静脈投与したのち
の４ ５．０ −７０５
５．０ −１００６
５．０ −３５７
５．０ −３５８ ５．
０ −８０９ ５．０
−５５３（又は１２） ５．０
−９５１０ ５．０
−６０２１ ５．０
−６０２２ ５．０
−３５２３ ５．０
−６５２７ ５．０ −
３０２８ ５．０ −５０
テイルーカフ（ｔ ａｉｌ−ｃｕｆｆ）により収縮期血
圧を間接的にΔＩ１１定した。テスト化合物はラットに
経口投与（Ｐ、Ｏ） した、この血圧は５チャンネル自
動装置ｇにより測定した。その結果を表２に示す。
の４ ５．０ −７０５
５．０ −１００６
５．０ −３５７
５．０ −３５８ ５．
０ −８０９ ５．０
−５５３（又は１２） ５．０
−９５１０ ５．０
−６０２１ ５．０
−６０２２ ５．０
−３５２３ ５．０
−６５２７ ５．０ −
３０２８ ５．０ −５０
テイルーカフ（ｔ ａｉｌ−ｃｕｆｆ）により収縮期血
圧を間接的にΔＩ１１定した。テスト化合物はラットに
経口投与（Ｐ、Ｏ） した、この血圧は５チャンネル自
動装置ｇにより測定した。その結果を表２に示す。
３（又は１２） ２５ −３
２３（又は１２） １２．５
−２５３（又は１２） ６．２５
−１８（１）の化合物は静脈又は経口投与の結果
、顕著な血圧効果作用を有することが実証された。
２３（又は１２） １２．５
−２５３（又は１２） ６．２５
−１８（１）の化合物は静脈又は経口投与の結果
、顕著な血圧効果作用を有することが実証された。
さらに、本発明の化合物のアドレナリンα受容体に対す
る作用を分離された気管を用いてテストした。
る作用を分離された気管を用いてテストした。
（ａ）興奮させたマウス精管におけるシナプス前および
シナプス後アドレナリンα受容体に対する作用の研究。
シナプス後アドレナリンα受容体に対する作用の研究。
このテストはヒユーズ（Ｈｕｇｈｅｓ）他の方法ブリテ
ィッシュ・ジャーナル・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔ。
ィッシュ・ジャーナル・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔ。
Ｊ 、 Ｐｈａｒｍｃｏｌ）５１．ＰＰ、１３９−１４
０Ｐ（１９７５））を用いて行なった。変性クレブス（
Ｋ ｒｅｂｓ）溶液中に試料を３１’Ｃで懸濁させたも
のを電界刺激法（１ミリ秒間隔の四角形対インパルス、
最大限電位（７０ないし７５Ｖ＝８乃至９Ｖ／ｃｍ）お
よび１００ミリ秒インパルス間隔を用い、１０秒毎に対
インパルスを繰り返す。
０Ｐ（１９７５））を用いて行なった。変性クレブス（
Ｋ ｒｅｂｓ）溶液中に試料を３１’Ｃで懸濁させたも
のを電界刺激法（１ミリ秒間隔の四角形対インパルス、
最大限電位（７０ないし７５Ｖ＝８乃至９Ｖ／ｃｍ）お
よび１００ミリ秒インパルス間隔を用い、１０秒毎に対
インパルスを繰り返す。
）を用いて刺激した。この刺激後、器官バス中にノルエ
ピネフリン（ＮＥ）を滴下し、ついで投与一応答曲線を
とり出した。このようにして、刺激により解放された内
在的及び外在的ノルエピネフリンの双方の作用をテスト
物質添加前後について検査することができた。その結果
を表３に示す。
ピネフリン（ＮＥ）を滴下し、ついで投与一応答曲線を
とり出した。このようにして、刺激により解放された内
在的及び外在的ノルエピネフリンの双方の作用をテスト
物質添加前後について検査することができた。その結果
を表３に示す。
表 ３
（興奮させたマウス精管のシナプス前およびシナプス後
アドレナリンの受容体に対する一般式（１）の化合物の
作用） 実施例の 濃 度 刺激の 外在ＮＥの５
１０−’ １６，２ ８
１．０３（又は１２） １０’″’ ０
５５．０３（又は１２） １０−
” Ｏ２５，０（シナプス後の、受容体拮抗
作用の検査）体重３〜３．５ｋｇのオスラビットをこれ
らの実験で用いた。まず、大動脈ら篩体（フユルヒゴッ
ト（Ｆ ｕｒｃｈｇｏｔｔ）およびパトラコン（Ｂｈａ
ｄｒａｋｏｎ）の方法、ジャーナル・オブ・ファーマコ
ロジー・イクこのら旋律試料を３７℃でアスコルビン酸
１０−４モルを含有するクレブス溶液中に懸濁させ、つ
いでカルボゲン（ｃａｒｂｏｇｅｎ） （酸素９５％、
Ｃ０，５％からなる）を用いて泡立たせ、その平衡状態
を４０〜６０分持続した。投与一応答曲線はノルエピネ
フリンを用いてプロットし、その曲線の最も急峻な間隔
の部分から投与分を等しい応答が得られるまで試料バス
中に繰え返し添加した。ついで、テストされるべき化合
物をこれに添加し、さらに５分後、このノルエピネフリ
ンの投与操作を繰り返した。その結果を表４に示す。な
お、抑制の程度は％で表わした。
アドレナリンの受容体に対する一般式（１）の化合物の
作用） 実施例の 濃 度 刺激の 外在ＮＥの５
１０−’ １６，２ ８
１．０３（又は１２） １０’″’ ０
５５．０３（又は１２） １０−
” Ｏ２５，０（シナプス後の、受容体拮抗
作用の検査）体重３〜３．５ｋｇのオスラビットをこれ
らの実験で用いた。まず、大動脈ら篩体（フユルヒゴッ
ト（Ｆ ｕｒｃｈｇｏｔｔ）およびパトラコン（Ｂｈａ
ｄｒａｋｏｎ）の方法、ジャーナル・オブ・ファーマコ
ロジー・イクこのら旋律試料を３７℃でアスコルビン酸
１０−４モルを含有するクレブス溶液中に懸濁させ、つ
いでカルボゲン（ｃａｒｂｏｇｅｎ） （酸素９５％、
Ｃ０，５％からなる）を用いて泡立たせ、その平衡状態
を４０〜６０分持続した。投与一応答曲線はノルエピネ
フリンを用いてプロットし、その曲線の最も急峻な間隔
の部分から投与分を等しい応答が得られるまで試料バス
中に繰え返し添加した。ついで、テストされるべき化合
物をこれに添加し、さらに５分後、このノルエピネフリ
ンの投与操作を繰り返した。その結果を表４に示す。な
お、抑制の程度は％で表わした。
表 ４
（シナプス後α１受容体阻止効果の分析）化合物
３（又は１２） ７．２６ −１．２
６上記表３、表４から本発明のテスト化合物がアドレナ
リンαｌ受容体に対するノルエピネフリン抑制作用を発
現させ得ることが明らかであろう。
６上記表３、表４から本発明のテスト化合物がアドレナ
リンαｌ受容体に対するノルエピネフリン抑制作用を発
現させ得ることが明らかであろう。
本発明の化合物のカルシウム拮抗作用を分層された血管
試料に対して検査した。この検査は、エム・フィオル・
デ・クネオ（Ｍ、Ｆｉｏｌ ｄｅＣｕｎｅｏ）他の方
法、アルキオロジー・インターナショナル・ファーマコ
ダイナミックス（Ａｒｃｈ、 Ｉ ｎｔ。
試料に対して検査した。この検査は、エム・フィオル・
デ・クネオ（Ｍ、Ｆｉｏｌ ｄｅＣｕｎｅｏ）他の方
法、アルキオロジー・インターナショナル・ファーマコ
ダイナミックス（Ａｒｃｈ、 Ｉ ｎｔ。
Ｐ ｈａｒｍａｃｏｄｙｎ 、 ）２６３ 、２８ （
］ ９８３））に基づいて行なった。
］ ９８３））に基づいて行なった。
体重１５０〜２００ｇのオスＣＦＹラットの首を切断し
て出血させ、肝静脈を直ちに肛門から取り出した。この
血管を長手方向に切開し、収縮を記録するトランスジュ
ーサに結合させ、カルボゲンで通気させたカルシウム無
含有クレブス−リンゲル（Ｋ ｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ
）重炭酸塩溶液中で３７℃で１ｇの張力を加えながら培
養をおこなった。この平衡状態を３０分間持続させたの
ち、受容体媒介カルシウムチャンネルおよびに十消極作
用媒介カルシウムチャンネルのそれぞれの機能について
検査を行なった。
て出血させ、肝静脈を直ちに肛門から取り出した。この
血管を長手方向に切開し、収縮を記録するトランスジュ
ーサに結合させ、カルボゲンで通気させたカルシウム無
含有クレブス−リンゲル（Ｋ ｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ
）重炭酸塩溶液中で３７℃で１ｇの張力を加えながら培
養をおこなった。この平衡状態を３０分間持続させたの
ち、受容体媒介カルシウムチャンネルおよびに十消極作
用媒介カルシウムチャンネルのそれぞれの機能について
検査を行なった。
アドレナリン受容体媒介チャンネルを検査するため、ノ
ルエピネフリンＩ Ｘ １０−ｓモルおよびテスト化合
物を同時に器官バス中に添加し、このバス中のカルシウ
ム濃度を徐々に増加させ１５ミリモル濃度にした。これ
は発現された収縮を測定しつつ塩化カルシウムを添加す
ることによっておこなった。
ルエピネフリンＩ Ｘ １０−ｓモルおよびテスト化合
物を同時に器官バス中に添加し、このバス中のカルシウ
ム濃度を徐々に増加させ１５ミリモル濃度にした。これ
は発現された収縮を測定しつつ塩化カルシウムを添加す
ることによっておこなった。
他方、電位媒介カルシウムチャンネルを検査するため、
カルシウム無含有グレブス−リンゲル溶液中に入れられ
た血管を、その等張性を維持しながら、塩化カリウム８
０ミリモルを添加し、ついで除去することにより洗浄し
た。この塩化カリウムによる洗浄を添加により収縮が見
られなくなるまで繰り返した。テスト化合物を添加後、
溶液のカルシウム濃度は応答を記録しながら徐々に増加
した。
カルシウム無含有グレブス−リンゲル溶液中に入れられ
た血管を、その等張性を維持しながら、塩化カリウム８
０ミリモルを添加し、ついで除去することにより洗浄し
た。この塩化カリウムによる洗浄を添加により収縮が見
られなくなるまで繰り返した。テスト化合物を添加後、
溶液のカルシウム濃度は応答を記録しながら徐々に増加
した。
この測定は全て３７℃で、カルボゲンを用いて泡立たせ
ながらおこなった。テスト化合物の濃度を種々変えるこ
とにより、５０％抑制（テスト化合物無添加で培養した
血管で測定した最大値との比較）を生じさせる濃度を判
定した。その結果を表５に示す。
ながらおこなった。テスト化合物の濃度を種々変えるこ
とにより、５０％抑制（テスト化合物無添加で培養した
血管で測定した最大値との比較）を生じさせる濃度を判
定した。その結果を表５に示す。
人−呈
一 式 Ｉ の化合物のカルシウム培抗作用カルシウム
チャンネルの 匍 実施例の アドレナリン受容体 電位媒介化合物
