ES2299033T3 - Derivados de indol-2-ona para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos gastrointestinales y trastornos cardiovasculares. - Google Patents

Derivados de indol-2-ona para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos gastrointestinales y trastornos cardiovasculares. Download PDF

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Katalin Pallagi
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Krisztina Moricz
Csilla Leveleki
Nora Sziray
Gabor Szenasi
Andras Egyed
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Abstract

Derivados de indol-2-ona 3,3-disustituidos de la fórmula general (I): (Ver fórmula) en la que: R 1 y R 2 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 a 7 átomo(s) de carbono o sulfamoilo, R 3 representa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomo(s) de carbono, R 4 se refiere a alquilo con 1 a 7 átomo(s) de carbono, R 5 es hidrógeno y R 6 indica fenilo que opcionalmente presenta 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s) de entre halógeno y alquilo con 1 a 7 átomo(s) de carbono que presentan 1 a 3 sustituyente(s) halógeno, o R 5 y R 6 forman, conjuntamente con los átomos de carbono contiguos del anillo tetrahidropiridina, un grupo fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 elementos que contiene un átomo de azufre como heteroátomo, que opcionalmente puede presentar un sustituyente halógeno, m es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Derivados de indol-2-ona para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos gastrointestinales y trastornos cardiovasculares.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de indol-2-ona 3,3-disustituidos, a un procedimiento de preparación de los mismos, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos nuevos derivados de indol-2-ona y a la utilización de dichos compuestos en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades.
Más particularmente, la presente invención se refiere a nuevos derivados de indol-2-ona 3,3-disustituidos de la fórmula general (I):
1
en la que:
R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 a 7 átomos de carbono o sulfamoilo,
R^{3} es hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono,
R^{4} es alquilo con 1 a 7 átomos de carbono,
R^{5} es hidrógeno y R^{6} indica fenilo que opcionalmente presenta 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre halógeno y alquilo con 1 a 7 átomos de carbono que presenta 1 a 3 sustituyentes halógeno, o
R^{5} y R^{6} forman, conjuntamente con los átomos de carbono contiguos del anillo tetrahidropiridina, fenilo o un anillo hterocíclico de 5 ó 6 elementos que contiene un azufre como heteroátomo, que opcionalmente puede presentar un sustituyente halógeno,
m es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Antecedentes técnicos de la invención
La patente US nº 4.452.808 da a conocer derivados de 4-aminoalquil-indol-2-ona que presentan una actividad selectiva de receptor D_{2}. Estos compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de la hipertensión. Uno de los compuestos proporcionados por la presente patente, denominado 4-[2-(di-N-propilamino)etil]-2(3H)-indolona, se utiliza en el tratamiento clínico.
La patente europea nº 281.309 proporciona derivados de indol-2-ona que presentan un sustituyente arilpiperazinil-alquilo en la posición 5, que pueden aplicarse para el tratamiento de las condiciones psicóticas. Uno de los compuestos descritos en la presente patente, denominado 5-[2-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, ejerce su actividad mediante la interacción con receptores de D_{2}, 5-HT_{1A} y 5-HT_{2} y se utiliza en el tratamiento clínico.
La patente europea nº 376.607 da a conocer derivados de indol-2-ona sustituidos en la posición 3 con un grupo alquilpiperazinilo, que ejercen su actividad sobre receptores 5-HT_{1A} y resultan útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
En la solicitud de patente internacional WO 98/008816, se dan a conocer derivados de indol-2-ona que contienen un alquilpiperazinilo sustituido, un alquil-piperidinilo sustituido o un grupo alquil-ciclohexilo en la posición 3. Estos compuestos ejercen una actividad antipsicótica.
La aceleración del desarrollo técnico-social en el siglo XX ha constituido una obsesión permanente de adaptación para el ser humano, que en casos adversos, puede conducir a la aparición de trastornos de adaptación. Los trastornos de adaptación constituyen un importante factor de riesgo en el desarrollo de enfermedades de origen mental o psicosomático, tal como el síndrome de ansiedad, el trastorno de estrés, la depresión, la esquizofrenia, los trastornos de los órganos de los sentidos, las enfermedades gastrointestinales, las enfermedades cardiovasculares o los trastornos renales.
Para el tratamiento de los patrones clínicos indicados anteriormente, se han aplicado la mayoría de fármacos más extendidos que ejercen su actividad sobre el sistema benzodiazepina (por ejemplo el diazepam) o sobre receptores 5-HT_{1A} centrales (por ejemplo buspirón, ziprasidón).
Los fármacos que actúan sobre los receptores 5-HT_{1A} que se han aplicado hasta el momento en la terapia se ven acompañados, sin embargo, por varias desventajas y efectos secundarios no deseados. Es una desventaja que el efecto ansiolítico pueda conseguirse sólo tras un tratamiento que dura por lo menos 10 a 14 días. Además, tras la administración inicial, se produce un efecto anxiogénico. Respecto a los efectos secundarios, con frecuencia se ha observado clinomanía, somnolencia, vértigo, alucinaciones, cefalea, perturbaciones cognitivas o náuseas.
Sumario de la invención
El objetivo de la presente invención es desarrollar ingredientes farmacéuticos que carezcan de las desventajas anteriormente especificadas y de los efectos secundarios no deseados característicos de los agentes activos que se unen a los receptores 5-HT_{1A} y que, simultáneamente, pueden utilizarse para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
La invención se basa en el reconocimiento de que los derivados 3,3-dialquil-sustituidos de indol-2-ona de fórmula general (I) presentan un efecto ansiolítico significativo aunque, inesperadamente en contraste con los compuestos de la técnica anterior de estructura similar, no se unen a los receptores 5-HT_{1A}. En consecuencia, los compuestos según la invención carecen de los efectos secundarios característicos de los compuestos que se unen a dicho receptor.
Descripción detallada de la invención
Según un aspecto de la presente invención se proporcionan nuevos derivados de indol-2-ona 3,3-disustituidos de fórmula general (I), en los que:
R^{1} y R^{2} representan hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 a 7 átomos de carbono o sulfamoilo,
R^{3} representa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono,
R^{4} indica alquilo con 1 a 7 átomos de carbono,
R^{5} es hidrógeno y R^{6} se refiere a fenilo que opcionalmente presenta 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre halógeno y alquilo con 1 a 7 átomos de carbono que presentan 1 a 3 sustituyentes halógeno, o
R^{5} y R^{6} forman, conjuntamente con los átomos de carbono contiguos del anillo tetrahidropiridina, un grupo fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 elementos que contiene un azufre como heteroátomo, que puede presentar opcionalmente un sustituyente halógeno,
m es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El término "alquilo" utilizado en la presente memoria pretende referirse a grupos hidrocarburo saturados de cadena lineal o ramificada con 1 a 7, preferentemente 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo o terc-butilo, etc.).
El término "halógeno" comprende los átomos de flúor, cloro, bromo y yodo y preferentemente es cloro o bromo.
El grupo saliente puede ser un grupo alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi, por ejemplo metilsulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi, o un átomo de halógeno, preferentemente bromo o cloro.
La expresión "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales no tóxicas de los compuestos de fórmula general (I) formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados para la formación de sales son, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico o ácido nítrico. Como ácidos orgánicos pueden utilizarse los ácidos fórmico, acético, propiónico, maleico, fumárico, succínico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, malónico, oxálico, mandélico, glicólico, ftálico, bencensulfónico, p-toluen-sulfónico, naftálico o metansulfónico. Además, los carbonatos e hidrocarbonatos también se consideran sales farmacéuticamente aceptables.
A un subgrupo de los compuestos de fórmula general (I) que presentan propiedades farmacéuticas valiosas pertenecen los compuestos en los que R^{1} y R^{2} representan independientemente hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada que presenta 1 a 7 átomos de carbono o halógeno, R^{3} es hidrógeno o un alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, R^{4} representa alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono, R^{5} indica hidrógeno y R^{6} se refiere a fenilo que opcionalmente presenta un halógeno o un sustituyente trifluorometilo, o R^{5} y R^{6} forman, conjuntamente con los átomos de carbono contiguos del anillo tetrahidropiridina, un anillo heterocíclico de 5 ó 6 elementos que contiene un átomo de azufre como heteroátomo y que opcionalmente presenta un átomo de halógeno, preferentemente cloro, m es 3, 4 ó 5, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
A un subgrupo de los compuestos de fórmula general (I) que presentan una actividad particularmente preferida pertenecen los derivados en los que R^{1}, R^{2} y R^{3} representan independientemente hidrógeno o halógeno, R^{4} es etilo, R^{5} y R^{6} forman, conjuntamente con los átomos de carbono contiguos del anillo dihidropiridina, un anillo heterocíclico de 5 elementos que contiene azufre como heteroátomo, que opcionalmente presenta un halógeno, m es 5, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
A otro subgrupo de los compuestos de fórmula general (I) que presentan una actividad particularmente preferida pertenecen los derivados en los que:
R^{1}, R^{2} y R^{3} representan independientemente hidrógeno o halógeno, R^{4} es etilo, R^{5} representa hidrógeno, R^{6} es fenilo que presenta un sustituyente halógeno, preferentemente flúor, m es 4, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (II),
2
en la que R^{1}-R^{4} son tal como se ha indicado anteriormente y L es un grupo saliente, preferentemente cloro o bromo, m es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, con un derivado piridina de fórmula general (III),
3
en la que R^{5} y R^{6} son tal como se ha indicado anteriormente, o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (IV),
4
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son tal como se ha indicado anteriormente, con un compuesto de fórmula general (V),
(V)L-(CH_{2})_{m}-L'
en la que m es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, L y L' representan un grupo saliente, preferentemente cloro o bromo, en presencia de una base fuerte, opcionalmente halogenado el compuesto de fórmula general (II) obtenido de eta manera, en la que R^{2} es hidrógeno, y haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general (II) obtenido de esta manera, en la que L es un grupo saliente, preferentemente cloro o bromo, R^{2} es hidrógeno o halógeno y m es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, con un derivado piridina de fórmula general (III), en la que R^{5} y R^{6} son tal como se ha indicado anteriormente, en presencia de un agente de unión a los ácidos, o
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (IV), en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son tal como se ha indicado anteriormente, con un derivado piridina de fórmula general (VI),
6 
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en la que L es sulfoniloxi o halógeno, preferentemente cloro o bromo; R^{5} y R^{6} son tal como se ha indicado anteriormente; m es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, en presencia de una base fuerte, y opcionalmente halogenando el producto obtenido de esta manera, en el que R^{2} es hidrógeno, o liberando la base libre de una sal del mismo o convirtiéndolo en una sal de adición de ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de fórmulas generales (III), (V) y (VI) son conocidos en la literatura y pueden prepararse mediante procedimientos análogos.
Cuando se aplica cualquiera de las variantes de procedimiento anteriormente indicadas, los sustituyentes deseados pueden introducirse o convertirse según los procedimientos conocidos de la literatura durante cualquiera de las etapas de reacción. Si se desea, siguiendo la aplicación de cualquier variante de procedimiento, la base libre correspondiente del producto de fórmula general (I) puede liberarse de su sal o convertirse en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
Según la variante (a), el compuesto de fórmula general (I) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general (II), en el que R^{1}-R^{4} y M son tal como se indica anteriormente y L es un grupo saliente, preferentemente bromo o cloro, con un compuesto de fórmula general (III), en el que R^{5} y R^{6} son tal como se ha indicado anteriormente, según los procedimientos conocidos de la literatura [Houben-Weyl: Methoden de organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1992, 4ª edición, vol. E16d (editor: D. Klamann); R.C. Larock: Comprehensive Organic Transformations, 2ª edición, John Wiley & Sons, New York, 1999, 789; D.A. Walsh, Y-H. Chen, J.B. Green, J.C. Nolan, J.M. Yanni, J. Med. Chem. 33:1823-1827, 1990].
Durante la preparación de los compuestos de fórmula general (II), puede llevarse a cabo la formación de los sustituyentes en sucesión opcional según los procedimientos conocidos de la literatura. Los compuestos de fórmula general (II) preferentemente se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general (V), en el que L y m son tal como se ha indicado anteriormente y L' es un grupo saliente o un grupo que puede convertirse en un grupo saliente, con un compuesto de fórmula general (IV), en el que R^{1}-R^{4} son tal como se ha indicado anteriormente [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, 4a edición, vol. V/2b; A.R. Katritzky, Ch.W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, primera edición, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4 (editor: C.W. Bird, G.W.H. Cheeseman), 98-150 y 339-366; G.M. Karp, Org. Prep. Proc. Int. 25:481-513, 1993; B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595-597].
