ES2240830T3 - Derivados de piperazina con actividad antagonista de sst1. - Google Patents

Derivados de piperazina con actividad antagonista de sst1.

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ES2240830T3 ES02787612T ES02787612T ES2240830T3 ES 2240830 T3 ES2240830 T3 ES 2240830T3 ES 02787612 T ES02787612 T ES 02787612T ES 02787612 T ES02787612 T ES 02787612T ES 2240830 T3 ES2240830 T3 ES 2240830T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula I **(Fórmula)** en donde X es un enlace sencillo o -O-, -S-, -CH2-, CH=CH-o CH2CH2 R1 es alquilo C1-4, alquenilo C2-5 o cicloalquil(C3-7)alquilo C11-4 y R2 es un grupo de fórmula **(Fórmula)** en donde Y es -O- o S R3 y R4 independientemente son hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, trifluormetilo, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4 y R5 es hidrógeno o alquilo C1-4, en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido.

Description

Derivados de piperazina con actividad antagonista de SST_{1}.
La presente invención se refiere a derivados de piperazina, a su preparación, a su uso como productos farmacéuticos y a composiciones farmacéuticas que contienen tales derivados.
Más particularmente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I
1
en donde
X
es un enlace sencillo o -O-, -S-, -CH_{2}-, -CH=CH- o -CH_{2}-CH_{2}-,
R_{1}
es alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-5} o cicloalquil(C_{3-7})alquilo C_{1-4} y
R_{2}
es un grupo de fórmula
2
en donde
Y
es -O- o -S-,
R_{3} y R_{4} independientemente son hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, trifluormetilo, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4} y
R_{5}
es hidrógeno o alquilo C_{1-4},
en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido.
Halógeno es fluor, cloro, bromo o yodo, preferentemente fluor o cloro.
Los grupos alquilo y alcoxi antes definidos representan preferentemente metilo y metoxi.
Según otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la producción de los compuestos de fórmula I y sus sales de adición de ácido, en donde un compuesto de fórmula II
3
en donde X y R_{1} se definen como anteriormente, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula III
4
en donde R_{2} se define como anteriormente, y los compuestos de fórmula I así obtenidos se recuperan en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido.
La reacción se puede efectuar según procedimientos convencionales, por ejemplo, como se describe en el ejemplo 1.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I y sus sales de adición de ácido se pueden obtener según un procedimiento en donde un compuesto de fórmula IV
5
en donde X y R_{1} se definen como anteriormente y Z es hidroxi, halógeno u OM, siendo M un metal alcalino, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula V
6
en donde R_{2} se define como anteriormente, y los compuestos de fórmula I así obtenidos se recuperan en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido.
En la fórmula IV, Z como halógeno es, por ejemplo, cloro y, como un metal alcalino, por ejemplo sodio.
La reacción se puede efectuar según métodos conocidos para la formación de amidas. Cuando Z en la fórmula IV es hidroxi, se puede preparar primero el correspondiente compuesto en donde Z es halógeno, por ejemplo cloro, el cual se hace reaccionar entonces con el compuesto de fórmula V, por ejemplo como se describe en el ejemplo 2.
La elaboración de las mezclas de reacción según los procedimientos anteriores y la purificación de los compuestos así obtenidos se pueden efectuar de acuerdo con procedimientos conocidos.
Las sales de adición de ácido se pueden obtener a partir de las bases libres de manera conocida y viceversa. Sales de adición de ácido adecuadas para utilizarse según la presente invención incluyen, por ejemplo, el hidrocloruro.
Los compuestos de partida de fórmula II se pueden obtener mediante reducción de compuestos de fórmula VI
7
en donde X y R_{1} se definen como anteriormente, obtenidos mediante la formación de amidas a partir de ácidos de fórmula VII
8
en donde X se define como anteriormente. Las reacciones se pueden efectuar de manera conocida, por ejemplo como se describe en el ejemplo 1, b) y c).
Los compuestos de partida de fórmula III se pueden obtener por reacción de compuestos de fórmula V con cloruro de acriloilo, por ejemplo como se describe en el ejemplo 1 d).