媒介 ＩＣ，。モル ２ ４ Ｘｌ０−” Ｉ Ｘｌ０
−”４ １ Ｘｌ０−’ ２ Ｘ
ｌ０−’５ ２ Ｘｌ０−’ ５
Ｘｌ０−’３（又は１２） ４ ｘ １０−’
５ ｘ １０−’ベラパミル （対象） Ｉ Ｘｌ０−’ Ｉ
Ｘｌ０−’ニフェジピン （対象） ２ Ｘｌ０−’ ８
Ｘｌ０−”プラゾシン （対象） ９Ｘ１０″” ５
Ｘ １０−４この表５から本発明のテスト化合物はア
ドレナリン受容体媒介カルシウムチャンネルおよび電位
媒介カルシウムチャンネルに対し強力な抑制作用を有す
ることが明らかである。
チャンネルの 匍 実施例の アドレナリン受容体 電位媒介化合物
媒介 ＩＣ，。モル ２ ４ Ｘｌ０−” Ｉ Ｘｌ０
−”４ １ Ｘｌ０−’ ２ Ｘ
ｌ０−’５ ２ Ｘｌ０−’ ５
Ｘｌ０−’３（又は１２） ４ ｘ １０−’
５ ｘ １０−’ベラパミル （対象） Ｉ Ｘｌ０−’ Ｉ
Ｘｌ０−’ニフェジピン （対象） ２ Ｘｌ０−’ ８
Ｘｌ０−”プラゾシン （対象） ９Ｘ１０″” ５
Ｘ １０−４この表５から本発明のテスト化合物はア
ドレナリン受容体媒介カルシウムチャンネルおよび電位
媒介カルシウムチャンネルに対し強力な抑制作用を有す
ることが明らかである。
本発明の化合物のあるものは顕著な血圧降下作用を有す
ると同時に脈拍数を減少させる作用を有する。血圧降下
作用は特に実施例２．４．５．８および３（又は１２）
の場合に見られる。実施例５．８．３（又は１２）およ
び１０の化合物を投与後、エピネフリンの血圧上昇作用
に対する顕著な抑制作用が見られた。
ると同時に脈拍数を減少させる作用を有する。血圧降下
作用は特に実施例２．４．５．８および３（又は１２）
の場合に見られる。実施例５．８．３（又は１２）およ
び１０の化合物を投与後、エピネフリンの血圧上昇作用
に対する顕著な抑制作用が見られた。
本発明の化合物のうち、実施例３（又は１２）の化合物
は活性の強さ、効果持続期間および投与一応答作用の点
で最も好ましいことが実証された。したがって、本発明
の化合物の生物学的および主化学的考察をこの実施例３
（又は１２）の化合物を中心として以下説明する。
は活性の強さ、効果持続期間および投与一応答作用の点
で最も好ましいことが実証された。したがって、本発明
の化合物の生物学的および主化学的考察をこの実施例３
（又は１２）の化合物を中心として以下説明する。
ベントパルビタールナトリウム３５■／ｋｇを腹腟内投
与することによりネコの麻酔をおこない、他方、気管用
カテーテルを導入することにより自発呼吸の促進を行な
った。また、一方の側にて股血管に穿刺し、股静脈に穿
刺したカヌラ（針）をテスト化合物の投与に用いられた
。他方、動脈側カヌラはスタザム（Ｓ ｔａｔｈａｍ）
Ｐ２３Ｄ６ トランスジューサを用いてヘリング（Ｈｅ
ｌｌｉｇｅ）電気圧力計に接続させて平均動脈圧の測定
を行なうようにした。脈拍は電気圧力計のパルス波サイ
ンに基づき心臓鼓動計により連続的に記録された。
与することによりネコの麻酔をおこない、他方、気管用
カテーテルを導入することにより自発呼吸の促進を行な
った。また、一方の側にて股血管に穿刺し、股静脈に穿
刺したカヌラ（針）をテスト化合物の投与に用いられた
。他方、動脈側カヌラはスタザム（Ｓ ｔａｔｈａｍ）
Ｐ２３Ｄ６ トランスジューサを用いてヘリング（Ｈｅ
ｌｌｉｇｅ）電気圧力計に接続させて平均動脈圧の測定
を行なうようにした。脈拍は電気圧力計のパルス波サイ
ンに基づき心臓鼓動計により連続的に記録された。
この実験の他の例においては十二指腸管を介して投与さ
れた。実施例３（又は１２）の化合物は静脈投与におい
ては０．５．１．．０および５．０■／ｋｇで十二指腸
内投与においては、１．２５．５．０および１０．０ｍ
ｇ／ｋｇの投与量で与えられた。その結果、以下の結果
が得られた。
れた。実施例３（又は１２）の化合物は静脈投与におい
ては０．５．１．．０および５．０■／ｋｇで十二指腸
内投与においては、１．２５．５．０および１０．０ｍ
ｇ／ｋｇの投与量で与えられた。その結果、以下の結果
が得られた。
５０％の非常に顕著な血圧降下に実施例３（又は１２）
の化合物の最低投与量（０，５■／ｋｇ）で約３０分の
半寿命を以って得られた。この血圧降下は６０分持続し
、心臓遅除をともなった。
の化合物の最低投与量（０，５■／ｋｇ）で約３０分の
半寿命を以って得られた。この血圧降下は６０分持続し
、心臓遅除をともなった。
顕著な血圧降下は十二指腸内投与においても認められた
。すなわち、５０％の血圧降下は１．２５■／ｋｇの最
低投与を用いた場合に得られた。この作用は投与後１５
分以内に現われ、２時間経過するまで認められた。脈拍
も著しく減少した。血圧降下の最大値が１．０■／−の
静脈投与の場合も、１．２５■／ｋｇの十二指腸内投与
の場合もほぼ等しいということは重要なことである。
。すなわち、５０％の血圧降下は１．２５■／ｋｇの最
低投与を用いた場合に得られた。この作用は投与後１５
分以内に現われ、２時間経過するまで認められた。脈拍
も著しく減少した。血圧降下の最大値が１．０■／−の
静脈投与の場合も、１．２５■／ｋｇの十二指腸内投与
の場合もほぼ等しいということは重要なことである。
脈又は 二 による イヌ
の血圧降 および脈 に対する作用
ベントパルビタールナトリウム ４０■／ｋｇの静脈投
与によりオスおよびメスピーグル犬の麻酔を行なった。
与によりオスおよびメスピーグル犬の麻酔を行なった。
カヌラを１側の又動脈および股静脈に導入し、テスト化
合物の静脈投与および血圧８１１Ｊ定に供した。
合物の静脈投与および血圧８１１Ｊ定に供した。
他の一連の実験においては、これら化合物を十二指腸内
投与し、ネコに対する実験と同様に全身動脈血圧を電気
圧力計を用いてΔ１！Ｉ定し、脈拍波サインにより心臓
鼓動針を駆動した。
投与し、ネコに対する実験と同様に全身動脈血圧を電気
圧力計を用いてΔ１！Ｉ定し、脈拍波サインにより心臓
鼓動針を駆動した。
１側の腎動脈を後腹部に露出させ、これに電磁流量計の
ヘッドを装着し、腎動脈導管床の血流ａ（り定および局
部導管抵抗の測定をおこなった。プラゾシンおよびベラ
パミルを対照として用いた。その結果は以下の通りであ
る。
ヘッドを装着し、腎動脈導管床の血流ａ（り定および局
部導管抵抗の測定をおこなった。プラゾシンおよびベラ
パミルを対照として用いた。その結果は以下の通りであ
る。
実施例３（又は１２）の化合物を１．０■／ｋｇ、静脈
又は十二指腸内投与したのち、全身動脈血圧の５０％又
は３０％減少をＲＷ４した。動脈全身動脈投与後の効果
の半寿命は３０分であった。十二指腸内投与においては
、最大効果が５分後に生じ、その状態が３０分維持され
、１時間の終りに半減したにすぎなかった。静脈投与後
、最初の５分後に心動遅徐が認められ、その後の変化は
わずかであった。十二指腸内投与においては約２０％の
頻脈が認められた。
又は十二指腸内投与したのち、全身動脈血圧の５０％又
は３０％減少をＲＷ４した。動脈全身動脈投与後の効果
の半寿命は３０分であった。十二指腸内投与においては
、最大効果が５分後に生じ、その状態が３０分維持され
、１時間の終りに半減したにすぎなかった。静脈投与後
、最初の５分後に心動遅徐が認められ、その後の変化は
わずかであった。十二指腸内投与においては約２０％の
頻脈が認められた。
同様の血圧効果作用がプラゾシン０．２５■／ｋｇの静
脈投与で認められたが、これを１■／ｋｇ、十二指腸内
投与した場合は、実施例３（又は１２）の化合物を同様
に十二指腸内投与した場合の血圧効果作用の僅か半分で
あった。
脈投与で認められたが、これを１■／ｋｇ、十二指腸内
投与した場合は、実施例３（又は１２）の化合物を同様
に十二指腸内投与した場合の血圧効果作用の僅か半分で
あった。
ベラパミル（対照として用いられた）を０．２５■／眩
の静脈投与した場合、全身動脈血圧の２０％の降下が詔
められた。しかし、１０■／ｋｇの十二指腸内投与の場
合の血圧降下は僅か３０％であり、最大効果は投与３０
分後に認めれらた。
の静脈投与した場合、全身動脈血圧の２０％の降下が詔
められた。しかし、１０■／ｋｇの十二指腸内投与の場
合の血圧降下は僅か３０％であり、最大効果は投与３０
分後に認めれらた。
実施例３（又は１２）の化合物を正常血圧の麻酔イヌに
静脈および十二指腸内投与したところ、顕著な血圧降下
作用が認められた。巳の化合物の活性は十二指腸内投与
した場合、プラゾシンの場合と同程度に認められ、いず
れの投与法による場合でも、ベラパミルよりも大きい活
性が認められた。
静脈および十二指腸内投与したところ、顕著な血圧降下
作用が認められた。巳の化合物の活性は十二指腸内投与
した場合、プラゾシンの場合と同程度に認められ、いず
れの投与法による場合でも、ベラパミルよりも大きい活
性が認められた。
実施例３（又は１２）の化合物を１■／ｋｇ静脈投与し
た場合、腎動脈の抵抗が約４０％減少した。他方、プラ
ゾシン０．２５■／ｋｇを静脈投与した場合、その抵抗
減少は約２０％にすぎなかった。プラゾシン１．０■／
ｋｇ、十二指腸内投与した場合は実施例３（又は１２）
の化合物を１．０■／−１十二指腸内投与した場合と同
程度の抵抗減少（すなわち、約４０％）が認められた。
た場合、腎動脈の抵抗が約４０％減少した。他方、プラ
ゾシン０．２５■／ｋｇを静脈投与した場合、その抵抗
減少は約２０％にすぎなかった。プラゾシン１．０■／
ｋｇ、十二指腸内投与した場合は実施例３（又は１２）
の化合物を１．０■／−１十二指腸内投与した場合と同
程度の抵抗減少（すなわち、約４０％）が認められた。
ベラパミルを０．２５■／ｋｇ、静脈した場合も、１．
０■／ｋｇ、十二指腸内投与した場合も、腎動脈の抵抗
減少は約２５％であった。したがって、実施例３の化合
物の腎血管床における末梢血管拡張作用はプラゾシンの
場合と同等又は越えるものであり、ベラパミルの場合よ
り大きいことが認められた。
０■／ｋｇ、十二指腸内投与した場合も、腎動脈の抵抗
減少は約２５％であった。したがって、実施例３の化合
物の腎血管床における末梢血管拡張作用はプラゾシンの
場合と同等又は越えるものであり、ベラパミルの場合よ
り大きいことが認められた。
これらの実験は有意識の遺伝性高血圧および腎高血圧の
