JPH01502757A - 向精神薬二環イミド類 - Google Patents
向精神薬二環イミド類Info
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- JPH01502757A JPH01502757A JP63503415A JP50341588A JPH01502757A JP H01502757 A JPH01502757 A JP H01502757A JP 63503415 A JP63503415 A JP 63503415A JP 50341588 A JP50341588 A JP 50341588A JP H01502757 A JPH01502757 A JP H01502757A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
向精神薬二環イミド類
区籠乱訪
本発明は一群の抗精神病薬/向精神剤(antipsychotic/anxi
olytic)N −(ヘテロアリールピペラジニルアルキル)二環−1,3−
ジカルボン酸イミド類に関する。
発明の記載
本発明により、一群の式:
[式中、X バー〇−1−S−1−5O−1−SO,−1−CR,R。
−1ここにR3およびR6は独立して水素、炭素原子1〜4個のアルキルである
か、またはR3およびR4はそれらが結合している炭素原子と一緒になって炭素
原子3〜5個のシクロアルキル基を形成し;Yは炭素原子1〜3個のアルキレン
まI;は炭素原子2〜3個のアルケニレン;
mは整数2.3.4まI;は5のうちの1つ;nは整数0まには1のうちの1つ
;
Rは2−ピリミジニル、ハロピリミジン−2−イル、2−ピラジニル、ハロピラ
ジン−2−イル、2−ピリジニル、シアノピリジン−2−イル、ハロピリジン−
2−イル、キノリル、まt;はハロキノリルを表わす〕
で示される抗精神病薬、向精神剤N−(ヘテロアリールピペラジニルアルキル)
二環−1,3−ジカルボン酸イミド類またはその医薬上許容される塩が提供され
る。
存在するフルオロ、クロロおよびブロモを含め、適用可能なハロゲン置換基のう
ち、クロロが好ましい。医薬上許容される塩は酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、
コハク酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝
酸、硫酸、メタンスルホン酸、および同様に公知の許容される酸のごとき有機酸
または無機酸から得られるものである。
本発明の化合物は常法によって調製できる。該調製は(a)適当な1.3−ジカ
ルボン酸(n)もしくはその反応性誘導体をピペラジニルアルキルアミン(I[
l)もしくはその反応性誘導体で環化してイミドを形成することによることがで
きる。
該環化はトルエンまたはキシレンのごとき高沸点溶媒中で核酸(II)またはそ
れから得られる無水物と該アミン(I[I)を合し、化学的に(例えば、エトキ
シアセチレン)または機械的に(ディーンースターク・トラップ)いずれかで水
を除去しつつ長時間還流することによって行うことができる。別法として、該環
化は核酸(n)の無水誘導体を該アミン(I[I)のインシアナート誘導体と反
応させることによって行うこともできる。
また、本発明の化合物は(b)N−置換アミド酸(IV)またはその反応性誘導
体の環化によっても調製できる。
(rV)
該アミド酸(IV)は溶媒、例えば塩化メチレン中で核酸(I[)から得られた
無水物を該アミン(DI)と反応させることによって調製できる。該アミド酸の
環化は化学的にまたは機械的に、例えばディーンースターク・トラップによって
水を除去しつつ、トルエンまたはキシレンのごとき高沸点溶媒中でそれを還流す
ることによって行うことができる。
まt;、本発明の化合物は(C)イミド(V)またはその塩をN−アルキル化し
て置換アルキル基(Vl)を導入することによっても調製できる。
該アルキル化は塩形の該イミド(V)をR,が式■を有する基であって2が脱離
基、好ましくはクロロまたはブロモである式R,−Zを有する化合物と反応させ
ることによって行うことができる。また、該アルキル化はVの塩をVlaのごと
きスピロ環筒四級アンモニウム塩と反応させることによっても行うことができる
。
I−
(V+a)
該反応はDMFのごとき溶媒中で行うことができる。該イミドの塩形は該イミド
を水素化ナトリウムのごとき強塩基と合することによって形成できる。また、該
イミド(V)のアルキル化はトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカル
ボキシレートによってそれをアルコールR3−〇Hと反応させることによって行
うこともできる。
また、本発明の化合物は(d)ピペラジン誘導体(■)をN−ア 。
ルキル化して置換アルキル基(■)を導入するかまたはピペラジン誘導体(■)
をアルデヒド(Iりで還元アルキル化することによっても調製できる。
(Vlll Mll)
(ff)
アルキル化剤としては、R2が式■を有する基であって2が脱離基、好ましくは
クロロ、ブロモ、トシレートまたはメシレートである式R,−Zを有する化合物
を用いることができる。該アルキル化および還元アルキル化は第三級アミン類の
調製で公知の方法で行うことができる。式R,−Zを有する化合物はDMFのご
とき溶媒中で水素化ナトリウムのごとき強塩基の存在においてイミド(V)を適
当なジハロ低級アルカンZ−(CHり、−zでアルキル化することによって調製
できる。別法として、式R,−Zを有する化合物は核酸(II)の無水物と4−
(トリメチルシリルオキシ)ブチルアミンのごときオメガ(トリメチルシリルオ
キシ)アルキルアミンとからのイミド形成によっても調製できる。トリメチルシ
リルオキシ保護基の除去を水で行い、続いて例えばトシルまたはメシル基でオメ
ガヒドロキシル基の活性化を行うことができる。アルデヒド(II)は公知の方
法で対応するアルキルハライドR2−Zから調製できる。
