AT387773B - Verfahren zur herstellung von 1-heteroaryl-4-((2,5-pyrrolidindion-1-yl)aklyl) iperazin-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 1-heteroaryl-4-((2,5-pyrrolidindion-1-yl)aklyl) iperazin-derivaten

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AT387773B AT291584A AT291584A AT387773B AT 387773 B AT387773 B AT 387773B AT 291584 A AT291584 A AT 291584A AT 291584 A AT291584 A AT 291584A AT 387773 B AT387773 B AT 387773B
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung beschäftigt sich mit Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Kohlenstoffverbindungen mit Drogenwirkung und Bioeffekt. Es handelt sich dabei um die Herstellung von 1, 4-disubstituierten Piperazinderivaten, in welchen ein Substituent aus einem substituierten 2, 5-Pyrrolidindion-Ringsystem besteht, das mittels seines Stickstoffatoms über eine Alkylenkette verknüpft ist, wobei der andere Substituent aus einem Heterocyclus, wie Pyridin, Pyrimidin oder Benzisothiazol besteht. 



   Verbindungen verwandter Art können allgemein durch den folgenden Strukturtyp dargestellt werden : 
 EMI1.1 
 der im wesentlichen aus Glutarimidderivaten besteht, in welchen   Rl und R2 Alkyl   bedeuten oder zur Bildung von   C-oder C -Alkylenbrücken   miteinander verbunden sind und B für aromatische oder heteroaromatische Systeme mit wahlweisen Substituenten stehen. Diese und verwandte Verbindungen wurden als psychotrope Mittel hergestellt und werden in den folgenden Literaturstellen beschrieben. 



   Verbindungen der oben angegebenen Struktur, in welchen B für einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Pyridyl- oder Pyrimidinylrest steht, sind beschrieben in :
Wu, US-PS Nr. 3, 398, 151 erteilt am   20. 8. 1968,  
Wu, US-PS Nr. 3, 558, 777 erteilt am   26. 1. 1971.   



   Wu et al., J. Med. Chem., 12,876-888   [1969] ;   15,447-479   [1972].   



   Wu et   al.,   US-PS Nr. 3, 717, 634 erteilt am   20. 2. 1973.   



   Wu et al., US-PS Nr. 3, 796, 776 erteilt am   24. 8. 1976.   



   Temple et al., US-PS Nr. 4, 361, 565 erteilt am   30. 11. 1982.   



   Temple, US-PS Nr. 4, 423, 049, erteilt am 28. 12. 1981. 



   Es wird auch auf die US-PS Nr. 4, 411, 901 vom 23. 12. 1981 von Temple hingewiesen, in welcher B als Benzoisothiazol beschrieben ist. Ebenfalls in dieser Anmeldung sind einige Verbin- 
 EMI1.2 
 kette an den Piperazinring gebunden sind. 



   Keine der vorher erwähnten Literaturstellen beschreibt oder legt Verbindungen nahe, deren Struktur substituierte   2, 5-Pyrrolidindione   umfasst und die erfindungsgemäss hergestellt werden. 



   Die Erfindung betrifft somit die Herstellung einer neuen Serie zentralnervensystem-aktiver Verbindungen, die durch die folgende allgemeine Formel gekennzeichnet sind 
 EMI1.3 
 sowie von pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen derselben, wobei    RI      C 1-4-Alkyl,   Trifluormethyl, gegebenenfalls Z-substituiertes Phenyl mit Z gleich Halogen, oder RI zusammen mit R2   eineC, g-Alkylenbrücke   bedeutet, die ein kondensiertes gegebenenfalls Z-substituiertes Ringsystem enthält, wobei Z für Halogen steht, oder Rl zusammen mit R3 einen kondensierten Cyclohexenylring oder einen gegebenenfalls ein- bis vierfach durch   Xl - X4 substituierten   Phenylring mit   X'-X   unabhängig voneinander Halogen oder Nitro bilden kann,

   wobei weiters 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
R2   C 1-4-Alkyl,   gegebenenfalls Z-substituiertes Phenyl mit Z in obengenannter Bedeutung darstellt oder    R   fehlt, wenn    RI     und R3 ein   kondensiertes Phenylringsystem darstellen, oder R2 zusammen mit    RI   eine oben definierte Alkylenbrücke bilden, R3 Wasserstoff bedeutet oder zusammen mit    RI   einen oben angegebenen kondensierten Phenylring darstellt und B einen gegebenenfalls   R-,     R-mono-oder   disubstituierten heterocyclischen Benzisothiazol-, Pyridin- oder Pyrimidinrest 
 EMI2.1 
 Halogen und n = 2 bis 4 bedeutet. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass (a) unter geeigneten Reaktionsbedingungen eine Verbindung der Formel 
 EMI2.2 
 mit einer Verbindung der Formel 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 
 EMI2.6 
 (b) eine Verbindung der Formel 
 EMI2.7 
 mit einer Verbindung der Formel   Q-B, (VII)    in welcher Q eine geeignete Austauschgruppe wie Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat,
Phosphat, Tosylat, Mesylat   od. dgl.   bedeutet, zur Herstellung einer Verbindung der
Formel   (I)   umgesetzt wird, worauf (c) gegebenenfalls, wenn ein Salz einer Verbindung der Formel (1) gewünscht wird, diese
Verbindung der Formel   (I)   mit einer pharmazeutisch anwendbaren Säure zur Herstellung eines Salzes der genannten Verbindung der Formel (I) gemischt wird. 



