ES2248413T3 - Derivados de 2-fenilaminoimidazolin fenil cetona sustituido como antagonistas de ip. - Google Patents
Derivados de 2-fenilaminoimidazolin fenil cetona sustituido como antagonistas de ip.Info
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- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
Un compuesto de fórmula general (I) en donde R1 es un arilo opcionalmente sustituido; en donde R1 está opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre (C1-6)-alquilo, alcoxilo, arilo, ariloxi, aril C1-6-alcoxi, halógeno, etilendioxi, y heterociclilo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, (C1-6)-alquilo, o halógeno; A es -C(O)-(CH2)n- o -C(O)-CH2-O-; y el subíndice n es un entero de 2 a 6 inclusive; o un isómero individual, mezcla racémica o no racémica de isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos; en donde el término ¿arilo¿ significa fenilo, naftilo, difenilo o indanilo; el término ¿heterociclilo opcionalmente sustituido¿ significa un radical carbocíclico saturado monovalente de 3 a 7 átomos de naillo, constituido por uno o mas anillos e incorporando uno, dos, o tres heteroátomos elegidos, independientemente, entre nitrógeno, oxígeno o azufre, que está opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes independientemente elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, acilo, tioalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, hidroxi alquilo C1-6, ciano, halogen alquilo C1-6, nitro, alcoxicarbonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, di-alquilaminocarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carbonilamino, alquilsulfonilo C1-6, aminosulfonilo, heteroariloxilo y sulfonilamino; el término ¿acilo¿ significa el radical -C(O)-Ra, en donde Ra es alquilo C1-6; el término ¿heteroarilo¿ significa imidazolilo, oxazolilo, piracinilo, tiofenilo, quinolilo, benzofurilo, piridilo, indolilo, pirrolilo, piranilo o naftiridinilo.
Description
Derivados de
2-fenilaminoimidazolin fenil cetona sustituidos como
antagonistas de IP.
La presente invención se refiere a compuestos que
comprenden la fórmula general
en
donde
- R^{1}
- es un arilo opcionalmente sustituido;
- \quad
- en donde R^{1} está opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre (C_{1-6})-alquilo, alcoxilo, arilo, ariloxi, aralquiloxi, halógeno, etilendioxi, o heterociclilo opcionalmente sustituido;
- R^{2}
- es hidrógeno, (C_{1-6})-alquilo, o halógeno;
A es
-C(O)-(CH_{2})_{n}- ó
-C(O)-CH_{2}-O-;
y
el subíndice n es un entero entre 2 y 6
inclusive;
o isómeros individuales, mezclas
racémicas o no racémicas de isómeros, o sales farmacéuticamente
aceptables o solvatos de los
mismos.
Se ha hallado de forma sorprendente que los
compuestos de fórmula I son antagonistas del receptor de
prostaglandina I_{2} (IP).
Las prostaglandinas o prostanoides (PG's) son un
grupo de compuestos bioactivos derivados de fosfolípidos de membrana
y están formados a partir de ácidos grasos esenciales de
20-carbonos que contienen tres, cuatro, o cinco
dobles enlaces, y un anillo de ciclopentano. Pertenecen a varias
clases principales designadas por las letras D, E, F, G, H, ó I, y
se distinguen por las sustituciones del anillo de ciclopentano. Las
clases principales se subdividen a su vez mediante los subíndices 1,
2, ó 3, que reflejan sus ácidos graso precursores. De este modo, la
PGI_{2} posee una estructura de doble anillo, y el subíndice 2
indica que está relacionada con el ácido araquidónico.
La PGI_{2} (conocida también como
prostaciclina) actúa sobre las plaquetas y vasos sanguíneos
inhibiendo la agregación y causando vasodilatación, y se cree que es
importante para la homeostasis vascular. Se ha sugerido que la
PGI_{2} puede contribuir a las propiedades antitrombogénicas de la
pared vascular intacta. Se cree también que la PGI_{2} es un
modulador fisiológico del tono vascular que funciona oponiéndose a
las acciones de los vasoconstrictores. La importancia de estas
acciones vasculares está remarcada por la participación de la
PGI_{2} en la hipotensión asociada con el shock séptico. Aunque
las prostaglandinas no parecen tener efectos directos sobre la
permeabilidad vascular, la PGI_{2} potencia fuertemente la
formación de edema y la infiltración leucocitaria al promover el
flujo de sangre en la región inflamada. Por tanto, los antagonistas
del receptor de IP pueden aliviar la hipotensión relacionada con el
shock séptico, pueden reducir la formación de edema, y pueden evitar
estados asociados con el sangrado excesivo tales como, pero no
limitados a, hemofilia y hemorragia.
Varios estudios de analgesia in vivo en
roedores sugieren que la PGI_{2} desempeña un papel fundamental en
la inducción de la hiperalgesia. De modo similar, estudios in
vitro proporcionan pruebas sustanciales que sugieren que los
receptores "PGI_{2}-preferentes" (IP) actúan
como importantes moduladores de la función de las neuronas
sensoriales (las neuronas sensoriales K están acopladas a la
activación tanto de la adenilil ciclasa como de la fosfolipasa C, y
por tanto, de la proteína quinasa dependiente de cAMP y de la
proteína quinasa C, y estos receptores pueden ejercer fuertes
efectos sobre la actividad de los canales iónicos y por tanto de la
liberación de neurotransmisores. Se han obtenido pruebas del papel
destacado de los receptores de IP en el dolor inflamatorio en
recientes estudios en ratones transgénicos carentes de receptor de
IP (T. Murata et al., Nature 1997, 388,
678-682).
Además de ser mediadores de la hiperalgesia, se
sabe que las prostaglandinas se generan localmente en la vejiga en
respuesta a estímulos fisiológicos tales como la extensión del
músculo liso detrusor, lesiones de la mucosa vesicular, y
estimulación nerviosa (K. Anderson, Pharmacological Reviews
1993, 45(3), 253-308). La PGI_{2} es
la principal prostaglandina liberada por la vejiga humana. Se ha
sugerido que las prostaglandinas pueden ser el nexo entre la
extensión del músculo detrusor producida por el llenado de la vejiga
y la activación de los aferentes de la fibra C por la distensión de
la vejiga. Se ha propuesto que las prostaglandinas pueden estar
implicadas en la fisiopatología de los trastornos de la vejiga. Por
lo tanto, se espera que los antagonistas de los receptores de IP
sean útiles en el tratamiento de estos trastornos.
Se espera que los antagonistas de los receptores
de IP tengan utilidad en las alergias respiratorias en donde está
presente la producción de PGI_{2} en respuesta a un alergeno o en
trastornos respiratorios como el asma.
Se describe información adicional en relación con
las prostaglandinas y sus receptores en Goodman y Gillman, The
Pharmacological Basis of Therapeutics, novena edición,
McGraw-Hill, New York, 1996, Capítulo 26,
páginas 601-616.
En la bibliografía siguiente se describen
compuestos de fórmula general I. La patente U.S. No. 6,184,242 (Bley
et al.) se refiere a ciertos derivados de tipo
2-(fenil-sustituido)amino imidazolina. Las
patentes U.S. Nos. 5,364,944 y 5,218,124 (Failli et al.) se
refieren a ciertos derivados de tipo
benzoilbenceno-sustituido, bifenilo-, y ácido
2-oxazol-alcanoico para los que se
describe que poseen actividad inhibidora de lipooxigenasa, actividad
inhibidora de fosfolipasa A2, y actividad antagonista de
leucotrienos, que son útiles como agentes
anti-inflamatorios, anti-alérgicos,
y citoprotectores. La patente U.S. No. 5,326,776 (Winn et al.) se
refiere a ciertos derivados de fenilo sustituido que se describen
como antagonistas del receptor de angiotensina II, útiles para
tratar la hipertensión, edema, insuficiencia renal, hipertrofia
prostática benigna, nefropatía diabética, retinopatía diabética,
enfermedad de Alzheimer's o insuficiencia cardíaca congestiva,
glaucoma, aterosclerosis, apoplejía, diversos trastornos
relacionados con la obesidad, y trastornos del SNC. En las patentes
U.S. Nos. 4,889,868 y 4,588,737 (Huang) se describen ciertos
derivados de tipo bis-imidazolinoamina como
inhibidores de lipooxigenasa y fosfolipasa C y antagonistas del
receptor del factor activador de plaquetas que poseen propiedades
anti-inflamatorias, anti-asmáticas,
y anti-alérgicas y son útiles además para tratar
infartos de miocardio. Las patentes U.S. Nos. 4,396,617 y 4,374,143
(Dolman y Kuipers) se refieren a ciertas
2-arilimino-imidazolidinas que se
describen como fungicidas activos contra la roya de las judías, la
roya marrón del trigo y el moho de los cereales. Ciertos derivados
de tipo 2-(fenilimino sustituido)imidazolidina se describen
en la patente U.S. No. 4,287,201 (Olson et al.) como útiles
para retrasar la aparición de la producción de huevos en gallinas
jóvenes, interrumpir la producción de huevos en gallinas maduras, y
producir una muda artificial de la pluma.
En la patente U.S. No. 3,931,216 (Franzmair) se
describe un proceso para la preparación de derivados de
2-arilamino-2-imidazolina.
La solicitud de patente británica No. GB 2 038 305 (asignada a
Duphar International Research) se refiere a ciertos compuestos de
tipo imidazolidina que se describen como inhibidores del crecimiento
de vástagos laterales de plantas de tabaco o tomate, o inhibidores
del crecimiento de césped, o plantas ornamentales enanas. La
solicitud de patente Europea publicada No. 0 017 484 (asignada a
Fujisawa Pharmaceutical) se refiere a ciertos derivados de
2-imidazolina que se describen como útiles para el
tratamiento de trastornos hipertensivos, inflamatorios y
gastrointestinales y alivio del dolor de diversos orígenes. Ciertos
derivados de
1-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)aminofenil]-3-fenil
sustituido)-2-propen-1-ona
se describen como agentes antiparkinsonianos por Srivastava, V.K.
et al., Pharmazie 1986, 41,
598-599.
Bley et al., Trends in Pharmacological
Sciences 1998, 19 (4), 141-147 se refiere
al papel de los receptores de prostanoides IP en el dolor
inflamatorio. Smith et al., British Journal of
Pharmacology 1998, 124(3), 513-523
se refiere a la caracterización de respuestas provocadas por los
receptores de prostanoides en neuronas sensoriales de rata. Murata
et al., Nature 1997, 388 (6643),
678-682 describe la alteración de la percepción del
dolor y la respuesta inflamatoria en ratas que carecen de receptores
de prostaciclinas. Anderson, K-E.,
Pharmacological Reviews 1993, 45(3),
253-308 se refiere a la farmacología de los músculos
lisos del tracto urinario inferior y los tejidos eréctiles del pene.
Coleman et al, Pharmacological Review 1994,
46(2), 205-229 describe la clasificación de
los receptores de prostanoides: propiedades, distribución y
estructura de los receptores de prostanoides y sus subtipos.
Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes
de patente aquí citadas, ya sea anteriormente o a continuación, se
incorporan por referencia en su totalidad.
Son objetos de la presente invención los
derivados de tipo fenil-sustituido cetona de fórmula
general I como antagonistas del receptor de prostaglandina I_{2}
(IP), y las composiciones farmacéuticas asociadas que las contienen,
su uso como agentes terapéuticos y un proceso para preparar tales
compuestos.
La presente invención se refiere a compuestos que
comprenden la Fórmula I:
en
donde
- R^{1}
- es un arilo opcionalmente sustituido;
- \quad
- en donde R^{1} está opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, alcoxilo, arilo, ariloxi, aralquiloxi, etilendioxi, o heterociclilo opcionalmente sustituido;
- R^{2}
- es hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno;
A es
-C(O)-(CH_{2})_{n}- ó
-C(O)-CH_{2}-O-;
y
el subíndice n es un entero entre 2 y 6
inclusive;
o isómeros individuales, mezclas
racémicas o no racémicas de isómeros, o sales farmacéuticamente
aceptables o solvatos de los
mismos.
La presente invención se refiere además a
composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad
terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de Fórmula I,
o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de
isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los
mismos, mezclados con por lo menos un vehículo adecuado. En una
realización preferida, las composiciones farmacéuticas son adecuadas
para la administración a un sujeto que tenga un estado patológico
que sea aliviado por tratamiento con un antagonista de un receptor
de IP.
La presente invención se refiere además al uso de
un compuesto de Fórmula I, o isómeros individuales, mezclas
racémicas o no racémicas de isómeros, o sales farmacéuticamente
aceptables o solvatos de los mismos para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de un estado patológico
que sea aliviado por tratamiento con un antagonista de un receptor
de IP. En una realización preferida, el sujeto que necesita dicho
tratamiento tiene un estado patológico asociado con dolor, tal como
dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor por cáncer, dolor
agudo, dolor crónico, dolor quirúrgico, dolor dental, dolor
premenstrual, dolor visceral, dolor causado por quemaduras, migraña
o dolores de cabeza localizados, neuralgias, lesiones post
traumáticas, dolor asociado con trastornos funcionales del intestino
tales como el síndrome del colon irritable, hiperalgesia, o
síndromes regionales complejos. En otra realización preferida, el
sujeto que necesita dicho tratamiento tiene una enfermedad asociada
con la inflamación, tal como infecciones bacterianas, infecciones
fúngicas, infecciones víricas, inflamación idiopática de la vejiga,
desgaste, edad avanzada, deficiencias nutricionales, prostatis, o
dolor por conjuntivitis. En otra realización preferida, el sujeto
que necesita dicho tratamiento tiene un estado patológico asociado
con un trastorno del tracto urinario, tal como la obstrucción de la
salida de la vejiga, incontinencia urinaria, reducción en la
capacidad de la vejiga, frecuencia de micción, incontinencia
apremiante, incontinencia por estrés, hiperreactividad de la vejiga,
hipertrofia prostática benigna (HPB), prostatitis, hiperreflexia del
detrusor, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga
hiperactiva, hipersensibilidad pélvica, incontinencia apremiante,
uretritis, prostatitis, síndrome de dolor pélvico, prostatodinia,
cistitis, o hipersensibilidad idiopática de la vejiga. En otra
realización preferida, el sujeto que necesita dicho tratamiento
tiene un estado patológico asociado con enfermedades respiratorias
de alergias o asma. En otra realización preferida, el sujeto que
necesita dicho tratamiento tiene un estado patológico asociado con
la formación de edema o enfermedades vasculares hipotensivas.