また、本発明の化合物はピペラジン誘導体(X)をN−へテロアリール化して基
Rを導入することによっても調製できる。
(X)
該反応は2がクロロ、ブロモまt;はフルオロであるヘテロアリールハライドR
−Z、例えば2.6−ジクロロピラジンで行うことができる。該ピペラジン誘導
体(X)はRをN−保護基で置き換えることにより(a)〜(d)いずれかの方
法を修飾することによって、例えば核酸(II)の無水物誘導体をアミン(n)
と反応させてそのイミド誘導体を形成させるか、または化合物R,−Zを1−ベ
ンジルピペラジンのごときN1−保護ピペラジンと反応させることによって調製
できる。
(lI)
生成物から保護基を除去してピペラジン誘導体(X)を得る。該保護基はベンジ
ルであってよい。ベンジル基を除去するだめの脱保護は白金またはパラジウムの
ごとき貴金属触媒の存在における水素化分解によることができる。
Xが一5O−または−5o、−である本発明の化合物は(f) Xが−S−であ
る式■を有する化合物またはその塩を酸化してスルホキシドまたはスルホンを形
成するかまI;は、Xが一5o−である式■を有する化合物またはその塩を酸化
してスルホンを形成することによって調製できる。該酸化は例えば過酸化水素お
よび氷酢酸またはm−クロロ過安息香酸を用いて公知の方法で行うことができる
。
式lを有する化合物は適当な酸の添加によってその医薬上許容される塩に変換で
きる。式Iを有する化合物の酸付加塩は該酸付加塩の中和によって式Iを有する
化合物に変換できる。
本発明の化合物の抗精神病薬特性は、体重400〜450gの訓練し!;雄CD
ラット(チャールズ・リバー(Charles River))に15秒間警告
しく条件性は刺激)、電気ショックを伴ってさらに15秒間継続する音に暴露す
るところの条件性は回避を含む標準的な許容される方法によって確認しt;。該
ラットは暴露棚へ飛び上がることによって電気ショックを回避できる(棚への飛
び上がり応答)。
最初の警告音間の応答は回避応答と考えられるが、一方ショック付与間の応答は
逃避応答と考えられる。棚への飛び上がり応答テステ方法はバーマンら(Her
man et al、)、サイフファルマコロジア(Psychopharm、
)3. l 65−171 (1979)の方法による。本発明の化合物はこの
方法にて単一用量(40mg/kg、腹腔内投与)でテストし、条件付は回避応
答のそれらの抑制と比較して評価した。棚への飛び上がりをてこプレスで代えた
同様のテスト方法(不連続試行)を用いてテスト化合物の経口活性を確認した。
経口的に活性な化合物を全用量範囲にわたってテストし、回避ブロック(A v
oidance Block)活性をrABsaJ (mg/kg)として報
告する。
抗精神病薬活性のさらなる測定として、CF−1マウス(チャールズ・リバー(
Charles R4ver))にテスト化合物を数用量レベルで(IS 10
.30および60mg/kg)腹腔内摂取させ(用量レベル当たり6匹のマウス
)、30分後に1mg/kgのアポモルフインを皮下摂取させるアポモルフイン
誘導−常開型の挙動およびよじ登りの拮抗剤としても調べた。注射の5分後、ア
ポモルフインによって誘導された啜り一嘗め−かじり(sniffing−1i
cking−graving)および登単挙動を各動物についてスコアを付けた
。読み取りは30分間のテスト期間中、各5分毎に繰り返した。逆子側(inv
erse pre−diction)の非線型最小自乗法を用いてアポモルフイ
ン誘導−常開型挙動およびよし登りの抑制についてEDs。値(95%信頼区間
)を計算した。常開型挙動についてのE D s aのよじ登りについてのED
、。に対する比を計算する。高い比は、ノ\ロペリドール(比−1,00)、ク
ロルプロマジン(比−1,51)およびチオリダジン(比−1,83)のごとき
標準的な抗精神病薬での長期治療に伴う錐体副作用が低い傾向の抗精神病活性を
示す。
ホモジネート化しt;辺縁系脳組織を3H−スピロペリドールおよび種々の濃度
のテスト化合物と共にインキュベートシ、濾過し、洗浄し、ヒドロフルオール・
シンチレーション・カクテル(Hydrofl−uor 5cintillat
ion cocktail) (ナショナル・ダイアグツステ47クス(Nat
ional Diagnostics)と共にinし、パフカード(Packa
rd)460CI>シンチレーションカウンターで計数するフイールズら(Fi
elds、et al、)、プレイン・リサーチ(Brain Res、) 、
上36゜578〜584頁(1977)およびヤヤムラら(Ya+namura
、et al、)編、二二−ロトランスミツター・レセプター・ノ(インディン
グ(Neurotrans+++1tter Receptor Bindin
g)、プレイン・プレス(RavenPress)、ニューヨーク(1978)
の方法の修正法でテストしt;場合、副作用が低いという能力のさらなる支持に
おし)て、本発明の化合物は、D−2ドーパミンレセプターに対してほんの弱し
1結合を示すことが判明した。D−2ドーパミンレセプターの中程度の結合がお
こる例において、5HTIAセロトニンレセプターにおけるそれらの化合物の結
合は、錐体副作用のいずれの問題も比較的lこ最lJ1イヒするような大きさの
作用の有用選択性を証明するのに十分であつtこ。
製造を後で例示する本発明の代表的な化合物につし−てのテストの結果は以下の
通りである。
条件付は回避
棚への 不連続 アポモルフイン [3H]スピロペリ飛び上がり 試行 拮抗
作用 ドール結合抑制40mg/kg ABss EDso、mg/kg Ki
、nMまたは腹腔 経口 経口 lpMでの%
!■ 富岡を よじ登り
1 80% 不活性 不活性 38%
2 〉20% 弱 不活性 2614nM3 80% 弱 不活性 44%
4 〉20% 不活性 不活性 53.27 12%5 〉20% 47.31
不活性 不活性 27%6 〉20% 不活性 不活性 不活性 14%7
80% 34.10 不活性 21%8 80% 33.62 不活性 15.
