CZ20031596A3 - Deriváty substituovaného 2-fenylaminoimidazolinfenylketonu jako IP antagonistická činidla - Google Patents

Deriváty substituovaného 2-fenylaminoimidazolinfenylketonu jako IP antagonistická činidla Download PDF

Info

Publication number
CZ20031596A3
CZ20031596A3 CZ20031596A CZ20031596A CZ20031596A3 CZ 20031596 A3 CZ20031596 A3 CZ 20031596A3 CZ 20031596 A CZ20031596 A CZ 20031596A CZ 20031596 A CZ20031596 A CZ 20031596A CZ 20031596 A3 CZ20031596 A3 CZ 20031596A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
dihydro
ylamino
imidazol
compound
Prior art date
Application number
CZ20031596A
Other languages
English (en)
Inventor
Alam Jahangir
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ20031596A3 publication Critical patent/CZ20031596A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

SUBSTITUOVANÉ DERIVÁTY 2-FENYLAMINOIMIDAZOLINFENYLKETONU JAKO IP ANTAGONISTÉ
Oblast techniky
Tento vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
R1—A
:d kde
R1 je popřípadě substituovaná arylová skupina;
kde R1 je popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina, arylová skupina, aryloxyskupina, arylalkyloxyskupina, atom halogenu, halogenalkylová skupina, hydroxyskupina, hydroxyalkylová skupina, nitroskupina, cykloalkylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina;
R2 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo atom halogenu;
A je skupina -C (O) - (CH2) n- nebo skupina -C (0) -CH2-O-;
a dolní index n je celé číslo od 2 do 6 včetně;
nebo její jednotlivé isomery, racemické nebo neracemické směsi isomerů nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.
Překvapivě bylo objeveno, že sloučeniny vzorce I jsou antagonisty prostaglandinových I2 (IP) receptorů.
Dosavadní stav techniky
Prostaglandiny nebo prostanoidy (PG) jsou skupina bioaktivních sloučenin odvozená od membránových fosfolipidů a jsou tvořeny 20-uhlíkatou esenciální mastnou kyselinou obsahující tři, čtyři nebo pět dvojných vazeb a cyklopentanovým kruhem. Dělí se na několik hlavních skupin označených písmeny D, E, F, G, H nebo I a odlišují se substitucí na cyklopentanovém kruhu. Hlavní skupiny se dále dělí dolními indexy 1, 2 nebo 3, které odráží jejich prekurzorové mastné kyseliny. Proto má PGI2 dva kruhy a dolní index označuje, že se odvozuje od arachidonové kyseliny.
PGI2 (označované také jako prostacykliny) působí na krevní destičky a cévy za inhibice srážení krve a působí vasodilataci, a proto jsou důležité pro cévní homeostasu. Má se za to, že PGI2 mohou přispívat k antithrombogenním vlastnostem intaktní cévní stěny. PGI2 jsou rovněž považovány za fyziologické modulátory cévního tlaku,, které působí proti vasokontraktorům. Důležitost tohoto cévního působení je zdůrazněna participací PGI2 na hypotenzi spojené se septickým šokem. Přestože prostaglandiny pravděpodobně nemají přímý vliv na cévní prostupnost, PGI2 významně zvyšují tvorbu otoku a infiltraci leukocytů urychlením toku krve do oblasti zánětu. Proto mohou antagonisté IP receptorů zmírnit hypotenzi spojenou se septickým šokem, omezit tvorbu zánětů a zabraňovat stavům spojeným s nadměrným krvácením, jako je (ale nejen) hemofilie a krvácení.
Řada in vivo analgetických studií u hlodavců napovídá, že PGI2 hrají důležitou roli při vyvolání hyperalgesie. Podobně in vitro studie napovídají, že „PGI2-preferující (IP) receptory působí jako důležité modulátory sensorické funkce neuronů. K. sensorické neurony souvisí s aktivací adenylylcyklasy a fosfolipasy C a odtud cAMP-závislých proteinových kinas a proteinové kinasy C - tyto receptory mohou projevovat silný vliv na aktivitu iontového kanálu a tím i uvolňování neurotransmitérů. Důkaz výjimečné role IP receptorů při zánětlivé bolesti byl získán ze současných studií u transgenních myší postrádajících IP receptor (T. Murata a kol., Nátuře 1997, 388, 678-682).
Kromě mediátorů hyperalgesie jsou prostaglandiny známé tím, že vznikají lokálně v močovém měchýři jako reakce na fyziologickou stimulaci, jako je napětí vypuzovací hladké svaloviny, poškození sliznice měchýře a stimulace nervů (K. Anderson, Pharmacological Reviews 1993, 45(3), 253-308). PGI2 je hlavní prostaglandin uvolňovaný lidským močovým měchýřem. Má se za to, že prostaglandiny mohou být spojením mezi napětím vypuzovací hladké svaloviny vzniklým naplněním močového měchýře a. aktivací přívodů C-viáken při roztažení močového měchýře. Bylo publiko. váno, že prostaglandiny mohou souviset s poruchami patofyziolor * gie měchýře. Proto se očekává, že antagonisté prostaglandinových IP receptorů budou vhodné pro léčení těchto poruch.
Rovněž se očekává, že antagonisté IP receptorů naleznou využití .při dýchacích alergiích, kde je vznik PGI2 reakcí na přítomnost alergenu, nebo při dýchacích poruchách, jako je astma.
Další informace o prostaglandinech a jejich receptorech lze nalézt v publikaci Goodman a Gillman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. vydání, McGraw-Hill, New York 1996, kapitola 26, strana 601-616. ·
Následuje výčet literatury, kde jsou uvedeny sloučeniny příbuzné se sloučeninami obecného vzorce I. Americký patent 6,184,242 (Bley a kol.) uvádí některé 2-substituované deriváty fenyiaminoimidazolinu. Americké patenty 5,364,944 a 5,218,124 (Failli a kol.) uvádí některé substituované deriváty benzoylbenzen-, bifenyl- a 2-oxazolalkanové kyseliny, u kterých je uvedena inhibice lipoxygenasy, fosfolipasy A2 a aktivita jako antagonista leukotrienu, což je činí vhodné jako protizánětlivá, antialergická a cytoprotektivní činidla. Americký patent 5,326, 776 (Winn a kol.) uvádí některé substituované fenylové deriváty jako antagonisty angiotensinových II receptorů vhodné pro léčení hypertenze, otoků, poruch ledvin, benigní prostatické hypertrofie, diabetické nefropatie, diabetické retinopatie, Alzheimerovy choroby nebo kongestivního selhání srdce, glaukomu, aterosklerosy, vředů a řady poruch spojených s obezitou a poruch
CNS. Americké patenty 4,889,868 a 4,588,737 (Huang) uvádí některé bis-imidazolinoaminové deriváty jako inhibitory lipoxygenas a fosfolipasy C a antagonisty recepterů faktoru aktivujícího krevního destičky, které mají protizánětlivé, antiastmatické a antialergické vlastnosti a jsou navíc vhodné pro léčení infarktu myokardu. Americké patenty 4,396,617 a 4,374,143 (Dolman a Kuipers) uvádí některé 2-aryliminoimidazolidiny jako fungicidy aktivní proti rzi fazolí, hnědé rzi pšenice a plísni obilí nin. Některé 2-substituované deriváty fenyliminoimidazolidinu jsou popsány v americkém patentu 4,287,201 (Olson a kol.) jako L * vhodné pro zdržení náporu produkce vajec u mladých slepic, přerušení produkce vajec u dospělých slepic a pro produkci umělého pelichání.
Způsob přípravy derivátů 2-arylamino-2-imidazolinu je popsán v americkém patentu 3,931,216 (Franzmair). Britská patentová přihláška GB 2 038 305 (Dufar International Research) uvádí některé imidazolidinové sloučeniny jako inhibitory růstu postran·* nich výhonků tabáku nebo rajčat, nebo inhibitory růstu trávy nebo pro zastavení růstu okrasných rostlin. Evropská patentová přihláška 0 017 484 (Fujisawa Pharmaceutical) uvádí některé deriváty 2-imidazolinu jako vhodné pro léčení hypertenze, zánětů a gastrointestinálních poruchal a pro zmírnění -bolesti různého původu. Některé deriváty 1-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2yl)aminofenyl-3-substituovaný fenyl)-2-propen-l-onu jsou popsány jako antiparkinsonická činidla (V. K. Srivastava a kol., $ Pharmazie 1986, 41, 598-599.
Bley a kol. (Trends v Pharmacological Sciences 1998, 19 (4),
141-147) uvádí roli receptorů IP prostanoidů při zánětlivé bolesti. Smith a kol. (British Journal of Pharmacology 1998, 124 (3), .513-523) uvádí charakterizaci prostanoidovými receptory vyvolané reakce na kraších sensorových neuronech. Změněné vnímání bolesti při zánětlivé reakci u myší postrádájích prostacyklinové receptory je uvedeno v publikaci Murata a kol., Nátuře 1997, 388 (6643), 678-682. Anderson K-E. (Pharmacological • ·
Reviews 1993, 45(3), 253-308) uvádí farmakologii hladké svaloviny dolní močové soustavy a erektivní tkáně penisu. Klasifikace prostanoidových receptorů (vlastnosti, distribuce a struktura prostanoidových receptorů) a jejich subtypy uvádí Coleman a kol. (Pharmacological Review 1994, 46(2), 205-229).
Všechny zde výše i níže citované publikace, patenty a patentové přihlášky jsou uvedené jako odkaz v celém svém znění.
& Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu jsou substituované fenylketonové deriváty' obecného vzorce I jako antagonisté prosťaglandinových I2 (IP) receptorů, farmaceutické prostředky, které je obsahují, jejich použití jako léčiv a způsobu přípravy těchto sloučenin.
Tento vynález týká sloučenin vzorce I:
kde
R1 je popřípadě substituovaná arylová skupina;
kde R1 je popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylová skupina, alkoxyskupina, arylová skupina, aryloxyskupina, arylaikyloxyskupina, atom halogenu, halogenalkylová skupina, hydroxyskupina, hydroxyalkylová skupina, nitroskupina, cykloalkylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina;
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo atom halogenu;
J
A je skupina -C (O) - (CH2) n~ nebo skupina -C (O)-CH2-O-;
a dolní index n je celé číslo od 2 do 6 včetně;
nebo jejich jednotlivých isomerů, racemických nebo neracemických směsí isomerů nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů.
Tento vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahují$ cích terapeuticky účinné množství alespoň jedné sloučeniny vzorce I, nebo jednotlivého isomerů, racemické nebo neracemické
Φ směsi isomerů nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, ve směsi s alespoň jedním vhodným nosičem. Ve výhodném provedení jsou farmaceutické prostředky vhodné pro podávání subjektu trpícímu chorobným stavem, který zmírňuje léčení antagonistou IP receptoru.
Tento vynález se dále týká použití sloučeniny vzorce I, nebo jednotlivých isomerů, racemické nebo neracemické směsi isomerů, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro léčení nebo prevenci chorobného stavu, který zmírňuje léčení antagonistou IP receptoru. Ve výhodném provedení trpí subjekt potřebující takové léčení chorobným stavem spojeným s bolestí, jako je zánětlivá bolest, neuropatická bolest, bolest při rakovině, akutní bolest, chronická bolest, bolest po operaci, bolest zubů, premenstruační bolest, útrobní bolest, bolest při popáleninách, bolest hlavy při migréně nebo seskupená bolest hlavy,
3, neuralgie, posttraumatické poškození, bolest spojená s funkční poruchou střev, jako je syndrom dráždivých střev, hyperalgesie f nebo komplexní regionální syndromy. V dalším vhodném provedení trpí subjekt s potřebou takového léčení chorobnými stavy spojenými se záněty, jako je bakteriální, plísňový a virový zánět, idiopatický zánět močového měchýře, bolest při opotřebení, sešlosti stářím, poruchách výživy, prostatidě nebo konjunktivitidě.
V dalším vhodném provedení trpí subjekt s potřebou takového léčení stavy spojenými s chorobnými stavy močové soustavy, jako je zablokování výstupu močového měchýře, močová inkontinence, snížená kapacita močového měchýře, časté močení, nutkání na močení, stresová inkontinence, hyperreaktivita močového měchýře, benigní prostatická hypertrofie (BPH), prostatitida, hyperreflexie vypuzovače, močová frekvence, noční pomočování, močová urgence, vysoce aktivní močový měchýř, hypersensitivita pánevní $ dutiny, urgentní inkontinence, uretritida, prostatitida, syndrom pánevní bolesti, prostatodynie, cystitida nebo idiopatická « hypersensitivita močového měchýře. V dalším výhodném provedení trpí subjekt s potřebou takového léčení chorobnými stavy spojenými s respiračními poruchami při alergii nebo astmatu.
V dalším výhodném provedení trpí subjekt s potřebou takového léčení chorobnými stavy spojenými s tvorbou otoků nebo hypotenzní cévní chorobou.
Tento vynález se dále týká způsobu přípravy sloučenin vzorce I, který zahrnuje reakci sloučeniny vzorce II
R
NH2 (II) kde A1 je skupina -(CH2)n- nebo skupina -CH2O- a R1, R2 a n jsou definovány v nároku 1;
se sloučeninou vzorce III
N
H kde X je atom halogenu; za získání sloučeniny vzorce I
X (III)
FP—A
Ν'
Η (I) kde R1, . R2 a A jsou definovány v nároku 1; a v případě potřeby převedení sloučeniny vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl.
Pokud není uvedeno jinak, mají následující termíny použité v této přihlášce včetně specifikace nároků níže uvedený význam. Je třeba poznamenat, že pokud je v popisu a nárocích uvedeno jednotné číslo, zahrnují uvedené definice i číslo množné (pokud z kontextu nevyplývá opak).
„Acylová skupina (nebo alkanoylová skupina) je zbytek vzorce C(O)-Ra, kde Ra je nižší alkylová skupina definována níže. Příklá'dy acylových zbytků jsou (ale nejen) formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina apod.
„Alkylová skupina je jednovazný monovalentní lineární nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek tvořený pouze atomy uhlíku a vodíku obsahující 1 až 12 atomů uhlíků včetně, pokud není uvedeno jinak. Příklady alkylových zbytků jsou (ale nejen) methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, isobutylová skupina, sek-butylová skupina, tercbutylová skupina, pentylová skupina, n-hexylová skupina, oktylová skupina, dodecylová skupina apod.
„Nižší alkylová skupina nebo „(Cl-6)-alkylová skupina je je jednovazný monovalentní lineární nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový .zbytek tvořený pouze atomy uhlíku a vodíku obsahující 1 až 6 atomů uhlíků včetně, pokud není uvedeno jinak. Příklady nižších alkylových zbytků jsou (ale nejen) methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, sekbutylová skupina, terc-butylová skupina, n-butylová skupina, npentylová skupina, n-hexylová skupina apod.
„Alkoxyskupina je zbytek vzorce -O-Rb, kde Rb je nižší alkylová skupina definovaná výše. Příklady alkoxyzbytků jsou (ale nejen) methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropoxyskupina apod.
„Alkoxykarbonylová skupina je zbytek vzorce -C(0)-ORc, kde Rc je nižší alkylový zbytek definovaný výše. Příklady alkoxykarbonylových zbytků jsou (ale nejen) methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, isopropoxykarbonylová skupina apod.
