KR100777876B1 - 프로스타글란딘 ｉ2(ｉｐ) 길항제로서 이미다졸린-2-일아미노페닐 아마이드 - Google Patents

프로스타글란딘 ｉ2(ｉｐ) 길항제로서 이미다졸린-2-일아미노페닐 아마이드 Download PDF

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Abstract

IP 수용체 조절제, 특히 IP 수용체 길항제로서 효과적인 하기 화학식 I의 화합물 및 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
화학식 I
Figure 112005062472471-pct00039
상기 식에서,
A, R1 및 R2는 명세서에서 정의된 바와 같다.
또한, 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 치료 제제로서 사용하는 방법을 개시하고 있다.

Description

프로스타글란딘 Ｉ2(ＩＰ) 길항제로서 이미다졸린-2-일아미노페닐 아마이드{IMIDAZOLIN-2-YLAMINOPHENYL AMIDES AS IP ANTAGONISTS}
본 발명은 프로스타글란딘 I2(IP) 수용체 길항제 및 이들을 함유하는 관련된 약학 조성물 및 치료제로서 이들을 사용하기 위한 방법에 관한 것이다.
프로스타글란딘 또는 프로스타노이드(PG)는 막 인지질로부터 유도된 생활성 화합물의 군이고, 3개, 4개 또는 5개의 이중 결합 및 사이클로펜테인 고리를 함유하는 탄소원자수 20개인 필수 지방산으로부터 형성된다. 이들은 대문자 D, E, F, G, H 또는 I에 의해 몇가지 주요 부류로 분류되고 사이클로펜테인 고리에 대한 치환기에 의해 구별된다. 추가로 주요 부류는 이들의 지방산 전구체를 반영하는 1, 2 또는 3의 아래첨자에 의해 분류된다. 따라서, PGI2는 이중 결합 구조를 갖고, 아래첨자 2는 아라키돈산과 관련된 것을 나타낸다.
PGI2(또한 프로스타사이클린으로서 공지됨)는 혈소판 및 혈관에 작용해서 응집을 저해하고 혈관확장을 야기하고 혈관 향상성에서 중요한 것으로 여겨진다. PGI2는 무손상 혈관 벽의 항혈전 특성에 기여할 수 있는 것으로 제안되었다. PGI2는 또한 혈관수축신경의 작용에 반대되는 기능을 하는 혈관 상태의 생리적인 조절자로 여겨진다. 이들 혈관 작용의 중요성은 패혈 쇼크와 관련된 저혈압에서 PGI2의 참여에 의해 강조된다. 프로스타글란딘이 혈관 투과성에 직접적인 효과를 가지지 않을지라도, PGI2는 현저하게 부종 형성 및 염증 부위에서 혈류를 촉진함에 의해 백혈구 침윤을 증강시킨다. 따라서, IP 수용체 길항제는 패혈 쇼크와 관련된 저혈압을 경감시킬 수 있고, 부종 형성을 감소시킬 수 있고, 과도한 출혈, 예컨대 비제한적으로 혈우병 및 뇌출혈과 관련된 증상을 예방할 수 있다.
설치류에서 몇가지 생체내 무통 연구는 PGI2가 통각과민의 유도에서 주요 역할을 수행한다. 마찬가지로, 시험관내 연구는 "PGI2-우선적"(IP) 수용체가 감각 뉴런 기능의 중요한 조절제로서 작용함을 시사하는 실질적인 증거를 제공한다(문헌[Bley et al., Trends in Pharmacological Sciences 19(4): 141-147(1998)]). 감각 뉴런에서 IP 수용체가 아데닐릴 사이클라제 및 포스포리파제 C의 활성화 커플링됨에 따라서 cAMP-의존성 단백질 키나제 및 단백질 키나제 C, 이들 수용체는 이온 채널 활성도 및 신경전달물질 방출에 강력한 효과를 발휘할 수 있다. 염증성 통증에서 IP 수용체의 주요한 역할의 증거는 IP 수용체가 부족한 형질전환 마우스에서의 최근 연구로부터 수득하였다(문헌[Murata et al., Nature 388: 678-682(1997)]).
통각과민의 매개체일 뿐만 아니라, 프로스타글란딘은 생리적인 자극, 예컨대 배뇨 평활 근육의 신장, 방광 점막의 상처 및 신경 자극에 반응하여 국소적으로 방광에서 발생하는 것으로 공지되어 있다(문헌[Anderson, Pharmacological Reviews 45(3): 253-308(1993)]). PGI2는 인간 방광으로부터 방출되는 주요 프로스타글란딘이다. 프로스타글란딘이 방광 충만에 의해 형성된 배뇨근 신장과 방광 팽창에 의해 C-섬유 구심성의 활성화 사이에 연결할 수 있는 제안이 있다. 프로스타글란딘은 방광 장애의 병리학에 관련될 수 있는 것으로 제안되었다. 따라서, 프로스타글란딘 IP 수용체의 길항제는 이러한 증상의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
또한, IP 수용체의 길항제는 알러지 항원에 반응하는 PGI2 생산이 존재하는 호흡기 알러지 또는 호흡기 증상, 예컨대 천식에서의 효용이 발견될 것으로 기대된 다.
IP 수용체 길항제뿐만 아니라 다양한 기타 약물은 심혈관 부작용에 관해 강화된 정밀조사를 수행하였다. 유망한 IP 수용체 길항제는 심실 부정맥, 특히 임상 시험 대상에서 발생할 수 있는 "톨사드 데 포인트(torsade de points)"(TdP) 때문에 임상 평가동안 실패하였다. 이들 약물이 심실 부정맥을 유도하는 기전은 "인간 에터-a-고(go)-고" 또는 hERG 이온 채널의 조절로 확인되었다. hERG 채널은 전압-활성되고, 내적으로-교정된 칼륨 채널이고, 심장 작용 전위의 재분극에 중요한 공헌자이다. hERG 채널의 차단은 심장 작용 전위의 기간을 증가시키고, 지속된 심실 탈분극을 초래한다. 이러한 hERG 채널 조정의 잠재적으로 치명적인 특성 때문에, 약물로서 궁극적으로 유용할 IP 수용체 길항제는 hERG 채널의 저해를 최소화하거나 억제하지 않아야 한다.
프로스타글란딘 및 이들의 수용체에 관련된 추가의 정보는 문헌[Goodman & Gillman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, ninth edition, McGraw-Hill, New York, 1996, Chapter 26, pages 601-616]에 기술되어 있다.
본원에서 인용된 모든 문헌, 특허 및 특허 출원은 이들 전체로서 본원에 참고로서 인용된다.
본원 발명은 IP 수용체 길항제로서 유용한 화합물을 제공한다. 대상 화합물은 하기 화학식 I 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물이다:
Figure 112005062472471-pct00001
상기 식에서,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 할로겐이고;
A는 -C(O)-NRa-(CRbRc)n- 또는 -NRa-C(O)-(CRbRc)n-이고;
n은 1 내지 6이고;
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
추가로 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 하나 이상의 적합한 담체와 혼합하여 치료 효과량으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 바람직한 양태에서, 약학 조성물은 IP 수용체 길항제를 사용하는 치료에 의해 경감되는 질병을 갖는 환자에 투여하기 적합하다.
추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 하나의 이러한 방법은 하기 화학식 A의 화합물을 클로로이미다졸린과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다:
Figure 112005062472471-pct00002
상기 식에서,
R1, R2 및 A는 본원에서 정의된 바와 같다.
추가로, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물의 치료 효과량을 이러한 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법인, IP 수용체 길항제에 의해 매개된 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 효과량을 이러한 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상은 통증, 염증, 요도관 질병, 알러지 또는 천식의 호흡기 질병, 부종 형성 또는 저혈압성 혈관 질병과 관련된 질병을 갖는 대상이다. 본 발명의 또다른 양태에서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상은 통증과 관련된 질병을 갖는 대상이다.
바람직한 양태에서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상은 IP-수용체 매개 통증, 예컨대 염증성 통증, 신경병증성 통증, 종양 통증, 급성 통증, 만성 통증, 수술 통증, 치통, 생리통, 내장통, 화상에서 기인하는 통증, 편두통 또는 군발성 두통, 신경통, 외상 후 상처, 기능성 대장 장애, 예컨대 과민성 대장 증후군과 관련된 통증, 통각과민 또는 복합 국소 증후군과 관련된 질병을 갖는다.
또다른 바람직한 양태에서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상은 IP 수용체-매개 염증, 예컨대 세균, 진균 감염, 바이러스 감염, 특발성 방광 염증, 중독, 노령, 영양 결핍, 전립선비대 또는 결막염 통증과 관련된 질병을 갖는다.
