JP2004513940A - Ｉｐアンタゴニストとしての置換２−フェニルアミノイミダゾリンフェニルケトン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、一般的なプロスタグランジンＩ_２（ＩＰ）レセプターモジュレーター、特にＩＰレセプターアンタゴニストであり、一般式（Ｉ）：
【化３５】

〔式中、Ａ、Ｒ^１及びＲ^２は明細書に定義される〕で表される化合物；ならびに個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、及び薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物に関する。さらに、本発明は、そのような化合物を含有する医薬組成物、そのような化合物の調製方法、及び疼痛、炎症、尿路疾患状態、呼吸器疾患状態、浮腫形成若しくは低血圧性血管疾患に関連する疾患を処置するためのそれらの使用に関する。

Description

【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化５】

【０００３】
〔式中、
Ｒ^１は、場合により置換されているアリールであり；
ここで、Ｒ^１は、（Ｃ_１−６）アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ又は場合により置換されているヘテロシクリルから独立して選択される置換基１、２又は３個で場合により置換され；
Ｒ^２は、水素、（Ｃ_１−６）アルキル又はハロゲンであり；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−であり；そして
下付き添字ｎは２〜６までの整数である〕を含む化合物、あるいは個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物に関する。
【０００４】
驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物は、プロスタグランジンＩ_２（ＩＰ）レセプターアンタゴニストであることが見出された。
【０００５】
プロスタグランジン又はプロスタノイド（ＰＧ）は、膜リン脂質由来の一群の生物活性化合物であり、二重結合を３、４又は５個及びシクロペンタン環を含有する炭素原子２０個の必須脂肪酸から形成されている。これらは、文字Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ又はＩにより示される数種の主要な類に分類され、シクロペンタン環の置換により特徴付けられる。主要な類は、下付き添字１、２又は３により更に細分化され、これは脂肪酸前駆体を反映している。したがって、ＰＧＩ_２は二重環構造を有し、下付き添字２はアラキドン酸と関連することを示している。
【０００６】
ＰＧＩ_２（プロスタサイクリンとしても知られている）は、血小板及び血管に作用して凝集を抑制し、血管拡張を引き起こし、血管恒常性に重要であると考えられている。ＰＧＩ_２は無傷血管壁の抗血栓形成性に寄与している可能性があることが示唆されている。ＰＧＩ_２は、また、血管収縮剤の作用に対抗して機能する血管緊張の生理学的モジュレーターであると考えられている。これらの血管作用の重要性は、敗血性ショックに関連する低血圧症におけるＰＧＩ_２の関与により強調される。プロスタグランジンが血管透過性に直接影響を与えるとは思われないが、ＰＧＩ_２は、炎症部位で血流を促進することにより、浮腫形成及び白血球浸潤を著しく高める。したがって、ＩＰレセプターアンタゴニストは、敗血性ショックに関連する低血圧症を緩和し、浮腫形成を弱め、過度の出血に関連する状態、例えば血友病及び出血であるが、これらには限定されない状態を予防する可能性がある。
【０００７】
げっ歯類における幾つかのインビボ鎮痛試験では、ＰＧＩ_２が痛覚過敏の誘発に主要な役割を果たすことが示唆されている。同様に、インビトロ試験では、「ＰＧＩ_２−優先（ＰＧＩ_２−ｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇ）」（ＩＰ）レセプターが、感覚ニューロン機能の重要なモジュレーターとして作用することを示唆する実質的証拠が提供されている（Ｋ感覚ニューロンは、共役して、アデニリルシクラーゼとホスホリパーゼＣの両方を活性化し、その結果ｃＡＭＰ依存性プロテインキナー及びプロテインキナーゼＣを活性化し、これらのレセプターがイオンチャンネル活性に強力な効力を及ぼすことができ、その結果神経伝達物質を放出する）。炎症性疼痛におけるＩＰレセプターの顕著な役割の証拠が、ＩＰレセプターを欠くトランスジェニックマウスにおける最近の研究から得られた（Ｔ． Ｍｕｒａｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ １９９７， ３８８， ６７８−６８２）。
【０００８】
痛覚過敏のメディエーターであることに加えて、プロスタグランジンは、排尿平滑筋の伸張、膀胱粘膜の損傷及び神経刺激のような生理的刺激に応答して、膀胱に局所的に産生することが知られている（Ｋ． Ａｎｄｅｒｓｏｎ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９３， ４５（３）， ２５３−３０８）。ＰＧＩ_２は、ヒトの膀胱から放出される主要なプロスタグランジンである。プロスタグランジンは膀胱充満により生ずる膀胱筋伸張と、膀胱膨満によるＣ線維求心の活性化との間をつなぐものであり得ることが示唆されている。プロスタグランジンは膀胱障害の病理生態学に関与し得ることが提案されている。したがって、プロスタグランジンＩＰレセプターのアンタゴニストは、そのような状態の処置に有用であると期待されている。
【０００９】
ＩＰレセプターのアンタゴニストは、また、アレルゲンに対する応答において、又は喘息のような呼吸状態において、ＰＧＩ_２が産生される呼吸器アレルギーに有用性が見出されると期待される。
【００１０】
プロスタグランジン及びそのレセプターに関する更なる情報は、Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｌｍａｎ’ｓ， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ｎｉｎｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９６， Ｃｈａｐｔｅｒ ２６， ｐａｇｅｓ ６０１−６１６に記載されている。
【００１１】
下記の文献には、一般式（Ｉ）の化合物に関連する化合物が記載されている。米国特許第６，１８４，２４２号（Ｂｌｅｙら）は特定の２−（置換フェニル）アミノイミダゾリン誘導体に言及している。米国特許第５，３６４，９４４号及び第５，２１８，１２４号（Ｆａｉｌｌｉら）は、特定の置換ベンゾイルベンゼン−、ビフェニル−及び２−オキサゾール−アルカン酸誘導体に言及し、それらはリポキシゲナーゼ阻害活性、ホスホリパーゼＡ２阻害活性及びロイコトリエンアンタゴニスト活性を有し、抗炎症剤、抗アレルギー剤及び細胞保護剤として有用であると開示されている。米国特許第５，３２６，７７６号（Ｗｉｎｎら）は、特定の置換されているフェニル誘導体に言及し、それらは高血圧症、浮腫、腎不全、良性前立腺肥大症、糖尿病性腎症、糖尿病網膜症、アルツハイマー病又はうっ血性心不全、緑内障、アテローマ性動脈硬化症、発作、種々の肥満関連障害、及びＣＮＳ障害の処置に有用なアンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストとして開示されている。米国特許第４，８８９，８６８号及び第４，５８８，７３７号（Ｈｕａｎｇ）では、特定のビス−イミダゾリノアミノ誘導体が、抗炎症性、抗喘息性及び抗アレルギー性を有し、更に心筋梗塞の処置に有用である、リポキシゲナーゼ及びホスホリパーゼＣのインヒビター並びに血小板活性化因子レセプターアンタゴニストとして記載されている。米国特許第４，３９６，６１７号及び第４，３７４，１４３号（Ｄｏｌｍａｎ及びＫｕｉｐｅｒｓ）は、特定の２−アリールイミノ−イミダゾリジンに言及し、それは豆の銹菌、小麦の褐色銹菌及び穀類のカビに対して活性な殺真菌剤として開示されている。特定の２−（置換フェニルイミノ）イミダゾリジン誘導体が、米国特許第４，２８７，２０１号（Ｏｌｓｏｎら）に、若雌鳥で産卵の開始を遅らせること、成熟した雌鳥の産卵を中断させること、人為的な換羽を起こすことに有用であると開示されている。
【００１２】
２−アリールアミノ−２−イミダゾリン誘導体の調製方法が、米国特許第３，９３１，２１６号（Ｆｒａｎｚｍａｉｒ）に記載されている。英国特許出願第ＧＢ２，０３８，３０５号（Ｄｕｐｈａｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈに譲渡）は特定のイミダゾリジン化合物に言及し、それはタバコ又はトマトの苗の側新芽（ｓｉｄｅ ｓｈｏｏｔ）の成長を阻害するか、又は芝生の成長を阻害するか、又は観賞植物の成長を妨げるものとして開示されている。欧州特許出願公開第０，０１７，４８４号（Ｆｕｊｉｓａｗａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌに譲渡）は特定の２−イミダゾリン誘導体に言及し、それは高血圧、炎症及び胃腸障害の処置、並びに種々の起源による疼痛の緩和に有用であるものとして開示されている。特定の１−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノフェニル〕−３−置換フェニル）−２−プロペン−１−オン誘導体が、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ， Ｖ．Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｚｉｅ １９８６， ４１， ５９８−５９９に抗パーキンソン病剤として開示されている。
【００１３】
Ｂｌｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９９８， １９ （４）， １４１−１４７は、ＩＰプロスタノイドレセプターの炎症性疼痛における役割に言及している。Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９８， １２４（３）， ５１３−５２３は、ラットの感覚ニューロンにおけるプロスタノイドレセプター誘発応答の特性決定に言及している。プロスタサイクリンレセプターを欠損したマウスにおける疼痛知覚及び炎症応答の変化が、Ｍｕｒａｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ １９９７， ３８８ （６６４３）， ６７８−６８２で報告されている。Ａｎｄｅｒｓｏｎ， Ｋ−Ｅ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９３， ４５（３）， ２５３−３０８は、下部尿路平滑筋及びペニス勃起組織の薬理学に言及している。プロスタノイドレセプターの分類：プロスタノイドレセプターの特性、分布及び構造、並びにそのサブタイプが、Ｃｏｌｅｍａｎ ｅｔ ａｌ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ １９９４， ４６（２）， ２０５−２２９に記載されている。
【００１４】
上記であろうと下記であろうと本明細書において引用した、全ての出版物、特許及び特許出願は、それぞれその全体を参考文献として本明細書中に組み込まれる。
【００１５】
本発明の目的は、プロスタグランジンＩ_２（ＩＰ）レセプターアンタゴニストとしての一般式（Ｉ）の置換フェニルケトン誘導体、それを含有する関連する医薬組成物、治療薬としてのそれらの使用、及びそのような化合物の調製方法である。
【００１６】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【００１７】
【化６】

【００１８】
〔式中、
Ｒ^１は、場合により置換されているアリールであり；
ここで、Ｒ^１は、低級アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、又は場合により置換されているヘテロシクリルから独立して選択される置換基１、２又は３個で場合により置換され；
Ｒ^２は、水素、低級アルキル又はハロゲンであり；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ−であり；そして
下付き添字ｎは２〜６までの整数である〕を含む化合物、あるいは個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物に関する。
【００１９】
本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つの治療上有効な量、あるいは個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物を、適切な担体の少なくとも１つと混合して含む医薬組成物に関する。好ましい実施態様では、医薬組成物は、ＩＰレセプターアンタゴニストによる処置で緩和される疾患状態を有する被検体への投与に適している。
【００２０】
本発明は、更に、ＩＰレセプターアンタゴニストによる処置で緩和される疾患状態を処置又は予防するための式（Ｉ）の化合物、あるいは個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物の使用に関する。好ましい実施態様では、そのような処置を必要とする被検体は、疼痛に関連する疾患状態、例えば、炎症性疼痛、神経因性疼痛、ガン疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、外科的疼痛、歯科的疼痛、月経前疼痛、内臓痛、熱傷による疼痛、片頭痛若しくは群発頭痛、神経痛、外傷後障害、過敏性大腸症候群などの腸機能障害に関連する疼痛、痛覚過敏、又は複合性局所性症候群を有する。他の好ましい実施態様では、そのような処置を必要とする被検体は、炎症に関連する疾患状態、例えば、細菌感染、真菌感染、ウイルス感染、特発性膀胱炎、使用過多（ｏｖｅｒ−ｕｓｅ）、老年、栄養欠乏、前立腺炎又は結膜炎疼痛を有する。
【００２１】
他の好ましい実施態様では、そのような処置を必要とする被検体は、尿路疾患状態に関連する疾患状態、例えば、膀胱排出口閉塞、尿失禁、膀胱容量の減少、尿意頻数、切迫失禁、緊張性失禁、膀胱機能亢進、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射亢進、頻尿、夜尿症、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏、切迫失禁、尿道炎、前立腺炎、骨盤疼痛症候群、前立腺痛、膀胱炎又は特発性膀胱過敏症を有する。他の好ましい実施態様では、そのような処置を必要とする被検体は、アレルギー又は喘息による呼吸器疾患状態に関連する疾患状態を有する。他の好ましい実施態様では、そのような処置を必要とする被検体は、浮腫形成又は低血圧性血管疾患に関連する疾患状態を有する。
【００２２】
本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
式（ＩＩ）：
【００２３】
【化７】