ラットについておこなわれた。
ラットについておこなわれた。
これら動物の収縮期血圧および脈拍数をティルーカフ法
により、５−チャンネル自動化装置を用いて１；ｊ締約
に２１１！Ｉ定された。実施例３（又は１２）の化合物
および対照としてのベラパミルおよびプラゾシンを経口
投与した。
により、５−チャンネル自動化装置を用いて１；ｊ締約
に２１１！Ｉ定された。実施例３（又は１２）の化合物
および対照としてのベラパミルおよびプラゾシンを経口
投与した。
亜急性実験をＳＨクラット対し、 １４日間、３ｍｇ／
ＩＣｇの投与量で１日２回腹腔内投与することにより行
なった。その結果は以下の通りであった。
ＩＣｇの投与量で１日２回腹腔内投与することにより行
なった。その結果は以下の通りであった。
まず、実施例３（又は１２）の化合物を、６．２５ｍｇ
／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、又は２５．Ｏｍｇ／ｋｇ
経口投与し、プラゾシンは、１．２５■／ｋｇ、又は２
．５■／−、ベラパミルは５０■／ｋｇで有意識ＳＨク
ラット経口投与した。
／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、又は２５．Ｏｍｇ／ｋｇ
経口投与し、プラゾシンは、１．２５■／ｋｇ、又は２
．５■／−、ベラパミルは５０■／ｋｇで有意識ＳＨク
ラット経口投与した。
実施例３（又は１２）の化合物の最小投与（６，２５■
／ｋｇ）の場合１、時間以内にかなりの血圧降下作用（
２９％）が認められ、５時間に達する以前まで１６％の
血圧降下が維持された。この血圧降下作用の大きさ１期
間は投与量の増加に比例した。最大投与量の場合は８時
間後でも２４％の血圧降下作用が認められた。
／ｋｇ）の場合１、時間以内にかなりの血圧降下作用（
２９％）が認められ、５時間に達する以前まで１６％の
血圧降下が維持された。この血圧降下作用の大きさ１期
間は投与量の増加に比例した。最大投与量の場合は８時
間後でも２４％の血圧降下作用が認められた。
プラゾシンを１．２５■／ｋｇ、投与した場合、５時間
後において２５％の血圧降下作用が認められ、他方、ベ
ラパミルを５０ｍｇ／ｋｇ投与した場合はその血圧降下
作用（３０％）は実施例３（又は１２）の化合物より効
果が小さいことが認められた。
後において２５％の血圧降下作用が認められ、他方、ベ
ラパミルを５０ｍｇ／ｋｇ投与した場合はその血圧降下
作用（３０％）は実施例３（又は１２）の化合物より効
果が小さいことが認められた。
このテストにおいては、脈拍数の変化は実施例３（又は
１２）の化合物あるいは他の対照化合物のいずれの場合
も詔められなかった。
１２）の化合物あるいは他の対照化合物のいずれの場合
も詔められなかった。
実施例３（又は１２）の化合物を３．１２５ｍｇ／ｋｇ
、１２．５ｍｇ／ｋｇ、２５．０ｍｇ／ｋｇ、プラゾシ
ンを１．２５ｍｇ／ｋｇ、ベラパミルを５０■／ｋｇ、
それぞれ有意識腎高血圧ラットに対し経口投与した。そ
の結果、実施例３（又は１２）の化合物では最大血圧効
果作用（それぞれ、１６％、２４％、２７％）が投与１
時間ないし２時間後に認められた。最大投与量（２５■
／ｋｇ）の場合は８時間後においても顕著な血圧降下作
用が認められた。
、１２．５ｍｇ／ｋｇ、２５．０ｍｇ／ｋｇ、プラゾシ
ンを１．２５ｍｇ／ｋｇ、ベラパミルを５０■／ｋｇ、
それぞれ有意識腎高血圧ラットに対し経口投与した。そ
の結果、実施例３（又は１２）の化合物では最大血圧効
果作用（それぞれ、１６％、２４％、２７％）が投与１
時間ないし２時間後に認められた。最大投与量（２５■
／ｋｇ）の場合は８時間後においても顕著な血圧降下作
用が認められた。
１．２５■／ｋｇ投与したプラゾシンの場合は、ＳＨク
ラットの結果と同様に、２６％の血圧降下が認められ、
投与５時ｒｍ後でも２０％の血圧降下作用が認められた
。ベラパミルの比較的多量の投与（５０■／ｋｇ）の場
合でも、実施例３（又は１２）の化合物の場合と同程度
の血圧降下が認められたにすぎなかった。
ラットの結果と同様に、２６％の血圧降下が認められ、
投与５時ｒｍ後でも２０％の血圧降下作用が認められた
。ベラパミルの比較的多量の投与（５０■／ｋｇ）の場
合でも、実施例３（又は１２）の化合物の場合と同程度
の血圧降下が認められたにすぎなかった。
このテストにおいて、実施例３（又は１２）の化合物の
使用により若干の頻脈（１８％）が発生したが、投与２
〜３時間後に消失した。又、他の対照化合物の場合は脈
拍数の変化はほとんどなかった。
使用により若干の頻脈（１８％）が発生したが、投与２
〜３時間後に消失した。又、他の対照化合物の場合は脈
拍数の変化はほとんどなかった。
亜急性処置においては実施例３（又は１２）の化合物の
最大効果（２２％）は１０日目に現われ、この効果は翌
日も変らなかった。又、タキフィラキシーも認められな
かった。
最大効果（２２％）は１０日目に現われ、この効果は翌
日も変らなかった。又、タキフィラキシーも認められな
かった。
オスおよびメスのＣＦＹラットおよびマウスを用い、実
施例３（又は１２）の化合物を１回投与したのち、■４
日間、これらの動物を観察した。
施例３（又は１２）の化合物を１回投与したのち、■４
日間、これらの動物を観察した。
その結果を以下に示す。
ラット
メス： ＬＤ、。 ｉ、ρ、＝ ９７．７６（７４，
９１−１２７，５７）■／ｋｇオス： ＬＤ、、。ｉ、
ｐ、 ＝ １１６．１８（９６，２−１４０，２８
）ｍｇ／ｋｇメス： （−Ｄｑａ ｐ、ｏ、 ＝
４００■／ｋｇオス’ ＬＤｓｏ Ｐ、Ｏ−”
６００＋ｎｇ／ｋｇマウス メス： ＬＤ、、 ｉ、ｐ、 ＝ １６０■／ｋ
ｇオス： ＬＤ、。ｉ、ｐ、 ＝ １６０■／ｋｇ
メス： ＬＤ、。ｐ、ｏ、 ＝ ２００ｍｇ／ｋｇ
オス： ＬＤｓ、 ｐ、ｏ、 ＝ ３００■／ｋ
ｇ本発明に係わる一般式（１）の化合物は、薬理学的お
よび生化学的結果からしてアドレナリンα１受容体阻止
能およびカルシウム拮抗作用を有するものである。又１
本発明の化合物、特に実施例３（又は１２）の化合物は
極めて有効な血圧降下剤である。したがって、本発明の
化合物は高血圧に対する複合的治療に有用なものとなる
。すぐれた効果と低い毒性のため治療上の安全性におい
て有利であり、この新しいタイプの薬剤の寄与する点は
極めて大きいものと思われる。
９１−１２７，５７）■／ｋｇオス： ＬＤ、、。ｉ、
ｐ、 ＝ １１６．１８（９６，２−１４０，２８
）ｍｇ／ｋｇメス： （−Ｄｑａ ｐ、ｏ、 ＝
４００■／ｋｇオス’ ＬＤｓｏ Ｐ、Ｏ−”
６００＋ｎｇ／ｋｇマウス メス： ＬＤ、、 ｉ、ｐ、 ＝ １６０■／ｋ
ｇオス： ＬＤ、。ｉ、ｐ、 ＝ １６０■／ｋｇ
メス： ＬＤ、。ｐ、ｏ、 ＝ ２００ｍｇ／ｋｇ
オス： ＬＤｓ、 ｐ、ｏ、 ＝ ３００■／ｋ
ｇ本発明に係わる一般式（１）の化合物は、薬理学的お
よび生化学的結果からしてアドレナリンα１受容体阻止
能およびカルシウム拮抗作用を有するものである。又１
本発明の化合物、特に実施例３（又は１２）の化合物は
極めて有効な血圧降下剤である。したがって、本発明の
化合物は高血圧に対する複合的治療に有用なものとなる
。すぐれた効果と低い毒性のため治療上の安全性におい
て有利であり、この新しいタイプの薬剤の寄与する点は
極めて大きいものと思われる。
この一般式（１）の化合物の治療上の主たる利点は上記
α□−受容体阻止能およびカルシウム拮抗能が一つの同
一の分子内に組合わされて存在し、公知の、α、−傘受
容体阻止剤および公知のカルシウム拮抗剤に認められる
副作用が解消されたことである。さらにこの発明の化合
物は心室に基因する不整脈の治療にも用いることができ
る。
α□−受容体阻止能およびカルシウム拮抗能が一つの同
一の分子内に組合わされて存在し、公知の、α、−傘受
容体阻止剤および公知のカルシウム拮抗剤に認められる
副作用が解消されたことである。さらにこの発明の化合
物は心室に基因する不整脈の治療にも用いることができ
る。
治療を目的とする場合、本発明の化合物の１日当りの投
与量は一般に０．０５〜２．０■／ｋｇ（体重）、好ま
しくはＯ１１〜０．５■／ｋｇ（体重）であり、吸収条
件を考慮して、これを数回に分けて用いることもできる
。さらに、これを持続的に解放型の形にして用いてもよ
い。
与量は一般に０．０５〜２．０■／ｋｇ（体重）、好ま
しくはＯ１１〜０．５■／ｋｇ（体重）であり、吸収条
件を考慮して、これを数回に分けて用いることもできる
。さらに、これを持続的に解放型の形にして用いてもよ
い。
したがって、本発明は一般式（１）の化合物、又はその
薬剤として使用しうる酸付加塩を有効成分として含む薬
剤組成物、ならびにその製造方法にも関するものである
。
薬剤として使用しうる酸付加塩を有効成分として含む薬
剤組成物、ならびにその製造方法にも関するものである
。
医薬として用いる場合、本発明の化合物は一般に用いら
れている非毒性で不活性な固体又は液状の担体、あるい
は経口又は非経口投与に有用な補助剤と混合して薬剤組
成物に調合することができる。担体としては、水、ゼラ
チン、乳糖、でん粉、ペクチン、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸、タルク、植物油等を用いることが
できる。
れている非毒性で不活性な固体又は液状の担体、あるい
は経口又は非経口投与に有用な補助剤と混合して薬剤組
成物に調合することができる。担体としては、水、ゼラ
チン、乳糖、でん粉、ペクチン、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸、タルク、植物油等を用いることが
できる。
補助剤としては保存剤、湿潤剤、乳化剤５分散剤。
芳香化剤、緩衝剤を用い得る。
上述の如き担体および補助剤を併用することにより本発
明の活性物質は通常の薬剤組成物、たとえば固形組成物
（錠剤、カプセル。丸薬、生薬）あるいは液状組成物（
水溶液、油状溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ）
、その他、注射用溶液。
明の活性物質は通常の薬剤組成物、たとえば固形組成物
