DE60204044T2 - Piperazin derivate mit sst1 antagonistischer wirkung - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Piperazinderivate, deren Herstellung, deren Verwendung als Arzneimittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
  • Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit
    Figure 00010001
    worin
    X steht für eine Einfachbindung oder -O-, -S-, -CH2-, -CH=CH- oder -CH2-CH2-,
    R1 steht für (C1-C4)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, und
    R2 steht für eine Gruppe der Formel
    Figure 00010002
    worin
    Y steht für -O- oder -S-,
    R3 und R4 unabhängig stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy, und
    R5 steht für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl,
    in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes.
  • Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Fluor oder Chlor.
  • Die oben definierten Alkyl- und Alkoxygruppen stehen vorzugsweise für Methyl und Methoxy. Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt die Erfindung ein Verfahren bereit zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Säureadditionssalze, wobei eine Verbindung der Formel II
    Figure 00010003
    worin X und R1 wie oben definiert sind, umgesetzt wird mit einer Verbindung der Formel III
    Figure 00020001
    worin R2 wie oben definiert ist, und die Verbindungen der Formel I, die auf diese Weise erhalten werden, in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes gewonnen werden.
  • Die Umsetzung kann nach herkömmlichen Verfahren ausgeführt werden, z.B. wie in Beispiel 1 beschrieben.
  • In einer weiteren Ausführungsform oder alternativ können die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze hergestellt werden über ein Verfahren, wobei eine Verbindung der Formel IV
    Figure 00020002
    worin X und R1 wie oben definiert sind, und Z für Hydroxy, Halogen oder OM steht, wobei M für ein Alkalimetall steht, mit einer Verbindung der Formel V
    Figure 00020003
    worin R2 wie oben definiert ist, umgesetzt wird, und die Verbindungen der Formel I, die auf diese Weise erhalten werden in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes gewonnen werden.
  • In der Formel IV steht Z als Halogen z.B. für Chlor, und als Alkalimetall, z.B. Natrium.
  • Die Umsetzung kann gemäß bekannten Amidbildungsverfahren ausgeführt werden. Wenn Z in der Formel IV für Hydroxy steht, kann eine entsprechende Verbindung, in der Z für Halogen steht, z.B. Chlor, erst hergestellt werden und dann umgesetzt werden mit der Verbindung der Formel V, z.B. wie beschrieben in Beispiel 2.
  • Die Aufarbeitung der Reaktionsgemische gemäß dem obigen Verfahren und eine Reinigung der Verbindungen, die auf diese Weise erhalten werden, kann gemäß bekannten Verfahren ausgeführt werden.
  • Säureadditionssalze können hergestellt werden aus den freien Basen auf bekannte Art und Weise und umgekehrt. Geeignete Säureadditionssalze zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung schließen z.B. das Hydrochlorid ein.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel II können hergestellt werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel VI
    Figure 00030001
    worin X und R1 wie oben definiert sind, erhalten durch Amidbildung aus Säuren der Formel VII
    Figure 00030002
    worin X wie oben definiert ist. Die Umsetzungen können auf bekannte Art und Weise ausgeführt werden, z.B. wie in Beispiel 1, b) und c) beschrieben.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel III können hergestellt werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit Acryloylchlorid, z.B. wie in Beispiel 1 d) beschrieben.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel IV können hergestellt werden aus bekannten Verbindungen unter Verwendung herkömmlicher Verfahren. Zum Beispiel können Verbindungen der Formel IV, worin Z für Chlor steht, hergestellt werden gemäß dem folgenden Reaktionsschema. Alle Reaktionen oder Umsetzungen in diesem Schema können auf bekannte Art und Weise ausgeführt werden, z.B. wie beschrieben in Beispiel 2.
  • Figure 00030003
  • Die Ausgangsverbindungen der Formeln V und VII sind bekannt oder können auf analoge Art und Weise zu bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. wie beschrieben in Beispiel 1 a) für die Verbindungen der Formel VII.
  • Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, im Folgenden als Mittel der Erfindung bezeichnet, zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wenn sie in vitro getestet werden unter Verwendung von SRIF Rezeptor exprimierenden Zellkulturen und bei Tieren, und sind daher als Arzneimittel nützlich.
