CH666269A5

CH666269A5 - Cyclische imid-derivate von 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridin.

Info

Publication number: CH666269A5
Application number: CH130/86A
Authority: CH
Inventors: James Stewart New; Walter G Jun Lobeck; Joseph P Yevich
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1985-01-16
Filing date: 1986-01-15
Publication date: 1988-07-15
Also published as: SE8600173L; DK19286A; ATA10086A; CN86100224A; IE860125L; GB8614686D0; KR860005808A; NZ214790A; DE3601143A1; YU45757B; HUT39743A; CN1016691B; FI860136A; BE904047A; GB2191772B; EG17759A; SE8600173D0; FR2580282A1; JPH0780873B2; ES8705869A1

Description

BESCHREIBUNG Die vorliegende Erfindung betrifft 1,4-disubstituierte Pi-perazinderivate, wobei ein Substituent ein substituierter Pyri-din-2-yl-Ring ist, und der andere eine Butylenkette ist, welche endständig einen cyclischen Imidrest trägt. Beispiele solcher cyclischen Imidheterocyclen sind nachstehend darge-25 stellt:

u r~\

z o

SA

30

(IIa)

35

Alkyl worin Z wie im Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbindung der Formel

Alkyl

/"~A

H_N-(CH_).-N N

2 2 4 \ /

40

(lila)

45

worin R1 und R2 wie im Anspruch 1 definiert sind, unter Reaktionsbedingungen, wie sie für Kondensationsverfahren verwendet werden, umgesetzt wird, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon übergeführt werden.

20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss einem der Ansprüche 1-15, und von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

50

55

« Azaspiro(4.5)decandion»

«Dialkylglutarimid»

«Thiazolidindion»

«Spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion»

V-

2 N-

60

«Morpholin-2,6-dion»

N-(CH,

. -N NH

4 \ /

(IV)

worin Z wie im Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbindung der Formel

Die Verbindungen haben biologische und pharmazeutische Eigenschaften und sind insbesondere psychotrope Verbindungen. Beispielsweise ist die Verbindung 2-[4-[4-(2,4-Dioxo-l-thia-3-azaspiro[4,5]nonan-3-yl)butyl]-l-piperazi-65 nyl]pyridin-3-carboxyaldehyd eine typische Ausführungsform mit selektiven, antipsychotischen Eigenschaften.

In den vergangenen 10 Jahren hat sich eine beträchtliche Menge von Publikationen des Standes der Technik ange-

666 269

4

häuft. Der nächstliegende Stand der Technik kann im Lichte der nachstehenden allgemeinen Strukturformel

N-alk-N N-B

v_y

CD

10

betrachtet werden, worin Alk eine Alkylenkette bedeutet, welche den Piperazinring und die cyclische Imidgruppe verbindet und B einen gegebenenfalls substituierten heterocycli-schen Ring darstellt. 15

Die US-A 3 717 634 und 3 907 801 und die entsprechende Publikation von Wu et al. in «J. Med. Chem.», J_5,

447-479 (1972) beschreiben verschiedene Azaspiro(4,5)de-candione mit psychotropen Eigenschaften, worin B verschiedene Heterocyclen darstellt, wie gegebenenfalls substituierte 20 Pyridin-, Pyrimidin- oder Triazinreste. B kann insbesondere u.a.

25

(B)

35

30

bedeuten, worin ein Rest W oder Y CH ist und der andere Stickstoff; R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind auf Q-Q-Niederalkyl oder Niederalkoxy. Es ist ersichtlich. dass B nicht einen 3-substituierten Pyridin-2-yl-Rest darstellen kann wie in der vorliegenden Erfindung.

Temple et al. beschreibt und beansprucht in den US-PS 4 305 944 und 4 361 565 Azaspiro(4,5)decandion- und Dial-kylglutarimid-Verbindungen mit tranquilisierender Wir- 40 kung, worin B einen 3-Cyanopyridin-2-yl-Rest bedeutet (US-PS 4 305 944) oder einen 3-Cyanopyridin-2-yl-Ring Halogen oder Trifluormethyl als zweiten Substituenten aufweist (US-PS 4 361 565). Diese von Tempie et al. beschriebenen Verbindungen enthalten alle einen 3-Cyanosubstituenten am 45 Pyridinring.

Temple und Yeager beschreiben in den US-PS 4 367 335 und 4 456 756 Thiazolidindione und Spirothiazolidindione, worin B einen gegebenenfalls durch Cyano substituierten 2-Pyridinrest bedeutet. 50

Eine bevorzugte Verbindung dieser Serie ist bekannt als MJ 13980 der Formel

55

(2)

60

die Verbindung zeigte jedoch vor den klinischen Tests toxikologische Probleme. Insbesondere verursachte die chroni- 65 sehe Verabreichung von MJ 13980 adrenale Hypertrophieveränderungen. Die Prüfung der Molekularstruktur von MJ 13980 lässt schliessen, dass der Cyanopyridinrest wahrscheinlich der Pharmakophor ist, welcher für die unerwünschten toxikologischen Effekte verantwortlich sein dürfte.

Während die oben angeführten psychotropen Verbindungen mit den erfindungsgemässen Verbindungen verwandt sind, sind sie trotzdem strukturell wie auch pharmakologisch verschieden. Im wesentlichen ist in den bekannten Verbindungen B entweder unsubstituiert oder trägt üblicherweise in 3-Stellung eine Cyanogruppe. Die erfindungsgemässen Verbindungen unterscheiden sich dadurch, dass sie keine Cyanogruppe aufweisen und in 3-Stellung substituiert sind.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demzufolge die Verbindungen der Formel z

S-"(

n-(ch2)4-n

(I)

o worin die Symbole R1, R2 und Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und auf pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.

In der vorliegenden Beschreibung bedeutet der Ausdruck «Niederalkyl» gerade oder verzweigte Alkylreste mit 1-4 C-Atomen inklusive. Beispiele dieser Radikalen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 1-Methylpropyl und 2-Methylpropyl.

Es bestehen zwei Klassen von bevorzugten Verbindungen. In der Klasse 1 ist R2 Wasserstoff und R1 wie angegeben, jedoch verschieden von Wasserstoff; und Z ist wie oben definiert. In der Klasse 2 ist R2 von Wasserstoff verschieden und R1 ist wie angegeben definiert; und Z besitzt die angegebene Definition mit Ausnahme von (a). In den besonders bevorzugten Verbindungen ist Z wie definiert und R1 Formyl, Carbalcoxy oder Nitro und R2 Wasserstoff.

Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der erfindungsgemässen Verbindungen sind diejenigen, worin das Anion keinen merklichen Beitrag zur Toxizität oder pharmakologischen Aktivität des Salzes beiträgt und als solche sind sie équivalent mit den Basen der Verbindungen der Formel I. Sie werden für medizinische Zwecke bevorzugt. In einigen Fällen haben sie physikalische Eigenschaften, welche sie für pharmazeutische Formulierungen wünschenswerter machen, wie Löslichkeit, keine Hygroskopie, Kompressibilität im Hinblick auf die Herstellung von Tabletten und Kompatibilität mit anderen Bestandteilen, welche mit der Substanz für pharmazeutische Zwecke verwendet werden können. Die Salze werden routinemässig durch Mischung von Basen der Formel I mit ausgewählten Säuren hergestellt, vorzugsweise durch Inkontaktbringen von Lösungen unter Verwendung eines Überschusses an üblicherweise eingesetzten inerten Lösungsmitteln, wie Wasser, Ether, Benzol, Ethanol, Ethylacetat und Acetonitril; Die Salze können ebenfalls durch andere übliche Methoden hergestellt werden, wie sie in der Literatur jedem Fachmann zugänglich sind. Beispiele für nützliche organische Säuren sind Carbonsäuren, wie Malein-, Essig-, Wein-, Propion-, Fumar-, Isethion-, Bernstein-, Pamo-, Cyclamin- oder Pivalinsäure; nützliche unorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie HCl, HBr, HI; Schwefel- oder Phosphorsäure.

Es ist ebenfalls beabsichtigt, dass die vorliegende Erfindung sämtliche Stereoisomeren der Verbindungen der Formel I umfassen soll, welche möglich sind, z.B. wenn Z den Rest (b) oder (c) bedeutet. Die Trennung der individuellen Stereoisomeren kann durchgeführt werden, indem verschie

dene Methoden angewendet werden, welche dem Fachmann bekannt sind.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind nützlich als pharmakologische Wirkstoffe mit psychotropen Eigenschaften. In dieser Hinsicht weisen sie bei nicht-toxischen Dosen eine selektive Wirkung auf das Zentralnervensystem auf und sind von besonderem Interesse als Neuroleptica (antipsychotische Mittel). Wie andere bekannte Antipsychotika bewirken die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I gewisse Reaktionen, wenn sie in vivo und in vitro verschiedenen pharmakologischen Standardtests unterworfen werden, von welchen bekannt ist, dass sie mit dem Symptonienprofil von akuter und chronischer Psychose beim Menschen gut korrelieren.

Für die Angabe der psychotropen Aktivität und Spezifität der vorliegenden Verbindungen kann die in vitro-Metho-dologie des Standes der Technik bezüglich der Rezeptorbindung des Zentralnervensystems verwendet werden. Von gewissen Verbindungen (die üblicherweise als Liganden bezeichnet werden) wurde festgestellt, dass sie vorzugsweise an spezifische hochaffine Zentren im Gehirngewebe gebunden werden, welche für die psychotrope Aktivität oder mögliche Nebenwirkungen verantwortlich sind. Die Hemmung der Bindung von radiomarkierten Liganden an solche spezifische hochaktive Zentren wird als Mass für die Fähigkeit einer Verbindung eine entsprechende Funktion des zentralen Nervensystems zu beeinflussen oder in vivo Nebenwirkungen zu verursachen, betrachtet. Das Prinzip wird in einem Test für die Messung der Hemmung der [3H]Spiperon-Bin-dung verwendet, welcher eine merkliche Dopamin-Rezeptor-bindungsaktivität zeigt (vgl. Burt et al., «Molecular Pharma-cology», 12, 800 (1976); «Science», 196, 326 (1977); Creese et al., «Science», 192, 481 (1976) ).

Die nachstehenden in vivo-Testsysteme sollen die üblichen Teste erläutern, welche für die Klassifikation und Differenzierung von psychotropischen Mitteln von nicht-spezifi-schen CNS-beruhigenden Mitteln verwendet wird und um mögliche Nebenwirkungen, wie kataleptische Aktivität, festzustellen.

Tabelle 1

In vivo-Tests für die Auswertung der Verbindungen der Formel I:

1. Bedingte Vermeidungsantwort (CAR):

Mass für die beruhigende Wirkung eines Medikamentes durch seine Abschwächung der Vermeidungsantwort auf einen elektrischen Schock bei dressierten, nicht gefütterten Ratten. Vgl. Albert, «Pharmacologist», 4, 152 (1962); Wu et al., «J. Med. Chem.», 12, 876-881 (1969).

2. Hemmung der apomorphin-induzierten (APO)-Stereo-typie:

Eine Einschätzung der Blockierung der dopaminergi-schen Aktivität bei Ratten, gemessen durch Verminderung des Verhaltensyndroms, welches durch den Dopaminantagonisten Apomorphin verursacht wurde. Vgl. Janssen et al., «Arzneimittelforschung», 17, 841 (1966).

3. Katalepsie:

Die drogeninduzierte Katalepsie bei Ratten sagt mögliche extrapyramidale Symptome (EPS) beim Menschen voraus. Vgl. Costali et al., «Psychopharmacologia», 34, 233-241 (1974); Berkson, «J. Amer. Statist. Assoc.», 48, 565-599 (1953).

5 666 269

4. Katalepsieumkehr:

Die Messung der Fähigkeit einer Droge, die neuroleptisch induzierte Katalepsie bei Ratten umzukehren.

Gemäss dem durch die vorgenannten Tests erstellten 5 pharmakologischen Profil besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I ein vielversprechendes antipsychotisches Potential, indem sie verhältnismässig wirksam im CAR-Test sind, ED50-Werte von weniger als 100 mg/kg Körpergewicht besitzen und ICso-Werte von weniger als io 1000 Nanomolar in [3H]-Spiperon-dopamin-rezeptor-Bin-dungsversuch aufweisen. Die Aktivität im CAR-Test und im Spiperonversuch wird als Voraussage eines antipsychotischen Potentials beim Menschen betrachtet. Hinsichtlich der selektiven antipsychotischen Aktivität besitzen die bevorzug-15 ten, erfindungsgemässen Verbindungen eine signifikante Dopamin-Rezeptorbindungsaktivität und unterdrücken die CAR bei der Ratte bei unterkataleptischen Dosen. Hinsichtlich der Nebenwirkungen sind die erfindungsgemässen Verbindungen verhältnismässig inaktiv bei der Erzeugung von 20 Katalepsie und die bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen demonstrieren noch signifikanter die Fähigkeit, die neuroleptisch induzierte Katalepsie umzukehren, bei ED50-Werten von weniger als 20 mg/kg, oral verabreicht. Die Bedeutung der Wirkungen der erfindungsgemässen Verbindun-25 gen bei der Induktion und Umkehr von Katalepsie kann besser beurteilt werden, wenn berücksichtigt wird, dass die Klasse der antipsychotischen Mittel bekannt ist, dass sie Se-dation und extrapyramidale Reaktionen bewirkt. Diese extrapyramidalen Reaktionen umfassen akute Torsionsdysto-30 nie, Akathisie, Parkinsonismus, tardive Dyskinesie und Wirkungen auf das autonome Nervensystem.

In Zusammenfassung der vorhergehenden Diskussion besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen psychotrope Eigenschaften, und sind insbesondere zweckmässig für ihre 35 Verwendung als Neuroleptika (Antipsychotika). Demzufolge können die erfindungsgemässen Verbindungen für die Verbesserung eines psychotischen Zustandes beim Menschen oder einem Säugetier verwendet werden, indem die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I oder eines phar-40 mazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes in einer antipsychotisch wirksamen Dosis systemisch verabreicht werden.