（錠剤、カプセル。丸薬、生薬）あるいは液状組成物（
水溶液、油状溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ）
、その他、注射用溶液。
懸濁液もしくはエマルジョンに製剤化することができる
。
。
（実施例）
以下、本発明を実施例に基づいて説明する。
１０．７２ ｇ （０，４７ｇ−原子）のナトリムラム
を１，３−プロパンジオール４７２ｍ Ｑに攪拌下、２
０℃で一部づつ添加した。こうして得られた溶液に、３
，６−シクロロピリダジン６３．２ ｇ （０，４２モ
ル）を添加し、その反応混合物を１００℃で１時間攪伴
した。ついで。
を１，３−プロパンジオール４７２ｍ Ｑに攪拌下、２
０℃で一部づつ添加した。こうして得られた溶液に、３
，６−シクロロピリダジン６３．２ ｇ （０，４２モ
ル）を添加し、その反応混合物を１００℃で１時間攪伴
した。ついで。
この混合物を減圧下で、蒸発乾固させ、残留物を２００
ｍＱの水に取り出し、５００膳ａのクロロホルムで抽出
を行なった。ついで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を分
別状蒸留し、目的化合物を５１．５ ｇ （収率、６４
．３％）得た。この化合物の沸点は、１４８〜ｂ Ｉ Ｒ（ＫＢｒ、ａｍ−’） ： ’）’ Ｏｆ（：
３６００−３１００’Ｈ−ＮＭＲ（７ｐｐｍ、ＣＤＣｌ
、） ： ２．１（ｑ、２Ｈ，ＣＩ、Ｃ）＋２０Ｈ）（
Ｊ ＝ ７Ｈｚ）；３−８５ （ｔ １２１−Ｃ１ｋ
ＯＨ） （Ｊ ニア Ｈｚ） ； ４−７（ｔ−２Ｌ
０ＣＲｓ ） （Ｊ ７ｆ（ｚ） −７，０（ｄ、ＩＨ
，Ｃ（４）−１４）（Ｊ ＝９ Ｈｚ） ： ７．４（
ｔｉ、ｌｉｔ、Ｃ（５）−Ｈ）（Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）。
ｍＱの水に取り出し、５００膳ａのクロロホルムで抽出
を行なった。ついで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を分
別状蒸留し、目的化合物を５１．５ ｇ （収率、６４
．３％）得た。この化合物の沸点は、１４８〜ｂ Ｉ Ｒ（ＫＢｒ、ａｍ−’） ： ’）’ Ｏｆ（：
３６００−３１００’Ｈ−ＮＭＲ（７ｐｐｍ、ＣＤＣｌ
、） ： ２．１（ｑ、２Ｈ，ＣＩ、Ｃ）＋２０Ｈ）（
Ｊ ＝ ７Ｈｚ）；３−８５ （ｔ １２１−Ｃ１ｋ
ＯＨ） （Ｊ ニア Ｈｚ） ； ４−７（ｔ−２Ｌ
０ＣＲｓ ） （Ｊ ７ｆ（ｚ） −７，０（ｄ、ＩＨ
，Ｃ（４）−１４）（Ｊ ＝９ Ｈｚ） ： ７．４（
ｔｉ、ｌｉｔ、Ｃ（５）−Ｈ）（Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）。
工程（Ａ）の生成物は以下のようにして合成することも
できる。
できる。
１．３−プロンジオール ３００ｍ Ｑ （４，１４モ
ル）。
ル）。
カリウム第三ブトキシド ２２．４ ｇ （０，２モル
）、および３，６−ジクロロピリダジン ２５ ｇ （
０，１７モル）を含み混合物を１時間、室温で攪伴し、
ついで、この混合物を減圧下で蒸発乾固させた。この残
渣を１００ｍ Ｑの水で取り出し、３００ｍ Ｑのクロ
ロホルムで抽出した。有機質層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、減圧下で溶媒を除去したのち、残渣を分留し
、沸点１４８℃乃至１５０℃／６６Ｐａの目的化合物２
５゜８ ｇ （８２％収率）を得た。この生成物は上記
工程で得た生成物と全く同一であった。
）、および３，６−ジクロロピリダジン ２５ ｇ （
０，１７モル）を含み混合物を１時間、室温で攪伴し、
ついで、この混合物を減圧下で蒸発乾固させた。この残
渣を１００ｍ Ｑの水で取り出し、３００ｍ Ｑのクロ
ロホルムで抽出した。有機質層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、減圧下で溶媒を除去したのち、残渣を分留し
、沸点１４８℃乃至１５０℃／６６Ｐａの目的化合物２
５゜８ ｇ （８２％収率）を得た。この生成物は上記
工程で得た生成物と全く同一であった。
（工程 Ｂ）
工程（Ａ）で得られた生成物７８ ｇ（０，４１モル）
および純ジメチルホルムアミド６４．２ｍ Ｑ （０，
４６モル）を純ジメチルホルムアミド２８０ｍ Ｑに溶
かした溶液に、塩化メタンスルホニル３４ 、７ｍΩ（
０，４５モル）を温度５〜ｌＯ℃で攪伴しながら、３０
分間滴下した。この反応混合物を室温で２日間攪拌しす
ついで氷５００ｇ中に注ぎ、エーテル２００ｍ Ｑで２
回抽出した。この抽出エーテル相を一緒にし、無水硫酸
ナトリウムを用いて乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ目
的物質を粗生成物として得た。その収量は６９．６ ｇ
（収率：９１％）であり、特に精製することなく次の反
応に用いることができた。
および純ジメチルホルムアミド６４．２ｍ Ｑ （０，
４６モル）を純ジメチルホルムアミド２８０ｍ Ｑに溶
かした溶液に、塩化メタンスルホニル３４ 、７ｍΩ（
０，４５モル）を温度５〜ｌＯ℃で攪伴しながら、３０
分間滴下した。この反応混合物を室温で２日間攪拌しす
ついで氷５００ｇ中に注ぎ、エーテル２００ｍ Ｑで２
回抽出した。この抽出エーテル相を一緒にし、無水硫酸
ナトリウムを用いて乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ目
的物質を粗生成物として得た。その収量は６９．６ ｇ
（収率：９１％）であり、特に精製することなく次の反
応に用いることができた。
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）： ｙ Ｃ＝０ １
６６６２−（３−クロロ−１−プロピル）−６−クロロ
−３（２Ｈ）−ピリダジノン（実施例１の方法で得られ
たもの）８３ ｇ （０，４モル）、ベンゾ（１，４）
ジオキサン−２−イル−メチルアミン４８．２ ｇ （
０，２９モル）および無水炭酸カリウム粉４２ｇを純ジ
メチルホルムアミド３４０ｒｎ Ｑに溶かした混合物を
、温度９０℃乃至１００℃で１６時間攪攪拌た。冷却後
、沈殿物を濾別し、３０＋ａ （１のジメチルホルムア
ミドで３回洗浄した。
６６６２−（３−クロロ−１−プロピル）−６−クロロ
−３（２Ｈ）−ピリダジノン（実施例１の方法で得られ
たもの）８３ ｇ （０，４モル）、ベンゾ（１，４）
ジオキサン−２−イル−メチルアミン４８．２ ｇ （
０，２９モル）および無水炭酸カリウム粉４２ｇを純ジ
メチルホルムアミド３４０ｒｎ Ｑに溶かした混合物を
、温度９０℃乃至１００℃で１６時間攪攪拌た。冷却後
、沈殿物を濾別し、３０＋ａ （１のジメチルホルムア
ミドで３回洗浄した。
濾液を一緒にし、減圧下で蒸発させた。残渣を５０ｍ
１２の水で完全に取り出し、その混合物のｐＨを１０％
塩酸溶液の添加により２に調整し、ついで５０＋ａ Ｑ
エーテルで３回抽出した。次に、２０％の水酸化ナトリ
ウム水溶液でｐＨ１０に調整し、酢酸エチル１００ｍ
Ｑで５回抽出した。抽出した有機質相を一緒にし、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残
渣を純エタノール５０ｍΩに溶かし、加熱下で活性炭を
用いて透明化した。ついで、濾過後、濾液に、水冷、攪
拌下で２５％塩化水素エタノール溶液を添加してＰ Ｈ
３に調整した。
１２の水で完全に取り出し、その混合物のｐＨを１０％
塩酸溶液の添加により２に調整し、ついで５０＋ａ Ｑ
エーテルで３回抽出した。次に、２０％の水酸化ナトリ
ウム水溶液でｐＨ１０に調整し、酢酸エチル１００ｍ
Ｑで５回抽出した。抽出した有機質相を一緒にし、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残
渣を純エタノール５０ｍΩに溶かし、加熱下で活性炭を
用いて透明化した。ついで、濾過後、濾液に、水冷、攪
拌下で２５％塩化水素エタノール溶液を添加してＰ Ｈ
３に調整した。
この混合物を一晩、４℃に保ち、結晶質沈積物を濾別視
、水冷純エタノール２（ｂｅ Ｑで３回洗浄したのち乾
燥して、目的とする塩酸塩２３．２ｇ（収率２゜％）を
得た。融点：１２６〜１６５℃。
、水冷純エタノール２（ｂｅ Ｑで３回洗浄したのち乾
燥して、目的とする塩酸塩２３．２ｇ（収率２゜％）を
得た。融点：１２６〜１６５℃。
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ、ａｎ−”） ： ｙＮＨ” ３１００
−２４００． ｙｃ＝０１６４５． ｙｃＯｃ １２６
５ＩＨ−ＮＭＲ（ｙ ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄＧ） ：
２．２（！！！、 ２Ｈ，ＣＨ□ＣＨ２Ｃ）Ｉ２） 、
２．９−３．１（！！、４Ｈ、ＣＣＨ２ＮＣｌ、Ｃｊｊ
２）ｎ４．１ （ｔ 、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃ６Ｈ，）、４
．３（ｔ 、２Ｈ，０ＣＨ２） 。
−２４００． ｙｃ＝０１６４５． ｙｃＯｃ １２６
５ＩＨ−ＮＭＲ（ｙ ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄＧ） ：
２．２（！！！、 ２Ｈ，ＣＨ□ＣＨ２Ｃ）Ｉ２） 、
２．９−３．１（！！、４Ｈ、ＣＣＨ２ＮＣｌ、Ｃｊｊ
２）ｎ４．１ （ｔ 、２Ｈ、ＣＨ２−Ｃ６Ｈ，）、４
．３（ｔ 、２Ｈ，０ＣＨ２） 。
４．７（ｇ、ＬＨ，０ＣＲ）、６．９（ｓ、４．ベンゾ
ジオキサン）。
ジオキサン）。
７．０（ｄｄ、ＩＩ＋、ピリダジンＣ（４）−Ｈ）、７
．５（ｄｄ、ｌｉｔ、ピリダジンＣ（５）−Ｈ）、７．
９（ｄｄ、１Ｂ、ピリダジンＣ（３）−Ｈ）、９．７（
ｓ、ブロード。
．５（ｄｄ、ｌｉｔ、ピリダジンＣ（５）−Ｈ）、７．
９（ｄｄ、１Ｂ、ピリダジンＣ（３）−Ｈ）、９．７（
ｓ、ブロード。
ＬＨ，ＮＨ”）。
２−（３−（ベンゾ（１，４）ジオキサン−２−イル−