또다른 바람직한 양태에서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상은 IP 수용체-매개 요도관 질병, 예컨대 방광 배출 폐색, 요실금, 감소된 방광 용량, 빈번한 배뇨, 급성 요실금, 스트레스성 요실금, 방광 과활동성, 양성 전립선 비대증(BPH), 배뇨근 과다반사, 빈뇨, 야간뇨, 요절박, 과활동성 방광, 골반 과민성, 급성 요실금, 요도염, 전립선염, 골반 통증 증후군, 전립선통증, 방광염 또는 특발성 방광 과민증과 관련된 질병을 갖는다.
또다른 바람직한 양태에서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상은 IP 수용체-매개 호흡기 질병, 예컨대 알러지 또는 천식과 관련된 질병을 갖는다.
또다른 바람직한 양태에서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상은 IP 수용체-매개 부종 형성 또는 저혈압 혈관 질병과 관련된 질병을 갖는다.
달리 언급되지 않는다면, 명세서 및 청구항을 포함하는, 본원에서 사용되는 다음 용어는 다음에 제시된 정의를 갖는다. 문맥상 명백하게 달리 지시되지 않는다면, 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용된 바와 같이 단수 형태는 복수 대상을 포함하는 것을 유의하여야 한다.
"아실"(또는 알카노일)은 라디칼 -C(O)-R을 의미하고, 이때 R은 본원에서 정의된 바와 같은 저급 알킬이다. 아실 라디칼의 예는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 뷰티릴 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"알킬"은 달리 언급되지 않는다면 탄소원자수 1 내지 12를 갖는, 탄소 및 수소원자 단독으로 구성된 1가의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"저급 알킬"은 달리 언급되지 않는다면 탄소원자수 1 내지 6을 갖는 1가의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 저급 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, s-뷰틸, t-뷰틸, n-뷰틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"알킬렌"은 탄소원자수 1 내지 6의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 탄소원자수 3 내지 6의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 뷰틸렌, 펜틸렌 등이다.
"알콕시"는 라디칼 -O-R을 의미하고, 이때 R은 본원에서 정의된 바와 같은 저급 알킬 라디칼이다. 알콕시 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"알콕시알킬"은 화학식 Ra-O-Rb-의 잔기를 의미하고, 이때 본원에서 정의된 바와 같이 Ra는 알킬이고 Rb는 알킬이다. 전형적인 알콕시알킬 기는 예를 들어 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시-프로필 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필을 포함한다.
"알킬카보닐"은 화학식 -R'-R"의 잔기를 의미하고, 여기서 본원에서 정의된 바와 같이 R'는 옥소이고 R"는 알킬이다.
"알킬아미노"는 라디칼 -NHRd를 의미하고, 이때 Rd는 본원에서 정의된 바와 같은 저급 알킬 라디칼이다. 알킬아미노 라디칼의 예는 메틸아미노, 에틸아미노, 뷰틸아미노 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"알킬설폰일"은 라디칼 -SO2Rf를 의미하고, 이때 Rf는 본원에서 정의된 바와 같은 저급 알킬 라디칼이다. 알킬설폰일 라디칼의 예는 메테인설폰일, 에테인설폰일, 프로페인설폰일 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"알킬설폰일알킬"은 화학식 -R'-R"-R…의 잔기를 의미하고, 여기서, 본원에서 정의된 바와 같이 R'는 알킬이고, R"는 -SO2-이고 R…는 알킬이다.
"알킬설파모일"은 화학식 -SO2-NHR'의 잔기를 의미하고, 이때 본원에서 정의된 바와 같이 R'는 알킬이다.
"다이알킬설파모일"은 화학식 -SO2-NHR'R"의 잔기를 의미하고, 이때 본원에서 정의된 바와 같이 R' 및 R"는 알킬이다.
"아릴"은 단일-, 이- 또는 삼환식 방향족 고리로 구성된 1가 환식 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 기는 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오렌일, 인데닐, 펜탈렌일, 아줄렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐아이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조퓨란일, 벤조다이옥실일, 벤조피란일, 벤족사진일, 벤족사진온일, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조몰폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 부분적으로 수소화된 그의 유도체를 포함한다.
"아릴옥시"는 라디칼 -O-R'를 의미하고, 이때 본원에서 정의된 바와 같이 R'는 아릴 라디칼이다. 아릴옥시 라디칼의 예는 펜옥시 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"아르알킬"은 라디칼 -R'R"를 의미하고, 이때 본원에서 정의된 바와 같이 R'는 아릴 라디칼이고, 라디칼 본원에서 정의된 바와 같이 R"는 저급 알킬이다. 아르알킬 라디칼의 예는 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"아르알킬옥시"는 라디칼 -O-R'를 의미하고, 이때 본원에서 정의된 바와 같이 R'는 아르알킬 라디칼이다. 아르알킬옥시 라디칼의 예는 벤질옥시, 페닐에틸옥시 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"사이클로알킬"은 하나 이상의 고리로 구성된 1가 포화 탄소환식 라디칼을 의미하고, 이는 달리 언급되지 않는다면 하이드록시, 사이아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 싸이오알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시-알킬, 나이트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노카보닐, 카보닐아미노, 아미노설폰일,설폰일아미노 및/또는 트라이플루오로메틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 3-에틸사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸, 사이클로헵틸 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"사이클로알킬옥시"는 라디칼 -OR'를 의미하고, 이때 본원에서 정의된 바와 같이 R'는 사이클로알킬이다.
"사이클로알킬알킬"은 화학식 -R'R"의 라디칼을 의미하고, 이때 R'는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이고 R"는 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬이다.
"사이클로알킬알콕시"는 화학식 -OR'R"의 라디칼을 의미하고, 이때 R'는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이고 R"는 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬이다.
"다이알킬아미노"는 라디칼 -NR'R"를 의미하고, 이때 R' 및 R"는 각각 독립적으로 본원에서 정의된 바와 같은 저급 알킬 라디칼이다. 다이알킬아미노 라디칼의 예는 다이메틸아미노, 메틸 에틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸 프로필아미노 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"에틸렌다이옥시"는 라디칼 -OCH2CH20-를 의미한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 라디칼 플루오로, 브로모, 클로로 및/또는 요오드를 의미한다.
"할로알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬을 의미하고 본원에서 정의된 바와 같이 임의의 위치에서 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다. 할로알킬 라디칼의 예는 1,2-다이플루오로프로필, 1,2-다이클로로프로필, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"헤테로아릴"은 N, O, 또는 S로 구성된 군에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 고리 원자수 5 내지 12의 단일환식 또는 이환식 라디칼을 의미하고, 나머지 고리 원자가 헤테로아릴 라디칼의 결합 점이 방향족 고리상인 것으로 이해되는 C이다. 헤테로아릴 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 선택적으로 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 싸이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 피라진일, 싸이엔일, 벤조싸이엔일, 싸이오페닐, 퓨란일, 피란일, 피리딜, 피롤일, 피라졸릴, 피리미딘일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조퓨릴, 벤조싸이오페닐, 벤조싸이오피란일, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조싸이아다이아졸릴, 벤조피란일, 인돌일, 아이소인돌일, 아자인돌일, 인다졸릴, 트라이아졸릴, 트라이아진일, 퀸옥살린일, 퓨린일, 퀸아졸린일, 퀴놀리진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 카바졸릴, 아제핀일, 다이아제핀일, 아크리딘일 등을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 부분적으로 수소화된 이들의 유도체를 포함한다.
"헤테로사이클릴"은 1개, 2개 또는 3개 또는 4개의 헤테로원자(질소, 산소 또는 황에서 선택됨)를 혼입한 1 내지 3개의 고리로 구성된 1가 포화 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는 선택적으로 치환된 피페리딘일, 피페라진일, 호모피페라진일, 아제핀일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 옥사졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 몰폴린일, 싸이아졸리딘일, 아이소싸이아졸리딘일, 퀴뉴클리딘일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸릴, 싸이아다이아졸릴리딘일, 벤조싸이아졸리딘일, 벤조아졸릴리딘일, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 싸이아몰폴린일, 싸이아몰폴린일설폭사이드, 싸이아몰폴린일설폰, 다이하이드로퀴놀린일, 다이하이드르아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"헤테로사이클릴옥시"는 라디칼 -O-R을 의미하고, 이때 R는 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴이다.
"헤테로사이클릴알킬옥시"는 라디칼 -O-R'-R"를 의미하고, 이때 R'는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이고 R"는 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴이다.
"헤테로사이클릴설폰일"은 라디칼 -SO2-R'를 의미하고, 이때 R'는 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴알킬이다.
"하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시 기로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬을 의미하고, 하이드록시알킬 라디칼의 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시뷰틸, 3-하이드록시뷰틸, 4-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 3,4-다이하이드록시뷰틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"메틸렌다이옥시"는 라디칼 -OCH2O-를 의미한다.
"설파모일"은 화학식 -SO2NR'R"의 기를 의미하고, 이때 R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬일 수 있다.