Los compuestos de partida de fórmula IV se pueden obtener a partir de compuestos conocidos empleando procedimientos convencionales. Por ejemplo, los compuestos de fórmula IV en donde Z es cloro se pueden obtener según el siguiente esquema de reacción. Todas las reacciones de este esquema se pueden efectuar de manera conocida, por ejemplo como se describe en el ejemplo 2.
9
Los compuestos de partida de fórmulas V y VII son conocidos o se pueden obtener de manera análoga a procedimientos conocidos, por ejemplo como se describe en el ejemplo 1a) para los compuestos de fórmula VII.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, referidos de aquí en adelante como los agentes de la invención, exhiben valiosas propiedades farmacológicas cuando se ensayaron in vitro empleando cultivos de células que expresan el receptor SRIF y en animales y, por tanto, son útiles como productos farmacéuticos.
En particular, los agentes de la invención se unen a receptores de somatostatina. Más particularmente, son antagonistas selectivos de receptores sst_{1} de somatostatina, conocidos previamente como receptores SSTR-1 (véase Hoyer et al., TiPS, 1995, 16; 86-88), tal como se determinó en estudios de unión de radioligandos y de segundo mensajero [véase, por ejemplo, K. Kaupmann et al., FEBS LETTERS 1993, 331: 53-59], en donde los mismos exhiben una afinidad selectiva por receptores sst_{1} con valores pIC_{50} comprendidos entre 7,5 y 9,5 aproximadamente.
Por tanto, los agentes de la invención son útiles para el tratamiento de ansiedad, depresión, esquizofrenia, enfermedades neurodegenerativas tal como demencia, para el tratamiento de tumores y para trastornos vasculares y enfermedades inmunológicas, tal como quedó confirmado en una variedad de ensayos estándar como los indicados más adelante.
A dosis de alrededor de 0,3 a 3 mg/kg p.o., los agentes de la invención aumentan el comportamiento exploratorio de ratones en la mitad abierta de la plataforma encerrada por la mitad, un modelo que es pronosticable de la actividad ansiolítica (Psychopharmacology, 1986, 89: 31-37).
En el mismo modelo de la plataforma encerrada por la mitad, los agentes de la invención, a las dosis antes indicadas, aumentan también la vigilancia de los ratones. Por tanto, los compuestos están indicados para el tratamiento de depresión, esquizofrenia y demencia, en particular demencia senil del tipo Alzheimer (SDAT).
En el ensayo del ratón intruso [Triangle, 1982, 21: 95-105; J. Clin. Psychiatry, 1994, 55: 9 (suppl. B) 4-7], los agentes de la invención aumentan la investigación social y reducen la ambivalencia defensiva en el ratón intruso tratado a dosis de alrededor de 1 a 10 mg/kg s.c., sugiriendo ello un perfil antidepresivo similar al de carbamazepina y litio, un perfil neuroléptico similar al de clozapina y un perfil ansiolítico similar al de diazepam.
Por otro lado, los agentes de la invención, a dichas dosis, reducen el comportamiento agresivo (ataques, persecuciones, mordiscos) en el ensayo de la Situación de Parejas Apareadas en ratones [Dixon et al., J. Clin. Psychiatry 55: (9) [Suppl. B] 4-7 (1994)]. Dado que, como antes se ha mencionado, dichos agentes atenúan adicionalmente los comportamientos defensivos en el ensayo del ratón intruso, los agentes de la invención exhiben un perfil etofarmacológico que es muy similar al de carbamazepina, cloruro de litio y clozapina. Por tanto, están indicados para el tratamiento de trastornos afectivos incluyendo trastornos bipolares, por ejemplo psicosis maníaco-depresivas, estados psicóticos extremos, por ejemplo, manía, esquizofrenia, y excesivas oscilaciones del humor en donde se desea una estabilización comportacional. Además, los compuestos están indicados en estados de ansiedad, ansiedad generalizada y estrés social y agorofobia, así como aquellos estados comportacionales caracterizados por aislamiento social, por ejemplo, síntomas negativos.
