SK7222003A3 - Substituted 2-phenylaminoimidazoline phenyl ketone derivatives as IP antagonists - Google Patents

Substituted 2-phenylaminoimidazoline phenyl ketone derivatives as IP antagonists Download PDF

Info

Publication number
SK7222003A3
SK7222003A3 SK722-2003A SK7222003A SK7222003A3 SK 7222003 A3 SK7222003 A3 SK 7222003A3 SK 7222003 A SK7222003 A SK 7222003A SK 7222003 A3 SK7222003 A3 SK 7222003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
group
dihydro
ylamino
imidazol
Prior art date
Application number
SK722-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Alam Jahangir
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of SK7222003A3 publication Critical patent/SK7222003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka zlúčenín obecného vzorca I
(I) kde
R1 je poprípade substituovaná arylová skupina;
kde R1 je poprípade substituovaný jedným, dvomi alebo tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina, arylová skupina, aryloxyskupina, arylalkyloxyskupina, atóm halogénu, halogénalkylová skupina, hydroxyskupina, hydroxyalkýlová skupina, nitroskupina, cykloalkylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, metyléndioxyskupina, etyléndioxyskupina alebo poprípade substituovaná heterocyklylová skupina;
R2 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo atóm halogénu;
A je skupina -C (0) - (CH2) n- alebo skupina -C (0)-CH2-O-;
a dolný index n je celé číslo od 2 do 6 vrátane;
01-768-03-ČE alebo jej jednotlivé izoméry, racemické alebo neracemické zmesi izomérov alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty.
S prekvapením bolo objavené, že zlúčeniny vzorca I sú antagonistami prostaglandínových I2 (IP) receptorov.
Doterajší stav techniky
Prostaglandíny alebo prostanoidy (PG) sú skupina bioaktívnych zlúčenín odvodených od membránových fosfolipidov a sú tvorené 20-uhlíkovou esenciálnou mastnou kyselinou, ktorá obsahuje tri, štyri alebo päť dvojitých väzieb a cyklopentánový kruh. Delia sa na niekoľko hlavných skupín označených písmenami D, E, F, G, H alebo I a odlišujú sa substitúciou na cyklopentánovom kruhu. Hlavné skupiny sa ďalej delia dolnými indexmi 1, 2 alebo 3, ktoré odrážajú ich prekurzorové mastné kyseliny. Preto má PGI2 dva kruhy a dolný index označuje, že sa odvodzuje od arachidónovej kyseliny.
PGI2 (označované tiež ako prostacyklíny) pôsobia na krvné doštičky a cievy za inhibície zrážanie krvi a pôsobia vazodilatáciu, a preto sú dôležité pre cievnu homeostázu. Má sa za to, že PGI2 môžu prispievať k antitrombogénnym vlastnostiam intaktnej cievnej steny. PGI2 sú taktiež považované za fyziologické modulátory cievneho tlaku, ktoré pôsobia proti vazokontraktorom. Dôležitosť tohoto cievneho pôsobenia je zdôraznená participáciou PGI2 na hypotenziu spojenú so septickým šokom. Cez to prostaglandíny pravdepodobne nemajú priamy vplyv na cievnu priestupnosť, PGI2 významne zvyšujú tvorbu opuchu a infiltráciu leukocytov urýchlením toku krvi do oblasti zápalu. Preto môžu antagonisti IP receptorov zmierniť hypotenziu spojenú so septickým šokom, obmedziť tvorbu zápalov a zabraňovať stavom spojeným s nadmerným krvácaním, ako je (ale nielen) hemofília a krvácanie.
01-768-03-ČE
Rad in vivo analgetických štúdii u hlodavcov napovedá, že PGI2 hrajú dôležitú rolu pri vyvolanie hyperalgézie. Podobne in vitro štúdie napovedajú, že „PGI2~preferujúce (IP) receptory pôsobia ako dôležité modulátory senzorickej funkcie neurónov. K. senzorické néuróny súvisia s aktiváciou adenylylcyklázy a fosfolipázy C a odtial cAMP-závislých proteínových kináz a proteínovej kinázy C - tieto receptory môžu prejavovať silný vplyv na aktivitu iónového kanála a tým aj na uvoľňovanie neurotransmitérov. Dôkaz výnimočnej roly IP receptorov pri zápalovej bolesti bol získaný zo súčasných štúdií u transgénnych myší, ktorým chýba IP receptor (T. Murata a kol., Náture 1997, 388, 678-682).
Okrem mediátorov hyperalgézie sú prostaglandíny známe tým, že vznikajú lokálne v močovom mechúre ako reakcia na fyziologickú stimuláciu, ako je napätie vypudzovacej hladkej svaloviny, poškodenie sliznice mechúra a stimulácie nervov (K. Anderson, Pharmacological Reviews 1993, 45(3), 253-308). PGI2 je hlavný prostaglandín uvoľňovaný ľudským močovým mechúrom. Má sa za to, že prostaglandíny môžu byť spojením medzi napätím vypudzovacej hladkej svaloviny vzniklým naplnením močového mechúra a aktiváciou prívodov C- vlákien pri roztiahnutí močového mechúra. Bolo publikované, že prostaglandíny môžu súvisieť s poruchami patofyziológie mechúra. Preto sa očakáva, že antagonisti prostaglandínových IP receptorov budú vhodné pre liečenie týchto porúch.
Taktiež sa očakáva, že antagonisti IP receptorov nájdu využitie pri dýchacích alergiách, kde je vznik PGI2 reakciou na prítomnosť alergénu, alebo pri dýchacích poruchách, ako je astma.
Ďalšiu informáciu o prostaglandinoch a ich receptoroch možno nájsť v publikácii Goodman a Gillman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. vydanie, McGraw-Hill, New York 1996, kapitola 26, strana 601-616.
01-768-03-ČE
Nasleduje prehľad literatúry, kde sú uvedené zlúčeniny príbuzné so zlúčeninami obecného vzorca I. Americký patent 6,184,242 (Bley a kol.) uvádza niektoré 2-substituované deriváty fenylaminoimidazolínu. Americké patenty 5,364,944 a 5,218,124 (Failli a kol.) uvádzajú niektoré substituované deriváty benzoylbenzén-, bifenyl- a 2-oxazolalkánovej kyseliny, u ktorých je uvedená inhibícia lipoxygenázy, fosfolipázy A2 a aktivita ako antagonista leukotriénu, čo ich robí vhodné ako protizápalové, antialergické a cytoprotekívne činidlá. Americký patent 5,326, 776 (Winn a kol.) uvádza niektoré substituované fenylové deriváty ako antagonistov angiotenzínových II receptorov vhodných pre liečenie hypertenzie, opuchov, porúch obličiek, benígnej prostatickej hypertrofie, diabetickej nefropatie, diabetickej retinopatie, Alzheimerovej choroby alebo kongestivneho zlyhania srdca, glaukómu, aterosklerózy, vredov a radu porúch spojených s obezitou a porúch CNS. Americké patenty 4,889,868 a 4,588,737 (Huang) uvádzajú niektoré bis-imidazolinoamínové deriváty ako inhibítory lipoxygenáz a fosfolipázy C a antagonistov receptorov faktora aktivujúceho krvné doštičky, ktoré majú protizápalové, antiastmatické a antialergické vlastnosti a sú naviac vhodné pre liečenie infarktu myokardu. Americké patenty 4,396,617 a 4,374,143 (Dolman a Kuipers) uvádzajú niektoré 2-aryliminoimidazolidíny ako fungicídy aktívne proti hrdzi fazúľ, hnedej hrdzi pšenice a pliesni obilnín. Niektoré 2-substituované deriváty fenyliminoimidazolidínu sú popísané v americkom patente 4,287,201 (Olson a kol.) ako vhodné pre zdržanie náporu produkcie vajec u mladých sliepok, prerušenie produkcie vajec u dospelých sliepok a pre produkciu umelého píznutia.
Spôsob prípravy derivátov 2-arylamino-2-imidazolínu je popísaný v americkom patente 3,931,216 (Franzmair). Britská patentová prihláška GB 2 038 305 (Dufar International Research) uvádza niektoré imidazolidínové zlúčeniny ako inhibítory rastu postranných výhonkov tabaku alebo rajčín, alebo inhibítory
01-768-03-ČE rastu trávy alebo pre zastavenie rastu okrasných rastlín. Európska patentová prihláška 0 017 484 (Fujisawa Pharmaceutical) uvádza niektoré deriváty 2-imidazolínu ako vhodné pre liečenie hypertenzie, zápalov a gastrointestinálnych porúch a pre zmiernenie bolesti rôzneho pôvodu. Niektoré deriváty 1- [4- (4Z 5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)aminofenyl-3substituovaný fenyl)-2-propen-l-ónu sú popísané ako antiparkinsonické činidlá (V. K. Šrivastava a kol., Pharmazie 1986, 41, 598-599.
Bley a kol. (Trends v (4) , 141-147) uvádza rolu zápalovej bolesti. Smith Pharmacology 1998, 124(3), prostanoidovými receptormi senzorových neurónoch. Zmenené vnímanie bolesti reakcii
Pharmacological receptorov IP a kol.
513-523) vyvolanej
Sciences 1998, 19 prostanoidov pri (British Journal of uvádza charakterizáciu reakcie uvedené
678-682.
u myší, ktorým chýbajú prostacyklinové v publikácii Murata a kol., Náture 1997,
Anderson K-E. (Pharmacological Reviews na krysích pri zápalovej receptory je
388 (6643),
45(3) , močovej
1993, uvádza farmakológiu hladkej svaloviny dolnej tkaniva penisu. Klasifikácia (vlastnosti, distribúcia a štruktúra a ich subtypy uvádza Coleman a kol.
(2), 205-229) .
253-308) sústavy prostanoidových receptorov prostanoidových receptorov) (Pharmacological Review 1994, a erektívneho
Všetky tu vyššie aj nižšie citované publikácie, patenty a patentové prihlášky sú uvedené ako odkaz v celom svojom znení.
vynálezu sú substituované vzorca I ako antagonisti receptorov, farmaceutické
Podstata vynálezu
Predmetom predkladaného fenylketónové deriváty obecného prostaglandínôvých I2 (IP)
01-768-03-ČE prostriedky, ktoré ich obsahujú, ich použitie ako liečiv a spôsobu prípravy týchto zlúčenín.
Tento vynález sa týka zlúčenín vzorca I:
(I) kde
R1 je poprípade substituovaná arylová skupina;
kde R1 je poprípade substituovaný jedným, dvomi alebo tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, alkoxyskupina, arylová skupina, aryloxyskupina, arylalkyloxyskupina, atóm halogénu, halogénalkylová skupina, hydroxyskupina, hydroxyalkylová skupina, nitroskupina, cykloalkylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, metyléndioxyskupina, etyléndioxyskupina alebo poprípade substituovaná heterocyklylovú skupina;
R2 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo atóm halogénu;
A je skupina -C (0) - (CH2) n- alebo skupina -C (0)-CH2-0-;
a dolný index n je celé číslo od 2 do 6 vrátane;
01-768-03-ČE alebo ich jednotlivých izomérov, racemických alebo neracemických zmesí izomérov alebo farmaceutický prijatelných solí alebo solvátov.
Tento vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich terapeuticky účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny vzorca I, alebo jednotlivého izoméru, racemickej alebo neracemickej zmesi izomérov alebo jej farmaceutický prijatelné soli alebo solváty, vo zmesi s aspoň jedným vhodným nosičom. Vo výhodnom uskutočnení sú farmaceutické prostriedky vhodné pre podávanie subjektu trpiacemu chorobným stavom, ktorý zmierňuje liečenie antagonistom IP receptora.
Tento vynález sa ďalej týka použitia zlúčeniny vzorca I, alebo jednotlivých izomérov, racemickej alebo neracemickej zmesi izomérov, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu pre liečenie alebo prevenciu chorobného stavu, ktorý zmierňuje liečenie antagonistom IP receptora. Vo výhodnom uskutočnení trpí subjekt, ktorý potrebuje takéto liečenie chorobným stavom spojeným s bolesťou, ako je zápalová bolesť, neuropatická bolesť, bolesť pri rakovine, akútna bolesť, chronická bolesť, bolesť po operácii, bolesť zubov, premenstruačná bolesť, bolesť útrob, bolesť pri popáleninách, bolesť hlavy pri migréne alebo zoskupená bolesť hlavy, neuralgia, posttraumatické poškodenie, bolesť spojená s funkčnou poruchou čriev , ako je syndróm dráždivých čriev, hyperalgézie alebo komplexné regionálne syndrómy. V ďalšom vhodnom uskutočnení trpí subjekt s potrebou takéhoto liečenia chorobnými stavy spojenými so zápalmi, ako je bakteriálny, plesňový a vírusový zápal, idiopatický zápal močového mechúra, bolesť pri opotrebení, úpadku vekom, poruchách výživy, prostatíde alebo konjunktivitíde.
01-768-03-ČE
V ďalšom vhodnom uskutočnení trpí subjekt s potrebou takéhoto liečenia stavmi spojenými s chorobnými stavmi močovej sústavy, ako je zablokovanie výstupu močového mechúra, močová inkontinencia, znížená kapacita močového mechúra, časté močenie, nutkanie na močenie, stresová inkontinencia, hyperreaktivita močového mechúra, benígna prostatická hypertrofia (BPH), prostatitída, hyperreflexia vypudzovača, močová frekvencia, nočné pomočovanie, močová urgencia, vysoko aktívny močový mechúr, hypersenzitivita panvovej dutiny, urgentná inkontinencia, uretritída, prostatitída, syndróm panvovej bolesti, prostatodýnia, cystitída alebo idiopatická hypersenzitivita močového mechúra. V ďalšom výhodnom uskutočnení trpí subjekt s potrebou takéhoto liečenia chorobnými stavmi spojenými s respiračnými poruchami pri alergii alebo astme. V ďalšom výhodnom uskutočnení trpí subjekt s potrebou takéhoto liečenia chorobnými stavmi spojenými s tvorbou opuchov alebo hypotenznou cievnou chorobou.
Tento vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy zlúčenín vzorca I, ktorý zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca II
kde A1 je skupina -(CH2)n- alebo skupina -CH2O- a R1, R2 a n sú definované v nároku 1;
so zlúčeninou vzorca III
kde X je atóm halogénu; za získania zlúčeniny vzorca I
01-768-03-ČE
kde R1, R2 a A sú definované v nároku 1; a v prípade potreby prevedenie zlúčeniny vzorca I na farmaceutický prijateľnú soľ.
Pokiaľ nie je uvedené inak, majú nasledujúce termíny použité v tejto prihláške vrátane špecifikácie nárokov nižšie uvedený význam. Je treba poznamenať, že pokiaľ je v popise a nárokoch uvedené jednotné číslo, zahrnujú uvedené definície aj číslo množné (pokiaľ z kontextu nevyplýva opak).
„Acylová skupina (alebo alkanoylová skupina) je zvyšok vzorca -C(O)-Ra, kde Ra je nižšia alkylová skupina definovaná nižšie. Príklady acylových zvyškov sú (ale nielen) formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina apod.
„Alkylová skupina je jednoväzbový monovalentný lineárny alebo rozvetvený nasýtený uhľovodíkový zvyšok tvorený iba atómami uhlíka a vodíka obsahujúci 1 až 12 atómov uhlíka vrátane, pokiaľ nie je uvedené inak. Príklady alkylových zvyškov sú (ale nielen) metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, izobutylová skupina, sekbutylová skupina, tercbutylová skupina, pentylová skupina, n-hexylová skupina, oktylová skupina, dodecylová skupina apod.
„Nižšia alkylová skupina alebo „(Cl-6)-alkylová skupina je jednoväzbový monovalentný lineárny alebo rozvetvený nasýtený uhľovodíkový zvyšok tvorený iba atómami uhlíka a vodíka obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka vrátane, pokiaľ nie je uvedené inak. Príklady nižších alkylových zvyškov sú (ale nielen) metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, sek-butylová skupina, tercbutylová skupina, n-butylová skupina, n-pentylová skupina, nhexylová skupina apod.
01-768-03-ČE „Alkoxyskupina je zvyšok vzorca -O-Rb, kde Rb je nižšia alkylová skupina definovaná vyššie. Príklady alkoxyzvyškov sú (ale nielen) metoxyskupina, etoxyskupina, izopropoxyskupina apod.
„Alkoxykarbonylová skupina je zvyšok vzorca -C(O)-ORc, kde Rc je nižší alkylový zvyšok definovaný vyššie. Príklady alkoxykarbonylových zvyškov sú (ale nielen) metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina, izopropoxykarbonylová skupina apod.