"설폰일아미노"는 화학식 -NHR'-SO2-R"의 기를 의미하고, 이때, R' 및 R"는 각각 독립적으로 본원에서 정의된 바와 같이 수소 또는 알킬일 수 있다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 이후에 기술된 사건 또는 환경이 발생할 수 있으나, 반드시 발생할 필요는 없으며, 이러한 기술은 이 사건 또는 환경이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "선택적인 결합"은 결합이 존재할 수 있거나 , 존재하지 않을 수 있음을 의미하고, 이러한 기술은 단일, 이중 또는 삼중 결합을 포함한다.
"아릴", "페닐", "헤테로아릴" 또는 "헤테로사이클릴"과 관련되어 사용될 때 "선택적으로 치환된"은 아릴, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, 할로겐, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 다이알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR(여기서, R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), (CR'R")n-COOR (여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다) 및 -(CR'R")n-CONRaRb(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다)로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1개 내지 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된 것을 의미한다.
"이성질체"는 동일한 분자 화학식을 갖지만, 공간에서 이들의 원자의 특성 또는 결합 순서 또는 이들의 원자의 배열이 다른 상이한 화합물을 의미한다. 공간에서 이들 원자의 배열이 다른 이성질체를 "입체이성질체"로 지칭한다. 서로 거울 상이고 광학적으로 활성인 입체이성질체는 "거울상이성질체"로 지칭하고 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 지칭한다.
"위축성 이성질체"는 이들의 존재가 중심 결합 주위에 있는 큰 기의 회전을 방해함에 의해 야기되는 제한된 회전에 기인하는 이성질체를 의미한다.
"키랄 이성질체"는 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 키랄 이성질체는 반대의 키랄성의 2개의 거울상이성질체 형태를 갖고, 개별적인 거울상이성질체로서 또는 거울상이성질체의 혼합물로서 존재한다. 반대의 키랄성인 동량의 개별적인 거울상이성질체 형태를 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"로 지칭한다. 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별적인 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있고 "부분입체이성질체 혼합물"로 지칭된다. 하나의 키랄 중심이 존재할 때, 입체이성질체는 이 키랄 중심의 절대 배열(R 또는 S)에 의해 특징지어질 수 있다. 절대 배열은 키랄 중심에 결합된 치환기의 공간에서의 배열을 지칭한다. 고려되는 키랄 중심에 결합된 치환기는 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프레로그(Prelog)의 서열 규칙에 따라서 분류된다(문헌[Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 5: 385; errata 511(1966); Cahn et al., Angew. Chem. 78: 413(1966); Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. (London) 612(1951); Cahn et al., Experientia 12: 81(1956); Cahn, J. Chem. Educ. 41: 116(1964)]).
"기하 이성질체"는 이들의 존재가 이중 결합 주위의 방해된 회전에 기인하는 부분입체이성질체를 의미한다. 이들 배열은 시스- 및 트랜스- 또는 Z 및 E의 접두사에 의해 이들 이름으로 구별되고, 칸-인골드-프레로그 규칙에 따라서 기가 분자내에 이중 결합의 동일 또는 반대 편인 것을 나타낸다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 통상적인 관련된 의미를 갖는 기, 즉 알킬화 조건하에서 치환가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는 할로겐, 알카인- 또는 아릴렌설폰일옥시, 예컨대 메테인설폰일옥시,에테인설폰일옥시, 싸이오메틸, 벤젠-설폰일옥시, 토실옥시 및 싸이에닐옥시, 다이할로포스피노일옥시, 선택적으로 치환된 벤질옥시, 아이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"보호적인 기" 또는 "보호기"는 합성 유기 화학에 통상적으로 관련된 의미를 갖고, 즉 화학 반응이 또다른 비보호 반응 부위에서 선택적으로 수행될 수 있는 다기능 화합물에서 하나의 반응성 위치를 선택적으로 차단할 수 있는 기이다. 본 발명의 특정한 방법은 보호기에 의존하고 반응물에 존재하는 반응성 산소원자를 차단한다. 연속적으로 및 선택적으로 제거할 수 있는 알콜성 또는 페놀성 하이드록실 기에 대해 허용가능한 보호기는 아세테이트, 할로알킬 카보네이트, 벤질 에터, 알킬실릴 에터, 헤테로사이클릴 에터, 메틸 또는 기타 알킬 에터 등으로서 보호된 기를 포함한다. 카복실 기에 대한 보호기 또는 차단기는 하이드록실 기에 대해 기술된 것에 유사하고, 바람직하게는 t-뷰틸, 벤질, 또는 메틸 에스터이다. 보호기의 예는 그린(Greene) 등의 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, 1999, J. Wiley, 2nd ed.], 및 해리슨(Harrison) 등의 문헌[Compendium of Synthetic Organic Methods, 1971-1996, Vols. 1-8, J. Wiley and Sons]에서 관찰할 수 있다.
"아미노-보호기" 또는 "N-보호기"는 합성 과정동안 바람직하지 않은 반응에 대해 질소원자를 보호하고자 하는 유기 기를 지칭하는 보호기를 의미하고, 벤질, 벤질옥시-카보닐(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질-옥시카보닐, p-나이트로벤질옥시카보닐, t-뷰톡시카보닐(BOC), 트라이플루오로아세틸 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"탈보호" 또는 "탈보호하는"은 보호기가 선택적인 반응이 완료된 후 제거되는 공정이다. 특정한 보호기는 제거의 편리함 또는 상대적인 용이함 때문에 다른 보호기에 비해서 바람직할 수 있다. 보호된 하이드록실 또는 카복실 기에 대한 탈보호 시약은 알콜성 용액중 탄산 칼륨 또는 탄산 나트륨, 수산화 리튬, 메탄올중 아연, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 팔라듐 촉매 또는 보론 트라이브로마이드 등을 포함한다.
"비활성 유기 용매" 또는 "비활성 용매"는 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸포름아마이드, 클로로포름, 염화 메틸렌 또는 다이클로로메테인, 다이클로로에테인, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, t-뷰탄올, 다이옥세인, 피리딘 등을 포함하며, 이들과 함께 기술된 반응의 조건하에서 비활성 용매를 의미한다. 달리 특정되지 않는다면, 본 발명의 반응에서 사용된 용매는 비활성 용매이다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고, 비-독성이고, 생물학적으로 뿐만 아니라 달리 바람직하지 않지 않고, 가축뿐만 아니라 인간 약학 용도로 허용가능한 약학 조성물을 제조하기 유용한 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 담체"는 일반적으로 조성물의 기타 성분과 함께 혼화성인 약학 조성물의 제조에 유용하고 수여자에 유해하지 않고, 생물학적으로 뿐만 아니라 달리 바람직하지 않지 않은 담체를 의미하고, 가축 용도뿐만 아니라 인간 약학적인 용도로 허용가능한 담체를 포함한다. 명세서 및 청구의 범위에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 담체"는 하나의 담체 및 하나 이상의 담체를 모두 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능하고 모 화합물의 원하는 약리 활성을 가진 염을 의미한다. 이러한 염은 예를 들어 다음을 포함한다:
(1) 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성되거나; 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 사이클로펜테인프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인다이설폰산, 2-하이드록시-에테인설폰산, 벤젠설폰산, 2-나프탈렌-설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3차 뷰틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산 및 무콘산 등에 의해 형성된 산 부가 염; 또는
(2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 염기와 배위결합하여 형성된 염. 허용가능한 유기 염기는 예컨대 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 및 N-메틸글루카민 등을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화 알루미늄, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 수산화 나트륨 등을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염에 참조는 용매 부가 형태 또는 그의 결정 형태, 특히 용매화물 또는 다형체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 용매화물은 용매의 화학량론적 또는 비-화학량론적 양을 함유하고, 종종 결정화의 과정동안 형성된다. 수화물을 용매가 물일 때 형성하거나, 알콜레이트를 용매가 알콜일 때 형성한다. 다형체는 동일한 기본 조성의 화합물의 상이한 결정성 패킹 배열체를 포함한다. 통상적으로 다형체는 상이한 X-선 회절 유형, 적외선 분광, 융점, 밀도, 경도, 결정 형태, 광학 및 전기 특성, 안정성 및 용해성을 갖는다. 다양한 인자, 예컨대 재결정화 용매, 결정의 속도 및 저장 온도는 우위를 차지하는 단일의 결정 형태를 야기할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 "약리 효과"는 치료의 의도된 목적을 달성하는 대상에서 생성된 효과를 포괄한다. 하나의 바람직한 양태에서, 약리 효과는 이러한 치료를 필요로 하는 대상의 치료를 의미한다. 예를 들어, 약학적인 효과는 이러한 치료를 필요로 하는 대상의 통증, 염증, 요도관 질병 또는 천식과 관련된 질병의 예방, 경감 또는 감소를 초래하는 것일 수 있다. 바람직한 양태에서, 약리 효과는 IP 수용체의 활성이 IP 수용체 조절제, 특히 IP 수용체 길항제의 투여에 의해 치료가능한 질병을 갖는 대상의 치료적인 이점과 관련된 것임을 의미한다.