Por otro lado, cuando se administran a dosis de alrededor de 0,03 a 3 mg/kg p.o. a roedores, los agentes de la invención contrarrestan la amnesia inducida por electroshock, aumentan la función de retención en un paradigma de evitación pasiva (Mondadori et al., Pharmacology Communications 1992, 2: 93-97) y mejoran el reconocimiento social (Mondadori et al., Behavioural Brain Research 1996, 77: 227-229). Por tanto, los compuestos están indicados para el tratamiento de perturbaciones cognitivas y trastornos de aprendizaje/memoria.
Los efectos positivos sobre la adquisición/retención de memoria, junto con las componentes sociotrópica y antiagresiva, exhibidos por los agentes de la invención, sugieren que los mismos resultarán útiles en el tratamiento de ADHD (trastornos de déficit de la atención e hiperactividad).
Los agentes de la invención son también eficaces en el tratamiento de diversos tipos de tumores, en particular de tumores portadores del receptor sst_{1}, tal como ha quedado indicado en ensayos de proliferación con diversas líneas diferentes de células cancerosas, y en experimentos de crecimiento de tumores en ratones desnudos con tumores dependientes de hormonas [véase, por ejemplo: G. Weckbecker et al., Cancer Research 1994, 54: 6334-6337]. De este modo, los compuestos están indicados en el tratamiento, por ejemplo, de cánceres de mama, próstata, colon, páncreas, cerebro y pulmón (cáncer de pulmón de células pequeñas).
Para todas las indicaciones antes mencionadas, la dosificación adecuada variará, como es lógico, en función, por ejemplo, del compuesto utilizado, del hospedante, del modo de administración y de la naturaleza y severidad del estado a tratar. Sin embargo, en general, se han obtenido resultados satisfactorios en animales con una dosificación diaria de alrededor de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal del animal. En mamíferos más grandes, por ejemplo seres humanos, una dosificación diaria indicada es del orden de 5 a 200 mg aproximadamente, con preferencia de 10 a 100 mg aproximadamente del compuesto, administrada convenientemente en dosis divididas hasta 4 veces al día o en una forma de liberación sostenida.
Los agentes de la invención se pueden administrar en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Dichas sales se pueden preparar de forma convencional y exhiben el mismo orden de actividad que los compuestos libres.
Por tanto, según otro aspecto, la presente invención proporciona los agentes de la invención para utilizarse como productos farmacéuticos, más concretamente para el tratamiento de los estados antes mencionados, por ejemplo, depresión, ansiedad y trastornos bipolares.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención en asociación con al menos un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones se pueden formular de manera convencional. Las formas de unidades de dosificación contienen, por ejemplo, de 0,25 a 50 mg aproximadamente de un agente según la invención.
Los agentes de la invención se pueden administrar por cualquier vía convencional, por ejemplo, por vía parenteral, tal como en forma de soluciones o suspensiones inyectables, o por vía enteral, preferentemente oral, tal como en forma de comprimidos o cápsulas.
Los agentes de la invención se pueden administrar alternativamente, por ejemplo, por vía tópica, tal como en forma de una crema, gel o similar, o por inhalación, por ejemplo en una forma de polvo seco.
Ejemplos de composiciones que comprenden un agente de la invención incluyen, por ejemplo, una dispersión sólida, una solución acuosa, por ejemplo conteniendo un agente solubilizante, una microemulsión y una suspensión de un agente de la invención. La composición puede ser tamponada a un pH del orden, por ejemplo, de 3,5 a 9,5, mediante un tampón adecuado.
Los agentes de la invención se pueden administrar bien solos o bien en combinación con otros agentes farmacéuticos eficaces en el tratamiento de los estados mencionados anteriormente.
Por otro lado, los agentes de la invención se pueden emplear para el tratamiento de trastornos bipolares en combinación con cualquier agente antimaníaco (por ejemplo, litio, carbamazepina, valproato) o con cualquier antipsicótico atípico o típico.
