FI90077C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/4-/4-(3-substituerad-2-pyridinyl)-1-piperazinyl/butyl/-1-tia-3-azaspiro/4,4/nonan-2,4-dioner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/4-/4-(3-substituerad-2-pyridinyl)-1-piperazinyl/butyl/-1-tia-3-azaspiro/4,4/nonan-2,4-dioner Download PDFInfo
- Publication number
- FI90077C FI90077C FI860136A FI860136A FI90077C FI 90077 C FI90077 C FI 90077C FI 860136 A FI860136 A FI 860136A FI 860136 A FI860136 A FI 860136A FI 90077 C FI90077 C FI 90077C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- piperazinyl
- compound
- butyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 90077
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-[4-[4-(3-sub-stituoitu-2-pyridinyyli)-l-piperatsinyyli]butyyli]-i-tia- 3-atsaspiro[4,4]nonaani-2,4-dionien valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö kelpoisten, kaavan (I) mukaisten 3-[4-[4-(3-substituoitu- 2-pyridinyyli)-l-piperatsinyyli]butyyli]-l-tia-3-atsaspi-ro[4,4]nonaani-2,4-dionien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi 10
Λ / IL
n-(ch2)4-n n-(O/ (I) s—</. N' / 'n—f 15 N° R2 jossa R1 on alempi alkyyli, alempi alkoksi, formyyli,
N—N
karbalkoksi, halogeeni, nitro, fenyyli tai —(I J|—r7, 20 jossa R7 on alempi alkyyli; ja R2 on vety.
Yhdisteillä on psykotrooppisia ominaisuuksia ja 2-[4-[4-(2,4-diokso-l-tia-3-atsaspiro[4,4]nonan-3-yyli)-bu-tyyli]-l-piperatsinyyli]pyridiini-3-karboksaldehydi on 25 tyypillinen suoritusmuoto, jolla on selektiivistä antipsy- koottista aktiivisuutta.
Tämä keksintö koskee siis yleisesti heterosyklisiä hiiliyhdisteitä, joilla on lääkinnällisiä ja biologisesti vaikuttavia ominaisuuksia, ja niiden valmistusta ja käyt-30 töä. Erityisesti tämä keksintö koskee edellä esitetyn kaavan (1) mukaisia yhdisteitä.
Kymmenen viimeisen vuoden aikana on kertynyt merkittävä määrä vastaavia yhdisteitä. Tekniikan tasoon kuuluvia yhdisteitä voidaan esitellä seuraavalla yleisellä 35 rakennekaavalla (1): e 2 90077 r? γλ
QN-alk-?^ ^H-B
'0 5 <u jossa alk on alkyleeniketju, joka liittää piperatsiiniren-kaan ja syklisen imidiryhmän ja B on heterosyklinen rengas, jossa on valinnaisia substituentteja.
us-patentit 3 717 634, 3 907 801, Wu, et ai. ja 10 vastaava julkaisu J. Med.Chem., 15, 447-479 (1972), Wu, et ai. esittävät erilaisia psykotrooppisia atsaspiro[4,5]-dekaanidioni yhdisteitä, joissa B vastaa erilaisia hetero-syklejä kuten pyridiini, pyramidiini tai triatsiini, kaikki valinnaisesti substituoituina. Erityisesti B voi olla 15 mm.
R1 -0
20 V
(B) jossa toinen ryhmistä W ja Y on CH ja toinen on typpi; R1 ja R2 ovat riippumattomasti vety, alempi C^-alkyyli tai alempi alkoksi. Kuten voidaan havaita B ei voi olla 3-sub-25 stituoitu 2-pyridinyyliosa, kuten tässä keksinnössä.
Temple, et ai. kuvaavat US-patenteissa 4 305 944 ja 4 361 565 atsaspiro[4,5]dekaanidionin ja dialkyyliglutaa-rimidin rauhoittavina yhdisteinä, joissa B on 3-syaanipy-ridin-2-yyliosa (US 4 305 944) tai 3-syaanipyridin-2-yyli-30 rengas, jossa on halogeeni tai trifluorimetyyli toisena substituenttina pyridiinirenkaassa (US 4 361 565). Nämä yhdisteet sisältävät kaikki 3-syaanisubstituentin pyri-diinirengasosassa.
Temple ja Yeager esittävät US-patenteissa 4 367 335 35 ja 4 456 756 tiatsolidiinidioneja ja spirotiatsolidiini- 3 90077 dioneja, joissa B on 2-pyridiiniradikaali, joko substitu-oimaton tai sisältäen syaanisubstituentin.
Yksi tämän sarjan edullisista yhdisteistä on MJ 13980, jolla on kaava (2), 5
CN
10 o lu (2) mutta siihen havaittiin liittyvän toksikologisia ongelmia ennen kliinisiä kokeita. MJ 13980:n jatkuvaan annosteluun liittyi erityisesti lisämunuaisen liikakasvua. MJ 13980:n 15 molekyylirakenteen perusteella voidaan olettaa, että syaa- nipyridiiniosa mahdollisesti aikaansaa odottamattomat toksikologiset vaikutukset.
Edellä esitetyt psykotrooppiset yhdisteet eroavat tässä kuvatuista kaavan (1) mukaisista yhdisteistä sekä 20 spesifististen rakenteellisten että farmakologisten omi- naisuuksiensa perusteella. Oleellisesti tunnetuissa yhdisteissä B on joko substituoitu tai siinä on syaaniryhmä tavallisesti 3-asemassa. Tämä on ero uusiin kaavan (I) mukaisiin yhdisteisiin nähden, joissa ei ole syaaniryhmää 25 ja jotka tavallisesti on substituoitu 3-asemaan.
Keksintö koskee siis yhdisteitä, joilla on kaava (I) 30 ^/N Jj> r1 V(ch2)4-n/ \-(0\ (1) S—\-/ N—/ N° R2 35 4 90077 jossa Rl on alempi alkyyli, alempi alkoksi, formyyli,
N—N
karbalkoksi, halogeeni, nitro, fenyyli tai —R7, 5 jossa R7 on alempi alkyyli; ja R2 on vety;
Termi “alempi alkyyli” tässä käytettynä tarkoittaa sekä suora- että haaroittunut ketjuisia hiiliradikaaleja, joissa on 1-4 hiiliatomia. Esimerkkejä näistä radikaaleista ovat hiiliketjut, jotka voivat olla metyyli, etyyli, 10 propyyli, isopropyyli, 1-butyyli, 1-metyylipropyyli ja 2-metyy1ipropyy1i.
Edullisimmat yhdisteet ovat ne, joissa R* on formyyli, karbalkoksi tai nitro ja R2 on vety.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja 15 ovat ne, joissa anioni ei merkittävästi vaikuta suolan toksisuuteen tai farmakologiseen aktiivisuuteen, ja sellaisenaan ne ovat kaavan (I) mukaisten emästen farmakologisia ekvivalentteja. Ne ovat tavallisesti edullisia lääkekäyttöön. Joissakin tapauksissa niillä on fysikaalisia 20 ominaisuuksia, jotka tekevät niistä halutumpia farmaseuttisia valmisteita varten kuten liukoisuus, hygroskooppisuuden puute, puristettavuus tabletin valmistuksessa ja sopivuus muiden aineosien kanssa, joiden kanssa ainetta käytetään farmasuettisiin tarkoituksiin. Suoloja valmis-25 tetaan rutiininomaisesti sekoittamalla kaavan (I) mukainen emäs valitun hapon kanssa, edullisesti yhdistämällä liuokset käyttäen tavallisesti käytettyjen liuottimien ylimäärää kuten vettä, eetteriä, bentseeniä, etanolia, etyyliasetaattia ja asetonitriiliä. Suolamuoto voidaan valmistaa 30 myös millä muulla standardimenetelmällä tahansa, joita on esitetty alan kirjallisuudessa. Esimerkkejä käyttökelpoisista orgaanisista hapoista ovat karboksyylihapot kuten maleiinihappo, etikkahappo: viinihappo, propionihappo, muuraishappo, isetionihappo, sukkiinihappo, pamoiinihappo, 35 syklaamihappo, pavaalihappo ja vastaavat; käyttökelpoisia 5 90 077 epäorgaanisia happoja ovat vetyhalogenidihapot kuten HC1, HBr, HI, rikkihapot, fosforihappo ja vastaavat.
On myös ymmärrettävä, että keksinnön piiriin kuuluvat myös mahdolliset stereoisomeerit. Yksittäisten isomee-5 rien eristäminen voidaan suorittaa käyttämällä alan ammattilaisten hyvin tuntemia menetelmiä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia farmakologisina aineina, joilla on psykotrooppisia ominaisuuksia. Tässä suhteessa yhdisteillä on selektiivistä kes-10 kushermostoaktiivisuutta myrkyttöminä annoksina ja ne ovat erityisen kiinnostavia neuroleptisinä (antipsykoottisia) aineina. Kuten muutkin tunnetut antipsykoottiset aineet, antavat kaavan (I) mukaiset yhdisteet tietyn vasteen tutkittaessa standardoiduilla farmakologisilla in vivo- ja in 15 vitro-koesysteemeillä, joiden tiedetään hyvin korreloivan ihmisen akuutin tai kroonisen psykoosin oireiden kanssa.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista että A) yhdiste, jolla on kaava II 20 ^
CK
w s J (II) b —c.