Los compuestos de fórmula general (I) también pueden prepararse según la variante (c) de procedimiento haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general (IV), en la que R^{1}-R^{4} son tal como se ha indicado anteriormente, con un compuesto de fórmula general (VI), en la que R^{5}, R^{6} y m son tal como se ha indicado anteriormente y L es un grupo saliente, según los procedimientos conocidos de la literatura [R.J. Sundberg: The chemistry of indoles, Academic Press, New York, 1970, capítulo VII; G.M. Karp Org, Prep. Proc. Int. 25:481-513, 1993; A.S. Kende, J.C. Hodges Synth. Commun. 12:1-10, 1982; W.W. Wilkerson, A.A. Kergaye, S. W. Tam. J. Med. Chem. 36:2899-2907, 1993].
Durante la preparación de los compuestos de fórmula general (I), también puede llevarse a cabo la formación de los sustituyentes R^{1}-R^{6} en diferentes sucesiones en la última etapa de reacción. En este caso, se utiliza como material de partida un compuesto de fórmula general (I) que contiene hidrógeno en lugar del sustituyente que debe formarse. La introducción y conversión de los sustituyentes puede llevarse a cabo siguiendo los procedimientos conocidos de la literatura [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, 4a edición, IV/1a-d; vol. V/2b]. Durante la introducción de los sustituyentes, puede resultar necesaria la aplicación o eliminación de grupos protectores. Dichos procedimientos se especifican en T.W. Greene, Protective Groups in organic synthesis, John Wiley & Sons, 1981.
El compuesto de fórmula general (IV), en la que R^{1}-R^{4} son tal como se ha indicado anteriormente, se pueden preparar aplicando procedimientos conocidos, llevándose a cabo la formación de los sustituyentes en una sucesión opcional, según los procedimientos conocidos de la literatura [A. R. Katritzky, Ch. W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 1ª Edition, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4 (ed.: C. W. Bird, G. W. H. Cheeseman), 98-150 y 339-366; C. Gautier, M. Aletru, Ph. Bovy WO 99/62900; B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595-597; G. M. Karp Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25, 481-513; A. S. Kende, J. C. Hodges Synth. Commun. 1982, 12, 1-10].
Los compuestos de fórmula general (I) preparados mediante los procedimientos según la invención pueden liberarse de las sales de los mismos o convertirse en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables según los procedimientos conocidos de la literatura.
Según un aspecto adicional de la presente invención se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo un compuesto de fórmula general (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo en mezcla con uno o más portadores o agentes auxiliares convencionales.
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención contienen generalmente 0,1 a 95% en peso, preferentemente 1 a 50% en peso, particularmente 5 a 30% en peso del ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden resultar adecuadas para la administración oral (por ejemplo polvos, tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, microcápsulas, píldoras, soluciones, suspensiones o emulsiones), parenteral (por ejemplo soluciones de inyección para utilización intravenosa, intramuscular, subcutánea o intraperitoneal), rectal (por ejemplo supositorios), transdérmica (por ejemplo parches) o local (por ejemplo pomadas o parches) o para la aplicación en forma de implantes. Las composiciones farmacéuticas sólidas, blandas o líquidas según la invención se pueden preparar mediante procedimientos aplicados convencionalmente en la industria farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas sólidas para la administración oral que contienen los compuestos de fórmula general (I) o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden comprender rellenos o portadores (tales como lactosa, glucosa, almidón, fosfato de potasio, celulosa microcristalina), agentes ligantes (tales como gelatina, sorbitol, polivinilpirrolidona), desintegrantes (tales como croscarmelosa, carboximetilcelulosa sódica, crospovidona), agentes auxiliares de tableteo (tales como estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, ácido silícico, dióxido de silicio) y agentes activos en superficie (por ejemplo laurilsulfato sódico).
Las composiciones líquidas adecuadas para la administración oral pueden ser soluciones, suspensiones o emulsiones. Dichas composiciones pueden contener agentes de suspensión (por ejemplo gelatina, carboximetilcelulosa), emulsionantes (por ejemplo monooleato de sorbitán), solventes (por ejemplo agua, aceites, glicerol, propilenglicol, etanol), agentes tamponadores (por ejemplo tampones acetato, fosfato, citrato) y conservantes (por ejemplo metil-4-hidroxibenzoato, etc.).
Las composiciones farmacéuticas líquidas adecuadas para la administración parenteral son generalmente soluciones isotónicas estériles que opcionalmente contienen, además del solvente, agentes tamponadores y conservantes.
Las composiciones farmacéuticas blandas que contienen como ingrediente activo un compuesto de fórmula general (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como supositorios, contienen el ingrediente activo dispersado homogéneamente en el material básico del supositorio (por ejemplo en polietilenglicol o manteca de cacao).
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona la utilización de un derivado de indol-2-ona de fórmula general (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de composiciones farmacéuticas adecuadas para el tratamiento o la profilaxis de trastornos del sistema nervioso central o trastornos psicosomáticos, incluyendo síndromes de ansiedad, particularmente trastornos de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno compulsivo, fobia social, agorafobia, fobias relacionadas con situaciones específicas, trastornos de estrés post-traumático, perturbaciones post-traumáticas de la memoria, alteraciones cognitivas, disfunción sexual de origen en el sistema nervioso central, depresión, esquizofrenia, enfermedades gastrointestinales y enfermedades cardiovasculares.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona la utilización de un derivado de indol-2-ona de fórmula general (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de composiciones farmacéuticas adecuadas para el tratamiento o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central o trastornos psicosomáticos, incluyendo síndromes de ansiedad, particularmente trastornos de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno compulsivo, fobia social, agorafobia, fobias relacionadas con situaciones específicas, trastornos de estrés post-traumático, perturbaciones de la memoria causadas por trauma, alteraciones cognitivas, disfunción sexual de origen en el sistema nervioso central, depresión, esquizofrenia, enfermedades gastrointestinales y enfermedades cardiovasculares.
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden prepararse mediante procedimientos conocidos de la industria farmacéutica. El ingrediente activo se mezcla con portadores sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptables y/o agentes auxiliares y la mezcla se transforma en una forma galénica. Los portadores y agentes auxiliares conjuntamente con los procedimientos que pueden utilizarse en la industria farmacéutica se dan a conocer en la literatura (Remington's Pharmaceutical Sciences, edición 18ª, Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990).
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención contienen generalmente una unidad de dosificación. La dosis diaria para el adulto humano puede ser generalmente 0,1 a 1.000 mg/kg de peso corporal de un compuesto de fórmula general (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Dicha dosis diaria puede administrarse en una o más partes. La dosis diaria real depende de varios factores y la determina el médico.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona la utilización de los compuestos de fórmula (I) o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos para el tratamiento o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central y de trastornos psicosomáticos, incluyendo síndrome de ansiedad, particularmente trastornos de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno compulsivo, fobia social, agorafobia, fobias relacionadas con situaciones específicas, trastornos de estrés, trastornos post-traumáticos de la memoria, alteraciones cognitivas, disfunción sexual de origen en el sistema nervioso central, depresión, esquizofrenia, enfermedades gastrointestinales y enfermedades cardiovasculares.
Es conocido a partir de la especificación de patente europea nº 376.607 y de la literatura técnica (A. Dekeyne, J.M. Rivet, A. Gobert, M.J. Millan: Neuropharmacology 40(7):899-910, 2001; J.S. Sprouse et al.: Neuropsychopharmacology 21(5):622-631, 1999; A. Newman-Tancredi et al., Eur. J. Pharmacol. 355(2-3):245-246, 1998) que los compuestos de la técnica anterior de tipo 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona se unen selectivamente a receptores 5-HT_{1A} y de esta manera afectan al sistema nervioso central. En consecuencia, pueden utilizarse para el tratamiento de la depresión y los trastornos de ansiedad, y además las enfermedades cardiovasculares, gastrointestinales y renales.
La invención se basa en el inesperado reconocimiento de que los compuestos de fórmula general (I) ejercen una actividad ansiolítica pero no se unen a receptores 5-HT_{1A}. De esta manera, puede esperarse que carecen de los efectos secundarios negativos indicados anteriormente característicos de los ingredientes de unión de los receptores 5-HT_{1A}.
La unión de los compuestos de fórmula general (I) a receptores 5-HT_{1A} se investigó siguiendo el procedimiento de Peroutka (S.J. Peroutka, J. Neurochem. 47:529, 1986).
Se determinaron las uniones de receptores a partir de preparaciones de membrana de córtex frontal aislado de ratas mediante la utilización de ligando 8-hidroxi-N,N-dipropil-2-amin-tetralina (8-OH-DPAT) tritiado. Para la determinación de la unión no específica se utilizó sulfato de serotonina-creatinina 10 \muM. Se aplicaron las condiciones siguientes: volumen de sangre de incubación: 250 \mul, temperatura de incubación: 25ºC, tiempo de incubación: 30 minutos. La reacción se terminó mediante la adición de 9 ml de tampón Tris-HCl helado 50 mM (pH=7,7) y filtración bajo vacío rápida utilizando papel de filtro de fibra de vidrio GF/B. Se midió la radioactividad de las hojas de filtro con ayuda de un espectrómetro de centelleo líquido.
La IC_{50} es la concentración por la que la diferencia entre la unión completa y la unión no específica en presencia de sulfato de serotonina-creatinina 10 \muM es de 50%. Los compuestos con un valor de IC_{50} inferior a 100 nmoles se consideraron efectivos en este ensayo. Se proporcionan los resultados en la Tabla 1.
TABLA 1
7
A partir de los resultados dados a conocer en la Tabla 1 puede observarse que los compuestos de ensayo no se unen a receptores 5-HT_{1A}.
Se investigó el efecto ansiolítico de los compuestos según la invención en ratas según el ensayo denominado de laberinto radial elevado (S. Pelow, P. Chopin, S.E. File, J. Briley: Neurosci. Methods 14:149, 1985).
Para los experimentos se utilizó una cruz de madera elevada a 50 cm por encima del suelo, de 15 cm de anchura con brazos de 100 cm de longitud. Los lados y extremos de los dos brazos de la cruz estaban provistos de paredes de 40 cm de altura, sin embargo, los brazos se encontraban abiertos al área central de 15 cm x 15 cm (brazos cerrados). Los otros dos brazos enfrentados no se encontraban rodeados por paredes (brazos abiertos).
Para los experimentos se utilizaron ratas Sprague-Dawley macho que pesaban 200 a 220 g. Los animales se dejaron en el área central del equipo 60 minutos después del tratamiento y se observaron los cuatro parámetros siguientes en el tiempo de ensayo de 5 minutos:
tiempo en los brazos abiertos (s),
tiempo en los brazos cerrados (s),
número de entradas en los brazos abiertos,
número de entradas en los brazos cerrados.
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El efecto se expresó como porcentaje de incremento del tiempo en los brazos abiertos o número de entradas en los brazos abiertos. Se determinaron las MED (dosis efectivas mínimas) para cada compuesto. Los resultados se resumen en la Tabla 5.
TABLA 5
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A partir de los datos de las tablas anteriores puede observarse que los compuestos de fórmula general (I) presentan un efecto ansiolítico significativo.
Basándose en los experimentos anteriores, los compuestos según la invención muestran una eficacia considerable en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. Podrían demostrar ser particularmente adecuados para el tratamiento de trastornos de ansiedad, mezcla de ansiedad y depresión o en el caso de otros trastornos caracterizados por condiciones de estrés extremo que requieren la tranquilización del paciente. También pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades psicosomáticas, tales como la hipertensión de origen psíquico, úlcera gastrointestinal, colitis, asma, etc. En el caso de estos patrones clínicos, se puede suponer que en el fondo se encuentran estrés crónico, ansiedad y/o conflictos no tratados. Los nuevos compuestos según la invención inesperadamente no ejercen su actividad terapéutica favorable a través de receptores 5-HT_{1A}, de manera que puede se puede esperar que carecen de los efectos secundarios de los ingredientes activos que actúan sobre los receptores 5-HT_{1A}.
Se proporcionan detalles adicionales de la presente invención en los ejemplos siguientes sin limitar el alcance de protección a dichos ejemplos.
Ejemplo 1 5-cloro-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se disolvieron 1,68 g (0,01 moles) de 5-cloro-oxindol en 20 ml de etanol, y se añadió 1,0 g de níquel de Raney a la solución. Se dejó que reaccionase la mezcla de reacción en una autoclave a 100ºC durante 36 horas. A continuación, el catalizador se separó mediante filtración, el solvente se evaporó y el residuo se recristalizó a partir de una mezcla de hexano y acetato de etilo.
Rendimiento: 0,86 g de polvos blancos (44%).
P.f.: 121ºC a 123ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3156, 1701 (C=O), 782 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 9,27 (br s, 1H, NH), 7,21 (1H, s, H-4), 7,19 (d, 1H, J=8,8 Hz, H-6), 6,85 (d, 1H, J=8,1 Hz, H-7), 3,47 (t, 1H, J=5,5 Hz, H-3), 2,03 (m, 2H, CH_{2}), 0,92 (t, 3H, J=7,0 Hz, CH_{3}) ppm.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}): 180,5, 140,4, 131,2, 127,8, 127,6, 124,5, 110,7, 47,5, 23,5, 9,9 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{10}H_{10}ClNO (195,65).
