ES2248413T3 - Derivados de 2-fenilaminoimidazolin fenil cetona sustituido como antagonistas de ip. - Google Patents

Derivados de 2-fenilaminoimidazolin fenil cetona sustituido como antagonistas de ip.

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ES2248413T3
ES2248413T3 ES01996531T ES01996531T ES2248413T3 ES 2248413 T3 ES2248413 T3 ES 2248413T3 ES 01996531 T ES01996531 T ES 01996531T ES 01996531 T ES01996531 T ES 01996531T ES 2248413 T3 ES2248413 T3 ES 2248413T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I) en donde R1 es un arilo opcionalmente sustituido; en donde R1 está opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre (C1-6)-alquilo, alcoxilo, arilo, ariloxi, aril C1-6-alcoxi, halógeno, etilendioxi, y heterociclilo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, (C1-6)-alquilo, o halógeno; A es -C(O)-(CH2)n- o -C(O)-CH2-O-; y el subíndice n es un entero de 2 a 6 inclusive; o un isómero individual, mezcla racémica o no racémica de isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos; en donde el término ¿arilo¿ significa fenilo, naftilo, difenilo o indanilo; el término ¿heterociclilo opcionalmente sustituido¿ significa un radical carbocíclico saturado monovalente de 3 a 7 átomos de naillo, constituido por uno o mas anillos e incorporando uno, dos, o tres heteroátomos elegidos, independientemente, entre nitrógeno, oxígeno o azufre, que está opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes independientemente elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, acilo, tioalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, hidroxi alquilo C1-6, ciano, halogen alquilo C1-6, nitro, alcoxicarbonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, di-alquilaminocarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carbonilamino, alquilsulfonilo C1-6, aminosulfonilo, heteroariloxilo y sulfonilamino; el término ¿acilo¿ significa el radical -C(O)-Ra, en donde Ra es alquilo C1-6; el término ¿heteroarilo¿ significa imidazolilo, oxazolilo, piracinilo, tiofenilo, quinolilo, benzofurilo, piridilo, indolilo, pirrolilo, piranilo o naftiridinilo.

Description

Derivados de 2-fenilaminoimidazolin fenil cetona sustituidos como antagonistas de IP.
La presente invención se refiere a compuestos que comprenden la fórmula general
1
en donde
R^{1}
es un arilo opcionalmente sustituido;
\quad
en donde R^{1} está opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre (C_{1-6})-alquilo, alcoxilo, arilo, ariloxi, aralquiloxi, halógeno, etilendioxi, o heterociclilo opcionalmente sustituido;
R^{2}
es hidrógeno, (C_{1-6})-alquilo, o halógeno;
A es -C(O)-(CH_{2})_{n}- ó -C(O)-CH_{2}-O-; y
el subíndice n es un entero entre 2 y 6 inclusive;
o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
Se ha hallado de forma sorprendente que los compuestos de fórmula I son antagonistas del receptor de prostaglandina I_{2} (IP).
Las prostaglandinas o prostanoides (PG's) son un grupo de compuestos bioactivos derivados de fosfolípidos de membrana y están formados a partir de ácidos grasos esenciales de 20-carbonos que contienen tres, cuatro, o cinco dobles enlaces, y un anillo de ciclopentano. Pertenecen a varias clases principales designadas por las letras D, E, F, G, H, ó I, y se distinguen por las sustituciones del anillo de ciclopentano. Las clases principales se subdividen a su vez mediante los subíndices 1, 2, ó 3, que reflejan sus ácidos graso precursores. De este modo, la PGI_{2} posee una estructura de doble anillo, y el subíndice 2 indica que está relacionada con el ácido araquidónico.
La PGI_{2} (conocida también como prostaciclina) actúa sobre las plaquetas y vasos sanguíneos inhibiendo la agregación y causando vasodilatación, y se cree que es importante para la homeostasis vascular. Se ha sugerido que la PGI_{2} puede contribuir a las propiedades antitrombogénicas de la pared vascular intacta. Se cree también que la PGI_{2} es un modulador fisiológico del tono vascular que funciona oponiéndose a las acciones de los vasoconstrictores. La importancia de estas acciones vasculares está remarcada por la participación de la PGI_{2} en la hipotensión asociada con el shock séptico. Aunque las prostaglandinas no parecen tener efectos directos sobre la permeabilidad vascular, la PGI_{2} potencia fuertemente la formación de edema y la infiltración leucocitaria al promover el flujo de sangre en la región inflamada. Por tanto, los antagonistas del receptor de IP pueden aliviar la hipotensión relacionada con el shock séptico, pueden reducir la formación de edema, y pueden evitar estados asociados con el sangrado excesivo tales como, pero no limitados a, hemofilia y hemorragia.
Varios estudios de analgesia in vivo en roedores sugieren que la PGI_{2} desempeña un papel fundamental en la inducción de la hiperalgesia. De modo similar, estudios in vitro proporcionan pruebas sustanciales que sugieren que los receptores "PGI_{2}-preferentes" (IP) actúan como importantes moduladores de la función de las neuronas sensoriales (las neuronas sensoriales K están acopladas a la activación tanto de la adenilil ciclasa como de la fosfolipasa C, y por tanto, de la proteína quinasa dependiente de cAMP y de la proteína quinasa C, y estos receptores pueden ejercer fuertes efectos sobre la actividad de los canales iónicos y por tanto de la liberación de neurotransmisores. Se han obtenido pruebas del papel destacado de los receptores de IP en el dolor inflamatorio en recientes estudios en ratones transgénicos carentes de receptor de IP (T. Murata et al., Nature 1997, 388, 678-682).
Además de ser mediadores de la hiperalgesia, se sabe que las prostaglandinas se generan localmente en la vejiga en respuesta a estímulos fisiológicos tales como la extensión del músculo liso detrusor, lesiones de la mucosa vesicular, y estimulación nerviosa (K. Anderson, Pharmacological Reviews 1993, 45(3), 253-308). La PGI_{2} es la principal prostaglandina liberada por la vejiga humana. Se ha sugerido que las prostaglandinas pueden ser el nexo entre la extensión del músculo detrusor producida por el llenado de la vejiga y la activación de los aferentes de la fibra C por la distensión de la vejiga. Se ha propuesto que las prostaglandinas pueden estar implicadas en la fisiopatología de los trastornos de la vejiga. Por lo tanto, se espera que los antagonistas de los receptores de IP sean útiles en el tratamiento de estos trastornos.
Se espera que los antagonistas de los receptores de IP tengan utilidad en las alergias respiratorias en donde está presente la producción de PGI_{2} en respuesta a un alergeno o en trastornos respiratorios como el asma.
Se describe información adicional en relación con las prostaglandinas y sus receptores en Goodman y Gillman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, novena edición, McGraw-Hill, New York, 1996, Capítulo 26, páginas 601-616.
En la bibliografía siguiente se describen compuestos de fórmula general I. La patente U.S. No. 6,184,242 (Bley et al.) se refiere a ciertos derivados de tipo 2-(fenil-sustituido)amino imidazolina. Las patentes U.S. Nos. 5,364,944 y 5,218,124 (Failli et al.) se refieren a ciertos derivados de tipo benzoilbenceno-sustituido, bifenilo-, y ácido 2-oxazol-alcanoico para los que se describe que poseen actividad inhibidora de lipooxigenasa, actividad inhibidora de fosfolipasa A2, y actividad antagonista de leucotrienos, que son útiles como agentes anti-inflamatorios, anti-alérgicos, y citoprotectores. La patente U.S. No. 5,326,776 (Winn et al.) se refiere a ciertos derivados de fenilo sustituido que se describen como antagonistas del receptor de angiotensina II, útiles para tratar la hipertensión, edema, insuficiencia renal, hipertrofia prostática benigna, nefropatía diabética, retinopatía diabética, enfermedad de Alzheimer's o insuficiencia cardíaca congestiva, glaucoma, aterosclerosis, apoplejía, diversos trastornos relacionados con la obesidad, y trastornos del SNC. En las patentes U.S. Nos. 4,889,868 y 4,588,737 (Huang) se describen ciertos derivados de tipo bis-imidazolinoamina como inhibidores de lipooxigenasa y fosfolipasa C y antagonistas del receptor del factor activador de plaquetas que poseen propiedades anti-inflamatorias, anti-asmáticas, y anti-alérgicas y son útiles además para tratar infartos de miocardio. Las patentes U.S. Nos. 4,396,617 y 4,374,143 (Dolman y Kuipers) se refieren a ciertas 2-arilimino-imidazolidinas que se describen como fungicidas activos contra la roya de las judías, la roya marrón del trigo y el moho de los cereales. Ciertos derivados de tipo 2-(fenilimino sustituido)imidazolidina se describen en la patente U.S. No. 4,287,201 (Olson et al.) como útiles para retrasar la aparición de la producción de huevos en gallinas jóvenes, interrumpir la producción de huevos en gallinas maduras, y producir una muda artificial de la pluma.
En la patente U.S. No. 3,931,216 (Franzmair) se describe un proceso para la preparación de derivados de 2-arilamino-2-imidazolina. La solicitud de patente británica No. GB 2 038 305 (asignada a Duphar International Research) se refiere a ciertos compuestos de tipo imidazolidina que se describen como inhibidores del crecimiento de vástagos laterales de plantas de tabaco o tomate, o inhibidores del crecimiento de césped, o plantas ornamentales enanas. La solicitud de patente Europea publicada No. 0 017 484 (asignada a Fujisawa Pharmaceutical) se refiere a ciertos derivados de 2-imidazolina que se describen como útiles para el tratamiento de trastornos hipertensivos, inflamatorios y gastrointestinales y alivio del dolor de diversos orígenes. Ciertos derivados de 1-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)aminofenil]-3-fenil sustituido)-2-propen-1-ona se describen como agentes antiparkinsonianos por Srivastava, V.K. et al., Pharmazie 1986, 41, 598-599.
Bley et al., Trends in Pharmacological Sciences 1998, 19 (4), 141-147 se refiere al papel de los receptores de prostanoides IP en el dolor inflamatorio. Smith et al., British Journal of Pharmacology 1998, 124(3), 513-523 se refiere a la caracterización de respuestas provocadas por los receptores de prostanoides en neuronas sensoriales de rata. Murata et al., Nature 1997, 388 (6643), 678-682 describe la alteración de la percepción del dolor y la respuesta inflamatoria en ratas que carecen de receptores de prostaciclinas. Anderson, K-E., Pharmacological Reviews 1993, 45(3), 253-308 se refiere a la farmacología de los músculos lisos del tracto urinario inferior y los tejidos eréctiles del pene. Coleman et al, Pharmacological Review 1994, 46(2), 205-229 describe la clasificación de los receptores de prostanoides: propiedades, distribución y estructura de los receptores de prostanoides y sus subtipos.
Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente aquí citadas, ya sea anteriormente o a continuación, se incorporan por referencia en su totalidad.
Son objetos de la presente invención los derivados de tipo fenil-sustituido cetona de fórmula general I como antagonistas del receptor de prostaglandina I_{2} (IP), y las composiciones farmacéuticas asociadas que las contienen, su uso como agentes terapéuticos y un proceso para preparar tales compuestos.
La presente invención se refiere a compuestos que comprenden la Fórmula I:
2
en donde
R^{1}
es un arilo opcionalmente sustituido;
\quad
en donde R^{1} está opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, alcoxilo, arilo, ariloxi, aralquiloxi, etilendioxi, o heterociclilo opcionalmente sustituido;
R^{2}
es hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno;
A es -C(O)-(CH_{2})_{n}- ó -C(O)-CH_{2}-O-; y
el subíndice n es un entero entre 2 y 6 inclusive;
o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de Fórmula I, o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, mezclados con por lo menos un vehículo adecuado. En una realización preferida, las composiciones farmacéuticas son adecuadas para la administración a un sujeto que tenga un estado patológico que sea aliviado por tratamiento con un antagonista de un receptor de IP.
