JPH01502757A - 向精神薬二環イミド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 向精神薬二環イミド類 区籠乱訪 本発明は一群の抗精神病薬／向精神剤（ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ／ａｎｘｉ ｏｌｙｔｉｃ）Ｎ　−（ヘテロアリールピペラジニルアルキル）二環−１，３− ジカルボン酸イミド類に関する。

発明の記載 本発明により、一群の式： ［式中、Ｘ　バー〇−１−Ｓ−１−５Ｏ−１−ＳＯ，−１−ＣＲ，Ｒ。

−１ここにＲ３およびＲ６は独立して水素、炭素原子１〜４個のアルキルである か、またはＲ３およびＲ４はそれらが結合している炭素原子と一緒になって炭素 原子３〜５個のシクロアルキル基を形成し；Ｙは炭素原子１〜３個のアルキレン まＩ；は炭素原子２〜３個のアルケニレン； ｍは整数２．３．４まＩ；は５のうちの１つ；ｎは整数０まには１のうちの１つ ； Ｒは２−ピリミジニル、ハロピリミジン−２−イル、２−ピラジニル、ハロピラ ジン−２−イル、２−ピリジニル、シアノピリジン−２−イル、ハロピリジン− ２−イル、キノリル、まｔ；はハロキノリルを表わす〕 で示される抗精神病薬、向精神剤Ｎ−（ヘテロアリールピペラジニルアルキル） 二環−１，３−ジカルボン酸イミド類またはその医薬上許容される塩が提供され る。

存在するフルオロ、クロロおよびブロモを含め、適用可能なハロゲン置換基のう ち、クロロが好ましい。医薬上許容される塩は酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、 コハク酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝 酸、硫酸、メタンスルホン酸、および同様に公知の許容される酸のごとき有機酸 または無機酸から得られるものである。

本発明の化合物は常法によって調製できる。該調製は（ａ）適当な１．３−ジカ ルボン酸（ｎ）もしくはその反応性誘導体をピペラジニルアルキルアミン（Ｉ［ ｌ）もしくはその反応性誘導体で環化してイミドを形成することによることがで きる。

該環化はトルエンまたはキシレンのごとき高沸点溶媒中で核酸（ＩＩ）またはそ れから得られる無水物と該アミン（Ｉ［Ｉ）を合し、化学的に（例えば、エトキ シアセチレン）または機械的に（ディーンースターク・トラップ）いずれかで水 を除去しつつ長時間還流することによって行うことができる。別法として、該環 化は核酸（ｎ）の無水誘導体を該アミン（Ｉ［Ｉ）のインシアナート誘導体と反 応させることによって行うこともできる。

また、本発明の化合物は（ｂ）Ｎ−置換アミド酸（ＩＶ）またはその反応性誘導 体の環化によっても調製できる。

（ｒＶ） 該アミド酸（ＩＶ）は溶媒、例えば塩化メチレン中で核酸（Ｉ［）から得られた 無水物を該アミン（ＤＩ）と反応させることによって調製できる。該アミド酸の 環化は化学的にまたは機械的に、例えばディーンースターク・トラップによって 水を除去しつつ、トルエンまたはキシレンのごとき高沸点溶媒中でそれを還流す ることによって行うことができる。

まｔ；、本発明の化合物は（Ｃ）イミド（Ｖ）またはその塩をＮ−アルキル化し て置換アルキル基（Ｖｌ）を導入することによっても調製できる。

該アルキル化は塩形の該イミド（Ｖ）をＲ，が式■を有する基であって２が脱離 基、好ましくはクロロまたはブロモである式Ｒ，−Ｚを有する化合物と反応させ ることによって行うことができる。また、該アルキル化はＶの塩をＶｌａのごと きスピロ環筒四級アンモニウム塩と反応させることによっても行うことができる 。

Ｉ− （Ｖ＋ａ） 該反応はＤＭＦのごとき溶媒中で行うことができる。該イミドの塩形は該イミド を水素化ナトリウムのごとき強塩基と合することによって形成できる。また、該 イミド（Ｖ）のアルキル化はトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカル ボキシレートによってそれをアルコールＲ３−〇Ｈと反応させることによって行 うこともできる。

また、本発明の化合物は（ｄ）ピペラジン誘導体（■）をＮ−ア　。

ルキル化して置換アルキル基（■）を導入するかまたはピペラジン誘導体（■） をアルデヒド（Ｉりで還元アルキル化することによっても調製できる。

（Ｖｌｌｌ　Ｍｌｌ） （ｆｆ） アルキル化剤としては、Ｒ２が式■を有する基であって２が脱離基、好ましくは クロロ、ブロモ、トシレートまたはメシレートである式Ｒ，−Ｚを有する化合物 を用いることができる。該アルキル化および還元アルキル化は第三級アミン類の 調製で公知の方法で行うことができる。式Ｒ，−Ｚを有する化合物はＤＭＦのご とき溶媒中で水素化ナトリウムのごとき強塩基の存在においてイミド（Ｖ）を適 当なジハロ低級アルカンＺ−（ＣＨり、−ｚでアルキル化することによって調製 できる。別法として、式Ｒ，−Ｚを有する化合物は核酸（ＩＩ）の無水物と４− （トリメチルシリルオキシ）ブチルアミンのごときオメガ（トリメチルシリルオ キシ）アルキルアミンとからのイミド形成によっても調製できる。トリメチルシ リルオキシ保護基の除去を水で行い、続いて例えばトシルまたはメシル基でオメ ガヒドロキシル基の活性化を行うことができる。アルデヒド（ＩＩ）は公知の方 法で対応するアルキルハライドＲ２−Ｚから調製できる。

また、本発明の化合物はピペラジン誘導体（Ｘ）をＮ−へテロアリール化して基 Ｒを導入することによっても調製できる。

（Ｘ） 該反応は２がクロロ、ブロモまｔ；はフルオロであるヘテロアリールハライドＲ −Ｚ、例えば２．６−ジクロロピラジンで行うことができる。該ピペラジン誘導 体（Ｘ）はＲをＮ−保護基で置き換えることにより（ａ）〜（ｄ）いずれかの方 法を修飾することによって、例えば核酸（ＩＩ）の無水物誘導体をアミン（ｎ） と反応させてそのイミド誘導体を形成させるか、または化合物Ｒ，−Ｚを１−ベ ンジルピペラジンのごときＮ１−保護ピペラジンと反応させることによって調製 できる。