*0 25 jossa W on O, NH tai N-(CH2)4-X, jolloin X on sopiva korvautuva ryhmä kuten kloridi, bromidi, jodidi, sulfaatti, fosfaatti, tosylaatti, mesylaatti tai vastaava, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III 30 R1 w νΎ R 2
35 K
6 90077 jossa R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä ja Y on H, H2N-(CH2)4-, X-(CH2)4- tai -(CH2)4-X', jolloin X on sama kuin edellä, tai B) yhdiste, jolla on kaava IV 5 /\_ /0 \/-C\ / \ N-(CH 2)4"N NH (IV) S _C^ \-f ^0 10
saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava V
20 jossa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja X on korvautuva ryhmä, kuten kloridi, bromidi, jodidi, sulfaatti, fosfaatti, tosylaatti, mesylaatti tai vastaava, sopivan orgaanisen liuottimen ja happoa sitovan aineen läsnäollessa korotetussa lämpötilassa.
. 25 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan siis valmis taa menetelmillä, jotka käsittävät piperatsinyylin tai "imidi- välituotteiden" alkyloinnin analogisesti menetelmien kanssa, jotka ovat esittäneet Wu et ai. supra, tai Temple et ai., supra, patenttijulkaisuissa jotka koko-30 naisuudessaan liitetään tähän viitteinä. Nämä menetelmät voidaan yhdistää yksikköprosessiksi, jota käytetään kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseen. Menetelmiä voidaan soveltaa muunnelmin, jotta voidaan valmistaa muita yhdisteitä, jotka kuuluvat tähän keksintöön, mutta joita 35 ei ole erityisesti kuvattu. Edelleen alan ammattilaiselle 7 90077 ovat selviä menetelmän muunnelmat, joilla tuotetaan samoja yhdisteitä hieman erilaisella tavalla. Tiettyjä esimerkkejä annetaan tarkempaa esittelyä varten.
Yksikköprosessi 5 ^f-j· - oh - 10 S-<4 »—f O X2
Reaktiokaavio 15 Tässä kaaviossa R* ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ilmoitettiin kaavan I suhteen. Symboli "W" voi olla O, NH tai N-(CH2)4-X. Symboli ”Y" voi olla H2N-(CH2)4-, X-(CH2)4- Θ tai H. Yhteys W:n ja Y:n välillä on
C
Menetelmä No. A 8 c , \ \ \ kun w on: o (m) m (iib) s-(ca^)4-x die) - Q-
: K silloin Y on: V(cVr Γ H
25 (im) (im) (mb')
Symboli "X" tarkoittaa sopivaa korvattavaa ryhmää, kuten kloridi, bromidi, jodidi, sulfaatti, fosfaatti, tosylaatti 30 tai mesylaatti.
e 90077
Menetelmä A
/^} / /—v A
x+ 1
U
x0 R.
Ilia
Menetelmä B
11 ^K° /~λ J=\
υ ” + --» I
R2 IIb xia ΧΘ R1 j> m * ©0-0 —*1 R2
Illb·
Menetelmä C (edullinen menetelmä) :: <CK nh 0 i2 nc IIIc 9 90077
Menetelmän A kondensaatloprosessi suoritetaan ref-luksoimalla reagensseja kuivassa, inertissä reaktioväliai-neessa kuten pyridiinissa tai ksyleenissä. Menetelmien B ja C prosessi suoritetaan reaktio-olosuhteissa, jotka ovat 5 sopivia valmistettaessa tertiaarisia amiineja alkyloimalla sekundaarisia amiineja. Reagenssit kuumennetaan sopivassa orgaanisessa nesteessä lämpötilassa noin 60 °C - 150 °C haponsitojan läsnäollessa. Esimerkkejä edullisista orgaanisista nestemäisistä reaktioväliaineista ovat bentseeni, 10 dimetyyliformamidi, etanoli, asetonitriili, tolueeni ja -n-butyylialkoholi. Edullinen haponsitoja on kaliumkarbonaatti, mutta voidaan käyttää muita epäorgaanisia ja tertiaarisia orgaanisia emäksiä, mukaanlukien muut alkali-ja maa-alkalimetallikarbonaatit, bikarbonaatit tai hydri-15 dit ja tertiaariset amiinit. Kaikki kolme menetelmää on riittävästi kuvattu em. patenttijulkaisuissa. Kaavan (I) mukaisille yhdisteille menetelmä C on edullinen synteesi-prosessi. Tarvittavat välituotteet (Ile) syntisoidaan menetelmien mukaisesti, jotka esitetään em. patentti-20 julkaisuissa.
Esimerkkinä menetelmämuunnelmasta tuottaa samoja yhdisteitä hieman eri tavoin voidaan N-substituoidun [4-(l-piperatsinyyli)-butyyli)syklisen imidin (IV) saattaa reagoimaan sopivan pyridiinisysteemin (V) kanssa, jotta 25 saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, esim.
oy „ k
30 C\ / \ I
S-< W
^ V
iv v 35 10 90077
Lisäksi voi kaavan (I) mukainen yhdiste käydä läpi vielä kemiallisen muutoksen R'-ryhmässä (esim. formyyliryhmän muuttaminen oksiimiksi tai vastaavaksi yhdisteeksi), jolloin saadaan erilainen kaavan (I) mukainen yhdiste.
5 Kaavojen (II) ja (IV) mukaisia syklisiä imidiväli- tuotteita on riittävästi kuvattu em. patenttijulkaisuissa ja useat kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat kaupallisesti saatavissa. Pyridinyylipiperatsiinivälituotteet, joilla on kaava III, kuten myös lähtöäinepyridiinit, ovat joko kau-10 pallisesti saatavissa, löydettävissä kemian kirjallisuudesta tai ne esitetään tässä. Välituotteiden (III) synteesissä käytetyt menetelmät on esitetty kaaviossa 1.
11 90077
Kaavio I
Pyridiinivälituotteen synteesi i2jOt - , jQr* ^XX —
R J, H
O
oa) (X) (Vili) (ix) P0C13 4* .jDc'-.jO:’ R ^H^Cl R~ Cl , % (Y-OH, ra, COOK) (VI) (VII) piperatsiini ▼ ^_ <>h> — mi 1 (IIIc) —0^2 £!— m.
(XII) 12 90077
Kuten kaaviossa 1 esitetään voidaan pyridiinit (XI) muuttaa vastaavaksi 2(1H)-pyridoniksi (VIII) käsittelemällä N-oksidi (X) vetyperoksidilla etikka-anhydridissä. Joissakin tapauksissa pyridonit (VIII) voidaan muodostaa 5 myös vastaavasta happoatsidistä (IX) Curtius-uudelleenjärjestelyllä valmistetun alisyklisen isosyanaattiprekursorin elektrofiilisella renkaan sulkemisella. Käsittelemällä näillä menetelmillä muodostetut pyridonit fosforioksiklo-ridilla saadaan vastaavat 2-klooripyridiinit (VI). Nämä 10 klooripyridiinit voidaan valmistaa myös lähtemällä kaavan VII klooripyridiineistä, jossa ryhmä Y on sopivasti modifioitu, jotta saadaan haluttu ryhmä R1. Esimerkkejä olisivat: 2-kloori-3-pyridinolin (Y=OH) natriumsuolan käsittely jodimetaanilla DMSO:ssa huoneenlämpötilassa; 2-kloori-3-15 syaanipyridiinin (Y=CN) DIBAL-H-pelkistys -70 °C:ssa, jonka jälkeen happohydrolyysillä saadaan 2-klooripyridiini-3-karboksialdehydi; 2-kloorinikotiinihappo (Y=COOH) esteröi-dään käyttämällä diatsometaania, jotta saadaan karbometok-si VI välituote.
20 Antamalla näiden substituoitujen 2-klooripyridii- nien (VI) reagoida viisinkertaisen ylimäärän kanssa pipe-ratsiinia joko refluksoimalla isopropanolissa erilaisia aikoja tai suljetussa pommissa 24 tuntia 120 °C:ssa saadaan välituotteita IIIc, jotka voidaan edelleen muuttaa ' 25 esimerkiksi IIIb:ksi käsittelemällä 1,4-dibromibutaanilla tai käsittelemällä 3-bromibutyronitriilillä, jolloin saadaan XIII, joka voidaan sitten pelkistää III a:ksi.
Indikaationa yhdisteiden psykotrooppisesta aktiivisuudesta ja spesifisyydestä voidaan käyttää tunnettua kes-30 kushermostoreseptorin sitomiseen liittyvää in vitro-meto- dologiaa. On identifioitu tiettyjä yhdisteitä (joihin tavallisesti viitataan ligandeina), jotka etuoikeutetusti sitoutuvat speifisiin suurenaffiniteetin omaaviin kohtiin aivokudoksessa, jotka liittyvät psykotrooppiseen aktiivi-35 suuteen ja sivuvaikutuksiin.
13 90077
Radioaktiivisella merkkiaineella leimatun ligandin sitoutumisen estymistä näihin suurenaffiniteetin omaaviin kohtiin pidetään mittana sille, kuinka yhdisteet pystyvät vaikuttamaan vastaavaan keskushermostotoimintaan tai ai-5 heuttamaan sivuvaikutuksia elävässä organismissa. Tätä periaatetta on käytetty kokeissa mitatessa [3H]spiperonin sitoutumisen estymistä, joka indikoi merkittävää dopamii-nireseptorisitomisaktiivisuutta (vrt. Burt et ai, Molecular Pharmacology 12 (1976) 800, Science 196 (1977) 326, 10 Creese et ai. Sience 192 (1976) 481).
Seuraavat koesysteemit ovat esimerkkejä tavanomaisista in vivo-kokeista, joita käytetään luokittelemaan ja erottamaan psykotrooppista ainetta ei-spesifisestä CNS:ää rauhoitttavasta lääkkeestä ja määrittämään potentiaalisia 15 sivuvaikutustaipumuksia kuten kataleptista aktiivisuutta.