Las composiciones farmacéuticas para la administración por separado de los asociados de combinación y para la administración en una combinación fija, es decir, una única composición galénica que comprende al menos dos asociados de combinación de acuerdo con la invención, se pueden preparar de manera conocida per se y, de este modo, resultan adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, y parenteral a mamíferos, incluyendo seres humanos, y que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un asociado de combinación farmacológicamente activo solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para aplicación enteral o parenteral.
En particular, se puede administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de cada uno de los asociados de combinación bien simultánea o bien secuencialmente y en cualquier orden, y los componentes se pueden administrar por separado o como una combinación fija.
En consecuencia, la invención también proporciona una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de la invención y una segunda sustancia medicamentosa, siendo dicha segunda sustancia medicamentosa de utilidad, por ejemplo, en cualquiera de las indicaciones particulares indicadas aquí anteriormente.
Las indicaciones preferidas son depresión, ansiedad y trastornos afectivos, incluyendo trastornos bipolares, por ejemplo, manía.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona el uso de un agente de la invención como un producto farmacéutico, por ejemplo, para el tratamiento de depresión, ansiedad y trastornos bipolares.
Por otro lado, la presente invención proporciona el uso de un agente de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de los estados antes mencionados, por ejemplo, depresión, ansiedad y trastornos afectivos.
Según otro aspecto más, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de cualquiera de los estados antes indicados, por ejemplo, depresión, ansiedad y trastornos bipolares, en un sujeto necesitado de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de la invención.
Compuestos preferidos según la invención incluyen 1-[4-(3,4-difluor-fenil)-piperazin-1-il]-3-{metil-[2-(9H-xanten-9-il)-etil]- amino}-propan-1-ona (compuesto A) y 1-[4-(3,4-difluor-fenil)-piperazin-1-il]-3-{[2-(9H-fluoren-9-il)-etil]-metil- amino}-propan-1-ona (compuesto B), en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido.
Ambos compuestos A y B tienen una alta afinidad por receptores de somatostatina, independientemente de la especie, del sistema de expresión y del radioligando usado, y son selectivos para sst_{1}. Se han encontrado los siguientes valores pKd:
Compuesto A: ser humano 8,3-8,8; ratón 8,0-8,4; rata 9,1.
Compuesto B: ser humano 8,2-8,6; ratón 8,3-8,6; rata 9,3.
En el ensayo del intruso antes mencionado, ambos compuestos A y B aumentan de manera importante la duración de contactos sociales de la rata intrusa hacia la rata residente. En el ensayo de reconocimiento social en ratones, ambos compuestos exhiben un efecto de mejora específico sobre el comportamiento de aprendizaje/memoria.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Las temperaturas se ofrecen en grados Celsius y están sin corregir.
Ejemplo 1 1-[4-(3,4-difluor-fenil)-piperazin-1-il]-3-{metil-[2-(9H-xanten-9-il)-etil]- amino}-propan-1-ona a) ácido (9H-xanten-9-il)-acético
A ácido acético glacial (375 ml) en un matraz de fondo redondo y de 2 litros se añaden 9H-xanten-9-ol (25 g, 126 mmol) de ácido malónico (25 g, 240 mmol). La solución limpia de color marrón amarillento se agita durante 2 horas y se deja en reposo durante la noche (15 horas). La solución se diluye entonces con agua enfriada con hielo (1 litro) lo cual conduce a una precipitación. El precipitado se recoge por filtración y se lava con agua fría (3 x 200 ml). El sólido se transfiere con la ayuda de un poco de agua (130 ml) a un matraz de fondo redondo y de 2 litros que contiene K_{2}CO_{3} al 50% (276 g) y se calienta a reflujo durante 20 minutos. La solución ligeramente turbia se enfría a 50º y se filtra a través de Hyflo. La solución limpia de color parduzco se añade lentamente y con buena agitación a una mezcla de HCl concentrado (200 ml) y agua de hielo (800 ml) (desprendimiento de CO_{2}!). El precipitado se recoge por filtración, se lava con agua y se seca bajo vacío a 80º. El ácido malónico intermedio así obtenido (31 g como un polvo verdoso) se disuelve en piridina (250 ml) y se calienta a reflujo durante 2 horas. La solución limpia de color parduzco se enfría entonces a 0º y se añade con buena agitación a una mezcla de HCl concentrado (300 ml) y agua de hielo (700 ml). El precipitado formado se recoge por filtración y se lava con agua. El sólido se disuelve en Et_{2}O, se separa la capa de agua, se seca la capa orgánica con Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora a un volumen de 150 ml aproximadamente. Cuando comienza la cristalización, la mezcla se enfría a 0º, se diluye con hexano (250 ml) y se deja a -20º durante 3 días. El producto sólido se recoge por filtración, se lava con hexano y se seca bajo vacío a 80º para proporcionar ácido (9H-xanten-9-il)-acético (25,2 g, 83%) como cristales blanquecinos.
