JPS61167682A - 抗精神病薬，２‐（４‐ブチルピペラジン‐１‐イル）ピリジン類の環状イミド誘導体 - Google Patents
抗精神病薬，２‐（４‐ブチルピペラジン‐１‐イル）ピリジン類の環状イミド誘導体Info
- Publication number
- JPS61167682A JPS61167682A JP61006146A JP614686A JPS61167682A JP S61167682 A JPS61167682 A JP S61167682A JP 61006146 A JP61006146 A JP 61006146A JP 614686 A JP614686 A JP 614686A JP S61167682 A JPS61167682 A JP S61167682A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound according
- piperazinyl
- butyl
- pyridinyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
１つの置換基が置換ピリジン−２−イル環であり第２の
置換基が環状イミド複素環、例えばアザスピロ〔４．５
〕デカンジオン、ジアルキルグルタルイミド、チアゾリ
ジンジオン、スピロシクロペンチルチアゾリジンジオン
またはモルホリン２゜６−ジオン、に結合したブチレン
鎖である二置換Ｎ、Ｎ−ピペラジニル誘導体が開示され
る。これらの化合物は抗精神病性を有し、２− （４−
（４−（２，４−ジオキソ−１−チア−３−アザスピロ
〔４．５〕ノナン−３−イル）ブチル〕−１−ピペラジ
ニル〕ピリジン−３−カルボキサアルデヒドは選択的抗
精神病活性を有する典型的な態様である。
置換基が環状イミド複素環、例えばアザスピロ〔４．５
〕デカンジオン、ジアルキルグルタルイミド、チアゾリ
ジンジオン、スピロシクロペンチルチアゾリジンジオン
またはモルホリン２゜６−ジオン、に結合したブチレン
鎖である二置換Ｎ、Ｎ−ピペラジニル誘導体が開示され
る。これらの化合物は抗精神病性を有し、２− （４−
（４−（２，４−ジオキソ−１−チア−３−アザスピロ
〔４．５〕ノナン−３−イル）ブチル〕−１−ピペラジ
ニル〕ピリジン−３−カルボキサアルデヒドは選択的抗
精神病活性を有する典型的な態様である。
本発明は一般に薬物性および生物作用性を有する複素環
炭素化合物並びにその製造および用途に関する。殊に本
発明は１つの置換基が一般に環の３−位に置換基を有す
る置換ピリジン−２−イル環であり、他の置換基が末端
に環状イミド環部分を持つブチレン鎖である１、４−二
置換ピペラジン誘導体に関する。これらの環状イミド複
素環は次に示される： υ 過去１０年にわたりかなりの量の関連技術が蓄積された
。より適切な関連技術は次の一般構造式（式中、ａｌ、
にはピペラジン環および環状イミド基に結合するアルキ
レン鎖であり、Ｂは、場合により置換基を有する複素環
である） としてみることができる。
炭素化合物並びにその製造および用途に関する。殊に本
発明は１つの置換基が一般に環の３−位に置換基を有す
る置換ピリジン−２−イル環であり、他の置換基が末端
に環状イミド環部分を持つブチレン鎖である１、４−二
置換ピペラジン誘導体に関する。これらの環状イミド複
素環は次に示される： υ 過去１０年にわたりかなりの量の関連技術が蓄積された
。より適切な関連技術は次の一般構造式（式中、ａｌ、
にはピペラジン環および環状イミド基に結合するアルキ
レン鎖であり、Ｂは、場合により置換基を有する複素環
である） としてみることができる。
ウー（向）ほかの米国特許第３．７１７．６３４号、第
３，９０７，８０１号および相当するウーほかの発表、
ジャーナル・オブ・メディシーナル・ケミストリー （
Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、）、１５．４４７〜４７９
（１９７２）、にＢが種々の複素環例えば、すべての場
合任意の置換基を有するピリジン、ピリミジンまたはト
リアジンを表わす種々のアザスピロ〔４．５〕デカンジ
オン向精神性化合物が記載される。特定のＢはとりわけ Ｉ Ｒ′ 〔式中、ＷおよびＹの１つはＣＨであり他は窒素であり
、Ｒ１およびＲ１は独立に水素、低級（Ｃ５〜Ｃ＆）ア
ルキルまたは低級アルコキシである〕 であることができる。これらかられかるように、Ｂは本
発明のような３−置換ピリジン−２−イル部分であるこ
とができない。
３，９０７，８０１号および相当するウーほかの発表、
ジャーナル・オブ・メディシーナル・ケミストリー （
Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、）、１５．４４７〜４７９
（１９７２）、にＢが種々の複素環例えば、すべての場
合任意の置換基を有するピリジン、ピリミジンまたはト
リアジンを表わす種々のアザスピロ〔４．５〕デカンジ
オン向精神性化合物が記載される。特定のＢはとりわけ Ｉ Ｒ′ 〔式中、ＷおよびＹの１つはＣＨであり他は窒素であり
、Ｒ１およびＲ１は独立に水素、低級（Ｃ５〜Ｃ＆）ア
ルキルまたは低級アルコキシである〕 であることができる。これらかられかるように、Ｂは本
発明のような３−置換ピリジン−２−イル部分であるこ
とができない。
テンプル（Ｔｅｍｐｌｅ）ほかは米国特許第４．３０５
．９４４号および第４．３６１，５６５号にＢが３−シ
アノピリジン−２−イル部分（第４．３０５，９４４号
）またはピリジン環上に第２の置換基としてハロゲンま
たはトリフルオロメチルを有する３−シアノピリジン−
２−イル環（第４．３６１．５６５号）であるアザスピ
ロ〔４．５〕デカンジオンおよびジアルキルグルタルイ
ミド精神安定性化合物を開示し特許請求している。これ
らのテンプルのほかの化合物はすべてピリジン環部分上
に３−シアノ置換基を含む。
．９４４号および第４．３６１，５６５号にＢが３−シ
アノピリジン−２−イル部分（第４．３０５，９４４号
）またはピリジン環上に第２の置換基としてハロゲンま
たはトリフルオロメチルを有する３−シアノピリジン−
２−イル環（第４．３６１．５６５号）であるアザスピ
ロ〔４．５〕デカンジオンおよびジアルキルグルタルイ
ミド精神安定性化合物を開示し特許請求している。これ
らのテンプルのほかの化合物はすべてピリジン環部分上
に３−シアノ置換基を含む。
テンプル（Ｔｅｍｐｌｅ）およびイーガー（Ｙｅａｇｅ
ｒ）は米国特許第４，３６７．３３５号および第４．４
５６，７５６号に、Ｂが非置換またはシアノ置換基を含
む２−ピリジン基であるチアゾリジンジオンおよびスピ
ロチアゾリジンジオンを開示している。
ｒ）は米国特許第４，３６７．３３５号および第４．４
５６，７５６号に、Ｂが非置換またはシアノ置換基を含
む２−ピリジン基であるチアゾリジンジオンおよびスピ
ロチアゾリジンジオンを開示している。
この系列の好ましい化合物はＭＪ１３９８０式（２）
として示されるが、しかし臨床試験の前に毒物学の問題
を有することが認められた。殊に副腎の肥大変化はＭＪ
１３９８０の長期投与によるものであった。ＭＪ１３９
８０の分子構造の調査によりシアノピリジン部分が好ま
しくない毒物学効果の原因であることができる薬作用発
生源として疑ねしい容疑物質であることが示唆される。
を有することが認められた。殊に副腎の肥大変化はＭＪ
１３９８０の長期投与によるものであった。ＭＪ１３９
８０の分子構造の調査によりシアノピリジン部分が好ま
しくない毒物学効果の原因であることができる薬作用発
生源として疑ねしい容疑物質であることが示唆される。
前記向精神性化合物は一般に本発明の化合物に関連する
けれども、それにかかわらず、それらは特定の構造並び
に薬理学的根拠の両方についてそれらと識別できる。本
質的に従来技術の化合物ではＢが非置換であるかまたは
シアノ基を通常３−位置にもつ。これはシアノ基を有さ
ず一般に３−位置において置換された本発明の化合物と
は異なる。
けれども、それにかかわらず、それらは特定の構造並び
に薬理学的根拠の両方についてそれらと識別できる。本
質的に従来技術の化合物ではＢが非置換であるかまたは
シアノ基を通常３−位置にもつ。これはシアノ基を有さ
ず一般に３−位置において置換された本発明の化合物と
は異なる。
発明の概要および詳細な説明
本発明はその最も広い観点において、式ＩＩ
Ｒ′
の化合物およびその製剤に許容される酸付加塩を特徴と
する神経弛緩（抗精神病）性を有するピペラジニル誘導
体に関する。式ＩにおいてＺは基、一 （ａｌ （ｂ）
（ｃ）（ｄ） （ｅ）（式中
、ｎは整数３〜６であり、Ｒ３およびＲ４へは独立に１
〜４個の炭素原子の低級フルキルであり、Ｒ５およびＲ
６は独立に水素、１〜４個の炭素原子の低級アルキルま
たはフェニルから選ばれ、Ａは酸素または硫黄原子であ
る）を表わす。Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ホルミル、カルボアルコキシ、ハロゲン、中、Ｒ
１は低級アルキルである）から選ばれる。
する神経弛緩（抗精神病）性を有するピペラジニル誘導
体に関する。式ＩにおいてＺは基、一 （ａｌ （ｂ）
（ｃ）（ｄ） （ｅ）（式中
、ｎは整数３〜６であり、Ｒ３およびＲ４へは独立に１
〜４個の炭素原子の低級フルキルであり、Ｒ５およびＲ
６は独立に水素、１〜４個の炭素原子の低級アルキルま
たはフェニルから選ばれ、Ａは酸素または硫黄原子であ
る）を表わす。Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ホルミル、カルボアルコキシ、ハロゲン、中、Ｒ
１は低級アルキルである）から選ばれる。
Ｒ２は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ
から選ばれるが、しかしＲ１とＲ２は両方が水素である
ことはできない。
から選ばれるが、しかしＲ１とＲ２は両方が水素である
ことはできない。
用いた「低級アルキル」という用語は１〜４個の炭素原
子の直鎖および枝分れ鎖の両方を示す。
子の直鎖および枝分れ鎖の両方を示す。
これらの基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、１−ブチル、１−メチルプロピルおよび２−メチ
ルプロピルであることができる炭素鎖である。
ピル、１−ブチル、１−メチルプロピルおよび２−メチ
ルプロピルであることができる炭素鎖である。
２種類の好ましい化合物がある。第１の種類ではＲ２は
水素でありＲ１は水素を除いて規定されたよおりであり
Ｚは前記のとおりである。第２の種類ではＲｔは水素以
外でありＲ１は規定したとおりであり、Ｚは基（ａｌを
除いて規定したとおりである。最も好ましい化合物は規
定したＺ；ホルミル、カルボアルコキシおよびニトロの
中から選ばれるＲ１を含み、Ｒ２は水素である。
水素でありＲ１は水素を除いて規定されたよおりであり
Ｚは前記のとおりである。第２の種類ではＲｔは水素以
外でありＲ１は規定したとおりであり、Ｚは基（ａｌを
除いて規定したとおりである。最も好ましい化合物は規
定したＺ；ホルミル、カルボアルコキシおよびニトロの
中から選ばれるＲ１を含み、Ｒ２は水素である。
本発明の製剤に許容される酸付加塩は陰イオンが毒性ま
たは塩の薬理学的活性に著しく寄与しないものであり、
従ってそれらは式■の塩基の薬理学的等傷物である。そ
れらは一般に医療用に好ましい。若干の例において、そ
れらは製剤配合物に対し一層好ましくする物理的性質、
例えば溶解度、吸湿性、錠剤配合物に関する圧縮性およ
び一緒に物質を製剤目的に用いることができる他の成分
との相容性を有する。塩は通常式ｌの塩基と選んだ酸と
の混合により、好ましくは水、エーテル、水、ベンゼン
、エタノール、酢酸エチルおよびアセトニトリルのよう
な通常使用される不活性溶媒を過剰に用いて溶液を接触
させることにより製造される。塩の形態はまた当業者が
入手できる文献に記載された他の標準法により製造する
ことができる。
たは塩の薬理学的活性に著しく寄与しないものであり、
従ってそれらは式■の塩基の薬理学的等傷物である。そ
れらは一般に医療用に好ましい。若干の例において、そ
れらは製剤配合物に対し一層好ましくする物理的性質、
例えば溶解度、吸湿性、錠剤配合物に関する圧縮性およ
び一緒に物質を製剤目的に用いることができる他の成分
との相容性を有する。塩は通常式ｌの塩基と選んだ酸と
の混合により、好ましくは水、エーテル、水、ベンゼン
、エタノール、酢酸エチルおよびアセトニトリルのよう
な通常使用される不活性溶媒を過剰に用いて溶液を接触
させることにより製造される。塩の形態はまた当業者が
入手できる文献に記載された他の標準法により製造する
ことができる。
有用な有機酸の例はカルボン酸例えばマレイン酸、酢酸
、酒石酸、プロピオン酸、フマル酸、イセチオン酸、コ
ハク酸、バム酸、シフラム酸、ピバリン酸などであり、
有用な無機酸はハロゲン化水素酸例えばＨＣＪ、 ＨＢ
ｒ、 ＨＩ ；硫酸類、リン酸などである。
、酒石酸、プロピオン酸、フマル酸、イセチオン酸、コ