メチルアミノ−１−プロピル）−６−クロロ−３（２Ｈ
）−ピリダジノン塩酸塩（実施例２の方法で得たもの）
３０ ｇ （０，０８モル）、純エタノール６００ｍ
ｍおよび水酸化ナトリウム粉６．２ｇを含有する溶液を
大気圧、室温下、５％パラジウム担持活性担触媒３ｇの
存在下で水素添加した。この水素添加終了後、触媒を濾
別し、純エタノール２０ｍ Ｑで３回洗浄し、濾液を減
圧下で蒸発させた。残渣を純イソプロパツール５０ｍ
Ｑとともに５分間沸騰させたのち濾過した。この濾液の
ＰＨを攪拌、水冷下で２５％塩化水素エタノール溶液で
４に調整した。この混合物を４℃で一晩保ち、沈積した
結晶質物質を濾別したのち、水冷純エタノールで洗浄し
、ついで、乾燥させ融点１３１℃乃至１３２℃の目的物
１７ｇ（収率、６３％）を得た。これをエタノールを用
いて再結晶させた。
メチルアミノ−１−プロピル）−６−クロロ−３（２Ｈ
）−ピリダジノン塩酸塩（実施例２の方法で得たもの）
３０ ｇ （０，０８モル）、純エタノール６００ｍ
ｍおよび水酸化ナトリウム粉６．２ｇを含有する溶液を
大気圧、室温下、５％パラジウム担持活性担触媒３ｇの
存在下で水素添加した。この水素添加終了後、触媒を濾
別し、純エタノール２０ｍ Ｑで３回洗浄し、濾液を減
圧下で蒸発させた。残渣を純イソプロパツール５０ｍ
Ｑとともに５分間沸騰させたのち濾過した。この濾液の
ＰＨを攪拌、水冷下で２５％塩化水素エタノール溶液で
４に調整した。この混合物を４℃で一晩保ち、沈積した
結晶質物質を濾別したのち、水冷純エタノールで洗浄し
、ついで、乾燥させ融点１３１℃乃至１３２℃の目的物
１７ｇ（収率、６３％）を得た。これをエタノールを用
いて再結晶させた。
得られた塩酸塩の融点は１３３℃−１３６℃であった。
下記表６に列記された一般式（１）の化合物は上記実施
例２および３で製造されたものである。
例２および３で製造されたものである。
ｊニー生
（一般式（１）（７）化合物：但し、Ｒは（ＣＨ２）ａ
−Ｎ Ｒ１Ｒ”である。
−Ｎ Ｒ１Ｒ”である。
実施例の Ｘ成分 ＮＲ１Ｒ”成分
塩酸塩の融点４Ｈ２−フェノキシエチルアミノ
１３８−１４０６１−ピロリル ２−フェノキ
シエチルアミノ ４３−１４５７ Ｃ
Ω ２−（フェニルチオ）一エチルアミノ
１０６−１８０８ ＣＱ ２−（２−’７
００フエ）キシ）−エチ／Ｌ／７ミ／ １３０−１３５
９Ｈ３−フェノキシ−１−プロピルアミノ １４
９−１５３１０ Ｈ２−（２−フルオロフェノキ
シ）−エチルアミノ８７−８８１１ ＣＨアミノ
２４５−２４８（工程 Ａ
） （ベンゾ（１，４）ジオキサン−２−イル−メチル）−
４−トルエンスルホナート１９２ ｇ （０，６モル）
および３−アミノ−１−プロパツール２０８ ｇ （２
，７７モル）を含有する混合物を攪伴しつつ２時間、７
０℃で加熱した。冷却後、この混合物をクロロホルムｉ
ｏｏ。
塩酸塩の融点４Ｈ２−フェノキシエチルアミノ
１３８−１４０６１−ピロリル ２−フェノキ
シエチルアミノ ４３−１４５７ Ｃ
Ω ２−（フェニルチオ）一エチルアミノ
１０６−１８０８ ＣＱ ２−（２−’７
００フエ）キシ）−エチ／Ｌ／７ミ／ １３０−１３５
９Ｈ３−フェノキシ−１−プロピルアミノ １４
９−１５３１０ Ｈ２−（２−フルオロフェノキ
シ）−エチルアミノ８７−８８１１ ＣＨアミノ
２４５−２４８（工程 Ａ
） （ベンゾ（１，４）ジオキサン−２−イル−メチル）−
４−トルエンスルホナート１９２ ｇ （０，６モル）
および３−アミノ−１−プロパツール２０８ ｇ （２
，７７モル）を含有する混合物を攪伴しつつ２時間、７
０℃で加熱した。冷却後、この混合物をクロロホルムｉ
ｏｏ。
ｍαに溶かし、その溶液を水２００ｍ Ｑで５回洗浄し
、余分の３−アミノ−１−プロパツールを除去した。
、余分の３−アミノ−１−プロパツールを除去した。
このクロロホルム相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、つ
いで減圧下で蒸発乾固させた。この残渣をエーテル１３
０ｍＱで完全に取り出し、静置させたのち結晶質沈積物
を濾別した。これを少量のエーテルで洗浄し、室温で乾
燥させ、目的物質９６．５ ｇ（収率、７２％）を得た
。融点５２℃〜５３℃。
いで減圧下で蒸発乾固させた。この残渣をエーテル１３
０ｍＱで完全に取り出し、静置させたのち結晶質沈積物
を濾別した。これを少量のエーテルで洗浄し、室温で乾
燥させ、目的物質９６．５ ｇ（収率、７２％）を得た
。融点５２℃〜５３℃。
（工程 Ｂ）
の製造
工程Ａで得られた生成物２２３ ｇ （１モル）、塩化
ベンジル１３９ｇ（１，１モル）、ヨウ化ナトリウム１
５ｇ（０，１モル）、臭化テトラ（ｎ−ブチル）−アン
モニウム１５ ｇ （０，０５モル）および無水炭酸カ
リウム４１４ｇ（３モル）を純トルエン２０００ｍ Ｑ
に溶かした混合物を攪拌下３時間、還流させながら沸騰
させた。
ベンジル１３９ｇ（１，１モル）、ヨウ化ナトリウム１
５ｇ（０，１モル）、臭化テトラ（ｎ−ブチル）−アン
モニウム１５ ｇ （０，０５モル）および無水炭酸カ
リウム４１４ｇ（３モル）を純トルエン２０００ｍ Ｑ
に溶かした混合物を攪拌下３時間、還流させながら沸騰
させた。
冷却後、沈殿物を濾別し、２００ｍ Ｑのトルエンで２
回洗浄をおこなった。これらの濾液を一緒にし、５００
ｍ Ｑの水で洗浄したのち、６００ｍ ＱのＩＮ塩酸水
溶液で２回洗浄した。この酸性抽出液を一緒にし。
回洗浄をおこなった。これらの濾液を一緒にし、５００
ｍ Ｑの水で洗浄したのち、６００ｍ ＱのＩＮ塩酸水
溶液で２回洗浄した。この酸性抽出液を一緒にし。
ＩＮの水酸化ナトリウムを加えてＰ１１９に調整したの
ち、６００ｍ Ｑのジクロロメタンで３回抽出を行なっ
た。この有機質抽出液を一緒にし、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、ついで減圧下で蒸発、乾固させ、目的精製
物２５６ ｇ （収率、８２％）を得た。
ち、６００ｍ Ｑのジクロロメタンで３回抽出を行なっ
た。この有機質抽出液を一緒にし、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、ついで減圧下で蒸発、乾固させ、目的精製
物２５６ ｇ （収率、８２％）を得た。
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ、ａｎ−１） ： ’／ ＯＨ： ３３
８１． ｙｃＯｃ １２６５゜１１Ｉ−ＮＭＲ（’／
ｐｐｍ、ＣＤＣｌ５） ： １．９（ｍ、２）１．Ｃ１
１２Ｃ）１２ＣＨ，）、２．８（ｍ１２０、ＣＣｌｌ２
ＮＣＨ，ＣＨ，） 、３．８（ｍ、５Ｈ，０ＣＩ（２，
ＯＣＲ、ＣＨ２０Ｈ） 、４．２（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２Ｃ
ＧＨ５）、６．８５（ｓ、４Ｈ，ベンゾジオキサン）、
７．３５（ｍ。
８１． ｙｃＯｃ １２６５゜１１Ｉ−ＮＭＲ（’／
ｐｐｍ、ＣＤＣｌ５） ： １．９（ｍ、２）１．Ｃ１
１２Ｃ）１２ＣＨ，）、２．８（ｍ１２０、ＣＣｌｌ２
ＮＣＨ，ＣＨ，） 、３．８（ｍ、５Ｈ，０ＣＩ（２，
ＯＣＲ、ＣＨ２０Ｈ） 、４．２（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２Ｃ
ＧＨ５）、６．８５（ｓ、４Ｈ，ベンゾジオキサン）、
７．３５（ｍ。
（５１１，フェニル）。
（工程 Ｃ）
プロピルクロリドハイドロクロリドのパ上記工程Ｂで得
られた生成物２５６ ｇ （０，８２モル）を純ジクロ
ロメタン１０００ｍ Ｑに溶かしてなる溶液に攪伴しな
がら塩化チオニル５９ｍ ｌ （０，８２モル）を滴下
した。反応の間にこの溶液は沸騰し始めた。
られた生成物２５６ ｇ （０，８２モル）を純ジクロ
ロメタン１０００ｍ Ｑに溶かしてなる溶液に攪伴しな
がら塩化チオニル５９ｍ ｌ （０，８２モル）を滴下
した。反応の間にこの溶液は沸騰し始めた。
添加終了後、反応混合物を攪拌下で４時間、還流させな
がら沸騰させた。ついで、この混合物を４℃で一晩静置
した。その結果得られた結晶質沈殿物を濾別し、１５０
ｍｇの純アセトンで２回洗浄し。
がら沸騰させた。ついで、この混合物を４℃で一晩静置
した。その結果得られた結晶質沈殿物を濾別し、１５０
ｍｇの純アセトンで２回洗浄し。
ついで、減圧下で、５酸化りんで乾燥させ、目的生成物
２９８ ｇ （９９％収率）を得た。
２９８ ｇ （９９％収率）を得た。
融点；１４４℃〜１４５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ、ａｍ−１）：γＮＨ” ２７７５． ｙ
ｃＯｃ １２６５゜ＩＩＩ−ＮＭＲ（ａ ｐｐｍ、ＣＤ
Ｃｌ、 ）：２．４ （ｍ、 ２１１．ＣＨ２Ｃｌ２Ｃ
Ｈ２）３．２（＋ａ。
ｃＯｃ １２６５゜ＩＩＩ−ＮＭＲ（ａ ｐｐｍ、ＣＤ
Ｃｌ、 ）：２．４ （ｍ、 ２１１．ＣＨ２Ｃｌ２Ｃ
Ｈ２）３．２（＋ａ。
４１１、ＣＣＨ２ＮＣＣＨ２ＣｌＣＨ２（ｔ、２Ｈ，Ｃ
桂２Ｃ１） 、３．９−４．３（ｍ、４１１゜ＯＣＨ，
、ＣＨ２ＣＧＨ５）、４．８（ｍ、ＬＨ，０ＣＨ） 、
６．７−７、１（ｍ、５Ｈフエニル）。
桂２Ｃ１） 、３．９−４．３（ｍ、４１１゜ＯＣＨ，
、ＣＨ２ＣＧＨ５）、４．８（ｍ、ＬＨ，０ＣＨ） 、
６．７−７、１（ｍ、５Ｈフエニル）。
６．８（ｓ、４Ｈ，ベンゾジオキサン）、１０．０（ｓ
ｔブロード、ｌ）ｌ、Ｎ）Ｉ）。
ｔブロード、ｌ）ｌ、Ｎ）Ｉ）。
（工程 Ｄ）
工程Ｃで得られた生成物８０ ｇ （０，２１７モル）
を水酸化カリウムメタノール溶液４００ｔａ Ｑ （９
０％水酸化カリウム１３．６ ｇを含む）に溶かした溶
液を１５分間攪拌し、ついで減圧下で蒸発、乾固させた
。この残液を純トルエン１２００■Ｑを用いて攪拌し、
不溶の塩化カリウムを濾別した。
を水酸化カリウムメタノール溶液４００ｔａ Ｑ （９
０％水酸化カリウム１３．６ ｇを含む）に溶かした溶
液を１５分間攪拌し、ついで減圧下で蒸発、乾固させた
。この残液を純トルエン１２００■Ｑを用いて攪拌し、
不溶の塩化カリウムを濾別した。
同時に、３ （２Ｈ）−ピリダジノン３１．２ ｇ （
０，３２５モル）を９０％水酸化カリウム２０．４ ｇ