（ｌＩ） 生成物から保護基を除去してピペラジン誘導体（Ｘ）を得る。該保護基はベンジ ルであってよい。ベンジル基を除去するだめの脱保護は白金またはパラジウムの ごとき貴金属触媒の存在における水素化分解によることができる。

Ｘが一５Ｏ−または−５ｏ、−である本発明の化合物は（ｆ）　Ｘが−Ｓ−であ る式■を有する化合物またはその塩を酸化してスルホキシドまたはスルホンを形 成するかまＩ；は、Ｘが一５ｏ−である式■を有する化合物またはその塩を酸化 してスルホンを形成することによって調製できる。該酸化は例えば過酸化水素お よび氷酢酸またはｍ−クロロ過安息香酸を用いて公知の方法で行うことができる 。

式ｌを有する化合物は適当な酸の添加によってその医薬上許容される塩に変換で きる。式Ｉを有する化合物の酸付加塩は該酸付加塩の中和によって式Ｉを有する 化合物に変換できる。

本発明の化合物の抗精神病薬特性は、体重４００〜４５０ｇの訓練し！；雄ＣＤ ラット（チャールズ・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ））に１５秒間警告 しく条件性は刺激）、電気ショックを伴ってさらに１５秒間継続する音に暴露す るところの条件性は回避を含む標準的な許容される方法によって確認しｔ；。該 ラットは暴露棚へ飛び上がることによって電気ショックを回避できる（棚への飛 び上がり応答）。

最初の警告音間の応答は回避応答と考えられるが、一方ショック付与間の応答は 逃避応答と考えられる。棚への飛び上がり応答テステ方法はバーマンら（Ｈｅｒ ｍａｎ　ｅｔ　ａｌ、）、サイフファルマコロジア（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ、 ）３．　ｌ　６５−１７１　（１９７９）の方法による。本発明の化合物はこの 方法にて単一用量（４０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）でテストし、条件付は回避応 答のそれらの抑制と比較して評価した。棚への飛び上がりをてこプレスで代えた 同様のテスト方法（不連続試行）を用いてテスト化合物の経口活性を確認した。

経口的に活性な化合物を全用量範囲にわたってテストし、回避ブロック（Ａ　ｖ 　ｏｉｄａｎｃｅ　Ｂｌｏｃｋ）活性をｒＡＢｓａＪ　（ｍｇ／ｋｇ）として報 告する。

抗精神病薬活性のさらなる測定として、ＣＦ−１マウス（チャールズ・リバー（ Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒ４ｖｅｒ））にテスト化合物を数用量レベルで（ＩＳ　１０ ．３０および６０ｍｇ／ｋｇ）腹腔内摂取させ（用量レベル当たり６匹のマウス ）、３０分後に１ｍｇ／ｋｇのアポモルフインを皮下摂取させるアポモルフイン 誘導−常開型の挙動およびよじ登りの拮抗剤としても調べた。注射の５分後、ア ポモルフインによって誘導された啜り一嘗め−かじり（ｓｎｉｆｆｉｎｇ−１ｉ ｃｋｉｎｇ−ｇｒａｖｉｎｇ）および登単挙動を各動物についてスコアを付けた 。読み取りは３０分間のテスト期間中、各５分毎に繰り返した。逆子側（ｉｎｖ ｅｒｓｅ　ｐｒｅ−ｄｉｃｔｉｏｎ）の非線型最小自乗法を用いてアポモルフイ ン誘導−常開型挙動およびよし登りの抑制についてＥＤｓ。値（９５％信頼区間 ）を計算した。常開型挙動についてのＥ　Ｄ　ｓ　ａのよじ登りについてのＥＤ 、。に対する比を計算する。高い比は、ノ＼ロペリドール（比−１，００）、ク ロルプロマジン（比−１，５１）およびチオリダジン（比−１，８３）のごとき 標準的な抗精神病薬での長期治療に伴う錐体副作用が低い傾向の抗精神病活性を 示す。

ホモジネート化しｔ；辺縁系脳組織を３Ｈ−スピロペリドールおよび種々の濃度 のテスト化合物と共にインキュベートシ、濾過し、洗浄し、ヒドロフルオール・ シンチレーション・カクテル（Ｈｙｄｒｏｆｌ−ｕｏｒ　５ｃｉｎｔｉｌｌａｔ ｉｏｎ　ｃｏｃｋｔａｉｌ）　（ナショナル・ダイアグツステ４７クス（Ｎａｔ ｉｏｎａｌ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）と共にｉｎし、パフカード（Ｐａｃｋａ ｒｄ）４６０ＣＩ＞シンチレーションカウンターで計数するフイールズら（Ｆｉ ｅｌｄｓ、ｅｔ　ａｌ、）、プレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、）　、 上３６゜５７８〜５８４頁（１９７７）およびヤヤムラら（Ｙａ＋ｎａｍｕｒａ 、ｅｔ　ａｌ、）編、二二−ロトランスミツター・レセプター・ノ（インディン グ（Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓ＋＋＋１ｔｔｅｒ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｂｉｎｄｉｎ ｇ）、プレイン・プレス（ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ）、ニューヨーク（１９７８） の方法の修正法でテストしｔ；場合、副作用が低いという能力のさらなる支持に おし）て、本発明の化合物は、Ｄ−２ドーパミンレセプターに対してほんの弱し １結合を示すことが判明した。Ｄ−２ドーパミンレセプターの中程度の結合がお こる例において、５ＨＴＩＡセロトニンレセプターにおけるそれらの化合物の結 合は、錐体副作用のいずれの問題も比較的ｌこ最ｌＪ１イヒするような大きさの 作用の有用選択性を証明するのに十分であつｔこ。