La presente invención se refiere además al uso de un compuesto de Fórmula I, o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un estado patológico que sea aliviado por tratamiento con un antagonista de un receptor de IP. En una realización preferida, el sujeto que necesita dicho tratamiento tiene un estado patológico asociado con dolor, tal como dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor por cáncer, dolor agudo, dolor crónico, dolor quirúrgico, dolor dental, dolor premenstrual, dolor visceral, dolor causado por quemaduras, migraña o dolores de cabeza localizados, neuralgias, lesiones post traumáticas, dolor asociado con trastornos funcionales del intestino tales como el síndrome del colon irritable, hiperalgesia, o síndromes regionales complejos. En otra realización preferida, el sujeto que necesita dicho tratamiento tiene una enfermedad asociada con la inflamación, tal como infecciones bacterianas, infecciones fúngicas, infecciones víricas, inflamación idiopática de la vejiga, desgaste, edad avanzada, deficiencias nutricionales, prostatis, o dolor por conjuntivitis. En otra realización preferida, el sujeto que necesita dicho tratamiento tiene un estado patológico asociado con un trastorno del tracto urinario, tal como la obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia urinaria, reducción en la capacidad de la vejiga, frecuencia de micción, incontinencia apremiante, incontinencia por estrés, hiperreactividad de la vejiga, hipertrofia prostática benigna (HPB), prostatitis, hiperreflexia del detrusor, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pélvica, incontinencia apremiante, uretritis, prostatitis, síndrome de dolor pélvico, prostatodinia, cistitis, o hipersensibilidad idiopática de la vejiga. En otra realización preferida, el sujeto que necesita dicho tratamiento tiene un estado patológico asociado con enfermedades respiratorias de alergias o asma. En otra realización preferida, el sujeto que necesita dicho tratamiento tiene un estado patológico asociado con la formación de edema o enfermedades vasculares hipotensivas.
La presente invención se refiere además a un proceso para preparar un compuesto de fórmula I, proceso que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
3 
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en donde A^{1} es -(CH_{2})_{n}- ó -CH_{2}O-, y R^{1}, R^{2} y n son como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\newpage
en donde X es halógeno, proporcionando un compuesto de fórmula
5
en donde R^{1}, R^{2} y A se definen como en la reivindicación 1, y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos utilizados en esta solicitud, incluyendo la especificación y las reivindicaciones, tienen las definiciones que se indican a continuación. Debe señalarse que, tal como se usan en la especificación y en las reivindicaciones adjuntas las formas singulares "un," "una", "el" y "la" incluyen los referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
"Acilo" (o alcanoilo) significa el radical -C(O)-R^{a}, en donde R^{a} es alquilo C_{1}-C_{6} tal como se define aquí. Ejemplos de radicales acilo incluyen, pero no están limitados a, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, y similares.
"Alquilo" significa el radical hidrocarbonado saturado monovalente lineal o ramificado, que consta solamente de átomos de carbono e hidrógeno, teniendo de uno a doce átomos de carbono inclusive, a menos que se indique lo contrario. Ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo, y similares.
"Alquilo inferior" o "(C_{1-6})-alquilo" significa el radical hidrocarbonado saturado monovalente lineal o ramificado, que consta solamente de átomos de carbono e hidrógeno, teniendo de uno a seis átomos de carbono inclusive, a menos que se indique lo contrario. Ejemplos de radicales alquilo inferior incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, sec-butilo, terc-butilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares.
"Alcoxilo" significa el radical -O-R^{b}, en donde R^{b} es un radical alquilo inferior tal como se define aquí. Ejemplos de radicales alcoxilo incluyen, pero no están limitados a, metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, y similares.
"Alcoxicarbonilo" significa el radical -C(O)-OR^{c} en donde R^{c} es un radical alquilo inferior tal como se define aquí. Ejemplos de radicales alcoxicarbonilo incluyen, pero no están limitados a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, y similares.
"Alquilamino" significa el radical -NHR^{d}, en donde R^{d} es un radical alquilo inferior tal como se define aquí. Ejemplos de radicales alquilamino incluyen, pero no están limitados a, metilamino, etilamino, butilamino, y similares.
"Alquilaminocarbonilo" significa el radical -C(O)-NHR^{e} en donde R^{e} es un radical alquilo inferior tal como se define aquí. Ejemplos de radicales alquilaminocarbonilo incluyen, pero no están limitados a, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, y similares.
"Alquilsulfonilo" significa el radical -SO_{2}R^{f} en donde R^{f} es un radical alquilo inferior tal como se define aquí. Ejemplos de radicales alquilsulfonilo incluyen, pero no están limitados a, metanosulfonilo, etanosulfonilo, propanosulfonilo, y similares.
"Aralquilo" significa el radical -R^{g}R^{h} en donde R^{g} es un radical alquilo tal como se define aquí, y R^{h} es un radical arilo inferior tal como se define aquí. Ejemplos de radicales aralquilo incluyen, pero no están limitados a, bencilo, feniletilo, 3-fenilpropilo, y similares.
"Aralquiloxi" significa el radical -O-R^{i}, en donde R^{i} es un radical aralquilo tal como se define aquí. Ejemplos de radicales aralquiloxi incluyen, pero no están limitados a, benciloxi, feniletiloxi, y similares.
"Arilo" significa fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo.
"Ariloxi" significa el radical -O-R^{j}, en donde R^{j} es un radical arilo tal como se define aquí. Ejemplos de radicales ariloxi incluyen, pero no están limitados a, fenoxi y similares.
"Cicloalquilo" significa el radical carbocíclico saturado monovalente que consta de uno o más anillos, que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, tioalquilo, halógeno, halógenoalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, carbonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino y/o trifluorometilo, a menos que se indique lo contrario. Ejemplos de radicales cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, 3-etilciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilo, cicloheptilo, y similares.
"Dialquilamino" significa el radical -NR^{k}R^{l} en donde R^{k} y R^{l} son cada uno independientemente radicales alquilo inferior tal como se define aquí. Ejemplos de radicales dialquilamino incluyen, pero no están limitados a, dimetilamino, metilo etilamino, dietilamino, metil propilamino, y similares.
"Dialquilaminocarbonilo" significa el radical -C(O)-NR^{m}R^{n} en donde R^{m} y R^{n} son cada uno independientemente un radical alquilo inferior tal como se define aquí. Ejemplos de radicales dialquilaminocarbonilo incluyen, pero no están limitados a, dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, metil propilaminocarbonilo, y similares.
"Etilendioxi" significa el radical -OCH_{2}CH_{2}O-.
"Halógeno" significa el radical fluoro, bromo, cloro, y/o iodo.
"Halógenoalquilo" significa alquilo tal como se define aquí sustituido en cualquier posición con uno o más átomos de halógeno tal como se definen aquí. Ejemplos de radicales halógenoalquilo incluyen, pero no están limitados a, 1,2-difluoropropilo, 1,2-dicloropropilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, y similares.
"Heteroarilo" significa imidazolilo, oxazolilo, pirazinilo, tiofenilo, quinolilo, benzofurilo, piridilo, indolilo, pirrolilo, piranilo, naftiridinilo, y similares.
"Heterociclilo" significa un radical carbocíclico saturado monovalente de 3 a 7 átomos en el anillo, consistente en uno o más anillos e incorporando uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. El radical heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, alcoxilo, acilo, tioalquilo, halógeno, hidroxilo, hidroxialquilo, ciano, halógenoalquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, carbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, heteroariloxi, y/o sulfonilamino, a menos que se indique lo contrario. Ejemplos de radicales heterociclilo incluyen, pero no están limitados a, morfolinilo, piperazinilo, metilpiperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, y similares. Los sustituyentes preferidos del radical heterocíclico incluyen, pero no están limitados a, alquilo inferior, acilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo o alquilsulfonilo.
"Hidroxialquilo" significa alquilo tal como se define aquí, sustituido con uno o más grupos hidroxilo. Ejemplos de radicales hidroxialquilo incluyen, pero no están limitados a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo, y 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo, y similares.
"Metilendioxi" significa el radical -OCH_{2}O-.
"Opcional" o "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito a continuación puede tener lugar pero no necesariamente tiene lugar, y que la descripción incluye casos en los que el evento o circunstancia tiene lugar y casos en que no. Por ejemplo, "enlace opcional" significa que el enlace puede estar o no presente, y que la descripción incluye enlaces sencillos, dobles o triples.
"Fenilo opcionalmente sustituido" significa un anillo fenílico que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, alcoxilo, hidroxilo, ciano, tioalquilo, halógeno, etilendioxi, y/o heterociclilo opcionalmente sustituido, a menos que se indique lo contrario.
"Isómero" significa diferentes compuestos que poseen la misma fórmula molecular, pero difieren en la naturaleza o la secuencia de enlace de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que son imagen especular entre sí y ópticamente activos se denominan "enantiómeros", y los estereoisómeros que no son imagen especular entre sí se denominan "diastereoisómeros".
"Atropisómero" significa los isómeros que deben su existencia a la rotación restringida causada por impedimento a la rotación de grupos grandes alrededor de un enlace central.
"Isómero quiral" significa un compuesto con un centro quiral. Posee dos formas enantioméricas de quiralidad opuesta y puede existir bien como un enantiómero individual o como una mezcla de enantiómeros. Una mezcla que contiene cantidades iguales de las formas enantioméricas individuales de quiralidad opuesta se denomina una "mezcla racémica". Los compuestos con más de un centro quiral pueden existir bien como distereómeros individuales o como una mezcla de diastereómeros, denominada una "mezcla diastereomérica". Cuando está presente un centro quiral, un estereoisómero puede caracterizarse por la configuración absoluta (R o S) de este centro quiral. La configuración absoluta se refiere a la disposición en el espacio de los sustituyentes unidos al centro quiral. Los sustituyentes unidos al centro quiral considerado se ordenan de acuerdo con la Regla de la Secuencia de Cahn, Ingold y Prelog (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn y Ingold J. Chem. Soc. (London) 1951, 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem.Educ. 1964, 41, 116).
"Isómero geométrico" significa los diastereómeros que deben su existencia a la rotación impedida alrededor de los dobles enlaces. Estas configuraciones se diferencian en sus nombres por los prefijos cis- y trans-, o Z y E, que indican que los grupos están en el mismo o en lados opuestos del doble enlace de la molécula de acuerdo con las reglas de Cahn-Ingold-Prelog.
"Grupo saliente" significa el grupo con el significado convencionalmente asociado en química orgánica sintética, esto es, un átomo o grupo desplazable en condiciones alquilantes. Ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no están limitados a, halógeno, alcano- o arilen- sulfoniloxi, tal como metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, tiometilo, bencenosulfoniloxi, tosiloxi, y tieniloxi, dihalógenofosfinoiloxi, benciloxi opcionalmente sustituido, isopropiloxi, aciloxi, y similares.
"Grupo protector" tiene el significado convencionalmente asociado en química orgánica sintética, esto es, un grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional de manera que pueda llevarse a cabo una reacción química selectivamente sobre otro sitio reactivo no protegido. Ciertos procesos de la presente invención se basan en grupos protectores para bloquear átomos de oxígeno reactivos presentes en los reactivos. Los grupos protectores aceptables para los grupos hidroxilo alcohólicos o fenólicos, que pueden eliminarse sucesivamente y selectivamente, incluyen grupos protegidos como acetatos, halógenoalquil carbonatos, bencil éteres, alquilsilil éteres, heterociclil éteres, metil u otros alquil éteres, y similares. Los grupos protectores o bloqueantes para grupos carboxilo son similares a aquellos descritos para los grupos hidroxilo, preferiblemente ésteres de terc-butilo, bencilo, o metilo. Pueden encontrarse ejemplos de grupos protectores en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, 1991, J. Wiley, 2ª ed., y Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, 1971-1996, Vols. 1-8, J. Wiley and Sons.
"Grupo protector de amino " o "grupo N-protector" significa el grupo protector que hace referencia a aquellos grupos orgánicos destinados a proteger el átomo de nitrógeno contra reacciones no deseadas durante procedimientos sintéticos e incluye, pero no está limitado a, bencilo, benciloxicarbonilo (carbobenciloxi, CBZ), p-metoxibencil-oxicarbonilo, p-nitrobencil-oxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (BOC), trifluoroacetilo, y similares.
"Desprotección" o "desproteger" es el proceso por el cual un grupo protector es eliminado después de que se ha completado la reacción selectiva. Ciertos grupos protectores pueden ser preferidos sobre otros debido a la conveniencia o relativa facilidad de eliminación. Los reactivos desprotectores para grupos hidroxilo o carboxilo protegidos incluyen carbonato sódico o potásico, hidróxido de litio en soluciones alcohólicas, zinc in metanol, ácido acético, ácido trifluoroacético, catalizadores de paladio, o tribromuro de boro, y similares.
"Disolvente orgánico inerte" o "disolvente inerte" significa un disolvente inerte en las condiciones de la reacción en conjunción con la cual se describe, incluyendo por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, acetato de etilo, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina, y similares. A menos que se especifique lo contrario, los disolventes utilizados in las reacciones de la presente invención son disolventes inertes.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil para preparar una composición farmacéutica que es segura en general, no tóxica, y no es indeseable biológicamente o de cualquier otra forma e incluye que es aceptable para uso veterinario además de para uso farmacéutico humano.
"Vehículo farmacéuticamente aceptable" significa un vehículo que es útil para preparar una composición farmacéutica que es compatible en general con los demás ingredientes de la composición, no perjudicial para el receptor, no es indeseable biológicamente o de cualquier otra forma, e incluye un vehículo que sea aceptable para uso veterinario o para uso farmacéutico humano. "Un vehículo farmacéuticamente aceptable" tal como se usa en la especificación y reivindicaciones incluye tanto uno o más de tales vehículos.
"Sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Dichas sales incluyen, por ejemplo:
(1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formados con ácidos orgánicos como el ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenesulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-eno-1-arboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares;
(2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original o bien se reemplaza por un ion metálico, p.e., un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo, o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metil-glucamina, y similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido potásico, carbonato sódico, hidróxido sódico, y similares.
Debe entenderse que la referencia a una sal farmacéuticamente aceptable incluye las formas de adición de disolvente o formas cristalinas, en particular solvatos o polimorfos. Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente, y se forman a menudo durante el proceso de cristalización. Se forman hidratos cuando el disolvente es agua, o alcoholatos cuando el disolvente es alcohol. Los polimorfos incluyen las diferentes disposiciones de empaquetamiento cristalino de idéntica composición elemental de un compuesto. Los polimorfos tienen usualmente diferentes patrones de difracción de rayos X, espectros de infrarrojo, puntos de fusión, densidad, dureza, forma cristalina, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad, y solubilidad. Varios factores, como el disolvente de recristalización, la velocidad de cristalización, y la temperatura de almacenamiento, pueden causar el predominio de una única forma cristalina.
"Efecto farmacológico" tal como se usa aquí abarca los efectos producidos en el sujeto que consigue el propósito pretendido por la terapia. En una realización preferida, un efecto farmacológico significa el tratamiento de un sujeto que necesita dicho tratamiento. Por ejemplo, un efecto farmacológico sería aquel que tiene como resultado la prevención, alivio, o reducción de un estado patológico asociado con dolor, inflamación, enfermedad del tracto urinario, o asma en un sujeto que necesite dicho tratamiento. En una realización preferida, un efecto farmacológico significa que la activación de los receptores de IP está asociada con un beneficio terapéutico en un sujeto con un estado patológico tratable por la administración de un modulador del receptor de IP, en particular un antagonista del receptor de IP.
"Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. Ejemplos de mamíferos incluyen, pero no están limitados a, cualquier miembro de la clase Mammalia: humanos, primates no humanos tales como chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja tales como vacas, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos como conejos, perros y gatos, animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como ratas, ratones, y conejillos de indias, y similares. Ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no están limitados a aves, y similares. El término no denota una edad o sexo en particular.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un estado patológico, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para el estado patológico. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, y la enfermedad que esté siendo tratada, la gravedad o la enfermedad tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la ruta y la forma de administración, el juicio del médico o veterinario, y otros factores.
"Tratar" o "tratamiento" de un estado patológico incluye:
(1) prevenir el estado patológico, esto es, hacer que los síntomas clínicos del estado patológico no se desarrollen en un sujeto que puede estar expuesto a o predispuesto al estado patológico, pero todavía no experimenta o muestra síntomas del estado patológico.
(2) inhibir el estado patológico, esto es, detener el desarrollo del estado patológico o sus síntomas clínicos, o
(3) aliviar el estado patológico, esto es, causar la regresión temporal o permanente del estado patológico o sus síntomas clínicos.
"Estado patológico" significa cualquier enfermedad, trastorno, condición, síntoma, o indicación.
"Estado patológico asociado con el tracto urinario" o "estado patológico del tracto urinario" o "uropatía" o "síntomas del tracto urinario", utilizados de forma intercambiable, significan los cambios patológicos del tracto urinario, o la disfunción del músculo liso de la vejiga urinaria o su innervación que causan alteraciones en el almacenado o vaciado urinario. Los síntomas del tracto urinario incluyen (conocido también como hiperactividad del detrusor), obstrucción de la salida, insuficiencia de la salida, y hipersensibilidad pélvica.
La "insuficiencia de la salida" incluye, pero no está limitada a, hipermovilidad uretral, deficiencia esfintérica intrínseca, o incontinencia mixta. Usualmente se manifiesta sintomáticamente como incontinencia de estrés.
La "obstrucción de la salida" incluye, pero no está limitada a, hipertrofia prostática benigna (HPB), enfermedad de constricción uretral, tumores, y similares. Usualmente se manifiesta sintomáticamente como obstructiva (caudales bajos, dificultad en iniciar la urinación, y similares), e irritativa (urgencia, dolor suprapúbico, y similares).
La "vejiga hiperactiva" o "hiperactividad del detrusor" incluye, pero no está limitada a, los cambios manifestados sintomáticamente como urgencia, frecuencia, reducción de la capacidad de la vejiga, episodios de incontinencia, y similares; los cambios urodinámicamente manifestados como cambios en la capacidad de la vejiga, umbral de micción, contracciones inestables de la vejiga, espasticidad esfintérica, y similares; y los síntomas usualmente manifestados en la hiperreflexia del detrusor (vejiga neurogénica), en condiciones tales como la obstrucción de la salida, insuficiencia de la salida, hipersensibilidad pélvica, o en condiciones idiopáticas tales como la inestabilidad del detrusor, y similares.
La "hipersensibilidad pélvica" incluye, pero no está limitada a, dolor pélvico, cistitis intersticial (celular), prostadinia, prostatis, vulvadinia, uretritis, orquidalgia, y similares. Se manifiesta sintomáticamente como dolor, inflamación o molestia referida ala región pélvica, y usualmente incluye síntomas de vejiga hiperactiva.
"Dolor" significa la sensación más o menos localizada de molestia, angustia, o agonía, resultante de la estimulación de terminales nerviosos especializados. Existen muchos tipos de dolor, incluyendo, pero no limitados a, dolores relámpago, dolores fantasma, dolores de disparo, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor regional complejo, neuralgia, neuropatía, y similares (Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28^{a} Edición, W. B. Saunders Company, Philadelphia, PA). El objetivo del tratamiento del dolor es reducir el grado de gravedad del dolor percibido por un sujeto de tratamiento.
"Dolor neuropático" significa el dolor resultante de trastornos funcionales y /o cambios patológicos así como lesiones no inflamatorias en el sistema nervioso periférico. Ejemplos de dolor neuropático incluyen, pero no están limitados a, hiperalgesia térmica o mecánica, alodinia térmica o mecánica, dolor diabético, dolor por entrampamiento, y similares.
"Modulador" significa una molécula tal como un compuesto que interacciona con una diana. Las interacciones incluyen, pero no están limitadas a, agonista, antagonista, y similares, tal como se define aquí.
"Agonista" significa una molécula tal como un compuesto, un fármaco, un activador enzimático o una hormona que potencia la actividad de otra molécula o centro receptor.
"Antagonista" significa una molécula tal como un compuesto, un fármaco, un inhibidor enzimático o una hormona, que disminuye o evita la acción de otra molécula o centro receptor.
Nomenclatura
La denominación de los compuestos de la presente invención se ilustra a continuación:
6
En general, la nomenclatura utilizada en esta solicitud se basa generalmente en AutoNom, un sistema informatizado del Beilstein Institute para la generación de nomenclatura sistemática IUPAC. Sin embargo, como una adherencia estricta a estas recomendaciones resultaría en cambios sustanciales de nombre al cambiar un único sustituyente, los compuestos se han nombrado de una forma que mantiene una coherencia de nomenclatura para la molécula básica.
Por ejemplo, un compuesto de Fórmula I en donde A es -C(O)-(CH_{2})_{2}-, R^{1} es 4-fluorofenilo, y R^{2} es hidrógeno, se denomina 4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-amino)fenil-1-(4-fluoro-fenil)propan-1-ona.
Por ejemplo, un compuesto de Fórmula I en donde A es-C(O)-CH_{2}O-, R^{1} es 4-metoxi-fenilo, y R^{2} es hidrógeno, se denomina 2-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenoxi]-1-(4-metoxifenil)etanone.
Como es bien conocido en el campo, el grupo imidazolin-2-ilamino en compuestos tales como los compuestos de Fórmula I está en equilibrio tautomérico con el grupo imidazolin-2-ilideneamino:
7
Por conveniencia, todos los compuestos de Fórmula I se muestran como si tuvieran la estructura imidazolin-2-il-amino, pero debe entenderse que se supone que los compuestos de ambas formas tautoméricas están dentro del ámbito de la invención.
Entre los compuestos de la presente invención indicados en el Resumen de la invención, determinados compuestos de Fórmula I, o isómeros individuales, mezclas de isómeros racémicas y no racémicas, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, son preferidos.
A es independientemente en cada caso preferiblemente-C(O)-(CH_{2})_{n}-.
El subíndice n es independientemente en cada caso preferiblemente un entero de 2 a 4 inclusive; más preferiblemente un entero de 2.
R^{1} es independientemente en cada caso preferiblemente arilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, alcoxilo, arilo, ariloxi, aralquiloxi, halógeno, etilendioxi, o heterociclilo opcionalmente sustituido; más preferiblemente fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido; con la mayor preferencia fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, etoxi, metoxi, o morfolin-4-ilo opcionalmente sustituido, o piperazin-4-ilo opcionalmente sustituido.
R^{2} es independientemente en cada caso preferiblemente hidrógeno.
Son compuestos preferidos de Fórmula I aquellos en que A es -C(O)-(CH_{2})_{n}- y n es 2. Especialmente preferidos son aquellos compuestos, en donde A es -C(O)-(CH_{2})_{n}-, n es 2 y R^{1} es arilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre (C_{1-6})-alquilo, alcoxilo, arilo, ariloxi, aralquiloxi, halógeno, etilendioxi, o heterociclilo opcionalmente sustituido.
Más preferidos son los compuestos de fórmula I, en donde A es -C(O)-(CH_{2})_{n}-, n es 2 y R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido. En una realización preferida, R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno o alcoxilo. Más preferiblemente, A es -C(O)-(CH_{2})_{n}-,
n es 2 y R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, etoxi, o metoxi; y aún más preferiblemente, A es -C(O)-(CH_{2})_{n}-, n es 2 y R^{1} es fenilo, 4-clorofenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, o 2-fluoro-4-metoxifenilo.
Otros compuestos preferidos de fórmula I, son aquellos en que A es -C(O)-(CH_{2})_{n}-, n es 2 y R^{1} es fenilo sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre heterociclilo opcionalmente sustituido o halógeno. Más preferiblemente, A es -C(O)-(CH_{2})_{n}-, n es 2 y R^{1} es fenilo sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre morfolin-4-ilo opcionalmente sustituido, piperazin-4-ilo opcionalmente sustituido, cloro, o fluoro, y aún más preferiblemente, A es -C(O)-(CH_{2})_{n}-, n es 2 y R^{1} es 4-morfolin-4-ilfenil, 2-fluoro-4-morfolin-4-ilfenil, 4-piperazin-4-il-fenil, 4-(etilamino-carbonil)-piperazin-4-ilfenilo, 4-(etoxicarbonil)piperazin-4-il-fenilo, 4-(metano-sulfonil)piperazin-4-ilfenilo, ó 4-(n-propano-sulfonil)piperazin-4-il-fenilo.
Especialmente preferidos son los compuestos de fórmula I, en donde A es -C(O)-(CH_{2})_{n}-, n es 2, R^{1} es arilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre (C_{1-6})-alquilo, alcoxilo, ariloxi, aralquiloxi, halógeno, etilendioxi, o heterociclilo opcionalmente sustituido y R^{2} es hidrógeno. El compuesto, en donde A es -C(O)-(CH_{2})_{n}-, n es 2, R^{1} es 4-fluorofenilo, y R^{2} es hidrógeno, es un ejemplo un compuesto de este tipo.
También son compuestos preferidos de fórmula I, aquellos en donde A es -C(O)-CH_{2}O-. Especialmente preferidos son aquellos compuestos, en donde A es -C(O)-CH_{2}O-y R^{1} es arilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, alcoxilo, ariloxi, aralquiloxi, halógeno, etilendioxi, o heterociclilo opcionalmente sustituido. Más preferiblemente, A es -C(O)-CH_{2}O- y R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxilo o etilendioxi. Aún más preferiblemente, A es -C(O)-CH_{2}O-, R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxilo o etilendioxi y R^{2} es hidrógeno.
Ejemplos de compuestos particularmente preferidos incluyen los siguientes compuestos de Fórmula I, o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos:
\vskip1.000000\baselineskip
8
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(4-fluorofenil)-propan-1-ona,
9
1-(2,4-difluorofenil)-3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-propan-1-ona,
10
1-(4-clorofenil)-3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-propan-1-ona,
11
1-(2,4-diclorofenil)-3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-propan-1-ona,
12
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(fenil)propan-1-ona,
13
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)propan-1-ona,
14
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(4-morfolin-4-il-fenil)propan-1-ona,
15
4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(2-fluoro-4-morfolin-4-ilfenil)propan-1-ona,
16
4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-[4-(etilamino-carbonil)piperazin-4-ilfenil]propan-1-ona,
17
4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-[4-(etoxicarbonil)-piperazin-4-il-2-fluorofenil]propan-1-ona, o
18
4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-[4-(metanosulfonil)-piperazin-4-ilfenil]propan-1-ona, o
19
4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-[4-(n-propanosulfonil)-piperazin-4-ilfenil]propan-1-ona.