La presente invención se refiere además a un
proceso para preparar un compuesto de fórmula I, proceso que
comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde A^{1} es
-(CH_{2})_{n}- ó
-CH_{2}O-, y R^{1}, R^{2} y n son como se define en
la reivindicación 1, con un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en donde X es halógeno,
proporcionando un compuesto de
fórmula
en donde R^{1}, R^{2} y A se
definen como en la reivindicación 1, y, si se desea, convertir un
compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente
aceptable.
A menos que se indique lo contrario, los
siguientes términos utilizados en esta solicitud, incluyendo la
especificación y las reivindicaciones, tienen las definiciones que
se indican a continuación. Debe señalarse que, tal como se usan en
la especificación y en las reivindicaciones adjuntas las formas
singulares "un," "una", "el" y "la" incluyen los
referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo
contrario.
"Acilo" (o alcanoilo) significa el radical
-C(O)-R^{a}, en donde R^{a} es
alquilo C_{1}-C_{6} tal como se define aquí.
Ejemplos de radicales acilo incluyen, pero no están limitados a,
formilo, acetilo, propionilo, butirilo, y similares.
"Alquilo" significa el radical
hidrocarbonado saturado monovalente lineal o ramificado, que consta
solamente de átomos de carbono e hidrógeno, teniendo de uno a doce
átomos de carbono inclusive, a menos que se indique lo contrario.
Ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero no están limitados a,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo,
sec-butilo,
terc-butilo, pentilo,
n-hexilo, octilo, dodecilo, y similares.
"Alquilo inferior" o
"(C_{1-6})-alquilo" significa
el radical hidrocarbonado saturado monovalente lineal o ramificado,
que consta solamente de átomos de carbono e hidrógeno, teniendo de
uno a seis átomos de carbono inclusive, a menos que se indique lo
contrario. Ejemplos de radicales alquilo inferior incluyen, pero no
están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
sec-butilo,
terc-butilo, n-butilo,
n-pentilo, n-hexilo, y
similares.
"Alcoxilo" significa el radical
-O-R^{b}, en donde R^{b} es un
radical alquilo inferior tal como se define aquí. Ejemplos de
radicales alcoxilo incluyen, pero no están limitados a, metoxilo,
etoxilo, isopropoxilo, y similares.
"Alcoxicarbonilo" significa el radical
-C(O)-OR^{c} en donde R^{c} es
un radical alquilo inferior tal como se define aquí. Ejemplos de
radicales alcoxicarbonilo incluyen, pero no están limitados a,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, y
similares.
"Alquilamino" significa el radical
-NHR^{d}, en donde R^{d} es un radical alquilo
inferior tal como se define aquí. Ejemplos de radicales alquilamino
incluyen, pero no están limitados a, metilamino, etilamino,
butilamino, y similares.
"Alquilaminocarbonilo" significa el radical
-C(O)-NHR^{e} en donde R^{e}
es un radical alquilo inferior tal como se define aquí. Ejemplos de
radicales alquilaminocarbonilo incluyen, pero no están limitados a,
metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, y
similares.
"Alquilsulfonilo" significa el radical
-SO_{2}R^{f} en donde R^{f} es un radical alquilo
inferior tal como se define aquí. Ejemplos de radicales
alquilsulfonilo incluyen, pero no están limitados a,
metanosulfonilo, etanosulfonilo, propanosulfonilo, y similares.
"Aralquilo" significa el radical
-R^{g}R^{h} en donde R^{g} es un radical alquilo
tal como se define aquí, y R^{h} es un radical arilo inferior tal
como se define aquí. Ejemplos de radicales aralquilo incluyen, pero
no están limitados a, bencilo, feniletilo,
3-fenilpropilo, y similares.
"Aralquiloxi" significa el radical
-O-R^{i}, en donde R^{i} es un
radical aralquilo tal como se define aquí. Ejemplos de radicales
aralquiloxi incluyen, pero no están limitados a, benciloxi,
feniletiloxi, y similares.
"Arilo" significa fenilo, naftilo, bifenilo,
indanilo.
"Ariloxi" significa el radical
-O-R^{j}, en donde R^{j} es un
radical arilo tal como se define aquí. Ejemplos de radicales ariloxi
incluyen, pero no están limitados a, fenoxi y similares.
"Cicloalquilo" significa el radical
carbocíclico saturado monovalente que consta de uno o más anillos,
que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo,
ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, tioalquilo, halógeno,
halógenoalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino,
alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, carbonilamino,
aminosulfonilo, sulfonilamino y/o trifluorometilo, a menos que se
indique lo contrario. Ejemplos de radicales cicloalquilo incluyen,
pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo,
3-etilciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilo,
cicloheptilo, y similares.
"Dialquilamino" significa el radical
-NR^{k}R^{l} en donde R^{k} y R^{l} son cada uno
independientemente radicales alquilo inferior tal como se define
aquí. Ejemplos de radicales dialquilamino incluyen, pero no están
limitados a, dimetilamino, metilo etilamino, dietilamino, metil
propilamino, y similares.
"Dialquilaminocarbonilo" significa el
radical -C(O)-NR^{m}R^{n} en
donde R^{m} y R^{n} son cada uno independientemente un radical
alquilo inferior tal como se define aquí. Ejemplos de radicales
dialquilaminocarbonilo incluyen, pero no están limitados a,
dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, metil
propilaminocarbonilo, y similares.
"Etilendioxi" significa el radical
-OCH_{2}CH_{2}O-.
"Halógeno" significa el radical fluoro,
bromo, cloro, y/o iodo.
"Halógenoalquilo" significa alquilo tal como
se define aquí sustituido en cualquier posición con uno o más átomos
de halógeno tal como se definen aquí. Ejemplos de radicales
halógenoalquilo incluyen, pero no están limitados a,
1,2-difluoropropilo,
1,2-dicloropropilo, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
2,2,2-tricloroetilo, y similares.
"Heteroarilo" significa imidazolilo,
oxazolilo, pirazinilo, tiofenilo, quinolilo, benzofurilo, piridilo,
indolilo, pirrolilo, piranilo, naftiridinilo, y similares.
"Heterociclilo" significa un radical
carbocíclico saturado monovalente de 3 a 7 átomos en el anillo,
consistente en uno o más anillos e incorporando uno, dos, o tres
heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno,
oxígeno o azufre. El radical heterocíclico puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre alquilo inferior, alcoxilo, acilo,
tioalquilo, halógeno, hidroxilo, hidroxialquilo, ciano,
halógenoalquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino,
dialquilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, carbonilamino,
alquilsulfonilo, aminosulfonilo, heteroariloxi, y/o sulfonilamino, a
menos que se indique lo contrario. Ejemplos de radicales
heterociclilo incluyen, pero no están limitados a, morfolinilo,
piperazinilo, metilpiperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo,
tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, y similares. Los sustituyentes
preferidos del radical heterocíclico incluyen, pero no están
limitados a, alquilo inferior, acilo, alcoxicarbonilo,
alquilaminocarbonilo o alquilsulfonilo.
"Hidroxialquilo" significa alquilo tal como
se define aquí, sustituido con uno o más grupos hidroxilo. Ejemplos
de radicales hidroxialquilo incluyen, pero no están limitados a,
hidroximetilo, 2-hidroxietilo,
2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo,
2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo,
4-hidroxibutilo,
2,3-dihidroxipropilo,
1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo,
2,3-dihidroxibutilo,
3,4-dihidroxibutilo, y
2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo, y
similares.
"Metilendioxi" significa el radical
-OCH_{2}O-.
"Opcional" o "opcionalmente" significa
que el evento o circunstancia descrito a continuación puede tener
lugar pero no necesariamente tiene lugar, y que la descripción
incluye casos en los que el evento o circunstancia tiene lugar y
casos en que no. Por ejemplo, "enlace opcional" significa que
el enlace puede estar o no presente, y que la descripción incluye
enlaces sencillos, dobles o triples.
"Fenilo opcionalmente sustituido" significa
un anillo fenílico que está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo
inferior, alcoxilo, hidroxilo, ciano, tioalquilo, halógeno,
etilendioxi, y/o heterociclilo opcionalmente sustituido, a menos que
se indique lo contrario.
"Isómero" significa diferentes compuestos
que poseen la misma fórmula molecular, pero difieren en la
naturaleza o la secuencia de enlace de sus átomos o en la
disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren
en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan
"estereoisómeros". Los estereoisómeros que son imagen especular
entre sí y ópticamente activos se denominan "enantiómeros", y
los estereoisómeros que no son imagen especular entre sí se
denominan "diastereoisómeros".
"Atropisómero" significa los isómeros que
deben su existencia a la rotación restringida causada por
impedimento a la rotación de grupos grandes alrededor de un enlace
central.
"Isómero quiral" significa un compuesto con
un centro quiral. Posee dos formas enantioméricas de quiralidad
opuesta y puede existir bien como un enantiómero individual o como
una mezcla de enantiómeros. Una mezcla que contiene cantidades
iguales de las formas enantioméricas individuales de quiralidad
opuesta se denomina una "mezcla racémica". Los compuestos con
más de un centro quiral pueden existir bien como distereómeros
individuales o como una mezcla de diastereómeros, denominada una
"mezcla diastereomérica". Cuando está presente un centro
quiral, un estereoisómero puede caracterizarse por la configuración
absoluta (R o S) de este centro quiral. La
configuración absoluta se refiere a la disposición en el espacio de
los sustituyentes unidos al centro quiral. Los sustituyentes unidos
al centro quiral considerado se ordenan de acuerdo con la Regla
de la Secuencia de Cahn, Ingold y Prelog (Cahn et al., Angew.
Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et
al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn y
Ingold J. Chem. Soc. (London) 1951, 612; Cahn et
al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J.
Chem.Educ. 1964, 41, 116).
"Isómero geométrico" significa los
diastereómeros que deben su existencia a la rotación impedida
alrededor de los dobles enlaces. Estas configuraciones se
diferencian en sus nombres por los prefijos cis- y
trans-, o Z y E, que indican que los grupos
están en el mismo o en lados opuestos del doble enlace de la
molécula de acuerdo con las reglas de
Cahn-Ingold-Prelog.
"Grupo saliente" significa el grupo con el
significado convencionalmente asociado en química orgánica
sintética, esto es, un átomo o grupo desplazable en condiciones
alquilantes. Ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no están
limitados a, halógeno, alcano- o arilen-
sulfoniloxi, tal como metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi,
tiometilo, bencenosulfoniloxi, tosiloxi, y tieniloxi,
dihalógenofosfinoiloxi, benciloxi opcionalmente sustituido,
isopropiloxi, aciloxi, y similares.
"Grupo protector" tiene el significado
convencionalmente asociado en química orgánica sintética, esto es,
un grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un
compuesto multifuncional de manera que pueda llevarse a cabo una
reacción química selectivamente sobre otro sitio reactivo no
protegido. Ciertos procesos de la presente invención se basan en
grupos protectores para bloquear átomos de oxígeno reactivos
presentes en los reactivos. Los grupos protectores aceptables para
los grupos hidroxilo alcohólicos o fenólicos, que pueden eliminarse
sucesivamente y selectivamente, incluyen grupos protegidos como
acetatos, halógenoalquil carbonatos, bencil éteres, alquilsilil
éteres, heterociclil éteres, metil u otros alquil éteres, y
similares. Los grupos protectores o bloqueantes para grupos
carboxilo son similares a aquellos descritos para los grupos
hidroxilo, preferiblemente ésteres de
terc-butilo, bencilo, o metilo. Pueden
encontrarse ejemplos de grupos protectores en T.W. Greene et
al., Protective Groups in Organic Chemistry, 1991,
J. Wiley, 2ª ed., y Harrison et al., Compendium of
Synthetic Organic Methods, 1971-1996,
Vols. 1-8, J. Wiley and Sons.
"Grupo protector de amino " o "grupo
N-protector" significa el grupo protector que
hace referencia a aquellos grupos orgánicos destinados a proteger el
átomo de nitrógeno contra reacciones no deseadas durante
procedimientos sintéticos e incluye, pero no está limitado a,
bencilo, benciloxicarbonilo (carbobenciloxi, CBZ),
p-metoxibencil-oxicarbonilo,
p-nitrobencil-oxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo (BOC), trifluoroacetilo,
y similares.
"Desprotección" o "desproteger" es el
proceso por el cual un grupo protector es eliminado después de que
se ha completado la reacción selectiva. Ciertos grupos protectores
pueden ser preferidos sobre otros debido a la conveniencia o
relativa facilidad de eliminación. Los reactivos desprotectores para
grupos hidroxilo o carboxilo protegidos incluyen carbonato sódico o
potásico, hidróxido de litio en soluciones alcohólicas, zinc in
metanol, ácido acético, ácido trifluoroacético, catalizadores de
paladio, o tribromuro de boro, y similares.