„Alkylaminoskupina je zvyšok -NHRd, kde Rd je nižší alkylový zvyšok definovaný vyššie. Príklady alkylaminozvyškov sú (ale nielen) metylaminoskupina, etylaminoskupina, butylaminoskupina apod.
„Alkylaminokarbonylová skupina je zvyšok vzorca -C(O)NHRd, kde Rd je nižší alkylový zvyšok definovaný vyššie. Príklady alkylaminokarbonylových zvyškov sú (ale nielen) metylaminokarbonylová skupina, etylaminokarbonylová skupina, izopropylaminokarbonylová skupina apod.
„Alkylsulfonylová skupina je zvyšok vzorca -SO2RS kde Rf je nižší alkylový zvyšok definovaný vyššie. Príklady alkylsulfonylových zvyškov sú (ale nielen) metánsulfonylová skupina, etánsulfonylová skupina, propánsulfonylová skupina apod.
„Arylalkylová skupina je zvyšok vzorca -RgRh, kde Rg je alkylový zvyšok definovaný vyššie a Rh je nižší arylový zvyšok definovaný nižšie. Príklady arylalkylových zvyškov sú (ale nielen) benzylová skupina, fenyletylová skupina, 3fenylpropylová skupina apod.
„Arylalkyloxyskupina je zvyšok vzorca -O-R1, kde R1 je arylalkylový zvyšok definovaný vyššie. Príklady arylalkyloxyzvyškov sú (ale nielen) benzyloxyskupina, fenyletyloxyskupina apod.
01-768-03-ČE „Arylová skupina je monovalentný aromatický karbocyklický zvyšok obsahujúci jeden samostatný kruh alebo jeden alebo niekoľko anelovaných kruhov, v ktorom je aspoň jeden kruh aromatický a ktorý môže byť poprípade substituovaný jedným alebo niekoľkými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, alkoxyskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, tioalkylová skupina, atóm halogénu, halogénalkylová skupina, hydroxyalkýlová skupina, nitroskupina, alkoxykarbonylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, aminokarbonylová skupina, karbonylaminoskupina, aminosulfonylová skupina, sulfonylaminoskupina, metyléndioxyskupina, etyléndioxyskupina a/alebo poprípade substituovaná heterocyklylová skupina, pokiaľ nie je uvedené inak. Príklady arylových zvyškov sú (ale nielen) fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, indanylová skupina apod.
„Aryloxyskupina je zvyšok vzorca -0-Rj, kde R3 je arylový zvyšok definovaný vyššie. Príkladom aryloxyzvyškov je(ale nielen) fenoxyskupina apod.
„Cykloalkylová skupina je monovalentný nasýtený karbocyklický zvyšok obsahujúci jeden alebo niekoľko kruhov, ktoré môžu byť poprípade substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxyskupina, kyanoskupina, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina, tioalkylová skupina, atóm halogénu, halogénalkylová skupina, hydroxyalkýlová skupina, nitroskupina, alkoxykarbonylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, aminokarbonylová skupina, karbonylaminoskupina, aminosulfonylová skupina, sulfonylaminoskupina a/alebo trifluórmetylová skupina, pokiaľ nie je uvedené inak. Príklady cykloalkylových zvyškov sú (ale nielen) cyklopropylovú skupina, cyklobutylová skupina, 3etylcyklobutylová skupina, cyklopentylovú skupina, cyklopentylová skupina, cykloheptylová skupina apod.
01-768-03-ČE „Dialkylaminoskupina je zvyšok vzorca -NRkR\ kde Rk a R1 sú každý nezávisle nižší alkylový zvyšok definovaný vyššie. Príklady dialkylaminozvyškov sú (ale nielen) dimetylaminoskupina, metyletylaminoskupina, dietylaminoskupina, metylpropylaminoskupina apod.
„Dialkylaminokarbonylová skupina je zvyšok vzorca C(O)-NRmRn, kde Rm a Rn sú každý nezávisle nižší alkylový zvyšok definovaný vyššie. Príklady dialkylaminokarbonylových zvyškov sú (ale nielen) dimetylaminokarbonylová skupina, dietylaminokarbonylová skupina, metylpropylaminokarbonylová skupina apod.
„Etyléndioxyskupina je zvyšok vzorca -OCH2CH2O-.
„Atóm halogénu je atóm fluóru, brómu, chlóru a/alebo jódu.
„Halogénalkylová skupina je alkylová skupina definovaná vyššie substituovaná v lubovolnej polohe jedným alebo niekoľkými atómami halogénu definovanými vyššie. Príklady halogénalkylových zvyškov sú (ale nielen) 1,2-difluórpropylová skupina, 1,2-dichlórpropylová skupina, trifluórmetylová skupina, 2,2,2-trifluóretylová skupina, 2,2,2-trichlóretylová skupina apod.
„Heteroarylová skupina je monovalentný aromatický karbocyklický zvyšok obsahujúci jeden alebo niekoľko kruhov obsahujúcich v kruhu jeden, dva alebo tri heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Heteroarylový zvyšok môže byť poprípade substituovaný jedným alebo niekoľkými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxyskupina, kyanoskupina, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina, tioalkylová skupina, atóm halogénu, halogénalkylová skupina, hydroxyalkýlová skupina, nitroskupina, alkoxykarbonylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, aminokarbonylová
01-768-03-ČE skupina, karbonylaminoskupina, aminosulfonylová skupina, sulfonylaminoskupina a/alebo trifluórmetylová skupina, pokial nie je uvedené inak. Príklady heteroarylových zvyškov sú (ale nielen) imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, pyrazinylová skupina, tiofenylová skupina, chinolylová skupina, benzofurylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, pyrrolylová skupina, pyranylová skupina, naftyridinylová skupina apod.
„Heterocyklylová skupina je monovalentný nasýtený karbocyklický zvyšok obsahujúci 3 až 7 kruhových atómov tvorený jedným alebo niekoľkými kruhmi obsahujúcimi jeden, dva alebo tri heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Heterocyklický zvyšok môže byť poprípade substituovaný jedným alebo niekoľkými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, alkoxyskupina, acylová skupina, tioalkylová skupina, atóm halogénu, hydroxyskupina, hydroxyalkýlová skupina, kyanoskupina, halogénalkylová skupina, nitroskupina, alkoxykarbonylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, aminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina, dialkylaminokarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, karbonylaminoskupina, alkylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina, heteroaryloxyskupina a/alebo sulfonylaminoskupina, pokial nie je uvedené inak. Príklady heterocyklylových zvyškov sú (ale nielen) morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, metylpiperazinylová skupina, piperidinylovú skupina, pyrrolidinylová skupina, thiomorfolinylová skupina heterocyklického zvyšku sú tetrahydropyranylová skupina, apod. Výhodné substituenty (ale nielen) nižšia alkylová skupina, acylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina alebo alkylsulfonylová skupina.
„Hydroxyalkylová skupina je alkylová skupina definovaná vyššie substituovaná jednou alebo niekoľkými
01-768-03-ČE hydroxyskupinami. Príklady hydroxyalkylových zvyškov sú (ale nielen) hydroxymetylová skupina, 2-hydroxyetylová skupina, 2hydroxypropylová skupina, 3-hydroxypropylová skupina, 2hydroxybutylová skupina, 3-hydroxybutylová skupina, 4hydroxybutylová skupina, 2,3-dihydroxypropylová skupina, 1(hydroxymetyl)-2-hydroxyetylová skupina, 2,3-dihydroxybutylová skupina, 3,4-dihydroxybutylová skupina a 2-(hydroxymetyl)-3hydroxypropylová skupina apod.
„Metyléndioxyskupina je zvyšok vzorca -OCH2O-.
„Poprípade znamená, že následne popísané prípady alebo okolnosti môžu, ale nemusia, nastať a že popis zahrnuje prípady, kedy prípad alebo okolnosť nastáva, aj prípady, kedy prípad alebo okolnosť nenastáva. Napríklad termín „poprípade viazaný znamená, že väzba môže, ale nemusí, byť prítomná a že popis zahrnuje jednoduché, dvojité alebo trojité väzby.
„Poprípade substituovaná fenylová skupina je fenylový kruh, ktorý je poprípade substituovaný jedným alebo niekoľkými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, alkoxyskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, tioalkylová skupina, atóm halogénu, halogénalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, nitroskupina, alkoxykarbonylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, aminokarbonylová skupina, karbonylaminoskupina, aminosulfonylová skupina, sulfonylaminoskupina, metyléndioxyskupina, etyléndioxyskupina a/alebo poprípade substituovaná heterocyklylová skupina, pokiaľ nie je uvedené inak.
„Izoméry sú rôzne zlúčeniny, ktoré majú rovnaký molekulový vzorec, ale inú povahu alebo poradie väzieb alebo usporiadanie atómov v priestore. Izoméry, ktoré sa líšia usporiadaním svojich atómov v priestore sa označujú ako „stereoizoméry. Stereoizoméry, ktoré sú svojimi zrkadlovými obrazmi, a sú opticky aktívne, sa označujú ako „enantioméry, a
01-768-03-ČE stereoizoméry, ktoré nie sú svojimi zrkadlovými obrazmi sa označujú ako „diastereoizoméry.
„Atropické izoméry sú izoméry vzniklé rotáciou zablokovanou velkými skupinami vôkol jednoduchej väzby.
„Chirálny izomér je zlúčenina s jedným chirálnym centrom. Má dve enantiomérne formy s opačnou chiralitou a môže existovať ako jednotlivý enantiomér alebo zmes enantiomérov* Zmes obsahujúca rovnaké množstvo oboch enantiomérnych foriem opačnej chirality sa označuje ako „racemická zmes. Zlúčeniny s viac ako jedným chirálnym centrom môžu existovať ako jednotlivý diastereomér alebo ako zmes diastereomérov označovaná ako „diastereomérna zmes. V prípade prítomnosti jedného chirálneho centra možno stereoizomér označiť absolútnou konfiguráciou (R) alebo (S) tohoto chirálneho centra. Absolútna konfigurácia označuje priestorové usporiadanie substituentov pripojených k chirálnemu centru. Substituenty pripojené k danému chirálnemu centru sa roztriedia podľa pravidiel Cahn, Ingold a Prelog (Cahn a kol., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; dodatky 511; Cahn a kol., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn a Ingold; J. Chem. Soc. (Londýn) 1951, 612; Cahn a kol., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
„Geometrické izoméry sú diastereoméry, ktoré vďačia za svoju existenciu bránenej rotácii okolo dvojitej väzby. Tieto konfigurácie sa v názve označujú predponami cis- a trans- alebo Z a E, ktoré označujú, že sú skupiny podľa pravidiel CahnIngold-Prelog na rovnakej alebo opačnej strane dvojitej väzby.
„Odstupujúca skupina je zvyčajné označenie v syntetickej organickej chémii a je to atóm alebo skupina odstupujúca za alkylačných podmienok. Príklady odstupujúcich skupín sú (ale nielen) atóm halogénu, alkán- alebo arylénsulfonyloxyskupina, ako je metánsulfonyloxyskupina, etánsulfonyloxyskupina, tiometylová skupina, benzénsulfonyloxyskupina, tosyloxyskupina a tienyloxyskupina,
01-768-03-ČE dihalogénfosfinoyloxyskupina, poprípade substituovaná benzyloxyskupina, izopropyloxyskupina, acyloxyskupina apod.
„Chrániaca skupina je zvyčajné označenie v syntetickej organickej chémii a je to skupina, ktorá selektívne blokuje jedno reaktívne miesto v multifunkčnej zlúčenine, takže možno na inom nechránenom mieste špecificky realizovať chemickú reakciu. Niektoré postupy podľa predkladaného vynálezu sú založené na chrániacich skupinách blokujúcich reaktívne atómy kyslíka prítomné v reaktantoch. Vhodné chrániace skupiny alkoholické alebo fenolické hydroxylové skupiny, ktoré môžu byť následne selektívne odstránené, sú acetáty, halogénalkylkarbonáty, benzylétery, alkylsilylétery, heterocyklylétery, metyl- alebo iné alkylétery apod. Chrániace alebo blokujúce skupiny pre karboxylové skupiny sú podobné ako u hydroxylovej skupiny, vhodne terc-butylová skupina, benzylová skupina alebo metylestery. Príklady chrániacich skupín sú uvedené v publikácii T. W. Green a kol., Protective Groups in Organic Chemistry, 1991, J. Wiley, 2. vydanie, a Harrison a kol., Compendium of Synthetic Organic Methods, 1971-1996, diely 1-8, J. Wiley a synovia.
„Amínová chrániaca skupina alebo „N-chrániaca skupina je organická skupina určená pre chránenie atómu dusíka počas syntetických postupov pred nežiadúcimi reakciami a je to (ale nielen) benzylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina (karbobenzyloxyskupina, CBZ), p-metoxybenzyloxykarbonylová skupina, p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, tbutoxykarbonylová skupina (BOC), trifluóracetylová skupina apod.
„Odchránenie je postup, pri ktorom sa po prebehnutí selektívnej reakcie chrániaca skupina odstráni. Niektoré chrániace skupiny môžu byť vhodnejšie ako iné vzhľadom k svojej výhodnosti alebo relatívne ľahkému odstránení. Činidlá pre odchránenie hydroxylovej alebo karboxylovej skupiny zahrnujú uhličitan sodný alebo draselný, hydroxid lítny v alkoholickom
01-768-03-ČE roztoku, zinok v metanole, octovú kyselinu, trifluóroctovú kyselinu, paládiové katalyzátory alebo bromid boritý apod.
„Inertné organické rozpúšťadlo alebo „inertné rozpúšťadlo je rozpúšťadlo, ktoré je za popísaných reakčných podmienok inertné - napríklad benzén, toluén, acetonitril, tetrahydrofurán, N,N-dimetylformamid, chloroform, metylénchlorid alebo dichlórmetán, dichlóretán, dietyléter, etylacetát, acetón, metyletylketón, metanol, etanol, propanol, izopropanol, t-butanol, dioxán, pyridín apod. Pokiaľ nie je uvedené inak, sú rozpúšťadlá použité v reakciách podľa predkladaného vynálezu inertné rozpúšťadlá.
„Farmaceutický prijateľný znamená vhodný pre prípravu farmaceutických prostriedkov, čo obecne znamená bezpečný, netoxický a biologicky ani inak nevhodný a prijateľný pre veterinárne aj ľudské farmaceutické použitie.
„Farmaceutický prijateľný nosič je nosič, ktorý je vhodný pre prípravu farmaceutických prostriedkov, ktoré sú obecne kompatibilné s ďalšími zložkami prostriedku, príjemný pre príjemca a biologicky aj inak vhodný a zahrnuje nosiče, ktoré sú prijateľné pre veterinárne aj ľudské farmaceutické použitie. Termín „farmaceutický prijateľný nosič použitý v popise aj nárokoch znamená jeden aj viacej takých nosičov.
„Farmaceutický prijateľná soľ zlúčeniny je soľ, ktorá je farmaceutický prijateľná a má požadovanú farmakologickú aktivitu pôvodnej zlúčeniny. Medzi tieto soli patria:
(1) kyslé adičné soli tvorené anorganickými kyselinami, ako je chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, sírová kyselina, organickými kyselinami kyselina, hexánová glykolová kyselina, malónová kyselina, fosforečná kyselina apod.;
propiónová kyselina, kyselina, kyselina, je octová kyselina, cyklopentánpropiónová mliečna dusičná kyselina, , ako kyselina, pyrohroznová kyselina, jantárová kyselina, jablčná alebo
01-768-03-ČE maleínová kyselina, fumarová kyselina, vínna kyselina, citrónová kyselina, benzoová kyselina, 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoová kyselina, škoricová kyselina, mandľová kyselina, metánsulfónová kyselina, etánsulfónová kyselina, 1,2etándisulfónová kyselina, 2-hydroxyetánsulfónová kyselina, benzénsulfónová kyselina, 2-naftalénsulfónová kyselina, 4 metylbicyklo-[2,2,2]okt-2-én-l-karboxylová glukoheptánová trimetyloctová laurylsulfónová kyselina, stearová kyselina, kyselina, kyselina, hydroxynaftoová kyselina, mukónová
3-fenylpropiónová t-butyloctová kyselina, salicylová glukónová kyselina, kyselina apod.;
kyselina, kyselina, kyselina, glutámová kyselina, (2) soli tvorené náhradou kyslého protónu pôvodnej zlúčeniny iónom kovu, ako je alkalický kov, kov alkalickej zeminy alebo hliník; alebo koordináciou s organickou bázou. Prijateľné organické bázy sú etanolamín, dietanolamín, trietanolamín, trometamín, N-metylglukamín apod. Prijateľné anorganické bázy sú hydroxid hlinitý, hydroxid vápenatý, hydroxid draselný, uhličitan sodný, hydroxid sodný apod.