【００２４】
（式中、Ａ^１は、−（ＣＨ_２）_ｎ−又は−ＣＨ_２Ｏ−であり、Ｒ^１、Ｒ^２及びｎは、請求項１におけるのと同義である）で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【００２５】
【化８】

【００２６】
（式中、Ｘはハロゲンである）で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）：
【００２７】
【化９】

【００２８】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＡは請求項１におけるのと同義である）で示される化合物を得、
所望の場合は、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されうる塩に変換することを含む方法に関する。
【００２９】
特記のない限り、明細書及び請求の範囲を含む本出願に使用される下記の用語は、以下に示す定義を有する。明細書及び請求の範囲で使用されるように、単数形は、文脈から明白に示される場合を除いて、複数の指示物を含むことに注意しなければならない。
【００３０】
「アシル」（又はアルカノイル）は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ａを意味し、ここでＲ^ａは本明細書で定義された低級アルキルである。アシル基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
「アルキル」は、特記のない限り、炭素原子１〜１２個までを有する、炭素原子及び水素原子のみを含む、一価の直鎖状又は分岐鎖状飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３２】
「低級アルキル」又は「（Ｃ_１−６）アルキル」は、特記のない限り、炭素原子１〜６個までを有する、炭素原子及び水素原子のみを含む、一価の直鎖状又は分岐鎖状飽和炭化水素基を意味する。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒ^ｂを意味し、ここでＲ^ｂは本明細書で定義された低級アルキル基である。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
「アルコキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｃを意味し、ここでＲ^ｃは本明細書で定義された低級アルキル基である。アルコキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
「アルキルアミノ」は、基−ＮＨＲ^ｄを意味し、ここでＲ^ｄは本明細書で定義された低級アルキル基である。アルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
「アルキルアミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^ｅを意味し、ここでＲ^ｅは本明細書で定義された低級アルキル基である。アルキルアミノカルボニル基の例としては、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
「アルキルスルホニル」は、基−ＳＯ_２Ｒ^ｆを意味し、ここでＲ^ｆは本明細書で定義された低級アルキル基である。アルキルスルホニル基の例としては、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
「アラルキル」は、基−Ｒ^ｇＲ^ｈを意味し、ここでＲ^ｇは本明細書で定義されたアルキル基であり、Ｒ^ｈは本明細書で定義された低級アリール基である。アラルキル基の例としては、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
「アラルキルオキシ」は、基−Ｏ−Ｒ^ｉを意味し、ここでＲ^ｉは本明細書で定義されたアラルキル基である。アラルキルオキシ基の例としては、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】
「アリール」は、特記のない限り、個別の環を１個、又は少なくとも１個の環が芳香族の性質を持つ縮合環を１個以上含む、一価芳香族炭素環式基であって、この環が、低級アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、チオアルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及び／又は場合により置換されているヘテロシクリルから独立して選択される置換基の１個以上で場合により置換されうるものを意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
「アリールオキシ」は、基−Ｏ−Ｒ^ｊを意味し、ここでＲ^ｊは本明細書で定義されたアリール基である。アリールオキシ基の例としては、フェノキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
「シクロアルキル」は、特記のない限り、環を１個以上含む一価飽和炭素環式基であって、この環が、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ及び／又はトリフルオロメチルから独立して選択される置換基の１個以上で場合により置換されうるものを意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、３−エチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチル、シクロヘプチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
「ジアルキルアミノ」は、基−ＮＲ^ｋＲ^ｌを意味し、ここでＲ^ｋ及びＲ^ｌは、それぞれ独立して本明細書で定義された低級アルキル基である。ジアルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
「ジアルキルアミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｍＲ^ｎを意味し、ここでＲ^ｍ及びＲ^ｎは、それぞれ独立して本明細書で定義された低級アルキル基である。ジアルキルアミノカルボニル基の例としては、ジメチルアミノ−カルボニル、ジエチルアミノカルボニル、メチルプロピルアミノカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
「エチレンジオキシ」は基−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−を意味する。
【００４６】
「ハロゲン」は、基フルオロ、ブロモ、クロロ及び／又はヨードを意味する。
【００４７】
「ハロゲンアルキル」は、本明細書で定義されたハロゲン原子１個以上により任意の位置で置換されている本明細書で定義されたアルキルを意味する。ハロゲンアルキル基の例としては、１，２−ジフルオロプロピル、１，２−ジクロロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択されるヘテロ原子１、２又は３個を環内に含む環を１個以上有する、一価芳香族炭素環式基を意味する。ヘテロアリール基は、特記のない限り、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ及び／又はトリフルオロメチルから独立して選択される置換基の１個以上で場合により置換されうる。ヘテロアリール基の例には、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、チオフェニル、キノリル、ベンゾフリル、ピリジイル、インドリル、ピロリル、ピラニル、ナフチリジニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
「ヘテロシクリル」は、環を１個以上含み、かつ窒素、酸素又は硫黄から独立して選択されるヘテロ原子１、２又は３個を含む、環原子３〜７個の一価飽和炭素環式基を意味する。ヘテロシクリル基は、特記のない限り、低級アルキル、アルコキシ、アシル、チオアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲンアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヘテロアリールオキシ及び／又はスルホニルアミノから独立して選択される置換基の１個以上で場合により置換されうる。ヘテロシクリル基の例としては、モルホリニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル等が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基の好ましい置換基には、低級アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル又はアルキルスルホニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基１個以上で置換されている、本明細書で定義されたアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５１】
「メチレンジオキシ」は基−ＯＣＨ_２Ｏ−を意味する。
【００５２】
「場合により」は、後に続く記載の事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、その記載が事象又は状況が起こる場合及び起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「場合により結合」は、結合が存在してもよいし又はしなくてもよく、記載は単結合、二重結合又は三重結合を含む。
【００５３】
「場合により置換されているフェニル」は、特記のない限り、低級アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、チオアルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、メチレン−ジオキシ、エチレンジオキシ及び／又は場合により置換されているヘテロシクリルから独立して選択される置換基の１個以上で場合により置換されているフェニル環を意味する。
【００５４】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは順序又は空間におけるそれらの原子の配置が違う、異なる化合物を意味する。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像であり、光学的に活性な立体異性体は、「鏡像異性体」と称され、互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称される。
【００５５】
「アトロプ異性体」は、その存在が大型の基の回転を束縛することにより引き起こされる、中心結合の束縛回転による異性体を意味する。
【００５６】
「キラル異性体」はキラル中心１個を有する化合物を意味する。それは対向するキラリティーの鏡像異性形態を２個有し、個別の鏡像異性体としてか、又は鏡像異性体の混合物としてのいずれかで存在することができる。対向するキラリティーの個別の鏡像異性形態の等量を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と称される。キラル中心を２個以上有する化合物は、個別のジアステレオマーとして、又は「ジアステレオマー混合物」と称されるジアステレオマーの混合物としてのいずれかで存在することができる。キラル中心１個が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（Ｒ又はＳ）により特徴づけられる。絶対配置は、キラル中心に結合している置換基の空間における配置を意味する。考慮されるキラル中心に結合している置換基は、Ｃａｈｎ， Ｉｎｇｏｌｄ ａｎｄ Ｐｒｅｌｏｇの順位則（Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔｅｒ． Ｅｄｉｔ． １９６６， ５， ３８５； ｅｒｒａｔａ ５１１； Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． １９６６， ７８， ４１３； Ｃａｈｎ ａｎｄ Ｉｎｇｏｌｄ Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （Ｌｏｎｄｏｎ） １９５１， ６１２； Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ １９５６， １２， ８１； Ｃａｈｎ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｅｄｕｃ． １９６４， ４１， １１６）に従って順位付けされる。
【００５７】
「幾何異性体」は、その存在が二重結合の束縛回転によるジアステレオマーを意味する。これらの立体配置は、接頭語のシス及びトランス、又はＺ及びＥを付した名称により区別され、それは、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ則に従って、基が分子中の二重結合の同じ側にあるか又は反対側にあるかを示す。
【００５８】
「離脱基」は、合成有機化学においてそれに慣習的に伴なう意味を有する基、すなわちアルキル化条件下で置換されうる原子又は基を意味する。離脱基の例としては、ハロゲン、アルカン−又はアリーレン−スルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロゲンホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】
「保護基」は、合成有機化学においてそれに慣習的に伴なう意味、すなわち多官能化合物において、１個の反応部位を選択的にブロックする基であって、化学反応を他の非保護反応部位で選択的に実施できるようにするものを意味する。本発明の特定の方法は、反応体に存在する反応性酸素原子をブロックする保護基に依存する。連続的及び選択的に除去されてよい、アルコール性又はフェノール性ヒドロキシル基に許容されうる保護基には、アセタート、ハロゲンアルキルカルボナート、ベンジルエーテル、アルキルシリルエーテル、ヘテロシクリルエーテル、メチル又は他のアルキルエーテル等として保護される基が含まれる。カルボキシル基の保護基又はブロック基は、ヒドロキシル基について記載されたものと同様であり、好ましくはｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル又はメチルエステルである。保護基の例は、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９１ ， Ｊ． Ｗｉｌｅｙ， ２ｎｄ ｅｄ．， ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ， １９７１−１９９６， Ｖｏｌｓ． １−８， Ｊ． Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓで見出すことができる。
【００６０】
「アミノ保護基」又は「Ｎ保護基」は、合成手順中の望ましくない反応に対して、窒素原子を保護することを意図するそれらの有機基を指す保護基を意味し、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジル−オキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル−オキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリフルオロアセチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
「脱保護」は、選択的反応が完了した後、保護基を除去する方法である。特定の保護基が、その利便性又は除去の容易性により、他のものより好ましい。保護ヒドロキシル又はカルボキシル基の脱保護試薬には、炭酸カリウム若しくは炭酸ナトリウム、アルコール溶液中の水酸化リチウム、メタノール中の亜鉛、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラジウム触媒又は三臭化ホウ素等が含まれる。
【００６２】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、本発明に関連して記載されている反応条件下で不活性な溶媒を意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等が含まれる。特記のない限り、本発明の反応に使用される溶媒は不活性溶媒である。
【００６３】
「薬学的に許容されうる」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用であるものを意味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学用に許容されうることを含む。
【００６４】
「薬学的に許容されうる担体」は、一般的に組成物の他の成分と適合し、受容者に有害ではなく、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用である担体を意味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学的使用に許容されうる担体を含む。本明細書及び請求項で使用される「薬学的に許容されうる担体」は、そのような担体の１種以上を含む。
【００６５】
化合物の「薬学的に許容されうる塩」は、薬学的に許容可能であり、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には、例えば下記が含まれる：
（１）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等により形成される酸付加塩；又は有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−〔２．２．２〕オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等により形成される酸付加塩；
（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンで置換されているか、又は有機塩基と配位結合するかのいずれかの場合に形成される塩。許容されうる有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチル−グルカミン等が含まれる。許容されうる無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等が含まれる。
【００６６】
薬学的に許容されうる塩の参照には、その溶媒付加形態又はその結晶形態、特に溶媒和物又は多形体が含まれることを理解するべきである。溶媒和物は、溶媒を化学量論量又は非化学量論量のいずれかで含み、多くの場合、結晶化の過程で形成される。溶媒が水の場合は水和物が形成され、溶媒がアルコールの場合はアルコラートが形成される。多形体には、同一元素組成である化合物の異なる結晶充填配列が含まれる。多形体は、通常、Ｘ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学及び電気的特性、安定性並びに溶解性において異なる。再結晶溶媒、結晶化速度及び保存温度のような種々の要因により、一種類の結晶形態が優位を占める。
【００６７】
本明細書で使用される「薬理学的効果」は、意図される治療目的を達成する、被検体に生ずる効果を包含する。一つの好ましい実施態様では、薬理学的効果はそのような処置を必要とする被検体を処置することを意味する。例えば、薬理学的効果は、そのような処置を必要とする被検体における疼痛、炎症、尿路疾患状態又は喘息に関連する疾患状態の、予防、緩和又は軽減を結果として生じる効果である。好ましい実施態様において、薬理学的効果は、ＩＰレセプターの活性化が、ＩＰレセプターモジュレーター、特にＩＰレセプターアンタゴニストの投与により処置しうる疾患状態を有する被検体における治療上の利益と関連していることを意味する。
【００６８】
「被検体」は哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物の例には、哺乳類のあらゆるメンバー：ヒト、ヒト以外の霊長類、例えば、チンパンジーと他の類人猿及びサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタのような家畜；ウサギ、イヌ及びネコのような愛玩動物；ラット、マウス及びモルモットのような齧歯類を含む実験動物等を含むが、これらに限定されない。非哺乳動物の例としては、トリ等が含まれるが、これらに限定されない。この用語は特定の年齢又は性別を意味しない。
【００６９】
「治療上有効な量」は、化合物の量が、疾患状態を処置するために被検体に投与する場合、疾患状態にそのような処置を施すために十分な量であることを意味する。「治療上有効な量」は、化合物、処置されている疾患状態、処置される疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康状態、投与経路及び形態、診察している医師又は獣医の判断並びに他の要因に応じて変動する。
【００７０】
疾患状態を「処置する」又は疾患状態の「処置」は下記を含む：
（１）疾患状態の予防、すなわち疾患状態に暴露される又は罹患しやすくなっているが、まだ疾患状態の症状を経験又は表していない被検体において、疾患状態の臨床症状を進展させないこと、
（２）疾患状態の阻害、すなわち疾患状態又はその臨床症状の進展を制止すること、あるいは
（３）疾患状態の緩和、すなわち疾患状態又はその臨床症状を一時的又は永久的に退行させること。
【００７１】
「疾患状態」は、あらゆる疾患、障害、状態、症状又は徴候を意味する。
【００７２】
「尿路に関連する疾患状態」又は「尿路疾患状態」又は「尿路疾患」又は「尿路の症状」は、置き換えて使用でき、尿路の病理的変化、又は膀胱平滑筋の機能障害、又は尿貯蔵若しくは排尿の障害引き起こす神経支配機能障害を意味する。尿路の症状には、「過活動膀胱」（排尿筋機能亢進としても知られている）、排出口閉塞症、出口機能不全症及び骨盤過敏症が含まれる。
【００７３】
「排出口機能不全症」には、尿道運動機能亢進、固有括約筋欠損又は混合型失禁が含まれるが、これらに限定されない。通常、緊張性失禁として症候的に発症する。
【００７４】
「排出口閉塞症」には、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、尿道狭窄症、腫瘍等が含まれるが、これらに限定されない。通常、閉塞性（低流量、排尿開始が困難等）及び刺激性（切迫、恥骨上部疼痛等）として症候的に発症する。
【００７５】
「過活動膀胱」又は「排尿筋機能亢進」には、切迫、頻度、膀胱容量の減少、失禁の症状等として発症する症候性変化；膀胱容量の変化、排尿閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋痙縮等として発症する尿力学的変化；及び排尿筋反射亢進（神経性膀胱）として、排出口閉塞症、排出口機能不全症、骨盤過敏症のような状態として、又は排尿筋不安定症等のような特発性の状態として通常発症する症状が含まれるが、これらに限定されない。
【００７６】
「骨盤過敏症」には、骨盤疼痛、間質（細胞）性膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰痛、尿道炎、睾丸痛等が含まれるが、これらに限定されない。これは、骨盤部の疼痛、炎症又は不快感として症候的に発症し、通常、過活動膀胱の症状が含まれる。
【００７７】
「疼痛」は、特殊神経終末の刺激による不快感、窮迫又は苦痛のある程度の局在感覚を意味する。電光様疼痛（ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ ｐａｉｎｓ）、幻肢痛、電撃痛（ｓｈｏｏｔｉｎｇ ｐａｉｎｓ）、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、複合性局所疼痛（ｃｏｍｐｌｅｘ ｒｅｇｉｏｎａｌ ｐａｉｎ）、神経痛、ニューロパシー等（Ｄｏｒｌａｎｄ’ｓ Ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ， ２８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗ． Ｂ． Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡ）を含む多くの種類の疼痛があるが、これらに限定されない。疼痛を処置する目的は、処置を受ける被検体が感じる疼痛の重症度を軽減することである。
【００７８】
「神経因性疼痛」は、末梢神経系における機能障害及び／又は病理学的変化、並びに非炎症性傷害により生じる疼痛を意味する。神経因性疼痛の例には、温熱性又は機械的痛覚過敏、温熱性又は機械的異痛、糖尿病性疼痛、絞扼性疼痛（ｅｎｔｒａｐｍｅｎｔ ｐａｉｎ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
「モジュレーター」は、ターゲットと相互作用する化合物のような分子を意味する。相互作用には、本明細書で定義したアゴニスト、アンタゴニスト等が含まれるが、これらに限定されない。
【００８０】
「アゴニスト」は、他の分子又はレセプター部位の作用を向上させる、化合物、薬剤、酵素活性化剤又はホルモンのような分子を意味する。
【００８１】
「アンタゴニスト」は、他の分子又はレセプター部位の作用を減退させるか若しくは妨げる化合物、薬剤、酵素阻害剤又はホルモンのような分子を意味する。
【００８２】
命名法：
本発明の化合物の命名を下記に説明する。
【００８３】
【化１０】