を含むメタノール溶液４００ｔａ Ｑとともに３０分間
攪拌した。ついで、この混合物を減圧下で蒸発乾固させ
たのち、純トルエン５０ｍ Ｑで２回洗浄し、ついで溶
媒を揮散させて、３ （２Ｈ）−ピリダジノンのカリウ
ム塩を含む乾物４４ｇを得た。
０，３２５モル）を９０％水酸化カリウム２０．４ ｇ
を含むメタノール溶液４００ｔａ Ｑとともに３０分間
攪拌した。ついで、この混合物を減圧下で蒸発乾固させ
たのち、純トルエン５０ｍ Ｑで２回洗浄し、ついで溶
媒を揮散させて、３ （２Ｈ）−ピリダジノンのカリウ
ム塩を含む乾物４４ｇを得た。
このカリウム塩３３ｇを、上述の３−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−（ベンゾ（１，４）ジオキサン−２−イル−メチル
）−アミノ）−１−プロピルクロリド塩基を含むトルエ
ン溶液に添加し、さらに、臭化テトラ（ｎ−ブチル）−
アンモニウム１２ｇをこれに加え、得られた混合物を攪
拌下４時間、還流下で沸騰させた。ついで、上記のカリ
ウム塩１１ｇをこの反応混合物中に加え、さらに９０％
水酸化カリウム粉３ｇと臭化テトラ（ｎ−ブチル）−ア
ンモニウム３ ｇ （０，００９３モル）を加えたのち
１反応混合物を攪拌しながら３時間、還流下で沸騰させ
た。これを冷却後。
Ｎ−（ベンゾ（１，４）ジオキサン−２−イル−メチル
）−アミノ）−１−プロピルクロリド塩基を含むトルエ
ン溶液に添加し、さらに、臭化テトラ（ｎ−ブチル）−
アンモニウム１２ｇをこれに加え、得られた混合物を攪
拌下４時間、還流下で沸騰させた。ついで、上記のカリ
ウム塩１１ｇをこの反応混合物中に加え、さらに９０％
水酸化カリウム粉３ｇと臭化テトラ（ｎ−ブチル）−ア
ンモニウム３ ｇ （０，００９３モル）を加えたのち
１反応混合物を攪拌しながら３時間、還流下で沸騰させ
た。これを冷却後。
反応混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液ｌｏｏｍ Ｑで
２回、さらに６％の炭酸水素ナトリウム２００ｍ Ｑで
２回、最後に水４００ｍ Ｑで３回抽出を行った。有機
質相を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶液を減圧
下で蒸発、乾固させて目的物質７５．６ ｇ （収率、
８９％）を得た。この物質は油状であったが精製するこ
となく次の工程に用いることができた。
２回、さらに６％の炭酸水素ナトリウム２００ｍ Ｑで
２回、最後に水４００ｍ Ｑで３回抽出を行った。有機
質相を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶液を減圧
下で蒸発、乾固させて目的物質７５．６ ｇ （収率、
８９％）を得た。この物質は油状であったが精製するこ
となく次の工程に用いることができた。
ＩＲ（にＢｒ、ａｎ−”）： ｙｃＯｃ １２６５゜１
Ｂ−ＮＭＲ（ａ ｐｐｍ、ＣＤＣｌ５）：２．０（ｍ、
２）１．ＣＨ２ＣＨ□ＣＨ，）２．６Ｑｏ、４Ｈ，ＣＣ
ｊｊ、ＮＣ瓜ＣＨ，）ｔ３．４−４．４（ｍ、７１（、
（ＸＩ：Ｑ２．ＯＯｊ、ＣｊＱ２（、Ｈ，、ＯＣｊ；、
、ＣＨ３Ｉ）。
Ｂ−ＮＭＲ（ａ ｐｐｍ、ＣＤＣｌ５）：２．０（ｍ、
２）１．ＣＨ２ＣＨ□ＣＨ，）２．６Ｑｏ、４Ｈ，ＣＣ
ｊｊ、ＮＣ瓜ＣＨ，）ｔ３．４−４．４（ｍ、７１（、
（ＸＩ：Ｑ２．ＯＯｊ、ＣｊＱ２（、Ｈ，、ＯＣｊ；、
、ＣＨ３Ｉ）。
６．８（ｓ、４Ｈ，ベンゾジオキサン）、７．０−７．
３ｏｙｏｖｉおよび７．３（ｍ、およ？Ａ、７Ｈ）フェ
ニルおよびピリダジンＣ（４）−４，ｃ（５）−Ｈ）
。
３ｏｙｏｖｉおよび７．３（ｍ、およ？Ａ、７Ｈ）フェ
ニルおよびピリダジンＣ（４）−４，ｃ（５）−Ｈ）
。
７．７（ｍ、ＩＩＩ、ピリダジンＣ（３）−Ｈ）。
（工程 Ｅ）
２−３−（ベンゾ １４ ジオキサン−２−イル−メチ
ルアミノ−１−プロピル−３２Ｈ−ピ「ダ之！≦りＷ醒
洟Ｉ口先週 工程りで得られた生成物７５．６ ｇ （０，１９３モ
ル）を純エタノール７００ｍ Ｑ中に溶かした溶液に、
濃塩酸塩３０．２ｎ＋Ω、水６８ｍ Ｑおよび１０％パ
ラジウム担持炭素触媒１２．０ｇを加えた。この混合物
を温度２０℃。
ルアミノ−１−プロピル−３２Ｈ−ピ「ダ之！≦りＷ醒
洟Ｉ口先週 工程りで得られた生成物７５．６ ｇ （０，１９３モ
ル）を純エタノール７００ｍ Ｑ中に溶かした溶液に、
濃塩酸塩３０．２ｎ＋Ω、水６８ｍ Ｑおよび１０％パ
ラジウム担持炭素触媒１２．０ｇを加えた。この混合物
を温度２０℃。
大気圧下で水素添加した。水素添加終了後触媒を濾別し
、さらにＩＮ水酸化ナトリウムを加えて。
、さらにＩＮ水酸化ナトリウムを加えて。
このエタノール溶液のρ１１を７に調整した。次に減圧
下で温度５０℃でエタノールを除去したのち、残渣を水
５００ｍ Ｑ中に溶解し、再び２Ｎの塩酸溶液を添加し
てｐＨ２に調整した。この水溶液をジクロロメタン１５
０ｍ ｍで３回抽出し、次にｐ）ｌを９に調整した。こ
の水相クロロホルム２００ｍ １１で３回抽出したのち
、このクロロホルム抽出液を一緒にし、これを無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発。
下で温度５０℃でエタノールを除去したのち、残渣を水
５００ｍ Ｑ中に溶解し、再び２Ｎの塩酸溶液を添加し
てｐＨ２に調整した。この水溶液をジクロロメタン１５
０ｍ ｍで３回抽出し、次にｐ）ｌを９に調整した。こ
の水相クロロホルム２００ｍ １１で３回抽出したのち
、このクロロホルム抽出液を一緒にし、これを無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発。
乾固させた。この残渣を純エタノール１２０ｎＱに溶解
させ、これに２２％塩化水素エタノール溶液を温度０℃
、攪拌下で添加することにより、ｐ Ｈを５に調整した
。
させ、これに２２％塩化水素エタノール溶液を温度０℃
、攪拌下で添加することにより、ｐ Ｈを５に調整した
。
この混合物を冷蔵庫中で、４℃で一晩保存した結果、結
晶質沈殿物が生成した。この沈殿物を濾別したのち水冷
エタノールで洗浄し、減圧下、５０℃で五酸化りんを用
いて乾燥し、目的物質４０．１ｇ（収率、６１．５％）
（実施例１２の生成物、融点、１３１〜１３３℃）を得
た。エタノールを用いて再結晶させた結果、このものの
融点は１３３℃〜１３６℃に上昇した。このようにして
得られた塩酸塩は実施例３のものと同等であった。
晶質沈殿物が生成した。この沈殿物を濾別したのち水冷
エタノールで洗浄し、減圧下、５０℃で五酸化りんを用
いて乾燥し、目的物質４０．１ｇ（収率、６１．５％）
（実施例１２の生成物、融点、１３１〜１３３℃）を得
た。エタノールを用いて再結晶させた結果、このものの
融点は１３３℃〜１３６℃に上昇した。このようにして
得られた塩酸塩は実施例３のものと同等であった。
実施例１２の表題の製品、即ち、実施例１２の工程Ｅの
製品は実施例１２の工程りからも以下のようにして得る
ことができる。
製品は実施例１２の工程りからも以下のようにして得る
ことができる。
１０％パラジウム担持活性炭触媒１．０７ ｇと蒸留し
た新しいシクロヘキセン５ｍ１２を、実施例１２の工程
りで得た製品１．９５（５ミリモル）を酢酸１５ｍ Ｑ
に溶かした溶液中に添加した。この混合物を還流下で２
時間沸騰させた。これを冷却後、触媒を濾別し、５ｍ１
２の水で２回洗浄し、ついで５０％水酸化ナトリウム溶
液を添加することにより、濾液のｐＨを９に調整したの
ち、１５ｍ Ｑのクロロホルムで４回抽出をおこなった
。この抽出有機相を一緒にし、無水炭酸カリウムを用い
て乾燥し、減圧下で蒸発、乾固させた。その結果、実施
例１２の目的物質（すなわち、実施例１２、工程Ｅの目
的物質）１．３４ ｇ （８０％の収率）を得た。これ
を実施例３と同様にして塩酸塩（融点、１３０−１３２
℃）に変換することができた。これをエタノールを用い
て再結晶させたところ、得られた製品の融点は１３３〜
１３６℃であった。
た新しいシクロヘキセン５ｍ１２を、実施例１２の工程
りで得た製品１．９５（５ミリモル）を酢酸１５ｍ Ｑ
に溶かした溶液中に添加した。この混合物を還流下で２
時間沸騰させた。これを冷却後、触媒を濾別し、５ｍ１
２の水で２回洗浄し、ついで５０％水酸化ナトリウム溶
液を添加することにより、濾液のｐＨを９に調整したの
ち、１５ｍ Ｑのクロロホルムで４回抽出をおこなった
。この抽出有機相を一緒にし、無水炭酸カリウムを用い
て乾燥し、減圧下で蒸発、乾固させた。その結果、実施
例１２の目的物質（すなわち、実施例１２、工程Ｅの目
的物質）１．３４ ｇ （８０％の収率）を得た。これ
を実施例３と同様にして塩酸塩（融点、１３０−１３２
℃）に変換することができた。これをエタノールを用い
て再結晶させたところ、得られた製品の融点は１３３〜
１３６℃であった。
（工程Ａ）
６−１−イミダゾリル−３２Ｈ−ピリダジノンの製造
６−（１−イミダゾリル）−３−クロロビリダジンージ
ャーナ・オブ・メジカル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ。
ャーナ・オブ・メジカル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ。
Ｃｈｅｍ）２４．５９（１９８１）の方法で製造したも
の）を、酢酸力ＩＪウム７．７ｇ （０，０７８１モ／
Ｌ／）を酢酸１１４ｍ Ｑに溶かしたものとともに還流
下で１０時間沸騰させ、ついで減圧下で蒸発、乾固させ
た。その残渣を２００ｍＱのクロロホルム中に取り出し
、沈殿物を濾別したのち、４回水洗し、さらにエーテル
およびジイソプロピルエーテルで洗浄した。これを乾燥
して、目的物質（融点、２３９°Ｃ〜２４０°Ｃ）を４
．９ ｇ （収率、５５％）を得た。
の）を、酢酸力ＩＪウム７．７ｇ （０，０７８１モ／
Ｌ／）を酢酸１１４ｍ Ｑに溶かしたものとともに還流
下で１０時間沸騰させ、ついで減圧下で蒸発、乾固させ
た。その残渣を２００ｍＱのクロロホルム中に取り出し
、沈殿物を濾別したのち、４回水洗し、さらにエーテル