  • Insbesondere binden die Mittel der Erfindung an Somatostatinrezeptoren. Insbesondere sind sie selektive Antagonisten an Somatostatin sst1-Rezeptoren, vorher SSTR-1-Rezeptoren genannt (s. Hoyer et al., TiPS, 1995, 16; 86 bis 88), wie bestimmt in Radioliganden-Bindungs- und Second Messenger-Untersuchungen [s. z.B. K. Kaupmann et al., FEBS LETTERS 1993, 331: 53–59], wo sie selektive Affinität für sst1-Rezeptoren zeigen mit pIC50-Werten zwischen etwa 7,5 und 9,5.
  • Die Mittel der Erfindung sind daher brauchbar für die Behandlung bei Angst, Depression, Schizophrenie, neurodegenerativen Erkrankungen, wie Demenz, zur Behandlung von Tumoren und für vaskuläre Störungen und immunologische Erkrankungen, wie bestätigt in einem Bereich von Standardtests wie unten angegeben:
    Bei Dosen oder Dosierungen von etwa 0,3 bis 3 mg/kg p.o., erhöhen die Mittel der Erfindung exploratorisches Verhalten von Mäusen in der offenen Hälften von der halb geschlossenen Plattform, einem Modell, das anxiolytische Aktivität vorhersagt (Psychopharmakologie, 1986, 89: 31 bis 37).
  • In dem gleichen Modell mit der halb geschlossenen Plattform erhöhen die Mittel der Erfindung bei den oben angegebenen Dosen oder Dosierungen auch die Vigilanz der Mäuse. Die Verbindungen sind daher angezeigt für die Behandlung von Depression, Schizophrenie und Demenz, insbesondere der senilen Demenz vom Alzheimer-Typ (SDAT).
  • Bei dem Intruder-Maus-Test [Triangle, 1982, 21: 95 bis 105; J. Clin. Psychiatry, 1994, 55: 9 (suppl. B) 4 bis 7] erhöhen die Mittel der Erfindung die soziale Investigation und verringern defensive Ambivalenz bei der behandelten Intruder Maus bei Dosen oder Dosierungen von etwa 1 bis etwa 10 mg/kg s.c., was ein Antidepressionsprofil wie Carbamazepin und Lithium, ein neuroleptisches Profil wie Clozapin und ein anxiolytisches Profil wie Diazepam nahe legt.
  • Außerdem verringern bei diesen Dosen oder Dosierungen die Mittel der Erfindung das aggressive Verhalten (Angriffe, Verfolgungen, Bisse) in dem Matched Pairs Situation Test bei Mäusen [Dixon et al., J. Clin. Psychiatry 55: (9) [Suppl. B] 4 bis 7 (1994)]. Da sie, wie oben angeführt, zusätzlich defensives Verhalten in dem Intruder-Maus-Test dämpfen, zeigen die Mittel der Erfindung ein etho- oder verhaltenspharmakologisches Profil, das sehr ähnlich ist zu dem von Clozapin und in gewissem Ausmaß zu dem von Carbamazepin, Lithiumchlorid und Clozapin. Sie sind daher angezeigt für die Behandlung von affektiven Störungen, einschließlich Bipolaren Störungen, z.B. manisch depressiven Psychosen, extrem psychotischen Zuständen, z.B. Manie, Schizophrenie und exzessive Stimmungsschwankungen, wo Verhaltensstabilisierung erwünscht ist. Außerdem sind die Verbindungen angezeigt bei Angstzuständen, allgemeiner Angst sowie sozialem Stress und Agoraphobie, sowie solchen Verhaltenszuständen, die gekennzeichnet sind durch sozialen Rückzug, z.B. negative Symptome.
  • Außerdem, wenn die Mittel der Erfindung in Dosen oder Dosierungen von etwa 0,03 bis 3 mg/kg p.o. an Nagetiere verabreicht werden, wirken sie gegen eine durch Elektroschock induzierte Amnesie, erhöhen die Retentionsleistung bei einem passiven Vermeidungslernen (Mondadori et al., Pharmacology Communications 1992, 2: 93 bis 97) und verbessern die soziale Wahrnehmung (Mondadori et al., Behavioural Brain Research 1996, 77: 227 bis 229). Die Verbindungen sind daher angezeigt für die Behandlung von kognitiven Störungen und Lern-/Gedächtnisstörungen.