"대상"은 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물의 예는 다음 포유동물 강의 임의의 구성원을 포함하지만 이에 한정되지 않는다: 인간, 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 설치류를 포함하는 실험용 동물, 예컨대 래트, 마우스 및 기니아 피그 등을 포함한다. 비-포유동물의 예는 새 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 용어는 특정 나이 또는 성을 나타내지 않는다.
"치료 효과량"은 질병을 치료하기 위해 대상에 투여할 때 질병에 대해 이러한 치료에 효과가 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 치료되는 화합물 및 치료되는 질병, 치료되는 질병의 심각성, 대상의 나이 및 상대적인 건강, 투여의 경로 및 형태, 의학 또는 수의학 종사자의 판단 및 기타 인자에 따라서 변할 것이다.
질병의 "치료"는
(1) 질병을 예방하는 것, 즉 질병에 노출되거나 걸릴 수 있지만 아직 질병의 증상을 경험하거나 나타내지 않는 대상에서 질병의 임상적 증상이 발병되지 않도록 하는 것;
(2) 질병을 억제하는 것, 즉 질병 또는 임상적 증상의 발병을 막는 것; 또는
(3) 질병을 경감시키는 것, 즉 임시적 또는 영구적으로 질병 또는 임상적 증상을 퇴화시키는 것을 포함한다.
"질병"은 임의의 질병, 장애, 이상상태, 증상 또는 징후를 의미한다.
상호교환적으로 사용되는 "요도관과 관련된 질병" 또는 "요도관 질병" 또는 "요로병증" 또는 "요도관의 증상"은 요도관에서 병리학적 변화 또는 요도 방광 평활근, 또는 소변 저장 또는 배뇨 장애를 야기하는 그의 신경분포의 기능장애를 의미한다. 요도관의 증상은 과활동성 방광(배뇨근 과다활동으로 공지됨), 배출 폐색, 배출 부족 및 골반 과민성을 포함한다.
"배출 부족(outlet insufficiency)"은 요도 과운동성, 내인성 괄약근 결핍 또는 복합 요실금을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이는 통상적으로 스트레스성 요실금으로서 증상적으로 표명된다.
"배출 폐색(outlet obstruction)"은 양성 전립선 비대증(BPH), 요도 협착 질병, 종양 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이는 통상적으로 폐색성(낮은 유속, 배뇨 개시의 곤란 등) 및 자극성(긴박성, 치골 상부 통증 등)으로서 증상적으로 표명된다.
"과활동성 방광" 또는 "배뇨근 과다활동(detrusor hyperactivity)"은 긴박성, 빈도, 감소된 방광 용량, 요실금 에피소드 등으로서 증상적으로 표명된 변화; 방광 용량, 빈뇨 역치, 불안정 방광 수축, 괄약근 경련 등으로서 요역동학적으로 표명된 변화; 및 배뇨 과다반사(신경원성 방광), 예컨대 배출 폐색, 배출 부족, 골반 과민성과 같은 증상 또는 배뇨 불안정과 같은 특발성 증상으로 통상적으로 표명된 증상 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"골반 과민성(pelvic hypersensitivity)"은 골반 통증, 간질성 (세포) 방광염, 전립선통증, 전립선염, 여성외음부통증, 요도염, 고환통증 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이는 골반 부위와 관련된 통증, 염증 또는 불쾌로서 증상적으로 표명되고, 과활동성 방광의 증상을 포함한다.
"통증"은 특수 신경 종말의 자극으로부터 유도되는 불쾌, 곤란 또는 고통의 여러 국소 감각을 의미한다. 전광 통증, 유령 통증, 전격 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 복합 부위 통증, 신경통, 신경병증 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 많은 유형의 통증이 있다(문헌[Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28th Edition, W. B. Saunders Company, Philadelphia, PA]). 통증 치료의 목적은 치료 대상에 의해 인지되는 통증의 심각한 정도를 감소시킨다.
"신경병증성 통증"은 기능 혼란 및/또는 병리학적 변화뿐만 아니라 말초 신경계의 비염증성 병변으로부터 초래되는 통증을 의미한다. 신경병증성 통증의 예는 열 또는 기계적 통각과민, 열 또는 기계적 이질통증, 당뇨병성 통증, 포착성 통증 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"조절제"는 표적과 상호작용하는 분자, 예컨대 화합물을 의미한다. 상호작용은 본원에서 정의된 바와 같은 작용제, 길항제 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"작용제"는 또다른 분자 또는 수용체 부위의 활성을 강화시키는 분자, 예컨대 화합물, 약물, 효소 작용제 또는 호르몬을 의미한다.
"길항제"는 또다른 분자 또는 수용체 부위의 작용을 감소시키거나 또는 차단하는 분자, 예컨대 화합물, 약물, 효소 저해제 또는 호르몬을 의미한다.
일반적으로, 본원에서 사용된 명명법은 IUPAC 체계의 명명법의 종류에 대한 베일스테인 인스트튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템인 오토넘(AutoNom, 등록상표)을 기준으로 한다. 본원에서 제시된 화학 구조는 이즈이즈(ISIS, 등록상표) 버전 2.2를 사용하여 유도하였다. 본원에서 구조내에 탄소, 질소 또는 산소상에 제시된 임의의 개방 원자가는 수소의 존재를 나타낸다.
당분야에 공지된 바와 같이, 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물내의 이미다졸린-2-일아미노 기는 이미다졸린-2-일리덴아미노 기와 호변이성질체성 평형이다:
Figure 112005062472471-pct00003
편의상, 화학식 I의 화합물의 전부는 이미다졸린-2-일아미노 구조를 갖는 것으로 제시되지만, 둘다의 호변이성질체 형태의 화합물이 본 발명의 범위내인 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112005062472471-pct00004
상기 식에서,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 할로겐이고;
A는 -C(O)-NRa-(CRbRc)n- 또는 -NRa-C(O)-(CRbRc)n-이고;
n은 1 내지 6이고;
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
여기서, R2가 알킬이거나, 또는 알킬 잔기를 함유하고, R1이 알킬 잔기를 함유할 때, 이러한 알킬은 바람직하게는 저급 알킬, 즉 C1-C6 알킬, 보다 바람직하게는 C1-C4 알킬이다.
예를 들어, 비제한적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 R1은 알킬, 알켄일, 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 아르알킬옥시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬설폰일, 알콕시알킬옥시, 하이드록시알킬옥시, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 메틸렌다이옥시, 에틸렌다이옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴설폰일, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 설파모일, 알킬설파모일, 다이알킬설파모일 및 설폰일아미노로 구성된 군에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 특정한 양태에서, R1은 알킬, 알콕시, 알켄일, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 할로알킬, 알콕시, 나이트로, 사이아노 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐이다.
특정한 양태에서, R1은 알킬, 알켄일, 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 아르알킬옥시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬설폰일, 알콕시알킬옥시, 하이드록시알킬옥시, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 메틸렌다이옥시, 에틸렌다이옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴설폰일, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 설파모일, 알킬설파모일, 다이알킬설파모일 및 설폰일아미노로 구성된 군에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이다.
특정한 양태에서, R1은 4-알콕시페닐이다. 4-알콕시페닐은 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-프로폭시페닐, 4-아이소프로폭시페닐, 4-뷰톡시페닐 또는 4-아이소뷰톡시페닐일 수 있다.
특정한 양태에서, R1은 4-알킬페닐이다. 4-알킬 페닐은 4-메틸페닐, 4-에틸 페닐, 4-프로필페닐, 4-아이소프로필페닐, 4-뷰틸페닐 또는 4-아이소뷰틸페닐일 수 있다.
특정한 양태에서, R1은 아릴옥시페닐, 예컨대 4-펜옥시페닐 또는 4-펜옥시페닐이고, 여기서 펜옥시 잔기는 선택적으로 치환된다.
특정한 양태에서, R1은 4-사이클로알킬옥시페닐이다. 화합물 4-사이클로알킬옥시-페닐은 4-사이클로펜틸옥시페닐 또는 4-사이클로헵틸옥시페닐일 수 있다.
특정한 양태에서, R1은 4-사이클로알킬알콕시페닐, 예컨대 사이클로프로필메톡시-페닐이다.
특정한 양태에서, R1은 4-알콕시알킬옥시페닐, 예컨대 4-(2-메톡시에틸옥시)-페닐이다.
특정한 양태에서, R1은 4-하이드록시알킬옥시페닐이다. 4-하이드록시알킬옥시페닐은 4-(2-하이드록시에틸옥시)-페닐, 4-(2,3-다이하이드록시프로필옥시)-페닐 또는 4-(3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로필옥시) -페닐일 수 있다.
특정한 양태에서, R1은 4-다이알킬아미노페닐, 예컨대 4-(N,N-다이에틸아미노)-페닐이다.