b) N-metil-2-(9H-xanten-9-il)-acetamida
A una solución de ácido (9-xanten-9-il)-acético (4,8 g, 20 mmol) en THF (50 ml) se añade con agitación 1,1'-carbonil-diimidazol (3,57 g, 22 mmol) y se continúa la agitación durante 2 horas. La suspensión formada se enfría a -20º y se añade metilamina pura (1,55 g, 2,2 ml, 50 mmol). La suspensión blanca se agita durante 15 horas a temperatura ambiente. Se separan todos los volátiles bajo vacío y al residuo se añaden CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y agua (50 ml). Las fases se separan y la fase orgánica se lava consecutivamente con una mezcla 1:1 de 2 N HCl y salmuera (50 ml), salmuera (50 ml) y una mezcla 1:1 de 1 M NaHCO_{3} y salmuera (50 ml). El secado sobre Na_{2}SO_{4}, la filtración y la evaporación del disolvente proporciona N-metil-2-(9H-xanten-9-il)-acetamida (4,82 g, 95%) como un sólido blanco que es suficientemente puro para la siguiente etapa.
c) metil-[2-(9H-xanten-9-il)-etil]-amina
A una suspensión de LiAlH_{4} (2,59 g, 68,21 mmol) en THF (200 ml) bajo argón se añade gota a gota una solución de CHCl_{3} (2,71 g, 22,74 mmol) en THF (15 ml) a temperatura ambiente durante 15 minutos. La agitación se continúa durante 30 minutos a la misma temperatura. En el plazo de 15 minutos, se añade una solución de N-metil-2-(9H-xanten-9-il)-acetamida (4,80 g, 18,95 mmol) en THF (150 ml). La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se calienta a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a 0º, se añade 2 N NaOH (10 ml) gota a gota bajo agitación vigorosa. La filtración sobre Hyflo y evaporación del filtrado proporciona un aceite amarillento (4,88 g), el cual se disuelve en Et_{2}O (50 ml), y la solución turbia se filtra sobre Hyflo. La evaporación del disolvente proporciona metil-[2-(9H-xanten-9-il)-etil]-amina en bruto (4,76 g, cuant.) como un aceite limpio amarillento que se utiliza sin purificación adicional.
d) 1-[4-(3,4-difluor-fenil)-piperazin-1-il]-propenona
A una mezcla de 1-(3,4-difluor-fenil)-piperazina (9,9 g, 50 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y NaHCO_{3} acuoso 1 M (100 ml, 100 mmol) a 5-10º se añade gota a gota y bajo agitación vigorosa una solución de cloruro de acriloilo (5,43 g, 60 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se agita entonces durante 1 hora a temperatura ambiente. Las fases se separan, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evapora para proporcionar 13,0 g del producto en bruto como un aceite de color amarillo parduzco. Este se disuelve en Et_{2}O (70 ml), lo cual conduce espontáneamente a la cristalización. La mezcla se mantiene a 0º durante 1 hora, se recogen los cristales por filtración, se lavan con Et_{2}O frío (-20º) y se secan bajo vacío a 50º para proporcionar 1-[4-(3,4-difluor-fenil)-piperazin-1-il]-propenona (9,84 g, 78%) como un polvo amarillo parduzco que funde a 90-96º.