„Alkylaminoskupina je zbytek -NHRd, kde Rd je nižší alkylový zbytek definovaný výše. Příklady alkylaminozbytků jsou (ale nejen) methylaminoskupina, ethylaminoskupina, butylaminoskupina apod.
„Alkylaminokarbonylová skupina je zbytek vzorce -C(O)-NHRd, kde Rd je nižší alkylový zbytek definovaný výše. Příklady alkylaminokarbonylových zbytků jsou (ale nejen) methylaminokarbonylová skupina, ethylaminokarbonylová skupina, isopropylaminokarbonylová skupina apod.
„Alkylsulfonylová skupina je zbytek vzorce -SO2Rf, kde Rf je nižší alkylový zbytek definovaný výše. Příklady alkylsulfonylových zbytků jsou (ale nejen) methansulfonylová skupina, ethansulfonylová skupina, propansulfonylová skupina apod.
„Arylalkylová skupina je zbytek vzorce -R9Rh, kde Rg je alkylový zbytek definovaný výše a Rh je nižší arylový zbytek definovaný níže. Příklady arylalkylových zbytků jsou (ale nejen) benzylová skupina, fenylethylová skupina, 3-fenylpropylová skupina apod.
„Arylalkyloxyskupina je zbytek vzorce -O-R1, kde R1 je an arylalkylový zbytek definovaný výše. Příklady arylalkyloxyzbytků jsou (ale nejen) benzyloxyskupina, fenylethyloxyskupina apod.
„Arylová skupina je monovalentní aromatický karbocyklický zbytek obsahující jeden samostatný kruh nebo jeden nebo několik anelovaných kruhů, ve kterém je alespoň jeden kruh aromatický a
který může být popřípadě substituovaný jedním nebo několika substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylová skupina, alkoxyskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, thioalkylová' skupina, atom halogenu, halogenalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, nitroskupina, alkoxykarbonylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, aminokarbonylová skupina, karbonylaminoskupina, aminosulfonylová skupina, sulfonylaminoskupina, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina a/nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina, pokud není uvedeno jinak. Příklady arylových zbytků jsou (ale nejen) fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, indanylová skupina apod.
„Aryloxyskupina je zbytek vzorce -0-Rj, kde Rj je arylový zbytek definovaný výše. Příklady aryloxyzbytků je (ale nejen) fenoxyskupina apod.
„Cykloalkylová skupina je monovalentní nasycený karbocyklický zbytek obsahující jeden nebo několik kruhů, které mohou být popřípadě substituované jedním nebo několika substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, kyanoskupina, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, thioalkylová skupina, atom halogenu, halogenalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, nitroskupina, alkoxykarbonylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, aminokarbonylová skupina, karbonylaminoskupina, aminosulfonylová skupina, sulfonylaminoskupina a/nebo trifluormethylová skupina, pokud není uvedeno jinak. Příklady cykloalkylových . zbytků jsou (ale nejen) cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, 3ethylcyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklopentylová skupina, cykloheptylová skupina apod.
„Dialkylaminoskupina je zbytek vzorce -NR^1, kde Rk a R1 jsou každý nezávisle nižší alkylový zbytek definovaný výše. Příklady dialkylaminozbytků jsou (ale nejen) dimethylaminoskupina, methylethylaminoskupina, diethylaminoskupina, methylpropylaminoskupina apod.
• · ·
„Dialkylaminokarbonylová skupina je zbytek vzorce -C(O)-NRmRn, kde Rm a Rn jsou každý nezávisle nižší alkylový zbytek definovaný výše. Příklady dialkylaminokarbonylových zbytků jsou (ale nejen) dimethylaminokarbonylová skupina, diethylaminokarbonylová skupina, methylpropylaminokarbonylová skupina apod.
„Ethylendioxyskupina je zbytek vzorce -OCH2CH2O-.
„Atom halogen je atom fluoru, bromu, chloru a/nebo jodu.
„Halogenalkylová skupina je alkylová skupina definovaná výše substituovaná v libovolné poloze jedním nebo několika atomy halogenu definovanými výše. Příklady halogenalkylových zbytků jsou (ale nejen) 1,2-difluorpropylová skupina, 1,2-dichlorpropylová skupina, trifluormethylová skupina, 2,2,2-trifluorethylová skupina, 2,2,2-trichlorethylová skupina apod.
„Heteroarylová skupina je monovalentní aromatický karbocyklický zbytek obsahující jeden nebo několik kruhů obsahujících v kruhu jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, kyslíku nebo síry. Heteroarylový zbytek může být popřípadě substituovaný jedním nebo několika substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, kyanoskupina, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, thioalkylová skupina, atom halogenu, halogenalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, nitroskupina, alkoxykarbonylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, aminokarbonylová skupina, karbonylaminoskupina, aminosulfonylová skupina, sulfonylaminoskupina a/nebo trifluormethylová skupina, pokud není uvedeno jinak. Příklady heteroarylových zbytků jsou (ale nejen) imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, pyrazinylová skupina, thiofenylová skupina, chinolylová skupina, benzofurylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, pyrrolylová skupina, pyranylová skupina, naftyridinylová skupina apod.
··· ·· ·· ·· „Heterocyklylová skupina je monovalentní nasycený karbocyklický zbytek obsahující 3 až 7 kruhových atomů tvořený jedním nebo několika kruhy obsahujícími jeden, dva nebo tři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, kyslíku nebo síry. Heterocyklický zbytek může být popřípadě substituovaný jedním nebo několika substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylová skupina, alkoxyskupina, acylová skupina, thioalkylová skupina, atom halogenu, hydroxys.¾ kupina, hydroxyalkylová skupina, kyanoskupina, halogenalkylová skupina, nitroskupina, alkoxykarbonylová skupina, aminoskupina, t alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, aminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina, dialkylaminokarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, karbonylaminoskupina, alkylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina, heteroaryloxyskupina a/nebo sulfonylaminoskupina, pokud není uvedeno jinak. Příklady heterocyklylových zbytků jsou (ale nejen) morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, methylpiperazinylová skupina, piperidinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, thiomrfolinylová skupina apod. Výhodné substituenty heterocyklického zbytku jsou (ale nejen) nižší alkylová skupina, acylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina nebo alkylsulfonylová skupina.
„Hydroxyalkylová skupina je alkylová skupina definovaná výše substituovaná jednou nebo několika hydroxyskupinami. Příklady i hydroxyalkýlových zbytků jsou (ale nejen) hydroxymethylová skupina, 2-hydroxyethylová skupina, 2-hydroxypropylová skupina, 3f hydroxypropylová skupina, 2-hydroxybutylová skupina,
3-hydroxybutylová skupina, 4-hydroxybutylová skupina, 2,3dihydroxypropylová skupina, 1-(hydroxymethyl)-2-hydroxyethylová skupina, 2,3-dihydroxybutylová skupina, 3,4-dihydroxybutylová skupina a 2-(hydroxymethyl)-3-hydroxypropylová skupina apod, „Methylendioxyskupina je zbytek vzorce -OCH2O-.
···* ··· ·· ·· ···· • · · · · • · · · · • · · · · · · ··· ·· ·· ·· „Popřípadě znamená, že následně popsané případy nebo okolnosti mohou, ale nemusí, nastat a že popis zahrnuje případy, kdy případ nebo okolnost nastává, i případy, kdy případ nebo okolnost nenastává. Například termín „popřípadě vázaný znamená, že vazba může, ale nemusí, být přítomná a že popis zahrnuje jednoduché, dvojné nebo trojné vazby.
„Popřípadě substituovaná fenylová skupina je fenylový kruh, který je popřípadě substituovaný jedním nebo několika substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylová skupina, alkoxyskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, thioalkylová skupina, atom halogenu, halogenalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, nitroskupina, alkoxykarbonylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, aminokarbonylová skupina, karbonylaminoskupina, aminosulfonylová skupina, sulfonylaminoskupina, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina a/nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina, pokud není uvedeno jinak.
„Isomery jsou různé sloučeniny, které mají stejný molekulový vzorec, ale jinou povahu nebo pořadí vazeb nebo uspořádání atomů v prostoru. Isomery, které se liší uspořádáním svých atomů v prostoru se ozančují jako „stereoisomery. Stereoisomery, které jsou svými zrcadlovými obray, a jsou opticky aktivní, se označují jako „enantiomery, a stereoisomery, které nejsou svými zrcadlovými obrazy se označují jako „diastereoisomery.
„Atropické isomery jsou isomery vzniklé rotací zablokovanou velkými skupinami kolem jednoduché vazby.
„Chirální isomer je sloučenina s jedním chirálním centrem. Má dvě enantiomerní formy s opačnou chiralitou a může existovat jako jednotlivý enantiomer nebo směs enantiomerů. Směs obsahující stejné množství obou enantiomerních forem opačné chirality se označuje jako „racemická směs. Sloučeniny s víc než jedním chirálním centrem mohou existovat jako jednotlivý diastereomer nebo jako směs diastereomerů označovaná jako „diastereomerní
• • · · • · • · · · • •
• · · • · • • • • • · 1
• • · • · · · · • • • • • • · • 9
směs. V případě přítomnosti jednoho chirálního centra lze stereoisomer označit absolutní konfigurací (R) nebo (S) tohoto chirálního centra. Absolutní konfigurace označuje prostorové uspořádání substituentů připojených k chirálnímu centru. Substituenty připojené k danému chirálnímu centru se rozřadí podle pravidel Cahn, Ingold a Prelog (Cahn a kol., Angew. Chem. In-
ter. Edit. 1966, 5, 385; dodatky 511; Cahn a kol., Angew. Chem.
1966, 78, 413; Cahn a Ingold; J. Chem. Soc. (Londýnn) 1951,'
612; Cahn a kol., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem.
Educ. 1964, 41, 116) .
„Geometrické isomery jsou diastereomery, které vděčí za svou existenci bráněné rotaci okolo dvojné vazby. Tyto konfigurace se v názvu označují předponami cis- a trans- nebo Z a E, které označují, že jsou skupiny podle pravidel Cahn-Ingold-Prelog na stejné nebo opačné straně dvojné vyzby.
„Odstupující skupina je obvyklé označení v syntetické organické chemiii a je to atom nebo skupina odstupující za alkylačních podmínek. Příklady odstupujících skupin jsou (ale nejen) atom halogenu, alkan- nebo arylen-sulfonyloxyskupina, jako je methansulfonyloxyskupina, ethansulfonyloxyskupina, thiomethylová skupina, benzensulfonyloxyskupina, tosyloxyskupina a thienyloxyskupina, dihalogenfosfinoyloxyskupina, popřípadě substituovaná benzyloxyskupina, isopropyloxyskupina, acyloxyskupina apod.
„Chránící skupina je obvyklé označení v syntetické organické chemiii a je to skupina, která selektivně blokuje jedno reaktivní místo v multifunkční sloučenině, takže lze na jiném nechráněném místě specificky provést chemickou reakci. Některé postupy podle předkládaného vynálezu jsou založeny na chránících skupinách blokujících reaktivní atomy kyslíku přítomné v reaktantech. Vhodné chránící skupiny alkoholické nebo fenolické hydroxylové skupiny, které mohou být následně selektivně odstraněny, jsou acetáty, halogenalkylkarbonáty, benzylethery, alkylsilylethery, heterocyklylethery, methyl- nebo jiné alkylethery apod. Chránící nebo blokující skupiny pro karboxylové skupiny jsou podobné jako u hydroxylové skupiny, vhodně tercbutylová skupina, benzylová skupina nebo methylestery. Příklady chránících skupin jsou uvedeny v publikaci T. W. Green a kol·., Protective Groups in Organic Chemistry, 1991, J. Wiley, 2. vydání, a Harrison a kol., Compendium of Synthetic Organic Methods, 1971-1996, díly 1-8, J. Wiley a synové.
„Aminová chránící skupina nebo „N-chráníci skupina je organická skupina určená pro chránění atomu dusíku během syntetických postupů před nežádoucími reakcemi a je to (ale nejen) benzylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina (karbobenzyloxyskupina, CBZ), p-methoxybenzyloxykarbonylová skupina, p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, tbutoxykarbonylová skupina (BOC), trifluoracetylová skupina apod.
„Odchránění je postup, při kterém se po proběhnutí selektivní reakce chránící skupina odstraní. Některé chránící skupiny mohou být vhodnější než jiné vzhledem ke svojí výhodnosti nebo relativně snadnému odstranění. Činidla pro odchránění hydroxylové nebo karboxylové skupiny zahrnují uhličitan sodný nebo draselný, hydroxyd lithný v.alkoholickém roztoku, zinek v methanolu, octovou kyselinu, trifluoroctovou kyselinu, palladiové katalyzátory nebo bromid boritý apod.
„Inertní organické rozpouštědlo nebo „inertní rozpouštědlo je rozpouštědlo, které je za popsaných reakčních podmínek inertní - například benzen, toluen, acetonitril, tetrahydrofuran, Ν,Νdimethylformamid, chloroform, methylenchlorid nebodichlormethan, dichlorethan, diethylether, ethylacetát, aceton, methylethylketon, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, t-butanol, dioxan, pyridin apod. Pokud není uvedeno jinak, jsou rozpouštědla použitá v reakcích podle předkládaného vynálezu inertní rozpouštědla.
„Farmaceuticky přijatelný znamená vhodný pro přípravu farmaceutických prostředků, což obecně znamená bezpečný, netoxický a
biologicky ani jinak nevhodný a přijatelný pro veterinární i lidské farmaceutické použití.
„Farmaceuticky přijatelný nosič je nosič, který je.vhodný pro přípravu farmaceutických prostředků, které jsou obecně kompatibilní s dalšími složkami prostředku, příjemný pro příjemce a biologicky i jinak vhodný a zahrnuje nosiče, které jsou přijatelné pro veterinární i lidské farmaceutické použití. Termín „farmaceuticky přijatelný nosič použitý v popisu i nárocích znamená jeden i více takových nosičů.
„Farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny je sůl, která je farmaceuticky přijatelná a má požadovanou farmakologickou aktivitu původní sloučeniny. Mezi tyto soli patří:
(1,) kyselé adiční soli tvořené anorganickými kyselinami, jako je chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, sírová kyselina, dusičná kyselina, fosforečná kyselina apod.; nebo organickými kyselinami, jako je octová kyselina, propionová kyselina, hexanová kyselina, cyklopentanpropionová kyselina, glykolová kyselina, pyrohroznová kyselina, mléčná kyselina, malonová kyselina, jantarová kyselina, jablečná kyselina, maleinová kyselina, fumarová kyselina, vinná kyselina, citrónová kyselina, benzoová kyselina, 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoová kyselina, skořicová kyselina, mandlová kyselina, methansulfonová kyselina, ethansulfonová kyselina, 1,2-ethandisulfonóvá kyselina, 2-hydroxyethansulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, 2-naftalensulfonová kyselina, 4-methylbicyklo-[2,2,2]okt2-en-l-karboxylová kyselina, glukoheptonová kyselina, 3fenylpropionová kyselina, trimethyloctová kyselina, t-óbutylocťová kyselina, laurylsulfonová kyselina, glukonová kyselina, glutamová kyselina, hydroxynaftoová kyselina, salicylová kyselina, stearová kyselina, mukonová kyselina apod.;
(2) soli tvořené náhradou kyselého protonu původní sloučeniny iontem kovu, jako je alkalický kov, kov alkalické zeminy nebo hliník; nebo koordinací s organickou bází. Přijatelné organické báze jsou ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, tromethamin, N-methylgiukamin apod. Přijatelné anorganické báze jsou hydroxid hlinitý, hydroxid vápenatý, hydroxid draselný, uhličitan sodný, hydroxid sodný apod.