およびジイソプロピルエーテルで洗浄した。これを乾燥
して、目的物質（融点、２３９°Ｃ〜２４０°Ｃ）を４
．９ ｇ （収率、５５％）を得た。
（工程 Ｂ）
６−（１−イミダゾリル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
２．４３ ｇ （０，０１５モル）を、ナトリウム０．
３５ ｇ（ｏ、ｏｉｓ ｇ−原子）を純エタノール１２
ｍ１Ｊ中に溶かした溶液に溶かし、その溶液を室温で１
５分間攪攪拌た。その結果得られた懸濁液にＮ−（２−
クロロエチル）−Ｎ−（２−フェノキシエチル）−Ｎ−
ベンジルアミン塩酸塩４．８９ ｇ （０，０１５モル
）（１２ｍＱの純エタノールにナトリウム０．３５ ｇ
（０，０１５ｇ原子）を溶かした溶液を添加して）を
添加した。ついで、この混合物を室温で３０分間攪攪拌
たのち、更に攪拌しながら４時間還流下に沸騰させた。
２．４３ ｇ （０，０１５モル）を、ナトリウム０．
３５ ｇ（ｏ、ｏｉｓ ｇ−原子）を純エタノール１２
ｍ１Ｊ中に溶かした溶液に溶かし、その溶液を室温で１
５分間攪攪拌た。その結果得られた懸濁液にＮ−（２−
クロロエチル）−Ｎ−（２−フェノキシエチル）−Ｎ−
ベンジルアミン塩酸塩４．８９ ｇ （０，０１５モル
）（１２ｍＱの純エタノールにナトリウム０．３５ ｇ
（０，０１５ｇ原子）を溶かした溶液を添加して）を
添加した。ついで、この混合物を室温で３０分間攪攪拌
たのち、更に攪拌しながら４時間還流下に沸騰させた。
ついで室温で一晩放置したのち蒸発、乾固させた。この
残渣をクロロホルム２００ｎ＋ Ｑ、中に取り出し、濾
過し、有機質相を水洗し、乾燥し、さらに減圧下で蒸発
させた。
残渣をクロロホルム２００ｎ＋ Ｑ、中に取り出し、濾
過し、有機質相を水洗し、乾燥し、さらに減圧下で蒸発
させた。
その残渣５．８２ ｇを純アセトンに溶かし、所定量の
塩化水素エタノール溶液を加え、イソプロパツールで希
釈し、冷蔵庫内で一晩放置した。得られた沈殿物をアセ
トンで洗い、乾燥させて目的物質５゜９ｇ（収率８０％
）を得た。融点： １５３＠〜１３５℃。
塩化水素エタノール溶液を加え、イソプロパツールで希
釈し、冷蔵庫内で一晩放置した。得られた沈殿物をアセ
トンで洗い、乾燥させて目的物質５゜９ｇ（収率８０％
）を得た。融点： １５３＠〜１３５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｎ＋−”）： ’ｌＮＨ÷２５００．
ｙＣ＝ ０１６７２． ｙｃＯｃ １２３６゜鉗−Ｎ
Ｍ収σρｐａ＋、ＤＭＳＯ−ｄ、 ）：３．７（ツ、４
Ｈ，ＣＨ２ＮＣＨ２）ｎ４．５Ｃｒｇ、４Ｈ，ＮＣへＯ
Ｃへ）。
ｙＣ＝ ０１６７２． ｙｃＯｃ １２３６゜鉗−Ｎ
Ｍ収σρｐａ＋、ＤＭＳＯ−ｄ、 ）：３．７（ツ、４
Ｈ，ＣＨ２ＮＣＨ２）ｎ４．５Ｃｒｇ、４Ｈ，ＮＣへＯ
Ｃへ）。
４．７（Ｍ、 ２Ｈ，Ｃｊｊ２ＣｓＩＩ、 ）、６．５
−７．４ （！！、 １２Ｈ，フェニル、ピリダジン）
。
−７．４ （！！、 １２Ｈ，フェニル、ピリダジン）
。
８−２（ｓｙ２Ｈｐイミダゾ−／Ｌ／Ｃ（４）−Ｈ，Ｃ
（５）−Ｈ）。
（５）−Ｈ）。
出発物質として用いられるＮ−（２−クロロエチル）−
Ｎ−（２−フェノキシエチル）−Ｎ−ベンジル−アミン
塩酸塩は公知である。ジャーナル・オブ・メジカル・フ
ァーマシューチカル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、 Ｐ
ｈａｒ、Ｃｈｅｍ） １ 、３２７（１９５７）；及び
米国特許第２，６８８，６３９号明細書参照。
Ｎ−（２−フェノキシエチル）−Ｎ−ベンジル−アミン
塩酸塩は公知である。ジャーナル・オブ・メジカル・フ
ァーマシューチカル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、 Ｐ
ｈａｒ、Ｃｈｅｍ） １ 、３２７（１９５７）；及び
米国特許第２，６８８，６３９号明細書参照。
（工程 Ｃ）
２−２−Ｎ−フェノキシエチルアミノ−エチル−６−（
１−イミダプリル−３−２Ｈ−ピリダジノ出発物資とし
て工程Ｂで得られたものを使用した以外は実施例１２の
Ｅと同様にして目的物質（融点：２００℃〜２０３℃）
を収率６０％で得た。
１−イミダプリル−３−２Ｈ−ピリダジノ出発物資とし
て工程Ｂで得られたものを使用した以外は実施例１２の
Ｅと同様にして目的物質（融点：２００℃〜２０３℃）
を収率６０％で得た。
以下の２つの物質は実施例１３のと同様の方法により製
造されたものである。
造されたものである。
未１劃［−区
２−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ベンゾ（１，４）ジ
オキサン−２−イル−メチル）−アミノ）−１−プロピ
ル）−６−（４−モルホリニル）−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン。
オキサン−２−イル−メチル）−アミノ）−１−プロピ
ル）−６−（４−モルホリニル）−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン。
油状物質であり、その塩酸塩の融点は１９３℃〜１９６
℃であった。
℃であった。
実施例 １５
２−（３−（ベンゾ（１，４）ジオキサン−２−イル−
メチルアミノ）−１−プロピル）−６−（４−モルホリ
ニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノンニ塩酸塩。
メチルアミノ）−１−プロピル）−６−（４−モルホリ
ニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノンニ塩酸塩。
融点＝１８６℃〜１８９℃
下記表７に示す一般式（１）の化合物は実施例１３に記
載された方法を用いて製造されたものである２°ξ作組
１′枦の一１合 （錠剤） 実施例３の化合物の塩酸塩 １０乳 糖
・ １
８５微細結晶質セルロース ２５タ
ルク ５トウモロ
コシ澱粉 ７３゜合計１００ 上記組成物を混合、均質化し、それを直接、圧縮成形し
てそれぞれＩＯＨの活性成分を含む錠剤とした。
載された方法を用いて製造されたものである２°ξ作組
１′枦の一１合 （錠剤） 実施例３の化合物の塩酸塩 １０乳 糖
・ １
８５微細結晶質セルロース ２５タ
ルク ５トウモロ
コシ澱粉 ７３゜合計１００ 上記組成物を混合、均質化し、それを直接、圧縮成形し
てそれぞれＩＯＨの活性成分を含む錠剤とした。
失胤槻−用
（注射用溶液製剤）
Claims (13)
- （１）下記一般式（ I ）で表わされる３（２Ｈ）−ピ
リダジノン誘導体、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは、末端ハロゲン原子、水酸基またはＮＲ＾１
Ｒ＾２基で置換されたエチル基もしくはプロピル基（但
しＲ＾１は水素原子又は非置換もしくは置換ベンジル基
、Ｒ＾２は水素原子、非置換もしくは置換ベンゾ（１，
４）ジオキサン−２−イル−メチル基、非置換もしくは
置換ベンゾ（１，４）ジオキサン−２−イル−エチル基
および（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＾９（但し、ｎは２又は３
の整数、Ｒ＾３は非置換もしくは置換フェノキシ基又は
フェニルチオ基から運ばれる基を表わし、） Ｘは水素原子、ハロゲン原子及び非置換もしくは置換／
飽和もしくは不飽和５員もしくは６員複素環基（１個の
窒素原子、又はさらに１個の異種原子、たとえば酸素、
硫黄、窒素原子を含むもの）のうちから選ばれるもの； 但し、Ｘが水素又は塩素原子の場合は、上記Ｒは末端水
素基もしくはハロゲン置換エチル基又はプロピル基でな
いもの） および上記誘導体のラセミ体、光学的活性異性体、なら
びに酸付加塩。 - （２）上記一般式（ I ）において、 Ｒが末端ハロゲン原子、水酸基またはＮＲ＾１Ｒ＾２基
置換のエチル基もしくはプロピル基（但し、Ｒ＾１は水
素原子又はベンジル基を表わし、Ｒ＾２は水素原子、ベ
ンゾ（１，４）−ジオキサン−２−イル−メチル基およ
び（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＾３（但し、ｎは２又は３の整
数、Ｒ＾３はフェノキシ基）のうちから選ばれる基）で
あり； Ｘが水素原子、塩素原子、飽和もしくは不飽和５員もし
くは６員複素環基（１個の窒素原子、又はさらに１個の
窒素原子又は酸素原子を含む）から選ばれるものであり
； 但し、Ｘが水素又は塩素原子の場合は、上記Ｒは水酸基
もしくはハロゲン原子で末端が置換されたエチル基又は
プロピル基でないもの； であることを特徴とする特許請求の範囲第（１）項に記
載の３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体およびその酸付加
塩。 - （３）上記一般式（ I ）において、 Ｒが末端ハロゲン原子、水酸基またはＮＲ＾１Ｒ＾２基
置換のエチル基もしくはプロピル基（但し、Ｒ＾１は水
素原子又はベンジル基であり、Ｒ＾２はベンゾ（１，４
）−ジオキサン−２−イル−メチル基および（ＣＨ＿２
）＿ｎ−Ｒ＾３（但し、ｎは２又は３の整数、Ｒ＾３は
フェノキシ基）のうちから選ばれる基）であり；Ｘが水
素原子又はハロゲン原子であり； 但し、上記Ｒは末端水酸基もしくはハロゲン置換エチル
基又はプロピル基でないもの； であることを特徴とする特許請求の範囲第（２）項に記
載の３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体およびその酸付加
塩。 - （４）２−（３−（ベンゾ−１，４−ジオキサン−２−
イル−メチルアミノ）−１−プロピル）−６−クロロ−
３（２Ｈ）−ピリダジノンおよびその塩酸塩である特許
請求の範囲第（１）項に記載の３（２Ｈ）−ピリダジノ
ン誘導体。 - （５）２−（３−（２−フェノキシエチルアミノ）−１
−プロピル）−６−クロロ−３（２Ｈ）−ピリタジノン
およびその塩酸塩である特許請求の範囲第（１）項に記