66 12%9 〉20% 98.16 不活性 40.90 31%10>2
0% 弱 不活性 51.65 7%11 80% 86.15 不活性 0.
24 17%12>20% 36.62 不活性 >50 34%13 80%
弱 不活性 >50 21%1480% 不活性 51.14 9.17 1
2%15>20% 不活性 不活性 42.95 21%16>20% 不活性
不活性 0.20 53%17>20% 不活性 不活性 11.11 63
%これらのデータより、本発明の化合物の活性の様相は、強トランキライザ(鎮
静、偽パーキンソン症候群、運動失調、筋肉弛緩等)の使用に伴う特別の錐体副
作用の可能性が低い抗精神病薬剤の様相に見える。この活性の様相は向精神剤化
合物、ブスピロンのもの似ている。さらに、テスト化合物の薬理学的様相はブス
ピロンのものに似ているという証明は、ハルら(Hall、et al、)、ジ
ャーナル・オプ・ニューロケミストリー(J 、 Neurochem、) 1
土:1685−1696.1985の方法によって5− HT IAセロトニン
レセプターから[”H] 8−OHDFAT (ジプロピルアミノテトラリン)
を置き換える化合物の能力を測定することによって得た。ブスピロンのように、
本発明の化合物はこのセロトニンレセプター亜型に対して優れた親和性を示しt
;。現在、ブスピロンの向精神薬活性は少なくとも部分的にはこのレセプターに
帰すところがあると信じられている(パンダー拳マクレンら(Vander M
aclen et al、)、ニーロビーアン・ジャーナル・オプ・7アルマコ
ロジー(Eur、 J、 Pharm−acol、) 1986.129 (1
−2)1213−130)、この実験のテスト結果は以下の通りである。
[’H] 8−OHDFAT
結合の抑制
寅施例 Ki%nMまたはlμMでの%1 10%M
n 31%M
4 46%M
5 16%M
6 90%M
7 31 nM
8 68%
9 60%M
10 54%
11 122nM
12 35.2nM
13 63%
14 129nM
15 76%
15 16%M
17 15%M
これよりして、本発明の化合物は偏執症および精神分裂病のごとき精神病の治療
において、および不安を軽減するにおいて有用な抗精神病剤および向精神薬剤で
ある。従って、それらの化合物は鈍物または医薬担体と共にそれを必要とする患
者に投与できる。該医薬担体は固体まI;は液体であってよい。
固体担体はフレーバー剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、賦形剤、減摩剤、圧縮
助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用できるlまたはそれ以上の物質を包
含することができる;それはカプセル化物質であってもよい。散剤においては、
該担体は微粉砕した活性成分と混合した微粉砕固体である。錠剤においては、活
性成分は、適当な割合で必要な圧縮特性を有する担体と混合し、所望の形状およ
び大きさに充填する。該散剤および錠剤には、好ましくは、99%までの活性成
分を含有させる。適当な固体担体には、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、
セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ
ビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を包含させる。
液体担体は液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤および圧縮組成物の
調製に用いる。水、有機溶媒、双方の混合物、または医薬上許容される油または
脂肪のごとき医薬上許容される液体担体に活性成分を溶解まt;は懸濁できる。
該液体担体は可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、フレーバー剤、懸濁
化剤、粘稠化剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧HD剤のごとき他
の適当な医薬添加剤を含有し得る。経口および非経口投与用液体担体の適当な例
は(特に、前記の添加剤、例えばセルロース誘導体、好マシくはカルボキシメチ
ルセルロースナトリウム溶液を含有する)水、(−価アルコールおよび多価アル
コール、例えばグリコールを含有する)アルコールおよびそれらの誘導体、およ
び(例えば、分画したヤシ油および落花生油)を包含する。非経口投与には、担
体はオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルのごとき油状エステルで
もあり得る。非経口投与には、滅菌液体担体は滅菌液体形態組成物で用いる。圧
縮組成物用液体担体はハロゲン化炭化水素ま1;は他の医薬上許容されるプロペ
ラントである得る。
滅菌液剤または懸濁剤である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または
皮下注射によって用いることができる。また、滅菌液剤は静脈内投与もできる。
化合物が経口的に活性である場合、液体もしくは固体組成物形態いずれかで経口
投与できる。
好ましくは医薬組成物は、例えば錠剤またはカプセル剤としての単位投与形態で
ある。かかる形態においては、適量の活性成分を含有する単位用量に小分けする
;該単位投与形態は包装した組成物、例えば包装した散剤、バイアル剤、アンプ
ル剤、あらかじめ充填したシリンジまたは液剤を含有するカシェ剤とできる。該
単位投与形態は、例えばカプセル剤もしくは錠剤それ自体とでき、あるいはそれ
は、包装形態である適当数のいずれのかかる組成物ともできる。
具体的な精神病の治療で用いるべき投与量は主治医によって主観的に決定されな
くてはならない。関与する変数は具体的な精神病または不安の状態ならびに体の
大きさ、年令および患者の応答パターンを包含する。
以下の実施例は本発明の代表的な化合物の製造を説明する。