  • Die positiven Effekte auf die Gedächtniserlangung/-retention, verbunden mit den soziotropen und antidepressiven Komponenten, die durch die Mittel der Erfindung gezeigt werden, deuten darauf hin, dass sie brauchbar sein werden bei der Behandlung von ADHD (Aufmerksamkeitsdefizit- und Hyperaktivitätsstörungen (attention deficit and hyperactivity disorders)).
  • Die Mittel der Erfindung sind auch wirksam bei der Behandlung von verschiedenen Arten von Tumoren, insbesondere der sst1-Rezeptor tragenden Tumoren, wie es angegeben ist in Proliferationstests mit verschiedenen unterschiedlichen Krebszelllinien und in Tumorwachstumsexperimenten bei nackten Mäusen mit Hormon-abhängigen Tumoren [siehe z.B. G. Weckbecker et al., Cancer Research 1994, 54: 6334 bis 6337]. Daher sind die Verbindungen angezeigt bei der Behandlung von z.B. Brust-, Prostata-, Colon-, Pankreas-, Gehirn- und Lungenkrebs (kleiner Zelllungenkrebs).
  • Für alle der oben genannten Indikationen hängt die geeignete Dosierung natürlich ab von z.B. der eingesetzten Verbindung, dem Wirt, dem Modus oder dem Weg der Verabreichung und der Natur und dem Schwerheitsgrad des Zustands, der behandelt wird. Im Allgemeinen wird jedoch angezeigt, dass zufrieden stellende Ergebnisse bei Tieren erhalten werden bei einer täglichen Dosis von etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg Tierkörpergewicht. Bei größeren Säugern, z.B. Menschen, liegt eine angezeigte Tagesdosis in dem Bereich von etwa 5 bis etwa 200 mg, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 100 mg, der Verbindung, die herkömmlich verabreicht wird in aufgeteilten Dosierungen von bis zu viermal am Tag oder in einer Form mit verzögerter oder anhaltender Freisetzung.
  • Die Mittel der Erfindung können verabreicht werden in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes. Solche Salze können hergestellt werden auf eine herkömmliche Art und Weise und zeigen die gleiche Stärke von Aktivität wie die freien Verbindungen.
  • Demzufolge stellt die vorliegende Erfindung unter einem weiteren Gesichtspunkt die Mittel der Erfindung bereit zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der oben genannten Zustände, z.B. Depression, Angst und Bipolare Störungen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die ein Mittel der Erfindung in Verbindung mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfasst. Solche Zusammensetzungen können auf herkömmliche Art und Weise formuliert werden. Einheitsdosierungen oder Einheitsdosisformen enthalten z.B. von etwa 0,25 bis etwa 50 mg von einem Mittel gemäß der Erfindung.
  • Mittel der Erfindung können nach jeder beliebigen Route oder Weg verabreicht werden, z.B. parenteral, z.B. in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, oder enteral, vorzugsweise oral, z.B. in Form von Tabletten oder Kapseln.
  • Die Mittel der Erfindung können alternativ oder bei einer anderen Ausführungsform z.B. topisch in der Form einer Creme, eines Gels oder dergleichen, oder durch Inhalation, z.B. in einer trockenen Pulverform, verabreicht werden.
  • Beispiele für Zusammensetzungen, die ein Mittel der Erfindung umfassen, schließen z.B. eine feste Dispersion, eine wässrige Lösung, ein, die z.B. ein Solubilisierungsmittel enthält, eine Mikroemulsion und eine Suspension von einem Mittel der Erfindung. Die Zusammensetzung kann auf einen pH in dem Bereich von z.B. 3,5 bis 9,5 gepuffert werden, durch einen geeigneten Puffer.
  • Die Mittel der Erfindung können auch verabreicht werden entweder allein oder in Kombination mit anderen pharmazeutischen Mitteln, die wirksam sind bei der Behandlung von den oben genannten Zuständen.
  • Außerdem können die Mittel der Erfindung verwendet werden zur Behandlung von dipolaren Störungen in Kombination mit einem beliebigen antimanischen Mittel (z.B. Lithium, Carbamazepin, Valproat) oder einem beliebigen atypischen oder typischen Antipsychotikum.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur getrennten Verabreichung der Kombinationspartner und für die Verabreichung in einer fixen Kombination, d.h. einer einzelnen galenischen Zusammensetzung, die mindestens zwei Kombinationspartner gemäß der Erfindung umfasst, können hergestellt werden auf eine an sich bekannte Art und Weise und sind daher geeignet zur enteralen, wie oralen oder rektalen, und parenteralen Verabreichung an Säuger, einschließlich Menschen, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einem pharmakologisch wirksamen Kombinationspartner allein oder in Kombination mit ein oder mehr pharmazeutisch annehmbaren Trägern, insbesondere geeignet zur enteralen oder parenteralen Verabreichung.