Sólvaty obsahuji bud množství rozpouštědla Kdvž ie rozpouštědlem
Rozumí se, že farmaceuticky přijatelné solí zahrnují i formy jejich solvátů nebo krystalů, zejména solvátů nebo polymorfů.
stechiometrické nebo nestechiometrické a často vznikají během krystalizace., voda, vznikají hydráty, když je rozpouštědlem alkohol, vznikají alkoholáty. Polymorfy jsou shluky různých krystalů sloučeniny stejného elementárního složení. Polymorfy mají obvykle různá róntgenová difrakční spektra, infračervená spektra, teplotu tání, hustotu, tvrdost, tvar krystalů, optické a elektrické vlastnosti, stabilitu a rozpustnost. Různé faktory, jako je rekrystalizační rozpouštědlo, rychlost krystalizace a teplota skladování, mohou způsobit převahu jedné krystalové formy.
„Farmakologické účinky znamená účinky, které odpovídají dosažení požadované terapie. Ve výhodném provedení je farmakologický účinek vyléčení jedince, který takové léčení potřebuje. Farmakologickým účinkem je například takový účinek, jehož výsledkem je prevence, zmírnění nebo redukce chorobného stavu, jako je bolest, zánět, choroba močové soustavy nebo astma, u jedince, který takové léčení vyžaduje. Ve výhodném provedení je farmakologickým účinkem aktivace IP receptorů spojená s terapeutickým benefitem jedince trpícího chorobou léčitelnou * podáváním modulátoru IP receptoru, zejména antagonisty IP receptoru .
„Jedinec je savec nebo nesavec, jen) všichcni členové řádu savci: další opice; hospodářská zvířata, zy, vepři; domácí zvířata, jako je torní zvířats, jako je krysa, myš,
Příklady savců jsou (ale nelidé, primáti jako šimpanzi a jako je skot, koně, ovce, kokrálík, pes a kočka; laboramorče apod. Příklady nesavců
jsou (ale nejen) ptáci apod. Výraz jedinec nespecifikuje věk ani pohlaví.
„Terapeuticky účinné množství je množství sloučeniny, které je při podání jedinci za účelem léčení chorobného stavu dostatečné pro dosažení uvedeného léčení chorobného stavu. „Terapeuticky účinné množství závisí na konkrétní sloučenině, stadiu léčené choroby, její závažnosti a druhu, věku a celkovém zdravotním stavu jedince, způsobu a formě podávání, úsudku ošetřujícího lékaře a dalších faktorech.
„Léčba nebo „léčení chorobného stavu je:
(1) prevence chorobného stavu tj . zábrana rozvoji klinických příznaků choroby tj. zábrana u jedince, který může být exponován disponován k chorobě, ale dosud jí netrpí nebo nevykazuje symptomy choroby, (2) inhibice chorobného stavu tj . zadržení rozvoje chorobného stavu nebo jeho klinických symptomů, (3) ulehčení od chorobného stavu tj. dočasný nebo trvalý obrat vývoje chorobného stavu nebo jeho klinických příznaků.
„Chorobný stav je libovolná choroba, porucha, stav, symptom nebo indikace.
„Chorobný stav spojený s močovou soustavou nebo „chorobný stav močové soustavy nebo „uropatie nebo „symptomy močového traktu jsou patologické změny v močové soustavě nebo disfunkce hladké svaloviny močového měchýře nebo jeho inervace způsobující poruchy zadržování nebo vyprazdňování moči. Symptomy močové soustavy zahrnují (rovněž označované jako hyperaktivita vypuzovače) obstrukci výstupu, nedostatečnost výstupu a pánevní hypersensitivitu.
„Nedostatečnost výstupu je (ale nejen) uretrální hypermobility, vnitřní nedostatečnost svěrače nebo smíšená inkontinence. Obvykle se symptomaticky projevuje jako štresová inkontinence.
„Zablokovaný výstup je (ale nejen) benigní prostatická hypertrofie (BF), uretrální spastická choroba, nádory apod. Obvykle se symptomaticky projevuje jako blokování (nízký průtok, potíže na počátku močení apod.) a dráždění (nutnost, bolest nad stydkou oblastí apod).
„Hyperaktivita měchýře nebo „hyperaktivita vypuzovače jsou (ale' nejen) změny, které se symptomaticky projevují jako nutnostnost, častost, snížená kapacita měchýře, příležitostná inkontinence apod.; změny, které se urodynamicky projevují jako změny kapacity měchýře, nestabilní stahy měchýře, spasticita svěrače apod.; a symptomy obvyklé hyperreflexii vypuzovače (neurogenický měchýř), za podmínek, jako je blokáda výstupu, nedostatečnost výstupu, pánevní hypersensitivita nebo za idiopatických podmínek, jako je nestabilita vyouzovače apod.
„Pánevní hypersensitivita je (eůe nejen) pánevní bolest, intersticiální (buněčná) cystitida, prostadynie, prostatida, vulvadynie, urethritida, orchidalgie apod. Symptomy jsou bolest, zánět nebo nepohodlí v pánevní oblasti, a obvykle ji doprovází symptomy hyperaktivního měchýře.
„Bolest je více nebo méně lokalizovaný pocit nepohodlí, úzkosti nebo trápení následkem stimulace specializovaných nervových zakončení. Existuje řada typů bolesti, jako je (ale nejen) vystřelující bolest, fantomová bolest,, akutní bolest, zánětová bolest, neuropatická bolest, komplexní regionalání bolest, neuralgie, neuropatie apod. (více viz. Dorlandův ilustrovaný lékařský slovník, 28. vydání, W. B. Saunders Company, Filadelfie, PA) . Cílem léčení bolesti je redukce jejího stupně vnímaného léčeným subjektem.
„Neuropatická bolest je bolest následkem funkčních poruch a patologických změn a nezánětlivých lézí v periferním nervovém systému. Příklady neuropatické bolesti jsou (ale nejen) tepelná nebo mechanická hyperalgesie, tepelná nebo mechanická alodynie, diabetická bolest, bolest při zachycení apod.
„Modulátor je látka jako sloučenina, která interaguje s cílem. Interakce jsou (ale nejen) agonismus, antagonismus apod. definované níže.
„Agonista je látka jako sloučenina, léčivo, aktivátor enzymu nebo hormonu, která zvyšuje aktivitu jené látky nebo nebo receptorového místa.
„Antagonista je látka jako sloučenina, léčivo, inhibitor enzymu nebo hormonu, která omezuje nebo brání účinku jiné sloučeniny nebo receptorového místa.
Nomenklatura:
Názvosloví sloučenin podle předkládaného vynálezu ilustruje vzorec I:
Názvosloví použité v této přihlášce je obecně založeno na systému AutoNom, což je počítačový systém Beilsteinova Institutu pro tvorbu IUPAC systematických názvů. Ale protože striktní dodržování těchhto pravidel vede k zásadním změnám názvu i při změně jediného substituentu, sloučeniny jsou pojmenovány na bázi základní molekuly.
Například sloučenina vzorce I, kde A je skupina -C(O)-(CH2) 2-, R1 je 4-fluorfenylová skupina a R2 je atom vodíku, je pojmenována jako 4-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]1-(4-fluorfenyl)propan-l-on.
Například sloučenin vzorce I, kde A je, skupina -C(O)-CH2O-Z R1
Λ je 4-methoxyfenylová skupina a R je atom vodíku, je pojmenována jako 2-[4-(4,5-dihydro-IH-imidazol-2-ylamino)fenoxy]-1-(4methoxyfenyl)ethanon.
Jak známo, imidazolin-2-ylaminoskupina je ve sloučenině, jako je sloučenina vzorce I, v tautomerní rovnováze s imid.azolin2-ylidenaminoskupinou:
H
Pro zjednodušení jsou všechny sloučeniny vzorce I uvedeny jako imidazolin-2-ylaminoformy, ale. rozumí se, že vynález zahrnuje sloučeniny v obou tautomerních formách.
Mezi sloučeninami uvedenými v části podstata vynálezu jsou vhodné sloučeniny vzorce I nebo jejich jednotlivé isomery, racemické nebo neracemické směsi isomerů nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.
A je nezávisle na případě výskytu vhodně skupina -C(0)- (CH2)n·
Dolní index n je nezávisle na případě výskytu vhodně celé číslo 2 až 4 včetně; výhodněji celé číslo 2.
R1 je nezávisle na případě výskytu vhodně arylová skupina popřípadě substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylová skupina, alkoxyskupina, arylová skupina, aryloxyskupina, arylalkyloxyskupina, atom halogenu, ethylendioxyskupina, nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina; výhodněji fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkoxyskupina, nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina; nejvýhodněji fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom chloru, fluoru, ethoxyskupina, methoxyskupina, nebo popřípadě substituovaná morfolin-4-ylová skupina, nebo popřípadě substituovaná piperazin-4-ylová skupina.
R2 je nezávisle na případě výskytu vhodně atom vodíku.
Výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde A je skupina -C(0)-(CH2) n- a n je číslo 2. Zejména výhodné jsou sloučeniny, kde A je skupina -C (O) - (CH2) n-, n je číslo 2 a R1 je arylová skupina popřípadě substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina, arylová skupina, aryloxyskupina, arylalkyloxyskupina, atom halogenu, <τ vá skupina.
Výhodnější jsou sloučeniny vzorce I, kde A je skupina -C (0) - (CH2) n-, n je číslo 2 a R1 je fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkoxyskupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina. Ve výhodném provedení je R1 fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu nebo alkoxyskupina. Výhodněji je A skupina -C (0) - (CH2) n-, n je číslo 2 a R1 je fenylová •skupina popřípadě substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom chloru, fluoru, ethoxyskupina nebo methoxyskupina; a ještě výhodněji je A skupina -C (0) - (CH2)n-, n je číslo 2 a R1 je fenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 2,4-dichlorfenylová skupina, 4-fluorfenylová skupina, 2,4-difluorfenylová skupina nebo
2-fluor-4-methoxyfenylová skupina.
Další výhodné sloučeniny mají vzorec I, kde A je skupina -C (0) - (CH2) n je číslo 2 a R1 je fenylová skupina substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina nebo atom halogenu. Výhodněji je A skupina -C (O) - (CH2) η-, n je číslo 2 a R1 je fenylová skupina substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná morfolin« ·· • ·
4-ylová skupina, popřípadě substituovaná piperazin-4-ylová skupina, atom chloru nebo fluoru, a ještě výhodněji je A skupina C (O) - (CH2) n-z n je číslo 2 a R1 je 4-morfolin-4-ylfenylová skupina, 2-fluor-4-morfolin-4-ylfenylová skupina, 4-piperazin-4ylfenylová skupina, 4-(ethylaminokarbonyl)-piperazin-4ylfenylová skupina, 4-(ethoxykarbonyl)piperazin-4-yl-fenylová skupina, 4-(methansulfonyl)piperazin-4-ylfenylová skupina nebo 4-(n-propansulfonyl)piperazin-4-ylfenylová skupina.
Zegmena výhodné jsou sloučeniny vzorce i, κο,θ zi je SKupxna -C (O) - (CH2) η-, n je číslo 2, R1 je arylová skupina popřípadě substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina, aryloxyskupina, arylalkyloxyskupina, atom halogenu, ethylendioxyskupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina, a R2 je atom vodíku. Příklad takové sloučeniny je sloučenina, kde A je skupina -C (0) - (CH2) n~, n je číslo 2, R1 je 4-fluorfenylová skupina a R2 je atom vodíku.
Rovněž výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde A je skupina —C(0)—CH2O—. Zejména výhodné jsou ty sloučeniny, kde A je skupina -C(O)-CH2O- a R1 je arylová skupina popřípadě substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, arylalkyloxyskupina, atom halogenu, ethylendioxyskupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina. Výhodněji je A skupina -C(0)-CH20- a R1 je fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkoxyskupina nebo ethylendioxyskupina. Ještě výhodněji je A skupina -C(O)-CH2O-, R1 je fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkoxyskupina nebo ethylendioxyskupina a R2 je atom vodíku.
Příklady zejména výhodných sloučenin jsou následující sloučeniny vzorce I nebo jejich jednotlivé isomery, racemické nebo neracemické směsi nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty:
i- 3- [4-(4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino) fenyl] -1- (4-fluorfenyl)-propan-l-on,
1- (2,4-difluorfenyl) -3- [4- (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-propan-l-on,
O
1-(4-chlorfenyl)-3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino) fenyl ]-propan-l-on,
1-(2,4-dichlorfenyl)-3-[4- (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-propan-l-on,
• 3 • · 3 · 3 333 • · · 33 3 3333 3 •
• 3 3 3 3 3 3 3
• 3 3 3 3 • 3 • 3
333 33 3 3 3 3
3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-(fenyl)propanl-on,
3- [4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-(2-fluor4- methoxyfenyl)propan-l-on,
3-[4-(4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-(4-morfolin-4ylfenyl)propan-1-on,
4-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-(2-fluor4-morfolin-4-ylfenyl)propan-l-on, e·»· ·· ····
4-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-(4-(ethylaminokarbonyl)piperazin-4-ylfenyl]propan-1-on,
4-[4-(4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-[4-(ethoxykarbonyl)-piperazin-4-yl-2-fluorfenyl)propan-l-on nebo
4-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-[4-(methansulfonyl)-piperazin-4-ylfenyl]propan-l-on nebo
999 9999
999 9« ·· ··
s · II o
4-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamíno)fenyl]-1-[4-(n-propansulfonyl)-piperazin-4-ylfenyl]propan-l-on.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze připravit postupy uvedenými v syntetických reakčních schématech uvedených a popsaných níže.
Výchozí látky a reagenty použité pro přípravu těchto sloučenin jsou obecně buď dostupné od komerčních dodavatelů, jako je Aldrich Chemical Co., nebo se připraví známými postupy uvedenými v knihách, jako je Fieser a Fieser: Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, díly 1-15; Rodd: Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, díly 1-5 a dodatky; a Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, díly 1-40. Následující syntetická reakční schémata jsou pouze ilustrativní pro některé postupy, kterými lze připravit sloučeniny podle předkládaného vynálezu, a odborníci mohou provést řadu změn s ohledem na fakta uvedená v této přihlášce.
Výchozí látky a intermediáty syntetických reakčních schémat lze v případě potřeby isolovat a čistit běžnými technikami, jako je (ale nejen) filtrace, destilace, krystalizace, chromatografie apod. Tyto látky lze charakterizovat nástroji, jako jsou fyzikální konstanty a spektrální data.
Pokud není uvedeno jinak, provádí se zde popsané reakce za atmosférického tlaku při teplotě od -78 °C do 150 °C, výhodněji od 0 °C do 125 °C a nejvýhodněji kolem teploty místnosti například 20 °C.