Calculado: C 61,39, H 5,15, N 7,16, Cl 18,12%.
Observado: C 61,16, H 5,10, N 6,93, Cl 18,11%. 
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Ejemplo 2 5-bromo-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se disolvió 3-etil oxindol (16,1 g, 0,10 moles) en 350 ml de acetonitrilo, la solución se enfrió a 0ºC y se introdujo una solución de N-bromosuccinimida (17,8 g, 0,10 moles) en 150 ml de acetonitrilo a la misma temperatura dentro de las 2 horas. La mezcla de reacción se agitó en primer lugar a 0ºC durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se evaporó, la sustancia blanca se separó en forma cristalina con diclorometano y solución de NaOH 1 M, y la fase orgánica se extrajo nuevamente con agua alcalina con el fin de eliminar succinimida. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó. La sustancia blanca separada se recristalizó a partir de una mezcla de heptano y acetato de etilo. Rendimiento: 15,24 g de polvos blancos (63%).
P.f.: 125ºC a 127ºC (heptano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3154, 1700 (C=O), 812 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 8,90 (1H, s), 7,36-7,32 (2H, m), 6,81 (1H, d, J=8,9 Hz), 3,43 (1H, t, J=5,8 Hz), 2,03 (2H, q, J=7,4 Hz), 0,92 (3H, t, J=7,4 Hz) ppm.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 180,3, 140,8, 131,6, 130,7, 127,2, 114,9, 111,2, 47,2, 23,4, 9,9 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{10}H_{10}BrNO (240,10):
Calculado: C 50,03, H 4,20, N 5,83, Br 33,28%
Observado: C 50,16, H 4,20, N 5,83, Br 32,70%
Preparación de compuestos \omega-haloalquilo (Procedimiento "A")
En un matraz enjuagado con argón 2,5 M se introdujo n-butil-litio (60 ml; 0,15 moles). Se añadieron 200 ml de THF, y la solución se enfrió en un baño de acetona-hielo seco a -78ºC. A esta temperatura, se introdujo bajo agitación una solución del 3-alquil oxindol apropiado (0,20 moles) en 250 ml de THF. La mezcla se agitó durante 10 minutos adicionales, se añadió gota a gota un dihaloalcano (1-bromo-4-clorobutano, 1-bromo-3-cloropropano, 1,5-dibromopentano o 1,6-dibromohexano; 0,50 moles) y se dejó que la solución se calentase hasta la temperatura ambiente. A continuación, se agitó adicionalmente durante 3 horas, y se introdujeron 20 ml de etanol con el fin de descomponer el exceso de butil-litio. La solución se destiló con un evaporador giratorio y el aceite residual se extrajo con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. El aceite residual se cristalizó mediante trituración con hexano. Los cristales blanquecinos separados se agitaron en 200 ml de hexano con el fin de eliminar el exceso de dihaloalcano, se filtraron y se lavaron con hexano. El producto se utilizó para reacciones adicionales sin recristalización. Pueden obtenerse muestras analíticas mediante recristalización a partir del solvente indicado.
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Ejemplo 3 3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento "A", partiendo de 3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-bromo-4-clorobutano.
P.f.: 104ºC a 105ºC (hexano-acetato de etilo)
IR (KBr): 3181, 2941, 1700, 1306, 755 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 8,57 (br s, 1H, NH), 7,21 (dt, 1H, J=7,6, 1,5 Hz, H-6), 7,12 (d, 1H, J=7,4 Hz, H-4), 7,06 (dt, 1H, J=7,5, 1,0 Hz, H-5), 6,92 (d, 1H, J=7,7 Hz, H-7), 3,39 (t, 2H, J=6,7 Hz, CH_{2}Cl), 1,96-1,84 (m, 2H, CH_{2}), 1,83-1,74 (m, 2H, CH_{2}), 1,74-1,60 (m, 2H, CH_{2}), 1,24-1,18 (m, 1H), 1,08-1,03 (m, 1H), 0,64 (t, 3H, J=7,4 Hz, CH_{3}) ppm.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,4, 141,2, 132,3, 127,7, 123,0, 122,5, 109,6, 54,1, 44,4, 36,8, 32,7, 31,0, 21,8, 8,5 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{14}H_{18}ClNO (251,76):
Calculado: C 66,79, H 7,21, N 5,56, Cl 14,08%
Observado: C 66,89, H 7,16, N 5,84, Cl 14,19% 
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Ejemplo 4 3-(4-clorobutil)-3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento "A", partiendo de 3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-bromo-4-cloro-butano.
P.f.: 96ºC a 97ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3159, 1716, 817 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 8,99 (br s, 1H, NH), 6,95-6,85 (m, 3H), 3,40 (t, 2H, J=6,7 Hz, CH_{2}Cl), 1,97-1,88 (m, 2H, CH_{2}), 1,83-1,75 (m, 2H, CH_{2}), 1,73-1,62 (m, 2H), 1,25-1,20 (m, 1H), 1,09-1,04 (m, 1H), 0,65 (t, 3H, J=7,4 Hz, CH_{3}) ppm.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,5, 159,3 (d, J=240,7 Hz), 137,2, 134,1 (d, J=7,6 Hz), 114,1 (d, J=23,7 Hz), 111,9 (d, J=24,4 Hz), 110,2 (d, J=2,0 Hz), 54,8 (d, J=2,0 Hz), 44,4, 36,8, 32,5, 31,0, 21,7, 8,4 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{14}H_{17}ClFNO (269,75):
Calculado: C 62,34, H 6,35, N 5,19, Cl 13,14%
Observado: C 62,49, H 6,20, N 4,98, Cl 13,48% 
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Ejemplo 5 3-(4-clorobutil)-3-etil-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento "A", partiendo de 3-etil-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-bromo-4-clorobutano.
P.f.: 95ºC a 97ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3195, 1728, 1132 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 9,34 (br s, 1H, NH), 7,05 (dd, 1H, J=8,1, 5,3 Hz, H-4), 6,75 (ddd, 1H, J=9,6, 8,1, 2,4 Hz, H-5), 6,71 (dd, 1H, J=8,8, 2,4 Hz, H-7), 3,44 (t, 2H, J=6,7 Hz, CH_{2}Cl), 2,00-1,70 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 1,70-1,60 (m, 2H, CH_{2}), 1,23-1,18 (m, 1H), 1,08-1,04 (m, 1H), 0,64 (t, 3H, J=7,4 Hz, CH_{3}) ppm.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 183,3, 162,5 (d, J=244,1 Hz), 142,5 (d, J=7,8 Hz), 127,5 (d, J=13,0 Hz), 123,8 (d, J=9,5 Hz), 108,8 (d, J=22,5 Hz), 98,5 (d, J=27,4 Hz), 53,8, 44,4, 36,8, 32,5, 31,0, 21,6, 8,4 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{14}H_{17}ClFNO (269,75).
Calculado: C 62,34, H 6,35, N 5,19, Cl 13,14%
Observado: C 62,09, H 6,22, N 5,28, Cl 13,43% 
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Ejemplo 6 3-(4-clorobutil)-3-etil-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento "A", partiendo de 3-etil-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-bromo-4-clorobutano.
P.f.: 79ºC a 80ºC (hexano).
IR (KBr): 3286, 1719 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 8,70 (br s, 1H, NH), 7,00 (d, 1H, J=7,8 Hz, H-6), 6,92 (s, 1H, H-4), 6,81 (d, 1H, J=7,9 Hz, H-7), 3,39 (t, 2H, J=6,8 Hz, CH_{2}Cl), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,82-1,70 (m, 2H), 1,70-1,58 (m, 2H), 1,30-1,12 (m, 1H), 1,10-0,98 (m, 1H), 0,63 (t, 3H, J=7,3 Hz, CH_{3}) ppm.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,5, 138,8, 132,4, 131,9, 128,0, 123,7, 109,3, 54,1, 44,4, 36,9, 32,7, 31,0, 21,8, 8,4 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{15}H_{20}ClNO (265,79):
Calculado: C 67,79, H 7,58, N 5,27, Cl 13,34
Observado: C 67,98, H 7,43, N 5,11, Cl 13,09% 
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Ejemplo 7 3-(4-clorobutil)-3-etil-7-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento "A", partiendo de 3-etil-7-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-bromo-4-clorobutano.
P.f.: 112ºC a 113ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3181, 1703 (C=O), 748 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 0,63 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,07-1,02 (1H, m), 1,25-1,17 (1H, m), 1,70-1,60 (2H, m), 1,81-1,72 (2H, m), 1,96-1,86 (2H, m), 2,31 (3H, s), 3,36 (2H, t, J=6,8 Hz), 6,94 (1H, dd, J=1,7, 7,3 Hz), 6,97 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,03 (1H, dd, J=1,4, 7,2 Hz), 9,4 (1H, br s) ppm.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 8,5, 16,5, 21,8, 31,0, 32,7, 36,8, 44,4, 54,4, 119,1, 120,3, 122,4, 129,1, 131,9, 140,1, 183,1 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{15}H_{20}ClNO (265,79):
Calculado: C 67,79, H 7,58, N 5,27, Cl 13,34%
Observado: C 67,56, H 7,49, N 5,24, Cl 13,29% 
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Ejemplo 8 3-(3-cloropropil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento "A", partiendo de 3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-bromo-3-cloropropano.
IR (KBr): 3183, 1701, 751 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 9,15 (br s, 1H, NH), 7,23 (dt, 1H, J=7,7, 1,3 Hz, H-6), 7,14 (d, 1H, J=6,8 Hz, H-4), 7,06 (dt, 1H, J=7,4, 0,9 Hz, H-5), 6,95 (d, 1H, J=7,7 Hz, H-7), 3,48-3,36 (m, 2H, CH_{2}Cl), 2,02-1,93 (m, 3H), 1,85-1,78 (m, 1H), 1,66-1,54 (m, 1H), 1,44-1,30 (m, 1H), 0,65 (t, 3H, J=7,4 Hz, CH_{3}) ppm.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,6, 141,3, 132,0, 127,9, 123,0, 122,6, 109,8, 53,7, 44,8, 34,8, 31,0, 27,5, 8,5 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{13}H_{16}ClNO (237,73):
Calculado: C 65,68, H 6,78, N 5,89, Cl 14,91%
Observado: C 65,51, H 6,70, N 5,82, Cl 14,68% 
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Ejemplo 9 3-(5-bromopentil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento "A", partiendo de 3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1,5-dibromopentano.
P.f.: 77ºC a 78ºC (hexano).
IR (KBr): 3290, 1718, 772 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 9,11 (br s, 1H, NH), 7,20 (dt, 1H, J=7,6, 1,4 Hz, H-6), 7,11 (d, 1H, J=7,3 Hz, H-4), 7,05 (dt, 1H, J=7,4, 1,0 Hz, H-5), 6,94 (d, 1H, J=7,4 Hz), 3,27 (t, 2H, J=6,9 Hz, CH_{2}Br), 1,98-1,86 (m, 2H, CH_{2}), 1,84-1,74 (m, 2H, CH_{2}), 1,71 (quinteto, 2H, J=7,2 Hz, CH_{2}), 1,38-1,24 (m, 2H), 1,18-1,04 (m, 1H), 0,96-0,84 (m, 1H), 0,63 (t, 3H, J=7,4 Hz, CH_{3}) ppm.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,9, 141,4, 132,5, 127,6, 122,9, 122,4, 109,7, 54,2, 37,4, 33,6, 32,4, 31,0, 28,2, 23,4, 8,5 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{15}H_{20}BrNO (310,24):
Calculado: C 58,07, H 6,50, N 4,51, Cl 25,76%
Observado: C 57,95, H 6,42, N 4,67, Cl 25,58% 
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Ejemplo 10 3-(4-clorobutil)-3-isobutil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento "A", partiendo de 3-isobutil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-bromo-4-clorobutano.
P.f.: 124ºC a 125ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3208, 1713, 747 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 9,02 (br s, 1H, NH), 7,21 (dt, 1H, J=7,5, 1,4 Hz, H-6), 7,11 (td, 1H, J=7,4, 0,6 Hz, H-4), 7,04 (dt, 1H, J=7,4, 1,0 Hz, H-5), 6,96 (d, 1H, J=7,7 Hz, H-7), 3,37 (t, 2H, J=6,7 Hz, CH_{2}Cl), 1,95-1,70 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 1,70-1,58 (m, 2H, CH_{2}), 1,38-1,30 (m, 1H), 1,23-1,17 (m, 1H), 1,02-0,98 (m, 1H), 0,73 (d, 3H, J=6,6 Hz, CH_{3}), 0,61 (d, 3H, J=6,6 Hz, CH_{3}) ppm.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 183,1, 141,1, 132,6, 127,7, 123,3, 122,3, 109,8, 53,0, 46,3, 44,4, 39,2, 32,6, 25,3, 24,2, 23,6, 21,1 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{16}H_{22}ClNO (279,81):
Calculado: C 68,68, H 7,93, N 5,01, Cl 12,67%
Observado: C 68,49, H 7,89, N 4,92, Cl 12,89% 
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Ejemplo 11 3-(5-bromopentil)-3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento "A", partiendo de 3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1,5-dibromopentano.