"Disolvente orgánico inerte" o "disolvente
inerte" significa un disolvente inerte en las condiciones de la
reacción en conjunción con la cual se describe, incluyendo por
ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de
metileno o diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, acetato de
etilo, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol,
isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina,
y similares. A menos que se especifique lo contrario, los
disolventes utilizados in las reacciones de la presente invención
son disolventes inertes.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que
es útil para preparar una composición farmacéutica que es segura en
general, no tóxica, y no es indeseable biológicamente o de cualquier
otra forma e incluye que es aceptable para uso veterinario además de
para uso farmacéutico humano.
"Vehículo farmacéuticamente aceptable"
significa un vehículo que es útil para preparar una composición
farmacéutica que es compatible en general con los demás ingredientes
de la composición, no perjudicial para el receptor, no es indeseable
biológicamente o de cualquier otra forma, e incluye un vehículo que
sea aceptable para uso veterinario o para uso farmacéutico humano.
"Un vehículo farmacéuticamente aceptable" tal como se usa en la
especificación y reivindicaciones incluye tanto uno o más de tales
vehículos.
"Sal farmacéuticamente aceptable" de un
compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que
posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original.
Dichas sales incluyen, por ejemplo:
(1) sales de adición de ácido, formadas con
ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o
formados con ácidos orgánicos como el ácido acético, ácido
propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido
glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico,
ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
1,2-etanodisulfónico, ácido
2-hidroxi-etanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido 2-naftalenesulfónico, ácido
4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-eno-1-arboxílico,
ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico,
ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril
sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico,
ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares;
(2) sales formadas cuando un protón ácido
presente en el compuesto original o bien se reemplaza por un ion
metálico, p.e., un ion de metal alcalino, un ion de metal
alcalinotérreo, o un ion de aluminio; o se coordina con una base
orgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen etanolamina,
dietanolamina, trietanolamina, trometamina,
N-metil-glucamina, y similares. Las
bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio,
hidróxido de calcio, hidróxido potásico, carbonato sódico, hidróxido
sódico, y similares.
Debe entenderse que la referencia a una sal
farmacéuticamente aceptable incluye las formas de adición de
disolvente o formas cristalinas, en particular solvatos o
polimorfos. Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no
estequiométricas de un disolvente, y se forman a menudo durante el
proceso de cristalización. Se forman hidratos cuando el disolvente
es agua, o alcoholatos cuando el disolvente es alcohol. Los
polimorfos incluyen las diferentes disposiciones de empaquetamiento
cristalino de idéntica composición elemental de un compuesto. Los
polimorfos tienen usualmente diferentes patrones de difracción de
rayos X, espectros de infrarrojo, puntos de fusión, densidad,
dureza, forma cristalina, propiedades ópticas y eléctricas,
estabilidad, y solubilidad. Varios factores, como el disolvente de
recristalización, la velocidad de cristalización, y la temperatura
de almacenamiento, pueden causar el predominio de una única forma
cristalina.
"Efecto farmacológico" tal como se usa aquí
abarca los efectos producidos en el sujeto que consigue el propósito
pretendido por la terapia. En una realización preferida, un efecto
farmacológico significa el tratamiento de un sujeto que necesita
dicho tratamiento. Por ejemplo, un efecto farmacológico sería aquel
que tiene como resultado la prevención, alivio, o reducción de un
estado patológico asociado con dolor, inflamación, enfermedad del
tracto urinario, o asma en un sujeto que necesite dicho tratamiento.
En una realización preferida, un efecto farmacológico significa que
la activación de los receptores de IP está asociada con un beneficio
terapéutico en un sujeto con un estado patológico tratable por la
administración de un modulador del receptor de IP, en particular un
antagonista del receptor de IP.
"Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos.
Ejemplos de mamíferos incluyen, pero no están limitados a, cualquier
miembro de la clase Mammalia: humanos, primates no humanos tales
como chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de
granja tales como vacas, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales
domésticos como conejos, perros y gatos, animales de laboratorio
incluyendo roedores, tales como ratas, ratones, y conejillos de
indias, y similares. Ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no
están limitados a aves, y similares. El término no denota una edad o
sexo en particular.
"Cantidad terapéuticamente efectiva"
significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a
un sujeto para tratar un estado patológico, es suficiente para
efectuar dicho tratamiento para el estado patológico. La "cantidad
terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, y
la enfermedad que esté siendo tratada, la gravedad o la enfermedad
tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la ruta y la forma
de administración, el juicio del médico o veterinario, y otros
factores.
"Tratar" o "tratamiento" de un estado
patológico incluye:
(1) prevenir el estado patológico, esto es, hacer
que los síntomas clínicos del estado patológico no se desarrollen en
un sujeto que puede estar expuesto a o predispuesto al estado
patológico, pero todavía no experimenta o muestra síntomas del
estado patológico.
(2) inhibir el estado patológico, esto es,
detener el desarrollo del estado patológico o sus síntomas clínicos,
o
(3) aliviar el estado patológico, esto es, causar
la regresión temporal o permanente del estado patológico o sus
síntomas clínicos.
"Estado patológico" significa cualquier
enfermedad, trastorno, condición, síntoma, o indicación.
"Estado patológico asociado con el tracto
urinario" o "estado patológico del tracto urinario" o
"uropatía" o "síntomas del tracto urinario", utilizados de
forma intercambiable, significan los cambios patológicos del tracto
urinario, o la disfunción del músculo liso de la vejiga urinaria o
su innervación que causan alteraciones en el almacenado o vaciado
urinario. Los síntomas del tracto urinario incluyen (conocido
también como hiperactividad del detrusor), obstrucción de la salida,
insuficiencia de la salida, y hipersensibilidad pélvica.
La "insuficiencia de la salida" incluye,
pero no está limitada a, hipermovilidad uretral, deficiencia
esfintérica intrínseca, o incontinencia mixta. Usualmente se
manifiesta sintomáticamente como incontinencia de estrés.
La "obstrucción de la salida" incluye, pero
no está limitada a, hipertrofia prostática benigna (HPB), enfermedad
de constricción uretral, tumores, y similares. Usualmente se
manifiesta sintomáticamente como obstructiva (caudales bajos,
dificultad en iniciar la urinación, y similares), e irritativa
(urgencia, dolor suprapúbico, y similares).
La "vejiga hiperactiva" o "hiperactividad
del detrusor" incluye, pero no está limitada a, los cambios
manifestados sintomáticamente como urgencia, frecuencia, reducción
de la capacidad de la vejiga, episodios de incontinencia, y
similares; los cambios urodinámicamente manifestados como cambios en
la capacidad de la vejiga, umbral de micción, contracciones
inestables de la vejiga, espasticidad esfintérica, y similares; y
los síntomas usualmente manifestados en la hiperreflexia del
detrusor (vejiga neurogénica), en condiciones tales como la
obstrucción de la salida, insuficiencia de la salida,
hipersensibilidad pélvica, o en condiciones idiopáticas tales como
la inestabilidad del detrusor, y similares.
La "hipersensibilidad pélvica" incluye, pero
no está limitada a, dolor pélvico, cistitis intersticial (celular),
prostadinia, prostatis, vulvadinia, uretritis, orquidalgia, y
similares. Se manifiesta sintomáticamente como dolor, inflamación o
molestia referida ala región pélvica, y usualmente incluye síntomas
de vejiga hiperactiva.
"Dolor" significa la sensación más o menos
localizada de molestia, angustia, o agonía, resultante de la
estimulación de terminales nerviosos especializados. Existen muchos
tipos de dolor, incluyendo, pero no limitados a, dolores relámpago,
dolores fantasma, dolores de disparo, dolor agudo, dolor
inflamatorio, dolor neuropático, dolor regional complejo, neuralgia,
neuropatía, y similares (Dorland's Illustrated Medical
Dictionary, 28^{a} Edición, W. B. Saunders Company,
Philadelphia, PA). El objetivo del tratamiento del dolor es reducir
el grado de gravedad del dolor percibido por un sujeto de
tratamiento.
"Dolor neuropático" significa el dolor
resultante de trastornos funcionales y /o cambios patológicos así
como lesiones no inflamatorias en el sistema nervioso periférico.
Ejemplos de dolor neuropático incluyen, pero no están limitados a,
hiperalgesia térmica o mecánica, alodinia térmica o mecánica, dolor
diabético, dolor por entrampamiento, y similares.
"Modulador" significa una molécula tal como
un compuesto que interacciona con una diana. Las interacciones
incluyen, pero no están limitadas a, agonista, antagonista, y
similares, tal como se define aquí.
"Agonista" significa una molécula tal como
un compuesto, un fármaco, un activador enzimático o una hormona que
potencia la actividad de otra molécula o centro receptor.
"Antagonista" significa una molécula tal
como un compuesto, un fármaco, un inhibidor enzimático o una
hormona, que disminuye o evita la acción de otra molécula o centro
receptor.
La denominación de los compuestos de la presente
invención se ilustra a continuación:
En general, la nomenclatura utilizada en esta
solicitud se basa generalmente en AutoNom, un sistema
informatizado del Beilstein Institute para la generación de
nomenclatura sistemática IUPAC. Sin embargo, como una adherencia
estricta a estas recomendaciones resultaría en cambios sustanciales
de nombre al cambiar un único sustituyente, los compuestos se han
nombrado de una forma que mantiene una coherencia de nomenclatura
para la molécula básica.
Por ejemplo, un compuesto de Fórmula I en donde A
es -C(O)-(CH_{2})_{2}-, R^{1} es
4-fluorofenilo, y R^{2} es hidrógeno, se denomina
4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-amino)fenil-1-(4-fluoro-fenil)propan-1-ona.
Por ejemplo, un compuesto de Fórmula I en donde A
es-C(O)-CH_{2}O-, R^{1}
es 4-metoxi-fenilo, y R^{2} es
hidrógeno, se denomina
2-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenoxi]-1-(4-metoxifenil)etanone.
Como es bien conocido en el campo, el grupo
imidazolin-2-ilamino en compuestos
tales como los compuestos de Fórmula I está en equilibrio
tautomérico con el grupo
imidazolin-2-ilideneamino:
Por conveniencia, todos los compuestos de Fórmula
I se muestran como si tuvieran la estructura
imidazolin-2-il-amino,
pero debe entenderse que se supone que los compuestos de ambas
formas tautoméricas están dentro del ámbito de la invención.
Entre los compuestos de la presente invención
indicados en el Resumen de la invención, determinados compuestos de
Fórmula I, o isómeros individuales, mezclas de isómeros racémicas y
no racémicas, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los
mismos, son preferidos.
A es independientemente en cada caso
preferiblemente-C(O)-(CH_{2})_{n}-.
El subíndice n es independientemente en cada caso
preferiblemente un entero de 2 a 4 inclusive; más preferiblemente un
entero de 2.
R^{1} es independientemente en cada caso
preferiblemente arilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo
inferior, alcoxilo, arilo, ariloxi, aralquiloxi, halógeno,
etilendioxi, o heterociclilo opcionalmente sustituido; más
preferiblemente fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
alcoxilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido; con la mayor
preferencia fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro,
etoxi, metoxi, o morfolin-4-ilo
opcionalmente sustituido, o
piperazin-4-ilo opcionalmente
sustituido.
R^{2} es independientemente en cada caso
preferiblemente hidrógeno.
Son compuestos preferidos de Fórmula I aquellos
en que A es
-C(O)-(CH_{2})_{n}- y n es
2. Especialmente preferidos son aquellos compuestos, en donde A es
-C(O)-(CH_{2})_{n}-, n es 2 y R^{1}
es arilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre
(C_{1-6})-alquilo, alcoxilo,
arilo, ariloxi, aralquiloxi, halógeno, etilendioxi, o heterociclilo
opcionalmente sustituido.
Más preferidos son los compuestos de fórmula I,
en donde A es -C(O)-(CH_{2})_{n}-, n
es 2 y R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o
tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
alcoxilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido. En una
realización preferida, R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido
por uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente
entre halógeno o alcoxilo. Más preferiblemente, A es
-C(O)-(CH_{2})_{n}-,
n es 2 y R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, etoxi, o metoxi; y aún más preferiblemente, A es -C(O)-(CH_{2})_{n}-, n es 2 y R^{1} es fenilo, 4-clorofenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, o 2-fluoro-4-metoxifenilo.
n es 2 y R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, etoxi, o metoxi; y aún más preferiblemente, A es -C(O)-(CH_{2})_{n}-, n es 2 y R^{1} es fenilo, 4-clorofenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, o 2-fluoro-4-metoxifenilo.
Otros compuestos preferidos de fórmula I, son
aquellos en que A es
-C(O)-(CH_{2})_{n}-, n es 2 y R^{1}
es fenilo sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre heterociclilo opcionalmente
sustituido o halógeno. Más preferiblemente, A es
-C(O)-(CH_{2})_{n}-, n es 2 y R^{1}
es fenilo sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre
morfolin-4-ilo opcionalmente
sustituido, piperazin-4-ilo
opcionalmente sustituido, cloro, o fluoro, y aún más
preferiblemente, A es
-C(O)-(CH_{2})_{n}-, n es 2 y R^{1}
es
4-morfolin-4-ilfenil,
2-fluoro-4-morfolin-4-ilfenil,
4-piperazin-4-il-fenil,
4-(etilamino-carbonil)-piperazin-4-ilfenilo,
4-(etoxicarbonil)piperazin-4-il-fenilo,
4-(metano-sulfonil)piperazin-4-ilfenilo,
ó
4-(n-propano-sulfonil)piperazin-4-il-fenilo.
Especialmente preferidos son los compuestos de
fórmula I, en donde A es
-C(O)-(CH_{2})_{n}-, n es 2, R^{1} es
arilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre
(C_{1-6})-alquilo, alcoxilo,
ariloxi, aralquiloxi, halógeno, etilendioxi, o heterociclilo
opcionalmente sustituido y R^{2} es hidrógeno. El compuesto, en
donde A es -C(O)-(CH_{2})_{n}-, n es 2,
R^{1} es 4-fluorofenilo, y R^{2} es hidrógeno,
es un ejemplo un compuesto de este tipo.