ϊ ί·* β · ···
9· ····
Schémata A a Β popisují alternativní postupy přípravy sloučenin vzorce I.
Schéma A
Schéma A popisuje přípravu sloučenin vzorce I, zejména sloučenin vzorce Ia, kde A je skupina -CO(CH2)n~, kde n, R1 a R2 jsou definovány výše.
Cesta A
krok 3a
->
R1
Aa
R2
H
Ia
V případě cesty A jsou výchozí sloučeniny, ketone Ia (kde R je nižší alkylová skupina) a benzaldehyd 2a, komerčně dostupné například od firmy Aldrich Chemical Company, nebo je odborníci znají nebo je mohou snadno připravit.
V kroku la poskytne reakce ketonu la s benzaldehydem 2a sloučeninu vzorce 3 (kde Aa je vazby nebo skupina -(CH2)P-, kde p je celé číslo od 0 do 4) . Reakci lze provést známými postupy například bází katalyzovanou aldolovou kondenzací. Vhodná reakční rozpouštědla jsou protic organická rozpouštědla, jako je methanol, ethanol, 2-methoxyethanol apod.
• · · · ·· ··
V kroku 2a selektivní hydrogenace dvojné vazby uhlík-uhlík a redukce nitroskupiny sloučeniny vzorce 3 na aminoskupinu poskytne sloučeninu vzorce 4. Vhodný redukční postup je katalytická hydrogenace na platině nebo palladiu (např. PtO2 nebo palladium na uhlí, vhodně 10 % palladia na uhlí) v inertním organickém rozpouštědle, jako je aethylacetát, tetrahydrofuran, methanol nebo ethanol.
V kroku 3a reakce sloučeniny vzorce 4 s halogenovaným 4,5-dihydro-lH-imidazolem (III) poskytne sloučeninu vzorce Ia. Reakce probíhá za zahřívání k varu, typicky v inertní atmosféře. Vhodná rozpouštědla pro reakci jsou inertní organická rozpouštědla, jako je methanol, ethanol, 2-propanol, dichlormethan, acetonitril nebo tetrahydrofuran, vhodně 2-propanol. Halogenovaný 4,5dihydro-lH-imidazol je známý, nebo jej lze snadno připravit, syntéza 2-chlor-4,5-dihydro-lH-imidazolu je například popsána v publikaci Trani A. a Beflasio E., J. Het. Chem. 1974, 11, 257.
Alternativní cesta A
R1 + 1b
iíse « ·· *· '·«'· • ······ ··· · · · · · · .· · · · · · · ··· ··· ·· ·· ··
V případě alternativní cesty A jsou výchozí sloučeniny, popřípadě substituovaný nebo nesubstituovaný arylderivát lb a acylhalogenid 2b, komerčně dostupné například od firmy Aldrich Chemical Company, nebo je odborníci snadno připraví.
V kroku lb reakce popřípadě substituovaného arylderivátu lb s acylhalogenidem 2b, kde X je atom halogenu zejména chloru nebo bromu, poskytne sloučeninu vzorce 5. Reakce se provádí za podmínek, které odborníci znají, např. podmínek Friedel-Craftsovy reakce. Reakce probíhá v přítomnosti katalyzátoru, kterým je Lewisova kyselina, jako je chlorid hlinitý, v inertním organickém rozpouštědle, jako je sirouhlík, nitrobenzen, hexan apod.
V kroku 2b redukce nitroskupiny sloučeniny vzorce 5 na aminoskupinu poskytne sloučeninu vzorce 6. Reakci lze provést za podmínek popsaných u cesty A, krok 2a.
V kroku 3b reakce sloučeniny vzorce 6 s halogenovaným 4,5-dihydro-lH-imidazolem poskytne sloučeninu vzorce Ia. Reakci lze provést za podmínek popsaných u cesty A, krok 3a.
Příklady příprav sloučenin vzorce Ia za reakčních podmínek popsaných ve schématu A jsou podrobně popsány v příkladech 1 až
8.
Schéma B
Schéma B popisuje alternativní způsob přípravy sloučeniny vzorce I, zejména sloučeniny vzorce Ib, kde A je skupina -C(O)-CH2O- a R1 a R2 jsou definovány výše.
• · · · · · ··· *· ·· ··
Ο
R1^CH2-X
Ib (·!
1C
Výchozí sloučeniny, alkylhalogenid lc a alkohol 2c, jsou obecně komerčně dostupné, například od firmy Aldrich Chemical Company, nebo jsou známé, nebo je lze snadno připravit.
V kroku 1 reakce alkylhalogenidu lc s alkoholem 2c poskytne sloučeninu vzorce 7. Reakci lze provést za známých podmínek například Wiliamsonovy syntézy v přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný, uhličitan sodný nebo uhličitan česný. Vhodná reakční rozpouštědla jsou aprotická organická rozpouštědla, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo dimethylsulfoxid.
V kroku 2 redukce nitroskupiny sloučeniny 7 na aminoskupinu poskytne sloučeninu vzorce 8. Vhodné redukční podmínky jsou například katalytická hydrogenace za použití platinového nebo palladiového katalyzátoru nebo halogenidu cínu(II), který je mezi uvedenými výhodný. Vhodná reakční rozpouštědla jsou inertní organická rozpouštědla, jako je ethylacetát, Ν,Ν-dimethylformamid, tetrahydrofuran apod.
V kroku 3 reakce sloučeniny vzorce 6 s halogenovaným 4,5-dihydro-lH-imidazolem poskytne sloučeninu vzorce Ib. Reakci lze provést způsobem popsaným ve schématu A, krok 3a.
Příklady příprav sloučenin vzorce Ib za reakčních podmínek popsaných ve schématu B podrobně popisují příklady 9 a 10.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou modulátory IP receptoru, konkrétně antagonisty IP receptoru, a proto mají selektivní antagonistickou aktivitu vůči IP receptoru. Tyto sloučeniny (a· prostředky, které je obsahují) jsou proto pravděpodobně vhodné pro prevenci a léčení různých chorob savců, zejména lidí.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu konkrétně mají in vivo protizánětlivé a/nebo analgetické vlastnosti, a proto se má za to, že najdou uplatnění při léčení řady chorobných stavů spojených s bolestí způsobenou různými příčinami, jako je (ale nejen) zánětová bolest, bolest po operaci, bolest útrob, bolest zubů, premenstruační bolest, centrální bolest, bolest při popáleninách, migrény nebo spojené bolesti hlavy, poškození nervů, neuritida, neuralgie, otrava, ischemické poškození, mezerová cystitida, bolest při rakovině, virová, parasitická nebo bakteriální infekce, post-traumatické poškození (včetně fraktur a sportovních úrazů) a bolest spojená s funkčními poruchami orgánů, jako je syndrom dráždivých vnitřností.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou rovněž vhodné pro léčení zánětů způsobených různými příčinami, jako je (ale nejen) bakteriální, plísňová nebo virová infekce, revmatoidní artritia, . osteoartritida, operační nebo měchýřová infekce nebo idiopatický zánět měchýře, opotřebování, sešlost věkem nebo poruchy výživy, prostatitida a konjunktivitida.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou rovněž vhodné pro léčení chorobných stavů spojených s chorobami močové soustavy tj. blokáda výstupu měchýře a močová inkontinence, snížená ka• ··· w -• ·· · · ··· · · · ee ··· • · · • · · pacita měchýře, časté močení, stresová inkontinence, hyperreaktivita měchýře, benigní prostatická hypertrofie (BF), prostatitida, hyperreflexie vypuzovače, noční pomočování, hyperaktivní měchýř, pánevní hypersensitivita, akutní inkontinence, uretritida, syndrome pánevní bolesti, prostatodynie, cystitida a idiopatická hypersensitivita měchýře a další symptomy spojené s hyperaktivním měchýřem.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou také najít využití při léčení hypotensivních vaskulárních chorob, jako je hypotense spojená se septickým šokem. Navíc jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu vhodné pro léčení dýchacích chorob, jako je alergie a astma.
Tyto a další způsoby terapeutického využití jsou popsány například v knize Goodman & Gilman: Pharmacological Basis of Terapeutics, 9. vydání, McGraw-Hil, New York, 1996, kapitola 26, 601616; a Colman R.A.: Pharmacological Rviews 1994, 46, 205-229.
Vazebná afinita těchto sloučenin k danému cíli se měří in vitro testem vazby na IP receptor lidských krevních destiček, který je podrobně popsán v příkladu 18. Výhodné sloučeniny mají pKi v tomto testu v rozmezí 7,1 až 9,6.
Vazebná afinita některých specifických sloučenin zjištěná in vitro testem vazby na IP receptor lidských krevních destiček je uvedena v následující tabulce:
Sloučenina Př. A‘>
3-[4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]1 —(4-fluorfenyl)-propan-l-on 1 9, 50
3-[4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]1-(4-morfolin-4-ylfenyl)-propan-l-on 3 8,28
2-[4-(Imidazolidin-2-ylidenamino)-fenoxy)-1-(4methoxyfenyl)-ethanon 10 8,56
Ethylester 4-(4—{3—[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2ylamino)-fenyl]-propionyl}-fenyl)-piperazin1-karboxylové kyseliny 5 8,03
1-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-2-(4-(imidazolidin-2-ylidenamino)-fenoxy]-ethanon 9 7,35
• ·
Sloučenina Př. A*>
Ethylamid 4-(4-{3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol2-ylamino)-fenyl]-propionyl}-fenyl)-piperazinl-karboxylové kyseliny 7 7,41
3-[4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]1-[4-(4-methanesulfonylpiperazin-l-yl)-fenyl]propan-l-on 6 7,55
3-[4-(4,5-Díhydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl)1-(4-[4-(furan-2-karbonyl)-piperazin-l-yl]-fenyl]propan-l-on 7 9, 33
3-[4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]1-(4-isopropoxyfenyl)-propan-l-on 2 9, 36
1-(2,4-Difluorfenyl)-3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]-propan-l-on 2 7,25
Ethylester 4-(4-{3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol2-ylamino)-fenyl]-propionyl}-3-fluorfenyl) piperazin-l-karboxylové kyseliny 7 7,17
3-[4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]1-(2-fluor-4-morfolin-4-ylfenyl)-propan-l-on 4 7,74
Propylester 4-(4-{3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol2-ylamino)-fenyl]-propionyl}-fenyl)-piperazinl-karboxylové kyseliny 7 7,23
3-[4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]1-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)-fenyl]-propan-l-on 7 8, 15
1-[4-(4-Acetylpiperazin-l-yl)-fenyl]-3-[4-(4,5dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]-propan-l-on 7 8,20
1- (4-Chlorfenyl)-3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol- 2- ylamino)-fenyl]-propan-l-on 2 9, 40
1-(2,4-Dichlorfenyl)-3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]-propan-l-on 2 9, 55
) 3- [4- (4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino) -fenyl] 1-fenyl-propan-l-on 2 8,50
1-(4-Benzyloxyfenyl)-3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]-propan-l-on 2 7, 95
3- [4- (4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino) -fenyl] 1-(2-fluor-4-methoxyfenyl)-propan-l-on 2 9, 00
3-[4-(4, 5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]1-(4-fenoxyfenyl)-propan-l-on; sloučenina se šťavelovou kyselinou 2 7,70
3-[4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]l-naftafen-2-ylpropan-l-on 2 8, 31
1- Bifenyl-4-yl-3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol- 2- ylamino)-fenyl]-propan-l-on 2 8,83
Sloučenina Př. A*’
1- (3,4-Difluorfenyl)-3-[4-(4,5-dihydro-lHimidazol-2-ylamino)-fenyl]-propan-l-on 2 7, 65
1- (3,4-Dichlorfenyl)-3-[4-(4,5-dihydro-lHimidazol-2-ylamino)-fenyl]-propan-l-on 2 8, 02
3-[4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]1- (2,3,4-trichlorfenyl)-propan-l-on 2 8,76
3-[4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]1- (2—fluorfenyl)-propan-l-on 2 9, 35
1-(2,4-Dichlor-5-fluorfenyl)-3-[4-(4,5-dihydrolH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]-propan-l-on 2 9,15
4-[4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]1-(4-fluorfenyl)-butan-l-on 8 8,51
3-(4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]1- (3-fluorfenyl)-propan-l-on 2 9,17
3-[4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]l-‘.( 6-methoxynaftalen-2-yl) -propan-l-on 2 9, 37
1- (3, 5-Difluorfenyl) -3- [4- (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]-propan-l-on 2 9,13
3-[4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]1-naftalen-l-ylpropan-l-on 2 8,99
*)afinita k IP receptoru lidských krevních destiček (pK±)
Protizánětlivou/analgetickou aktivitu sloučenin podle předkládaného vynálezu lze testovat in vivo testem, jako je testování * na krysách s karagenem vyvolanou mechanickou hyperalgesií tlapek a Freundovo testování na krysách s přísadou vyvolanou me$>. chanickou hyperalgesií - podrobnosti viz. příklady 19 a 20. Aktivitu při inhibici kontrakcí měchýře lze testovat in vivo £ testem, jako je test inhibice kontrakcí měchýře vyvolaných isovolumetrickým roztažením měchýře a testováním na krysách při objemem vyvolaných kontrakcích - podrobnosti viz. příklady 21 a 22. Aktivitu při inhibici septického šoku lze testovat in vivo testem, jako je testování na krysách při reverzní endotoxinem vyvolané hypotenzi - podrobnosti viz. příklad 23.