Rozumie sa, že farmaceutický prijateľné soli zahrnujú aj formy ich solvátov alebo kryštálov, najmä solvátov alebo polymorfov. Solváty obsahujú buď stechiometrické alebo nestechiometrické množstvo rozpúšťadla a často vznikajú počas kryštalizácie. Keď je rozpúšťadlom voda, vznikajú hydráty, keď je rozpúšťadlom alkohol, vznikajú alkoholáty. Polymorfy sú zhluky rôznych kryštálov zlúčeniny rovnakého elementárneho zloženia. Polymorfy majú zvyčajne rôzne rontgenové difrakčné spektrá, infračervené spektrá, teplotu topenia, hustotu, tvrdosť, tvar kryštálov, optické a elektrické vlastnosti, stabilitu a rozpustnosť. Rôzne faktory, ako je rekryštalizačné rozpúšťadlo, rýchlosť kryštalizácie a teplota skladovania, môžu spôsobiť prevahu jednej kryštálovej formy.
„Farmakologické účinky znamená účinky, ktoré odpovedajú dosiahnutiu požadovanej terapie. Vo výhodnom
01-768-03-ČE uskutočnení je farmakologický účinok vyliečenia jedinca, ktorý takéto liečenie potrebuje. Farmakologickým účinkom je napríklad taký účinok, ktorého výsledkom je prevencia, zmiernenie alebo redukcia chorobného stavu, ako je bolesť, zápal, choroba močové sústavy alebo astmy, u jedinca, ktorý takéto liečenie vyžaduje. Vo výhodnom uskutočnení je farmakologickým účinkom aktivácia IP receptorov spojená s terapeutickým benefitom jedinca trpiaceho chorobou liečiteľnou podávaním modulátora IP receptora, najmä antagonistu IP receptora.
„Jedinec je cicavec alebo necicavec. Príklady cicavcov sú (ale nielen) všetci členovia rádu cicavce: ľudia, primáti ako šimpanzy a ďalšie opice; hospodárske zvieratá, ako je hovädzí dobytok, kone, ovce, kozy, bravy; domáce zvieratá, ako je králik, pes a mačka; laboratórne zvieratá, ako je krysa, myš, morča apod. Príklady necicavcov sú (ale nielen) vtáky apod. Výraz jedinec nešpecifikuje vek ani pohlavie.
„Terapeuticky účinné množstvo je množstvo zlúčeniny, ktoré je pri podaní jedincovi za účelom liečenia chorobného stavu dostatočné pre dosiahnutie uvedeného liečenia chorobného stavu. „Terapeuticky účinné množstvo závisí od konkrétnej zlúčeniny, štádia liečenej choroby, jej závažnosti a druhu, veku a celkového zdravotného stavu jedinca, spôsobu a formy podávania, úsudku ošetrujúceho lekára a ďalších faktorov.
„Liečba alebo „liečenie chorobného stavu je:
(1) prevencia chorobného stavu t.j. zábrana rozvoja klinických príznakov choroby t.j. zábrana u jedinca, ktorý môže byť exponovaný alebo disponovaný k chorobe, ale doposiaľ ňou netrpí alebo nevykazuje symptómy choroby, (2) inhibícia chorobného stavu t.j. zadržanie rozvoja chorobného stavu alebo jeho klinických symptómov, (3) uľahčenie od chorobného stavu t.j. dočasný alebo trvalý obrat vývoja chorobného stavu alebo jeho klinických príznakov.
01-768-03-ČE „Chorobný stav” je ľubovoľná choroba, porucha, stav, symptóm, alebo indikácia.
„Chorobný stav spojený s močovou sústavou” alebo „chorobný stav močovej sústavy” alebo „uropatia” alebo „symptómy močového traktu” sú patologické zmeny v močovej sústave alebo disjunkcia hladkej svaloviny močového mechúra alebo jeho inervácia spôsobujúca poruchy zadržovania alebo vyprázdňovania molu. Symptómy močovej sústavy zahrnujú (taktiež označované ako hyperaktivita vypudzovača) obštrukciu výstupu, nedostatočnosť výstupu a panvovú hypersenzitivitu.
„Nedostatočnosť výstupu” je (ale nielen) uretrálnej hypermobility, vnútorná nedostatočnosť zvierača alebo zmiešaná inkontinencia. Zvyčajne sa symptomaticky prejavuje ako stresová inkontinencia.
„Zablokovaný výstup” je (ale nielen) benígna prostatická hypertrofia (BF), uretrálna spastická choroba, nádory apod. Zvyčajne sa symptomaticky prejavuje ako blokovanie (nízky prietok, ťažkosti na počiatku močenia apod.) a dráždenie (nutnosť, bolesť nad lonovou oblasťou apod.).
„Hyperaktivita mechúra” alebo „hyperaktivita vypudzovača” sú (ale nielen) zmeny, ktoré sa symptomaticky prejavujú ako nutkavosť, častosť, znížená kapacita mechúra, príležitostná inkontinencia apod.; zmeny, ktoré sa urodynamicky prejavujú ako zmeny kapacity mechúra, nestabilné sťahy mechúra, spasticita zvierača apod.; a symptómy zvyčajné pri hyperreflexii vypudzovača (neurogenický mechúr) , za podmienok,
ako je blokáda výstupu, nedostatočnosť výstupu, hypersenzitivita alebo za idiopatických podmienok, nestabilita vypudzovača apod. panvová ako j e
„Panvová hypersenzitivita” je (ale nielen) panvová bolesť, intersticiálna (bunková) cystitída, prostatodýnia, prostatitída, vulvadýnia, uretritida, orchidalgia apod.
01-768-03-ČE
Symptómy sú bolesť, zápal alebo nepohodlie v panvovej oblasti, a zvyčajne ju sprevádzajú symptómy hyperaktivneho mechúra.
„Bolesť je viacej alebo menej lokalizovaný pocit nepohodlia, úzkosti alebo trápenia následkom stimulácie špecializovaných nervových zakončení. Existuje rad typov bolesti, ako je (ale nielen) vystreľujúca bolesť, fantómová bolesť, akútna bolesť, zápalová bolesť, neuropatická bolesť, komplexná regionálna bolesť, neuralgia, neuropatia apod.
(viacej viď. Dorlandov ilustrovaný lekársky slovník, 28. vydanie, W. B. Saunders Company, Filadelfie, PA). Cieľom liečenia bolesti je redukcia jej stupňa vnímaného liečeným subjektom.
„Neuropatická bolesť je bolesť následkom funkčných porúch a patologických zmien a nezápalových lézii v periférnom nervovom systéme. Príklady neuropatickej bolesti sú (ale nielen) tepelná alebo mechanická hyperalgézia, tepelná alebo mechanická alodýnia, diabetická bolesť, bolesť pri zachytení apod.
„Modulátor je látka ako zlúčenina, ktorá interaguje s cieľom. Interakcie sú (ale nielen) agonizmus, antagonizmus apod. definované nižšie.
„Agonista je látka ako zlúčenina, liečivo, aktivátor enzýmu alebo hormónu, ktorá zvyšuje aktivitu jednej látky alebo receptorového miesta.
„Antagonista je látka ako zlúčenina, liečivo, inhibítor enzýmu alebo hormónu, ktorá obmedzuje alebo bráni účinku inej zlúčeniny alebo receptorového miesta.
01-768-03-ČE
Nomenklatúra:
Názvoslovie ilustruje vzorec I: zlúčenín podľa predkladaného vynálezu
,R2
R'-A-f % \
Á
' N N
H (I)
Názvoslovie použité v tejto prihláške je obecne
založené na systéme AutoNom, čo je počítačový systém
Beilsteinovho Inštitútu pre tvorbu IUPAC systematických názvov.
Ale pretože striktné dodržovanie týchto pravidiel vedie
k zásadným zmenám názvu aj pri zmene jediného substituenta, zlúčeniny sú pomenované na bázy základnej molekuly.
Napríklad zlúčenina vzorca I, kde A je skupina -C(0)(CH2)2-, R1 je 4-fluórfenylová skupina a R2 je atóm vodíka, je pomenovaná ako 4-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]1-(4-fluórfenyl)propan-l-ón.
Napríklad zlúčenina vzorca I, kde A je skupina -C(0)~ CH2O-, R1 je 4-metoxyfenylová skupina a R2 je atóm vodíka, je pomenovaná ako 2-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazól-2-ylamino)fenoxy]1-(4-metoxyfenyl)etanón.
Ako je známe, imidazolin-2-ylaminoskupina je v zlúčenine, ako je zlúčenina vzorca I, v tautomérnej rovnováhe s imidazolin-2-ylidénaminoskupinou:
Pre zjednodušenie sú všetky zlúčeniny vzorca I uvedené ako imidazolin-2-ylaminoformy, ale rozumie sa, že vynález zahrnuje zlúčeniny v oboch tautomérnych formách.
01-768-03-ČE
Medzi zlúčeninami uvedenými v časti podstata vynálezu sú vhodné zlúčeniny vzorca I alebo ich jednotlivé izoméry, racemické alebo neracemické zmesi izomérov alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty.
A je nezávisle od prípadu výskytu vhodne skupina -C(0)(CH2)n.
Dolný index n je nezávisle od prípadu výskytu vhodne celé číslo 2 až 4 vrátane; výhodnejšie celé číslo 2.
R1 je nezávisle od prípadu výskytu vhodne arylová skupina poprípade substituovaná jedným, dvomi alebo tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, alkoxyskupina, arylová skupina, aryloxyskupina, arylalkyloxyskupina, atóm halogénu, etyléndioxyskupina, alebo poprípade substituovaná heterocyklylová skupina; výhodnejšie fenylová skupina poprípade substituovaná jedným, dvomi alebo tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkoxyskupina, alebo poprípade substituovaná heterocyklylová skupina; najvýhodnejšie fenylová skupina poprípade substituovaná jedným, dvomi alebo tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm chlóru, fluóru, etoxyskupina, metoxyskupina, alebo poprípade substituovaná morfolin-4-ylová skupina, alebo poprípade substituovaná piperazin-4-ylová skupina.
R2 je nezávisle od prípadu výskytu vhodne atóm vodíka.
Výhodné sú zlúčeniny vzorca I, kde A je skupina
-C (0) - (CH2) n~ a n je číslo 2. Najmä výhodné sú zlúčeniny, kde A je skupina -C (0) - (CH2) n-, n je číslo 2 a R1 je arylová skupina poprípade substituovaná jedným, dvomi alebo tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina, arylová skupina, aryloxyskupina, arylalkyloxyskupina, atóm halogénu,
01-768-03-ČE etyléndioxyskupina alebo poprípade substituovaná heterocyklylová skupina.
Výhodnejšie sú zlúčeniny vzorca I, kde A je skupina -C (0) - (CH2) n~, n je číslo 2 a R1 je fenylová skupina poprípade substituovaná jedným, dvomi alebo tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkoxyskupina alebo poprípade substituovaná heterocyklylová skupina. Vo výhodnom uskutočnení je R1 fenylová skupina poprípade substituovaná jedným, dvomi alebo tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu alebo alkoxyskupina. Výhodnejšie je A skupina -C (0) - (CH2) n-, n je číslo 2 a R1 je fenylová skupina poprípade substituovaná jedným, dvomi alebo tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm chlóru, fluóru, etoxyskupina alebo metoxyskupina; a ešte výhodnejšie je A skupina -C (0) - (CH2) n~, n je číslo 2 a R1 je fenylová skupina, 4-chlórfenylová skupina,
2,4-dichlórfenylová skupina, 4-fluórfenylová skupina, 2,4difluórfenylová skupina alebo 2-fluór-4-metoxyfenylová skupina.
Ďalšie výhodné zlúčeniny majú vzorec I, kde A je skupina -C (0) - (CH2) n-, n je číslo 2 a R1 je fenylová skupina substituovaná jedným, dvomi alebo tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí poprípade substituovaná heterocyklylová skupina alebo atóm halogénu. Výhodnejšie je A skupina -C (0) - (CH2)n_, n je číslo 2 a R1 je fenylová skupina substituovaná jedným, dvomi alebo tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí poprípade substituovaná morfolin-4-ylová skupina, poprípade substituovaná piperazin-4ylová skupina, atóm chlóru alebo fluóru, a ešte výhodnejšie je A skupina -C (0) - (CH2) n je číslo 2 a R1 je 4-morfolin-4-ylfenylová skupina, 2-fluór-4-morfolin-4-ylfenylová skupina,
4-piperazin-4-ylfenylová skupina, 4-(etylaminokarbonyl)-piperazin-4-ylfenylová skupina, 4-(etoxykarbonyl)piperazin-4-ylfenylová skupina, 4- (metánsulfonyl)piperazin-4-ylfenylová skupina alebo 4-(n-propánsulfonyl)piperazin-4-ylfenylová skupina.
01-768-03-ČE
Najmä výhodné sú zlúčeniny vzorca I, kde A je skupina -C (0) - (CH2) n~f n je číslo 2, R1 je arylová skupina poprípade substituovaná jedným, dvomi alebo tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina, aryloxyskupina, arylalkyloxyskupina, atóm halogénu, etyléndioxyskupina alebo poprípade substituovaná heterocyklylovú skupina, a R2 je atóm vodíka. Príklad takej zlúčeniny je zlúčenina, kde A je skupina -C (0) - (CH2) n-, n je číslo 2, R1 je 4-fluórfenylová skupina a R2 je atóm vodíka.
Taktiež výhodné sú zlúčeniny vzorca I, kde A je skupina -C(O)-CH2O-. Najmä výhodné sú tie zlúčeniny, kde A je skupina C(O)-CH2O- a R1 je arylová skupina poprípade substituovaná jedným, dvomi alebo tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, arylalkyloxyskupina, atóm halogénu, etyléndioxyskupina alebo poprípade substituovaná heterocyklylovú skupina. Výhodnejšie je A skupina -C(O)-CH2O- a R1 je fenylovú skupina poprípade substituovaná jedným, dvomi alebo tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkoxyskupina alebo etyléndioxyskupina. Ešte výhodnejšie je A skupina -C(O)-CH2O-, R1 je fenylovú skupina poprípade substituovaná jedným, dvomi alebo tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkoxyskupina alebo etyléndioxyskupina a R2 je atóm vodíka.
Príklady najmä výhodných zlúčenín sú nasledujúce zlúčeniny vzorca I alebo ich jednotlivé izoméry, racemické alebo neracemické zmesi alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty:
O
H
01-768-03-ČE
3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-(4-fluórfenyl)-propan-l-ón, (b)
1-(2,4-difluórfenyl)-3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-propan-l-ón,
1- (4-chlórfenyl)-3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl] -propan-l-ón,
1-(2,4-dichlórfenyl)-3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-propan-l-ón, (e)
3- [4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino) fenyl]-1-(fenyl)propan- l-ón,
01-768-03-ČE
3- [4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-(2-fluór-
4- metoxyfenyl)propan-l-ón, (g)
3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino) fenyl] -1- (4-morfolin-4ylfenyl)propan-l-ón,
4-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-(2-fluór-
4-morfolin-4-ylfenyl)propan-l-ón,
4- [4- (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-(4-(etylaminokarbonyl)piperazin-4-ylfenyl]propan-l-ón,
01-768-03-ČE
4- [4-(4,5-dihydro-lH-imid.azol-2-ylam.ino) fenyl] -1- [4- (etoxykarbonyl)-piperazin-4-yl-2-fluórfenyl)propan-l-ón alebo
4- [4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-[4-(metánsulfonyl)-piperazin-4-ylfenyl]propan-l-ón alebo
íl O
4-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-[4-(n-propánsulfonyl)-piperazin-4-ylfenyl]propan-l-ón.
Zlúčeniny podía predkladaného vynálezu možno pripraviť postupmi uvedenými v syntetických reakčných schémach uvedených a popísaných nižšie.
01-768-03-ČE
Východzie látky a reagenty použité pre prípravu týchto zlúčenín sú obecne buď dostupné od komerčných dodávateľov, ako je Aldrich Chemical Co., alebo sa pripravia známymi postupmi uvedenými v knihách, ako je Fieser a Fieser: Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, diely 1-15; Rodd: Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, diely 1-5 a dodatky; a Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, diely 1-40. Nasledujúce syntetické reakčné schémy sú iba ilustratívne pre niektoré postupy, ktorými možno pripraviť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, a odborníci môžu uskutočniť rad zmien s ohľadom na fakty uvedené v tejto prihláške.