  • Insbesondere kann eine therapeutisch wirksame Menge von jedem der Kombinationspartner simultan oder nacheinander oder in einer beliebigen Reihenfolge verabreicht werden, und die Komponenten oder Bestandteile können getrennt oder als fixe Kombination verabreicht werden.
  • Demzufolge stellt die Erfindung eine Kombination bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge von einem Mittel der Erfindung und eine zweite Arzneimittelsubstanz umfasst, wobei die zweite Arzneimittelsubstanz z.B. zur Verwendung bei einer bestimmten oben angegebenen Indikation eingerichtet ist.
  • Bevorzugte Indikationen sind Depression, Angst und affektive Störungen, einschließlich bipolaren Störungen, z.B. Manie.
  • Gemäß dem oben stehenden stellt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung bereit von einem Mittel der Erfindung als ein Arzneimittel, z.B. zur Behandlung von Depression, Angst und bipolaren Störungen.
  • Außerdem stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung bereit von einem Mittel der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines beliebigen Zustands, der oben genannt ist, z.B. Depression, Angst und affektive Störungen.
  • Unter einem noch weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit zur Behandlung von einem beliebig oben genannten Zustand, z.B. Depression, Angst, bipolaren Störungen, bei einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, wobei das Verfahren umfasst die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von einem Mittel der Erfindung an einen solchen Patienten.
  • Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung schließen 1-[4-(3,4-Difluorphenyl)piperazin-1-yl]-3-{methyl-[2-(9H-xanthen-9-yl)ethyl]amino}propan-1-on (Verbindung A) und 1-[4-(3,4-Difluorphenyl)piperazin-1-yl]-3-{[2-(9H-fluoren-9-yl)ethyl]methylamino}propan-1-on (Verbindung B), in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes ein.
  • Beide Verbindungen A und B weisen eine hohe Affinität für Somatostatinrezeptoren auf, unabhängig von der Spezies, dem Expressionssystem und dem verwendeten Radioliganden, und sind sst1 selektiv. Die folgenden pKd Werte wurden gefunden:
    Verbindung A: Mensch 8,3 bis 8,8; Maus 8,0 bis 8,4; Ratte 9,1.
    Verbindung B: Mensch 8,2 bis 8,6; Maus 8,3 bis 8,6; Ratte 9,3.
  • Bei dem oben genannten Intruder-Test erhöhen beide Verbindungen A und B beträchtlich die Dauer der Sozialkontakte der Intruder-Ratte oder Eindringlingsratte gegenüber den ortsansässigen Ratten. Bei dem Test der sozialen Wahrnehmung bei Mäusen zeigen beide Verbindungen eine speziellen Steigerungseffekt auf die Lern-/Gedächtnisleistung.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Die Temperaturen sind in °C angegeben und nicht korrigiert.
  • Beispiel 1
  • 1-[4-(3,4-Difluorphenyl)piperazin-1-yl]-3-{methyl-[2-(9H-xanthen-9-yl)ethyl]amino}propan-1-on
  • a) (9H-Xanthen-9-yl)essigsäure
  • Zu Eisessig (375 ml) in einem 2 l Rundkolben wird 9H-Xanthen-9-ol (25 g, 126 mmol) und Malonsäure (25 g, 240 mmol) gegeben. Die klare gelbbraune Lösung wird 2 h lang gerührt und über Nacht (15 h) stehen gelassen. Die Lösung wird dann mit eiskaltem Wasser (1 l) verdünnt, was zu einer Kristallisation führt. Das Kristallisat wird durch Filtration gesammelt und mit kaltem Wasser (3 × 200 ml) gewaschen. Der Feststoff wird mit Hilfe von wenig Wasser (130 ml) in einen 2 l Rundkolben überführt, der 50% K2CO3 (276 g) enthielt und 20 min bis zum Rückfluss erhitzt. Die leicht trübe Lösung wird auf 50° gekühlt und durch Hyflo filtriert. Die klare bräunliche Lösung wird langsam und unter gutem Rühren zu einem Gemisch von konzentriertem HCl (200 ml) und Eiswasser (800 ml) gegeben (Entwicklung von CO2!). Das Kristallisat wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 80° getrocknet. Das auf diese Weise erhaltene Malonsäurezwischenprodukt (31 g als grünliches Pulver) wird in Pyridin (250 ml) gelöst und 2 h bis zum Rückfluss erhitzt. Die klare bräunliche Lösung wird dann auf 0° gekühlt und unter gutem Rühren zu einem Gemisch von konzentriertem HCl (300 ml) und Eiswasser (700 ml) gegeben. Das Kristallisat, das gebildet wird, wird durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wird in Et2O gelöst, die Wasserphase abgetrennt, die organische Phase mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und bis zu einem Volumen von etwa 150 ml verdampft. Wenn die Kristallisation startet, wird das Gemisch auf 0° gekühlt, mit Hexan (250 ml) verdünnt und 3 Tage bei –20° stehen gelassen. Das feste Produkt wird durch Filtration gesammelt, mit Hexan gewaschen und im Vakuum bei 80° getrocknet, um (9H-Xanthen-9-yl)essigsäure (25,2 g, 83%) als cremefarbene Kristalle zu erhalten.