·'· • · · · · ·
Předkládaný vynález zahrnuje farmaceutické prostředky obsahující alespoň jednu sloučeninu podle předkládaného vynálezu nebo jeden její isomer, racemickou nebo neracemickou směs isomerů nebo farmaceuticky přijatelnou sůl solvát, spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem a popřípadě další terapeutickou a/nebo profylaktickou složkou.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se obecně podávají v terapeuticky účinném množství libovolnou cestou podávání obvyklou pro činidla, která slouží podobným účelům. Vhodné dávkování je typicky 1-500 mg/den, vhodně 1-100 mg/den a nejvýhodněji 1-30 mg/den, v závislosti na řadě faktorů, jako je závažnost léčené choroby, stáří a relativní zdraví subjektu, aktivita použité sloučeniny, cesta a forma podávání, indikace, proti níž je podávání směřováno a volba a zkušenost ošetřujícího lékaře. Odborník na léčení těchto chorob je schopen bez velkého experimentování a v souladu s osobními znalostmi a údaji uvedenými v této přihlášce určit terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu pro danou chorobu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se podávají jako farmaceutické prostředky vhodné pro perorální (i bukální a pod jazyk) , rektální, nosní, topické, plicní, vaginální nebo parenterální (i intramuskulární, intraarteriální, intratekální, podkožní a intravenózní) podávání nebo ve formě vhodné pro podávání inhalací nebo insuflací. Vhodný způsob podávání je obecně perorální za použití vhodného denního dávkovacího režimu, který lze upravit podle stupně postižení.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu spolu s jednou nebo několika běžnými přísadami, nosiči nebo ředidly lze formovat do formy farmaceutických prostředků a jednotkových dávek. Farmaceutické prostředky a jednotkové dávky mohou obsahovat běžné složky v běžných poměrech s nebo bez další aktivní sloučeniny a jednotkové dávky mohou obsahovat libovolné vhodné množství aktivní složky úměrné k zamýšlené denní dávce. Farmaceutický prostředek může být pevný, jako je tableta nebo kapsule, prášek, • · · · ·
prostředek pro pomalé uvolňování, nebo kapalný, jako je roztok, suspensionze, emulze, nápoj, nebo plněná kapsule pro perorální použití; nebo ve formě čípků pro rektální nebo vaginální podávání; nebo ve formě sterilních injekčních roztoků pro parenterální použití. Vhodným příkladem je prostředek obsahující cca. jeden (1) miligram aktivní složky resp. 0,01 až sto (100) miligramů v jedné tabletě.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze formovat do řady £
perorálních dávkových forem. Farmaceutické prostředky a dávkové formy mohou jako aktivní složku obsahovat sloučeninu nebo sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. Farmaceuticky přijatelné nosiče mohou být pevné nebo kapalné. Pevné prostředky jsou prášky, tablety, pilulky, kapsule, sáčky, čípky a dispergovatelné granule. Pevný nosič může být jedna nebo několik látek, které mohou působit rovněž jako ředidla/ příchuti, solubilizátory, lubrikanty, suspendující činidla, pojivá, konzervační látky, tabletové desintegrující činidla nebo enkapsulujlei materiály. V prášku je nosič obecně jemně rozmělněná pevná látka, která tvoří směs s jemně rozmělněnou aktivní složkou. V tabletách je aktivní látka obecně smíchaná s nosičem, který má nezbytnou pojivou^ka— pacitu, ve vhodném poměru a v požadovaném tvaru a velikosti. Prášky a teblety vhodně obsahují jeden (1) až sedmdesát (70) percent aktivní sloučeniny. Vhodné nosiče jsou (ale nejen) uhličitan hořečnatý, stearan horečnatý, mastek, cukr, laktosa, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragakant, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa sodná a nízkotající vosk, kakaové máslo apod. Termín „prostředek označuje kompozici aktivní sloučeniny s enkapsulující látkou jako nosičem, čímž vzniknou kapsule, ve kterých je aktivní složka s nebo bez nosiče obklopena nosičem, který je s ní v asociaci. Podobně je to u sáčků a karamel. Pevné formy vhodné pro perorální podávání mohou být tablety, prášky, kapsule, pilulky, sáčky a karamely.
Další vhodné formy pro perorální podávání jsou kapalné formy jako emulze, sirupy, nápoje, vodné roztoky, vodné suspenze nebo pevné formy určené těsně před použitím k převedení na kapalnou formu. Emulze lze připravit v roztoku, například ve vodném propylenglykolovém roztoku nebo mohou obsahovat emulgační činidla, jako je například lecitin, monooleát sorbitanu nebo akácie. Vodné roztoky lze připravit rozpuštěním aktivní složky ve vodě a přidáním vhodného barviva, příchuti, stabilizátoru a zahušťo(. vadla. Vodné suspenze lze připravit dispergováním jemně rozmělněné aktivní složky ve vodě s viskózním materiálem, jako je
F přírodní nebo sysntetická klovatina, pryskyřice, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa sodná a další známá suspendující činidla. Pevné prostředky zahrnují roztoky, suspenze a emulze a mohou kromě aktivní složky obsahovat barviva, příchuti, stabilizátory, pufry, umělá a přírodní sladidla, dispergující látky, zahušťovadla, solubilizátory apod.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být ve formě pro parenterální podávání (např. injekcemi například ve formě bolu nebo kontinuální infuze) a mohou být v jednotkové formě v ampulích, připravených stříkačkách, maloobjemových infuzích nebo v multidávkových zásobnících s přidanou konzervační látkou. Prostředky mohou být ve formě suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejovém nebo vodném nosiči, například jako roztok ve vodném polyethylenglykolu. Příklady olejových nebo nevodných nosičů, ředidel, rozpouštědel nebo nosičů jsou propylenglykol, ¢: polyethylenglykol, rostlinné oleje (např. olejový olej) a injektovatelné organické estery (například ethyloleát) a mohou e> obsahovat přísady jako jsou konzervační, zvlhčovači, emulgační nebo suspendující látky, stabilizující a/nebo dispergující činidla. Alternativně může být aktivní složka ve formě prášku získaného aseptickou isolací sterilní pevné látky nebo lyofilisací z roztoku pro přípravu před použitím s vhodným nosičem například sterilní nepyrogenní vodou.
4 •4 4444
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být ve formě pro topické podávání na kůži jako masti, krémy nebo mléka nebo jako transdermální náplasti. Masti a krémy mohou být připraveny například s vodnou nebo olejovou bází za přidání vhodného zahušťovadla a/nebo gelujícího činidla. Mléka mohou být připravena s vodnou nebo olejovou bází a obecně Obsahuj i také jedno nebo několik emulgačních činidel, stabilizujících činidel, dispergujících činidel, suspendujících činidel, zahušťovadel nebo barviv. Prostředky vhodné pro topické podávání do úst zahrnují karamely obsahující aktivní složku v příchuti, obvykle sacharose a akáč? cii nebo tragakantu; pastilky obsahující aktivní složku v inertní bázi, jako je želatina a glycerin nebo sacharosa a akácie; a ústní vody obsahující aktivní složku ve vhodném kapalném nosiči.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být i ve formě čípků. Při jejich přípravě se nejdříve roztaví nízkotající vosk, jako je směs glyceridů mystných kyselin nebo kakaové máslo, a aktivní složka se pak disperguje například mícháním. Homogenní tavenina se pak nalije do forem vhodné velikosti, nechá se zchladnout a ztuhnout.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být i ve formě pro vaginální podávání jako pesary, tampony, krémy, gely, pasty, pěny nebo spreje obsahující kromě aktivní složky běžné známé nosiče.
* Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být i ve formě pro nosní podávání. Roztoky nebo suspenze se konvenčním způsoř bem aplikují přímo do nosní dutiny, například kapátkem, pipetou nebo sprejem, prostředky mohou být ve formě jedné dávky nebo multidávky. V druhém případě u kapátka nebo pipety toho lze dosáhnout tak, že si pacient aplikuje vhodné, předem stanovené množství roztoku nebo suspenze. V případě spreje toho lze dosáhnout například odměřující rozprašovací pumppičkou.
«'· ··
• · « » ·· ··
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být i ve formě aerosolu, zejména pro podávání do dýchací soustavy (včetně nosního podávání). Sloučeniny pak obecně mají částice malé velikosti, například v řádu pět (5) mikrometrů nebo méně. Takové částice lze získat známým způsobem, například mikronizací. Aktivní složka se pak dodává v tlakové nádobce s vhodným hnacím plynem, jako je chlorfluoruhlík (CFC), například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan nebo dichlortetrafiuorethan, nebo oxid uhličitý nebo další vhodné plyny. Aerosol může také vhodně obsahovat povrchově aktivní látku, jako je lecitin. Dávka léčiva může být odměřena dávkovacím ventilem. Alternativně může být aktivní složka ve formě suchého prášku, například práškové směsi sloučenin ve vhodné práškové bázi, jako je laktosa, škrob, deriváty škrobu, jako je hydroxypropylmethylcelulosa a polyvinýlpyrrolidin (PVP). práškový nosič pak v nosní dutině vytvoří gel. Práškový prostředek může být v jednotkové dávce, například v kapsuli nebo patroně z želatiny nebo v blistru, ze kterého lze prášek podávat inhalátorem.
V případě potřeby lze prostředek připravit s enterickým potahem upraveným pro dlouhodobé nebo řízené uvolňování aktivní složky.
Farmaceutické prostředky jsou vhodně v jednotkové dávkové formě. V této formě jsou rozděleny do jednotkových dávek obsahujících vhodné množství aktivní složky. Jednotková dávka může být balený prostředek, balení obsahující určité množství prostředku, jako jsou balené tablety, kapsule a prášky v lahvičkách nebo ampulích. Jednotkovou dávkou může být i samotná kapsule, tableta, sáček nebo karamela, nebo jich může být vhodné množství v balení.
Další vhodné farmaceutické nosiče a jejich formulace jsou popsány v knize Remington: Science and Practice of Pharmacy 1995,
E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19. vydání, Easton, Pennsylvanie. Příkladné farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu jsou popsány v příkladech 11 až 17.
····
• ··
Příklady provedení vynálezu
Následující přípravy a příklady jsou uvedeny pro odborníky, aby lépe porozuměli předkládanému vynálezu. Nejsou určeny pro.vymezení vynálezu ale pouze pro jeho ilustraci a reprezentaci.
Věnovali jsme pozornost uvedení přesných číselných hodnot (např. množství, teplota atd.), ale mohly nastat i určité experimentální chyby a odchylky následkem například kalibrace, zaokrouhlení apod.
Příklad 1
3-[4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol -2 -yl amino) fenyl ] -1- (4-fluorfenyl) propan-1 -on la) 1-(4-Fluorfenyl)-3-(4-nitrofenyl)propenon
Roztok 4-fluoracetofenonu (11,05 g, 80 mmol) a 4-nitrobenzaldehydu (12,08 g, 80 mmol) v ethanolu (120 ml) se ochladí v ledové lázni. Pak se přidá roztok hydroxidu sodného (9,86 g; 176 mmol) ve vodě. (80 ml), směs se míchá dalších 30 minut, pak se zahustí ve vakuu a zředí vodou. Zbytek se oddělí filtrací a promyje se vodou. Krystalizace ze směsi ethylacetát/hexan poskytne sloučeninu uvedenou v názvu ve formě oranžových krystalů (16,98 g, 82,5 %), teplota tání 167,6-168,0 °C. Elementární analýza pro Ci5Hi0FNO3: vypočteno: C 66, 40; H 3,72; N 5,16. nalezeno: C 66, 48; H 3,65; N 5,29.
lb) 3-(4-Aminofenyl)-1-(4-fluorfenyl)propan-1-on
Směs 1-(4-fluorfenyl)-3-(4-nitrofenyl)propenonu (10 g, 38,9 mmol) a 10% palladia na uhlí (1,0 g) v tetrahydrofuranu • ·♦ (100 ml) a ethylacetátu (100 ml) se 5 hodin hydrogenuje při teplotě místnosti a tlaku vodíkového balónku. Katalyzátor se pak odstraní filtrací přes křemelinu a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi ethylacetát/hexan poskytne sloučeninu uvedenou v názvu ve formě oleje, který stáním tuhne (8,17 g, 86 %), teplota tání 54-55 °C.
lc) 3-[4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl] -1-(4-fluorfenyl) -propan-l-on
Směs 3-(4-aminofenyl)-1-(4-fluorfenyl)propan-l-onu (1,17 g, 4,81 mmol) a 2-chlor-4,5-dihydro-lH-imidazolsulfátu (1,95 9,62 mmol; připraví se podle publikace Trani A. a Belasio E., J. Het. Chem. 1974, 11, 257) v 2-propanolu (20 ml) se 15 min zahřívá k varu. Reakční směs se pak ochladí a zředí ethylacetátem (150 ml) a promyje se 5% roztokem hydroxidu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se oddělí a vysuší uhličitanem draselným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi 10 % methanolu v dichlormethanu obsahující 1 % hydroxidu amonného, získá se 3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl-1-(4fluorfenyl)propan-l-on ve formě oleje (1,01 g, 76,5 %). Olej se převede na hydrochloridovou sůl, teplota tání 190,2-190,8 °C. Elementární analýza pro Ci8H19C1FN3O. 0, 2 H2O: vypočteno: C 61,52; H 5,56, N 11,96. naleženo: C 61,40; H 5,47; N 11,97.
Přiklad 2
Následující sloučeniny vzorce Ia se připraví analogickým postupem k příkladu 1, ale 4-fluoracetofenon z příkladu la se nahradí odpovídající sloučeninou vzorce la.
3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-(4-isopropoxyfenyl)-propan-l-on; hydrochlorid, teplota tání 134-137 °C. Elementární analýza pro C2iH26ClN30.0,2 H2O: vypočteno: C 64,42; H 6,80; N 10,73. nalezeno: C 64,49; H 6,69; N 10,86.
1-(2, 4-difluorfenyl)-3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-propan-l-on hydrochlorid, teplota tání 154-157 °C. Elementární analýza pro Ci8Hi8C1F2N3O. 0, 2H2O: vypočteno: C 58,52; H 5,02; N 11,37. nalezeno: C 58,56; H 4,89; N 11,47.
1- (4-chlorfenyl) -3- [4- (4,5-dihydro-lH-imidazól-2-ylamino) fenylpropan-l-on hydrochlorid, teplota tání 189-192 °C. Elementární analýza pro Οι8Ηι9Ο12Ν3Ο: vypočteno: C 59,35; H 5,26; N 11,54. nalezeno: C 59,74; H 5,33; N 11,70.
3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl-1-(fenyl)propanl-on hydrochlorid, teplota tání 154-155 °C. Elementární analýza pro C18H2oC1N30: vypočteno: C 65,55; H 6,11; N 12,74. nalezeno: C 65, 42; H 6,09; N 12,81.
3-{4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl-1-(4-benzyloxyfenyl)-propan-l-on, teplota tání 157-159 °C. Elementární analýza pro C25H25N302: vypočteno: C 7 6,16; H 6,3 1; N 10,52. nalezeno: C 74,90; H 6,21; N 10,62.
Oxalátová sůl 3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-l(4-fenoxyoxyfenyl)-propan-l-onu, teplota tání 176,8-178,5 °C. Elementární analýza pro C26H25N3O6: vypočteno: C 65, 67; H 5,30; N 8,84. nalezeno: C 65,24; H 5,22; N 8,83.
Hydrochlorid 3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino) fenyl1-(4-fenylfenyl)-propan-l-onu, teplota tání 157-160 °C. Elementární analýza pro C24H24eiN3O. 0, 8H2O: vypočteno: C 68,58; H 6,14; N 10,00. nalezeno: C 68,39; H 5,92; N 10,02.
Hydrochlorid 1-(3,4-difluorfenyl)-3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-propan-l-onu, teplota tání 187-189 °C.
3-[4-(4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-(2-fluorfenyl)propan-l-on, teplota tání 133-135 °C. Elementární analýza pro Ci8Hi8FN3O: vypočteno: C 69, 44; H 5,83; N 13,50. nalezeno: C 69,19; H 5,77; N 13,55.
···
3- [4- (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino) fenyl] -1- (3-fluorfenyl)propan-l-on, teplota tání 138-140 °C. Elementární analýza pro Ci8H18FN3O: vypočteno: C 69, 44; H 5,83; N 13,50. nalezeno: C 69,17; H 5,79; N 13,52.
Hydrochlorid 1-(2,5-difluorfenyl)-3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl-propan-l-onu, teplota tání 193-194 °C. Elementární analýza pro Οι8Η1θΟ1Ε2Ν3Ο: vypočteno: C 59,10; H 4,96; N 11,49. nalezeno: C 58,87; H 4,93; N 11,48.
Hydrochlorid 1-(3,5-difluorfenyl)-3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl-propan-l-onu, teplota tání 206-209 °C. Elementární analýza pro Ci8Hi8C1F2N3O. 0, 2H2O: vypočteno: C 58,52; H 5,02; N 11,37. nalezeno: C 58,46; H 5,16; N 11,19.