특정한 양태에서, R1은 4-할로페닐, 예컨대 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐 또는 4-브로모페닐이다.
특정한 양태에서, R1은 선택적으로 치환된 4-바이페닐이다. 선택적으로 치환된 4-바이페닐은 4'-플루오로-4-바이페닐, 4'-메톡시-4-바이페닐, 4'-메틸-4-바이페닐, 4'-클로로-4-바이페닐 또는 4-바이페닐일 수 있다.
특정한 양태에서, R1은 4-사이아노페닐이다.
특정한 양태에서, R1은 4-알켄일페닐, 예컨대 4-바이닐-페닐이다.
특정한 양태에서, R1은 4-사이클로알킬페닐, 예컨대 4-사이클로헥실페닐이다.
특정한 양태에서, R1은 선택적으로 치환된 4-벤질옥시페닐이다.
특정한 양태에서, R1은 4-다이알킬설파모일페닐 예컨대 4-다이에틸설파모일페닐 또는 4-다이메틸설파모일페닐이다.
특정한 양태에서, R1은 4-알킬설파모일페닐, 예컨대 4-에틸설파모일페닐이다.
특정한 양태에서, R1은 4-헤테로아릴페닐이고, 여기서 헤테로아릴 잔기는 선택적으로 치환된다. 4-헤테로아릴페닐은 예를 들어, 선택적으로 치환된 피라졸일, 선택적으로 치환된 피리미딘일 또는 선택적으로 치환된 싸이오페닐일 수 있다. 구체적인 양태에서, 4-헤테로아릴페닐은 선택적으로 치환된 4-(4-메틸-피라졸-1-일)-페닐, 4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐, 4-피라졸-1-일-페닐, 4-싸이오펜-3-일-페닐, 4-피리미딘-2-일-페닐 또는 4-(2-클로로-싸이오펜-3-일)-페닐일 수 있다.
특정한 양태에서, R1은 4-헤테로사이클릴페닐이고, 여기서 헤테로사이클릴 잔기는 선택적으로 치환된다. 4-헤테로사이클릴페닐은 몰폴린일페닐, 싸이오몰폴린일페닐, 1,1-다이옥시싸이오몰폴린일페닐, 선택적으로 치환된 피페라진일페닐 또는 선택적으로 치환된 피페리딘일페닐일 수 있다. 구체적인 양태에서, 4-헤테로사이클릴-페닐은 4-몰폴린-4-일-페닐, 4-(4-카복시 에틸 에스터-피페라진-1-일)-페닐, 4-(4-에테인설폰일-피페라진-1-일)-페닐, 4-(4-프로페인-2-설폰일-피페라진-1-일)-페닐, 4-(4-메테인설폰일-피페라진-1-일)-페닐, 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐, 4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐, 4-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-페닐, 4-(8-아자-스피로[4.5]덱-8-일)-페닐, 4-피페라진-1-일-페닐, 4-메틸-피페리딘-1-일-페닐, 4-피롤리딘-1-일-페닐, 4-하이드록시-피페리딘-1-일-페닐 또는 4-피페리딘-1-일페닐일 수 있다.
특정한 양태에서, R1은 4-헤테로사이클릴옥시페닐이고, 여기서 헤테로사이클릴 잔기는 선택적으로 치환된다. 4-헤테로사이클릴옥시페닐은 테트라하이드로피란일옥시페닐 또는 선택적으로 치환된 피페리딘-4-일옥시-페닐일 수 있다. 구체적인 양태에서, 4-헤테로사이클릴옥시페닐은 4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐, 4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐, 4-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐 또는 4-(1-카복실레이트 에틸 에스터-피페리딘-4-일옥시)-페닐일 수 있다.
특정한 양태에서, R1은 4-헤테로사이클릴알킬옥시페닐이고, 여기서 헤테로사이클릴 잔기는 선택적으로 치환된다. 4-헤테로사이클릴알킬옥시페닐은 테트라하이드로피란일메톡시페닐 또는 선택적으로 치환된 피페리딘일메틸옥시페닐일 수 있다. 구체적인 양태에서, 4-헤테로사이클릴알킬옥시페닐은 4-(테트라하이드로피란-2-일메톡시)-페닐, 4-(피페리딘-4-일메톡시)-페닐, 4-(1-[에틸 카바모일]-피페리딘-4-일-메톡시)-페닐, 4-(1-메테인설폰일-피페리딘-4-일메톡시)-페닐, 4-(1-카복실레이트 에틸 에스터-피페리딘-4-일메톡시)-페닐, 4-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐 또는 4-(1-에틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐일 수 있다.
특정한 양태에서, R1은 4-헤테로사이클릴설폰일페닐이고, 여기서 헤테로사이클릴 잔기는 선택적으로 치환된다. 4-헤테로사이클릴설폰일페닐은 몰폴린일설폰일-페닐, 싸이오몰폴린일설폰일페닐, 1,1-다이옥시싸이오몰폴린일설폰일페닐, 선택적으로 치환된 피페라진일설폰일페닐 또는 선택적으로 치환된 피페리딘일설폰일페닐일 수 있다. 구체적인 양태에서, 4-헤테로사이클릴설폰일페닐은 4-(몰폴린-4-설폰일)-페닐, 4-(4-메틸-피페라진-1-설폰일)-페닐, 4-(피페리딘-1-설폰일)-페닐 또는 4-(4-메틸-피페리딘-1-설폰일)-페닐일 수 있다.
특정한 양태에서, A는 -C(O)-NRa-(CRbRc)n-이다. 구체적인 양태에서, n은 1이다. 구체적인 양태에서, Rb 및 Rc는 수소이다.
특정한 양태에서, A는 -NRa-C(O)-(CRbRc)n-이다. 구체적인 양태에서, n은 1이다. 구체적인 양태에서, Ra는 수소이고, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
본 발명의 특정한 양태에서, 화합물은 하기 화학식 II 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물의 양태일 수 있다:
Figure 112005062472471-pct00005
상기 식에서,
R1은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 할로겐이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 알콕시카보닐이고;
A는 -C(O)-NRa-(CRbRc)n- 또는 -NRa-C(O)-(CRbRc)n-이고;
n은 1 내지 6이고;
Ra는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
R3 또는 R4, 또는 둘다가 알콕시 카보닐인 본 발명의 양태에서, R3 및 R4는 에톡시카보닐일 수 있다.
R1이 선택적으로 치환된 페닐인 본 발명의 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 III으로 보다 구체적으로 분류된다:
Figure 112007065613934-pct00045
상기 식에서,
p는 0 내지 4이고;
RA는 알킬, 알켄일, 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 아르알킬옥시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬설폰일, 알콕시알킬옥시, 하이드록시알킬옥시, 나이트로, 사이아노, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 메틸렌다이옥시, 에틸렌다이옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴설폰일, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 설파모일, 알킬설파모일, 다이알킬설파모일 또는 설폰일아미노이다.
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
바람직하게 Rb 및 Rc는 수소이고;
n 및 R2는 상기 정의된 바와 같다. 보다 구체적으로, p는 0 또는 1이다.
RA, Ra, Rb 및 Rc중 하나가 알킬이거나 알킬 잔기를 함유할 때, 이러한 알킬은 바람직하게 저급 알킬, 즉 C1-C6 알킬이고, 보다 바람직하게 C1-C4 알킬이다.
다른 양태에서, 대상 화합물은 하기 화학식 IV일 수 있다:
Figure 112007065613934-pct00046
상기 식에서,
n, p, R2, RA, Ra, Rb 및 Rc는 상기에서 정의된 바와 같다.
특정한 양태에서, 본 발명의 화합물을 하기 화학식 V일 수 있다:
Figure 112007065613934-pct00047
상기 식에서,
RA 및 Ra는 상기에서 정의된 바와 같다.
화학식 V의 특정한 양태에서, Ra는 수소, 알킬 또는 사이클로프로필일 수 있 다.
화학식 V의 특정한 양태에서, RA는 알킬, 알켄일, 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 아르알킬옥시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬설폰일, 알콕시알킬옥시, 하이드록시알킬옥시, 나이트로, 사이아노, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 메틸렌다이옥시, 에틸렌다이옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴설폰일, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 설파모일, 알킬설파모일, 다이알킬설파모일 또는 설폰일아미노일 수 있다.
RA가 알콕시인 양태에서, 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시 또는 아이소뷰톡시일 수 있다.
RA가 알킬인 양태에서, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸 또는 아이소뷰틸일 수 있다.
RA가 아릴옥시인 양태에서, RA는 펜옥시일 수 있다.
한 양태에서 RA는 사이클로알킬옥시일 수 있다. 화합물 사이클로알킬옥시는 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로헵틸옥시일 수 있다.
RA가 사이클로알킬알콕시인 양태에서, RA는 사이클로프로필메톡시일 수 있다.
RA가 알콕시알킬옥시인 양태에서, RA는 2-메톡시에틸옥시일 수 있다.