実施例1
3− [4−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル]ブチル]−3−
アザビシクロ[3,3,1] ノナン−2,4−ジオン無水酢り20mQ中で3
時間還流することによって1.3−シクロヘキサンジカルボン酸(4,Og、2
.3ミリモル)を無水物に変換しI;。過剰の無水酢酸を真空下で除去し、残渣
をヘキサンで抽出しt;。ヘキサンの蒸発によりシクロヘキサン−1,3−ジカ
ルボン酸無水物3.54gを得た。これをジクロロメタン50m<2中の1−(
4−アミノブチル)−4−(2−ピリミジニル)ピペラジン5゜99g(2,0
ミリモル)と合し、室温で一晩攪拌した。次いで、真空中で溶媒を除去しトルエ
ン75r12で置き換えI;。混合物をデイージースターク・トラップを介して
水を分離しつつ24時間還流しt;。生成物を真空下で濃縮し、5%エタノール
/クロロホルムを用いるシリカゲル200g上のクロマトグラフィーに付しt;
。4NHCQ/イソグロビルアルコール4−3mQの添加によるインプロパツー
ル1oorrlからの再結晶により表記化合物2.06 gを二塩酸塩として得
た。融点=213〜214.5℃元素分析値:C3゜Hx * N * Ox・
2H80として計算値:c、54.05;H,7,03;N、15.76実測値
:C,53,96;H,6,79,N、15.80実旅例2
3− [4−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル]ブチル]−3−
アザビシクロ[3,2,1]オクタン−2,4−ジオン無水酢a20mff中で
3時間還流することによって1.3−シクロペンタンジカルボン酸C4,0g、
25ミリモル)を無水物に変換した。過剰の無水酢酸を除去した後、ヘキサンで
の抽出およびヘキサンの蒸発によりシクロペンタン−1,3−ジカルボン酸無水
物3.95gを得た。該無水物をジクロロメタン50ma中の1−(4−アミノ
ブチル)−4−(2−ピリミジニル)ピペラジン6.51g(27ミリモル)と
合し、室温で一晩攪拌した。真空中でジクロロメタンを除去し、トルエン75m
Qで置き換えt;。混合物をディーンースターク・トラップを介して水を分離し
つつ24時間還流した。生成物を真空下で濃縮し、5%エタノール/クロロホル
ムを用いるシリカゲル200g上のクロマトグラフィーに付した。生成物を含有
する画分を合し、濃縮し、残渣を4N HCQ/イソグロパノールの添加により
インプロパツールから晶出させ(2収量)、表記化合物1.1gを二塩酸塩、半
水塩として得た。融点:201〜203℃
元素分析値: Cr*HxtNsOx・2HCQ−1/2Hs○として計算値:
C,51,94,H,6,88;N、15.94寅測値:C,51,97;H,
6,66、N、15.935!施例3
3− [4−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル]ブチル]−8−
オキサ−3−アザビシクロ[3,2,1]オクタン−2゜4−ジオン
ディーンースターク・トラップおよびコンデンサーを備えた500mQ丸底フラ
スコ中のトルエン150m12にテトラヒドロフラン−2,5−ジカルボン酸無
水物(1,5g、10ミリモル)を溶解した。1−(4−アミノブチル)−4−
(2−ピリミジニルピペラジン(2,59g、IIミリモル)を添加し、混合物
を24時間還流しt;。分析により予想される生成物が検出されない場合は、溶
媒を真空中で除去し、キシレンで置き換えた。還流を48時間継続した。次いで
、真空中で溶媒を除去し、純粋なりロロホルムから5%エタノール/クロロホル
ムへのグラジェント溶出を用いるシリカゲル100g上のカラムクロマトグラフ
ィーに残渣を付した。関連画分を合し、真空中で濃縮し、生成物を4N HCQ
/イソプロパツール添加のインプロパツールから晶出させた。表記化合物1.2
gを二塩酸塩として得た。融点=221〜222°C元素分析値: C1aH!
sN*Os・2HxOとして計算値:C,50,00;H,6,29;N、16
.20実測値、C,49,85;H,6,01;N、16.07実施例4
3− [4−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル ブチル]−8−
チアー3−アザビシクロ[3,2,1]オクタン−2゜4−ジオン
塩化アセチル1.5g(19ミリモル)を含有するベンゼン200mffにテト
ラヒドロチオフェン−2,5−ジカルボンM (3,0g% 17ミリモル)を
添加した。溶液を4時間還流し、−晩冷却した。次いで、真空中で溶媒を除去し
、キシレン250rrJで置き換えた。1−(4−アミノブチル)−4−(2−
ピリミジニル)ピペラジン(4,4g、19ミリモル)を添加し、混合物を48
時間還流した。真空中で溶媒を再び除去し、残渣をクロロホルムに溶解し、シリ
リカゲル75gを通して濾過した。真空中での濃縮の後、生成物を4N HCQ
/イソプロパツール4mQを添加してインプロパツール25rrlから再結晶さ
せた。表記化合物1.1 gを塩酸塩、半水塩として得た。融点:239−24
1℃(分解)元素分析値: CLM)(:5Nso!s # HCQ−1/2H
20として計算値:C,51,35;H,6,46;N、16.44実測値:C
,51,01、H,6,17,N、16.41東裏気i
3− [4−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル]ブチル]−9−
チア−3−アザビシクロ[3,3,1] ノナン−2,4テトラヒドロチオピラ
ン−2,6−ジカルボン酸無水物(2,4g、14ミリモル)および1−(4−
アミノブチル)−4−(2−ピリミジニル)ピペラジン(3−5g、15ミリモ
ル)をトルエン250mQに溶解し、ディーンースターク・トラップを介して水
を除去しつつ48時間還流した。真空中で溶媒を除去し、クロロホルムで置き換
えた。混合物をシリカゲル75gに通して濾過し、真空中で濃縮し、残渣を4N
インプロパツール性HCQを添加してインプロパツールから晶出させた。インプ