Východzie látky a intermediáty syntetických reakčných schém možno v prípade potreby izolovať a čistiť bežnými technikami, ako je (ale nielen) filtrácia, destilácia, kryštalizácia, chromatografia apod. Tieto látky možno charakterizovať nástrojmi, ako sú fyzikálne konštanty a spektrálne dáta.
Pokiaľ nie je uvedené inak, uskutočňujú sa tu popísané reakcie za atmosférického tlaku pri teplote od -78 °C do 150 °C, výhodnejšie od 0 °C do 125 °C a najvýhodnejšie vôkol izbovej teploty napríklad 20 °C.
Schémy A a B popisujú alternatívne postupy prípravy zlúčenín vzorca I.
Schéma A
Schéma A popisuje prípravu zlúčenín vzorca I, najmä zlúčenín vzorca la, kde A je skupina -CO(CH2)n-, kde n, R1 a R2 sú definované vyššie.
01-768-03-ČE
Cesta A
V prípade cesty A sú východzie zlúčeniny, ketón la (kde R je nižšia alkylová skupina) a benzaldehyd 2a, komerčne dostupné napríklad od firmy Aldrich Chemical Company, alebo ich odborníci poznajú alebo je môžu ľahko pripraviť.
V kroku la poskytne reakcia ketónu la s benzaldehydom 2a zlúčeninu vzorca 3 (kde Aa je väzba alebo skupina -(CH2)P-, kde p je celé číslo od 0 do 4) . Reakciu možno uskutočniť známymi postupmi napríklad bázou katalyzovanou aldolovou kondenzáciou. Vhodné reakčné rozpúšťadlá sú protické organické rozpúšťadlá, ako je metanol, etanol, 2-metoxyetanol apod.
V kroku 2a selektívnej hydrogenácie dvojitej väzby uhlik-uhlik a redukcie nitroskupiny zlúčeniny vzorca 3 na aminoskupinu poskytne zlúčeninu vzorca 4. Vhodný redukčný postup je katalytická hydrogenácia na platine alebo paládiu (napr. PtO2 alebo paládium na uhlí, vhodne 10 % paládia na uhlí) v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je etylacetát, tetrahydrofurán, metanol alebo etanol.
01-768-03-ČE
V kroku 3a reakcie zlúčeniny vzorca 4 s halogénovaným
4,5-dihydro-lH-imidazolom (III) poskytne zlúčeninu vzorca la. Reakcia prebieha za zohrievania k varu, typicky v inertnej atmosfére. Vhodné rozpúšťadlá pre reakciu sú inertné organické rozpúšťadlá, ako je metanol, etanol, 2-propanol, dichlórmetán, acetónitril alebo tetrahydrofurán, vhodne 2-propanol. Halogénovaný 4,5-dihydro-lH-imidazol je známy, alebo ho možno ľahko pripraviť, syntéza 2-chlór-4,5-dihydro-lH-imidazolu je napríklad popísaná v publikácii Trani A. a Beflasio E., J. Het. Chem. 1974, 11, 257.
Alternatívna cesta A
R1
1b
krok 2b krok 3b
la
V prípade alternatívnej cesty A sú východzie zlúčeniny, poprípade substituovaný alebo nesubstituovaný arylderivát lb a acylhalogenid 2b, komerčne dostupné napríklad od firmy Aldrich Chemical Company, alebo ich odborníci ľahko pripravia.
V kroku lb reakcia poprípade substituovaného arylderivátu lb s acylhalogenidom 2b, kde X je atóm halogénu najmä chlóru alebo brómu, poskytne zlúčeninu vzorca 5. Reakcia
01-768-03-ČE sa uskutočňuje za podmienok, ktoré odborníci poznajú, napr.
podmienok Friedel-Craftsovej reakcie. Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti katalyzátora, ktorým je Lewisova kyselina, ako je chlorid hlinitý, v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je sírouhlík, nitrobenzén, hexán apod.
V kroku 2b redukcia nitroskupiny zlúčeniny vzorca 5 na aminoskupinu poskytne zlúčeninu vzorca 6. Reakciu možno uskutočniť za podmienok popísaných u cesty A, krok 2a.
V kroku 3b reakcia zlúčeniny vzorca 6 s halogénovaným
4,5-dihydro-lH-imidazolom poskytne zlúčeninu vzorca la. Reakciu možno uskutočniť za podmienok popísaných u cesty A, krok 3a.
Príklady príprav zlúčenín vzorca la za reakčných
podmienok popísaných v schéme A sú podrobne popísané
v príkladoch 1 až 8.
Schéma B
Schéma B popisuje alternatívny spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I, najmä zlúčeniny vzorca Ib, kde A je skupina —C (O) —CH2O— a R1 a R2 sú definované vyššie.
01-768-03-ČE
ch2-x
1c
Ib
Východzie zlúčeniny, alkylhalogenid lc a alkohol 2c, sú obecne komerčne dostupné, napríklad od firmy Aldrich Chemical Company, alebo sú známe, alebo je možno ľahko pripraviť.
V kroku 1 reakcia alkylhalogenidu lc s alkoholom 2c poskytne zlúčeninu vzorca 7. Reakciu možno uskutočňovať za známych podmienok napríklad Wiliamsonovej syntézy v prítomnosti bázy, ako je uhličitan draselný, uhličitan sodný alebo uhličitan cézny. Vhodné reakčné rozpúšťadlá sú aprotické organické rozpúšťadlá, ako je N,N-dimetylíormamid, tetrahydrofurán alebo dimetylsulfoxid.
V kroku 2 redukcia nitroskupiny zlúčeniny 7 na aminoskupinu poskytne zlúčeninu vzorca 8. Vhodné redukčné podmienky sú napríklad katalytická hydrogenácia za použitia platinového alebo paládiového katalyzátora alebo halogenidu cínu(II), ktorý je medzi uvedenými výhodný. Vhodné reakčné rozpúšťadlá sú inertné organické rozpúšťadlá, ako je etylacetát, N,N-dimetylformamid, tetrahydrofurán apod.
01-768-03-ČE
V kroku 3 reakcia zlúčeniny vzorca 6 s halogénovaným
4,5-dihydro-lH-imidazolom poskytne zlúčeninu vzorca Ib. Reakciu možno uskutočniť spôsobom popísaným v schéme A, krok 3a.
Príklady priprav zlúčenín vzorca Ib za reakčných podmienok popísaných v schéme B podrobne popisujú príklady 9 a 10.
receptora, selektívnu
Zlúčeniny podía predkladaného vynálezu sú modulátory IP konkrétne antagonisti IP receptora antagonistickú aktivitu (a prostriedky, ktoré zlúčeniny pravdepodobne vhodné pre prevenciu cicavcov, najmä ludi.
, a preto voči IP receptoru, ich obsahujú) sú a liečenie rôznych majú
Tieto preto chorôb
Zlúčeniny podía predkladaného vynálezu konkrétne majú in vivo protizápalové a/alebo analgetické vlastnosti, a preto sa má za to, že nájdu uplatnenie pri liečení radu chorobných stavov spojených s bolesťou spôsobenou rôznymi príčinami, ako je (ale nielen) zápalová bolesť, bolesť po operácii, bolesť útrob, bolesť zubov, premenstruačná bolesť, centrálna bolesť, bolesť pri popáleninách, migrény alebo spojené bolesti hlavy, poškodenie nervov, neuritida, neuralgia, otrava, ischemické poškodenie, medzerová cystitída, bolesť pri rakovine, vírusová, parazitická alebo bakteriálna infekcia, post-traumatické poškodenie (vrátane fraktúr a športových úrazov) a bolesť spojená s funkčnými poruchami orgánov, ako je syndróm dráždivých vnútorností.
Zlúčeniny podía predkladaného vynálezu sú taktiež vhodné pre liečenie zápalov spôsobených rôznymi príčinami, ako je (ale nielen) bakteriálna, plesňová alebo vírusová infekcia, reumatoidná artritída, osteoartritída, operačná alebo mechúrová infekcia alebo idiopatický zápal mechúra, opotrebovanie, stav biednosti spôsobenej vekom alebo poruchy výživy, prostatitída a konjunktivitída.
01-768-03-ČE
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú taktiež vhodné pre liečenie chorobných stavov spojených s chorobami močovej sústavy t.j.
blokáda výstupu mechúra a močová inkontinencia, znížená kapacita mechúra, časté močenie, stresová inkontinencia, hyperreaktivita mechúra, benígna prostatická hypertrofia (BF) , prostatitída, hyperreflexia vypudzovača, nočné pomočovanie, hyperaktivny mechúr, panvová hypersenzitivita, akútna inkontinencia, uretritida, syndróm panvovej bolesti, prostatodýnia, cystitida a idiopatická hypersenzitivita mechúra a ďalšie symptómy spojené s hyperaktívnym mechúrom.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu tiež nájsť využitie pri liečení hypotenzívnych vaskulárnych chorôb, ako je hypotenzia spojená so septickým šokom. Naviac sú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vhodné pre liečenie dýchacích chorôb, ako je alergia a astma.
Tieto a ďalšie spôsoby terapeutického využitia sú popísané napríklad v knihe Goodman & Gilman: Pharmacological Basis of Terapeutics, 9. vydanie, McGraw-Hil, New York, 1996, kapitola 26, 601-616; a Colman R.A.: Pharmacological Rviews 1994, 46, 205-229.
Väzobná afinita týchto zlúčenín k danému cieľu sa meria in vitro testom väzby na IP receptor ľudských krvných doštičiek, ktorý je podrobne popísaný v príklade 18. Výhodné zlúčeniny majú pKi v tomto teste v rozmedzí 7,1 až 9,6.
Väzobná afinita niektorých špecifických zlúčenín zistená in vitro testom väzby na IP receptor ľudských krvných doštičiek je uvedená v nasledujúcej tabuľke:
01-768-03-ČE
Zlúčenina Pr. A*’
3-(4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]- 1-(4-fluórfenyl)-propan-l-ón 1 9, 50
3-[4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]- 1-(4-morfolin-4-ylfenyl)-propan-l-ón 3 8,28
2- [4-(Imidazolidin-2-ylidénamino)-fenoxy)-1-(4metoxyfenyl)-etanón 10 8,56
Etylester 4-(4—{3—[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2ylamino)-fenyl]-propionyl}-fenyl)-piperazin1-karboxylovéj kyseliny 5 8,03
1-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-2-(4-(imidazolidin-2-ylidenamino)-fenoxy]-etanón 9 7,35
Etylamid 4-(4-(3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol2-ylamino)-fenyl]-propionyl}-fenyl)-piperazin1-karboxylovej kyseliny 7 7,41
3-[4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]- 1-[4-(4-metánsulfonylpiperazin-l-yl)-fenyl] propan-l-ón 6 7,55
3- [4- (4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl)- 1- (4-[4-(furán-2-karbonyl)-piperazin-l-yl]-fenyl]propan-l-ón 7 9,33
3- [4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]- 1-(4-izopropoxyfenyl)-propan-l-ón 2 9, 36
1-(2,4-Difluórfenyl)-3-[4- (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]-propan-l-ón 2 7,25
Etylester 4-(4—{3—[4- (4,5-dihydro-lH-imidazol2-ylamino)-fenyl]-propionyl}-3-fluórfenyl)piperazin-1-karboxylovej kyseliny 7 7,17
3-(4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl] - 1-(2-fluór-4-morfolin-4-ylfenyl)-propan-l-ón 4 7,74
Propylester 4-(4-{3-[4- (4,5-dihydro-lH-imidazol- 2-ylamino)-fenyl]-propionyl)-fenyl)-piperazin1-karboxylovej kyseliny 7 7,23
3-(4-(4, 5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]- 1-[4-(4-metylpiperazin-l-yl)-fenyl]-propan-l-ón 7 8,15
1-[4-(4-Acetylpiperazin-l-yl)-fenyl]-3-[4-(4,5- dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]-propan-l-ón 7 8,20
1- (4-Chlórfenyl)-3-[4- (4,5-dihydro-lH-imidazol- 2- ylamino)-fenyl]-propan-l-ón 2 9, 40
1-(2,4-Dichlórfenyl)-3-[4- (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]-propan-l-ón 2 9, 55
3-[4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl] - 1-fenyl-propan-l-ón 2 8,50
01-768-03-ČE
Zlúčenina Pr. A*>
1-(4-Benzyloxyfenyl)-3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]-propan-l-ón 2 7,95
3-[4-(4, 5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]- 1-(2-fluór-4-metoxyfenyl)-propan-l-ón 2 9, 00
3-[4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]- 1-(4-fenoxyfenyl)-propan-l-ón; zlúčenina so šťaveľovou kyselinou 2 7,70
3-[4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]l-naftafen-2-ylpropan-l-ón 2 8,31
1- Bifenyl-4-yl-3~[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol- 2- ylamino)-fenyl]-propan-l-ón 2 8, 83
1-(3,4-Difluórfenyl)-3-[4-(4,5-dihydro-lHimidazol-2-ylamino)-fenyl]-propan-l-ón 2 7, 65
1-(3, 4-Dichlórfenyl)-3-[4-(4,5-dihydro-lHimidazol-2-ylamino)-fenyl]-propan-l-ón 2 8,02
3-[4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]- 1-(2,3,4-trichlórfenyl)-propan-l-ón 2 8,76
3-[4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]- 1-(2-fluórfenyl)-propan-l-ón 2 9, 35
1-(2,4-Dichlór-5-fluórfenyl)-3-[4-(4,5-dihydrolH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]-propan-l-ón 2 9,15
4-(4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]- 1-(4-fluórfenyl)-butan-l-ón 8 8,51
3-(4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]- 1-(3-fluórfenyl)-propan-l-ón 2 9,17
3-(4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]- 1-(6-metoxynaftalen-2-yl)-propan-l-ón 2 9, 37
1-(3, 5-Difluórfenyl)-3-[4-(4,5-dihydro-lHimidazol-2-ylamino)-fenyl]-propan-l-ón 2 9,13
3-(4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]- 1-naftalen-l-ylpropan-l-ón 2 8, 99
*)afinita k IP receptoru ľudských krvných doštičiek (pKi)
Protizápalovú/analgetickú aktivitu zlúčenín podľa predkladaného vynálezu možno testovať in vivo testom, ako je testovanie na krysách s karagénom vyvolanou mechanickou hyperalgéziou labiek a Freundovo testovanie na krysách s prísadou vyvolanou mechanickou hyperalgéziou - podrobnosti
01-768-03-ČE viď. príklady 19 a 20. Aktivitu pri inhibícii kontrakcií mechúra možno testovať in vivo testom, ako je test inhibície kontrakcií mechúra vyvolaných izovolumetrickým roztiahnutím mechúra a testovaním na krysách pri objemom vyvolaných kontrakciách - podrobnosti viď. príklady 21 a 22. Aktivitu pri inhibícii septického šoku možno testovať in vivo testom, ako je testovanie na krysách pri reverznej endotoxínom vyvolanej hypotenzii - podrobnosti viď. príklad 23.