ハク酸、バム酸、シフラム酸、ピバリン酸などであり、
有用な無機酸はハロゲン化水素酸例えばＨＣＪ、 ＨＢ
ｒ、 ＨＩ ；硫酸類、リン酸などである。
本発明は例えばＺが基（ｂｌまたは（Ｃ）であるときに
生ずることができる立体異性体を含むことを理解すべき
である。個々の立体異性体の分離は当業者によく知られ
た種々の方法の適用により達成することができる。
生ずることができる立体異性体を含むことを理解すべき
である。個々の立体異性体の分離は当業者によく知られ
た種々の方法の適用により達成することができる。
本発明の化合物は向精神病性を有する有用な薬理学的薬
剤である。この関連において、それらは非毒性用量で選
択的中枢神経系活性を表わし、神経弛緩（抗精神病）薬
として殊に関心がある。他の公知抗精神病薬のように、
式Ｉの化合物は人における急性および慢性の精神病の症
状の軽減とよく相関することが知られている標準生体内
および。
剤である。この関連において、それらは非毒性用量で選
択的中枢神経系活性を表わし、神経弛緩（抗精神病）薬
として殊に関心がある。他の公知抗精神病薬のように、
式Ｉの化合物は人における急性および慢性の精神病の症
状の軽減とよく相関することが知られている標準生体内
および。
生体外薬理試験系で試験したときに一定の反応を生ずる
。
。
本発明の化合物の向精神性活性および特異性の指標とし
て従来の生体外中枢神経系受容体結合手法を用いること
ができる。向精神性活性または副作用の潜在力を扱う脳
細胞中の特異的高親和力部位に優先的に結合する一定の
化合物（通常配位子として示される）が確認された。そ
のような特異的高親和力部位に対する放射性標識配位子
結合の抑制は相当する中枢神経系機能に作用するかまた
は生体内で副作用を起す化合物の能力の尺度と思われる
。この原理は顕著なドーパミン受容体結合活性を示す〔
３Ｈ〕スピペロン結合の抑制を測定する試験に用いられ
る〔パート（Ｂｕｒｔ）はか′、モレキュラー・ファル
マコロジー（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ） 、１２．８００ （１９７６）ｉサイエンス（
Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１９６．３２６ （１９７７）、
フリース（Ｃｒｅａｓｅ）ほか、サイエンス（Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ）、１９２．４８１ （１９７６）参照）。
て従来の生体外中枢神経系受容体結合手法を用いること
ができる。向精神性活性または副作用の潜在力を扱う脳
細胞中の特異的高親和力部位に優先的に結合する一定の
化合物（通常配位子として示される）が確認された。そ
のような特異的高親和力部位に対する放射性標識配位子
結合の抑制は相当する中枢神経系機能に作用するかまた
は生体内で副作用を起す化合物の能力の尺度と思われる
。この原理は顕著なドーパミン受容体結合活性を示す〔
３Ｈ〕スピペロン結合の抑制を測定する試験に用いられ
る〔パート（Ｂｕｒｔ）はか′、モレキュラー・ファル
マコロジー（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ） 、１２．８００ （１９７６）ｉサイエンス（
Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１９６．３２６ （１９７７）、
フリース（Ｃｒｅａｓｅ）ほか、サイエンス（Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ）、１９２．４８１ （１９７６）参照）。
次の生体内試験系は非特異性ＣＮＳ抑制薬から向精神薬
を分類し、弁別し、またカタレプシー活性のような潜在
性副作用を決定するのに使用する普通の試験の例示であ
る。
を分類し、弁別し、またカタレプシー活性のような潜在
性副作用を決定するのに使用する普通の試験の例示であ
る。
表１
式Ｉの化合 の評価に用いる生体内試験１、条件回避反
応（ＣＡＲ） 訓練した絶食ラットにおけるその電気ショックに対する
回避反応の希薄化により決定した薬゛ゝ物の精神安定化
活性の測定。アルバート（＾１ｂｅｒｔ）、ファルマコ
ロジスト（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｓｔ） 、土、１
５２ （１９６２）；ウー（Ｗｕ）ほか、ジャーナル
・オブ・メデイシーナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、
Ｃｈｅｍ、）、１主１８７６〜８８１ （１９６９
）参照 ２０）アポモルヒネ誘発（ＡＰＯ）常開症の抑制ドーパ
ミン作動薬、アポモルヒネ、により誘発される行動症候
群の希薄化により測定したラットにおけるドーパミン作
動活性の遮断の評価。
応（ＣＡＲ） 訓練した絶食ラットにおけるその電気ショックに対する
回避反応の希薄化により決定した薬゛ゝ物の精神安定化
活性の測定。アルバート（＾１ｂｅｒｔ）、ファルマコ
ロジスト（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｓｔ） 、土、１
５２ （１９６２）；ウー（Ｗｕ）ほか、ジャーナル
・オブ・メデイシーナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、
Ｃｈｅｍ、）、１主１８７６〜８８１ （１９６９
）参照 ２０）アポモルヒネ誘発（ＡＰＯ）常開症の抑制ドーパ
ミン作動薬、アポモルヒネ、により誘発される行動症候
群の希薄化により測定したラットにおけるドーパミン作
動活性の遮断の評価。
ヤンセン（Ｊａｎｓｓｅｎ）ほか、アルツエナイミッテ
ル・フオルシュング（Ａｒｚｅｎｅｉｍｉｔｔｅｌ Ｆ
ｏｒｓｃｈ、）、１７．８４１ （１９６６）参照。
ル・フオルシュング（Ａｒｚｅｎｅｉｍｉｔｔｅｌ Ｆ
ｏｒｓｃｈ、）、１７．８４１ （１９６６）参照。
３、カタレプシー
ラットにおける薬物誘発カタレプシーは人における潜在
性錐体外路症候（ＥＰＳ）の予報である。コスタル（Ｃ
ｏｓｔａｌｌ）ほか、サイコファルマコロジア（Ｐｓｙ
ｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ）、旦、２３３〜２
４１ （１９７４）；バークソン（Ｂｅｒｋｓｏｎ）
、ジャーナル・オブ・アメリカン・スタチステイカル・
アソシエーション（Ｊ、Ａｍｅｒ。
性錐体外路症候（ＥＰＳ）の予報である。コスタル（Ｃ
ｏｓｔａｌｌ）ほか、サイコファルマコロジア（Ｐｓｙ
ｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ）、旦、２３３〜２
４１ （１９７４）；バークソン（Ｂｅｒｋｓｏｎ）
、ジャーナル・オブ・アメリカン・スタチステイカル・
アソシエーション（Ｊ、Ａｍｅｒ。
５ｔａｔｉｓｔ、Ａｓ５ｏｃ、）、４８．５６５〜５９
９（１９５３）参照。
９（１９５３）参照。
４、カタレプシー反転
ラットにおける神経弛緩薬誘発カタレプシーを反転する
薬物の能力の測定。
薬物の能力の測定。
前記試験により確証された薬理学的側面によれば、これ
らの式Ｉの化合物は、それらがＣＡＲ試験で比較的有効
であり、＜ １００ｍｇ／ｋｇ一体重の経口ＥＤ、。値
および〔３Ｈ〕スピベロンド一パミン受容体結合検定に
おける＜１０００ナノモルのＩＣ３゜値を有する点で有
望な抗精神薬の可能性を有する。ＣＡＲ試験およびスビ
ペロン検定は人における抗精神病薬の可能性を予報する
と思われる。選択的抗精神病性活性に関して本発明の好
ましい化合物は顕著なドーパミン受容体結合活性を有し
、カタレプシー用量以下でラットのＣＡＲを抑制する。
らの式Ｉの化合物は、それらがＣＡＲ試験で比較的有効
であり、＜ １００ｍｇ／ｋｇ一体重の経口ＥＤ、。値
および〔３Ｈ〕スピベロンド一パミン受容体結合検定に
おける＜１０００ナノモルのＩＣ３゜値を有する点で有
望な抗精神薬の可能性を有する。ＣＡＲ試験およびスビ
ペロン検定は人における抗精神病薬の可能性を予報する
と思われる。選択的抗精神病性活性に関して本発明の好
ましい化合物は顕著なドーパミン受容体結合活性を有し
、カタレプシー用量以下でラットのＣＡＲを抑制する。
副作用に関してはこれらの化合物はカタレプシーの生成
に比較的不活性であり、より重要なことは本発明の好ま
しい化合物が経口的に与えた＜ ２０ ｍｇ／ｋｇのＥ
Ｄ ｓ ｏ値で神経弛ｙ誘発カタレプシーを反転する
能力を表わす。本発明の化合物のカタレプシー誘発およ
び反転に対する効果の重要性は抗精神病薬が鎮静および
錐体外路反応を生ずる種類として知られていることを考
えるときに一層よく理解される。これらの錐体外路反応
は急性捻転シストニー、静坐不能症、パーキンソン症、
遅発性運動異常症および自律神経系効果からなる。
に比較的不活性であり、より重要なことは本発明の好ま
しい化合物が経口的に与えた＜ ２０ ｍｇ／ｋｇのＥ
Ｄ ｓ ｏ値で神経弛ｙ誘発カタレプシーを反転する
能力を表わす。本発明の化合物のカタレプシー誘発およ
び反転に対する効果の重要性は抗精神病薬が鎮静および
錐体外路反応を生ずる種類として知られていることを考
えるときに一層よく理解される。これらの錐体外路反応
は急性捻転シストニー、静坐不能症、パーキンソン症、
遅発性運動異常症および自律神経系効果からなる。
上記論議を要約すると本化合物はそれらの神経弛緩（抗
精神病）薬としての使用に殊に適する向精神性特性を有
する。従って本発明の他の観点は式Ｉの化合物またはそ
の製剤に許容される酸付加塩の有効用量の哺乳動物に対
する全身性投与を含む治療の必要な哺乳動物における精
神病状態を改善する方法に関する。
精神病）薬としての使用に殊に適する向精神性特性を有
する。従って本発明の他の観点は式Ｉの化合物またはそ
の製剤に許容される酸付加塩の有効用量の哺乳動物に対
する全身性投与を含む治療の必要な哺乳動物における精
神病状態を改善する方法に関する。
式■の化合物の投与および投与計画は対照化合物、クロ
ザビン、と同様になすべきものと思われる、ザ・メルク
・インデックス（Ｔｈｅ Ｍｅｒｋ Ｉｎｄｅｘ）、１
０版（１９８３）、３４４頁およびその中の参照文献参
照。投薬および投与計画は個々の場合に確実な専門家の
判断を用い受容体の年令、体重および状態、投与経路並
びに病気の性質および症状を考慮して慎重に調整すべき
であるけれども、一般に１日量は、非経口的に投与する
とき約０．０５〜約１０１１１ｇ／ｋｇ、より好ましく
は０．１〜２ｍｇ／ｋｇ、経口的に投与するとき約１〜
約５０＋ｎｇ／ｋｇ、好ましくは２〜３０＋ｗｇ／ｋｇ
であろう、ある場合には十分な治療効果をより低い用量
で得ることができ、また他の場合にはより多くの用量が
必要であろう。
ザビン、と同様になすべきものと思われる、ザ・メルク
・インデックス（Ｔｈｅ Ｍｅｒｋ Ｉｎｄｅｘ）、１
０版（１９８３）、３４４頁およびその中の参照文献参
照。投薬および投与計画は個々の場合に確実な専門家の
判断を用い受容体の年令、体重および状態、投与経路並
びに病気の性質および症状を考慮して慎重に調整すべき
であるけれども、一般に１日量は、非経口的に投与する
とき約０．０５〜約１０１１１ｇ／ｋｇ、より好ましく
は０．１〜２ｍｇ／ｋｇ、経口的に投与するとき約１〜
約５０＋ｎｇ／ｋｇ、好ましくは２〜３０＋ｗｇ／ｋｇ
であろう、ある場合には十分な治療効果をより低い用量
で得ることができ、また他の場合にはより多くの用量が
必要であろう。
用いた全身性投与という用語は経口、直腸、および非経
口（すなわち筋肉内、静脈内および皮下）経路を示す。
口（すなわち筋肉内、静脈内および皮下）経路を示す。
一般に本発明の化合物を好ましい経路である経口的に投
与するときには非経口的に与える一層少い量と同様の効
果を生ずるのに多量の活性薬物が必要であることが認め
られよう。良好な臨床実験によれば、本化合物を有害ま
たは不適当な副作用を起さないで有効な精神弛緩（抗精
神病）効果を生ずる濃度水準で投与することが好ましい
。
与するときには非経口的に与える一層少い量と同様の効
果を生ずるのに多量の活性薬物が必要であることが認め
られよう。良好な臨床実験によれば、本化合物を有害ま
たは不適当な副作用を起さないで有効な精神弛緩（抗精
神病）効果を生ずる濃度水準で投与することが好ましい
。
治療には、本化合物は一般に式Ｉの化合物またはその製
剤に許容される酸付加塩の有効抗精神病量および製剤に
許容される担体からなる製剤組成物として与えられる。
剤に許容される酸付加塩の有効抗精神病量および製剤に
許容される担体からなる製剤組成物として与えられる。
そのような療法を行なうための製剤組成物は多量または
少量、例えば９５〜０．５％の少くとも１種の本発明の
化合物を製剤担体と組合せて含み、担体には無毒性、不
活性かつ製剤に許容される１種またはより多くの固体、
半固体または液体の希釈剤、充てん剤および配合補助剤
が含まれる。そのような製剤組成物は好ましくは投薬単
位形態、すなわち所望の治療反応を生ずるように計算し