  • b) N-Methyl-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • Zu einer Lösungen von (9H-Xanthen-9-yl)essigsäure (4,8 g, 20 mmol) in THF (50 ml) wird unter Rühren 1,1'-Carbonyldiimidazol (3,57 g, 22 mmol) gegeben, und das Rühren 2 h fortgesetzt. Die Suspension, die gebildet wird, wird auf –20° gekühlt, und pures Methylamin (1,55 g, 2,2 ml, 50 mmol) wird zugegeben. Die weiße Suspension wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Alle flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum entfernt, und CH2Cl2 (150 ml) und Wasser (50 ml) wird zu dem Rückstand gegeben. Die Phasen werden abgetrennt, und die organische Phase wird nacheinander mit einer 1:1 Mischung von 2 N HCl und Salzlösung (50 ml), Salzlösung (50 ml) und einer 1:1 Mischung von 1 M NaHCO3 und Salzlösung (50 ml) gewaschen. Trocknen über Na2SO4, Filtration und Verdampfung des Lösemittels ergibt N-Methyl-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (4,82 g, 95%) als weißen Feststoff, der ausreichend rein ist für die nächste Stufe.
  • c) Methyl-[2-(9H-xanthen-9-yl)ethyl]amin
  • Zu einer Suspension von LiAlH4 (2,59 g, 68,21 mmol) in THF (200 ml) unter Argon wird tropfenweise eine Lösung von CHCl3 (2,71 g, 22,74 mmol) in THF (15 ml) bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 15 min gegeben. Rühren wird 30 min bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Innerhalb von 15 min wird eine Lösung von N-Methyl-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (4,80 g, 18,95 mmol) in THF (150 ml) zugegeben. Das Gemisch wird 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 h lang bis zum Rückfluss erwärmt. Nach einem Kühlen auf 0° wird 2 N NaOH (10 ml) tropfenweise unter kräftigem Rühren zugegeben. Filtration über Hyflo und Verdampfung des Filtrats ergibt ein gelbliches Öl (4,88 g), das gelöst wird in Et2O (50 ml), und die trübe Lösung wird über Hyflo filtriert. Verdampfung des Lösemittels ergibt rohes Methyl-[2-(9H-xanthen-9-yl)ethyl]amin (4,76 g, qunatitativ) als ein gelbliches, klares Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • d) 1-[4-(3,4-Difluorphenyl)piperazin-1-yl]propenon
  • Zu einem Gemisch von 1-(3,4-Difluorphenyl)piperazin (9,9 g, 50 mmol) in CH2Cl2 (150 ml) und 1 M wässrigem NaHCO3 (100 ml, 100 mmol) wird bei 5 bis 10° tropfenweise und unter kräftigem Rühren eine Lösung von Acryloylchlorid (5,43 g, 60 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) gegeben, und dann 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase über Na2SO4 getrocknet, und das Lösemittel verdampft, um 13,0 g des rohen Produkts als ein gelbbräunliches Öl zu ergeben. Es wird gelöst in Et2O (70 ml), das spontan zur Kristallisation führt. Das Gemisch wird 1 h lang bei 0° gehalten, die Kristalle durch Filtration gesammelt, mit kaltem Et2O (–20°) gewaschen und im Vakuum bei 50° getrocknet, um 1-[4-(3,4-Difluorphenyl)piperazin-1-yl]propenon (9,84 g, 78%) als ein gelbbräunliches Pulver zu ergeben, das bei 90 bis 96° schmilzt.