Predkladaný vynález zahrnuje farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú aspoň jednu zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu alebo jeden jej izomér, racemickú alebo neracemickú zmes izomérov alebo farmaceutický prijateľnú soľ solvát, spolu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom a poprípade ďalšou terapeutickou a/alebo profylaktickou zložkou.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa obecne podávajú v terapeuticky účinnom množstve ľubovoľnou cestou podávania zvyčajnou pre činidlá, ktoré slúžia podobným účelom. Vhodné dávkovanie je typicky 1-500 mg/deň, vhodne 1-100 mg/deň a najvýhodnejšie 1-30 mg/deň, v závislosti od radu faktorov, ako je od závažnosti liečenej choroby, veku a relatívneho zdravia subjektu, aktivity použitej zlúčeniny, cesty a formy podávania, indikácie, proti ktorej je podávanie nasmerované a voľby a skúsenosti ošetrujúceho lekára. Odborník na liečenie týchto chorôb je schopný bez veľkého experimentovania a v súlade s osobnými znalosťami a údajmi uvedenými v tejto prihláške určiť terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu pre danú chorobu.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa podávajú ako farmaceutické prostriedky vhodné pre perorálne (aj bukálne a pod jazyk), rektálne, nosné, topické, pľúcne, vaginálne alebo parenterálne (aj intramuskulárne, intraarteriálne, intratekálne, podkožné a intravenózne) podávanie alebo vo forme vhodnej pre podávanie inhaláciou alebo insufláciou. Vhodný spôsob podávania je obecne perorálny za použitia vhodného
01-768-03-ČE denného dávkovacieho režimu, ktorý možno upraviť podľa stupňa postihnutia.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu spolu s jednou alebo niekoľkými bežnými prísadami, nosičmi alebo riedidlami možno formovať do formy farmaceutických prostriedkov a jednotkových dávok. Farmaceutické prostriedky a jednotkové dávky môžu obsahovať bežné zložky v bežných pomeroch s alebo bez ďalšej aktívnej zlúčeniny a jednotkové dávky môžu obsahovať ľubovoľné vhodné množstvo aktívnej zložky úmernej k zamýšľanej dennej dávke. Farmaceutický prostriedok môže byť pevný, ako je tableta alebo kapsula, prášok, prostriedok pre pomalé uvoľňovanie, alebo kvapalný, ako je roztok, suspenzia, emulzia, nápoj, alebo plnená kapsula pre perorálne použitie; alebo vo forme čapíkov pre rektálne alebo vaginálne podávanie; alebo vo forme sterilných injekčných roztokov pre parenterálne použitie. Vhodným príkladom je prostriedok obsahujúci cca. jeden (1) miligram aktívnej zložky resp. 0,01 až sto (100) miligramov v jednej tablete.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu možno formovať do radu perorálnych dávkových foriem. Farmaceutické prostriedky a dávkové formy môžu ako aktívnu zložku obsahovat zlúčeninu alebo zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľné soli. Farmaceutický prijateľné nosiče môžu byť pevné alebo kvapalné. Pevné prostriedky sú prášky, tablety, pilulky, kapsuly, vrecká, čapíky a dispergovateľné granuly. Pevný nosič môže byť jedna alebo niekoľko látok, ktoré môžu pôsobiť taktiež ako riedidlá, príchuti, solubilizátory, lubrikanty, suspendujúce činidlá, spojivá, konzervačné látky, tabletové desintegrujúce činidlá alebo enkapsulujúce materiály. V prášku je nosič obecne jemne rozmliaždená pevná látka, ktorá tvorí zmes s jemne rozmliaždenou aktívnou zložkou. V tabletách je aktívna látka obecne zmiešaná s nosičom, ktorý má nezbytnú spojivovú kapacitu, vo vhodnom pomere a v požadovanom tvare a veľkosti. Prášky a tablety vhodne obsahujú jeden (1) až
01-768-03-ČE sedemdesiat (70) percent aktívnej zlúčeniny. Vhodné nosiče sú (ale nielen) uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, mastenec, cukor, laktóza, pektín, dextrín, škrob, želatína, tragakant, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodná a nízkotopiaci sa vosk, kakaové maslo apod. Termín „prostriedok označuje kompozíciu aktívnej zlúčeniny s enkapsulujúcou látkou ako nosičom, čím vzniknú kapsuly, v ktorých je aktívna zložka s alebo bez nosiča obklopená nosičom, ktorý je s ňou v asociácii. Podobne je to u vreciek a karameliek. Pevné formy vhodné pre perorálne podávanie môžu byť tablety, prášky, kapsuly, pilulky, vrecká a karamelky.
Ďalšie vhodné formy pre perorálne podávanie sú kvapalné formy ako emulzie, sirupy, nápoje, vodné roztoky, vodné suspenzie alebo pevné formy určené tesne pred použitím k prevedeniu na kvapalnou formu. Emulzie možno pripraviť v roztoku, napríklad vo vodnom propylénglykolovom roztoku alebo môžu obsahovať emulgačné činidlá, ako je napríklad lecitín, monooleát sorbitan alebo akácie. Vodné roztoky možno pripraviť rozpustením aktívnej zložky vo vode a pridaním vhodného farbiva, príchuti, stabilizátora a vhodnej látky na zahustenie. Vodné suspenzie možno pripraviť dispergovaním jemne rozmliaždenej aktívnej zložky vo vode s viskóznym materiálom, ako je prírodná alebo syntetická glejovina, živica, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodná a ďalšie známe suspendujúce činidlá. Pevné prostriedky zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie a môžu okrem aktívnej zložky obsahovať farbivá, príchuti, stabilizátory, pufre, umelé a prírodné sladidlá, dispergujúce látky, látky na zahustenie, solubilizátory apod.
Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu môžu byť vo forme pre parenterálne podávanie (napr. injekciami napríklad vo forme bolu alebo kontinuálnej infúzie) a môžu byť v jednotkovej forme v ampulách, pripravených striekačkách, maloobjemových infúziách alebo v multidávkových zásobníkoch s pridanou
01-768-03-ČE konzervačnou látkou. Prostriedky môžu byť vo forme suspenzii, roztokov alebo emulzii v olejovom alebo vodnom nosiči, napríklad ako roztok vo vodnom polyetylénglykolu. Príklady olejových alebo nevodných nosičov, riedidiel, rozpúšťadiel alebo nosičov sú propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje (napr. olejový olej) a injektovatelné organické estery (napríklad etyloleát) a môžu obsahovať prísady ako sú konzervačné, zvlhčovacie, emulgačné alebo suspendujúce látky, stabilizujúce a/alebo dispergujúce činidlá. Alternatívne môže byť aktívna zložka vo forme prášku získaného aseptickou izoláciou sterilnej pevnej látky alebo lyofilizáciou z roztoku pre prípravu pred použitím s vhodným nosičom napríklad sterilnou nepyrogénnou vodou.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť vo forme pre topické podávanie na kožu ako masti, krémy alebo mlieka alebo ako transdermálne náplasti. Masti a krémy môžu byť pripravené napríklad s vodnou alebo olejovou bázou za pridania vhodnej látky na zahustenie a/alebo gelujúceho činidla. Mlieka môžu byť pripravené s vodnou alebo olejovou bázou a obecne obsahujú tiež jedno alebo niekoľko emulgačných činidiel, stabilizujících činidiel, dispergujúcich činidiel, suspendujúcich činidiel, zahusťovacích látok alebo farbív. Prostriedky vhodné pre topické podávanie do úst zahrnujú karamely obsahujúce aktívnu zložku v príchuti, zvyčajne sacharózu a akáciu alebo tragakantu; pastilky obsahujúce aktívnu zložku v inertnej báze, ako je želatína a glycerín alebo sacharóza a akácia; a ústne vody obsahujúce aktívnu zložku vo vhodnom kvapalnom nosiči.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť aj vo forme čapíkov. Pri ich príprave sa najskôr roztopí nízkotopiaci vosk, ako je zmes glyceridov mastných kyselín alebo kakaové maslo, a aktívna žložka sa potom disperguje napríklad miešaním. Homogénna tavenina sa potom naleje do foriem vhodnej veľkosti, nechá sa schladnúť a stuhnúť.
01-768-03-ČE
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť aj vo forme pre vaginálne podávanie ako pesary, tampóny, krémy, gély, pasty, peny alebo spreje obsahujúce okrem aktívnej zložky bežné známe nosiče.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť aj vo forme pre nosné podávanie. Roztoky alebo suspenzie sa konvenčným spôsobom aplikujú priamo do nosnej dutiny, napríklad kvapkadlom, pipetou alebo sprejom. Prostriedky môžu byť vo forme jednej dávky alebo multidávky. V druhom prípade u kvapkadla alebo pipety toho možno dosiahnuť tak, že si pacient aplikuje vhodné, vopred stanovené množstvo roztoku alebo suspenzie. V prípade rozprašovača toho možno dosiahnuť napríklad odmernou rozprašovacou pumpičkou.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť aj vo forme aerosólu, najmä pre podávanie do dýchacej sústavy (vrátane nosného podávania). Zlúčeniny potom obecne majú častice malej veľkosti, napríklad v ráde päť (5) mikrometrov alebo menej. Takéto častice možno získať známym spôsobom, napríklad mikronizáciou. Aktívna zložka sa potom dodáva v tlakovej nádobke s vhodným hnacím plynom, ako je chlórfluóruhlík (CFC), napríklad dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán alebo dichlórtetrafluóretán, alebo oxid uhličitý alebo ďalšie vhodné plyny. Aerosól môže tiež vhodne obsahovať povrchovo aktívnu látku, ako je lecitín. Dávka liečiva môže byť odmeraná dávkovacím ventilom. Alternatívne môže byť aktívna zložka vo forme suchého prášku, napríklad práškovej zmesi zlúčenín vo vhodnej práškovej báze, ako je laktóza, škrob, deriváty škrobu, ako je hydroxypropylmetylcelulóza a polyvinylpyrrolidín (PVP). Práškový nosič potom v nosnej dutine vytvorí gél. Práškový prostriedok môže byť v jednotkovej dávke, napríklad v kapsule alebo patróne z želatíny alebo v blistri, z ktorého možno prášok podávať inhalátorom.
01-768-03-ČE
V prípade potreby možno prostriedok pripraviť s enterickým poťahom upraveným pre dlhodobé alebo riadené uvoľňovanie aktívnej zložky.
Farmaceutické prostriedky sú vhodné v jednotkovej dávkovej forme. V tejto forme sú rozdelené do jednotkových dávok obsahujúcich vhodné množstvo aktívnej zložky. Jednotková dávka môže byť balený prostriedok, balenie obsahujúce určité množstvo prostriedku, ako sú balené tablety, kapsuly a prášky vo fľaštičkách alebo ampulách. Jednotkovou dávkou môže byť aj samotná kapsula, tableta, vrecko alebo karamelka, alebo ňou môže byť vhodné množstvo v balení.
Ďalšie vhodné farmaceutické nosiče a ich formulácie sú popísané v knihe Remington: Science and Practice of Pharmacy 1995, E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19. vydanie, Easton, Pennsylvanie. Príkladné farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu sú popísané v príkladoch 11 až 17.
01-768-03-ČE
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce prípravy a príklady sú uvedené pre odborníkov, aby lepšie porozumeli predkladanému vynálezu. Nie sú určené pre vymedzenie vynálezu ale iba pre jeho ilustráciu a reprezentáciu.
Venovali sme pozornosť uvedeniu presných číselných hodnôt (napr. množstvo, teplota atď.), ale mohli nastať aj určité experimentálne chyby a odchýlky následkom napríklad kalibrácie, zaokrúhlenia apod.
Príklad 1
3-[4- (4f5-Dihydro-lH-imidazol-2~ylamino)fenyl] -1- (4-fluórfenyl) propan-1 -ón
la) 1-(4-Fluórfenyl)-3-(4-nitrofenyl)propenón
Roztok 4-fluóracetofenónu (11,05 g, 80 mmol) a 4-nitrobenzaldehydu (12,08 g, 80 mmol) v etanole (120 ml) sa ochladí v ľadovom kúpeli. Potom sa pridá roztok hydroxidu sodného (9,86 g; 176 mmol) vo vode (80 ml), zmes sa mieša ďalších 30 minút, potom sa zahustí vo vákuu a zriedi vodou. Zvyšok sa oddelí filtráciou a premyje sa vodou. Kryštalizácia zo zmesi etylacetát/hexán poskytne zlúčeninu uvedenú v názve vo forme oranžových kryštálov (16,98 g, 82,5 %), teplota topenia 167,6168,0 °C. Elementárna analýza pre Ci5H10FNO3: vypočítané: C
66,40; H 3,72; N 5,16. nalezené: C 66,48; H 3,65; N 5,29.
lb) 3-(4-Aminofenyl)-1-(4-fluorfenyl)propan-l-on
01-768-03-ČE
Zmes 1-(4-fluórfenyl)-3-(4-nitrofenyl)propenónu (10 g,
38,9 mmol) a 10% paládia na uhlí (1,0 g) v tetrahydrofuráne (100 ml) a etylacetátu (100 ml) sa 5 hodín hydrogenuje pri izbovej teplote a tlaku vodíkového balónika. Katalyzátor sa potom odstráni filtráciou cez kremelinu a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéle vo zmesi etylacetát/hexán poskytne zlúčeninu uvedenú v názve vo forme oleja, ktorý státím tuhne (8,17 g, 86 %), teplota topenia 54-55 °C.
Ic) 3-[4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-(4-fluórfenyl)-propan-l-ón
Zmes 3-(4-aminofenyl)-1-(4-fluórfenyl)propan-l-ónu (1,17 g, 4,81 mmol) a 2-chlór-4,5-dihydro-lH-imidazolsulfátu (1,95 9,62 mmol; pripraví sa podía publikácie Trani A. a Belasio E., J. Het. Chem. 1974, 11, 257) v 2-propanole (20 ml) sa 15 min ohrieva k varu. Reakčná zmes sa potom ochladí a zriedi etylacetátom (150 ml) a premyje sa 5% roztokom hydroxidu sodného, vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa oddelí a vysuší uhličitanom draselným a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéle v zmesi 10 % metanolu v dichlórmetáne obsahujúci 1 % hydroxidu amónneho, získa sa 3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2ylamino)-fenyl-1-(4-fluórfenyl)propan-l-ón vo forme oleja (1,01 g, 76,5 %) . Olej sa prevedie na hydrochloridovú sol, teplota topenia 190,2-190, 8 °C. Elementárna analýza pre Ci8Hi9C1FN3O. 0, 2 H2O: vypočítané: C 61,52; H 5,56, N 11,96. nalezené: C 61,40; H 5,47; N 11,97.
Príklad 2
Nasledujúce zlúčeniny vzorca la sa pripravia analogickým postupom k príkladu 1, ale 4-fluóracetofenón z príkladu la sa nahradí odpovedajúcou zlúčeninou vzorca la.
01-768-03-ČE
3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-(4-izopropoxyfenyl)-propan-l-ón; hydrochlorid, teplota topenia 134-137 °C.
Elementárna analýza pre C21H26CIN30.0,2 H20: vypočítané: C 64,42;
H 6,80; N 10,73. nalezené: C 64,49; H 6,69; N 10,86.
1-(2,4-difluórfenyl)-3-[4-(4,5-dihydro~lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-propan-l-ón hydrochlorid, teplota topenia 154157 °C. Elementárna analýza pre Ci8Hi8C1F2N3O. 0,2H20: vypočítané: C 58,52; H 5,02; N 11,37. nalezené: C 58,56; H 4,89; N 11,47.
1-(4-chlórfenyl)-3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenylpropan-l-ón hydrochlorid, teplota topenia 189-192 °C.
Elementárna analýza pre Ci8Hi9Cl2N3O: vypočítané: C 59, 35; H 5,26; N 11,54. nalezené: C 59,74; H 5,33; N 11,70.
3-(4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl-1-(fenyl)propanl-ón hydrochlorid, teplota topenia 154-155 °C. Elementárna analýza pre Ci8H20ClN3O: vypočítané: C 65,55; H 6,11; N 12,74. nalezené: C 65,42; H 6,09; N 12,81.
3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl-1-(4-benzyloxyfenyl)-propan-l-ón, teplota topenia 157-159 °C. Elementárna analýza pre C25H25N3O2: vypočítané: C 76,16; H 6,3 1; N 10,52. nalezené: C 74,90; H 6,21; N 10,62.
Oxalátová soi 3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1(4-fenoxyoxyfenyl)-propan-l-ónu, teplota topenia 176,8-
178,5 °C. Elementárna analýza pre C26H25N3O6: vypočítané: C 65,67; H 5,30; N 8,84. nalezené: C 65,24; H 5,22; N 8,83.
Hydrochlorid 3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl1-(4-fenylfenyl)-propan-l-ónu, teplota topenia 157-160 °C.
Elementárna analýza pre C24H24C1N30.0, 8H2O: vypočítané: C 68,58; H 6,14; N 10,00. nalezené: C 68,39; H 5,92; N 10,02.
Hydrochlorid 1-(3,4-difluórfenyl)-3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-propan-l-ónu, teplota topenia 187-189 °C.
01-768-03-ČE
3- [4-(4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino) fenyl] -1- (2-fluórfenyl)propan-l-ón, teplota topenia 133-135 °C. Elementárna analýza pre Ci8Hi8FN3O: vypočítané: C 69, 44; H 5,83; N 13,50.
nalezené: C 69,19; H 5,77; N 13,55.
3- [4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-(3-fluórfenyl)propan-l-ón, teplota topenia 138-140 °C. Elementárna analýza pre Ci8Hi8FN3O: vypočítané: C 69, 44; H 5,83; N 13,50. nalezené: C 69,17; H 5,79; N 13,52.
Hydrochlorid 1-(2,5-difluórfenyl)-3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl-propan-l-ónu, teplota topenia 193-194 °C.
Elementárna analýza pre Ci8Hi8C1F2N30: vypočítané: C 59,10; H 4,96; N 11,49. nalezené: C 58,87; H 4,93; N 11,48.
