JP4108474B2 - Ipアンタゴニストとしての置換2−フェニルアミノイミダゾリンフェニルケトン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、一般式(I):
【0002】
【化5】
【0003】
〔式中、
R1は、場合により置換されているアリールであり;
ここで、R1は、(C1-6)アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ又は場合により置換されているヘテロシクリルから独立して選択される置換基1、2又は3個で場合により置換され;
R2は、水素、(C1-6)アルキル又はハロゲンであり;
Aは、−C(O)−(CH2)n−又は−C(O)−CH2−O−であり;そして
下付き添字nは2〜6までの整数である〕を含む化合物、あるいは個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物に関する。
【0004】
驚くべきことに、式(I)の化合物は、プロスタグランジンI2(IP)レセプターアンタゴニストであることが見出された。
【0005】
プロスタグランジン又はプロスタノイド(PG)は、膜リン脂質由来の一群の生物活性化合物であり、二重結合を3、4又は5個及びシクロペンタン環を含有する炭素原子20個の必須脂肪酸から形成されている。これらは、文字D、E、F、G、H又はIにより示される数種の主要な類に分類され、シクロペンタン環の置換により特徴付けられる。主要な類は、下付き添字1、2又は3により更に細分化され、これは脂肪酸前駆体を反映している。したがって、PGI2は二重環構造を有し、下付き添字2はアラキドン酸と関連することを示している。
【0006】
PGI2(プロスタサイクリンとしても知られている)は、血小板及び血管に作用して凝集を抑制し、血管拡張を引き起こし、血管恒常性に重要であると考えられている。PGI2は無傷血管壁の抗血栓形成性に寄与している可能性があることが示唆されている。PGI2は、また、血管収縮剤の作用に対抗して機能する血管緊張の生理学的モジュレーターであると考えられている。これらの血管作用の重要性は、敗血性ショックに関連する低血圧症におけるPGI2の関与により強調される。プロスタグランジンが血管透過性に直接影響を与えるとは思われないが、PGI2は、炎症部位で血流を促進することにより、浮腫形成及び白血球浸潤を著しく高める。したがって、IPレセプターアンタゴニストは、敗血性ショックに関連する低血圧症を緩和し、浮腫形成を弱め、過度の出血に関連する状態、例えば血友病及び出血であるが、これらには限定されない状態を予防する可能性がある。
【0007】
げっ歯類における幾つかのインビボ鎮痛試験では、PGI2が痛覚過敏の誘発に主要な役割を果たすことが示唆されている。同様に、インビトロ試験では、「PGI2−優先(PGI2-preferring)」(IP)レセプターが、感覚ニューロン機能の重要なモジュレーターとして作用することを示唆する実質的証拠が提供されている(K感覚ニューロンは、共役して、アデニリルシクラーゼとホスホリパーゼCの両方を活性化し、その結果cAMP依存性プロテインキナー及びプロテインキナーゼCを活性化し、これらのレセプターがイオンチャンネル活性に強力な効力を及ぼすことができ、その結果神経伝達物質を放出する)。炎症性疼痛におけるIPレセプターの顕著な役割の証拠が、IPレセプターを欠くトランスジェニックマウスにおける最近の研究から得られた(T. Murata et al., Nature 1997, 388, 678-682)。
【0008】
痛覚過敏のメディエーターであることに加えて、プロスタグランジンは、排尿平滑筋の伸張、膀胱粘膜の損傷及び神経刺激のような生理的刺激に応答して、膀胱に局所的に産生することが知られている(K. Anderson, Pharmacological Reviews 1993, 45(3), 253-308)。PGI2は、ヒトの膀胱から放出される主要なプロスタグランジンである。プロスタグランジンは膀胱充満により生ずる膀胱筋伸張と、膀胱膨満によるC線維求心の活性化との間をつなぐものであり得ることが示唆されている。プロスタグランジンは膀胱障害の病理生態学に関与し得ることが提案されている。したがって、プロスタグランジンIPレセプターのアンタゴニストは、そのような状態の処置に有用であると期待されている。
【0009】
IPレセプターのアンタゴニストは、また、アレルゲンに対する応答において、又は喘息のような呼吸状態において、PGI2が産生される呼吸器アレルギーに有用性が見出されると期待される。
【0010】
プロスタグランジン及びそのレセプターに関する更なる情報は、Goodman & Gillman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, ninth edition, McGraw-Hill, New York, 1996, Chapter 26, pages 601-616に記載されている。
【0011】
下記の文献には、一般式(I)の化合物に関連する化合物が記載されている。米国特許第6,184,242号(Bleyら)は特定の2−(置換フェニル)アミノイミダゾリン誘導体に言及している。米国特許第5,364,944号及び第5,218,124号(Failliら)は、特定の置換ベンゾイルベンゼン−、ビフェニル−及び2−オキサゾール−アルカン酸誘導体に言及し、それらはリポキシゲナーゼ阻害活性、ホスホリパーゼA2阻害活性及びロイコトリエンアンタゴニスト活性を有し、抗炎症剤、抗アレルギー剤及び細胞保護剤として有用であると開示されている。米国特許第5,326,776号(Winnら)は、特定の置換されているフェニル誘導体に言及し、それらは高血圧症、浮腫、腎不全、良性前立腺肥大症、糖尿病性腎症、糖尿病網膜症、アルツハイマー病又はうっ血性心不全、緑内障、アテローマ性動脈硬化症、発作、種々の肥満関連障害、及びCNS障害の処置に有用なアンギオテンシンIIレセプターアンタゴニストとして開示されている。米国特許第4,889,868号及び第4,588,737号(Huang)では、特定のビス−イミダゾリノアミノ誘導体が、抗炎症性、抗喘息性及び抗アレルギー性を有し、更に心筋梗塞の処置に有用である、リポキシゲナーゼ及びホスホリパーゼCのインヒビター並びに血小板活性化因子レセプターアンタゴニストとして記載されている。米国特許第4,396,617号及び第4,374,143号(Dolman及びKuipers)は、特定の2−アリールイミノ−イミダゾリジンに言及し、それは豆の銹菌、小麦の褐色銹菌及び穀類のカビに対して活性な殺真菌剤として開示されている。特定の2−(置換フェニルイミノ)イミダゾリジン誘導体が、米国特許第4,287,201号(Olsonら)に、若雌鳥で産卵の開始を遅らせること、成熟した雌鳥の産卵を中断させること、人為的な換羽を起こすことに有用であると開示されている。
【0012】
2−アリールアミノ−2−イミダゾリン誘導体の調製方法が、米国特許第3,931,216号(Franzmair)に記載されている。英国特許出願第GB2,038,305号(Duphar International Researchに譲渡)は特定のイミダゾリジン化合物に言及し、それはタバコ又はトマトの苗の側新芽(side shoot)の成長を阻害するか、又は芝生の成長を阻害するか、又は観賞植物の成長を妨げるものとして開示されている。欧州特許出願公開第0,017,484号(Fujisawa Pharmaceuticalに譲渡)は特定の2−イミダゾリン誘導体に言及し、それは高血圧、炎症及び胃腸障害の処置、並びに種々の起源による疼痛の緩和に有用であるものとして開示されている。特定の1−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)アミノフェニル〕−3−置換フェニル)−2−プロペン−1−オン誘導体が、Srivastava, V.K. et al., Pharmazie 1986, 41, 598-599に抗パーキンソン病剤として開示されている。
【0013】
Bley et al., Trends in Pharmacological Sciences 1998, 19 (4), 141-147は、IPプロスタノイドレセプターの炎症性疼痛における役割に言及している。Smith et al., British Journal of Pharmacology 1998, 124(3), 513-523は、ラットの感覚ニューロンにおけるプロスタノイドレセプター誘発応答の特性決定に言及している。プロスタサイクリンレセプターを欠損したマウスにおける疼痛知覚及び炎症応答の変化が、Murata et al., Nature 1997, 388 (6643), 678-682で報告されている。Anderson, K-E., Pharmacological Reviews 1993, 45(3), 253-308は、下部尿路平滑筋及びペニス勃起組織の薬理学に言及している。プロスタノイドレセプターの分類:プロスタノイドレセプターの特性、分布及び構造、並びにそのサブタイプが、Coleman et al, Pharmacological Review 1994, 46(2), 205-229に記載されている。
【0014】
上記であろうと下記であろうと本明細書において引用した、全ての出版物、特許及び特許出願は、それぞれその全体を参考文献として本明細書中に組み込まれる。
【0015】
本発明の目的は、プロスタグランジンI2(IP)レセプターアンタゴニストとしての一般式(I)の置換フェニルケトン誘導体、それを含有する関連する医薬組成物、治療薬としてのそれらの使用、及びそのような化合物の調製方法である。
【0016】
本発明は、一般式(I):
【0017】
【化6】
【0018】
〔式中、
R1は、場合により置換されているアリールであり;
ここで、R1は、低級アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、又は場合により置換されているヘテロシクリルから独立して選択される置換基1、2又は3個で場合により置換され;
R2は、水素、低級アルキル又はハロゲンであり;
Aは、−C(O)−(CH2)n−又は−C(O)CH2O−であり;そして
下付き添字nは2〜6までの整数である〕を含む化合物、あるいは個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物に関する。
【0019】
本発明は、更に、式(I)の化合物の少なくとも1つの治療上有効な量、あるいは個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物を、適切な担体の少なくとも1つと混合して含む医薬組成物に関する。好ましい実施態様では、医薬組成物は、IPレセプターアンタゴニストによる処置で緩和される疾患状態を有する被検体への投与に適している。
【0020】
本発明は、更に、IPレセプターアンタゴニストによる処置で緩和される疾患状態を処置又は予防するための式(I)の化合物、あるいは個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物の使用に関する。好ましい実施態様では、そのような処置を必要とする被検体は、疼痛に関連する疾患状態、例えば、炎症性疼痛、神経因性疼痛、ガン疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、外科的疼痛、歯科的疼痛、月経前疼痛、内臓痛、熱傷による疼痛、片頭痛若しくは群発頭痛、神経痛、外傷後障害、過敏性大腸症候群などの腸機能障害に関連する疼痛、痛覚過敏、又は複合性局所性症候群を有する。他の好ましい実施態様では、そのような処置を必要とする被検体は、炎症に関連する疾患状態、例えば、細菌感染、真菌感染、ウイルス感染、特発性膀胱炎、使用過多(over-use)、老年、栄養欠乏、前立腺炎又は結膜炎疼痛を有する。
【0021】
他の好ましい実施態様では、そのような処置を必要とする被検体は、尿路疾患状態に関連する疾患状態、例えば、膀胱排出口閉塞、尿失禁、膀胱容量の減少、尿意頻数、切迫失禁、緊張性失禁、膀胱機能亢進、良性前立腺肥大症(BPH)、前立腺炎、排尿筋反射亢進、頻尿、夜尿症、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏、切迫失禁、尿道炎、前立腺炎、骨盤疼痛症候群、前立腺痛、膀胱炎又は特発性膀胱過敏症を有する。他の好ましい実施態様では、そのような処置を必要とする被検体は、アレルギー又は喘息による呼吸器疾患状態に関連する疾患状態を有する。他の好ましい実施態様では、そのような処置を必要とする被検体は、浮腫形成又は低血圧性血管疾患に関連する疾患状態を有する。
【0022】
本発明は、更に、式(I)の化合物の調製方法であって、
式(II):
【0023】
【化7】
【0024】
(式中、A1は、−(CH2)n−又は−CH2O−であり、R1、R2及びnは、請求項1におけるのと同義である)で示される化合物を、式(III):
【0025】
【化8】
【0026】
(式中、Xはハロゲンである)で示される化合物と反応させて、式(I):
【0027】
【化9】
【0028】
(式中、R1、R2及びAは請求項1におけるのと同義である)で示される化合物を得、
所望の場合は、式(I)の化合物を薬学的に許容されうる塩に変換することを含む方法に関する。
【0029】
特記のない限り、明細書及び請求の範囲を含む本出願に使用される下記の用語は、以下に示す定義を有する。明細書及び請求の範囲で使用されるように、単数形は、文脈から明白に示される場合を除いて、複数の指示物を含むことに注意しなければならない。
【0030】
「アシル」(又はアルカノイル)は、基−C(O)−Raを意味し、ここでRaは本明細書で定義された低級アルキルである。アシル基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等が含まれるが、これらに限定されない。
【0031】
「アルキル」は、特記のない限り、炭素原子1〜12個までを有する、炭素原子及び水素原子のみを含む、一価の直鎖状又は分岐鎖状飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、n−ヘキシル、オクチル、ドデシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【0032】
「低級アルキル」又は「(C1-6)アルキル」は、特記のない限り、炭素原子1〜6個までを有する、炭素原子及び水素原子のみを含む、一価の直鎖状又は分岐鎖状飽和炭化水素基を意味する。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【0033】
「アルコキシ」は、基−O−Rbを意味し、ここでRbは本明細書で定義された低級アルキル基である。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【0034】
「アルコキシカルボニル」は、基−C(O)−ORcを意味し、ここでRcは本明細書で定義された低級アルキル基である。アルコキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【0035】
「アルキルアミノ」は、基−NHRdを意味し、ここでRdは本明細書で定義された低級アルキル基である。アルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
【0036】
「アルキルアミノカルボニル」は、基−C(O)−NHReを意味し、ここでReは本明細書で定義された低級アルキル基である。アルキルアミノカルボニル基の例としては、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【0037】