  • e) 1-[4-(3,4-Difluorphenyl)piperazin-1-yl]-3-{methyl-[2-(9H-xanthen-yl)ethyl]amino}propan-1-on
  • Eine Lösung von Methyl-[2-(9H-xanthen-9-yl)ethyl]amin (4,76 g, 18,95 mmol) und 1-[4-(3,4-Difluorphenyl)piperazin-1-yl]propenon (4,78 g, 18,95 mmol) in THF (10 ml) wird 24 h lang bei 40 bis 45° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird direkt auf eine Chromatographiesäule (430 g Kieselgel) geladen. Elution mit EtOAc und dann EtOAc/MeOH 4:1 ergibt ein gelbliches Öl (7,1 g), das gelöst wird in MTBE (70 ml) und kurz gekocht wird mit Aktivkohle (1 g). Filtration und Verdampfung ergibt die Produktbase als ein leicht gelbliches Öl (7,07 g, 76%). Dieses Öl (14,38 mmol) wird in warmem MeOH (35 ml) gelöst und mit Fumarsäure (835 mg, 7,19 mmol) behandelt. Die klare Lösung wird verdünnt mit Et2O (250 ml), langsam gekühlt auf –20° und zur Kristallisation bei dieser Temperatur über Nacht stehen gelassen. Sammlung der Kristalle durch Filtration, Waschen mit kaltem Et2O/MeOH 10:1 und Trocknen im Vakuum bei 60° ergibt das Fumaratsalz (6,9 g, 66%) als kleine weiße Plättchen, die bei 156 bis 158° schmelzen. Umkristallisation aus MeOH (50 ml) und Et2O (300 ml) ergibt 1-[4-(3,4-Difluorphenyl)piperazin-1-yl]-3-{methyl-[2-(9H-xanthen-yl)ethyl]amino}propan-1-on-fumaratsalz (6,50 g, 62%) mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 161°.
  • Beispiel 2
  • 1-[4-(3,4-Difluorphenyl)piperazin-1-yl]-3-{[2-(9H-fluoren-9-yl)ethyl]methylamino}propan-1-on
  • a) 3-Methylaminopropionsäure-tert.-butylester
  • Eine 33% Lösung von Methylamin in EtOH (62 ml) wird auf 0° gekühlt. Eine Lösung von tert.-Butylacrylat (12,8 g) in EtOH (50 ml) wird über einen Zeitraum von 2,5 h zugegeben. Dieses Gemisch lässt man über Nacht Raumtemperatur erreichen. Alle flüchtigen Bestandteile werden unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und Verwendung zuerst von EtOAc und dann EtOAc/MeOH 1:1 als Elutionsmittel. 7,81 g eines leicht gelben Öls werden erhalten. DC (Kieselgel, EtOAc/MeOH 1:1): Rf 0,13.
  • b) 3-{[2-(9H-Fluoren-9-yl)ethyl]methylamino}propionsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von 3-Methylaminopropionsäure-tert.-butylester (6,21 g) und (9H-Fluoren-9-yl)acetaldehyd (8,14 g) in 1,2-Dichlorethan (135 ml) wird unter Argon gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (9,57 g) wird zugegeben, und das Gemisch wird 2,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die klare Lösung wird dann behandelt mit 1 M wässrigem NaHCO3 unter kräftigem Rühren über einen Zeitraum von 10 min. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Das rohe Produkt wird aus Hexan kristallisiert, um 11,8 g eines cremeweißen Feststoffs zu erhalten. Schmelzpunkt 64 bis 65°. DC (Kieselgel, Heptan/Dichlormethan/Ethanol 65:40:20): Rf 0,44.
  • c) 3-{[2-(9H-Fluoren-9-yl)ethyl]methylamino}propionsäure
  • Eine Lösung von 3-{[2-(9H-Fluoren-9-yl)ethyl]methylamino}propionsäure-tert.-butylester (11,4 g) in 20 ml Dichlormethan wird auf 0° gekühlt. Trifluoressigsäure (20 ml) wird zugegeben, und die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch wird eine 1 M wässrige NaHCO3 Lösung (262 ml) tropfenweise unter kräftigem Rühren zugegeben. Die Phasen werden getrennt, die Wasserphase angesäuert mit 14 ml 2 N HCl und mehrere Male mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und verdampft, um 11,4 g (100%) von einem leicht braunen Schaum zu ergeben, der verwendet wird ohne Reinigung. DC (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 85:15): Rf 0,3.