Hydrochlorid 1-(3,5-difluórfenyl)-3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl-propan-l-ónu, teplota topenia 206-209 °C. Elementárna analýza pre Ci8Hi8C1F2N3O. 0,2H2O: vypočítané: C 58,52; H 5,02; N 11,37. nalezené: C 58,46; H 5,16; N 11,19.
Hydrochlorid 1-(3,4-dichlórfenyl)-3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl-propan-l-ónu, teplota topenia 193-195 °C.
Elementárna analýza pre Ci8Hi8C13N3O: vypočítané: C 54,22; H 4,55; N 10,54. nalezené: C 54,21; H 4,48; N 10,55.
Hydrochlorid 3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl1-(2-fluór-4-metoxy-fenyl)-propan-l-ónu, teplota topenia 151153 °C. Elementárna analýza pre Ci9H2iC1FN3O2.0,5H20: vypočítané: C 58,99; H 5,73; N 10,86. nalezené: C 58,82; H 5,61; N 10,96.
Hydrochlorid 1-(2,4-dichlórfenyl)-3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-propan-l-ónu, teplota topenia 173-175 °C. Elementárna analýza pre Ci8Hi8C13N3O: vypočítané: C 54,22; H 4,55; N 10,54. nalezené: C 54,65; H 4,58; N 10,56.
3-[4-(4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-(6-metoxynaftalen-2-yl)-propan-l-ón, teplota topenia 147,5-156,0 °C.
01-768-03-ČE
Hydrochlorid 3- [4- (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino) fenyl] 1-(naftalen-2-yl)propan-l-ónu, teplota topenia 162,7-163,8 °C.
Hydrochlorid 1-(4,6-dichlór-3-fluórfenyl)-3-[4-(4,5-dihydro-lHimidazol-2-ylamino)-fenylpropan-l-ónu, teplota topenia 178181 °C. Elementárna analýza pre Ci8Hi7C13FN3O: vypočítané:
C 51,88; H 4,11; N 10,08. nalezené: C 51,84; H 4,08; N 10,16.
Hydrochlorid 3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]1-(2, 3, 4-trichlorfenyl)-propán-1-ónu, teplota topenia 178-179 °C. Elementárna analýza pre C18H17CI4N3O. 0, 65H2O: vypočítané: C 48,60; H 4,15; N 9,45. nalezené: C 48,57; H 3,89; N 9,61.
3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-(naftalen1-yl)-propan-l-ón, teplota topenia 128,4-132,8 °C.
Príklad 3
3- [4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-(4-morfolin-
4- ylfenyl)-propan-l-ón
3a) 3-(4-Aminofenyl)-1-(4-morfolin-4-ylfenyl)-propan-l-ón
Zmes 3-(4-aminofenyl)-1-(4-fluórfenyl)propan-l-ónu (0,56 g, 2,32 mmol; pripraví sa postupom popísaným v príklade lb) a morfolínu (1,01 g;ll,62 mmol) v dimetylsulfoxide (12 ml) sa 12 hodín zohrieva na 100-110 °C v atmosfére dusíka. Reakčná zmes sa ochladí, zriedi etylacetátom (150 ml) , premyje sa chladnou vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a odparí vo vákuu za získania zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja, ktorý státím tuhne (0,6 g, 92 %), teplota topenia 130-132 °C.
01-768-03-ČE
Elementárna analýza pre C19H22NO2: vypočítané: C 73, 52; H 7,14;
N 9,03. nalezené: C 73,13; H 7,08; N 9,00.
3b) 3-[4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino) fenyl]-1-(4-morfolin-4-yl-fenyl)propan-l-ón
Podobným postupom ako v príklade lc ale za náhrady 3(4-aminofenyl)-1-(4-fluórfenyl)propán-1-ónu 3-(4-aminofenyl)1-(4-morfolin-4-ylfenyl)propán-1-onom sa získa 3-[4-(4,5dihydro-lH-imidazol-2-yl-amino)fenyl]-1-(4-morfolin-4-ylfenyl)propan-l-ón, teplota topenia 196-197,6 °C. Elementárna analýza pre C22H26N4O2: vypočítané: C 69, 82; H 6,92; N 14,80. nalezené: C 69, 46; H 6,90; N 14,77.
Príklad 4
3- [4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl] -1-(2-fluór-
4- morfolin-4-yl-fenyl)propan-l-ón
Hydrochlorid 3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2ylamino)fenyl]-1-(2-fluór-4-morfolin-4-yl-fenyl)propan-l-ón, teplota topenia 168-171 °C. Elementárna analýza pre
C22H2SC1FN4O2.o, 75 H20: vypočítané: C 56,19; H 6,21; N 12,55. nalezené: C 59,13; H 6,00; N 12,56. Pripraví sa podobným postupom ako v príklade 3 ale v príklade 3a s náhradou 3-(4aminofenyl)-1-(4-fluórfenyl)-propan-l-ónu 3-(4-aminofenyl)-1(2,4-difluorfenyl)-propan-l-ónom.
Príklad 5
3-[4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-[4-(4-etoxykarbonylpiperazin-l-yl)-fenyl]propan-l-ón
01-768-03-ČE
5a) Etylester 4-{4-[3-(4-aminofenyl)propionylfenyl}piperazín~ 1-karboxylovej kyseliny
Zmes 3-(4-aminofenyl)-1-(4-fluórfenyl)propan-l-ónu (1,1 g, 4,52 mmol; pripraví postupom popísaným v príklade lb) , 1-etoxykarbonylpiperazínu (2,15 g, 13,57 mmol) a diizopropylamínu (6,5 g, 4,98 mmol) v dimetylsulfoxide (10 ml) sa 12 hodín zohrieva na 100-110 °C. Reakčná zmes sa ochladí, zriedi etylacetátom (150 ml), premyje sa chladnou vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a odparí vo vákuu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéle vo zmesi 60 % etylacetátu v hexáne, získa sa zlúčenina uvedená v názve, teplota topenia 106,3-106,7 °C.
Elementárna analýza pre C22H27N3O3: vypočítané: C 69, 27; H 7,13; N 11,02. nalezené: C 69,13; H 7,64; N 11,03.
5b) 3-[4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl-1-[4- (4-etoxykarbonylpiperazin-l-yl)fenyl]propán-1-ón
Postupuje sa podobne ako v príklade lc ale s náhradou
3- (4-aminofenyl)-1-(4-fluórfenyl)propan-l-ónu etylesterom 4—{4— [3-(4-aminofenyl)-propionyl]-fenyl}piperazín-l-karboxylovej kyseliny. Získa sa 3-[4-(4,5-dihydro~lH-imidazol-2- ylamino)fenyl-1-[4-(4-etoxykarbonylpiperazin-l-yl)fenyl]propan-l-ón, teplota topenia 150-151,2 °C. Elementárna analýza pre C25H31N5O3: vypočítané: C 66, 79; H 6,95; N 15,58. nalezené: C 66,42; H 6,92; N 15,43.
Príklad 6
01-768-03-ČE
3-[4- (4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-[4-(4-metánsulfonylpiperazin-l-yl)fenyl]propan-l-ón
6a) 2,2,2-Trifluór-N-{4-[3-(4-fluórfenyl)-3-oxopropyl]fenyl }acetamid
Zmes 3-(4-aminofenyl)-1-(4-fluórfenyl)propán-1-ónu (3,34 g, 13,74 nimol; pripraví sa postupom popísaným v príklade lb) a trietylamínu (4,95 g, 48,96 mmol) v dichlórmetáne (70 ml) sa ochladí v atmosfére dusíka v ľadovom kúpeli. Potom sa po kvapkách pridá trifluóracetanhydrid (5,14 g, 24,48 mmol). Zmes sa v ľadovom kúpeli mieša 30 minút, potom sa rozloží metanolom (30 ml) a fosfátovým pufrom pri pH 7 (30 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší a odparí vo vákuu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéle v zmesi 20 % etylacetátu v hexáne, získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,45 g, 85 %), M/S M 339. Produkt sa bez ďalšie čistenia použije v nasledujúcom kroku.
6b) t-Butylester 4-(4-{3-[4-(2,2,2-trifluóracetylamino)fenyl]propionyl}fenylpiperazín-l-karboxylovej kyseliny
Postupuje sa podobne ako v príklade 5 ale s náhradou 3(4-aminofenyl)-1-(4-fluórfenyl)propan-l-ónu 2, 2,2-trifluór-N{4-[3-(4-fluórfenyl)-3-oxopropyl]fenyl}acetamidom a 1-etoxykarbonylpiperazínu 1-t-butoxykarbonylpiperazínom v príklade 5a. Získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme béžovej pevnej látky (64 %) . Produkt sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšie čistenie.
01-768-03-ČE
6c) 2,2,2-Trifluór-N-{4-[3-oxo-3-(4-piperazin-l-ylfenyl)propylJfenyl}-acetamid
Suspenzia t-butylesteru 4-(4-{3-[4-(2,2,2-trifluóracetylamino)fenyl]propionyl}-fenyl)piperazín-l-karboxylovej kyseliny (2,5 g, 4,95 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) a trifluóroctovej kyseliny (10 ml) sa 1 hodinu mieša pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a zriedi sa vodou. Výsledná pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou, vysuší vo vákuu. Získa sa zlúčenina uvedená v názve (1,93 96 %). Produkt sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
6d) 2,2,2-Trifluor-N-(4-{3-[4-(4-methansulfonylpiperazin-l-yl)fenyl]-3-oxopropyl}-fenyl)acetamid
Roztok 2,2,2-trifluór-N-{4-[3-oxo-3-(4-piperazin-lylfenyl)propyl]-fenyl)acetamidu (0,45 g, 1,1 mmol) sa nechá reagovať s metánsulfonylchloridom (0,15 g, 1,32 mmol) a trietylamínom (0,28 g, 2,75 mmol) v N,N-dimetylformamide (5 ml). Reakčná zmes sa 15 minút mieša pri 0 °C, zriedi sa ľadovou vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organický extrakt sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší a zahustí vo vákuu za získania zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky (0,45 g, 85 %).
6e) 3- (4-Aminofenyl)-1-[4-(4-methansulfonylpiperazin-l-yl)fenylpropan-l-on
Zmes 2,2,2-trifluór-N-(4—{3—[4-(4metánsulfonylpiperazin-l-yl)-fenyl]-3-oxopropyl}fenyl)acetamidu (0,43 g, 0,88 mmol) a roztoku uhličitanu draselného (0,61 g, 4,39 mmol) vo vode (10 ml) a metanolu (20 ml) sa zohreje na parnom kúpeli a potom sa 12 hodín mieša pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zahustí na tretinu pôvodného objemu, zriedi sa chladnou vodou a extrahuje sa dichlórmetánom. Organický extrakt sa premyje vodou, nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa a zahustí vo vákuu. Zvyšok sa chromatograficky čistí
01-768-03-ČE na silikagéle vo zmesi 2 % metanolu v dichlórmetáne, získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej bielej látky (0,28 g,
%), teplota topenia 166,5-170,0 °C.
6f) 3-[4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-[4-(4metánsulfonylpiperazin-l-yl)fenyl]propan-l-ón
Postupuje sa podobne ako v príklade lc ale s náhradou
3-(4-aminofenyl)-1-(4-fluórfenyl)propan-l-ónu 3-(4-aminofenyl)1-[4-(4-metánsulfonylpiperazin-l-yl)-fenyl]propan-l-ónom, získa sa hydrochlorid 3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-[4-(4-metánsulfonyl-piperazin-l-yl)fenyl]-propanl-ónu, teplota topenia 160-163 °C. Elementárna analýza pre
C23H30CIN5O3S.0,85 H2O; vypočítané: C 54,45; H 6,30; N 13,80. nalezené: C 54,49; H 6,01; N 13,80.
Príklad 7
Nasledujúce zlúčeniny vzorca la, substituovaná piperazin-4-ylfenylová skupina analogickým postupom popísaným v príklade 5 s náhradou 1-etoxykarbonylpiperazínu kde sa
R1 je pripraví alebo 6 ale iným piperazinylovým derivátom respektíve metánsulfonylchloridu iným halogenidom.
3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl-1-[4-(4-metylpiperazin-l-yl)-fenylpropan-l-ón, teplota topenia 176-178 °C.
Elementárna analýza pre C21H29N5O: vypočítané; C 70,56; H 7,47; N 17,89. nalezené: C 70,29; H 7,38; N 17,80.
1-[4-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenyl]-3-[4-(4,5-dihydro-lHimidazol-2-ylamino)-fenyl]-propan-l-ón, teplota topenia 228230 °C. Elementárna analýza pre C24H29N5O2: vypočítané: C 68,71; H 6,97; N 16,69. nalezené: C 68,33; H 6,98; N 16,50.
Hydrochlorid 3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2~ylamino)fenyl]1-[2-(4-etoxykarbonylpiperazin-l-yl)-4-fluórfenyl]propan-l-ónu, hygroskopická pena. Elementárna analýza pre C25H31C1FN5O3 .0,25
01-768-03-ČE
H20: vypočítané: C 58,84; H 6,26; N 13,72. nalezené: C 58,89; H
6,26; N 13,63.
3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-[4-(4-furan-
2- yloxykarbonylpiperazin-l-yl)fenyl]propan-l-ón, teplota topenia 181-184 °C. Elementárna analýza pre C27H29N5O3.0,25 H2O: vypočítané: C 68,12; H 6,25; N 14,71. nalezené: C 68,10; H 6,18; N 14,69.
3- [4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl-1-[4-(4-propánsulfonylpiperazin-l-yl)fenylpropan-l-ón, teplota topenia 200-
204 °C. Elementárna analýza pre C25H33N5O3S. 0, 4 H2O: vypočítané: C 61,18; H 6,94; N 14,27. nalezené: C 61,10; H 6,71; N 14,08.
3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-[4-(4-etylaminokarbonylpiperazin-l-yl)fenylpropan-l-ón, pena. Elementárna analýza pre C25H32N6O2.0, 3 H20: vypočítané: C 66,14; H 7,22;
N 18,59. nalezené: C 66,13; H 7,22; N 18,34.
Hydrochlorid 3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]1-[4-(4-etoxykarbonylpiperazin-l-yl)-2-fluorfenyl]propan-l-ónu, teplota topenia 213,5-214,3 °C. Elementárna analýza pre
C25H31C1FN5O3.0,55 H2O: vypočítané: C 58, 43; H 6,30; N 13,63. nalezené: C 58,44; H 6,17; N 13,49.
3- [4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-[4-(4-propoxykarbonylpiperazin-l-yl)fenyl]propan-l-ón, teplota topenia 137139 °C. Elementárna analýza pre C26H33N5O3: vypočítané: C 67, 36; H 7,18; N 15,11. nalezené: C 67,22; H 7,13; N 15,11.
Príklad 8
4- [4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-(4-fluórfenyl)butan-l-ón
01-768-03-ČE
8a) 1-(4-Fluórfenyl)-4-(4-nitrofenyl)-butan-l-ón
Roztok 4-(4-nitrofenyl)butyrylchloridu (5,4 g, 23,7 mmol) a 4-fluórbenzénu (2,6 ml, 26,2 mmol) v sírouhlíku (25 ml) sa 'nechá reagovať po častiach s chloridom hlinitým (4,1 g,
30,75 mmol) v atmosfére dusíka. Po dokončení pridávania sa reakčná zmes 12 hodín zohrieva na 60-70 °C. Výsledná zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli, pridá sa koncentrovaná chlorovodíková kyselina (12 ml) a zmes sa mieša 30 minút. Zmes sa zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodným hydroxidom sodným, vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí vo vákuu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéle vo zmesi 5 % etylacetátu v hexáne, získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (3,81 g, 56 %) . Produkt sa použije v nasledujúcom kroku.
8b) 4-(4-Aminofenyl)-1-(4-fluórfenyl)butan-l-ón
Zmes 1-(4-fluórfenyl)-4-(4-nitrofenyl)butan-l-ónu (0,5 g, 1,7 mmol) a 10 % paládia na uhlí (0,06 g) v etylacetáte (15 ml) a tetrahydrofuráne (5 ml) sa hydrogenuje pri izbovej teplote za použitia balónu s vodíkom. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéle vo zmesi 10 % etylacetátu v hexáne, získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej bielej látky (0,34 g, 78 %) . Produkt sa použije v ďalšom kroku.