た用量の一部または倍数に相当する予め定めた量の薬物
を含有する物理的に分離された単位、である。投薬単位
は、１．２．３．４またはより多くの１回量あるいは１
回量の１／２．１／３または１／４を含むことができる
。１回量は好ましくは予定投与計画による１またはより
多くの投薬単位を１適用で投与したときに所望の治療効
果を生ずる十分な量、通常１日に１回、２回、３回また
は４回投与する１日量の全量、半量、１／３量または１
／４量を含む。他の治療薬もまた存在することができる
。単位用量当り約１〜５００ｍｇの活性成分を与える製
剤組成物が好ましく、便宜には錠剤、トローチ剤、カプ
セル、粉末、水性または油性懸濁液、シロップ、エリキ
シルおよび水溶液として製造される。好ましい経口組成
物は錠剤またはカプセルの形態であり、結合剤（例えば
シロップ、アカシアゴム、ゼラチン、ソルビトール、ト
ラガカントゴムまたはポリビニルピロリドン）、充てん
剤（例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リ
ン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリセリン）、潤
滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ
エチレングリコールまたはシリカ）、崩壊剤（例えばデ
ンプン）および潤滑剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム
）のような通常の賦形剤を含むことができる。式■の化
合物の通常の製剤ビヒクルとの溶液または懸濁液は静脈
注射用の水溶液または筋肉自注入用の油性懸濁液のよう
な非経口組成物に使用される。非経口使用する所望の清
澄性、安定性および適合性を有するそのような組成物は
活性化合物０．１〜１０重量％を水、あるいは多価脂肪
族アルコール例えばグリセリン、プロピレングリコール
およびポリエチレングリコールまたはそれらの混合物か
らなるビヒクル中に溶解することにより得られる。ポリ
エチレングリコールは水および有機液体の両方に可溶性
であり、約２００〜１．５００の分子量を有する不揮発
性の通常液体のポリエチレングリコールの混合物からな
る。
少量、例えば９５〜０．５％の少くとも１種の本発明の
化合物を製剤担体と組合せて含み、担体には無毒性、不
活性かつ製剤に許容される１種またはより多くの固体、
半固体または液体の希釈剤、充てん剤および配合補助剤
が含まれる。そのような製剤組成物は好ましくは投薬単
位形態、すなわち所望の治療反応を生ずるように計算し
た用量の一部または倍数に相当する予め定めた量の薬物
を含有する物理的に分離された単位、である。投薬単位
は、１．２．３．４またはより多くの１回量あるいは１
回量の１／２．１／３または１／４を含むことができる
。１回量は好ましくは予定投与計画による１またはより
多くの投薬単位を１適用で投与したときに所望の治療効
果を生ずる十分な量、通常１日に１回、２回、３回また
は４回投与する１日量の全量、半量、１／３量または１
／４量を含む。他の治療薬もまた存在することができる
。単位用量当り約１〜５００ｍｇの活性成分を与える製
剤組成物が好ましく、便宜には錠剤、トローチ剤、カプ
セル、粉末、水性または油性懸濁液、シロップ、エリキ
シルおよび水溶液として製造される。好ましい経口組成
物は錠剤またはカプセルの形態であり、結合剤（例えば
シロップ、アカシアゴム、ゼラチン、ソルビトール、ト
ラガカントゴムまたはポリビニルピロリドン）、充てん
剤（例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リ
ン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリセリン）、潤
滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ
エチレングリコールまたはシリカ）、崩壊剤（例えばデ
ンプン）および潤滑剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム
）のような通常の賦形剤を含むことができる。式■の化
合物の通常の製剤ビヒクルとの溶液または懸濁液は静脈
注射用の水溶液または筋肉自注入用の油性懸濁液のよう
な非経口組成物に使用される。非経口使用する所望の清
澄性、安定性および適合性を有するそのような組成物は
活性化合物０．１〜１０重量％を水、あるいは多価脂肪
族アルコール例えばグリセリン、プロピレングリコール
およびポリエチレングリコールまたはそれらの混合物か
らなるビヒクル中に溶解することにより得られる。ポリ
エチレングリコールは水および有機液体の両方に可溶性
であり、約２００〜１．５００の分子量を有する不揮発
性の通常液体のポリエチレングリコールの混合物からな
る。
本発明のＺが二価の基（ａ−ｅ）である式■の化合物は
ウーほか（前記特許）またはテンプルはか（前記特許）
により記載された方法に類イ以するピペラジニルまたは
「イミド」中間体のアルキル化を含む手順により得られ
、それらの特許はすべて参照により完全にこ＼に加えら
れる。これらの方法は式■の化合物の製造に使用される
ユニタリープロセスに加えることができる。それらの方
法は本発明に包含されるがしかし特に開示されていない
他の化合物を製造するために変形して適用することがで
きる。さらに、同一化合物を多少異なる方法で製造する
ための方法の変更もまた当業者に明らかであろう。一定
の例が特に例示のために示される。
ウーほか（前記特許）またはテンプルはか（前記特許）
により記載された方法に類イ以するピペラジニルまたは
「イミド」中間体のアルキル化を含む手順により得られ
、それらの特許はすべて参照により完全にこ＼に加えら
れる。これらの方法は式■の化合物の製造に使用される
ユニタリープロセスに加えることができる。それらの方
法は本発明に包含されるがしかし特に開示されていない
他の化合物を製造するために変形して適用することがで
きる。さらに、同一化合物を多少異なる方法で製造する
ための方法の変更もまた当業者に明らかであろう。一定
の例が特に例示のために示される。
ユニ １−プロセス
この図式中のＲ１、Ｒ２およびＺは前に式■においてそ
れらに対して示したと同様の意味を有する。付量ｒＷＪ
は〉０；〉Ｎ■または〉Ｎ−（ＣＨｚ） ４−Ｘる。Ｗ
とＹとの間の関係は次のとおりである：付号ｒＸＪは適
当な置換基例えばクロリド、プロミド、ヨーシト、スル
フアート、ホスファート、トシラートまたはメジラード
を示す。
れらに対して示したと同様の意味を有する。付量ｒＷＪ
は〉０；〉Ｎ■または〉Ｎ−（ＣＨｚ） ４−Ｘる。Ｗ
とＹとの間の関係は次のとおりである：付号ｒＸＪは適
当な置換基例えばクロリド、プロミド、ヨーシト、スル
フアート、ホスファート、トシラートまたはメジラード
を示す。
１床旦（好ましい方法）
１１ｃ ｍｅ用いる方法は
図式１に例示される。
図式１に例示される。
図式１に示されるように、ピリジン類（Ｘｉ）はＮ−オ
キシド（Ｘ）を無水酢酸中で過酸化水素で処理すること
により相当する２（ＩＨ）−ピリドン（■）に転化する
ことができる。若干の場合にはピリドン（■）はまた相
当する酸アジド（ＩＸ）からクルチウス（Ｃｕｒｔｉｕ
ｓ）転位により形成される脂環式イソシアナート前駆物
質の親電子閉環により形成することができる。どの方法
により形成されたピリドンも塩化ホスホリルで処理する
と相当する２−クロロピリジン（Ｖｌ）を与える。これ
らのクロロピリジン類はまたＹ基が所望のＲ１基を与え
るように適当に変形された構造式■のクロロピリジン類
から出発して製造することができる。
キシド（Ｘ）を無水酢酸中で過酸化水素で処理すること
により相当する２（ＩＨ）−ピリドン（■）に転化する
ことができる。若干の場合にはピリドン（■）はまた相
当する酸アジド（ＩＸ）からクルチウス（Ｃｕｒｔｉｕ
ｓ）転位により形成される脂環式イソシアナート前駆物
質の親電子閉環により形成することができる。どの方法
により形成されたピリドンも塩化ホスホリルで処理する
と相当する２−クロロピリジン（Ｖｌ）を与える。これ
らのクロロピリジン類はまたＹ基が所望のＲ１基を与え
るように適当に変形された構造式■のクロロピリジン類
から出発して製造することができる。
例えば、２−クロロ−３−ビリジノール（Ｙ＝ＯＨ）の
ナトリウム塩のＤＭＳＯ中の室温におけるコードメタン
により処理；２−クロロ−３−シアノピリジン（Ｙ＝Ｃ
Ｎ）を−７０℃においてＤＩＢＡＬ−Ｈ還元し次に酸加
水分解すると２−クロロピリジン−３−カルボキサルデ
ヒドが得られ；ジアゾメタンを用いて２−クロロニコチ
ン酸（Ｙ＝ＣＯＯＨ）をエステル化するとカルボメトキ
シ■中間体が得られる。
ナトリウム塩のＤＭＳＯ中の室温におけるコードメタン
により処理；２−クロロ−３−シアノピリジン（Ｙ＝Ｃ
Ｎ）を−７０℃においてＤＩＢＡＬ−Ｈ還元し次に酸加
水分解すると２−クロロピリジン−３−カルボキサルデ
ヒドが得られ；ジアゾメタンを用いて２−クロロニコチ
ン酸（Ｙ＝ＣＯＯＨ）をエステル化するとカルボメトキ
シ■中間体が得られる。
これらの置換２−クロロピリジン’Ｒ（Ｖｌ）と５倍過
剰のピペラジンとを、還流イソプロパツール中で変数時
間、または希釈しないで密閉ボンベ中で１２０℃で２４
時間、反応させると■Ｃ中間体が得られ、それをさらに
転化することができ、例えば１，４−ジブロモブタンで
処理することによりｍｂ中間体に転化し、または３−ブ
ロモブチロニトリルで処理して式（ＸＩ）の化合物を得
それを次いでｍａの化合物に還元することができる。
剰のピペラジンとを、還流イソプロパツール中で変数時
間、または希釈しないで密閉ボンベ中で１２０℃で２４
時間、反応させると■Ｃ中間体が得られ、それをさらに
転化することができ、例えば１，４−ジブロモブタンで
処理することによりｍｂ中間体に転化し、または３−ブ
ロモブチロニトリルで処理して式（ＸＩ）の化合物を得
それを次いでｍａの化合物に還元することができる。
特定態様の説明
本発明を構成する化合物およびその製法は次の実施例の
考察から一層明らかになろうが、それは単に例示のため
に示され、本発明の範囲を限定すると解すべきではない
。温度は特記しないときにはすべて℃である。核磁気共
鳴（ＮＭＲ）スペクトル特性は、参照標準としたテトラ
メチルシラン（ＴＭＳ）に対する百方分率（ｐｐｍ ）
で表わした化学シフト（δ）で示される。プロトン（Ｎ
ＭＲ）スペクトルデータ中の種々のシフトに対して示し
た相対面積は分子中の特定官能型の水素原子の数に相当
する。多重度に関するシフトの性質はブロード−電線（
ｂｓ）、−重線（Ｓ）、多重線（ｍ）、二重！ （ｄ）
、二重線の二重線（ｄｄ）、三重線（ｔ）、または四
重線（ｑ）として示される。用いた略号はＤＭＳＯ−ｄ
６ （重水素化ジメチルスルホキシド） 、ＣＤＣｌ３
（重水素化クロロホルム）であり、他は常用のものが
用いられる。赤外（ＩＲ）スペクトルの説明には官能基
同定値を有する吸収波数（ｃｍ−’）のみが示されてい
る。ＩＲ測測定臭化カリウム（ＫＢｒ）を希釈剤として
用いた。すべての化合物は満足な元素分析値を示した。
考察から一層明らかになろうが、それは単に例示のため
に示され、本発明の範囲を限定すると解すべきではない
。温度は特記しないときにはすべて℃である。核磁気共
鳴（ＮＭＲ）スペクトル特性は、参照標準としたテトラ
メチルシラン（ＴＭＳ）に対する百方分率（ｐｐｍ ）
で表わした化学シフト（δ）で示される。プロトン（Ｎ
ＭＲ）スペクトルデータ中の種々のシフトに対して示し
た相対面積は分子中の特定官能型の水素原子の数に相当
する。多重度に関するシフトの性質はブロード−電線（
ｂｓ）、−重線（Ｓ）、多重線（ｍ）、二重！ （ｄ）
、二重線の二重線（ｄｄ）、三重線（ｔ）、または四
重線（ｑ）として示される。用いた略号はＤＭＳＯ−ｄ
６ （重水素化ジメチルスルホキシド） 、ＣＤＣｌ３
（重水素化クロロホルム）であり、他は常用のものが
用いられる。赤外（ＩＲ）スペクトルの説明には官能基
同定値を有する吸収波数（ｃｍ−’）のみが示されてい
る。ＩＲ測測定臭化カリウム（ＫＢｒ）を希釈剤として
用いた。すべての化合物は満足な元素分析値を示した。
式１ｃの中間体の合成
次の実施例は鍵中間体ｍｃの合成の例示であり、それ→
中間体は前記特許におけるような公知反応を用いてさら
に他の合成中間体に転化することができる。
中間体は前記特許におけるような公知反応を用いてさら
に他の合成中間体に転化することができる。
実施例１
ｌ−（３−フェニル−２−ピ１ジニル）ピペラジ３−フ
ェニルピリジン（ＸＩ；１００．Ｏｇ、０゜６４モル）
と氷酢酸（４０ＱｍＡ）との混合物に室温で３０％過酸
化水素を満願した。溶液を徐々に７５°に１．５時間加
熱し、さらに過酸化水素を加えた。反応混合物を減圧下
に濃縮し、クーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）蒸留
（１４５〜１６０°１０．１トル）すると油状物質（Ｘ