Die Verabreichungs- und Dosierungsdiät der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I wird als équivalent 45 derjenigen für die Referenzverbindung Clozapin betrachtet, vgl. «The Merck Index», lOth Edition (1983) S. 344 und entsprechende Referenzen. Obwohl die Dosierung und die Dosierungsdiät in jedem Fall sorgfältig eingestellt werden muss, entsprechend einem gesunden fachmännischen Urteil unter 50 Berücksichtigung des Alters, Gewichts und des Gesundheitszustandes des Patienten, des Weges der Verabreichung und der Natur und Ernsthaftigkeit der Krankheit, beträgt die tägliche Dosis in der Regel 0,05-10 mg/kg, vorzugsweise 0,1-2 mg/kg bei parenteraler Verabreichung und von 55 1-50 mg/kg, vorzugsweise 2-30 mg/kg bei oraler Verabreichung. In einigen Fällen kann ein genügender therapeutischer Effekt auch mit kleineren Dosen erzielt werden, während in anderen Fällen höhere Dosen erforderlich sind. Der hier verwendete Ausdruck «systemische Verabreichung» be-60 zieht sich auf die orale, rektale und parenterale, d.h. die intramuskuläre, intravenöse und subkutane Verabreichung. Es wird festgestellt, dass bei der oralen Verabreichung einer erfindungsgemässen Verbindung, welche den bevorzugten Weg darstellt, eine höhere Menge Wirkstoff erforderlich ist, um 65 den gleichen Effekt zu erzielen wie durch eine kleinere, parenteral verabreichte Dosis. In Übereinstimmung mit einer guten klinischen Praxis werden die erfindungsgemässen Verbindungen vorzugsweise in einer Konzentrationsstufe einge

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setzt, welche neuroleptische (antipsychotische) Wirkungen erzielt, ohne jedoch schädliche oder unerwünschte Nebenwirkungen zu verursachen.

In der Therapie werden die erfindungsgemässen Verbindungen als pharmazeutische Zusammensetzungen verabreicht, welche eine wirksame antipsychotische Menge einer Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz davon und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Pharmazeutische Zusammensetzungen für die Durchführung einer solchen Behandlung enthalten einen grösseren oder kleineren Anteil, z.B. von 95-0,5% mindestens einer erfindungsgemässen Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger, wobei der Träger einen oder mehrere Feststoffe, halbflüssige oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungsmittel, welche nicht-toxisch, inert und pharmazeutisch annehmbar sind, enthält. Solche pharmazeutische Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in Einheitsdosisform vor; d.h. in physikalisch diskreten Einheiten, welche eine vorbestimmte Menge der Droge enthalten, und welche einem Bruchteil oder einem Vielfachen der vorberechneten Dosis zur Erzeugung des erwünschten therapeutischen Effekts entsprechen. Die Dosiseinheiten können 1, 2, 3, 4 oder mehr Einzeldosen oder alternativ ]/2, V3 oder '/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise einen Anteil, welcher genügend ist, um den erwünschten therapeutischen Effekt zu bewirken, nach Verabreichung einer oder mehrerer Dosiseinheiten, entsprechend der vorbestimmten Dosisdiät, üblicherweise als ganze, halbe, ein Drittel oder ein Viertel der täglichen Dosis, 1, 2, 3 oder 4 mal täglich verabreicht. Andere therapeutische Mittel können ebenfalls vorhanden sein. Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche 1-500 mg des Wirkstoffes pro Einheitsdosis enthalten, werden bevorzugt und üblicherweise als Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulver, wässrige oder ölige Suspensionen, Sirupe, Elixiere und wässrige Lösungen zubereitet. Bevorzugte orale Zusammensetzungen liegen in Form von Tabletten oder Kapseln vor und können übliche Zusätze, wie Bindemittel (z.B. Sirup, Acacia, Gelatine, Sorbit, Tragacant oder Polyvi-nylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Schmiermittel (z.B. Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol oder Silicium-dioxid), Zerfallsmittel (z.B. Stärke) und Netzmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat) enthalten. Lösungen oder Suspensionen der Verbindungen der Formel I mit üblichen pharmazeutischen Trägern werden für parenterale Zusammensetzungen verwendet, wie in einer wässrigen Lösung für intravenöse Injektionen oder einer öligen Suspension für intramuskuläre Injektionen. Solche Zusammensetzungen, welche die gewünschte Klarheit, Stabilität und Verträglichkeit für die parenterale Verwendung besitzen, werden erhalten, in-5 dem 0,1-10 Gew.-% des Wirkstoffes in Wasser oder einem Träger aus einem mehrwertigen aliphatischen Alkohol, wie Glycerin, Propylenglykol und Polyethylenglykol oder Mischungen davon aufgelöst werden. Die Polyethylenglykole bestehen aus einer Mischung von nicht-flüchtigen, üblicher-10 weise flüssigen Polyethylenglykolen, welche sowohl in Wasser wie auch in organischen Flüssigkeiten löslich sind und welche ein Molekulargewicht von 200-1500 besitzen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I, worin Z das divalente Radikal (a-e) ist, werden durch Ver-15 fahren erhalten, welche die Alkylierung von Piperazinyl-oder «Imid»-Zwischenprodukten erhalten, entsprechend den Methoden, wie sie beschrieben wurden durch Wu et al., Patentschriften Supra oder Tempie et al., Patentschriften Supra, auf welche hier ausdrücklich Bezug genommen wird. 20 Diese Verfahren können einem allgemeinen Verfahren, welches für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I verwendet werden kann, einverleibt werden. Die Verfahren können variiert werden, um andere Verbindungen zu erhalten, welche ebenfalls von der vorliegen-25 den Erfindung umfasst werden, jedoch nicht spezifisch offenbart sind. Weitere Varianten der Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen in einer etwas verschiedenen Weise sind für den Fachmann offensichtlich. Zur Erläuterung werden einige Beispiele angegeben.

30

Allgemeines Verfahren

35

40

z î

(1)

In dieser Reaktionsgleichung haben R1, R2 und Z die gleiche Bedeutung wie in der Formel I angegeben. Das Symbol W kann Nd, _JMH oder J>J-(CH2)4-X sein. Das Sym-

45 (AX®

bol Y kann H2N-(CH2)4-, X-(CH2)4-, f oder H be deuten. Die Beziehung zwischen W und Y ist folgende:

S •

e

)» aà)

(ne)

f es jQ2 "

n (me)

Cmt>) aia" 2

60

Das Symbol X bezieht sich auf einen abspaltbaren Rest, wie Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylat.

7

666 269

Verfahren A .0

2 /°

W:

trockenes Lösungsmittel -HjO 1

II*

lila

Verfahren B / b J?