RA가 하이드록시알킬옥시인 양태에서, RA는 2-하이드록시에틸옥시, 2,3-다이하이드록시프로필옥시 또는 3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로필옥시일 수 있다.
RA가 다이알킬아미노인 양태에서, RA는 N,N-다이에틸아미노일 수 있다.
RA가 할로겐인 양태에서, RA는 불소, 염소 또는 브롬일 수 있다.
RA가 선택적으로 치환된 페닐인 양태에서, 선택적으로 치환된 페닐은 4-플루오로-페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐 또는 페닐일 수 있다.
특정한 양태에서, RA는 사이아노일 수 있다.
특정한 양태에서, RA는 알켄일, 예컨대 바이닐일 수 있다.
특정한 양태에서, RA는 사이클로알킬, 예컨대 사이클로헥실일 수 있다.
RA가 선택적으로 치환된 아릴옥시인 양태에서, RA는 벤질옥시일 수 있다.
특정한 양태에서, RA는 다이알킬설파모일, 예컨대 다이에틸설파모일 또는 다이메틸-설파모일일 수 있다.
특정한 양태에서, RA는 알킬설파모일, 예컨대 에틸설파모일일 수 있다.
특정한 양태에서, RA는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 잔기는 선택적으로 치환되며, 예컨대, 선택적으로 치환된 피라졸릴, 선택적으로 치환된 피리미딘일 또는 선택적으로 치환된 싸이오페닐일 수 있다. 구체적인 양태에서, RA는 선택적으로 치환된 메틸-피라졸-1-일, 3-메틸-피라졸-1-일, 피라졸-1-일, 싸이오펜-3-일, 피리미딘-2-일 또는 2-클로로-싸이오펜-3-일일 수 있다.
특정한 양태에서, RA는 헤테로사이클릴이고, 여기서 헤테로사이클릴 잔기는 선택적으로 치환된, 예컨대 몰폴린일, 싸이오몰폴린일, 1,1-다이옥시싸이오몰폴린일, 선택적으로 치환된 피페라진일 또는 선택적으로 치환된 피페리딘일일 수 있다. 구체적인 양태에서, RA는 몰폴린일, 카복실레이트 에스터-피페라진-1-일, 에테인설폰일-피페라진-1-일, 프로페인-2-설폰일-피페라진-1-일, 메테인설폰일-피페라진-1-일, 메틸-피페라진-1-일, 에틸-피페라진-1-일, 메톡시피페리딘-1-일, 8-아자-스피로[4.5]덱-8-일, 피페라진-1-일, 메틸-피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 하이드록시-피페리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일일 수 있다.
특정한 양태에서, RA는 헤테로사이클릴옥시이고, 여기서 헤테로사이클릴 잔기는 선택적으로 치환되며, 예컨대 선택적으로 치환된 테트라하이드로피란일옥시 또는 선택적으로 치환된피페리딘일옥시일 수 있다. 구체적인 양태에서, RA는 테트라하이드로피란일옥시, 피페리딘일옥시, 1-에틸-피페리딘-일옥시 또는 1-카복실레이트 에틸 에스터-피페리딘-일옥시일 수 있다.
특정한 양태에서, RA는 헤테로사이클릴알킬옥시이고, 여기서 헤테로사이클릴 잔기는 선택적으로 치환되며, 예컨대 선택적으로 치환된 테트라하이드로피란일메톡시 또는 선택적으로 치환된 피페리딘일메틸옥시일 수 있다. 구체적인 양태에서, RA는 테트라하이드로피란-2-일메톡시, 피페리딘-일메톡시, 1-[에틸 카바모일]-피페리딘-일메톡시, 1-메테인설폰일-피페리딘-일메톡시, 1-카복실레이트 에틸 에스터-피페리딘-일메톡시, 1-메틸-피페리딘-일메톡시 또는 1-에틸-피페리딘-일메톡시일 수 있다.
특정한 양태에서, RA는 헤테로사이클릴설폰일이고, 여기서 헤테로사이클릴 잔기는 선택적으로 치환되며, 예컨대 선택적으로 치환된 몰폴린일설폰일, 선택적으로 치환된 싸이오몰폴린일, 선택적으로 치환된 1,1-다이옥시싸이오몰폴린일, 선택적으로 치환된 피페라진일설폰일 또는 선택적으로 치환된 피페리딘일설폰일일 수 있다. 구체적인 양태에서, RA는 몰폴린-설폰일, 메틸-피페라진-1-설폰일, 피페리딘-1-설폰일 또는 메틸-피페리딘-1-설폰일일 수 있다.
특정한 양태에서, 본 발명은 다음에서 선택된 화합물을 제공한다:
N-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일-아미노)-벤질]-4-메톡시-벤즈아마이드;
(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-{4-[(4-메톡시-벤조일아미노)-메틸]-페닐}-카밤산 에틸 에스터;
N-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-벤질]-2,4-다이플루오로-벤즈아마이드;
N-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-벤질]-4-플루오로-벤즈아마이드;
4-클로로-N-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-벤질]-벤즈아마이드;
N-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-벤질]-4-싸이오펜-3-일-벤즈아마이드;
N-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-벤질]-4-(2-메톡시-에톡시)-벤즈아마이드;
N-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-벤질]-4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤즈아마이드;
4-{4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-벤질카바모일]-펜옥시}-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터;
N-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-벤질]-4-피라졸-1-일-벤즈아마이드;
N-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-벤질]-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-벤즈아마이드;
N-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-벤질]-4-메톡시-N-메틸-벤즈아마이드;
4-(4-벤젠설폰일-피페라진-1-일)-N-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-벤질]-벤즈아마이드;
4-{4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-벤질카바모일]-페닐}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스터;
N-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-벤질]-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드; 및
N-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-벤질]-4-피리미딘-2-일-벤즈아마이드.
본 발명에 따른 대표적인 화합물을 다음 표 1에서 제시한다.
Figure 112007065613934-pct00048
Figure 112007065613934-pct00049
Figure 112005062472471-pct00011
Figure 112007065613934-pct00058
Figure 112007065613934-pct00051
Figure 112007065613934-pct00059
Figure 112007065613934-pct00053
본 발명의 화합물을 다음에 제시되고 기술된 예시적인 합성 반응식에서 설명된 방법으로 제조할 수 있다.
이들 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적인 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)로부터 시판되거나, 참조문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-20; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에서 설명되는 다음 과정에 따라서 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조되었다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 일부의 방법을 단순히 예시하는 것이며, 이들 합성 반응식에 다양한 변형이 만들어질 수 있고 본원에 포함된 개시내용과 관련된 당업자에게 제안될 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 필요하다면 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 통상적인 기법을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다. 이러한 물질을 물리 상수 및 분광 데이터를 포함하는 통상적인 수단을 사용하여 특징을 규명할 수 있다.
달리 개시되지 않는다면, 본원에서 기술된 반응은 바람직하게 대기압에서, 약 -78℃ 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 가장 바람직하게는 약 실온(또는 상온) 온도, 예를 들어 약 20℃의 온도 범위에서 수행된다.
반응식 A 및 B는 본 발명의 화합물을 생성시키는 선택적인 방법을 기술하고 있다. 반응식 A는 화학식 II의 양태의 화합물의 제조 과정을 설명하고, 이때 X는 할로겐 또는 다른 이탈기이고, n, p, R2, Ra, Rb 및 Rc는 본원에서 기술된 바와 같다. 반응식 A의 과정은 예시적이고, 본 발명의 화합물에 대한 선택적인 합성 경로가 당업자에게 제시될 것이다.
Figure 112007065613934-pct00054
반응식 A의 단계 1에서, 아미노알킬 아릴아민 a는 아로일 할라이드 b와 반응하여 아릴 아마이드 화합물 c를 수득한다. 단계 1은 온화한 조건하에서 다양한 아미노알킬 아릴아민, 예컨대 4-아미노메틸-페닐아민을 다양한 아로일 할라이드와 함께 사용하여 정량적인 또는 실질적으로 정량적인 수율을 제공하는 간단한 축합 반응이다. 아로일 할라이드 b는 선택적으로 치환된 벤조일 할라이드로서 제시된다. 수많은 치환된 벤조산 화합물은 시판되고, 이러한 화합물의 산 클로라이드 화합물을 이 단계에서 사용할 수 있다. 아로일 할라이드 b는 선택적으로 나프탈렌 카보닐 할라이드, 예컨대 나프탈렌-1-카보닐 할라이드 및 나프탈렌-2-카보닐 할라이드를 포함하는 아로일 할라이드의 다른 유형을 선택적으로 포함할 수 있고, 이는 선택적으로 치환될 수 있다. 본 발명의 다른 양태에서, 아로일 할라이드 b는 다양한 헤테로아로일 할라이드, 예컨대 퀴놀린-5-카보닐 할라이드, 퀴놀린-6-카보닐 할라이드, 아이소퀴놀린-5-카보닐 할라이드, 아이소퀴놀린-6-카보닐 할라이드, 아이소니코티노일 할라이드, 피리미딘-4-카보닐 할라이드, 퓨란-3-카보닐 할라이드, 싸이오펜-3-카보닐 할라이드 등으로 치환될 수 있고 이는 다시 선택적으로 치환될 수 있다. 또한, 아로일 할라이드 b의 위치에서 치환된 벤조산 무수화물 및 헤테로방향족 카복실산 무수화물이 사용될 수 있다.