e) 1-[4-(3,4-difluor-fenil)-piperazin-1-il]-3-{metil-[2-(9H-xanten-9-il)- etil]-amino}-propan-1-ona
Una solución de metil-[2-(9H-xanten-9-il)-etil]-amina (4,76 g, 18,95 mmol) y 1-[4-(3,4-difluor-fenil)-piperazin-1-il]-propenona (4,78 g, 18,95 mmol) en THF (10 ml) se agita a 40-45º durante 24 horas. La mezcla de reacción se carga directamente en una columna de cromatografía (430 g de gel de sílice). La elución con EtOAc y luego con EtOAc/MeOH 4:1 proporciona un aceite amarillento (7,1 g) que se disuelve en MTBE (70 ml) y se hierve brevemente con carbón vegetal activo (1 g). La filtración y evaporación proporciona la base producto como un aceite ligeramente amarillento (7,07 g, 76%). Este aceite (14,38 mmol) se disuelve en MeOH caliente (35 ml) y se trata con ácido fumárico (835 mg, 7,19 mmol). La solución limpia se diluye con Et_{2}O (250 ml), se enfría lentamente a -20º y se deja durante la noche a esa temperatura para la cristalización. La recogida de los cristales por filtración, el lavado en frío con Et_{2}O/MeOH 10:1 y el secado bajo vacío a 60º proporciona la sal fumarato (6,9 g, 66%) como pequeñas placas blancas que funden a 156-158º. La recristalización en MeOH (50 ml) y Et_{2}O (300 ml) proporciona la sal fumarato de 1-[4-(3,4-difluor-fenil)-piperazin-1-il]-3-{metil-[2-(9H-xanten-9-il)-etil]- amino}-propan-1-ona (6,50 g, 62%) con un punto de fusión de 158-161º.
Ejemplo 2 1-[4-(3,4-difluor-fenil)-piperazin-1-il]-3-{[2-(9H-fluoren-9-il)-etil]-metil- amino}-propan-1-ona a) éster de terc-butilo de ácido 3-metilamino-propiónico
Se enfría a 0º una solución al 33% de metilamina en EtOH (62 ml). Durante 2,5 horas se añade gota a gota una solución de acrilato de terc-butilo (12,8 g) en EtOH (50 ml). Se deja que esta mezcla alcance la temperatura ambiente durante la noche. Se separan todos los volátiles bajo presión reducida y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice empleando primero EtOAc y luego EtOAc/MeOH 1:1 como eluyente. Se obtienen 7,81 g de un aceite ligeramente amarillo. TLC (gel de sílice EtOAc/MeOH 1:1): rf 0,13.
b) éster de terc-butilo de ácido 3-{[2-(9H-fluoren-9-il)-etil]-metil-amino}-propiónico
Se agita bajo argón una solución de éster de terc-butilo de ácido 3-metilamino-propiónico (6,21 g) y (9H-fluoren-9-il)-acetaldehído (8,14 g) en 1,2-dicloroetano (135 ml). Se añade triacetoxiborohidruro sódico (9,57 g) y la mezcla se agita durante 2,5 horas a temperatura ambiente. La solución limpia se trata entonces con NaHCO_{3} acuoso 1 M bajo agitación vigorosa durante 10 minutos. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se evapora. El producto en bruto se cristaliza en hexano para proporcionar 11,8 g de un sólido blanquecino. p.f. 64-65º. TLC (gel de sílice, heptano/diclorometano/etanol 65:40:20): rf 0,44.
c) ácido3-{[2-(9H-fluoren-9-il)-etil]-metil-amino}-propiónico
Se enfría a 0º una solución de éster de terc-butilo de ácido 3-{[2-(9H-fluoren-9-il)-etil]-metil-amino}-propiónico (11,4 g) en 20 ml de diclorometano. Se añade ácido trifluoracético (20 ml) y la solución se agita a temperatura ambiente durante la noche. A esta mezcla se añade una solución acuosa 1 M de NaHCO_{3} (262 ml) gota a gota y bajo agitación vigorosa. Las fases se separan, se acidifica la fase acuosa con 14 ml de 2 N HCl y se extrae varias veces con diclorometano. Los extractos combinados se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se evaporan para proporcionar 11,4 g (100%) de una espuma de color marrón claro que se utiliza sin purificación adicional. TLC (gel de sílice, diclorometano/metanol 85:15): rf 0,3.