  Ausgewählte Verbindungen, die Beispiele für die oben beschriebenen Strukturvarianten 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 darstellen, zeigten brauchbare psychotrope Eigenschaften, unter anderem die Umkehr der drogeninduzierten Katalepsie und eine Beruhigungswirkung, die durch eine angstlösende und/oder eine antipsychotische Wirkung gekennzeichnet ist. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen entsprechen der oben gezeigten und beschriebenen Struktur I. Die betrachteten Verbindungsklassen zeichnen sich durch den substituierten   2, 5-Pyrrolidindion-1-yl-Rest   aus, wobei die vorliegenden Verbindungen einer der drei Strukturunterklassen [ (1), (2) oder   (3) ] angehören :   
 EMI3.1 
 
In diesen Strukturen haben Rl und R   2 unabhängig   voneinander, Xl - X4 und Z die oben genannte Bedeutung. Detailliertere Darstellungen der durch (2) repräsentierten Strukturen werden im folgenden gezeigt, wobei B [aus Formel (I)] für 2-Pyrimidinyl steht. 
 EMI3.2 
 



   [Variationen von Struktur (2)] 
In der hier verwendeten Bedeutung steht Halogen für Fluor, Jod und vorzugsweise für Chlor und Brom, wobei das    Symbol "C 1-4" sowohl   geradkettige als auch verzweigte Kohlenstoffketten mit 1 bis inklusive 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. 



   Pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind jene, bei denen das Anion nicht wesentlich zu der Toxizität oder pharmakologischen Wirkung des Salzes beiträgt, so dass diese Salze pharmakologische Äquivalente der Basen der Formel (I) darstellen. Diese werden im allgemeinen zur Verwendung in der Medizin bevorzugt. In manchen Fällen haben sie physikalische Eigenschaften, die sie für die pharmazeutische Formulierung günstiger erscheinen lassen, wie Löslichkeit, Fehlen der Hygroskopizität, Verpressbarkeit im Hinblick auf die Tablettenformulierung und Verträglichkeit mit andern Komponenten, mit 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 denen die Substanzen für pharmazeutische Zwecke eingesetzt werden.

   Die Salze werden routinemässig durch Mischen der Basen der Formel (I) mit der ausgewählten Säure vorzugsweise durch Kontakt in Lösung unter Verwendung eines Überschusses von üblicherweise eingesetzten inerten Lösungsmitteln, wie Wasser, Äther, Benzol, Alkohol,   z. B.   Äthanol, Äthylacetat, Acetonitril usw. hergestellt. Die Salze können auch durch Methathese oder Behandlung mit einem Ionenaustauscherharz unter 
 EMI4.1 
 durch ein anderes Anion derart ausgetauscht wird, dass eine Abtrennung der gewünschten Spezies wie   z. B.   durch Ausfällung aus einer Lösung oder Extraktion in ein inertes Lösungsmittel oder Eluierung oder Retention an einem Ionenaustauscherharz möglich ist.

   Pharmazeutisch verwendbare Säuren für die Zwecke der Salzbildung von Substanzen der Formel (I) umfassen Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoffsäure, Citronensäure, Essigsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salpetersäure, Muconsäure, Isethionsäure, Palmitinsäure, Heptansäure   u. a. m.   



   Ein einheitliches Verfahren, das verschiedene Ausführungsformen (A, B, C) umfasst, wird zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) eingesetzt. Dieses Verfahren kann nach Bedarf angepasst werden, um die verschiedenen Verbindungen   (I),   auch wenn sie nicht speziell beschrieben sind, herzustellen. Für den Fachmann werden auch Variationen dieser Methoden zur Herstellung der gleichen Verbindungen in etwas unterschiedlicher Weise klar sein. 



   Zur speziellen Erläuterung werden bestimmte Beispiele angegeben. 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 
 EMI4.4 
 
 EMI4.5 
 
 EMI4.6 
 
 EMI4.7 
 
 EMI4.8 
 

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  Verfahren A 
 EMI5.1 
 Verfahren B 
 EMI5.2 
 
Der Kondensationsprozess von Verfahren A wird durch Rückflusskochen der Reaktionspartner in einem trockenen inerten Reaktionsmedium, wie Pyridin oder Xylol vorgenommen. 



   Für die Verfahren B und C wird der Prozess unter Reaktionsbedingungen vor sich gehen gelassen, die zur Gewinnung von tertiären Aminen durch Alkylierung sekundärer Amine geeignet sind. Die Reaktionskomponenten werden in einer geeigneten organischen Flüssigkeit auf eine Temperatur von etwa 60 bis etwa   150 C   in Gegenwart eines Säurebindemittels erhitzt. Benzol, Dimethylformamid, Äthanol, Acetonitril, Toluol und n-Butylalkohol sind bevorzugte Beispiele der organischen flüssigen Reaktionsmedien. Das bevorzugte Säurebindemittel ist Kaliumcarbonat, jedoch können andere anorganische oder tertiäre organische Basen, wie andere Alkali- und Erdalkalimetallcarbonate, -bicarbonate oder -hydride und tertiäre Amine verwendet werden.

   Alle drei Verfahren sind ausreichend von Wu et al. in den genannten Patentschriften und Literaturstellen beschrieben und es im vorliegenden vollständig hierauf Bezug genommen. Als Beispiel einer Verfahrensvariante (Verfahren D) zur Herstellung der gleichen Verbindungen in etwas unterschiedlicher Weise kann ein N-substituiertes Piperazinylalkylpyrrolidindion (VI) mit einem geeigneten B-System (VII) umgesetzt werden, um ein Produkt der Formel (I) zu gewinnen,   z. B.   