【００８４】
概して、本出願に使用される命名法は、一般的にＩＵＰＡＣ系統的命名法を生み出すＢｅｉｌｓｔｅｉｎ ＩｎｓｔｉｔｕｔｅコンピュータシステムであるＡｕｔｏＮｏｍに基づく。しかし、この推奨を厳密に順守すると、一つの置換基のみを変更する場合でも実質的に名称が変わってしまうため、基本分子の命名法との一貫性を維持するように化合物を命名した。
【００８５】
例えば、Ａが−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_２−であり、Ｒ^１が４−フルオロフェニルであり、Ｒ^２が水素である式（Ｉ）の化合物は、４−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−（４−フルオロ−フェニル）プロパン−１−オンと命名される。
【００８６】
例えば、Ａが−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２Ｏ−であり、Ｒ^１が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ^２が水素である式（Ｉ）の化合物は、２−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェノキシ〕−１−（４−メトキシフェニル）エタノンと命名される。
【００８７】
当該技術で周知であるように、式（Ｉ）の化合物のような化合物中のイミダゾリン−２−イルアミノ基は、イミダゾリン−２−イリデンアミノ基と互変異性平衡にある。
【００８８】
【化１１】

【００８９】
便宜上、式（Ｉ）の全ての化合物がイミダゾリン−２−イル−アミノ構造を有するものとして示すが、両方の互変異性形態の化合物は、本発明の範囲内であることが意図されていることを理解するべきである。
【００９０】
発明の概要に記載された本発明の化合物のうち、式Ｉの特定の化合物、あるいは個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物が好ましい。
【００９１】
Ａは、それぞれの場合に独立して、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−である。
【００９２】
下付き添字ｎは、それぞれの場合に独立して、好ましくは２〜４までの整数、より好ましくは２の整数である。
【００９３】
Ｒ^１は、それぞれの場合に独立して、好ましくは、低級アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ハロゲン、エチレンジオキシ、又は場合により置換されているヘテロシクリルから独立して選択される置換基１、２又は３個で場合により置換されているアリール；より好ましくは、ハロゲン、アルコキシ、又は場合により置換されているヘテロシクリルから独立して選択される置換基１、２又は３個で場合により置換されているフェニル；最も好ましくは、クロロ、フルオロ、エトキシ、メトキシ、又は場合により置換されているモルホリン−４−イル若しくは場合により置換されているピペラジン−４−イルから独立して選択される置換基１、２又は３個で場合により置換されているフェニルである。
【００９４】
Ｒ^２は、それぞれの場合に独立して、好ましくは水素である。
【００９５】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ａが−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ｎが２である化合物である。特に好ましいものは、Ａが−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ｎが２であり、Ｒ^１が、（Ｃ_１−６）アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ハロゲン、エチレンジオキシ、又は場合により置換されているヘテロシクリルから独立して選択される置換基１、２又は３個で場合により置換されているアリールである化合物である。
【００９６】
より好ましいものは、Ａが−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ｎが２であり、Ｒ^１が、ハロゲン、アルコキシ、又は場合により置換されているヘテロシクリルから独立して選択される置換基１、２又は３個で場合により置換されているフェニルである式（Ｉ）の化合物である。好ましい実施態様において、Ｒ^１は、ハロゲン又はアルコキシから独立して選択される置換基１、２又は３個で場合により置換されているフェニルである。より好ましくは、Ａは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ｎは２であり、Ｒ^１は、クロロ、フルオロ、エトキシ又はメトキシから独立して選択される置換基１、２又は３個で場合により置換されているフェニルであり；更により好ましくは、Ａは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ｎは２であり、Ｒ^１は、フェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル又は２−フルオロ−４−メトキシフェニルである。
【００９７】
更に好ましいものは、Ａが−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ｎが２であり、Ｒ^１が、場合により置換されているヘテロシクリル又はハロゲンから独立して選択される置換基１、２又は３個で置換されているフェニルである式（Ｉ）の化合物である。より好ましくは、Ａは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ｎは２であり、Ｒ^１は、場合により置換されているモルホリン−４−イル、場合により置換されているピペラジン−４−イル、クロロ又はフルオロから独立して選択される置換基１、２又は３個で置換されているフェニルであり、更により好ましくは、Ａは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ｎは２であり、Ｒ^１は、４−モルホリン−４−イルフェニル、２−フルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル、４−ピペラジン−４−イルフェニル、４−（エチルアミノカルボニル）−ピペラジン−４−イルフェニル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−４−イル−フェニル、４−（メタン−スルホニル）ピペラジン−４−イルフェニル又は４−（ｎ−プロパン−スルホニル）ピペラジン−４−イル−フェニルである。
【００９８】
特に好ましいものは、Ａが−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ｎが２であり、Ｒ^１が、（Ｃ_１−６）アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ハロゲン、エチレンジオキシ、又は場合により置換されているヘテロシクリルから独立して選択される置換基１、２又は３個で場合により置換されているアリールであり、Ｒ^２が水素である、式（Ｉ）の化合物である。Ａが−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ｎが２であり、Ｒ^１が４−フルオロフェニルであり、Ｒ^２が水素である化合物が、そのような化合物の例である。
【００９９】
また好ましいものは、Ａが−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２Ｏ−である式（Ｉ）の化合物である。特に好ましいものは、Ａが−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２Ｏ−であり、Ｒ^１が、低級アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ハロゲン、エチレンジオキシ、又は場合により置換されているヘテロシクリルから独立して選択される置換基１、２又は３個で場合により置換されているアリールである化合物である。より好ましくは、Ａは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２Ｏ−であり、Ｒ^１は、アルコキシ又はエチレンジオキシから独立して選択される置換基１、２又は３個で場合により置換されているフェニルである。更により好ましくは、Ａは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２Ｏ−であり、Ｒ^１は、アルコキシ又はエチレンジオキシから独立して選択される置換基１、２又は３個で場合により置換されているフェニルであり、Ｒ^２は水素である。
【０１００】
典型的に特に好ましい化合物には、下記の式（Ｉ）の化合物、あるいは個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物が含まれる：
【０１０１】
【化１２】

【０１０２】
３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン、
【０１０３】
【化１３】

【０１０４】
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕プロパン−１−オン、
【０１０５】
【化１４】

【０１０６】
１−（４−クロロフェニル）−３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕プロパン−１−オン、
【０１０７】
【化１５】

【０１０８】
１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕プロパン−１−オン、
【０１０９】
【化１６】

【０１１０】
３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−（フェニル）プロパン−１−オン、
【０１１１】
【化１７】

【０１１２】
３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）プロパン−１−オン、
【０１１３】
【化１８】

【０１１４】
３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）プロパン−１−オン、
【０１１５】
【化１９】

【０１１６】
４−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−（２−フルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）プロパン−１−オン、
【０１１７】
【化２０】

【０１１８】
４−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−〔４−（エチルアミノ−カルボニル）ピペラジン−４−イルフェニル〕プロパン−１−オン、
【０１１９】
【化２１】

【０１２０】
４−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−〔４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−４−イル−２−フルオロフェニル〕プロパン−１−オン、又は
【０１２１】
【化２２】

【０１２２】
４−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−〔４−（メタンスルホニル）ピペラジン−４−イルフェニル〕プロパン−１−オン、又は
【０１２３】
【化２３】

【０１２４】
４−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−〔４−（ｎ−プロパンスルホニル）ピペラジン−４−イルフェニル〕プロパン−１−オン。
【０１２５】
本発明の化合物を、下記に示し記載した、例示の合成反応スキームに記述されている方法によって調製できる。
【０１２６】
これらの化合物の調製に使用される出発物質及び試薬は、一般的に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．のような商業供給者から入手可能であるか、又はＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ； Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１， Ｖｏｌｕｍｅｓ １− １５； Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９８９， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ、及びＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ． Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４０のような参考文献に記載の手順に従って当業者に既知の方法により調製されるかのいずれかである。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を例示しているに過ぎず、これらの合成反応スキームに対して種々の変更が行われてよく、本出願に含まれる開示内容を参考にする当業者に対し示唆されることになろう。
【０１２７】
合成反応スキームの出発物質及び中間体を、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むが、それらには限定されない従来の技術を使用して、単離及び精製してよい。そのような物質を、物理定数やスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けできる。
【０１２８】
特記のない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは大気圧で約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の温度範囲、最も好ましく、かつ好都合には約室温（周囲温度）、例えば約２０℃で実施される。
【０１２９】
スキームＡ及びＢは、式（Ｉ）の化合物を生成する代替方法を記載している。
【０１３０】
スキームＡ
スキームＡは、式（Ｉ）の化合物、特に、Ａが−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ｎ、Ｒ^１及びＲ^２が前記の定義と同じである、式Ｉａの化合物の調製方法を記載している。
【０１３１】
【化２４】

【０１３２】
ルートＡにおいて、出発化合物ケトン１ａ（ここで、Ｒは低級アルキルである）及びベンズアルデヒド２ａは、例えばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから市販されているか、又は当業者に既知であるか、又は当業者により容易に合成できる。
【０１３３】
工程１ａでは、ケトン１ａをベンズアルデヒド２ａと反応させて、式３（式中、Ａ^ａは結合又は−（ＣＨ_２）_ｐ−であり、ｐは０〜４の整数である）の化合物を得る。反応は当該技術で既知の方法、例えば、塩基触媒アルドール縮合反応により実施してよい。反応に適切な溶媒には、プロトン性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、２−メトキシエタノール等が挙げられる。
【０１３４】
工程２ａでは、式３の化合物の、炭素−炭素二重結合を選択的に水素化し、ニトロ基をアミノ基に還元して、式４の化合物を得る。適切な還元条件には、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メタノール又はエタノールのような不活性有機溶媒中にて白金又はパラジウム触媒（例えば、ＰｔＯ_２又はパラジウム担持炭、好ましくは１０％パラジウム担持炭）を使用する接触水素添加が含まれる。
【０１３５】
工程３ａでは、式４の化合物をハロゲン化４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（ＩＩＩ）で処理して、式Ｉａの化合物を得る。反応は一般的には不活性雰囲気下で還流下加熱して進めらる。反応に適切な溶媒には、不活性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ジクロロメタン、アセトニトリル又はテトラヒドロフラン、好ましくは２−プロパノールが挙げられる。ハロゲン化４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールは当業者に既知であるか、又は容易に合成でき、例えば、２−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールの合成が、Ｔｒａｎｉ， Ａ． ａｎｄ Ｂｅｌｌａｓｉｏ， Ｅ．， Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ． １９７４， １１， ２５７に記載されている。
【０１３６】
【化２５】

【０１３７】
代替ルートＡにおいて、出発化合物、場合により置換されているか、又は非置換のアリール１ｂ及びハロゲン化アシル２ｂは、例えばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから市販されているか、又は当業者に既知であるか、又は当業者により容易に合成できる。
【０１３８】
工程１ｂでは、場合により置換されているアリール１ｂをハロゲン化アシル２ｂ（ここで、Ｘはハロゲン、特にクロロ又はブロモである）と反応させて、式５の化合物を得る。反応は、当業者に既知の条件下、例えば、フリーデル−クラフツ反応条件下で実施される。反応は、二硫化炭素、ニトロベンゼン、ヘキサン等の不活性有機溶媒中、塩化アルミニウムのようなルイス酸触媒の存在下で進められる。
【０１３９】
工程２ｂでは、式５の化合物のニトロ基をアミノ基に還元して、式６の化合物を得る。反応は、ルートＡ、工程２ａに記載の方法に従って実施してよい。
【０１４０】
工程３ａでは、式６の化合物をハロゲン化４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールで処理して、式Ｉａの化合物を得る。反応は、ルートＡ、工程３ａに記載の方法に従って実施してよい。
【０１４１】
スキームＡに記載の反応条件を使用する式Ｉａの化合物調製の例は、実施例１〜８に詳細に記載されている。
【０１４２】
スキームＢ
スキームＢは、式（Ｉ）の化合物、特に、Ａが−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２Ｏ−であり、Ｒ^１及びＲ^２が前記の定義と同じである、式Ｉｂの化合物の代替調製方法を記載している。
【０１４３】
【化２６】

【０１４４】
一般的に、出発化合物のハロゲン化アルキル１ｃ及びアルコール２ｃは、例えばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから市販されているか、又は当業者に既知であるか、又は当業者により容易に合成できる。
【０１４５】
工程１では、ハロゲン化アルキル１ｃをアルコール２ｃと反応させて、式７の化合物を得る。反応は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下、当業者に既知の条件、例えば、ウィリアムソン合成反応条件下で実施できる。反応に適切な溶媒には、非プロトン性有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はジメチルスルホキシドが挙げられる。
【０１４６】
工程２では、式７の化合物のニトロ基をアミノ基に還元して、式８の化合物を得る。適切な還元条件には、白金若しくはパラジウム触媒、又はハロゲン化スズ（ＩＩ）、好ましくはハロゲン化スズ（ＩＩ）を使用する接触水素添加が含まれる。反応に適切な溶媒には、不活性有機溶媒、例えば、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
【０１４７】
工程３では、式６の化合物をハロゲン化４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールで処理して、式Ｉｂの化合物を得る。反応は、スキームＡ、工程３ａに記載の方法に従って実施してよい。
【０１４８】
スキームＢに記載の反応条件を使用する式Ｉｂの化合物調製の例は、実施例９及び１０に詳細に記載されている。
【０１４９】
本発明の化合物はＩＰレセプターモジュレーター、特にＩＰレセプターアンタゴニストであり、ＩＰレセプターにおいて選択的アンタゴニスト活性を有するものである。これらの化合物（及びこれらを含有する組成物）は、哺乳類、特にヒトにおいて種々の疾患を予防及び処置するために有用であることが期待される。
【０１５０】
特に、本発明の化合物はインビボにおいて抗炎症性及び／又は鎮痛性を有し、したがって、炎症性疼痛、外科的疼痛、内臓痛、歯科的疼痛、月経前疼痛、中枢性疼痛、熱傷による疼痛、片頭痛又は群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、ガン性疼痛、ウイルス性、寄生虫又は細菌性感染症、外傷後障害（骨折及びスポーツによる負傷を含む）、及び過敏性腸症候群のような腸機能障害に関連する疼痛を含むが、これらに限定されない、広範囲の原因による疼痛状態に関連する疾患状態の処置において有用性が見出されると期待される。
【０１５１】
本発明の化合物は、また、細菌性、真菌性又はウイルス性感染、リウマチ様関節炎、骨関節炎、手術、膀胱感染症又は特発性膀胱炎、使用過多、老年、栄養欠乏、前立腺炎、及び結膜炎を含むが、これらに限定されない、種々の原因による炎症状態の処置に有用である。
【０１５２】
本発明の化合物は、また、膀胱排出口閉塞及び尿失禁状態に関連する尿路疾患状態に関連する疾患状態、例えば、膀胱排出口閉塞、尿失禁、膀胱容量の減少、尿意頻数、切迫失禁、緊張性失禁、膀胱機能亢進、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射亢進、頻尿、夜尿症、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏、切迫失禁、尿道炎、前立腺炎、骨盤疼痛症候群、前立腺痛、膀胱炎及び特発性膀胱過敏症、並びに過活動膀胱に関連する他の症状の処置に有用である。
【０１５３】
本発明の化合物は、また、敗血性ショックに関連する低血圧のような低血圧性血管疾患の処置に有用であることが見出され得る。
【０１５４】
加えて、本発明の化合物は、アレルギー及び喘息のような呼吸器疾患の処置に有用である。
【０１５５】
これらの及び他の治療上の使用は、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ｎｉｎｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９６， Ｃｈａｐｔｅｒ ２６， ６０１ −６１６及びＣｏｌｅｍａｎ， Ｒ．Ａ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ， １９９４， ４６， ２０５−２２９に記載されている。
【０１５６】
これらの化合物の意図するターゲットへの結合親和性を、実施例１８でより詳細に記載したとおりのインビトロヒト血小板ＩＰレセプター結合アッセイ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈｕｍａｎ Ｐｌａｔｅｌｅｔ ＩＰ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓｓａｙ）により測定した。好ましい化合物は、このアッセイにおいて７．１〜９．６の範囲のｐＫ_ｉを有した。
【０１５７】
下記の表に、本発明の幾つかの特定の化合物の、インビトロヒト血小板ＩＰレセプター結合アッセイデータの例を示す。
【０１５８】
【表１】

【０１５９】
本発明の化合物の抗炎症／鎮痛活性を、実施例１９及び２０にそれぞれより詳細に記載したように、ラットカラゲナン誘発機械的痛覚過敏足アッセイ（Ｒａｔ Ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ Ｐａｗ Ａｓｓａｙ）及びラット完全フロインドアジュバンド誘発機械的痛覚過敏アッセイ（Ｒａｔ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ Ａｄｊｕｖａｎｔ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ Ａｓｓａｙ）のようなインビボアッセイによりアッセイすることができる。膀胱収縮を阻害する活性を、実施例２１及び２２にそれぞれより詳細に記載したように、ラットの等容性膀胱膨満誘発膀胱収縮阻害アッセイ（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｌａｄｄｅｒ Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎｓ Ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｉｓｏｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ Ｂｌａｄｄｅｒ Ｄｉｓｔｅｎｓｉｏｎ Ａｓｓａｙ）及びラットの容量誘発収縮阻害アッセイ（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｖｏｌｕｍｅ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｃｏｎｔｒａｃｔｓ ｉｎ Ｒａｔｓ Ａｓｓａｙ）のようなインビボアッセイによりアッセイすることができる。敗血性ショックを阻害する活性を、実施例２３により詳細に記載したように、ラット内毒素誘発低血圧逆転アッセイ（Ｒａｔ Ｒｅｖｅｒｓａｌ ｏｆ Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｏｎ Ａｓｓａｙ）のようなインビボアッセイによりアッセイすることができる。
【０１６０】
本発明は、本発明の化合物の少なくとも１つ、あるいは個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容されうる担体の少なくとも１つ、場合により他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む医薬組成物を含む。
【０１６１】
一般的に、本発明の化合物は、同様の効用をもつ薬剤に対して許容されているあらゆる投与方法によって、治療上有効な量を投与される。適切な用量範囲は、処置される疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与経路及び形態、適用が目的とする適応症並びに係る医師の選択及び経験のような数多くの要因に応じて、典型的には１日当たり１〜５００ｍｇ、好ましくは１日当たり１〜１００ｍｇ、最も好ましくは１日当たり１〜３０ｍｇである。そのような疾患を処置する技術における通常の技術のうちの１つにより、必要以上に試験を行うことなく、かつ個人的な知識及び本出願の開示に依存することなしに、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療上有効な量を確認することが可能となる。
【０１６２】
一般的に、本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所、肺、膣若しくは非経口（筋肉内、動脈内、脊髄内、皮下及び静脈内を含む）投与に適切なもの又は吸入若しくは通気による投与に適切な形態のものを含む医薬製剤として投与される。好ましい投与方法は、一般的に、苦痛の程度に従って調整できる都合のよい１日の投与計画レジメンを使用する経口である。
【０１６３】
本発明の化合物の１つ又は複数を、従来の佐剤、担体又は賦形剤の１つ以上と一緒に医薬組成物及び単位用量の形態にしてよい。医薬組成物及び単位用量形態は、従来の成分を従来の割合で、追加の活性化合物若しくは有効成分と共に又はなしで含んでよく、単位用量形態は、使用される１日用量の意図される範囲と釣り合う、有効成分のあらゆる適切な有効量を含んでよい。医薬組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続放出製剤のような固体、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤のような液体として、又は経口用の充填カプセル剤として、又は直腸若しくは膣投与用の坐剤の形態、又は非経口使用の注射用滅菌液剤の形態で使用してよい。したがって、１錠当たり、活性成分約１ｍｇ、より広くは約０．０１〜約１００ｍｇ含有する製剤が、適切な代表的単位用量形態である。
【０１６４】
本発明の化合物を、多種多様の経口投与量形態で配合してよい。医薬組成物及び用量形態は、本発明の化合物の１つ若しくは複数又は薬学的に許容されうるその塩を活性成分として含んでよい。薬学的に許容されうる担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体形態の調製物には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、賦形剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用する物質の１種以上であってよい。粉末剤では、一般的に、担体は微細活性成分と混合している微細固体である。錠剤では、一般的に、活性成分は適切な割合で必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状及び大きさに成形される。粉末剤及び錠剤は、好ましくは活性化合物を約１〜約７０％含有する。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点蝋、ココアバター等が含まれるが、これらに限定されない。用語「調製物」は、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を含むことを意図し、活性成分が担体を伴うか又は伴わずに、それと関連する担体により囲まれているカプセル剤を提供する。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びロゼンジ剤は、経口投与に適切な固体形態であり得る。
【０１６５】
経口投与に適切な他の形態には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤のような液体形態調製物、又は使用の直前に液体形態調製物に変換されることが意図されている固体形態の調製物が挙げられる。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製されてよいか、又は例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート若しくはアカシアのような乳化剤を含有してよい。水性溶剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えて調製できる。水性懸濁剤は、微細活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散して調製できる。固体形態の調製物には、液剤、懸濁剤及び乳剤が挙げられ、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してよい。
【０１６６】
本発明の化合物は、非経口投与〔例えば、注射、例としてはボーラス注射（ｂｏｌｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）又は持続注入による〕のために配合されることができ、アンプル剤、充填済注射器（ｐｒｅ−ｆｉｌｌｅｄ ｓｙｒｉｎｇｅｓ）、小容量注入容器中に、又は防腐剤を添加した多用量容器中に単位用量形態で存在できる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液における溶剤のような形態を取ってよい。油性又は非水性担体、賦形剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、エチルオレアート）が挙げられ、防腐剤、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁剤、安定剤及び／又は分散助剤のような配合剤を含有してよい。あるいはまた、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切なビヒクル、例えば滅菌した、発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってよい。
【０１６７】
本発明の化合物を、軟膏、クリーム剤若しくはローション剤として又は経皮パッチ剤として、表皮に局所投与するために配合してよい。例えば、軟膏及びクリーム剤を、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて、水性又は油性基剤を用いて配合してよい。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて配合されてよく、一般的に、乳化剤、安定剤、分散助剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤の１種以上もまた含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤には、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【０１６８】
本発明の化合物は坐剤として投与するために配合されてよい。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点蝋を、最初に溶融して、活性成分を例えば撹拌により均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注ぎ、冷却させ、凝固させる。
【０１６９】
本発明の化合物は膣内投与するために配合されてよい。活性成分に加えて、そのような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーが適切であることは、当該技術で既知である。
【０１７０】
本発明の化合物は鼻腔投与するために配合されてよい。液剤又は懸濁剤を、従来の方法、例えば、ドロッパー、ピペット又はスプレーを用いて鼻腔に直接適用する。製剤は単回投与又は多回投与形態で提供される。ドロッパー又はピペットにおける後者の場合、これは液剤又は懸濁剤の適切な所定の容量を患者に投与することで達成される。スプレーの場合、これは例えば噴霧計量スプレーポンプを用いて達成される。
【０１７１】
本発明の化合物は、特に、鼻内投与を含む、気道へのエアゾール投与のために配合してよい。化合物は、一般的に、例えば５μ以下のオーダーの小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術で既知の方法、例えば微粉砕により得られる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）のような適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフルオロエタン、あるいは二酸化炭素又は他の適切なガスを用いた加圧パックで提供される。エアゾールは、また、レシチンのような界面活性剤を適宜含んでよい。薬剤の用量は、計量弁により制御されてよい。あるいはまた、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供されてよい。粉末担体は、鼻腔内にゲルを形成する。粉末組成物は、吸入器により粉末剤が投与される、例えばゼラチン又はブリスターパックの、例えばカプセル又はカートリッジのような単位用量形態で存在してよい。
【０１７２】
所望であれば、配合物は、活性成分の持続又は制御放出投与に適合するように、腸溶被膜を用いて調製できる。
【０１７３】
医薬調製物は、好ましくは単位用量形態である。そのような形態では、調製物は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位用量形態は、パッケージ調製物であることができ、パッケージは、パケット錠剤（ｐａｃｋｅｔｅｄ ｔａｂｌｅｔ）、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のような、調製物の別個の分量を含有する。また、単位用量形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はロゼンジ剤であることができるか、又はこれらのうちのいずれかの適切な数のパッケージ形態であることができる。
【０１７４】
他の適切な医薬担体及びその製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ １９９５， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｅ． Ｗ． Ｍａｒｔｉｎ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、実施例１１〜１７に記載されている。
【０１７５】
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
【０１７６】
使用された数字（例えば、量、温度等）に関して正確性を確実にするために努力したが、幾つかの実験上の誤差及び偏差は、例えば、較正及び数字の四捨五入等による差によるものと同様に当然許容されるべきである。
【０１７７】
実施例１
３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン
【０１７８】
【化２７】

【０１７９】
１ａ）１−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）プロペノン　エタノール（１２０ｍＬ）中の４−フルオロアセトフェノン（１１．０５ｇ、８０ｍｍｏｌ）及び４−ニトロベンズアルデヒド（１２．０８ｇ、８０ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴で冷却した。反応混合物を、水（８０ｍＬ）中の水酸化カリウム（９．８６ｇ、１７６ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、更に３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、水で希釈した。得られた残渣をろ過により回収し、水で洗浄した。酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により、標記化合物を橙色の結晶質の固体として得た（１６．９８ｇ、８２．５％）。融点１６７．６〜１６８．０℃。Ｃ_１５Ｈ_１０ＦＮＯ_３の分析：計算値：Ｃ，６６．４０；Ｈ，３．７２；Ｎ，５．１６。実測値：Ｃ，６６．４８；Ｈ，３．６５；Ｎ，５．２９。
【０１８０】
１ｂ）３−（４−アミノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）中の、１−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）プロペノン（１０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム担持炭（１．０ｇ）を、水素を充填したバルーンを用いた圧力で、周囲温度で５時間水素化した。触媒を、セライトパッドを通すろ過により除去し、ろ液を真空中で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物を油状物として得、それを放置し固化させた（８．１７ｇ、８６％）。融点５４〜５５℃。
【０１８１】
１ｃ）３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−（４−フルオロフェニル）−プロパン−１−オン
２−プロパノール（２０ｍＬ）中の３−（４−アミノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（１．１７ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）と２−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールスルファート（１．９５ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）（Ｔｒａｎｉ， Ａ ａｎｄ Ｂｅｌｌａｓｉｏ， Ｅ．， Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ． １９７４， １１， ２５７に記載されている手順に従って調製）との混合物を、還流下１５分間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、５％水酸化ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、炭酸カリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。１％水酸化アンモニウムを含有する１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル〕−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オンを油状物として得た（１．０１ｇ、７６．５％）。油状物を塩酸塩に変換した。融点１９０．２〜１９０．８℃。Ｃ_１８Ｈ_１９ＣｌＦＮ_３Ｏ・０．２Ｈ_２Ｏの分析：計算値：Ｃ，６１．５２；Ｈ，５．５６，Ｎ，１１．９６。実測値：Ｃ，６１．４０；Ｈ，５．４７；Ｎ，１１．９７。
【０１８２】
実施例２
実施例１に記載されている同様の手順を利用するが、実施例１ａの４−フルオロアセトフェノンを式１ａの対応する化合物に置き換えて同様に行ない、式Ｉａの下記化合物を調製した。
【０１８３】
３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−（４−イソプロポキシフェニル）−プロパン−１−オン塩酸塩。融点１３４〜１３７℃。Ｃ_２１Ｈ_２６ＣｌＮ_３Ｏ・０．２Ｈ_２Ｏの分析：計算値：Ｃ，６４．４２；Ｈ，６．８０；Ｎ，ｌ０．７３。実測値：Ｃ，６４．４９；Ｈ，６．６９；Ｎ，１０．８６。
【０１８４】
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−プロパン−１−オン塩酸塩。融点１５４〜１５７℃。Ｃ_１８Ｈ_１８ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ・０．２Ｈ_２Ｏの分析：計算値：Ｃ，５８．５２；Ｈ，５．０２；Ｎ，１１．３７。実測値：Ｃ，５８．５６；Ｈ，４．８９；Ｎ，１１．４７。
【０１８５】
１−（４−クロロフェニル）−３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−プロパン−１−オン塩酸塩。融点１８９〜１９２℃。Ｃ_１８Ｈ_１９Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏの分析：計算値：Ｃ，５９．３５；Ｈ，５．２６；Ｎ，１１．５４。実測値：Ｃ，５９．７４；Ｈ，５．３３；Ｎ，１１．７０。
【０１８６】
３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−（フェニル）プロパン−１−オン塩酸塩。融点１５４〜１５５℃。Ｃ_１８Ｈ_２０ＣｌＮ_３Ｏの分析：計算値：Ｃ，６５．５５；Ｈ，６．１１；Ｎ，１２．７４。実測値：Ｃ，６５．４２；Ｈ，６．０９；Ｎ，１２．８１。
【０１８７】
３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−プロパン−１−オン。融点１５７〜１５９℃。Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２の分析：計算値：Ｃ，７６．１６；Ｈ，６．３１；Ｎ，ｌ０．５２。実測値：Ｃ，７４．９０；Ｈ，６．２１；Ｎ，１０．６２。
【０１８８】
３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−（４−フェノキシオキシフェニル）−プロパン−ｌ−オンシュウ酸塩。融点１７６．８〜１７８．５℃。Ｃ_２６Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_６の分析：計算値：Ｃ，６５．６７；Ｈ，５．３０；Ｎ，８．８４。実測値：Ｃ，６５．２４；Ｈ，５．２２；Ｎ，８．８３。
【０１８９】
３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−（４−フェニルフェニル）−プロパン−１−オン塩酸塩。融点１５７〜１６０℃。Ｃ_２４Ｈ_２４ＣｌＮ_３Ｏ・０．８Ｈ_２Ｏの分析：計算値：Ｃ，６８．５８；Ｈ，６．１４；Ｎ，ｌ０．００。実測値：Ｃ，６８．３９；Ｈ，５．９２；Ｎ，ｌ０．０２。
【０１９０】
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−プロパン−１−オン塩酸塩。融点１８７〜１８９℃。
【０１９１】
３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オン。融点１３３〜１３５℃。Ｃ_１８Ｈ_１８ＦＮ_３Ｏの分析：計算値：Ｃ，６９．４４；Ｈ，５．８３；Ｎ，１３．５０。実測値：Ｃ，６９．１９；Ｈ，５．７７；Ｎ，１３．５５。
【０１９２】
３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−（３−フルオロフェニル）プロパン−１−オン。融点１３８〜１４０℃。Ｃ_１８Ｈ_１８ＦＮ_３Ｏの分析：計算値：Ｃ，６９．４４；Ｈ，５．８３；Ｎ，１３．５０。実測値：Ｃ，６９．１７；Ｈ，５．７９；Ｎ，１３．５２。
【０１９３】
１−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−プロパン−ｌ−オン塩酸塩。融点１９３〜１９４℃。Ｃ_１８Ｈ_１８ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏの分析：計算値：Ｃ，５９．１０；Ｈ，４．９６；Ｎ，１１．４９。実測値：Ｃ，５８．８７；Ｈ，４．９３；Ｎ，１１．４８。
【０１９４】
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−プロパン−１−オン塩酸塩。融点２０６〜２０９℃。Ｃ_１８Ｈ_１８ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ・０．２Ｈ_２Ｏの分析：計算値：Ｃ，５８．５２；Ｈ，５．０２；Ｎ，１１．３７。実測値：Ｃ，５８．４６；Ｈ，５．１６；Ｎ，１１．１９。
【０１９５】
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−プロパン−１−オン塩酸塩。融点１９３〜１９５℃。Ｃ_１８Ｈ_１８Ｃｌ_３Ｎ_３Ｏの分析：計算値：Ｃ，５４．２２；Ｈ，４．５５；Ｎ，１０．５４。実測値：Ｃ，５４．２１；Ｈ，４．４８；Ｎ，１０．５５。
【０１９６】
３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン塩酸塩。融点１５１〜１５３℃。Ｃ_１９Ｈ_２１ＣｌＦＮ_３Ｏ_２・０．５Ｈ_２Ｏの分析：計算値：Ｃ，５８．９９；Ｈ，５．７３；Ｎ，１０．８６。実測値：Ｃ，５８．８２；Ｈ，５．６１；Ｎ，１０．９６。
【０１９７】
１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−プロパン−ｌ−オン塩酸塩。融点１７３〜１７５℃。Ｃ_１８Ｈ_１８Ｃｌ_３Ｎ_３Ｏの分析：計算値：Ｃ，５４．２２；Ｈ，４．５５；Ｎ，１０．５４。実測値：Ｃ，５４．６５；Ｈ，４．５８；Ｎ，ｌ０．５６。
【０１９８】
３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−プロパン−１−オン。融点１４７．５〜１５６．０℃。
【０１９９】
３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩。融点１６２．７〜１６３．８℃。
【０２００】
１−（４，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル〕プロパン−ｌ−オン塩酸塩。融点１７８〜１８１℃。Ｃ_１８Ｈ_１７Ｃｌ_３ＦＮ_３Ｏの分析：計算値：Ｃ，５１．８８；Ｈ，４．１１；Ｎ，ｌ０．０８。実測値：Ｃ，５１．８４；Ｈ，４．０８；Ｎ，１０．１６。
【０２０１】
３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−（２，３，４−トリクロロフェニル）−プロパン−１−オン塩酸塩。融点１７８〜１７９℃。Ｃ_１８Ｈ_１７Ｃｌ_４Ｎ_３Ｏ・０．６５Ｈ_２Ｏの分析：計算値：Ｃ，４８．６０；Ｈ，４．１５；Ｎ，９．４５。実測値：Ｃ，４８．５７；Ｈ，３．８９；Ｎ，９．６１。
【０２０２】
３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−（ナフタレン−１−イル）−プロパン−１−オン。融点１２８．４〜１３２．８℃。
【０２０３】
実施例３
３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−プロパン−１−オン
【０２０４】
【化２８】

【０２０５】
３ａ）３−（４−アミノフェニル）−１−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−プロパン−１−オン
ジメチル−スルホキシド（１２ｍＬ）中の３−（４−アミノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（０．５６ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）（実施例１ｂに記載されているように調製）とモルホリン（１．０１ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素下、１００〜１１０℃で約１２時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、冷水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、真空中で蒸発させ、標記化合物を油状物として得、それを放置し固化させた（０．６ｇ、９２％）。融点１３０〜１３２℃。Ｃ_１９Ｈ_２２ＮＯ_２の分析：計算値：Ｃ，７３．５２；Ｈ，７．１４；Ｎ，９．０３。実測値：Ｃ，７３．１３；Ｈ，７．０８；Ｎ，９．００。
【０２０６】
３ｂ）３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）プロパン−１−オン
同様に、実施例１ｃに記載されている手順に従うが、３−（４−アミノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オンを３−（４−アミノフェニル）−１−（４−モルホリン−４−イルフェニル）プロパン−１−オンに置き換えて同様に行なうことにより、３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−アミノ）フェニル〕−１−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−プロパン−１−オンを得た。融点１９６〜１９７．６℃。Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２の分析：計算値：Ｃ，６９．８２；Ｈ，６．９２；Ｎ，１４．８０。実測値：Ｃ，６９．４６；Ｈ，６．９０；Ｎ，１４．７７。
【０２０７】
実施例４
３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−（２−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）プロパン−１−オン
【０２０８】
【化２９】

【０２０９】
実施例３に記載されている手順と同様だが、実施例３ａの３−（４−アミノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−プロパン−１−オンを３−（４−アミノフェニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−プロパン−１−オンに置き換えて同様に行ない、３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−（２−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）プロパン−１−オン塩酸塩を調製した。融点１６８〜１７１℃。Ｃ_２２Ｈ_２６ＣｌＦＮ_４Ｏ_２・０．７５Ｈ_２Ｏの分析：計算値：Ｃ，５６．１９；Ｈ，６．２１；Ｎ，１２．５５。実測値：Ｃ，５９．１３；Ｈ，６．００；Ｎ，１２．５６。
【０２１０】
実施例５
３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−〔４−（４−エトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル〕プロパン−１−オン
【０２１１】
【化３０】

【０２１２】
５ａ）４−｛４−〔３−（４−アミノフェニル）プロピオニル〕フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の３−（４−アミノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（１．１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）（実施例１ｂに記載されているように調製）と、１−エトキシカルボニルピペラジン（２．１５ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）とジイソプロピルアミン（６．５ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）との混合物を、１００〜１１０℃で約１２時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、冷水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、真空中で蒸発させた。６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物を得た。融点１０６．３〜１０６．７℃。Ｃ_２２Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３の分析：計算値：Ｃ，６９．２７；Ｈ，７．１３；Ｎ，１１．０２。実測値：Ｃ，６９．１３；Ｈ，７．０４；Ｎ，１１．０３。
【０２１３】
５ｂ）３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−〔４−（４−エトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）フェニル〕プロパン−１−オン
同様に、実施例１ｃに記載されている手順に従うが、３−（４−アミノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オンを４−｛４−〔３−（４−アミノフェニル）−プロピオニル〕−フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルに置き換えて同様に行なうことにより、３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−〔４−（４−エトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル〕プロパン−１−オンを得た。融点１５０〜１５１．２℃。Ｃ_２５Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_３の分析：計算値：Ｃ，６６．７９；Ｈ，６．９５；Ｎ，１５．５８。実測値：Ｃ，６６．４２；Ｈ，６．９２；Ｎ，１５．４３。
【０２１４】
実施例６
３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−〔４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）フェニル〕プロパン−１−オン
【０２１５】
【化３１】

【０２１６】
６ａ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛４−〔３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル〕フェニル｝−アセトアミド
ジクロロ−メタン（７０ｍＬ）中の３−（４−アミノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（３．３４ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ）（実施例１ｂに記載されているように調製）とトリエチルアミン（４．９５ｇ、４８．９６ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素下、氷浴で冷却した。混合物にトリフルオロ酢酸無水物（５．１４ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ）を滴加して処理した。氷浴で３０分間撹拌後、混合物を、メタノール（３０ｍＬ）及びｐＨ７のリン酸緩衝液（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で蒸発させた。２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物を固体として得た（０．４５ｇ、８５％）。Ｍ／Ｓ　Ｍ３３９。生成物を、更なる精製はせずに次の工程で用いた。
【０２１７】
６ｂ）４−（４−｛３−〔４−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）フェニル〕プロピオニル｝フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
同様に、実施例５に記載されている手順に従うが、３−（４−アミノ−フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オンを２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛４−〔３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル〕フェニル｝アセトアミドに、そして１−エトキシカルボニルピペラジンを実施例５ａの１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジンに置き換えることにより、標記化合物をベージュ色の固体として得た（６４％）。生成物を、更なる精製はせずに次の工程で用いた。
【０２１８】
６ｃ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛４−〔３−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）プロピル〕フェニル｝−アセトアミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中の、４−（４−｛３−〔４−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）フェニル〕プロピオニル｝−フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、水で希釈した。得られた白色の固体を回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥し、標記化合物を得た（１．９３ｇ、９６％）。生成物を、更なる精製はせずに次の工程で用いた。
【０２１９】
６ｄ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−｛３−〔４−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−フェニル〕−３−オキソプロピル｝−フェニル）アセトアミド
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛４−〔３−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）プロピル〕−フェニル｝アセトアミド（０．４５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（５ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（０．１５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２８ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、０℃で１５分間撹拌し、氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮し、標記化合物を白色の固体として得た（０．４５ｇ、８５％）。
【０２２０】
６ｅ）３−（４−アミノフェニル）−１−〔４−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−フェニル〕−プロパン−１−オン
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−｛３−〔４−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−フェニル〕−３−オキソプロピル｝フェニル）アセトアミド（０．４３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）と、水（１０ｍＬ）中の炭酸カリウム（０．６１ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の溶液と、メタノール（２０ｍＬ）との混合物を、蒸気浴で温め、次いで室温で約１２時間撹拌した。反応混合物を、３分の１の体積に濃縮し、冷水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中の２％メタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物を白色の固体として得た（０．２８ｇ、８２％）。融点１６６．５〜１７０．０℃。
【０２２１】
６ｆ）３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−〔４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）フェニル〕プロパン−１−オン
同様に、実施例１ｃに記載されている手順に従うが、３−（４−アミノ−フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オンを３−（４−アミノフェニル）−１−〔４−（４−メタン−スルホニルピペラジン−１−イル）−フェニル〕プロパン−１−オンに置き換えて同様に行なうことにより、３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル〕−１−〔４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）フェニル〕−プロパン−１−オン塩酸塩を得た。融点１６０〜１６３℃。Ｃ_２３Ｈ_３０ＣｌＮ_５Ｏ_３Ｓ・０．８５Ｈ_２Ｏの分析：計算値：Ｃ，５４．４５；Ｈ，６．３０；Ｎ，１３．８０。実測値：Ｃ，５４．４９；Ｈ，６．０１；Ｎ，１３．８０。
【０２２２】
実施例７
実施例５又は６に記載されている同様の手順を利用するが、１−エトキシカルボニルピペラジンを他のピペラジニル誘導体類に、又はメタンスルホニルクロリドを他のハロゲン化物にそれぞれ置き換え、式Ｉａ（ここで、Ｒ^１は、置換ピペラジン−４−イルフェニルである）の下記化合物を調製した。
【０２２３】
３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル〕プロパン−１−オン。融点１７６〜１７８℃。Ｃ_２３Ｈ_２９Ｎ_５Ｏの分析：計算値：Ｃ，７０．５６；Ｈ，７．４７；Ｎ，１７．８９。実測値：Ｃ，７０．２９；Ｈ，７．３８；Ｎ，１７．８０。
【０２２４】
１−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル〕−３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−フェニル〕プロパン−１−オン。融点２２８〜２３０℃。Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_２の分析：計算値：Ｃ，６８．７１；Ｈ，６．９７；Ｎ，１６．６９。実測値：Ｃ，６８．３３；Ｈ，６．９８；Ｎ，１６．５０。
【０２２５】
３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−〔２−（４−エトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−４−フルオロフェニル〕プロパン−１−オン塩酸塩、吸湿性の泡状物。Ｃ_２５Ｈ_３１ＣｌＦＮ_５Ｏ_３・０．２５Ｈ_２Ｏの分析：計算値：Ｃ，５８．８４；Ｈ，６．２６；Ｎ，１３．７２。実測値：Ｃ，５８．８９；Ｈ，６．２６；Ｎ，１３．６３。
【０２２６】
３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−〔４−（４−フラン−２−イルオキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）フェニル〕プロパン−ｌ−オン。融点１８１〜１８４℃。Ｃ_２７Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_３・０．２５Ｈ_２Ｏの分析：計算値：Ｃ，６８．１２；Ｈ，６．２５；Ｎ，１４．７１。実測値：Ｃ，６８．１０；Ｈ，６．１８；Ｎ，１４．６９。
【０２２７】
３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−〔４−（４−プロパンスルホニル−ピペラジン−１−イル）フェニル〕プロパン−１−オン。融点２００〜２０４℃。Ｃ_２５Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_３Ｓ・０．４Ｈ_２Ｏの分析：計算値：Ｃ，６１．１８，；Ｈ，６．９４；Ｎ，１４．２７。実測値：Ｃ，６１．１０；Ｈ，６．７１；Ｎ，１４．０８。
【０２２８】
３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−〔４−（４−エチルアミノ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）フェニル〕プロパン−１−オン、泡状物。Ｃ_２５Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_２・０．３Ｈ_２Ｏの分析：計算値：Ｃ，６６．１４；Ｈ，７．２２；Ｎ，１８．５９。実測値：Ｃ，６６．１３；Ｈ，７．２２；Ｎ，１８．３４。
【０２２９】
３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−〔４−（４−エトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニル〕プロパン−１−オン塩酸塩。融点２１３．５〜２１４．３℃。Ｃ_２５Ｈ_３１ＣｌＦＮ_５Ｏ_３・０．５５Ｈ_２Ｏの分析：計算値：Ｃ，５８．４３；Ｈ，６．３０；Ｎ，１３．６３。実測値：Ｃ，５８．４４；Ｈ，６．１７；Ｎ，１３．４９。
【０２３０】
３−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−〔４−（４−プロポキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）フェニル〕プロパン−１−オン。融点１３７〜１３９℃。Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_３の分析：計算値：Ｃ，６７．３６；Ｈ，７．１８；Ｎ，１５．１１。実測値：Ｃ，６７．２２；Ｈ，７．１３；Ｎ，１５．１１。
【０２３１】
実施例８
４−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−（４−フルオロフェニル）ブタン−１−オン
【０２３２】
【化３２】

【０２３３】
８ａ）１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）−ブタン−１−オン
二硫化炭素（２５ｍＬ）に溶解した４−（４−ニトロフェニル）ブチリルクロリド（５．４ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）と４−フルオロベンゼン（２．６ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）との溶液を、窒素雰囲気下、塩化アルミニウム（４．１ｇ、３０．７５ｍｍｏｌ）で分割して処理した。添加が完了した後、反応混合物を６０〜７０℃で約１２時間加熱した。得られた混合物を氷浴で冷却し、濃塩酸（１２ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、１Ｎ水性水酸化ナトリウム、水及びブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で蒸発させた。５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物を白色の固体として得た（３．８１ｇ、５６％）。生成物を次の工程で用いた。
【０２３４】
８ｂ）４−（４−アミノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）ブタン−１−オン
酢酸エチル（１５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の、１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）ブタン−１−オン（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム担持炭（０．０６ｇ）を、水素バルーンを用いて室温で水素化した。触媒をろ過により除去し、ろ液を真空中で濃縮した。１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物を白色の固体として得た（０．３４ｇ、７８％）。生成物を次の工程で用いた。
【０２３５】
８ｃ）４−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−（４−フルオロ−フェニル）ブタン−１−オン
同様に、実施例１ｃに記載されている手順に従うが、３−（４−アミノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オンを４−（４−アミノフェニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）ブタン−１−オンに置き換えて同様に行なうことにより、４−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−（４−フルオロフェニル）ブタン−１−オン塩酸塩を得た。融点１７１〜１７３℃。Ｃ_１９Ｈ_２０ＣｌＦＮ_３Ｏの分析：計算値：Ｃ，６３．０７；Ｈ，５．８５；Ｎ，１１．６１。実測値：Ｃ，６３．２１；Ｈ，５．８９；Ｎ，１１．７２。
【０２３６】
実施例９
１−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）−２−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−フェノキシ〕エタノン
【０２３７】
【化３３】

【０２３８】
９ａ）１−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）−２−（４−ニトロフェノキシ）エタノン
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の、２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）エタノン（１．０３ｇ、４．００ｍｍｏｌ）と、４−ニトロフェノール（０．５７ｇ、４．００ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１．６３ｇ、５．００ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を冷水で希釈した。得られた固体をろ過により回収し、標記化合物を得た（１．１９ｇ、９４％）。生成物を、精製せずに次の工程で用いた。
【０２３９】
９ｂ）１−（４−アミノフェノキシ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）エタノン
１−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−エタノン（０．６３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と塩化第一スズ二水和物（２．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で３日間撹拌した。反応混合物を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１２に塩基性化し、メタノール（７５ｍＬ）及びセライトで処理した。得られた混合物をろ過し、ろ液を真空中で蒸発させた。残渣を水及びブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒の除去により標記化合物を褐色の油状物として得た（０．７０ｇ、２５％）。生成物を、精製せずに次の工程で用いた。
【０２４０】
９ｃ）１−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）−２−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−アミノ）−フェノキシ〕エタノン
同様に、実施例１ｃに記載されている手順に従うが、１−（４−アミノフェノキシ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）−エタノンに置き換えて同様に行なうことにより、１−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）−２−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェノキシ〕エタノン塩酸塩を得た。融点１０８〜１７２℃。ＭＳ３５４（Ｍ＋１）。Ｃ_１９Ｈ_２０ＣｌＮ_３Ｏ_４・０．６Ｈ_２Ｏの分析：計算値：Ｃ，５６．４５；Ｈ，５．３８；Ｎ，１０．４４。実測値：Ｃ，５６．８６；Ｈ，５．０９；Ｎ，９．９６。
【０２４１】
実施例１０
２−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェノキシ〕−１−（４−メトキシフェニル）エタノン
【０２４２】
【化３４】

【０２４３】
同様に、実施例９に記載されている手順に従うが、実施例９ａの２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）エタノンを２−ブロモ−１−フェニルエタノンに置き換えて同様に行ない、２−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェノキシ〕−１−（４−メトキシフェニル）−エタノンを調製した。融点６５．５〜６９．０℃。Ｃ_１８Ｈ_２０ＣｌＮ_３Ｏ_３・０．７Ｈ_２Ｏの分析：計算値：Ｃ，５７．７４；Ｈ，５．７６；Ｎ，１１．２２。実測値：Ｃ，５７．６９；Ｈ，５．４０；Ｎ，１０．９３。
【０２４４】
実施例１１
【０２４５】
【表２】

【０２４６】
成分を混合し、それぞれ１００ｍｇ入るカプセルに分配した。１カプセルは、ほぼ一日の総投与量である。
【０２４７】
実施例１２
【０２４８】
【表３】

【０２４９】
成分を合わせ、メタノールなどの溶媒を用いて顆粒にした。次いで配合物を乾燥し、適切な錠剤機を用いて、錠剤（活性化合物約２０ｍｇを含む）にした。
【０２５０】
実施例１３
【０２５１】
【表４】

【０２５２】
成分を混合し、経口投与用懸濁液にした。
【０２５３】
実施例１４
【０２５４】
【表５】

【０２５５】
活性成分を注射用水の一部に溶解した。次いで、十分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加え、溶液を等張にした。溶液を残りの注射用水で増量し、０．２ミクロンのメンブレンフィルタを通してろ過し、無菌状態で包装した。
【０２５６】
実施例１５
【０２５７】
【表６】

【０２５８】
成分を蒸気浴上で一緒に融解して混合し、総重量２．５ｇの入る型に注入した。
【０２５９】
実施例１６
【０２６０】
【表７】

【０２６１】
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱した。次いで、十分な量の約６０℃の水を激しく撹拌しながら加え、成分を乳化し、次いで水を加えて約１００ｇの量にした。
【０２６２】
実施例１７
鼻腔スプレー配合物
活性化合物を０．０２５〜０．５％含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー配合物として調製した。配合物は、場合により例えば、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース等のような不活性成分を含む。塩酸を加えてｐＨを調整してよい。鼻腔スプレー配合物は、典型的には１回の作動で配合物を５０〜１００μｌ送達する、鼻腔スプレー計量ポンプを介して、送達されてよい。一般的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０２６３】
実施例１８
インビトロヒト血小板ＩＰレセプター放射性リガンド結合アッセイ
インビトロヒト血小板ＩＰレセプター結合アッセイは、薬剤の意図するターゲットへの潜在的結合親和性の強さを測定する。
【０２６４】
各試験薬剤において、結合を５０％阻害する濃度（ＩＣ_５０）及びヒルの勾配（ｈｉｌｌ ｓｌｏｐｅ）を、逐次カーブフィッティング法を使用して決定した。放射性リガンドＫｄが既知である場合、各薬剤の阻害解離定数（Ｋｉ）を、Ｃｈｅｎｇ ＆ Ｐｒｕｓｏｆｆ （１９７３）の方法に従って決定した。このレセプターにおいて、前記の実験条件を使用する典型的なＫｄは１Ｅ−８Ｍであった。通常、負の対数Ｋｉ（ｐＫ_ｉ）で示した。
【０２６５】
実験計画
入手可能な最も純粋な水を使用して、下記の緩衝液を調製した。
溶解緩衝液（Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ）：１０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１．０ｍＭ　ＥＤＴＡ（ｄｉ−Ｎａ）　４℃でｐＨ７．５
アッセイ緩衝液（Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ）：２０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５．０ｍＭ　ＭｇＣｌ_２　２５℃でｐＨ７．４
洗浄緩衝液（Ｗａｓｈ Ｂｕｆｆｅｒ）：２０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５．０ｍＭ　ＭｇＣｌ_２　４℃でｐＨ７．４
【０２６６】
１．膜の調製
血小板の豊富な血漿２５０ｍｌを遠心分離管２５０ｍｌに移し、２０℃、６０００ｇで１０分間回転した。次にペレットをＩＰ溶解緩衝液に再懸濁し、ポリトロン（設定７、１×２０秒、破裂）を使用して均質化し、最終容量１８０ｍｌにして、４℃、４００００ｇで１５分間遠心分離した。次にペレットをＩＰアッセイ緩衝剤に再懸濁し、タンパク質密度をＢＣＡ法（Ｐｉｅｒｃｅ）により測定し、続くアッセイに使用するため、２．０ｍｌバイアルに−８０℃で保存した。
【０２６７】
少なくとも８０％の特異的結合を得るため、タンパク質５０μｇ／アッセイ管を競合実験に使用した。最終放射リガンド濃度は１〜３Ｅ−８Ｍであった。
【０２６８】
２．競合アッセイ
膜を室温で解凍し、次に、アッセイ緩衝液で適切な濃度に希釈した。最初に緩衝液、薬剤、放射リガンド、最後に膜をアッセイ管に加えた。アッセイ管を２５℃で６０分間インキュベートした。アッセイ管を、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ９６ウエル細胞採集器を使用して、０．３％ＰＥＩで予め処理したガラス繊維フィルターマット（ＧＦ／Ｂ）上で濾過した。氷冷２０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ　ＭｇＣｌ_２、ｐＨ＝７．４（３×０．５ｍｌ／サンプル）を用いて、管を３回すすぎ洗いをした。結合放射活性を、シンチレーション計数計を使用して測定した。
【０２６９】
本発明の化合物は、この手順に従って試験し、ＩＰレセプターアンタゴニストであることが見出された。
【０２７０】
実施例１９
カラゲナン誘発機械的痛覚過敏アッセイ
本発明の化合物の抗炎症／鎮痛活性を、Ｌ．Ｏ． Ｒａｎｄａｌｌ ａｎｄ Ｊ．Ｊ． Ｓｅｌｉｔｔｏ， Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ， １９５７， １１， ４０９−４１９， 及び Ｖｉｎｅｇａｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， １９６９， １６６， ９６−ｌ０３に記載の方法の変更を使用した、ラットでカラゲナン誘発足痛覚過敏の阻害を測定することによる、カラゲナン誘発機械的痛覚過敏アッセイにより測定した。
【０２７１】
雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１３０〜１５０ｇ）の体重を計り、無作為に処置群（ｎ＝１０）に割り当てた。機械的痛覚過敏を誘発するため、ラットをハロタンで軽く麻酔にかけ、左後足の足底表面中に１％カラゲナン又はビヒクル１（１００μｌ）を投与した。ラットにビヒクル（１０ｍｌ／ｋｇ、経口、又は１ｍｌ／ｋｇ、静注）、あるいは本発明の化合物（１、３、１０、３０及び１００ｍｌ／ｋｇ、経口）又は（０．３、１．０、３．０及び１０ｍｇ／ｋｇ、静注）を、試験の１時間前に投与した。機械的痛覚過敏をＡｎａｌｇｅｓｙ−ｍｅｔｅｒ （ＵＧＯ ＢＡＳＩＬＥ， Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｐｐａｒａｔｕｓ， Ｃｏｍｅｒｉｏ， Ｉｔａｌｙ）を使用して測定した。ビヒクル又はカラゲナン処置後足を、足底の表面を下に向けて装置のドーム上に置いた。次に一定に増加する力を足の背部表面に加えた。ラットが足を引っ込める、もがく又は声をあげる時点の力を終末点とみなした。
【０２７２】
足引っ込め力（ｐａｗ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｆｏｒｃｅ）（ＲＥＳＰ）について、一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｖａｒｉａｎｃｅ）を使用して、処置群を比較した。薬剤処理群とビヒクル群の一対当たりの比較を、ＦｉｓｈｅｒのＬＳＤ法及びＤｕｎｎの手順を使用して行った。機械的痛覚過敏の阻害率を、各動物で計算し、平均ＩＤ_５０値を下記のＳ字曲線モデルを使用して評価した。
阻害％＝１００／（１＋ｅｘｐ（（ＩＤ_５０−用量）／Ｎ））
式中、ＩＤ_５０は、最大応答（すなわちこのモデルでは１００％）の半分を阻害するために必要な化合物の用量であり、Ｎは曲率パラメータである。
【０２７３】
本発明の化合物は本アッセイにおいて活性であった。
【０２７４】
実施例２０
完全フロイントアジュバンド誘発機械的痛覚過敏アッセイ
本発明の化合物の抗炎症／鎮痛活性を、Ｊ． Ｈｙｌｄｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐａｉｎ １９８９， ３７， ２２９−２４３に記載の方法の変更を使用して、炎症を起こした足の絞め付けに対する動物の応答で疼痛が評価される、ラットのアジュバンド誘発関節炎疼痛モデルを使用して測定してもよい。変更には、脊髄ニューロン活性の変化の代わりに、痛覚過敏の評価が含まれる。
【０２７５】
要約すれば、ラットの体重を計り、無作為に処置群に割り当てた。機械的痛覚過敏を誘発するため、ラットをハロタンで軽く麻酔にかけ、左後足の足底表面中に完全フロイントアジュバンド又は生理食塩水を１００μｌ投与した。２４時間後、水（ビヒクル）又は本発明の化合物を、試験の１時間前にラットに経口投与した。機械的痛覚過敏をＡｎａｌｇｅｓｙ−ｍｅｔｅｒ （ＵＧＯ ＢＡＳＩＬＥ， Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｐｐａｒａｔｕｓ， Ｃｏｍｅｒｉｏ， Ｉｔａｌｙ）を使用して測定した。生理食塩水又はカラゲナン処置後足を、足底の表面を下に向けて装置のドーム上に置いた。次に一定に増加する力を足の背部表面に加え、ラットが足を引っ込める、もがく又は声をあげる時点の力を終末点とみなした。足引っ込め力について、一元配置分散分析を使用して、処置群を比較した。阻害率を下記式により各動物で計算した。
１００×（（ｃ／ｄ−ｃ／ｖ）÷（ｓ／ｖ−ｃ／ｖ））
式中、ｃ／ｄは、薬剤が投与された動物のカラゲナン処置足の足引っ込み力であり；ｃ／ｖは、ビヒクルが投与された動物のカラゲナン処置足の足引っ込み力であり；ｓ／ｖはビヒクルが投与された動物の生理食塩水処置足の足引っ込み力である。Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔを使用して有意性を決定した。
【０２７６】
本発明の化合物は本アッセイにおいて活性であった。
【０２７７】
実施例２１
ラットにおける等容性膀胱膨満誘発膀胱収縮の阻害
膀胱収縮の阻害を、Ｃ．Ａ． Ｍａｇｇｉ ｅｔ ａｌ．． Ｊ． Ｐｈａｒｍ， ａｎｄ Ｅｘｐｅｒ． Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， １９８４， ２３０， ５００−５１３に記載の方法の変更を使用するアッセイにより測定した。
【０２７８】
要約すれば、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２５０ｇ）の体重を計り、無作為に処置群に割り当てた。カテーテルを、尿道を通して膀胱に挿入して膀胱収縮を誘発し、温かい生理食塩水（５ｍＬ）を注入した。約３０％の動物で律動性収縮が生じた。本発明の化合物（０．１、０．３又は１ｍｇ／ｋｇ）を、一定の律動性収縮が開始したときに静脈内投与した。次に律動性収縮に対する効果を測定した。
【０２７９】
本発明の化合物は本アッセイにおいて活性であった。
【０２８０】
実施例２２
ラットにおける容量誘発収縮の阻害
膀胱収縮の阻害を、Ｓ．Ｓ． Ｈｅｇｄｅ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ２６ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ （Ａｕｇｕｓｔ ２７ｔｈ−３０ｔｈ） １９９６， Ａｂｓｔｒａｃｔ １２６に記載の方法の変更を使用するアッセイにより測定した。
【０２８１】
雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにウレタンで麻酔をかけ、薬剤の静脈内投与用の、場合によっては動脈圧、心拍数及び膀胱内圧を測定する機器を装着した。容量誘発膀胱収縮に対する試験化合物の効果は、個別の動物群で測定した。容量誘発膀胱反射収縮は、膀胱を生理食塩水で充填して誘発させた。試験化合物を、１０分間隔で累積的に静脈内投与した。アトロピン（０．３ｍｇ／ｋｇ、静注）を陽性対照として試験の終了時に投与した。
【０２８２】
本発明の化合物は本アッセイにおいて活性であった。
【０２８３】
実施例２３
ラットにおける内毒素誘発低血圧の逆転
内毒素性ショックとも称される敗血性ショックは、血流中の感染性病原体の存在、特に細菌内毒素により引き起こされ、低血圧及び臓器障害により特徴付けられる。敗血性ショックの多くの症状、特に低血圧は、細菌内毒素の投与によりラットで誘発される。したがって、化合物の内毒素誘発低血圧を阻害する能力は、敗血性又は内毒素性ショックの処置における化合物の有用性を予測させる。
【０２８４】
敗血性又は内毒素性ショックの処置における本発明の化合物の活性を、Ｍ． Ｇｉｒａｌ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １９６９， １１８， １２２３− １２３１に記載の方法の変更を使用して、ラットにおける内毒素誘発低血圧の逆転を測定して決定した。
【０２８５】
要約すると、成体ラット（＞２００ｇ）に麻酔薬の吸入により麻酔をかけ、大腿動脈及び静脈をカニューレ処置して、血圧トランスデューサー及び薬剤投与ラインをそれぞれ挿入した。依然として麻酔薬の影響下にある間に、それらをＭａｙｏ拘束器に置いた。麻酔から回復し、心拍数及び血圧が安定した後（典型的には約３０分間必要）、内毒素（５０ｍｇ／ｋｇ Ｅ． ｃｏｌｉ及び２５ｍｇ／ｋｇ Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）を静脈内投与した。血圧及び心拍数の変化を監視した。１時間後、本発明の化合物又はビヒクルも静脈内投与し、心血管パラメータを次の３時間連続して監視した。応答を、初期拡張期血圧に戻る率として表した。Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔを使用して有意性を決定した。
【０２８６】
本発明の化合物は本アッセイにおいて活性であった。
【０２８７】
本発明を特定の実施態様を参照して記載してきたが、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り、種々の変更を行ってよく、同等物を置換してよいことが、当業者により理解されるべきである。加えて、多くの変更を、特定の状況、材料、物質の組成、方法又は工程が本発明の目的、精神及び範囲に適合するように行ってよい。そのような変更の全ては、本明細書の特許請求の範囲内であることが意図される。

Claims (23)

1. 一般式（Ｉ）：
   

   

   〔式中、
   Ｒ^１は、場合により置換されているアリールであり；
   ここで、Ｒ^１は、（Ｃ_１−６）アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ又は場合により置換されているヘテロシクリルから独立して選択される置換基１、２又は３個で場合により置換され；
   Ｒ^２は、水素、（Ｃ_１−６）アルキル又はハロゲンであり；
   Ａは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−であり；そして
   下付き添字ｎは２〜６までの整数である〕で示される化合物、あるいは個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物。
2. Ａが−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ｎが２である、請求項１記載の化合物。
3. Ｒ^１が、（Ｃ_１−６）アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ハロゲン、エチレンジオキシ、又は場合により置換されているヘテロシクリルから独立して選択される置換基１、２又は３個で場合により置換されているアリールである、請求項２記載の化合物。
4. Ｒ^１が、ハロゲン、アルコキシ、又は場合により置換されているヘテロシクリルから独立して選択される置換基１、２又は３個で場合により置換されているフェニルである、請求項３記載の化合物。
5. Ｒ^１が、ハロゲン又はアルコキシから独立して選択される置換基１、２又は３個で場合により置換されているフェニルである、請求項４記載の化合物。
6. ４−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−（４−フルオロ−フェニル）プロパン−１−オン、
   １−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−アミノ）フェニル〕プロパン−１−オン、
   １−（４−クロロフェニル）−４−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−アミノ）フェニル〕プロパン−１−オン、
   １−（２，４−ジクロロフェニル）−４−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−アミノ）フェニル〕プロパン−１−オン、
   ４−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−（フェニル）プロパン−１−オン、又は
   ４−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン−１−オンである請求項５記載の化合物、あるいは個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物。
7. Ｒ^１が、場合により置換されているヘテロシクリル又はハロゲンから独立して選択される置換基１、２又は３個で置換されているフェニルである、請求項３記載の化合物。
8. Ｒ^１が、場合により置換されているモルホリン−４−イル、場合により置換されているピペラジン−４−イル、クロロ又はフルオロから独立して選択される置換基１、２又は３個で置換されているフェニルである、請求項７記載の化合物。
9. ４−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−（４−モルホリン−４−イルフェニル）プロパン−１−オン、
   ４−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−（２−フルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）プロパン−１−オン、
   ４−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−〔４−（エチルアミノ−カルボニル）ピペラジン−４−イルフェニル〕プロパン−１−オン、
   ４−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−〔４−（エトキシ−カルボニル）ピペラジン−４−イル−２−フルオロフェニル〕プロパン−１−オン、
   ４−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−〔４−（メタン−スルホニル）ピペラジン−４−イルフェニル〕プロパン−１−オン、又は
   ４−〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−１−〔４−（ｎ−プロパン−スルホニル）ピペラジン−４−イルフェニル〕プロパン−１−オンである請求項８記載の化合物、あるいは個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物。
10. Ｒ^２が水素である、請求項３記載の化合物。
11. Ａが−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−である、請求項１記載の化合物。
12. Ｒ^１が、（Ｃ_１−６）アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ハロゲン、エチレンジオキシ、又は場合により置換されているヘテロシクリルから独立して選択される置換基１、２又は３個で場合により置換されているアリールである、請求項１１記載の化合物。
13. Ｒ^１が、（Ｃ_１−６）アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ハロゲン、エチレンジオキシ、場合により置換されているモルホリン−４−イル、又は場合により置換されているピペラジン−４−イルから独立して選択される置換基１、２又は３個で場合により置換されているフェニルである、請求項１２記載の化合物。
14. Ｒ^１が、アルコキシ又はエチレンジオキシから独立して選択される置換基１、２又は３個で場合により置換されているフェニルである、請求項１３記載の化合物。
15. Ｒ^２が水素である、請求項１４記載の化合物。
16. 請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物の少なくとも１つの治療上有効な量を、薬学的に許容されうる担体の少なくとも１つと混合して含む医薬組成物。
17. 請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物の少なくとも１つが、ＩＰレセプターアンタゴニストによる処置で緩和される疾患状態を有する被検体への投与に適している、請求項１８記載の医薬組成物。
18. 疾患状態の処置又は予防に使用される、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
19. ＩＰレセプターアンタゴニストによる処置で緩和される疾患状態を処置又は予防する薬剤を製造するための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物の使用。
20. 疾患状態が、疼痛、炎症、尿路疾患状態、アレルギー若しくは喘息による呼吸器疾患状態、浮腫形成、又は低血圧性血管疾患に関連する、請求項１９記載の使用。
21. 請求項１〜１５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
    式（ＩＩ）：
    

    

    （式中、Ａ^１は、−（ＣＨ_２）_ｎ−又は−ＣＨ_２Ｏ−であり、Ｒ^１、Ｒ^２及びｎは、請求項１におけるのと同義である）で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
    

    

    （式中、Ｘはハロゲンである）で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）：
    

    

    （式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＡは請求項１におけるのと同義である）で示される化合物を得、
    所望の場合は、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されうる塩に変換することを含む方法。
22. 請求項２１記載の方法又は等価な方法により調製される、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
23. 本明細書に記載の発明。