）１１０ｇが定量的収量で得られた。Ｎ−オキシド油状
物質（Ｘ）を無水酢酸（４００ｍ１）に溶解し、窒素下
に２４時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し
、塩化メチレンに溶解して水（４×２５０ｍ１）で抽出
した。有機層を分離し、乾燥（ＮａｔＳ０４）シ、濾過
し、減圧下に固体に濃縮し、それを酢酸エチルから再結
晶すると３−フェニル−２−（ＩＨ）−ピリドン（■）
、ＩＩＩｐ、２２３〜２２９°、６０．３ｇ（４５％）
が得られた。
ェニルピリジン（ＸＩ；１００．Ｏｇ、０゜６４モル）
と氷酢酸（４０ＱｍＡ）との混合物に室温で３０％過酸
化水素を満願した。溶液を徐々に７５°に１．５時間加
熱し、さらに過酸化水素を加えた。反応混合物を減圧下
に濃縮し、クーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）蒸留
（１４５〜１６０°１０．１トル）すると油状物質（Ｘ
）１１０ｇが定量的収量で得られた。Ｎ−オキシド油状
物質（Ｘ）を無水酢酸（４００ｍ１）に溶解し、窒素下
に２４時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し
、塩化メチレンに溶解して水（４×２５０ｍ１）で抽出
した。有機層を分離し、乾燥（ＮａｔＳ０４）シ、濾過
し、減圧下に固体に濃縮し、それを酢酸エチルから再結
晶すると３−フェニル−２−（ＩＨ）−ピリドン（■）
、ＩＩＩｐ、２２３〜２２９°、６０．３ｇ（４５％）
が得られた。
３−フェニル−２−（ＩＨ）−ピリドン（■；２０、０
ｇ、０．１２モル）と塩化ホスホリル（３００ｍ／）
とを６時間還流し、次いで砕氷（３００ｍｍり上に徐々
に注加した。生じた溶液を水酸化アンモニウムで塩基性
にすると沈殿が生じた。混合物をエチルエーテル（３Ｘ
５００ｍ１）で抽出し、有 。
ｇ、０．１２モル）と塩化ホスホリル（３００ｍ／）
とを６時間還流し、次いで砕氷（３００ｍｍり上に徐々
に注加した。生じた溶液を水酸化アンモニウムで塩基性
にすると沈殿が生じた。混合物をエチルエーテル（３Ｘ
５００ｍ１）で抽出し、有 。
機抽出物を合せて乾燥（ＮａｚＳＯｎ）した。減圧下に
濃縮すると固体が得られ、それを酢酸エチルから再結晶
すると２−クロロ−３−フェニルピリジン（Ｖ［） 、
ｍｐ、５２〜５６°、７．０ｇ（３１％）が得られた。
濃縮すると固体が得られ、それを酢酸エチルから再結晶
すると２−クロロ−３−フェニルピリジン（Ｖ［） 、
ｍｐ、５２〜５６°、７．０ｇ（３１％）が得られた。
２−クロロ−３−フェニルピリジン（Ｖｌ；２８．８ｇ
、０，１５モル）とピペラジン（６５，７ｇ、０．７６
モル）との希釈しない混合物を密閉ボンベ中で１６５°
で２４時間加熱した。
、０，１５モル）とピペラジン（６５，７ｇ、０．７６
モル）との希釈しない混合物を密閉ボンベ中で１６５°
で２４時間加熱した。
混合物を冷却して塩化メチレンと水との間に分配し、有
機相をさらに水（３Ｘ ３００ｍ１）で洗浄して乾燥（
Ｍｇ Ｓ Ｏａ） シ、濾過し、減圧下に濃縮すると油
状物質が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（１
５％エタノール−クロロホルム）にかけ、適当な両分を
減圧下に濃縮すると油状物質が得られ、それをエタノー
ルに溶解してエタノール性ＨＣｌ１当量を加えた。冷却
すると塩酸塩が沈殿しｍｃ中間体１９．８ｇ（４８，２
％）が白色塩酸塩、ｎ＋ｐ、１８５〜１８７°、として
得られた。
機相をさらに水（３Ｘ ３００ｍ１）で洗浄して乾燥（
Ｍｇ Ｓ Ｏａ） シ、濾過し、減圧下に濃縮すると油
状物質が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（１
５％エタノール−クロロホルム）にかけ、適当な両分を
減圧下に濃縮すると油状物質が得られ、それをエタノー
ルに溶解してエタノール性ＨＣｌ１当量を加えた。冷却
すると塩酸塩が沈殿しｍｃ中間体１９．８ｇ（４８，２
％）が白色塩酸塩、ｎ＋ｐ、１８５〜１８７°、として
得られた。
実施例２
ｌ−（３−メチル−２−ピリジニル）ピペラ°ジン２．
４−へキサジエン酸（１９０，０ｇ、０．７モル）とト
リエチルアミン（２０２，１ｇ、２゜０モル）とのアセ
トン（１，！Ｍり中の溶液にクロロギ酸エチル（２１６
，３ｇ、２．０モル）のアセトン（５００ｍｍ）中の混
合物を０°で満願した。反応混合物を０°で０．７５時
間かくはんし、次いでアジ化ナトリウム（１６９，０ｇ
、 ２．６モル）の水（７００ｍ ｌ ）中の溶液を満
願した。Ｏｏで１時間か（はんした後反応混合物を水（
８００ｍｊりに注加し塩化メチレン（３Ｘ４００ｍｊり
で抽出した。有機抽出物を合せて乾燥（Ｎａｇ Ｓ ０
４） シ、濾過し、減圧下に濃縮すると粗酸アジド（Ｉ
Ｘ）が得られた。
４−へキサジエン酸（１９０，０ｇ、０．７モル）とト
リエチルアミン（２０２，１ｇ、２゜０モル）とのアセ
トン（１，！Ｍり中の溶液にクロロギ酸エチル（２１６
，３ｇ、２．０モル）のアセトン（５００ｍｍ）中の混
合物を０°で満願した。反応混合物を０°で０．７５時
間かくはんし、次いでアジ化ナトリウム（１６９，０ｇ
、 ２．６モル）の水（７００ｍ ｌ ）中の溶液を満
願した。Ｏｏで１時間か（はんした後反応混合物を水（
８００ｍｊりに注加し塩化メチレン（３Ｘ４００ｍｊり
で抽出した。有機抽出物を合せて乾燥（Ｎａｇ Ｓ ０
４） シ、濾過し、減圧下に濃縮すると粗酸アジド（Ｉ
Ｘ）が得られた。
酸アジド（ＩＸ）の塩化メチレン（２０ＱｍＪ）中の溶
液を、２つの空冷コンデンサーを備え２２０〜２４０°
に加熱したフェニルエーテルを入れた大型三日丸底フラ
スコに注意深く満願した。添加が終ると反応混合物を１
時間加熱し、クーゲルロール蒸留（１７０〜１８０°１
０．１）ル）によりフェニルエーテルを除去した。蒸留
がまの内容物ヲヘンゼンから再結晶すると３−メチル２
−（ＩＨ）−ピリドン（■）６１．２ｇ（３３％）が白
色結晶として得られた。
液を、２つの空冷コンデンサーを備え２２０〜２４０°
に加熱したフェニルエーテルを入れた大型三日丸底フラ
スコに注意深く満願した。添加が終ると反応混合物を１
時間加熱し、クーゲルロール蒸留（１７０〜１８０°１
０．１）ル）によりフェニルエーテルを除去した。蒸留
がまの内容物ヲヘンゼンから再結晶すると３−メチル２
−（ＩＨ）−ピリドン（■）６１．２ｇ（３３％）が白
色結晶として得られた。
実施例１に示した手順を用い、３−メチル−２−（ＩＨ
）−ピリドン（■）を塩化ホスホリル中で還流し、次に
仕上げると２−クロロ−３−メチルピリジン（Ｖｌ）が
１７％収率で得られた。
）−ピリドン（■）を塩化ホスホリル中で還流し、次に
仕上げると２−クロロ−３−メチルピリジン（Ｖｌ）が
１７％収率で得られた。
さらに実施例１の手順を用いて密閉ボンベ中で２−クロ
ロ−３−メチルビリジンとピペラジンとを反応させると
所望のｎ［ｃ生成物が５０％収率で得られた。
ロ−３−メチルビリジンとピペラジンとを反応させると
所望のｎ［ｃ生成物が５０％収率で得られた。
実施例３
２−クロロ−３−シアノピリジン（■； ２． Ｏｇ、
０．０１モル）の塩化メチレン中の溶液をＤＩＢＡＬ−
）１の塩化メチレン（０，０３モル、３３ｍ／）中の１
Ｍ溶液を一７８°で満願した。溶液は添加中に無色から
明黄橙色に変り、−７８°でかくはんを３時間続けた。
０．０１モル）の塩化メチレン中の溶液をＤＩＢＡＬ−
）１の塩化メチレン（０，０３モル、３３ｍ／）中の１
Ｍ溶液を一７８°で満願した。溶液は添加中に無色から
明黄橙色に変り、−７８°でかくはんを３時間続けた。
混合物に３Ｎ−ＨＣｌ２ （７５ｍｊｌりを加えると反
応物は速やかに一１０°に上った。
応物は速やかに一１０°に上った。
添加速度は反応温度がＯ°以下に維持されるように調整
した。溶液に１０％水酸化ナトリウム溶液を満願すると
明黄色エマルジョンが形成され、それをグラスフィルタ
ーに通して濾過した。捕集したアルミニウム塩を塩化メ
チレンで完全に洗浄し、濾過し、濾液を乾燥（１１１ｇ
ＳＯ４）シた。有機溶液を減圧下に濃縮すると黄色固体
が得られそれをクーゲルロール蒸留（６０°１０．４）
ル）により精製すると２−クロロ−３−ピリジンカルボ
キサアルデヒド（Ｖｌ）０．４６ ｇ （３３％）が白
色固体、ｍｐ。
した。溶液に１０％水酸化ナトリウム溶液を満願すると
明黄色エマルジョンが形成され、それをグラスフィルタ
ーに通して濾過した。捕集したアルミニウム塩を塩化メ
チレンで完全に洗浄し、濾過し、濾液を乾燥（１１１ｇ
ＳＯ４）シた。有機溶液を減圧下に濃縮すると黄色固体
が得られそれをクーゲルロール蒸留（６０°１０．４）
ル）により精製すると２−クロロ−３−ピリジンカルボ
キサアルデヒド（Ｖｌ）０．４６ ｇ （３３％）が白
色固体、ｍｐ。
４８°、として得られた。
２−クロロ−３−ピリジンカルボキサアルデヒド（ＶＩ
ｉ ６．４ ｇ、 ０．０５モル）とピペラジン（１
９，４ｇ、０．２３モル）との溶液をイソプロパツール
（２５０ｍｊり中で５時間還流した。反応混合物を減圧
下にシロップ状物質に濃縮し、それを塩化メチレンと水
との間に分配した。有機相を分離し、水（３Ｘ５００ｍ
ｊ２）で洗浄し、乾燥（ｍｐｓＯｎ）し、濾過し、減圧
下にシロップ状物質に濃縮し、それをフラッシュクロマ
トグラフィー（１０％メタノール−塩化メチレン）にか
けた。適当な両分を合せ、減圧下に濃縮し、エタノール
に溶解し、エタノール性Ｈ（１１当量を加えた。粗塩酸
塩を結晶化すると適当なｍｃ中間体８．８ｇ（８７％）
が得られた。
ｉ ６．４ ｇ、 ０．０５モル）とピペラジン（１
９，４ｇ、０．２３モル）との溶液をイソプロパツール
（２５０ｍｊり中で５時間還流した。反応混合物を減圧
下にシロップ状物質に濃縮し、それを塩化メチレンと水
との間に分配した。有機相を分離し、水（３Ｘ５００ｍ
ｊ２）で洗浄し、乾燥（ｍｐｓＯｎ）し、濾過し、減圧
下にシロップ状物質に濃縮し、それをフラッシュクロマ
トグラフィー（１０％メタノール−塩化メチレン）にか
けた。適当な両分を合せ、減圧下に濃縮し、エタノール
に溶解し、エタノール性Ｈ（１１当量を加えた。粗塩酸
塩を結晶化すると適当なｍｃ中間体８．８ｇ（８７％）
が得られた。
実施例４
■−（３−メトキシ−２−ピリジニル）ピペラジナトリ
ウム（３，２ｇ、０．１４モル）のメタノール（４０ｍ
Ａり中のｔ容液に２−クロロ−３−ビリジノール（１１
１８ｇ、０．１４モル）を加えて０、５時間還流した。
ウム（３，２ｇ、０．１４モル）のメタノール（４０ｍ
Ａり中のｔ容液に２−クロロ−３−ビリジノール（１１
１８ｇ、０．１４モル）を加えて０、５時間還流した。
乾燥ジメチルスルホキシドを反応混合物が透明になるま
で満願し、溶液を減圧下に濃縮した。捕集した泡状物質
をジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）に溶解し、ヨード
メタン（１９，９ｇ、０．１４モ゛ル）とともに反応さ
せると室温で沈殿が生じた。沈殿を濾過により捕集しク
ーゲルロール蒸留（６８°１０．５）ル）にかけると白
色結晶（２８，５ｇ）が得られた。固体をエーテルと水
との間に分配し、有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４
）シ、濾過し、減圧下に濃縮すると白色結晶性２−クロ
ロ−３−メトキシピリジン（ＶＴ）４．３ｇ（２１％）
が得られた。
で満願し、溶液を減圧下に濃縮した。捕集した泡状物質
をジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）に溶解し、ヨード
メタン（１９，９ｇ、０．１４モ゛ル）とともに反応さ
せると室温で沈殿が生じた。沈殿を濾過により捕集しク
ーゲルロール蒸留（６８°１０．５）ル）にかけると白
色結晶（２８，５ｇ）が得られた。固体をエーテルと水
との間に分配し、有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４
）シ、濾過し、減圧下に濃縮すると白色結晶性２−クロ
ロ−３−メトキシピリジン（ＶＴ）４．３ｇ（２１％）
が得られた。
２−クロロ−３−メトキシピリジン（Ｖｌ）を実施例３
の手順に従い還流イソプロパツール溶媒中でピペラジン
と反応させ、次いで同様に処理すると所望のｍｃ中間体
が得られる。
の手順に従い還流イソプロパツール溶媒中でピペラジン
と反応させ、次いで同様に処理すると所望のｍｃ中間体
が得られる。
実施例５
２−（１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボン メ
チル 水酸化カリウム（２２，６ｇ、０．４モル）、エタノー
ル（４５，３ｍｌりおよび水（３６ｍ／）のかくはん溶
液に、エーテル（２０４ｍｊり中のＮ−メチルＮ−ニト
ロソ−ｐ−）ルエンスルホンアミド（２２，６ｇ、０．
１モル；アルドリッチ社製（Ａｌｄｒｉｃｈ） ）を６
５°で加えた。溶液の添加速度はエーテルジアゾメタン
溶液の蒸留の速度により調整した。全磨きガラス表面を