「アルキルスルホニル」は、基−SO2Rfを意味し、ここでRfは本明細書で定義された低級アルキル基である。アルキルスルホニル基の例としては、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【0038】
「アラルキル」は、基−RgRhを意味し、ここでRgは本明細書で定義されたアルキル基であり、Rhは本明細書で定義された低級アリール基である。アラルキル基の例としては、ベンジル、フェニルエチル、3−フェニルプロピル等が含まれるが、これらに限定されない。
【0039】
「アラルキルオキシ」は、基−O−Riを意味し、ここでRiは本明細書で定義されたアラルキル基である。アラルキルオキシ基の例としては、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【0040】
「アリール」は、特記のない限り、個別の環を1個、又は少なくとも1個の環が芳香族の性質を持つ縮合環を1個以上含む、一価芳香族炭素環式基であって、この環が、低級アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、チオアルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及び/又は場合により置換されているヘテロシクリルから独立して選択される置換基の1個以上で場合により置換されうるものを意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【0041】
「アリールオキシ」は、基−O−Rjを意味し、ここでRjは本明細書で定義されたアリール基である。アリールオキシ基の例としては、フェノキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【0042】
「シクロアルキル」は、特記のない限り、環を1個以上含む一価飽和炭素環式基であって、この環が、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ及び/又はトリフルオロメチルから独立して選択される置換基の1個以上で場合により置換されうるものを意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、3−エチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチル、シクロヘプチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【0043】
「ジアルキルアミノ」は、基−NRkRlを意味し、ここでRk及びRlは、それぞれ独立して本明細書で定義された低級アルキル基である。ジアルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
【0044】
「ジアルキルアミノカルボニル」は、基−C(O)−NRmRnを意味し、ここでRm及びRnは、それぞれ独立して本明細書で定義された低級アルキル基である。ジアルキルアミノカルボニル基の例としては、ジメチルアミノ−カルボニル、ジエチルアミノカルボニル、メチルプロピルアミノカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【0045】
「エチレンジオキシ」は基−OCH2CH2O−を意味する。
【0046】
「ハロゲン」は、基フルオロ、ブロモ、クロロ及び/又はヨードを意味する。
【0047】
「ハロゲンアルキル」は、本明細書で定義されたハロゲン原子1個以上により任意の位置で置換されている本明細書で定義されたアルキルを意味する。ハロゲンアルキル基の例としては、1,2−ジフルオロプロピル、1,2−ジクロロプロピル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【0048】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択されるヘテロ原子1、2又は3個を環内に含む環を1個以上有する、一価芳香族炭素環式基を意味する。ヘテロアリール基は、特記のない限り、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ及び/又はトリフルオロメチルから独立して選択される置換基の1個以上で場合により置換されうる。ヘテロアリール基の例には、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、チオフェニル、キノリル、ベンゾフリル、ピリジイル、インドリル、ピロリル、ピラニル、ナフチリジニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【0049】
「ヘテロシクリル」は、環を1個以上含み、かつ窒素、酸素又は硫黄から独立して選択されるヘテロ原子1、2又は3個を含む、環原子3〜7個の一価飽和炭素環式基を意味する。ヘテロシクリル基は、特記のない限り、低級アルキル、アルコキシ、アシル、チオアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲンアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヘテロアリールオキシ及び/又はスルホニルアミノから独立して選択される置換基の1個以上で場合により置換されうる。ヘテロシクリル基の例としては、モルホリニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル等が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基の好ましい置換基には、低級アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル又はアルキルスルホニルが含まれるが、これらに限定されない。
【0050】
「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基1個以上で置換されている、本明細書で定義されたアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例としては、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシブチル、4−ヒドロキシブチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、1−(ヒドロキシメチル)−2−ヒドロキシエチル、2,3−ジヒドロキシブチル、3,4−ジヒドロキシブチル及び2−(ヒドロキシメチル)−3−ヒドロキシプロピル等が含まれるが、これらに限定されない。
【0051】
「メチレンジオキシ」は基−OCH2O−を意味する。
【0052】
「場合により」は、後に続く記載の事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、その記載が事象又は状況が起こる場合及び起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「場合により結合」は、結合が存在してもよいし又はしなくてもよく、記載は単結合、二重結合又は三重結合を含む。
【0053】
「場合により置換されているフェニル」は、特記のない限り、低級アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、チオアルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、メチレン−ジオキシ、エチレンジオキシ及び/又は場合により置換されているヘテロシクリルから独立して選択される置換基の1個以上で場合により置換されているフェニル環を意味する。
【0054】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは順序又は空間におけるそれらの原子の配置が違う、異なる化合物を意味する。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像であり、光学的に活性な立体異性体は、「鏡像異性体」と称され、互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称される。
【0055】
「アトロプ異性体」は、その存在が大型の基の回転を束縛することにより引き起こされる、中心結合の束縛回転による異性体を意味する。
【0056】
「キラル異性体」はキラル中心1個を有する化合物を意味する。それは対向するキラリティーの鏡像異性形態を2個有し、個別の鏡像異性体としてか、又は鏡像異性体の混合物としてのいずれかで存在することができる。対向するキラリティーの個別の鏡像異性形態の等量を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と称される。キラル中心を2個以上有する化合物は、個別のジアステレオマーとして、又は「ジアステレオマー混合物」と称されるジアステレオマーの混合物としてのいずれかで存在することができる。キラル中心1個が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置(R又はS)により特徴づけられる。絶対配置は、キラル中心に結合している置換基の空間における配置を意味する。考慮されるキラル中心に結合している置換基は、Cahn, Ingold and Prelogの順位則(Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold J. Chem. Soc. (London) 1951, 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)に従って順位付けされる。
【0057】
「幾何異性体」は、その存在が二重結合の束縛回転によるジアステレオマーを意味する。これらの立体配置は、接頭語のシス及びトランス、又はZ及びEを付した名称により区別され、それは、Cahn-Ingold-Prelog則に従って、基が分子中の二重結合の同じ側にあるか又は反対側にあるかを示す。
【0058】
「離脱基」は、合成有機化学においてそれに慣習的に伴なう意味を有する基、すなわちアルキル化条件下で置換されうる原子又は基を意味する。離脱基の例としては、ハロゲン、アルカン−又はアリーレン−スルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロゲンホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【0059】
「保護基」は、合成有機化学においてそれに慣習的に伴なう意味、すなわち多官能化合物において、1個の反応部位を選択的にブロックする基であって、化学反応を他の非保護反応部位で選択的に実施できるようにするものを意味する。本発明の特定の方法は、反応体に存在する反応性酸素原子をブロックする保護基に依存する。連続的及び選択的に除去されてよい、アルコール性又はフェノール性ヒドロキシル基に許容されうる保護基には、アセタート、ハロゲンアルキルカルボナート、ベンジルエーテル、アルキルシリルエーテル、ヘテロシクリルエーテル、メチル又は他のアルキルエーテル等として保護される基が含まれる。カルボキシル基の保護基又はブロック基は、ヒドロキシル基について記載されたものと同様であり、好ましくはtert−ブチル、ベンジル又はメチルエステルである。保護基の例は、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, 1991 , J. Wiley, 2nd ed., and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, 1971-1996, Vols. 1-8, J. Wiley and Sonsで見出すことができる。
【0060】
「アミノ保護基」又は「N保護基」は、合成手順中の望ましくない反応に対して、窒素原子を保護することを意図するそれらの有機基を指す保護基を意味し、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(カルボベンジルオキシ、CBZ)、p−メトキシベンジル−オキシカルボニル、p−ニトロベンジル−オキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル(BOC)、トリフルオロアセチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【0061】
「脱保護」は、選択的反応が完了した後、保護基を除去する方法である。特定の保護基が、その利便性又は除去の容易性により、他のものより好ましい。保護ヒドロキシル又はカルボキシル基の脱保護試薬には、炭酸カリウム若しくは炭酸ナトリウム、アルコール溶液中の水酸化リチウム、メタノール中の亜鉛、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラジウム触媒又は三臭化ホウ素等が含まれる。
【0062】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、本発明に関連して記載されている反応条件下で不活性な溶媒を意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等が含まれる。特記のない限り、本発明の反応に使用される溶媒は不活性溶媒である。
【0063】
「薬学的に許容されうる」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用であるものを意味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学用に許容されうることを含む。
【0064】
「薬学的に許容されうる担体」は、一般的に組成物の他の成分と適合し、受容者に有害ではなく、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用である担体を意味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学的使用に許容されうる担体を含む。本明細書及び請求項で使用される「薬学的に許容されうる担体」は、そのような担体の1種以上を含む。
【0065】
化合物の「薬学的に許容されうる塩」は、薬学的に許容可能であり、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には、例えば下記が含まれる:
(1)無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等により形成される酸付加塩;又は有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−メチルビシクロ−〔2.2.2〕オクタ−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトン酸、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等により形成される酸付加塩;
(2)親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンで置換されているか、又は有機塩基と配位結合するかのいずれかの場合に形成される塩。許容されうる有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチル−グルカミン等が含まれる。許容されうる無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等が含まれる。
【0066】