ロパツールからの第2の晶出により表記化合物1gを一塩酸塩として得た。融点
:238−1241”C(分解)
元素分析値: C+*HzyNsChS−HCQとして計算値:C,53,57
;H,6,63;N、16.44寅測値:C,53,42;H;6.49;N、
16.40寅施例6
3− [4−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル]ブチル]−9−
チア−3−アザビシクロ[3,3,1] ノナン−2,4−ジオン−9−オキサ
イド
寅施例5の方法によって調製した3−[4−[4−(2−ピリミジニル)−1−
ピペラジニル〕ブチル〕−9−チア−3−アザ−ビシクロ[3,3,1] ノナ
ン−2,4−ジオン(3,2g、8ミリモル)を米酢a80mQに溶解し30%
過酸化水素2.4mQを添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、それ
を蒸気浴上で6時間加熱し、再び室温で一晩放置した。真空中で溶媒を除去し、
クロロホルム中のシリカゲルを通して濾過した。溶媒の蒸発および4N HCQ
/イソプロピルアルコールを添加するインプロパツールからの再結晶の後、表記
化合物0.82gを塩酸塩として得た。融点;254−257℃
元素分析値:C+5HzyNsOsS−H(,2とI、て計算値:C,51,6
3;H,6,38,N、15.85寅測値:c、51.35;H,6,29;N
、15.43罠叛匹L
2− [4−[4−(6−クロロ−2−ピラジニル)−1−ピペラジニル]ブチ
ル]−3−アザビシクロ[3,3,1] ノナン−2,4−ジオン
シクロヘキサン−1,3−ジカルボン酸無水物(2,3g、15ミリモル)およ
び1−(4−アミノブチル)−4−(6−40ロー2−ピラジニル)ピペラジン
(4−Og、15ミリモル)をキシレン300mff中で合し、ディーンースタ
ーク・トラップを介して水を分離しつつ48時間還流しI;。反応物を冷却し、
2%エタノール/CHCQsを用いるシリカゲル75gを通して濾過してカラム
をひたしt;。真空中で溶媒を除去し、4Nインプロパツール性HC(1を添加
してインプロパツールから残渣を再結晶して表記化合物2゜3gを一塩酸塩とし
て得t:。融点: 238−239℃元素分析値: CzoHzsNxOxCQ
−HCQとして計算値:C,54,30,H,6−61:N、15.83実測値
:C,54,13;H,6,30;N、15.69寅施例8
3− [4−E4− (6−クロロ−2−ピラジニル)−1−ピペラジニル]ブ
チル〕−3−アザビシクロ[3,2,1] オクタン−2゜ンタンジカルポン酸
(8,0g、51ミリモル)を無水物に変換した。過剰の溶媒を真空下で除去し
、残渣を18時間真空中で保存した。かく得た粗製の無水物をキシレン500m
2中での1−(4−アミノブチル)−4−ベンジルピペラジン塩酸塩14g(5
0ミリモル)およびトリエチルアミン5.0g(50ミリモル)と合した。
ディーンースターク・トラップを介して水を分離しつつ混合物を48時間還流し
t:。生成物を真空下で濃縮し、2%エタノール/クロロホルムを用いるシリカ
ゲル200g上のクロマトグラフィーに付した。4N HCQ/イソプロピルア
ルコールの添加によって生成物をエタノールから晶出させてシクロペンタン−1
,3−ジカルボキシリック−N−[4−(4−ベンジル−1−ピペラジニル)ブ
チル]イミドニ塩酸塩を得た。融点:273−275℃前節で調製しI;ベンジ
ル保護中間体5.6グラム(13ミリモル)を酢*100mffに溶解し、炭素
上の10%パラジウム1.0gを添加した。60psi(約4.14バール)に
て混合物を24時間水素化し、セライト(celite)を通して濾過し、真空
中で濃縮し、エタノールから晶出させた。生成物シクロペンクン−1,3−ジカ
ルボキシリック−N−[4−(1−ピペラジニル)ブチルコイミド4.9gを二
塩酸塩、半水塩として得た。融点:240−241℃
前節で調製しt;脱保護中間体1.05 g (3,0ミリモル)に2゜6−ジ
クロロピラジン0.60g (4,0ミリモル)、トリエチルアミン1.0g(
10ミリモル)およびジメチルホルムアミド50mgを添加した。60℃にて混
合物を16時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、ジクロロメタン250m(l
で置き換えた。溶液を飽和炭酸水素塩溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。真空中での濃縮および4N H(1/イソプロピルアルコール
を添加してのインプロパツールからの晶出により表記化合物0.54gを塩酸塩
、半水塩とし得t;。融点:220−221’C!元素分析ia : CI#H
ON so zcQ −HCQ−1/ 28zOトL テ計算値:(,52,1
7,H,6,45,N、16.01寅測値:C,52,15、H,6,14、N
、16.45実施例9
3− [4−[4−(2−キノリル)−1−ピペラジニル ブチル〕−3−アザ
−ビシクロ[3,2,1]オクタン−2,4−ジオン1.3−シクロペンタンジ
カルボンa(1,6g、10ミリモル)および1−(4−アミノブチル) −4
−(2−キノリル)ピペラジン(2,8g、10ミリモル)をキシレン200m
ff中で合し、ディーンースターク・トラップを介して水を除去しつつ24時間
還流しt;。次いで、真空中で溶媒を除去し、残渣をクロロポルム中に再溶解し
、シリカゲル75gを通して濾過した。カラムに5%エタノール/クロロホルム
を通じ、生成物を含有する画分を合し、蒸発させた。4Nインプロパツール性H
CQを添加してインプロパツールがら残渣を再結晶して表記化合物820mgを
二塩酸塩、半水塩として得た。融点:240−242℃
元素分析値: C*aHx*N40i” 28CQ−1/2HxOとして計算値
:C,59,02;H,6,81;N、11.47実測値:C,58,93;H
,6,59;N、11.35実施例10
3− [4−14−(6−クロロ−2−ピラジニル)−1−ピペラジニルコブチ
ル −8−オキサ−3−アザビシクロ[3,2,1]オクタン−2,4−ジオン
テトラヒドロフラン−2,5−ジカルボン酸無水物(1,26g。
8.8ミリモル)および1−(4−アミノブチル)−4−(6−クロロ−2−ピ
ラジニル)ピペラジン(2,37g、8.8ミリモル)を合し塩化メチレン20
0mc中で30分間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、キシレン300mgで置
き換えた。ディーンースターク・トラップを介して水を除去しつつ混合物を48
時間還流した。
冷却後、シリカゲル75gを通して混合物を濾過し、該カラムに5%エタノール
/クロロホルムを通した。生成物を真空中で濃縮し、4Nイソ7’ロバノール性
HCl2を添加してインプロパツールがう残渣を再結晶して表記化合物0.60
gを一塩酸塩として得た。融点7233−235℃(分解)
元素分析値: C+aHx*N5OsCQ−HCQとして計算値:C,50,2
4;H,5,85;N、16.28実測値:C,49,89;H,5,83;N
、16.06実施例11
3− [4−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル]ブチル]−9−
オキサ−3−アザビシクロ[3,3,1] ノナン−2゜4−ジオン
テトラヒドロピラン−2,6−ジカルボン酸無水物(3,0g。
19ミリモル)および1−(4−アミノブチル)−4−(2−ピリミジニル)ピ
ペラジン(4,98g、21ミリモル)を合し、塩化メチレン200m2中で3
0分間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、キシレン300mffで置き換えた。
ディーンースターク・トラップを介して水を除去しつつ混合物を48時間還流し
た。溶媒を再度真空中で除去し、クロロホルムで開始しクロロホルム中の5%エ
タノールで終了するグラジェント溶出にてシリカゲル100g上のカラムクロマ
トグラフィーに付した。関連画分を合し、蒸発させ、4Nインプロパツール性H
(lおよびエーテルを添加してインプロパツールから生成物を晶出させた。イン
プロパツールからの第2の晶出により表記化合物1.9gを二塩酸塩、半水塩と
して得た。融点:232−233℃(分解)
元素分析値: C+*HztNsOs・2HC12・l/2HzOとして計算値
:C,50,11;H,6,64;N、15.38実測値:C,50,41;H
,6,76;N、15.07実施例12
3− [4−[4−(6−クロロ−2−ピラジニル)−1−ピペラ2ジ1ヱがエ
ニ計4二≦ヒヱカシl三遷二し旦ノ丈ンー2.4−ジオン
テトラヒドロチオピラン−2,6−ジカルボン酸無水物(3,7g、21ミリモ
ル)および1−(4−アミノブチル)−4−(6−クロロ−2−ピラジニル)ピ
ペラジン(5,63g、21ミリモル)を塩化メチレン200mQ中で合し、室
温で30分間攪拌しt;。真空中で溶媒を除去し、トルエン200+n2を添加
した。ディーンースターク・トラップを介して水を除去しつつ混合物を48時間
還流した。冷却し、反応物を濃縮して油とし、これを2%エタノール/クロロホ
ルムに溶解し、シリカゲルを通して濾過した。生成物を含有する両分を真空中で
濃縮し、得られた残渣を、4Nインプロパツール性HCaを添加してイングロビ
ルアルコールから再結晶した。
表記化合物0.6gを塩酸塩、水和物として得た。融点:248−250℃
元素分析値: C+*HtsNsOzCQ−HC(1−HtOとして計算値:C
,47,69;H,6,11;N、14.64実測値:C,47,59:H,5
,78;N、14.64鼠腹匹上1
3− 4− 4−(6−クロロ−2−ピラジニル)−1−ピペラジニル ブチル
−9−オキサ−3−アザビシクロ 3.3.1 ノナン−2,4−ジオン
テトラヒドロピラン−2,6−ジカルボン酸無水物(3,12g。
20ミリモル)および1−(4−アミノブチル)−4−(6−クロロ−2−ピラ
ジニル)ピペラジン(5,94g、22ミリモル)を塩化メチレン20Or+J
中で合し、室温で30分間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、キシレン350m
ffで置き換えた。ディーンースターク・トラップを介して水を除去しつつ混合
物を50時間還流した。キシレンを蒸発させ、残渣を2%エタノール/クロロホ
ルムを用いるシリカゲル75gを通して濾過しI;。生成物を真空中で濃縮し、
4Nイングロバノール性HCQを添加してインプロパツールから晶出させl;。
メタノールからの第2の再結晶により表記化合物4.18gを一塩酸塩として得
た。融点: 252−253℃元素分析値: Cr*Hx*N5OzCQ−HC
(lとして計算値:C,51,35;H,6,12;N、15.76実測値:C
,5L21 ;H,6,02;N、15.56実施例14
3− 4− 4−(2−ピラジニル)−1−ピペラジニルコブチル −3−アザ
ビシクC1r3.3.1 ノナン−2,4−ジオン1.3−シクロヘキサンジカ
ルボン酸(1,65g、9.6ミリモル)を無水酢酸75m4に溶解し、N、下
で3時間還流した。溶媒を真空中で除去し、塩化メチレン250m!で置き換え
た。1−(4−アミノブチル)−4−(2−ピラジニル)ピペラジン(2,35
g、10ミリモル)を添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。
次いで、溶媒をキシレン200m!で置き換え、ディーンースターク・トラップ
を介して水を除去しつつ混合物を24時間還流した。
生成物を真空中で濃縮して油きし、塩化メチレンから5%インプロパツール/塩
化メチレンまで進行させるグラジェント溶出を用いるシリカゲルloogにてカ
ラムクロマトグラフィーに付した。関連画分の蒸発により表記化合物1.4gを
得、これを4Nインプロパツール性HCQを添加してインプロパツールから再結
晶して一塩酸塩、−水和物900mgを得た。融点:226−229℃元素分析
値: CzoH*5NsO* ・HCQ −HzOとシテ計算値:Ct 56.