製造を後で例示する本発明の代表的な化合物につし−てのテストの結果は以下の 通りである。

条件付は回避 棚への　不連続　アポモルフイン　［３Ｈ］スピロペリ飛び上がり　試行　拮抗 作用　ドール結合抑制４０ｍｇ／ｋｇ　ＡＢｓｓ　ＥＤｓｏ、ｍｇ／ｋｇ　Ｋｉ 、ｎＭまたは腹腔　経口　経口　ｌｐＭでの％ ！■　富岡を　よじ登り １　８０％　不活性　不活性　３８％ ２　〉２０％　弱　不活性　２６１４ｎＭ３　８０％　弱　不活性　４４％ ４　〉２０％　不活性　不活性　５３．２７　１２％５　〉２０％　４７．３１ 　不活性　不活性　２７％６　〉２０％　不活性　不活性　不活性　１４％７　 ８０％　３４．１０　不活性　２１％８　８０％　３３．６２　不活性　１５． ６６　１２％９　〉２０％　９８．１６　不活性　４０．９０　３１％１０＞２ ０％　弱　不活性　５１．６５　７％１１　８０％　８６．１５　不活性　０． ２４　１７％１２＞２０％　３６．６２　不活性　＞５０　３４％１３　８０％ 　弱　不活性　＞５０　２１％１４８０％　不活性　５１．１４　９．１７　１ ２％１５＞２０％　不活性　不活性　４２．９５　２１％１６＞２０％　不活性 　不活性　０．２０　５３％１７＞２０％　不活性　不活性　１１．１１　６３ ％これらのデータより、本発明の化合物の活性の様相は、強トランキライザ（鎮 静、偽パーキンソン症候群、運動失調、筋肉弛緩等）の使用に伴う特別の錐体副 作用の可能性が低い抗精神病薬剤の様相に見える。この活性の様相は向精神剤化 合物、ブスピロンのもの似ている。さらに、テスト化合物の薬理学的様相はブス ピロンのものに似ているという証明は、ハルら（Ｈａｌｌ、ｅｔ　ａｌ、）、ジ ャーナル・オプ・ニューロケミストリー（Ｊ　、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、）　１ 土：１６８５−１６９６．１９８５の方法によって５−　ＨＴ　ＩＡセロトニン レセプターから［”Ｈ］　８−ＯＨＤＦＡＴ　（ジプロピルアミノテトラリン） を置き換える化合物の能力を測定することによって得た。ブスピロンのように、 本発明の化合物はこのセロトニンレセプター亜型に対して優れた親和性を示しｔ ；。現在、ブスピロンの向精神薬活性は少なくとも部分的にはこのレセプターに 帰すところがあると信じられている（パンダー拳マクレンら（Ｖａｎｄｅｒ　Ｍ ａｃｌｅｎ　ｅｔ　ａｌ、）、ニーロビーアン・ジャーナル・オプ・７アルマコ ロジー（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ−ａｃｏｌ、）　１９８６．１２９　（１ −２）１２１３−１３０）、この実験のテスト結果は以下の通りである。

［’Ｈ］　８−ＯＨＤＦＡＴ 結合の抑制 寅施例　Ｋｉ％ｎＭまたはｌμＭでの％１　１０％Ｍ ｎ　３１％Ｍ ４　４６％Ｍ ５　１６％Ｍ ６　９０％Ｍ ７　３１　ｎＭ ８　６８％ ９　６０％Ｍ １０　５４％ １１　１２２ｎＭ １２　３５．２ｎＭ １３　６３％ １４　１２９ｎＭ １５　７６％ １５　１６％Ｍ １７　１５％Ｍ これよりして、本発明の化合物は偏執症および精神分裂病のごとき精神病の治療 において、および不安を軽減するにおいて有用な抗精神病剤および向精神薬剤で ある。従って、それらの化合物は鈍物または医薬担体と共にそれを必要とする患 者に投与できる。該医薬担体は固体まＩ；は液体であってよい。

固体担体はフレーバー剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、賦形剤、減摩剤、圧縮 助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用できるｌまたはそれ以上の物質を包 含することができる；それはカプセル化物質であってもよい。散剤においては、 該担体は微粉砕した活性成分と混合した微粉砕固体である。錠剤においては、活 性成分は、適当な割合で必要な圧縮特性を有する担体と混合し、所望の形状およ び大きさに充填する。該散剤および錠剤には、好ましくは、９９％までの活性成 分を含有させる。適当な固体担体には、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン 酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、 セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ ビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を包含させる。

液体担体は液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤および圧縮組成物の 調製に用いる。水、有機溶媒、双方の混合物、または医薬上許容される油または 脂肪のごとき医薬上許容される液体担体に活性成分を溶解まｔ；は懸濁できる。

該液体担体は可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、フレーバー剤、懸濁 化剤、粘稠化剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧ＨＤ剤のごとき他 の適当な医薬添加剤を含有し得る。経口および非経口投与用液体担体の適当な例 は（特に、前記の添加剤、例えばセルロース誘導体、好マシくはカルボキシメチ ルセルロースナトリウム溶液を含有する）水、（−価アルコールおよび多価アル コール、例えばグリコールを含有する）アルコールおよびそれらの誘導体、およ び（例えば、分画したヤシ油および落花生油）を包含する。非経口投与には、担 体はオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルのごとき油状エステルで もあり得る。非経口投与には、滅菌液体担体は滅菌液体形態組成物で用いる。圧 縮組成物用液体担体はハロゲン化炭化水素ま１；は他の医薬上許容されるプロペ ラントである得る。

滅菌液剤または懸濁剤である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または 皮下注射によって用いることができる。また、滅菌液剤は静脈内投与もできる。

化合物が経口的に活性である場合、液体もしくは固体組成物形態いずれかで経口 投与できる。

好ましくは医薬組成物は、例えば錠剤またはカプセル剤としての単位投与形態で ある。かかる形態においては、適量の活性成分を含有する単位用量に小分けする ；該単位投与形態は包装した組成物、例えば包装した散剤、バイアル剤、アンプ ル剤、あらかじめ充填したシリンジまたは液剤を含有するカシェ剤とできる。該 単位投与形態は、例えばカプセル剤もしくは錠剤それ自体とでき、あるいはそれ は、包装形態である適当数のいずれのかかる組成物ともできる。

具体的な精神病の治療で用いるべき投与量は主治医によって主観的に決定されな くてはならない。関与する変数は具体的な精神病または不安の状態ならびに体の 大きさ、年令および患者の応答パターンを包含する。