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 



   Die Zwischenprodukte Bernsteinsäureanhydride oder Succinimide   (2, 5-Pyrrolidindione)   der Formel (II) sind entweder käuflich erhältlich, in der chemischen Literatur beschrieben oder kurz hier angegeben. Die allgemeine Synthese dieser Zwischenverbindungen ist durch das folgende Schema erläutert : 
Herstellung der Zwischenprodukte (II)
Schema 1 allgemeine Synthese 
 EMI6.2 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 chen stellt Schema 1 eine Knoevenagel-Kondensation eines Ketons oder Aldehyds mit Äthylcyanoacetat zur Gewinnung einer Vielzahl von   a, ss-ungesättigten   Cyanoacetaten (6) dar. Die Umsetzung von (6) mit etwa 1 1/2 bis 2 Äquivlanten Kaliumcyanid ergibt das Dicyano-Zwischenprodukt (5), das eine säurekatalysierte Hydrolyse erfährt, um das   Dicarbonsäure-Zwischenprodukt   (4) zu ergeben.

   Die Standardmethode des Imidringschlusses einer Dicarboxylatverbindung, Aminolyse 
 EMI7.2 
 (2) von (II) erhalten werden. Die obige allgemeine Synthese wird in ihren Einzelreaktionen deutlicher in den folgenden Literaturstellen beschrieben :
1. New und Yevich, Syntheses, 1983, Nr. 5, 388-389. 



   2. Crooks und Sommerville, J. Pharm. Sci., 71,291 [1982]. 



   3.   Org. Syn.   Collective Vol.   3,   615-616. 



   4. Chemical Abstracts, 82,170573x   [1975].   



   Die Phthalimide und Tetrahydronaphthalimid-Zwischenprodukte (3) sind allgemein im Handel erhältlich. Verfahren zu ihrer Herstellung sind auch aus der chemischen Literatur zu ersehen. 



   Die Piperazin-Zwischenprodukte (III) sind in den oben erwähnten Patenten von Wu et al. und Temple et al. und bestimmten dort zitierten Literaturstellen ebenso wie in den oben genannten Patentanmeldungen von Temple beschrieben. Diese Verfahren sind auch auf die Herstellung anderer Piperazin-Zwischenverbindungen anwendbar, die nicht speziell hier angegeben sind, die aber als Zwischenverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren erforderlich sind. Die notwendigen Modifikationen der obigen Verfahren zur Herstellung anderer Piperazin-Zwischenverbindungen liegen sehr wohl im Rahmen der Kenntnisse des chemischen Fachmanns. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind pharmakologisch wirkende Mittel mit psychotropen Eigenschaften. In dieser Hinsicht zeigen sie eine Beruhigungswirkung bei nicht toxischen Dosen und sind von besonderem Interesse als anxiolytische und/oder antipsychotische Mittel. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind auch zur Umkehr der Katalepsie wirksam. Ausgewählte in vivo-und in vitro-Tierversuche bestätigen, dass die bevorzugten Verbindungen der Formel (I), bei welchen B für einen   2-Pyrimidinylrest   steht, eine anxiolytische und/oder antipsychotische Wirkung haben. Die folgenden in vivo-Untersuchungen wurden als Basis zur Bestimmung des Beruhigungsprofils und der Neigung zu Nebenwirkungen bei den vorliegenden Verbindungen verwendet. 
 EMI7.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Verhaltenstest <SEP> Literaturstelle
<tb> Unterdrückung <SEP> des <SEP> bedingten <SEP> Albert, <SEP> Pharmacologist, <SEP> 4,152 <SEP> [1962] <SEP> ; <SEP> 
<tb> Fluchtreflexes <SEP> (CAR) <SEP> Wu <SEP> et <SEP> al., <SEP> J. <SEP> Med. <SEP> Chem., <SEP> 12,876-881
<tb> [1969]
<tb> Katalepsie <SEP> Costall <SEP> et <SEP> al., <SEP> Psychopharmacologia,
<tb> 34,233-241 <SEP> [1974] <SEP> ; <SEP> Birkson,
<tb> J. <SEP> Amer. <SEP> Statist. <SEP> Assoc., <SEP> 48,565-599
<tb> [ <SEP> 1953 <SEP> ] <SEP> 
<tb> Schutz <SEP> gegen <SEP> Norepinephrin-Loew <SEP> et <SEP> al., <SEP> J. <SEP> Pharmacol. <SEP> Exp.
<tb> 



  - <SEP> Sterblichkeit <SEP> Ther., <SEP> 93,434-445 <SEP> [1948]
<tb> 
 
Als weiteres Anzeichen für die psychotrope Wirksamkeit und Spezifität der vorliegenden Verbindungen kann die bekannte in vitro-Methode der Zentralnervensystem-Rezeptorbindung verwendet werden. Bestimmte Verbindungen (meist als Liganden bezeichnet) wurden identifiziert, die bevorzugt mit speziellen Stellen hoher Affinität im Gehirngewebe reagieren, welche mit der psychotropen Wirkung oder der Möglichkeit zu Nebeneffekten in Verbindung stehen. Die Inhibierung der Bindung von strahlungsmarkierten Liganden an solche spezifische Stellen hoher Affinität wird als Mass für die Fähigkeit der Verbindung erachtet, in vivo die entsprechenden Funktionen des Zentralnervensystems zu beeinflussen oder Nebenwirkungen hervorzurufen.

   Dieses Prinzip 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 wird bei dem folgenden in vitro-Versuch verwendet, der in Form eines Beispiels angegeben ist. 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Rezeptorverbindungsversuch <SEP> Literaturstelle
<tb> Dopamin <SEP> Burt <SEP> et <SEP> al., <SEP> Molec. <SEP> Pharmacol.,
<tb> 12,800 <SEP> 1976 <SEP> ; <SEP> Science, <SEP> 196,326 <SEP> [1977] <SEP> ;
<tb> Creese <SEP> et <SEP> al., <SEP> Science, <SEP> 192,481 <SEP> [1976].
<tb> 
 



   Nach dem durch die obigen Untersuchungen aufgestellten pharmakologischen Profil weisen die repräsentativen Verbindungen der Formel   (I)   vielversprechende beruhigende Eigenschaften auf, die sich entweder in einer anxiolytischen und/oder einer psycholytischen Wirkung zeigen 
 EMI8.2 
 wicht aufweisen. Viele Verbindungen sind auch weitgehend inaktiv gegenüber der Dopamin-Bindung, wobei sie nanomolare   IC 50 -Werte von > 1000   bei   dem H-Spiperon-Dopamin-Bindungsversuch zeigen.   Eine Wirkung beim CAR-Test mit nur geringer Wirkung bei diesem Spiperon-Test wird als Vorhersage einer selektiven anxiolytischen Wirkung beim Menschen erachtet.