Los compuestos de la presente invención pueden producirse mediante los métodos expuestos en los esquemas de reacción ilustrativos mostrados y descritos a continuación.
Los materiales de partida y reactivos utilizados para preparar estos compuestos son generalmente o bien disponibles de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co., o se preparan mediante métodos conocidos por aquellos con experiencia en el campo, siguiendo procedimientos expuestos en referencias como Fieser y Fieser, Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volúmenes 1-15; Rodd, Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volúmenes 1-5 y Suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volúmenes 1-40, Los siguientes esquemas de reacción sintéticos son meramente ilustrativos de algunos métodos mediante los que pueden sintetizarse los compuestos de la presente invención, y pueden hacerse varias modificaciones a estos esquemas de reacción sintéticos y les serán sugeridas a alguien con experiencia en el campo que se haya referido a la descripción contenida en esta solicitud.
Los materiales de partida y los intermedios de los esquemas de reacción sintéticos pueden aislarse y purificarse si se desea utilizando técnicas convencionales, incluyendo, pero sin estar limitadas a, filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y similares. Dichos materiales pueden caracterizarse utilizando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las reacciones aquí descritas tienen lugar preferiblemente a presión atmosférica en un intervalo de temperatura entre -78ºC a alrededor de 150ºC, más preferiblemente entre alrededor de 0ºC a alrededor de 125ºC, y con la mayor preferencia y convenientemente a alrededor de la temperatura ambiente, p.e., alrededor de 20ºC.
Los esquemas A y B describen métodos alternativos para generar los compuestos de Fórmula I.
Esquema A
El esquema A describe métodos para preparar un compuesto de Fórmula I, en particular un compuesto de Fórmula Ia en donde A es -CO(CH_{2})_{n}-, n, R^{1}, y R^{2} son como se ha definido anteriormente.
Ruta A
20
En la ruta A, los compuestos de partida, una cetona 1a (en donde R es alquilo inferior) y un benzaldehído 2a, son disponibles comercialmente, por ejemplo de Aldrich Chemical Company, o son conocidos o pueden ser sintetizados fácilmente por aquellos con experiencia en el campo.
En el paso 1a, la reacción de una cetona 1a con un benzaldehído 2a proporciona un compuesto de fórmula 3 (en donde A^{a} es un enlace o -(CH_{2})_{p}-, p es un entero de 0 a 4). La reacción puede llevarse a cabo mediante métodos conocidos en el campo, por ejemplo, vía una reacción de condensación aldólica catalizada por base. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen disolventes orgánicos próticos tales como metanol, etanol, 2-metoxietanol, y similares.
En el paso 2a, la hidrogenación selectiva del doble enlace carbono-carbono y la reducción del grupo nitro del compuesto de fórmula 3 a un grupo amino proporciona un compuesto de fórmula 4. Las condiciones reductoras adecuadas incluyen la hidrogenación catalítica utilizando un catalizador de platino o paladio (p.e., PtO_{2} o paladio sobre carbono, preferiblemente paladio sobre carbono al 10%) en un solvente orgánico inerte tal como acetato de etilo, tetrahidrofurano, metanol o etanol.
En el paso 3a, el tratamiento de un compuesto de fórmula 4 con un 4,5-dihidro-1H-imidazol halogenado (III) proporciona un compuesto de Fórmula Ia. La reacción transcurre al calentar a reflujo, típicamente bajo una atmósfera inerte. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen disolventes orgánicos inertes tales como metanol, etanol, 2-propanol, diclorometano, acetonitrilo, o tetrahidrofurano, preferiblemente 2-propanol. El 4,5-dihidro-1H-imidazol halogenado es conocido o puede ser sintetizado fácilmente por aquellos con experiencia en el campo, por ejemplo, la síntesis de 2-cloro-4,5-dihidro-1H-imidazol se describe en Trani, A. y Bellasio, E., J. Het. Chem. 1974, 11, 257.
Ruta Alternativa A
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21 
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En la Ruta alternativa A, los compuestos de partida, un arilo 1b no sustituido opcionalmente sustituido y un haluro de acilo 2b son comercialmente asequibles, por ejemplo de Aldrich Chemical Company, o son conocidos o pueden ser sintetizados fácilmente por aquellos con experiencia en el campo
En el paso 1b, la reacción de un arilo 1b opcionalmente sustituido con un haluro de acilo 2b en donde X es halógeno, en particular cloro o bromo, proporciona un compuesto de fórmula 5. La reacción se lleva a cabo en condiciones conocidas para alguien con experiencia en el campo, p.e., condiciones de reacción de Friedel-Crafts. La reacción transcurre en presencia de un catalizador ácido de Lewis tal como cloruro de aluminio en un disolvente orgánico inerte tal como disulfuro de carbono, nitrobenceno, hexano, y similares.
En el paso 2b, la reducción del grupo nitro del compuesto de fórmula 5 a un grupo amino proporciona un compuesto de fórmula 6. La reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con métodos descritos en la Ruta A, paso 2a.
En el paso 3b, el tratamiento del compuesto de fórmula 6 con un 4,5-dihidro-1H-imidazol halogenado proporciona un compuesto de Fórmula Ia. La reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con métodos descritos en la Ruta A, paso 3a.
Ejemplos de preparación de un compuesto de Fórmula Ia utilizando las condiciones de reacción descritas en el Esquema A se describen detalladamente en los Ejemplos 1 a 8.
Esquema B
El Esquema B describe un método alternativo de preparar un compuesto de Fórmula I, en particular un compuesto de Fórmula Ib en donde A es -C(O)-CH_{2}O-, y R^{1} y R^{2} son tal como se ha definido anteriormente.
22
En general, los compuestos de partida, un haluro de alquilo 1c y un alcohol 2c son comercialmente asequibles, por ejemplo de Aldrich Chemical Company, o son conocidos o pueden ser sintetizados fácilmente por aquellos con experiencia en el campo.
En el paso 1, la reacción de un haluro de alquilo 1c con un alcohol 2c proporciona un compuesto de fórmula 7. La reacción puede llevarse a cabo en condiciones conocidas para alguien con experiencia en el campo, p.e., condiciones de reacción de síntesis de Williamson, en presencia de una base tal como carbonato potásico, carbonato sódico, o carbonato de cesio. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen disolventes orgánicos apróticos tales como la N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, o dimetil sulfóxido.
En el paso 2, la reducción del grupo nitro del compuesto 7 a un grupo amino proporciona un compuesto de fórmula 8. Las condiciones de reducción adecuadas incluyen la hidrogenación catalítica utilizando un catalizador de platino o paladio, o haluro de estaño (II), preferiblemente haluro de estaño (II). Los disolventes adecuados para la reacción incluyen disolventes orgánicos inertes tales como acetato de etilo, N,N-dimetil-formamida, tetrahidrofurano, y similares.
En el paso 3, el tratamiento del compuesto de fórmula 6 con un 4,5-dihidro-1H-imidazol halogenado proporciona un compuesto de Fórmula Ib. La reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con métodos descritos en el Esquema A, paso 3a.
Ejemplos de preparaciones de compuestos de Fórmula Ib utilizando las condiciones de reacción descritas en el Esquema B se describen detalladamente en los Ejemplos 9 y 10.
Los compuestos de la presente invención son moduladores del receptor de IP, en particular, antagonistas del receptor de IP, y como tales poseen actividad antagonista selectiva frente el receptor de IP. Estos compuestos (y las composiciones que los contienen) se espera que sean útiles en la prevención y tratamiento de diversas enfermedades en mamíferos, en especial humanos.
En particular, los compuestos de la invención poseen propiedades anti-inflamatorias y/o analgésicas in vivo, y de acuerdo con ello, se espera que sean útiles en el tratamiento de estados patológicos asociados con condiciones de dolor debidas a una amplia variedad de causas, incluyendo, pero sin estar limitadas a, dolor inflamatorio, dolor quirúrgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor causado por quemaduras, migraña o dolores de cabeza localizados, lesiones nerviosas, neuritis, neuralgias, envenenamiento, lesión isquémica, cistitis intersticial, dolor por cáncer, infecciones víricas, parasíticas o bacterianas, lesiones post traumáticas (incluyendo fracturas y lesiones deportivas), y dolor asociado con trastornos funcionales del intestino tales como el síndrome del colon
irritable.
Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias por diversas causas, incluyendo, pero sin estar limitadas a, infecciones bacterianas, fúngicas o víricas, artritis reumatoide, osteoartritis, cirugía, infección de la vejiga o inflamación idiopática de la vejiga, desgaste, edad avanzada, o deficiencias nutricionales, prostatitis, y conjuntivitis.
Los compuestos de esta invención son también útiles para tratar estados patológicos asociados con estados patológicos del tracto urinario asociados con la obstrucción de la salida de la vejiga y condiciones de incontinencia urinaria tales como la obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia urinaria, reducción en la capacidad de la vejiga, frecuencia de micción, incontinencia apremiante, incontinencia por estrés, hiperreactividad de la vejiga, hipertrofia prostática benigna (HPB), prostatitis, hiperreflexia del detrusor, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pélvica, incontinencia apremiante, uretritis, prostatitis, síndrome de dolor pélvico, prostatodinia, cistitis, e hipersensibilidad idiopática de la vejiga, y otros síntomas relacionados con la vejiga
hiperactiva.
Los compuestos de la presente invención pueden ser también útiles en el tratamiento de enfermedades vasculares hipotensivas tales como la hipotensión asociada con el shock séptico.
Además, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como alergias y asma.
Estos y otros usos terapeúticos se describen, por ejemplo, en Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, novena edición, McGraw-Hill, New York, 1996, Capítulo 26, 601-616; y Coleman, R.A., Pharmacological Reviews, 1994, 46, 205-229.
La afinidad de unión de estos compuestos con la diana propuesta se midió con el ensayo in vitro de unión al receptor de IP de plaquetas humanas, como se describe más detalladamente en el Ejemplo 18. Los compuestos preferidos poseen un pK_{i} en el intervalo de 7,1 a 9,6 en este ensayo.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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En la siguiente tabla se dan ejemplos de datos de unión in vitro al receptor de IP de plaquetas humanas de algunos compuestos específicos de la presente invención:
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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
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La actividad anti-inflamatoria/analgésica de los compuestos de la presente invención puede ensayarse mediante ensayos in vivo tales como el Ensayo en Pata de Hiperalgesia Mecánica Inducida por Carragenano en Rata y el Ensayo de Hiperalgesia Mecánica Inducida por Adyuvante de Freund Completo, tal como se describe con mayor detalle en los Ejemplos 19 y 20, respectivamente. La actividad en la inhibición de las contracciones de la vejiga puede ensayarse mediante ensayos in vivo tales como el Ensayo de Inhibición de las Contracciones de la Vejiga Inducida por Distensión Isovolumétrica de la Vejiga y el Ensayo de Inhibición de Contracciones Inducidas por Volumen en Rata, tal como se describe con mayor detalle en los Ejemplos 21 y 22, respectivamente. La actividad en la inhibición del shock séptico puede ensayarse mediante ensayos in vivo tales como el Ensayo de Reversión de la Hipotensión Inducida por Endotoxina en Rata, como se describe con mayor detalle en el Ejemplo 23.
La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de la presente invención, o isómeros individuales, mezclas racémicas o no-racémicas de isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, junto con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
En general, los compuestos de la presente invención serán administrados en una cantidad terapéuticamente efectiva por cualquiera de los modos de administración aceptados para los agentes que se tienen utilidades similares. Los intervalos de dosificación adecuados son típicamente 1-500 mg diariamente, preferiblemente 1-100 mg diariamente, y con la mayor preferencia 1-30 mg diariamente, dependiendo de varios factores tales como la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la ruta y forma de administración, la indicación contra la que se dirige la administración, y las preferencias y experiencia del médico implicado. Una persona con una experiencia normal en el campo de tratar tales enfermedades será capaz, sin necesitar excesiva experimentación y basándose en su conocimiento personal y la descripción de esta solicitud, de determinar la cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención para una enfermedad determinada.
En general, los compuestos de la presente invención se administrarán como formulaciones farmacéuticas, incluyendo las adecuadas para administración oral (incluyendo bucal y sub-lingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal, o parenteral (incluyendo intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. La forma preferida de administración es generalmente oral utilizando un régimen de dosificación diario conveniente que puede ajustarse según el grado de la enfermedad.