以下の実施例は本発明の代表的な化合物の製造を説明する。

実施例１ ３−　［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−３− アザビシクロ［３，３，１］　ノナン−２，４−ジオン無水酢り２０ｍＱ中で３ 時間還流することによって１．３−シクロヘキサンジカルボン酸（４，Ｏｇ、２ ．３ミリモル）を無水物に変換しＩ；。過剰の無水酢酸を真空下で除去し、残渣 をヘキサンで抽出しｔ；。ヘキサンの蒸発によりシクロヘキサン−１，３−ジカ ルボン酸無水物３．５４ｇを得た。これをジクロロメタン５０ｍ＜２中の１−（ ４−アミノブチル）−４−（２−ピリミジニル）ピペラジン５゜９９ｇ（２，０ ミリモル）と合し、室温で一晩攪拌した。次いで、真空中で溶媒を除去しトルエ ン７５ｒ１２で置き換えＩ；。混合物をデイージースターク・トラップを介して 水を分離しつつ２４時間還流しｔ；。生成物を真空下で濃縮し、５％エタノール ／クロロホルムを用いるシリカゲル２００ｇ上のクロマトグラフィーに付しｔ； 。４ＮＨＣＱ／イソグロビルアルコール４−３ｍＱの添加によるインプロパツー ル１ｏｏｒｒｌからの再結晶により表記化合物２．０６　ｇを二塩酸塩として得 た。融点＝２１３〜２１４．５℃元素分析値：Ｃ３゜Ｈｘ　＊　Ｎ　＊　Ｏｘ・ ２Ｈ８０として計算値：ｃ、５４．０５；Ｈ，７，０３；Ｎ、１５．７６実測値 ：Ｃ，５３，９６；Ｈ，６，７９，Ｎ、１５．８０実旅例２ ３−　［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−３− アザビシクロ［３，２，１］オクタン−２，４−ジオン無水酢ａ２０ｍｆｆ中で ３時間還流することによって１．３−シクロペンタンジカルボン酸Ｃ４，０ｇ、 ２５ミリモル）を無水物に変換した。過剰の無水酢酸を除去した後、ヘキサンで の抽出およびヘキサンの蒸発によりシクロペンタン−１，３−ジカルボン酸無水 物３．９５ｇを得た。該無水物をジクロロメタン５０ｍａ中の１−（４−アミノ ブチル）−４−（２−ピリミジニル）ピペラジン６．５１ｇ（２７ミリモル）と 合し、室温で一晩攪拌した。真空中でジクロロメタンを除去し、トルエン７５ｍ Ｑで置き換えｔ；。混合物をディーンースターク・トラップを介して水を分離し つつ２４時間還流した。生成物を真空下で濃縮し、５％エタノール／クロロホル ムを用いるシリカゲル２００ｇ上のクロマトグラフィーに付した。生成物を含有 する画分を合し、濃縮し、残渣を４Ｎ　ＨＣＱ／イソグロパノールの添加により インプロパツールから晶出させ（２収量）、表記化合物１．１ｇを二塩酸塩、半 水塩として得た。融点：２０１〜２０３℃ 元素分析値：　Ｃｒ＊ＨｘｔＮｓＯｘ・２ＨＣＱ−１／２Ｈｓ○として計算値： Ｃ，５１，９４，Ｈ，６，８８；Ｎ、１５．９４寅測値：Ｃ，５１，９７；Ｈ， ６，６６、Ｎ、１５．９３５！施例３ ３−　［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−８− オキサ−３−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−２゜４−ジオン ディーンースターク・トラップおよびコンデンサーを備えた５００ｍＱ丸底フラ スコ中のトルエン１５０ｍ１２にテトラヒドロフラン−２，５−ジカルボン酸無 水物（１，５ｇ、１０ミリモル）を溶解した。１−（４−アミノブチル）−４− （２−ピリミジニルピペラジン（２，５９ｇ、ＩＩミリモル）を添加し、混合物 を２４時間還流しｔ；。分析により予想される生成物が検出されない場合は、溶 媒を真空中で除去し、キシレンで置き換えた。還流を４８時間継続した。次いで 、真空中で溶媒を除去し、純粋なりロロホルムから５％エタノール／クロロホル ムへのグラジェント溶出を用いるシリカゲル１００ｇ上のカラムクロマトグラフ ィーに残渣を付した。関連画分を合し、真空中で濃縮し、生成物を４Ｎ　ＨＣＱ ／イソプロパツール添加のインプロパツールから晶出させた。表記化合物１．２ ｇを二塩酸塩として得た。融点＝２２１〜２２２°Ｃ元素分析値：　Ｃ１ａＨ！ ｓＮ＊Ｏｓ・２ＨｘＯとして計算値：Ｃ，５０，００；Ｈ，６，２９；Ｎ、１６ ．２０実測値、Ｃ，４９，８５；Ｈ，６，０１；Ｎ、１６．０７実施例４ ３−　［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル　ブチル］−８− チアー３−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−２゜４−ジオン 塩化アセチル１．５ｇ（１９ミリモル）を含有するベンゼン２００ｍｆｆにテト ラヒドロチオフェン−２，５−ジカルボンＭ　（３，０ｇ％　１７ミリモル）を 添加した。溶液を４時間還流し、−晩冷却した。次いで、真空中で溶媒を除去し 、キシレン２５０ｒｒＪで置き換えた。１−（４−アミノブチル）−４−（２− ピリミジニル）ピペラジン（４，４ｇ、１９ミリモル）を添加し、混合物を４８ 時間還流した。真空中で溶媒を再び除去し、残渣をクロロホルムに溶解し、シリ リカゲル７５ｇを通して濾過した。真空中での濃縮の後、生成物を４Ｎ　ＨＣＱ ／イソプロパツール４ｍＱを添加してインプロパツール２５ｒｒｌから再結晶さ せた。表記化合物１．１　ｇを塩酸塩、半水塩として得た。融点：２３９−２４ １℃（分解）元素分析値：　ＣＬＭ）（：５Ｎｓｏ！ｓ　＃　ＨＣＱ−１／２Ｈ ２０として計算値：Ｃ，５１，３５；Ｈ，６，４６；Ｎ、１６．４４実測値：Ｃ ，５１，０１、Ｈ，６，１７，Ｎ、１６．４１東裏気ｉ ３−　［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−９− チア−３−アザビシクロ［３，３，１］　ノナン−２，４テトラヒドロチオピラ ン−２，６−ジカルボン酸無水物（２，４ｇ、１４ミリモル）および１−（４− アミノブチル）−４−（２−ピリミジニル）ピペラジン（３−５ｇ、１５ミリモ ル）をトルエン２５０ｍＱに溶解し、ディーンースターク・トラップを介して水 を除去しつつ４８時間還流した。真空中で溶媒を除去し、クロロホルムで置き換 えた。混合物をシリカゲル７５ｇに通して濾過し、真空中で濃縮し、残渣を４Ｎ インプロパツール性ＨＣＱを添加してインプロパツールから晶出させた。インプ ロパツールからの第２の晶出により表記化合物１ｇを一塩酸塩として得た。融点 ：２３８−１２４１”Ｃ（分解） 元素分析値：　Ｃ＋＊ＨｚｙＮｓＣｈＳ−ＨＣＱとして計算値：Ｃ，５３，５７ ；Ｈ，６，６３；Ｎ、１６．４４寅測値：Ｃ，５３，４２；Ｈ；６．４９；Ｎ、 １６．４０寅施例６ ３−　［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−９− チア−３−アザビシクロ［３，３，１］　ノナン−２，４−ジオン−９−オキサ イド 寅施例５の方法によって調製した３−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１− ピペラジニル〕ブチル〕−９−チア−３−アザ−ビシクロ［３，３，１］　ノナ ン−２，４−ジオン（３，２ｇ、８ミリモル）を米酢ａ８０ｍＱに溶解し３０％ 過酸化水素２．４ｍＱを添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、それ を蒸気浴上で６時間加熱し、再び室温で一晩放置した。真空中で溶媒を除去し、 クロロホルム中のシリカゲルを通して濾過した。溶媒の蒸発および４Ｎ　ＨＣＱ ／イソプロピルアルコールを添加するインプロパツールからの再結晶の後、表記 化合物０．８２ｇを塩酸塩として得た。融点；２５４−２５７℃ 元素分析値：Ｃ＋５ＨｚｙＮｓＯｓＳ−Ｈ（，２とＩ、て計算値：Ｃ，５１，６ ３；Ｈ，６，３８，Ｎ、１５．８５寅測値：ｃ、５１．３５；Ｈ，６，２９；Ｎ 、１５．４３罠叛匹Ｌ ２−　［４−［４−（６−クロロ−２−ピラジニル）−１−ピペラジニル］ブチ ル］−３−アザビシクロ［３，３，１］　ノナン−２，４−ジオン シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸無水物（２，３ｇ、１５ミリモル）およ び１−（４−アミノブチル）−４−（６−４０ロー２−ピラジニル）ピペラジン （４−Ｏｇ、１５ミリモル）をキシレン３００ｍｆｆ中で合し、ディーンースタ ーク・トラップを介して水を分離しつつ４８時間還流しＩ；。反応物を冷却し、 ２％エタノール／ＣＨＣＱｓを用いるシリカゲル７５ｇを通して濾過してカラム をひたしｔ；。真空中で溶媒を除去し、４Ｎインプロパツール性ＨＣ（１を添加 してインプロパツールから残渣を再結晶して表記化合物２゜３ｇを一塩酸塩とし て得ｔ：。融点：　２３８−２３９℃元素分析値：　ＣｚｏＨｚｓＮｘＯｘＣＱ −ＨＣＱとして計算値：Ｃ，５４，３０，Ｈ，６−６１：Ｎ、１５．８３実測値 ：Ｃ，５４，１３；Ｈ，６，３０；Ｎ、１５．６９寅施例８ ３−　［４−Ｅ４−　（６−クロロ−２−ピラジニル）−１−ピペラジニル］ブ チル〕−３−アザビシクロ［３，２，１］　オクタン−２゜ンタンジカルポン酸 （８，０ｇ、５１ミリモル）を無水物に変換した。過剰の溶媒を真空下で除去し 、残渣を１８時間真空中で保存した。かく得た粗製の無水物をキシレン５００ｍ ２中での１−（４−アミノブチル）−４−ベンジルピペラジン塩酸塩１４ｇ（５ ０ミリモル）およびトリエチルアミン５．０ｇ（５０ミリモル）と合した。