   Was die Vorhersage der Möglichkeit von Nebenreaktionen betrifft, zeigen bestimmte Verbindungen der Formel   (I),   bei welchen R3 für Wasserstoff steht, eine Wirkung bei dem Test zur Umkehr der durch Trifluorperazin induzierten Katalepsie bei   ED50 -Werten von < 20   mg/kg p.   o.   Eine Wirksamkeit bei diesem Test deutet darauf hin, dass die Verbindungen nicht die Fähigkeit zur Auslösung unerwünschter Nebenwirkungen, verbunden mit extrapyramidaler Symptomatologie haben. Eine andere Untersuchung zur Vorhersage von Nebenwirkungen misst den Schutz gegen Norepinephrin-Letalität. Dieses Verfahren bezieht sich hauptsächlich auf die a-Blockierung und die unerwünschten Nebenwirkungen, die diese begleiten, wie Sedierung und Herabsetzung des Blutdrucks.

   Für die vorliegende Verbindungsreihe wurde eine sehr geringe Wirkung bei diesem Versuch bei   ED50 -Werten von > 100   mg/kg für die meisten Glieder dieser Reihe festgestellt. 



   Als Beispiel für Verbindungen, der pharmakologisches Profil auf eine selektive anxiolytische Wirkung hindeutet, gelten zwei bevorzugte Verbindungen : l'-   {4- [4- (2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl] butyl} spiro [1,   2,3, 4-tetrahydronaphthalin-2,   3'-pyrrol-   din-2',   5'-dion]   (Beispiel 16) und   3, 3-Diphenyl-1- (4- [4- (2-pyrimidinyl)-1-piperazinyllbutyl}-2, 5-pyr-   rolidindion (Beispiel 9). Zwei bevorzugte Verbindungen, die eine Wirkung bezüglich der nichtdopamin- 
 EMI8.3 
 der Säugetierreihe, die psychotische oder Angstzustände zeigen, Verwendung finden, wobei diesen Lebewesen eine therapeutisch wirksame beruhigende Menge einer Verbindung der Formel   (1)   oder eines pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzes derselben systemisch verabreicht wird.

   Eine wirksame Dosis reicht von etwa 0, 01 bis 40 mg/kg Körpergewicht mit einer Dosierung, die von den gewünschten Wirkungen, der Verabreichungsart und bis zu einem gewissen Ausmass von der speziell gewählten Verbindung abhängt. Als bevorzugter Dosierungsbereich wird die Menge von 0, 5 bis 1, 5 mg/kg pro Tag, in aufgeteilter Dosierung, erachtet. Als systemische 
 EMI8.4 
 einer erfindungsgemäss hergestellten Verbindung eine grössere Menge des Wirkstoffes erforderlich ist, um den gleichen Effekt wie mit einer parenteral verabreichten kleineren Menge zu erreichen. Für eine gute klinische Praxis ist es günstig, die vorliegenden Verbindungen in einem Konzentrationsbereich zu verabreichen, der wirkungsvolle anxiolytische Effekte ohne schädliche oder negative Nebeneffekte erzielt. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können zum Zweck der Anxiolyse entweder als einzelne therapeutische Mittel oder als Mischungen mit andern therapeutischen Mitteln verabreicht werden. In der Therapie werden sie im allgemeinen als pharmazeutische Zusammensetzungen verabreicht, die aus einer antidepressiv wirkenden Menge einer Verbindung der Formel   (I)   oder 

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 eines pharmazeutisch anwendbaren Salzes derselben und einem pharmazeutisch einsetzbaren Träger besteht. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die etwa 1 bis 500 mg Wirkstoff pro Dosiereinheit enthalten, sind bevorzugt und werden üblicherweise in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulvern, wässerigen oder öligen Suspensionen, Sirupen, Elixieren und wässerigen Lösungen zubereitet. 



   Die Art der eingesetzten pharmazeutischen Zusammensetzung wird selbstverständlich von der gewünschten Verabreichungsart abhängen. Beispielsweise können die oralen Zusammensetzungen 
 EMI9.1 
 Suspension für intramuskuläre Injektionen. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, die Herstellungsverfahren selbst und die biologische Wirkung der Verbindungen werden aus der Betrachtung der folgenden Beispiele deutlicher hervorgehen, die einzig zum Zweck der Erläuterung angegeben, jedoch nicht als Begrenzung des Erfindungsbereiches anzusehen sind. In den folgenden zur Erläuterung der Syntheseverfahren angegebenen Beispielen sind die Temperaturen in Celciusgraden angegeben und die Schmelzpunkte nicht korrigiert. Die Spektraldaten der kernmagnetischen Resonanz (NMR) beziehen sich auf die chemische Verschiebung   (d ),   die als Teile pro Million (ppm) gegenüber Tetramethylsilan (TMS) als Bezugsstandard ausgedrückt sind.

   Der für die verschiedenen Verschiebungen in den H NMR-Spektraldaten berichtete relative Bereich entspricht der Anzahl der Wasserstoffatome einer besonderen Funktionsart in dem Molekül. Die Art der Verschiebungen in bezug auf ihre Multiplizität wird als breites Singulett (bs), Singulett (s), Multiplett (m) oder Doublett (d) festgehalten. Die verwendeten Abkürzungen sind DMSO-d6 (Deuterodimethylsulfoxyd), CDC13 (Deutero- 
 EMI9.2 
 



  Die IR-Bestimmungen wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) oder Verdünnungsmittel vorgenommen. Die Elementaranalysen sind in Gewichtsprozent angegeben. 