Hydrochlorid 1-(3,4-dichlorfenyl)-3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl-propan-l-onu, teplota tání 193-195 °C. Elementární analýza pro Ci8Hi8Cl3N3O: vypočteno: C 54,22; H 4,55; N 10,54. nalezeno: C 54,21; H 4,48; N 10,55.
Hydrochlorid 3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl1-(2-fluor-4-methoxy-fenyl)-propan-l-onu, teplota tání 151153 °C. Elementární analýza pro C19H2iClFN3O2.0, 5H2O: vypočteno: C 58,99; H 5,73; N 10,86. nalezeno: C 58,82; H 5,61; N 10,96.
Hydrochlorid 1-(2,4-dichlorfenyl)-3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-propan-l-onu, teplota tání 173-175 °C.
Elementární analýza pro Ci8Hi8Cl3N3O: vypočteno: C 54,22; H 4,55; N 10,54. nalezeno: C 54,65; H 4,58; N 10,56.
3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-(6-methoxynaftalen-2-yl)-propan-l-on, teplota tání 147,5-156,0 °C.
Hydrochlorid 3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]1-(naftalen-2-yl)propan-l-onu, teplota tání 162,7-163,8 °C.
Hydrochlorid 1-(4, 6-dichlor-3-fluorfenyl)-3-[4-(4,5-dihydro-lHimidazol-2-ylamino)-fenylpropan-l-onu, teplota tání 178-181 °C.
• ·
Elementární analýza pro C18H17CI3FN3O: vypočteno: C 51,88; H 4,11; N 10,08. nalezeno: C 51,84; H 4,08; N 10,16.
Hydrochlorid 3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]1-(2,3, 4-trichlorfenyl)-propan-l-onu, teplota tání 178-179 °C. Elementární analýza pro C18HnCl4N3O. 0, 65H2O: vypočteno: C 48, 60; H 4,15; N 9,45. nalezeno: C 48,57; H 3,89; N 9,61.
3-[4-(4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-(naftalen1-yl)-propan-l-on, teplota tání 128,4-132,8 °C.
Příklad 3
3- [4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-(4-morfolin4- ylfenyl)-propan-l-on
3a) 3-(4-Aminofenyl)-1-(4-morfolin-4-ylfenyl)-propan-l-on
Směs 3-(4-aminofenyl)-1-(4-fluorfenyl)propan-l-onu (0,56 g, 2,32 mmol; připraví se postupem posaným v příkladu lbj a morfolinu (1,01 g;ll,62 mmol) v dimethylsulfoxidu (12 ml) se 12 hodin zahřívá na 100-110 °C v atmosféře dusíku. Reakční směs se ochladí, zředí ethylacetátem (150 ml), promyje se chladnou vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší a odpaří ve vakuu' za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje, který stáním tuhne (0,6 g, 92 %), teplota tání 130-132 °C. Elementární analýza pro
Ci9H22NO2: vypočteno: C 73,52; H 7,14; N 9,03. nalezeno:
C 73,13; H 7, 08; N 9,00.
3b) 3-[4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-(4-morfolin-4-yl-fenyl)propan-l-on *· ··
Podobným postupem jako v příkladu lc ale za náhrady 3-(4— aminofenyl)-1-(4-fluorfenyl)propan-l-onu 3-(4-aminofenyl)-1-(4morfolin-4-ylfenyl)propan-l-onem se získá 3-[4-(4,5-dihydro-lHimidazol-2-yl-amino)fenyl]-1-(4-morfolin-4-ylfenyl)-propan-lon, teplota tání 196-197,6 °C. Elementární analýza pro
C22H26N4O2: vypočteno: C 69, 82; H 6,92; N 14,80. nalezeno: C 69,46; H 6,90; N 14,77.
Příklad 4
3- [4-(4, 5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-(2-fluor4- morfolin-4-yl-fenyl)propan-1-on
Hydrochlorid 3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]1-(2-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)propan-l-on, teplota tání 168171 °C. Elementární analýza pro C22H26CIFN4O2.0,75 H2O: vypočteno: C 56,19; H 6,21; N 12,55. nalezeno: C 59,13; H 6,00; N 12,56. Připraví se podobným postupem jako v příkladu 3 ale v příkladu 3a s náhradou 3-(4-aminofenyl)-1-(4-fluorfenyl)propan-l-onu 3-(4-aminofenyl)-1-(2,4-difluorfenyl)-propanl-onem.
Příklad 5
3-[4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-[4-(4-ethoxykarbonylpiperazin-l-yl)-fenyl]propan-1-on ·· ····
5a) Ethylester 4-{4-[3-(4-aminofenyl)propionylfenylJpiperazin1-karboxylové kyseliny
Směs 3-(4-aminofenyl)-1-(4-fluorfenyl)propan-l-onu (1,1 g, 4,52 mmol; připraví postupem popsaným v příkladu lb), 1-ethoxýkarbonylpiperazinu (2,15 g, 13,57 mmol) a diisopropylaminu (6,5 g, 4,98 mmol) v dimethylsulfoxidu (10 ml) se 12 hodin zahřívá na 100-110 °C. Reakční směs se ochladí, zředí ethylacetátem (150 ml) , promyje se chladnou vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší a odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi 60 % ethylacetátu v hexanu, získá se sloučenina uvedená v názvu, teplota tání 106,3-106,7 °C. Elementární analýza pro C22H27N3O3: vypočteno: C 69,27; H 7,13; N 11,02. nalezeno: C 69,13; H 7,64; N 11,03.
5b) 3-[4-(4, 5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl-1-[4-(4-ethoxykarbonylpiperazin-l-yl)fenyl]propan-l-on
Postupuje se podobně jako v příkladu lc ale s náhradou 3-(4aminofenyl)-1-(4-fluorfenyl)propan-l-onu ethylesterem 4—{4—[3— (4-aminofenyl)-propionyl]-fenyl}piperazin-l-karboxylové kyseliny. Získá se 3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl1-[4-(4-ethoxykarbonylpiperazin-l-yl)-fenyl]propan-l-on, teplota tání 150-151,2 °C. Elementární analýza pro C25H3iN5O3: vypočteno: C 66, 79; H 6,95; N 15,58. nalezeno: C 66, 42; H 6,92; N 15,43.
·· ····
Příklad 6
3- [4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino) fenyl] -1- [4- (4-methansulfonylpiperazin-l-yl)fenyl]propan-l-on
6a) 2, 2,2-Trifluor-N-{4-[3- (4-fluorfenyl)-3-oxopropyl]fenyl}acetamid
Směs 3-(4-aminofenyl)-1-(4-fluorfenyl)propan-l-onu (3,34 g, 13,74 mmol; připraví se postupem popsaným v příkladu lb) a triethylaminu (4,95 g, 48, 96 mmol) v dichlormethanu (70 ml) se ochladí v atmosféře dusíku v ledové lázni. Pak se po kapkách přidá trifluoracetanhydrid (5,14 g, 24,48 mmol). Směs se v ledové lázni míchá 30 minut, pak se rozloží methanolem (30 ml) a fosfátovým pufrem při pH 7 (30 ml) a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografíčky čistí na silikagelu ve směsi 20 % ethylacetátu v hexanu, získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky (0,45 g, 85 %), M/S M 339. Produkt se bez dalšího čištění použije v následujícím kroku.
6b) t-Butylester 4-(4-{3-(4-(2,2,2-trifluoracetylamino)fenyl]propionyl}fenylpiperazin-l-karboxylové kyseliny
Postupuje se podobně jako v příkladu 5 ale s náhradou 3— (4— aminofenyl)-1-(4-fluorfenyl)propan-l-onu 2,2,2-trifluor-N-{4[3-(4-fluorfenyl)-3-oxopropyl]fenyl}acetamidem a 1-ethoxykarbonylpiperazinu 1-t-butoxykarbonylpiperazinem v příkladu 5a. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky
(64 %) . Produkt se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
6c) 2,2,2-Trifluor-N-{4-[3-oxo-3-(4-piperazin-l-ylfenyl)propyl] fenyl)-acetamid
Suspenze t-butylesteru 4-(4-{3-[4-(2,2,2-trifluoracetylamino)fenyl]propionyl}-fenyl)piperazin-l-karboxylové kyseliny (2,5 g, 4,95 mmol) v dichlormethanu (10 ml) a trifluoroctové kyseliny (10 ml) se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu a zředí se vodou. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje se vodou, vysuší ve vakuu. Získá se sloučenina uvedená v názvu (1, 93 96 %) . Produkt se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
6d) 2,2,2-Trifluor-N-(4-{3-[4-(4-methansulfonylpiperazin-l-yl)fenyl]-3-oxopropyl}-fenyl)acetamid
Roztok 2,2,2-trifluor-N-{4-[3-oxo-3-(4-piperazin-l-ylfenyl)propyl]-fenyl)acetamidu (0,45 g, 1,1 mmol) se nechá reagovat s methansulfonylchloridem (0,15 g, 1,32 mmol) a triethylaminem (0,28 g, 2,75 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (5 ml). Reakční směs se 15 minut míchá při 0 °C, zředí se ledovou vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organický extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zahustí ve vakuu za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky (0,45 g, 85 %).
6e) 3-(4-Aminofenyl)-1-[4-(4-methansulfonylpiperazin-l-yl)fenylpropan-l-on
Směs 2,2,2-trifluor-N- (4-{3-[4-(4-methansulfonylpiperazinl-yl) -fenyl]-3-oxopropyl}fenyl)acetamidu (0,43 g, 0,88 mmol) a roztoku uhličitanu draselného (0,61 g, 4,39 mmol) ve vodě (10 ml) a methanolu (20 ml) se zahřeje na parní lázni a pak se 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí na třetinu původního objemu, zředí se chladnou vodou a extrahuje se dichlormethanem. Organický extrakt se promyje vodou, na4 4··· • 4 · • ··· ·
·
4· 4 4 4 syceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi 2 % methanolu v dichlormethanu, získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné bílé látky (0,28 g, 82 %), teplota tání 166,5-170,0 °C.
6f) 3-[4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-[4-(4methansulfonylpiperazin-l-yl)fenyl]propan-l-on
Postupuje se podobně jako v příkladu lc ale s náhradou 3— (4 — aminofenyl)-1-(4-fluorfenyl)propan-l-onu 3-(4-aminofenyl)-1-[4(4-methansulfonylpiperazin-l-yl)-fenyl]propan-l-onem, získá se hydrochlorid 3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)-fenyl]-1[4-(4-methansulfonyl-piperazin-l-yl)fenyl]-propan-l-onu, teplota tání 160-163 °C. Elementární analýza pro C23H30CIN5O3S. 0,85
H2O; vypočteno: C 54,45; H 6,30; N 13,80. nalezeno: C 54,49; H 6,01; N 13,80.
Příklad 7
Následující sloučeniny vzorce Ia, kde R1 je substituovaná piperazin-4-ylfenylová skupina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 5 nebo 6 ale s náhradou 1-ethoxykarbonylpiperazinu jiným piperazinylovým derivátem respektive methansulfonylchloridu jiným halogenidem.
3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl-1-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)-fenylpropan-l-on, teplota tání 176-178 °C. Elementární analýza pro C21H29N5O: vypočteno: C 70, 56; H 7,47; N 17,89. nalezeno: C 70,29; H 7,38; N 17,80.
1-[4-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenyl]-3-[4-(4,5-dihydro-lHimidazol-2-ylamino)-fenyl]jpropan-l-on, teplota tání 228230 °C. Elementární analýza pro C24H29N5O2: vypočteno: C 68,71; H 6,97; N 16,69. nalezeno: C 68,33; H 6,98; N 16,50.
Hydrochlorid 3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]1-[2-(4-ethoxykarbonylpiperazin-l-yl)-4-fluorfenyl]propan4* 4···
·· ·»·· • · ·
1- onu, hygroskopická pěna. Elementární analýza pro C25H3iC1FN5O3 .0,25 H20: vypočteno: C 58,84; H 6,26; N 13,72. nalezeno:
C 58,89; H 6,26; N 13,63.
3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-[4-(4-furan2- yloxykarbonylpiperazin-l-yl)fenyl]propan-l-on, teplota tání 181-184 °C. Elementární analýza pro C27H29N5O3.0,25 H2O: vypočteno: C 68,12; H 6,25; N 14,71. nalezeno: C 68,10; H 6,18; N 14,69.
3- [4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl-1-[4-(4-propansulfonylpiperazin-l-yl)fenylpropan-l-on, teplota tání 200204 °C. Elementární analýza pro C25H33N5O3S. 0,4 H20: vypočteno: C 61,18; H 6,94; N 14,27. nalezeno: C 61,10; H 6,71; N 14,08.
3-,{4- (4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino) fenyl] -1- [4- (4-ethylaminokarbonylpiperazin-l-yl)fenylpropan-l-on, pěna. Elementární analýza pro C25H32N6O2.0,3 H20: vypočteno: C 66,14; H 7,22;
N 18,59. nalezeno: C 66,13; H 7,22; N 18,34.
Hydrochlorid 3-(4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]1-[4-(4-ethoxykarbonylpiperazin-l-yl)-2-fluorfenyl]propan1-onu, teplota tání 213,5-214,3 °C. Elementární analýza pro
C25H31C1FN5O3.0,55 H2O: vypočteno: C 58,43; H 6,30; N 13,63. nalezeno: C 58,44; H 6,17; N 13,49.
3- [4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-[4-(4-propoxykarbonylpiperazin-l-yl)fenyl]propan-l-on, teplota tání 137-139 °C. Elementární analýza pro C26H33N5O3: vypočteno: C 67, 36; H 7,18; N 15,11. nalezeno: C 67,22; H 7,13; N 15,11.
Příklad 8
4- [4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-(4-fluorfenyl)butan-l-on
• 4 4 4 4 4 4 4
44 4 ‘4 4 4 4
• 444 4 4 4
• • 4 • · · ·
• 4 4 4 4
-.4 4 4 ·'·
8a) 1-(4-Fluorfenyl)-4-(4-nitrofenyl)-butan-l-on
Roztok 4-(4-nitrofenyl)butyrylchloridu (5,4 g, 23,7 mmol) a 4-fluorbenzenu (2,6 ml, 26,2 mmol) v sirouhlíku (25 ml) se nechá reagovat po částech s chloridem hlinitým (4,1 g, 30,75 mmol) v atmosféře dusíku. Po dokončení přidávání se reakční směs 12 hodin zahřívá na 60-70 °C. Výsledná směs se ochladí v ledové lázni, přidá se koncentrovaná chlorovodíková kyselina (12 ml) a směs se míchá 30 minut. Směs se zředí vodou a .extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, promyje vodným hydroxidem sodným, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi 5 % ethylacetátu v hexanu, získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (3,81 g, 56 %) . Produkt se použije v následujícím kroku.
8b) 4-(4-Aminofenyl)-1- (4-fluorfenyl)butan-l-on
Směs 1-(4-fluorfenyl)-4-(4-nitrofenyl)butan-l-onu (0,5 g,
1,7 mmol) a 10 % palladia na uhlí (0,06 g) v ethylacetátu (15 ml) a tetrahydrofuranu (5 ml) se hydrogenuje při teplotě ř* místnosti za použití balónu s vodíkem. Katalyzátor se odstraní i filtrací a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi 10 % ethylacetátu v hexanu, získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné bílé látky (0,34 g, 78 %). Produkt se použije v dalším kroku.