Un compuesto o compuestos de la presente invención, junto con uno o más adyuvantes convencionales, vehículos, o diluyentes, puede presentarse en forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitarias pueden constar de ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad adecuada efectiva del ingrediente activo equivalente al intervalo de dosis diaria a emplear. Las composiciones farmacéuticas pueden emplearse como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación continua, o líquidos tales como soluciones, suspensiones emulsiones, elixires o cápsulas rellenas para uso oral; o en forma de supositorios para administración rectal o vaginal, o en forma de soluciones estériles inyectables para uso parenteral. Las formulaciones que contienen alrededor de un (1) miligramo de ingrediente activo, o de forma más amplia, alrededor de 0,01 a alrededor de cien (100) miligramos por comprimido, son por tanto formas de dosificación unitarias adecuadas representativas.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una amplia variedad de formas de dosificación para administración oral. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación pueden comprender un compuesto o compuestos de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como componente activo. Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las formas sólidas de preparación incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, cachets, supositorios, y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes formadores de suspensiones, agentes ligantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimidos, o un material encapsulante. En los polvos, el vehículo generalmente es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo generalmente se mezcla con el vehículo que tiene la necesaria capacidad ligante en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente de alrededor de uno (1) a alrededor de setenta (70) por ciento del compuesto activo. Los vehículos adecuados incluyen, pero no están limitados a, carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. El término "preparación" incluye la formulación del compuesto activo con el material encapsulante como vehículo, proporcionando una cápsula en la que el componente activo, con o sin vehículos, está rodeado por un vehículo, que está en asociación con éste. De modo similar, se incluyen los cachets y pastillas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, cachets, y pastillas pueden ser formas sólidas adecuadas para administración oral.
Otras formas adecuadas para administración oral incluyen preparaciones en forma líquida incluyendo emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas, o preparaciones en forma sólida destinadas a ser convertidas justo antes de su utilización en preparaciones en forma líquida. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilen glicol o pueden contener agentes emulsificantes, por ejemplo, tales como la lecitina, sorbitan monooleato, o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, aromas, agentes estabilizantes, y agentes espesantes adecuados. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes formadores de suspensiones bien conocidos. Las formas líquidas de preparación incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, y pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromas, estabilizantes, agentes tamponantes, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración parenteral (p.e., mediante inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosis unitarias en ampollas, jeringas prellenadas, infusiones de pequeño volumen o en recipientes multi-dosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden ser en forma de suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilen glicol acuoso. Ejemplos de vehículos oleosos o no acuosos, diluyentes, disolventes o vehículos incluyen propilen glicol, polietilen glicol, aceites vegetales (p.e., aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables (p.e., oleato de etilo), y pueden contener agentes de formulación tales como agentes conservantes, humectantes, emulsificantes o formadores de suspensiones, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico del sólido estéril o por liofilización a partir de una solución para su constitución antes del uso con un vehículo adecuado, p.e., agua estéril, libre de pirógenos.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración tópica sobre la epidermis en forma de ungüentos, cremas o lociones, o en forma de parche transdermal. Los ungüentos y cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y en general contendrán también uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes formadores de suspensiones, agentes espesantes, o agentes colorantes. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden los agentes activos en una base aromatizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte como la gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para su administración como supositorios. Una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao se funde en primer lugar y el componente activo se dispersa de forma homogénea, por ejemplo, por agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte a continuación en moldes de tamaño apropiado, se deja que se enfríe, y que solidifique.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración vaginal. Pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o sprays que contienen además del ingrediente activo los vehículos que son conocidos en el campo como apropiados.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración nasal. Las disoluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, pipeta o spray. Las formulaciones pueden proporcionarse en forma de dosis sencillas o como multidosis. En el último caso, para un gotero o pipeta, esto puede conseguirse haciendo que el paciente se administre un volumen predeterminado apropiado de la disolución o suspensión. En el caso de un spray, esto puede conseguirse por ejemplo por medio de una bomba atomizadora de spray graduada.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración por aerosol, en particular al tracto respiratorio y incluyendo la administración intranasal. El compuesto tendrá generalmente un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo del orden de cinco (5) micras o inferior. Un tamaño de partícula así puede obtenerse por medios conocidos en el campo, por ejemplo mediante micronización. El ingrediente activo se proporciona en un recipiente presurizado con un propelente adecuado tal como un clorofluorocarbonado (CFC), por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano, o dióxido de carbono u otro gas apropiado. El aerosol puede contener también convenientemente un surfactante como la lecitina. La dosis del fármaco puede controlarse mediante una válvula graduada. Alternativamente los ingredientes activos pueden proporcionarse en forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla pulverizada del compuesto en un polvo base adecuado tal como lactosa, almidón, derivados del almidón como la hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidina (PVP). El vehículo en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en dosis unitarias, por ejemplo en cápsulas o cartuchos de p.e., gelatina o paquetes tipo blister a partir de los que el polvo puede administrarse por medio de un inhalador.
Cuando se desee, las formulaciones pueden prepararse con recubrimientos entéricos adaptados para la administración por liberación continua o controlada del ingrediente activo.
Las preparaciones farmacéuticas se presentan preferiblemente en forma de dosis unitarias. En esta forma, la preparación está subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser en forma de una preparación empaquetada, conteniendo el paquete cantidades discretas de preparación, tales como comprimidos empaquetados, cápsulas, y polvos en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, cachet, o pastilla por sí misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstas en forma empaquetada.
Otros vehículos farmacéuticos adecuados y sus formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, l9ª edición, Easton, \hbox{Pennsilvania.} En los Ejemplos 11 a 17 se describen formulaciones farmacéuticas representativas conteniendo un compuesto de la presente invención.
Las siguientes preparaciones y ejemplos se dan para permitir a aquellos con experiencia en el campo comprender con más claridad y poner en práctica la presente invención. No deben considerarse como limitantes del ámbito de la invención, sino solamente como ilustrativas y representativas de los mismos.
Se ha hecho un esfuerzo para asegurar la precisión con respecto a los números utilizados (p.e., cantidades, temperaturas, etc.), pero debe permitirse, obviamente, cierto error y desviación experimental error así como el debido a diferencias tales como, por ejemplo, en calibración, redondeo de números, y similares.
Ejemplo 1
3-[4-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(4-fluorofenil)propan-1-ona
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1a) 1-(4-Fluorofenil)-3-(4-nitrofenil)propenona
Una disolución de 4-fluoroacetofenona (11,05 g, 80 mmol) y 4-nitrobenzaldehído (12,08 g, 80 mmol) en etanol (120 mL) se enfrió en un baño de hielo. La mezcla de reacción se trató con una disolución de hidróxido potásico (9,86 g, 176 mmol) en agua (80 mL), se agitó durante 30 minutos adicionales, a continuación se concentró a vacío, y se diluyó con agua. El residuo resultante se recogió por filtración y se lavó con agua. La cristalización de acetato de etilo/hexano proporcionó el compuesto del título en forma de sólido naranja cristalino (16,98 g, 82,5%), p.f. 167,6-168,0ºC. Análisis para C_{15}H_{10}FNO_{3}: Calcd.: C, 66,40; H, 3,72; N, 5,16. Hallado: C, 66,48; H, 3,65; N, 5,29.
1b) 3-(4-Aminofenil)-1-(4-fluorofenil)propan-1-ona
Una mezcla de 1-(4-fluorofenil)-3-(4-nitrofenil)propenona (10 g, 38,9 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (1,0 g) en tetrahidrofurano (100 mL) y acetato de etilo (100 mL) se hidrogenó durante 5 horas a presión y temperatura ambientes utilizando un globo lleno de hidrógeno. El catalizador se eliminó por filtración a través de un lecho de Celite, y el filtrado se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano, proporcionó el compuesto del título en forma de aceite que solidificó al reposar (8,17 g, 86%), p.f. 54-55ºC.
1c) 3-[4-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(4-fluorofenil)-propan-1-ona
Una mezcla de 3-(4-aminofenil)-1-(4-fluorofenil)propan-1-ona (1,17 g, 4,81 mmol) y sulfato de 2-cloro-4,5-dihidro-1H-imidazol (1,95 g, 9,62 mmol) (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Trani, A y Bellasio, E., J. Het. Chem. 1974, 11, 257) en 2-propanol (20 mL) se calentó a reflujo durante 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con acetato de etilo (150 mL) y se lavó con solución al 5% de hidróxido sódico, agua, y salmuera. La fase orgánica se separó y se secó con carbonato potásico, y se evaporó a vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 10% metanol/diclorometano conteniendo hidróxido amónico 1%, proporcionó 3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)-fenil]-1-(4-fluorofenil)propan-1-ona en forma de aceite (1,01 g, 76,5%). El aceite se convirtió en el hidrocloruro, p.f. 190,2-190,8ºC. Análisis para C_{18}H_{19}ClFN_{3}O \cdot 0,2 H_{2}O: Calcd.: C, 61,52; H, 5,56, N, 11,96. Hallado: C, 61,40; H, 5,47; N, 11,97.
Ejemplo 2
Los compuestos siguientes de Fórmula Ia se prepararon utilizando los procedimientos análogos descritos en el Ejemplo 1, pero sustituyendo la 4-fluoroaceto-fenona del Ejemplo 1a con los correspondientes compuestos de fórmula 1a y prosiguiendo de forma análoga.
Hidrocloruro de 3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(4-isopropoxifenil)-propan-1-ona, p.f. 134-137ºC. Análisis para C_{21}H_{26}ClN_{3}O \cdot 0,2 H_{2}O: Calcd.: C, 64,42; H, 6,80; N, 10,73. Hallado: C, 64,49; H, 6,69; N, 10,86.
Hidrocloruro de 1-(2,4-difluorofenil)-3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-propan-1-ona, p.f. 154-157ºC. Análisis para C_{18}H_{18}ClF_{2}N_{3}O \cdot 0,2 H_{2}O: Calcd.: C, 58,52; H, 5,02; N, 11,37. Hallado: C, 58,56; H, 4,89; N, 11,47.
Hidrocloruro de 1-(4-clorofenil)-3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-propan-1-ona, p.f. 189-192ºC. Análisis para C_{18}H_{19}Cl_{2}N_{3}O: Calcd.: C, 59,35; H, 5,26; N, 11,54. Hallado: C, 59,74; H, 5,33; N, 11,70.
Hidrocloruro de 3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(fenil)propan-1-ona, p.f. 154-155ºC. Análisis para C_{18}H_{20}ClN_{3}O: Calcd.: C, 65,55; H, 6,11; N, 12,74. Hallado: C, 65,42; H, 6,09; N, 12,81.
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(4-benciloxifenil)-propan-1-ona, p.f. 157-159ºC. Análisis para C_{25}H_{25}N_{3}O_{2}: Calcd.: C, 76,16; H, 6,31; N, 10,52. Hallado: C, 74,90; H, 6,21; N, 10,62.
Oxalato de 3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)-fenil]-1-(4-fenoxioxifenil)-propan-1-ona, p.f. 176,8-178,5ºC. Análisis para C_{26}H_{25}N_{3}O_{6}: Calcd.: C, 65,67; H, 5,30; N, 8,84. Hallado: C, 65,24; H, 5,22; N, 8,83.
Hidrocloruro de 3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(4-fenilfenil)-propan-1-ona, p.f. 157-160ºC. Análisis para C_{24}H_{24}ClN_{3}O \cdot 0,8 H_{2}O: Calcd.: C, 68,58; H, 6,14; N, 10,00. Hallado: C, 68,39; H, 5,92; N, 10,02.
Hidrocloruro de 1-(3,4-difluorofenil)-3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-propan-1-ona, p.f. 187-189ºC.
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(2-fluorofenil)propan-1-ona, p.f. 133-135ºC. Análisis para C_{18}H_{18}FN_{3}O: Calcd.: C, 69,44; H, 5,83; N, 13,50. Hallado: C, 69,19; H, 5,77; N, 13,55.
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(3-fluorofenil)propan-1-ona, p.f. 138-140ºC. Análisis para C_{18}H_{18}FN_{3}O: Calcd.: C, 69,44; H, 5,83; N, 13,50. Hallado: C, 69,17; H, 5,79; N, 13,52.
Hidrocloruro de 1-(2,5-difluorofenil)-3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-propan-1-ona, p.f. 193-194ºC. Análisis para C_{18}H_{18}ClF_{2}N_{3}O: Calcd.: C, 59,10; H, 4,96; N, 11,49. Hallado: C, 58,87; H, 4,93; N, 11,48.
Hidrocloruro de 1-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-propan-1-ona, p.f. 206-209ºC. Análisis para C_{18}H_{18}ClF_{2}N_{3}O \cdot 0,2 H_{2}O: Calcd.: C, 58,52; H, 5,02; N, 11,37. Hallado: C, 58,46; H, 5,16; N, 11,19.