   Beispiel   l :   Herstellung von   3- (4-Fluorphenyl)-3-methyl-1- (4- [4- (2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-     butyl} -2,   5-pyrrolidindion a) Äthyl-2-cyan-3-methyl-3-phenyl-2-propenoat (6) 
 EMI9.3 
 
Eine Mischung von p-Fluoracetophenon (100 g,   0, 72   Mol), Äthylcyanoacetat (81, 8 g,   0, 72   Mol), Ammoniumacetat (13 g,   0, 17   Mol) und Essigsäure (34, 7 g,   0, 57   Mol) wird 24 h in Benzol (200 ml) unter kontinuierlicher Wasserabtrennung in einer Dean Stark-Falle unter Rückfluss erhitzt.

   Die abgekühlte Mischung wird mit Benzol   (150 ml)   verdünnt und mit Wasser extrahiert (2 x 300   ml).   Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet   (NaSO,), abfiltriert   und im Vakuum zu einem braunen Öl eingeengt. Eine Kugelrohrdestillation (125 bis 127 /4 Pa) erigbt 108, 4 g (64, 3%) eines Produktes in Form eines gelbgrünen Öls. 
 EMI9.4 
 
 EMI9.5 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
Eine Lösung des Produktes des obigen Beispiels 1 a) (50 g,   0, 21   Mol) und von Kaliumcyanid (24, 7 g,   0, 38   Mol) wird 4 h in   90% igem   wässerigem Äthanol (500 ml) unter Rückfluss erhitzt. 



  Die abgekühlte Lösung wird im Vakuum zu einem gummiartigen Feststoff eingeengt, der in Chloroform   (250 ml)   gelöst und mit Wasser (2 x 250 ml) extrahiert wird. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet   (Na2 SO4), filtriert   und im Vakuum zu einem braunen Öl eingeengt. Eine Kugelrohrdestillation dieses Materials ergibt 21, 7 g (57, 6%) des Produktes als hellgelbes Öl.   c) 2- (4-Fluorphenyl) -2-methyl-butandionsäure (4)    
 EMI10.1 
 
Eine Lösung des Dinitrilproduktes von Beispiel 1 b) (9, 0 g,   0, 05   Mol) und von Natriumhydroxyd (20, 0 g,   0, 50   Mol) wird 36 h in   40% gem   wässerigem Äthanol (200 ml) unter Rückfluss gekocht. Die abgekühlte Lösung wird mit   konz.

   HCl   stark sauer gemacht und Äthyläther (3 x 250 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, getrocknet   (Na2 S04)   und im Vakuum zu einem weissen Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde aus Wasser (50 ml) umkristallisiert und ergab 6, 1 g (98%) des Produktes als weissen Feststoff mit dem Schmelzpunkt 149 bis   152, 5 .   d)   2- (4-Fluorphenyl) -2-methyl-bernsteinsäureanhydrid   
 EMI10.2 
 
Eine Lösung des in Beispiel 1 c) hergestellten Diazids (7 g, 0, 034 Mol) in 18 g Essigsäureanhydrid wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt und ergab eine hellbraune Lösung. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum zu einem sirupförmigen Produkt eingeengt.

   Dieses sirupartige Anhydrid kann ohne weitere Reinigung verwendet oder durch Destillation gereinigt werden.   e) 2- (4-Fluorphenyl)-2-methyl-succinimid    
 EMI10.3 
 
Das nach Beispiel 1 d) hergestellte Bernsteinsäureanhydrid-Produkt (6 g, 0, 029 Mol) wurde mit 25 g NH40H gemischt, was zu einer heftigen exothermen Reaktion führte. Nach Abklingen der spontanen Reaktion wurde die Mischung aus ammoniakhaltigem weissem Feststoff 30 min auf   1200 erwärmt.   Der Überschuss an Ammoniak wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand etwa 45 min auf   2000 erwärmt,   worauf die Dampfentwicklung aufhörte. Nach dem Abkühlen verfestigte sich die klare Schmelze zu einer weissen Substanz, die aus Isopropylalkohol umkristallisiert wurde.

   Es wurden insgesamt 5, 5 g (91%) des Succinimid-Produktes erhalten. 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 f)   3- (4-Fluorphenyl) -3-methyl-1-[ 4- (1-piperazinyl) butyl] -2, 5-pyrrolidindion   
 EMI11.1 
 
Eine Mischung des nach Beispiel 1 e) gewonnenen Succinimids (14, 2 g,   0, 06   Mol), mit   1, 4-Dibrombutan (37, 0   g, 0, 17 Mol) und Kaliumcarbonat (15, 8 g,   0, 11   Mol) wird 12 h gerührt und in Acetonitril (200 ml) unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei das   l- (4-Brombutyl)-3- (4-fluorphenyl)-3-methyl-2, 5-pyrrolidindion (IIc)   als Öl erhalten wird. Das Öl kann als solches oder nach einer Reinigung durch Kugelrohrdestillation verwendet werden. 



   Eine Mischung von Produkt (IIc) (28, 2 g,   0, 08   Mol), Piperazin (35, 4 g, 0, 41 Mol) und Kaliumcarbonat (34, 1 g,   0, 25   Mol) wird 48 h in Acetonitril (250 ml) unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingedickt, das zwischen Chloro- 
 EMI11.2 
 Chlorwasserstoffsäure (7 N) behandelt wird.