También son compuestos preferidos de fórmula I,
aquellos en donde A es
-C(O)-CH_{2}O-. Especialmente
preferidos son aquellos compuestos, en donde A es
-C(O)-CH_{2}O-y
R^{1} es arilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo
inferior, alcoxilo, ariloxi, aralquiloxi, halógeno, etilendioxi, o
heterociclilo opcionalmente sustituido. Más preferiblemente, A es
-C(O)-CH_{2}O- y
R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxilo o
etilendioxi. Aún más preferiblemente, A es
-C(O)-CH_{2}O-, R^{1} es
fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre alcoxilo o etilendioxi y
R^{2} es hidrógeno.
Ejemplos de compuestos particularmente preferidos
incluyen los siguientes compuestos de Fórmula I, o isómeros
individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o sales
farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos:
\vskip1.000000\baselineskip
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(4-fluorofenil)-propan-1-ona,
1-(2,4-difluorofenil)-3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-propan-1-ona,
1-(4-clorofenil)-3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-propan-1-ona,
1-(2,4-diclorofenil)-3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-propan-1-ona,
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(fenil)propan-1-ona,
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)propan-1-ona,
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(4-morfolin-4-il-fenil)propan-1-ona,
4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(2-fluoro-4-morfolin-4-ilfenil)propan-1-ona,
4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-[4-(etilamino-carbonil)piperazin-4-ilfenil]propan-1-ona,
4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-[4-(etoxicarbonil)-piperazin-4-il-2-fluorofenil]propan-1-ona,
o
4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-[4-(metanosulfonil)-piperazin-4-ilfenil]propan-1-ona,
o
4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-[4-(n-propanosulfonil)-piperazin-4-ilfenil]propan-1-ona.
Los compuestos de la presente invención pueden
producirse mediante los métodos expuestos en los esquemas de
reacción ilustrativos mostrados y descritos a continuación.
Los materiales de partida y reactivos utilizados
para preparar estos compuestos son generalmente o bien disponibles
de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co., o se
preparan mediante métodos conocidos por aquellos con experiencia en
el campo, siguiendo procedimientos expuestos en referencias como
Fieser y Fieser, Reagents for Organic Synthesis; Wiley &
Sons: New York, 1991, Volúmenes 1-15;
Rodd, Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science
Publishers, 1989, Volúmenes 1-5 y
Suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: New York,
1991, Volúmenes 1-40, Los siguientes esquemas
de reacción sintéticos son meramente ilustrativos de algunos métodos
mediante los que pueden sintetizarse los compuestos de la presente
invención, y pueden hacerse varias modificaciones a estos esquemas
de reacción sintéticos y les serán sugeridas a alguien con
experiencia en el campo que se haya referido a la descripción
contenida en esta solicitud.
Los materiales de partida y los intermedios de
los esquemas de reacción sintéticos pueden aislarse y purificarse si
se desea utilizando técnicas convencionales, incluyendo, pero sin
estar limitadas a, filtración, destilación, cristalización,
cromatografía, y similares. Dichos materiales pueden caracterizarse
utilizando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y
datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las
reacciones aquí descritas tienen lugar preferiblemente a presión
atmosférica en un intervalo de temperatura entre -78ºC a
alrededor de 150ºC, más preferiblemente entre alrededor de 0ºC a
alrededor de 125ºC, y con la mayor preferencia y convenientemente a
alrededor de la temperatura ambiente, p.e., alrededor de 20ºC.
Los esquemas A y B describen métodos alternativos
para generar los compuestos de Fórmula I.
Esquema
A
El esquema A describe métodos para preparar un
compuesto de Fórmula I, en particular un compuesto de Fórmula Ia en
donde A es -CO(CH_{2})_{n}-, n,
R^{1}, y R^{2} son como se ha definido anteriormente.
Ruta
A
En la ruta A, los compuestos de partida, una
cetona 1a (en donde R es alquilo inferior) y un benzaldehído 2a, son
disponibles comercialmente, por ejemplo de Aldrich Chemical Company,
o son conocidos o pueden ser sintetizados fácilmente por aquellos
con experiencia en el campo.
En el paso 1a, la reacción de una cetona 1a con
un benzaldehído 2a proporciona un compuesto de fórmula 3 (en donde
A^{a} es un enlace o -(CH_{2})_{p}-, p es un
entero de 0 a 4). La reacción puede llevarse a cabo mediante métodos
conocidos en el campo, por ejemplo, vía una reacción de condensación
aldólica catalizada por base. Los disolventes adecuados para la
reacción incluyen disolventes orgánicos próticos tales como metanol,
etanol, 2-metoxietanol, y similares.
En el paso 2a, la hidrogenación selectiva del
doble enlace carbono-carbono y la reducción del
grupo nitro del compuesto de fórmula 3 a un grupo amino proporciona
un compuesto de fórmula 4. Las condiciones reductoras adecuadas
incluyen la hidrogenación catalítica utilizando un catalizador de
platino o paladio (p.e., PtO_{2} o paladio sobre carbono,
preferiblemente paladio sobre carbono al 10%) en un solvente
orgánico inerte tal como acetato de etilo, tetrahidrofurano, metanol
o etanol.
En el paso 3a, el tratamiento de un compuesto de
fórmula 4 con un
4,5-dihidro-1H-imidazol
halogenado (III) proporciona un compuesto de Fórmula Ia. La reacción
transcurre al calentar a reflujo, típicamente bajo una atmósfera
inerte. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen
disolventes orgánicos inertes tales como metanol, etanol,
2-propanol, diclorometano, acetonitrilo, o
tetrahidrofurano, preferiblemente 2-propanol. El
4,5-dihidro-1H-imidazol
halogenado es conocido o puede ser sintetizado fácilmente por
aquellos con experiencia en el campo, por ejemplo, la síntesis de
2-cloro-4,5-dihidro-1H-imidazol
se describe en Trani, A. y Bellasio, E., J. Het. Chem.
1974, 11, 257.
Ruta Alternativa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la Ruta alternativa A, los compuestos de
partida, un arilo 1b no sustituido opcionalmente sustituido y un
haluro de acilo 2b son comercialmente asequibles, por ejemplo de
Aldrich Chemical Company, o son conocidos o pueden ser sintetizados
fácilmente por aquellos con experiencia en el campo
En el paso 1b, la reacción de un arilo 1b
opcionalmente sustituido con un haluro de acilo 2b en donde X es
halógeno, en particular cloro o bromo, proporciona un compuesto de
fórmula 5. La reacción se lleva a cabo en condiciones conocidas para
alguien con experiencia en el campo, p.e., condiciones de reacción
de Friedel-Crafts. La reacción transcurre en
presencia de un catalizador ácido de Lewis tal como cloruro de
aluminio en un disolvente orgánico inerte tal como disulfuro de
carbono, nitrobenceno, hexano, y similares.
En el paso 2b, la reducción del grupo nitro del
compuesto de fórmula 5 a un grupo amino proporciona un compuesto de
fórmula 6. La reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con métodos
descritos en la Ruta A, paso 2a.
En el paso 3b, el tratamiento del compuesto de
fórmula 6 con un
4,5-dihidro-1H-imidazol
halogenado proporciona un compuesto de Fórmula Ia. La reacción puede
llevarse a cabo de acuerdo con métodos descritos en la Ruta A, paso
3a.
Ejemplos de preparación de un compuesto de
Fórmula Ia utilizando las condiciones de reacción descritas en el
Esquema A se describen detalladamente en los Ejemplos 1 a 8.
Esquema
B
El Esquema B describe un método alternativo de
preparar un compuesto de Fórmula I, en particular un compuesto de
Fórmula Ib en donde A es
-C(O)-CH_{2}O-, y R^{1} y
R^{2} son tal como se ha definido anteriormente.
En general, los compuestos de partida, un haluro
de alquilo 1c y un alcohol 2c son comercialmente asequibles, por
ejemplo de Aldrich Chemical Company, o son conocidos o pueden ser
sintetizados fácilmente por aquellos con experiencia en el
campo.
En el paso 1, la reacción de un haluro de alquilo
1c con un alcohol 2c proporciona un compuesto de fórmula 7. La
reacción puede llevarse a cabo en condiciones conocidas para alguien
con experiencia en el campo, p.e., condiciones de reacción de
síntesis de Williamson, en presencia de una base tal como carbonato
potásico, carbonato sódico, o carbonato de cesio. Los disolventes
adecuados para la reacción incluyen disolventes orgánicos apróticos
tales como la N,N-dimetilformamida,
tetrahidrofurano, o dimetil sulfóxido.
En el paso 2, la reducción del grupo nitro del
compuesto 7 a un grupo amino proporciona un compuesto de fórmula 8.
Las condiciones de reducción adecuadas incluyen la hidrogenación
catalítica utilizando un catalizador de platino o paladio, o haluro
de estaño (II), preferiblemente haluro de estaño (II). Los
disolventes adecuados para la reacción incluyen disolventes
orgánicos inertes tales como acetato de etilo,
N,N-dimetil-formamida,
tetrahidrofurano, y similares.
En el paso 3, el tratamiento del compuesto de
fórmula 6 con un
4,5-dihidro-1H-imidazol
halogenado proporciona un compuesto de Fórmula Ib. La reacción puede
llevarse a cabo de acuerdo con métodos descritos en el Esquema A,
paso 3a.
Ejemplos de preparaciones de compuestos de
Fórmula Ib utilizando las condiciones de reacción descritas en el
Esquema B se describen detalladamente en los Ejemplos 9 y 10.
Los compuestos de la presente invención son
moduladores del receptor de IP, en particular, antagonistas del
receptor de IP, y como tales poseen actividad antagonista selectiva
frente el receptor de IP. Estos compuestos (y las composiciones que
los contienen) se espera que sean útiles en la prevención y
tratamiento de diversas enfermedades en mamíferos, en especial
humanos.
En particular, los compuestos de la invención
poseen propiedades anti-inflamatorias y/o
analgésicas in vivo, y de acuerdo con ello, se espera que
sean útiles en el tratamiento de estados patológicos asociados con
condiciones de dolor debidas a una amplia variedad de causas,
incluyendo, pero sin estar limitadas a, dolor inflamatorio, dolor
quirúrgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor
central, dolor causado por quemaduras, migraña o dolores de cabeza
localizados, lesiones nerviosas, neuritis, neuralgias,
envenenamiento, lesión isquémica, cistitis intersticial, dolor por
cáncer, infecciones víricas, parasíticas o bacterianas, lesiones
post traumáticas (incluyendo fracturas y lesiones deportivas), y
dolor asociado con trastornos funcionales del intestino tales como
el síndrome del colon
irritable.
irritable.
Los compuestos de la presente invención son
también útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias por
diversas causas, incluyendo, pero sin estar limitadas a, infecciones
bacterianas, fúngicas o víricas, artritis reumatoide, osteoartritis,
cirugía, infección de la vejiga o inflamación idiopática de la
vejiga, desgaste, edad avanzada, o deficiencias nutricionales,
prostatitis, y conjuntivitis.
Los compuestos de esta invención son también
útiles para tratar estados patológicos asociados con estados
patológicos del tracto urinario asociados con la obstrucción de la
salida de la vejiga y condiciones de incontinencia urinaria tales
como la obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia
urinaria, reducción en la capacidad de la vejiga, frecuencia de
micción, incontinencia apremiante, incontinencia por estrés,
hiperreactividad de la vejiga, hipertrofia prostática benigna (HPB),
prostatitis, hiperreflexia del detrusor, frecuencia urinaria,
nocturia, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad
pélvica, incontinencia apremiante, uretritis, prostatitis, síndrome
de dolor pélvico, prostatodinia, cistitis, e hipersensibilidad
idiopática de la vejiga, y otros síntomas relacionados con la
vejiga
hiperactiva.
hiperactiva.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser también útiles en el tratamiento de enfermedades vasculares
hipotensivas tales como la hipotensión asociada con el shock
séptico.
Además, los compuestos de la presente invención
son útiles en el tratamiento de enfermedades respiratorias tales
como alergias y asma.
Estos y otros usos terapeúticos se describen, por
ejemplo, en Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of
Therapeutics, novena edición, McGraw-Hill, New
York, 1996, Capítulo 26, 601-616; y Coleman,
R.A., Pharmacological Reviews, 1994, 46,
205-229.
La afinidad de unión de estos compuestos con la
diana propuesta se midió con el ensayo in vitro de unión al
receptor de IP de plaquetas humanas, como se describe más
detalladamente en el Ejemplo 18. Los compuestos preferidos poseen un
pK_{i} en el intervalo de 7,1 a 9,6 en este ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
En la siguiente tabla se dan ejemplos de datos de
unión in vitro al receptor de IP de plaquetas humanas de
algunos compuestos específicos de la presente invención:
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ \cr}
\newpage
La actividad
anti-inflamatoria/analgésica de los compuestos de la
presente invención puede ensayarse mediante ensayos in vivo
tales como el Ensayo en Pata de Hiperalgesia Mecánica Inducida por
Carragenano en Rata y el Ensayo de Hiperalgesia Mecánica Inducida
por Adyuvante de Freund Completo, tal como se describe con mayor
detalle en los Ejemplos 19 y 20, respectivamente. La actividad en la
inhibición de las contracciones de la vejiga puede ensayarse
mediante ensayos in vivo tales como el Ensayo de Inhibición
de las Contracciones de la Vejiga Inducida por Distensión
Isovolumétrica de la Vejiga y el Ensayo de Inhibición de
Contracciones Inducidas por Volumen en Rata, tal como se describe
con mayor detalle en los Ejemplos 21 y 22, respectivamente. La
actividad en la inhibición del shock séptico puede ensayarse
mediante ensayos in vivo tales como el Ensayo de Reversión de
la Hipotensión Inducida por Endotoxina en Rata, como se describe con
mayor detalle en el Ejemplo 23.