Hidrocloruro de 1-(3,4-diclorofenil)-3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-propan-1-ona, p.f. 193-195ºC. Análisis para C_{18}H_{18}Cl_{3}N_{3}O: Calcd.: C, 54,22; H, 4,55; N, 10,54. Hallado: C, 54,21; H, 4,48; N, 10,55.
Hidrocloruro de 3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-propan-1-ona, p.f. 151-153ºC. Análisis para C_{19}H_{21}ClFN_{3}O_{2}\cdot 0,5 H_{2}O: Calcd.: C, 58,99; H, 5,73; N, 10,86. Hallado: C, 58,82; H, 5,61; N, 10,96.
Hidrocloruro de 1-(2,4-diclorofenil)-3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-propan-1-ona, p.f. 173-175ºC. Análisis para C_{18}H_{18}Cl_{3}N_{3}O: Calcd.: C, 54,22; H, 4,55; N, 10,54. Hallado: C, 54,65; H, 4,58; N, 10,56.
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(6-metoxinaftalen-2-il)-propan-1-ona, p.f. 147,5-156,0ºC.
Hidrocloruro de 3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(naftalen-2-il)propan-1-ona, p.f. 162,7-163,8ºC.
Hidrocloruro de 1-(4,6-dicloro-3-fluorofenil)-3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)-fenil]propan-1-ona, p.f. 178-181ºC. Análisis para C_{18}H_{17}Cl_{3}FN_{3}O: Calcd.: C, 51,88; H, 4,11; N, 10,08. Hallado: C, 51,84; H, 4,08; N, 10,16.
Hidrocloruro de 3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(2,3,4-triclorofenil)-propan-1-ona, p.f. 178-179ºC. Análisis para C_{18}H_{17}Cl_{4}N_{3}O \cdot 0,65 H_{2}O: Calcd.: C, 48,60; H, 4,15; N, 9,45. Hallado: C, 48,57; H, 3,89; N, 9,61.
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(naftalen-1-il)-propan-1-ona, p.f. 128,4-132,8ºC.
Ejemplo 3
3-[4-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(4-morfolin-4-ilfenil)-propan-1-ona
29
3a) 3-(4-Aminofenil)-1-(4-morfolin-4-ilfenil)-propan-1-ona
Una mezcla de 3-(4-aminofenil)-1-(4-fluorofenil)propan-1-ona (0,56 g, 2,32 mmol) (preparada como se describe en el Ejemplo 1b) y morfolina (1,01 g, 11,62 mmol) en dimetil-sulfóxido (12 mL) se calentó a 100-110ºC bajo nitrógeno durante alrededor de 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (150 mL), se lavó con agua fría y salmuera. La fase orgánica se separó, se secó, y se evaporó a vacío para dar el compuesto del título en forma de aceite que solidificó al reposar (0,6 g, 92%), p.f. 130-132ºC. Análisis para C_{19}H_{22}NO_{2}: Calcd.: C, 73,52; H, 7,14; N, 9,03. Hallado: C, 73,13; H, 7,08; N, 9,00.
3b) 3-[4-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(4-morfolin-4-il-fenil)propan-1-ona
De modo similar siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1c, pero sustituyendo la 3-(4-aminofenil)-1-(4-fluorofenil)propan-1-ona con 3-(4-aminofenil)-1-(4-morfolin-4-ilfenil)propan-1-ona y prosiguiendo de forma análoga, proporcionó 3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-amino)fenil]-1-(4-morfolin-4-ilfenil)-propan-1-ona. p.f. 196-197,6ºC. Análisis para C_{22}H_{26}N_{4}O_{2}: Calcd.: C, 69,82; H, 6,92; N, 14,80. Hallado: C, 69,46; H, 6,90; N, 14,77.
Ejemplo 4
3-[4-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)propan-1-ona
30
Hidrocloruro de 3-[4-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)propan-1-ona, p.f. 168-171ºC. Análisis para C_{22}H_{26}ClFN_{4}O_{2} \cdot 0,75 H_{2}O: Calcd.: C, 56,19; H, 6,21; N, 12,55. Hallado: C, 59,13; H, 6,00; N, 12,56, se preparó de forma similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 3, pero sustituyendo la 3-(4-aminofenil)-1-(4-fluorofenil)-propan-1-ona del Ejemplo 3a con 3-(4-aminofenil)-1-(2,4-difluorofenil)-propan-1-ona, y prosiguiendo de forma análoga.
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Ejemplo 5
3-[4-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-[4-(4-etoxicarbonil-piperazin-1-il)-fenil]propan-1-ona
31
5a) Ácido 4-{4-[3-(4-aminofenil)propionil]fenil}piperazin-1-carboxílico etil éster
Una mezcla de 3-(4-aminofenil)-1-(4-fluorofenil)-propan-1-ona (1,1 g, 4,52 mmol) (preparada como se describe en el Ejemplo 1b), 1-etoxicarbonilpiperazina (2,15 g, 13,57 mmol), y diisopropilamina (6,5 g, 4,98 mmol) en dimetilsulfóxido (10 mL) se calentó a 100-110ºC durante alrededor de 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (150 mL), se lavó con agua fría y salmuera. La fase orgánica se separó, se secó, y se evaporó a vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 60% acetato de etilo/hexano, proporcionó el compuesto del título, p.f. 106,3-106,7ºC. Análisis para C_{22}H_{27}N_{3}O_{3}: Calcd.: C, 69,27; H, 7,13; N, 11,02. Hallado: C, 69,13; H, 7,04; N, 11,03.
5b) 3-[4-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-[4-(4-etoxicarbonil-piperazin-1-il)fenil]propan-1-ona
De modo similar siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1c, pero sustituyendo la 3-(4-aminofenil)-1-(4-fluorofenil)propan-1-ona con ácido 4-{4-[3-(4-aminofenil)-propionil]-fenil}piperazin-1-carboxílico etil éster y prosiguiendo de forma análoga proporcionó 3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-[4-(4-etoxicarbonil-piperazin-1-il)-fenil]propan-1-ona, p.f. 150-151,2ºC. Análisis para C_{25}H_{31}N_{5}O_{3}: Calcd.: C, 66,79; H, 6,95; N, 15,58. Hallado: C, 66,42; H, 6,92; N, 15,43.
Ejemplo 6
3-[4-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)fenil]propan-1-ona
32
6a) 2,2,2-Trifluoro-N-{4-[3-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]fenil}-acetamida
Una mezcla de 3-(4-aminofenil)-1-(4-fluorofenil)-propan-1-ona (3,34 g, 13,74 mmol) (preparada como se describe en el Ejemplo 1b), y trietilamina (4,95 g, 48,96 mmol) en diclorometano (70 mL) se enfrió en un baño de hielo bajo nitrógeno. La mezcla se trató con una adición gota a gota de anhídrido trifluoroacético (5,14 g, 24,48 mmol). Después de agitar en un baño de hielo durante 30 minutos, la mezcla se neutralizó con metanol (30 mL) y tampón fosfato a pH 7 (30 mL), y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó, y se evaporó a vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 20% acetato de etilo/hexano, proporcionó el compuesto del título en forma de sólido (0,45 g, 85%), M/S M 339. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
6b) Ácido 4-(4-{3-[4-(2,2,2-Trifluoroacetilamino)fenil]-propionil}fenil)piperazin-1-carboxílico terc-butil éster
De modo similar siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, pero sustituyendo la 3-(4-amino-fenil)-1-(4-fluorofenil)propan-1-ona con 2,2,2-trifluoro-N-{4-[3-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]fenil}acetamida, y la 1-etoxi-carbonilpiperazina con 1-terc-butoxicarbonil-piperazina del Ejemplo 5a, proporcionó el compuesto del título en forma de sólido de color beige (64%). El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
6c) 2,2,2-Trifluoro-N-{4-[3-oxo-3-(4-piperazin-1-ilfenil)-propil]fenil}-acetamida
Una suspensión de ácido 4-(4-{3-[4-(2,2,2-trifluoroacetilamino)fenil]propionil}-fenil)piperazin-1-carboxílico terc-butil éster (2,5 g, 4,95 mmol) en diclorometano (10 mL) y ácido trifluoroacético (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se diluyó con agua. El sólido blanco resultante se recogió, se lavó con agua y se secó a vacío para dar el compuesto del título (1,93 g, 96%). El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
6d) 2,2,2-Trifluoro-N-(4-{3-[4-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropil}-fenil)acetamida
Una disolución de 2,2,2-trifluoro-N-{4-[3-oxo-3-(4-piperazin-1-ilfenil)propil]-fenil}acetamida (0,45 g, 1,1 mmol) se trató con cloruro de metanosulfonilo (0,15 g, 1,32 mmol) y trietilamina (0,28 g, 2,75 mmol) en N,N-dimetil-formamida (5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a 0ºC, se diluyó con agua helada, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó, y se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco (0,45 g, 85%).
6e) 3-(4-Aminofenil)-1-[4-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-fenil]-propan-1-ona
Una mezcla de 2,2,2-trifluoro-N-(4-{3-[4-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropil}fenil)-acetamida (0,43 g, 0,88 mmol), y una disolución de carbonato potásico (0,61 g, 4,39 mmol) en agua (10 mL), y metanol (20 mL) se calentó en un baño de vapor y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a un tercio del volumen, se diluyó con agua fría, y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se lavó con agua, salmuera, se secó, y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 2% metanol en diclorometano proporcionó el compuesto del título en forma de sólido blanco (0,28 g, 82%), m. p. 166,5-170,0ºC.
6f) 3-[4-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)fenil]propan-1-ona
De modo similar, siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1c, pero sustituyendo la 3-(4-amino-fenil)-1-(4-fluorofenil)propan-1-ona con 3-(4-aminofenil)-1-[4-(4-metano-sulfonilpiperazin-1-il)-fenil]propan-1-ona y prosiguiendo de forma análoga, proporcionó hidrocloruro de 3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)-fenil]-1-[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)fenil]-propan-1-ona, p.f. 160-163ºC. Análisis para C_{23}H_{30}ClN_{5}O_{3}S \cdot 0,85 H_{2}O: Calcd.: C, 54,45; H, 6,30; N, 13,80. Hallado: C, 54,49; H, 6,01; N, 13,80.
Ejemplo 7
Los compuestos siguientes de Fórmula Ia en donde R^{1} es piperazin-4-ilfenilo sustituido, se prepararon utilizando procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos 5 o 6, pero sustituyendo la 1-etoxicarbonilpiperazina con otros derivados de piperazinilo o el cloruro de metanosulfonilo con otros haluros, respectivamente.
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]propan-1-ona, p.f. 176-178ºC. Análisis para C_{23}H_{29}N_{5}O: Calcd.: C, 70,56; H, 7,47; N, 17,89. Hallado: C, 70,29; H, 7,38; N, 17,80.
1-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]-3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)-fenil]propan-1-ona, p.f. 228-230ºC. Análisis para C_{24}H_{29}N_{5}O_{2}: Calcd.: C, 68,71; H, 6,97; N, 16,69. Hallado: C, 68,33; H, 6,98; N, 16,50.
Hidrocloruro de 3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-[2-(4-etoxicarbonil-piperazin-1-il)-4-fluorofenil]propan-1-ona, espuma higroscópica. Análisis para C_{25}H_{31}ClFN_{5}O_{3}\cdot 0,25 H_{2}O: Calcd.: C, 58,84; H, 6,26; N, 13,72. Hallado: C, 58,89; H, 6,26; N, 13,63.
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-[4-(4-furan-2-iloxi-carbonil-piperazin-1-il)fenil]propan-1-ona, p.f. 181-184ºC. Análisis para C_{27}H_{29}N_{5}O_{3}\cdot 0,25 H_{2}O: Calcd.: C, 68,12; H, 6,25; N, 14,71. Hallado: C, 68,10; H, 6,18; N, 14,69.
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-[4-(4-propanosulfonil-piperazin-1-il)fenil]propan-1-ona, p.f. 200-204ºC. Análisis para C_{25}H_{33}N_{5}O_{3}S \cdot 0,4 H_{2}O: Calcd.: C, 61,18; H, 6,94; N, 14,27. Hallado: C, 61,10; H, 6,71; N, 14,08.
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-[4-(4-etilamino-carbonil-piperazin-1-il)fenil]propan-1-ona, espuma. Análisis para C_{25}H_{32}N_{6}O_{2}\cdot 0,3 H_{2}O: Calcd.: C, 66,14; H, 7,22; N, 18,59. Hallado: C, 66,13; H, 7,22; N, 18,34.
Hidrocloruro de 3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-[4-(4-etoxicarbonil-piperazin-1-il)-2-fluorofenil]propan-1-ona, p.f. 213,5-214,3ºC. Análisis para C_{25}H_{31}ClFN_{5}O_{3}\cdot 0,55 H_{2}O: Calcd.: C, 58,43; H, 6,30; N, 13,63. Hallado: C, 58,44; H, 6,17; N, 13,49.