   Nach dem Abkühlen werden 27, 0 g (80, 5%) des Produktes als weisses Dihydrochlorid-Salz mit dem Schmelzpunkt 240 bis   2470 gewonnen.   g)   3- (4-Fluorphenyl)-3-methyl-l- {4- [4- (2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl] butyl}-2, 5-pyrrolidin-   dion 
 EMI11.3 
 
Eine Mischung des oben nach Beispiel 1 f) hergestellten Piperazin-Produktes (VI) (6, 0 g, 0, 014 Mol) mit 2-Chlorpyrimidin (1, 67 g, 0, 014 Mol) und Kaliumcarbonat (3, 8 g, 0, 028 Mol) wird in Acetonitril (100 ml) 12 h unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird filtriert, das Volumen geringfügig herabgesetzt, und mit äthanolischer Salzsäure (7 N) behandelt. Das Abkühlen führt zu einer Kristallisierung des Hydrochlorid-Salzes, welches als weisser Feststoff gewonnen wird (4, 5 g,   74, 2%)   Schmp. 160 bis   163    (Zers.). 



   Analyse :
Berechnet für   CHFNgO. HCl :   C 61, 79, H 6, 02, N 14, 42. 
 EMI11.4 
    61, 68,(1,   bs). 



   IR (KBr) : 835,1230, 1440,1510, 1555,1590, 1695,1775, 2210,2560 und 2940 cm-l. 



   Dieses genannte Syntheseverfahren stellt eine Methode zur Herstellung von Verbindungen   (1)   nach dem oben besprochenen Verfahren D dar. Das gleiche Produkt kann durch geeingete Anpassung der andern Methoden A-C hergestellt werden. Zur Illustration von Verfahren B :
Eine Mischung des nach Beispiel 1 e) hergestellten Succinimids (2, 2 g,   0, 01   Mol) mit   8- (2-Pyrimidinyl) -8-aza-5-azonia-spiro [4, 5 ]decan-Bromid [ (1IIb'), 3, 0   g, 0, 01 Mol] und Kalium- 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 carbonat (3, 3 g, 0, 024 Mol) wurde 36 h in Dimethylformamid unter Rückfluss gekocht. Die gekühlte Lösung wurde abfiltriert, im Vakuum zu einem Sirup eingeengt, der in Chloroform gelöst und in Wasser (2 x 100 ml) extrahiert wurde.

   Die organische Phase wurde getrocknet   (Na 2S0 4)'   filtriert und im Vakuum zu einem gelben Sirup eingengt, der durch Chromatographie unter Eluierung mit   20% igem   Äthanol-Chloroform gereinigt wurde. Das aus den gewünschten chromatographischen Fraktionen isolierte Material wurde in Isopropanol gelöst und mit äthanolischer HCl in das oben gekennzeichnete gewünschte Produkt übergeführt. 



   Beispiel   2 : 2- [4- {4- [5-Fluor-4- (methylthio)-2-pyrimidinyl]-l-piperazinyl} butyU-lH-isoindol-     - 1, 3 (2H) -dion    
 EMI12.1 
 
Eine Mischung   8- (5-Fluor-4-methylthio-2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro [4, 5] decan-Bromid   (9, 76 g, 0, 027 Mol) und Phthalimid-Kaliumsalz (5, 0 g, 0, 027 Mol) wird 16 h in Dimethylformamid (100 ml) unter Rückfluss gekocht. Die flüchtigen Anteile werden im Vakuum abgetrennt und die Mischung in Chloroform (100 ml) gelöst und mit Wasser (2 x 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet   (Na, SO,), abfiltriert   und im Vakuum zu einer gummiartigen Masse eingeengt, die in Äthanol (50 ml) gelöst und mit äthanolischer HCl behandelt wird.

   Das Produkt kristallisiert beim Abkühlen und ergibt 12, 9 g (93, 0) des Produktes als weisses festes Hydrochlorid-Salz. Schmp. 235 bis 237 . 



   Analyse :
Berechnet für   C     HFNS. HCl :   C 54, 14, H 5, 41, N 15, 03. 



   Gefunden : C   54, 25,   H   5, 34,   N   15, 06.   
 EMI12.2 
 
1, 738, 19 [l, d   (1, 8 Hz) ] ; 11, 63 (1,   bs). 



  IR (KBr) : 725, 1440,1500, 1550,1585, 1715,1770, 2500 und 2940   cm-l.   



  Beispiel 3 : 3,3-Diphenyl-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl-2,5-pyrrolidindion 
 EMI12.3 
 
Eine Mischung von   1- (4-Brombutyl) -3, 3-diphenyl-2, 5-pyrrolidindion [   (hergestellt durch Reaktion von   3, 3-Diphenyl-2, 5-pyrrolidindion   mit 1, 4-Dibrombutan und Kaliumcarbonat in Acetonitril unter Rückfluss),   4, 1   g,   0, 01 Mol], 1- (2-Pyrimidinyl) piperazin (1, 75   g,   0, 01   Mol) und Kaliumcarbonat (2, 94 g,   0, 02   Mol) wird 12 h in Acetonitril (300 ml) unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das zwischen Wasser und Chloroform verteilt wird.

   Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet   (Na,     2 SO 4), ab filtriert   und zu einem Öl eingedampft, das in Isopropanol gelöst wird. Die Behandlung dieser Lösung mit äthanolischer HCl führt zur Kristallisation des weissen Hydrochlorid-Salzes (4, 2 g, 83%), Schmp. 201, 5 bis 203,   50.   