薬学的に許容されうる塩の参照には、その溶媒付加形態又はその結晶形態、特に溶媒和物又は多形体が含まれることを理解するべきである。溶媒和物は、溶媒を化学量論量又は非化学量論量のいずれかで含み、多くの場合、結晶化の過程で形成される。溶媒が水の場合は水和物が形成され、溶媒がアルコールの場合はアルコラートが形成される。多形体には、同一元素組成である化合物の異なる結晶充填配列が含まれる。多形体は、通常、X線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学及び電気的特性、安定性並びに溶解性において異なる。再結晶溶媒、結晶化速度及び保存温度のような種々の要因により、一種類の結晶形態が優位を占める。
【0067】
本明細書で使用される「薬理学的効果」は、意図される治療目的を達成する、被検体に生ずる効果を包含する。一つの好ましい実施態様では、薬理学的効果はそのような処置を必要とする被検体を処置することを意味する。例えば、薬理学的効果は、そのような処置を必要とする被検体における疼痛、炎症、尿路疾患状態又は喘息に関連する疾患状態の、予防、緩和又は軽減を結果として生じる効果である。好ましい実施態様において、薬理学的効果は、IPレセプターの活性化が、IPレセプターモジュレーター、特にIPレセプターアンタゴニストの投与により処置しうる疾患状態を有する被検体における治療上の利益と関連していることを意味する。
【0068】
「被検体」は哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物の例には、哺乳類のあらゆるメンバー:ヒト、ヒト以外の霊長類、例えば、チンパンジーと他の類人猿及びサル類;ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタのような家畜;ウサギ、イヌ及びネコのような愛玩動物;ラット、マウス及びモルモットのような齧歯類を含む実験動物等を含むが、これらに限定されない。非哺乳動物の例としては、トリ等が含まれるが、これらに限定されない。この用語は特定の年齢又は性別を意味しない。
【0069】
「治療上有効な量」は、化合物の量が、疾患状態を処置するために被検体に投与する場合、疾患状態にそのような処置を施すために十分な量であることを意味する。「治療上有効な量」は、化合物、処置されている疾患状態、処置される疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康状態、投与経路及び形態、診察している医師又は獣医の判断並びに他の要因に応じて変動する。
【0070】
疾患状態を「処置する」又は疾患状態の「処置」は下記を含む:
(1)疾患状態の予防、すなわち疾患状態に暴露される又は罹患しやすくなっているが、まだ疾患状態の症状を経験又は表していない被検体において、疾患状態の臨床症状を進展させないこと、
(2)疾患状態の阻害、すなわち疾患状態又はその臨床症状の進展を制止すること、あるいは
(3)疾患状態の緩和、すなわち疾患状態又はその臨床症状を一時的又は永久的に退行させること。
【0071】
「疾患状態」は、あらゆる疾患、障害、状態、症状又は徴候を意味する。
【0072】
「尿路に関連する疾患状態」又は「尿路疾患状態」又は「尿路疾患」又は「尿路の症状」は、置き換えて使用でき、尿路の病理的変化、又は膀胱平滑筋の機能障害、又は尿貯蔵若しくは排尿の障害引き起こす神経支配機能障害を意味する。尿路の症状には、「過活動膀胱」(排尿筋機能亢進としても知られている)、排出口閉塞症、出口機能不全症及び骨盤過敏症が含まれる。
【0073】
「排出口機能不全症」には、尿道運動機能亢進、固有括約筋欠損又は混合型失禁が含まれるが、これらに限定されない。通常、緊張性失禁として症候的に発症する。
【0074】
「排出口閉塞症」には、良性前立腺肥大症(BPH)、尿道狭窄症、腫瘍等が含まれるが、これらに限定されない。通常、閉塞性(低流量、排尿開始が困難等)及び刺激性(切迫、恥骨上部疼痛等)として症候的に発症する。
【0075】
「過活動膀胱」又は「排尿筋機能亢進」には、切迫、頻度、膀胱容量の減少、失禁の症状等として発症する症候性変化;膀胱容量の変化、排尿閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋痙縮等として発症する尿力学的変化;及び排尿筋反射亢進(神経性膀胱)として、排出口閉塞症、排出口機能不全症、骨盤過敏症のような状態として、又は排尿筋不安定症等のような特発性の状態として通常発症する症状が含まれるが、これらに限定されない。
【0076】
「骨盤過敏症」には、骨盤疼痛、間質(細胞)性膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰痛、尿道炎、睾丸痛等が含まれるが、これらに限定されない。これは、骨盤部の疼痛、炎症又は不快感として症候的に発症し、通常、過活動膀胱の症状が含まれる。
【0077】
「疼痛」は、特殊神経終末の刺激による不快感、窮迫又は苦痛のある程度の局在感覚を意味する。電光様疼痛(lightning pains)、幻肢痛、電撃痛(shooting pains)、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、複合性局所疼痛(complex regional pain)、神経痛、ニューロパシー等(Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28th Edition, W. B. Saunders Company, Philadelphia, PA)を含む多くの種類の疼痛があるが、これらに限定されない。疼痛を処置する目的は、処置を受ける被検体が感じる疼痛の重症度を軽減することである。
【0078】
「神経因性疼痛」は、末梢神経系における機能障害及び/又は病理学的変化、並びに非炎症性傷害により生じる疼痛を意味する。神経因性疼痛の例には、温熱性又は機械的痛覚過敏、温熱性又は機械的異痛、糖尿病性疼痛、絞扼性疼痛(entrapment pain)が含まれるが、これらに限定されない。
【0079】
「モジュレーター」は、ターゲットと相互作用する化合物のような分子を意味する。相互作用には、本明細書で定義したアゴニスト、アンタゴニスト等が含まれるが、これらに限定されない。
【0080】
「アゴニスト」は、他の分子又はレセプター部位の作用を向上させる、化合物、薬剤、酵素活性化剤又はホルモンのような分子を意味する。
【0081】
「アンタゴニスト」は、他の分子又はレセプター部位の作用を減退させるか若しくは妨げる化合物、薬剤、酵素阻害剤又はホルモンのような分子を意味する。
【0082】
命名法:
本発明の化合物の命名を下記に説明する。
【0083】
【化10】
【0084】
概して、本出願に使用される命名法は、一般的にIUPAC系統的命名法を生み出すBeilstein InstituteコンピュータシステムであるAutoNomに基づく。しかし、この推奨を厳密に順守すると、一つの置換基のみを変更する場合でも実質的に名称が変わってしまうため、基本分子の命名法との一貫性を維持するように化合物を命名した。
【0085】
例えば、Aが−C(O)−(CH2)2−であり、R1が4−フルオロフェニルであり、R2が水素である式(I)の化合物は、3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−(4−フルオロ−フェニル)プロパン−1−オンと命名される。
【0086】
例えば、Aが−C(O)−CH2O−であり、R1が4−メトキシ−フェニルであり、R2が水素である式(I)の化合物は、2−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェノキシ〕−1−(4−メトキシフェニル)エタノンと命名される。
【0087】
当該技術で周知であるように、式(I)の化合物のような化合物中のイミダゾリン−2−イルアミノ基は、イミダゾリン−2−イリデンアミノ基と互変異性平衡にある。
【0088】
【化11】
【0089】
便宜上、式(I)の全ての化合物がイミダゾリン−2−イル−アミノ構造を有するものとして示すが、両方の互変異性形態の化合物は、本発明の範囲内であることが意図されていることを理解するべきである。
【0090】
発明の概要に記載された本発明の化合物のうち、式Iの特定の化合物、あるいは個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物が好ましい。
【0091】
Aは、それぞれの場合に独立して、好ましくは−C(O)−(CH2)n−である。
【0092】
下付き添字nは、それぞれの場合に独立して、好ましくは2〜4までの整数、より好ましくは2の整数である。
【0093】
R1は、それぞれの場合に独立して、好ましくは、低級アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ハロゲン、エチレンジオキシ、又は場合により置換されているヘテロシクリルから独立して選択される置換基1、2又は3個で場合により置換されているアリール;より好ましくは、ハロゲン、アルコキシ、又は場合により置換されているヘテロシクリルから独立して選択される置換基1、2又は3個で場合により置換されているフェニル;最も好ましくは、クロロ、フルオロ、エトキシ、メトキシ、又は場合により置換されているモルホリン−4−イル若しくは場合により置換されているピペラジン−4−イルから独立して選択される置換基1、2又は3個で場合により置換されているフェニルである。
【0094】
R2は、それぞれの場合に独立して、好ましくは水素である。
【0095】
好ましい式(I)の化合物は、Aが−C(O)−(CH2)n−であり、nが2である化合物である。特に好ましいものは、Aが−C(O)−(CH2)n−であり、nが2であり、R1が、(C1-6)アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ハロゲン、エチレンジオキシ、又は場合により置換されているヘテロシクリルから独立して選択される置換基1、2又は3個で場合により置換されているアリールである化合物である。
【0096】
より好ましいものは、Aが−C(O)−(CH2)n−であり、nが2であり、R1が、ハロゲン、アルコキシ、又は場合により置換されているヘテロシクリルから独立して選択される置換基1、2又は3個で場合により置換されているフェニルである式(I)の化合物である。好ましい実施態様において、R1は、ハロゲン又はアルコキシから独立して選択される置換基1、2又は3個で場合により置換されているフェニルである。より好ましくは、Aは−C(O)−(CH2)n−であり、nは2であり、R1は、クロロ、フルオロ、エトキシ又はメトキシから独立して選択される置換基1、2又は3個で場合により置換されているフェニルであり;更により好ましくは、Aは−C(O)−(CH2)n−であり、nは2であり、R1は、フェニル、4−クロロフェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、4−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル又は2−フルオロ−4−メトキシフェニルである。
【0097】
更に好ましいものは、Aが−C(O)−(CH2)n−であり、nが2であり、R1が、場合により置換されているヘテロシクリル又はハロゲンから独立して選択される置換基1、2又は3個で置換されているフェニルである式(I)の化合物である。より好ましくは、Aは−C(O)−(CH2)n−であり、nは2であり、R1は、場合により置換されているモルホリン−4−イル、場合により置換されているピペラジン−4−イル、クロロ又はフルオロから独立して選択される置換基1、2又は3個で置換されているフェニルであり、更により好ましくは、Aは−C(O)−(CH2)n−であり、nは2であり、R1は、4−モルホリン−4−イルフェニル、2−フルオロ−4−モルホリン−4−イルフェニル、4−ピペラジン−4−イルフェニル、4−(エチルアミノカルボニル)−ピペラジン−4−イルフェニル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−4−イル−フェニル、4−(メタン−スルホニル)ピペラジン−4−イルフェニル又は4−(n−プロパン−スルホニル)ピペラジン−4−イル−フェニルである。
【0098】
特に好ましいものは、Aが−C(O)−(CH2)n−であり、nが2であり、R1が、(C1-6)アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ハロゲン、エチレンジオキシ、又は場合により置換されているヘテロシクリルから独立して選択される置換基1、2又は3個で場合により置換されているアリールであり、R2が水素である、式(I)の化合物である。Aが−C(O)−(CH2)n−であり、nが2であり、R1が4−フルオロフェニルであり、R2が水素である化合物が、そのような化合物の例である。
【0099】
また好ましいものは、Aが−C(O)−CH2O−である式(I)の化合物である。特に好ましいものは、Aが−C(O)−CH2O−であり、R1が、低級アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ハロゲン、エチレンジオキシ、又は場合により置換されているヘテロシクリルから独立して選択される置換基1、2又は3個で場合により置換されているアリールである化合物である。より好ましくは、Aは−C(O)−CH2O−であり、R1は、アルコキシ又はエチレンジオキシから独立して選択される置換基1、2又は3個で場合により置換されているフェニルである。更により好ましくは、Aは−C(O)−CH2O−であり、R1は、アルコキシ又はエチレンジオキシから独立して選択される置換基1、2又は3個で場合により置換されているフェニルであり、R2は水素である。
【0100】
典型的に特に好ましい化合物には、下記の式(I)の化合物、あるいは個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物が含まれる:
【0101】
【化12】
【0102】
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン、
【0103】
【化13】
【0104】
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕プロパン−1−オン、
【0105】
【化14】
【0106】
1−(4−クロロフェニル)−3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕プロパン−1−オン、
【0107】
【化15】
【0108】
1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕プロパン−1−オン、
【0109】
【化16】
【0110】
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−(フェニル)プロパン−1−オン、
【0111】
【化17】
【0112】
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)プロパン−1−オン、
【0113】
【化18】
【0114】
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)プロパン−1−オン、
【0115】
【化19】
【0116】
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−(2−フルオロ−4−モルホリン−4−イルフェニル)プロパン−1−オン、
【0117】
【化20】
【0118】
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−〔4−(エチルアミノ−カルボニル)ピペラジン−4−イルフェニル〕プロパン−1−オン、