Taulukko 1
In vivo-kokeet, joita on käytetty arvioitaessa kaavan (I) mukaisia yhdisteitä 20 1. Välillinen välttämisvaste (Conditioned Avoidance Responce CAR) mittaa lääkkeen rauhoittavaa aktiivisuutta määritettynä sen heikentävänä vaikutuksena sähkösokin välttämisvasteeseen valmennetuilla kiin- 25 nitetyillä rotilla, vrt. Albert. Pharmacologist 4 (1962) 152; Wu et ai, J. Med.Chem. 12 (1969) 876-881).
2. Apomorfiinilla indusoidun stereotypian esto ’ 30 (Inhibition of Amorphine-Induced (APO) Stereotypy)- dopaminergisen aktiivisuuden eston arviointi rotilla mitattuna dopamiiniagonistilla, apomorfiinilla, aiheutetun käytösoireen vaimenemisena, vrt. Janssen et ai. Arzneimittel. Forsch. 17 (1966) 841.
14 90077 3. Katalepsia-lääkkeillä indusoitu katalepsia rotilla ennustaa potentiaalisia ekstrapyramidaalisia oireita (EPS) ihmisellä vrt. Costall. et ai. Psychophar-macologia 34 (1941) 233-241; Berkson, J. Amer.Sta- 5 tist. ASSOC. 48 (1953) 565-599.
4. Katalepsian kumoaminen (Catalepsy Reversal) - mittaa lääkkeen kykyä kumota neuroleptisesti indusoitua katalepsiaa rotilla.
10
Yhdisteiden kyky kumota trifluoperatsiinilla indusoitua katalepsiaa määritettiin seuraavalla tavalla. Paastoneille urosrotille annettiin trifluoperatsiinia (15 mg/kg, p.o.) ja ne laitettiin yksittäin eläinhäkkeihin (10 15 x 26 x 43 cm), jotka pidettiin hiljaisessa huoneessa. 1 ja 2 tunnin jälkeen eläinten katalepsia tarkastettiin nostamalla ne varovasti ylös ja laittamalla niiden etukäpälät häkin yläkulmaan. Jos eläin pysyy liikkumattomana tässä asemassa 30 s, katsotaan, että sillä on katalepsia. 2 % 20 tuntia trifluoperatsiinin annon jälkeen eläimille annettiin kokeiltavaa yhdistettä suun kautta. 30 min annon jälkeen (3 tuntia trifluoperatsiiniannon jälkeen) tarkastettiin, oliko eläinten katalepsia kumottu. 3 tunnin jälkeen käytetty määrä trifluoperatsiinia olisi normaalisti ai-V 25 heuttanut katalepsian 100 % eläimistä.
Yhdisteiden vaikutus amfetamiinin psykoosimalliin kädellisten (ei ihmisten) yhdyskunnissa määritettiin seuraavalla tavalla. Amfetamiinin jatkuvaa antamista kädellisten yhdyskunnan valikoiduille jäsenille käytetään sel-30 laisten käyttäytymismuutosten aikaansaamiseksi, jotka muistuttavat amfetamiinilla aiheutetun psykoosin oireita sekä ihmisen skitsofreniaoireita. Kokeessa käytetyt kaksi pysyvää yhdyskuntaa koostuivat aikuisesta lyhythäntäisestä urosmakakista (Macca arctoides) ja neljästä naaraasta.
: 35 Kahden yhdyskunnan urosapinalle ei annettu lainkaan lääke- is 90077 ainetta, kun taas jokaisen yhdyskunnan naaraat jaettiin kahteen ryhmään. Eläinten käyttäytyminen tarkkailtiin ensin niiden normaalikäyttäytymisen selvittämiseksi. Sen jälkeen jokaisen yhdyskunnan yhdelle ryhmälle annettin 5 (d)-amfetamiinia 12 vuorokautta ja niiden käyttäytymistä tarkkailtiin. Sitten ryhmät vaihdettiin: kun ryhmä oli ollut viikon tai kaksi ilman lääkeainetta, toinen ryhmä sai identtisen annostuksen amfetamiinia. Seuraavaksi yhden yhdyskunnan yhdelle ryhmälle annettiin ainoastaan kaavan 10 (I) mukaista yhdistettä 7 vrk, minkä jälkeen annettiin kaavan (I) mukaista yhdistettä ja amfetaaminia 12 vrk. Kahden viikon jälkeen, kun käyttäytyminen ilman lääkeainetta oli tarkkailtu, saman yhdyskunnan toiselle ryhmälle annettiin vastaava sarja käsittelyjä kaavan (I) mukai-15 sella yhdisteellä ja amfetamiinilla. Toisessa yhdyskunnassa käyttäytymistarkkailun jälkeen suoritettiin edellisestä poikkeava käsittely, toiselle ryhmälle annettiin ainoastaan (d)-amfetamiinia 5 vrk ja sitten amfetamiinia ja kaavan (I) mukaista yhdistettä 8 vrk. Lääkeaineet annettiin 20 nenä-mahaletkulla ja annostus oli seuraava: 1,6 mg/kg am-fetamiiniemästä, kahdesti vuorokaudessa, ja/tai 60 mg/kg kaavan (I) mukaista yhdistettä, kerran päivässä. Eläinten käyttäytymisen arviointiin osallistuvat henkilöt eivät tunteneet lääkekäsittelytapaa. Joka päivä suoritettiin 2 5 kaksi tunnin tarkkailua.
Kaavan (I) mukainen yhdiste kykeni estämään normaa-likäyttäytymiseen kuulumattomien alistuvien eleiden, visuaalisen tarkkailun ja raapimiskäyttäytymisen esiintymisen, joista ensimmäinen voi vastata ihmisen psykoosissa havait-30 tua pelkoa tai paranoiaa ja jälkimmäiset ihmisen visuaalisia ja tunnehallusinaatioita. Näiden skitsofreniaan liittyvien oireiden estäminen tai kumoaminen kaavan (I) mukaisen yhdisteen vaikutuksesta osoittaa, että yhdiste on käyttökelpoinen antipsykoottisena aineena.
... 35 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niitä raken- 1« 90077 teellisesti muistuttavien yhdisteiden edellä kuvatuissa kokeissa antamat tulokset on esitetty taulukoissa m ja IV. yhdisteiden rakenteet on esitetty taulukoissa I ja il.
17 90077 w ΚΙ* « ^ θ’ o _. O ♦—( ιΗ O CO O •E® ^»-(ΓΗΟυΚ^Ή^οΤίΤίΛ' ^uoww· λ- y §· y y ^ I OKÄcsioitf^ÖÄUffiffiXoi _i ^WWWWW^COWW-I-WWWq h % o <? o 0; o: 5 o: G; o 0* o o c? x~ 1» ^ ί * ί έ Η ί ί *: « =¾ 0) cT a υ υ o u5 a a ο* u o' d*
W
•H
Ό
•C
>i *“ Hcoin^fincooovot" o cn n /n. Ut^ocotnwcoMcnoj r~ a> t'-
Jj /ν' 0 r-ifMtHrHHHrHr-tH γΗγΗΗ
•(rt Γ li I I I I I I I I I I I I
I *1 »coi^noriinio^rm coino ' w ΛΧ ο,νοσοοσισ'ΟΟΝσνΓΊ vor- r·
:t0 O' OlrHiNrHrHHHHfHH rHr-irH
H +j I
•H J; O :(0 v--^ X 01 f ] § * 2 5 ▼ 7¾ x «•H ^ XXXXXXXOS MXffi •a § I ‘fr C x«g§g%Ö5«:f | g g •H uO!ao<Jo o»u«
-H U X
Ό Ο •w . . <—( 0 01 -P (0 •Η 4)
Cj i) *- Tn Hrsin^in^r^cooN o h cm
<N CM CM
•o Λ >< ie 90077 o as
H
o υ « s CM CM Ui Ui fS « O O, % z- s s
=¾ »SL
o- a m —* T3 VO w
CO
m in
in S
JL '1 - - ·* >- r> ro
« ηρ (n (N
0 ▼
^ M I
X
u x!r KÄ
O
ro -«3·
(N CM
19 on η η η Η υ
® |ΗI r—II
υ υ m (ν κ κ
Π »J
S r—t γΗ H CM Η ' « y y „ r Η
rtJÄ κ o H o H
[f) ^ · Tf * CM
N O* o" 3 c? * o +J 5? af o 5? eo 2 n\ r* «n »i a .. k (L· fT> ίΛ <N <fl Vf1 <u m a « ® o s +J PJ s 's s s
03 u O O U O
H
T3 £ >1 rj
•JO 0 O M* H ID O
> t" H (M M O
:<0 _ rH CM CM (N (N
±2 a i i i i i r-j m CO CM r- o in :<0 VO H H n CT\
UI r-t cm cm (N H
s i X? el ^
i '«z K K
u ® k s
H O
s ° ^ S S x- C y
3 J
o * 4-1 „ ^ Dh *T* «_J «Λ ►pj"1 § PJ u * υ % 5 o u (0 υ *Γ1
•H
7 o. 1 ^o o. 1 a O. 1 .o o. 1 .o 1 o
I * v V V Tr TT
£ Λ„ An An /\„
.y XX XX XX XX XX
«JO «JO oo oo oo
QJ
a
•H
(¾ 03
+J
03 in vo r" oo σ»
H (M (N CM (M CM
V
Λ 20 90077
rH
O i-t X o
H X
(0 O · CM
^ X r—I rH »H H
2 o o 0 o a g ?§·*§·* x dr "o
^ H-l «"M * Mt (N
r*i t*i w*> i», m ° „ o ^ o o 3 o* ·* Cl \C> Ui ^ ΙΛ r-ι Z ' Z - Z Z O 55 sh sos s a s K K K K K ® a s 2 e c a υ u u u o u o O t" vo n o in „ o Tj· 00 00 O (N o
.et H H H CN (N (N
- I I I I I I
f il a< m in rf eri r- in I •l οι ί· oo co <n h <n
•l H I-H rH rH CN fN
“ T
o .