La presente invención incluye composiciones
farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de la
presente invención, o isómeros individuales, mezclas racémicas o
no-racémicas de isómeros, o sales farmacéuticamente
aceptables o solvatos de los mismos, junto con por lo menos un
vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros
ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
En general, los compuestos de la presente
invención serán administrados en una cantidad terapéuticamente
efectiva por cualquiera de los modos de administración aceptados
para los agentes que se tienen utilidades similares. Los intervalos
de dosificación adecuados son típicamente 1-500 mg
diariamente, preferiblemente 1-100 mg diariamente, y
con la mayor preferencia 1-30 mg diariamente,
dependiendo de varios factores tales como la gravedad de la
enfermedad a tratar, la edad y salud relativa del sujeto, la
potencia del compuesto utilizado, la ruta y forma de administración,
la indicación contra la que se dirige la administración, y las
preferencias y experiencia del médico implicado. Una persona con una
experiencia normal en el campo de tratar tales enfermedades será
capaz, sin necesitar excesiva experimentación y basándose en su
conocimiento personal y la descripción de esta solicitud, de
determinar la cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos
de la presente invención para una enfermedad determinada.
En general, los compuestos de la presente
invención se administrarán como formulaciones farmacéuticas,
incluyendo las adecuadas para administración oral (incluyendo bucal
y sub-lingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar,
vaginal, o parenteral (incluyendo intramuscular, intraarterial,
intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para
la administración por inhalación o insuflación. La forma preferida
de administración es generalmente oral utilizando un régimen de
dosificación diario conveniente que puede ajustarse según el grado
de la enfermedad.
Un compuesto o compuestos de la presente
invención, junto con uno o más adyuvantes convencionales, vehículos,
o diluyentes, puede presentarse en forma de composiciones
farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y
las formas de dosificación unitarias pueden constar de ingredientes
convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos
o principios activos adicionales, y las formas de dosificación
unitarias pueden contener cualquier cantidad adecuada efectiva del
ingrediente activo equivalente al intervalo de dosis diaria a
emplear. Las composiciones farmacéuticas pueden emplearse como
sólidos, tales como comprimidos o cápsulas rellenas, semisólidos,
polvos, formulaciones de liberación continua, o líquidos tales como
soluciones, suspensiones emulsiones, elixires o cápsulas rellenas
para uso oral; o en forma de supositorios para administración rectal
o vaginal, o en forma de soluciones estériles inyectables para uso
parenteral. Las formulaciones que contienen alrededor de un (1)
miligramo de ingrediente activo, o de forma más amplia, alrededor de
0,01 a alrededor de cien (100) miligramos por comprimido, son por
tanto formas de dosificación unitarias adecuadas
representativas.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse en una amplia variedad de formas de dosificación para
administración oral. Las composiciones farmacéuticas y formas de
dosificación pueden comprender un compuesto o compuestos de la
presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos como componente activo. Los vehículos farmacéuticamente
aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las formas sólidas de
preparación incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas,
cachets, supositorios, y gránulos dispersables. Un vehículo sólido
puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como
diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes,
agentes formadores de suspensiones, agentes ligantes, conservantes,
agentes desintegrantes de comprimidos, o un material encapsulante.
En los polvos, el vehículo generalmente es un sólido finamente
dividido que es una mezcla con el componente activo finamente
dividido. En los comprimidos, el componente activo generalmente se
mezcla con el vehículo que tiene la necesaria capacidad ligante en
proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados.
Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente de alrededor de
uno (1) a alrededor de setenta (70) por ciento del compuesto activo.
Los vehículos adecuados incluyen, pero no están limitados a,
carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa,
pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión,
manteca de cacao, y similares. El término "preparación" incluye
la formulación del compuesto activo con el material encapsulante
como vehículo, proporcionando una cápsula en la que el componente
activo, con o sin vehículos, está rodeado por un vehículo, que está
en asociación con éste. De modo similar, se incluyen los cachets y
pastillas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, cachets, y
pastillas pueden ser formas sólidas adecuadas para administración
oral.
Otras formas adecuadas para administración oral
incluyen preparaciones en forma líquida incluyendo emulsiones,
jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas, o
preparaciones en forma sólida destinadas a ser convertidas justo
antes de su utilización en preparaciones en forma líquida. Las
emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en
soluciones acuosas de propilen glicol o pueden contener agentes
emulsificantes, por ejemplo, tales como la lecitina, sorbitan
monooleato, o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse
disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes,
aromas, agentes estabilizantes, y agentes espesantes adecuados. Las
suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el componente
activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como
gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes formadores de
suspensiones bien conocidos. Las formas líquidas de preparación
incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, y pueden contener,
además del componente activo, colorantes, aromas, estabilizantes,
agentes tamponantes, edulcorantes artificiales y naturales,
dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para administración parenteral (p.e., mediante inyección,
por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden
presentarse en forma de dosis unitarias en ampollas, jeringas
prellenadas, infusiones de pequeño volumen o en recipientes
multi-dosis con un conservante añadido. Las
composiciones pueden ser en forma de suspensiones, soluciones, o
emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, por ejemplo soluciones en
polietilen glicol acuoso. Ejemplos de vehículos oleosos o no
acuosos, diluyentes, disolventes o vehículos incluyen propilen
glicol, polietilen glicol, aceites vegetales (p.e., aceite de
oliva), y ésteres orgánicos inyectables (p.e., oleato de etilo), y
pueden contener agentes de formulación tales como agentes
conservantes, humectantes, emulsificantes o formadores de
suspensiones, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el
ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por
aislamiento aséptico del sólido estéril o por liofilización a partir
de una solución para su constitución antes del uso con un vehículo
adecuado, p.e., agua estéril, libre de pirógenos.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para administración tópica sobre la epidermis en forma de
ungüentos, cremas o lociones, o en forma de parche transdermal. Los
ungüentos y cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base
acuosa u oleosa con la adición agentes espesantes y/o gelificantes
adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u
oleosa y en general contendrán también uno o más agentes
emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes
formadores de suspensiones, agentes espesantes, o agentes
colorantes. Las formulaciones adecuadas para la administración
tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden los agentes
activos en una base aromatizada, usualmente sacarosa y acacia o
tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una
base inerte como la gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y
enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un
vehículo líquido adecuado.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para su administración como supositorios. Una cera de
bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos
grasos o manteca de cacao se funde en primer lugar y el componente
activo se dispersa de forma homogénea, por ejemplo, por agitación.
La mezcla homogénea fundida se vierte a continuación en moldes de
tamaño apropiado, se deja que se enfríe, y que solidifique.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para administración vaginal. Pesarios, tampones, cremas,
geles, pastas, espumas o sprays que contienen además del ingrediente
activo los vehículos que son conocidos en el campo como
apropiados.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para administración nasal. Las disoluciones o
suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios
convencionales, por ejemplo, con un gotero, pipeta o spray. Las
formulaciones pueden proporcionarse en forma de dosis sencillas o
como multidosis. En el último caso, para un gotero o pipeta, esto
puede conseguirse haciendo que el paciente se administre un volumen
predeterminado apropiado de la disolución o suspensión. En el caso
de un spray, esto puede conseguirse por ejemplo por medio de una
bomba atomizadora de spray graduada.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para administración por aerosol, en particular al tracto
respiratorio y incluyendo la administración intranasal. El compuesto
tendrá generalmente un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo del
orden de cinco (5) micras o inferior. Un tamaño de partícula así
puede obtenerse por medios conocidos en el campo, por ejemplo
mediante micronización. El ingrediente activo se proporciona en un
recipiente presurizado con un propelente adecuado tal como un
clorofluorocarbonado (CFC), por ejemplo, diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano, o dióxido de
carbono u otro gas apropiado. El aerosol puede contener también
convenientemente un surfactante como la lecitina. La dosis del
fármaco puede controlarse mediante una válvula graduada.
Alternativamente los ingredientes activos pueden proporcionarse en
forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla pulverizada del
compuesto en un polvo base adecuado tal como lactosa, almidón,
derivados del almidón como la hidroxipropilmetil celulosa y
polivinilpirrolidina (PVP). El vehículo en polvo formará un gel en
la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en dosis
unitarias, por ejemplo en cápsulas o cartuchos de p.e., gelatina o
paquetes tipo blister a partir de los que el polvo puede
administrarse por medio de un inhalador.
Cuando se desee, las formulaciones pueden
prepararse con recubrimientos entéricos adaptados para la
administración por liberación continua o controlada del ingrediente
activo.
Las preparaciones farmacéuticas se presentan
preferiblemente en forma de dosis unitarias. En esta forma, la
preparación está subdividida en dosis unitarias que contienen
cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis
unitaria puede ser en forma de una preparación empaquetada,
conteniendo el paquete cantidades discretas de preparación, tales
como comprimidos empaquetados, cápsulas, y polvos en viales o
ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una
cápsula, comprimido, cachet, o pastilla por sí misma, o puede ser el
número apropiado de cualquiera de éstas en forma empaquetada.
Otros vehículos farmacéuticos adecuados y sus
formulaciones se describen en Remington: The Science and
Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack
Publishing Company, l9ª edición, Easton, \hbox{Pennsilvania.} En
los Ejemplos 11 a 17 se describen formulaciones farmacéuticas
representativas conteniendo un compuesto de la presente
invención.
Las siguientes preparaciones y ejemplos se dan
para permitir a aquellos con experiencia en el campo comprender con
más claridad y poner en práctica la presente invención. No deben
considerarse como limitantes del ámbito de la invención, sino
solamente como ilustrativas y representativas de los mismos.
Se ha hecho un esfuerzo para asegurar la
precisión con respecto a los números utilizados (p.e., cantidades,
temperaturas, etc.), pero debe permitirse, obviamente, cierto error
y desviación experimental error así como el debido a diferencias
tales como, por ejemplo, en calibración, redondeo de números, y
similares.
Ejemplo
1
Una disolución de
4-fluoroacetofenona (11,05 g, 80 mmol) y
4-nitrobenzaldehído (12,08 g, 80 mmol) en etanol
(120 mL) se enfrió en un baño de hielo. La mezcla de reacción se
trató con una disolución de hidróxido potásico (9,86 g, 176 mmol) en
agua (80 mL), se agitó durante 30 minutos adicionales, a
continuación se concentró a vacío, y se diluyó con agua. El residuo
resultante se recogió por filtración y se lavó con agua. La
cristalización de acetato de etilo/hexano proporcionó el compuesto
del título en forma de sólido naranja cristalino (16,98 g, 82,5%),
p.f. 167,6-168,0ºC. Análisis para
C_{15}H_{10}FNO_{3}: Calcd.: C, 66,40; H, 3,72; N, 5,16.
Hallado: C, 66,48; H, 3,65; N, 5,29.
Una mezcla de
1-(4-fluorofenil)-3-(4-nitrofenil)propenona
(10 g, 38,9 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (1,0 g) en
tetrahidrofurano (100 mL) y acetato de etilo (100 mL) se hidrogenó
durante 5 horas a presión y temperatura ambientes utilizando un
globo lleno de hidrógeno. El catalizador se eliminó por filtración a
través de un lecho de Celite, y el filtrado se concentró a vacío. La
purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo
con acetato de etilo/hexano, proporcionó el compuesto del título en
forma de aceite que solidificó al reposar (8,17 g, 86%), p.f.
54-55ºC.
Una mezcla de
3-(4-aminofenil)-1-(4-fluorofenil)propan-1-ona
(1,17 g, 4,81 mmol) y sulfato de
2-cloro-4,5-dihidro-1H-imidazol
(1,95 g, 9,62 mmol) (preparado de acuerdo con el procedimiento
descrito en Trani, A y Bellasio, E., J. Het. Chem.
1974, 11, 257) en 2-propanol (20 mL) se
calentó a reflujo durante 15 minutos. La mezcla de reacción se
enfrió y se diluyó con acetato de etilo (150 mL) y se lavó con
solución al 5% de hidróxido sódico, agua, y salmuera. La fase
orgánica se separó y se secó con carbonato potásico, y se evaporó a
vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con 10% metanol/diclorometano conteniendo hidróxido amónico
1%, proporcionó
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)-fenil]-1-(4-fluorofenil)propan-1-ona
en forma de aceite (1,01 g, 76,5%). El aceite se convirtió en el
hidrocloruro, p.f. 190,2-190,8ºC. Análisis para
C_{18}H_{19}ClFN_{3}O \cdot 0,2 H_{2}O: Calcd.: C, 61,52;
H, 5,56, N, 11,96. Hallado: C, 61,40; H, 5,47; N, 11,97.
Ejemplo
2
Los compuestos siguientes de Fórmula Ia se
prepararon utilizando los procedimientos análogos descritos en el
Ejemplo 1, pero sustituyendo la
4-fluoroaceto-fenona del Ejemplo 1a
con los correspondientes compuestos de fórmula 1a y prosiguiendo de
forma análoga.
Hidrocloruro de
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(4-isopropoxifenil)-propan-1-ona,
p.f. 134-137ºC. Análisis para
C_{21}H_{26}ClN_{3}O \cdot 0,2 H_{2}O: Calcd.: C, 64,42;
H, 6,80; N, 10,73. Hallado: C, 64,49; H, 6,69; N, 10,86.
Hidrocloruro de
1-(2,4-difluorofenil)-3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-propan-1-ona,
p.f. 154-157ºC. Análisis para
C_{18}H_{18}ClF_{2}N_{3}O \cdot 0,2 H_{2}O: Calcd.: C,
58,52; H, 5,02; N, 11,37. Hallado: C, 58,56; H, 4,89; N, 11,47.