もつジアゾメタン発生キットを用いてエタノールジアゾ
メタン溶液を蒸留し、それをタンデムに連結し、第１を
Ｏ。
チル 水酸化カリウム（２２，６ｇ、０．４モル）、エタノー
ル（４５，３ｍｌりおよび水（３６ｍ／）のかくはん溶
液に、エーテル（２０４ｍｊり中のＮ−メチルＮ−ニト
ロソ−ｐ−）ルエンスルホンアミド（２２，６ｇ、０．
１モル；アルドリッチ社製（Ａｌｄｒｉｃｈ） ）を６
５°で加えた。溶液の添加速度はエーテルジアゾメタン
溶液の蒸留の速度により調整した。全磨きガラス表面を
もつジアゾメタン発生キットを用いてエタノールジアゾ
メタン溶液を蒸留し、それをタンデムに連結し、第１を
Ｏ。
に、第２を一７８°に冷却した２つの捕集容器に受けた
。ジアゾメタン溶液を合せ、２−クロロニコチン酸（４
，７ｇ、０．０３モル）のメタノール中の溶液を一１５
°で満願した。反応混合物を一１５°で４時間維持し、
次いで徐々に室温に平衡させた。溶液を減圧下に黄色固
体に濃縮し、水性炭酸ナトリウムと塩化メチレンとの間
に分配し、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳ０４）し、減
圧下に濃縮すると２−クロロニコチン酸メチル（Ｖｌ）
５．２ｇ（約１００％）が次に示すピペラジンとの反応
に適する粗油状物質として得られた。
。ジアゾメタン溶液を合せ、２−クロロニコチン酸（４
，７ｇ、０．０３モル）のメタノール中の溶液を一１５
°で満願した。反応混合物を一１５°で４時間維持し、
次いで徐々に室温に平衡させた。溶液を減圧下に黄色固
体に濃縮し、水性炭酸ナトリウムと塩化メチレンとの間
に分配し、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳ０４）し、減
圧下に濃縮すると２−クロロニコチン酸メチル（Ｖｌ）
５．２ｇ（約１００％）が次に示すピペラジンとの反応
に適する粗油状物質として得られた。
２−クロロニコチン酸メチル（ＶＩ、３．８ｇ、０．０
２モル）とピペラジン（９，７ｇ、０．１１モル）との
混合物をイソプロパツール中で２４時間還流した。溶液
を減圧下に濃縮し、ジクロロメタンと水との間に分配し
、有機相を分離して乾燥（Ｍｇ Ｓ Ｏａ’） シ、減
圧下に金色油状物質に濃縮した。
２モル）とピペラジン（９，７ｇ、０．１１モル）との
混合物をイソプロパツール中で２４時間還流した。溶液
を減圧下に濃縮し、ジクロロメタンと水との間に分配し
、有機相を分離して乾燥（Ｍｇ Ｓ Ｏａ’） シ、減
圧下に金色油状物質に濃縮した。
この油状物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨｚ
Ｃｊ！ｚ １０％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ，ＯＨ）にか
け、適切な部分を合せて減圧下に′ａ縮すると純■Ｃ生
成物が金色油状物質（１，７ｇ、３５％）として得られ
た。ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータが帰属構造を支
持した。
Ｃｊ！ｚ １０％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ，ＯＨ）にか
け、適切な部分を合せて減圧下に′ａ縮すると純■Ｃ生
成物が金色油状物質（１，７ｇ、３５％）として得られ
た。ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータが帰属構造を支
持した。
実施例６
ｌ−（３−ニトロ−２−ピリジニル）ピペラジン２−ク
ロロ−３−ニトロピリジン（Ｖｌ；２．５ｇ、０．０１
５モル）とピペラジン（６，５ｇ、０．０７５モル）と
の混合物をイソプロパツール（１００ｍ ｌ ）中で室
温で３０分間かくはんした。溶液を減圧下に濃縮し、ジ
クロロメタンと水との間に分配し、有機層を分離し、乾
燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、減圧下に橙色油状物質に濃縮した
。油状物質を最少量のイソプロパツールに溶解し、それ
を冷却して濾過すると黄色固体ｍｃ生成物（３，１ｇ、
９６．５％）、 ゛蒙ｐ、８２〜８５℃、が得られた。
ロロ−３−ニトロピリジン（Ｖｌ；２．５ｇ、０．０１
５モル）とピペラジン（６，５ｇ、０．０７５モル）と
の混合物をイソプロパツール（１００ｍ ｌ ）中で室
温で３０分間かくはんした。溶液を減圧下に濃縮し、ジ
クロロメタンと水との間に分配し、有機層を分離し、乾
燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、減圧下に橙色油状物質に濃縮した
。油状物質を最少量のイソプロパツールに溶解し、それ
を冷却して濾過すると黄色固体ｍｃ生成物（３，１ｇ、
９６．５％）、 ゛蒙ｐ、８２〜８５℃、が得られた。
元素分析 計算値（ＣＪ＋！ＮａＯ□）： Ｃ，５１，
９１；Ｈ，５，８０； Ｎ、２６．９０゜ 測定値： Ｃ，５２，２１； Ｈ，５，８３； Ｎ、
２６．９５゜実施例７ １− （３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）−２−ピリジニル）ピペラジン この中間体化合物は２−クロロ−３−（５−メチル−１
，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン〔ジ
ャーナル・オブ・ヘテロシフリック・ケミストリー（Ｊ
、 Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）
、±１．４２５ （１９８０））とピペラジンとから
実施例６の手順を用いて合成した。
９１；Ｈ，５，８０； Ｎ、２６．９０゜ 測定値： Ｃ，５２，２１； Ｈ，５，８３； Ｎ、
２６．９５゜実施例７ １− （３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）−２−ピリジニル）ピペラジン この中間体化合物は２−クロロ−３−（５−メチル−１
，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン〔ジ
ャーナル・オブ・ヘテロシフリック・ケミストリー（Ｊ
、 Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）
、±１．４２５ （１９８０））とピペラジンとから
実施例６の手順を用いて合成した。
適当な出発物質を選び、前記実施例に示した適当な手順
を用いることにより他の必要な■ｃ中間体を化学合成当
業者が容易に入手できる。
を用いることにより他の必要な■ｃ中間体を化学合成当
業者が容易に入手できる。
式Ｉの生成物の合成
式Ｉの化合物に対する前記合成法が適当に記載され、ま
た参照により加入した前記特許に適当に例示される。便
宜上、好ましい方法（方法Ｃ）を用いる一般手順および
若干の特定例が示される。
た参照により加入した前記特許に適当に例示される。便
宜上、好ましい方法（方法Ｃ）を用いる一般手順および
若干の特定例が示される。
実施例８
Ｎ−（４−（４−（３−置換−２−ピリジニル）−１−
ピペラジニル〕ブチル〕−環状イミノ誘導（−法） 次の試験条件は式Ｉの化合物の合成に用いる一般手順を
表わす。適当なＮ−（４−ブロモブチル）−環状イミノ
化合物（例えば５−スピロシクロペンチル−２，４−チ
アゾリジンジオン、８−アザスピロ〔４．５〕デカン−
７，９−ジオン、４，４−ジアルキル−２，６−ピペリ
ジンジオン、またはＮ−モルホリン−２，６−ジオン、
すべて４−ブロモブチル鎖が結合している；ｌ当量）、
１−（３−置換−２−ピリジニル）ピペラジン誘導体（
Ｉ［Ｉｃ；１当量）、および炭酸カリウム（２〜３当量
）の混合物をアセトニトリル中で変数時間（４〜２４時
間）還流した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、
通常エタノール−クロロホルムの溶媒混合物中でフラッ
シュクロマトグラフィーにかけた。
ピペラジニル〕ブチル〕−環状イミノ誘導（−法） 次の試験条件は式Ｉの化合物の合成に用いる一般手順を
表わす。適当なＮ−（４−ブロモブチル）−環状イミノ
化合物（例えば５−スピロシクロペンチル−２，４−チ
アゾリジンジオン、８−アザスピロ〔４．５〕デカン−
７，９−ジオン、４，４−ジアルキル−２，６−ピペリ
ジンジオン、またはＮ−モルホリン−２，６−ジオン、
すべて４−ブロモブチル鎖が結合している；ｌ当量）、
１−（３−置換−２−ピリジニル）ピペラジン誘導体（
Ｉ［Ｉｃ；１当量）、および炭酸カリウム（２〜３当量
）の混合物をアセトニトリル中で変数時間（４〜２４時
間）還流した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、
通常エタノール−クロロホルムの溶媒混合物中でフラッ
シュクロマトグラフィーにかけた。
適当なりロマトグラフィー画分を減圧下に濃縮し、有機
溶媒に溶解し、エタノール性塩酸を加えると式■の化合
物がそれらの塩酸塩として分離された。
溶媒に溶解し、エタノール性塩酸を加えると式■の化合
物がそれらの塩酸塩として分離された。
実施例９
２−（４−（４−（３−ニトロ−２−ピリジニル）−１
−ピペラジニル〕ブチル〕−１−チア−３−アザスピロ
〔４．４〕ノナン−２，４−ジオン３−（４−ブロモブ
チル）−５−スピロシクロペンチル−２，４−チアゾリ
ジンジオン（ｎｃ；５．５ｇ、０．０１８モル）、１−
（３−ニトロ−２−ピリジニル）ピペラジン（Ｉ［［
ｃ、実施例６で製造ｉ３．７５ｇ、０．０１８モル）お
よび炭酸カリウム（４，９ｇ、０．０３６モル）の混合
物をアセトニトリル（３００ｍ１）中で２４時間還流し
た。溶液を濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマ
トグラフィー（ＣＨＣｌ、−４％ＥｔＯＨ）にかけると
橙色油状物質５ｇ（６４％）が得られた。この油状物質
の冷却したアセトニトリル溶液にエタノール性塩酸を加
えると黄色二塩酸塩、ｍｐ、 １９０〜１９４℃、が得
られた。
−ピペラジニル〕ブチル〕−１−チア−３−アザスピロ
〔４．４〕ノナン−２，４−ジオン３−（４−ブロモブ
チル）−５−スピロシクロペンチル−２，４−チアゾリ
ジンジオン（ｎｃ；５．５ｇ、０．０１８モル）、１−
（３−ニトロ−２−ピリジニル）ピペラジン（Ｉ［［
ｃ、実施例６で製造ｉ３．７５ｇ、０．０１８モル）お
よび炭酸カリウム（４，９ｇ、０．０３６モル）の混合
物をアセトニトリル（３００ｍ１）中で２４時間還流し
た。溶液を濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマ
トグラフィー（ＣＨＣｌ、−４％ＥｔＯＨ）にかけると
橙色油状物質５ｇ（６４％）が得られた。この油状物質
の冷却したアセトニトリル溶液にエタノール性塩酸を加
えると黄色二塩酸塩、ｍｐ、 １９０〜１９４℃、が得
られた。
元素分析二計算値（ＣｚｏＨｚＪｓＯｎＳ ・２ＨＣｌ
） ：Ｃ，４７，４４； Ｈ，５，７７； Ｎ、
１３．８３． 測定値：Ｃ，４７，６９； Ｈ，５
，６９； Ｎ、 １４．１９゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６） ： １．７５（８，ｍ）； ２．２３（４
，ｍ）；３、ＩＲ４，ｍ）； ３．５９（８，ｍ）；
７．０６（１，ｄｄ、 ４．２． ８．０Ｈ２）；
８．３６（１，ｄｄ、 １．４． ８．０Ｈｚ）；
８．４９（１，ｄｄ。
） ：Ｃ，４７，４４； Ｈ，５，７７； Ｎ、
１３．８３． 測定値：Ｃ，４７，６９； Ｈ，５
，６９； Ｎ、 １４．１９゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６） ： １．７５（８，ｍ）； ２．２３（４
，ｍ）；３、ＩＲ４，ｍ）； ３．５９（８，ｍ）；
７．０６（１，ｄｄ、 ４．２． ８．０Ｈ２）；
８．３６（１，ｄｄ、 １．４． ８．０Ｈｚ）；
８．４９（１，ｄｄ。
１．４． ４．２８Ｚ）； １１．８５（１，ｂｓ）
； １１．９０（１，ｂｓ）。
； １１．９０（１，ｂｓ）。
ＩＲ（ＫＢｒ） ： ０４５． １３４０． １４４
０．１５３５． １５９５． １６３５゜１６７５．１
７４０，２４３０，２９５０゜実施例１０ ２− （４−（４−（２，４−ジオキソ−１−チア−３
−アザスピロ〔４．４〕ノナン−３−イル）ブチル〕−
１−ピペラジニル〕ピリジン−３−カルボキサアルデヒ
ド塩酸 ３−（４−ブロモブチル）−５−スピロシクロペンチル
−２，４−チアゾリジンジオン（Ｉｌｃ；５．５ｇ、０
．０１８モル）、２−（１−ピペラジニル）ピリジン−
３−カルボキサアルデヒド（Ｉｎｃ、実施例３で製造；
３．４ ｇ、 ０．０１８モル）および炭酸カリウム
（４，９ｇ、 ０．０３６モル）の混合物をアセトニト
リル（１００ｍ／）中で２４時間還流した。溶液を濾過
し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフ４