8c) 4-[4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-(4-fluorfenyl)butan-l-on ···· • · 9 • 9 ·
9 9 9 · · 9
99 • 999 · · · · · · · · • · · · ·
999999 999 99
Podobným postupem jako v příkladu Ic ale s náhradou 3— (4 — aminofenyl)-1-(4-fluorfenyl)propan-l-onu 4-(4-aminofenyl)-1-(4fluorfenyl)butan-l-onem se získá hydrochlorid 4-[4-(4,5dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-(4-fluorfenyl)butan1-onu, teplota tání 171-173 °C. Elementární analýza pro
C19H20CIFN3O: vypočteno: C 63,07; H 5,85; N 11,61. nalezeno: C 63,21; H 5,89; N 11,72.
Příklad 9
1-(2,3-Dihydrobenzof[1,4]dioxin-6-yl)-2-[4-(4,5-dihydro-lHimidazol-2-ylamino)-fenoxy]ethanon
9a) 1—(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-2-(4-nitrofenoxy)ethanon
Směs 2-brom-l-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)ethanonu (1,03 g, 4,00 mmol), 4-nitrofenolu (0,57 g, 4,00 mmol) a uhličitanu česného (1,63 g, 5,00 mmol) v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí chladnou vodou, výsledná pevná látka se oddělí filtrací, získá se sloučenina uvedená v názvu (1,19 g, 94 %). Produkt se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění .
9b) 1-(4-Aminofenoxy)-1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)ethanon
Směs 1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-2-(4-nitrofenoxy)ethanonu (0,63 g, 2,0 mmol) a dihydrátu chloridu cínu (2,25 g, 10 mmol) se 3 dny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se roztokem hydroxidu sodného upraví na pH 12 a přidá se methanol (75 ml) a křemelina. Výsledná směs se filtruje a filtrát se od···· ··· • « • ·
3 · • ·
3333
paří ve vakuu. Zbytek se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organický extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se. Odstranění rozpouštědla poskytne sloučeninu uvedenou v.názvu ve formě hnědého oleje (0,70 g, 25 %). Produkt se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
9c) 1-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-2-[4-(4, 5-dihydro-lHimidazol-2-yl-amino)-fenoxy]ethanon
Postupem podobným příkladu lc ale s náhradou l-(4-aminofenoxy)~
1- (2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-ethanonem se získá hydrochlorid 1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-2-[4-(4, 5-dihydrolH-imidazol-2-ylamino)fenoxy]ethanonu, teplota tání 108-172 °C. MS 354 (M+1). Elementární analýza pro C19H20CIN3O4.0, 6 H2O: vypočteno: C 56,45; H 5,38; N 10,44. nalezeno: C 56,86; H 5,09; N 9,96.
Příklad 10
2- [4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenoxy]-1-(4-methoxyfenyl)ethanon
2-[4~(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenoxy]-1-(4-methoxyfenyl) -ethanon, teplota tání 65,5-69,0 °C, elementární analýza pro C18H20ClN3O3.0,7H2O: vypočteno: C 57,74; H 5,76; N 11,22; nalezeno: C 57,69; H 5,40; N 10,93, se připraví podobným postupem jako v příkladu 9 ale s náhradou 2-brom-l-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)ethanonu v příkladu 9a 2-brom-l-fenylethanonem.
• 9
Příklad 11
Prostředek pro perorální podávání
Složka % hmotnostních
aktivní složka 20, 0
laktosa 79, 5
stearan horečnatý 0, 5
Složky se smíchají a směs se plní do kapslí po 100 mg; jedna kapsle přibližně představuje celkovou denní dávku.
Příklad 12
Prostředek pro perorální podávání
Složka % hmotnostních
aktivní složka 20, 0
stearan horečnatý 0, 5
kroskarmelosa sodná 2, 0
laktosa 76,5
PVP (polyvinylpyrrolidon) 1,0
Složky se smíchají a granulují za použití rozpouštědla, jako je methanol. Prostředek se pak vysuší a ve vhodném tabletovacím stroji formuje do tablet (obsahujících 20 mg aktivní látky).
Příklad 13
Složka množství
aktivní složka 1,0 g
kyselina fumarová 0,5 g
chlorid sodný 2,0
methylparaben 0,15 g
propylparaben 0,05 g
granulovaný cukr 25, 5 g
sorbitol (70% roztok) 12,85 g
veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
příchuť 0, 035 ml
barvivo 0,5 mg
destilovaná voda do 100 ml
Složky se smíchají za vzniku suspenze pro perorální podávání.
Příklad 14
Parenterálni prostředek (IV)
Složka množství
aktivní složka 0,25 g
chlorid sodný pro dosažení isoton. konc.
voda pro injekce 100 ml
Aktivní složka se rozpustí ve vodě pro injekce. Pak se za míchání přidá chlorid sodný do dosažení isotonické koncentrace. Roztok se doplní zbývající vodou pro injekce, filtruje se přes 0,2μπι membránový filtr a balí se za sterilních podmínek.
Příklad 15
Čípky
Složka % hmotnostních
aktivní složka 1,0
polyethylenglykol 1000 74, 5
polyethylenglykol 4000 24,5
Složky se roztaví a směs se míchá na parní lázni a pak se nalije do formiček tak, že každá obsahuje celkem 2,5 g směsi.
Příklad 16
Topický prostředek
Složka hmotnost (g)
aktivní složka 0,2-2
spán 60 2
tween 60 2
minerální olej 5
petrolatum 10
methylparaben 0,15
propylparahen 0, 05
BHA (butylovaný hydroxyanisol) 0, 01
voda do 100
Všechny složky kromě vody se spojí a směs se zahřívá za míchání na 60 °C. Pak se za intenzivního míchání přidá dostatečné množství vody za emulgace složek a pak se přidá zbytek vody do 100 g.
Příklad 17
Nosní sprej
Připraví se několik vodných suspenzí obsahujících 0,02.5-0,5 % hmotnostních aktivní sloučeniny jako prostředky pro nosní sprej, prostředky popřípadě obsahují neaktivní složky, jako je mikrokrystalická celulosa, karboxymethylcelulosa sodná, dextrosa apod. Pro úpravu pH lze použít chlorovodíkovou kyselinu.
? Prostředek pro nosní sprej lze podávat odměřovací pumpičkou pro nosní sprej, která každým stiskem dávkuje 50-100 mikrolitrů '* prostředku. Typické dávkování je 2-4 stisky každé 4-12 hodin.
Příklad 18
In vitro test vazby radioligandu na IP receptor lidských krevních destiček
In vitro test vazby na IP receptor lidských krevních destiček měří sílu a potenciál vazebné afinity léčiva k jeho určenému cíli.
U každého testovaného léčiva se stanoví koncentrace indukující 50% inhibici vazby (ÍC50) a sklon píku za použití iterativní aproximace křivky. Pokud je známý radioligand Kd, stanoví se metodou Chenga a Prusoffa (1973) u každého léčiva inhibiční disociační konstanta (Ki). U tohoto receptoru je pro uvedené experimentální. podmínky typická Kd v oblasti 10~8 M. Obvykle se r pak uvádí pKi, což je záporný dekadický logaritmus.
ς Uspořádání pokusu:
s použitím nejčistší dostupné vody se připraví následující pufry:
lysátový pufr: lOmM Tris-HCl, 1,0 mM EDTA (di-Na) ph 7,5 při 4 °C testovací pufr: 20mM Tris-HCl, 5,0 mM MgCl2 pH 7,4 při 25 °C promývací pufr: 20mM Tris-HCl, 5,0 mM MgCl2 pH 7,4 při 4 °C
1. Příprava membrány • ··· · · · · · · • ·· ·····:.
• · ♦·· · · · ··· ··· ··· ·· ·· ·· 58
250 ml plasmy bohaté na krevní destičky se převede do 250 ml odstřeďovacích zkumavek a odstřeďuje se při 6000 g po dobu 10 min při 20 °C. Pelety se pak suspendují v IP lysátovém pufru a homgenizují se za použití polytronu (nastavení 7, impulzivní šum 1x20 s) , pak se finální objem upraví na 180 ml a směs se odstřeďuje 15 min při 40000 g při 4 °C. Pelety se pak suspendují v IP testovacím pufru a hustota proteinu se stanoví metodou BCA (Pierce) a směs se pak pro další použití skladuje v 2,0ml viálkách při -80 °C.
Pro získání alespoň 80 % specifické vazby se v konkurenčním pokusu použije 50 pg proteinu/testovací zkumavka. Finální koncentrace radioligandu je 1 až 3χ10_θ M.
2. Konkurenční test
Membrány se náchají roztát při teplotě místnosti a pak se zředí testovacím pufrem na vhodnou koncentraci. Do testovacích zkumavek se nejdřív přidá pufr, léčivo, radioligand a nakonec membrány. Testovací zkumavky se inkubují 60 min při 25 °C. Obsah testovacích zkumavek se pak filtruje na skleněném filtru ošetřeném 0,3% PEI (GF/B) za použití Packard Top 96-jamkového čítače. Zkumavky se třikrát promyjí ledovým 20mM Tris-HCl, 5mM MgCl2, pH=7,4 (3 x 0,5 ml/vzorek). Navázaná radioaktivita se pak stanoví kapalinovým scintilačním počítadlem.
Tímto postupem se testují sloučeniny podle předkládaného vynálezu, kdy se projeví jako antagonisté IP receptoru.
Příklad 19
Test karagénem při vyvolané mechanické hyperaigesii
Protizánětlivá/analgetická aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu se stanoví testem při karagénem vyvolané mechanické hyperaigesii měřením inhibice karagénem vyvolané hyperalgesie tlapek krys za použití modifikace postupu popsaného v publikaci L. O. Randal a J. J. Selitto, Archives of Interna-
tional Pharmacodynamics, 1957, 11, 409-419, a Vingar a kol.,
Journal of Pharmakology and Experimental Therapeutics, 1969,
166, 96-103.
Samci krys druhu Sprague-Dawley (130-150 g) se zváží a náhodně rozdělí do skupin (n=10). Mechanická hyperalgesie se vyvolá po lehké anestézi halothanem a podáním 1% kařagénu nebo nosiče 1 (100 μΐ) do plantárního povrchu levé zadní tlapky. Krysám se 1 hodinu před testem podá nosič (10 ml/kg perorálně nebo 1 ml/kg ť intravenózně) nebo sloučenina podle předkládaného vynálezu (perorálně 1, 3, 10, 30 a 100 mg/kg) nebo (0,3, 1,0, 3,0 a mg/kg intravenózně). Mechanická hyperalgesie se měří analgesymetrem (UGO Basilej, Biological Research Apparatus, Comerio, Itálie). Nosičem nebo karagénem ošetřená zadní tlapka se umístí na kopuli přístroje plantárním povrchem dolů. Potom se na dorsální povrch tlapky aplikuje konstantně rostoucí síla. Jako koncový bod se označí síla, kdy krysa odtáhne tlapku, zápasí nebo vydává zvuk.
Ošetřené skupiny se porovnají jednosměrnou analýzou odchylky síly při odtažení tlapky (RESP). Pomocí Fisherova LSD postupu a Dunnova postupu se provedou párová srovnání skupin ošetřených léčivem a skupiny ošetřených nosičem. U každého zvířete se vypočte procento inhibice mechanické hyperalgesie a pomocí následujícího sigmoidního modelu se odhadne průměrná hodnota ID50:
% inhibice = 100/(1 + exp ( (ID50-dávka) /N) ) r kde ID5o je dávka sloučeniny potřebná pro inhibici poloviny mal ximální reakce (tj . 100 % v tomto modelu) a N je parametr za1 * křivení.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou v tomto testu aktivní.
Příklad 20
Test mechanické hyperalgesie vyvolané kompletní Freundovou přísadou
Protizánětlivá/analgetická aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu se může stanovit i za použití krysího modelu přísadou vyvolané artritické bolesti, kdy se bolest stanový podle odezvy zvířete na stisk zanícené tlapky, za použití modifikace ř postupu popsaného v publikaci J. Hylden a kol., Pain 1989, 37,
229-243. Modifikace zahrnuje stanovení hyperalgesie místo změny i* aktivity míšních neuronů.
Krysy se zváží a náhodně se rozdělí do skupin. Mechanická hyperalgesie se vyvolá po .lehké anestezii halothanem podáním 100 μΐ kompletní Freundovy přísady nebo šalinu na plantární povrch levé zadní tlapky. Po 4 hodinách se krysám 1 hodinu před testem perorálně podá voda (nosič) nebo sloučenina podle předkládaného vynálezu. Mechanická hyperalgesie se měří za použiti analgesymetru (UGO Basilej, Biological Research Apparatus, Comerio, Itálie). Salinem nebo karagénem ošetřená zadní tlapka se umístí na kopuli přístroje plantárním povrchem dolů. Potom se na dorsální povrch tlapky aplikuje konstantně rostoucí síla. Jako koncový bod se označí síla, kdy krysa odtáhne tlapku, zápasí nebo vydává zvuk. Ošetřené skupiny se porovnají jednosměrnou analýzou odchylky síly při odtažení tlapky. Procento inhibice se u každého zvířete vypočte ve formě:
100 x ((c/d-c/v)-(s/v-c/v) ) f kde c/d je síla při odtažení tlapky při ošetření karagénem u zvířat, kterým bylo podáno léčivo; c/v je síla při odtažení tlapky při ošetření karagénem u zvířat, ktérým byl podán nosič; a s/v je síla při odtažení tlapky při ošetření salinem u zvířat, kterým byl podán nosič. Význam se stanoví použitím Studentova testu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou v tomto testu aktivní .
A
Příklad 21
Inhibice kontrakcí měchýře vyvolaných isovolumetrickým roztažením měchýře u krys
Inhibice kontrakcí měchýře se stanoví modifikací postupu popsaného v publikaci C.A. Maggi a kol., J. Pharm. and Exper. Therapeutics, 1984, 230, 500-513.
Samci krys druhi Sprague-Dawley (200-250 g) se zváží a náhodně se rozdělí skupin. Močovou trubicí se pro vyvolání kontrakcí do měchýře zavede katetr a vstříkne se roztok teplého šalinu (5 ml). U 30 % zvířat dojde k vyvolání rythmických kontrakcí. Na začátku pravidelných rytmických kontrakcí se intravenózně podá sloučenina podle předkládaného vynálezu (0,1, 0,3 nebo mg/kg). Pak se měří účinky na rytmické kontrakce.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou v tomto testu aktivní .
Příklad 22
Inhibice objemem vyvolaných kontrakcí u krys
Inhibice kontrakcí měchýře se stanoví modifikací postupu uvedeného v publikaci S.S. Hegde a kol., Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International Continence Society (27.-30. srpna 1996), abstrakt 126.
Samice krys druhu Sprague-Dawley se uspí uretanem a připraví pro intravenózní podávání léčiv. V některých případech se měří arteriálního tlaku, srdečního rytmu a tlaku v měchýři. V jednotlivých skupinách zvířat se stanoví vliv testované sloučeniny na objemem vyvolané kontrakce měchýře. Objemem vyvolané reflexní kontrakce měchýře se indukují naplněním měchýře salinem. V 10-minutových intervalech se intravenózně kumulativně podává testovaná sloučenina. Jako pozitivní srovnání se na konci studie podá intravenózně atropin (0,3 mg/kg).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou v tomto testu aktivní .