Hidrocloruro de
1-(4-clorofenil)-3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-propan-1-ona,
p.f. 189-192ºC. Análisis para
C_{18}H_{19}Cl_{2}N_{3}O: Calcd.: C, 59,35; H, 5,26; N,
11,54. Hallado: C, 59,74; H, 5,33; N, 11,70.
Hidrocloruro de
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(fenil)propan-1-ona,
p.f. 154-155ºC. Análisis para
C_{18}H_{20}ClN_{3}O: Calcd.: C, 65,55; H, 6,11; N, 12,74.
Hallado: C, 65,42; H, 6,09; N, 12,81.
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(4-benciloxifenil)-propan-1-ona,
p.f. 157-159ºC. Análisis para
C_{25}H_{25}N_{3}O_{2}: Calcd.: C, 76,16; H, 6,31; N, 10,52.
Hallado: C, 74,90; H, 6,21; N, 10,62.
Oxalato de
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)-fenil]-1-(4-fenoxioxifenil)-propan-1-ona,
p.f. 176,8-178,5ºC. Análisis para
C_{26}H_{25}N_{3}O_{6}: Calcd.: C, 65,67; H, 5,30; N, 8,84.
Hallado: C, 65,24; H, 5,22; N, 8,83.
Hidrocloruro de
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(4-fenilfenil)-propan-1-ona,
p.f. 157-160ºC. Análisis para
C_{24}H_{24}ClN_{3}O \cdot 0,8 H_{2}O: Calcd.: C, 68,58;
H, 6,14; N, 10,00. Hallado: C, 68,39; H, 5,92; N, 10,02.
Hidrocloruro de
1-(3,4-difluorofenil)-3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-propan-1-ona,
p.f. 187-189ºC.
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(2-fluorofenil)propan-1-ona,
p.f. 133-135ºC. Análisis para
C_{18}H_{18}FN_{3}O: Calcd.: C, 69,44; H, 5,83; N, 13,50.
Hallado: C, 69,19; H, 5,77; N, 13,55.
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(3-fluorofenil)propan-1-ona,
p.f. 138-140ºC. Análisis para
C_{18}H_{18}FN_{3}O: Calcd.: C, 69,44; H, 5,83; N, 13,50.
Hallado: C, 69,17; H, 5,79; N, 13,52.
Hidrocloruro de
1-(2,5-difluorofenil)-3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-propan-1-ona,
p.f. 193-194ºC. Análisis para
C_{18}H_{18}ClF_{2}N_{3}O: Calcd.: C, 59,10; H, 4,96; N,
11,49. Hallado: C, 58,87; H, 4,93; N, 11,48.
Hidrocloruro de
1-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-propan-1-ona,
p.f. 206-209ºC. Análisis para
C_{18}H_{18}ClF_{2}N_{3}O \cdot 0,2 H_{2}O: Calcd.: C,
58,52; H, 5,02; N, 11,37. Hallado: C, 58,46; H, 5,16; N, 11,19.
Hidrocloruro de
1-(3,4-diclorofenil)-3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-propan-1-ona,
p.f. 193-195ºC. Análisis para
C_{18}H_{18}Cl_{3}N_{3}O: Calcd.: C, 54,22; H, 4,55; N,
10,54. Hallado: C, 54,21; H, 4,48; N, 10,55.
Hidrocloruro de
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-propan-1-ona,
p.f. 151-153ºC. Análisis para
C_{19}H_{21}ClFN_{3}O_{2}\cdot 0,5 H_{2}O: Calcd.: C,
58,99; H, 5,73; N, 10,86. Hallado: C, 58,82; H, 5,61; N, 10,96.
Hidrocloruro de
1-(2,4-diclorofenil)-3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-propan-1-ona,
p.f. 173-175ºC. Análisis para
C_{18}H_{18}Cl_{3}N_{3}O: Calcd.: C, 54,22; H, 4,55; N,
10,54. Hallado: C, 54,65; H, 4,58; N, 10,56.
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(6-metoxinaftalen-2-il)-propan-1-ona,
p.f. 147,5-156,0ºC.
Hidrocloruro de
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(naftalen-2-il)propan-1-ona,
p.f. 162,7-163,8ºC.
Hidrocloruro de
1-(4,6-dicloro-3-fluorofenil)-3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)-fenil]propan-1-ona,
p.f. 178-181ºC. Análisis para
C_{18}H_{17}Cl_{3}FN_{3}O: Calcd.: C, 51,88; H, 4,11; N,
10,08. Hallado: C, 51,84; H, 4,08; N, 10,16.
Hidrocloruro de
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(2,3,4-triclorofenil)-propan-1-ona,
p.f. 178-179ºC. Análisis para
C_{18}H_{17}Cl_{4}N_{3}O \cdot 0,65 H_{2}O: Calcd.: C,
48,60; H, 4,15; N, 9,45. Hallado: C, 48,57; H, 3,89; N, 9,61.
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(naftalen-1-il)-propan-1-ona,
p.f. 128,4-132,8ºC.
Ejemplo
3
Una mezcla de
3-(4-aminofenil)-1-(4-fluorofenil)propan-1-ona
(0,56 g, 2,32 mmol) (preparada como se describe en el Ejemplo 1b) y
morfolina (1,01 g, 11,62 mmol) en dimetil-sulfóxido
(12 mL) se calentó a 100-110ºC bajo nitrógeno
durante alrededor de 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se
diluyó con acetato de etilo (150 mL), se lavó con agua fría y
salmuera. La fase orgánica se separó, se secó, y se evaporó a vacío
para dar el compuesto del título en forma de aceite que solidificó
al reposar (0,6 g, 92%), p.f. 130-132ºC. Análisis
para C_{19}H_{22}NO_{2}: Calcd.: C, 73,52; H, 7,14; N, 9,03.
Hallado: C, 73,13; H, 7,08; N, 9,00.
De modo similar siguiendo los procedimientos
descritos en el Ejemplo 1c, pero sustituyendo la
3-(4-aminofenil)-1-(4-fluorofenil)propan-1-ona
con
3-(4-aminofenil)-1-(4-morfolin-4-ilfenil)propan-1-ona
y prosiguiendo de forma análoga, proporcionó
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-amino)fenil]-1-(4-morfolin-4-ilfenil)-propan-1-ona.
p.f. 196-197,6ºC. Análisis para
C_{22}H_{26}N_{4}O_{2}: Calcd.: C, 69,82; H, 6,92; N, 14,80.
Hallado: C, 69,46; H, 6,90; N, 14,77.
Ejemplo
4
Hidrocloruro de
3-[4-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)propan-1-ona,
p.f. 168-171ºC. Análisis para
C_{22}H_{26}ClFN_{4}O_{2} \cdot 0,75 H_{2}O: Calcd.: C,
56,19; H, 6,21; N, 12,55. Hallado: C, 59,13; H, 6,00; N, 12,56, se
preparó de forma similar a los procedimientos descritos en el
Ejemplo 3, pero sustituyendo la
3-(4-aminofenil)-1-(4-fluorofenil)-propan-1-ona
del Ejemplo 3a con
3-(4-aminofenil)-1-(2,4-difluorofenil)-propan-1-ona,
y prosiguiendo de forma análoga.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Una mezcla de
3-(4-aminofenil)-1-(4-fluorofenil)-propan-1-ona
(1,1 g, 4,52 mmol) (preparada como se describe en el Ejemplo 1b),
1-etoxicarbonilpiperazina (2,15 g, 13,57 mmol), y
diisopropilamina (6,5 g, 4,98 mmol) en dimetilsulfóxido (10 mL) se
calentó a 100-110ºC durante alrededor de 12 horas.
La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (150
mL), se lavó con agua fría y salmuera. La fase orgánica se separó,
se secó, y se evaporó a vacío. La purificación por cromatografía
sobre gel de sílice, eluyendo con 60% acetato de etilo/hexano,
proporcionó el compuesto del título, p.f.
106,3-106,7ºC. Análisis para
C_{22}H_{27}N_{3}O_{3}: Calcd.: C, 69,27; H, 7,13; N, 11,02.
Hallado: C, 69,13; H, 7,04; N, 11,03.
De modo similar siguiendo los procedimientos
descritos en el Ejemplo 1c, pero sustituyendo la
3-(4-aminofenil)-1-(4-fluorofenil)propan-1-ona
con ácido
4-{4-[3-(4-aminofenil)-propionil]-fenil}piperazin-1-carboxílico
etil éster y prosiguiendo de forma análoga proporcionó
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-[4-(4-etoxicarbonil-piperazin-1-il)-fenil]propan-1-ona,
p.f. 150-151,2ºC. Análisis para
C_{25}H_{31}N_{5}O_{3}: Calcd.: C, 66,79; H, 6,95; N, 15,58.
Hallado: C, 66,42; H, 6,92; N, 15,43.
Ejemplo
6
Una mezcla de
3-(4-aminofenil)-1-(4-fluorofenil)-propan-1-ona
(3,34 g, 13,74 mmol) (preparada como se describe en el Ejemplo 1b),
y trietilamina (4,95 g, 48,96 mmol) en diclorometano (70 mL) se
enfrió en un baño de hielo bajo nitrógeno. La mezcla se trató con
una adición gota a gota de anhídrido trifluoroacético (5,14 g, 24,48
mmol). Después de agitar en un baño de hielo durante 30 minutos, la
mezcla se neutralizó con metanol (30 mL) y tampón fosfato a pH 7 (30
mL), y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con
agua y salmuera, se secó, y se evaporó a vacío. La purificación por
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 20% acetato de
etilo/hexano, proporcionó el compuesto del título en forma de sólido
(0,45 g, 85%), M/S M 339. El producto se utilizó en el siguiente
paso sin purificación adicional.
De modo similar siguiendo el procedimiento
descrito en el Ejemplo 5, pero sustituyendo la
3-(4-amino-fenil)-1-(4-fluorofenil)propan-1-ona
con
2,2,2-trifluoro-N-{4-[3-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]fenil}acetamida,
y la 1-etoxi-carbonilpiperazina con
1-terc-butoxicarbonil-piperazina
del Ejemplo 5a, proporcionó el compuesto del título en forma de
sólido de color beige (64%). El producto se utilizó en el siguiente
paso sin purificación adicional.
Una suspensión de ácido
4-(4-{3-[4-(2,2,2-trifluoroacetilamino)fenil]propionil}-fenil)piperazin-1-carboxílico
terc-butil éster (2,5 g, 4,95 mmol) en
diclorometano (10 mL) y ácido trifluoroacético (10 mL) se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se
concentró a vacío y se diluyó con agua. El sólido blanco resultante
se recogió, se lavó con agua y se secó a vacío para dar el compuesto
del título (1,93 g, 96%). El producto se utilizó en el siguiente
paso sin purificación adicional.
Una disolución de
2,2,2-trifluoro-N-{4-[3-oxo-3-(4-piperazin-1-ilfenil)propil]-fenil}acetamida
(0,45 g, 1,1 mmol) se trató con cloruro de metanosulfonilo (0,15 g,
1,32 mmol) y trietilamina (0,28 g, 2,75 mmol) en
N,N-dimetil-formamida (5 mL).
La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a 0ºC, se diluyó
con agua helada, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto
orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó, y se concentró a
vacío para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco
(0,45 g, 85%).
Una mezcla de
2,2,2-trifluoro-N-(4-{3-[4-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropil}fenil)-acetamida
(0,43 g, 0,88 mmol), y una disolución de carbonato potásico (0,61 g,
4,39 mmol) en agua (10 mL), y metanol (20 mL) se calentó en un baño
de vapor y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante
alrededor de 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a un
tercio del volumen, se diluyó con agua fría, y se extrajo con
diclorometano. El extracto orgánico se lavó con agua, salmuera, se
secó, y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía
sobre gel de sílice, eluyendo con 2% metanol en diclorometano
proporcionó el compuesto del título en forma de sólido blanco (0,28
g, 82%), m. p. 166,5-170,0ºC.
De modo similar, siguiendo los procedimientos
descritos en el Ejemplo 1c, pero sustituyendo la
3-(4-amino-fenil)-1-(4-fluorofenil)propan-1-ona
con
3-(4-aminofenil)-1-[4-(4-metano-sulfonilpiperazin-1-il)-fenil]propan-1-ona
y prosiguiendo de forma análoga, proporcionó hidrocloruro de
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)-fenil]-1-[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)fenil]-propan-1-ona,
p.f. 160-163ºC. Análisis para
C_{23}H_{30}ClN_{5}O_{3}S \cdot 0,85 H_{2}O: Calcd.: C,
54,45; H, 6,30; N, 13,80. Hallado: C, 54,49; H, 6,01; N, 13,80.
Ejemplo
7
Los compuestos siguientes de Fórmula Ia en donde
R^{1} es piperazin-4-ilfenilo
sustituido, se prepararon utilizando procedimientos análogos a los
descritos en los Ejemplos 5 o 6, pero sustituyendo la
1-etoxicarbonilpiperazina con otros derivados de
piperazinilo o el cloruro de metanosulfonilo con otros haluros,
respectivamente.
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]propan-1-ona,
p.f. 176-178ºC. Análisis para
C_{23}H_{29}N_{5}O: Calcd.: C, 70,56; H, 7,47; N, 17,89.
Hallado: C, 70,29; H, 7,38; N, 17,80.
1-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]-3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)-fenil]propan-1-ona,
p.f. 228-230ºC. Análisis para
C_{24}H_{29}N_{5}O_{2}: Calcd.: C, 68,71; H, 6,97; N, 16,69.
Hallado: C, 68,33; H, 6,98; N, 16,50.
Hidrocloruro de
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-[2-(4-etoxicarbonil-piperazin-1-il)-4-fluorofenil]propan-1-ona,
espuma higroscópica. Análisis para
C_{25}H_{31}ClFN_{5}O_{3}\cdot 0,25 H_{2}O: Calcd.: C,
58,84; H, 6,26; N, 13,72. Hallado: C, 58,89; H, 6,26; N, 13,63.