>* «X X XX X X
V
M
X
u
J
X
« *;A o n h jt p. « lp x o u 3, « υ υ z u Φ
4J
M o h cm n ij in •H h n n ro ro ro Ό A >* 2i 90077 I ·· o m α» o rH -Ρ α H IA (Il C C 41 » ° n o VO o o o O o ^ o 5 3 s * g « · « « o £ S 3 i 1
£ -H -H » ^CNdfM-drtn^AAH
M O ft E
O UI >i S 3 -P «;
O Ό O S
a c a) q
< -H M W
ui .51 2 -h tj i o P -H -H 3 <o tn o Ai o.
-H +J tn __ ·> 10 3 C OHOJr-l· ···.··
Zt u ό <0 O' a: ' , Q) C -H ii.nto^vo· ···.·· H n, 'rl 11 '-^,_,Ηγ-ΙΜ·γΗΗΜΜΜμΗΗ 4J O ft ·· O' V 3 (O 0> C g H r-l ι-l rH 0) ™ ·,' <M H 10 C '
— Λ J*· -H -H M -H S
C 1h -H (0 g Q
0) Γ ΪΤ tiexiow n i , HO > :« ·.
H / \ +J (0
0 0 il +J H
* ·* L J 3 * -¾ H ^ ^ > +J ft 00 O O CO c co c o m ^7 o 3 T O »»»»,.-' o o
rH Tf » CM ' OCOOO OCOinrHrHCOrH
d ai Ί. O O’ ro n to (N iβ H η Λ f~ 'f Λ 5 i* ce»x 5 . O -HM ^ HI v rH to CT»
i Ή rtj S
H H w s s
” Λ / - :(0 -H Q O
e V-/-. » « “ “ 5 Ό Λ . · •H .H O ^ 0) S « -h +» « c g ·: g* -S . 2 r Ό ^ M .S ft o o jS e O 5 -h o „ o_t»omovocooo
5 5 -P o ft cN^n°5nvo2jocoojnO
·* S ft 2 ui ujCi^'o^^r'^rMTrcoH
.5 01 .ft ^ A A
e “ o 5 S 3 * £ 3 'n « *-> 0 Q '
M I C M S
-H -H (0 > U
CO C M —'H
M
w
-H HCNn^lOIOr^OOClOrdCM
T3 γ-ΙΗΗΗγΗΗΗτΗΗΟΙΙΜΟ) a >i 22 90077
O
* s
A
m < < vO ' “
P
«r
M
o CO CO
V ·* - ± nm °*£r H ’ 10
»H
w a 0)
• - »H
<0 +>
O
δ 0 M
H O 3 •V: * o £
Λ O
tn 3
•O
e '. . ·Η
M
- - - rH
H
« 4)
4J
m « * « fM fM 2 >1 — - I · 23 90077
I c r-l 3 C
•HOB)
C -H -H ~ O
-H O Oi S · (N IN O
•H ID OQ< · 1 I O I I * I IQ I
<H 3 P W σι vo ' ' H 1 1 1 'a Μ U O - vo I- Λ Λ O C 4) ·· O' e -h u 0 x O «I *J s α λ -p w O' < η ω β) e
2 G I
3 ·η § s ό ta -h -h 3 •H m o Ai a > «“e - “ co ^ § S 0 •h m«bj σ·οι?ο'°5ι ioji 1
•H 4) C -H Ai <N ^ H ° ™ 71 M
4J g, Ή It V «ΛΑΛ O Ä ·« O» 'JS 3 <o a) c e ro h.h h o
<M *H fö C
C r> -H -H 4J *H g
fl) «K M »H <d 6 Q
e h c a: Bj w
s?-AJ
s ° Li I* O S- ^ '"j in Vy/ ua ti · o σι en vo υ· oi o co o 3 „ 7 >h a - * » λ - - o
(βπ ’·» H H ITI t- vooSinoiH
r. »» CBJ - IDHNVO ** f» li W « Λ M I ~ ffl -P o> ^
5 CO M
in “ ^ Μ I H 4) s
J -HP
C Ο, Ή IB S S
n) ·Λ B) Q Q
.g > > w w
•H
S ij ; •2 Ss Ϊ Ό g, e o λ §· - * ** ^ m .2 a o o o 000
γ*0*>·Η OOO^OSOOOOOW
lu 4J η Oi 00ν©00Γ**Η000<* ? .5 ® ·Γ> W Λ Λ Λ Λ Λ Λ ! ? IF s S M BJ *-» O Q · P I C IB S!
•H -H 10 > O
W C P — H
4)
- . P
- · IB
•h tnvot^cocnOH(Nr>Tin Ό (NfNtNiNtNmrimnnn . ‘ f . Λ > 24 90077
Edellä mainituilla kokeilla määriteltyjen farmakologisten profiilien mukaan kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on siis lupaava antipsykoottista potentiaalia, sillä ne ovat suhteellisen potentteja CAR kokeessa niiden 5 EDS0-arvojen suun kautta annettuna ollessa <100 mg ruumiin painokiloa kohti ja IC50:n ollessa <1000 nanomolaaria [3H]-spiperonidopamiinireseptorin sitomisanalyysissa. Aktiivisuutta CAR-kokeessa ja spiperonianalyysissä pidetään ennusteena antipsykoottisesta potentiaalista ihmisellä. 10 Selektiivisen antipsykoottisen aktiivisuuden osalta yhdisteillä on merkittävää dopamiinireseptorisitomisaktiivi-suutta ja ne tukahduttavat rotan CAR-vasteen alle katalep-tisen määrän. Sivuvaikutustaipumuksen suhteen kyseiset yhdisteet ovat suhteellisen in-aktiivisia katalepsian 15 tuottamisen suhteen ja vielä erityisemmin keksinnön edullisilla yhdisteillä on kyky kumota neuroleptisesti indusoitua katalepsiaa EDjo-arvolla < 20 mg/kg suun kautta annettuna. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaikutusten merkitys katalepsian induktioon ja kumoamiseen tulevat 20 paremmin esille, kun otetaan huomioon, että antipsykoot-tisten aineiden tiedetään aiheuttavan rauhoittavia ja eks-trapyramidaalisia reaktioita. Näitä ekstrapyramidaalisia vaikutuksia ovat akuutti kiertolihasjänteydenhäiriö, is-tumispelko, parkinsonismi, liikuntahäiriö ja autonomisen 25 hermojärjestelmän vaikutukset.
Yhteenvetona edellä esitetystä todetaan että kaavan (I) mukaisella yhdisteillä on psykotrooppisia ominaisuuksia ja soveltuvat erityisesti käyttöön neuroleptisina (antipsykoottisina) aineina.
30 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden annostelu ja hoi to-ohjeet on tarkoitettu suoritettavaksi samalla tavalla kuin vertailuyhdisteellä klotsapiinilla, vrt. The Merck Index, 10 painos, 1983, sivu 344, ja siinä olevat viitteet. Vaikka annos ja hoito-ohjeet täytyy säätää kullakin 35 kerralla huolellisesti, käyttäen kokemusperäistä arvioin- 25 9 0 0 7 7 tia ja ottaen huomioon potilaan ikä, paino ja tila, annostelutapa ja sairauden vakavuus, on päivittäinen annos tavallisesti noin 0,05-10 mg/kg, edullisesti 0,1-2 mg/kg annosteltaessa ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta ja noin 5 1-50 mg/kg, edullisesti 2-30 mg/kg suun kautta annostel taessa. Joissakin tapauksissa voidaan riittävä hoidollinen vaikutus saavuttaa alemmilla annoksilla, kun taas toisissa tapauksissa tarvitaan suurempia annoksia. Termillä sisäinen annostelu tarkoitetaan tässä suun kautta, suolen kaut-10 ta ja ruoansulatuskanavanulkopuolisesti, siis lihaksen sisäisesti, laskimonsisäisesti ja ihonalaisesti tapahtuvaa annostelua. Tavallisesti havaitaan annosteltaessa yhdistettä suun kautta, joka on edullinen tapa, että tarvitaan suurempi aktiivisen aineen määrä tuottamaan sama vaikutus 15 kuin pienemmillä ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annetulilla määrillä. Hyvän kliinisen käytännön mukaisesti on edullista annostella kyseisiä yhdisteitä konsentraatioalu-eella, joka saa aikaan tehokkaita neuroleptisia (antipsy-koottisia) vaikutuksia aiheuttamatta haitallisia tai ei-20 toivottuja sivuvaikutuksia.