8c) 4- [4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-(4-fluorfenyl)butan-l-on
01-768-03-ČE
Podobným postupom ako v príklade Ic ale s náhradou 3(4-aminofenyl)-1-(4-fluórfenyl)propan-l-ónu 4-(4-aminofenyl)1-(4-fluórfenyl)butan-l-ónom sa získa hydrochlorid 4-(4-(4,5dihydro-lH-imidazol-2-ylamino) fenyl] -1- (4-fluórfenyl) butan1-ónu, teplota topenia 171-173 °C. Elementárna analýza pre
C19H20CIFN3O: vypočítané: C 63,07; H 5,85; N 11,61. nalezené: C 63,21; H 5,89; N 11,72.
Príklad 9
1-(2,3-Dihydrobenzof[1,4]dioxin-6-yl)-2-[4-(4,5-dihydro-lHimidazol-2-ylamino)-fenoxy]etanón
9a) 1-(2, 3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-2-(4-nitrofenoxy)etanón
Zmes 2-bróm-l-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)etanónu (1,03 g, 4,00 mmol), 4-nitrofenolu (0,57 g, 4,00 mmol) a uhličitanu cézneho (1,63 g, 5,00 mmol) v suchom N,N-dimetylformamidu (10 ml) sa 1 hodinu mieša pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zriedi chladnou vodou, výsledná pevná látka sa oddelí filtráciou, získa sa zlúčenina uvedená v názve (1,19 g, 94 %) . Produkt sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
9b) 1-(4-Aminofenoxy)-1-(2,3-dihydrobenzo[1, 4]dioxin-6-yl)etanón
Zmes 1- (2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-2-(4nitrofenoxy)-etanónu (0,63 g, 2,0 mmol) a dihydrátu chloridu cínu (2,25 g, 10 mmol) sa 3 dni mieša pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa roztokom hydroxidu sodného upraví na pH 12 a pridá sa metanol (75 ml) a kremelina. Výsledná zmes sa filtruje
01-768-03-ČE a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organický extrakt sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší sa. Odstránenie rozpúšťadla poskytne zlúčeninu uvedenú v názve vo forme hnedého oleja (0,70 g, 25 %) . Produkt sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
9c) 1-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-2-[4-(4,5-dihydro-lHimidazol-2-yl-amino)-fenoxy]etanón
Postupom podobným príkladu lc ale s náhradou 1—(4— aminofenoxy)-1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-etanónom sa získa hydrochlorid 1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-2-[4(4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenoxy]etanónu, teplota topenia 108-172 °C. MS 354(M+l). Elementárna analýza pre
Ci9H2oClN304.0, 6 H2O: vypočítané: C 56,45; H 5,38; N 10,44. nalezené: C 56,86; H 5,09; N 9,96.
Príklad 10
2- [4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenoxy]-1-(4-metoxyfenyl)etanón
2-[4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenoxy]-1-(4-metoxyfenyl)-etanón, teplota topenia 65,5-69,0 ’C, elementárna analýza pre C18H20CIN3O3.0, 7H2O: vypočítané: C 57,74; H 5,76; N 11,22; nalezené: C 57,69; H 5,40; N 10,93, sa pripraví podobným postupom ako v príklade 9 ale s náhradou 2-bróm-l-(2,3-dihydrobenzo [1,4]dioxin-6-yl)etanónu v príklade 9a 2-bróm-l-fenyletanónom.
01-768-03-ČE
Príklad 11
Prostriedok pre perorálne podávanie
Zložka % hmotnostných
aktívna zložka 20, 0
laktóza 79, 5
stearan horečnatý 0, 5
Zložky sa miešajú a zmes sa plní do kapsúl po 100 mg; jedna kapsula približne predstavuje celkovú dennú dávku.
Príklad 12
Prostriedok pre perorálne podávanie
Zložka % hmotnostných
aktívna zložka 20, 0
stearan horečnatý 0,5
kroskarmelóza sodná 2,0
laktóza 76, 5
PVP (polyvinylpyrrolidón) 1,0
Zložky sa zmiešajú a granulujú za použitia rozpúšťadla, ako je metanol. Prostriedok sa potom vysuší a vo vhodnom stroji na tabletovanie formuje do tabliet (obsahujúcich 20 mg aktívnej látky).
Príklad 13
Zložka množstvo
aktívna zložka 1,0 g
kyselina fumarová 0, 5 g
chlorid sodný 2,0
metylparabén 0,15 g
propylparabén 0,05 g
granulovaný cukor 25, 5 g
sorbitol (70% roztok) 12,85 g
veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
príchuť 0,035 ml
farbivo 0, 5 mg
destilovaná voda do 100 ml
01-768-03-ČE
Zložky sa zmiešajú za vzniku suspenzie pre perorálne podávanie.
Príklad 14
Parenterálny prostriedok (IV)
Zložka množstvo
aktívna zložka 0,25 g
chlorid sodný pre dosiahnutie izoton. kone.
voda pre injekcie 100 ml
Aktívna zložka sa rozpustí vo vode pre injekcie. Potom sa za miešania pridá chlorid sodný do dosiahnutia izotonickej koncentrácie. Roztok sa doplní ostávajúcou vodou pre injekcie, filtruje sa cez 0,2gm membránový filter a balí sa za sterilných podmienok.
Príklad 15
Čapíky
Zložka % hmotnostných
aktívna zložka 1,0
polyetylénglykol 1000 74,5
polyetylénglykol 4000 24,5
Zložky sa roztavia a zmes sa mieša na parnom kúpeli a potom sa naleje do formičiek tak, že každá obsahuje napospol
2,5 g zmesi.
01-768-03-ČE
Príklad 16
Topický prostriedok
Zložka hmotnosť (g)
aktívna zložka 0, 2-2
span 60 2
tween 60 2
minerálny olej 5
petrolatum 10
metylparabén 0, 15
propylparabén 0, 05
BHA (butylovaný hydroxyanizol) 0, 01
voda do 100
Všetky zložky okrem vody sa spoja a zmes sa zohrieva za miešania na 60 °C. Potom sa za intenzívneho miešania pridá dostatočné množstvo vody za emulgácie zložiek a potom sa pridá zvyšok vody do 100 g.
Príklad 17
Nosný sprej
Pripraví sa niekoľko vodných suspenzii obsahujúcich 0,025-0,5 % hmotnostných aktívnej zlúčeniny ako prostriedky pre nosné sprejové prostriedky, poprípade obsahujú neaktívne zložky, ako je mikrokryštalická celulóza, karboxymetylcelulóza sodná, dextróza apod. Pre úpravu pH možno použiť chlorovodíkovú kyselinu. Prostriedok pre nosný sprej možno podávať pumpičkou na odmeranie pre nosný sprej, ktorá každým stlačením dávkuje 50-100 mikrolitrov prostriedku. Typické dávkovanie je 2-4 stlačenia každých 4-12 hodín.
Príklad 18
In vitro test väzby rádioligandu na IP receptor ľudských krvných doštičiek
01-768-03-ČE
In vitro test väzby na IP receptor ludských krvných doštičiek meria silu a potenciál väzobnej afinity liečiva k jeho určenému cieli.
U každého testovaného liečiva sa stanoví koncentrácia indukujúca 50% inhibíciu väzby (IC50) a sklon piku za použitia iteratívnej aproximácie krivky. Pokial je známy rádioligand Kd, stanoví sa metódou Chenga a Prusoffa (1973) u každého liečiva inhibičná disociačná konštanta (Ki). U tohoto receptora je pre uvedené experimentálne podmienky typická Kd v oblasti 10-8 M. Zvyčajne sa potom uvádza pKi, čo je záporný dekadický logaritmus.
Usporiadanie pokusu:
s použitím najčistejšej dostupnej vody sa pripravia nasledujúce pufre:
lyzátový pufor: lOmM Tris-HCl, 1,0 mM EDTA (di-Na) ph 7,5 pri 4 eC testovací pufor: 20mM Tris-HCl, 5,0 mM MgCl2 pH 7,4 pri 25 °C premývací pufor: 20mM Tris-HCl, 5,0 mM MgCl2 pH 7,4 pri 4 °C
1. Príprava membrány
250 ml plazmy bohatej na krvné doštičky sa prevedie do 250 ml odstreďovacích skúmaviek a odstreďuje sa pri 6000 g po dobu 10 min pri 20 °C. Pelety sa potom suspendujú v IP lyzátovom pufri a homgenizujú sa za použitia polytrónu (nastavenie 7, impulzívny šum 1x20 s), potom sa finálny objem upraví na 180 ml a zmes sa odstreďuje 15 min pri 40000 g pri 4 °C. Pelety sa potom suspendujú v IP testovacom pufri a hustota proteínu sa stanoví metódou BCA (Pierce) a zmes sa potom pre ďalšie použitie skladuje v 2,0ml ampulkách pri -80 °C.
Pre získanie aspoň 80 % špecifickej väzby sa v konkurenčnom pokuse použije 50 μg proteínu/testovacia skúmavka. Finálna koncentrácia rádioligandu je 1 až 3xl08 M.
01-768-03-ČE
2. Konkurenčný test
Membrány sa nechajú roztopiť pri izbovej teplote a potom sa zriedi testovacím pufrom na vhodnú koncentráciu. Do testovacích skúmaviek sa najskôr pridá pufor, liečivo, rádioligand a nakoniec membrány. Testovacie skúmavky sa inkubujú 60 min pri 25 °C. Obsah testovacích skúmaviek sa potom filtruje na sklenom filtri ošetrenom 0,3% PEI (GF/B) za použitia Packard Top 96-jamkového čítača. Skúmavky sa trikrát premyjú ľadovým 20mM Tris-HCl, 5mM MgCl2, pH=7,4 (3 x 0,5 ml/vzorka). Naviazaná rádioaktivita sa potom stanoví kvapalinovým scintilačným počítadlom.
Týmto postupom sa testujú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, kedy sa prejavia ako antagonisti IP receptora.
Príklad 19
Test karagénom pri vyvolanej mechanickej hyperalgézii
Protizápalová/analgetická aktivita zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa stanoví testom pri karagénom vyvolanej mechanickej hyperalgézii meraním inhibície karagénom vyvolanej hyperalgézie labiek krýs za použitia modifikácie postupu popísaného v publikácii L. O. Randal a J. J. Selitto, Archives of International Pharmacodynamics, 1957, 11, 409-419, a Vingar a kol., Journal of Pharmakology and Experimental Therapeutics, 1969, 166, 96-103.
Samce krýs druhu Sprague-Dawley (130-150 g) sa zvážia a náhodne rozdelia do skupín (n=10). Mechanická hyperalgézia sa vyvolá po ľahkej anestézii halotánom a podaním 1% karagénu alebo nosiča 1 (100 μΐ) do plantárneho povrchu ľavej zadnej labky. Krysám sa 1 hodinu pred testom podá nosič (10 ml/kg perorálne alebo 1 ml/kg intravenózne) alebo zlúčenina podľa predkladaného vynálezu (perorálne 1, 3, 10, 30 a 100 mg/kg) alebo (0,3, 1,0, 3,0 a 10 mg/kg intravenózne). Mechanická hyperalgézia sa meria analgezymetrom (UGO Basilej, Biological
01-768-03-ČE
Research Apparatus, Comerio, Itálie). Nosičom alebo karagénom ošetrená zadná labka sa umiestni na kopule prístroja plantárnym povrchom dole. Potom sa na dorzálny povrch labky aplikuje konštantné rastúca sila. Ako koncový bod sa označí sila, kedy krysa odtiahne labku, zápasí alebo vydáva zvuk.
Ošetrené skupiny sa porovnajú jednosmernou analýzou odchýlky sily pri odtiahnutí labky (RESP). Pomocou Fisherovho LSD postupu a Dunnovho postupu sa uskutočnia párové zrovnania skupín ošetrených liečivom a skupiny ošetrených nosičom. U každého zvieraťa sa vypočíta percento inhibície mechanickej hyperalgézie a pomocou nasledujúceho sigmoidného modelu sa odhadne priemerná hodnota ID50:
% inhibície = 100/(1 + exp ( (ID50-dávka)/N) ) kde ID50 je dávka zlúčeniny potrebná pre inhibíciu poloviny maximálnej reakcie (t.j. 100 % v tomto modeli) a N je parameter zakrivenia.
Zlúčeniny podía predkladaného vynálezu sú v tomto teste aktívne.
Príklad 20
Test mechanickej hyperalgézie vyvolanej kompletnou Freundovou prísadou
Protizápalová/analgetická aktivita zlúčenín podlá predkladaného vynálezu sa môže stanoviť aj za použitia krysieho modelu prísadou vyvolanej artritickej bolesti, kedy sa bolesť stanoví podľa odozvy zvieraťa na stisk zapálenej labky, za použitia modifikácie postupu popísaného v publikácii J. Hylden a kol., Pain 1989, 37, 229-243. Modifikácia zahrnuje stanovenie hyperalgézie namiesto zmeny aktivity miechových neurónov.
Krysy sa zvážia a náhodne sa rozdelia do skupín. Mechanická hyperalgézia sa vyvolá po ľahkej anestézii halotánom
01-768-03-ČE podaním 100 μΐ kompletnej Freundovej prísady alebo salinu na plantárny povrch lávej zadnej labky. Po 4 hodinách sa krysám 1 hodinu pred testom perorálne podá voda (nosič) alebo zlúčenina podlá predkladaného vynálezu. Mechanická hyperalgézia sa meria za použitia analgezymetra (UGO Basilej, Biological Research Apparatus, Comerio, Itálie). Salinom alebo karagénom ošetrená zadná labka sa umiestni na kopule prístroje plantárnym povrchom dole. Potom sa na dorzálny povrch labky aplikuje konštantné rastúca sila. Ako koncový bod sa označí sila, kedy krysa odtiahne labku, zápasí alebo vydáva zvuk. Ošetrené skupiny sa porovnajú jednosmernou analýzou odchýlky sily pri odtiahnutí labky. Percento inhibície sa u každého zvieraťa vypočíta vo forme:
100 x ((c/d-c/v)-(s/v-c/v)) kde c/d je sila pri odtiahnutí labky pri ošetrení karagénom u zvierať, ktorým bolo podané liečivo; c/v je sila pri odtiahnutí labky pri ošetrení karagénom u zvierat, ktorým bol podaný nosič; a s/v je sila pri odtiahnutí labky pri ošetrení salinom u zvierat, ktorým bol podaný nosič. Význam sa stanoví použitím Študentovho testu.
Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu sú v tomto teste aktívne.
Príklad 21
Inhibícia kontrakcií mechúra vyvolaných izovolumetrickým roztiahnutím mechúra ú krýs
Inhibícia kontrakcií mechúra sa stanoví modifikáciou postupu popísaného v publikácii C.A. Maggi a kol., J. Pharm. and Exper. Therapeutics, 1984, 230, 500-513.
Samce krýs druhu Sprague-Dawley (200-250 g) sa zvážia a náhodne sa rozdelia skupín. Močovou trubicou sa pre vyvolanie kontrakcií do mechúra zavedie katéter a vstrekne sa roztok
01-768-03-ČE teplého salinu (5 ml) . U 30 % zvierat dôjde k vyvolaniu rytmických kontrakcií. Na začiatku pravidelných rytmických kontrakcií sa intravenózne podá zlúčenina podlá predkladaného vynálezu (0,1, 0,3 alebo 1 mg/kg). Potom sa meria účinky na rytmické kontrakcie.
Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu sú v tomto teste aktívne.
Príklad 22
Inhibícia objemom vyvolaných kontrakcií u krýs
Inhibícia kontrakcií mechúra sa stanoví modifikáciou postupu uvedeného v publikácii S.S. Hegde a kol., Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International Continence Society (27.-30. augusta 1996), abstrakt 126.
Samice krýs druhu Sprague-Dawley sa uspia uretánom a pripravia pre intravenózne podávanie liečiv. V niektorých prípadoch sa uskutočňuje meranie arteriálneho tlaku, srdcového rytmu a tlaku v mechúre. V jednotlivých skupinách zvierat sa stanoví vplyv testovanej zlúčeniny na objemom vyvolané kontrakcie mechúra. Objemom vyvolané reflexné kontrakcie mechúra sa indukujú naplnením mechúra salinom. V 10-minútových intervaloch sa intravenózne kumulatívne podáva testovaná zlúčenina. Ako pozitívne porovnanie sa na konci štúdie podá intravenózne atropín (0,3 mg/kg).
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú v tomto teste aktívne.
Príklad 23
Potlačenie endotoxínom vyvolanej hypotenzie u krýs
Septický šok niekedy označovaný ako endotoxický šok je spôsobený prítomnosťou infekčných činidiel najmä bakteriálnych endotoxínov v krvi a vyznačuje sa hypotenziou a orgánovou
01-768-03-ČE dysfunkciou. Rad symptómov septického šoku najmä hypotenzie sa u krýs vyvolá podávaním bakteriálnych endotoxínov. Schopnosť zlúčenín inhibovať endotoxínom vyvolanú hypotenziu preto naznačuje využiteľnosť zlúčenín pri liečení septického alebo endotoxického šoku.