Příklad 23
Potlačení endotoxinem vyvolané hypotenze u krys
Septický šok někdy označovaný jako endotoxický šok je způsoben přítomností infekčních činidel zejména bakteriálních endotoxinů v krvi a vyznačuje se hypotenzí a orgánovou disfunkcí. Řada symptomů septického šoku zejména hypotenze se u krys vyvolá podáváním bakteriálních endotoxinů. Schopnost sloučenin inhibovat endotoxinem vyvolanou hypotenzi proto naznačuje využitelnost sloučenin při léčení septického nebo endotoxického šoku.
Aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu při léčení septického nebo endotoxického šoku se stanoví měřením potlačení endotoxinem vyvolané hypotenze u krys za použití modifikace metody popsané v publikaci M. Giral a kol., British Journal of Pharmacology, 1969, 118, 1223-1231.
Dospělé krysy ,(>200 g) se uspí inhalací anestetika a do femorální tepny a žíly se zavede kanyla pro vložení snímače krevního tlaku respektive podávání léčiva. Krysy se umístí do Mayova konteineru (stále pod vlivem anestetika). Po odeznění anesteze a stabilizaci srdečního rytmu a krevního tlaku (což obvykle vyžaduje 30 minut) se nitrožilně podá endotoxin (50 mg/kg E. coli a 25 mg/kg Salmonela). Pak se sledují změny krevního tlaku a srdečního rytmu. Po jedné hodině se nitrožilně podá sloučenina podle předkládaného vynálezu nebo nosič a další 3 hodiny se kontinuálně měří kardiovaskulární parametry. Odezva se vyjádří jako procento návratu k původnímu diastolickému krevnímu tlaku. Význam se stanoví pomocí Studentova testu t-testu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou v tomto testu aktivní .
I když byl vynález popsán s odkazem na jeho specifická provedení, rozumí se, že odborníci mohou provést řadu změn a náhrad ekvivalenty bez opuštění podstaty vynálezu. Dále lze u podstaty vynálezu provést řadu změn pro adaptaci na konkrétní situaci, materiál, prostředek, proces, krok procesu nebo kroky. Všechny takové změny spadají do rámce připopjených nároků.

Claims (23)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I kde
    R1 je popřípadě substituovaná arylová skupina;
    kde R1 je popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina, arylová skupina, aryloxyskupina, arylalkyloxyskupina, atom halogenu, halogenalkylová skupina, hydroxyskupina, hydroxyalkylová skupina, nitroskupina, cykloalkylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina;
    R2 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo atom halogenu;
    A je skupina -C (0) - (CH2) n- nebo skupina -C (0)-CH2-O-;
    r a dolní index n je celé číslo od 2 do 6 včetně; , nebo její jednotlivý isomer, racemická nebo neracemická směs isomerů nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde A je skupina -C(0)-(CH2)n- a n je číslo 2.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde R1 je arylová skupina popřípadě substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsa- hující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina, arylová skupina, aryloxyskupina, arylalkyloxyskupina, atom halogenu, ethylendioxyskupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde R1 je fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkoxyskupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina.
    f
  5. 5. Sloučenin podle nároku 4, kde R1 je fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezá,í * visle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu nebo alkoxyskupina.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, nebo její jednotlivý isomer, racemická nebo neracemická směs isomerů nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, kterou je:
    4-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-(4-fluorfenyl) propan-l-on,
    1-(2,4-difluorfenyl)-4-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino) fenyl]propan-l-on,
    1-(4-chlorfenyl)-4-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]propan-l-bn,
    1-(2,4-dichlorfenyl)-4-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl? amino) fenyl]propan-l-on, / 4- [4- (4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino) fenyl]-l- (fenyl) propanl-on nebo
    4-[4-(4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-(2-fluor4-methoxyfenyl)propan-l-on.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 3, kde R1 jes fenylová skupina substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vy• · branými ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina nebo atom halogenu.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, kde R1 je fenylová skupina substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná morfolin-4-ylová skupina, popřípadě substituovaná piperazin-4-ylová skupina, atom chloru nebo atom fluoru.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8 nebo její jednotlivý isomer, racemická nebo neracemická směs isomerů nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, kterou je:
    4-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-(4-morfolin-4ylfenyl)propan-l-on,
    4-[4-(4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-(2-fluor4-morfolin-4-ylfenyl)propan-l-on,
    4-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-[4-(ethylaminokarbonyl) piperazin-4-ylf enyl]propan-l-on,
    4-[4- (4f 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino) fenyl]-l- [4- (ethoxykarbonyl) piperazin-4-yl-2-f luorfenyl]propan-l-on,
    4- [4- (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino) fenyl]-!- [4- (methansulfonyl)piperazin-4-ylfenyl]propan-l-on nebo
    4-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)fenyl]-1-[4-(n-propansulfonyl) piperazin-4-ylf enyl]propan-l-on.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 3, kde R2 je atom vodíku.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 1, kde A je skupina -C(O)-CH2-O-.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 11, kde R1 je arylová skupina popřípadě substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina, aryloxyskupina, arylaikyloxyskupina, atom halogenu, ethylendioxyskupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 12, kde R1 je fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina, aryloxyskupina, arylaikyloxyskupina, atom halogenu, ethylendioxyskupina, popřípadě substituovaná morfolin-4-ylová skupina nebo popřípadě substituovaná piperazin-4-ylová skupina.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 13, kde R1 je fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkoxyskupina nebo ethylendioxyskupina.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 14, kde R2 je atom vodíku.
  16. 16. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství alespoň jedné sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 ve směsi s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem.
  17. 17. Farmaceutický prostředek podle nároku 18 vyznačující se tím, že alespoň jedna sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 je vhodná pro podávání subjektu trpícímu chorobným stavem, který zlepšuje léčení antagonistou IP receptoru.
  18. 18. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 pro použití při léčení nebo prevenci chorobného stavu.
  19. 19. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci chorobného stavu, který zlepšuje léčení antagonistou IP receptoru.
  20. 20. Použití podle nároku 19, kde chorobný stav souvisí s bolestí, zánětem, chorobami močové soustavy, dýchacími potížemi způ···· • · · sobenými alergií nebo astmatem, tvorbou otoku nebo hypotenzívními cévními chorobami.
  21. 21. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce II
    WT θ Άη.
    (II) kde A1 je skupina -(CH2)n- nebo skupina -CH2O- a R1, R2 a n jsou definovány v nároku 1;
    se sloučeninou vzorce III (ni!
    kde X je atom halogenu; za získání sloučeniny vzorce I
    R’—A (I) kde R1, R2 a A jsou definovány v nároku 1; a v případě potřeby převedení sloučeniny vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl.
  22. 22. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 připravená způsobem podle nároku 21 nebo ekvivalentním způsobem.
  23. 23. Výše popsaný vynález.
CZ20031596A 2000-11-14 2001-11-05 Deriváty substituovaného 2-fenylaminoimidazolinfenylketonu jako IP antagonistická činidla CZ20031596A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24888800P 2000-11-14 2000-11-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031596A3 true CZ20031596A3 (cs) 2004-01-14

Family

ID=22941114

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031596A CZ20031596A3 (cs) 2000-11-14 2001-11-05 Deriváty substituovaného 2-fenylaminoimidazolinfenylketonu jako IP antagonistická činidla

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP1339694B1 (cs)
JP (1) JP4108474B2 (cs)
KR (1) KR100562605B1 (cs)
CN (1) CN1267423C (cs)
AR (1) AR035502A1 (cs)
AT (1) ATE305002T1 (cs)
AU (1) AU2180802A (cs)
BG (1) BG107814A (cs)
BR (1) BR0115291A (cs)
CA (1) CA2427900A1 (cs)
CZ (1) CZ20031596A3 (cs)
DE (1) DE60113563T2 (cs)
EC (1) ECSP034602A (cs)
ES (1) ES2248413T3 (cs)
HU (1) HUP0303156A3 (cs)
IL (1) IL155436A0 (cs)
MA (1) MA26958A1 (cs)
MX (1) MXPA03004073A (cs)
NO (1) NO20032142L (cs)
NZ (1) NZ525330A (cs)
PA (1) PA8532201A1 (cs)
PE (1) PE20020602A1 (cs)
PL (1) PL362549A1 (cs)
RU (1) RU2284995C2 (cs)
SK (1) SK7222003A3 (cs)
UY (1) UY27023A1 (cs)
WO (1) WO2002040453A1 (cs)
YU (1) YU37203A (cs)
ZA (1) ZA200303413B (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1596858A1 (en) * 2003-02-14 2005-11-23 Medical Research Council Ip receptor antagonists for the treatment of pathological uterine conditions
JP2006525254A (ja) * 2003-05-01 2006-11-09 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー Ｉｐアンタゴニストとしてのイミダゾリン−２−イルアミノ−フェニルアミド類
US20070060593A1 (en) * 2003-06-25 2007-03-15 Kerns Jeffrey K 4-Carboxamido quinoline derivatives for use as nk-2 and nk-3
WO2005005394A2 (en) * 2003-07-09 2005-01-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiophenylaminoimidazolines as prostaglandin i2 antagonists
CN101370500A (zh) * 2006-01-27 2009-02-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 2-咪唑化合物用于治疗cns障碍的用途
CN101528710B (zh) 2006-10-19 2012-11-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 氨基甲基-4-咪唑类
CA2668454A1 (en) 2006-11-02 2008-05-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 2-imidazoles
CA2669112A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 4-imidazoles
ATE509628T1 (de) 2006-12-13 2011-06-15 Hoffmann La Roche Neue 2-imidazole als liganden für trace amine associated receptors (taar)
US20080146523A1 (en) 2006-12-18 2008-06-19 Guido Galley Imidazole derivatives
KR101174191B1 (ko) 2007-02-02 2012-08-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 중추 신경계 장애의 치료용 ｔａａｒ1 리간드로서 2-아미노옥사졸린
AU2008214774A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminooxazolines as TAAR1 ligands
WO2009003868A2 (en) 2007-07-02 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -imidazolines having a good affinity to the trace amine associated receptors (taars)
EP2173719A1 (en) 2007-07-03 2010-04-14 F. Hoffmann-Roche AG 4-imidazolines and their use as antidepressants
KR101133862B1 (ko) 2007-07-27 2012-04-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｔａａｒ 리간드로서의 2-아제티딘메테인아민 및 2-피롤리딘메테인아민
EP2185502A1 (en) 2007-08-03 2010-05-19 F. Hoffmann-Roche AG Pyridinecarboxamide and benzamide derivatives as taar1 ligands
US8242153B2 (en) 2008-07-24 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives
US8354441B2 (en) 2009-11-11 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoline derivatives
EP2513064B1 (en) 2009-12-17 2018-07-04 Katholieke Universiteit Leuven K.U. Leuven R&D Compounds, compositions and methods for controlling biofilms
US9452980B2 (en) 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
US9295665B2 (en) 2013-03-12 2016-03-29 Allergan, Inc. Inhibition of neovascularization by simultaneous inhibition of prostanoid IP and EP4 receptors
WO2014143592A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Allergan, Inc. Inhibition of neovascularization by inhibition of prostanoid ip receptors
US9827225B2 (en) * 2016-01-25 2017-11-28 Jenivision Inc. Use of prostacyclin antagonists for treating ocular surface nociception
AU2017234042B2 (en) 2016-03-17 2020-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-ethyl-4-methyl-pyrazole-3-carboxamide derivative having activity as agonist of TAAR

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4889868A (en) * 1984-12-20 1989-12-26 Rorer Pharmaceutical Corporation Bis-imidazolinoamino derivatives as antiallergy compounds
GB9506188D0 (en) * 1995-03-27 1995-05-17 Fujisawa Pharmaceutical Co Amidine derivatives
NZ331480A (en) * 1997-09-04 2000-02-28 F 2-(Arylphenyl)amino-imidazoline derivatives and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
PE20020602A1 (es) 2002-07-08
CN1474813A (zh) 2004-02-11
DE60113563T2 (de) 2006-07-13
EP1339694A1 (en) 2003-09-03
WO2002040453A1 (en) 2002-05-23
JP4108474B2 (ja) 2008-06-25
ATE305002T1 (de) 2005-10-15
EP1339694B1 (en) 2005-09-21
JP2004513940A (ja) 2004-05-13
KR20030065512A (ko) 2003-08-06
BR0115291A (pt) 2003-08-19
AR035502A1 (es) 2004-06-02
KR100562605B1 (ko) 2006-03-17
NO20032142D0 (no) 2003-05-13
SK7222003A3 (en) 2004-05-04
AU2180802A (en) 2002-05-27
CN1267423C (zh) 2006-08-02
IL155436A0 (en) 2003-11-23
PL362549A1 (en) 2004-11-02
YU37203A (sh) 2006-05-25
BG107814A (bg) 2004-02-27
ZA200303413B (en) 2004-08-02
MA26958A1 (fr) 2004-12-20
DE60113563D1 (de) 2006-02-02
PA8532201A1 (es) 2002-08-26
RU2284995C2 (ru) 2006-10-10
HUP0303156A3 (en) 2004-03-29
MXPA03004073A (es) 2003-09-04
ECSP034602A (es) 2003-06-25
ES2248413T3 (es) 2006-03-16
CA2427900A1 (en) 2002-05-23
NO20032142L (no) 2003-05-13
NZ525330A (en) 2004-10-29
UY27023A1 (es) 2002-06-20
HUP0303156A2 (hu) 2004-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031596A3 (cs) Deriváty substituovaného 2-fenylaminoimidazolinfenylketonu jako IP antagonistická činidla
HUP0104364A2 (hu) Pirrolidinszármazékok, CCR-3 receptor antagonisták és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
RU2241702C2 (ru) Замещенные 1-аминоалкиллактамы, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения
FR2644786A1 (fr) Nouveaux derives fluoro-4 benzoiques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
BG100040A (bg) Индолови производни като 5-нт1а и/или 5-нт2 лиганди
JP3971299B2 (ja) α−１アドレナリン作動性拮抗薬としてのキナゾリン誘導体
US6417186B1 (en) Substituted-phenyl ketone derivatives as IP antagonists
KR100589990B1 (ko) Ｉｐ 길항제인 알콕시카보닐아미노 헤테로아릴 카복실산유도체
KR100777876B1 (ko) 프로스타글란딘 ｉ2(ｉｐ) 길항제로서 이미다졸린-2-일아미노페닐 아마이드
US20090131412A1 (en) Novel 2-quinolone derivative
US8242134B2 (en) Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists
AU2002221808B2 (en) Substituted 2-phenylaminoimidazoline Phenyl Ketone Derivatives as IP Antagonists
US6960611B2 (en) Sulfonyl-containing 2,3-diarylindole compounds, methods for making same, and methods of use thereof
AU2002221808A1 (en) Substituted 2-phenylaminoimidazoline Phenyl Ketone Derivatives as IP Antagonists
HK1061847A (en) Substituted 2-phenylaminoimidazoline phenyl ketone derivatives as ip antagonists
AU2002253060A1 (en) Alkoxycarbonylamino heteroaryl carboxylic acid derivatives as IP antagonists
HUP0500464A2 (en) Piperazine derivatives of dialkyl-oxindoles