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-[4-(4-furan-2-iloxi-carbonil-piperazin-1-il)fenil]propan-1-ona,
p.f. 181-184ºC. Análisis para
C_{27}H_{29}N_{5}O_{3}\cdot 0,25 H_{2}O: Calcd.: C,
68,12; H, 6,25; N, 14,71. Hallado: C, 68,10; H, 6,18; N, 14,69.
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-[4-(4-propanosulfonil-piperazin-1-il)fenil]propan-1-ona,
p.f. 200-204ºC. Análisis para
C_{25}H_{33}N_{5}O_{3}S \cdot 0,4 H_{2}O: Calcd.: C,
61,18; H, 6,94; N, 14,27. Hallado: C, 61,10; H, 6,71; N, 14,08.
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-[4-(4-etilamino-carbonil-piperazin-1-il)fenil]propan-1-ona,
espuma. Análisis para C_{25}H_{32}N_{6}O_{2}\cdot 0,3
H_{2}O: Calcd.: C, 66,14; H, 7,22; N, 18,59. Hallado: C, 66,13; H,
7,22; N, 18,34.
Hidrocloruro de
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-[4-(4-etoxicarbonil-piperazin-1-il)-2-fluorofenil]propan-1-ona,
p.f. 213,5-214,3ºC. Análisis para
C_{25}H_{31}ClFN_{5}O_{3}\cdot 0,55 H_{2}O: Calcd.: C,
58,43; H, 6,30; N, 13,63. Hallado: C, 58,44; H, 6,17; N, 13,49.
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-[4-(4-propoxicarbonil-piperazin-1-il)fenil]propan-1-ona,
p.f. 137-139ºC. Análisis para
C_{26}H_{33}N_{5}O_{3}: Calcd.: C, 67,36; H, 7,18; N, 15,11.
Hallado: C, 67,22; H, 7,13; N, 15,11.
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de cloruro de
4-(4-nitrofenil)butirilo (5,4 g, 23,7 mmol) y
4-fluorobenceno (2,6 mL, 26,2 mmol) disueltos en
disulfuro de carbono (25 mL) se trató con cloruro de aluminio (4,1
g, 30,75 mmol) en porciones bajo atmósfera de nitrógeno. Después
completar la adición, la mezcla de reacción se calentó a
60-70ºC durante alrededor de 12 horas. La mezcla
resultante se enfrió en un baño de hielo, se trató ácido clorhídrico
concentrado (12 mL), y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se
diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se separó, se lavó con hidróxido sódico acuoso 1N, agua, y salmuera,
se secó y se evaporó a vacío. La purificación por cromatografía
sobre gel de sílice, eluyendo con 5% acetato de etilo/hexano
proporcionó el compuesto del título en forma de sólido blanco (3,81
g, 56%). El producto se utilizó en el siguiente paso.
Una mezcla de
1-(4-fluorofenil)-4-(4-nitrofenil)butan-1-ona
(0,5 g, 1,7 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (0,06 g) en
acetato de etilo (15 mL) y tetrahidrofurano (5 mL) se hidrogenó a
temperatura ambiente utilizando un globo de hidrógeno. El
catalizador se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró a
vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con 10% acetato de etilo/hexano proporcionó el compuesto
del título en forma de sólido blanco (0,34 g, 78%). El producto se
utilizó en el siguiente paso.
De modo similar, siguiendo los procedimientos
descritos en el Ejemplo 1c, pero sustituyendo la
3-(4-aminofenil)-1-(4-fluorofenil)propan-1-ona
por
4-(4-aminofenil)-1-(4-fluoro-fenil)butan-1-ona
y prosiguiendo de forma análoga, proporcionó hidrocloruro de
4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(4-fluorofenil)-butan-1-ona,
p.f. 171-173ºC. Análisis para
C_{19}H_{20}ClFN_{3}O: Calcd.: C, 63,07; H, 5,85; N, 11,61.
Hallado: C, 63,21; H, 5,89; N, 11,72.
Ejemplo
9
Una mezcla de
2-bromo-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)etanona
(1,03 g, 4,00 mmol), 4-nitrofenol (0,57 g, 4,00
mmol), y carbonato de cesio (1,63 g, 5,00 mmol) en
N,N-dimetilformamida seca (10 mL) se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó
con agua fría. El sólido resultante se recogió por filtración
proporcionando el compuesto del título (1,19 g, 94%). El producto se
utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Una mezcla de
1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-2-(4-nitrofenoxi)-etanona
(0,63 g, 2,0 mmol) y cloruro estannoso dihidrato (2,25 g, 10 mmol)
se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de
reacción se basificó a pH 12 con solución 1N de hidróxido sódico, y
se trató con metanol (75 mL) y Celite. La mezcla resultante se
filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se lavó con
agua y salmuera y se extrajo con acetato de etilo. El extracto
orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó, y la eliminación del
disolvente proporcionó el compuesto del título en forma de aceite
marrón (0,70 g, 25%). El producto se utilizó en el siguiente paso
sin purificación.
De modo similar, siguiendo los procedimientos
descritos en el Ejemplo 1c, pero sustituyendo con
1-(4-aminofenoxi)-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-etanona
y prosiguiendo de forma análoga se obtuvo hidrocloruro de
1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-2-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenoxi]etanona,
p.f. 108-172ºC. MS 354(M+1). Análisis para
C_{19}H_{20}ClN_{3}O_{4}\cdot 0,6 H_{2}O: Calcd.: C,
56,45; H, 5,38; N, 10,44. Hallado: C, 56,86; H, 5,09; N, 9,96.
Ejemplo
10
2-[4-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenoxi]-1-(4-metoxifenil)-etanona,
p.f. 65,5-69,0ºC, Análisis para
C_{18}H_{20}ClN_{3}O_{3} \cdot 0,7 H_{2}O: Calcd.: C,
57,74; H, 5,76; N, 11,22. Hallado: C, 57,69; H, 5,40; N, 10,93, se
preparo de modo similar, siguiendo los procedimientos descritos en
el Ejemplo 9, pero sustituyendo la
2-bromo-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)etanona
del Ejemplo 9a por
2-bromo-1-feniletanona
y prosiguiendo de forma análoga.
\newpage
Ejemplo
11
Ingrediente | % p./p. |
Ingredientes activo | 20,0% |
Lactosa | 79,5% |
Estearato magnésico | 0,5% |
Los ingredientes se mezclan y se vierten en
cápsulas conteniendo 100 mg cada una; una cápsula se aproximará a la
dosis diaria total.
Ejemplo
12
Composición para administración oral
Ingrediente | % p./p. |
Ingrediente activo | 20,0% |
Estearato magnésico | 0,5% |
Croscamelosa sodio | 2,0% |
Lactosa | 76,5% |
PVP (polivinilpirrolidina) | 1,0% |
Los ingredientes se combinan y se granulan
utilizando un disolvente como el metanol. A continuación la
formulación se seca y se le da forma de comprimidos (conteniendo
alrededor de 20 mg de compuesto activo) con una máquina de
comprimidos apropiada.
Ejemplo
13
Ingrediente | Cantidad |
Compuesto activo | 1,0 g |
Ácido fumárico | 0,5 g |
Cloruro sódico | 2,0 g |
Metil paraben | 0,15 g |
Propil paraben | 0,05 g |
Azúcar granulado | 25,5 g |
Sorbitol (solución al 70%) | 12,85 g |
Veegum K (Vanderbilt co.) | 1,0 g |
Aromatizante | 0,035 ml |
Colorantes | 0,5 mg |
Agua destilada | q.s. para 100 ml |
Los ingredientes se mezclan para formar una
suspensión para administración oral.
Ejemplo
14
Ingrediente | % p./p. |
Ingredientes activo | 0,25 g |
Cloruro sódico | qs para solución isotónica |
Agua para inyección hasta | 100 ml |
El ingrediente activo se disuelve en una porción
del agua para inyección. Se añade a continuación una cantidad
suficiente de cloruro sódico con agitación para hacer la disolución
isotónica. La disolución se lleva al peso final con el resto del
agua para inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de
0,2 micras y se empaqueta en condiciones de esterilidad.
Ejemplo
15
Ingrediente | % p./p. |
Ingredientes activo | 1,0% |
Polietilen glicol 1000 | 74,5% |
Polietilen glicol 4000 | 24,5% |
Los ingredientes se funden conjuntamente y se
mezclan en un baño de vapor, y se vierten en moldes conteniendo 2,5
g de peso total.
Ejemplo
16
Ingredientes | gramos |
Compuesto activo | 0,2-2 |
Span 60 | 2 |
Tween 60 | 2 |
Aceite mineral | 5 |
Petrolatum | 10 |
Metil paraben | 0,15 |
Propil paraben | 0,05 |
BHA (hidroxi anisol butilado) | 0,01 |
Agua | q.s. 100 |
Todos los ingredientes, excepto el agua, se
combinan y calientan a alrededor de 60ºC con agitación. Se añade a
continuación una cantidad suficiente de agua a alrededor de 60ºC con
agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes, y a
continuación se añade agua q.s. para alrededor de 100 g.
\newpage
Ejemplo
17
Varias suspensiones acuosas conteniendo de
0,025-0,5 por ciento del compuesto activo se
preparan como formulaciones de spray nasal. Las formulaciones
contienen opcionalmente ingredientes inactivos tales como celulosa
microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, y similares.
Puede añadirse ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las
formulaciones de spray nasal pueden administrarse vía una bomba
graduada de spray nasal suministrando típicamente
50-100 microlitros de formulación per actuación. Un
horario de dosificación típico es 2-4 sprays cada
4-12 horas.
Ejemplo
18
El ensayo de unión a receptor de IP de plaquetas
humanas in vitro mide la fuerza de la unión por afinidad de
un fármaco potencial a la diana deseada.
Para cada fármaco ensayado, se determinó la
concentración que produce el 50% de inhibición de la unión
(IC_{50}) y la pendiente de Hill utilizando técnicas iterativas de
ajuste de curvas. Si se conocía la Kd de un radioligando la
constante de inhibición (Ki) de cada fármaco se determinó de acuerdo
con el método de Cheng y Prusoff (1973). Para este receptor, una Kd
típica utilizando las condiciones experimentales precedentes era de
1 E-8 M. Usualmente se presentaba el logaritmo
negativo de la Ki (pK_{i}).
Los tampones siguientes se prepararon utilizando
el agua más pura disponible.
Tampón de lisis: 10 nM Tris-HCl 1,0 nm EDTA (di-Na) | pH 7,5 a 4ºC |
Tampón de ensayo: 20 nM Tris-HCl 5,0 nM MgCl_{2} | pH 7,4 a 25ºC |
Tampón de lavado: 20 nM Tris-HCl 5,0 nM MgCl_{2} | pH 7,4 a 4ºC |
250 ml de Plasma Rico en Plaquetas se transfirió
a tubos de centrífuga de 250 ml y se centrifugó a 6000 g durante 10
min a 20ºC. A continuación los pellets se resuspendieron en tampón
de lisis IP y se homogeneizaron utilizando un politron(ajuste
7, ráfagas de 1x20 seg.), se diluyeron hasta un volumen final de 180
ml y se centrifugaron a 40000 g durante 15 min a 4ºC. A continuación
los pellets se resuspendieron en tampón de ensayo IP, se determinó
la densidad de proteína por el método del BCA (Pierce) y se
almacenaron en viales de 2,0 ml a -80ºC para su posterior
uso en ensayos.
Para obtener por lo menos un 80% de unión
específica, se utilizaron 50 \mug proteína/tubo de ensayo en un
experimento de competición. La concentración final de radioligando
era 1 a 3E-8 M.
Las membranas se dejaron atemperar a temperatura
ambiente y a continuación se diluyeron en tampón de ensayo a la
concentración apropiada. Se añadieron a los tubos de ensayo en
primer lugar el tampón, fármaco, radioligando, y finalmente, las
membranas. Los tubos de ensayo se incubaron a 25ºC durante 60 min.
Los tubos de ensayo se filtraron sobre filtros de fibra de vidrio
pretratados con 0,3% PEI (GF/B) utilizando un colector de células
Packard Top Count de 96 pocillos. Los tubos se lavaron tres veces
con 20 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl_{2}, pH=7,4 (3 x
0,5 ml/muestra) enfriado en hielo. La radioactividad unida se
determinó utilizando un contador de centelleo líquido.
De acuerdo con este procedimiento, se ensayaron
los compuestos de la presente invención y se encontró que son
antagonistas del receptor de IP.
Ejemplo
19
La actividad
anti-inflamatoria/analgésica de los compuestos de la
presente invención se determinó mediante el ensayo de hiperalgesia
mecánica inducida por carragenano midiendo la inhibición de la
hiperalgesia en pata inducida por carragenano en ratas, utilizando
una modificación del método descrito en L.O. Randall y J.J. Selitto,
Archives of International Pharmacodynamics, 1957, 11,
409-419, y Vinegar et al., Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1969, 166,
96-103.
\newpage
Ratas Sprague-Dawley macho
(130-150 g) se pesaron y se asignaron aleatoriamente
a grupos de tratamiento (n=10). Para inducir hiperalgesia mecánica,
las ratas se anestesiaron ligeramente con halotano y se les
administró carragenano al 1% o vehículo 1 (100 \mul) en la
superficie plantar de la pata posterior izquierda. Se administró a
las ratas vehículo (10 ml/kg, p.o. ó 1 ml/kg, i.v) o compuestos de
la presente invención (a 1, 3, 10, 30 y 100 mg/kg, p.o.) o (0,3,
1,0, 3,0 y 10 mg/kg, i.v.) una hora antes del ensayo. La
hiperalgesia mecánica se midió utilizando un
Analgesi-metro (UGO BASILE, Biological Research
Apparatus, Comerio, Italia). La pata posterior tratada con vehículo
o carragenano se colocó en la cúpula del aparato, con la superficie
plantar hacia abajo. A continuación se aplicó una fuerza
incrementada constantemente a la superficie dorsal de la pata. La
fuerza a la que la rata retiraba su pata, forcejeaba o vocalizaba se
consideró el punto final.