  • d) 3-{[2-(9H-Fluoren-9-yl)ethyl]methylamino}propionsäurechloridhydrochlorid
  • Eine Lösung von 3-{[2-(9H-Fluoren-9-yl)ethyl]methylamino}propionsäure (11,4 g) in Dihchlorethan (115 ml) wird mit Thionylchlorid (7,71 g) 5 min lang bei Raumtemperatur und 1 h lang bei 60° behandelt. Etwa 20 ml flüchtige Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt. 100 ml Diethylether werden zugegeben, und das Gemisch wird über Nacht bei 5° zur Kristallisation gehalten. Die Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Dichlorethan/Diethylether gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt 120 bis 123°.
  • e) 1-[4-(3,4-Difluorphenyl)piperazin-1-yl]-3-{[2-(9H-fluoren-9-yl)ethyl]-methylamino}propan-1-on-dihydrochlorid
  • Ein Gemisch von 3-{[2-(9H-Fluoren-9-yl)ethyl]methylamino}propionsäurechloridhydrochlorid (1,14 g), 4-(3,4-Difluorphenyl)piperazin (587 mg), Dichlormethan (25 ml) und 1 M wässrigem K2CO3 (25 ml) wird 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Eine Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (EtOAc/MeOH 7:3) lieferte 1,2 g (100%) von einem leicht gefärbten Öl. Es wird gelöst in 4 ml MeOH und angesäuert mit 6 ml 1 M HCl in Diethylether. Mehr Ether wird zugegeben, bis die Lösung trüb wird (ca. 3 ml). Kristallisation bei 5° liefert 1,01 g (74%) des gewünschten Produkts als Dihydrochlorid. Schmelzpunkt 144 bis 154°. Analyse: Berechnet für C29H33Cl2F2N3O·H2O: C: 61,48%; H: 6,22%, N: 7,41%. Gefunden: C: 61,52%; H: 6,36%; N: 7,37%.
  • Die folgenden Verbindungen der Formel I werden analog zum Beispiel 1 hergestellt:
  • Figure 00100001

Claims (9)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00110001
    worin X steht für eine Einfachbindung oder -O-, -S-, -CH2-, -CH=CH- oder -CH2-CH2-, R1 steht für (C1-C4)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, und R2 steht für eine Gruppe der Formel
    Figure 00110002
    worin Y steht für -O- oder -S-, R3 und R4 unabhängig stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy, und R5 steht für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl, in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, die für 1-[4-(3,4-Difluorphenyl)piperazin-1-yl}-3-{methyl-[2-(9H-xanthen-9-yl)ethyl]amino}propan-1-on steht in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1, die für 1-[4-(3,4-Difluorphenyl)piperazin-1-yl]-3-{[2-(9H-fluoren-9-yl)ethyl}methylamino}propan-1-on steht in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes.
  4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, oder eines Salzes davon, das einschließt die Stufe einer Umsetzung einer Verbindung der Formel II
    Figure 00110003
    worin X und R1 wie im Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III
    Figure 00120001
    worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder einer Umsetzung einer Verbindung der Formel IV
    Figure 00120002
    worin X und R1 wie im Anspruch 1 definiert sind, und Z für Hydroxy, Halogen oder OM steht, wobei M für ein Alkalimetall steht, mit einer Verbindung der Formel V
    Figure 00120003
    worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, und Gewinnung der auf diese Weise erhaltenen Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes.
  5. Verbindung nach Anspruch 1 in Form der freien Base oder als pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalzform zur Verwendung als Arzneimittel.
  6. Verbindung nach Anspruch 1 in Form der freien Base oder als pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalzform zur Verwendung bei der Behandlung von Depression, Angst und bipolaren Störungen.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung von Anspruch 1 umfasst in Form der freien Base oder einer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzform in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.
  8. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 in Form der freien Base oder als pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalzform als Arzneimittel zur Behandlung von Depression, Angst und bipolaren Störungen.
  9. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 in Form der freien Base oder als pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalzform zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Depression, Angst und bipolaren Störungen.
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