Terapeuttisesti kyseisiä yhdisteitä annetaan tavallisesti farmaseuttisina koostumuksina, jotka sisältävät antipsykoottisesti tehokkaan määrän kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happo-25 additiosuolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa. Farmaseuttiset koostumukset tällaisia hoitoja varten sisältävät pääkomponenttina tai pienenä määränä esim. 95-0,5 %, vähintään yhtä kaavan (I) mukaista yhdistettä yhdessä farmaseuttisen kantajan kanssa, joka sisältää yhtä tai 30 useampaa kiinteää ainetta, puolikiinteää ainetta tai nes temäistä laimenninta, täyteainetta ja valmistuksen apuainetta, joka on myrkytön, inertti ja farmaseuttisesti hyväksyttävä. Tällaiset farmaseuttiset koostumukset ovat edullisesti annosmuodoissa, siis fysikaalisesti erillisis-35 sä yksiköissä, jotka sisältävät aikaisemmin määritetyn 26 90 077 määrän lääkeainetta, joka vastaa sellaisen annoksen osaa tai monikertaa, jonka on laskettu saavan aikaan halutun terapeuttisen vasteen. Annosyksiköt voivat sisältää 1, 2, 3, 4 tai useamman yksittäisen annoksen tai 1/2, 1/3 tai 5 1/4 yksittäisestä annoksesta. Yksittäinen annos sisältää edullisesti määrän, joka on riittävä tuottamaan halutun terapeuttisen vaikutuksen annosteltaessa yksi tai useampi an-nosyksikkö edellä määritetyn hoito-ohjeen mukaisesti talo vallisesti kaikki, puolet, kolmannes tai neljännes päivittäisestä annoksesta annosteltuna kerran, kahdesti, kolmesti tai neljästi päivässä. Läsnä voi olla myös muita terapeuttisia aineita. Edullisia ovat farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät 1-500 mg aktiivista aineosaa an-15 nosyksikköä kohti ja ne on tavallisesti formuloitu table teiksi, lääketableteiksi, kapseleiksi, jauheiksi, vesi-seoksiksi tai suspensioiksi, siirapeiksi, eliksiireiksi tai vesiliuoksiksi. Edulliset suun kautta annettavat koostumukset ovat tablettien tai kapseleiden muodossa ja ne 20 voivat sisältää tavallisia lisäaineita kuten sitojia (esim. siirappi, akaasia, gelatiinia, sorbitolia, tragant-tia tai polyvinyylipyrrolidonia), täyteaineita (esim. laktoosi, sokeri, maissitärkkelys, kalsiumfosfaatti, sorbitoli tai glysiini), liukastusaineita esim. magnesiumstea-25 raatti, talkki, polyetyleeniglykolia tai piidioksidi), hajotusaineita (esim. tärkkelys) ja kostutusaineita (esim. natriumlauryylisulfaatti). Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden liuoksia tai suspensioita tavallisten farmaseuttisten kantajien kanssa käytetään ruansulatuskanavanulkopuolises-30 ti annosteltaviin koostumuksiin kuten laskimonsisäisesti annosteltaviin vesiliuoksiin tai lihakseen ruiskutettaviin öljysuspensioihin. Tällaisia koostumuksia, joilla on haluttu kirkkaus, stabiilisuus ja soveltuvuus ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti tapahtuvaa annostelua varten saa-35 daan liuottamalla 0,1 - 10 % aktiivista yhdistettä veteen 27 90077 tai väliaineeseen, jossa on polyhydristä alifaattista alkoholia kuten glyserolia, propyleeniglykolia ja polyety-leeniglykoleja tai niiden seosta. Polyetyleeniglykolit koostuvat seoksesta, jossa on haihtumattomia, tavallisesti 5 nestemäisiä polyetyleeniglykoleja, jotka ovat liukoisia sekä veteen että orgaanisiin nesteisiin ja joiden molekyy-lipaino on noin 200-1500.
Tämän keksinnön piiriin kuuluvat yhdisteet ja niiden valmistusmenetelmät kuvataan täydellisemmin seuraavis-10 sa esimerkeissä, joiden tarkoituksena on valaista keksintö eikä rajoittaa keksinnön toimialuetta tai piiriä. Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteina ellei toisin ole esitetty. NMR-spektrin ominaispiirteet viittaavat kemiallisiin siir-tymiin (i) esitettynä miljoonasosina (ppm) tetrametyy-15 lisilaanin (TMS) verrattuna, joka on vertailustandardina. Annettu suhteellinen pinta-ala erilaisille siirtymille protonin (NMR)-spektraalitiedossa vastaa molekyylin erityisen funktionaalisen tyypin vetyatomien lukumäärää. Siirtymien luonne monikertana on esitetty leveänä singlet-20 tinä (bs), singlenttinä (s), multiplettina (m), dublettina (d), kaksoisdublettina (dd), triplettina (t) tai kvartettina (q). Käytetyt lyhenteet ovat DMSO-d6 (perdeuterodime-tyylisulfoksidi), CDC13 (deuterokloroformi) ja ovat muuten tavanomaisia. Infrapuna (IR)-spektrikuvaukset käsittävät 25 vain absorptioaaltoluvut (cm'1), jolla on funktionaalisen ryhmän identifiointiarvoa. IR-määritykset suoritettiin käyttämällä kaliumbromidia (KBr) laimentimena. Kaikki yhdisteet antoivat tyydyttäviä alkuaineanalyysejä.
Seuraavat esimerkit esittävät avainvälituotteen 30 IIIc synteesin joka välituote voidaan edelleen muuttaa muiksi synteettisiksi välituotteiksi käyttämällä tunnettuja reaktioita kuten em. patenttijulkaisuissa.
28 90077
Esimerkki 1 1-(3-fenyyli-2-pyridinyyli)piperatsiini
Seosta, jossa oli 3-fenyylipyridiiniä (XI; 100,0 g, 0,64 mol) ja jääetikkahappoa (400 ml), käsiteltiin tipoit-5 tain 30% vetyperoksidilla (65 ml) huoneenlämpötilassa. Liuos lämmitettiin asteittain 75 °C:seen 1,5 tunnissa ja käsiteltiin vielä vetyperoksidilla (75 ml) . Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa ja Kugelrohr tislauksella (145-160°/0,1 Torr) saatiin kvantitatiivinen saanto 110 g öljy-10 nä (X) . N-oksidiöljy (X) liuotettiin etikka-anhydridiin (400 ml) ja kuumennettiin palautusjäähdyttimen alla types-sä 24 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa, liuotettiin metyleenikloridiin ja uutettiin vedellä (4 x 250 ml) . Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (Na2S04) , 15 suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin kiinteä aine, joka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista. Saatiin 60:3 g (45%) 3-fenyyli-2-(lH)-pyridonia (VIII), sp 223 - 229 °C.
Liuosta, jossa oli 3-fenyyli-2-(lH)-pyridonia 20 (VIII; 20,0 g, 0,12 mol) ja fosforioksikloridia (300 ml) refluksoitiin 6 tuntia ja kaadettiin sitten hitaasti murskattuun jäähän (300 ml) . Saatu liuos tehtiin emäksiseksi ammoniumhydroksidilla, jolloin syntyi saostuma. Seos uutettiin etyylieetterillä (3x500 ml) ja yhdistetyt orgaani-25 set uutteet kuivattiin (Na2S04). Konsentroimalla vakuumissa saatiin kiinteä aine, joka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 7,0 g (31%) 2-kloori-3-fenyy-lipyridiiniä (VI), sp. 52 - 56 °C.
Laimentamatonta seosta, jossa oli 2-kloori-3-fenyy-30 lipyridiiniä (VI; 28,8 g, 0,15 mol) ja piperatsiinia (65,7 g, 0,76 mol), kuumennettiin 24 tuntia 165 °C:ssa suljetussa pommissa. Jäähdytetty seos jaettiin metyleenikloridin ja veden kesken, orgaaninen faasi uutettiin edelleen vedellä (3x 300 ml), eristettiin, kuivattiin (MgS04), suoda-35 tettiin ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin öl- 29 90 0 77 jy. Kromatografiällä (15 % etanoli-kloroformia) ja konsentroimalla vakuumissa sopivat fraktiot saatiin öljy, joka liuotettiin etanoliin ja käsiteltiin 1 ekvivalentilla HCl:n etanoliliuosta. Vetykloridisuola saostui jäähdytet-5 taessa, jolloin saatiin 19:8 g (48,2%) IIIc välituotetta valkeana vetykloridisuolana, sp 185 - 187 °C.
Esimerkki 2 1- (3-metyyli-2-pyridinyyli)piperatsiini
Liuosta, jossa oli 2,4-heksadienoiinihappoa (190,0 10 g, 0,8 mol) ja trietyyliamiinia (202,1 g 2,0 mol) asetonissa (1,5 1) käsiteltiin tipoittain seoksella, jossa oli etyyliklooriformaattia (216,3 g, 2,0 mol) asetonissa (500 ml) 0 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin 0,75 tuntia 0 °C:ssa ja käsiteltiin sitten tipoittain liuoksella, jos-15 sa oli natriumatsidia (169,0 g, 2,0 mol) vedessä (700 ml).
Sekoitettiin 1 tunti 0 °C:ssa, jonka jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen (800 ml) ja uutettiin metyleenikloridil-la (3 x 400 ml) . Yhdistetyt orgaaniset uutokset kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa, jol-20 loin saatiin raaka happoatsidi (IX). Happoatsidin (IX) liuosta metyleenikloridissa (200 ml) lisättiin varovasti tipoittain suurikokoiseen 3-kaulaiseen pyöreäpohjäiseen pulloon, joka varustettiin kahdella ilmakondensaattorilla ja joka sisältää fenyylieetteriä kuumennettuna 220 - 240 25 °C:seen. Kun lisäys oli täydellinen reaktioseosta kuumennettiin 1 tunti ja fenyylieetteri poistettiin Kugelrohr tislauksella (170 - 180°/0,1 Torr). Tislausastian sisältö uudelleenkiteytettiin bentseenistä, jolloin saatiin 61,2 g (33%) 3-metyyli-2-(lH)-pyridonia (VIII) valkeina kiteinä. 30 Käyttämällä edellä esimerkissä 1 kuvattua menetel mää refluksoitiin 3-metyyli-2(1H)-pyridoni (Vili) fosfo-rioksikloridissä, jonka jälkeen saatiin 17% saanto 2-kloo-ri-3-metyylipyridiiniä (VI).
2- kloori-3-metyylipyridiinin reaktiolla piperatsii-35 nin kanssa suljetussa pommissa saatiin edelleen käyttäen 30 >>0077 esimerkin 1 menetelmää 50 % saannolla haluttua IIIc tuotetta .