【0119】
【化21】
【0120】
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−〔4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−4−イル−2−フルオロフェニル〕プロパン−1−オン、又は
【0121】
【化22】
【0122】
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−〔4−(メタンスルホニル)ピペラジン−4−イルフェニル〕プロパン−1−オン、又は
【0123】
【化23】
【0124】
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−〔4−(n−プロパンスルホニル)ピペラジン−4−イルフェニル〕プロパン−1−オン。
【0125】
本発明の化合物を、下記に示し記載した、例示の合成反応スキームに記述されている方法によって調製できる。
【0126】
これらの化合物の調製に使用される出発物質及び試薬は、一般的に、Aldrich Chemical Co.のような商業供給者から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1- 15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals、及びOrganic Reactions. Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような参考文献に記載の手順に従って当業者に既知の方法により調製されるかのいずれかである。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を例示しているに過ぎず、これらの合成反応スキームに対して種々の変更が行われてよく、本出願に含まれる開示内容を参考にする当業者に対し示唆されることになろう。
【0127】
合成反応スキームの出発物質及び中間体を、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むが、それらには限定されない従来の技術を使用して、単離及び精製してよい。そのような物質を、物理定数やスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けできる。
【0128】
特記のない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは大気圧で約−78℃〜約150℃、より好ましくは約0℃〜約125℃の温度範囲、最も好ましく、かつ好都合には約室温(周囲温度)、例えば約20℃で実施される。
【0129】
スキームA及びBは、式(I)の化合物を生成する代替方法を記載している。
【0130】
スキームA
スキームAは、式(I)の化合物、特に、Aが−CO(CH2)n−であり、n、R1及びR2が前記の定義と同じである、式Iaの化合物の調製方法を記載している。
【0131】
【化24】
【0132】
ルートAにおいて、出発化合物ケトン1a(ここで、Rは低級アルキルである)及びベンズアルデヒド2aは、例えばAldrich Chemical Companyから市販されているか、又は当業者に既知であるか、又は当業者により容易に合成できる。
【0133】
工程1aでは、ケトン1aをベンズアルデヒド2aと反応させて、式3(式中、Aaは結合又は−(CH2)p−であり、pは0〜4の整数である)の化合物を得る。反応は当該技術で既知の方法、例えば、塩基触媒アルドール縮合反応により実施してよい。反応に適切な溶媒には、プロトン性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、2−メトキシエタノール等が挙げられる。
【0134】
工程2aでは、式3の化合物の、炭素−炭素二重結合を選択的に水素化し、ニトロ基をアミノ基に還元して、式4の化合物を得る。適切な還元条件には、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メタノール又はエタノールのような不活性有機溶媒中にて白金又はパラジウム触媒(例えば、PtO2又はパラジウム担持炭、好ましくは10%パラジウム担持炭)を使用する接触水素添加が含まれる。
【0135】
工程3aでは、式4の化合物をハロゲン化4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(III)で処理して、式Iaの化合物を得る。反応は一般的には不活性雰囲気下で還流下加熱して進めらる。反応に適切な溶媒には、不活性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール、ジクロロメタン、アセトニトリル又はテトラヒドロフラン、好ましくは2−プロパノールが挙げられる。ハロゲン化4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールは当業者に既知であるか、又は容易に合成でき、例えば、2−クロロ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールの合成が、Trani, A. and Bellasio, E., J. Het. Chem. 1974, 11, 257に記載されている。
【0136】
【化25】
【0137】
代替ルートAにおいて、出発化合物、場合により置換されているか、又は非置換のアリール1b及びハロゲン化アシル2bは、例えばAldrich Chemical Companyから市販されているか、又は当業者に既知であるか、又は当業者により容易に合成できる。
【0138】
工程1bでは、場合により置換されているアリール1bをハロゲン化アシル2b(ここで、Xはハロゲン、特にクロロ又はブロモである)と反応させて、式5の化合物を得る。反応は、当業者に既知の条件下、例えば、フリーデル−クラフツ反応条件下で実施される。反応は、二硫化炭素、ニトロベンゼン、ヘキサン等の不活性有機溶媒中、塩化アルミニウムのようなルイス酸触媒の存在下で進められる。
【0139】
工程2bでは、式5の化合物のニトロ基をアミノ基に還元して、式6の化合物を得る。反応は、ルートA、工程2aに記載の方法に従って実施してよい。
【0140】
工程3aでは、式6の化合物をハロゲン化4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールで処理して、式Iaの化合物を得る。反応は、ルートA、工程3aに記載の方法に従って実施してよい。
【0141】
スキームAに記載の反応条件を使用する式Iaの化合物調製の例は、実施例1〜8に詳細に記載されている。
【0142】
スキームB
スキームBは、式(I)の化合物、特に、Aが−C(O)−CH2O−であり、R1及びR2が前記の定義と同じである、式Ibの化合物の代替調製方法を記載している。
【0143】
【化26】
【0144】
一般的に、出発化合物のハロゲン化アルキル1c及びアルコール2cは、例えばAldrich Chemical Companyから市販されているか、又は当業者に既知であるか、又は当業者により容易に合成できる。
【0145】
工程1では、ハロゲン化アルキル1cをアルコール2cと反応させて、式7の化合物を得る。反応は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下、当業者に既知の条件、例えば、ウィリアムソン合成反応条件下で実施できる。反応に適切な溶媒には、非プロトン性有機溶媒、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はジメチルスルホキシドが挙げられる。
【0146】
工程2では、式7の化合物のニトロ基をアミノ基に還元して、式8の化合物を得る。適切な還元条件には、白金若しくはパラジウム触媒、又はハロゲン化スズ(II)、好ましくはハロゲン化スズ(II)を使用する接触水素添加が含まれる。反応に適切な溶媒には、不活性有機溶媒、例えば、酢酸エチル、N,N−ジメチル−ホルムアミド、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
【0147】
工程3では、式6の化合物をハロゲン化4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールで処理して、式Ibの化合物を得る。反応は、スキームA、工程3aに記載の方法に従って実施してよい。
【0148】
スキームBに記載の反応条件を使用する式Ibの化合物調製の例は、実施例9及び10に詳細に記載されている。
【0149】
本発明の化合物はIPレセプターモジュレーター、特にIPレセプターアンタゴニストであり、IPレセプターにおいて選択的アンタゴニスト活性を有するものである。これらの化合物(及びこれらを含有する組成物)は、哺乳類、特にヒトにおいて種々の疾患を予防及び処置するために有用であることが期待される。
【0150】
特に、本発明の化合物はインビボにおいて抗炎症性及び/又は鎮痛性を有し、したがって、炎症性疼痛、外科的疼痛、内臓痛、歯科的疼痛、月経前疼痛、中枢性疼痛、熱傷による疼痛、片頭痛又は群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、ガン性疼痛、ウイルス性、寄生虫又は細菌性感染症、外傷後障害(骨折及びスポーツによる負傷を含む)、及び過敏性腸症候群のような腸機能障害に関連する疼痛を含むが、これらに限定されない、広範囲の原因による疼痛状態に関連する疾患状態の処置において有用性が見出されると期待される。
【0151】
本発明の化合物は、また、細菌性、真菌性又はウイルス性感染、リウマチ様関節炎、骨関節炎、手術、膀胱感染症又は特発性膀胱炎、使用過多、老年、栄養欠乏、前立腺炎、及び結膜炎を含むが、これらに限定されない、種々の原因による炎症状態の処置に有用である。
【0152】
本発明の化合物は、また、膀胱排出口閉塞及び尿失禁状態に関連する尿路疾患状態に関連する疾患状態、例えば、膀胱排出口閉塞、尿失禁、膀胱容量の減少、尿意頻数、切迫失禁、緊張性失禁、膀胱機能亢進、良性前立腺肥大症(BPH)、前立腺炎、排尿筋反射亢進、頻尿、夜尿症、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏、切迫失禁、尿道炎、前立腺炎、骨盤疼痛症候群、前立腺痛、膀胱炎及び特発性膀胱過敏症、並びに過活動膀胱に関連する他の症状の処置に有用である。
【0153】
本発明の化合物は、また、敗血性ショックに関連する低血圧のような低血圧性血管疾患の処置に有用であることが見出され得る。
【0154】
加えて、本発明の化合物は、アレルギー及び喘息のような呼吸器疾患の処置に有用である。
【0155】
これらの及び他の治療上の使用は、例えば、Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, ninth edition, McGraw-Hill, New York, 1996, Chapter 26, 601 -616及びColeman, R.A., Pharmacological Reviews, 1994, 46, 205-229に記載されている。
【0156】
これらの化合物の意図するターゲットへの結合親和性を、実施例18でより詳細に記載したとおりのインビトロヒト血小板IPレセプター結合アッセイ(in vitro Human Platelet IP Receptor Binding Assay)により測定した。好ましい化合物は、このアッセイにおいて7.1〜9.6の範囲のpKiを有した。
【0157】
下記の表に、本発明の幾つかの特定の化合物の、インビトロヒト血小板IPレセプター結合アッセイデータの例を示す。
【0158】
【表1】
【0159】
本発明の化合物の抗炎症/鎮痛活性を、実施例19及び20にそれぞれより詳細に記載したように、ラットカラゲナン誘発機械的痛覚過敏足アッセイ(Rat Carrageenan-Induced Mechanical Hyperalgesia Paw Assay)及びラット完全フロインドアジュバンド誘発機械的痛覚過敏アッセイ(Rat Complete Freund's Adjuvant-Induced Mechanical Hyperalgesia Assay)のようなインビボアッセイによりアッセイすることができる。膀胱収縮を阻害する活性を、実施例21及び22にそれぞれより詳細に記載したように、ラットの等容性膀胱膨満誘発膀胱収縮阻害アッセイ(Inhibition of Bladder Contractions Induced by Isovolumetric Bladder Distension Assay)及びラットの容量誘発収縮阻害アッセイ(Inhibition of Volume-Induced Contracts in Rats Assay)のようなインビボアッセイによりアッセイすることができる。敗血性ショックを阻害する活性を、実施例23により詳細に記載したように、ラット内毒素誘発低血圧逆転アッセイ(Rat Reversal of Endotoxin-Induced Hypotension Assay)のようなインビボアッセイによりアッセイすることができる。
【0160】
本発明は、本発明の化合物の少なくとも1つ、あるいは個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容されうる担体の少なくとも1つ、場合により他の治療及び/又は予防成分と一緒に含む医薬組成物を含む。
【0161】
一般的に、本発明の化合物は、同様の効用をもつ薬剤に対して許容されているあらゆる投与方法によって、治療上有効な量を投与される。適切な用量範囲は、処置される疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与経路及び形態、適用が目的とする適応症並びに係る医師の選択及び経験のような数多くの要因に応じて、典型的には1日当たり1〜500mg、好ましくは1日当たり1〜100mg、最も好ましくは1日当たり1〜30mgである。そのような疾患を処置する技術における通常の技術のうちの1つにより、必要以上に試験を行うことなく、かつ個人的な知識及び本出願の開示に依存することなしに、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療上有効な量を確認することが可能となる。
【0162】
一般的に、本発明の化合物は、経口(口腔及び舌下を含む)、直腸、鼻腔、局所、肺、膣若しくは非経口(筋肉内、動脈内、脊髄内、皮下及び静脈内を含む)投与に適切なもの又は吸入若しくは通気による投与に適切な形態のものを含む医薬製剤として投与される。好ましい投与方法は、一般的に、苦痛の程度に従って調整できる都合のよい1日の投与計画レジメンを使用する経口である。
【0163】
本発明の化合物の1つ又は複数を、従来の佐剤、担体又は賦形剤の1つ以上と一緒に医薬組成物及び単位用量の形態にしてよい。医薬組成物及び単位用量形態は、従来の成分を従来の割合で、追加の活性化合物若しくは有効成分と共に又はなしで含んでよく、単位用量形態は、使用される1日用量の意図される範囲と釣り合う、有効成分のあらゆる適切な有効量を含んでよい。医薬組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続放出製剤のような固体、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤のような液体として、又は経口用の充填カプセル剤として、又は直腸若しくは膣投与用の坐剤の形態、又は非経口使用の注射用滅菌液剤の形態で使用してよい。したがって、1錠当たり、活性成分約1mg、より広くは約0.01〜約100mg含有する製剤が、適切な代表的単位用量形態である。