ディーンースターク・トラップを介して水を分離しつつ混合物を４８時間還流し ｔ：。生成物を真空下で濃縮し、２％エタノール／クロロホルムを用いるシリカ ゲル２００ｇ上のクロマトグラフィーに付した。４Ｎ　ＨＣＱ／イソプロピルア ルコールの添加によって生成物をエタノールから晶出させてシクロペンタン−１ ，３−ジカルボキシリック−Ｎ−［４−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）ブ チル］イミドニ塩酸塩を得た。融点：２７３−２７５℃前節で調製しＩ；ベンジ ル保護中間体５．６グラム（１３ミリモル）を酢＊１００ｍｆｆに溶解し、炭素 上の１０％パラジウム１．０ｇを添加した。６０ｐｓｉ（約４．１４バール）に て混合物を２４時間水素化し、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過し、真空 中で濃縮し、エタノールから晶出させた。生成物シクロペンクン−１，３−ジカ ルボキシリック−Ｎ−［４−（１−ピペラジニル）ブチルコイミド４．９ｇを二 塩酸塩、半水塩として得た。融点：２４０−２４１℃ 前節で調製しｔ；脱保護中間体１．０５　ｇ　（３，０ミリモル）に２゜６−ジ クロロピラジン０．６０ｇ　（４，０ミリモル）、トリエチルアミン１．０ｇ（ １０ミリモル）およびジメチルホルムアミド５０ｍｇを添加した。６０℃にて混 合物を１６時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、ジクロロメタン２５０ｍ（ｌ で置き換えた。溶液を飽和炭酸水素塩溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ ム上で乾燥した。真空中での濃縮および４Ｎ　Ｈ（１／イソプロピルアルコール を添加してのインプロパツールからの晶出により表記化合物０．５４ｇを塩酸塩 、半水塩とし得ｔ；。融点：２２０−２２１’Ｃ！元素分析ｉａ　：　ＣＩ＃Ｈ ＯＮ　ｓｏ　ｚｃＱ　−ＨＣＱ−１／　２８ｚＯトＬ　テ計算値：（，５２，１ ７，Ｈ，６，４５，Ｎ、１６．０１寅測値：Ｃ，５２，１５、Ｈ，６，１４、Ｎ 、１６．４５実施例９ ３−　［４−［４−（２−キノリル）−１−ピペラジニル　ブチル〕−３−アザ −ビシクロ［３，２，１］オクタン−２，４−ジオン１．３−シクロペンタンジ カルボンａ（１，６ｇ、１０ミリモル）および１−（４−アミノブチル）　−４ −（２−キノリル）ピペラジン（２，８ｇ、１０ミリモル）をキシレン２００ｍ ｆｆ中で合し、ディーンースターク・トラップを介して水を除去しつつ２４時間 還流しｔ；。次いで、真空中で溶媒を除去し、残渣をクロロポルム中に再溶解し 、シリカゲル７５ｇを通して濾過した。カラムに５％エタノール／クロロホルム を通じ、生成物を含有する画分を合し、蒸発させた。４Ｎインプロパツール性Ｈ ＣＱを添加してインプロパツールがら残渣を再結晶して表記化合物８２０ｍｇを 二塩酸塩、半水塩として得た。融点：２４０−２４２℃ 元素分析値：　Ｃ＊ａＨｘ＊Ｎ４０ｉ”　２８ＣＱ−１／２ＨｘＯとして計算値 ：Ｃ，５９，０２；Ｈ，６，８１；Ｎ、１１．４７実測値：Ｃ，５８，９３；Ｈ ，６，５９；Ｎ、１１．３５実施例１０ ３−　［４−１４−（６−クロロ−２−ピラジニル）−１−ピペラジニルコブチ ル　−８−オキサ−３−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−２，４−ジオン テトラヒドロフラン−２，５−ジカルボン酸無水物（１，２６ｇ。

８．８ミリモル）および１−（４−アミノブチル）−４−（６−クロロ−２−ピ ラジニル）ピペラジン（２，３７ｇ、８．８ミリモル）を合し塩化メチレン２０ ０ｍｃ中で３０分間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、キシレン３００ｍｇで置 き換えた。ディーンースターク・トラップを介して水を除去しつつ混合物を４８ 時間還流した。

冷却後、シリカゲル７５ｇを通して混合物を濾過し、該カラムに５％エタノール ／クロロホルムを通した。生成物を真空中で濃縮し、４Ｎイソ７’ロバノール性 ＨＣｌ２を添加してインプロパツールがう残渣を再結晶して表記化合物０．６０ ｇを一塩酸塩として得た。融点７２３３−２３５℃（分解） 元素分析値：　Ｃ＋ａＨｘ＊Ｎ５ＯｓＣＱ−ＨＣＱとして計算値：Ｃ，５０，２ ４；Ｈ，５，８５；Ｎ、１６．２８実測値：Ｃ，４９，８９；Ｈ，５，８３；Ｎ 、１６．０６実施例１１ ３−　［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−９− オキサ−３−アザビシクロ［３，３，１］　ノナン−２゜４−ジオン テトラヒドロピラン−２，６−ジカルボン酸無水物（３，０ｇ。

１９ミリモル）および１−（４−アミノブチル）−４−（２−ピリミジニル）ピ ペラジン（４，９８ｇ、２１ミリモル）を合し、塩化メチレン２００ｍ２中で３ ０分間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、キシレン３００ｍｆｆで置き換えた。

ディーンースターク・トラップを介して水を除去しつつ混合物を４８時間還流し た。溶媒を再度真空中で除去し、クロロホルムで開始しクロロホルム中の５％エ タノールで終了するグラジェント溶出にてシリカゲル１００ｇ上のカラムクロマ トグラフィーに付した。関連画分を合し、蒸発させ、４Ｎインプロパツール性Ｈ （ｌおよびエーテルを添加してインプロパツールから生成物を晶出させた。イン プロパツールからの第２の晶出により表記化合物１．９ｇを二塩酸塩、半水塩と して得た。融点：２３２−２３３℃（分解） 元素分析値：　Ｃ＋＊ＨｚｔＮｓＯｓ・２ＨＣ１２・ｌ／２ＨｚＯとして計算値 ：Ｃ，５０，１１；Ｈ，６，６４；Ｎ、１５．３８実測値：Ｃ，５０，４１；Ｈ ，６，７６；Ｎ、１５．０７実施例１２ ３−　［４−［４−（６−クロロ−２−ピラジニル）−１−ピペラ２ジ１ヱがエ ニ計４二≦ヒヱカシｌ三遷二し旦ノ丈ンー２．４−ジオン テトラヒドロチオピラン−２，６−ジカルボン酸無水物（３，７ｇ、２１ミリモ ル）および１−（４−アミノブチル）−４−（６−クロロ−２−ピラジニル）ピ ペラジン（５，６３ｇ、２１ミリモル）を塩化メチレン２００ｍＱ中で合し、室 温で３０分間攪拌しｔ；。真空中で溶媒を除去し、トルエン２００＋ｎ２を添加 した。ディーンースターク・トラップを介して水を除去しつつ混合物を４８時間 還流した。冷却し、反応物を濃縮して油とし、これを２％エタノール／クロロホ ルムに溶解し、シリカゲルを通して濾過した。生成物を含有する両分を真空中で 濃縮し、得られた残渣を、４Ｎインプロパツール性ＨＣａを添加してイングロビ ルアルコールから再結晶した。

表記化合物０．６ｇを塩酸塩、水和物として得た。融点：２４８−２５０℃ 元素分析値：　Ｃ＋＊ＨｔｓＮｓＯｚＣＱ−ＨＣ（１−ＨｔＯとして計算値：Ｃ ，４７，６９；Ｈ，６，１１；Ｎ、１４．６４実測値：Ｃ，４７，５９：Ｈ，５ ，７８；Ｎ、１４．６４鼠腹匹上１ ３−　４−　４−（６−クロロ−２−ピラジニル）−１−ピペラジニル　ブチル 　−９−オキサ−３−アザビシクロ　３．３．１　ノナン−２，４−ジオン テトラヒドロピラン−２，６−ジカルボン酸無水物（３，１２ｇ。

２０ミリモル）および１−（４−アミノブチル）−４−（６−クロロ−２−ピラ ジニル）ピペラジン（５，９４ｇ、２２ミリモル）を塩化メチレン２０Ｏｒ＋Ｊ 中で合し、室温で３０分間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、キシレン３５０ｍ ｆｆで置き換えた。ディーンースターク・トラップを介して水を除去しつつ混合 物を５０時間還流した。キシレンを蒸発させ、残渣を２％エタノール／クロロホ ルムを用いるシリカゲル７５ｇを通して濾過しＩ；。生成物を真空中で濃縮し、 ４Ｎイングロバノール性ＨＣＱを添加してインプロパツールから晶出させｌ；。

メタノールからの第２の再結晶により表記化合物４．１８ｇを一塩酸塩として得 た。融点：　２５２−２５３℃元素分析値：　Ｃｒ＊Ｈｘ＊Ｎ５ＯｚＣＱ−ＨＣ （ｌとして計算値：Ｃ，５１，３５；Ｈ，６，１２；Ｎ、１５．７６実測値：Ｃ ，５Ｌ２１　；Ｈ，６，０２；Ｎ、１５．５６実施例１４ ３−　４−　４−（２−ピラジニル）−１−ピペラジニルコブチル　−３−アザ ビシクＣ１ｒ３．３．１　ノナン−２，４−ジオン１．３−シクロヘキサンジカ ルボン酸（１，６５ｇ、９．６ミリモル）を無水酢酸７５ｍ４に溶解し、Ｎ、下 で３時間還流した。溶媒を真空中で除去し、塩化メチレン２５０ｍ！で置き換え た。１−（４−アミノブチル）−４−（２−ピラジニル）ピペラジン（２，３５ ｇ、１０ミリモル）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。

次いで、溶媒をキシレン２００ｍ！で置き換え、ディーンースターク・トラップ を介して水を除去しつつ混合物を２４時間還流した。

生成物を真空中で濃縮して油きし、塩化メチレンから５％インプロパツール／塩 化メチレンまで進行させるグラジェント溶出を用いるシリカゲルｌｏｏｇにてカ ラムクロマトグラフィーに付した。関連画分の蒸発により表記化合物１．４ｇを 得、これを４Ｎインプロパツール性ＨＣＱを添加してインプロパツールから再結 晶して一塩酸塩、−水和物９００ｍｇを得た。融点：２２６−２２９℃元素分析 値：　ＣｚｏＨ＊５ＮｓＯ＊　・ＨＣＱ　−ＨｚＯとシテ計算値：Ｃｔ　５６． ３９；Ｈ，７，５７；Ｎ、１６．４４寅測値：Ｃ，５６，５７；Ｈ，７，１２； Ｎ、１６．８６実施例１５ ３−　［４−［４−（６−クロロ−２−ピラジニル）−１−ピペラジニルコブチ ル］−８，８−−ジメチル−３−アザビシクロ［３゜２、ｌ］オクタン−２，４ −ジオン ２．２−ジメチルシクロペンタン−１，３−ジカルボン酸無水物（１，６８ｇ、 １０ミリモル）および１−（４−アミノブチル）−４−（６−クロロ−２−ピラ ジニル）ピペラジン（２，９７ｇ、１１ミリモル）をキシレン５００ｍ（ｌ中で 合し、ディーンースターク・トラップを介して水を除去しつつ４８時間還流した 。真空中での濃縮、クロロホルムを用いるシリカゲルｌ　００ｇ上のカラムクロ マトグラフィー、および４Ｎインプロパツール性ＨＣＱを添加するインプロパツ ールからの再結晶により表記化合物０．５５ｇを一塩酸塩として得ｔ；。融点＝ ２１Ｏ℃（分解）元素分析Ｍ：　ＣｚｌＨｓｏＮｍＯｘＣＱ−ＨＣＱとして計算 値：Ｃ，５５，２６；Ｈ，６，８５；Ｎ、１５．３４実測値：Ｃ，５５，３０； Ｈ，６，８４；Ｎ、１４．９５寅施例１６ ３−　［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−８， ８−ジメチル−３−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−２，４−ジオン ２．２−ジメチルシクロペンタン−１，３−ジカルボン酸無水物（１，６８ｇ、 １０ミリモル）および１−（４−アミノブチル）−４−（２−ピリミジニル）ピ ペラジン（２，５５ｇ、１１ミリモル）をキシレン５００ｍ１２中で合し、ディ ーンースターク・トラップを介して水を除去しつつ４８時間還流した。真空中で 溶媒を除去し、純なりロロホルムから５％エタノール／クロロホルムまでのグラ ジェント溶出を用いるシリカゲル１００ｇ上のカラムクロマトグラフィーに残渣 を付した。生成物の真空中での濃縮および４Ｎインプロパツール性ＨＣＱを添加 するインプロパツールからの再結晶により表記化合物６００ｍｇを二塩酸塩、− 水和物として得た。融点：２２７−２２９℃（分解） 元素分析値：　Ｃ２＋Ｈｚ＊Ｎ５Ｏｘ　・２ＨＣＱ　−ＨｔＯとして計算値：Ｃ ，５２，９３；Ｈ，７，４０；Ｎ、１４．７０実測値：Ｃ，５２，９６；Ｈ，７ ，１０；Ｎ、１５．２５寅施例１７ ８−　［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−８− アザビシクロ［４，３，１：ｌデク−３−エン−７，９−シオン キシレン５００ｍＱ中で５−シクロへブテン−１，３−ジカルボン酸無水物（２ −１ｇ、１３ミリモル）および１−（４−アミノブチル）−４−（２−ピリミジ ニル）ピペラジン（３，２７ｇ、１４ミリモル）を合し、ディーンースターク・ トラップで水を除去しつつ４８時間還流した。真空中で溶媒を除去し、残渣をク ロロホルムを用いるシリカゲル１００ｇ上のカラムクロマトグラフィーに付しＩ ；。真空中での濃縮の後、残渣を４Ｎインプロパツール性ＨＣｌ２を添加してイ ンプロパツールから再結晶して表記化合物０．６ｇを二塩酸塩、ｌ／４水塩とし て得た。融点：２３６−２３８℃（分解）元素分析値：　Ｃ２＋Ｈｚ＊Ｎ５Ｏｘ ・２ＨＣＱ　・ｌ／４ＨｔＯとして計算値：Ｃ，５４，７２，Ｈ，６，８９；Ｎ 、１５．１９寅測値：Ｃ，５４，６０；Ｈ，６，７０；Ｎ、１５．４３田膵諧審 館牛 国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、ＣＲ３Ｒ４−、ここにＲ ３およびＲ４は独立して水素、炭素原子１〜４個のアルキルであるか、またはＲ ３およびＲ４はそれらが結合している炭素原子と緒になって炭素原子３〜５個の シクロアルキル基を形成し；Ｙは炭素原子１〜３個のアルキレンまたは炭素原子 ２〜３個のアルケニレン； ｍは整数２、３、４または５のうちの１つ；ｎは整数０または１のうちの１つ； Ｒは２−ピリミジニル、ハロピリミジン−２−イル、２−ピラジニル、ハロピラ ジン−２−イル、２−ピリジニル、シアノピリジン−２−イル、ハロピリジン− ２−イル、キノリルまたはハロキノリルを表わす］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．３−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−３ −アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジオンまたはその医薬上許容さ れる塩である請求の範囲第１項記載の化合物。 ３．３−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−３ −アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４ジオンまたはその医薬上許容さ れる塩である請求の範囲第１項記載の化合物。 ４．３−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−８ −オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオンまたはそ の医薬上許容される塩である請求の範囲第１項記載の化合物。 ５．３−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピベラジニル］ブチル］−８ −チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオンまたはその 医薬上許容される塩である請求の範囲第１項記載の化合物。 ６．３−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピベラジニル］ブチル］−９ −チア−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジオンまたはその医 薬上許容される塩である請求の範囲第１項記載の化合物。 ７．３−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピベラジニル］ブチル］−９ −チア−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジオン−９−オキサ イドまたはその医薬上許容される塩である請求の範囲第１項記載の化合物。 ８．３−［４−［４−（６−クロロ−２−ピラジニル）−１−ピベラジニル］ブ チル］−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジオンまたはその医 薬上許容される塩である請求の範囲第１項記載の化合物。 ９．３−［４−［４−（６−クロロ−２−ピラジニル）−１−ピベラジニル］ブ チル〕−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオンまたはその 医薬上許容される塩である請求の範囲第１項記載の化合物。 １０．３−［４−［４−（２−キノリル）−１−ピベラジニル］ブチル］−３− アザビシクロ［３．２．１］オタクン−２４−ジオンまたはその医薬上許容され る塩である請求の範囲第１項記載の化合物。 １１．３−［４−［４−（６−クロロ−２−ピラジニル）−１−ピベラジニル］ ブチル］−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２， ４−ジオンまたはその医薬上許容される塩である請求の範囲第１項記載の化合物 。 １２．３−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピベラジニル］ブチル］− ９−オキサ−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジオンまたはそ の医薬上許容される塩である請求の範囲第１項記載の化合物。 １３．３−［４−［４−（６−クロロ−２−ピラジニル）−１−ピペラジニル］ ブチル］−９−チア−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジオン またはその医薬上許容される塩である請求の範囲第１項記載の化合物。 １４．３−［４−［４−（６−クロロ−２−ピラジニル）−１−ブチル］ピベラ ジニル］９−オキサ−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジオン またはその医薬上許容される塩である請求の範囲第１項記載の化合物。 １５．３−［４−［４−（２−ピラジニル）−１−ピベラジニル］ブチル］−３ −アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジオン またはその医薬上許容される塩である請求の範囲第１項記載の化合物。１６．３ −［４−［４−（６−クロロ−２−ピラジニル）−１−ピベラジニル］ブチル］ −８， ８−ジメチル−アザビシクロ［３ ．２．１］オクタン−２，４−ジオンまたはその医薬上許容される塩である請求 の範囲第１項記載の化合物。 １７．３［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピベラジニル］ブチル］−８ ， ８−ジメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２， ４−ジオンまたはその医薬上許容される塩である請求の範囲第１項記載の化合物 。 １８．８−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル］− ８−アザビシクロ［４．３．１］デク−３−エン−７，９−ジオンまたはその医 薬上許容される塩である請求の範囲第１項記載の化合物。 １９．（ａ）Ｙ、Ｘおよびｎが請求項第１項で定義したと同じである式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）を有する１， ３−ジカルボン酸またはその反応性誘導体をＲおよびｍが請求項第１項で定義し たと同じである式ＩＩＩ：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）を有す るピペラジニルアルキルアミンで環化してイミドを形成するか、または （ｂ）Ｘ、Ｙ、Ｒ、ｎおよびｍが請求項第１項で定義したと同じである式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）を有するＮ−置換アミド酸またはそ の反応性誘導体を環化してイミドを形成するか、または （ｃ）Ｘ、Ｙおよびｎが請求項第１項で定義したと同じである式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）を有するイミドまたはその塩をＮ−ア ルキル化してＲおよびｍが請求項第１項で定義したと同じである式ＶＩ：▲数式 、化学式、表等があります▼（ＶＩ）を有する置換アルキル基を導入するか、ま たは（ｄ）Ｒが請求項第１項で定義したと同じである戎ＶＩＩ：▲数式、化学式 、表等があります▼（ＶＩＩ）を有するピペラジン誘導体をＮ−アルキル化して Ｘ、Ｙ、ｍおよびＸｎが請求項第１項で定義したと同じである式ＶＩＩＩ：▲数 式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）を有する置換アルキル基を導入する か、またはＸ、Ｙ、ｍおよびｎが前記で請求項第１項したと同じである式ＩＸ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）を有するアルデヒドで還元的にアル キル化するか、または（ｅ）Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎが請求項第１項で定義したと同 じである式Ｘ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）を有するピペラジン誘導体をＮ−ヘテ ロアリール化して請求項第１項で定義したと同じである基Ｒを導入するか、また は（ｆ）Ｘが−Ｓ−または−ＳＯ−であってＹ、Ｒ、ｍおよびｎが請求項第１項 で定義したと同じである前記した式Ｉを有する化合物またはその塩を酸化してス ルフィドからスルホキシドもしくはスルホンをまたはスルホキシドからスルホン を形成し；所望により酸の 添加により式Ｉを有する化合物を医薬上許容される塩に変換するか、または式Ｉ を有する化合物の酸付加塩を中和して式Ｉを有する化合物を形成することを特徴 とする式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、ｍおよびｎは請 求の範囲第１項に記載したと同じ］ を有する化合物またはその医薬上許容される塩の製法。 ２０．医薬上許容される担体と一緒にしまたは組み合わせて請求の範囲第１項〜 第１８項いずれか１項に記載の化合物よりなることを特徴とする医薬組成物。