Esimerkki 3 2-(l-piperatsinyyli)pyridiini-3-karboksialdehydi 5 Liuosta, jossa oli 2-kloori-3-syaanipyridiinia (VIII; 2.0 g, 0,01 mol) metyleenikloridissa, käsiteltiin tipoittain IM DABAL-H liuoksella metyleenikloridissa (0,03 mol, 33 ml) -78 °C:ssa. Liuos muuttui värittömästä kirkkaan keltaoranssiksi lisäyksen aikana ja sekoittamista 10 jatkettiin 3 tuntia -78 °C:ssa. Seos käsiteltiin 3N Helillä (75 ml), joka nopeasti lämmitti liuoksen -10 °C:seen. Lisäysnopeus säädettiin siten, että reaktion lämpötila pysyi 0 °C:n alapuolella. Liuos käsiteltiin tipoittain 10% natriumhydroksidiliuoksella, jolloin muodostui kirkkaan 15 keltainen emulsio, joka suodatettiin lasisintterin läpi. Kerätyt alumiinisuolat pestiin perusteellisesti metyleeni-kloridillä, suodatettiin ja suodos kuivattiin (MgS04) . Orgaanisen liuoksen konsentraatiolla vakuumissa saatiin keltainen kiinteä aine, joka puhdistettiin Kugelrohr tis-20 lauksella (60°/0,4 Torr), jolloin saatiin 0,46 g (33 %) 2-kloori-3-pyridiinikarboksialdehydiä (VI) valkeana kiinteänä aineena, sp 48 °C.
Liuosta, jossa oli 2-kloori-3-pyridiinikarboksial-dehydiä (VI; 6,4 g, 0,05 mol) ja piperatsiinia (19,4 g, 25 0,23 mol), refluksoitiin 5 tuntia isopropanolissa (250 ml). Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa siirapiksi, joka erotettiin metyleenikloridin ja veden kesken. Orgaaninen faasi eristettiin, pestiin vedellä (3 x 500 ml), kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja konsentroitiin vakuu-30 missä siirapiksi, joka kromatografioitiin (10% metanoli- metyleenikloridi). Sopivat faasit yhdistettiin, konsentroitiin vakuumissa, liuotettiin etanoliin ja käsiteltiin 1 ekvivalentilla HClin etanoliliuosta. Raa'an vetyklori-disuolan kiteyttäminen antoi 8,8 g (87%) haluttua IIIc 35 välituotetta.
31 90077
Esimerkki 4 1- (3-metoksi-2-pyridinyyli)piperatsiini
Liuosta, jossa oli natriumia (3,2 g, 0,14 mol) me- tanolissa (40 ml), käsiteltiin 2-kloori-2-pyridinolilla 5 (VII; 18 g, 0,14 mol) ja kuumennettiin palautusjäähdytti-men alla 0,5 tuntia. Lisättiin kuivaa dimetyylisulfoksidia tipoittain kunnes reaktioseos tuli kirkkaaksi ja liuos konsentroitiin vakuumissa. Kerätty vaahto liuotettiin di-metyylisulfoksidiin (50 ml) ja kuumennettiin jodimetaanin 10 kanssa (19,9 g, 0,14 mol) huoneenlämpötilassa, jolloin muodostui saostuma. Saostuma otettiin talteen suodattamalla ja sille suoritettiin Kugelrohr tislaus (68°/0,5 Torr), jolloin saatiin valkeita kiteitä (28,5 g). Kiinteä aine jaettiin eetterin ja veden kesken, orgaaninen faasi eri-15 stettiin, kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 4,3 g (21%) valkeaa kiteistä 2-kloori-3-metoksipyridiiniä (VI).
2- kloori-3-metoksipyridiini (VI) käsiteltiin pipe-ratsiinilla refluksoimalla isopropanoliväliaineessa esi- 20 merkin 3 mukaisesti ja samalla tavalla viimeistelemällä saatiin haluttu IIIe välituote.
Esimerkki 5
Metyyli-2-(l-piperatsinyyli) pyridiini-3-karboksy- laatti 25 Sekoitettua liuosta, jossa oli kaliumhydroksidia (22,6 g. 0,4 mol), etanolia [45,3 ml) ja vettä (26 ml), käsiteltiin N-metyyli-N-nitroso-p-tolueenisulfonamidilla (22,6 g, 0,1 mol; DiazaldR, Aldrich) eetterissä (204 ml) 65 °C:ssa. Eetteridiatsometaaniliuoksen tislausnopeudella 30 säädettiin Diazald-liuoksen lisäysnopeutta. Diatsometaanin tuottoastiaan, jossa kaikki lasipinnat olivat kiillotettuja, käytettiin tislaamaan etanolidiatsometaaniliuosta, joka otettiin talteen kahteen keräysastiaan, jotka olivat peräkkäin, ja joista ensimmäinen oli jäähdytetty 0 °C:seen 35 ja toinen -78 °C:seen. Yhdistetyt diatsometaaniliuokset 32 ) 00 77 käsiteltiin tipoittain liuoksella, jossa oli 2-kloorini-kotiinihappoa (4,7 g, 0,03 mol) metanolissa -15 eC:ssa. Reaktioseosta pidettiin -15 °C:ssa 4 tuntia ja annettiin sitten hitaasti tasapainottua huoneenlämpötilaan. Liuos 5 konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin kiinteä keltainen aine, jaettiin natriumkarbonaatin vesiliuoksen ja me-tyleenikloridin kesken ja orgaaninen faasi eristettiin, kuivattiin (MgS04) , ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 5,2 g (noin 100%) metyyli-2-kloorinikotinaattia 10 (VI) raakaöljynä, joka on sopivaa reagoimaan piperatsiinin kanssa kuten seuraavana esitetään.
Seosta, jossa oli metyyli-2-kloorinikotinaattia (VII; 3,8 g, 0,02 mol) ja piperatsiinia (9,7 g, o,11 mol) kuumennettiin palautusjäähdyttiraen alla isopropanolissa 24 15 tuntia. Liuos konsentroitiin vakuumissa, jaettiin dikloo-rimetaanin ja veden kesken ja orgaaninen faasi eristettiin, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin vakuumissa kullanväriseksi öljyksi. Tämä öljy kromatografioitiin (CH2C12 - 10% MeOH - 1% NH4OH) ja sopivat jakeet yhdistettiin ja 20 konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin puhdas IIIc tuote kullanvärisenä öljynä (1,7 g, 35%). NMR ja IR spek-tritiedot olivat yhtenevät annetun rakenteen kanssa.
Esimerkki 6 l-(3-nitro-2-pyridinyyli)piperatsiini 25 Seosta, jossa oli 2-kloori-3-nitropyridiini (VII; 2,5 g, 0,015 mol) ja piperatsiinia (6,5 g, 0,075 mol), sekoitettiin 30 minuuttia isopropanolissa (100 ml) huoneenlämpötilassa. Liuos, konsentroitiin vakuumissa, jaettiin dikloorimetaanin ja veden kesken ja orgaaninen kerros 30 eristettiin, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin vakuumissa oranssiksi öljyksi. Öljy liuotettiin mahdollisimman pieneen määrään isopropanolia, jolloin jäähdyttämällä ja suodattamalla saatiin keltainen kiinteä IIIc tuote (3,1 g, 96,5%) sp 82 - 85 °C.
35 Anal. Laskettu C9H12N402: C, 51,91; H, 5,80; N,26,90
Havaittu C, 52,21; H, 5,83; N,26,95.
33 90077
Esimerkki 7 1-[3-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-2-pyridi-nyy1i]p iperats i in i Tämä välituoteyhdiste syntetisoitiin 2-kloori-3-(5-5 metyyli-1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)pyridiinistä(valmistettu seuraavan viitteen mukaisesti: J. Heterocyclic Chemistry, 17 (1980) 425) ja piperatsiinista käyttäen esimerkin 6 menetelmää.
Valitsemalla sopivat lähtöaineet ja käyttämällä 10 sopivia menetelmiä, jotka on esitetty edellisissä esimerkeissä, ovat muut tarvitut IIIc välituotteet helposti alan ammattilaisen saatavissa.
Kaavan I mukaisten tuotteiden synteesit
Synteettiset menetelmät, jotka on esitetty tässä 15 edellä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamista varten, on riittävästi esitetty ja niistä on annettu esimerkkejä em. patenttijulkaisuissa, jotka on liitetty tähän mukaan viittauksina. Tarkoituksen mukaisesti seuraavassa on esitetty yleinen menetelmä ja muutamia erityisiä esimerk-20 kejä edullisen menetelmän (Menetelmä C) käytöstä.
Esimerkki 8 N-[ 4-[ 4-(3-substituoitu-2-pyr idinyy li)-l-piperat-sinyyli]butyyli]-sykiinen-imino-johdannainen (Yleinen menetelmä) 25 Seuraavat koeolosuhteet edustavat yleistä menetel mää, jota käytetään kaavan (I) mukaisten yhdisteiden synteesissä. Seosta, jossa on sopiva N-(4-bromibutyyli)-syk-linen-iminoyhdiste (esim. 5-spirosyklopentyyli-2,5-tiatso-lidiinidioni, 8-spiro[4,5]dekaani-7,9-dioni, 4,4-dialkyy-30 li-2,6-piperidiinidioni tai N-morfoliini-2,6-dioni, joissa kaikissa on liittyneenä 4-bromibutyyliketju; 1 ekvivalentti) , l-(3-substituoitu-2-pyridinyyli)piperatsiinijohdannainen (IIIc; 1 ekvivalentti), ja kaliumkarbonaattia (3 ekvivalenttia), refluksoitiin erilaisia aikoja (4-24 tun-35 tia) asetonitriilissä. Reaktioseos suodatettiin, konsen- 34 ΛΊ077 troitiin vakuumissa ja kromatografioitiin tavallisesti etanolikloroformiliuotinseoksessa. Konsentroitiin vakuu-missa sopivat kromatografiset fraktiot, liuotettiin orgaaniseen liuottimeen ja käsiteltiin kloorivetyhapon eta-5 noliliuoksella, jolloin saatiin eristettyä kaavan (I) mu kaiset yhdisteet niiden vetykloridisuoloina.