載の３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体。 - （６）２−（３−（２−フェノキシエチルアミノ）−１
−プロピル）−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよびその塩
酸塩である特許請求の範囲第（１）項に記載の３（２Ｈ
）−ピリダジノン誘導体。 - （７）２−（３−（２−（２−クロロフェノキシ）一エ
チルアミノ）−１−プロピル）−６−クロロ−３（２Ｈ
）−ピリタジノンおよびその塩酸塩である特許請求の範
囲第（１）項に記載の３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体
。 - （８）２−（３−（ベンゾ−１，４−ジオキサン−２−
イル−メチルアミノ）−１−プロピル−３（２Ｈ）−ピ
リダジノンおよびその塩酸塩である特許請求の範囲第（
１）項に記載の３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体。 - （９）２−（３−（２−（２−フルオロフェノキシ）−
エチルアミノ）−１，１−プロピル）−３（２Ｈ）−ピ
リダジノンおよびその塩酸塩である特許請求の範囲第（
１）項に記載の３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体。 - （１０）下記一般式（IV）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） からなる化合物、 （但し、式中、Ｌは塩素原子、臭素原子、低級アルカン
スルホニルオキシ基、非置換もしくは置換ベンゼンスル
ホニル基；Ｒ＾２は水素原子、非置換もしくは置換ベン
ゾ（１，４）ジオキサン−２−イル−メチル基、非置換
もしくは置換ベンゾ（１，４）ジオキサン−２−イル−
エチル基および（ＣＨ＿２）−Ｒ＾３（但し、ｎは２又
は３の整数、Ｒ＾３は非置換もしくは置換フェノキシ又
はフェニチオ基）から選ばれる基：Ｒ＾４は水素原子又
は非置換もしくは置換ベンジル基；ｎは３の整数であり
、またＲ＾４が水素である場合、Ｒ＾２は（１，４）ジ
オキサン−２−イル−メチル基でなく、Ｌ＿１は塩素原
子でない。）およびその酸付加塩。 - （１１）下記一般式（ I ）で表わされる３（２Ｈ）−
ピリダジノン誘導体、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは、末端ハロゲン原子、水酸基またはＮＲ＾１
Ｒ＾２基で置換されたエチル基もしくはプロピル基（但
しＲ＾１は水素原子又は非置換もしくは置換ベンジル基
、Ｒ＾２は水素原子、非置換もしくは置換ベンゾ（１，
４）ジオキサン−２−イル−メチル基、非置換もしくは
置換ベンゾ（１，４）ジオキサン−２−イル−エチル基
および（ＣＨ＿２）−Ｒ＾３（但し、ｎは２又は３の整
数、Ｒ＾３は非置換もしくは置換フェノキシ基又はフェ
ニルチオ基）から運ばれる基を表わし； Ｘは水素原子、ハロゲン原子及び非置換もしくは置換／
飽和もしくは不飽和５員もしくは６員複素環基（１個の
窒素原子、又はさらに１個の異種原子、たとえば酸素、
硫黄、窒素原子を含むもの）のうちから選ばれるもの； 但し、Ｘが水素又は塩素原子の場合は、上記Ｒは末端水
素基もしくはハロゲン置換エチル基又はプロピル基でな
いもの） および上記誘導体のセラミ体、光学的活性異性体、なら
びに酸付加塩を有効成分とし、薬剤として使用しうる担
体又は添加剤を含む薬剤組成物。 - （１２）下記一般式（ I ）で表わされる３（２Ｈ）−
ピリダジノン誘導体、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは、端末ハロゲン原子、水酸基またはＮＲ＾１
Ｒ＾２基で置換されたエチル基もしくはプロピル基（但
しＲ＾１は水素原子又は非置換もしくは置換ベンジル基
、Ｒ＾２は水素原子、非置換もしくは置換ベンゾ（１，
４）ジオキサン−２−イル−メチル基、非置換もしくは
置換ベンゾ（１，４）ジオキサン−２−イル−エチル基
および（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＾９（但し、ｎは２又は３
の整数、Ｒ＾３は非置換もしくは置換フェノキシ基又は
フェニルチオ基）から運ばれる基）を表わし； Ｘは水素原子、ハロゲン原子及び非置換もしくは置換／
飽和もしくは不飽和５員もしくは６員複素環基（１個の
窒素原子、又はさらに１個の異種原子、たとえば酸素、
硫黄、窒素原子を含むもの）のうちから選ばれるもの； 但し、Ｘが水素又は塩素原子の場合は、上記Ｒは末端水
素基もしくはハロゲン置換エチル基又はプロピル基でな
いもの） および上記誘導体のラセミ体、光学的活性体、ならびに
酸付加塩の製造方法であって、 （ａ）下記一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｘは上記と同様） 又はその塩を下記を一般式（IV）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （但し、Ｌは脱離基、Ｒ＾２は水素原子、非置換もしく
は置換ベンゾ（１，４）ジオキサン−２−イル−メチル
基、非置換もしくは置換ベンゾ（１，４）ジオキサン−
２−イル−メチル基、非置換もしくは置換ベンゾ（１，
４）ジオキサン−２−イル−エチル基及び（ＣＨ＿２）
−Ｒ＾３（但し、ｎは２又は３の整数、Ｒ＾３は非置換
もしくは置換フェノキシ又はフェニチオ基）から選ばれ
る基；Ｒ＾４は非置換もしくは置換ベンジル基、または
保護基、ｎは２又は３の整数である。） で表わされた化合物と縮合させたこと（但し、上記一般
式（ I ）においてＸが上記と同様、Ｒが末端ＮＲ＾１
Ｒ＾２基置換のエチル基もしくはプロピル基（但し、Ｒ
＾１およびＲ＾２は前記と同様）であるものを得る場合
）： （ｂ）下記一般式（III）の化合物、 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （但し、Ｘおよびｎは上記と同様） を塩基の存在下でハロゲン化メタンスルホ ニルと反応させ、ついで水でこの反応混合物を分解させ
ること（但し、上記一般式（ I ）においてＸが上記同
様、Ｒが末端ハロゲン原子置換エチル基もしくはプロピ
ル基であるものを得る場合）： （ｃ）上記一般式（ I ）の化合物（但し、Ｘが上記同
様、Ｒは末端がハロゲン原子、低級アルカンスルホニル
オキシ基または非置換もしくは置換ベンゼンスルホニル
オキシ基で置換されたエチル基又はプロピル基）を下記
一般式のアミン、ＨＮＲ＾１Ｒ＾２ （但し、Ｒ＾１およびＲ＾２は上記同様） の化合物又は保護基を有するその誘導体と反応させるこ
と（但し、上記一般式（ I ）においてＸが上記同様で
、Ｒが末端ＮＲ＾１Ｒ＾２基（但し、Ｒ＾１およびＲ＾
２は上記同様）置換のエチル基もしくはプロピル基であ
るものを得る場合）： （ｄ）上記一般式（ I ）の化合物（但し、Ｒが上記同
様、Ｘがハロゲン原子であるもの）を脱ハロゲン化する
こと（但し、一般式（ I ）において、Ｒが上記同様で
、Ｘが水素原子であるものを得る場合）： さらに、必要に応じ上記方法（ａ）ないし（ｄ）におい
て生成物中に存在する保護基を除去すること；あるいは
上記方法（ａ）ないし（ｄ）において得られた一般式（
I ）の塩基を酸付加塩に変換し、あるいはこの塩付加
塩をさらに他の塩付加塩を変換すること；あるいは一般
式（ I ）の化合物の塩から遊離塩基を除去すること； を特徴とする方法。 - （１３）有効成分としての一般式（ I ）の３（２Ｈ）
−ピリダジノン誘導体（但し、ＸおよびＲは特許請求の
範囲第（１）項の定義と同一）、そのラセミ体、光学的
活性異性体又は薬剤として使用しうる酸付加塩を、薬剤
として使用しうる担体又は添加剤と混合することを特徴
とする薬剤組成物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU2251-4155/85 | 1985-10-30 | ||
| HU854155A HU195645B (en) | 1985-10-30 | 1985-10-30 | Process for preparing novel 3(2h)-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62161768A true JPS62161768A (ja) | 1987-07-17 |
| JPS641475B2 JPS641475B2 (ja) | 1989-01-11 |
Family
ID=10967128
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61257138A Granted JPS62161768A (ja) | 1985-10-30 | 1986-10-30 | ３（２ｈ）―ピリダジノン誘導体及びこれを含む薬剤組成物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4826845A (ja) |
| EP (1) | EP0220735B1 (ja) |
| JP (1) | JPS62161768A (ja) |
| AT (1) | ATE89558T1 (ja) |
| AU (1) | AU589698B2 (ja) |
| CA (1) | CA1317598C (ja) |
| DE (1) | DE3688450T2 (ja) |
| ES (1) | ES2058054T3 (ja) |
| HU (1) | HU195645B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006316064A (ja) * | 1995-05-29 | 2006-11-24 | Ivax Drug Research Inst Ltd | ３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体及びこれら化合物の使用 |
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