P.f.: 82ºC a 83ºC (hexano).
IR (KBr): 3293, 1720, 1690, 1175, 817 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 7,96 (br s, 1H, NH), 6,92 (dt, 1H, J=8,8, 2,6 Hz, H-6), 6,86 (dd, 1H, J=8,0, 2,6 Hz, H-4), 6,82 (dd, 1H, J=8,4, 4,3 Hz, H-7), 3,30 (t, 2H, J=6,9 Hz, CH_{2}Br), 1,96-1,87 (m, 2H, CH_{2}), 1,80-1,68 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 1,40-1,25 (m, 2H, CH_{2}), 1,18-1,04 (m, 1H), 0,96-0,84 (m, 1H), 0,64 (t, 3H, J=7,4 Hz, CH_{3}) ppm.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 181,8, 159,3 (d, J=240,7 Hz), 136,9, 134,4 (d, J=8,0 Hz), 114,0 (d, J=23,3 Hz), 111,0 (d, J=24,4 Hz), 109,9 (d, J=8,0 Hz), 54,7, 37,5, 33,6, 32,4, 31,1, 28,2, 23,5, 8,5 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{15}H_{19}BrFNO (328,23):
Calculado: C 54,89, H 5,83, N 4,27, Br 24,34%
Observado: C 54,68, H 5,89, N 4,35, Br 24,16% 
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Ejemplo 12 3-(5-bromopentil)-3-etil-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento "A", partiendo de 3-etil-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1,5-dibromopentano.
P.f.: 72ºC a 73ºC (hexano).
IR (KBr): 3262, 1726, 1694, 812 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 7,55 (br s, 1H, NH), 7,00 (d, 1H, J=7,9 Hz, H-6), 6,92 (s, 1H, H-4), 6,75 (d, 1H, J=7,8 Hz, H-7), 3,30 (t, 2H, J=6,8 Hz, CH_{2}Br), 1,94-1,84 (m, 2H, CH_{2}), 1,79-1,68 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 1,35-1,24 (m, 2H, CH_{2}), 1,24-1,13 (m, 1H), 0,93-0,84 (m, 1H), 0,63 (t, 3H, J=7,4 Hz, CH_{3}) ppm.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 181,8, 159,3 (d, J=240,7 Hz), 136,9, 134,4 (d, J=8,0 Hz), 114,0 (d, J=23,3 Hz), 111,0 (d, J=24,4 Hz), 109,9 (d, J=8,0 Hz), 54,7, 37,5, 33,6, 32,4, 31,1, 28,2, 23,5, 8,5 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{16}H_{22}BrNO (324,26):
Calculado: C 59,27, H 6,84, N 4,32, Br 24,64%
Observado: C 59,18, H 6,92, N 4,55, Br 24,51% 
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Ejemplo 13 3-(5-bromopentil)-3-etil-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento "A", partiendo de 3-etil-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1,5-dibromopentano.
P.f.: 95ºC a 96ºC (hexano).
IR (KBr): 3300, 1722, 857 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 9,24 (br s, 1H, NH), 7,01 (dd, 1H, J=8,1, 5,3 Hz, H-5), 6,72 (ddd, 1H, J=9,6, 8,2, 2,3 Hz, H-5), 6,68 (d, 1H, J=8,, 2,3 Hz, H-7), 3,26 (t, 2H, J=7,4 Hz, CH_{2}Br), 1,92-1,83 (m, 2H, CH_{2}), 1,80-1,65 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 1,35-1,25 (m, 2H, CH_{2}), 1,09-1,00 (m, 1H), 0,92-0,84 (m, 1H), 0,60 (t, 3H, J=7,4 Hz, CH_{3}) ppm.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 183,3, 162,4 (d, J=244,1 Hz), 142,5 (d, J=11,8 Hz), 127,7 (d, J=3,1 Hz), 123,8 (d, J=9,9 Hz), 108,7 (d, J=22,1 Hz), 98,4 (d, J=27,1 Hz), 53,9, 37,4, 33,6, 32,3, 31,0, 28,2, 23,4, 8,4 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{15}H_{19}BrFNO (328,23):
Calculado: C 54,89, H 5,83, N 4,27, Br 24,34% F 5,79%
Observado: C 54,69, H 5,67, N 4,39, Br 24,19%
Cloración de los compuestos \omega-haloalquilo en la posición 5 (procedimiento "B")
El compuesto haloalquilo (5 mmoles) se disolvió en 15 ml de ácido acético glacial, la solución se enfrió hasta iniciarse la separación del ácido acético glacial (14ºC a 16ºC) y se introdujo una solución de 0,5 ml (5,7 mmoles) de cloruro de sulfurilo en 5 ml de ácido acético glacial. La mezcla se agitó durante 2 horas a la misma temperatura y después se pipeteó sobre agua helada. La sustancia blanca separada se filtró, se lavó con agua y hexano, se secó y se utilizó para la reacción de acoplamiento sin purificación. Las muestras analíticas pueden obtenerse mediante recristalización a partir del solvente indicado.
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Ejemplo 14 5-cloro-3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento "B", partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
P.f.: 116ºC a 117ºC (hexano-acetato de etilo)
IR (KBr): 3285, 1717, 818 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 8,72 (br s, 1H, NH), 7,15 (dd, 1H, J=8,2, 2,1, Hz, H-6), 7,12 (d, 1H, J=2,1 Hz, H-4), 6,86 (d, 1H, J=8,2 Hz, H-7), 3,41 (t, 2H, J=6,7 Hz, CH_{2}Cl), 2,00-1,86 (m, 2H, CH_{2}), 1,84-1,74 (m, 2H, CH_{2}), 1,74-1,60 (m, 2H), 1,29-1,15 (m, 1H), 1,12-0,95 (m, 1H), 0,65 (t, 3H, J=7,4 Hz, CH_{3}) ppm.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,0, 139,8, 134,2, 127,9, 127,8, 123,4, 110,7, 54,5, 44,4, 36,8, 32,5, 31,0, 21,7, 8,5 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{14}H_{17}Cl_{2}NO (286,20):
Calculado: C 58,75, H 5,99, N 4,89, Cl 24,77%
Observado: C 58,61, H 5,96, N 4,80, Cl 24,66% 
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Ejemplo 15 5-cloro-3-(3-cloropropil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento "B", partiendo de 3-(3-cloropropil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona.
P.f.: 105ºC a 107ºC (hexano).
IR (KBr): 3221, 2963, 1700 (C=O), 1677, 1474 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 9,15 (br s, 1H, NH), 7,21 (dd, 1H, J=8,2, 2,1 Hz, H-6), 7,12 (d, 1H, J=2,0 Hz, H-4), 6,88 (d, 1H, J=8,2 Hz, H-7), 3,43-3,39 (m, 2H, CH_{2}Cl), 2,10-1,77 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 1,62-1,55 (m, 1H), 1,42-1,38 (m, 1H), 0,66 (t, 3H, J=7,4 Hz, CH_{3}) ppm.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,1, 139,8, 133,9, 128,1 128,0, 123,5, 110,8, 54,1, 44,6, 34,7, 30,9, 27,5, 8,5 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{13}H_{15}Cl_{2}NO (272,18):
Calculado: C 57,37, H 5,56, N 5,15, Cl 26,05%
Observado: C 57,19, H 5,64, N 5,28, Cl 25,88% 
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Ejemplo 16 5-cloro-3-(4-clorobutil)-3-etil-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento "B", partiendo de 6-fluoro-3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona.
P.f.: 131ºC a 133ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3289, 1720, 1143 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 8,90 (br s, 1H, NH), 7,12 (d, 1H, J=7,1 H-4), 6,79 (d, 1H, J=8,8 Hz, H-7), 3,42 (t, 2H, J=6,7 Hz, CH_{2}Cl), 1,96-1,84 (m, 2H, CH_{2}), 1,80-1,63 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 1,30-1,20 (m, 1H), 1,20-1,04 (m, 1H), 0,65 (t, 3H, J=7,4 Hz, CH_{3}) ppm.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,3, 157,6 (d, J=247,2 Hz), 140,9 (d, J=11,1 Hz), 128,8 (d, J=3,8 Hz), 124,8, 114,3 (d, J=18,3 Hz), 99,5 (d, J=26,7 Hz), 54,2, 44,3, 36,8, 32,4, 31,0, 21,6, 8,4 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{14}H_{16}Cl_{2}FNO (304,19):
Calculado: C 55,28, H 5,30, N 4,60, Cl 23,31%
Observado: C 55,19, H 5,27, N 4,58, Cl 23,34%
5,7-descloración de compuestos \omega-cloroalquilo (procedimiento "C")
Se disolvió el compuesto cloroalquilo en 80 ml (40 mmoles) de ácido acético glacial, se introdujeron 9,6 ml (120 mmoles) de cloruro de sulfurilo a temperatura ambiente y la solución se mantuvo a 60ºC durante 3 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió, se vertió sobre hielo y se extrajo con éter dietílico. La fase éter se extrajo dos veces con 10% en volumen de solución de NaOH, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El aceite amarillo pálido extraído de esta manera se trituró con hexano, se separó la sustancia blanca en forma cristalina y se agitó en hexano, se filtró, se lavó con hexano, se secó nuevamente y se utilizó para la reacción de acoplamiento sin purificación. Pueden obtenerse muestras analíticas a partir de los compuestos dados mediante recristalización a partir de los solventes indicados.
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Ejemplo 17 5,7-dicloro-3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento "C", partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona.
P.f.: 65ºC a 67ºC (hexano).
IR (KBr): 3165, 2964, 1713 (C=O), 1455 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 8,38 (br s, 1H, NH), 7,20 (d, 1H, J=1,9 Hz, H-6), 6,97 (d, 1H, J=1,8 Hz, H-4), 3,38 (t, 2H, J=6,7 Hz, CH_{2}Cl), 1,95-1,84 (m, 2H, CH_{2}), 1,76-1,60 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 1,19-1,16 (m, 1H), 1,04-0,96 (m, 1H), 0,62 (t, 3H, J=7,4 Hz, CH_{3}) ppm.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 180,5, 137,7, 135,1, 128,3, 127,6, 121,9, 115,7, 55,7, 44,3, 36,8, 32,5, 31,0, 21,7, 8,5 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{16}H_{22}ClNO (279,81):
Calculado: C 52,44, H 5,03, N 4,37, Cl 33,17%
Observado: C 52,37, H 4,97, N 4,27, Cl 33,18% 
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Ejemplo 18 5,7-dicloro-3-(4-clorobutil)-3-isobutil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento "C", partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-isobutil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona.
P.f.: 93ºC a 94ºC (hexano).
IR (KBr): 3144, 1719, 1459 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 8,49 (br s, 1H, NH), 7,24 (dt, 1H, J=1,9 Hz, H-6), 7,01 (d, 1H, J=1,7 Hz, H-4), 3,41 (t, 2H, J=6,7 Hz, CH_{2}Cl), 1,91 (m, 2H, CH_{2}), 1,67 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 1,34 (m, 1H), 1,20 (m, 1H), 1,01 (m, 1H), 0,74 (d, 3H, J=6,7 Hz, CH_{3}), 0,66 (d, 3H, J=6,7 Hz, CH_{3}) ppm.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 181,0, 137,5, 135,4, 128,2, 127,6, 122,2, 115,4, 54,5, 46,3, 44,3, 39,2, 32,4, 25,3, 24,3, 23,1, 21,1 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{16}H_{22}ClNO (279,81):
Calculado: C 55,11, H 5,78, N 4,02, Cl 30,50%
Observado: C 55,29, H 5,67, N 4,12, Cl 30,18% 
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Ejemplo 19 7-cloro-3-(4-clorobutil)-3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se disolvió 3-(4-clorobutil)-3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (5,40 g, 20 mmoles) en 40 ml de ácido acético glacial, se introdujeron 3,2 ml (40 mmoles) en cloruro de sulfurilo a temperatura ambiente, y la solución se mantuvo a 60ºC durante 4 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió, se vertió en hielo y se extrajo con éter dietílico. La fase éter se extrajo dos veces con 10% en volumen de solución de NaOH, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El aceite amarillo pálido obtenido de esta manera se trituró con hexano, la sustancia blanca separada en forma cristalina se agitó en hexano, se filtró, se lavó con hexano, se secó y se utilizó para la reacción de acoplamiento sin purificación. Pueden obtenerse muestras analíticas mediante recristalización a partir de la mezcla de hexano y acetato de etilo.
P.f.: 104ºC a 105ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3184, 1709, 1080, 853 cm^{-1}.
\newpage
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 8,22 (br s, 1H, NH), 6,99 (dd, 1H, J=7,6, 2,3 Hz), 6,81 (dd, 1H, J=7,6, 2,3 Hz), 3,42 (t, 2H, J=6,7 Hz, CH_{2}Cl), 2,00-1,88 (m, 2H, CH_{2}), 1,82-1,60 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 1,30-1,16 (m, 1H), 1,12-1,00 (m, 1H), 0,66 (t, 3H, J=7,4 Hz, CH_{3}).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 180,6, 158,8 (d, J=244,5 Hz), 135,1 (d, J=2,3 Hz), 134,9 (d, J=8,4 Hz), 114,8 (d, J=26,3 Hz), 114,8 (d, J=11,0 Hz), 109,7 (d, J=24,4 Hz), 55,8 (d, J=1,9 Hz), 44,3, 36,8, 32,5, 31,1, 21,7, 8,5.
Análisis elemental de la fórmula C_{16}H_{22}ClNO (279,81):
Calculado: C 55,28, H 5,30, N 4,60, Cl 23,31%
Observado: C 55,19, H 5,28, N 4,65, Cl 23,19% 
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Ejemplo 20 5-bromo-3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se disolvió 3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (12,59 g, 50 mmoles) en la mezcla de 100 ml de dioxano y 100 ml de agua. Se introdujo una mezcla de 2,84 ml de bromuro (55 mmoles), 11,9 g de KBr (100 mmoles) y 50 ml de agua en la solución a una temperatura de entre 80ºC y 90ºC dentro de un periodo de media hora. La mezcla de reacción se mantuvo a la misma temperatura durante media hora adicional y se dejó enfriar. A continuación, se introdujeron 500 ml de agua en la mezcla. El producto se separó en forma de cristales blancos. La sustancia separada se separó por filtración, se lavó con agua y hexano y se utilizó para la reacción de acoplamiento sin purificación. Pueden obtenerse muestras analíticas mediante recristalización a partir de una mezcla de hexano y acetato de etilo.
P.f.: 117ºC a 118ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3286, 1717, 1198, 817 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): \delta 9,28 (br s, 1H, NH), 7,35 (dd, 1H, J=8,2, 2,0 Hz, H-6), 7,24 (d, 1H, J=2,0 Hz, H-4), 6,84 (d, 1H, J=8,2 Hz, H-7), 3,41 (t, 2H, J=6,8 Hz, CH_{2}Cl), 1,98-1,75 (m, 2H, CH_{2}), 1,74-1,60 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 1,27-1,16 (m, 1H), 1,11-1,01 (m, 1H), 0,64 (t, 3H, J=7,4 Hz, CH_{3}).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,3, 140,4, 134,6, 130,7, 126,1, 115,3, 111,3, 54,5, 44,3, 36,7, 32,8, 30,9, 21,7, 8,5.
Análisis elemental de la fórmula C_{14}H_{17}BrClNO (330,65):
Calculado: C 50,86, H 5,18, N 4,24%
Observado: C 50,79, H 5,09, N 4,38% 
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Ejemplo 21 Cloruro de 3-(4-clorobutil)-3-etil-2-oxoindolín-5-sulfonilo
Se enfriaron hasta 0ºC 90 ml de ácido clorosulfónico y se añadió 3-(4-clorobutil)-3-etil oxindol (11,34 g, 45 mmoles) al mismo en partes de manera que la temperatura no excediese 2ºC. A continuación, se dejó que la solución se calentase hasta la temperatura ambiente bajo agitación, se pipeteó sobre hielo dentro de un periodo de media hora, el precipitado blanco separado se separó mediante filtración, se lavó con agua y hexano y se utilizó para la reacción de acoplamiento sin purificación. Pueden obtenerse muestras analíticas mediante recristalización a partir de una mezcla de hexano y acetato de etilo.
P.f.: 141ºC a 143ºC.
IR (KBr): 3197, 1729, 1371, 1176 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 9,39 (br s, 1H, NH), 7,99 (dd, 1H, J=8,4, 1,9 Hz, H-6), 7,80 (d, 1H, J=1,9 Hz, H-4), 7,16 (d, 1H, J=8,4 Hz, H-7), 3,46-3,41 (m, 2H, CH_{2}Cl), 2,10-1,83 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 1,73-1,66 (m, 2H), 1,32-1,18 (m, 1H), 1,14-1,00 (m, 1H), 0,68 (t, 3H, J=7,4 Hz, CH_{3}) ppm.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,4, 147,6, 138,4, 133,9, 128,8, 121,9, 110,1, 54,5, 44,2, 36,4, 32,2, 30,9, 21,5, 8,5 ppm.
Análisis de la fórmula C_{14}H_{17}Cl_{2}NO_{3}S (350,27):
Calculado: C 48,01, H 4,89, N 4,00, Cl 20,24, S 9,15%
Observado: C 47,89, H 4,76, N 4,18, Cl 20,01, S 9,38% 
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Ejemplo 22 3-(4-clorobutil)-3-etil-2-oxoindolín-5-sulfonamida
Se disolvió cloruro de 3-(4-clorobutil)-3-etil-2-oxoindolín-5-sulfonilo (9,96 g, 30 mmoles) en 450 ml de etanol y se introdujo una solución de amonio acuoso al 25% (9 ml, 120 mmoles) en la solución a una temperatura de entre 0ºC y 2ºC. A continuación, la mezcla se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 1 hora. Después, la solución se evaporó, se agitó en agua la sustancia blanca residual, se filtró, se lavó con agua y hexano, y se utilizó para la reacción de acoplamiento sin purificación.
Pueden obtenerse muestras analíticas mediante recristalización a partir de acetato de etilo.
P.f.: 171ºC a 172ºC (acetato de etilo).
IR (KBr): 3343, 3265, 1725, 1327, 1169 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 10,8 (br s, 1H, NH), 7,70 (dd, 1H, J=8,1, 1,8 Hz, H-6), 7,65 (d, 1H, J=1,7 Hz, H-4), 6,98 (d, 1H, J=8,1 Hz, H-7), 3,54-3,49 (m, 2H, CH_{2}Cl), 1,82-1,73 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 1,59 (quinteto, 2H, J=7,2Hz, CH_{2}), 1,15-1,00 (m, 1H), 1,00-0,85 (m, 1H), 0,52 (t, 3H, J=7,4 Hz, CH_{3}) ppm.
RMN-^{13}C (DMSO-d_{6}, TMS, 101 MHz): 181,0, 145,7, 137,6, 132,6, 126,5, 120,9, 109,1, 53,4, 45,1, 36,2, 32,3, 30,3, 21,5, 8,5 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{14}H_{19}ClN_{2}O_{3}S (330,84):
Calculado: C 50,83, H 5,79, N 8,47, Cl 10,72%, S 9,69%
Observado: C 50,79, H 5,74, N 8,51, Cl 10,71%, S 9,72% 
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Reacciones de acoplamiento de compuestos \omega-cloroalquilo (procedimiento "D")
En la reacción de acoplamiento, se acopló el compuesto cloroalquilo apropiado con la amina secundaria. Se calentó hasta 180ºC el fundido de la base (12 mmoles) bajo agitación lenta, y el compuesto cloroalquilo (12 mmoles) y el carbonato sódico (1,36 g, 12 mmoles) se añadió a la mezcla a la misma temperatura. La mezcla se hizo reaccionar durante 1 hora, se dejó enfriar, se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla y se separaron las fases. La fase orgánica se evaporó, el aceite residual se sometió a cromatografía utilizando una columna corta y acetato de etilo como eluyente. Los compuestos deseados se prepararon como productos principales.
Procedimiento "D", procedimiento de procesado 1
Si el producto purificado mediante cromatografía de columna se torna cristalino tras la trituración del mismo con éter dietílico, se separa mediante filtración y se recristaliza a partir del solvente indicado superado el punto de fusión de la sustancia dada. Se obtuvieron los compuestos deseados en forma de cristales blancos.
Procedimiento "D", procedimiento de procesado 2
Si el producto básico no se torna cristalino tras añadir éter dietílico, se disuelve en 200 ml de éter, se separa por filtración la reducida cantidad de precipitado flotante, y a la solución pura se añade bajo agitación vigorosa una solución de la cantidad calculada (un equivalente molar) de cloruro de hidrógeno en 50 ml de éter dietílico. La sal blanca separada se filtra, se lava con éter y se seca en una pistola de vacío a temperatura ambiente durante 3 horas. Si resulta necesario, la sal hidrocloruro se cristaliza nuevamente.
Procedimiento "D", procedimiento de procesado 3
Si el producto básico no cristaliza tras la adición de éter dietílico y no proporciona una sal fácilmente filtrable con cloruro de hidrógeno, se disuelve en 100 ml de acetato de etilo caliente, y se introduce en la mezcla una solución de 1 equivalente molar de ácido oxálico dihidrato en 50 ml de acetato de etilo caliente dentro de un periodo de 10 minutos, bajo agitación. La sal oxalato blanca se separa tras el enfriamiento. Se separa mediante filtración a temperatura ambiente, se lava con acetato de etilo y hexano, y se seca.
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Ejemplo 23 3-[3-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridín-5-il)-propil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento "D" mediante la aplicación del procedimiento de procesado 1 partiendo de 3-(3-cloropropil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 2-cloro-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridina.
P.f.: 130ºC a 132ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3107, 3059, 1706 (C=O) cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 0,63 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,22-1,10 (1H, m), 1,46-1,30 (1H, m), 1,90-1,77 (2H, m), 1,98-1,90 (2H, m), 2,42 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,64 (2H, t, J=5,7 Hz), 2,81 (2H, t, J=5,4 Hz), 3,32 (1H, d, J=14,4 Hz), 3,42 (1H, d, J=14,4 Hz), 6,65 (1H, d, J=5,2 Hz), 6,87 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,03 (1H, d, J=5,2 Hz), 7,04 (1H, dt, J=1,0, 7,5 Hz), 7,12 (1H, dd, J=0,6, 7,3 Hz), 7,18 (1H, dt, J=1,3, 7,6 Hz), 8,0 (1H, s) ppm.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,5, 141,4, 133,7, 133,3, 132,5, 127,6, 125,2, 123,0, 122,6, 122,3, 109,5, 57,5, 54,0, 52,9, 50,7, 35,3, 31,0, 25,4, 22,1, 8,6 ppm.
Análisis de la fórmula C_{20}H_{24}N_{2}OS (340,49):
Calculado: C 70,55, H 7,10, N 8,23, S 9,42%
Observado: C 69,20, H 7,10, N 8,03, S 9,10% 
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Ejemplo 24 5-cloro-3-[3-(6,7-dihidro-4H-tienol[3,2-c]-piridín-5-il)-propil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento "D", mediante la aplicación del procedimiento de procesado 1, partiendo de 5-cloro-3-(3-cloropropil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 2-cloro-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]-piridina.
P.f.: 66ºC a 69ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 1652 (C=O) cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 0,62 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,18-1,14 (1H, m), 1,40-1,36 (1H, m), 1,85-1,74 (2H, m), 1,98-1,90 (2H, m), 2,47-2,40 (2H, m), 2,67 (2H, t, J=5,5 Hz), 2,83 (2H, t, J=5,5 Hz), 3,42 (2H, s), 6,67 (1H, d, J=5,2 Hz), 6,74 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,03 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,09 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,15 (1H, dd, J=2,2, 8,1 Hz), 9,39 (1H, s) ppm.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,2, 140,1, 134,4, 133,6, 133,3, 127,7, 127,7, 125,6, 123,3, 122,6, 110,5, 57,4, 54,5, 52,9, 50,8, 35,1, 31,0, 25,3, 22,1, 8,5 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{20}H_{23}ClN_{2}OS (374,94):
Calculado: C 64,07, H 6,18, Cl 9,46, N 7,47, S 8,55%
Observado: C 63,96, H 6,20, Cl 9,17, N 7,26, S 8,45% 
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Ejemplo 25 Monooxalato de 3-etil-3-{4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridín-1-il]-butil}-1,3-dihidro-2H-indol-2- ona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento "D", mediante la aplicación del procedimiento de procesado 3, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
P.f.: 136ºC a 139ºC.
IR (KBr): 3185, 1707 (C=O) cm^{-1}
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 10,4 (1H, s), 7,77 (1H, d), 7,75 (1H, s), 7,67 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,61 (1H, t, J=7,7 Hz), 6,30 (1H, s), 5,2 (4H, br s), 3,69 (2H, s), 3,22 (2H, s), 2,90 (2H, t, J=8,0 Hz), 2,73 (2H, s), 1,80-1,66 (4H, m), 1,62-1,48 (2H, m), 1,06-0,94 (1H, m), 0,88-0,76 (1H, m), 0,51 (3H, t, J=7,4 Hz) ppm.
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RMN-^{13}C (DMSO-d_{6}, TMS, 101 MHz): 180,9, 164,6, 142,7, 139,9, 139,1, 132,2, 129,9, 129,6 (q, J=31,7 Hz), 129,1, 127,8, 124,5 (q, J=3,8 Hz), 124,4 (q, J=272,4 Hz), 123,2, 121,7, 121,5 (q, J=3,8 Hz), 110,4, 109,4, 54,8, 53,2, 49,9, 48,2, 36,7, 30,4, 24,1, 24,0, 21,6, 8,6 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{28}H_{31}F_{3}N_{2}O_{5} (532,56):
Calculado: C 63,15, H 5,87, N 5,26%
Observado: C 62,72, H 5,92, N 5,22% 
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Ejemplo 26 Monohidrocloruro de 5-cloro-3-[4-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]-piridín-5-il)-butil}-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento D, mediante la aplicación del procedimiento de procesado 1, partiendo de 5-cloro-3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridina.
P.f.: 213ºC a 215ºC.
IR (KBr): 3186, 2473, 1708 (C=O) cm^{-1}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 0,51 (3H, t, J=7,4 Hz), 0,90-0,75 (1H, m), 1,02-0,90 (1H, m), 1,87-1,69 (6H, m), 3,05 (4H, br s), 3,26 (1H, br s), 3,36 (1H, br s), 4,09 (1H, br s), 4,34 (1H, br s), 6,88 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,88 (1H, d, J=5,2 Hz), 7,23 (1H, dd, J=2,1, 8,2 Hz), 7,36 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,45 (1H, d, J=5,2 Hz), 10,6 (1H, s), 11,1 (1H, br s) ppm.
RMN-^{13}C (DMSO-d_{6}, TMS, 101 MHz): 180,4, 141,6, 134,4, 131,6, 128,3, 127,7, 125,9, 125,3, 125,2, 123,5, 110,7, 54,6, 53,8, 50,0, 49,1, 36,4, 30,2, 23,6, 21,7, 21,4, 8,5 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{21}H_{26}Cl_{2}NO_{2}S (425,42):
Calculado: C 59,29, H 6,16, Cl 16,67, N 6,58%
Observado: C 58,83, H 6,17, Cl 16,26, N 6,43% 
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Ejemplo 27 5-bromo-3-[4-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridín-5-il)-butil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento D, mediante la aplicación del procedimiento de procesado 1, partiendo de 5-bromo-3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridina.
P.f.: 149ºC a 151ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3444, 3110, 1720 (C=O) cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 0,62 (3H, t, J=7,4 Hz), 0,98-0,86 (1H, m), 1,18-1,04 (1H, m), 1,52-1,45 (2H, m), 1,80-0,71 (2H, m), 1,97-1,88 (2H, m), 2,41 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,71 (2H, t, J=5,6 Hz), 2,83 (2H, t, J=5,6 Hz), 3,47 (2H, s), 6,72 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,68 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,04 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,22 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,30 (1H, dd, J=2,0, 8,2 Hz), 9,34 (1H, s) ppm.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,3, 140,6, 134,9, 133,7, 133,3, 130,5, 126,1, 125,2, 122,6, 115,0, 111,1, 57,3, 54,6, 52,9, 50,7, 37,5, 37,5, 31,0, 25,3, 22,2, 8,5 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{16}H_{22}ClNO (279,81):
Calculado: C 58,20, H 5,81, Br 18,44, N 6,46, S 7,40%
Observado: C 58,59, H 5,92, Br 18,01, N 6,31, S 7,16% 
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Ejemplo 28 3-[4-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridín-5-il)-butil]-3-isobutil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento "D", mediante la aplicación del procedimiento de procesado 1, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-isobutil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridina.
P.f.: 114ºC a 116ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3201, 1718 (C=O) cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 0,60 (3H, d, J=6,7 Hz), 0,72 (3H, d, J=6,7 Hz), 0,90-0,86 (1H, m), 1,16-1,04 (1H, m), 1,38-1,25 (1H, m), 1,48-1,40 (2H, m), 1,80-1,68 (2H, m), 1,94-1,88 (2H, m), 2,37 (2H, t, J=7,8 Hz), 2,68 (2H, t, J=5,7 Hz), 2,81 (2H, t, J=5,5 Hz), 3,45 (2H, s), 6,67 (1H, d, J=5,1 Hz), 6,89 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,02 (1H, dt, J=0,9, 7,5 Hz), 7,03 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,10 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,18 (1H, dt, J=1,2, 7,7 Hz), 9,06 (1H, s) ppm.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 183,2, 141,2, 133,7, 133,3, 132,9, 127,5, 125,2, 123,3, 122,5, 122,2, 109,6, 57,4, 53,1, 53,0, 50,0, 46,3, 40,0, 27,4, 25,3, 24,2, 23,1, 21,7, 21,7 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{23}H_{30}N_{2}OS (382,57):
Calculado: C 72,21, H 7,90, N 7,32, S 8,38%
Observado: C 71,17, H 8,18, N 7,07, S 8,21% 
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Ejemplo 29 Monohidrocloruro de 3-[4-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridín-5-il)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento "D", mediante la aplicación del procedimiento de procesado 2, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-isobutil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridina.
P.f.: 143ºC a 144ºC.
IR (KBr): 3427, 1706 (C=O) cm^{-1}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 11,2 (1H, br s), 10,5 (1H, s), 7,48 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,25 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,21 (1H, dt, J=1,2, 7,6 Hz), 7,03 (1H, dt, J=1,0, 7,5 Hz), 6,91 (1H, d, J=5,3 Hz), 6,90 (1H, d, J=7,8 Hz), 4,37 (1H, br s), 4,11 (1H, br s), 3,63 (1H, br s), 3,25 (1H, br s), 3,20 (1H, br s), 3,07 (3H, br s), 1,83-1,72 (6H, m), 1,01 (1H, br s), 0,85 (1H, br s), 0,54 (3H, t, J=7,4 Hz) ppm.
RMN-^{13}C (DMSO-d_{6}, TMS, 50 MHz): 180,7, 142,7, 132,1, 131,5, 128,2, 127,7, 125,3, 123,2, 121,6, 109,3, 54,6, 53,1, 49,9, 49,0, 36,5, 30,3, 23,6, 21,7, 21,4, 8,5 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{21}H_{27}ClN_{2}OS (390,98):
Calculado: C 64,51, H 6,96, N 7,16, S 8,20%
Observado: C 64,44, H 7,00, N 7,07, S 8,04% 
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Ejemplo 30 3-[4-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridín-5-il)-butil]-3-etil-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento "D", mediante la aplicación del procedimiento de procesado 1, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridina.
P.f.: 138-140ºC (hexano-acetato de etilo)
IR (KBr): 3239, 1710 (C=O), 1493 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 7,90 (1H, br s), 7,02 (1H, d, J=5,1 Hz), 6,97 (1H, m), 6,90 (1H, m), 6,73 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,66 (1H, d, J=5,1 Hz), 3,40 (2H, s), 2,81 (2H, t, J=5,5 Hz), 2,68 (2H, t, J=5,7 Hz), 2,38 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,32 (3H, s), 1,88 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,45 (2H, m), 1,10 (1H, m), 0,91 (1H, m), 0,61 (3H, t, J=7,4 Hz) ppm.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,31, 138,77, 133,79, 133,33, 132,64, 131,77, 127,88, 125,19, 123,78, 122,54, 109,08, 57,50, 54,18, 53,01, 50,79, 37,67, 31,10, 27,50, 25,35, 22,33, 21,21, 8,56 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{22}H_{28}N_{2}OS (368,55):
Calculado: C 71,70, H 7,66, N 7,60, S 8,70%
Observado: C 71,19, H 7,61, N 7,42, S 8,55% 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 Monooxalato de 3-[4-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridín-5-il)-butil]-3-etil-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento "D", mediante la aplicación del procedimiento de procesado 1, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridina.
P.f.: 167ºC a 168ºC.
IR (KBr): 1707 (C=O), 1140 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 0,50 (3H, t, J=7,3 Hz), 0,85-0,78 (1H, m), 0,99-0,85 (1H, m), 1,57-1,50 (2H, m), 1,79-1,67 (2H, m), 2,86 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,97 (2H, s), 3,2 (2H, s), 3,99 (2H, s), 5,0-4,2 (2H, br s), 6,66 (1H, dd, J=2,3, 9,3 Hz), 6,78 (1H, dt, J=2,3, 7,8 Hz), 6,84 (1H, d, J=5,2 Hz), 7,2 (1H, dd, J=5,7, 8,1 Hz), 7,40 (1H, d, J=5,2 Hz), 10,5 (1H, s) ppm.
RMN-^{13}C (DMSO-d_{6}, TMS, 50 MHz): 8,3, 21,4, 22,5, 24,5, 30,2, 36,5, 49,4, 50,8, 52,8, 55,1, 97,5 (d, J=27,1 Hz), 107,5 (d, J=22,5 Hz), 124,34 (d, J=10,7 Hz), 124,6, 125,3, 127,8, 129,8, 131,8, 144,0 (d, J=12,2 Hz), 161,9 (d, J=240,7 Hz), 163,9, 181,0 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{23}H_{27}FN_{2}O_{5}S (462,54):
Calculado: C 59,73, H 5,88, N 6,06, S 6,93%
Observado: C 59,80, H 5,90, N 6,01, S 6,83% 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 Monohidrocloruro de 3-[4-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridín-5-il)-butil]-3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento "D", partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridina. Se aisló el producto a partir de la mezcla de reacción mediante la aplicación del procedimiento de procesado 2.
P.f.: 119ºC a 121ºC.
IR (KBr): 3441, 1712 (C=O), 1184 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 0,60 (1H, t, J=7,4 Hz), 1,00-0,86 (1H, m), 1,16-1,04 (1H, m), 1,95-1,66 (6H, m), 3,20-2,94 (2H, m), 3,22 (2H, br s), 3,50 (2H, br s), 4,33 (2H, br s), 6,78 (1H, d, J=5,2 Hz), 6,81 (1H, dd, J=2,5, 8,1 Hz), 6,87 (1H, dt, J=2,5, 9,1 Hz), 6,95 (1H, dd, J=4,5, 8,5 Hz), 7,21 (1H, d, J=5,1 Hz), 9,74 (1H, s) ppm.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 8,4, 21,1, 21,6, 24,0, 30,9, 36,6, 49,2, 50,3, 54,2, 54,3 (d, J=1,9 Hz), 110,5 (d, J=24,4 Hz), 110,7 (d, J=8,0 Hz), 114,1 (d, J=23,7 Hz), 124,7, 125,4, 126,3, 131,0, 133,5 (d, J=7,6 Hz), 137,7, 159,0 (d, J=239,9 Hz), 181,7 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{21}H_{26}ClFN_{2}OS (408,97):
Calculado: C 61,68, H 6,41, Cl 8,67, N 6,85, S 7,84%
Observado: C 60,75, H 6,43, Cl 8,02, N 6,73, S 7,77% 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 7-cloro-3-[4-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]-piridín-5-il)-butil]-3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento "D", partiendo de 7-cloro-3-(4-clorobutil)-3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]-piridina. Se aisló el producto a partir de la mezcla de reacción mediante la aplicación del procedimiento de procesado 1.
P.f.: 194ºC a 196ºC (etanol).
IR (KBr): 1726 (C=O) cm^{-1}
\newpage
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 0,51 (3H, t, J=7,4 Hz), 0,90-0,70 (1H, m), 1,08-0,90 (1H, m), 1,39-1,32 (2H, m), 1,82-1,70 (4H, m), 2,59 (2H, t, J=5,6 Hz), 2,71 (2H, t, J=5,2 Hz), 3,34 (2H, m), 6,74 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,25-7,22 (3H, m), 10,84 (1H, s) ppm.
RMN-^{13}C (DMSO-d_{6}, TMS, 101 MHz): 8,5, 22,0, 25,1, 26,9, 30,5, 37,0, 50,5, 52,6, 55,2 (d, J=1,9 Hz), 56,8, 110,4, (d, J=24,0 Hz), 113,4 (d, J=11,1 Hz), 114,6 (d, J=26,7 Hz), 123,0, 125,6, 132,9, 134,3, 135,8 (d, J=8,8 Hz), 136,8 (d, J=2,3 Hz), 158,0 (d, J=240,3 Hz), 180,7 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{21}H_{24}ClFN_{2}OS (406,95):
Calculado: C 61,98, H 5,94, Cl 8,71, N 6,88, S 7,88%
Observado: C 61,66, H 5,92, Cl 8,52, N 6,84, S 7,86% 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 3-[4-(2-cloro-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]-piridín-5-il)-butil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento "D", partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 2-cloro-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridina. Se aisló el producto a partir de la mezcla de reacción mediante la aplicación del procedimiento de procesado 1.