Esimerkki 9 2-[4-[4-(3-nitro-2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli]-butyyli-l-tia-3-atsaspiro[4,4]nonaani-2-4-dioni 10 Seosta, jossa oli 3-(4-bromibutyyli)-5-spirosyklo- pentyyli)-2,4-tiatsolidiinidioni (Ile; 5,5 g, 0,018 mol) , 1- (3-nitro-2-pyridinyyli)piperatsiini (IIIc, valmistettu esimerkissä 6, 3,75 g; 0,018 mol) ja kaliumkarbonaattia (4,9 g, 0,036 mol), refluksoitiin asetonitriilissä (300 15 ml) 24 tuntia. Liuos suodatettiin, konsentroitiin vakuumissa ja kromatografioitiin (CHCl3 - 4% EtOH), jolloin saatiin 5 g (64 %) oranssia öljyä. Käsittelemällä tämän öljyn jäähdytetty asetonitriiliseos kloorivetyhapon etanolili-uoksella saatiin keltainen divetykloridisuola, sp 190 -20 194 °C.
Analyysi: Laskettu C^qH^NjC^S. 2HC1; C, 47,44; H, 5,77; N, 13,83. Havaittu: C, 47,69; H, 5,69; N, 14,19.
NMR (DMSO-de) : 1,75 (8,m) 2,23 (4,m); 3,11 (4,ro); 3,59 (8,m); 7,06 (l,dd, 4,2, 8,0 Hz); 8,36 (l,dd, 1,4, 8,0 25 Hz); 8,49 (l,dd, 1,4, 4,2Hz); 11,85 (l,bs); 11,90 (1 bs) .
IR (KBr); 9,45, 1340, 1440, 1535, 1595, 1635, 1675, 1740, 2430, 2950.
Esimerkki 10 2-(4-(4-(2,4-diokso-l-tia-3-atsaspiro[4,4]nonan-3-30 yyli)butyyli)-l-piperatsinyyli]pyridiini-3-karboksaldehy- di-vetykloridi
Seosta, jossa oli 3-(4-bromibutyyli)-5-spirosyklo-pentyyli)-2,4-diatsolidiinidionia (Ile; 5,5 g, 0,018 mol) 2- (1-piperatsinyyli)pyridiini-3-karboksialdehydiä (IIIc, 35 valmistettu esimerkissä 3, 3,4 g, 0,018 mol) ja kaliumkar- 35 :) O O 7 7 bonaattia (4,9 g, 0,036 mol), refluksoitiin asetonitrii-lissä (100 ml) 24 tuntia. Liuos suodatettiin, konsentroitiin vakuumissa ja kromatografioitiin (CH2C12 - 5%MeOH), jolloin saatiin ruskea öljy. Ruskea öljy liuotettiin kuu-5 maan asetonitriiliin ja kuumennettiin kloorivetyhapon eta-noliliuoksen kanssa, jolloin jäähdyttämisen ja suodattamisen jälkeen saatiin valkea kiinteä aine (2,8 g, 3,7 %) sp 187 - 189 °C.
Analyysi: Laskettu C21H28N403S.BC1: C, 55.68; H, 6,45; 10 N, 12,37. Havaittu: C 55,96; H, 6,55-N, 12,43.
NMR (CDClj) : 2.04 (2,m); 3,35 (5,m) ; 3,69 (2,t, 6,7 Hz); 3,95 (4,m); 7,06 (1, dd, 4,5, 7,7 Hz); 8,07 (1, dd, I, 8, 7,7 Hz); 8,41 (1, dd, 1,8, 4,5 Hz); 10,02 (l,s); II, 80 (1, bs).
15 IR (KBr): 940, 1350, 1365, 1390, 1435, 1580, 1675, 1745, 2590, 2950.
Esimerkki 11
Metyyli-2-[4-[4-(2,4-diokso-l-tia-3-atsaspiro[4,4]-nonan-3-yyli)butyyli-l-piperatsinyyli]pyridiini-3-kar-20 boksylaatti dihydrokloridi
Seosta, jossa oli 3-(4-bromibutyyli)-5-spirosyklo-pentyyli-2,4-tiatsolidiinidionia (Ile; 3,5 g, 0,011 mol), metyyli-2-(l-piperatsinyyli)-3-pyridiinikarboksylaattia (IIIc; valmistettu esimerkissä 5; 2,5 g, 0,011 mol) ja 25 3,1 g (0,022 mol) kaliumkarbonaattia, refluksoitiin ase- tonitriilissä (300 ml) 24 tuntia. Liuos suodatettiin ja konsentroitiin valuumissa tummaksi viskoosiksi öljyksi, joka kromatografioitiin (CHC13 - 5% EtOH), jolloin saatiin kullanvärinen öljy. Öljy liuotettiin kuumaan asetoni-30 triiliin ja käsiteltiin kloorivetyhapon etanoliliuoksella, jolloin saatiin vetykloridisuola (2,04 g. 40%), sp 195 °C. Analyysi: Laskettu C22H30N4O4S.2HC1: C, 50,87; H, 6,21; N, 10,74. Havaittu: C, 50,71; H, 6,37; N, 10,76.
NMR (DMS0-d6) : 1,76 (8, m); 2,20 (4, m); 3,10 (4, m); 35 3,55 (6,m); 3,83 (3,s); 3,90 (2,m); 7,00 (l,dd, 4,8 7,4 36 ) 0 0 77
Hz); 8,11 (l,dd, 1,6, 7,4 Hz); 8,16 (2,bs); 8,35 (l,dd, 1,6, 4,8 Hz); 11,70 (l,bs).
IR (KBr): 770, 1270, 1350, 1600, 1670, 1725, 2370, 2950.
5 Muutamia vastaavia kaavan I tuotteita, jotka on valmistettu edellä esitettyjen synteesimenetelmien mukaisesti on esitetty taulukossa 2. Todettakoon, että vain osa on tämän keksinnön piiriin kuuluvia kaavan I mukaisia yhdisteitä.
37 > η π 7 7
Taulukko 2 Kaavan I yhdisteitä
° V
5 Rsim. za) R1 R2 __Kaava_ sp (°C) 12 (d) -OMe H C21H30N403S'C7H8S03 125-128 13 (d) -Me H C^H^N^S-HCl 175-182 14 (b) -Me H C2iH32N4°2'1,13C1 195-200 15 (b) -Cl H C20H29C1H402-1,2HC1 217-221 10 15 (d) -Cl H C,.H,_C1N, O.S -HC1 185-188 2U 4 2 17 (d) -?h H C ,H J O.S-C H 0, ·0,4H„0 125-127 2b 32 4 2 4 4 4 13 (a) -OMe H Ο,,,Η,,Ν,Ο,· 2HC1 154-196 23 34 4 3 19 (e) -?h H C^HjgN^O -2.1EC1-H20 225-225(d) 20 (a) -Me H C^H^N^O .2HCi-l,3H20 145-147 13 21 (b) -Ph H C26H34N4°2'1· 23011 BHjO 230-235 22 (d) H -OMe C,, H,-N, O,S-HC1 194-196 21 30 h 3 23 (b) H -OMe C21H32N4°3'HC1 212-214 24 (e) -Cl H C17H23C1N403'2HC1 217-220 25 (e) -CHO H C18H24N4°4'HC1 184-186 20 26 (e) -N02 H C^H^N^-HCl 199-203 27 (b) -C02Me H C22H32WHC1 168-171 28 (d) -CH-NOMe H C22H31N503S‘HC1 168-170 29 (e) -C02Me H 185-187 30 (a) 5-metyyli- H C25H34N6°3,HC1'°’5H20 185-187 1,3,4-oksadiatsol- 2-pryU H3C Me _ *> Z on: »DC * b) X_ ' c) ^— · d)[^2 ' ° s_ S-
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, kaavan (I) mukaisten 3-[4-[4-(3-substituoitu-2-pyridinyyli)-5 1-piperatsinyyli Jbutyyli] -l-tia-3-atsaspiro [4,4] nonaani- 2,4-dionien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien hap-poadditiosuolojen valmistamiseksi
10 O_/ /—\ V(ch2)4-n n—(O; m s-< ^ X*>-/2 N0 R^ 15 jossa R1 on alempi alkyyli, alempi alkoksi, formyyli, karbalkoksi, halogeeni, nitro, fenyyli tai -Uv jossa R7 on alempi alkyyli; ja R2 on vety; 20 tunnettu siitä, että A) yhdiste, jolla on kaava II <CK
25 W (II) S — c % jossa W on O, NH tai N-(CH2)4-X, jolloin X on sopiva korvautuva ryhmä kuten kloridi, bromidi, jodidi, sulfaatti, 30 fosfaatti, tosylaatti, mesylaatti tai vastaava, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III R1 / \ A^\ (HI) : 35 ?—\0) ' ' N—f R2 39 90 077 « jossa R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä ja Y on H, H2N-(CH2)4-, X-(CH2)4- tai - (CH2)4-X‘, jolloin X on sama kuin edellä, tai B) yhdiste, jolla on kaava IV 5 /\_ / C\ / \ N-(CH9),-N nh (iv) s_c/ w 10 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava V 20 jossa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja X on korvautuva ryhmä, kuten kloridi, bromidi, jodidi, sulfaatti, fosfaatti, tosylaatti, mesylaatti tai vastaava, sopivan orgaanisen liuottimen ja happoa sitovan aineen läsnäollessa korotetussa lämpötilassa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[4-[4-(2,4-diokso-l-tia-3-atsaspiro[4,4]nonan-3-yy1i)-butyy1i]-l-pi-peratsinyyli]pyridiini-3-karboksaldehydi, edullisesti ve-tykloridin muodossa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan metyyli-2-[4-[4-(2,4-diokso-l-tia-3-atsaspiro[4,4]nonan-3-yyli)-butyyli]-l-piperatsinyyli]pyridiini-3-karboksylaatti, edullisesti dihydrokloridin muodossa. 40 90077
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69195285 | 1985-01-16 | ||
| US06/691,952 US4619930A (en) | 1985-01-16 | 1985-01-16 | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI860136A0 FI860136A0 (fi) | 1986-01-13 |
| FI860136A FI860136A (fi) | 1986-07-17 |
| FI90077B FI90077B (fi) | 1993-09-15 |
| FI90077C true FI90077C (fi) | 1993-12-27 |
Family
ID=24778661
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI860136A FI90077C (fi) | 1985-01-16 | 1986-01-13 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/4-/4-(3-substituerad-2-pyridinyl)-1-piperazinyl/butyl/-1-tia-3-azaspiro/4,4/nonan-2,4-dioner |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4619930A (fi) |
| JP (1) | JPH0780873B2 (fi) |
| KR (1) | KR900000366B1 (fi) |
| CN (1) | CN1016691B (fi) |
| AT (1) | AT391698B (fi) |
| AU (1) | AU591473B2 (fi) |
| BE (1) | BE904047A (fi) |
| CA (1) | CA1284325C (fi) |
| CH (1) | CH666269A5 (fi) |
| DE (1) | DE3601143C2 (fi) |
| DK (1) | DK19286A (fi) |