【0164】
本発明の化合物を、多種多様の経口投与量形態で配合してよい。医薬組成物及び用量形態は、本発明の化合物の1つ若しくは複数又は薬学的に許容されうるその塩を活性成分として含んでよい。薬学的に許容されうる担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体形態の調製物には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、賦形剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用する物質の1種以上であってよい。粉末剤では、一般的に、担体は微細活性成分と混合している微細固体である。錠剤では、一般的に、活性成分は適切な割合で必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状及び大きさに成形される。粉末剤及び錠剤は、好ましくは活性化合物を約1〜約70%含有する。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点蝋、ココアバター等が含まれるが、これらに限定されない。用語「調製物」は、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を含むことを意図し、活性成分が担体を伴うか又は伴わずに、それと関連する担体により囲まれているカプセル剤を提供する。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤(lozenge)が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びロゼンジ剤は、経口投与に適切な固体形態であり得る。
【0165】
経口投与に適切な他の形態には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤のような液体形態調製物、又は使用の直前に液体形態調製物に変換されることが意図されている固体形態の調製物が挙げられる。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製されてよいか、又は例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート若しくはアカシアのような乳化剤を含有してよい。水性溶剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えて調製できる。水性懸濁剤は、微細活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散して調製できる。固体形態の調製物には、液剤、懸濁剤及び乳剤が挙げられ、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してよい。
【0166】
本発明の化合物は、非経口投与〔例えば、注射、例としてはボーラス注射(bolus injection)又は持続注入による〕のために配合されることができ、アンプル剤、充填済注射器(pre-filled syringes)、小容量注入容器中に、又は防腐剤を添加した多用量容器中に単位用量形態で存在できる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液における溶剤のような形態を取ってよい。油性又は非水性担体、賦形剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油(例えば、オリーブ油)及び注射用有機エステル類(例えば、エチルオレアート)が挙げられ、防腐剤、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁剤、安定剤及び/又は分散助剤のような配合剤を含有してよい。あるいはまた、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切なビヒクル、例えば滅菌した、発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってよい。
【0167】
本発明の化合物を、軟膏、クリーム剤若しくはローション剤として又は経皮パッチ剤として、表皮に局所投与するために配合してよい。例えば、軟膏及びクリーム剤を、適切な増粘剤及び/又はゲル化剤を加えて、水性又は油性基剤を用いて配合してよい。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて配合されてよく、一般的に、乳化剤、安定剤、分散助剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤の1種以上もまた含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤には、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ剤;ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤;並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【0168】
本発明の化合物は坐剤として投与するために配合されてよい。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点蝋を、最初に溶融して、活性成分を例えば撹拌により均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注ぎ、冷却させ、凝固させる。
【0169】
本発明の化合物は膣内投与するために配合されてよい。活性成分に加えて、そのような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーが適切であることは、当該技術で既知である。
【0170】
本発明の化合物は鼻腔投与するために配合されてよい。液剤又は懸濁剤を、従来の方法、例えば、ドロッパー、ピペット又はスプレーを用いて鼻腔に直接適用する。製剤は単回投与又は多回投与形態で提供される。ドロッパー又はピペットにおける後者の場合、これは液剤又は懸濁剤の適切な所定の容量を患者に投与することで達成される。スプレーの場合、これは例えば噴霧計量スプレーポンプを用いて達成される。
【0171】
本発明の化合物は、特に、鼻内投与を含む、気道へのエアゾール投与のために配合してよい。化合物は、一般的に、例えば5μ以下のオーダーの小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術で既知の方法、例えば微粉砕により得られる。活性成分は、クロロフルオロカーボン(CFC)のような適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフルオロエタン、あるいは二酸化炭素又は他の適切なガスを用いた加圧パックで提供される。エアゾールは、また、レシチンのような界面活性剤を適宜含んでよい。薬剤の用量は、計量弁により制御されてよい。あるいはまた、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン(PVP)のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供されてよい。粉末担体は、鼻腔内にゲルを形成する。粉末組成物は、吸入器により粉末剤が投与される、例えばゼラチン又はブリスターパックの、例えばカプセル又はカートリッジのような単位用量形態で存在してよい。
【0172】
所望であれば、配合物は、活性成分の持続又は制御放出投与に適合するように、腸溶被膜を用いて調製できる。
【0173】
医薬調製物は、好ましくは単位用量形態である。そのような形態では、調製物は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位用量形態は、パッケージ調製物であることができ、パッケージは、パケット錠剤(packeted tablet)、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のような、調製物の別個の分量を含有する。また、単位用量形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はロゼンジ剤であることができるか、又はこれらのうちのいずれかの適切な数のパッケージ形態であることができる。
【0174】
他の適切な医薬担体及びその製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、実施例11〜17に記載されている。
【0175】
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
【0176】
使用された数字(例えば、量、温度等)に関して正確性を確実にするために努力したが、幾つかの実験上の誤差及び偏差は、例えば、較正及び数字の四捨五入等による差によるものと同様に当然許容されるべきである。
【0177】
実施例1
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン
【0178】
【化27】
【0179】
1a)1−(4−フルオロフェニル)−3−(4−ニトロフェニル)プロペノン
エタノール(120mL)中の4−フルオロアセトフェノン(11.05g、80mmol)及び4−ニトロベンズアルデヒド(12.08g、80mmol)の溶液を、氷浴で冷却した。反応混合物を、水(80mL)中の水酸化カリウム(9.86g、176mmol)の溶液で処理し、更に30分間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、水で希釈した。得られた残渣をろ過により回収し、水で洗浄した。酢酸エチル/ヘキサンからの結晶化により、標記化合物を橙色の結晶質の固体として得た(16.98g、82.5%)。融点167.6〜168.0℃。C15H10FNO3の分析:計算値:C,66.40;H,3.72;N,5.16。実測値:C,66.48;H,3.65;N,5.29。
【0180】
1b)3−(4−アミノフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン
テトラヒドロフラン(100mL)と酢酸エチル(100mL)中の、1−(4−フルオロフェニル)−3−(4−ニトロフェニル)プロペノン(10g、38.9mmol)及び10%パラジウム担持炭(1.0g)を、水素を充填したバルーンを用いた圧力で、周囲温度で5時間水素化した。触媒を、セライトパッドを通すろ過により除去し、ろ液を真空中で濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物を油状物として得、それを放置し固化させた(8.17g、86%)。融点54〜55℃。
【0181】
1c)3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−(4−フルオロフェニル)−プロパン−1−オン
2−プロパノール(20mL)中の3−(4−アミノフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン(1.17g、4.81mmol)と2−クロロ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールスルファート(1.95g、9.62mmol)(Trani, A and Bellasio, E., J. Het. Chem. 1974, 11, 257に記載されている手順に従って調製)との混合物を、還流下15分間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(150mL)で希釈し、5%水酸化ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、炭酸カリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。1%水酸化アンモニウムを含有する10%メタノール/ジクロロメタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)−フェニル〕−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オンを油状物として得た(1.01g、76.5%)。油状物を塩酸塩に変換した。融点190.2〜190.8℃。C18H19ClFN3O・0.2H2Oの分析:計算値:C,61.52;H,5.56,N,11.96。実測値:C,61.40;H,5.47;N,11.97。
【0182】
実施例2
実施例1に記載されている同様の手順を利用するが、実施例1aの4−フルオロアセトフェノンを式1aの対応する化合物に置き換えて同様に行ない、式Iaの下記化合物を調製した。
【0183】
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−(4−イソプロポキシフェニル)−プロパン−1−オン塩酸塩。融点134〜137℃。C21H26ClN3O・0.2H2Oの分析:計算値:C,64.42;H,6.80;N,l0.73。実測値:C,64.49;H,6.69;N,10.86。
【0184】
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−プロパン−1−オン塩酸塩。融点154〜157℃。C18H18ClF2N3O・0.2H2Oの分析:計算値:C,58.52;H,5.02;N,11.37。実測値:C,58.56;H,4.89;N,11.47。
【0185】
1−(4−クロロフェニル)−3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−プロパン−1−オン塩酸塩。融点189〜192℃。C18H19Cl2N3Oの分析:計算値:C,59.35;H,5.26;N,11.54。実測値:C,59.74;H,5.33;N,11.70。
【0186】
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−(フェニル)プロパン−1−オン塩酸塩。融点154〜155℃。C18H20ClN3Oの分析:計算値:C,65.55;H,6.11;N,12.74。実測値:C,65.42;H,6.09;N,12.81。
【0187】
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−(4−ベンジルオキシフェニル)−プロパン−1−オン。融点157〜159℃。C25H25N3O2の分析:計算値:C,76.16;H,6.31;N,l0.52。実測値:C,74.90;H,6.21;N,10.62。
【0188】
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−(4−フェノキシオキシフェニル)−プロパン−l−オンシュウ酸塩。融点176.8〜178.5℃。C26H25N3O6の分析:計算値:C,65.67;H,5.30;N,8.84。実測値:C,65.24;H,5.22;N,8.83。
【0189】
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−(4−フェニルフェニル)−プロパン−1−オン塩酸塩。融点157〜160℃。C24H24ClN3O・0.8H2Oの分析:計算値:C,68.58;H,6.14;N,l0.00。実測値:C,68.39;H,5.92;N,l0.02。
【0190】