»C\

HH + X-(CH2)rN^ J

-* I

IIb

Xllb

C©

2) IIb +

©,

-» I

Illb'

Methode C (bevorzugtes Verfahren)

c\

w

(ca2)4-z +

IXe

' UXe

Die Kondensation im Verfahren A wird durchgeführt, indem die Reaktanten in einem trockenen inerten Reaktionsmedium, wie Pyridin oder Xylol unter Rückfluss erwärmt werden. In den Verfahren B und C wird die Reaktion unter Bedingungen durchgeführt, welche für die Herstellung von tertiären Aminen durch Alkylierung von sekundären Aminen zweckmässig sind. Die Reaktanten werden in einem zweckmässigen organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von 60-150 C in Gegenwart eines Säurebindungsmittels erwärmt. Benzol, Dimethylformamid, Ethanol, Acetonitril, Toluol und n-Butanol sind bevorzugte flüssige, organische Reaktionsmedien. Das bevorzugte Säurebindungsmittel ist Kaliumcarbonat, jedoch können ebenfalls andere anorganische und tertiäre organische Basen verwendet werden, einschliesslich anderer Alkali- und Erdalkalimetallcarbonate,

-bicarbonate oder -hydride und tertiäre Amine. Alle drei 55 Verfahren sind in den oben zitierten Patentschriften, auf welche ausdrücklich Bezug genommen wird, ausreichend beschrieben. Für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen ist das Verfahren C die bevorzugte synthetische Methode. Die eingesetzten Zwischenprodukte der Formel Ile 60 werden entsprechend der Verfahren synthetisiert, wie sie in den zitierten Patentschriften beschrieben sind.

Als Beispiel einer Variante, worin die gleichen Verbindungen in einer etwas verschiedenen Art hergestellt werden, wird ein N-substituiertes (4-(l-Piperazinyl)-butyl)cyclisches 65 Imid der Formel IV mit einem zweckmässigen Pyridinsystem (V) umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird, z.B.

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8

/—\ i N-CCH,).-N KH

S /

M.

TV

Zusätzlich kann eine Verbindung der Formel 1 eine weitere chemische Reaktion an der Gruppe R1 eingehen (z.B. Umwandlung einer Formylgruppe in ein Oxim oder eine ähnliche Verbindung) wobei eine andere Verbindung der Formel I erhalten wird.

Die cyclischen Imidzwischenprodukte der Formeln II oder IV sind ausreichend in den oben zitierten Patentschriften beschrieben, wobei einige Verbindungen der Formel II im Handel erhältlich sind. Die Pyridinylpiperazin-Zwischen-15 produkte der Formel III und ebenso die Ausgangspyridine sind entweder im Handel erhältlich, können in der chemischen Literatur gefunden werden, oder sind hier beschrieben. Die Verfahren für die Synthese des Zwischenproduktes der Formel III sind im Schema 1 erläutert.

20

Schema 1

Synthese von Pyridin-Zwischenprodukten 25

1 w

RA-Œ-Œ-a~CT»€-liL

Oa>

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(vxxx)

(XX)

VOCI,

m )) ÎH]

Gr-cm, es, »oh) (VII)

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(XII)

Wie im obigen Schema 1 dargestellt, können die Pyridine der Formel XI in die entsprechenden 2(lH)-pyridone der Formel VIII umgewandelt werden, indem das N-Oxid der Formel X mit Wasserstoffperoxid in Essigsäure behandelt wird. In einigen Fällen können die Pyridone der Formel VIII ebenso durch eine elektrophile Cyclisierung eines alicycli-schen Isocyanates gebildet werden, welches aus einem entsprechenden Säureacid der Formel IX durch eine Curtius-Umlagerung erhalten werden kann. Die Behandlung der erhaltenen Pyridone mit Phosphoroxychlorid ergibt die entsprechenden 2-Chlorpyridine der Formel VI. Diese Chlorpy-ridine können ebenfalls erhalten werden, indem ausgehend von Chlorpyridinen der Formel VII, worin Y eine zweckmässig modifizierte Gruppe bedeutet, die gewünschte Gruppe R1 eingeführt wird. Beispiele sind: Die Behandlung des Natriumsalzes von 2-Chlor-3-pyridinol (Y=OH) mit Jodmethan in Dimethylsulfat bei Zimmertemperatur; eine DI-BAL-H-Reduktion von 2-Chlor-3-cyanopyridin (Y=CN) bei — 70 °C, gefolgt durch saure Hydrolyse unter Bildung von 2-Chlorpyridin-3-carboxaldehyd; 2-Chlornikotinsäure (Y=COOH) wird unter Verwendung von Diazomethan, wobei das Carbomethoxyzwischenprodukt der Formel VI erhalten wird, verestert.

Die Reaktion dieser substituierten 2-Chlorpyridine der Formel VI mit einem fünffachen Überschuss an Piperazin entweder unter Rückfluss im Isopropanol während unterschiedlicher Zeitdauer oder rein in einer verschlossenen Bombe während 24 h bei 120 °C, ergibt die Zwischenprodukte der Formel IIIc, welche weiter umgewandelt werden können, z.B. in eine Verbindung der Formel Illb, durch Behandlung mit 1,4-Dibrombutan oder durch Behandlung mit 3-Brombutyronitril, wobei eine Verbindung der Formel 12 erhalten wird, welche dann zu einer Verbindung der Formel lila reduziert werden kann.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und ihre Herstellung werden durch die nachstehenden Beispiele erläutert.

Die Kernresonanz (NMR)-Spektralcharakteristika beziehen sich auf chemische Verschiebungen (5) ausgedrückt in Teilen pro Million (ppm) gegen Tetramethylsilan (TMS) als Referenzstandard. Die relativen Bereiche, welche für die verschiedenen Protonen (NMR)-Spektraldaten angegeben werden, entsprechen der Anzahl Wasserstoffatome einer bestimmten funktionellen Gruppe im Molekül. Die Natur der Verschiebungen bezüglich Multiplizität wird als breites Sin-glett (bs), Singlett (s), Multiplett (m), Doublett (d), Doublett eines Doubletts (dd), Triplett (t) oder Quartett (q) bezeichnet. Die verwendeten Abkürzungen sind DMSO-dfi (Perdeu-terodimethylsulfoxid), CDC13 (Deuterochloroform) und sind im übrigen konventionell. Die Beschreibungen der Infrarot (IR)-Spektren umfassen nur die Absorptionswellenzahl (cm-1) und haben einen Identifikationswert für die funktionellen Gruppen. Für die IR-Bestimmungen wurde Kalium-bromid (KBr) als Verdünnungsmittel verwendet. Alle Verbindungen ergaben eine befriedigende Elementaranalyse. Synthese des Zwischenproduktes der Formel IIIc

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die Synthese der Schlüsselzwischenprodukte der Formel IIIc, welche durch zusätzliche bekannte Reaktionen, wie in den zitierten Patentschriften angegeben, in andere synthetische Zwischenprodukte übergeführt werden können.