（ＣＨｚＣｊ！ ｚ −５％ＭｅＯＨ）にかけると褐
色油状物質が得られた。褐色油状物質を熱アセトニトリ
ルに溶解し、エタノール性塩酸とともに加熱し、冷却、
濾過後に白色固体（２，８ｇ、３．７％）、ｍｐ、１８
７〜１８９℃、が得られた。
０．１５３５． １５９５． １６３５゜１６７５．１
７４０，２４３０，２９５０゜実施例１０ ２− （４−（４−（２，４−ジオキソ−１−チア−３
−アザスピロ〔４．４〕ノナン−３−イル）ブチル〕−
１−ピペラジニル〕ピリジン−３−カルボキサアルデヒ
ド塩酸 ３−（４−ブロモブチル）−５−スピロシクロペンチル
−２，４−チアゾリジンジオン（Ｉｌｃ；５．５ｇ、０
．０１８モル）、２−（１−ピペラジニル）ピリジン−
３−カルボキサアルデヒド（Ｉｎｃ、実施例３で製造；
３．４ ｇ、 ０．０１８モル）および炭酸カリウム
（４，９ｇ、 ０．０３６モル）の混合物をアセトニト
リル（１００ｍ／）中で２４時間還流した。溶液を濾過
し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフ４
（ＣＨｚＣｊ！ ｚ −５％ＭｅＯＨ）にかけると褐
色油状物質が得られた。褐色油状物質を熱アセトニトリ
ルに溶解し、エタノール性塩酸とともに加熱し、冷却、
濾過後に白色固体（２，８ｇ、３．７％）、ｍｐ、１８
７〜１８９℃、が得られた。
元素分析：計算値（ＣｚＪｚｓＮ４（ｈＳ−ＨＣｌ ）
：Ｃ，５５，６８： Ｈ，６，４５； ！１．１２
．３７． 測定値：Ｃ，５５，９６； 、Ｈ，６，５
５； Ｎ、 １２．４３゜ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２＋） ：
２．０４（２，ｍ）； ３．３５（６，ｍ）；３．６
９（２，ｔ、 ６．７ Ｈｚ）； ３．９５（４，ｍ）
： ７．０６（１，ｄｄ。
：Ｃ，５５，６８： Ｈ，６，４５； ！１．１２
．３７． 測定値：Ｃ，５５，９６； 、Ｈ，６，５
５； Ｎ、 １２．４３゜ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２＋） ：
２．０４（２，ｍ）； ３．３５（６，ｍ）；３．６
９（２，ｔ、 ６．７ Ｈｚ）； ３．９５（４，ｍ）
： ７．０６（１，ｄｄ。
４．５．７．７ ｆｉｚ）； ８．０７（Ｌ ｄｄ、
１．８．７．７ Ｈｚ）； ８．４１（１，ｄｄ、 １
．８．４．５ Ｈｚ）； １０．０２（１，ｓ）； １
１．８０（１゜ｂｓ）。
１．８．７．７ Ｈｚ）； ８．４１（１，ｄｄ、 １
．８．４．５ Ｈｚ）； １０．０２（１，ｓ）； １
１．８０（１゜ｂｓ）。
ＩＲ（ＫＢｒ） ： ９４０．１３５０．１３６５．１
３９０．１４３５．１５８０゜１６７５、１７４５．２
５９０．２９５０゜実施例１１ ２−（４−（４−（２，４−ジオキソ−■−チアー３−
アザスピロ〔４．４〕ノナン−３−イル）ブチル−１−
ピペラジニルコピリジン−３−カルボン酸メチルニ塩酸
塩 ３−（４−ブロモブチル）−５−スピロシクロペンチル
−２，４−チアゾリジンジオン（ｎｃ；３．５ ｇ、
０．０１１モル）、２−（１−ピペラジニル）−３−ピ
リジンカルボン酸メチル（ｎｌｃ、実施例５で製造；
２．５ ｇ、０．０１１モル）および炭酸カリウム３．
１ｇ（０，０２２モル）の混合物をアセトニトリル（３
００ｍ１）中で２４時間還流した。溶液を濾過し、減圧
下に暗色粘性油状物質に濃縮し、それをフラッシュクロ
マトグラフィー（ＣＨＣ１ｓ ５％ＢｔＯＨ）にかけ
ると金色油状物質が得られた。油状物質を熱アセトニト
リルに溶解し、エタノール性塩酸を加えると塩酸塩（２
，０４ｇ、４０．８％）、ｍｐ、１９５℃、が得られた
。
３９０．１４３５．１５８０゜１６７５、１７４５．２
５９０．２９５０゜実施例１１ ２−（４−（４−（２，４−ジオキソ−■−チアー３−
アザスピロ〔４．４〕ノナン−３−イル）ブチル−１−
ピペラジニルコピリジン−３−カルボン酸メチルニ塩酸
塩 ３−（４−ブロモブチル）−５−スピロシクロペンチル
−２，４−チアゾリジンジオン（ｎｃ；３．５ ｇ、
０．０１１モル）、２−（１−ピペラジニル）−３−ピ
リジンカルボン酸メチル（ｎｌｃ、実施例５で製造；
２．５ ｇ、０．０１１モル）および炭酸カリウム３．
１ｇ（０，０２２モル）の混合物をアセトニトリル（３
００ｍ１）中で２４時間還流した。溶液を濾過し、減圧
下に暗色粘性油状物質に濃縮し、それをフラッシュクロ
マトグラフィー（ＣＨＣ１ｓ ５％ＢｔＯＨ）にかけ
ると金色油状物質が得られた。油状物質を熱アセトニト
リルに溶解し、エタノール性塩酸を加えると塩酸塩（２
，０４ｇ、４０．８％）、ｍｐ、１９５℃、が得られた
。
元素分析：計算値（Ｃ，□＋１３゜Ｎ、Ｏ，Ｓ・２ＨＣ
Ｉり ：Ｃ，５０’、８７； Ｈ，６，２１； Ｎ、
１０．７４． 測定値：Ｃ，５０，７１； Ｉ＋
、 ６．３７； Ｎ、 １０．７６゜ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６） ： １．７６（８，ｍ）； ２
．２０（４，ｍ）； ３．１０（４，ｍ）； ３．
５５（６，ｍ）； ３．８３（３，ｓ）； ３．９
０（２，ｍ）；７．００（１，ｄｄ、 ４．８． ７
．４ Ｈｚ）； ８．１１（１，ｄｄ、 １．６゜
７．４ Ｈｚ）： ８．１６（２，ｂｓ）； ８．
３５（１，ｄｄ、 １．６． ４．８Ｈｚ）： １
１．７０（１，ｂｓ）。
Ｉり ：Ｃ，５０’、８７； Ｈ，６，２１； Ｎ、
１０．７４． 測定値：Ｃ，５０，７１； Ｉ＋
、 ６．３７； Ｎ、 １０．７６゜ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６） ： １．７６（８，ｍ）； ２
．２０（４，ｍ）； ３．１０（４，ｍ）； ３．
５５（６，ｍ）； ３．８３（３，ｓ）； ３．９
０（２，ｍ）；７．００（１，ｄｄ、 ４．８． ７
．４ Ｈｚ）； ８．１１（１，ｄｄ、 １．６゜
７．４ Ｈｚ）： ８．１６（２，ｂｓ）； ８．
３５（１，ｄｄ、 １．６． ４．８Ｈｚ）： １
１．７０（１，ｂｓ）。
ＩＲ（にＢｒ） ： ７７０． １２７０．１３５０
． １６００． １６７０゜１７２５．２３７０，２９
５０゜ これらの前記合成手順により製造された式Ｉの生成物の
若干の追加例が表２に示される。
． １６００． １６７０゜１７２５．２３７０，２９
５０゜ これらの前記合成手順により製造された式Ｉの生成物の
若干の追加例が表２に示される。
Claims (35)
- （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物およびその製剤に許容される酸付加塩、たゞし
式中、 Ｒ＾１は水素、低級（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、低級
アルコキシ、ホルミル、カルボアルコキシ、ハロゲン、
ニトロ、フェニルおよび▲数式、化学式、表等がありま
す▼ （式中、Ｒ＾７は低級アルキルである）から選ばれ、 Ｒ＾２は水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級ア
ルコキシから選ばれるが、Ｒ＾１とＲ＾２の両方が水素
であることはできない、 Ｚは、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学
式、表等があります▼（ｂ）▲数式、化学式、表等があ
ります▼（ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ）▲数式、化学
式、表等があります▼（ｅ） （式中、ｎは３〜６であり、Ｒ＾３およびＲ＾４は独立
に低級アルキルから選ばれ、Ｒ＾５およびＲ＾６は独立
に水素、低級アルキル、またはフェニルから選ばれ、Ａ
は酸素または硫黄原子である） から選ばれる。 - （２）Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼であって
ｎが整数３〜６ である、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （３）Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼であって
Ｒ＾３およびＲ＾４が独立に低級アルキルから選ばれる
、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （４）Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼であって
Ｒ＾５およびＲ＾６が独立に水素、低級アルキルまたは
フェニルから選ばれる、特許請求の範囲第（１）項記載
の化合物。 - （５）Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼である、
特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （６）Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼であって
Ａが酸素または硫黄原子である、特許請求の範囲第（１
）項記載の化合物。 - （７）Ｒ＾２が水素である、特許請求の範囲第（１）項
記載の化合物。 - （８）Ｒ＾２が低級アルキルまたはアルコキシであり、
Ｚが式（ｂ）〜（ｅ）である、特許請求の範囲第（１）
項記載の化合物。 - （９）Ｒ＾１がホルミル、カルバルコキシまたはニトロ
である、特許請求の範囲第（２）項記載の化合物。 - （１０）特許請求の範囲第（５）項記載の化合物、３−
〔４−〔４−（３−ニトロ−２−ピリジニル）−１−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−１−チア−３−アザスピロ〔４
．４〕ノナン−２，４−ジオン。 - （１１）特許請求の範囲第（５）項記載の化合物、２−
〔４−〔４−（２，４−ジオキソ−１−チア−３−アザ
スピロ〔４．４〕ノナン−３−イル）ブチル〕−１−ピ
ペラジニル〕ピリジン−３−カルボキシラート。 - （１２）特許請求の範囲第（４）項記載の化合物、２−
〔４−〔４−（２，４−ジオキソ−１−チア−３−アザ
スピロ〔４．４〕ノナン−３−イル）ブチル〕−１−ピ
ペラジニルピリジン−３−カルボン酸メチル。 - （１３）特許請求の範囲第（５）項記載の化合物、３−
〔４−〔４−（３−メトキシ−２−ピリジニル）−１−
ピペラジニル〕ブチル〕−１−チア−３−アザスピロ〔
４．４〕ノナン−２，４−ジオン。 - （１４）特許請求の範囲第（５）項記載の化合物、３−
〔４−〔４−（３−メチル−２−ピリジニル）−１−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−１−チア−３−アザスピロ〔４
．４〕ノナン−２，４−ジオン。 - （１５）特許請求の範囲第（５）項記載の化合物、３−
〔４−〔４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−１−チア−３−アザスピロ〔４
．４〕ノナン−２，４−ジオン。 - （１６）特許請求の範囲第（５）項記載の化合物、３−
〔４−〔４−（３−フェニル−２−ピリジニル）−１−
ピペラジニル〕ブチル〕−１−チア−３−アザスピロ〔
４．４〕ノナン−２，４−ジオン。 - （１７）特許請求の範囲第（５）項記載の化合物、３−
〔４−〔４−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−１−
ピペラジニル〕ブチル〕−１−チア−３−アザスピロ〔
４．４〕ノナン−２，４−ジオン。 - （１８）特許請求の範囲第（５）項記載の化合物、３−
〔４−〔４−〔３−〔（メトキシイミノ）メチル〕−２
−ピリジニル〕−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１−チ
ア−３−アザスピロ〔４．４〕ノナン−２，４−ジオン
。 - （１９）特許請求の範囲第（３）項記載の化合物、４，
４−ジメチル−１−〔４−〔４−（３−メチル−２−ピ
リジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２，６−ピ
ペリジンジオン。 - （２０）特許請求の範囲第（３）項記載の化合物、１−
４−〔４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−４，４−ジメチル−２，６−ピペ
リジンジオン。 - （２１）特許請求の範囲第（３）項記載の化合物、８−
〔４−〔４−〔３−メチル−２−ピリジニル）−１−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−１−アザスピロ〔４．５〕デカ
ン−７，９−ジオン。 - （２２）特許請求の範囲第（３）項記載の化合物、４，
４−ジメチル−１−〔４−〔４−（３−フェニル−２−
ピリジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２，６−