39;H,7,57;N、16.44寅測値:C,56,57;H,7,12;
N、16.86実施例15
3− [4−[4−(6−クロロ−2−ピラジニル)−1−ピペラジニルコブチ
ル]−8,8−−ジメチル−3−アザビシクロ[3゜2、l]オクタン−2,4
−ジオン
2.2−ジメチルシクロペンタン−1,3−ジカルボン酸無水物(1,68g、
10ミリモル)および1−(4−アミノブチル)−4−(6−クロロ−2−ピラ
ジニル)ピペラジン(2,97g、11ミリモル)をキシレン500m(l中で
合し、ディーンースターク・トラップを介して水を除去しつつ48時間還流した
。真空中での濃縮、クロロホルムを用いるシリカゲルl 00g上のカラムクロ
マトグラフィー、および4Nインプロパツール性HCQを添加するインプロパツ
ールからの再結晶により表記化合物0.55gを一塩酸塩として得t;。融点=
21O℃(分解)元素分析M: CzlHsoNmOxCQ−HCQとして計算
値:C,55,26;H,6,85;N、15.34実測値:C,55,30;
H,6,84;N、14.95寅施例16
3− [4−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル]ブチル]−8,
8−ジメチル−3−アザビシクロ[3,2,1]オクタン−2,4−ジオン
2.2−ジメチルシクロペンタン−1,3−ジカルボン酸無水物(1,68g、
10ミリモル)および1−(4−アミノブチル)−4−(2−ピリミジニル)ピ
ペラジン(2,55g、11ミリモル)をキシレン500m12中で合し、ディ
ーンースターク・トラップを介して水を除去しつつ48時間還流した。真空中で
溶媒を除去し、純なりロロホルムから5%エタノール/クロロホルムまでのグラ
ジェント溶出を用いるシリカゲル100g上のカラムクロマトグラフィーに残渣
を付した。生成物の真空中での濃縮および4Nインプロパツール性HCQを添加
するインプロパツールからの再結晶により表記化合物600mgを二塩酸塩、−
水和物として得た。融点:227−229℃(分解)
元素分析値: C2+Hz*N5Ox ・2HCQ −HtOとして計算値:C
,52,93;H,7,40;N、14.70実測値:C,52,96;H,7
,10;N、15.25寅施例17
8− [4−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル]ブチル]−8−
アザビシクロ[4,3,1:lデク−3−エン−7,9−シオン
キシレン500mQ中で5−シクロへブテン−1,3−ジカルボン酸無水物(2
−1g、13ミリモル)および1−(4−アミノブチル)−4−(2−ピリミジ
ニル)ピペラジン(3,27g、14ミリモル)を合し、ディーンースターク・
トラップで水を除去しつつ48時間還流した。真空中で溶媒を除去し、残渣をク
ロロホルムを用いるシリカゲル100g上のカラムクロマトグラフィーに付しI
;。真空中での濃縮の後、残渣を4Nインプロパツール性HCl2を添加してイ
ンプロパツールから再結晶して表記化合物0.6gを二塩酸塩、l/4水塩とし
て得た。融点:236−238℃(分解)元素分析値: C2+Hz*N5Ox
・2HCQ ・l/4HtOとして計算値:C,54,72,H,6,89;N
、15.19寅測値:C,54,60;H,6,70;N、15.43田膵諧審
館牛
国際調査報告
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、Xは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、CR3R4−、ここにR 3およびR4は独立して水素、炭素原子1〜4個のアルキルであるか、またはR 3およびR4はそれらが結合している炭素原子と緒になって炭素原子3〜5個の シクロアルキル基を形成し;Yは炭素原子1〜3個のアルキレンまたは炭素原子 2〜3個のアルケニレン; mは整数2、3、4または5のうちの1つ;nは整数0または1のうちの1つ; Rは2−ピリミジニル、ハロピリミジン−2−イル、2−ピラジニル、ハロピラ ジン−2−イル、2−ピリジニル、シアノピリジン−2−イル、ハロピリジン− 2−イル、キノリルまたはハロキノリルを表わす] で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 2.3−[4−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル]ブチル]−3 −アザビシクロ[3.3.1]ノナン−2,4−ジオンまたはその医薬上許容さ れる塩である請求の範囲第1項記載の化合物。 3.3−[4−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル]ブチル]−3 −アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,4ジオンまたはその医薬上許容さ れる塩である請求の範囲第1項記載の化合物。 4.3−[4−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル]ブチル]−8 −オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,4−ジオンまたはそ の医薬上許容される塩である請求の範囲第1項記載の化合物。 5.3−[4−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピベラジニル]ブチル]−8 −チア−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,4−ジオンまたはその 医薬上許容される塩である請求の範囲第1項記載の化合物。 6.3−[4−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピベラジニル]ブチル]−9 −チア−3−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−2,4−ジオンまたはその医 薬上許容される塩である請求の範囲第1項記載の化合物。 