1−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−プロパン−1−オン塩酸塩。融点187〜189℃。
【0191】
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−(2−フルオロフェニル)プロパン−1−オン。融点133〜135℃。C18H18FN3Oの分析:計算値:C,69.44;H,5.83;N,13.50。実測値:C,69.19;H,5.77;N,13.55。
【0192】
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−(3−フルオロフェニル)プロパン−1−オン。融点138〜140℃。C18H18FN3Oの分析:計算値:C,69.44;H,5.83;N,13.50。実測値:C,69.17;H,5.79;N,13.52。
【0193】
1−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−プロパン−l−オン塩酸塩。融点193〜194℃。C18H18ClF2N3Oの分析:計算値:C,59.10;H,4.96;N,11.49。実測値:C,58.87;H,4.93;N,11.48。
【0194】
1−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−プロパン−1−オン塩酸塩。融点206〜209℃。C18H18ClF2N3O・0.2H2Oの分析:計算値:C,58.52;H,5.02;N,11.37。実測値:C,58.46;H,5.16;N,11.19。
【0195】
1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−プロパン−1−オン塩酸塩。融点193〜195℃。C18H18Cl3N3Oの分析:計算値:C,54.22;H,4.55;N,10.54。実測値:C,54.21;H,4.48;N,10.55。
【0196】
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−プロパン−1−オン塩酸塩。融点151〜153℃。C19H21ClFN3O2・0.5H2Oの分析:計算値:C,58.99;H,5.73;N,10.86。実測値:C,58.82;H,5.61;N,10.96。
【0197】
1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−プロパン−l−オン塩酸塩。融点173〜175℃。C18H18Cl3N3Oの分析:計算値:C,54.22;H,4.55;N,10.54。実測値:C,54.65;H,4.58;N,l0.56。
【0198】
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−(6−メトキシナフタレン−2−イル)−プロパン−1−オン。融点147.5〜156.0℃。
【0199】
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−(ナフタレン−2−イル)プロパン−1−オン塩酸塩。融点162.7〜163.8℃。
【0200】
1−(4,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)−3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)−フェニル〕プロパン−l−オン塩酸塩。融点178〜181℃。C18H17Cl3FN3Oの分析:計算値:C,51.88;H,4.11;N,l0.08。実測値:C,51.84;H,4.08;N,10.16。
【0201】
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−(2,3,4−トリクロロフェニル)−プロパン−1−オン塩酸塩。融点178〜179℃。C18H17Cl4N3O・0.65H2Oの分析:計算値:C,48.60;H,4.15;N,9.45。実測値:C,48.57;H,3.89;N,9.61。
【0202】
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−(ナフタレン−1−イル)−プロパン−1−オン。融点128.4〜132.8℃。
【0203】
実施例3
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−プロパン−1−オン
【0204】
【化28】
【0205】
3a)3−(4−アミノフェニル)−1−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−プロパン−1−オン
ジメチル−スルホキシド(12mL)中の3−(4−アミノフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン(0.56g、2.32mmol)(実施例1bに記載されているように調製)とモルホリン(1.01g、11.62mmol)との混合物を、窒素下、100〜110℃で約12時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(150mL)で希釈し、冷水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、真空中で蒸発させ、標記化合物を油状物として得、それを放置し固化させた(0.6g、92%)。融点130〜132℃。C19H22NO2の分析:計算値:C,73.52;H,7.14;N,9.03。実測値:C,73.13;H,7.08;N,9.00。
【0206】
3b)3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)プロパン−1−オン 同様に、実施例1cに記載されている手順に従うが、3−(4−アミノフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オンを3−(4−アミノフェニル)−1−(4−モルホリン−4−イルフェニル)プロパン−1−オンに置き換えて同様に行なうことにより、3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル−アミノ)フェニル〕−1−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−プロパン−1−オンを得た。融点196〜197.6℃。C22H26N4O2の分析:計算値:C,69.82;H,6.92;N,14.80。実測値:C,69.46;H,6.90;N,14.77。
【0207】
実施例4
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−(2−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)プロパン−1−オン
【0208】
【化29】
【0209】
実施例3に記載されている手順と同様だが、実施例3aの3−(4−アミノフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−プロパン−1−オンを3−(4−アミノフェニル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−プロパン−1−オンに置き換えて同様に行ない、3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−(2−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)プロパン−1−オン塩酸塩を調製した。融点168〜171℃。C22H26ClFN4O2・0.75H2Oの分析:計算値:C,56.19;H,6.21;N,12.55。実測値:C,59.13;H,6.00;N,12.56。
【0210】
実施例5
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−〔4−(4−エトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル〕プロパン−1−オン
【0211】
【化30】
【0212】
5a)4−{4−〔3−(4−アミノフェニル)プロピオニル〕フェニル}ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
ジメチルスルホキシド(10mL)中の3−(4−アミノフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン(1.1g、4.52mmol)(実施例1bに記載されているように調製)と、1−エトキシカルボニルピペラジン(2.15g、13.57mmol)とジイソプロピルアミン(6.5g、4.98mmol)との混合物を、100〜110℃で約12時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(150mL)で希釈し、冷水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、真空中で蒸発させた。60%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物を得た。融点106.3〜106.7℃。C22H27N3O3の分析:計算値:C,69.27;H,7.13;N,11.02。実測値:C,69.13;H,7.04;N,11.03。
【0213】
5b)3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−〔4−(4−エトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)フェニル〕プロパン−1−オン
同様に、実施例1cに記載されている手順に従うが、3−(4−アミノフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オンを4−{4−〔3−(4−アミノフェニル)−プロピオニル〕−フェニル}ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルに置き換えて同様に行なうことにより、3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−〔4−(4−エトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル〕プロパン−1−オンを得た。融点150〜151.2℃。C25H31N5O3の分析:計算値:C,66.79;H,6.95;N,15.58。実測値:C,66.42;H,6.92;N,15.43。
【0214】
実施例6
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−〔4−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)フェニル〕プロパン−1−オン
【0215】
【化31】
【0216】
6a)2,2,2−トリフルオロ−N−{4−〔3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル〕フェニル}−アセトアミド
ジクロロ−メタン(70mL)中の3−(4−アミノフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン(3.34g、13.74mmol)(実施例1bに記載されているように調製)とトリエチルアミン(4.95g、48.96mmol)との混合物を、窒素下、氷浴で冷却した。混合物にトリフルオロ酢酸無水物(5.14g、24.48mmol)を滴加して処理した。氷浴で30分間撹拌後、混合物を、メタノール(30mL)及びpH7のリン酸緩衝液(30mL)でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で蒸発させた。20%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物を固体として得た(0.45g、85%)。M/S M339。生成物を、更なる精製はせずに次の工程で用いた。
【0217】
6b)4−(4−{3−〔4−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)フェニル〕プロピオニル}フェニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
同様に、実施例5に記載されている手順に従うが、3−(4−アミノ−フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オンを2,2,2−トリフルオロ−N−{4−〔3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル〕フェニル}アセトアミドに、そして1−エトキシカルボニルピペラジンを実施例5aの1−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジンに置き換えることにより、標記化合物をベージュ色の固体として得た(64%)。生成物を、更なる精製はせずに次の工程で用いた。
【0218】
6c)2,2,2−トリフルオロ−N−{4−〔3−オキソ−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)プロピル〕フェニル}−アセトアミド
ジクロロメタン(10mL)とトリフルオロ酢酸(10mL)中の、4−(4−{3−〔4−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)フェニル〕プロピオニル}−フェニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.5g、4.95mmol)の懸濁液を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、水で希釈した。得られた白色の固体を回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥し、標記化合物を得た(1.93g、96%)。生成物を、更なる精製はせずに次の工程で用いた。
【0219】
6d)2,2,2−トリフルオロ−N−(4−{3−〔4−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)−フェニル〕−3−オキソプロピル}−フェニル)アセトアミド
2,2,2−トリフルオロ−N−{4−〔3−オキソ−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)プロピル〕−フェニル}アセトアミド(0.45g、1.1mmol)の溶液を、N,N−ジメチル−ホルムアミド(5mL)中のメタンスルホニルクロリド(0.15g、1.32mmol)とトリエチルアミン(0.28g、2.75mmol)で処理した。反応混合物を、0℃で15分間撹拌し、氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮し、標記化合物を白色の固体として得た(0.45g、85%)。
【0220】
6e)3−(4−アミノフェニル)−1−〔4−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)−フェニル〕−プロパン−1−オン