d) hidrocloruro de cloruro de ácido 3-{[2-(9H-fluoren-9-il)-etil]-metil-amino}-propiónico
Una solución de ácido 3-{[2-(9H-fluoren-9-il)-etil]-metil-amino}-propiónico (11,4 g) en dicloroetano (115 ml) se trata con cloruro de tionilo (7,71 g) a temperatura ambiente durante 5 minutos y a 60º durante 1 hora. Bajo presión reducida se separan aproximadamente 20 ml de volátiles. Se añaden 100 ml de éter dietílico y la mezcla se mantiene a 5º durante la noche para la cristalización. Los cristales se recogen por filtración, se lavan con dicloroetano/éter dietílico y se secan. p.f. 120-123º.
e) dihidrocloruro de 1-[4-(3,4-difluor-fenil)-piperazin-1-il]-3-{[2-(9H-fluoren-9-il)-etil]-metil- amino}-propan-1-ona
Se agita a temperatura ambiente, durante 1 hora, una mezcla de hidrocloruro decloruro de ácido 3-{[2-(9H-fluoren-9-il)-etil]-metil-amino}-propiónico (1,14 g), 4-(3,4-difluor-fenil)-piperazina (587 mg), diclorometano (25 ml) y K_{2}CO_{3} acuoso 1 M (25 ml). Se separan las fases, se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico, se filtra y se evapora. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/MeOH 7:3) proporciona 1,2 g (100%) de un aceite ligeramente coloreado. Este se disuelve en 4 ml de MeOH y se acidifica con 6 ml de 1 M HCl en éter dietílico. Se añade más éter hasta que la solución se vuelve turbia (aproximadamente 3 ml). La cristalización a 5º proporciona 1,01 g (74%) del producto deseado como el dihidrocloruro. P.f. 144-154º. Anal: Calculado para C_{29}H_{33}Cl_{2}F_{2}N_{3}O\cdotH_{2}O: C, 61,48%; H, 6,22%; N, 7,41%. Encontrado: C, 61,52%; H, 6,36%; N, 7,37%.
De forma análoga al ejemplo 1, se preparan los siguientes compuestos de fórmula I:
10

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula I
11
en donde
X
es un enlace sencillo o -O-, -S-, -CH_{2}-, -CH=CH- o -CH_{2}-CH_{2}-,
R_{1}
es alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-5} o cicloalquil(C_{3-7})alquilo C_{1-4} y
R_{2}
es un grupo de fórmula
12
en donde
Y
es -O- o -S-,
R_{3} y R_{4} independientemente son hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, trifluormetilo, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4} y
R_{5}
es hidrógeno o alquilo C_{1-4},
en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 que es 1-[4-(3,4-difluor-fenil)-piperazin-1-il]-3-{metil-[2-(9H-xanten-9-il)-etil]-amino}-propan-1-ona en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 que es 1-[4-(3,4-difluor-fenil)-piperazin-1-il]-3-{[2-(9H-fluoren-9-il)-etil]-metil-amino}-propan-1-ona en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido.
4. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal del mismo, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
13
en donde X y R_{1} se definen como en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula III
14
en donde R_{2} se define como en la reivindicación 1, o reaccionar un compuesto de fórmula IV
15
en donde X y R_{1} se definen como en la reivindicación 1 y Z es hidroxi, halógeno u OM, siendo M un metal alcalino, con un compuesto de fórmula V
16
en donde R_{2} se define como la reivindicación 1, y recuperar el compuesto de fórmula I así obtenido en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para utilizarse como un producto farmacéutico.
6. Un compuesto según la reivindicación 1 en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para utilizarse en el tratamiento de depresión, ansiedad y trastornos bipolares.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico.
8. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, como un producto farmacéutico, para el tratamiento de depresión, ansiedad y trastornos bipolares.
9. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de depresión, ansiedad y trastornos bipolares.
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