이어서, 단계 2에서 단계 1의 아릴 아마이드 화합물 c을 극성 양성자성 용매 조건하에서 2-클로로이미다졸린 설페이트와 가열하여 화학식 II의 이미다졸린일아미노-치환된 아릴아마이드를 제공할 수 있다.
반응식 A의 과정에서 많은 변형이 가능하다. 치환기 R2 및/또는 RA가 양립할 수 없거나 달리 단계 1 또는 단계 2의 화학반응에 민감한 경우에, 적당한 보호기 전략을 이용할 수 있다. 널리 공지된 수많은 보호기 반응식을 이 관점에서 사용할 수 있다. 예시적인 보호기 전략은 예를 들어 그린 등의 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, 1999]에 기술되어 있다. 특정한 양태에서, 일반적으로는 보다 덜 바람직할지라도, 클로로이미다졸린을 먼저 아미노알킬 아닐린 a와 반응시켜 아미노 기의 적당한 보호가 원치 않는 반응을 예방하게 한다. 이어서, 생성된 생성물을 탈보호하거나 부분적으로 탈보호하고 아로일 할라이드 b와 반응하여 이미다졸린일아미노-치환된 아릴아마이드 II를 수득할 수 있다.
반응식 B는 화학식 III의 양태의 화합물의 바람직한 제조 과정을 설명하고, 이때 n, p, R2, Ra, Rb 및 Rc는 본원에서 기술한 바와 같다.
Figure 112007065613934-pct00055
반응식 B의 단계 1에서, 아릴 아민 e를 카보다이이미드, 예컨대 EDC(1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드)의 존재하에 나이트로아릴알킬 카복실산 f와 반응시켜 나이트로-치환된 아릴 아마이드 화합물 g를 수득한다. 이 단계에서 사용된 아릴 아민 e는 대부분이 시판되는 선택적으로 치환된 페닐아민 또는 선택적으로 치환된 나프탈렌일아민, 예컨대 나프탈렌-1-일아민 또는 나프탈렌-2-일아민을 포함할 수 있다. 선택적으로, 화합물 e는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 아민, 예컨대 피리딘-4-일아민, 피리미딘-5-일아민, 퀴놀린-5-일아민, 퀴놀린-6-일아민, 아이소퀴놀린-5-일아민, 아이소퀴놀린-6-일아민, 싸이오펜-3-일아민, 퓨란-3-일아민 등을 포함할 수 있다.
단계 1의 나이트로-치환된 아릴 아마이드 g를 단계 2에서 환원하여 아미노아릴-알킬 카복실산 h를 수득하였다. 단계 2의 환원을 온화한 조건하에서 수소의 존재하에 활성화된 탄소상에서 백금 또는 팔라듐 촉매를 사용하여 수행할 수 있다.
이어서, 단계 2의 아미노아릴알킬 카복실산 화합물 h를 단계 3에 극성 양성자 용매 조건하에서 2-클로로이미다졸린 설페이트와 가열하여 화학식 III의 이미다졸린일아미노-치환된 아릴 아마이드를 제조한다.
반응식 A의 과정과 같이, 반응식 B의 과정은 예시적일 뿐이고, 많은 선택적인 과정 및 변형이 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 단계 1의 나이트로-치환된 아릴 아마이드 화합물 g가 아미노아릴알킬 카복실산 화합물에 의해 치환될 수 있고, 이때 아미노 기가 보호된다. 이 경우에, 단계 2는 나이트로 기의 환원 대신 유리 아미노 기를 제공하는 탈보호와 관련이 있다. 반응식 B의 과정의 또다른 변형에서, 아미노-치환된 아릴 아마이드 화합물을 먼저 클로로이미다졸린과 반응시키고, 적당한 보호 전략을 사용하여 생성된 생성물을 아릴 아민 e와 반응시켜 아릴 아마이드 III을 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 IP 수용체 조절제, 특히 IP 수용체 길항제이고, 그 자체로 IP 수용체에 선택적인 길항제 활성이 있다. 이들 화합물(및 이들을 함유하는 조성물)은 포유동물, 특히 인간에서 다양한 질병의 예방 및 치료에 유용할 것으로 기대된다. 또한, 본 발명의 화합물은 거의 또는 전혀 hERG 채널 저해를 나타내지 않고 따라서 원치 않는 심혈관 부작용을 야기할 것으로 기대되지 않는다.
특히, 본 발명의 화합물은 항-염증성 및/또는 생체내에서 진통제 특성을 갖고 따라서 염증성 통증, 수술 통증, 내장 통증, 치통, 생리통, 중추 통증, 화상에서 기인하는 통증, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈 손상, 간질성 방광염, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 세균 감염, 외상 후 손상(골절 및 스포츠 손상을 포함함) 및 기능성 대장 장애, 예컨대 과민성 대장 증후군과 관련된 통증을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 원인으로부터의 통증 상태와 관련된 질병의 치료에서 유용성을 발견할 것으로 기대된다.
또한, 본 발명의 화합물은 세균, 진균 또는 바이러스 감염, 류마티스 관절염, 골다공증, 수술, 방광 감염 또는 특발성 방광 염증, 과용, 노령 또는 영양 결핍, 전립선염 및 결막염을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 원인으로부터 염증성 이상상태의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 방광 배출 폐색 및 요실금 증상과 관련된 요도관 질병, 예컨대 방광 배출 폐색, 요실금, 감소된 방광 용량, 빈번한 배뇨, 급성 요실금, 스트레스성 요실금, 방광 과활동성, 양성 전립선 비대증(BPH), 배뇨근 과다반사, 빈뇨, 야간뇨, 요절박, 과활동성 방광, 골반 과민성, 급성 요실금, 요도염, 전립선염, 골반 통증 증후군, 전립선통증, 방광염 또는 특발성 방광 과민증 및 과활동성 방광과 관련된 기타 증상에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 저혈압 혈관 질병, 예컨대 패혈 쇼크와 관련된 저혈압의 치료에 유용함을 관찰할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 호흡기 질병, 예컨대 알러지 및 천식의 치료에 유용하다.
이들 및 다른 치료 용도는 예를 들어 문헌[Goodman & Gilman's, The Phar macological Basis of Therapeutics, tenth edition, McGraw-Hill, New York, 2001, Chapter 26; and Coleman, Pharmacological Reviews, 1994, 46: 205-229]에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물의 항-염증/마취 활성은 다음 실시예에서 보다 상세하게 기술된 바와 같이, 생체내 분석, 예컨대 래트 카라게난-유도된 기계적 통각과민 발 분석 및 래트 완전 프로인트의 항원보강제-유도된 기계적 통각과민 분석에 의해 분석될 수 있다. 방광 수축의 저해에서 활성은 다음 실시예에서 보다 상세하게 기술된 바와 같이, 생체내 분석, 예컨대 등용성 방광 팽창 분석에 의해 유도된 방광 수축의 저해 및 래트에서 부피-유도된 수축의 저해 분석에 의해 분석될 수 있다. 패혈 쇼크의 저해에서의 활성은 다음 실시예에서 보다 상세하게 기술된 바와 같이, 생체내 분석, 예컨대 엔도톡신-유도된 저혈압의 래트 역전 분석에 의해 분석될 수 있다. 본 발명의 화합물의 hERG 채널 저해의 수준은 다음 실시예에서 기술된 과정에 따라서 분석되었다.