| EG (1) | EG17759A (fi) |
| ES (2) | ES8705869A1 (fi) |
| FI (1) | FI90077C (fi) |
| FR (1) | FR2580282B1 (fi) |
| GB (1) | GB2191772B (fi) |
| HU (1) | HU198202B (fi) |
| IE (1) | IE58866B1 (fi) |
| IL (1) | IL77577A (fi) |
| IT (1) | IT1214497B (fi) |
| LU (1) | LU86248A1 (fi) |
| NL (1) | NL8600071A (fi) |
| NZ (1) | NZ214790A (fi) |
| OA (1) | OA08187A (fi) |
| PT (1) | PT81843B (fi) |
| SE (1) | SE466310B (fi) |
| SU (1) | SU1521282A3 (fi) |
| YU (1) | YU45757B (fi) |
| ZA (1) | ZA859692B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4677104A (en) * | 1985-05-06 | 1987-06-30 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives |
| US4812567A (en) * | 1985-10-16 | 1989-03-14 | American Home Products Corporation | Polycyclic spiroimides with psychotropic activity |
| MX174210B (es) * | 1987-02-17 | 1994-04-28 | Pfizer | Procedimiento para la preparacion de compuestos arilpiperazinil-alquilenfenil-p-heterociclicos |
| US4748240A (en) * | 1987-04-03 | 1988-05-31 | American Home Products Corporation | Psychotropic bicyclic imides |
| DE3875073T2 (de) * | 1987-11-20 | 1993-03-11 | Hoechst Roussel Pharma | 3-(4(1-substituierte-4-piperazinyl)butyl)-4-thiazolidinone, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung als arzneimittel. |
| US4880930A (en) * | 1987-11-30 | 1989-11-14 | New James S | Psychotropic acyclic amide derivatives |
| US5001130A (en) * | 1988-02-18 | 1991-03-19 | Bristol-Myers Company | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives |
| US5116970A (en) * | 1988-02-18 | 1992-05-26 | New James S | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones |
| ES2084763T3 (es) * | 1990-10-23 | 1996-05-16 | Akzo Nobel Nv | 4-(4- o 6-(2-trifluormetil piridinil))1-piperazinilalquilo lactamas sustituidas. |
| EP2919788A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-05-25 | Univ Johns Hopkins | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA |
| CN104230915B (zh) * | 2014-08-29 | 2016-08-17 | 南京大学 | 含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物及其制备方法与用途 |
| CN104513198A (zh) * | 2014-11-29 | 2015-04-15 | 南京红太阳生物化学有限责任公司 | 一种2-氯烟酸的合成方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| US3976776A (en) * | 1972-12-06 | 1976-08-24 | Mead Johnson & Company | Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones |
| AT330777B (de) * | 1973-09-08 | 1976-07-26 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung von neuen isochinolinderivaten und deren salzen |
| US4305944A (en) * | 1980-09-08 | 1981-12-15 | Mead Johnson & Company | N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones |
| US4367335A (en) * | 1981-08-03 | 1983-01-04 | Mead Johnson & Company | Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives |
| US4456756A (en) * | 1981-08-03 | 1984-06-26 | Mead Johnson & Company | Spirothiazolidinyl piperazine derivatives |
| DE3135532A1 (de) * | 1981-09-08 | 1983-03-24 | NPL po Dvigateli s Vatrešno Gorene, Varna | Brennkraftmaschine |
| US4361565A (en) * | 1981-12-28 | 1982-11-30 | Mead Johnson & Company | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines |
| JPS5976059A (ja) * | 1982-10-21 | 1984-04-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | 環状イミド誘導体及びその酸付加塩 |
| JPS61238784A (ja) * | 1985-04-17 | 1986-10-24 | Sumitomo Seiyaku Kk | コハク酸イミド誘導体及びその酸付加塩 |
| DE3529872A1 (de) * | 1985-08-21 | 1987-02-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue tetraoxoverbindungen |
-
1985
- 1985-01-16 US US06/691,952 patent/US4619930A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-19 ZA ZA859692A patent/ZA859692B/xx unknown
- 1985-12-31 FR FR8519488A patent/FR2580282B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-01-10 CA CA000499331A patent/CA1284325C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-10 NZ NZ214790A patent/NZ214790A/xx unknown
- 1986-01-13 FI FI860136A patent/FI90077C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-13 YU YU4186A patent/YU45757B/sh unknown
- 1986-01-13 IL IL77577A patent/IL77577A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-01-13 ES ES550829A patent/ES8705869A1/es not_active Expired
- 1986-01-14 JP JP61006146A patent/JPH0780873B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-15 BE BE0/216140A patent/BE904047A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-01-15 OA OA58765A patent/OA08187A/xx unknown
- 1986-01-15 SE SE8600173A patent/SE466310B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-01-15 SU SU864011790A patent/SU1521282A3/ru active
- 1986-01-15 CH CH130/86A patent/CH666269A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-15 PT PT81843A patent/PT81843B/pt unknown
- 1986-01-15 CN CN86100224A patent/CN1016691B/zh not_active Expired
- 1986-01-15 IE IE12586A patent/IE58866B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-01-15 NL NL8600071A patent/NL8600071A/nl active Search and Examination
- 1986-01-15 LU LU86248A patent/LU86248A1/fr unknown
- 1986-01-15 IT IT8619081A patent/IT1214497B/it active
- 1986-01-15 DK DK19286A patent/DK19286A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-01-15 HU HU86207A patent/HU198202B/hu unknown
- 1986-01-15 KR KR1019860000203A patent/KR900000366B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-01-16 AU AU52294/86A patent/AU591473B2/en not_active Expired
- 1986-01-16 EG EG20/86A patent/EG17759A/xx active
- 1986-01-16 DE DE3601143A patent/DE3601143C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-16 AT AT0010086A patent/AT391698B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-17 GB GB8614686A patent/GB2191772B/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-02-13 ES ES557390A patent/ES8801822A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3390744B2 (ja) | シアノフェニル誘導体 | |
| US20070155744A1 (en) | N-benzyl-3,4-dihyroxypyridine-2-carboxamide and n-benzyl-2,3-dihydroxypyridine-4- carboxamide compounds useful as hiv integrase inhibitors | |
| FI90077C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/4-/4-(3-substituerad-2-pyridinyl)-1-piperazinyl/butyl/-1-tia-3-azaspiro/4,4/nonan-2,4-dioner | |
| AU2005220723A1 (en) | Heteroarylaminopyrazole derivatives useful for the treatment of diabetes | |
| JP2006517574A (ja) | カルボキサミド誘導体 | |
| JP2010509349A (ja) | タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 | |
| AU2006236557A1 (en) | 2-amino-quinazolin-5-ones as HSP90 inhibitors useful in treating proliferation diseases | |
| AU2015218775C1 (en) | Antimitotic amides for the treatment of cancer and proliferative disorders | |
| US4757073A (en) | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylipiperazin-1-yl) pyridines, compositions and use | |
| JP2857693B2 (ja) | 新規なピリジル‐およびピリミジル誘導体 | |
| US6103724A (en) | 2-methoxyphenylpiperazine derivatives | |
| KR940000829B1 (ko) | 항정신병성 융합-환의 피리디닐 피페라진 유도체의 제조방법 | |
| US10183013B2 (en) | Cyclic sulfonamide containing derivatives as inhibitors of hedgehog signaling pathway | |
| US4677104A (en) | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives | |
| US6346622B1 (en) | 2-substituted 1,2-benzisothiazole derivatives and their use as serotonin antagonists (5-HT1A, 5HT1B and 5-HT1D) | |
| KR20240066906A (ko) | 퀴놀린 아마이드 구조를 갖는 이소인돌리논 유도체 및 이의 용도 | |
| MXPA99004015A (en) | 2-methoxyphenylpiperazine derivatives | |
| JP2003137873A (ja) | シアノフェニル誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| MA | Patent expired |