3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-[4-(4-propoxicarbonil-piperazin-1-il)fenil]propan-1-ona, p.f. 137-139ºC. Análisis para C_{26}H_{33}N_{5}O_{3}: Calcd.: C, 67,36; H, 7,18; N, 15,11. Hallado: C, 67,22; H, 7,13; N, 15,11.
Ejemplo 8
4-[4-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(4-fluorofenil)butan-1-ona 
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33
8a) 1-(4-Fluorofenil)-4-(4-nitrofenil)-butan-1-ona
Una disolución de cloruro de 4-(4-nitrofenil)butirilo (5,4 g, 23,7 mmol) y 4-fluorobenceno (2,6 mL, 26,2 mmol) disueltos en disulfuro de carbono (25 mL) se trató con cloruro de aluminio (4,1 g, 30,75 mmol) en porciones bajo atmósfera de nitrógeno. Después completar la adición, la mezcla de reacción se calentó a 60-70ºC durante alrededor de 12 horas. La mezcla resultante se enfrió en un baño de hielo, se trató ácido clorhídrico concentrado (12 mL), y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con hidróxido sódico acuoso 1N, agua, y salmuera, se secó y se evaporó a vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 5% acetato de etilo/hexano proporcionó el compuesto del título en forma de sólido blanco (3,81 g, 56%). El producto se utilizó en el siguiente paso.
8b) 4-(4-Aminofenil)-1-(4-fluorofenil)butan-1-ona
Una mezcla de 1-(4-fluorofenil)-4-(4-nitrofenil)butan-1-ona (0,5 g, 1,7 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (0,06 g) en acetato de etilo (15 mL) y tetrahidrofurano (5 mL) se hidrogenó a temperatura ambiente utilizando un globo de hidrógeno. El catalizador se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró a vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 10% acetato de etilo/hexano proporcionó el compuesto del título en forma de sólido blanco (0,34 g, 78%). El producto se utilizó en el siguiente paso.
8c) 4-[4-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(4-fluoro-fenil)butan-1-ona
De modo similar, siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1c, pero sustituyendo la 3-(4-aminofenil)-1-(4-fluorofenil)propan-1-ona por 4-(4-aminofenil)-1-(4-fluoro-fenil)butan-1-ona y prosiguiendo de forma análoga, proporcionó hidrocloruro de 4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(4-fluorofenil)-butan-1-ona, p.f. 171-173ºC. Análisis para C_{19}H_{20}ClFN_{3}O: Calcd.: C, 63,07; H, 5,85; N, 11,61. Hallado: C, 63,21; H, 5,89; N, 11,72.
Ejemplo 9
1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-2-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)-fenoxi]etanona
34
9a) 1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-2-(4-nitrofenoxi)-etanona
Una mezcla de 2-bromo-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)etanona (1,03 g, 4,00 mmol), 4-nitrofenol (0,57 g, 4,00 mmol), y carbonato de cesio (1,63 g, 5,00 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua fría. El sólido resultante se recogió por filtración proporcionando el compuesto del título (1,19 g, 94%). El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
9b) 1-(4-Aminofenoxi)-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)etanona
Una mezcla de 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-2-(4-nitrofenoxi)-etanona (0,63 g, 2,0 mmol) y cloruro estannoso dihidrato (2,25 g, 10 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se basificó a pH 12 con solución 1N de hidróxido sódico, y se trató con metanol (75 mL) y Celite. La mezcla resultante se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se lavó con agua y salmuera y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó, y la eliminación del disolvente proporcionó el compuesto del título en forma de aceite marrón (0,70 g, 25%). El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación.
9c) 1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-2-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-amino)-fenoxi]etanona
De modo similar, siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1c, pero sustituyendo con 1-(4-aminofenoxi)-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-etanona y prosiguiendo de forma análoga se obtuvo hidrocloruro de 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-2-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenoxi]etanona, p.f. 108-172ºC. MS 354(M+1). Análisis para C_{19}H_{20}ClN_{3}O_{4}\cdot 0,6 H_{2}O: Calcd.: C, 56,45; H, 5,38; N, 10,44. Hallado: C, 56,86; H, 5,09; N, 9,96.
Ejemplo 10
2-[4-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenoxi]-1-(4-metoxifenil)etanona
35
2-[4-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenoxi]-1-(4-metoxifenil)-etanona, p.f. 65,5-69,0ºC, Análisis para C_{18}H_{20}ClN_{3}O_{3} \cdot 0,7 H_{2}O: Calcd.: C, 57,74; H, 5,76; N, 11,22. Hallado: C, 57,69; H, 5,40; N, 10,93, se preparo de modo similar, siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 9, pero sustituyendo la 2-bromo-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)etanona del Ejemplo 9a por 2-bromo-1-feniletanona y prosiguiendo de forma análoga.
\newpage
Ejemplo 11
Composición para administración oral
Ingrediente % p./p.
Ingredientes activo 20,0%
Lactosa 79,5%
Estearato magnésico 0,5%
Los ingredientes se mezclan y se vierten en cápsulas conteniendo 100 mg cada una; una cápsula se aproximará a la dosis diaria total.
Ejemplo 12
Composición para administración oral
Ingrediente % p./p.
Ingrediente activo 20,0%
Estearato magnésico 0,5%
Croscamelosa sodio 2,0%
Lactosa 76,5%
PVP (polivinilpirrolidina) 1,0%
Los ingredientes se combinan y se granulan utilizando un disolvente como el metanol. A continuación la formulación se seca y se le da forma de comprimidos (conteniendo alrededor de 20 mg de compuesto activo) con una máquina de comprimidos apropiada.
Ejemplo 13
Composición para administración oral
Ingrediente Cantidad
Compuesto activo 1,0 g
Ácido fumárico 0,5 g
Cloruro sódico 2,0 g
Metil paraben 0,15 g
Propil paraben 0,05 g
Azúcar granulado 25,5 g
Sorbitol (solución al 70%) 12,85 g
Veegum K (Vanderbilt co.) 1,0 g
Aromatizante 0,035 ml
Colorantes 0,5 mg
Agua destilada q.s. para 100 ml
Los ingredientes se mezclan para formar una suspensión para administración oral.
Ejemplo 14
Formulación parenteral (IV)
Ingrediente % p./p.
Ingredientes activo 0,25 g
Cloruro sódico qs para solución isotónica
Agua para inyección hasta 100 ml
El ingrediente activo se disuelve en una porción del agua para inyección. Se añade a continuación una cantidad suficiente de cloruro sódico con agitación para hacer la disolución isotónica. La disolución se lleva al peso final con el resto del agua para inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de 0,2 micras y se empaqueta en condiciones de esterilidad.
Ejemplo 15
Formulación para supositorios
Ingrediente % p./p.
Ingredientes activo 1,0%
Polietilen glicol 1000 74,5%
Polietilen glicol 4000 24,5%
Los ingredientes se funden conjuntamente y se mezclan en un baño de vapor, y se vierten en moldes conteniendo 2,5 g de peso total.
Ejemplo 16
Formulación tópica
Ingredientes gramos
Compuesto activo 0,2-2
Span 60 2
Tween 60 2
Aceite mineral 5
Petrolatum 10
Metil paraben 0,15
Propil paraben 0,05
BHA (hidroxi anisol butilado) 0,01
Agua q.s. 100
Todos los ingredientes, excepto el agua, se combinan y calientan a alrededor de 60ºC con agitación. Se añade a continuación una cantidad suficiente de agua a alrededor de 60ºC con agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes, y a continuación se añade agua q.s. para alrededor de 100 g.
\newpage
Ejemplo 17
Formulaciones de spray nasal
Varias suspensiones acuosas conteniendo de 0,025-0,5 por ciento del compuesto activo se preparan como formulaciones de spray nasal. Las formulaciones contienen opcionalmente ingredientes inactivos tales como celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, y similares. Puede añadirse ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las formulaciones de spray nasal pueden administrarse vía una bomba graduada de spray nasal suministrando típicamente 50-100 microlitros de formulación per actuación. Un horario de dosificación típico es 2-4 sprays cada 4-12 horas.
Ejemplo 18
Ensayo por radioligando de unión a receptor de IP de plaquetas humanas in vitro
El ensayo de unión a receptor de IP de plaquetas humanas in vitro mide la fuerza de la unión por afinidad de un fármaco potencial a la diana deseada.
Para cada fármaco ensayado, se determinó la concentración que produce el 50% de inhibición de la unión (IC_{50}) y la pendiente de Hill utilizando técnicas iterativas de ajuste de curvas. Si se conocía la Kd de un radioligando la constante de inhibición (Ki) de cada fármaco se determinó de acuerdo con el método de Cheng y Prusoff (1973). Para este receptor, una Kd típica utilizando las condiciones experimentales precedentes era de 1 E-8 M. Usualmente se presentaba el logaritmo negativo de la Ki (pK_{i}).
Diseño experimental
Los tampones siguientes se prepararon utilizando el agua más pura disponible.
Tampón de lisis: 10 nM Tris-HCl 1,0 nm EDTA (di-Na) pH 7,5 a 4ºC
Tampón de ensayo: 20 nM Tris-HCl 5,0 nM MgCl_{2} pH 7,4 a 25ºC
Tampón de lavado: 20 nM Tris-HCl 5,0 nM MgCl_{2} pH 7,4 a 4ºC
1. Preparación de membrana
250 ml de Plasma Rico en Plaquetas se transfirió a tubos de centrífuga de 250 ml y se centrifugó a 6000 g durante 10 min a 20ºC. A continuación los pellets se resuspendieron en tampón de lisis IP y se homogeneizaron utilizando un politron(ajuste 7, ráfagas de 1x20 seg.), se diluyeron hasta un volumen final de 180 ml y se centrifugaron a 40000 g durante 15 min a 4ºC. A continuación los pellets se resuspendieron en tampón de ensayo IP, se determinó la densidad de proteína por el método del BCA (Pierce) y se almacenaron en viales de 2,0 ml a -80ºC para su posterior uso en ensayos.
Para obtener por lo menos un 80% de unión específica, se utilizaron 50 \mug proteína/tubo de ensayo en un experimento de competición. La concentración final de radioligando era 1 a 3E-8 M.
2. Ensayo de competición
Las membranas se dejaron atemperar a temperatura ambiente y a continuación se diluyeron en tampón de ensayo a la concentración apropiada. Se añadieron a los tubos de ensayo en primer lugar el tampón, fármaco, radioligando, y finalmente, las membranas. Los tubos de ensayo se incubaron a 25ºC durante 60 min. Los tubos de ensayo se filtraron sobre filtros de fibra de vidrio pretratados con 0,3% PEI (GF/B) utilizando un colector de células Packard Top Count de 96 pocillos. Los tubos se lavaron tres veces con 20 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl_{2}, pH=7,4 (3 x 0,5 ml/muestra) enfriado en hielo. La radioactividad unida se determinó utilizando un contador de centelleo líquido.
De acuerdo con este procedimiento, se ensayaron los compuestos de la presente invención y se encontró que son antagonistas del receptor de IP.
Ejemplo 19
Ensayo de hiperalgesia mecánica inducida por carragenano
La actividad anti-inflamatoria/analgésica de los compuestos de la presente invención se determinó mediante el ensayo de hiperalgesia mecánica inducida por carragenano midiendo la inhibición de la hiperalgesia en pata inducida por carragenano en ratas, utilizando una modificación del método descrito en L.O. Randall y J.J. Selitto, Archives of International Pharmacodynamics, 1957, 11, 409-419, y Vinegar et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1969, 166, 96-103.
\newpage
Ratas Sprague-Dawley macho (130-150 g) se pesaron y se asignaron aleatoriamente a grupos de tratamiento (n=10). Para inducir hiperalgesia mecánica, las ratas se anestesiaron ligeramente con halotano y se les administró carragenano al 1% o vehículo 1 (100 \mul) en la superficie plantar de la pata posterior izquierda. Se administró a las ratas vehículo (10 ml/kg, p.o. ó 1 ml/kg, i.v) o compuestos de la presente invención (a 1, 3, 10, 30 y 100 mg/kg, p.o.) o (0,3, 1,0, 3,0 y 10 mg/kg, i.v.) una hora antes del ensayo. La hiperalgesia mecánica se midió utilizando un Analgesi-metro (UGO BASILE, Biological Research Apparatus, Comerio, Italia). La pata posterior tratada con vehículo o carragenano se colocó en la cúpula del aparato, con la superficie plantar hacia abajo. A continuación se aplicó una fuerza incrementada constantemente a la superficie dorsal de la pata. La fuerza a la que la rata retiraba su pata, forcejeaba o vocalizaba se consideró el punto final.