2,2,2−トリフルオロ−N−(4−{3−〔4−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)−フェニル〕−3−オキソプロピル}フェニル)アセトアミド(0.43g、0.88mmol)と、水(10mL)中の炭酸カリウム(0.61g、4.39mmol)の溶液と、メタノール(20mL)との混合物を、蒸気浴で温め、次いで室温で約12時間撹拌した。反応混合物を、3分の1の体積に濃縮し、冷水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中の2%メタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物を白色の固体として得た(0.28g、82%)。融点166.5〜170.0℃。
【0221】
6f)3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−〔4−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)フェニル〕プロパン−1−オン
同様に、実施例1cに記載されている手順に従うが、3−(4−アミノ−フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オンを3−(4−アミノフェニル)−1−〔4−(4−メタン−スルホニルピペラジン−1−イル)−フェニル〕プロパン−1−オンに置き換えて同様に行なうことにより、3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)−フェニル〕−1−〔4−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)フェニル〕−プロパン−1−オン塩酸塩を得た。融点160〜163℃。C23H30ClN5O3S・0.85H2Oの分析:計算値:C,54.45;H,6.30;N,13.80。実測値:C,54.49;H,6.01;N,13.80。
【0222】
実施例7
実施例5又は6に記載されている同様の手順を利用するが、1−エトキシカルボニルピペラジンを他のピペラジニル誘導体類に、又はメタンスルホニルクロリドを他のハロゲン化物にそれぞれ置き換え、式Ia(ここで、R1は、置換ピペラジン−4−イルフェニルである)の下記化合物を調製した。
【0223】
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−フェニル〕プロパン−1−オン。融点176〜178℃。C23H29N5Oの分析:計算値:C,70.56;H,7.47;N,17.89。実測値:C,70.29;H,7.38;N,17.80。
【0224】
1−〔4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル〕−3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)−フェニル〕プロパン−1−オン。融点228〜230℃。C24H29N5O2の分析:計算値:C,68.71;H,6.97;N,16.69。実測値:C,68.33;H,6.98;N,16.50。
【0225】
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−〔2−(4−エトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−4−フルオロフェニル〕プロパン−1−オン塩酸塩、吸湿性の泡状物。C25H31ClFN5O3・0.25H2Oの分析:計算値:C,58.84;H,6.26;N,13.72。実測値:C,58.89;H,6.26;N,13.63。
【0226】
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−〔4−(4−フラン−2−イルオキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)フェニル〕プロパン−l−オン。融点181〜184℃。C27H29N5O3・0.25H2Oの分析:計算値:C,68.12;H,6.25;N,14.71。実測値:C,68.10;H,6.18;N,14.69。
【0227】
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−〔4−(4−プロパンスルホニル−ピペラジン−1−イル)フェニル〕プロパン−1−オン。融点200〜204℃。C25H33N5O3S・0.4H2Oの分析:計算値:C,61.18,;H,6.94;N,14.27。実測値:C,61.10;H,6.71;N,14.08。
【0228】
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−〔4−(4−エチルアミノ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)フェニル〕プロパン−1−オン、泡状物。C25H32N6O2・0.3H2Oの分析:計算値:C,66.14;H,7.22;N,18.59。実測値:C,66.13;H,7.22;N,18.34。
【0229】
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−〔4−(4−エトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−2−フルオロフェニル〕プロパン−1−オン塩酸塩。融点213.5〜214.3℃。C25H31ClFN5O3・0.55H2Oの分析:計算値:C,58.43;H,6.30;N,13.63。実測値:C,58.44;H,6.17;N,13.49。
【0230】
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−〔4−(4−プロポキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)フェニル〕プロパン−1−オン。融点137〜139℃。C26H33N5O3の分析:計算値:C,67.36;H,7.18;N,15.11。実測値:C,67.22;H,7.13;N,15.11。
【0231】
実施例8
4−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−(4−フルオロフェニル)ブタン−1−オン
【0232】
【化32】
【0233】
8a)1−(4−フルオロフェニル)−4−(4−ニトロフェニル)−ブタン−1−オン
二硫化炭素(25mL)に溶解した4−(4−ニトロフェニル)ブチリルクロリド(5.4g、23.7mmol)と4−フルオロベンゼン(2.6mL、26.2mmol)との溶液を、窒素雰囲気下、塩化アルミニウム(4.1g、30.75mmol)で分割して処理した。添加が完了した後、反応混合物を60〜70℃で約12時間加熱した。得られた混合物を氷浴で冷却し、濃塩酸(12mL)で処理し、30分間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、1N水性水酸化ナトリウム、水及びブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で蒸発させた。5%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物を白色の固体として得た(3.81g、56%)。生成物を次の工程で用いた。
【0234】
8b)4−(4−アミノフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)ブタン−1−オン
酢酸エチル(15mL)とテトラヒドロフラン(5mL)中の、1−(4−フルオロフェニル)−4−(4−ニトロフェニル)ブタン−1−オン(0.5g、1.7mmol)と10%パラジウム担持炭(0.06g)を、水素バルーンを用いて室温で水素化した。触媒をろ過により除去し、ろ液を真空中で濃縮した。10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物を白色の固体として得た(0.34g、78%)。生成物を次の工程で用いた。
【0235】
8c)4−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−(4−フルオロ−フェニル)ブタン−1−オン
同様に、実施例1cに記載されている手順に従うが、3−(4−アミノフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オンを4−(4−アミノフェニル)−1−(4−フルオロ−フェニル)ブタン−1−オンに置き換えて同様に行なうことにより、4−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−(4−フルオロフェニル)ブタン−1−オン塩酸塩を得た。融点171〜173℃。C19H20ClFN3Oの分析:計算値:C,63.07;H,5.85;N,11.61。実測値:C,63.21;H,5.89;N,11.72。
【0236】
実施例9
1−(2,3−ジヒドロベンゾ〔1,4〕ジオキシン−6−イル)−2−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)−フェノキシ〕エタノン
【0237】
【化33】
【0238】
9a)1−(2,3−ジヒドロベンゾ〔1,4〕ジオキシン−6−イル)−2−(4−ニトロフェノキシ)エタノン
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の、2−ブロモ−1−(2,3−ジヒドロベンゾ〔1,4〕ジオキシン−6−イル)エタノン(1.03g、4.00mmol)と、4−ニトロフェノール(0.57g、4.00mmol)と、炭酸セシウム(1.63g、5.00mmol)との混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を冷水で希釈した。得られた固体をろ過により回収し、標記化合物を得た(1.19g、94%)。生成物を、精製せずに次の工程で用いた。
【0239】
9b)1−(4−アミノフェノキシ)−1−(2,3−ジヒドロベンゾ〔1,4〕ジオキシン−6−イル)エタノン
1−(2,3−ジヒドロベンゾ〔1,4〕ジオキシン−6−イル)−2−(4−ニトロフェノキシ)−エタノン(0.63g、2.0mmol)と塩化第一スズ二水和物(2.25g、10mmol)との混合物を、室温で3日間撹拌した。反応混合物を、1N水酸化ナトリウム溶液でpH12に塩基性化し、メタノール(75mL)及びセライトで処理した。得られた混合物をろ過し、ろ液を真空中で蒸発させた。残渣を水及びブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒の除去により標記化合物を褐色の油状物として得た(0.70g、25%)。生成物を、精製せずに次の工程で用いた。
【0240】
9c)1−(2,3−ジヒドロベンゾ〔1,4〕ジオキシン−6−イル)−2−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル−アミノ)−フェノキシ〕エタノン
同様に、実施例1cに記載されている手順に従うが、1−(4−アミノフェノキシ)−1−(2,3−ジヒドロベンゾ〔1,4〕ジオキシン−6−イル)−エタノンに置き換えて同様に行なうことにより、1−(2,3−ジヒドロベンゾ〔1,4〕ジオキシン−6−イル)−2−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェノキシ〕エタノン塩酸塩を得た。融点108〜172℃。MS354(M+1)。C19H20ClN3O4・0.6H2Oの分析:計算値:C,56.45;H,5.38;N,10.44。実測値:C,56.86;H,5.09;N,9.96。
【0241】
実施例10
2−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェノキシ〕−1−(4−メトキシフェニル)エタノン
【0242】
【化34】
【0243】
同様に、実施例9に記載されている手順に従うが、実施例9aの2−ブロモ−1−(2,3−ジヒドロベンゾ〔1,4〕ジオキシン−6−イル)エタノンを2−ブロモ−1−フェニルエタノンに置き換えて同様に行ない、2−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェノキシ〕−1−(4−メトキシフェニル)−エタノンを調製した。融点65.5〜69.0℃。C18H20ClN3O3・0.7H2Oの分析:計算値:C,57.74;H,5.76;N,11.22。実測値:C,57.69;H,5.40;N,10.93。
【0244】
実施例11
【0245】
【表2】
【0246】
成分を混合し、それぞれ100mg入るカプセルに分配した。1カプセルは、ほぼ一日の総投与量である。
【0247】
実施例12
【0248】
【表3】
【0249】
成分を合わせ、メタノールなどの溶媒を用いて顆粒にした。次いで配合物を乾燥し、適切な錠剤機を用いて、錠剤(活性化合物約20mgを含む)にした。
【0250】
実施例13
【0251】
【表4】
【0252】
成分を混合し、経口投与用懸濁液にした。
【0253】
実施例14
【0254】
【表5】
【0255】
活性成分を注射用水の一部に溶解した。次いで、十分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加え、溶液を等張にした。溶液を残りの注射用水で増量し、0.2ミクロンのメンブレンフィルタを通してろ過し、無菌状態で包装した。
【0256】
実施例15
【0257】
【表6】
【0258】
成分を蒸気浴上で一緒に融解して混合し、総重量2.5gの入る型に注入した。
【0259】
実施例16
【0260】
【表7】
【0261】
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約60℃に加熱した。次いで、十分な量の約60℃の水を激しく撹拌しながら加え、成分を乳化し、次いで水を加えて約100gの量にした。
【0262】
実施例17
鼻腔スプレー配合物
活性化合物を0.025〜0.5%含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー配合物として調製した。配合物は、場合により例えば、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース等のような不活性成分を含む。塩酸を加えてpHを調整してよい。鼻腔スプレー配合物は、典型的には1回の作動で配合物を50〜100μl送達する、鼻腔スプレー計量ポンプを介して、送達されてよい。一般的な投与スケジュールは、4〜12時間毎に2〜4回のスプレーである。
【0263】
実施例18
インビトロヒト血小板IPレセプター放射性リガンド結合アッセイ
インビトロヒト血小板IPレセプター結合アッセイは、薬剤の意図するターゲットへの潜在的結合親和性の強さを測定する。
【0264】
各試験薬剤において、結合を50%阻害する濃度(IC50)及びヒルの勾配(hill slope)を、逐次カーブフィッティング法を使用して決定した。放射性リガンドKdが既知である場合、各薬剤の阻害解離定数(Ki)を、Cheng & Prusoff (1973)の方法に従って決定した。このレセプターにおいて、前記の実験条件を使用する典型的なKdは1E−8Mであった。通常、負の対数Ki(pKi)で示した。
【0265】
実験計画
入手可能な最も純粋な水を使用して、下記の緩衝液を調製した。
溶解緩衝液(Lysis Buffer):10mM Tris−HCl、1.0mM EDTA(di−Na) 4℃でpH7.5
アッセイ緩衝液(Assay Buffer):20mM Tris−HCl、5.0mM MgCl2 25℃でpH7.4
洗浄緩衝液(Wash Buffer):20mM Tris−HCl、5.0mM MgCl2 4℃でpH7.4
【0266】
1.膜の調製