Beispiel 1

l-( 3-Phenyl-2-pyridinyl)piperazin:

Eine Mischung von 3-Phenylpyridin (XI, 100,0 g, 0,64 mol) und Eisessig (400 ml) wurde tropfenweise mit 30% Wasserstoffperoxid (65 ml) bei Zimmertemperatur behandelt. Die Lösung wurde graduell während 1,5 h auf 75 °C er666 269

wärmt und mit zusätzlichem Wasserstoffperoxid (75 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und eine Kugelrohrdestillation (145-160 °C/p,l Torr) ergab eine quantitative Ausbeute von 110 g eines Öles (X). Das N-Oxidöl (X) wurde in Essigsäureanhydrid (400 ml) aufgelöst und unter Rückfluss und unter Stickstoff während 24 h erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, in Methylenchlorid aufgelöst und mit Wasser extrahiert (4 x 250 ml). Die organische Phase wurde isoliert, getrocknet (Na2S04), filtriert und im Vakuum zu einem Feststoff konzentriert, welcher aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, wobei 60,3 g (45%) 3-Phenyl-2-(lH)-pyridon (VIII) erhalten wurden, F. 223-229 °C.

Eine Lösung von 3-Phenyl-2-(lH)-pyridon (VIII, 20,0 g, 0,12 mol) und Phosphoroxychlorid (300 ml) wurde während 6 h unter Rückfluss erwärmt und dann langsam über zerhacktes Eis (300 ml) gegossen. Die resultierende Lösung wurde mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht, was zur Bildung eines Niederschlags führte. Die Mischung wurde mit Ethylether extrahiert (3 x 500 ml) und die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2S04). Die Konzentration im Vakuum ergab einen Feststoff, welcher aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, wobei eine Ausbeute von 7,0 g (31%) an 2-Chlor-3-phenylpyridin (VI) erhalten wurde, F. 52-56 °C.

Eine reine Mischung von 2-Chlor-3-phenylpyridin (VI, 28,8 g, 0,15 mol) und Piperazin (65,7 g, 0,76 mol) wurde während 24 h bei 165 °C in einer verschlossenen Bombe erwärmt. Die abgekühlte Mischung wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die organische Phase wurde weiter mit Wasser (3 x 300 ml) extrahiert, isoliert, getrocknet (MgS04), filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde. Flash-Chromatographie (15% Ethanol/ Chloroform) und Konzentration im Vakuum der zweckmässigen Fraktionen ergab ein Öl, welches in Ethanol aufgelöst wurde und mit einem Equivalent ethanolischer HCl behandelt wurde. Nach Abkühlung wurde das Hydrochlorid ausgefällt, wobei eine Ausbeute von 19,8 g (48,2%) des Zwischenproduktes der Formel IIIc erhalten wurde; das weisse Hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 185-187 °C.

Beispiel 2

1- (3-Methyl-2-pyridinyl)piperazin:

Eine Lösung von 2,4-Hexadiensäure (190,0 g, 0,7 mol) und Triethylamin (202,1 g, 2,0 mol) in Aceton (1,51) wurde tropfenweise mit einer Mischung von Ethylchloroform (216,3 g, 2,0 mol) in Aceton (500 ml) bei 0 °C behandelt. Die Reaktionsmischung wurde während 0,75 h bei 0 °C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von Natriumazid (169,0 g, 2,6 mol) in Wasser (700 ml) behandelt. Nach Rühren während 1 h bei 0 °C wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen (800 ml) und mit Methylenchlorid (3 x 400 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2S04), filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei das rohe Säureazid (IX) erhalten wurde. Eine Lösung des Säureazides (IX) in Methylenchlorid (200 ml) wurde vorsichtig in einen übergrossen Dreihalsrundkolben gegeben, welcher mit zwei Luftkondensatoren ausgerüstet war und Phenylether, welcher auf 220-240 °C erwärmt war, enthielt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung während 1 h erwärmt und der Phenylether wurde durch Kugelrohrdestillation entfernt (170-180 °C/0,1 Torr). Der Inhalt des Destillationsgefässes wurde aus Benzol umkristallisiert, wobei 61,2 g (33%) 3-Methyl-2-(lH)-pyridin (VIII) als weisse Kristalle erhalten wurden.

Unter Verwendung des Verfahrens, welches in Beispiel 1 beschrieben ist, wurde 3-Methyl-2(lH)pyridon (VIII) in

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

666 269

10

Phosphoroxychlorid unter Rückfluss erwärmt, und anschliessend aufgearbeitet, wobei eine Ausbeute von 17% von 2-Chlor-3-methylpyridin (VI) erhalten wurde.

Die Reaktion des 2-Chlor-3-methylpyridins mit Piperazin in einer geschlossenen Bombe unter Verwendung des Verfahrens gemäss Anspruch 1 ergab eine Ausbeute von 50% des gewünschten Produktes der Formel IIIc.

Beispiel 3

2- ( l-Piperazinyljpyridin-3-carboxaldehyd:

Eine Lösung von 2-Chlor-3-cyanopyridin (VII, 2,0 g, 0,01 mol) in Methylenchlorid wurde tropfenweise mit IM Lösung von DABAL-H in Methylenchlorid (0,03 mol, 33 ml) bei —78 C behandelt. Die Lösung verfärbte sich von farblos zu einer hellgelb-orangen Farbe während der Zugabe und das Rühren wurde während 3 h bei —78 °C fortgesetzt. Die Mischung wurde mit 3N HCl (75 ml) behandelt, was die Reaktionsmischung rasch auf —10 °C erwärmte. Der Grad der Zugabe wurde so eingestellt, dass die Reaktionstemperatur unter 0 C blieb. Die Lösung wurde tropfenweise mit 10% Natriumhydroxidlösung behandelt, welche eine hellgelbe Emulsion bildete, welche durch eine gesinterte Glasfritte filtriert wurde. Die gesammelten Aluminiumsalze wurden erschöpfend mit Methylenchlorid gewaschen, filtriert und das Filtrat getrocknet (MgS04). Die Konzentration der organischen Lösung im Vakuum ergab einen gelben Feststoff, welcher durch Kugelrohrdestillation (60 °C/0,4 Torr) gereinigt wurde, wobei 0,46 g (33%) 2-Chlor-3-pyridincarboxaldehyd (VI) als weisser Feststoff erhalten wurde, F. 48 °C.

Eine Lösung von 2-Chlor-3-pyridincarboxaldehyd (VI, 6,4 g, 0,05 mol) und Piperazin (19,4 g, 0,23 mol) wurden 5 h in Isopropanol (250 ml) unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum zu einem Sirup konzentriert, welcher zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt wurde. Die organische Phase wurde isoliert, mit Wasser gewaschen (3 x 500 ml), getrocknet (MgS04), filtriert und im Vakuum zu einem Sirup konzentriert, welcher Flash-chro-matographiert wurde (10% Methanol/Methylenchlorid). Die zweckmässigen Fraktionen wurden vereinigt, im Vakuum konzentriert und in Ethanol aufgelöst und mit einem Equivalent ethanolischer HCl behandelt. Die Kristallisation des rohen Hydrochlorides ergab 8,8 g (87%) des zweckmässigen Illc-Zwischenproduktes.

Beispiel 4

l-( 3-Methoxy-2-pyridinyl)piperazin:

Eine Lösung von Natrium (3,2 g, 0,14 mol) in Methanol (40 ml) wurde mit 2-Chlor-3-pyridinol (VII, 18 g, 0,14 mol) und während 0,5 h unter Rückfluss erwärmt. Dann wurde trockenes Dimethylsulfoxid tropfenweise zugegeben bis die Reaktionsmischung sich klärte und die Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Der gesammelte Schaum wurde in Dimethylsulfoxid (50 ml) aufgelöst und mit Jodmethan (19,9 g, 0,14 mol) auf Zimmertemperatur erwärmt, was zur Bildung eines Niederschlags führte. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und einer Kugelrohrdestillation unterworfen (68 C/0,5 Torr), was zur Bildung von weissen Kristallen (28,5 g) führte. Der Feststoff wurde zwischen Ether und Wasser verteilt, die organische Phase isoliert, getrocknet (Na2S04), filtriert, und im Vakuum konzentriert, wobei 4,3 g (21%) weisses kristallines 2-Chlor-3-methoxypyridin (VI) erhalten wurde.

Das 2-Chlor-3-methoxypyridin (VI) wurde mit Piperazin behandelt unter Rückfluss, mit Isopropanol als Medium, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 3 und anschliessend wurde auf ähnliche Weise aufgearbeitet, wobei das gewünschte Zwischenprodukt der Formel IIIc erhalten wurde.

Beispiel 5

Methyl-2- ( 1-Piperazinyl ) pyridin-3-carboxylat:

Eine gerührte Lösung von Kaliumhydroxid (22,6 g, 0,4 mol), Ethanol (45,3 ml) und Wasser (36 ml) wurde mit N-Methyl-N-nitroso-p-toluolsulfonamid (22,6 g, 0,1 mol, Diazald ® Aldrich) in Ether (204 ml) bei 65 C behandelt. Der Additionsgrad der Diazald-Lösung wurde durch den Destillationsgrad der Ether/Diazomethanlösung reguliert. Eine Diazomethanbildungsausrüstung, in welcher alle Glas-oberflächen poliert waren, wurde verwendet, um die Etha-nol-Diazomethanlösung, welche erhalten wurde, in zwei Vorlagen zu destillieren, welche miteinander verbunden waren; die erste wurde auf 0 °C und die zweite auf —78 C gekühlt. Die vereinigten Diazomethanlösungen wurden tropfenweise mit einer Lösung von 2-Chlornikotinsäure (4,7 g, 0,03 mol) in Methanol bei —15 °C behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei einer Temperatur von —15 C während 4 h gehalten und dann langsam auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde, welcher zwischen einer wässrigen Natriumcarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt wurde und die organische Phase wurde isoliert, getrocknet (MgS04) und im Vakuum konzentriert, wobei 5,2 g (etwa 100%) Methyl-2-chlornikotinat (VI) als rohes Öl erhalten wurde, welches für die nachstehende Reaktion mit Piperazin zweckmässig war.

Eine Mischung von Methyl-2-chlornikotinat (VI, 3,8 g, 0,02 mol) und Piperazin (9,7 g, 0,11 mol) wurden in Isopropanol während 24 h unter Rückfluss erwärmt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt und die organische Phase wurde isoliert, getrocknet (MgS04) und im Vakuum zu einem goldenen Öl konzentriert. Dieses Öl wurde einer Flash-Chromatographie unterworfen (CH2C12-10% MeOH-1% NH4OH) und die zweckmässigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert, wobei das reine Produkt der Formel IIIc als goldenes Öl erhalten wurde (1,7 g 35%). Die NMR- und IR-Spektraldaten entsprachen der vorgeschlagenen Struktur.

Beispiel 6 l-( 3-Nitro-2-pyridinyl) piperazin:

Eine Mischung von 2-Chlor-3-nitropyridin (VI, 2,5 g, 0,015 mol) und Piperazin (6,5 g, 0,075 mol) wurde während 30 min in Isopropanol (100 ml) bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt und die organische Phase wurde isoliert, getrocknet (MgS04) und im Vakuum zu einem orangen Öl konzentriert. Das Öl wurde in einem minimalen Volumen Isopropanol aufgelöst, welches nach Abkühlen und Filtration einen weissen Feststoff der Formel IIIc ergab (3,1 g, 96,5%) F. 82-85 °C.

Analyse für C9H12N402:

berechnet: C, 51,91; H, 5,80; N, 26,90 gefunden : C, 52,21; H, 5,83; N, 26,95.

Beispiel 7

l-(3- ( 5-Methyl-l ,3,4-oxadiazol-2-yl) -2-pyridinyl) -piperazin: Dieses Zwischenprodukt wurde aus 2-Chlor-3-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridin, hergestellt gemäss «J. Hetero-cyclic Chemistry», 1/7, 425 (1980) und Piperazin unter Verwendung des Verfahrens gemäss Beispiel 6 synthetisiert.

Durch Auswahl von zweckmässigen Ausgangsmaterialien und durch Verwendung eines zweckmässigen Verfahrens, wie in den obigen Beispielen umschrieben, sind andere benötigte Zwischenprodukte der Formel IIIc für den Fachmann der chemischen Synthese leicht erhältlich.

Synthese von Produkten der Formel I

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

666 269

Die synthetischen Methoden, welche in der vorliegenden Beschreibung umschrieben werden, sind in den zitierten Patentschriften, auf welche ausdrücklich Bezug genommen wird, ausreichend beschrieben und durch Beispiele belegt. Aus Bequemlichkeit werden ein allgemeines Verfahren und einige spezifische Beispiele für die Verwendung des bevorzugten Verfahrens (Verfahren C) nachstehend angeführt.

Beispiel 8

N-[4-[4-(3-substituiertes-2-Pyridinyl) -l-piperazinyl]-butyl]-cyclisches Iminoderivat (allgemeines Verfahren):

Die folgenden experimentellen Bedingungen stellen ein allgemeines Verfahren dar, welches für die Synthese der Verbindungen der Formel I verwendet werden kann. Eine Mischung der zweckmässigen N-(4-brombutyl)-cyclischen Imi-noverbindung (z.B. 5-Spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion, 8-Spiro[4,5]-decan-7,9-dion, 4,4-Dialkyl-2,6-piperidindion oder N-Morpholin-2,6-dion, alle mit einer gebundenen 4-Brombutylkette; 1 Equivalent), ein l-(3-substituiertes-2-pyridinyl)piperazinderivat (IIIc, 1 Equivalent) und Kalium-carbonat (3 Equivalente) wurde während variablen Zeitperioden (4-24 h) unter Rückfluss in Acetonitril erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, im Vakuum konzentriert und einer Flash-Chromatographie unterworfen, üblicherweise in einer Lösungsmittelmischung aus Ethanol/Chloroform. Die Konzentration im Vakuum der zweckmässigen Chromatographiefraktionen, die Lösung in einem organischen Lösungsmittel und die Behandlung mit ethanolischer Salzsäure führte zur Isolierung von Verbindungen der Formel I in Form ihrer Hydrochloride.

Beispiel 9

2-[4-[4- (3-Nitro-2-pyridinyl) -l-piperazinyl]-butyl] -1-thia-

3-azaspiro[ 4,4 ]nonan-2,4-dion:

Eine Mischung von 3-(4-Brombutyl)-5-spirocyclopentyl)-2,4-Thiazolidindion (Ile, 5,5 g, 0,018 mol), l-(3-Nitro-2-py-ridinyl)piperazin (IIIc), hergestellt gemäss Beispiel 6, 3,75 g (0,018 mol) und Kaliumcarbonat (4,9 g, 0,036 mol) wurde in Acetonitril (300 ml) während 24 h unter Rückfluss erwärmt. Die Lösung wurde filtriert, im Vakuum konzentriert und einer Flash-Chromatographie (CHCl3-4%, EtOH) unterworfen, wobei 5 g (64%) eines orangen Öles erhalten wurde. Die Behandlung einer gekühlten Acetonitrillösung dieses Öls mit ethanolischer Chlorwasserstoffsäure ergab ein gelbes Dihy-drochlorid mit einem Schmelzpunkt von 190-194 °C.

Analyse für C,0H,7N5O4S-2HCl:

berechnet: C, 47,44; H, 5,77; N, 13,83 gefunden : C, 47,69; H, 5,69; N, 14,19.

NMR (DMSO-d6): 1,75 (8,m); 2,23 (4,m); 3,11 (4,m); 3,59 (8,m); 7,06 (l,dd,4,2, 8,0 Hz); 8,36 (l,dd,l,4, 8,0 Hz); 8,49 (l,dd,l,4,4,2 Hz); 11,85 (l,bs); 11,90 (l,bs).

IR(KBr): 945, 1340, 1440, 1535, 1595, 1635, 1675, 1740, 2430, 2950.

Beispiel 10

2-[ 4-[ 4- (2,4-Dioxo-l-thia-3-azaspiro[ 4,4 Jnonan-3~yl)-bu-tyl]-l-piper azìnyl]pyridìn-3-carboxaldehyd-hydrochlorid:

Eine Mischung von 3-(4-Brombutyl)-5-spirocyclopentyl)-5 2,4-thiazolidindion (Ile, 5,5 g, 0,018 mol), 2-(l-Piperazinyl)-.. pyridin-3-carboxaldehyd (IIIc, hergestellt gemäss Beispiel 3: 3,4 g, 0,018 mol) und Kaliumcarbonat (4,9 g, 0,036 mol) wurde in Acetonitril (100 ml) während 24 h unter Rückfluss erwärmt. Die Lösung wurde filtriert, im Vakuum konzen-i? triert und einer Flash-Chromatographie (CH2Cl2-5%

MeOH) unterworfen, wobei ein braunes Öl erhalten wurde. Das braune Öl wurde in heissem Acetonitril aufgelöst und mit ethanolischer Salzsäure erwärmt, wobei nach Abkühlen und Filtrieren ein weisser Feststoff erhalten wurde (2,8 g, 15 3,7%), F. 187-189 C.

Analyse für C2iH28N403S-HCl:

berechnet: C, 55,68; H, 6,45; N, 12,37 gefunden : C, 55,96; H, 6,55; N, 12,43.

NMR (CDClj): 2,04 (2,m), 3,35 (6,m), 3,69 (2,t, 6,7 Hz), 20 3,95 (4,m), 7,06 (l,dd,4,5, 7,7 Hz), 8,07 (l,dd,l,8, 7,7 Hz), 8,41 (l,dd,l,8, 4,5 Hz), 10,02 (l,s), 11,80 (l,bs).

IR(KBr): 940, 1350, 1365, 1390, 1435, 1580, 1675, 1745, 2590, 2950.

25 Beispiel 11

Melhyl-2-[4-[4- (2,4-Dioxo-l-thia-3-azaspiro[4,4]nonan-3-yl)butyl]-l-piperazinyl]pyridin-3-carboxylat-dihydrochlorid: Eine Mischung von 3-(4-Brombutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion (Ile, 3,5 g, 0,011 mol), Methyl-2-(l-pi-30 perazinyl)-3-pyridincarboxylat (IIIc, hergestellt gemäss Beispiel 5, 2,5 g, 0,011 mol) und 3,1 g (0,022 mol) Kaliumcarbonat wurden in Acetonitril (300 ml) während 24 h unter Rückfluss erwärmt. Die Lösung wurde filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei ein dunkles, viskoses Öl erhalten 35 wurde, welches einer Flash-Chromatographie (CHCl3-5% EtOH) unterworfen wurde, wobei ein goldenes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde in heissem Acetonitril aufgelöst und mit ethanolischer Salzsäure behandelt, wobei das Hydrochlorid gebildet wurde (2,04 g, 40,8%), F. 195 °C. 40 Analyse für C22H30N4O4S-2HCl:

berechnet: C, 50,87; H, 6,21; N, 10,74 gefunden : C, 50,71; H, 6,37; N, 10,76.

NMR (DMSO-d6): 1,76 (8,m), 2,20 (4,m), 3,10 (4,m), 3,55 (6,m), 3,83 (3,s), 3,90 (2,m), 7,00 (l,dd, 4,8, 7,4 Hz), 45 8,11 (l,dd, 1,6, 7,4 Hz), 8,16 (2,bs), 8,35 (l,dd, 1,6,4,8 Hz), 11,70 (l,bs).

IR (KBr): 770, 1270, 1350, 1600,1670, 1725, 2370, 2950. Einige zusätzliche Beispiele von Produkten der Formel I, welche mittels der obigen synthetischen Verfahren hergestellt 50 wurden, sind in Tabelle 2 angeführt.

Tabelle 2

55

Verbindungen der Formel I

6

Bsp. 1 12 (d>

■>

-OMe

-(CH,).-:

caH3oV3s,W03

666 269

Tabelle 2 (Fortsetzung)

12

13

Cd)

-Me

H

M

0»)

-Me

1

IS

(b)

. -a.

1

IS

tf)

-a

1

1?

(d)

=?fa

1

18

Ca)

=»OHe

H

If

Ce)

°?Sj

1

20

(fc)

<=Me a

21

0»)

=£>&

■i

22

<d)

1

-OMg

23

(b)

1

• »OHe

M

C«)

=Cl

1

25

(•)

=CH0

1

%ê

Ce)

=180-

1

= 2

27

(M

=eogHe .

S

20

(d)

-m°mne a

2«

Ce)

=€62Ho a

30

C»î

S-oethyl"

a

lt 3,4~osîJsdia8®l=

2-yl

CAW-

e21B32V2°2

e20a2feMVg°2-°®a e^s^ew^ê'ses.

^VW'WV0

ea^o2.a»a.&.s8

AAsËbJ1'

SJß-lfg

"21 32'T

■Vd

ö3.8m26mO ®W023HS®S°0e2' C22S32HA'

-lacs.

•®2S®3^£îêSl''

®3Ç

a) Z bedeutete) PV^ 0 W

S,C

Tabelle 3

Zusätzliche Verbindungen der Formel I

Cfa

Me

•Ì"

<o6

2JG=3J§ 22.2=210

2,Df=2@3

c

IT

Bsp.

31

32

IT

33

3«

OC

oc c Te

ŒO

CO^M«

CHO

H

El

Tabelle 3 (Fortsetzung)

36

37

38

39

"bc

• Et Me

Y"

>

oc

13 666 269

35 A

H

CBO "

S-

/ CBO C1

CHO

Claims

666 269

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel n-(ch2)4-n

/~A

(i)

und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin R1 Wasserstoff. (C|-C4)-Niederalkyl, Niederalkoxy, Formyl, Carbalkoxy, Halogen, Nitro, Phenyl oder n n

JL

0" r bedeutet, worin R7 Niederalkyl ist;

R2 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy ist, mit der Massgabe, dass R1 und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können;

Z aus der nachstehenden Gruppe ausgewählt ist

(ch

/C*2~
R. ,CH2-

X

CH2"

CH2"

(a)

(b)

s-(c )

ch -<

ch_-

(e)

worin n eine ganze Zahl von 3-6 bedeutet;

R3 und R4 unabhängig voneinander Niederalkyl bedeuten;

R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl bedeuten; und

A Sauerstoff oder Schwefel ist.
2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin Z einen Rest der Formel (a) darstellt, worin n eine ganze Zahl von 3-6 bedeutet.
3. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin Z einen Rest der Formel (b) darstellt, worin R3 und R4 unabhängig voneinander Niederalkyl bedeuten.
4. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin Z einen Rest der Formel (c) bedeutet, worin R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl bedeuten.
5. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin Z einen Rest der Formel (d) bedeutet.
6. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin Z einen Rest der Formel (e) bedeutet, worin A Sauerstoff oder Schwefel ist.
7. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R2 Wasserstoff ist.
8. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R2 Niederalkyl oder Alkoxy bedeutet und Z einen Rest der Formeln (b), (c), (d) oder (e) bedeutet.
9. Verbindung gemäss Anspruch 2, worin R1 Formyl, Carbalkoxy oder Nitro bedeutet.
10. 3-[4-[4-(3-Nitro-2-pyridinyl) -l-piperazinyl]butyl] -1-thia-3-azaspiro[4,4]nonan-2,4-dion, oder

5 2-[4-[4-(2,4-dioxo-1 -thia-3-azaspiro[4,4]nonan-3-yl)butyl]-1 -piperazinyl]pyridin-3-carboxaldehyd als Verbindungen gemäss Anspruch 5.
11. Methyl-2-[4-[4-(2,4-dioxo-l-thia-3-azaspiro [4,4]no-nan-3-yl)butyl]-l- piperazinyl]pyridin-3-carboxylat als Ver-

io bindung gemäss Anspruch 5.
12. 3-[4-[4-(3-Methoxy-2-pyridinyl) -l-piperazinyl]butyl]-l-thia-3-azaspiro[4,4]nonan-2,4-dion, 3-[4-[4-(3-Methyl-2-pyridinyl) -1 -piperazinyljbutyl]-1 -thia-3-azaspiro[4,4]nonan-2,4-dion,

15 3-[4-[4-(3-Chlor-2-pyridinyl) -l-piperazinyl]butyl]-l-thia-3-azaspiro[4,4]nonan-2,4-dion,

3-[4-[4-(3-Phenyl-2-pyridinyl) -1 -piperazinyl]butyl]-1 -thia-3-azaspiro[4,4]nonan-2,4-dion,

3-[4-[4-(6-Methoxy-2-pyridinyl) -l-piperazinyl]butyl]-l-thia-20 azaspiro[4,4]nonan-2,4-dion gemäss Anspruch 5.
13. 4,4-Dimethyl-l-[4-[4-(3-Methyl-2-pyridinyl) -1-piperazinyljbutyl]^,6-piperidindion,

1 -[4-[4-(3-Chlor-2-pyridinyl) -l-piperazinyl]butyl]-4,4-dime-25 thyl-2,6-piperidindion,

4,4-Dimethyl-1 -[4-[4-(3-phenyl-2-pyridinyl) -1 -piperazinyl]-butyl]-2,6-piperidindion,

l-[4-[4-(6-Methoxy-2-pyridinyl) -l-piperazinyl]butyl]-4,4-di-methyl-2,6-piperidindion oder 30 Methyl-2-[4-[4-(4,4-dimethyl-2,6- dioxo-l-piperidinyl)butyl]-l-piperazinyl]pyridin-3-carboxylat als Verbindungen nach Anspruch 3.
14. 8-[4-[4-(3-Methoxy-2-pyridinyl) -l-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion,

35 8-[4-[4-[3-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl) -2-pyridinyl]-l-pi-perazinyl]butyl] -8-azaspiro[4,5]-decan-7,9-dion oder 8-[4-[4-(3-Methyl-2-pyridinyl) -l-piperazinyl]butyl]-8- aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion als Verbindungen nach Anspruch 2.
15. 4-[4-[4-(3-Phenyl-2-pyridinyl) -l-piperazinyl]bu-40 tyl]-3,5- morpholindion,

4-[4-[4-(3-Chlor-2-pyridinyl)-l- piperazinyl]butyl]-3,5-mor-pholindion,

4-[4-[4-(3-Formyl-2-pyridinyl) -1 -piperazinyljbutyl] -3,5-morpholindion,

45 4-[4-[4-(3-Nitro-2-pyridinyl) -l-piperazinyl]butyl] -3,5-mor-pholindion oder

Methyl-2-[4-[4-(3,5-dioxomorpholin-4-yl)butyl] -1 -piper-azinyl]-pyridin-3- carboxylat als Verbindungen nach Anspruch 6.

50 16. 3-[4-[4-[3-[(Methoxyimino)methyl] -2-pyridinyl]-l-pi-perazinylj-butyl] -1 -thia-3-azaspiro[4,4]nonan-2,4-dion.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosisform für die systemische Verabreichung an Mensch oder Säugetier, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen pharma-

55 zeutischen Träger und 1-500 mg einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1-16 enthält.
18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss einem der Ansprüche 1-15 und von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, dadurch gekennzeich-

60 net, dass eine Verbindung der Formel r<

i w

(Ii)

3

666 269

worin Z wie im Anspruch 1 definiert ist und W ^NH, oder ^-N-(CH2)4-X bedeutet, wobei X eine abspaltbare Gruppe ist, mit einer Verbindung der Formel

5 X

(V)

(III)

worin R1 und R2 wie im Anspruch 1 definiert sind .und a) Y X-(CH2)4- oder -(CH2)4- • X0 ist, wenn W NH ist,

und b) Y Wasserstoff ist, wenn W N-(CH2)4-X ist,

unter den Reaktionsbedingungen, wie sie für die Herstellung von tertiären Aminen durch Alkylierung von sekundären Aminen verwendet werden, umgesetzt wird und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon übergeführt werden.
19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss einem der Ansprüche 1-15, und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

10 worin R1 und R2 wie im Anspruch 1 definiert sind und X eine abspaltbare Gruppe bedeutet, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und einem Säurebindungsmittel bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares 15 Säureadditionssalz davon übergeführt wird.

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