 <Desc/Clms Page number 13> 

 



  Analyse : Berechnet für   CgHNgO. HCl :   C 66, 46, H 6, 38, N 13, 84. Gefunden : C   66, 31,   H   6, 42,   N   13, 64.   
 EMI13.1 
 
 EMI13.2 
 
Eine Mischung von 125 g (0, 85 Mol) ss-Tetralon,   96, 16   g (0, 85 Mol) Äthylcyanoacetat,   15, 2   g (0, 197 Mol) Ammoniumacetat und 42 g (0, 70 Mol) Essigsäure wurde in Benzol (200 ml) 24 h unter Rückfluss gekocht und dabei ständig das Wasser in einer Dean Stark-Falle abgetrennt. 
 EMI13.3 
 siert, um einen obersfarbenen Feststoff mit dem Schmp. 94 bis 103  zu ergeben.   b) l,   2, 3,4-Tetrahydronaphthalin-2,2'-butandinitril (5) 
 EMI13.4 
 
 EMI13.5 
 
 EMI13.6 
 
 EMI13.7 
 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 schmutzigweisser Feststoff erhalten wurden.

   d)   Spiro-l, 2, 3,-4-tetrahydronaphthalin-2, 3-bernsteinsäureanhydrid   
 EMI14.1 
 
Eine Mischung des Diazid-Produktes (hergestellt nach dem obigen Beispiel 4 c), 35 g, 0, 149 Mol) mit einem dreifachen Gewichtsüberschuss von Essigsäureanhydrid wurde 12 h unter Rückfluss gekocht und ergab eine dunkelbraune Lösung. Die Lösung wurde abgekühlt und das überschüssige Essigsäureanhydrid im Vakuum abdestilliert. Die resultierende dunkle Masse verfestigte sich und ergab 32 g (99% Ausbeute) Rohprodukt.

   Die Umkristallisation aus Chloroform-Skelly B 
 EMI14.2 
 
 EMI14.3 
 
Eine Lösung des Bernsteinsäureanhydrid-Zwischenproduktes (hergestellt nach dem obigen Beispiel 4 d), 32, 0 g, 0, 148 Mol) in Acetonitril (250 ml) und dem fünffachen Gewichtsüberschuss an   30% gem   Ammoniumhydroxyd wurde 2,5   h unter Rückfluss   erhitzt und dann im Vakuum zu einem dunklen gummiartigen Produkt eingeengt. Der Gummi wurde mit Xylol gemischt und dann unter einer Dean Stark-Falle unter Rückfluss erhitzt bis die Wasserentwicklung aufhört (etwa 4 h).

   Die dunkel gefärbte Lösung wurde im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt, der aus Isopropanol (130 ml) umkristallisiert wurde und 24 g   (75, 4%)   des Produktes als schmutzig-weissen Feststoff mit dem Schmp. 234 bis   2360 ergab.   f)   l'- (4-Brombutyl)   spiro   [1,   2,3,   4-tetrahydronaphthalin-2, 3'-pyrrolidin-2', 5'-dion]   
 EMI14.4 
 Eine Lösung des Succinimid-Zwischenproduktes (hergestellt nach dem obigen Beispiel 4 e), 
 EMI14.5 
 wurde 20 h in Acetonitril (300 ml) unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde filtriert und im Vakuum zu einem bernsteinfarbenen Sirup eingedampft.

   Die Destillation des Sirups ergab 18 g (49, 5%) eines hellen viskosen Sirups mit dem Schmp. 185 bis   220  bei 13, 3   Pa. g) l'- {4- [4-   (2-Pyrimidinyl) -l-piperazinyl ] butyl} spiro [1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin-2, 3'-pyr-   
 EMI14.6 
 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
 EMI15.1 
 
Eine Mischung des Butylbromid-Zwischenproduktes (hergestellt nach dem obigen Beispiel 4   f),     3, 9   g, 0, 011 Mol) mit 1- (2-Pyrimidinyl) piperazin (1, 82 g, 0, 011 Mol) wurde in Acetonitril (100 ml) 24 h lang mit 2, 76 g (0, 02 Mol) Kaliumcarbonat erhitzt. Die heisse Lösung wurde filtriert und im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt, der in Chloroform (100 ml) aufgenommen und mit Wasser (2 x 100 ml) extrahiert wurde.

   Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet   (NaSO),   filtriert und im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt, der in Acetonitril (40 ml) gelöst und mit 1, 62 ml 7N äthanolischer HCl behandelt wurde. Das Abkühlen führte zur Kristallisation von 3, 5 g (68, 6% Ausbeute) eines weissen Feststoffes, der aus Acetonitril-Äthanol (2 : 1) umkristallisiert wurde, um das Produkt als Hydrochlorid-Salz mit dem Schmp. 241 bis   243, 5    zu ergeben. 



   Analyse :
Berechnet für C25H31N5O2.HCl: C 63, 89, H 6, 86, N 14, 90. 
 EMI15.2 
    :(4, 5 Hz) ] ; 11, 75 (1,   bs). 



   IR (KBr) : 750,1440, 1550,1585, 1700,1770, 2500 und 2930 cm-l. 



   Die folgenden Produkte der Formel   (I)   können nach den obigen speziell erläuterten Syntheseschamata hergestellt werden : 
 EMI15.3 
 
 EMI15.4 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Br. <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> n <SEP> 8 <SEP> Schap. <SEP> ( C)
<tb> Unterklasse <SEP> 1
<tb> 17 <SEP> Phenyl <SEP> Methyl <SEP> H2 <SEP> 4 <SEP> 2-Pyrimidinyl <SEP> 190-200
<tb> 18 <SEP> p-Fluorphanyl <SEP> Methyl <SEP> H2 <SEP> 2 <SEP> 2-Pyrimidinyl <SEP> 214-216
<tb> 19 <SEP> p-Fluorphenyl <SEP> Methyl <SEP> H2 <SEP> 3 <SEP> 2-Pyrimidinyl <SEP> 185-189
<tb> 20 <SEP> p-Fluorphenyl <SEP> Methyl <SEP> H2 <SEP> 4 <SEP> 2-(3-Cyanopyridyl) <SEP> 168-170,5
<tb> 21 <SEP> p-Fluorphenyl <SEP> Methyl <SEP> R2 <SEP> 4 <SEP> 3-Benzisothiazolyl <SEP> 188-189,

   <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 22 <SEP> Phenyl <SEP> Trifluormethyl <SEP> H2 <SEP> 4 <SEP> 2-Pyrimidinyl <SEP> 185-186
<tb> 23 <SEP> Phenyl <SEP> Phenyl <SEP> 4 <SEP> 2- <SEP> (3-Cyanopyridyl) <SEP> 179-182
<tb> 24 <SEP> Phenyl <SEP> Phenyl <SEP> H2 <SEP> 4 <SEP> 3-Benzisothiazolyl <SEP> 188-189,5
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI16.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Nr. <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> n <SEP> 8 <SEP> Schap.