7.3−[4−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピベラジニル]ブチル]−9 −チア−3−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−2,4−ジオン−9−オキサ イドまたはその医薬上許容される塩である請求の範囲第1項記載の化合物。 8.3−[4−[4−(6−クロロ−2−ピラジニル)−1−ピベラジニル]ブ チル]−3−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−2,4−ジオンまたはその医 薬上許容される塩である請求の範囲第1項記載の化合物。 9.3−[4−[4−(6−クロロ−2−ピラジニル)−1−ピベラジニル]ブ チル〕−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,4−ジオンまたはその 医薬上許容される塩である請求の範囲第1項記載の化合物。 10.3−[4−[4−(2−キノリル)−1−ピベラジニル]ブチル]−3− アザビシクロ[3.2.1]オタクン−24−ジオンまたはその医薬上許容され る塩である請求の範囲第1項記載の化合物。 11.3−[4−[4−(6−クロロ−2−ピラジニル)−1−ピベラジニル] ブチル]−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2, 4−ジオンまたはその医薬上許容される塩である請求の範囲第1項記載の化合物 。 12.3−[4−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピベラジニル]ブチル]− 9−オキサ−3−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−2,4−ジオンまたはそ の医薬上許容される塩である請求の範囲第1項記載の化合物。 13.3−[4−[4−(6−クロロ−2−ピラジニル)−1−ピペラジニル] ブチル]−9−チア−3−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−2,4−ジオン またはその医薬上許容される塩である請求の範囲第1項記載の化合物。 14.3−[4−[4−(6−クロロ−2−ピラジニル)−1−ブチル]ピベラ ジニル]9−オキサ−3−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−2,4−ジオン またはその医薬上許容される塩である請求の範囲第1項記載の化合物。 15.3−[4−[4−(2−ピラジニル)−1−ピベラジニル]ブチル]−3 −アザビシクロ[3.3.1]ノナン−2,4−ジオン またはその医薬上許容される塩である請求の範囲第1項記載の化合物。16.3 −[4−[4−(6−クロロ−2−ピラジニル)−1−ピベラジニル]ブチル] −8, 8−ジメチル−アザビシクロ[3 .2.1]オクタン−2,4−ジオンまたはその医薬上許容される塩である請求 の範囲第1項記載の化合物。 17.3[4−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピベラジニル]ブチル]−8 , 8−ジメチル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2, 4−ジオンまたはその医薬上許容される塩である請求の範囲第1項記載の化合物 。 18.8−[4−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル]ブチル]− 8−アザビシクロ[4.3.1]デク−3−エン−7,9−ジオンまたはその医 薬上許容される塩である請求の範囲第1項記載の化合物。 19.(a)Y、Xおよびnが請求項第1項で定義したと同じである式II: ▲数式、化学式、表等があります▼(II)を有する1, 3−ジカルボン酸またはその反応性誘導体をRおよびmが請求項第1項で定義し たと同じである式III:▲数式、化学式、表等があります▼(III)を有す るピペラジニルアルキルアミンで環化してイミドを形成するか、または (b)X、Y、R、nおよびmが請求項第1項で定義したと同じである式IV: ▲数式、化学式、表等があります▼(IV)を有するN−置換アミド酸またはそ の反応性誘導体を環化してイミドを形成するか、または (c)X、Yおよびnが請求項第1項で定義したと同じである式V: ▲数式、化学式、表等があります▼(V)を有するイミドまたはその塩をN−ア ルキル化してRおよびmが請求項第1項で定義したと同じである式VI:▲数式 、化学式、表等があります▼(VI)を有する置換アルキル基を導入するか、ま たは(d)Rが請求項第1項で定義したと同じである戎VII:▲数式、化学式 、表等があります▼(VII)を有するピペラジン誘導体をN−アルキル化して X、Y、mおよびXnが請求項第1項で定義したと同じである式VIII:▲数 式、化学式、表等があります▼(VIII)を有する置換アルキル基を導入する か、またはX、Y、mおよびnが前記で請求項第1項したと同じである式IX: ▲数式、化学式、表等があります▼(IX)を有するアルデヒドで還元的にアル キル化するか、または(e)X、Y、mおよびnが請求項第1項で定義したと同 じである式X: ▲数式、化学式、表等があります▼(X)を有するピペラジン誘導体をN−ヘテ ロアリール化して請求項第1項で定義したと同じである基Rを導入するか、また は(f)Xが−S−または−SO−であってY、R、mおよびnが請求項第1項 で定義したと同じである前記した式Iを有する化合物またはその塩を酸化してス ルフィドからスルホキシドもしくはスルホンをまたはスルホキシドからスルホン を形成し;所望により酸の 添加により式Iを有する化合物を医薬上許容される塩に変換するか、または式I を有する化合物の酸付加塩を中和して式Iを有する化合物を形成することを特徴 とする式I: ▲数式、化学式、表等があります▼(I)[式中、X、Y、R、mおよびnは請 求の範囲第1項に記載したと同じ] を有する化合物またはその医薬上許容される塩の製法。 20.医薬上許容される担体と一緒にしまたは組み合わせて請求の範囲第1項〜 第18項いずれか1項に記載の化合物よりなることを特徴とする医薬組成物。
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