血小板の豊富な血漿250mlを遠心分離管250mlに移し、20℃、6000gで10分間回転した。次にペレットをIP溶解緩衝液に再懸濁し、ポリトロン(設定7、1×20秒、破裂)を使用して均質化し、最終容量180mlにして、4℃、40000gで15分間遠心分離した。次にペレットをIPアッセイ緩衝剤に再懸濁し、タンパク質密度をBCA法(Pierce)により測定し、続くアッセイに使用するため、2.0mlバイアルに−80℃で保存した。
【0267】
少なくとも80%の特異的結合を得るため、タンパク質50μg/アッセイ管を競合実験に使用した。最終放射リガンド濃度は1〜3E−8Mであった。
【0268】
2.競合アッセイ
膜を室温で解凍し、次に、アッセイ緩衝液で適切な濃度に希釈した。最初に緩衝液、薬剤、放射リガンド、最後に膜をアッセイ管に加えた。アッセイ管を25℃で60分間インキュベートした。アッセイ管を、Packard Top Count96ウエル細胞採集器を使用して、0.3%PEIで予め処理したガラス繊維フィルターマット(GF/B)上で濾過した。氷冷20mM Tris−HCl、5mM MgCl2、pH=7.4(3×0.5ml/サンプル)を用いて、管を3回すすぎ洗いをした。結合放射活性を、シンチレーション計数計を使用して測定した。
【0269】
本発明の化合物は、この手順に従って試験し、IPレセプターアンタゴニストであることが見出された。
【0270】
実施例19
カラゲナン誘発機械的痛覚過敏アッセイ
本発明の化合物の抗炎症/鎮痛活性を、L.O. Randall and J.J. Selitto, Archives of International Pharmacodynamics, 1957, 11, 409-419, 及び Vinegar et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1969, 166, 96-l03に記載の方法の変更を使用した、ラットでカラゲナン誘発足痛覚過敏の阻害を測定することによる、カラゲナン誘発機械的痛覚過敏アッセイにより測定した。
【0271】
雄Sprague-Dawleyラット(130〜150g)の体重を計り、無作為に処置群(n=10)に割り当てた。機械的痛覚過敏を誘発するため、ラットをハロタンで軽く麻酔にかけ、左後足の足底表面中に1%カラゲナン又はビヒクル1(100μl)を投与した。ラットにビヒクル(10ml/kg、経口、又は1ml/kg、静注)、あるいは本発明の化合物(1、3、10、30及び100ml/kg、経口)又は(0.3、1.0、3.0及び10mg/kg、静注)を、試験の1時間前に投与した。機械的痛覚過敏をAnalgesy-meter (UGO BASILE, Biological Research Apparatus, Comerio, Italy)を使用して測定した。ビヒクル又はカラゲナン処置後足を、足底の表面を下に向けて装置のドーム上に置いた。次に一定に増加する力を足の背部表面に加えた。ラットが足を引っ込める、もがく又は声をあげる時点の力を終末点とみなした。
【0272】
足引っ込め力(paw withdrawal force)(RESP)について、一元配置分散分析(one-way analysis variance)を使用して、処置群を比較した。薬剤処理群とビヒクル群の一対当たりの比較を、FisherのLSD法及びDunnの手順を使用して行った。機械的痛覚過敏の阻害率を、各動物で計算し、平均ID50値を下記のS字曲線モデルを使用して評価した。
阻害%=100/(1+exp((ID50−用量)/N))
式中、ID50は、最大応答(すなわちこのモデルでは100%)の半分を阻害するために必要な化合物の用量であり、Nは曲率パラメータである。
【0273】
本発明の化合物は本アッセイにおいて活性であった。
【0274】
実施例20
完全フロイントアジュバンド誘発機械的痛覚過敏アッセイ
本発明の化合物の抗炎症/鎮痛活性を、J. Hylden et al., Pain 1989, 37, 229-243に記載の方法の変更を使用して、炎症を起こした足の絞め付けに対する動物の応答で疼痛が評価される、ラットのアジュバンド誘発関節炎疼痛モデルを使用して測定してもよい。変更には、脊髄ニューロン活性の変化の代わりに、痛覚過敏の評価が含まれる。
【0275】
要約すれば、ラットの体重を計り、無作為に処置群に割り当てた。機械的痛覚過敏を誘発するため、ラットをハロタンで軽く麻酔にかけ、左後足の足底表面中に完全フロイントアジュバンド又は生理食塩水を100μl投与した。24時間後、水(ビヒクル)又は本発明の化合物を、試験の1時間前にラットに経口投与した。機械的痛覚過敏をAnalgesy-meter (UGO BASILE, Biological Research Apparatus, Comerio, Italy)を使用して測定した。生理食塩水又はカラゲナン処置後足を、足底の表面を下に向けて装置のドーム上に置いた。次に一定に増加する力を足の背部表面に加え、ラットが足を引っ込める、もがく又は声をあげる時点の力を終末点とみなした。足引っ込め力について、一元配置分散分析を使用して、処置群を比較した。阻害率を下記式により各動物で計算した。
100×((c/d−c/v)÷(s/v−c/v))
式中、c/dは、薬剤が投与された動物のカラゲナン処置足の足引っ込み力であり;c/vは、ビヒクルが投与された動物のカラゲナン処置足の足引っ込み力であり;s/vはビヒクルが投与された動物の生理食塩水処置足の足引っ込み力である。Student's t-testを使用して有意性を決定した。
【0276】
本発明の化合物は本アッセイにおいて活性であった。
【0277】
実施例21
ラットにおける等容性膀胱膨満誘発膀胱収縮の阻害
膀胱収縮の阻害を、C.A. Maggi et al.. J. Pharm, and Exper. Therapeutics, 1984, 230, 500-513に記載の方法の変更を使用するアッセイにより測定した。
【0278】
要約すれば、雄Sprague-Dawleyラット(200〜250g)の体重を計り、無作為に処置群に割り当てた。カテーテルを、尿道を通して膀胱に挿入して膀胱収縮を誘発し、温かい生理食塩水(5mL)を注入した。約30%の動物で律動性収縮が生じた。本発明の化合物(0.1、0.3又は1mg/kg)を、一定の律動性収縮が開始したときに静脈内投与した。次に律動性収縮に対する効果を測定した。
【0279】
本発明の化合物は本アッセイにおいて活性であった。
【0280】
実施例22
ラットにおける容量誘発収縮の阻害
膀胱収縮の阻害を、S.S. Hegde et al., Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International Continence Society (August 27th-30th) 1996, Abstract 126に記載の方法の変更を使用するアッセイにより測定した。
【0281】
雌Sprague-Dawleyラットにウレタンで麻酔をかけ、薬剤の静脈内投与用の、場合によっては動脈圧、心拍数及び膀胱内圧を測定する機器を装着した。容量誘発膀胱収縮に対する試験化合物の効果は、個別の動物群で測定した。容量誘発膀胱反射収縮は、膀胱を生理食塩水で充填して誘発させた。試験化合物を、10分間隔で累積的に静脈内投与した。アトロピン(0.3mg/kg、静注)を陽性対照として試験の終了時に投与した。
【0282】
本発明の化合物は本アッセイにおいて活性であった。
【0283】
実施例23
ラットにおける内毒素誘発低血圧の逆転
内毒素性ショックとも称される敗血性ショックは、血流中の感染性病原体の存在、特に細菌内毒素により引き起こされ、低血圧及び臓器障害により特徴付けられる。敗血性ショックの多くの症状、特に低血圧は、細菌内毒素の投与によりラットで誘発される。したがって、化合物の内毒素誘発低血圧を阻害する能力は、敗血性又は内毒素性ショックの処置における化合物の有用性を予測させる。
【0284】
敗血性又は内毒素性ショックの処置における本発明の化合物の活性を、M. Giral et al., British Journal of Pharmacology, 1969, 118, 1223- 1231に記載の方法の変更を使用して、ラットにおける内毒素誘発低血圧の逆転を測定して決定した。
【0285】
要約すると、成体ラット(>200g)に麻酔薬の吸入により麻酔をかけ、大腿動脈及び静脈をカニューレ処置して、血圧トランスデューサー及び薬剤投与ラインをそれぞれ挿入した。依然として麻酔薬の影響下にある間に、それらをMayo拘束器に置いた。麻酔から回復し、心拍数及び血圧が安定した後(典型的には約30分間必要)、内毒素(50mg/kg E. coli及び25mg/kg Salmonella)を静脈内投与した。血圧及び心拍数の変化を監視した。1時間後、本発明の化合物又はビヒクルも静脈内投与し、心血管パラメータを次の3時間連続して監視した。応答を、初期拡張期血圧に戻る率として表した。Student's t-testを使用して有意性を決定した。
【0286】
本発明の化合物は本アッセイにおいて活性であった。
【0287】
本発明を特定の実施態様を参照して記載してきたが、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り、種々の変更を行ってよく、同等物を置換してよいことが、当業者により理解されるべきである。加えて、多くの変更を、特定の状況、材料、物質の組成、方法又は工程が本発明の目的、精神及び範囲に適合するように行ってよい。そのような変更の全ては、本明細書の特許請求の範囲内であることが意図される。
Claims (17)
- 一般式(I):
R1は、非置換であるか、あるいは(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール(C1-6)アルキルオキシ、ハロゲン、エチレンジオキシ又は場合により置換されているヘテロシクリルから独立して選択される置換基1、2又は3個で置換されているアリールであり;
R2は、水素、(C1-6)アルキル又はハロゲンであり;
Aは、−C(O)−(CH2)n−又は−C(O)−CH2−O−であり;そして
下付き添字nは2〜6までの整数であり;ここで、
用語「アリール」は、フェニル又はナフチルを意味し;
用語「場合により置換されているヘテロシクリル」は、非置換であるか、あるいは(C1-6)アルキル、アシル、(C1-6)アルコキシカルボニル、(C1-6)アルキルアミノカルボニル及び(C1-6)アルキルスルホニルから独立して選択される置換基1個以上で置換されている、モルホリニル又はピペラジニルを意味し;
用語「アシル」は、基−C(O)−Raを意味し、ここでRaは、(C1-6)アルキルである〕で示される化合物、あるいは個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物。 - Aが−C(O)−(CH2)n−であり、nが2である、請求項1記載の化合物。
- R1が、フェニルであるか、あるいはハロゲン、(C1-6)アルコキシ、又は場合により置換されているヘテロシクリルから独立して選択される置換基1、2又は3個で置換されているフェニルである、請求項2記載の化合物。
- R1が、フェニルであるか、あるいはハロゲン又は(C1-6)アルコキシから独立して選択される置換基1、2又は3個で置換されているフェニルである、請求項3記載の化合物。
- 3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−(4−フルオロ−フェニル)プロパン−1−オン、
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル−アミノ)フェニル〕プロパン−1−オン、
1−(4−クロロフェニル)−3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル−アミノ)フェニル〕プロパン−1−オン、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル−アミノ)フェニル〕プロパン−1−オン、
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−(フェニル)プロパン−1−オン、又は
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)プロパン−1−オンである請求項4記載の化合物、あるいは個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物。 - R1が、場合により置換されているヘテロシクリル又はハロゲンから独立して選択される置換基1、2又は3個で置換されているフェニルである、請求項2記載の化合物。
- 3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−(4−モルホリン−4−イルフェニル)プロパン−1−オン、
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−(2−フルオロ−4−モルホリン−4−イルフェニル)プロパン−1−オン、
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−〔4−(エチルアミノ−カルボニル)ピペラジン−4−イルフェニル〕プロパン−1−オン、
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−〔4−(エトキシ−カルボニル)ピペラジン−4−イル−2−フルオロフェニル〕プロパン−1−オン、
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−〔4−(メタン−スルホニル)ピペラジン−4−イルフェニル〕プロパン−1−オン、又は
3−〔4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル〕−1−〔4−(n−プロパン−スルホニル)ピペラジン−4−イルフェニル〕プロパン−1−オンである請求項6記載の化合物、あるいは個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物。 - R2が水素である、請求項2記載の化合物。
- Aが−C(O)−CH2−O−である、請求項1記載の化合物。
- R1が、フェニルであるか、あるいは(C1-6)アルコキシ又はエチレンジオキシから独立して選択される置換基1、2又は3個で置換されているフェニルである、請求項9記載の化合物。
- R2が水素である、請求項10記載の化合物。
- 請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物の少なくとも1つの治療上有効な量を、薬学的に許容されうる担体の少なくとも1つと混合して含む医薬組成物。
- 請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物の少なくとも1つが、IPレセプターアンタゴニストによる処置で緩和される疾患状態を有する被検体への投与に適している、請求項12記載の医薬組成物。
- 疾患状態の処置又は予防に使用される、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物。
- IPレセプターアンタゴニストによる処置で緩和される疾患状態を処置又は予防する薬剤を製造するための、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 疾患状態が、疼痛、炎症、尿路疾患状態、アレルギー若しくは喘息による呼吸器疾患状態、浮腫形成、又は低血圧性血管疾患に関連する、請求項15記載の使用。
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