Los grupos de tratamiento se compararon utilizando un análisis de varianza unidireccional sobre la fuerza de retirada de la pata (RESP). Se realizaron comparaciones dos a dos entre los grupos tratados y los grupos vehículo utilizando la estrategia LSD de Fisher el procedimiento de Dunn. Se calculó el porcentaje de inhibición de hiperalgesia mecánica para cada animal, y el valor promedio de ID_{50} se estimó utilizando el siguiente modelo sigmoidal:
% inhibición = 100 / (1 + exp ((ID_{50}-dosis) / N))
donde ID_{50} es la dosis del compuesto necesaria para inhibir la mitad de la máxima respuesta (es decir, 100% en este modelo) y N es un parámetro de curvatura.
Los compuestos de la presente invención fueron activos en este ensayo.
Ejemplo 20
Ensayo de hiperalgesia mecánica inducida por adyuvante de Freund completo
La actividad anti-inflamatoria/analgésica de los compuestos de la presente invención puede determinarse también utilizando un modelo de dolor artrítico inducido por adyuvante en ratas, donde el dolor se evalúa a través de la respuesta del animal al apretón del pie inflamado, utilizando una modificación del método descrito en J. Hilden et al., Dolor 1989, 37, 229-243. La modificación incluye la evaluación de la hiperalgesia en lugar de cambios en la actividad de las neuronas de la médula espinal.
Brevemente, las ratas se pesaron y se asignaron aleatoriamente a grupos de tratamiento. Para inducir hiperalgesia mecánica, las ratas se anestesiaron ligeramente con halotano y se administraron 100 \mul de adyuvante de Freund completo o solución salina en la superficie plantar de la pata posterior izquierda. Veinticuatro horas más tarde, se administraron oralmente agua (vehículo) o compuestos de la presente invención a las ratas una hora antes del ensayo. La hiperalgesia mecánica se midió utilizando un Analgesi-metro (UGO BASILE, Biological Research Apparatus, Comerio, Italia). La pata posterior tratada con solución salina o carragenano se colocó en la cúpula del aparato, con la superficie plantar hacia abajo. A continuación se aplicó una fuerza incrementada constantemente a la superficie dorsal de la pata, y la fuerza a la que la rata retiró su pata, forcejeó o vocalizó se consideró el punto final. Los grupos de tratamiento se compararon utilizando un análisis de varianza unidireccional sobre la fuerza de retirada de la pata. El porcentaje de inhibición se calculó para cada animal en la forma:
100 \times ((c/d-c/v) \div (s/v-c/v))
donde c/d es la fuerza de retirada de la pata para la pata tratada con carragenano en un animal al cual se ha administrado fármaco; c/v es la fuerza de retirada de la pata para la pata tratada con carragenano en un animal al cual se ha administrado vehículo; y s/v es la fuerza de retirada de la pata para la pata tratada con solución salina en un animal al cual se ha administrado vehículo. La significación se determinó utilizando el test de la t de Student.
Los compuestos de la invención fueron activos en este ensayo.
Ejemplo 21
Inhibición de las contracciones de la vejiga inducida por distensión isovolumétrica de la vejiga en ratas.
La inhibición de las contracciones de la vejiga se determinó mediante un ensayo que utiliza una modificación del método descrito en C.A. Maggi et al., J. Pharm. and Exper. Therapeutics, 1984, 230, 500-513.
Brevemente, ratas Sprague-Dawley macho (200-250 g) se pesaron y asignaron aleatoriamente a grupos de tratamiento. Se insertó un catéter a través de la uretra hasta la vejiga para inducir contracciones de la vejiga, y se infundió una solución salina (5 mL) templada. En alrededor del 30% de los animales se produjeron contracciones rítmicas. Los compuestos de la invención (0,1, 0,3 ó 1 mg/kg) se administraron por vía intravenosa al inicio de las contracciones rítmicas regulares. A continuación se midieron los efectos sobre las contracciones rítmicas.
Los compuestos de la presente invención fueron activos en este ensayo.
Ejemplo 22
Inhibición de contracciones inducidas por volumen en ratas
La inhibición de las contracciones de la vejiga se determinó mediante un ensayo que utiliza una modificación del método descrito en S.S. Hegde et al., Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International Continence Society (Agosto 27-30) 1996, Abstract 126.
Ratas Sprague-Dawley hembra se anestesiaron con uretano y se instrumentaron para la administración intravenosa de fármacos y, en algunos casos, medida de la presión arterial, ritmo cardíaco y presión intra-vejiga. El efecto de los compuestos ensayados sobre las contracciones de la vejiga inducidas por volumen se determinó en grupos separados de animales. Se indujeron contracciones reflejas de la vejiga inducidas por volumen llenando la vejiga con solución salina. Los compuestos ensayados se administraron por vía intravenosa de forma acumulativa a intervalos de 10-minutos. Se administró atropina (0,3 mg/kg, iv) al final del estudio como control positivo.
Los compuestos de la presente invención fueron activos en este ensayo.
Ejemplo 23
Reversión de la hipotensión inducida por endotoxinas en ratas
El shock séptico, denominado algunas veces shock endotóxico, es causado por la presencia de agentes infecciosos, en particular endotoxinas bacterianas, en el torrente sanguíneo y se caracteriza por hipotensión y disfunción de órganos. Muchos síntomas del shock séptico, en particular, la hipotensión, son inducidos en la rata por administración de endotoxinas bacterianas. La capacidad de un compuesto para inhibir la hipotensión inducida por endotoxinas es por tanto predictiva de la utilidad del compuesto en el tratamiento del shock séptico o endotóxico.
La actividad de los compuestos de la invención en el tratamiento del shock séptico o endotóxico se determinó midiendo la reversión de la hipotensión inducida por endotoxinas en ratas, utilizando una modificación del método descrito en M. Giral et al., British Journal of Pharmacology, 1969, 118, 1223-1231.
Brevemente, ratas adultas (>200 g) se anestesiaron con un anestésico de inhalación y se canularon las arterias y venas femorales para la inserción de transductores de presión sanguínea y tubos de administración de fármacos, respectivamente. Se colocaron en contenedores Mayo cuando estaban todavía bajo la influencia del anestésico. Después de la recuperación de la anestesia y estabilización del ritmo cardíaco y la presión sanguínea (que típicamente requirió alrededor de 30 minutos), se administró por vía intravenosa endotoxina (50 mg/kg E. coli y 25 mg/kg Salmonella). Se monitorizaron los cambios en la presión sanguínea y el ritmo cardíaco. Después de una hora, se administraron también por vía intravenosa los compuestos de la presente invención o vehículo, y se monitorizaron de forma continua los parámetros cardiovasculares durante las siguientes tres horas. Las respuestas se representan como el porcentaje de retorno a la presión sanguínea diastólica inicial. La significación se determinó utilizando el test de la t de Student.
Los compuestos de la presente invención fueron activos en este ensayo.
Aunque la presente invención se ha descrito con referencia a las realizaciones específicas de los mismos, debe entenderse por aquellos con experiencia en el campo que pueden efectuarse diversos cambios y sustituir equivalentes sin alejarse del verdadero espíritu y ámbito de la invención. Además, pueden realizarse muchas modificaciones para adaptar una particular situación, material, composición de un material, proceso, paso o pasos de un proceso, al espíritu y ámbito objetivo de la presente invención. Todas estas modificaciones se entiende que están dentro del ámbito de las reivindicaciones que se adjuntan.

Claims (19)

1. Un compuesto de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R^{1}
es un arilo opcionalmente sustituido;
\quad
en donde R^{1} está opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre (C_{1-6})-alquilo, alcoxilo, arilo, ariloxi, aril C_{1-6}-alcoxi, halógeno, etilendioxi, y heterociclilo opcionalmente sustituido;
R^{2}
es hidrógeno, (C_{1-6})-alquilo, o halógeno;
A es -C(O)-(CH_{2})_{n}- o -C(O)-CH_{2}-O-; y
el subíndice n es un entero de 2 a 6 inclusive;
o un isómero individual, mezcla racémica o no racémica de isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos;
en donde
el término "arilo" significa fenilo, naftilo, difenilo o indanilo;
el término "heterociclilo opcionalmente sustituido" significa un radical carbocíclico saturado monovalente de 3 a 7 átomos de naillo, constituido por uno o mas anillos e incorporando uno, dos, o tres heteroátomos elegidos, independientemente, entre nitrógeno, oxígeno o azufre, que está opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes independientemente elegidos entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, acilo, tioalquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi, hidroxi alquilo C_{1-6}, ciano, halogen alquilo C_{1-6}, nitro, alcoxicarbonilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, di-alquilamino C_{1-6}, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C_{1-6}, di-alquilaminocarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carbonilamino, alquilsulfonilo C_{1-6}, aminosulfonilo, heteroariloxilo y sulfonilamino;
el término "acilo" significa el radical -C(O)-R^{a}, en donde R^{a} es alquilo C_{1-6};
el término "heteroarilo" significa imidazolilo, oxazolilo, piracinilo, tiofenilo, quinolilo, benzofurilo, piridilo, indolilo, pirrolilo, piranilo o naftiridinilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en donde A es -C(O)-(CH_{2})_{n}- y n es 2.
3. El compuesto de la reivindicación 2 en donde R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientementeentre (halógeno, alcoxilo C_{1-6}, o heterociclilo opcionalmente sustituido.
4. El compuesto de la reivindicación 3 en donde R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno o alcoxilo C_{1-6}.
5. El compuesto de la reivindicación 4, o un isómero individual, mezcla racémica o no racémica de isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, que es:
4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(4-fluoro-fenil)propan-1-ona,
1-(2,4-difluorofenil)-4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-amino)fenil]propan-1-ona,
1-(4-clorofenil)-4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-amino)fenil]propan-1-ona,
1-(2,4-diclorofenil)-4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-amino)fenil]propan-1-ona,
4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(fenil)propan-1-ona, ó
4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(2-fluoro-4-metoxifenil)propan-1-ona.
6. El compuesto de la reivindicación 2 en donde R^{1} es fenilo sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre heterociclilo opcionalmente sustituido o halógeno.
7. El compuesto de la reivindicación 6 en donde R^{1} es fenilo sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre morfolin-4-ilo opcionalmente sustituido, piperazin-4-ilo opcionalmente sustituido, cloro, o fluoro.
8. El compuesto de la reivindicación 7, o un isómero individual, mezcla racémica o no racémica de isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, que es:
4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(4-morfolin-4-ilfenil)propan-1-ona,
4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-(2-fluoro-4-morfolin-4-ilfenil)propan-1-ona,
4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-[4-(etilamino-carbonil)piperazin-4-ilfenil]propan-1-ona,
4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-[4-(etoxi-carbonil)piperazin-4-il-2-fluorofenil]propan-1-ona,
4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-[4-(metano-sulfonil)piperazin-4-ilfenil]propan-1-ona, ó
4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-1-[4-(n-propano-sulfonil)piperazin-4-ilfenil]propan-1-ona.
9. El compuesto de la reivindicación 2 en donde R^{2} es hidrógeno.
10. El compuesto de la reivindicación 1 en donde A es -C(O)-CH_{2}-O-.
11. El compuesto de la reivindicación 11 en donde R^{1} es arilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre (C_{1-6})-alquilo, alcoxilo C_{1-6}, ariloxi, arilo, alquiloxilo C_{1-6}, halógeno, etilendioxi, morfolin-4-ilo opcionalmente sustituido, o piperazin-4-ilo opcionalmente sustituido.
12. El compuesto de la reivindicación 11 en donde R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxilo C_{1-6} o etilendioxi.
13. El compuesto de la reivindicación 12 en donde R^{2} es hidrógeno.
14. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto como los reivindicados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 mezclado con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. La composición farmacéutica de la reivindicación 14 en donde el por lo menos un compuesto como los reivindicados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 es adecuado para su administración a un sujeto que tenga un estado patológico que es aliviado por tratamiento con un antagonista del receptor de IP.
16. Un compuesto como los reivindicados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso en el tratamiento o prevención de un estado patológico.
17. El uso de un compuesto como los reivindicados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de medicamentos para el tratamiento o prevención de un estado patológico que es aliviado por tratamiento con un antagonista del receptor de IP.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el estado patológico está asociado con dolor, inflamación, estados patológicos del tracto urinario, estados patológicos respiratorios debidos a alergias o asma, formación de edema, o enfermedades vasculares hipotensivas.
19. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I como los reivindicados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 que comprende
\newpage
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
37
en donde A^{1} es -(CH_{2})_{n}- o -CH_{2}O-, y R^{1}, R^{2} y n son como se ha definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula
38
en donde X es halógeno, para proporcionar un compuesto de fórmula
39
en donde R^{1}, R^{2} y A se definen como en la reivindicación 1, y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.
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