   <SEP> ( C)
<tb> Unterklasse <SEP> 2
<tb> 26 <SEP> 1-(1,2,3,4-Tetrahydronapthalin) <SEP> H2 <SEP> 4 <SEP> 2-Pyrimidinyl <SEP> 241-247
<tb> 27 <SEP> 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin) <SEP> H2 <SEP> 4 <SEP> 2-(3-Cyanopyridyl) <SEP> 196-198
<tb> 28 <SEP> 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin) <SEP> H2 <SEP> 4 <SEP> 3-BenzisothiazolyI <SEP> 207-212
<tb> 29 <SEP> l-Indanyl <SEP> H <SEP> 4 <SEP> 2-Pyrimidinyl <SEP> 241-248
<tb> Unterklasse <SEP> 3
<tb> 31 <SEP> benzo <SEP> 4 <SEP> 2-Pyrimidinyl <SEP> 137-139, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 32 <SEP> 1-2, <SEP> 3-dichlorbenzo <SEP> I <SEP> 4 <SEP> 2-Pyrimidinyl <SEP> 145-146, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 33 <SEP> 1,2,3,4-tetrachlorbanze <SEP> 4 <SEP> 2-Pyrinidinyl <SEP> 154-156
<tb> 34 <SEP> 2-nitrobenzo <SEP> 4 <SEP> 2-Pyrimidinyl <SEP> 130-133
<tb> 35 <SEP> -1,4,5,

  6-tetrahydrobenzo- <SEP> 4 <SEP> 2-Pyrimidinyl <SEP> 209-210
<tb> 36 <SEP> -2-nitrobenze <SEP> 4 <SEP> 2-(3-Cyanopyridyl) <SEP> 205-208
<tb> 
 
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI16.2 
 
 EMI16.3 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. mit R eine C4-5-Alkylenbrücke bedeutet, die ein kondensiertes gegebenenfalls Z-substituiertes Ringsystem enthält, wobei Z für Halogen steht, oder RI zusammen mit R3 einen kondensierten Cyclohexenylring oder einen gegebenenfalls ein- bis vierfach durch Xl - X 4 substituierten Phenylring mit X-X unabhängig voneinander Halogen oder Nitro bilden kann, wobei weiters R2 C1-4-Alkyl, gegebenenfalls Z-substituiertes Phenyl mit Z in obengenannter Bedeutung darstellt oder R2 fehlt, wenn Rl und R3 ein kondensiertes Phenylringsystem darstellen, oder R2 zusammen mit RI eine oben definierte Alkylenbrücke bilden, R3 Wasserstoff bedeutet oder zusammen mit Rl einen oben angegebenen kondensierten Phenylring darstellt und B einen gegebenenfalls R, R-mo- no- oder disubstituierten heterocyclischen Benzisothiazol-,
    Pyridin- oder Pyrimidinrest mit R4 und R5 unabhängig voneinander C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, Cyano oder Halogen und n = 2 bis 4 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass (a) unter geeigneten Reaktionsbedingungen eine Verbindung der Formel <Desc/Clms Page number 17> EMI17.1 EMI17.2 EMI17.3 EMI17.4 EMI17.5 EMI17.6 EMI17.7 EMI17.8 EMI17.9 EMI17.10 EMI17.11 EMI17.12 EMI17.13 EMI17.14 <Desc/Clms Page number 18> für eine C 4-s-AlkYlenbrücke stehen, die ein gegebenenfalls Z-substituiertes Phenylringsystem mit Z gleich Halogen enthält, und bei der R3 Wasserstoff bedeutet.
    6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II) bzw. (VI) eine solche verwendet wird, bei der Rl und R3 gemeinsam einen kondensierten Cyclohexenylring oder einen gegebenenfalls ein-bis vierfach durch Xl - X4 substituierten Phenylring, mit X-X unabhängig voneinander Halogen oder Nitro, bilden und R2 fehlt.
    7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (III) bzw. (VII) eine solche gewählt wird, bei der B für den 2-Pyrimidinylrest steht. EMI18.1 pharmazeutisch einsetzbarem Salz 3- (4-Fluorphenyl)-3-methyl-1- [ 4- (1-piperazinyl) butyl]-2, 5-pyrroli- dindion mit 2-Chlorpyrimidin umgesetzt wird.
    10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung von 3, 3-Diphe- EMI18.2 umgesetzt wird.
    11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung von 3, 3-Diphenyl-1- {4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-2,5-pyrrolidindion oder dessen pharmazeutisch einsetzbarem Salz 1-(4-Brombutyl)-3,3-diphenyl-2,5-pyrrolidindion mit 1- (1, 2-Benz- isothiazol-3-yl)-piperazin umgesetzt wird. EMI18.3 2- {4- [4- (2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion oder dessen pharmazeutisch einsetzbarem Salz 2- (4-Brombutyl)-lH-isoindol-l, 3 (2H)-dion mit 1- (2-Pyrimidiny1) -piperazin umgesetzt wird.
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