ピペリジンジオン。 - （２３）特許請求の範囲第（３）項記載の化合物、１−
〔４−〔４−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−１−
ピペラジニル〕ブチル〕−４，４−ジメチル−２，６−
ピペリジンジオン。 - （２４）特許請求の範囲第（３）項記載の化合物、２−
〔４−〔−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−１
−ピペラジニル）ブチル〕−１−ピペラジニル〕ピリジ
ン−３−カルボン酸メチル。 - （２５）特許請求の範囲第（２）項記載の化合物、８−
〔４−〔４−〔３−メトキシ−２−ピリジニル）−１−
ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザスピロ〔４．５〕デ
カン−７，９−ジオン。 - （２６）特許請求の範囲第（２）項記載の化合物、８−
〔４−〔４−〔３−（５−メチル−１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イル）−２−ピリジニル〕−１−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−８−アザスピロ〔４．５〕−デカ
ン−７．９−ジオン。 - （２７）特許請求の範囲第（６）項記載の化合物、４−
〔４−〔４−（３−フェニル−２−ピリジニル）−１−
ピペラジニル〕ブチル〕−３，５−モルホリンジオン。 - （２８）特許請求の範囲第（６）項記載の化合物、４−
〔４−〔４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−３，５−モルホリンジオン。 - （２９）特許請求の範囲第（６）項記載の化合物、４−
〔４−〔４−（３−ホルミル−２−ピリジニル）−１−
ピペラジニル〕ブチル〕−３，５−モルホリンジオン。 - （３０）特許請求の範囲第（６）項記載の化合物、４−
〔４−〔４−（３−ニトロ−２−ピリジニル）−１−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−３，５−モルホリンジオン。 - （３１）特許請求の範囲第（６）項記載の化合物、２−
〔４−〔４−（３，５−ジオキソモルホリン−４−イル
）ブチル−１−ピペラジニル〕ピリジン−３−カルボン
酸メチル。 - （３２）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物の有効
抗精神病量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物に
おける好ましくない精神病状態を改善する方法。 - （３３）製剤担体と特許請求の範囲第（１）項記載の化
合物約１〜５００ｍｇとを含み哺乳動物患者に対する全
身性投与に適する投薬単位形態の製剤組成物。 - （３４）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＾１は水素、低級（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、低級
アルコキシ、ホルミル、カルバルコキシ、ハロゲン、ニ
トロ、フェニルおよび▲数式、化学式、表等があります
▼ （式中、Ｒ＾７は低級アルキルである）から選ばれ、 Ｒ＾２は水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級ア
ルコキシから選ばれるが、Ｒ＾１とＲ＾２の両方が水素
であることはできない、Ｚは、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学
式、表等があります▼（ｂ）▲数式、化学式、表等があ
ります▼（ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ）▲数式、化学
式、表等があります▼（ｅ） （式中、ｎは３〜６であり、Ｒ＾３およびＲ＾４は独立
に低級アルキルから選ばれ、Ｒ＾５およびＲ＾６は独立
に水素、低級アルキル、またはフェニルから選ばれ、Ａ
は酸素または硫黄原子である） から選ばれる〕 の化合物およびその製剤に許容される酸付加塩を製造す
る方法であって、 式II、 ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、 Ｚは前記のとおりであり、 Ｗは＞Ｏ、＞ＮＨまたは＞Ｎ−（ＣＨ＿２）＿４−Ｘ（
式中、Ｘは適当な置換基例えばクロリド、プロミド、ヨ
ージド、スルファート、ホスファート、トシラート、メ
シラートなどである）であることができる〕 の中間体化合物と構造式III、 ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記のとおりであり、Ｙ
はＨ、Ｈ＿２Ｎ−（ＣＨ＿２）＿４−、Ｘ−（ＣＨ＿２
）＿４−または▲数式、化学式、表等があります▼（た
ゞしＸは前記のとおりである）〕の化合物とを反応させ
ることを含み、 （ｉ）Ｗが＞ＯでありＹがＨ＿２Ｎ−（ＣＨ＿２）＿４
−であるときには、反応条件は縮合プロセスの条件であ
り、例えば反応物が乾燥不活性反応媒質、例えばピリジ
ンまたはキシレン、中で還流され、（ｉｉ）Ｗが＞ＮＨ
でありＹがＸ−（ＣＨ＿２）＿４−または▲数式、化学
式、表等があります▼であるとき、反応条件は第二級ア ミンのアルキル化による第三級アミンの製造に適する条
件であり、例えば反応物が適当な有機液体中で酸結合剤
の存在下に約６０〜 １５０℃の温度で加熱され、 （ｉｉｉ）ＷがＮ−（ＣＨ＿２）＿４−ＸでありＹがＨ
であるときには、反応条件は前記（ｉｉ）のように第二
級アミンのアルキル化による第三級アミンの製造に適す
る条件である、 製造方法。 - （３５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｚは ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学
式、表等があります▼（ｂ）▲数式、化学式、表等があ
ります▼（ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ）▲数式、化学
式、表等があります▼（ｅ） （式中、ｎは整数３〜６であり、Ｒ＾３およびＲ＾４は
独立に１〜４個の炭素原子の低級アルキルであり、Ｒ＾
５およびＲ＾６は独立に水素、１〜４個の炭素原子の低
級アルキルまたはフェニルから選ばれ、Ａは酸素または
硫黄原子である）Ｒ＾１は水素、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ホルミル、カルバルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ、フェニルまたは▲数式、化学式、表等があります▼
（式 中、Ｒ＾７は低級アルキルである）の中から選ばれ、 Ｒ＾２は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シの中から選ばれるが、しかしＲ＾１とＲ＾２の両方が
水素であることはできない〕の化合物を製造する方法で
あって、 式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚは前記のとおりである） の化合物と式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記のとおりであり、Ｘ
は置換基例えばクロリド、ブロミド、ヨージド、スルフ
ァート、ホスファート、トシラート、メシラートなどで
ある） の化合物とを適当な有機溶媒および酸結合剤の存在下に
高温で反応させることを含む方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US691952 | 1985-01-16 | ||
| US06/691,952 US4619930A (en) | 1985-01-16 | 1985-01-16 | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61167682A true JPS61167682A (ja) | 1986-07-29 |
| JPH0780873B2 JPH0780873B2 (ja) | 1995-08-30 |
Family
ID=24778661
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61006146A Expired - Lifetime JPH0780873B2 (ja) | 1985-01-16 | 1986-01-14 | 抗精神病薬，２‐（４‐ブチルピペラジン‐１‐イル）ピリジン類の環状イミド誘導体 |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4619930A (ja) |
| JP (1) | JPH0780873B2 (ja) |
| KR (1) | KR900000366B1 (ja) |
| CN (1) | CN1016691B (ja) |
| AT (1) | AT391698B (ja) |
| AU (1) | AU591473B2 (ja) |
| BE (1) | BE904047A (ja) |
| CA (1) | CA1284325C (ja) |
| CH (1) | CH666269A5 (ja) |
| DE (1) | DE3601143C2 (ja) |
| DK (1) | DK19286A (ja) |
| EG (1) | EG17759A (ja) |
| ES (2) | ES8705869A1 (ja) |
| FI (1) | FI90077C (ja) |
| FR (1) | FR2580282B1 (ja) |
| GB (1) | GB2191772B (ja) |
| HU (1) | HU198202B (ja) |
| IE (1) | IE58866B1 (ja) |
| IL (1) | IL77577A (ja) |
| IT (1) | IT1214497B (ja) |
| LU (1) | LU86248A1 (ja) |
| NL (1) | NL8600071A (ja) |
| NZ (1) | NZ214790A (ja) |
| OA (1) | OA08187A (ja) |
| PT (1) | PT81843B (ja) |
| SE (1) | SE466310B (ja) |
| SU (1) | SU1521282A3 (ja) |
| YU (1) | YU45757B (ja) |
| ZA (1) | ZA859692B (ja) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4677104A (en) * | 1985-05-06 | 1987-06-30 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives |
| US4812567A (en) * | 1985-10-16 | 1989-03-14 | American Home Products Corporation | Polycyclic spiroimides with psychotropic activity |
| MX174210B (es) * | 1987-02-17 | 1994-04-28 | Pfizer | Procedimiento para la preparacion de compuestos arilpiperazinil-alquilenfenil-p-heterociclicos |
| US4748240A (en) * | 1987-04-03 | 1988-05-31 | American Home Products Corporation | Psychotropic bicyclic imides |
| DE3875073T2 (de) * | 1987-11-20 | 1993-03-11 | Hoechst Roussel Pharma | 3-(4(1-substituierte-4-piperazinyl)butyl)-4-thiazolidinone, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung als arzneimittel. |
| US4880930A (en) * | 1987-11-30 | 1989-11-14 | New James S | Psychotropic acyclic amide derivatives |
| US5001130A (en) * | 1988-02-18 | 1991-03-19 | Bristol-Myers Company | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives |
| US5116970A (en) * | 1988-02-18 | 1992-05-26 | New James S | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones |
| ES2084763T3 (es) * | 1990-10-23 | 1996-05-16 | Akzo Nobel Nv | 4-(4- o 6-(2-trifluormetil piridinil))1-piperazinilalquilo lactamas sustituidas. |
| EP2919788A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-05-25 | Univ Johns Hopkins | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA |
| CN104230915B (zh) * | 2014-08-29 | 2016-08-17 | 南京大学 | 含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物及其制备方法与用途 |
| CN104513198A (zh) * | 2014-11-29 | 2015-04-15 | 南京红太阳生物化学有限责任公司 | 一种2-氯烟酸的合成方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| US3976776A (en) * | 1972-12-06 | 1976-08-24 | Mead Johnson & Company | Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones |
| AT330777B (de) * | 1973-09-08 | 1976-07-26 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung von neuen isochinolinderivaten und deren salzen |
| US4305944A (en) * | 1980-09-08 | 1981-12-15 | Mead Johnson & Company | N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones |
| US4367335A (en) * | 1981-08-03 | 1983-01-04 | Mead Johnson & Company | Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives |
| US4456756A (en) * | 1981-08-03 | 1984-06-26 | Mead Johnson & Company | Spirothiazolidinyl piperazine derivatives |
| DE3135532A1 (de) * | 1981-09-08 | 1983-03-24 | NPL po Dvigateli s Vatrešno Gorene, Varna | Brennkraftmaschine |
| US4361565A (en) * | 1981-12-28 | 1982-11-30 | Mead Johnson & Company | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines |
| JPS5976059A (ja) * | 1982-10-21 | 1984-04-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | 環状イミド誘導体及びその酸付加塩 |
| JPS61238784A (ja) * | 1985-04-17 | 1986-10-24 | Sumitomo Seiyaku Kk | コハク酸イミド誘導体及びその酸付加塩 |
| DE3529872A1 (de) * | 1985-08-21 | 1987-02-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue tetraoxoverbindungen |
-
1985
- 1985-01-16 US US06/691,952 patent/US4619930A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-19 ZA ZA859692A patent/ZA859692B/xx unknown
- 1985-12-31 FR FR8519488A patent/FR2580282B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-01-10 CA CA000499331A patent/CA1284325C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-10 NZ NZ214790A patent/NZ214790A/xx unknown
- 1986-01-13 FI FI860136A patent/FI90077C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-13 YU YU4186A patent/YU45757B/sh unknown
- 1986-01-13 IL IL77577A patent/IL77577A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-01-13 ES ES550829A patent/ES8705869A1/es not_active Expired
- 1986-01-14 JP JP61006146A patent/JPH0780873B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-15 BE BE0/216140A patent/BE904047A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-01-15 OA OA58765A patent/OA08187A/xx unknown
- 1986-01-15 SE SE8600173A patent/SE466310B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-01-15 SU SU864011790A patent/SU1521282A3/ru active
- 1986-01-15 CH CH130/86A patent/CH666269A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-15 PT PT81843A patent/PT81843B/pt unknown
- 1986-01-15 CN CN86100224A patent/CN1016691B/zh not_active Expired
- 1986-01-15 IE IE12586A patent/IE58866B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-01-15 NL NL8600071A patent/NL8600071A/nl active Search and Examination
- 1986-01-15 LU LU86248A patent/LU86248A1/fr unknown
- 1986-01-15 IT IT8619081A patent/IT1214497B/it active
- 1986-01-15 DK DK19286A patent/DK19286A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-01-15 HU HU86207A patent/HU198202B/hu unknown
- 1986-01-15 KR KR1019860000203A patent/KR900000366B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-01-16 AU AU52294/86A patent/AU591473B2/en not_active Expired
- 1986-01-16 EG EG20/86A patent/EG17759A/xx active
- 1986-01-16 DE DE3601143A patent/DE3601143C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-16 AT AT0010086A patent/AT391698B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-17 GB GB8614686A patent/GB2191772B/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-02-13 ES ES557390A patent/ES8801822A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5519016A (en) | Aryl group- or aromatic heterocyclic group-substituted aminoquinolone derivatives and anti-HIV agent | |
| US7232825B2 (en) | Phenylaminopyrimidine derivatives and methods of use | |
| JPS6084282A (ja) | １−ヘテロアリ−ル−４−〔（２．５−ピロリジンジオン−１−イル）アルキル〕ピペラジン誘導体 | |
| JPH01249769A (ja) | 向精神性ヘテロビシクロアルキルピペラジン誘導体 | |
| KR19990077127A (ko) | 치환된 아자- 및 디아자시클로헵탄 및 시클로옥탄 화합물 및그의 용도 | |
| JPS63264460A (ja) | Ｎ―複素環―ｎ―（４―ピペリジル）アミド及び該化合物を含む薬剤組成物 | |
| JPS61167682A (ja) | 抗精神病薬，２‐（４‐ブチルピペラジン‐１‐イル）ピリジン類の環状イミド誘導体 | |
| US4757073A (en) | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylipiperazin-1-yl) pyridines, compositions and use | |
| JPS6267083A (ja) | 抗精神病γ−カルボリン | |
| US4305944A (en) | N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones | |
| JPH01502757A (ja) | 向精神薬二環イミド類 | |
| JPH0761968A (ja) | ヘテロ環を含有する尿素誘導体 | |
| KR940000829B1 (ko) | 항정신병성 융합-환의 피리디닐 피페라진 유도체의 제조방법 | |
| US4677104A (en) | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives | |
| KR880001737B1 (ko) | 스피로티아졸리디닐 피페라진 유도체 및 그의 제조방법 | |
| EP1403249A1 (en) | Cyclic diamine compounds bearing six-membered cyclic groups | |
| JPH0319233B2 (ja) | ||
| JP2986184B2 (ja) | 二環性トリアゾール誘導体 | |
| CA1058178A (en) | 2-((substituted-piperazinyl)alkyl)-1h-benz(de)isoquinoline-1,3(2h)-diones | |
| AU759274B2 (en) | 2-(4-(4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-YL) butyl)-1-piperazinyl)-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use | |
| JP4114950B2 (ja) | トリアゾール化合物及び該化合物の使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |