ES2329388T3 - Derivados de 3-(((4-fenil)-piperazin-1-il)-alquil)-3-alquil-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona y los compuestos correspondientes para el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central. - Google Patents

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Gyula Simig
Tibor Mezei
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Istvan Gacsalyi
Katalin Pallagi
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Csilla Leveleki
Nora Sziray
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Abstract

Derivados 3,3-dialquil indol-2-ona de fórmula general (I): **(Ver fórmula)** en la que: R1 representa hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 a 7 átomos de carbono o sulfonamido; R2 representa hidrógeno o halógeno; R3 es hidrógeno; R4 representa etilo o 2-metil-propilo; R5 es un grupo que presenta la fórmula general: **(Ver fórmula)** en la que Q es nitrógeno y W es CH; R6, R7 y R8 representan cada uno hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alcoxi con 1 a 7 átomos de carbono, o R6 y R7 conjuntamente representan etilendioxi; m es 0 ó 1; a es un enlace sencillo, doble o triple; y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados 3-(((4-fenil)-piperazin-1-il)-alquil)-3-alquil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y los compuestos correspondientes para el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central.
Campo técnico de la invención
La invención se refiere a nuevos derivados indol-2-ona 3,3-disustituidos, a un procedimiento para la preparación de los mismos, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos nuevos derivados indol-2-ona y a la utilización de dichos compuestos para la preparación de farmacéuticos o composiciones farmacéuticas, respectivamente, destinadas al tratamiento de enfermedades.
Más particularmente, la presente invención se refiere a nuevos derivados indol-2-ona 3,3-disustituidos que presentan la fórmula general (I):
1
en la que:
R^{2} representa hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 a 7 átomos de carbono o sulfonamido,
R^{2} representa hidrógeno o halógeno,
R^{3} indica hidrógeno,
R^{4} representa etilo o 2-metil-propilo,
R^{5} representa un grupo que presenta la fórmula general (IIa) o (IIb):
2
en las que Q es nitrógeno y W es CH,
R^{6}, R^{7} y R^{8} representan, cada uno, hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alcoxi con 1 a 7 átomos de carbono, o
R^{6} y R^{7} representan conjuntamente etilenodioxi,
m es 0 ó 1,
a es un enlace sencillo, doble o triple,
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Antecedentes técnicos de la invención
La patente US nº 4.452.808 da a conocer derivados 4-aminoalquil-indol-2-ona que presentan una actividad de receptor D_{2} selectivo. Estos compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de la hipertensión. Uno de los compuestos proporcionados por dicha patente, 4-[2-(di-N-propilamino)etil]-2(3H)-indolona, se utiliza para el tratamiento clínico de la enfermedad de Parkinson.
La patente europea nº 281.309 proporciona derivados indol-2-ona portadores de un sustituyente arilpiperazinil-alquilo en la posición 5, que pueden utilizarse para el tratamiento de condiciones psicóticas. Uno de los compuestos indicados en dicha patente, es decir 5-[2-[4-{1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, ejerce su actividad mediante la interacción con los receptores D_{2}, 5-HT_{1A} y 5-HT_{2}, y se utiliza en el tratamiento clínico como agente antipsicótico.
La patente europea nº 376.607 da a conocer un derivado indol-2-ona sustituido en la posición 3 con un grupo alquilpiperazinilarilo, que ejerce su actividad sobre los receptores 5-HT_{1A} y que resulta útil en el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central.
En la solicitud de patente internacional nº WO 98/008816, se dan a conocer derivados indol-2-ona que contienen un grupo alquilpiperazinilo sustituido, alquilpiperidinilo sustituido o alquilciclohexilo en la posición 3, en los que, en la posición 3 más allá del grupo que enlaza los anillos indol y piperazina, no hay ningún sustituyente. Estos compuestos presentan actividad psicotrópica y se utilizan para el tratamiento de trastornos mentales, el síndrome de ansiedad y la depresión.
A partir del documento EPA nº 0 354 094 se conocen derivados piperazinil-indolona cuyos anillos indol y piperazina se encuentran unidos entre sí mediante un grupo etilo, y en la totalidad de los ejemplos se indica un grupo 1,2,3,4-naftalenilo o tetrahidronaftalenilo y en menor grado un grupo fenilo, y la utilización de los mismos para el tratamiento de la migraña, la ansiedad, la depresión, la obesidad, la esquizofrenia, los espasmos vasculares o gastrointestinales, la hipertensión, la agregación plaquetaria y como antieméticos.
La aceleración de los avances técnicos y sociales durante el siglo veinte ha supuesto una compulsión permanente de adaptación del ser humano que, en casos adversos, podría conducir a trastornos adaptativos. Los trastornos adaptativos constituyen un factor de riesgo importante en el desarrollo de enfermedades de origen mental o psicosomático, tales como el síndrome ansiolítico, el trastorno de estrés, la depresión, la esquizofrenia, los trastornos de los órganos de los sentidos, las enfermedades gastrointestinales, las enfermedades cardiovasculares y los trastornos renales. Para el tratamiento de los patrones clínicos anteriormente indicados, se han utilizado más ampliamente farmacéuticos que ejercen su actividad sobre el sistema benzodiazepina (por ejemplo el diazepam) o sobre receptores centrales 5-HT_{1A} (por ejemplo buspiron, ziprasidon). En el caso de las enfermedades psicosomáticas, la terapia ansiolítica con frecuencia se complementa con la administración de farmacéuticos que presentan actividad antihipertensiva (actuando sobre los receptores \alpha_{1} y \alpha_{2}) o antiulcerosa (antagonista del receptor H_{1}).
Los ansiolíticos de tipo benzodiazepina presentan, sin embargo, diversos efectos secundarios desagradables. Presentan una fuerte actividad sedante, provocan una disminución de la concentración y de la memoria, y presentan un efecto relajante muscular. Dichos efectos secundarios influyen sobre la calidad de vida de los pacientes de manera negativa, limitando el alcance de aplicación de dichos farmacéuticos.
Los farmacéuticos que actúan sobre los receptores 5-HT_{1A} que se han utilizado terapéuticamente hasta hoy presentan, sin embargo, varias desventajas y efectos secundarios no deseados. Una desventaja es que el efecto ansiolítico puede conseguirse únicamente tras un tratamiento que dure, como mínimo, 10 a 14 días. Por otra parte, tras la administración inicial, se produce un efecto ansiogénico. Respecto a los efectos secundarios, con frecuencia se ha observado somnolencia, vértigo, alucinaciones, cefalea, trastornos cognitivos o náusea. Estos efectos de los farmacéuticos dificultan mucho la cooperación entre médico y paciente debido a que el paciente cree que el empeoramiento de sus síntomas es consecuencia de la administración del fármaco.
Además del estrés producido durante la adaptación al entorno, otro gran problema de las sociedades modernas es el rápido envejecimiento de la población. Los resultados de la ciencia médica moderna han alargado la esperanza de vida, mientras que las enfermedades producidas debido al envejecimiento o que se desarrollan en la tercera edad, particularmente el número de enfermedades mentales, se han incrementado a pasos agigantados. La solución al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, las demencias vasculares y la demencia senil se ha convertido en un problema social.
Otra consecuencia del proceso de envejecimiento es el considerable incremento del número de alteraciones auditivas. Según estadísticas de la WHO, en 2001, 250 millones de personas sufrían de disfunción auditiva moderada a severa. Las alteraciones auditivas seniles pueden ponerse de manifiesto en 10% y 25% de la población de 45 a 55 años y de 65 a 75 años de edad, respectivamente.
Como resultado de los procesos indicados, existe una fuerte necesidad de nuevos farmacéuticos eficientes que garanticen un tratamiento más efectivo de dichas enfermedades que los tratamientos disponibles en la actualidad.
Sumario de la invención
El objetivo de la presente invención consiste en desarrollar ingredientes farmacéuticos que no presenten las desventajas mencionadas anteriormente ni los efectos secundarios no deseados característicos de los agentes activos ligantes de los receptores 5-HT_{1A} y que, simultáneamente, puedan utilizarse para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
La invención se basa en el reconocimiento de que los derivados indol-2-ona 3,3-dialquil-sustituidos que presentan la fórmula general (I) presentan un efecto ansiolítico significativo, aunque inesperadamente, en contraste con los compuestos de la técnica anterior de estructura similar, no se unen a los receptores 5-HT_{1A}. Como consecuencia ventajosa, los compuestos según la invención no presentan los efectos secundarios anteriormente indicados de los compuestos ligantes de dichos receptores. Además, inesperadamente se ha encontrado que los compuestos que presentan la fórmula general (I) según la invención también se unen a los receptores 5-HT_{2C} y \alpha_{1} e inducen la liberación de dopamina, actividades que amplían considerablemente el alcance de aplicación terapéutico.
Descripción detallada de la invención
Según un aspecto de la presente invención se proporcionan nuevos derivados indol-2-ona 3,3-disustituidos que presentan la fórmula general (I), en la que:
R^{1} representa hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 a 7 átomos de carbono o sulfonamido,
R^{2} representa hidrógeno o halógeno,
R^{3} indica hidrógeno,
R^{4} representa etilo o 2-metil-propilo,
R^{5} representa un grupo que presenta la fórmula general (IIa) o (IIb), en las que Q es nitrógeno y W es CH,
R^{6}, R^{7} y R^{8} representan, cada uno, hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alcoxi con 1 a 7 átomos de carbono, o
R^{6} y R^{7} conjuntamente representan etilendioxi,
m es 0 ó 1,
a es un enlace sencillo, doble o triple,
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
La diferencia fundamental entre los compuestos de la presente invención y los del documento EP nº 0 354 094 A1 es que en la totalidad de los compuestos en dicho documento, un grupo etilo (m=1) o propilo (m=2) une los anillos indol y piperazina en lugar del grupo butilo en todos los compuestos según la invención; además, en los compuestos de todos los ejemplos del documento EP nº 0 354 094 A1 existe un grupo 1,2,3,4-naftalenilo o tetrahidronaftalenilo y en menor grado un grupo fenilo, no encontrándose presentes ninguno de dichos grupos en los ejemplos de la invención. De esta manera, muchos compuestos del documento EP nº 0 354 094 A1 se unen significativamente a los receptores 5-HT_{1A}, ya que resulta de la indicación en la página 10, línea 24 del documento EP nº 0 354 094 A1, que los valores de IC_{50} se encuentran comprendidos entre 0,001 y 0,3 \muM (1 a 300 nM).
Particularmente los valores más bajos de dicho intervalo demuestran la unión significativa de los compuestos respectivos a los receptores 5-HT_{1A}. Por el contrario, los compuestos según la invención no se unen tan fuertemente a los receptores 5-HT_{1A}. La consecuencia de esta unión serían efectos secundarios desagradables que de esta manera se evitan en los compuestos según la invención.
Resultan de aplicación consideraciones análogas para los compuestos de la patente WO nº 98/08816, en los que, al contrario que aquellos según la invención, no presentan un grupo etilo o un grupo 2-metil-propilo u otro grupo en la posición 3 del anillo indol.
De esta manera, estos compuestos no se unen a los receptores 5-HT_{2C} y \alpha_{1}, sino que se unen a los receptores D_{4} de la dopamina, según se desprende del final de la descripción de la patente WO nº 98/08816.
El término "alquilo" utilizado en toda la presente memoria pretende referirse a grupos hidrocarburo saturados de cadena lineal o ramificada con 1 a 7, preferentemente 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo o terc-butilo, etc).
El término "halógeno" comprende los átomos de flúor, cloro, bromo y yodo y preferentemente es cloro o bromo.
El grupo saliente puede ser un grupo alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi, por ejemplo metilsulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi, o un átomo de halógeno, preferentemente bromo o cloro.
La expresión "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales no tóxicas de los compuestos que presentan la fórmula general (I) formada con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Son ácidos inorgánicos adecuados para la formación de sales, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácidos fosfórico, sulfúrico o nítrico. Como ácidos orgánicos, pueden utilizarse los ácidos fórmico, acético, propiónico, maleico, fumárico, succínico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, malónico, oxálico, mandélico, glicólico, ftálico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, naftálico o metanosulfónico. Además, los carbonato e hidrocarbonatos también se consideran sales farmacéuticamente aceptables.
A un subgrupo de los compuestos que presentan la fórmula general (I) que presenta propiedades farmacéuticas valiosas pertenecen los compuestos en los que:
R^{1} representa hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 a 7 átomos de carbono o sulfonamido,
R^{2} representa hidrógeno o halógeno,
R^{3} es hidrógeno,
R^{4} representa etilo o 2-metilpropilo,
R^{5} representa un grupo que presenta la fórmula general (IIa) o (IIb), en las que Q representa nitrógeno y W es un {}\hskip0.4cm grupo CH,
R^{6}, R^{7} y R^{8} representan, cada uno, hidrógeno, halógeno o alcoxi con 1 a 7 átomos de carbono, o
R^{6} y R^{7} forman conjuntamente un grupo etilendioxi,
m es 0 ó 1,
a representa un enlace sencillo,
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos que presentan la fórmula general (I).
\vskip1.000000\baselineskip
A un subgrupo de los compuestos que presentan la fórmula general (I), que presenta actividad particularmente preferente, pertenecen los derivados en los que:
R^{1} representa hidrógeno o halógeno,
R^{2} representa hidrógeno o halógeno,
R^{3} es hidrógeno,
R^{4} representa etilo,
R^{5} es un grupo que presenta la fórmula (IIa),
R^{6}, R^{7} y R^{8} representan, cada uno, hidrógeno, halógeno o alcoxi con 1 a 7 átomos de carbono,
m es 1,
a representa un enlace sencillo,
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos que presentan la fórmula general {}\hskip0.4cm (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Otro subgrupo de los compuestos que presentan la fórmula general (I), que presenta actividad particularmente preferida comprende los derivados en los que:
R^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 a 7 átomos de carbono o sulfonamido,
R^{2} es hidrógeno,
R^{3} es hidrógeno,
R^{4} es etilo o 2-metilpropilo,
R^{5} representa un grupo que presenta la fórmula general (IIa),
R^{6}, R^{7} y R^{8} representan, cada uno, hidrógeno, halógeno o alcoxi con 1 a 7 átomos de carbono, o
R^{6} y R^{7} forman conjuntamente un grupo etilendioxi,
m es 1,
a es un enlace sencillo,
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento para la preparación de los compuestos que presentan la fórmula general (I) y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, que comprende:
(a)
hacer reaccionar un compuesto que presenta la fórmula general (III),
3
\quad
en la que L es un grupo saliente, preferentemente cloro o bromo, m representa 0 ó 1, y a es un enlace sencillo, doble o triple, con un derivado piperazina que presenta la fórmula general (IV),
4
\quad
en la que R^{5} es tal como se ha indicado anteriormente, en presencia de un agente ligante de ácido, o
(b)
hacer reaccionar un compuesto que presenta la fórmula general (VI),
5
\quad
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son tal como se ha indicado anteriormente, con un compuesto que presenta la fórmula (VII),
6
\quad
en la que m representa 0 ó 1, a representa un enlace sencillo, doble o triple, y L es un grupo saliente, preferentemente cloro o bromo, en presencia de una base fuerte, o
(c)
para la preparación de compuestos que presentan la fórmula general (I), en la que a representa un enlace triple, haciendo reaccionar un compuesto que presenta la fórmula general (VIII),
7
\quad
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y m son tal como se ha indicado anteriormente, con formaldehído, opcionalmente convirtiendo el compuesto obtenido de esta manera que presenta la fórmula general (III), en la que L representa un grupo hidroxi, en un compuesto que presenta la fórmula general (III), en la que L es un átomo de halógeno o un grupo arilsulfoniloxi o alquilsulfoniloxi, y hacer reaccionar el compuesto obtenido de esta manera que presenta la fórmula general (III), en la que a es un triple enlace y n es 1, con un compuesto que presenta la fórmula general (IV) en presencia de una base fuerte, o
(d)
para la preparación de los compuestos que presentan la fórmula general (I), en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y m son tal como se ha indicado anteriormente y a representa un enlace sencillo o doble, sometiendo el compuesto correspondiente que presenta la fórmula general (I), en la que a representa un triple enlace, a reducción, o
(e)
para la preparación de los compuestos que presentan la fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m y n son tal como se ha indicado anteriormente y a representa un enlace sencillo, sometiendo el compuesto correspondiente que presenta la fórmula general (I), en la que a representa un doble o triple enlace, a reducción,
y, si se desea, halogenando el producto que contiene hidrógeno en lugar de R^{2}, o liberando la base libre de la sal del mismo, o convirtiéndolo en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable con un ácido orgánico o inorgánico.
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Los compuestos que presenta la fórmula general (I), en la que R^{1} a R^{5}, a y m son tal como se ha indicado anteriormente, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto que presenta la fórmula general (III), en la que R^{1} a R^{4}, a y m son tal como se ha indicado anteriormente y L es un grupo saliente, con un compuesto que presenta la fórmula general (IV), en la que R^{5} es tal como se ha indicado anteriormente, de maneras análogas a las conocidas de la literatura [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 4a edición, 1992, vol. E16d (D. Klamann); R.C. Larock: Comprehensive Organic Transformations, 2a edición, John Wiley & Sons, New York, 1999, 789; D.A. Walsh, Y-H., Chen, J.B. Green, J.C. Nolan, J.M. Yanni, J. Med. Chem. 33:1823-1827, 1990].
Durante la preparación de los compuestos que presenta la fórmula general (III), pueden formarse los sustituyentes en sucesión opcional según los métodos conocidos de la literatura. Resulta necesario preparar los compuestos que presenta la fórmula general (III) haciendo reaccionar un compuesto que presenta la fórmula general (V),
8
en la que L, a y m son tal como se ha indicado anteriormente y L' es un grupo saliente o un grupo que puede convertirse en un grupo saliente, con un compuesto que presenta la fórmula general (VI), en la que R^{1} a R^{4} son tal como se ha indicado anteriormente, que ha sido compuesto según los métodos conocidos de la literatura [Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 4a edición, vol. V/2b, 1977; A.R. Katritzky, Ch. W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 1a edición, Pergamon, Oxford, vol. 4, 1984 (editores: C.W. Bird, G.W.H. Cheeseman), páginas 98 a 150 y 339 a 366; G.M. Karp, Org. Prep. Proc. Int. 25:481-513, 1993; B. Volk, T. Mezel, Gy. Simig Synthesis 2002, 595-597].
Los compuestos que presenta la fórmula general (I), en la que R^{1} a R^{5}, a y m son tal como se ha indicado anteriormente, también pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto que presenta la fórmula (VI), en la que R^{1} a R^{4} son tal como se ha indicado anteriormente, con un compuesto que presenta la fórmula (VII), en la que R^{5}, a y m son tal como se ha indicado anteriormente y L es un grupo saliente, según los métodos conocidos de la literatura [R.J. Sundberg: The chemistry of indoles, Academic Press, New York, capítulo VII, 1970; G.M. Karp, Org. Prep. Proc. Intl. 25:481-513, 1993; A.S. Kende, J.C. Hodges Synth. Commun. 12:1-10, 1982; W.W. Wilkerson, A.A. Kergaye, S.W. Tarn, J. Med. Chem. 36:2899-2907, 1993].
Los compuestos que presenta la fórmula general (I), en la que R^{1} a R^{5} y m son tal como se ha indicado anteriormente, y a es un triple enlace, también pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto que presenta la fórmula general (VIII), en la que R^{1} a R^{4} y m son tal como se ha indicado anteriormente, en presencia de formaldehído con un compuesto que presenta la fórmula (IV), en la que R^{5} es tal como se ha indicado anteriormente, mediante método conocidos de la literatura [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 4a edición, vol. V/2a, 1977 (editor: E. Müller), páginas 545 a 549; B.M. Trost, I. Fleming: Comprehensive Organic Syntheses, 1a edición, Pergamon Press, Oxford, vol. 2, 1991 (editor: C.H. Heathcock), páginas 893 a 898; K. Ishizumi, A. Kojima, F. Antoku, Chem. Pharm. Bull. 39:2288-2300, 1991].
En determinados casos, dicha reacción también puede llevarse a cabo en varias etapas, es decir, haciendo reaccionar en la primera etapa el compuesto que presenta la fórmula general (VIII), en la que R^{1} a R^{4} y m son tal como se ha indicado anteriormente, con formaldehído y obteniendo un compuesto que presenta la fórmula (III), en la que R^{1} a R^{4} y m son tal como se ha indicado anteriormente, a es un triple enlace y L es hidroxi. El compuesto obtenido de esta manera se hace reaccionar a continuación directamente con el compuesto que presenta la fórmula general (IV), o el grupo L-OH e convierte en primer lugar en un grupo saliente más adecuado mediante métodos conocidos de la literatura y después se hace reaccionar con un compuesto que presenta la fórmula general (IV), obteniendo un compuesto que presenta la fórmula general (I), en la que R^{1} a R^{5} y m son tal como se ha indicado anteriormente y a es un triple enlace.
Los compuestos que presenta la fórmula general (I), en la que R^{1} a R^{5} y m son tal como se ha indicado anteriormente y a es un enlace sencillo o doble, también pueden prepararse mediante reducción de un compuesto que presenta la fórmula general (I), en la que R^{1} a R^{5} y m son tal como se ha indicado anteriormente y a es un triple enlace, mediante métodos conocidos de la literatura [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 4a edición, vols. IV/1c y IV/1d (editor: H. Kropf), 1980; J. March: Advanced Organic Chemistry, Reactions, mechanisms and structure, 4a edición, John Wiley & Sons, New York, páginas 771 a 780, 1992].
Los compuestos que presenta la fórmula general (I), en la que R^{1} a R^{5} y m son tal como se ha indicado anteriormente y a es un enlace sencillo, también pueden prepararse mediante reducción de un compuesto que presenta la fórmula general (I), en la que R^{1} a R^{5} y m son tal como se ha indicado anteriormente y a es un doble enlace, según los métodos conocidos de la literatura [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 4a edición, vols. IV/1c y IV/1d (editor: H. Kropf), 1980; J. March: Advanced Organic Chemistry, Reactions, mechanisms and structure, 4a edición, John Wiley & Sons, New York, páginas 771 a 780, 1992].
Los compuestos que presentan la fórmula general (I), en la que R^{1} a R^{5}, a y m son tal como se ha indicado anteriormente, también pueden prepararse formando los sustituyentes R^{1} a R^{8} en diferente sucesión en la última etapa de reacción. En este caso se utiliza un compuesto que presenta la fórmula general (I) como sustancia de partida, en la que todos los sustituyentes son tal como se ha indicado anteriormente, excepto el sustituyente que debe formarse. La introducción y conversión de los sustituyentes se lleva a cabo según los métodos conocidos de la literatura [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 4a edición, IV/1a-d, vol. V/2b, 1977]. Durante la introducción de los sustituyentes, puede resultar necesaria la aplicación o eliminación de grupos protectores. Dichos métodos se especifican en T.W. Greene, Protective groups in organic synthesis, John Wiley & Sons, 1981.
Los compuestos que presentan las fórmulas generales (IV), (V) y (VII) son conocidos de la literatura o pueden prepararse mediante métodos análogos.
Los compuestos que presentan la fórmula general (VI), en la que R^{1} a R^{4} son tal como se ha indicado anteriormente, pueden producirse mediante métodos conocidos; la formación de los sustituyentes se lleva a cabo en sucesión opcional según los métodos conocidos de la literatura [A.R. Katrizky, Ch. W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 1a edición, Pergamon, Oxford, vol. 4, 1984 (editores: C.W. Bird, G.W.H. Cheeseman), páginas 98 a 150 y 339 a 366, 1984; C. Gaulier, M. Aletru, Ph. Bovy, patente WO nº 99/62900; B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595-597; G.M. Karp Org. Prep. Proc. Int. 25:481-513, 1993; A.S. Kende, J.C. Hodges, Synth. Commun. 12:1-10, 1982].
Durante la preparación de los compuestos que presentan la fórmula general (VIII), en la que R^{1} a R^{4} son tal como se ha indicado anteriormente y m es 1, puede llevarse a cabo la introducción de los sustituyentes R^{1} a R^{4} y -(CH_{2})_{m}-C\equivCH en sucesión opcional según los métodos conocidos de la literatura [A.R. Katrizky, Ch. W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 1a edición, Pergamon, Oxford, vol. 4, 1984 (editores: C.W. Bird, G.W.H. Cheeseman), páginas 98 a 150 y 339 a 366; C. Gautier, M. Aletru, Ph. Bovy, patente WO nº 99/62900; B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595-597, G.M. Karp, Org. Prep. Proc. Int. 25:481-513, 1993; A.S. Kende, J.C. Hodges Synth. Commun. 12:1-10, 1982].
Los compuestos que presentan la fórmula general (I) preparada mediante los métodos según la invención pueden liberarse de sus sales o convertirse en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables mediante métodos conocidos de la literatura.
Según otro aspecto de la presente invención se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo un compuesto que presenta la fórmula general (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo mezclada con uno o más portadores o agentes auxiliares convencionales.
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención contienen generalmente 0,1% a 95% en peso, preferentemente 1% a 50% en peso, en particular preferentemente 5% a 30% en peso del ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden resultar adecuadas para la administración oral (por ejemplo polvos, comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, microcápsulas, píldoras, soluciones, suspensiones o emulsiones), parenteral (por ejemplo soluciones para inyección para la utilización intravenosa, intramuscular, subcutánea o intraperitoneal), rectal (por ejemplo supositorios), transdérmica (por ejemplo apósitos) o local (por ejemplo pomadas o apósitos) o para la aplicación en forma de implantes. Las composiciones farmacéuticas sólidas, blandas o líquidas según la invención pueden producirse mediante métodos aplicados convencionalmente en la industria farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas sólidas para la administración oral que contienen los compuestos que presentan la fórmula general (I) o las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos comprenden rellenos o portadores (tales como lactosa, glucosa, almidón, fosfato de potasio, celulosa microcristalina), agentes ligantes (tales como gelatina, sorbitol, polivinilpirrolidona), desintegrantes (tales como croscarmelosa, Na-carboximetilcelulosa, crospovidona), agentes auxiliares de compresión (tales como estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, ácido silícico, dióxido de sílice) y agentes activos en superficie (por ejemplo laurilsulfato sódico).
Las composiciones líquidas adecuadas para la administración oral pueden ser soluciones, suspensiones o emulsiones. Dichas composiciones pueden contener agentes de suspensión (por ejemplo gelatina, carboximetilcelulosa), emulsionantes (por ejemplo monooleato de sorbitán), solventes (por ejemplo agua, aceites, glicerol, propilenglicol, etanol), agentes tamponadores (por ejemplo tampones acetato, fosfato, citrato) y conservantes (por ejemplo metil-4-hidroxibenzoato, etc.).
Las composiciones farmacéuticas líquidas adecuadas para la administración parenteral son generalmente soluciones isotónicas estériles que contienen opcionalmente, además del solvente, agentes tamponadores y conservantes.
Las composiciones farmacéuticas blandas que contienen como ingrediente activo un compuesto que presenta la fórmula general (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como supositorios, contienen el ingrediente activo uniformemente dispersado en el material básico del supositorio (por ejemplo en polietilenglicol o manteca de cacao).
Según otro aspecto de la presente invención se proporciona la utilización de un derivado indol-2-ona que presenta la fórmula general (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de composiciones farmacéuticas adecuadas para el tratamiento o la profilaxis de trastornos del sistema nervioso central o de trastornos psicosomáticos, incluyendo los síndromes de ansiedad, particularmente los trastornos de ansiedad generalizada, el trastorno de pánico, la enfermedad compulsiva, la fobia social, la agorafobia, las fobias relacionadas con situaciones específicas, el trastorno de estrés postraumático, las alteraciones postraumáticas de la memoria, las alteraciones cognitivas, las disfunción sexual de origen en el sistema nervioso central, la depresión, la esquizofrenia, las enfermedades gastrointestinales y las enfermedades cardiovasculares.
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden prepararse mediante métodos conocidos de la industria farmacéutica. El ingrediente activo se mezcla con portadores sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptables y/o agentes auxiliares y la mezcla se lleva hasta la forma galénica. Los portadores y agentes auxiliares conjuntamente con los métodos que pueden utilizarse en la industria farmacéutica se han dado a conocer en la literatura (Remington's Pharmaceutical Sciences, edición 18a, Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990).
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención contienen generalmente una unidad de dosificación. La dosis diaria para los adultos humanos puede ser generalmente de entre 0,1 y 1.000 mg/kg de peso corporal de un compuesto que presenta la fórmula general (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Dicha dosis diaria puede administrarse en una o más porciones. La dosis diaria real depende de varios factores y la determina el médico.
Según un aspecto adicional de la presente invención se proporciona la utilización de los compuestos que presentan la fórmula general (I) o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables para la preparación de un farmacéutico adecuado para el tratamiento o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central y trastornos psicosomáticos, incluyendo el síndrome de ansiedad, particularmente los trastornos de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, enfermedad compulsiva, fobia social, agorafobia, fobias relacionadas con situaciones especificas, trastorno de estrés, trastorno de estrés postraumático, alteraciones postraumáticas de la memoria, alteraciones cognitivas, disfunción sexual de origen en el sistema nervioso central, depresión, esquizofrenia, deterioro mental seguido de muerte celular cerebelar, enfermedad de Alzheimer, ictus, demencias, además de enfermedades gastrointestinales y cardiovasculares, particularmente la hipertensión. Los compuestos según la invención también pueden utilizarse para la preparación de un farmacéutico adecuado para el tratamiento de trastornos del órgano auditivo que se desarrollan a consecuencia de una terapia curativa, el tratamiento del tinitus.
Es conocido a partir de la memoria de patente europea nº 376.607 y de la literatura técnica (A. Dekeyne, J.M. Rivet, A. Gobert, M.J. Millan: Neuropharmacology 40(7):899-910, 2001); J.S. Sprouse et al., Neuropsychopharmacology 21(5):622-631, 1999; A. Newman-Tancredi et al., Eur. J. Pharmacol. 355(2-3):245-246, (1998) que los compuestos de la técnica anterior del tipo 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona se unen al receptor 5-HT_{1A} de manera selectiva, y de esta manera afectan al sistema nervioso central. De acuerdo con lo expuesto anteriormente, pueden utilizarse para el tratamiento de trastornos ansiolíticos, depresión, además de trastornos cardiovasculares, gastrointestinales y renales.
La presente invención se basa en la inesperada observación de que los derivados 3,3-dialquilindol-2-ona que presentan la fórmula general (I) presentan actividad ansiolítica pero no se unen a los receptores 5-HT_{1A}. Debido a lo expuesto anteriormente, puede esperarse que los compuestos según la invención carezcan de los efectos secundarios adversos anteriormente indicados característicos de los ingredientes activos que se unen a los receptores 5-HT_{1A}. Otra observación inesperada es que los compuestos que presentan la fórmula general (I), además de su actividad ansiolítica, que puede producirse al unirse a receptores 5-HT_{2C}, afectan a la liberación de dopamina en el oído y también se unen a los receptores \alpha_{1}.
La unión de receptores, con la excepción de la unión del receptor 5-HT_{2C}, se determinó mediante la utilización de preparaciones de región cerebral procedentes de ratas Wistar macho que pesaban entre 120 y 200 g. Para la preparación de unión de receptor 5-HT_{1A} se utilizaron preparaciones de córtex frontal. Los estudios de unión del receptor \alpha_{1} se llevaron a cabo en preparaciones aisladas de córtex frontal. Para los experimentos de unión del receptor 5-HT_{2C} se utilizó el plexo coroide de cerdos. Se determinó el contenido de proteínas de las preparaciones de membranas mediante el método de Lowry (1951).
Se midió la unión del receptor 5-HT_{1A} según el método de Peroutka (Peroutka S.J., J. Neurochem. 47:529, 1986). Se tritió el ligando 8-hidroxi-N,N-dipropil-2-aminotetralina (8-OH-DPAT). Para la determinación de la unión no específica, se utilizó serotonina 10 \muM. El volumen de incubación de sangre fue de 250 \mul. Se llevó a cabo la incubación a una temperatura de 25ºC durante 30 minutos. La reacción se terminó mediante la adición de 9 ml de tampón Tris-HCl 50 mM helado y la filtración rápida en vacío utilizando papel de filtro de fibra de vidrio GF/B (Whatman). Se midió la radioactividad de los papeles de filtro mediante espectrometría de centelleo líquido.
Durante el curso de los experimentos de unión de los receptores 5-HT_{2C} y \alpha_{1}, los ligandos fueron ^{3}H-mesulergina (1,0 nM) y ^{3}H-prazosina (0,3 nM), respectivamente. Los ligandos de unión no específica fueron mianserina (1 \muM) y prazosina (1 \muM), respectivamente.
El valor IC_{50} es el valor de concentración en el que la diferencia entre la unión total y la no específica es 50% en presencia de una concentración determinada de un ligando específico. Los compuestos con un valor de IC_{50} inferior a 100 nmoles se consideró que resultaban efectivos en el ensayo. Se proporcionan los resultados en las Tablas 1 a 3.
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TABLA 1
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A partir de los resultados dados a conocer en la Tabla 1 puede observarse que los compuestos de ensayo no se unen a los receptores 5-HT_{1A}.
TABLA 2
10 
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TABLA 3
11
Tal como puede establecerse a partir de las Tablas 2 y 3, los compuestos según la invención muestran una unión considerable a los receptores 5-HT_{2C} y \alpha_{1}.
El efecto ansiolítico de los compuestos según la invención se investigó en ratas de acuerdo con el ensayo de Vogel de conflicto en la bebida y el ensayo del laberinto elevado (S. Pelow, P. Chopin, S.B. File, J. Briley, Neurosci. Methods 14:149, 1985).
Ensayo de Vogel de conflicto en la bebida
Se utilizaron ratas Wistar macho que pesaban entre 160 y 180 g para el experimento. Se privó a los animales de agua de beber durante 48 horas y se las sometió a ayuno durante 24 horas previamente al ensayo. Se administraron intraperitonealmente los compuestos de ensayo o vehículo 30 minutos antes del ensayo. En la jaula de ensayo, los animales disponían de libre acceso al agua de bebida. Tras cada 20 lengüetazos (intentos de beber), se aplicaron descargas eléctricas (0,7 mA) a través del pitón para beber durante el periodo de ensayo de 5 minutos. Se registró el número de intentos de beber castigados. Se expresó el efecto de los compuestos de ensayo como % de incremento de las descargas toleradas. Se determinaron las dosis efectivas mínimas (MED) para cada compuesto. Se proporcionan los resultados en la Tabla 4.
TABLA 4
12
Ensayo del laberinto elevado en ratas
Se utilizó una cruz de madera elevada hasta 50 cm por encima del suelo, de 15 cm de anchura y 100 cm de longitud para los experimentos. Las caras laterales y extremos de dos brazos opuestos de la cruz se dotaron de paredes de 40 cm de altura, sin embargo los brazos se encontraban abiertos al área central de 15 x 15 cm (brazos cerrados). Los dos otros brazos opuestos no se encontraban circundados por paredes (brazos abiertos).
Se utilizaron ratas Sprague-Dawley macho que pesaban entre 200 y 220 g para los experimentos. Los animales se introdujeron en el área central del equipo 60 minutos después del tratamiento y se observaron las cuatro variables siguientes durante el tiempo de ensayo de 5 minutos:
tiempo en los brazos abiertos (s),
tiempo en los brazos cerrados (s),
número de entradas en los brazos abiertos,
número de entradas en los brazos cerrados.
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El efecto se expresó en forma de porcentaje de incremento de tiempo en los brazos abiertos o de número de entradas en los brazos abiertos. Se determinaron las MEDs (dosis efectivas mínimas) para cada compuesto. Se resumen los resultados en la Tabla 5.
TABLA 5
13
A partir de los datos en las tablas anteriores puede observarse que los compuestos que presentan la fórmula general (I) presentan un efecto ansiolítico significativo.
El estudio sobre el efecto sobre las alteraciones de la audición y el tinitus se llevó a cabo en cobayas que pesaban entre 145 y 375 g (Toxicoop, Hungría) siguiendo el método de Gáborján et al. (Gáborján A., Lendvai B., Vizi, E.S., Neuroscience 90:131, 1999). La liberación de dopamina en el oído interno, como correlato de las alteraciones de la audición, se midió en muestras de preparaciones cocleares (eferentes olivococleares laterales) utilizando cromatografía líquida de alta rendimiento (HPLC). Las muestras se recogieron cada 3 minutos durante 60 minutos (20 fracciones). Se aplicó generalmente estimulación de campo eléctrico durante la fracción tercera y decimotercera (S1, S2, 2 Hz, 360 descargas, 60 V; Grass Medical Instruments). En los experimentos respectivos, se imitó la isquemia (privación de oxígeno y glucosa, OGD) mediante la perfusión de un tampón saturado con 100% de N_{2} y que contenía sacarosa en lugar de glucosa. Los resultados se expresan como porcentaje de liberación de dopamina por fracción. Se llevó a cabo el análisis estadístico mediante análisis de la varianza (ANOVA) seguido de un ensayo de Tukey.
A partir de los resultados obtenidos de esta manera, se muestra el efecto del compuesto del Ejemplo 48 sobre la liberación de dopamina en el oído interno de cobayas (figura 1). La estimulación inicial (SI) indujo una liberación considerable de dopamina. Esta liberación se redujo tras la segunda estimulación, tras la privación de oxígeno y glucosa, aunque en presencia del compuesto del Ejemplo 48, la liberación se estabilizó a un nivel significativamente más alto que sin la privación de oxígeno y glucosa. Este efecto puede interpretarse como una inhibición de la alteración auditiva.
El efecto neuroprotector de los compuestos según la invención se demostró en un modelo de isquemia cerebral global inducida por oclusión bilateral de carótida. Se utilizaron gerbillos mongoleses macho que pesaban entre 60 y 90 g como animales experimentales. Los compuestos de ensayo se administraron intraperitonealmente a una dosis de 30 mg/kg 45 minutos después de la cirugía. Las sustancias de ensayo se suspendieron en una solución de metilcelulosa al 0,4%. En la narcosis inducida por éter dietílico, se expusieron las arterias carótidas comunes derecha e izquierda a través de una incisión cervical en la línea media anterior y se aislaron de los nervios vagos y de los tejidos circundantes. Se consiguió la detención total del flujo sanguíneo en las carótidas cerrando una pinza de aneurisma durante 3 minutos. Durante la operación quirúrgica, se mantuvo la temperatura corporal de los animales al nivel preoperatorio individual (37,5 \pm 0,5ºC) con ayuda de una almohadilla y una lámpara calefactoras.
Cuatro días después de la cirugía, los animales se anestesiaron con 60 mg/kg i.p. de nembutal (10 ml/kg) y se perfundieron a través del corazón en primer lugar con solución salina y después con una solución fijadora que contenía glutaraldehído al 0,1%, paraformaldehído al 4% y ácido pícrico al 0,2% en tampón fosfato 0,1 M (pH 7,4) durante 30 minutos. Se extirpó el cerebro del cráneo y se fijó posteriormente durante por lo menos 1 semana a 4ºC en la misma solución fijadora.
Se cortaron secciones coronales alternadas de 60 \mum de grosor de diferentes niveles del hipocampo dorsal utilizando un micrótomo. Las secciones se lavaron repetidamente en tampón fosfato 0,1 M (pH 7,4) y se tiñeron mediante impregnación en plata. Las secciones se almacenaron dos veces en una solución preparatoria (solución de hidróxido sódico al 2% e hidróxido amónico al 0,875%) durante 5 minutos, se impregnaron durante 10 minutos en solución de hidróxido amónico al 0,875% y nitrato de plata al 0,5%) y se introdujeron en una solución de lavado (carbonato sódico al 0,5% y nitrato amónico al 0,01% disueltos en una solución acuosa de etanol al 29,1%) dos veces durante 2 minutos y una vez durante un minuto. A continuación, se revelaron las secciones en solución de etanol al 9,9% que contenía formaldehído al 1,5% y nitrato amónico al 0,01% y se fijaron tres veces durante 3 minutos en una solución de ácido acético al 0,5%. Las secciones teñidas se introdujeron en tampón fosfato 0,1 M (pH 7,4) y gelatina de cromo, se aplicaron sobre placas, se deshidrataron y se trataron con xilol. Los cubreobjetos se fijaron con cola DPX (Fluka).
Las secciones se examinaron bajo microscopía óptica y se puntuó el daño neuronal global en el subcampo CA1 hipocámpico en ambos hipocampos en una escala de 6 puntos: (0) no dañado, (1) 0 a 10%, (2) 10 a 30%, (3) 30 a 50%, (4) 50 a 70%, (5) 70 a 90%, (6) 90 a 100% de pérdida celular. Las diferencias entre los grupos tratados con fármaco y tratados con vehículo se analizaron estadísticamente mediante la prueba U de Mann-Whitney. Se resumen los resultados en la Tabla 6.
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TABLA 6
14 
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Los resultados de los experimentos anteriores demuestran que los compuestos según la invención reducen significativamente la muerte celular en la región CA1 del hipocampo en animales producida en la isquemia cerebral global. Estos resultados demuestran que los compuestos de ensayo presentan una actividad neuroprotectora significativa.
Basándose en los experimentos anteriores, los nuevos compuestos según la invención podrían demostrar efectividad en el tratamiento de determinados trastornos del sistema nervioso central y del sistema cardiovascular. Entre dichos trastornos del sistema nervioso central se incluyen diferentes formas de ansiedad (enfermedad de ansiedad generalizada, trastorno compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático, fobia social, depresión, deterioro mental seguido de muerte celular cerebelar (por ejemplo enfermedad de Alzheimer, ictus, demencias)). Además, los compuestos según la invención resultan adecuados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, particularmente la hipertensión. Entre los efectos adicionales de los compuestos según la invención se incluyen las alteraciones auditivas y el tinitus producidas como efecto secundario de las terapias médicas.
Inesperadamente, en contraste con los compuestos de la técnica anterior que presentan una estructura similar, los compuestos según la invención no actúan sobre los receptores 5-HT_{1A}. Dichos compuestos muestran un nivel de unión considerable a los receptores 5-HT_{2C}, que se cree presenta una función en el mecanismo patológico de la ansiedad. El efecto sobre el receptor \alpha_{1} de los compuestos según la invención sugiere que podrían utilizarse para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares. La actividad inductora de la liberación de dopamina en el oído interno en el cobaya indica que resultan útiles para el tratamiento de las alteraciones auditivas y el tinitus.
Se proporcionan detalles adicionales de la presente invención en los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1 5-Cloro-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-oxindol según los métodos conocidos de la literatura [B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595]. Se disolvieron 1,68 g (0,01 moles) de 5-cloro-oxindol en 20 ml de etanol y se añadió 1,0 g de níquel de Raney a la solución. Se dejó que la mezcla reaccionase en un autoclave a 110ºC durante 36 horas. A continuación, se separó el catalizador mediante filtración, se evaporó el solvente y el residuo se recristalizó a partir de una mezcla de hexano y acetato de etilo. Rendimiento: 0,86 g de polvos blancos (44%).
M.p.: 121-123ºC (hexano-acetato de etilo)
IR (KBr): 3156, 1701 (C=O), 782 cm^{-1}.
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Ejemplo 2 5-Bromo-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se disolvió 3-etil-oxindol (16,1 g, 0,10 moles) en 350 ml de acetonitrilo, la solución se enfrió a 0ºC y se introdujo una solución de N-bromo-succinimida (17,8 g, 0,10 moles) en 150 ml de acetonitrilo a la misma temperatura 2 horas después. La mezcla de reacción en primer lugar se agitó a 0ºC durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se evaporó, la sustancia blanca separada en forma cristalina se extrajo con diclorometano y solución de NaOH 1 M y la fase orgánica se extrajo nuevamente con agua alcalina con el fin de eliminar la succinimida. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó. La sustancia blanca separada se recristalizó a partir de una mezcla de heptano y acetato de etilo.
Rendimiento: 15,24 g de polvos blancos (63%).
M.p.: 125-127ºC (heptano y acetato de etilo).
IR (KBr): 3154, 1700 (C=O), 812 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (DCl_{3}, TMS, 400 MHz): 8,90 (1H, s), 7,36-7,32 (2H, m), 6,81 (1H, d, J = 8,9 Hz), 3,43 (1H, t, J = 5,8 Hz), 2,03 (2H, q, J = 7,4 Hz), 0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 180,3, 140,8, 131,6, 130,7, 127,2, 114,9, 111,2, 47,2, 23,4, 9,9 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{10}H_{10}BrNO (240,10):
Calculado: C 50,03, H 4,20, N 5,83, Br 33,28%.
Encontrado: C 50,16, H 4,20, N 5,85, Br 32,70%. 
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Ejemplo 3 Dihidrocloruro de 4-[4-(2-metoxifenil)piperazín-1-il]-but-2-in-1-ol
Se introdujo 1-(2-metoxifenil)piperazina (12,7 g, 66 mmoles) en alcohol propargílico (3,9 ml, 66 mmoles) y se añadió monohidrato de acetato de cobre (II) (0,75 g, 3,8 mmoles) y se añadió mediante pipeteo, formaldehído acuoso al 37% (20 ml, 265 mmoles) a la mezcla de reacción bajo agitación. La suspensión verde se sometió a reflujo durante 1,5 horas. A continuación se enfrió, se añadió agua y cloroformo, y la sustancia amarillo pálido insoluble en ambas fases se separó por filtración. La fase acuosa se extrajo dos veces con cloroformo, se secaron las fases orgánicas agrupadas sobre sulfato sódico y se evaporaron. El aceite pardo residual se disolvió en acetato de etilo y se introdujo una solución de 2 equivalentes molares de ácido clorhídrico en isopropanol bajo agitación. La sal blanca separada se filtró, se digirió todavía caliente en isopropanol, se enfrió y se filtró.
Rendimiento: 16,3 g de polvos blancos (74%).
M.p.: 179-181ºC (etil acetato-etanol).
IR(KBr): 3324, 2853 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (D_{2}O, DSS, 400 MHz): 7,45 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 7,15 (dt, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 1,7 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 1,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,85 (br s, 8H) ppm.
^{13}C-RMN (D_{2}O, DSS, 101 MHz): 154,3, 134,6, 124,1, 122,8, 115,5, 92,4, 75,0, 58,4, 52,1, 51,7, 48,8 ppm, C_{15}H_{22}Cl_{2}N_{2}O_{2} (333,26).
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Ejemplo 4 Dihidrocloruro de 4-[4-(3-clorofenil)-piperazín-1-il]-but-2-in-1-ol
Se introdujo 1-(3-clorofenil)piperazina (19,7 g, 0,10 moles) en alcohol propargílico (11,8 ml, 0,20 moles) y se añadió monohidrato de acetato de cobre (II) (1,0 g, 5,2 mmoles) y se añadió mediante pipeteo, formaldehído acuoso al 37% (50 ml) a la mezcla de reacción bajo agitación. La suspensión verde se sometió a reflujo durante 2 horas. A continuación se enfrió, se añadió agua y cloroformo, y la sustancia verde pálido insoluble en ambas fases se separó por filtración. La fase acuosa se extrajo dos veces con cloroformo, se secaron las fases orgánicas agrupadas sobre sulfato sódico y se evaporaron. El aceite pardo residual se disolvió en acetato de etilo y se introdujo una solución de 2 equivalentes molares de ácido clorhídrico en isopropanol bajo agitación. La sal blanca separada se filtró, se digirió todavía caliente en isopropanol, se enfrió y se filtró.
Rendimiento: 26,6 g de polvos blancos (79%).
M.p.: 171-173ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 200 MHz): 8,6 (2H, br s), 7,28 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,07 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,87 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,23 (2H, s), 4,18 (2H, s), 3,95 (2H, br s), 3,55 (2H, br s), 3,22 (4H, br s) ppm.
C_{14}H_{19}Cl_{3}N_{2}O (337,68).
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Ejemplo 5 Dihidrocloruro de 4-(4-fenilpiperazín-1-il)but-2-in-1-ol
Se introdujo 1-fenilpiperazina (16,2 g, 0,10 moles) en alcohol propargílico (11,8 ml, 0,20 moles) y se añadió monohidrato de acetato de cobre (II) (1,0 g, 5,2 mmoles) y se añadió mediante pipeteo formaldehído acuoso al 37% (50 ml) a la mezcla de reacción bajo agitación. La suspensión verde se sometió a reflujo durante 2 horas. A continuación se enfrió, se añadió agua y cloroformo, y la sustancia verde pálido insoluble en ambas fases se separó por filtración. La fase acuosa se extrajo dos veces con cloroformo, las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron. El aceite marrón residual se disolvió en acetato de etilo y se introdujo una solución de 2 equivalentes molares de ácido clorhídrico en acetato de etilo bajo agitación. La sal blanca separada se separó por filtración, se digirió todavía caliente con isopropanol, se enfrió y se filtró.
Rendimiento: 18,5 g de polvos blancos (61%).
M.p.: 190-193ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 200, MHz): 7,4 (2H, br s), 7,30 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,15 (2H, t, J = 8,3 Hz), 6,95 (1H, t, J = 7,8 Hz), 4,24 (2H, s), 4,19 (2H, s), 3,83 (2H, br s), 3,58 (2H, br s), 3,28 (2H, br s) ppm,
C_{14}H_{20}Cl_{2}N_{2}O (303,23).
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Ejemplo 6 Dihidrocloruro de 1-(4-clorobut-2-inil)-4-(2-metoxifenil)-piperazina
A cloruro de tionilo (40 ml, 0,55 moles) se le añadió dihidrocloruro de 4-[4-(2-metoxifenil)-piperazín-1-il]-but-2-in-1-ol (13,3 g, 40 mmoles) en porciones pequeñas con una espátula, bajo agitación. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura de reflujo. Podía observarse una vigorosa formación de gas, se disolvió la sustancia de partida y el producto se separó en forma de sal. Se añadieron 30 ml de tolueno a la mezcla de reacción y se agitó hasta cesar la formación de gas. A continuación, la mezcla se enfrió, se separaron por filtración los polvos blancos, se lavaron con acetato de etilo y se secaron.
Rendimiento: 12,52 g de polvos blancos (89%).
M.p.: 174-175ºC (CH_{3}CN).
IR (KBr): 2400, 2200 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (D_{2}O, DSS, 200 MHz): 7,51-7,43 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,87 (br s, 8H) ppm.
^{13}C-RMN (D_{2}O, DSS, 50 MHz): 154,3, 134,2, 132,2, 124,2, 122,9, 115,6, 89,6, 75,7, 58,5, 52,1, 48,7, 32,3 ppm.
C_{15}H_{21}Cl_{3}N_{2}O (351,70).
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Ejemplo 7 3-Etil-3-(prop-2-inil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
En un matraz enjuagado con argón 2,5 M se introdujo n-butil-litio (60 ml, 0,15 moles). Se añadieron 40 ml de THF a la mezcla y la solución se enfrió en un baño de acetona-hielo seco a -78ºC. A esta temperatura se introdujo una solución de 3-etil-oxindol (9,66 g, 0,06 moles) en 50 ml de THF bajo agitación, se agitó durante 10 minutos adicionales, se añadió bromuro de propargilo (4,7 ml, 0,063 moles) y la solución se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente. A continuación, se agitó durante 3 horas más, se añadieron 20 ml de etanol con el fin de descomponer el exceso de butil-litio. La solución se destiló con un evaporador giratorio y el aceite residual se extrajo con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. El aceite residual se cristalizó mediante trituración del mismo con hexano. Los cristales blanquecinos separados se agitaron en 50 ml de hexano con el fin de eliminar el exceso de bromuro de propargilo, se filtraron y se lavaron con hexano. El producto se utilizó para las reacciones posteriores sin recristalización.
Rendimiento: 10,87 g de polvos blancos (91%).
M.p.: 108-110ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3308, 3150,1719 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 200 MHz): 9,19 (br s, 1H, NH), 7,36 (dt, 1H, J = 7,3, 0,7 Hz, H-4), 7,24 (dt, 1H, J = 7,7, 1,5 Hz, H-6), 7,07 (dt, 1H, J = 7,7, 1,1 Hz, H-5), 6,96 (d, 1H, J = 7,7 Hz, H-7), 2,65 (dq, 2H, J = 16,5, 2,6 Hz, C H2CCH), 2,10-1,88 (m, 2H, C H2CH3), 1,94 (t, 1H, J = 2,6 Hz, CH), 0,67 (t, 3H, J = 7,3 Hz, CH3) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 50 MHz): 181,4, 141,2, 131,4, 128,1, 123,6, 122,4, 109,8, 79,5, 70,7, 52,3, 29,1, 27,0, 8,6 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{13}H_{13}NO (199,25):
Calculado: C 78,36, H 6,58, N 7,03%.
Encontrado: C 78,29, H 6,55, N 6,99%. 
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Procedimiento A
Reacción de Mannich de hidrógeno de acetileno con piperazinas
A una mezcla de un 3-propargil-oxindol N-sustituido apropiado (50 mmoles), se le añadió una piperazina apropiada (50 mmoles), 1,0 g de monohidrato de acetato de cobre (II) y 100 ml de etanol, solución de formaldehído acuoso al 35% (50 ml, 0,63 moles), y la solución se sometió a reflujo durante 2 horas. Se filtró en un filtro de vidrio G4 con el fin de eliminar el formaldehído polimérico, se evaporó y se extrajo con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se clarificó con carbón terroso, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El aceite amarillo pálido residual se purificó mediante cromatografía de columna utilizando acetato de etilo como eluyente.
Método de purificación 1: el producto básico se disolvió en 200 ml de éter, se separó por filtración una cantidad pequeña de precipitado flotante y a la solución pura se introdujo a temperatura ambiente en media hora la cantidad calculada (1 ó 2 equivalentes molares) de una solución de ácido clorhídrico en éter diluido con 50 ml de éter dietílico, bajo agitación vigorosa. La sal blanca separada se eliminó mediante filtración, se lavó con éter y hexano y se secó en un pistón de vacío a temperatura ambiente durante 3 horas. En caso necesario, se recristaliza la sal hidrocloruro.
Método de purificación 2: si el producto básico no se cristaliza tras la adición de éter dietílico y no proporciona una sal bien filtrable con ácido clorhídrico, se disuelve en 200 ml de acetato de etilo caliente y se introduce una solución de 1 equivalente molar de dihidrato de ácido oxálico en 50 ml de acetato de etilo caliente antes de 10 minutos bajo agitación. La sal oxalato blanca se separa tras el enfriamiento. Se separa por filtración a temperatura ambiente, se lava con acetato de etilo y hexano y se seca.
Procedimiento B
Hidrogenación catalítica de triple enlace a enlace sencillo
El compuesto que contiene un triple enlace (6 mmoles) se disuelve en 20 ml de metanol, se introducen 70 ml en un autoclave, se añade 5% de paladio sobre carbono terroso (0,30 g) y se lleva a saturación a una presión de hidrógeno de 10 bares. Tras 2 horas, la solución se filtra y se evapora. El producto residual es una aceite amarillo.
Método de purificación 1: el aceite se disuelve en 200 ml de éter, la pequeña cantidad de precipitado flotante se separa por filtración y a la solución pura se añade una solución de la cantidad calculada (1 equivalente molar) de ácido clorhídrico en 50 ml de éter dietílico a temperatura ambiente antes de media hora, bajo agitación vigorosa. La sal blanca separada se filtra, se lava con éter y hexano y se seca en un pistón de vacío a temperatura ambiente durante 3 horas. En caso necesario, se recristaliza la sal de ácido clorhídrico.
Método de purificación 2: si el producto básico no proporciona una sal bien filtrable con ácido clorhídrico, se disuelve en 200 ml de acetato de etilo caliente y se añade 1 equivalente molar de una solución de dihidrato de ácido oxálico en 50 ml de acetato de etilo caliente bajo agitación antes de 10 minutos. La sal oxalato blanca se separa tras enfriarse. Se separa por filtración a temperatura ambiente, se lava con acetato de etilo y hexano y se seca.
Procedimiento C
Bromuración de los compuestos butinol
El dihidrocloruro de piperazín-1-il-but-2-in-1-ol sustituido apropiado (20 mmoles) se introduce en 50 ml de tribromuro de fósforo y se deja reaccionar durante 2 horas a 100ºC. Se enfría, se añaden 20 ml de diclorometano, la sustancia blanquecina se filtra y se utiliza para la reacción de acoplamiento sin purificación adicional.
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Ejemplo 8 Dihidrocloruro de 1-(4-bromobut-2-inil)-4-fenilpiperazina
El compuesto del título se prepara según el procedimiento C, partiendo de dihidrocloruro de 4-(4-fenilpiperazín-1-il)-but-2-in-1-ilo.
M.p.: 195-200ºC.
^{1}H-RMN(DMSO-d_{6}, TMS, 200 MHz): 9,5 (2H, m), 7,27 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,02 (2H, d, J = 7,9 Hz), 6,92 (1H, t, J = 7,0 Hz), 4,43 (2H, s), 4,41 (2H, s), 4,0-3,0 (8H, m) ppm.
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Ejemplo 9 Dihidrocloruro de 1-(4-bromobut-2-inil)-4-(3-clorofenil)-piperazina
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C, partiendo de dihidrocloruro de 4-[4-(3-clorofenil)-piperazín-1-il]-but-2-in-1-ol.
M.P.: 168-170ºC
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 200 MHz): 8,4 (2H, m), 7,28 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,07 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,41 (4H, br s), 4,0 (2H, br s), 3,6 (2H, br s), 3,2 (2H, br s) ppm.
\newpage
Procedimiento D
Acoplamiento de 3-etiloxindol a compuestos bromobutinilo
Se lavó hidruro sódico (6,75 g, suspensión al 50%, 0,14 moles) tres veces con 20 ml cada vez de hexano y se suspendió en 50 ml de DMF. La mezcla de reacción se enfrió a -20ºC y se introdujo una solución de 3-etil-oxindol (6,45 g, 0,04 mmoles) en 25 ml de DFM a la misma temperatura. Tras cesar la formación de hidrógeno, se añade a -20ºC la sal hidrocloruro del compuesto de bromo apropiado que contiene un triple enlace (0,04 moles) disuelto en 75 ml de DMF. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas, se añaden 5 ml de agua con el fin de descomponer el exceso de hidruro sódico y la mezcla se extrae con agua y éter dietílico. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se clarifica con carbón terroso, se filtra y se evapora. El aceite amarillo pálido residual se purifica mediante cromatografía de columna utilizando una mezcla 10:1 de diclorometano y metanol como eluyente.
Método de purificación 1: si el producto purificado mediante cromatografía de columna cristaliza tras la trituración con éter dietílico, se separa por filtración y se recristaliza a partir de una mezcla de hexano y acetato de etilo. Se obtienen los compuestos deseados en forma de cristales blancos.
Método de purificación 2: si el producto básico no se cristaliza tras añadir éter dietílico, se disuelve en 100 ml de acetato de etilo caliente y se añade 1 equivalente molar de una solución de dihidrato de ácido oxálico en 50 ml de acetato de etilo caliente, bajo agitación antes de 10 minutos. La sal oxalato blanco se separa con el enfriamiento. Se separa por filtración a temperatura ambiente, se lava con acetato de etilo y hexano, y se seca.
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Ejemplo 10 Monooxalato de 3-etil-3-[4-(4-fenilpiperazín-1-il)-but-2-inil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento D, mediante la aplicación del método de purificación 2, partiendo de dihidrocloruro de 1-(4-bromobut-2-inil)-4-fenil-piperazina.
M.p.: 94-95ºC.
IR (KBr): 3210, 1715 (C=O) cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 9,99 (1H, br s), 7,28-7,20 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,06 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,99-6,86 (5H, m), 3,84, 3,67 (2X1H, d, J = 16,5 Hz), 3,27 (4H, br s), 2,89 (4H, br s), 2,76, 2,62 (2X1H, d, J = 16,4 Hz), 1,87 (2H, m), 0,63 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 180,7, 164,3, 149,6, 142,3, 131,1, 129,2, 127,9, 122,7, 122,1, 120,9, 116,6, 110,7, 86,9, 69,5, 53,3, 49,9, 46,4, 45,6, 29,7, 27,2, 8,7 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{26}H_{29}N_{3}O_{5} (463.54):
Calculado: C 67,37, H 6,31, N 9,07%.
Encontrado: C 66,71, H 6,18, N 8,90%. 
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Ejemplo 11 3-Etil-3-{4-[4-(2-metoxifenil)-piperazín-1-il]-but-2-inil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
El compuesto del título se prepara siguiendo el procedimiento D, mediante aplicación del método de purificación 1, partiendo de hidrocloruro de 1-(4-bromobut-2-inil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazina.
Mp.: 161-163ºC.
IR (KBr): 3077, 1715 (C=O) cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 9,19 (1H, s), 7,21 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,11 (1H, dt, J = 1,2, 7,7 Hz), 7,08-6,90 (5H, m), 6,65 (1H, d, J = 7,5 Hz), 3,96 (3H, s), 3,29 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,17 (1H, dt, J = 2,3, 16,7 Hz), 3,15 (2H, br s), 2,91 (2H br s), 2,78 (1H, dt, J = 2,3, 16,2 Hz), 2,65 (2H, d, J = 16,7 Hz), 2,60 (2H, br s), 2,45 (2H, br s), 2,00-1,80 (2H, m), 0,68 (3H, t, J = 7,4 Hz) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 180,6, 152,0, 141,9, 141,3, 131,7, 127,7, 123,3, 123,0, 122,3, 121,2, 118,7, 111,1, 109,7, 81,3, 75,6, 55,0, 53,4, 50,6, 50,2, 46,7, 29,7, 27,7, 8,7 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{2}5H_{29}N_{3}O_{2} (403,53):
Calculado: C 74.41, H 7.24, N 10.41%.
Encontrado: C 73,43, H 7,36, N 10, 19%. 
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Ejemplo 12 Monohidrocloruro de 3-{4-[4-(3-clorofenil)-piperazín-1-il]-but-2-inil}-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se llevó a cabo la preparación de etil-(3-etil-2-oxo-2,3-dihidroindol)-1-carboxilato siguiendo los métodos conocidos de la literatura.
Se lavó hidruro sódico (1,59 g, suspensión al 50%, 33 mmoles) tres veces con 10 ml de hexano cada vez y se suspendió en 30 ml de DMF. La mezcla de reacción se enfrió a -20ºC y se introdujo una solución de etil-(3-etil-2-oxo-2,3-dihidroindol)-1-carboxilato (2,32 g, 10 mmoles) en 10 ml de DMF a la misma temperatura. Tras cesar la formación de hidrógeno, se introdujo una solución de dihidrocloruro de 1-(4-clorobut-2-inil)-4-(3-clorofenil)-piperazina (3,56 g, 10 mmoles) en 20 ml de DMF a -20ºC. La mezcla se agitó durante 5 horas, se introdujeron 5 ml de agua con el fin de descomponer el exceso de hidruro sódico y se extrajo con agua y éter dietílico. Se secó la fase orgánico sobre sulfato sódico, se clarificó con carbón terroso, se filtró y se evaporó. El aceite amarillo pálido residual se disolvió en 100 ml de acetato de etilo y se introdujo bajo agitación una solución de 1 equivalente molar de ácido clorhídrico en 20 ml de acetato de etilo. La sal blanquecina separada se filtró, se lavó con acetato de etilo y hexano y se recristalizó a partir de isopropanol.
Rendimiento: 1,06 g de polvos blancos (24%).
M.p.: 201-203ºC
IR (KBr): 31.66, 1712 (C=O), 760 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 9,96 (1H, s), 7,22 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,10-6,85 (6H, m), 4,0-2,57 (11H, m), 2,82 (1H, d, J = 16,4 Hz), 2,68 (1H, d, J = 16,4 Hz), 1,91 (1H, m), 1,80 (1H, m), 0,65 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 180,4, 150,6, 141,9, 135,0, 131,0, 130,3, 127,9, 122,8, 122,3, 120,9, 116,7, 114,7, 110,6, 87,9, 68,5, 53,3, 49,5, 45,7, 29,7, 27,4, 8,7 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{24}H_{27}Cl_{2}N_{3}O (444,41):
Calculado: C 64,87, H 6,12, Cl 15,96, N 9,46%.
Encontrado: C 64,82, H 6,11, Cl 15,94, N 9,43%. 
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Ejemplo 13 Monohidrocloruro de (Z)-3-[4-[4-(3-clorofenil)-piperazín-1-il]-but-2-enil}-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se suspendió monohidrocloruro de 3-{4-[4-(3-clorofenil)piperazín-1-il]-but-2-inil}-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (7,15 g, 16 mmoles) en 150 ml de THF y se añadió níquel de Raney (1,0 g). La hidrogenación se llevó a cabo durante 10 horas en un autoclave bajo una presión inicial de 10 bares a una temperatura de 90ºC. A continuación, el producto se disolvió en metanol, se separó el catalizador mediante filtración y se evaporó el filtrado. La sal hidrocloruro del compuesto de configuración (Z) que contiene un doble enlace se separó en forma de una sustancia blanquecina.
Rendimiento: 3,49 g de polvos blancos (49%).
M.p.: 219-222ºC
IR (KBr): 3116, 2569, 1699 (C=O) cm^{-1}.
^{1}HRMN (DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 11,4 (1H, br s), 10,5 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 47,9 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,18 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,03 (1H, s), 6,99 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 6,86 (2H, d, J = 7,5 Hz), 5,58 (1H, m), 5,43 (1H, m), 3,84 (2H, br s), 3,71 (2H, br s), 3,30 (2H, br s), 3,00 (2H, br s), 2,65, 2,55 (2 X 1H, dd, J = 7,3, 14,2 Hz), 1,80 (2H, m), 0,52 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm.
^{13}C-RMN(DMSO-d_{6}, TMS, 101 MHz): 180,2, 150,8, 142,4, 134,0, 133,1, 131,4, 130,7, 127,3, 123,5, 121,5, 121,5, 120,9, 119,2, 115,3, 109,4, 52,9, 51,3, 49,7,44,9, 34,6,29,6, 8,5 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{24}H_{29}Cl_{2}N_{3}O (446,42):
Calculado: C 64,57, H 6,55, Cl 15,88, N 9,41%.
Encontrado: C 64,11, H 6,95, Cl 15,65, N 9,27%.
Procedimiento E
Preparación de compuestos \omega-haloalquilo
En un matraz enjugado con argón 2,5 M se introdujo n-butil-litio (60 ml, 0,15 moles). Se añadieron 200 ml de THF y la solución se enfrió en un baño de acetona-hielo seco a -78ºC. A esta temperatura se introdujo una solución de 3-alquil-indol (0,20 moles) en 250 ml de THF, bajo agitación. La mezcla se agitó durante 10 minutos adicionales, se introdujo un dihaloalcano (1-bromo-4-clorobutano, 1-bromo-3-cloropropano, 1,5-dibromopentano o 1,6-dibromohexano; 0,50 moles) y la solución se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente. A continuación, se agitó adicionalmente durante 3 horas y se introdujeron 20 ml de etanol con el fin de descomponer el exceso de butil-litio. La solución se destiló en un evaporador giratorio y se extrajo el aceite residual con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. El aceite residual se cristalizó mediante trituración con hexano. Los cristales blanquecinos separados se agitaron en 200 ml de hexano con el fin de eliminar el exceso de dihaloalcano, se filtraron y se lavaron con hexano. El producto se utilizó para las reacciones posteriores sin recristalización. Pueden obtenerse muestras analíticas mediante recristalización a partir del solvente indicado.
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Ejemplo 14 3-(4-Clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento E, partiendo de 3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-bromo-4-clorobutano.
M.p.: 104-105ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3181, 2941, 1700, 1306, 755 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 8,57 (br s, 1H, NH), 7,21 (dt, 1H, J = 7,6, 1,5 Hz, H-6), 7,12 (d, 1H, J = 7,4 Hz, H-4), 7,06 (dt, 1H, J = 7,5, 1,0 Hz, H-5), 6,92 (d, 1H, J = 7,7 Hz, H-7), 3,39 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH_{2}Cl), 1,96-1,84 (m, 2H, CH_{2}), 1,83-1,74 (m, 2H, CH_{2}), 1,74-1,60 (m, 2H, CH_{2}), 1,24-1,18 (m, 1H), 1,08-1,03 (m, 1H), 0,64 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH_{3}) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,4, 141,2, 132,3, 127,7, 123,0, 122,5, 109,6, 54,1, 44,4, 36,8, 32,7, 31,0, 21,8, 8,5 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{14}Hl_{8}ClNO (251,76):
Calculado: C 66,79, H 7,21, N 5,56, Cl 14.08%.
Encontrado: C 66,89, H 7,16, N 5,84, Cl 14,19%. 
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Ejemplo 15 3-(4-Clorobutil)-3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento E, partiendo de 3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-bromo-4-clorobutano.
IR (KBr): 3159, 1716, 817 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 8,99 (br s, 1H, NH), 6,95-6,85 (m, 3H), 3,40 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH_{2}Cl), 1,97-1,88 (m, 2H, CH_{2}), 1,83-1,75 (m, 2H, CH_{2}), 1,73-1,62 (m, 2H), 1,25-1,20 (m, 1H), 1,09-1,04 (m, 1H), 0,65 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH_{3}) ppm,
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,5, 159,3 (d, J = 240,7 Hz), 137,2, 134,1 (d, J = 7,6 Hz), 114,1 (d, J = 23,7 Hz), 111,9 (d, J = 24,4 Hz), 110,2 (d, J = 2,0 Hz), 54,8 (d, J = 2,0 Hz), 44,4, 36,8, 32,5, 31,0, 21,7, 8,4 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{14}H_{17}ClFNO (269,75).
Calculado: C 62,34, H 6,35, N 5,19, Cl 13,14%.
Encontrado: C 62,49, H 6,20, N 4,98, Cl 13,48%. 
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Ejemplo 16 3-(4-Clorobutil)-3-etil-16-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento E, partiendo de 3-etil-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-bromo-4-clorobutano. P.f.: 95ºC a 97ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3195, 1728, 1132 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 9,34 (br s, 1H, NH), 7,05 (dd, 1H, J = 8,1, 5,3 Hz, H-4), 6,75 (ddd, 1H, J = 9,6, 8,1, 2,4 Hz, H-5), 6,71 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz, H-7), 3,44 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH_{2}Cl), 2,00-1,70 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 1,70-1,60 (m, 2H, CH_{2}), 1,23-1,18 (m, 1H), 1,08-1,04 (m, 1H), 0,64 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH_{3}) ppm,
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 183,3, 162,5 (d, J = 244,1 Hz), 142,5 (d, J = 7,8 Hz), 127,5 (d, J = 13,0 Hz), 123,8 (d, J = 9,5 Hz), 108,8 (d, J = 22,5 Hz), 98,5 (d, J = 27,4 Hz), 53,8, 44,4, 36,8, 32,5, 31,0, 21,6, 8,4 ppm,
Análisis para la Fórmula C_{14}H_{17}ClFNO (269,75):
Calculado: C 62,34, H 6,35, N 5,19, Cl 13,14%.
Encontrado: C 62,09, H 6,22, N 5,28, Cl 13,43%. 
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Ejemplo 17 3-(4-Clorobutil)-3-etil-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento E, partiendo de 3-etil-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-bromo-4-clorobutano.
M.p.: 79-80ºC (hexano).
IR (KBr): 3286, 1719 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 8,70 (br s, 1H, NH), 7,00 (d, 1H, J = 7,8 Hz, H-6), 6,92 (s, 1H, H-4), 6,81 (d, 1H, J = 7,9 Hz, H-7), 3,39 (t, 2H, J = 6,8 Hz, CH_{2}Cl), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,82-1,70 (m, 2H), 1,70-1,58 (m, 2H), 1,30-1,12 (m,1H), 1,10-0,98 (m, 1H), 0,63 (t, 3H, J = 7,3 Hz, CH_{3}) ppm,
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,5, 138,8, 132,4, 131,9, 128,0, 123,7, 109,3, 54,1, 44,4, 36,9, 32,7, 31,0, 21,8, 8,4 ppm,
Análisis para la Fórmula C_{15}H_{20}ClNO (265,79):
Calculado: C 67,79, H 7,58, N 5,27, Cl 13,34%.
Encontrado: C 67,98, H 7,43, N 5,21, Cl 13,09%. 
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Ejemplo 18 3-(4-Clorobutil)-3-etil-7-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento E, partiendo de 3-etil-7-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-bromo-4-clorobutano.
M.p.: 112-113ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3181, 1703 (C=O), 748 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl^{3}, TMS, 400 MHz): 0,63 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,07-1,02 (1H, m), 1,25-1,17 (1H, m), 1,70-1,60 (2H, m), 1,81-1,72 (2H, m), 1,96-1,86 (2H, m), 2,31 (3H, s), 3,36 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 1,7, 7,3 Hz), 6,97 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 1,4, 7,2 Hz), 9,4 (1H, br s) ppm,
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^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 8,5, 16,5, 21,8, 31,0, 32,7, 36,8, 44,4, 54,4, 119,1, 120,3, 122,4, 129,1, 131,9, 140,1, 183,1 ppm,
Análisis para la Fórmula C_{15}H_{20}ClNO (265,79):
Calculado: C 67,79, H 7,58, N 5,27, Cl 13,4%.
Encontrado: C 67,56, H 7,49, N 5,24, Cl 13,29%. 
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Ejemplo 19 3-(3-Cloropropil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento E, partiendo de 3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-bromo-3-cloropropano.
M.p.: 91-93ºC (hexano).
IR (KBr): 3183, 1701, 751 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl^{3}, TMS, 400 MHz): 9,15 (br s, 1H, NH), 7,23 (dt, 1H, J = 7,7, 1,3 Hz, H-6), 7,14 (d, 1H, J = 6,8 Hz, H-4), 7,06 (dt, 1H, J = 7,4, 0,9 Hz, H-5), 6,95 (d, 1H, J = 7,7 Hz, H-7), 3,48-3,36 (m, 2H, CH_{2}Cl), 2,02-1,93 (m, 3H), 1,85-1,78 (m, 1H), 1,66-1,54 (m, 1H), 1,44-1,30 (m, 1H), 0,65 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH_{3}) ppm,
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,6, 141,3, 132,0, 127,9, 123,0, 122,6, 109,8, 53,7, 44,8, 34,8, 31,0, 27,5, 8,5 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{13}H_{16}ClNO (237,73):
Calculado: C 65,68, H 6,78, N 5,89, Cl 14,91%.
Encontrado: C 65,51, H 6,70, N 5,82, Cl 14,68%. 
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Ejemplo 20 3-(4-Clorobutil)-3-isobutil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento E, partiendo de 3-isobutil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-bromo-4-clorobutano.
M.p.: 124-125ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3208, 1713, 747 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 9,02 (br s, 1H, NH), 7,21 (dt, 1H, J = 7,5, 1,4 Hz, H-6), 7,11 (td, 1H, J = 7,4, 0,6 Hz, H-4), 7,04 (dt, 1H, J = 7,4, 1,0 Hz, H-5), 6,95 (d, 1H, J = 7,7 Hz, H-7), 3,37 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH_{2}Cl), 1,95-1,70 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 1,70-1,58 (m, 2H, CH_{2}), 1,38-1,30 (m, 1H), 1,23-1,17 (m, 1H), 1,02-0,98 (m, 1H), 0,73 (d, 3H, J = 6,6 Hz, CH_{3}), 0,61 (d, 3H, J = 6,6 Hz, CH_{3}) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 183,1, 141,1, 132,6, 127,7, 123,3, 122,3, 109,8, 53,0, 46,3, 44,4, 39,2, 32,6, 25,3, 24,2, 23,6, 21,1 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{16}H_{22}ClNO (279,81):
Calculado: C 68,68, H 7,93, N 5,01, Cl 12,67%.
Encontrado: C 68,49, H 7,89, N 4,92, Cl 12,89%.
Procedimiento F
Cloración de compuestos \omega-haloalquilo en la posición 5
Se disolvió el compuesto haloalquilo (5 mmoles) en 15 ml de ácido acético glacial, la solución se enfrió hasta iniciarse la separación del ácido acético glacial (14ºC a 16ºC) y se introdujo una solución de 0,5 ml (5,7 mmoles) de cloruro de sulfurilo en 5 ml de ácido acético glacial. La mezcla se agitó durante 2 horas a la misma temperatura y después se pipeteó sobre agua helada. La sustancia blanca separada se filtró, se lavó con agua y hexano, se secó y se utilizó para la reacción de acoplamiento sin purificación. Pueden obtenerse muestras analíticas mediante recristalización a partir del solvente indicado.
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Ejemplo 21 5-Cloro-3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento F, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona. P.f.: 116ºC a 117ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3285, 1717, 818 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 8,72 (br s, 1H, NH), 7,15 (dd, 1H, J = 8,2, 2,1 Hz, H-6), 7,12 (d, 1H, J = 2,1 Hz, H-4), 6,86 (d, 1H, J = 8,2 Hz, H-7), 3,41 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH_{2}Cl), 2,00-1,86 (m, 2H, CH_{2}), 1,84-1,74 (m, 2H, CH_{2}), 1,74-1,60 (m, 2H), 1,29-1,15 (m, 1H), 1,12-0,95 (m, 1H), 0,65 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH_{3}) ppm,
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,0, 139,8, 134,2, 127,9, 127,8, 123,4, 110,7, 54,5, 44,4, 36,8, 32,5, 31,0, 21,7, 8,5 ppm,
Análisis para la Fórmula C_{14}H_{17}Cl_{2}NO (286,20):
Calculado: C 58,75, H 5,99, N 4,89, Cl 24,77%.
Encontrado: C 58,61, H 5,96, N 4,80, Cl 24,66%. 
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Ejemplo 22 5-Cloro-3-(3-cloropropil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento F, partiendo de 3-(3-cloropropil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona. P.f.: 105ºC a 107ºC (hexano).
IR (KBr): 3221, 2963, 1700 (C=O), 1677, 1474 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 9,15 (br s, 1H, NH), 7,21 (dd, 1H, J = 8,2, 2,1 Hz, H-6), 7,12 (d, 1H, J = 2,0 Hz, H-4), 6,88 (d, 1H, J = 8,2 Hz, H-7), 3,43-3,39 (m, H, CH_{2}Cl), 2,10-1,77 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 1,62-1,55 (m, 1H), 1,42-1,38 (m, 1H), 0,66 (t,3H, J = 7,4 Hz, CH_{3}) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,1, 139,8, 133,9, 128,1, 128,0, 123,5, 110,8, 54,1, 44,6, 34,7, 30,9, 27,5, 8,5 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{13}H_{15}Cl_{2}NO (272,18):
Calculado: C 57,37, H 5,56, N 5,15, Cl 26,05%.
Encontrado: C 57,19, H 5,64, N 5,28, Cl 25,88%. 
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Ejemplo 23 5-Cloro-3-(4-clorobutil)-3-etil-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento F, partiendo de 6-fluoro-3-(4-cloro-butil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
M.p.: 131-133ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3289, 1720, 1143 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 8,90 (br s, 1H, NH), 7,12 (d, 1H, J = 7,1, H-4), 6,79 (d, 1H, J = 8,8 Hz, H-7), 3,42 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH_{2}Cl), 1,96-1,84 (m, 2H, CH_{2}), 1,80-1,63 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 1,30-1,20 (m, 1H), 1,20-1,04 (m, 1H), 0,65 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH_{3}) ppm.
^{13}C-RMN (DCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,3, 157,6 (d, J = 247,2 Hz), 140,9 (d, J = 11,1 Hz), 128,8 (d, J = 3,8 Hz), 124,8, 114,3 (d, J = 18,3 Hz), 99,5 (d, J = 26,7 Hz), 54,2, 44,3, 36,8, 32,4, 31,0, 21,6, 8,4 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{14}H_{16}Cl_{2}FNO (304,19):
Calculado: C 55,28, H 5,30, N 4,60, Cl 23,31%.
Encontrado: C 55,19, H 5,27, N 4,58, Cl 23,34%.
Procedimiento G
5,7-dicloración de compuestos \omega-cloroalquilo
Se disolvió un compuesto cloroalquilo (40 mmoles) en 80 ml de ácido acético glacial y se introdujeron 9,6 ml (120 mmoles) de cloruro de sulfurilo a temperatura ambiente. La solución se mantuvo a 60ºC durante 3 horas. A continuación, se enfrió, se vertió sobre hielo y se extrajo con éter dietílico. La fase éter se extrajo dos veces con solución al 10% en volumen de NaOH, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El aceite amarillo pálido obtenido de esta manera se trituró con hexano, la sustancia blanca cristalina se agitó en hexano, se filtró, se lavó con hexano, se secó y se utilizó para la reacción de acoplamiento sin purificación. Pueden obtenerse muestras analíticas mediante recristalización a partir del solvente indicado.
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Ejemplo 24 5,7-Dicloro-3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento G, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona. P.f.: 65ºC a 67ºC (hexano).
IR (KBr): 3165, 2964, 1713 (C=O), 1455 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 8,38 (br s, 1H, NH), 7,20 (d, 1H, J = 1,9 Hz, H-6), 6,97 (d, 1H, J = 1,8 Hz, H-4), 3,38 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH_{2}Cl), 1,95-1,84 (m, 2H, CH_{2}), 1,76-1,60 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 1,19-1,16 (m, 1H), 1,04-0,96 (m, 1H), 0,62 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH_{3}) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 180,5, 137,7, 135,1, 128,3, 127,6, 121,9, 115,7, 55,7, 44,3, 36,8, 32,5, 31,0, 21,7, 8,5 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{14}H_{16}Cl_{3}NO (320.65):
Calculado: C 52,44, H 5,03, N 4,37, Cl 33,17%.
Encontrado: C 52,37, H 4,97, N 4,27, Cl 33,18%. 
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Ejemplo 25 5,7-Dicloro-3-(4-clorobutil)-3-isobutil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento G, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-isobutil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona. P.f.: 93ºC a 94ºC (hexano).
IR (KBr): 3144, 1719, 1459 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 8,49 (br s, 1H, NH), 7,24 (dt, 1H, J = 1,9 Hz, H-6), 7,01 (d, 1H, J = 1,7 Hz, H-4), 3,41 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH_{2}Cl), 1,91 (m, 2H, CH_{2}), 1,67 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 1,34 (m, 1H), 1,20 (m, 1H), 1,01 (m, 1H), 0,74 (d, 3H, J = 6,7 Hz, CH_{3}), 0,66 (d, 3H, J = 6,7 Hz, CH_{3}) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 181,0, 137,5, 135,4, 128,2, 127,6, 122,2, 115,4, 54,5, 46,3, 44,3, 39,2, 32,4, 25,3, 24,3, 23,1,21,1 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{16}H_{20}Cl_{3}NO (348,70):
Calculado: C 55,11, H 5,78, N 4,02, Cl 30,50%,
Encontrado: C 55,29, H 5,67, N 4,12, Cl 30,18%. 
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Ejemplo 26 7-Cloro-3-(4-clorobutil)-3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se disolvió 3-(4-clorobutil)-3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (5,40 g, 20 mmoles) en 40 ml de ácido acético glacial, se introdujeron 3,2 ml (40 mmoles) de cloruro de sulfurilo en la solución a temperatura ambiente y se mantuvo a 60ºC durante 4 horas. A continuación, se enfrió, se vertió sobre hielo y se extrajo con éter dietílico. La fase éter se extrajo dos veces con solución al 10% en volumen de NaOH, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El aceite amarillo pálido obtenido de esta manera se trituró con hexano. La sustancia blanca cristalina se agitó en hexano, se filtró, se lavó y se utilizó para la reacción de acoplamiento sin purificación. Pueden obtenerse muestras analíticas mediante recristalización a partir de una mezcla de hexano y acetato de etilo.
M.p.: ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3184, 1709, 1080, 853 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 8,22 (br s, 1H, NH), 6,99 (dd, 1H, J = 7,6, 2,3 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 7,6, 2,3 Hz), 3,42 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH_{2}Cl), 2,00-1,88 (m, 2H, CH_{2}), 1,82-1,60 (m, 4H, 2 x CH_{A}), 1,30-1,16 (m, 1H), 1,12-1,00 (m, 1H), 0,66 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH_{3}).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 180,6, 158,8 (d, J = 244,5 Hz), 135,1 (d, J = 2,3 Hz), 134,9 (d, J = 8,4 Hz), 114,8 (d, J = 26,3 Hz), 114,8 (d, J = 11,0 Hz), 109,7 (d, J = 24,4 Hz), 55,8 (d, J = 1,9 Hz), 44,3, 36,8, 325, 31,1, 21,7, 8,5.
Análisis para la Fórmula C_{14}H_{16}Cl_{2}FNO (304,19):
Calculado: C 55,28, H 5,30, N 4,60, Cl 23,3%.
Encontrado: C 55,19, H 5,28, N 4,65, Cl 23,19%. 
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Ejemplo 27 5-Bromo-3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se disolvió 3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (12,59 g, 50 mmoles) en la mezcla de 100 ml de dioxano y 100 ml de agua, y se introdujo una mezcla de 2,84 ml de bromo (55 mmoles), 11,9 g de KBr (100 mmoles) y 50 ml de agua en la solución a una temperatura de entre 80ºC y 90ºC antes de media hora. A continuación, la mezcla de reacción se mantuvo a dicha temperatura durante media hora, se dejó enfriar y se introdujeron 500 ml de agua. El producto se separa en forma de sustancia blanca. La sustancia separada se filtró, se lavó con agua y hexano y se utilizó para la reacción de acoplamiento sin purificación. Pueden obtenerse muestras analíticas mediante recristalización a partir de una mezcla de hexano y acetato de etilo.
M.p.: 117-118ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3286, 1717, 1198, 817 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): d 9,28 (br s, 1H, NH), 7,35 (dd, 1H, J = 8,2, 2,0 Hz, H-6), 7,24 (d, 1H, J = 2,0 Hz, H-4), 6,84 (d, 1H, J = 8,2 Hz, H-7), 3,41 (t, 2H, J = 6,8 Hz, CH_{2}Cl), 1,98-1,75 (m, 2H, CH_{2}), 1,74-1,60 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 1,27-1,16 (m, 1H), 1,11-1,01 (m, 1H), 0,64 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH_{3});
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,3, 140,4, 134,6, 130,7, 126,1, 115,3, 111,3, 54,5, 44,3, 36,7, 32,8, 30,9, 21,7, 8,5.
Análisis para la Fórmula C_{14}H_{17}BrClNO (330,65):
Calculado: C 50,86, H 5,18, N 4,24%.
Encontrado: C 50,79, H 5,09, N 4,3%. 
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Ejemplo 28 Cloruro de 3-(4-Clorobutil)-3-etil-2-oxoindolin-5-sulfonilo
Se enfriaron 90 ml de ácido clorosulfónico a 0ºC y se añadió 3-(4-clorobutil)-3-etil-oxindol (11,34 g, 45 mmoles) en porciones, de manera que la temperatura no excediese 2ºC. A continuación, se dejó que la solución se calentase hasta la temperatura ambiente bajo agitación y se pipeteó cuidadosamente sobre hielo durante media hora. El precipitado blanco separado se filtró, se lavó con agua y hexano y se utilizó para la reacción de acoplamiento sin purificación. Pueden obtenerse muestras analíticas mediante recristalización a partir de una mezcla de hexano y acetato de etilo. P.f.: ºC.
IR (KBr): 3197, 1729, 1371, 1176 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 9,39 (br s, 1H, NH), 7,99 (dd, 1H, J = 8,4, 1,9 Hz, H-6), 7,80 (d, 1H, J = 1,9 Hz, H-4), 7,16 (d, 1H, J = 8,4 Hz, H-7), 3,46-3,41 (m, 2H, CH_{2}Cl), 2,10-1,83 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 1,73-1,66 (m, 2H), 1,32-1,18 (m, 1H), 1,14-1,00 (m, 1H), 0,68 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH_{3}) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,4, 147,6, 138,4, 133,9, 128,8, 121,9, 110,1, 54,5, 44,2, 36,4, 32,2, 30,9, 21,5, 8,5 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{14}H_{17}Cl_{2}NO_{3}S (350,27):
Calculado: C 48,01, H 4,89, N 4,00, Cl 20,24, S 9,15%.
Encontrado: C 47,89, H 4,76, N 4,18, Cl 20,01, S 9,38%. 
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Ejemplo 29 3-(4-Clorobutil)-3-etil-2-oxoindol-5-sulfonamida
Se disolvió cloruro de 3-(4-clorobutil)-3-etil-2-oxoindol-5-sulfonilo (9,96 g, 30 mmoles) en 450 ml de etanol y en la solución se introdujo una solución acuosa al 25% de amonio (9 ml, 120 mmoles) a una temperatura de entre 0ºC y 2ºC. Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente. Se agitó adicionalmente durante 1 hora, se evaporó, la sustancia blanca residual se agitó en agua, se filtró, se lavó con agua y hexano y se utilizó para la reacción de acoplamiento sin purificación. Pueden obtenerse muestras analíticas mediante recristalización a partir de una mezcla de hexano y acetato de etilo.
M.p.: 171-172ºC (acetato de etilo).
IR (KBr): 3343, 3265, 1725, 1327, 1169 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 10,8 (br s, 1H, NH), 7,70 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz, H-6), 7,65 (d, 1H, J = 1,7 Hz, H-4), 6,98 (d, 1H, J = 8,1 Hz, H-7), 3,54-3,49 (m, 2H, CH_{2}Cl), 1,82-1,73 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 1,59 (quinteto, 2H, J = 7,2 Hz, CH_{2}), 1,15-1,00 (m, 1H), 1,00-0,85 (m, 1H), 0,52 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH_{3}) ppm.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 101 MHz): 181,0, 145,7, 137,6, 132,6, 126,6, 120,9, 109,1, 53,4, 45,1, 36,2, 32,3, 30,3, 21,5, 8,5 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{14}H_{19}ClN_{2}O_{3}S (330,84):
Calculado: C 50,83, H 5,79, N 8,47, Cl 10,72, S 9,69%.
Encontrado: C 50,79, H 5,74, N 8,51, Cl 10,71, S 9,72%.
Procedimiento H
Reacciones de acoplamiento de compuestos \omega-cloroalquilo
En la reacción de acoplamiento se acopla el compuesto cloroalquilo apropiado con la amina secundaria. La base fundida (12 mmoles) se calienta a 180ºC bajo agitación lenta y se introducen un compuesto cloroalquilo (12 mmoles) y carbonato sódico (1,36 g, 12 mmoles) a la misma temperatura. La mezcla se deja reaccionar durante 1 hora. A continuación, el fundido se deja enfriar, se añaden acetato de etilo y agua y se separan las fases. La fase orgánica se evapora y el aceite residual se somete a cromatografía en una columna corta utilizando acetato de etilo como eluyente. Los compuestos deseados se preparan como productos principales de la cromatografía de columna.
Método de procesamiento 1. Si el producto purificado mediante cromatografía de columna se cristaliza tras la trituración con éter dietílico, se separa mediante filtración y se recristaliza a partir del solvente indicado después del punto de fusión de la sustancia en cuestión. Los compuestos deseados se obtienen en forma de cristales blancos.
Método de procesamiento 2. Si el producto básico no se cristaliza tras la adición de éter dietílico, se disuelve en 200 ml de éter, se separa mediante filtración la pequeña cantidad de precipitado flotante, y a la solución pura se añade una solución de la cantidad calculada (un equivalente molar) de ácido clorhídrico en 50 ml de éter dietílico, bajo agitación vigorosa. La sal blanca separada se separa mediante filtración, se lava con éter y hexano y se seca en un pistón de vacío a temperatura ambiente durante 3 horas. En caso necesario, se recristaliza la sal hidrocloruro.
Método de procesamiento 3. Si el producto básico no se cristaliza tras la adición de éter dietílico y no proporciona una sal bien filtrable con ácido clorhídrico, se disuelve en 100 ml de acetato de etilo caliente y se añade una solución de 1 equivalente molar de dihidrato de ácido oxálico en 50 ml de acetato de etilo caliente antes de 10 minutos, bajo agitación. La sal oxalato blanca se separa con el enfriamiento. Se separa mediante filtración a temperatura ambiente, se lava con acetato de etilo y hexano y se seca.
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Ejemplo 30 5-Cloro-3-{3-[4-(3-clorofenil)-piperazín-1-il]-propil}-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H mediante la aplicación del método de procesamiento 1, partiendo de 5-cloro-3-(3-cloropropil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(3-clorofenil)-piperazina.
M.p.: 117-119ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3172 (NH), 1718 (C=O) cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 0,65 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,28-1,04 (1H, m), 1,40-1,24 (1H, m), 1,82-1,75 (2H, m), 2,00-1,89 (2H, m), 2,27 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,41 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,12 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 1,7, 7,9 Hz), 6,82 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,13 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 2,1, 8,2 Hz) 9,17 (1H, s) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,3, 152,2, 139,9, 134,9, 134,4, 129,9, 127,9, 127,7, 123,4, 119,2, 115,6, 113,7, 110,6, 58,1, 54,5, 52,9, 48,5, 35,1, 31,0, 21,6, 8,5 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{23}H_{27}Cl_{2}N_{3}O (432,40):
Calculado: C 63,89, H 6,29, Cl 16,40, N 9,72%,
Encontrado: C 63,50, H 6,34, Cl 16,00, N 9,69%. 
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Ejemplo 31 3-Etil-3-[3-(4-piridín-2-il-piperazín-1-il)-propil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 1, partiendo de 3-(3-cloropropil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 2-(piridín-1-il)-piperazina.
M.p.: 122-124ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3194, 1710 (C=O) cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 0,64 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,28-1,23 (1H, m), 1,38-1,32 (1H, m), 1,80-1,78 (2H, m), 1,97-1,81 (2H, m), 2,26 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,40 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,49-3,44 (4H, m), 6,61-6,57 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,04 (1H, dt, J = 1,0, 7,5 Hz), 7,12 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,19 (1H, dt, J = 1,3, 7,7 Hz), 7,44 (1H, dt, J = 2,0, 7,9 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 1,9, 5,6 Hz), 9,02 (1H, s) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,6, 159,5, 147,8, 141,4, 137,3, 132,4, 127,6, 122,9, 122,3, 113,1, 109,6, 106,9, 58,4, 54,0, 52,9, 45,0, 35,2, 31,0, 21,5, 8,5 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{22}H_{28}N_{4}O (364,49):
Calculado: C 72,50, H 7,74, N 15,37%,
Encontrado: C 72,23, H 7,69, N 15,28%. 
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Ejemplo 32 5-Bromo-3-etil-3-[4-(4-piridín-2-il-piperazín-1-il)-butil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método 1, partiendo de 5-bromo-3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 2-(piridín-1-il)-piperazina.
M.p.: 114-115ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3096, 1731 (C=O), 812 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 9,15 (1H, br s), 8,17 (1H, dd, J = 1,6, 5,3 Hz), 7,46 (1H, dt, J = 2,0, 7,8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 1,9, 8,2 Hz), 7,22 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,64-6,60 (2H, m), 3,56 (4H, br s), 2,54 (4H, br s), 2,33 (2H, br s), 1,96-1,86 (2H, m), 1,79-1,71 (2H, m), 1,58-1,38 (2H, m), 1,18-1,03 (1H, m), 0,98-0,85 (1H, m), 0,63 (3H, t, J = 7,4 Hz) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,9, 159,2, 149,5, 147,9, 139,5, 137,5, 134,8, 126,1, 115,1, 113,4, 111,1, 107,1, 57,9, 54,5, 52,7, 44,7, 37,3, 31,0, 26,3, 22,1, 8,5 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{23}H_{29}BrN_{4}O (457,42):
Calculado: C 60,39, H 6,39, Br 17,47, N 12,25%.
Encontrado: C 59,90, H 6,38, Br 17,24, N 11,98%. 
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Ejemplo 33 3-{4-[4-(3-Clorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona-H_{2}O-HCl-isopropanol (1:1:1:1)
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 2, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(3-clorofenil)-piperazina.
M.p.: 109-111ºC.
IR (KBr): 1701 (C=O), 1180 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 11,14 (1H, br s), 10,44 (1H, s), 7,25 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,22 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,18 (1H, dt, J = 1,2, 7,7 Hz), 7,03 (1H, t, J = 2,1 Hz), 6,99 (1H, dt, J = 0,9, 7,6 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 1,9, 8,3 Hz), 6,86 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,86 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,37 (1H, br s), 3,84 (2H, br s), 3,83-3,75 (1H, m), 3,5-3,3 (4H, br s), 3,21(2H, t), 3,10-2,85 (4H, br s), 1-85-1,65 (4H, m), 1,65-1,55 (2H, m), 1,04 (2H, d, J = 6,1 Hz), 1,01-0,94 (1H, m), 0,9-0,7 (1H, m), 0,51 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 101 MHz): 180,8, 151,0, 142,7, 134,1, 132,1, 130,8, 127,8, 123,2, 121,8, 119,3, 115,4, 114,3, 109,4, 62,2, 55,1, 53,2, 50,3, 44,9, 36,6, 30,3, 25,7, 23,2, 21,4, 8,6 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{27}H_{41}Cl_{2}N_{3}O_{3} (526,55):
Calculado: C 61,59, H 7,85, Cl 13,47, N 7,98%.
Encontrado: C 61,88, H 7,58, Cl 13,68, N 8,05%. 
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Ejemplo 34 Monooxalato de 5-bromo-3-{4-[4-(3-clorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 3, partiendo de 5-bromo-3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(3-clorofenil)-piperazina.
M.p.: 200-202ºC.
IR (KBr): 3200, 1706 (C=O) cm^{-1}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 10,5 (1H, s), kb, 7,8 (2H, br s), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 1,8, 8,2 Hz), 7,23 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,00 (1H, t, J = 2,1 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 2,2, 8,0 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 1,8, 82 Hz), 6,81, (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,36 (4H, br s), 3,04 (4H, br s), 2,80 (2H, t, J = 8,1 Hz), 1,85-1,66 (4H, m), 1,54-1,48 (2H, m), 0,97-0,89 (1H, m), 0,84-0,77 (1H, m), 0,50 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 101 MHz): 180,4, 164,2, 151,9, 142,0, 134,1, 134,0, 130,7, 130,5, 126,2, 119,1, 115,2, 114,2, 113,7, 111,3, 55,0, 53,6, 50,9, 45,6, 36,5, 30,2, 23,9, 21,5, 8,5 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{26}H_{31}BrClN_{3}O_{5} (580,91):
Calculado: C 53,76, H 5,38, N 7,23%.
Encontrado: C 53,89, H 5,60, N 7,11%. 
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Ejemplo 35 3-Isobutil-3-[4-(4-piridín-2-il-piperazín-1-il)-butil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 1, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-isobutil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 2-(piridín-1-il)-piperazina.
M.p.: 158-159ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3192, 1719 (C=O) cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 9,03 (1H, s), 8,17 (1H, ddd, J = 1,0, 1,9, 4,8 Hz), 7,44 (1H, dt, J = 2,0 7,9 Hz), 7,19 (1H, dt, J = 1,3, 7,6 Hz), 7,10 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,03 (1H, dt, J = 0,9, 7,4 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 0,7,7,4 Hz), 6,60 (dt, J = 0,7, 7,0 Hz), 3,48 (4H, t, J = 5,2 Hz), 2,44 (4H, t, J = 5,1 Hz), 2,21 (2H, t, J = 7,8 Hz), 1,86-1,82 (2H, m), 1,80-1,66 (2H, m), 1,50-1,28 (3H, m), 1,16-1,14 (1H, m), 0,92,0,80 (1H, m), 0,69 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,58 (3H, d, J = 6,7 Hz) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 183,2, 159,5, 147,9, 141,2, 137,3, 132,0, 127,5, 123,3, 122,2, 113,2, 109,6, 107,0, 58,3, 53,1, 52,9, 46,3, 45,1, 39,9, 26,8, 25,3, 24,2, 23,1, 21,6 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{25}H_{34}N_{4}O (406,58):
Calculado: C 73,86, H 8,43, N 13,78%.
Encontrado: C 73,39, H 8,34, N 13,50%. 
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Ejemplo 36 3-{4-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxín-5-il}-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 1, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxín-5-il)-piperazina.
M.p.: 169-170ºC (hexano-acetato de etilo).
R (KBr): 3025, 1710 (C=O) cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 0,63 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,92-0,89 (1H, m), 1,13-1,09 (1H, m), 1,49-1,42 (2H, m), 1,82-1,74 (2H, m), 1,95-1,87 (2H, m), 2,30 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,61 (4H, br s), 3,07 (4H, br s), 4,24-4,21 (2H, m), 4,31-4,27 (4H, m), 6,50 (1H, dd, J = 1,4, 8,0 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 1,4, 8,2 Hz), 6,75 (1H, 1H, t, J = 8,1 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,04 (1H, dt, J = 0,9, 7,4 Hz), 7,11 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,19 (1H, dt, J = 1,3, 7,6 Hz), 8,80 (1H, s) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,4, 144,0, 141,5, 141,4, 136,4, 132,5, 127,6, 123,0, 122,3, 120,6, 111,9, 110,7, 109,5, 64,3, 63,9, 58,2, 54,1, 53,1, 50,3, 37,5, 31,0, 26,6, 22,2, 8,5 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{26}H_{33}N_{3}O_{3} (435,57):
Calculado: C 71,70, H 7,64, N 9,65%.
Encontrado: C 71,50, H 7,60, N 9,60%. 
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Ejemplo 37 3-{4-[4-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxín-5-il)-piperazín-1-il]-butil}-3-isobutil-1,3-dihidro-2H-indol-2ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 1, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-isobutil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxín-5-il)-piperazina.
M.p.: 152-154ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3331, 3081, 1706 (C=O) cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 0,61 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,72 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,89-0,83 (1H, m), 1,11-1,06 (1H, m), 1,33 (1H, m), 1,47-1,38 (2H, m), 1,79-1,67 (2H, m), 1,93-1,84 (2H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,61 (4H, br s), 3,07 (4H, br s), 4,24-4,21 (2H, m), 4,31-4,27 (4H, m), 6,51 (1H, dd, J = 1,4, 8,1 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 1,4, 8,2 Hz), 6,75 (1H, 1H, t, J = 8,2 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,03 (1H, dt, J = 0,8, 7,4 Hz), 7,10 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,19 (1H, dt, J = 1,3, 7,6 Hz), 8,88 (1H, s) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,9, 144,0, 141,5, 141,2, 136,4, 132,8, 127,5, 123,3, 122,2, 120,6, 111,9, 110,7, 109,6, 64,3, 63,9, 58,2, 53,1, 53,0, 50,3, 46,3, 39,9, 26,6, 25,3, 24,2, 23,1, 21,6 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{28}H_{37}N_{3}O_{3} (463,63):
Calculado: C 72,54, H 8,04, N 9,06%.
Encontrado: C 72,53, H 8,00, N 9,02%. 
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Ejemplo 38 5,7-Dicloro-3-etil-3-{4-(4-piridín-2-il-piperazín-1-il)-butil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 1, partiendo de 5,7-dicloro-3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 2-(piridín-1-il)-piperazina.
M.p.: 144-146ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3081, 1737 (C=O), 772 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 0,65 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,98-0,86 (1H, m), 1,18-1,04 (1H, m), 1,48-1,38 (2H, m), 1,80-1,70 (2H, m), 2,00-1,90 (2H, m), 2,26 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,48 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,50 (4H, t, J = 5,1 Hz), 6,62-6,58 (2H, m), 7:00 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,22 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,45 (1H, dt, J = 2,0, 7,9 Hz), 8,17 (1H, ddd, J = 0,9, 1,9,, 4,9 Hz), 8,79 (1H, s) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 180,8, 159,5, 147,9, 137,9, 137,3, 135,4, 128,0, 127,5, 121,9, 115,1, 113,2, 107,0, 58,0, 55,6, 52,9, 45,0, 37,4, 31,0,26,6,22,2, 8,5 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{23}H_{28}Cl_{2}N_{4}O (447,41):
Calculado: C 61,75, H 6,31, Cl 15,85, N 12,52%.
Encontrado: C 62,14, H 6,34, Cl 15,74, N 12,21%. 
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Ejemplo 39 5-Cloro-3-etil-3-[4-(4-piridín-2-il-piperazín-1-il)-butil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 1, partiendo de 5-cloro-3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 2-(piridín-1-il)-piperazina.
M.p.: 154-156ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3157, 1729 (C=O), 1597, 775 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 40 MHz): 0,63 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,98-0,85 (1H, m), 1,18-1,04 (1H, m), 1,53-1,35 (2H, m), 1,83-1,70 (2H, m), 1,96-1,86 (2H, m), 2,25 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,47 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,49 (4H, t, J = 5,1 Hz), 6,62-6,58 (2H, m), 6,83 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,1, 8,2 Hz), 7,45 (1H, dt, J = 2,0, 7,9 Hz), 8,17 (1H, dm, J = 4,7 Hz), 9,13 (1H, s) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,3, 159,5, 147,9, 140,0, 137,4, 134,5, 127,7, 127,6, 123,4, 113,2, 110,5, 107,0, 58,1, 54,6, 52,9, 45,1, 37,4, 31,0, 26,8, 22,2, 8,5 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{23}H_{29}C_{1}N_{4}O (412,97):
Calculado: C 66,90, H 7,08, Cl 8,58, N 13,57%.
Encontrado: C 66,22, H 7,04, Cl 8,33, N 13,27%. 
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Ejemplo 40 5-Cloro-3-(4-[4-(3-clorofenil)-piperazín-1-il]-butil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 1, partiendo de 5-cloro-3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(3-clorofenil)-piperazina.
M.p.: 139-142ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3412, 1712 (C=O), 780 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 0,64 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,95-0,88 (1H, m), 1,13-1,07 (1H, m), 1,45-1,36 (2H, m), 1,80-1,71 (2H, m), 1,96-1,88 (2H, m), 2,24 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,13 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,73 (1H, ddd, J = 0,5, 2,3, 8,4 Hz), 6,78 (1H, ddd, J = 0,6, 1,8, 7,8 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,84 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,13 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,1, 8,2 Hz) ppm,
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,4, 152,3, 140,0, 134,8, 134,5, 129,9, 127,8, 127,6, 123,4, 119,1, 115,6, 113,7, 110,6, 57,9, 54,7, 52,9, 48,5, 37,4, 31,0, 26,8, 22,1, 8,5 ppm,
Análisis para la Fórmula C_{24}H_{29}Cl_{2}N_{3}O (446,42):
Calculado: C 64,57, H 6,55, Cl 15,88, N 9,41%,
Encontrado: C 64,55, H 6,53, Cl 15,75, N 9,40%. 
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Ejemplo 41 Monooxalato de 3-[4-(4-fenilpiperazín-1-il)-butil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 3, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-fenilpiperazina.
M.p.: 121-123ºC.
IR (KBr): 3245, 1710, 1620 (C=O) cm^{-1}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 10,77 (2H, br s), 10,46 (1H, s), 7,30-7,16 (4H, m), 7,02-6,91 (3H, m), 6,89 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,84 (1H, t, J = 7,3 Hz), 3,37 (4H, br s), 3,20 (4H, br s); 2,93, 2,90 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,0-1,72 (4H, m), 1,56 (2H, m), 0,98 (1H, m), 0,83 (1H, m), 0,51 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm,
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 101 MHz): 180,9, 149,9, 142,7, 132,2, 129,3, 127,6, 123,2, 121,8, 120,1, 116,1, 109,4, 55,4, 53,2, 50,8, 45,7, 36,8, 30,4, 23,5, 21,5, 8,6 ppm,
Análisis para la Fórmula C_{26}H_{33}N_{3}O_{5} (467,57):
Calculado: C 66,79, H 7,11, N 8,99%,
Encontrado: C 65,09, H 7,21, N 8,73%. 
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Ejemplo 42 Monooxalato de 3-etil-3-{4-[4-(2-metoxifenil)-piperazín-1-il]-butil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 3, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(2-metoxifenil)-piperazina.
M.p.: 180-183ºC.
IR (KBr): 3201, 1707 (C=O) cm^{-1}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 10,4 (1H, br s), 9,1 (2H, br s), 7,21 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,18 (1H, dt, J = 7,7, 1,1 Hz), 7,02-6,94 (3H, m), 6,91-6,87 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 7,7 Hz), 3,78 (3H, s), 3,15 (8H, br s), 2,88 (2H, t, J = 7,8 Hz), 1,78-1,68 (4H, m), 1,53 (2H, m), 0,99-0,94 (1H, m), 0,83-0,77 (1H, m), 0,51 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 101 MHz): 180,8, 164,6, 152,0, 142,7, 139,8, 132,2, 127,8, 123,5, 123,2, 121,7, 121,0, 118,4, 112,1, 109,3, 55,5, 55,5, 53,2, 51,4, 47,4, 36,6, 30,4, 23,7, 21,5, 8,6 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{27}H_{35}N_{3}O_{6} (497,60):
Calculado: C 65,17, H 7,09, N 8,44%,
Encontrado: C 65,10, H 7,07, N 8,46%. 
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Ejemplo 43 3-Etil-3-[4-(4-piridín-2-il-piperazín-1-il)-butil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 1, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 2-(piridín-1-il)-piperazina.
M.p.: 131-133ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3237, 1720 (C=O), 1691 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 8,88 (1H, s), 8,17 (1H, dd, J = 1,9, 5,4 Hz), 7,46 (1H, dt, J = 2,0, 7,9 Hz), 7,19 (1H, dt, J = 1,4, 7,6 Hz), 7,11 (1H, d, J = 7:4 Hz), 7,04 (1H, dt, J = 0,9, 7,4 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,62 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,61 (1H, d, J = 7,9 Hz), 3,56 (4H, t, J = 4,2 Hz), 2,55 (4H, br s), 2,31 (2H, t, J = 7,8 Hz), 1,97-1,87 (2H, m), 1,83-1,74 (2H, m), 1,53-1,44 (2H, m), 1,14-1,08 (1H, m), 0,95-0,89 (1H, m), 0,63 (3H, t, J = 7,4 Hz) ppm,
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,5, 159,3, 147,9, 141,4, 137,4, 132,4, 127,6, 123,0, 122,3, 113,4, 109,6, 107,0, 58,1, 54,1, 52,7, 44,7, 37,4, 31,0, 26,4, 22,2, 8,5 ppm
Análisis para la Fórmula C_{23}H_{30}N_{4}O (378,52):
Calculado: C 72,98, H 7,99, N 14,80%,
Encontrado: C 72,66, H 8,01, N 14,67%. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 Monooxalato de 5-sulfonamida de 3-{4-[4-(3-clorofenil)-piperazo-1-il]-butil}-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 3, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-2-oxo-1,3-dihidro-2H-indol 5-sulfonamida y 2-(piridín-1-il)-piperazina.
M.p.: 188-190ºC.
IR (KBr): 3352, 1720 (C=0), 1319, 1161 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 0,53 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,90-0,76 (1H, m), 1,04-0,90 (1H, m), 1,60-1,46 (2H, m), 1,86-1,70 (4H, m), 2,82 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,06 (4H, br s), 3,37 (4H, br s), 6,84 (1H, dd, J = 1,2, 7,8 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 7:00 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,24 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,67 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 1,8, 8,2 Hz), 8,0-6,8 (4H, br s), 10,84 (1H, s) ppm.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 101 MHz): 181,0, 164,3, 151,3, 145,8, 137,6, 134,1, 132,5, 130,7, 126,6, 120,9, 119,1, 115,3, 114,2, 109,2, 55,6, 53,4, 50,9, 45,5, 36,4, 30,2, 23,9, 21,5, 8,5 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{26}H_{33}ClN_{4}O_{7}S (581,09):
Calculado: C 53,74, H 5,72, Cl 6,10, N 9,64, S 5,52%,
Encontrado: C 53,38, H 5,67, Cl 6,06, N 9,41, S 5,33%. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 3-{4-[4-(4-Clorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 1, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(4-clorofenil)-piperazina.
M.p.: 175-177ºC (acetato de etilo).
IR (KBr): 3171, 1712 (C=O), 815 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 0,62 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,90-0,85 (1H, m), 1,20-0,90 (1H, m), 1,50-1,30 (2H, m), 1,94-1,73 (4H, m), 2,24 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,34 (3H, s), 2,49 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,10 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,79 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,92 (1H, d, J = 0,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,45 (1H, s) ppm.
\global\parskip0.900000\baselineskip
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,8, 149,8, 139,0, 132,6, 131,6, 128,8, 127,8, 124,3, 123,6, 117,0, 109,2, 58,1, 54,2, 52,9, 48,9, 37,5, 31,0, 26,9, 22,2, 21,2, 8,5 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{25}H_{32}ClN_{3}O (426,01):
Calculado: C 70,49, H 7,57, Cl 8,32, N 9,86%.
Encontrado: C 70,16, H 7,34, Cl 8,16, N 9,61%. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 3-Etil-3-{4-[4-(4-metoxifenil)-piperazín-1-il]-butil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 1, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(4-metoxifenil)-piperazina.
M.p.: 109-110ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3172, 1713 (C=O) cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz):0,63 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,96-0,86 (1H, m), 1,18-1,06 (1H, m), 1,49-1,34 (2H, m), 1,84-1,74 (2H, m), 1,97-1,88 (2H, m), 2,24 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,51 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,04 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,76 (3H,s), 6,91-6,79 (5H, m), 7,05 (1H, dt, J = 0,9, 7,4 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 0,6, 7,4 Hz), 7,20 (1H, dt, J = 1,4, 7,7 Hz), 8,23 (1H, s) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,2, 153,7, 145,7, 141,2, 132,6, 127,6, 123,1, 122,4, 118,1, 114,4, 109,4, 58,3, 55,5, 54,1, 53,2, 50,5, 37,6, 31,1, 27,0, 22,3, 8,5 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{25}H_{33}N_{3}O_{2} (407,56):
Calculado: C 73,68, H 8,16, N 10,31%.
Encontrado: C 72,89, H 8,27, N 10,14%. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 Monohidrocloruro de 3-{4-[4-(3-clorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-isobutil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 2, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-isobutil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(3-clorofenil)-piperazina.
M.p.: 214-216ºC.
IR (KBr): 3166, 2411, 1701 (C=O) cm^{-1}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 0,56 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,67 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,79-0,72 (1H, m), 1,03-0,91 (1H, m), 1,25-1,15 (1H, m), 1,80-1,55 (6H, m), 2,94 (4H, br s), 3,18 (2H, t, J = 11,9 Hz), 3,44-3,35 (4H, m), 6,86 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 2,0, 7,8 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 1,9, 8,4 Hz), 6,98 (1H, dt, J = 0,9, 7,5 Hz), 7,03 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,17 (1H, dt, J = 1,2, 7,7 Hz), 7,22 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,25 (1H, t, J = 8,1 Hz), 10,4 (1H, s), 11,1 (1H, br s) ppm.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 101 MHz): 181,2, 151,0, 142,4, 134,1, 132,4, 130,8, 127,7, 123,5, 121,6, 119,3, 115,4, 114,3, 109,4, 55,0, 52,1, 50,3, 45,7, 44,9, 38,9, 25,7, 25,1, 24,2, 23,2, 20,8 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{26}H_{35}Cl_{2}N_{3}O (476,49):
Calculado: C 65,54, H 7,40, Cl 14,88, N 8,82%.
Encontrado: C 65,05, H 7,35, Cl 14,45, N 8,65%. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48 3-{4-[4-(4-Clorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 1, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(4-clorofenil)-piperazina.
M.p.: 145-146ºC (hexano-acetato de etilo).
\global\parskip1.000000\baselineskip
IR (KBr): 3163, 1712 (C=O) cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 0,63 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,98-0,84 (1H, m), 1,18-1,06 (1H, m), 1,50-1,36 (2H, m), 1,96-1,73 (4H, m), 2,24 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,49 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,10 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,88 (1H, dt, J = 0,7, 7,7 Hz), 7,05 (1H, dt, J = 1,0, 7,5 Hz), 7,12 (1H, dt, J = 0,7, 7,4 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,20 (1H, dt, J = 1,4, 7,6 Hz), 7,92 (1H, s) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,6, 149,9, 141,3, 132,6, 128,9, 127,6, 124,4, 123,0, 122,3, 117,1, 109,5, 58,1, 54,2, 52,9, 49,0, 37,5, 31,0, 26,9, 22,2, 8,5 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{24}H_{30}ClN_{3}O (411,98):
Calculado: C 69,97, H 7,34, Cl 8,61, N 10,20%.
Encontrado: C 69,49, H 7,37, Cl 8,63, N 10,06%. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49 3-{4-[4-(3-Clorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 1, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(3-clorofenil)-piperazina.
M.p.: 116-117ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3163, 1717 (C=O) cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 0,62 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,98-0,84 (1H, m), 1,16-1,04 (1H, m), 1,50-1,34 (2H, m), 1,80-1,72 (2H, m), 1,95-1,87 (2H, m), 2,24 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,13 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,76-6,70 (2H, m), 6,78 (1H, ddd, 0,8, 1,9, 8,0 Hz), 6,83 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 5,4, 8,1 Hz), 7,13 (1H, t, J = 8,0 Hz) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 8,5, 22,2, 26,8, 31,0, 37,5, 48,5, 52,9, 53,9, 58,1, 98,3 (d, J = 26,7 Hz), 108,6 (d, J = 22,1 Hz), 113,7, 115,6, 119,1, 123,8 (d, J = 9,5 Hz), 127,8 (d, J = 3,1 Hz), 129,9, 134,8, 142,6 (d, J = 11,8 Hz), 152,2, 162,4 (d, J = 244,1 Hz) ppm.
Análisis para la Fórmula C_{24}H_{29}ClFN_{3}O (429,97):
Calculado: C,67,04, H 6,80, Cl 18,25, N 9,77%,
Encontrado: C 66,97, H 6,86, Cl 8,18, N 9,74%. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50 3-{4-[4-(3-Clorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el procedimiento 1, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(3-clorofenil)-piperazina.
M.p.: 142-144ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3178, 1714 (C=O) cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 0,63 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,98-0,86 (1H, m), 1,16-1,04 (1H, m), 1,32-1,50 (2H, m), 1,80-1,70 (2H, m), 1,96-1,86 (2H, m), 2,24 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,34 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,13 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 2,1, 8,3 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 2,5, 7,9 Hz, 6,78 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,84 (1H, t, J = 2,1 Hz), 6,92 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,13 (1H, t, J = 8,1 Hz), 8,26 (1H, s) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,3, 152,3, 138,8, 134,9, 132,6, 131,8, 129,9, 127,9, 123,8, 119,1, 115,6, 113,7,109,1, 58,1, 54,2, 52,9, 48,5, 37,6, 31,1, 26,9, 22,3, 21,2, 8,6 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{25}H_{32}ClN_{3}O (426,41):
Calculado: C 70,49, H 7,57, Cl 8,32, N 9,86%,
Encontrado: C 70,37, H 7,56, Cl 8,26, N 9,79%. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 5,7-Dicloro-3-[4-[4-(3-clorofenil)-piperazín-1-il]-butil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 1, partiendo de 5,7-dicloro-3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(3-clorofenil)-piperazina.
M.p.: 182-183ºC (etanol)
IR (KBr): 3100, 1732 (C=O), 744 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 0,52 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,88-0,75 (1H, m), 0,98-0,90 (1H, m), 1,40-1,20 (2H, m), 1,85-1,70 (4H, m), 2,20-2,09 (2H, m), 2,37 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,09 (4H, t, J = 4,6 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 1,3, 7,8 Z), 6,85 (1H, dd, J = 1,8, 8,3 Hz), 6,89 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7-19 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,9 Hz) ppm.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 101 MHz): 180,5, 152,4, 139,5, 136,0, 133,9, 130,4, 127,2, 126,4, 122,4, 118,0, 114,5, 114,1, 113,6, 57,2, 55,0, 52,5, 47,7, 36,7, 30,4, 26,2, 21,8, 8,5 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{24}H_{28}Cl_{3}N_{3}O (480,87):
Calculado: C 59,95, H 5,87, Cl 22,12, N 8,74%,
Encontrado: C 59,86, H 5,94, Cl 21,43, N 8,58%. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 3-Etil-5-metil-3-[4-(4-piridín-2-il-piperazín-1-il)-butil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 1, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 2-(piridín-1-il)-piperazina.
M.p.: 168-170ºC (etil acetato-etanol).
IR (KBr): 1717 (C=O) cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDClk_{3}, TMS, 400 MHz): 0,62 (3H, t), 0,92-0,60 (1H, m), 1,26-1,09 (1H, m), 1,50-1,37 (2H, m), 1,79-1,71 (2H, m), 1,95-1,85 (2H, m), 2,23 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,45 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,48 (4H, t, J = 5,1 Hz), 6,59 (1H, m), 6,60 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,92 (1H, s), 6,98 (1H, dd, J = 0,9 7,9 Hz), 7,45 (1H, dt, J = 2,0, 7,7 Hz), 8,18-8,16 (1H, m), 8,77 (1H, s) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,6, 159,5, 147,9, 138,9, 137,4, 132,6, 131,7, 127,9, 123,7, 113,1, 109,2, 107,0, 58,3, 54,2, 52,9, 45,1, 37,6, 31,0, 26,9, 22,3, 21,2, 8,5 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{24}H_{32}N_{4}O (392,55):
Calculado: C 73,43, H 8,22, N 14,27%,
Encontrado: C 73,11, H 8,19, N 14,26% 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 3-{4-[4-(2-Clorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 1, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(2-clorofenil)-piperazina.
M.p.: 145-148ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3178, 1705 (C=O) cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 0,64 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,93-0,86 (1H, m), 1,20-1,15 (1H, m), 1,52-1,34 (2H, m), 1,84-1,74 (2H, m), 1,98-1,86 (2H, m), 2,27 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,55 (4H, br s), 3,03 (4H, br s), 6,91 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,94 (1H, dt, J = 1,5, 7,6 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 7,05 (1H, dt, J = 1,0, 7,5 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 1,2, 7,3 Hz), 7,23-7,17 (2H, m), 7,33 (1H, dd, J = 1,5, 7,6 Hz) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,4, 149,3, 141,3, 132,6, 130,6, 128,7, 127,6, 127,5, 123,5, 123,0, 122,3, 120,3, 109,5, 58,2, 54,2, 53,2, 51,1, 37,6, 31,0, 27,0, 22,3, 8,5 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{24}H_{30}ClN_{3}O (411,98):
Calculado: C 69,97, H 7,34, Cl 8,61, N 10,20%,
Encontrado: C 69,88, H 7,36, Cl 8,90, N 9,89%. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 3-Etil-6-fluoro-[4-(4-piridín-2-il-piperazín-1-il)-butil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 1, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 2-(piridín-1-il)-piperazina.
M.p.: 137-139ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3150, 1712 (C=O), 1141 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 0,63 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,96-0,85 (1H, m), 1,16-1,14(1H, m), 1,52-1,34 (1H, m), 1,82-1,72 (2H, m), 1,98-1,86 (2H, m), 2,25 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,47 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,50 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,65-6,61 (2H, m), 6,66 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 6,75 (1H, dt, J = 2,2, 8,9 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 5,4, 8,1 Hz), 7,47 (1H, dt, J = 1,9, 7,8 Hz), 8,20-8,18 (1H, m), 8,79 (1H, br s) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 8,5, 22,2, 26,9, 31,0, 37,6, 45,1, 52,9, 53,8, 58,3, 98,2 (d, J = 27,1 Hz), 107,0, 108,6 (d, J = 22,5 Hz), 113,2, 123,9 (d, J = 9,6 Hz), 127,8 (d, J = 2,7 Hz), 137,4, 142,5 (d, J = 11,4 Hz), 147,9, 159,5, 162,4 (d, J = 244,1 Hz), 182,8 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{23}H_{29}FN_{4}O (396,51):
Calculado: C 69,67, H 7,37, N 14,13%.
Encontrado: C 69,04, H 7,40, N 13,93%. 
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Ejemplo 55 3-{4-[4-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxín-5-il)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 1, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxín-5-il)piperazina.
M.p.: 146-147ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 1714 (C=O), 1000 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 0,62 (3H, t, J = 7,4 Hz), 10,95-0,84 (1H, m), 1,16-1,04 (1H, m), 1,50-1,32 (2H, m), 2,00-1,70 (4H, m), 2,26 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,56 (4H, br s), 3,00 (4H, br s), 4,31-4,21 (4H, m), 6,51 (1H, dd, J = 1,5, 8,0 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 1,4, 8,2 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,78-6,70 (2H, m), 7,03 (1H, dd, J = 5,3, 8,2 Hz), 8,89 (1H, s) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 8,7, 22,5, 27,1, 31,3, 37,8, 50,9, 53,4, 54,0, 58,5, 64,2, 64,5, 98,4 (d, J = 27,5 Hz), 108,8 (d, J = 22,2 Hz), 110,9, 112,1, 120,8, 124,1 (d, J = 9,5 Hz), 128,1 (d, J = 2,7 Hz), 136,6, 141,9, 142,8 (d, J = 11,8 Hz), 144,2, 162,5 (d, J = 244,1 Hz), 183,0 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{26}H_{32}FN_{3}O_{3} (453,56):
Calculado: C 68,85, H 7,11, N 9,26%.
Encontrado: C 68,76, H 7,07, N 9,30%. 
\newpage
Ejemplo 56 3-Etil-5-fluoro-3-[4-(4-piridín-2-il-piperazín-1-il)-butil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 1, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 2-(piridín-1-il)-piperazina.
M.p,: 144-147ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 1710, 1592, 1486 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 8,73 (1H, br s), 8,17 (1H, m), 7,45 (1H, m), 6,87 (3H, m), 6,61 (1H, m), 6,60 (1H, m), 3,49 (4H, t, J = 5,1 Hz), 2,46 (4H, t, J = 5,1 Hz), 2,24 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,93 (2H, m), 1,76 (2H, m), 1,43 (2H, m), 1,12 (1H, m), 0,91 (1H, m), 0,64 (3H, t, J = 7,4 Hz) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,3, 159,5, 159,2 (d, J = 240,3 Hz), 147,9, 137,4 137,2 (d, J = 1,9 Hz), 134,5 (d, J = 7,6 Hz), 114,0 (d, J = 23,3 Hz), 113,2, 110,9 (d, J = 24, 0 Hz), 110,0 (d, J = 8,0 Hz), 107,0, 58,2, 54,9 (d, J = 1,9 Hz), 53,0, 45,1, 37,5, 31,0, 26,8, 22,2, 8,5 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{23}H_{29}FN_{4}O (396,51):
Calculado: C 69,67, H 7,37, N 14,13%.
Encontrado: C 69,15, H 7,30, N 14,09%. 
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Ejemplo 57 Monohidrocloruro de 3-{4-[4-(3-clorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 2, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(3-clorofenil)-piperazina.
M.p.: 121-124ºC.
IR (KBr): 1711 (C=O), 1178 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,82-0,76 (1H, m), 1,00-0,92 (1H, m), 1,83-1,61 (6H, m), 2,96 (4H, br s); 3,17 (2H, br s), 3,41 (2H, br s), 3,80 (2H, br s), 6,87-6,83 (2H, m), 6,94 (1H, dd, J = 2,1, 8,3 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 2,6, 8,5 Hz), 7,03 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,18 (H, dd, J = 2,7, 8,5 Hz), 7,24 (1H, t, J = 8,1 Hz) 10,5 (1H, s), 11,0 (1H, br s) ppm.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 101 MHz): 8,5, 21,4, 23,2, 30,2, 36,5, 44,9, 50,4, 53,9, 54,0, 55,1, 110,0 (d, J = 8,0 Hz), 111,2 (d, J = 24,0 Hz), 114,0 (d, J = 23,3 Hz), 114,3, 115,4, 119,3, 130,8, 134,1, 134,2 (d, J = 8,0 Hz), 138,8 (d, J = 1,5 Hz), 151,0, 158,3 (d, J = 236,5 Hz), 180,6 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{24}H_{30}Cl_{2}FN_{3}O (466,43):
Calculado: C 61,80, H 6,48, Cl 15,20, N 9,01%.
Encontrado: C 60,57, H 6,50, Cl 14,70, N 8,77%. 
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Ejemplo 58 3-{4-[4-(4-Clorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 1, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(4-clorofenil)-piperazina.
M.p.: 145-147ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3284, 1716 (C=O), 1088 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 0,63 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,96-0,84 (1H, m), 1,12-1,04 (1H, m), 1,48-1,35 (2H, m), 1,80-1,71 (2H, m), 1,95-1,81 (2H, m), 2,25 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,50 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,11 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz), 6,75 (1H, ddd, J = 2,4, 8,2, 9,7 Hz), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 5,3, 8,2 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,28 (1H, s) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 8,5, 22,2, 26,9, 31,1, 37,6, 49,0, 53,0, 53,8, 58,1, 98,2 (d, J = 27,1 Hz), 108,7 (d, J = 22,1 Hz), 117,1, 123,9 (d, J = 9,9 Hz), 124,4, 127,8 (d, J = 2,7 Hz), 128,9, 142,4 (d, J = 11,4 Hz), 149,9, 162,4 (d, J = 244,2 Hz), 182,6 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{24}H_{29}ClFN_{3}O (429,97):
Calculado: C 67,04, H 6,80, Cl 8,25, N 9,77%.
Encontrado: C 66,81, H 6,79, Cl 8,10, N 9,70%. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 5,7-Dicloro-3-{4-[4-(4-clorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 2, partiendo de 5,7-dicloro-3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(4-clorofenil)-piperazina.
M.p.: 152-154ºC (heptano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3137, 719 (C=O), 826 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 0,65 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,98-0,86 (1H, m), 1,16-1,04 (1H, m), 1,50-1,36 (2H, m), 1,80-1,70 (2H, m), 1,98-1,88 (2H, m), 2,27 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,51 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,12 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,81 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,01 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,23 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,15 (1H, s) ppm.
^{13}C-RMN, (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 180,3, 149,9, 137,7, 135,3, 128,9, 128,2, 127,5, 124,4, 122,0, 117,1, 115,7, 57,9, 55,8, 53,0, 49,1, 37,5, 31,1, 26,7, 22,2, 8,5 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{24}H_{28}Cl_{3}N_{3}O (480,87):
Calculado: C 59,95, H 5,87, Cl 22,12, N 8,74%.
Encontrado: C 59,80, H 5,86, Cl 21,83, N 8,72%. 
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Ejemplo 60 Monohidrocloruro de 7-cloro-3-{4-[4-(3-clorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 2, partiendo de 7-cloro-3-(4-clorobutil)-3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(3-clorofenil)-piperazina.
M.p.: 205-207ºC.
IR (KBr): 3127, 3088, 1713 (C=O), 779 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 0,53 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,83-0,78 (1H, m), 0,99-0,93 (1H, m), 1,88-1,64 (6H, m), 2,98 (4H, br s), 3,21 (2H, t, J = 11,5 Hz), 3,43 (2H, br s), 3,84 (2H, d, J = 11,7 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 1,5, 7,8 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,0, 8,1 Hz), 7,03 (1H, t, J = 2,0 Hz), 10,9 (1H, s), 11,3 (1H, br s) ppm.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 101 MHz): 8,5, 21,4, 23,2, 30,3, 36,5, 44,9, 50,3, 55,0, 110,5 (d, J = 24,4 Hz), 113,5 (d, J = 11,1 Hz), 114,3, 114,7 (d, J = 26,7 Hz), 115,4, 119,3, 130,8, 134,1, 135,4 (d, J = 8,4 Hz), 136,8 (d, J = 2,3 Hz), 151,0, 158,0 (d, J = 240,7 Hz), 180,5 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{24}H_{29}Cl_{3}FN_{3}O (500,88):
Calculado: C 57,55, H 5,84, Cl 21,23, N 8,39%.
Encontrado: C 56,80, H 5,77, Cl 20,93, N 8,33%. 
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Ejemplo 61 Monohidrocloruro de 5-cloro-3-{4-[4-(3-clorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 2, partiendo de 5-cloro-3-(4-clorobutil)-3-etil-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(3-clorofenil)-piperazina.
\global\parskip0.950000\baselineskip
M.p.: 237-239ºC.
IR (KBr): 3133, 2446, 1710 (C=O), 1150, 946 cm^{-1}
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,96-0,78 (2H, m), 1,87-1,63 (6H, m), 2,98 (4H, s), 3,20 (2H, t, J = 11,8 Hz), 3,48-3,42 (2H, m), 3,83 (2H, d, J = 12,5 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 1,4, 7,8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,0, 8,2 Hz), 7,03 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,25 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 7,4 Hz), 10,79 (1H, s), 11,15 (1H, br s) ppm.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 101 MHz): 8,5, 21,4, 23,2, 30,2, 36,4, 44,9, 50,3, 53,4, 55,0, 99,0 (d, J = 26,3 Hz), 111,7 (d, J = 18,3 Hz), 114,3, 115,4, 119,3, 125,1, 129,4 (d, 3,4 Hz), 130,8, 134,1, 143,0 (d, J = 11,5 Hz), 151,0, 156,9 (d, J = 243,8 Hz), 180,6 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{24}H_{29}Cl_{3}FN_{3}O (500,88):
Calculado: C 57,55, H 5,84, Cl 21,23, N 8,39%.
Encontrado: C 57,08, H 5,71, Cl 20,76, N 8,27%. 
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Ejemplo 62 3-{4-[4-(4-Clorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 1, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(4-clorofenil)-piperazina.
M.p.: 148-150ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3278, 1716 (C=O), 1178, 823 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 0,64 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,97-0,86 (1H, m), 1,16-1,07 (1H, m), 1,49-1,35 (2H, m), 1,81-1,70 (2H, m), 1,98-1,88 (2H, m), 2,25 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,50 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,11 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,80 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,94-6,78 (3H, m), 7,18 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,03 (1H, s) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 8,5, 22,2, 26,8, 31,1, 37,5, 49,0, 53,0, 54,9 (d, J = 1,9 Hz), 58,1, 110,0 (d, J = 8,0 Hz), 111,0 (d, J = 24,4 Hz), 114,0 (d, J = 23,7 Hz), 117,1, 124,4, 128,9, 134,4 (d, J = 8,0 Hz), 137,1 (d, J = 1,9 Hz), 149,9, 159,2 (d, J = 240,3 Hz), 182,2 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{24}H_{29}ClFN_{3}O (429,97):
Calculado: C 67,04, H 6,80, Cl 8,25, N 9,77%.
Encontrado: C 66,35, H 6,78, Cl 8,11, N 9,69%. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 3-Etil-3-{4-[4-(3-metoxifenil)-piperazín-1-il]butil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 1, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(3-metoxifenil)-piperazina.
M.p.: 123-125ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3363, 1705 (C=O) cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 0,62 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,92-0,88 (1H, m), 1,22-1,10 (1H, m), 1,45-1,37 (2H, m), 2,23 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,49 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,13 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,76 (3H, s), 6,39 (1H, ddd, J = 0,6, 2,3, 8,1 Hz), 6,43 (1H, t, J = 2,3 Hz), 6,50 (1H, ddd, J = 0,6, 2,3, 8,2 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,03^{L}(1H, dt, J = 1,0, 7,5 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 0,8, 7,4 Hz), 7,14 (1H, t, J = 8,1 hH), 7,18 (1H, dt, J = 1,3, 7,6 Hz), 9,39 (1H, s) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,9, 160,4, 152,6, 141,5, 132,5, 129,6, 127,5, 122,9, 122,2, 109,5, 108,7, 104,2, 102,3, 58,1, 55,0, 54,1, 52,9, 48,8, 37,4, 30,9, 26,8, 22,2, 8,5 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{25}H_{33}N_{3}O_{2} (407,56):
Calculado: C 73,68, H 8,16, No 10,31%.
Encontrado: C 73,50, H 8,19, N 10,11%.
Ejemplo 64 3-Etil-3-{4-[4-(4-fluorofenil)-piperazín-1-il]butil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 1, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(4-fluorofenil)-piperazina.
M.p.: 118-119ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3161, 1713 (C=O) cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 0,63 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,94-0,88 (1H, m), 1,14-1,10 (1H, m), 1,47-1,35 (2H, m), 1,84-1,74 (2H, m), 1,97-1,88 (2H, m), 2,24 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,50 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,06 (4H, t, J = 4,9 hz), 6,82 (2H, dd, J = 4,7, 9,3 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,93 (2H, t, J = 9,1 Hz), 7,04 (1H, dt, J = 0,8, 7,5 Hz), 7,11 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,19 (1H, dt, J = 1,3, 7,6 Hz), 9,06 (1H, s) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 8,5, 22,2, 26,9, 31,0, 37,5, 50,0, 53,1, 54,2, 58,1, 109,5, 115,4 (d, J = 22,1 Hz), 117,6 (d, J = 7,6 Hz), 122,3, 123,0, 127,6, 132,6, 141,4, 147,9 (d, J = 1,9 Hz), 157,0 (d, J = 238,8 Hz), 182,8 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{24}H_{30}FN_{3}O (395,52).
Calculado: C 72,88, H 7,65, N 10,62%.
Encontrado: C 73,22, H 7,74, N 10,47%. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 Monohidrocloruro de 3-{4-[4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 2, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(4-cloro-3-trifuorometil-fenil)-piperazina.
M.p.: 204-206ºC.
IR (KBr): 3177, 1700 (C=O), 1307, 1137 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 0,60 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,00-0,90 (1H, m), 1,16-1,04 (1H, m), 1,96-1,72 (6H, m), 3,00-2,88 (4H, m), 3,68-3,47 (6H, m), 6,97 (1H, dd, J = 2,8, 8,9 Hz), 6,98 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,03 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,08 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,19 (1H, dt, J = 1,3, 7,6 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,29 (1H, s), 12,47 (1H, br s) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz), 8,4, 21,7, 23,3, 31,1, 36,6, 46,2, 51,3, 51,4, 53,8, 56,9, 110,0, 116,0 (q, J = 5,7 Hz), 120,8, 122,4, 122,6 (q, J = 273,5 Hz), 122,8, 123,8 (q, J = 1,5 Hz), 127,8, 128,9 (q, J = 31,3 Hz), 131,7, 132,3, 141,5, 148,0, 181,9 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{25}H_{30}Cl_{2}F_{3}N_{3}O (516,44):
Calculado: C 58,14, H 5,86, Cl 13,73, N 8,14%.
Encontrado: C 57,99, H 5,85, Cl 13,67, N 8,07%. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66 Hidrogenocloruro de 3-{4-[4-(3,4-Diclorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona-agua-isopropanol (1:1:1:1)
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 2, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(3,4-dicloro-fenil)-piperazina.
M.p.: 224-226ºC.
IR (KBr): 3385, 1708 (C=O), 946 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,81-0,77 (1H, m), 1,01-0,95 (1H, m), 1,82-1,62 (6H, m), 3,6-2,9 (8H, m), 3,82 (1H, br s), 4,38 (1H, br s), 6,87 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,02-6,97 (2H, m), 7,23-7,16 (3H, m), 7,44 (1H, d, J = 9,0 Hz), 10,4 (1H, s), 11,1 (1H, br s) ppm.
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 101 MHz): 8,6, 21,4, 23,3, 30,3, 36,6, 44,9, 50,2, 53,2, 55,1, 109,4, 116,0, 117,1, 120,9, 121,7, 123,2, 127,8, 130,8, 131,8, 132,1, 142,7, 149,5, 180,8 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{27}H_{40}Cl_{3}N_{3}O_{3} (561,00):
Calculado: C 57,81,H 7,19, Cl 18,96, N 7,49%.
Encontrado: C 58,46, H 7,26, Cl 18,89, N 7,87%.
Análisis para la Fórmula C_{25}H_{32}ClN_{3}O (426,01):
Calculado: C 70,49, H 7,57, Cl 8,32, N 9,86%.
Encontrado: C 70,18, H 7,54, Cl 8,33, N 9,79%. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67 3-{4-[4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-piperazín-1-il)-butil}-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 1, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-piperazina.
M.p.: 121-124ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3441, 1713 (C=O), 752 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 0,64 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,95-0,88 (1H, m), 1,15-1,10 (1H, m), 1,47-1,35 (2H, m), 1,82-1,73 (2H, m), 1,97-1,88 (2H, m), 2,24 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,49 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,06 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,72 (1H, ddd, J = 3,0, 3,9, 9,1 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 2,9, 6,3 Hz), 6,88 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,00 (1H, t, J = 8,9 Hz), 7,05 (1H, dt, J = 1,0, 7,5 Hz), 7,12 (1H, dt, J = 0,7, 7,4 Hz), 7,21 (1H, dt, J = 1,5,7,6 Hz), 7,88 (1H, s) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 50,3 y 101 MHz): 5,5, 22,2, 26,9, 31,1, 37,6, 49,5, 52,9, 54,1, 58,1, 109,3, 115,6 (d, J = 6,5 Hz), 116,5 (d, J = 21,7 Hz), 117,8, 120,9 (d, J = 18,4 Hz), 122,4, 123,1, 127,6, 132,6, 141,1, 148,4 (d, J = 2,7 Hz), 152,1 (d, J = 241,1 Hz), 181,9 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{24}H_{29}ClFN_{3}O (429,97):
Calculado: C 67,04, H 6,80, Cl 8,25, N 9,77%.
Encontrado: C 66,62, H 6,78, Cl 8,26, N 9,61%. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68 Monohidrocloruro de 3-{4-[4-(5-cloro-2-metoxifenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 2, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(5-cloro-2-metoxifenil)-piperazina.
M.p.: 259-263ºC.
IR (KBr): 3141 (NH), 2448 (HCl), 1704 (C=O) cm^{-1}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,87-0,76 (1H, m), 1,00-0,92 (1H, m), 1,81-1,60 (6H, m), 3,11-2,94 (6H, m), 3,49-3,40 (4H, m), 3,78 (3H, s), 6,87 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,90 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,02-6,96 (2H, m), 7,04 81H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz), 7,18 (1H, dt, J = 1,0, 7,7 Hz), 7,22 (1H, d, J = 7,3 Hz), 10,44 (1H, s), 11,36 (1H, br s) ppm.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 101 MHz): 8,6, 21,4, 23,2, 30,3, 36,6, 46,6, 50,9, 53,2, 55,1, 55,9, 109,3, 113,4, 118,3, 121,7, 122,6, 123,2, 124,6, 127,8, 132,1, 140,8, 142,7, 150,8, 180,7 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{25}H_{33}Cl_{2}N_{3}O_{2} (478,47):
Calculado: C 62,76, H 6,95, Cl 14,82, N 8,78%.
Encontrado: C 62,39, H 7,02, Cl 14,75, N 8,62%. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69 Monohidrocloruro de 3-{4-[4-(4-clorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-isobutil-7-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 2, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-isobutil-7-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(4-clorofenil)-piperazina.
M.p.: 146-149ºC.
IR (KBr): 3390, 3167, 1706 (C=O) cm^{-1}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 0,57 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,67 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,82-0,70 (1H, m), 1,02-0,88 (1H, m), 1,28-1,18 (1H, m), 1,76-1,57 (6H, m), 2,21 (3H, s), 3,13-2,90 (6H, m), 3,44-3,42 (2H, m), 3,75-3,73 (2H, m), 6,90 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,99 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,27 (2H, d, J = 9,2 Hz), 10,44 (1H, s), 11,0 (1H, br s) ppm.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 101 MHz): 16,7, 20,9, 23,2, 23,3, 24,3, 25,0, 38,9, 45,3, 45,9, 50,4, 52,3, 55,1, 117,6, 118,6, 120,8, 121,5, 123,7, 128,9, 129,0, 132,1, 141,0, 148,6, 181,7 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{27}H_{37}Cl_{2}N_{3}O (490,52):
Calculado: C 66,11, H 7,60, Cl 14,46, N 8,57%.
Encontrado: C 65,94, H 7,54, Cl 14,25, N 8,47%. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70 Monohidrocloruro de 3-{4-[4-(2,4-diclorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 2, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(2,4-diclorofenil)-piperazina.
M.p.: 146-148ºC.
IR (KBr): 3157, 1717 (C=O) cm^{-1}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,86-0,78 (1H, m), 1,00-0,94 (1H, m), 1,81-1,61 (6H, m), 3,46-2,97 (10H, m), 6,87 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,00 (1H, dt, J = 0,9, 7,5 Hz), 7,18 (1H, dt, J = 1,3, 7,6 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,22 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 2,5, 8,7 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,5 Hz), 10,45 (1H, s), 11,20 (1H, br s) ppm.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 101 MHz): 8,6, 21,4, 23,3, 30,3, 36,6, 47,6, 51,0, 53,2, 55,2, 109,4, 121,7, 122,5, 123,2, 127,8, 128,1, 128,3, 128,6, 129,9, 132,1, 142,7, 146,7, 180,8 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{24}H_{3}0Cl_{3}N_{3}O (482,89):
Calculado: C 59,70, H 6,26, Cl 22,03, N 8,70%.
Encontrado: C 59,52, H 6,29, Cl 21,32, N 8,39%. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71 Monohidrocloruro de 3-{4-[4-(3-clorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-isobutil-7-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 2, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-isobutil-7-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(3-clorofenil)-piperazina.
M.p.: 125-128ºC.
IR (KBr): 3386, 3160, 1711 (C=O) cm^{-1}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 0,52 (1H, d, J = 6,7 Hz), 0,63 (1H, d, J = 6,6 Hz), 0,91-0,87 (1H, m), 0,75-0,67 (1H, m), 1,21-1,13 (1H, m), 1,74-1,55 (6H, m), 2,18 (3H, s), 2,91-2,89 (4H, m), 3,14 (2H, m), 3,44-3,23 (2H, m), 3,76 (2H, m), 6,99-6,80 (6H, m), 7,21 (1H, t, J = 8,2 Hz), 10,43 (1H, s), 11,12 (1H, br s) ppm.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 101 MHz): 16,7, 20,9, 23,2, 23,3, 24,3, 25,0, 44,9, 45,9, 50,3, 52,3, 55,1, 56,2, 114,3, 115,4, 118,6, 119,3, 120,8, 121,6, 129,1, 130,8, 132,1, 134,1, 141,0, 151,0, 181,7 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{27}H_{37}Cl_{2}N_{3}O (490,52):
Calculado: C 66,11,H 7,60, Cl 14,46, N 8,57%.
Encontrado: C 63,33, H 7,95, Cl 13,66, N 8,22%. 
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Ejemplo 72 Monohidrocloruro de 3-etil-3-{4-[4-(3-fluorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 2, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(3-fluorofenil)-piperazina.
M.p.: 181-183ºC.
IR (KBr): 3168, 1705 (C=O) cm^{-1}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,83-0,77 (1H, m), 0,99-0,94 (1H, m), 1,81-1,61 (6H, m), 3,04-2,95 (4H, m), 3,20 (2H, t, J = 11,9 Hz), 3,46-3,41 (2H, m), 3,82 (2H, d, J = 13,1 Hz), 6,62 (1H, dt, J = 1,9, 8,4 Hz), 6,85-6,81 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,00 (1H, dt, J = 0,9, 7,5 Hz), 7,29-7,16 (3H, m), 10,5 (1H, s), 11,2 (1H, br s) ppm.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 101 MHz): 8,6, 21,5, 23,2, 30,3, 36,6, 44,9, 50,3, 53,2, 55,1, 102,7 (d, J = 25,6 Hz), 106,0 (d, J = 21,4 Hz), 109,4, 111,5 (d, J = 1,9 Hz), 121,7, 123,2,127,8, 130,8 (d, J = 9,9 Hz), 132,1, 42,7, 151,5 (d, J = 9,9 Hz), 163,4 (d, J = 241,1 Hz), 180,8 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{24}H_{31}ClFN_{3}O (431,99):
Calculado: C 66,73, H 7,23, Cl 8,21, N 9,73%.
Encontrado: C 66,14, H 7,21, Cl 8,09, N 9,60%. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 Monohidrocloruro de 5,7-dicloro-3-etil-3-{4-[4-(4-fluorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 1, partiendo de 5,7-dicloro-3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 4-(4-fluorofenil)-piperazina.
M.p.: 227-229ºC.
IR (KBr): 3177, 2510, 2447, 1726, 1711 (C=O), cm^{-1}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 0,52 (3H, t), 0,82-0,80 81H, m), 0,96-0,94 (1H, m), 1,89-1,64 (6H, m), 3,14-2,98 (6H, m), 3,45 (2H, m), 3,67 (2H, d, J = 12,1 Hz), 7,00 (2H, dd, J = 4,7, 9,5 Hz), 7,09 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7,43 (2H, s), 11,04 (2H, s) ppm.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 101 MHz): 8,5, 21,4, 23,2, 30,3, 36,4, 46,2, 50,6, 54,9, 114,3, 115,6 (d, J = 22,1 Hz), 118,0 (d, J = 7,6 Hz), 122,6, 126,5, 127,4, 135,8, 139,5, 146,6 (d, J = 1,9 Hz), 156,7 (d, J = 236,9 Hz), 180,4 Hz) ppm.
Análisis para la Fórmula C_{24}H_{29}Cl_{3}FN_{3}O (500,88):
Calculado: C 57,55, H 5,84, Cl 21,23, N 8,39%.
Encontrado: C 57,03, H 5,97, Cl 20,71, N 8,22%. 
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Ejemplo 74 Monohidrocloruro de 5-cloro-3-{4-[4-(2,4-diclorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 2, partiendo de 5-cloro-3-(4-clorobutil)-3-etil-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(2,4-diclorofenil)-piperazina.
M.p.: 238-240ºC.
IR (KBr): 3144, 2549, 2469, 1706 (C=O) cm^{-1}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,84-0,80 (1H, m), 0,95-0,90 (1H, m), 1,86-1,61 (6H, m), 3,17-3,01 (6H, m), 3,38-3,33 (2H, m), 3,47 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,88 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,40 81H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz), 7,53 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,4 Hz) ppm.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 101 MHz): 8,5, 21,4, 23,3, 30,2, 36,4, 47,751,1, 53,4, 55,1, 99,0 (d, J = 26,3 Hz), 111,7 (d, J = 18,7 Hz), 122,5, 125,1, 128,1, 128,3, 128,7, 129,5, 130,0, 143,0 (d, J = 11,1 Hz), 146,7, 156,9 (d, J = 243,8 Hz), 180,6 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{24}H_{28}Cl_{4}FN_{3}O (535,32):
Calculado: H 5,27, N 7,85%.
Encontrado: H 5,42, N 7,26%. 
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Ejemplo 75 3-{3-[4-(3-Clorofenil)-piperazín-1-il]-propil}-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 1, partiendo de 3-(3-cloropropil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(3-clorofenil)-piperazina.
M.p.: 119-120ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3434, 3171, 1716 (C=O), 749 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 400 MHz): 0,64 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,17-1,04 (1H, m), 1,40-1,24 (1H, m), 1,86-1,76 (2H, m), 2,00-1,88 (2H, m), 2,26 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,42 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,10 (4H, t, J = 5,1 Hz) 6,71 (1H, dd, J = 1,7, 8,4 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 1,1, 7,9 Hz), 6,81 (1H, t, J = 2,1 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,05 (1H, dt, J = 1,1, 7,5 Hz), 7,12 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,12 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,20 (1H, dt, J = 1,4, 7,6 Hz), 8,96 (1H, s) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 101 MHz): 182,6, 152,2, 141,4, 134,8, 132,5, 129,9, 127,7, 123,0, 122,4, 119,1, 115,6, 113,7, 109,6, 58,2, 54,0, 52,8, 48,5, 35,2, 31,0, 21,2, 8,6 ppm.
Análisis para la Fórmula C_{23}H_{28}ClN_{3}O (397,95):
Calculado: C 69,42, H 7,09, Cl 8,91, N 10,56%.
Encontrado: C 69,28, H 7,06, Cl 8,82, N 10,38%. 
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Ejemplo 76 3-Etil-5-fluoro-3-{4-[4-(4-fluorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 1, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(4-fluorofenil)-piperazina.
Punto de fusión, 119-122ºC.
IR (KBr): 3252, 1716 (C=O), 1178 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 500 MHz): 0,63 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,94-0,89 (1H, m), 1,14-1,09 (1H, m), 1,48-1,37 (2H, m), 1,80-1,72 (2H, m), 1,96-1,89 (2H, m), 2,25 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,51 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,06 (4H, t, J = 4,9 Hz), 6,95-6,89 (3H, m), 6,87 (1H, dd, J = 2,4, 8,2 Hz), 6,86-6,81 (3H, m), 9,53 (1H, s) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 125,6 MHz): 8,4, 22,1, 26,8, 30,9, 37,4, 50,0, 53,0, 54,9 (d, J = 1,7 Hz), 58,0, 110,1 (d, J = 8,1 Hz), 110,8 (d, J = 23,9 Hz), 113,9 (d, J = 23,5 Hz), 115,4 (d, J = 22,2 Hz), 117,6 (d, J = 7,7 Hz), 134,4 (d, J = 7,7 Hz), 137,4 (d, J = 1,7 Hz), 147,9 (d, J = 2,1 Hz), 157,0 (d, J= 238,8 Hz), 159,1 (d, J = 240,1 Hz), 182,9 ppm.
Análisis elemental para la Fórmula C_{24}H_{29}F_{2}N_{3}O (413,52)
Calculado: C 69,71, H 7,07, N 10,16%.
Medido: C 69,90, H 6,96, N 10,20%. 
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Ejemplo 77 Monohidrocloruro de 3-{4-[4-(3,5-diclorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 2, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(3,5-diclorofenil)-piperazina.
Punto de fusión, 219-220ºC.
IR (KBr): 3205, 2396, 1722 (C=O), 798 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 500 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,81-0,77 (1H, m), 0,98-0,93 (1H, m), 1,80-1,61 (6H, m), 2,97-2,94 (4H, m), 3,27 (2H, t, J = 12,4 Hz), 3,46-3,38 (2H, m), 3,91 (2H, d, J = 13,2 Hz), 6,87 (1H, td, J = 0,5, 7,7 Hz), 6,94 (1H, t, J = 1,7 Hz), 7,00 (1H, dt, J = 1,0, 7,6 Hz), 7,03 (2H, d, J = 1,7 Hz), 7,18 (1H, dt, J = 1,4, 7,7 Hz), 7,21 (1H, td, J = 0,6, 7,3 Hz), 10,46 (1H, s), 11,33 (1H, sz) ppm.
^{13}C-RMN (DMSD-d_{6}, TMS, 125,6 MHz): 8,6, 21,4, 23,2, 30,3, 36,6, 44,5, 50,1, 53,1, 55,0, 109,4, 113,8, 118,3, 121,7, 123,2, 127,7, 132,1, 134,9, 142,7, 151,4, 180,7 ppm.
Análisis elemental para la Fórmula C_{24}H_{30}Cl_{3}N_{3}O (482,89)
Calculado: C 59,70, H 6,26, Cl 22,03, N 8,70%.
Medido: C 59,02, H 6,20, Cl 21,92, N 8,69%. 
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Ejemplo 78 3-Etil-3-{4-[4-(4-fluorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 1, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(4-fluorofenil)-piperazina.
Punto de fusión, 146-149ºC.
IR (KBr): 3170, 1715 (C=O), 1162 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 500 MHz): 0,50 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,86-0,77 (1H, m), 1,00-0,94 (1H, m), 1,37-1,24 (2H, m), 1,76-1,68 (4H, m), 2,20-2,10 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,38 (4H, sz), 2,99 (4H, t, J = 4,9 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,90 (2H, dd, J = 4,6, 9,3 Hz), 6,96 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,99 (1H, s), 7,02 (2H, t, J = 8,9 Hz), 10,24 (1H, s) ppm.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 125,3 MHz): 8,6, 21,0, 22,0, 26,5, 30,6, 37,1, 49,1, 52,8, 53,4, 57,6, 108,9, 115,3 (d, J = 22,0 Hz), 117,0 (d, J = 7,3 Hz), 123,7, 127,9, 130,3, 132,5, 140,2, 148,1 (d, J = 2,0 Hz), 156,1 (d, J = 235,8 Hz), 181,0 ppm.
Análisis elemental para la Fórmula C_{25}H_{32}FN_{3}O (409,55).
Calculado: C 73,32, H 7,88, N 10,26%.
Medido: C 73,10, H 7,81, N 10,12%. 
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Ejemplo 79 3-{4-[4-(3,5-diclorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 1, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(3,5-diclorofenil)-piperazina.
Punto de fusión, 122-124ºC.
IR (KBr): 1719 (C=O), 986, 968, 822.cm^{-1}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 500 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,81-0,77 (1H, m), 1,18-0,95 (1H, m), 1,34-1,27 (2H, m), 1,80-1,69 (4H, m), 2,18-2,13 (2H, m), 2,35 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,13 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 4,4, 8,4 Hz), 6,83 (1H, t, J = 1,7 Hz), 6,89 (2H, d, J = 1,7 Hz), 6,98 (1H, ddd, J = 2,7, 8,4, 9,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,7, 8,4 Hz), 10,37 ppm.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 125,6 MHz): 8,5, 21,9, 26,4, 30,4, 3,6,9, 47,3, 52,4, 54,1 (d, J = 1,5 Hz), 57,4, 109,8 (d, J = 8,3 Hz), 111,1 (d, J = 23,9 Hz), 113,0, 113,8 (d, J = 23,4 Hz), 117,0, 134,5 (d, J = 7,8 Hz), 134,7, 138,8 (d, J = 1,5 Hz), 152,8, 158,3 (d, J = 236,3 Hz), 180,9 ppm.
Análisis elemental para la Fórmula C_{24}H_{28}Cl_{2}FN_{3}O (464,41)
Calculado: C 62,07, H 6,08, Cl 15,27, N 9,05%.
Medido: C 61,84, H 5,86, Cl 14,97, N 8,94%. 
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Ejemplo 80 3-{4-[4-(3,4-diclorofenil)-piperazín-1-il]-butil}3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 1, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(3,4-diclorofenil)-piperazina.
Punto de fusión, 152-1-55ºC.
IR (KBr): 3058, 1709 (C=O), 823, 794 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 500 MHz): 0,50 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,82-0,76 (1H, m), 0,99-0,92 (1H, m), 1,35-1,24 (2H, m), 2,00-1,67 (4H, m), 2,19-2,11 (2H, m), 2,36 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,09 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 4,4, 8,4 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 2,9, 9,0 Hz), 6,98 (1H, ddd, J = 2,7, 8,4, 9,6 Hz), 7,08 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,7, 8,6 Hz), 7,36 (1H, d, J = 9,0 Hz), 10,36 (1H, s) ppm.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 125,6 MHz): 8,5, 21,9, 26,4, 30,4, 36,9, 47,6, 52,4, 54,1, 57,4, 109,8 (d, J = 8,3 Hz), 111,2 (d, J = 24,4 Hz), 113,8 (d, J = 23,4 Hz), 115,3, 116,2, 119,6, 130,6, 131,6, 134,5 (d, J = 8,3 Hz), 138,8, 150,9, 158,3 (d, J = 236,3 Hz), 180,9 ppm.
Análisis elemental para la Fórmula C_{24}H_{28}Cl_{2}FN_{3}O (464,41)
Calculado: C 62,07, H 6,08, Cl 15,27, N 9,05%.
Medido: C 61,67, H 6,00, Cl 15,16, N 8,95%. 
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Ejemplo 81 3-Etil-5-fluor-3-[4-(4-fenil-piperazín-1-il)-butil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 1, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-fenilpiperazina.
Punto de fusión, 125-130ºC.
IR (KBr): 3032, 1710 (C=O) cm^{-1}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 500 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,86-0,76 (1H, m), 1,04-0,94 (1H, m), 1,40-1,25 (2H, m), 1,80-1,69 (4H, m), 2,19-2,14 (2H, m), 2,39 (4H, s), 3,05 (4H, t, J = 4,7 Hz), 6,76 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 4,4, 8,4 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,99 (1H, dt, J = 2,7, 9,0 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 7,19 (2H, t, J = 7,5 Hz), 10,39 (1H, s) ppm.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 125,6 MHz): 8,5, 22,0, 26,4, 30,4, 36,9, 48,3, 52,8, 54,1 (d, J = 2,0 Hz), 57,5, 109,8 (d, J = 8,3 Hz), 111,1 (d, J = 23,9 Hz), 113,8 (d, J = 23,0 Hz), 115,4, 118,9, 129,0, 134,5 (d, J = 7,8 Hz), 138,8 (d, J = 1,5 Hz), 151,2, 158,3 (d, J = 236,3 Hz), 180,9 ppm.
Análisis elemental para la Fórmula C_{24}H_{30}FN_{3}O (395,52)
Calculado: C 72,88, H 7,65, N 10,62%.
Medido: C 71,88, H 7,71, N 10,71%. 
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Ejemplo 82 Monohidrocloruro de 3-{4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 2, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-piperazina.
Punto de fusión, 94-96ºC.
IR (KBr): 3422, 3159, 2877, 1715, 1504 (C=O) cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 500 MHz): 0,60 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,08-0,91 (2H, m), 1,93-1,69 (6H, m), 3,03-2,85 (4H, m), 3,5 (6H, sz), 7,07-6,70 (6H, m) 9,5 (1H, s), 12,2 (1H, sz) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS, 125,6 MHz): 8,4, 21,7, 23,4, 31,1, 36,6, 47,2, 51,7, 53,4, 56,9, 98,7 (d, J = 26,9 Hz), 108,6 (d, J = 22,5 Hz), 117,1, 119,8, 121,3 (d, J = 18,5 Hz), 123,7 (d, J = 9,8 Hz), 127,0 (d, J = 2,9 Hz), 142,9 (d, J = 10,3 Hz), 146,5 (d, J = 2,9 Hz), 152,4, 154,4, 161,6, 163,5, 182,1 ppm.
Análisis elemental para la Fórmula C_{24}H_{29}Cl_{2}F_{2}N_{3}O (484,42)
Calculado: C 59,51, H 6,03, Cl 14,64, N 8,67%.
Medido: C 58,84, H 6,15, Cl 14,26, N 8,57%. 
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Ejemplo 83 Monohidrocloruro de 3-etil-6-fluoro-3-{4-[4-(4-fluorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 2, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(4-fluorofenil)-piperazina.
Punto de fusión, 198-202ºC.
IR (KBr): 2454, 1715 (C=O) cm^{-1}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 200 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,96-0,79 (2H, m), 1,75-1,65 (6H, m), 3,44-2,93 (10H, m), 7,28-6,67 (7H, m), 10,6 (1H, s), 11,1 (1H, sz) ppm.
Análisis elemental para la Fórmula C_{24}H_{30}ClF_{2}N_{3}O (449,98)
Calculado: C 64,06, H 6,72, Cl 7,88, N 9,34%.
Medido: C 63,63, H 6,87, Cl 7,50, N 8,94%. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84 7-Cloro-3-etil-5-fluoro-3-{4-[4-(4-fluorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 1, partiendo de 7-cloro-3-(4-clorobutil)-3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(4-fluorofenil)-piperazina.
Punto de fusión, 161-162ºC.
IR (KBr): 2956, 2786, 172.1 (C=O) cm^{-1}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 200 MHz): 0,52 (3H, t, J = 7,6 Hz), 0,99-0,75 (2H, m), 1,33-1,27 (2H, m), 1,86-1,68 (4H, m), 2,20-2,14 (2H, m), 2,41-2,36 (4H, m), 3,01-2,97 (4H, m), 7,07-6,87 (4H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,8 Hz), 10,9 (1H, sz) ppm.
Análisis elemental para la Fórmula C_{24}H_{28}ClF_{2}N_{3}O (447,96)
Calculado: C 64,35, H 6,30, Cl 7,91, N 9,38%.
Medido: C 64,22, H 6,40, Cl 8,06, N 9,09%. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85 Monohidrocloruro de 7-cloro-3-{4-[4-(4-clorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 2, partiendo de 7-cloro-3-(4-clorobutil)-3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(4-clorofenil)-piperazina.
Punto de fusión, 117-119ºC.
IR (KBr): 3428, 1719 (C=O) cm^{-1}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 500 MHz): 0,52 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,96-0,80 (2H, m), 1,86-1,64 (6H, m), 3,04-2,96 (2H, m), 3,20-3,15 (2H, m), 3,77-3,75 (2H, m), 3,91 (4H, m), 7,30-6,99 (6H, m), 10,9 (1H, s), 11,3 (1H, sz) ppm.
Análisis elemental para la Fórmula C_{24}H_{29}Cl_{3}FN_{3}O (500,88)
Calculado: C 57,55, H 5,84, Cl 21,23, N 8,39%.
Medido: C 56,31, H 5,94, Cl 21,81, N 8,06%. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86 5-Cloro-3-{4-[4-(4-clorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-1,3-dihidro-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 1, partiendo de 5-cloro-3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(4-clorofenil)-piperazina.
Punto de fusión, 186-188ºC.
IR (KBr): 3286, 2934, 1715 (C=O), 1694 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 200 MHz): 0,64 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,11-0,91 (2H, m), 1,43-1,37 (2H, m), 1,98-1,71 (4H, m), 2,28-2,21 (2H, m), 2,52-2,47 (4H, m), 3,13-3,08 (4H, m), 6,86-6,77 (3H, m), 7,27-7,09 (4H, m), 8,9 (1H, sz) ppm.
Análisis elemental para la Fórmula C_{24}H_{29}Cl_{2}N_{3}O (446,42)
Calculado: C 64,57, H 6,55, Cl 15,88, N 9,41%.
Medido: C 64,86, H 6,59, Cl 15,59, N 9,39%. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87 5-Cloro-3-{4-[4-(4-clorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 2, partiendo de 5-cloro-3-(4-clorobutil)-3-etil-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(4-clorofenil)piperazina.
Punto de fusión, 194-197ºC.
IR (KBr): 3283, 2934, 1717 (C=O), 1692 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 500 MHz): 0,50 (3H, t, J = 7,6 Hz), 0,95-0,78 (2H, m), 1,33-1,26 (2H, m), 1,82-1,66 (4H, m), 2,19-2,14 (2H, m), 2,38 (4H, s), 3,05 (4H, s), 6,92-6,84 (3H, m), 7,21 (2H, m), 7,47 (1H, m), 10,6 (1H, s) ppm.
Análisis elemental para la Fórmula C_{24}H_{28}Cl_{2}FN_{3}O (464,41)
Calculado: C 62,07, H 6,08, Cl 15,27, N 9,05%.
Medido: C 61,94, H 6,24, Cl 14,62, N 8,64%. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88 5,7-Dicloro-3-{4-[4-(3,4-diclorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 1, partiendo de 5,7-dicloro-3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(3,4-diclorofenil)-piperazina.
Punto de fusión, 164-165ºC.
IR (KBr): 2969, 1734 (C=O) cm^{-1}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 500 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,98-0,78 (2H, m), 1,36-1,26 (2H, m), 1,84-1,70 (4H, m), 2,20-2,14 (2H, m), 2,36 (4H, sz), 3,10 (4H, m), 6,88 (1H, m), 7,08 (1H, s), 7,38-7,36 (2H, m), 7,40 (1H, s), 11,0 (1H, s) ppm.
Análisis elemental para la Fórmula C_{24}H_{27}Cl_{4}N_{3}O (515,31)
Calculado: C 55,94, H 5,28, Cl 27,52, N 8,15%.
Medido: C 56,35, H 5,18, Cl 27,12, N 8,10%. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89 3-{4-[4-(2-cloro-4-fluorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 1, partiendo de 3-(4-clorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(2-cloro-4-fluorofenil)-piperazina.
Punto de fusión 125-126ºC.
IR (KBr): 3168, 2877, 1713 (C=O), 1507 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS, 500 MHz): 0,63 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,93-0,88 (1H, m), 1,13-1,09 (1H, m), 1,46-1,35 (2H, m), 1,81-1,75 (2H, m), 1,96-1,89 (2H, m), 2,25-2,21 (2H, m), 2,48 (4H, sz), 3,05 (4H, sz), 6,71 (1H, m), 6,86 (1H, m), 6,92 (1H, m), 6,97 (1H, m), 7,05 (1H, m), 7,11 (1H, m), 7,20 (1H, m), 9,02 (1H, s) ppm.
Análisis elemental para la Fórmula C_{24}H_{29}ClFN_{3}O (429,97)
Calculado: C 67,04, H 6,80, Cl 8,25, N 9,77%.
Medido: C 67,47, H 6,85, Cl 8,17, N 9,58%. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90 5,7-Dicloro-3-{4-[4-(4-clorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento H aplicando el método de procesamiento 1, partiendo de 5,7-dicloro-3-(4-clorobutil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(4-clorofenil)-piperazina.
Punto de fusión, 168-170ºC.
IR (KBr): 296, 1731 (C=O), 1497 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, TMS, 500 MHz): 0,85-0,78 (1H, m), 0,99-0,91 (1H, m), 1,27 (3H, s), 1,33 (2H, m), 1,85-1,71 (2H, m), 2,22-2,13 (2H, m), 2,38 (4H, sz), 3,05 (4H, sz), 6,90 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,20 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,40 (2H, m), 10,96 (1H, s) ppm.
Análisis elemental para la Fórmula C_{23}H_{26}Cl_{3}N_{3}O (466,84)
Calculado: C 59,18, H 5,61, Cl 22,78, N 9,00%.
Medido: C 58,97, H 5,77, Cl 22,65, N 8,74%.

Claims (9)

1. Derivados 3,3-dialquil indol-2-ona de fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R^{1} representa hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 a 7 átomos de carbono o sulfonamido;
R^{2} representa hidrógeno o halógeno;
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} representa etilo o 2-metil-propilo;
R^{5} es un grupo que presenta la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Q es nitrógeno y W es CH;
R^{6}, R^{7} y R^{8} representan cada uno hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alcoxi con 1 a 7 átomos de carbono, o R^{6} {}\hskip0.4cm y R^{7} conjuntamente representan etilendioxi;
m es 0 ó 1;
a es un enlace sencillo, doble o triple;
y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre:
5-cloro-3-{3-[4-(3-clorofenil)-piperazín-1-il]-propil}-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
3-{4-[4-(3-clorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
5,7-dicloro-3-{4-[4-(4-clorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
3-{4-[4-(4-clorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
3-{4-[4-(4-clorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
3-{4-[4-(3-clorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona-5-sulfonamida,
3-{4-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxín-5-il)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
3-{4-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxín-5-il)-piperazín-1-il]-butil}-3-isobutil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
3-etil-3-{4-[4-(2-metoxifenil)-piperazín-1-il]-butil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo por lo menos un compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1 ó 2, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo en mezcla con uno o más portadores o agentes auxiliares convencionales.
4. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 3, que resultan útiles para el tratamiento o la profilaxis de los trastornos del sistema nervioso central, particularmente la depresión, la esquizofrenia, los trastornos del estado de ánimo, la fobia social, la manía, el deterioro mental, el ictus, la demencia, la destrucción celular de determinadas partes del sistema nervioso central, la enfermedad de Alzheimer, el trastorno de estrés, las enfermedades gastrointestinales, las enfermedades cardiovasculares, la insuficiencia renal, el tinitus o la bradiacusia.
5. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 3 ó 4, que comprenden como ingrediente activo: 5-cloro-3-{3-[4-(3-clorofenil)-piperazín-1-il]-propil}-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, 3-{4-[4-(3-clorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, 5,7-dicloro-3-{4-[4-(4-clorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, 3-{4-[4-(4-clorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, 3-{4-[4-(4-clorofenil)-piperazín-1-il]-butil}-3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, 3-{4-[4-(3-clorofenil)-piperazín-1-il]-
butil}-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona-5-sulfonamida, 3-{4-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxín-5-il)-piperazín-1-il]-
butil}-3-butil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, 3-{4-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxín-5-il)-piperazín-1-il]-butil}-3-isobutil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, 3-etil-3-{4-[4-(2-metoxifenil)-piperazín-1-il]-butil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables en mezcla con uno o más portadores o agentes auxiliares convencionales.
6. Procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende:
(a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (III),
17
\quad
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, m y a son tal como se ha expuesto anteriormente y L es cloro, bromo o hidroxi o un grupo alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi, con un derivado piperazina de fórmula general (IV),
18
\quad
en la que R^{5} es tal como se ha apuesto anteriormente,
\quad
en presencia de un agente ligante ácido; o
\newpage
(b)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (VI),
19
\quad
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son tal como se ha expuesto anteriormente, con un compuesto de fórmula general (VII),
20
\quad
en la que m es tal como se ha establecido anteriormente y a representa un enlace sencillo, doble o triple, y L es cloro, bromo o hidroxi o un grupo alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi, en presencia de una base fuerte,
(c)
para la preparación de los compuestos de fórmula general (I), en la que n es 1 y a representa un triple enlace, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general (VIII),
21
\quad
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y m son tal como se ha expuesto anteriormente, con formaldehído, convirtiendo opcionalmente el compuesto así obtenido de fórmula general (III), en la que L representa un grupo hidroxi, en un compuesto de fórmula general (III), en la que L es un átomo de halógeno o un grupo arilsulfoniloxi o alquilsulfoniloxi, y hacer reaccionar el compuesto así obtenido de fórmula general (III), en la que a es un triple enlace y n es 1, con un compuesto de fórmula general (IV) en presencia de una base fuerte; o
(d)
para la preparación de los compuestos de fórmula general (I), en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y m son tal como se ha expuesto anteriormente y a representa un enlace sencillo o doble, sometiendo el compuesto correspondiente de fórmula general (I), en la que a representa un triple enlace, a reducción, o
(e)
para la preparación de los compuestos de fórmula general (I), en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y m son tal como se ha expuesto anteriormente y a representa un enlace sencillo, sometiendo el compuesto correspondiente de fórmula general (I), en la que a representa un enlace doble o triple, a reducción, y, si se desea, halogenando el producto que contiene hidrógeno en el sitio de R^{2}, o liberando la base libre de su sal o convirtiéndola en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable con un ácido orgánico o inorgánico.
7. Utilización de los compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1 ó 2 para la preparación de un medicamento.
8. Utilización de por lo menos un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 de fórmula general (I) o una sal de adición de ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento o a la profilaxis de trastornos del sistema nervioso central, particularmente la depresión, la ansiedad, la esquizofrenia, los trastornos del estado de ánimo, la fobia social, la manía, el deterioro mental, el ictus, la demencia, la muerte celular en determinadas áreas del sistema nervioso central, la enfermedad de Alzheimer, el trastorno de estrés, los trastornos gastrointestinales, las enfermedades cardiovasculares, la insuficiencia renal, el tinitus o la bradiacusia.
9. Procedimiento para la preparación de un producto farmacéutico que resulta adecuado para el tratamiento o la profilaxis de trastornos del sistema nervioso central, particularmente la depresión, la ansiedad, la esquizofrenia, los trastornos del estado de ánimo, la fobia social, la manía, el deterioro mental, el ictus, la demencia, la enfermedad de Alzheimer, el trastorno de estrés, los trastornos gastrointestinales, las enfermedades cardiovasculares, la insuficiencia renal, el tinitus o la bradiacusia, que comprende mezclar por lo menos un compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1 ó 2, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, con un portador farmacéutico y opcionalmente otro agente auxiliar y convertir la mezcla en la forma galénica.
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