P.f.: 117ºC a 119ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3299, 1705 (C=O), 769 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz), 0,62 (3H, t, J=7,4 Hz), 0,95-0,89 (1H, m), 1,18-1,08 (1H, m), 1,51-1,39 (2H, m), 1,84-1,74 (2H, m), 1,97-1,87 (2H, m), 2,36 (2H, t, J=7,8 Hz), 2,70-2,64 (4H, m), 3,34 (2H, s), 0,49 (1H, s), 6,89 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,06 (1H, dt, J=1,0, 7,5 Hz), 7,10 (1H, d, J=6,4 Hz), 7,20 (1H, dt, J=1,3, 7,6 Hz), 8,81 (1H, br s) ppm.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz), 182,6, 141,4, 133,1, 132,5, 132,1, 127,6, 127,0, 124,2, 123,0, 122,3, 109,5, 57,3, 54,2, 52,5, 50,4, 37,5, 31,0, 27,3, 25,1, 22,2, 8,5 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{21}H_{25}ClN_{2}OS (388,96):
Calculado: C 64,85, H 6,48, Cl 9,11, N 7,20, S 8,24%
Observado: C 65,14, H 6,33, Cl 9,00, N 7,01, S 8,01% 
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Ejemplo 35 5-cloro-3-[4-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]-piridín-5-il)-butil]-3-etil-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento "D", partiendo de 5-cloro-3-(4-clorobutil)-3-etil-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]-piridina. Se aisló el producto a partir de la mezcla de reacción mediante la aplicación del procedimiento de procesado 1.
P.f.: 155ºC a 157ºC (etanol).
IR (KBr): 3112, 1722 (C=O), 1160, 727 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz), 0,63 (3H, t, J=7,4 Hz), 0,96-0,90 (1H, m), 1,18-1,05 (1H, m), 1,55-1,43 (2H, m), 1,80-1,70 (2H, m), 1,96-1,86 (2H, m), 2,42 (2H, t, J=7,7 Hz), 2,72 (2H, t, J=5,2 Hz), 2,83 (2H, t, J=5,3 Hz), 3,48 (2H, s), 6,67 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,69 (1H, J=5,1 Hz), 7,05 (1H, J=5,1 Hz), 7,10 (1H, d, J=7,1 Hz), 8,88 (1H, s) ppm.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 8,5, 22,2, 25,3, 27,4, 31,1, 37,6, 50,8, 53,0, 54,2, 57,3, 99,2 (d, J=26,7 Hz), 114,1 (d, J=18,7 Hz), 122,7, 124,8, 125,2, 129,0 (d, J=3,8 Hz), 133,3, 133,7, 141,0 (d, J=10,7 Hz), 157,5 (d, J=247,2 Hz), 182,1 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{21}H_{24}ClFN_{2}OS (406,95):
Calculado: C 61,98, H 5,94, Cl 8,71, N 6,88, S 7,88%
Observado: C 60,52, H 5,65, Cl 9,17, N 6,57, S 7,68% 
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Ejemplo 36 Monooxalato de 3-[5-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridín-5-il)-pentil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento "D", partiendo de 3-(5-bromopentil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridina. El producto se aisló a partir de la mezcla de reacción mediante la aplicación del procedimiento de procesado 3.
P.f.: 193ºC a 195ºC.
IR (KBr): 3200-3100, 1763, 1710 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 0,50 (3H, t, J=7,4 Hz), 0,83-0,78 (1H, m), 1,00-0,95 (1H, m), 1,20-1,12 (2H, m), 1,69-1,52 (4H, m), 2,95 (2H, t, J=8,1 Hz), 3,03 (2H, t, J=5,6 Hz), 3,36 (2H, t, J=5,7 Hz), 4,14 (2H, s), 6,85 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,86 (1H, d, J=5,2 Hz), 6,98 (1H, dt, J=0,9, 7,5 Hz), 7,16 (1H, dt, J=1,2, 7,7 Hz), 7,19 (1H, d, J=7,3 Hz), 9,4-8,4 (2H, br s), 10,37 (1H, s) ppm.
RMN-^{13}C (DMSO-d_{6}, TMS, 101 MHz): 180,9, 164,4, 142,7, 132,4, 131,7, 129,2, 127,7, 125,4, 125,0, 123,1, 121,6, 109,3, 55,0, 53,2, 50,5, 49,3, 36,9, 30,5, 26,3, 23,8, 23,8, 22,2, 8,6 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{24}H_{30}N_{2}O_{5}S (458,58):
Calculado: C 62,86, H 6,59, N 6,11, S 6,99%
Observado: C 62,43, H 6,58, N 6,10, S 6,83% 
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Ejemplo 37 Monohidrocloruro de 3-[5-(2-cloro-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]-piridín-5-il)-pentil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento "D", partiendo de 3-(5-bromopentil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 2-cloro-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridina. Se aisló el producto mediante la aplicación del procedimiento de procesado 2.
P.f.: 96ºC a 98ºC.
IR (KBr): 3426, 2549, 1708 (C=O) cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 0,61 (3H, t, J=7,4 Hz), 0,96-0,86 (1H, m), 1,10-1,04 (1H, m), 1,29-1,20 (2H, m), 1,90-1,70 (6H, m), 3,10 (2H, t, J=8,2 Hz), 3,6-3,2 (4H, br s), 4,5-3,8 (2H, br s), 6,62 (2H, s), 6,95 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,03 (1H, dt, J=0,9, 7,4 Hz), 7,09 (1H, d, J=6,4 Hz), 7,19 (1H, dt, J=1,4, 7,5 Hz), 8,94 (1H, s) ppm.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,2, 141,4, 132,2, 130,3, 129,9, 127,7, 125,8, 123,7, 122,9, 122,4, 109,8, 54,9, 54,0, 49,8, 49,0, 37,0, 31,1, 26,6, 23,7, 23,6, 21,2, 8,5 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{22}H_{28}Cl_{2}N_{2}OS (439,45):
Calculado: C 60,13, H 6,42, Cl 16,14, N 6,37, S 7,30%
Observado: C 59,59, H 6,35, Cl 15,82, N 6,23, S 7,05% 
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Ejemplo 38 Monohidrocloruro de 3-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolín-2-il)-butil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento "D", partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 3,4-dihidro-1H-isoquinolina. Se aisló el producto a partir de la mezcla de reacción medinate la aplicación del procedimiento de procesado 2.
P.f.: 113ºC a 115ºC.
IR (KBr): 3420, 2875, 1709 (C=O) cm^{-1}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 0,47 (3H, t, J=7,3 Hz), 0,83-0,80 (1H, m), 1,00-0,95 (1H, m), 1,76-1,65 (6H, m), 2,98-2,89 (3H, m), 3,18-3,15 (2H, m), 3,54 (1H, br s), 4,10 (1H, m), 4,15 (1H, d, J=4,7 Hz), 6,83 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,96 (1H, dt, J=0,9, 7,5 Hz), 7,24-7,12 (6H, m), 10,4 (1H, s), 11,1 (1H, br s) ppm.
\global\parskip1.000000\baselineskip
RMN-^{13}C (DMSO-d_{6}, TMS, 101 MHz): 8,6, 21,5, 23,5, 24,9, 30,4, 36,6, 48,7, 51,5, 53,2, 54,9, 109,4, 121,7, 123,2, 126,7, 126,7, 127,7, 127,8, 128,6, 128,7, 131,6, 132,1, 142,7, 180,8 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{23}H_{29}ClN_{2}O (384,95):
Calculado: C 71,76, H 7,59, Cl 9,21, N 7,28%
Observado: C 69,76, H 7,78, Cl 8,75, N 6,99% 
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Ejemplo 39 Monohidrocloruro de 3-etil-3-{4-[4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridín-1-il]-butil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento "D", partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 4-(4-fluoro-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina. Se aisló el producto a partir de la mezcla de reacción mediante la aplicación del procedimiento de procesado 2.
P.f.: 108ºC a 111ºC.
IR (KBr): 3426, 1705 (C=O) cm^{-1}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 0,51 (3H, t, J=7,4 Hz), 0,78-0,88 (1H, m), 0,94-1,02 (1H, m), 1,64-1,83 (6H, m), 2,86-3,80 (6H, m), 2,98 (2H, t, J=8,1 Hz), 6,12 (1H, s), 6,87 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,00 (1H, dt, J=0,9, 7,5 Hz), 7,15-7,23 (4H, m), 7,52 (2H, m), 10,45 (1H, s), 10,9 (1H, br s) ppm.
RMN-^{13}C (DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 8,6, 21,5, 23,6, 23,8, 30,4, 36,6, 48,0, 49,4, 53,2, 54,6, 109,3, 115,5 (d, J=21,4 Hz), 116,5, 121,7, 123,2, 127,0 (d, J=8,0 Hz), 127,8, 132,1, 133,3, 134,9 (d, J=3,1 Hz), 142,7, 162,0 (d, J=244,9 Hz), 180,8 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{25}H_{30}ClFN_{2}O (428,98):
Calculado: C 70,00, H 7,05, Cl 8,26, N 6,53%
Observado: C 66,90, H 6,60, Cl 7,67, N 6,22% 
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Ejemplo 40 3-{4-[4-(4-clorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridín-1-il]-butil}-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento "D", partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 4-(4-clorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina. Se aisló el producto a partir de la mezcla de reacción mediante la aplicación del procedimiento de procesado 1.
P.f.: 142ºC a 145ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3181, 1715, 1701 (C=O) cm^{-1}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 0,61 (3H, t, J=7,4 Hz), 0,96-0,84 (1H, m), 1,17-1,04 (1H, m), 1,46-1,35 (2H, m), 1,95-1,73 (4H, m), 2,29 (2H, t, J=7,8 Hz), 2,45 (2H, m), 2,58 (2H, t, J=5,6 Hz), 3,03 (2H, q, J=2,8 Hz), 5,99 (1H, t, J=1,8 Hz), 6,88 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,02 (1H, dt, J=1,0, 7,5 Hz), 7,10 (1H, d, J=6,4 Hz), 7,17 (1H, dt, J=1,4, 7,6 Hz), 7,27-7,21 (4H, m), 8,63 (1H, s) ppm.
RMN-^{13}C (DMSO-d_{6}, TMS, 101 MHz): 8,6, 22,1, 26,9, 27,4, 30,5, 37,2, 49,9, 52,8, 53,3, 57,5, 109,2, 121,6, 123,1, 123,1, 126,4, 127,6, 128,4, 131,5, 132,4, 132,9, 139,1, 142,7, 181,0 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{25}H_{29}ClN_{2}O (408,98):
Calculado: C 73,42, H 7,15, Cl 8,67, N 6,85%
Observado: C 71,98, H 7,07, Cl 8,41, N 7,09% 
\newpage
Ejemplo 41 Monohidrocloruro de 3-{4-[4-(3-clorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridín-1-il]-butil}-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento "D", partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 4-(3-clorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina. Se aisló el producto a partir de la mezcla de reacción mediante la aplicación del procedimiento de procesado 2.
P.f.: 82ºC a 85ºC.
IR (KBr): 3421, 3168, 1706 (C=O) cm^{-1}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, TMS, 200 MHz): 0,51 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,03-0,83 (2H, m), 1,96-1,60 (6H, m), 4,0-2,76 (8H, m), 6,25 (1H, s), 6,87 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,00 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,52-7,15 (6H, m), 10,47 (1H, s), 10,92 (1H, br s) ppm.
RMN-^{13}C (DMSO-d_{6}, TMS, 50,3 MHz): 8,62, 21,5, 23,6, 30,4, 36,7, 47,9, 49,4, 53,2, 54,6, 109,4, 118,2, 121,7, 123,2, 123,7, 124,9, 127,8, 127,9, 130,6, 132,2, 133,1, 133,7, 140,7, 142,7, 180,8 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{25}H_{30}Cl_{2}N_{2}O (445,44):
Calculado: C 67,41, H 6,79, Cl 15,92, N 6,29%
Observado: C 65,14, H 6,64, Cl 15,26, N 6,02% 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 Monohidrocloruro de 3-[6-(2-cloro-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridín-5-il)-hexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento "D", partiendo de 3-(6-bromohexil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 2-cloro-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridina. Se aisló el producto según el procedimiento de tratamiento 2 a partir de la mezcla de reacción.
Punto de fusión: 82ºC a 85ºC.
IR (KBr): 3169, 2560, 1708 (C=O), 752 (C-Cl) cm^{-1}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, TMS, 200 MHz): 0,49 (3H, J=7,3 Hz), 0,95-0,78 (2H, m), 1,24-1,15 (4H, m), 1,74-1,65 (6H, m), 3,05 (4H, t, J=7,3 Hz), 3,38 (2H, m), 4,14 (2H, m), 6,85 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,94 (1H, s), 7,01 (1H, dt, J=1,1, 8,4 Hz), 7,21-7,12 (3H, m), 10,42 (1H, s), 11,3 (1H, sz) ppm.
RMN-^{13}C (DMSO-d_{6}, TMS, 50,3 MHz): 8,4, 1,7, 23,3, 23,7, 25,9, 28,7, 30,3, 36,9, 48,6, 49,3, 53,1, 54,7, 109,1, 121,4, 122,9, 124,8, 127,0, 127,5, 128,1, 131,0, 132,2, 142,5, 180,8 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{23}H_{30}Cl_{2}N_{2}OS (453,48):
Calculado: C 60,92, H 6,67, Cl 15,64, N 6,18, S 7,07%
Observado: C 60,48, H 6,85, Cl 15,08, N 6,20, S 6,84% 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 3-{4-[4-(3-clorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridín-1-il]-butil}-3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento D, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 4-(3-clorofenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina. Se aisló el producto mediante el procedimiento de procesado 1.
Punto de fusión: 112ºC a 114ºC.
IR (KBr): 3161, 1706 (C=O), 817 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, TMS, 500 MHz): 0,50 (3H, t, J=7,4 Hz), 0,81-0,77 (1H, m), 0,98-0,94 (1H, m), 1,38-1,28 (2H, m), 1,80-1,68 (4H, m), 2,23 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,38 (2, d, J=1,6 Hz), 2,52-2,48 (2H, m), 2,96 (2H, t, J=2,6 Hz), 6,19 (1H, kv, J=1,8 Hz), 6,80 (1H, dd, J=4,5, 8,2 Hz), 6,98 (1H, ddd, J=2,7, 8,5, 9,8 Hz), 7,16 (1H, dd, J=2,7, 8,5 Hz), 7,28
(1H, td, J=1,8, 7,4 Hz), 7,33 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,37 (1H, td, J=1,6, 7,9 Hz), 7,42 (1H, t, J=1,6 Hz), 10,35 (1H, s) ppm.
RMN-^{13}C (DMSO-d_{6}, TMS, 125,6 MHz): 8,5, 22,0, 26,8, 27,3, 30,4, 37,0, 49,8, 52,8, 54,1, 57,4, 109,8 (d, J=7,8 Hz), 111,2 (d, J=24,4 Hz), 113,8 (d, J=23,4 Hz), 123,3, 123,9, 124,5, 126,8, 130,3, 132,9, 133,5, 134,5 (d, J=7,8 Hz), 138,8, 142,5, 158,3 (d, J=236,3 Hz), 180,9 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{25}H_{28}ClFN_{2}O (426,97)
Calculado: C 70,33, H 6,61, Cl 8,30, N 6,56%
Observado: C 70,74, H 6,44, Cl 8,37, N 6,68% 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 3-{4-[4-(4-clorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridín-1-il]-butil}-3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento D, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 4-(4-clorofenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina. Se aisló el producto utilizando el procedimiento de procesado 1.
Punto de fusión: 146ºC a 148ºC.
IR (KBr): 3289, 1717 (C=O), 1689, 818 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, TMS, 500 MHz): 0,50 (3H, t, J=7,4 Hz), 0,83-0,77 (1H, m), 0,99-0,93 (1H, m), 1,40-1,31 (2H, m), 1,51-1,68 (4H, m), 2,28 (2H, m, sz), 2,40 (2H, sz), 2,56 (2H, sz), 3,02 (2H, sz), 6,14 (1H, kv, J=1,9 Hz), 6,81 (1H, dd, J=4,5, 8,4 Hz), 6,98 (1H, ddd, J=2,7, 8,4, 9,7 Hz), 7,16 (1H, dd, J=2,8, 8,4 Hz), 7,37 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,8 Hz), 10,38 (1H, s) ppm.
RMN-^{13}C (DMSO-d_{6}, TMS, 125,6 MHz): 8,5, 22,0, 26,5, 27,1, 30,4, 37,0, 49,7, 52,5, 54,1 (d, J=2,0 Hz), 57,2, 109,8 (d, J=7,8 Hz), 111,1 (d, J=23,9 Hz), 113,8 (d, J=23,0 Hz), 122,6, 126,4, 128,4, 131,6, 132,9, 134,5 (d, J=7,8 Hz), 138,8 (d, J=1,5 Hz), 138,9, 158,3 (d, J=236,3 Hz), 180,8 ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{25}H_{28}ClFN_{2}O (426,97):
Calculado: C 70,33, H 6,61, Cl 8,30, N 6,56%
Observado: C 69,03, H 6,95, Cl 8,66, N 6,28% 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 Monohidrocloruro de 3-{4-[4-(3-clorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridín-1-il]-butil}-3-etil-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento D, utilizando 3-(4-clorobutil)-3-etil-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 4-(3-clorofenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina como compuesto de partida. Se aisló el producto según el procedimiento de procesado 2.
Punto de fusión: 101ºC a 104ºC.
IR (KBr): 3158, 2877, 1715 (C=O) cm^{-1}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, TMS, 500 MHz): 0,51 (3H, t, J=7,4 Hz), 0,97-0,80 (2H, m), 1,81-1,63 (6H, m), 3,73-2,51 (8H, m), 6,20 (1H, s), 6,82-6,67 (2H, m), 7,50-7,20 (5H, m), 8,8 (1H, sz), 10,6 (1H, s) ppm.
Análisis elemental de la fórmula C_{25}H_{29}Cl_{2}FN_{2}O (463,43):
Calculado: C 64,80, H 6,31, Cl 15,30, N 6,04%
Observado: C 64,74, H 6,51, Cl 15,55, N 6,26%

Claims (14)

1. Derivados de indol-2-ona 3,3-disustituidos de la fórmula general (I):
9
en la que:
R^{1} y R^{2} representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 a 7 átomo(s) de carbono o sulfamoilo,
R^{3} representa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomo(s) de carbono,
R^{4} se refiere a alquilo con 1 a 7 átomo(s) de carbono,
R^{5} es hidrógeno y R^{6} indica fenilo que opcionalmente presenta 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s) de entre halógeno y alquilo con 1 a 7 átomo(s) de carbono que presentan 1 a 3 sustituyente(s) halógeno, o
R^{5} y R^{6} forman, conjuntamente con los átomos de carbono contiguos del anillo tetrahidropiridina, un grupo fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 elementos que contiene un átomo de azufre como heteroátomo, que opcionalmente puede presentar un sustituyente halógeno,
m es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Derivados de indol-2-ona 3,3-disustituidos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, en los que:
R^{1}, R^{2} y R^{3} representan independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomo(s) de carbono, R^{4} es etilo, R^{5} indica hidrógeno y R^{6} representa fenilo que opcionalmente presenta un sustituyente halógeno o trifluorometilo, o
R^{5} y R^{6} forman, conjuntamente con los átomos de carbono contiguos del anillo tetrahidropiridina, fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 elementos que contiene un átomo de azufre como heteroátomo, que opcionalmente presenta un átomo de halógeno, m es 3, 4 ó 5, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1 siguientes:
3-etil-3-{4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridín-1-il]-butil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
3-{4-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridín-5-il)-butil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
3-[5-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridín-5-il)-pentil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
3-[5-(2-cloro-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridín-5-il)-pentil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
3-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolín-2-il)-butil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
3-etil-3-{4-[4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridín-1-il]-butil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
3-etil-3-{4-[4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridín-1-il]-butil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
3-{4-[4-(4-clorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridín-1-il]-butil}-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
3-{4-[4-(3-clorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridín-1-il]-butil}-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
4. 3-[5-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridín-5-il)-pentil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona según la reivindicación 1 y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la misma.
5. 3-etil-3-{4-[4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridín-1-il]-butil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona según la reivindicación 1, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la misma.
6. Composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo por lo menos uno de los compuestos de fórmula general (1) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos en una mezcla con uno o más portador(es) convencional(es) o agente(s) auxiliar(es).
7. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 6 útiles para el tratamiento o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central, particularmente depresión, ansiedad, esquizofrenia, trastorno del estado de ánimo, manía, declive mental, ictus, muerte celular en determinadas áreas del sistema nervioso central, trastorno de estrés, enfermedades gastrointestinales o enfermedades cardiovasculares.
8. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 6 ó 7, que comprende como ingrediente activo 3-[5-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridín-5-il)-pentil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona o 3-etil-3-{4-[4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridín-1-il]-butil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos en una mezcla con uno o más portador(es) convencional(es) o agente(s) auxiliar(es).
\vskip1.000000\baselineskip
9. Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I), en el que:
R^{1} y R^{2} representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 a 7 átomo(s) de carbono o sulfamoilo,
R^{3} representa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomo(s) de carbono,
R^{4} representa alquilo con 1 a 7 átomo(s) de carbono,
R^{5} es hidrógeno y R^{6} indica fenilo que presenta opcionalmente 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s) de entre halógeno y alquilo con 1 a 7 átomo(s) de carbono que presenta(n) 1 a 3 sustituyente(s) halógeno(s), o
R^{5} y R^{6} forman, conjuntamente con los átomos de carbono contiguos del anillo tetrahidropiridina, un grupo fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 elementos que contiene un átomo de azufre como heteroátomo, que opcionalmente puede presentar un sustituyente halógeno,
m es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\newpage
en la que R^{1} a R^{4} son tal como se ha indicado anteriormente y L es un grupo saliente, preferentemente cloro o bromo, m es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, con un derivado piperidina de la fórmula general (III):
11
en la que R^{5} y R^{6} son tal como se ha indicado anteriormente, o
(b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (IV):
12
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son tal como se ha indicado anteriormente, con un compuesto de la fórmula general (V):
(V)L-(CH_{2})_{m}-L'
en la que m es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, L y L' representan un grupo saliente, preferentemente cloro o bromo, en presencia de una base fuerte, opcionalmente halogenando el compuesto obtenido de esta manera de la fórmula general (II), en la que R^{2} es hidrógeno, y haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general (II) así obtenido, en la que L es un grupo saliente, preferentemente cloro o bromo, R^{2} es hidrógeno o halógeno, y m es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, con un derivado piridina de la fórmula general (III), en la que R^{5} y R^{6} son tal como se ha indicado anteriormente, en presencia de un agente de unión a los ácidos, o
(c) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general (V), en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son tal como se ha indicado anteriormente, con un derivado piridina de la fórmula general (VI):
14
en la que L es sulfoniloxi o halógeno, preferentemente cloro o bromo, R5^{5} y R^{6} son tal como se ha indicado anteriormente, m es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, en presencia de una base fuerte, y opcionalmente halogenando el producto obtenido de esta manera, en el que R^{2} es hidrógeno, o liberando la base libre de una sal del mismo o convirtiéndolo en una sal de adición de ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuestos de la fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su utilización como medicamento.
11. Procedimiento para la preparación de composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento o la profilaxis de trastornos del sistema nervioso central, particularmente depresión, ansiedad, esquizofrenia, trastornos del estado de ánimo, manía, declive mental, ictus, muerte celular en determinadas áreas del sistema nervioso central, trastorno de estrés, enfermedades gastrointestinales o enfermedades cardiovasculares, que comprende mezclar por lo menos un compuesto de la fórmula general (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos con un portador farmacéutico y opcionalmente otro agente auxiliar y presentar la mezcla en forma galénica.
12. Utilización de una composición farmacéutica que contiene por lo menos un compuesto de la fórmula general (I) o una sal de adición de ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos del sistema nervioso central, particularmente depresión, ansiedad, esquizofrenia, trastorno del estado de ánimo, manía, declive mental, ictus, muerte celular en determinadas áreas del sistema nervioso central, trastorno de estrés, enfermedades gastrointestinales y enfermedades cardiovasculares.
13. Procedimiento según las variantes (a) a (c) según la reivindicación 9, que comprende llevar a cabo la reacción en un solvente apolar, dipolar aprótico o prótico polar, tal como un hidrocarburo alifático o hidrocarburo alifático halogenado, o en un solvente de tipo hidrocarburo aromático, éter, éster, nitrilo o cetona o en un alcohol de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomo(s) de carbono o mezclas de dichos solventes.
14. Procedimiento según cualquiera de las variantes (a) a (c) según la reivindicación 9, que comprende llevar a cabo la reacción en la mezcla.
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CA2565514A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-24 Egis Gyogyszergyar Nyrt. 3-(((4-phenyl)-piperazine-1-yl)-alkyl)-3-alkyl-1, 3-dihydro-2h-indol-2-one derivatives and related compounds for the treatment of central nervous system disorders
EP1751134A1 (en) * 2004-05-11 2007-02-14 EGIS Gyógyszergyár Nyrt Pyridine derivatives of alkyl oxindoles as 5-ht7 receptor active agents

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
US6407112B1 (en) * 1998-04-22 2002-06-18 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Optically active tetrahydrobenzindole derivative
FR2779429B1 (fr) * 1998-06-03 2000-07-13 Synthelabo Derives d'oxindole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
AR035521A1 (es) * 2000-12-22 2004-06-02 Lundbeck & Co As H Derivados de 3-indolina y composicion farmaceutica que los comprende

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