Aktivita zlúčenín podľa predkladaného vynálezu pri liečení septického alebo endotoxického šoku sa stanoví meraním potlačenia endotoxínom vyvolanej hypotenzie u krýs za použitia modifikácie metódy popísanej v publikácii M. Giral a kol., British Journal of Pharmacology, 1969, 118, 1223-1231.
krysy (>200 g) sa tepny a žily sa uspia inhaláciou anestetika a zavedie kanyla pre vloženie podávanie liečiva. Krysy sa
Dospelé do femorálnej snímača krvného tlaku respektíve umiestnia do Mayovho kontajnera (stále pod vplyvom anestetika). Po odznení anestézie a stabilizácii srdcového rytmu a krvného tlaku (čo zvyčajne vyžaduje 30 minút) sa vnútrožilovým spôsobom podá endotoxín (50 mg/kg E. coli a 25 mg/kg sa sledujú zmeny krvného tlaku a srdcového hodine sa vnútrožilovým spôsobom predkladaného vynálezu alebo nosič kontinuálne meria kardiovaskulárne
Salmonela).
rytmu. Po zlúčenina
Potom jednej podľa podá a ďalšie 3 hodiny sa parametre. Odozvy sa vyjadria ako percento návratu k pôvodnému diastolickému krvnému tlaku. Význam sa stanoví pomocou Študentovho testu t-testu.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú v tomto teste aktívne.
Aj keď bol vynález popísaný s odkazom na jeho špecifické uskutočnenia, rozumie sa, že odborníci môžu realizovať rad zmien a náhrad ekvivalentmi bez opustenia podstaty vynálezu. Ďalej možno u podstaty vynálezu uskutočniť rad zmien pre adaptáciu na konkrétnu situáciu, materiál, prostriedok, proces, krok procesu alebo kroky. Všetky takéto zmeny spadajú do rámca pripojených nárokov.
01-768-03-ČE

Claims (23)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina obecného vzorca I (I) kde
    R1 je poprípade substituovaná arylová skupina;
    kde R1 je poprípade substituovaný jedným, dvomi alebo tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina, arylová skupina, aryloxyskupina, arylalkyloxyskupina, atóm halogénu, halogénalkylová skupina, hydroxyskupina, hydroxyalkylová skupina, nitroskupina, cykloalkylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, metyléndioxyskupina, etyléndioxyskupina alebo poprípade substituovaná heterocyklylová skupina;
    R2 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo atóm halogénu;
    A je skupina -C (0) - (CH2)n - alebo skupina -C (0)-CH2-O-;
    a dolný index n je celé číslo od 2 do 6 vrátane;
    alebo jej jednotlivý izomér, racemická alebo neracemická zmes izomérov alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.
    01-768-03-ČE
  2. 2. Zlúčenina podlá nároku 1, kde A je skupina -C(0)- (CH2)n- a n je číslo 2.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde R1 je arylová skupina poprípade substituovaná jedným, dvomi alebo tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina, arylová skupina, aryloxyskupina, arylalkyloxyskupina, atóm halogénu, etyléndioxyskupina alebo poprípade substituovaná heterocyklylová skupina.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde R1 je fenylová skupina poprípade substituovaná jedným, dvomi alebo tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkoxyskupina alebo poprípade substituovaná heterocyklylová skupina.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde R1 je fenylová skupina poprípade substituovaná jedným, dvomi alebo tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu alebo alkoxyskupina.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 5, alebo jej jednotlivý izomér, racemická alebo neracemická zmes izomérov alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát, ktorou je:
    4-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-(4-fluórfenyl)propan-l-ón,
    1-(2,4-difluórfenyl)-4-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]propan-l-ón,
    01-768-03-ČE
    1-(4-chlórfenyl)-4-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]propan-l-ón,
    1-(2,4-dichlórfenyl)-4-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]propan-l-ón,
    4-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-l-(fenyl)propanl-ón alebo
    4- [4- (4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino) fenyl] -1- (2-fluór-
    4-metoxyfenyl)propan-l-ón.
  7. 7. Zlúčenina podlá nároku 3, kde R1 je fenylová skupina substituovaná jedným, dvomi alebo tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí poprípade substituovaná heterocyklylová skupina alebo atóm halogénu.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 7, kde R1 je fenylová skupina substituovaná jedným, dvomi alebo tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí poprípade substituovaná morfolin-4-ylová skupina, poprípade substituovaná piperazin-
    4-ylová skupina, atóm chlóru alebo atóm fluóru.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 8 alebo jej jednotlivý izomér, racemická alebo neracemická zmes izomérov alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát, ktorou je:
    4-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-(4-morfolin-4ylfenyl)propan-l-ón,
    4-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-(2-fluór-
    4-morfolin-4-ylfenyl)propan-l-ón,
    01-768-03-ČE
    4-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-[4-(etylaminokarbonyl)piperazin-4-ylfenyl]propán-1-ón,
    4-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-[4-(etoxykarbonyl)piperazin-4-yl-2-fluórfenyl]propán-1-ón,
    4-(4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-[4-(metánsulfonyl)piperazin-4-ylfenyl]propán-1-ón alebo
    4-(4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-(4-(n-propánsulfonyl)piperazin-4-ylfenyl]propán-1-ón.
  10. 10. Zlúčenina podía nároku 3, kde R2 je atóm vodíka.
  11. 11. Zlúčenina podía nároku 1, kde A je skupina -C(0)~
    CH2-O-.
  12. 12. Zlúčenina podía nároku 11, kde R1 je arylová skupina poprípade substituovaná jedným, dvomi alebo tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina, aryloxyskupina, arylalkyloxyskupina, atóm halogénu, etyléndioxyskupina alebo poprípade substituovaná heterocyklylová skupina.
  13. 13. Zlúčenina podía nároku 12, kde R1 je fenylová skupina poprípade substituovaná jedným, dvomi alebo tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina, aryloxyskupina, arylalkyloxyskupina, atóm halogénu, etyléndioxyskupina, poprípade substituovaná morfolin01-768-03-ČE
    4-ylová skupina alebo poprípade substituovaná piperazin-4-ylová skupina.
  14. 14. Zlúčenina podía nároku 13, kde R1 je fenylová skupina poprípade substituovaná jedným, dvomi alebo tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkoxyskupina alebo etyléndioxyskupina.
  15. 15. Zlúčenina podía nároku 14, kde R2 je atóm vodíka.
  16. 16. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny podía ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 v zmesi s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom.
  17. 17. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 18 vyznačujúci sa tým, že aspoň jedna zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 je vhodná pre podávanie subjektu trpiacemu chorobným stavom, ktorý zlepšuje liečenie antagonistom IP receptora.
  18. 18. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 pre použitie pri liečení alebo prevencii chorobného stavu.
  19. 19. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 pre výrobu liečiva pre liečenie alebo prevenciu chorobného stavu, ktorý zlepšuje liečenie antagonistom IP receptora.
    01-768-03-ČE
  20. 20. Použitie podía nároku 19, kde chorobný stav je v súvise s bolesťou, zápalom, chorobami močovej sústavy, dýchacími ťažkosťami spôsobenými alergiou alebo astmou, tvorbou opuchu alebo hypotenzívnymi cievnymi chorobami.
  21. 21. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I podía ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca II kde A1 je skupina -(CH2)n- alebo skupina -CH2O- a R1, R2 a n sú definované v nároku 1;
    so zlúčeninou vzorca III kde X je atóm halogénu; za získania zlúčeniny vzorca I (I)
    01-768-03-ČE kde R1, R2 a A sú definované v nároku 1; a v prípade potreby prevedenie zlúčeniny vzorca I na farmaceutický prijateľnú soľ.
  22. 22. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 pripravená spôsobom podľa nároku 21 alebo ekvivalentným spôsobom.
  23. 23. Vyššie popísaný vynález.
SK722-2003A 2000-11-14 2001-11-05 Substituted 2-phenylaminoimidazoline phenyl ketone derivatives as IP antagonists SK7222003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24888800P 2000-11-14 2000-11-14
PCT/EP2001/012776 WO2002040453A1 (en) 2000-11-14 2001-11-05 Substituted 2-phenylaminoimidazoline phenyl ketone derivatives as ip antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK7222003A3 true SK7222003A3 (en) 2004-05-04

Family

ID=22941114

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK722-2003A SK7222003A3 (en) 2000-11-14 2001-11-05 Substituted 2-phenylaminoimidazoline phenyl ketone derivatives as IP antagonists

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP1339694B1 (sk)
JP (1) JP4108474B2 (sk)
KR (1) KR100562605B1 (sk)
CN (1) CN1267423C (sk)
AR (1) AR035502A1 (sk)
AT (1) ATE305002T1 (sk)
AU (1) AU2180802A (sk)
BG (1) BG107814A (sk)
BR (1) BR0115291A (sk)
CA (1) CA2427900A1 (sk)
CZ (1) CZ20031596A3 (sk)
DE (1) DE60113563T2 (sk)
EC (1) ECSP034602A (sk)
ES (1) ES2248413T3 (sk)
HU (1) HUP0303156A3 (sk)
IL (1) IL155436A0 (sk)
MA (1) MA26958A1 (sk)
MX (1) MXPA03004073A (sk)
NO (1) NO20032142L (sk)
NZ (1) NZ525330A (sk)
PA (1) PA8532201A1 (sk)
PE (1) PE20020602A1 (sk)
PL (1) PL362549A1 (sk)
RU (1) RU2284995C2 (sk)
SK (1) SK7222003A3 (sk)
UY (1) UY27023A1 (sk)
WO (1) WO2002040453A1 (sk)
YU (1) YU37203A (sk)
ZA (1) ZA200303413B (sk)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060171945A1 (en) * 2003-02-14 2006-08-03 Critchley Hilary Octavia D Ip receptor antagonists for the treatment of pathological uterine conditions
EP1622611A1 (en) * 2003-05-01 2006-02-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazolin-2-ylaminophenyl amides as ip antagonists
WO2005000247A2 (en) * 2003-06-25 2005-01-06 Smithkline Beecham Corporation 4-carboxamido quinoline derivatives for use as nk-2 and nk-3
EP1656350A2 (en) * 2003-07-09 2006-05-17 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiophenylaminoimidazolines as prostaglandin i2 antagonists
KR20080090546A (ko) * 2006-01-27 2008-10-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｃｎｓ 장애 치료용 2-이미다졸의 용도
ATE546437T1 (de) 2006-10-19 2012-03-15 Hoffmann La Roche Aminomethyl-4-imidazole
EP2086959B1 (en) 2006-11-02 2011-11-16 F. Hoffmann-La Roche AG Substituted 2-imidazoles as modulators of the trace amine associated receptors
JP2010510184A (ja) 2006-11-16 2010-04-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 置換４−イミダゾール類
AU2007332641A1 (en) 2006-12-13 2008-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 2 -imidazoles as ligands for trace amine associated receptors (TAAR)
US20080146523A1 (en) 2006-12-18 2008-06-19 Guido Galley Imidazole derivatives
RU2473545C2 (ru) 2007-02-02 2013-01-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые 2-аминооксазолины в качестве лигандов taar1 для заболеваний цнс
MX2009008465A (es) 2007-02-15 2009-08-20 Hoffmann La Roche Nuevas 2-aminooxazolinas como ligandos de taar1.
WO2009003868A2 (en) 2007-07-02 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -imidazolines having a good affinity to the trace amine associated receptors (taars)
AU2008270444A1 (en) 2007-07-03 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-imidazolines and their use as antidepressants
EP2183216A1 (en) 2007-07-27 2010-05-12 F. Hoffmann-Roche AG 2-azetidinemethaneamines and 2-pyrrolidinemethaneamines as taar-ligands
CN101784515A (zh) 2007-08-03 2010-07-21 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为taar1配体的吡啶甲酰胺和苯甲酰胺衍生物
US8242153B2 (en) 2008-07-24 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives
US8354441B2 (en) 2009-11-11 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoline derivatives
EP2513064B1 (en) 2009-12-17 2018-07-04 Katholieke Universiteit Leuven, K.U. Leuven R&D Compounds, compositions and methods for controlling biofilms
US9452980B2 (en) 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
WO2014143591A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Allergan, Inc. Inhibition of neovascularization by simultaneous inhibition of prostanoid ip and ep4 receptors
US9321745B2 (en) 2013-03-12 2016-04-26 Allergan, Inc. Inhibition of neovascularization by inhibition of prostanoid IP receptors
US9827225B2 (en) * 2016-01-25 2017-11-28 Jenivision Inc. Use of prostacyclin antagonists for treating ocular surface nociception
CR20180443A (es) 2016-03-17 2018-11-21 Hoffmann La Roche Derivado de morfolina

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4889868A (en) * 1984-12-20 1989-12-26 Rorer Pharmaceutical Corporation Bis-imidazolinoamino derivatives as antiallergy compounds
GB9506188D0 (en) * 1995-03-27 1995-05-17 Fujisawa Pharmaceutical Co Amidine derivatives
NZ331480A (en) * 1997-09-04 2000-02-28 F 2-(Arylphenyl)amino-imidazoline derivatives and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
EP1339694B1 (en) 2005-09-21
DE60113563T2 (de) 2006-07-13
BG107814A (bg) 2004-02-27
RU2284995C2 (ru) 2006-10-10
PA8532201A1 (es) 2002-08-26
NO20032142D0 (no) 2003-05-13
ZA200303413B (en) 2004-08-02
ATE305002T1 (de) 2005-10-15
ECSP034602A (es) 2003-06-25
UY27023A1 (es) 2002-06-20
CN1267423C (zh) 2006-08-02
CZ20031596A3 (cs) 2004-01-14
AU2180802A (en) 2002-05-27
NO20032142L (no) 2003-05-13
MXPA03004073A (es) 2003-09-04
JP2004513940A (ja) 2004-05-13
YU37203A (sh) 2006-05-25
IL155436A0 (en) 2003-11-23
EP1339694A1 (en) 2003-09-03
JP4108474B2 (ja) 2008-06-25
DE60113563D1 (de) 2006-02-02
WO2002040453A1 (en) 2002-05-23
NZ525330A (en) 2004-10-29
KR100562605B1 (ko) 2006-03-17
HUP0303156A3 (en) 2004-03-29
KR20030065512A (ko) 2003-08-06
CA2427900A1 (en) 2002-05-23
BR0115291A (pt) 2003-08-19
CN1474813A (zh) 2004-02-11
ES2248413T3 (es) 2006-03-16
PL362549A1 (en) 2004-11-02
MA26958A1 (fr) 2004-12-20
PE20020602A1 (es) 2002-07-08
AR035502A1 (es) 2004-06-02
HUP0303156A2 (hu) 2004-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1339694B1 (en) Substituted 2-phenylaminoimidazoline phenyl ketone derivatives as ip antagonists
JP4870778B2 (ja) 抗ガン剤として使用されるｐ５３およびｍｄｍ２タンパク質間の相互作用の阻害剤としての２，４，５−トリフェニルイミダゾリン誘導体
US7671235B2 (en) Tetralin and indane derivatives and uses thereof
JP2008524281A (ja) テトラリン及びインダン誘導体及びその使用
JP3971299B2 (ja) α−１アドレナリン作動性拮抗薬としてのキナゾリン誘導体
US6417186B1 (en) Substituted-phenyl ketone derivatives as IP antagonists
US6903086B2 (en) Alkoxycarbonylamino benzoic acid or alkoxycarbonylamino tetrazolyl phenyl derivatives as IP antagonists
CZ278198A3 (cs) 2-(Arylfenyl)aminoimidazolinové deriváty
US7078401B2 (en) Thiophenylaminoimidazolines as IP antagonists
EP1368345B1 (en) Alkoxycarbonylamino heteroaryl carboxylic acid derivatives as ip antagonists
KR100777876B1 (ko) 프로스타글란딘 ｉ2(ｉｐ) 길항제로서 이미다졸린-2-일아미노페닐 아마이드
AU2002221808B2 (en) Substituted 2-phenylaminoimidazoline Phenyl Ketone Derivatives as IP Antagonists
AU2002221808A1 (en) Substituted 2-phenylaminoimidazoline Phenyl Ketone Derivatives as IP Antagonists
MX2008015511A (es) Derivados de arilsulfonilnaftaleno y usos de los mismos.
AU2002253060A1 (en) Alkoxycarbonylamino heteroaryl carboxylic acid derivatives as IP antagonists