Los grupos de tratamiento se compararon
utilizando un análisis de varianza unidireccional sobre la fuerza de
retirada de la pata (RESP). Se realizaron comparaciones dos a dos
entre los grupos tratados y los grupos vehículo utilizando la
estrategia LSD de Fisher el procedimiento de Dunn. Se calculó el
porcentaje de inhibición de hiperalgesia mecánica para cada animal,
y el valor promedio de ID_{50} se estimó utilizando el siguiente
modelo sigmoidal:
% inhibición =
100 / (1 + exp ((ID_{50}-dosis) /
N))
donde ID_{50} es la dosis del
compuesto necesaria para inhibir la mitad de la máxima respuesta (es
decir, 100% en este modelo) y N es un parámetro de
curvatura.
Los compuestos de la presente invención fueron
activos en este ensayo.
Ejemplo
20
La actividad
anti-inflamatoria/analgésica de los compuestos de la
presente invención puede determinarse también utilizando un modelo
de dolor artrítico inducido por adyuvante en ratas, donde el dolor
se evalúa a través de la respuesta del animal al apretón del pie
inflamado, utilizando una modificación del método descrito en J.
Hilden et al., Dolor 1989, 37,
229-243. La modificación incluye la evaluación de la
hiperalgesia en lugar de cambios en la actividad de las neuronas de
la médula espinal.
Brevemente, las ratas se pesaron y se asignaron
aleatoriamente a grupos de tratamiento. Para inducir hiperalgesia
mecánica, las ratas se anestesiaron ligeramente con halotano y se
administraron 100 \mul de adyuvante de Freund completo o solución
salina en la superficie plantar de la pata posterior izquierda.
Veinticuatro horas más tarde, se administraron oralmente agua
(vehículo) o compuestos de la presente invención a las ratas una
hora antes del ensayo. La hiperalgesia mecánica se midió utilizando
un Analgesi-metro (UGO BASILE, Biological Research
Apparatus, Comerio, Italia). La pata posterior tratada con solución
salina o carragenano se colocó en la cúpula del aparato, con la
superficie plantar hacia abajo. A continuación se aplicó una fuerza
incrementada constantemente a la superficie dorsal de la pata, y la
fuerza a la que la rata retiró su pata, forcejeó o vocalizó se
consideró el punto final. Los grupos de tratamiento se compararon
utilizando un análisis de varianza unidireccional sobre la fuerza de
retirada de la pata. El porcentaje de inhibición se calculó para
cada animal en la forma:
100 \times
((c/d-c/v) \div
(s/v-c/v))
donde c/d es la fuerza de retirada
de la pata para la pata tratada con carragenano en un animal al cual
se ha administrado fármaco; c/v es la fuerza de retirada de la pata
para la pata tratada con carragenano en un animal al cual se ha
administrado vehículo; y s/v es la fuerza de retirada de la pata
para la pata tratada con solución salina en un animal al cual se ha
administrado vehículo. La significación se determinó utilizando el
test de la t de
Student.
Los compuestos de la invención fueron activos en
este ensayo.
Ejemplo
21
La inhibición de las contracciones de la vejiga
se determinó mediante un ensayo que utiliza una modificación del
método descrito en C.A. Maggi et al., J. Pharm. and Exper.
Therapeutics, 1984, 230, 500-513.
Brevemente, ratas Sprague-Dawley
macho (200-250 g) se pesaron y asignaron
aleatoriamente a grupos de tratamiento. Se insertó un catéter a
través de la uretra hasta la vejiga para inducir contracciones de la
vejiga, y se infundió una solución salina (5 mL) templada. En
alrededor del 30% de los animales se produjeron contracciones
rítmicas. Los compuestos de la invención (0,1, 0,3 ó 1 mg/kg) se
administraron por vía intravenosa al inicio de las contracciones
rítmicas regulares. A continuación se midieron los efectos sobre las
contracciones rítmicas.
Los compuestos de la presente invención fueron
activos en este ensayo.
Ejemplo
22
La inhibición de las contracciones de la vejiga
se determinó mediante un ensayo que utiliza una modificación del
método descrito en S.S. Hegde et al., Proceedings of the
26th Annual Meeting of the International Continence Society
(Agosto 27-30) 1996, Abstract 126.
Ratas Sprague-Dawley hembra se
anestesiaron con uretano y se instrumentaron para la administración
intravenosa de fármacos y, en algunos casos, medida de la presión
arterial, ritmo cardíaco y presión intra-vejiga. El
efecto de los compuestos ensayados sobre las contracciones de la
vejiga inducidas por volumen se determinó en grupos separados de
animales. Se indujeron contracciones reflejas de la vejiga inducidas
por volumen llenando la vejiga con solución salina. Los compuestos
ensayados se administraron por vía intravenosa de forma acumulativa
a intervalos de 10-minutos. Se administró atropina
(0,3 mg/kg, iv) al final del estudio como control positivo.
Los compuestos de la presente invención fueron
activos en este ensayo.
Ejemplo
23
El shock séptico, denominado algunas veces shock
endotóxico, es causado por la presencia de agentes infecciosos, en
particular endotoxinas bacterianas, en el torrente sanguíneo y se
caracteriza por hipotensión y disfunción de órganos. Muchos síntomas
del shock séptico, en particular, la hipotensión, son inducidos en
la rata por administración de endotoxinas bacterianas. La capacidad
de un compuesto para inhibir la hipotensión inducida por endotoxinas
es por tanto predictiva de la utilidad del compuesto en el
tratamiento del shock séptico o endotóxico.
La actividad de los compuestos de la invención en
el tratamiento del shock séptico o endotóxico se determinó midiendo
la reversión de la hipotensión inducida por endotoxinas en ratas,
utilizando una modificación del método descrito en M. Giral et
al., British Journal of Pharmacology, 1969, 118,
1223-1231.
Brevemente, ratas adultas (>200 g) se
anestesiaron con un anestésico de inhalación y se canularon las
arterias y venas femorales para la inserción de transductores de
presión sanguínea y tubos de administración de fármacos,
respectivamente. Se colocaron en contenedores Mayo cuando estaban
todavía bajo la influencia del anestésico. Después de la
recuperación de la anestesia y estabilización del ritmo cardíaco y
la presión sanguínea (que típicamente requirió alrededor de 30
minutos), se administró por vía intravenosa endotoxina (50 mg/kg
E. coli y 25 mg/kg Salmonella). Se monitorizaron los cambios
en la presión sanguínea y el ritmo cardíaco. Después de una hora, se
administraron también por vía intravenosa los compuestos de la
presente invención o vehículo, y se monitorizaron de forma continua
los parámetros cardiovasculares durante las siguientes tres horas.
Las respuestas se representan como el porcentaje de retorno a la
presión sanguínea diastólica inicial. La significación se determinó
utilizando el test de la t de Student.
Los compuestos de la presente invención fueron
activos en este ensayo.
Aunque la presente invención se ha descrito con
referencia a las realizaciones específicas de los mismos, debe
entenderse por aquellos con experiencia en el campo que pueden
efectuarse diversos cambios y sustituir equivalentes sin alejarse
del verdadero espíritu y ámbito de la invención. Además, pueden
realizarse muchas modificaciones para adaptar una particular
situación, material, composición de un material, proceso, paso o
pasos de un proceso, al espíritu y ámbito objetivo de la presente
invención. Todas estas modificaciones se entiende que están dentro
del ámbito de las reivindicaciones que se adjuntan.
Claims (19)
1. Un compuesto de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R^{1}
- es un arilo opcionalmente sustituido;
- \quad
- en donde R^{1} está opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre (C_{1-6})-alquilo, alcoxilo, arilo, ariloxi, aril C_{1-6}-alcoxi, halógeno, etilendioxi, y heterociclilo opcionalmente sustituido;
- R^{2}
- es hidrógeno, (C_{1-6})-alquilo, o halógeno;
A es
-C(O)-(CH_{2})_{n}- o
-C(O)-CH_{2}-O-;
y
el subíndice n es un entero de 2 a 6
inclusive;
o un isómero individual, mezcla
racémica o no racémica de isómeros, o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato de los
mismos;
en donde
el término "arilo" significa fenilo,
naftilo, difenilo o indanilo;
el término "heterociclilo opcionalmente
sustituido" significa un radical carbocíclico saturado
monovalente de 3 a 7 átomos de naillo, constituido por uno o mas
anillos e incorporando uno, dos, o tres heteroátomos elegidos,
independientemente, entre nitrógeno, oxígeno o azufre, que está
opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes
independientemente elegidos entre alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, acilo, tioalquilo
C_{1-6}, halógeno, hidroxi, hidroxi alquilo
C_{1-6}, ciano, halogen alquilo
C_{1-6}, nitro, alcoxicarbonilo
C_{1-6}, amino, alquilamino
C_{1-6}, di-alquilamino
C_{1-6}, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo
C_{1-6}, di-alquilaminocarbonilo
C_{1-6}, alcoxicarbonilo
C_{1-6}, carbonilamino, alquilsulfonilo
C_{1-6}, aminosulfonilo, heteroariloxilo y
sulfonilamino;
el término "acilo" significa el radical
-C(O)-R^{a}, en donde R^{a}
es alquilo C_{1-6};
el término "heteroarilo" significa
imidazolilo, oxazolilo, piracinilo, tiofenilo, quinolilo,
benzofurilo, piridilo, indolilo, pirrolilo, piranilo o
naftiridinilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en donde A
es -C(O)-(CH_{2})_{n}- y n
es 2.
3. El compuesto de la reivindicación 2 en donde
R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres
sustituyentes seleccionados independientementeentre (halógeno,
alcoxilo C_{1-6}, o heterociclilo opcionalmente
sustituido.
4. El compuesto de la reivindicación 3 en donde
R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno o
alcoxilo C_{1-6}.
5. El compuesto de la reivindicación 4, o un
isómero individual, mezcla racémica o no racémica de isómeros, o una
sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, que es:
4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(4-fluoro-fenil)propan-1-ona,
1-(2,4-difluorofenil)-4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-amino)fenil]propan-1-ona,
1-(4-clorofenil)-4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-amino)fenil]propan-1-ona,
1-(2,4-diclorofenil)-4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-amino)fenil]propan-1-ona,
4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(fenil)propan-1-ona,
ó
4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(2-fluoro-4-metoxifenil)propan-1-ona.
6. El compuesto de la reivindicación 2 en donde
R^{1} es fenilo sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre heterociclilo opcionalmente
sustituido o halógeno.
7. El compuesto de la reivindicación 6 en donde
R^{1} es fenilo sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre
morfolin-4-ilo opcionalmente
sustituido, piperazin-4-ilo
opcionalmente sustituido, cloro, o fluoro.
8. El compuesto de la reivindicación 7, o un
isómero individual, mezcla racémica o no racémica de isómeros, o una
sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, que es:
4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(4-morfolin-4-ilfenil)propan-1-ona,
4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(2-fluoro-4-morfolin-4-ilfenil)propan-1-ona,
4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-[4-(etilamino-carbonil)piperazin-4-ilfenil]propan-1-ona,
4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-[4-(etoxi-carbonil)piperazin-4-il-2-fluorofenil]propan-1-ona,
4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-[4-(metano-sulfonil)piperazin-4-ilfenil]propan-1-ona,
ó
4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-[4-(n-propano-sulfonil)piperazin-4-ilfenil]propan-1-ona.
9. El compuesto de la reivindicación 2 en donde
R^{2} es hidrógeno.
10. El compuesto de la reivindicación 1 en donde
A es
-C(O)-CH_{2}-O-.
11. El compuesto de la reivindicación 11 en donde
R^{1} es arilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre
(C_{1-6})-alquilo, alcoxilo
C_{1-6}, ariloxi, arilo, alquiloxilo
C_{1-6}, halógeno, etilendioxi,
morfolin-4-ilo opcionalmente
sustituido, o piperazin-4-ilo
opcionalmente sustituido.
12. El compuesto de la reivindicación 11 en donde
R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxilo
C_{1-6} o etilendioxi.
13. El compuesto de la reivindicación 12 en donde
R^{2} es hidrógeno.
14. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto
como los reivindicados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13
mezclado con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. La composición farmacéutica de la
reivindicación 14 en donde el por lo menos un compuesto como los
reivindicados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 es
adecuado para su administración a un sujeto que tenga un estado
patológico que es aliviado por tratamiento con un antagonista del
receptor de IP.
16. Un compuesto como los reivindicados en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso en el
tratamiento o prevención de un estado patológico.
17. El uso de un compuesto como los reivindicados
en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de
medicamentos para el tratamiento o prevención de un estado
patológico que es aliviado por tratamiento con un antagonista del
receptor de IP.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 17,
en el que el estado patológico está asociado con dolor, inflamación,
estados patológicos del tracto urinario, estados patológicos
respiratorios debidos a alergias o asma, formación de edema, o
enfermedades vasculares hipotensivas.
19. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula I como los reivindicados en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 que comprende
\newpage
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en donde A^{1} es
-(CH_{2})_{n}- o
-CH_{2}O-, y R^{1}, R^{2} y n son como se ha
definido en la reivindicación 1, con un compuesto de
fórmula
en donde X es halógeno, para
proporcionar un compuesto de
fórmula
en donde R^{1}, R^{2} y A se
definen como en la reivindicación 1, y, si se desea, convertir un
compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente
aceptable.
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