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 함께 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 선택적으로 다른 치료 및/또는 예방 성분을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 용도를 제공하는 제제를 위한 투여의 임의의 허용된 방식으로 치료 효과량으로 투여될 것이다. 적합한 투여량 범위는 전형적으로 수많은 인자, 예컨대 치료되는 질병의 심각성, 대상의 나이 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여의 경로 및 형태, 투여가 지시되는 징후 및 관련된 의학 수행자의 선호 및 경험에 의존하여 1 내지 500mg/1일, 바람직하게는 1 내지 100mg/1일, 가장 바람직하게는 1 내지 30mg/일이다. 이러한 질병을 치료하는 당업자중 한 사람은 부적당한 실험 없이 및 개인적인 지식 및 본원의 개시에 의존하여 제시된 질병에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확정할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물을 경구(구강 및 설하를 포함함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질 또는 비경구(근육내, 동맥, 경막, 피하 및 정맥을 포함함) 투여 또는 흡입 또는 통기법에 의한 투여에 적합한 형태로 포함하는 약학 제형으로서 투여할 것이다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 고통의 정도에 따라서 조정할 수 있는 편리한 일일 투여량 섭생을 사용하는 경구 투여 방식이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여 형태는 추가의 활성 화합물 또는 주성분과 함께 또는 없이 통상적인 비율의 통상적인 성분으로 구성될 수 있고, 단위 투여 형태는 계획된 1일 투여량 범위와 동량인 활성 성분의 임의의 적합한 효과량을 함유할 수 있다. 약학 조성물을 고체로서, 예컨대 정제 또는 충진된 캡슐, 반고체, 분말, 지효성 제형, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭서 또는 경구 용도용으로 충진된 캡슐; 또는 직장 또는 질 투여용 좌약의 형태; 또는 비경구 용도용 멸균 주입 용액의 형태를 사용할 수 있다. 따라서, 정제당 활성 성분 약 1mg 또는 보다 폭넓게 약 0.01 내지 약 100mg을 함유하는 제형이 대표적인 단위 투여 형태로 적합하다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구 투여 투여 형태로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투여 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 교갑, 좌약 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적당한 비율로 필수적인 결합 용량을 갖는 담체와 함께 혼합되고 필요한 형태 및 크기로 압착된다. 분말 및 정제는 활성 화합물의 바람직하게 약 1 내지 약 70%를 함유한다. 적당한 담체는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 설탕, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가캔트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저용융 왁스, 코코아 버터 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 "제제"는 활성 화합물의 제형을 담체로서 캡슐화 물질과 함께 포함하고 활성 성분이 담체와 함께 또는 없이 이것에 관련된 담체에 의해 둘러싸인 캡슐을 제공하고자 한다. 유사하게, 교갑 및 로젠지를 포함한다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 교갑 및 로젠지가 경구 투여용으로 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여용으로 적합한 기타 형태는 유화액, 시럽, 엘릭서, 수용액, 수성 현탁액과 같은 액체 형태 제제, 또는 사용하기 바로 전에 액체 형태 제제로 전환되는 고체 형태 제제를 포함한다. 유화액은 용액, 예를 들어 프로필렌 글라이콜 수용액중에 제조되거나 또는 유화제, 예컨대 레시틴, 솔비탄 모노올리에이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액을 수중에 활성 성분을 용해하는 단계 및 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하는 단계에 의해 제조할 수 있다. 수성 현탁액을 수중에 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및 기타 널리 공지된 현탁제와 함께 분산시키는 단계에 의해 제조할 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함하고, 활성 성분에 추가로, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충액, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 비경구 투여(예를 들어, 주사, 예를 들어 일시 주사 또는 지속 주입에 의해)용으로 제형화할 수 있고, 앰풀, 예비-충진된 주사기, 소량 주입 또는 방부제가 첨가된 다중-투여 용기의 단위 투여 형태로 제시할 수 있다. 조성물은 오일중 또는 수성 비히클중 현탁액, 용액 또는 유화액, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글라이콜중 용액과 같은 형태일 수 있다. 오일 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 식물성 오일(예를 들어, 올리브 오일) 및 주사용 유기 에스터(예를 들어, 에틸 올리에이트)를 포함하고 제형화제, 예컨대 방부제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 선택적으로, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해 또는 적당한 비히클, 예를 들어 멸균, 발열원이 없는 물과 함께 사용하기 전에 용액으로부터의 조성물용 친액화에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물을 표피에 연고, 크림 또는 로션 또는 경피성 패치로서 국소 투여용으로 제형화할 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 오일 기제와 함께 제형화할 수 있다. 로션을 수성 또는 오일 기제와 함께 제형화할 수 있고 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 구강에 국소 투여하기에 적합한 제형은 향미화된 기제, 주로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가캔트중 활성제를 포함하는 로젠지; 불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아중 활성 성분을 포함하는 선향; 및 적합한 액체 담체중 활성 성분을 포함하는 구강 세정제를 포함한다.
본 발명의 화합물을 좌약으로서 투여용으로 제형화할 수 있다. 저 용융 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물이 먼저 용융되고 활성 성분을 균질하게, 예를 들어 교반에 의해 분산한다. 이어서, 용융된 균질한 혼합물을 통상적인 크기의 주형에 쏟아붓고 냉각하고 고체화한다.
본 발명의 화합물을 질 투여용으로 제형화할 수 있다. 이러한 적절한 담체로서 활성 성분에 추가로, 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 비말이 적당하게 당분야에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물을 비강 투여용으로 제형화할 수 있다. 용액 또는 현탁액을 통상적인 수단, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이를 사용하여 비강에 직접 적용한다. 제형을 단일 또는 다중투여 형태로 제공할 수 있다. 점적기 또는 피펫의 후자의 경우에, 이는 용액 또는 현탁액의 적합한 소정 부피를 환자에 투여함으로써 달성할 수 있다. 스프레이의 경우에, 이는 예를 들어 계량된 분무화 스프레이 펌프에 의해 달성할 수 있다.
본 발명의 화합물을, 특히 호흡관으로의 에어로졸 투여용으로 제형화할 수 있고 비강내 투여를 포함한다. 화합물을 일반적으로 약 5마이크론 이하의 등급의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당분야에게 공지된 방법, 예를 들어 소형화에 의해 수득할 수 있다. 활성 성분을 적합한 촉진제, 예컨대 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들어 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인 또는 다이클로로테트라플루오로에테인 또는 이산화 탄소 또는 기타 적합한 기체와 함께 압착된 팩으로 제조한다. 또한, 에어로졸은 통상적으로 계면활성제, 예컨대 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 투여량을 계량된 밸브에 의해 조절할 수 있다. 선택적으로, 활성 성분을 무수 분말의 형태, 예를 들어 적합한 분말 기제, 예컨대 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리바이닐피롤리딘(PVP)중에 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제조할 수 있다. 분말 담체가 비강내에 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투여 형태로, 예를 들어 캡슐 또는 예를 들어 이로부터 분말을 흡입기에 의해 투여할 수 있는 젤라틴 또는 발포제 팩의 카트리지로 존재할 수 있다.
필요에 따라, 제형을 활성 성분의 지효성 투여 또는 조절 방출 투여용으로 개조된 장용 피복물로 제조할 수 있다.
약학 조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적당한 양을 함유하는 단위 투여량으로 나눠진다. 단위 투여 형태는 포장이 제제의 분리된 양, 예컨대 바이엘 또는 앰풀중에 포장된 정제, 캡슐 및 분말을 함유하는 포장된 제제일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 교갑 또는 로젠지 그 자체이거나 또는 포장된 형태중의 이들의 임의의 적당한 수 일 수 있다.
다른 적합한 약학적 담체 및 이들의 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 실시예 11 내지 17에 기술되어 있다.
다음 제제 및 실시예는 당업자가 본 발명을 보다 명확하게 이해하고 실행할 수 있도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니라 단지 그의 예시적이고 대표적인 것이다.
사용되는 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)에 있어서 정확성을 보장하도록 노력하였으나, 일부의 실험적인 오차 및 편차는, 예컨대 측정상, 숫자의 반올림 등과 같은 차이에서 기인된 것으로서 허용될 수 있다.
다음 제제 및 실시예는 당업자가 본 발명을 보다 명확하게 이해하고 실행할 수 있도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니라 단지 그의 예시적이고 대표적인 것이다.
실시예 1
N-[4-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-벤질]-4-메톡시-벤즈아마이드
단계 1: N-(4-아미노벤질)-4-메톡시벤즈아마이드
Figure 112005062472471-pct00018
다이클로로메테인(120mL)중 4-아미노벤질아민(7.14g, 58.4mmol)의 용액에 0℃에 N2하에서 트라이에틸아민(16.4mL, 118mmol) 및 다이클로로메테인(20mL)중 p-아니소일 클로라이드(10g, 58.4mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에 도달하게 하고 16시간동안 교반하고, 물/얼음(약 200mL)에 쏟아부었다. 생성된 현탁액을 15분동안 교반하고 백색의 고체를 여거하고 건조하였다. 중량: 15g(100% 수율).
단계 2: N-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-벤질]-4-메톡시벤즈아마이드
Figure 112005062472471-pct00019
N-(4-아미노벤질)-4-메톡시벤즈아마이드(15g, 58.4mmol), 2-클로로이미다졸린 설페이트(15.2g, 74mmol) 및 2-프로판올(380mL)의 혼합물을 N2하에서 2.5시간동안 환류 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 여과하고, 여과물을 건조 농축하였다. 생성된 잔류물에 10% 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 pH 13 내지 14에 도달하게 하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체 N-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-벤질]-4-메톡시벤즈아마이드를 다이클로로메테인으로부터 재결정화하였다. 중량 11.9g(61.4% 수율). 융점 160.3 내지 160.6℃.
상기 과정에 의해 제조된 추가의 화합물을 표 1에서 제시하였다.
실시예 2
2-[4-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-페닐]-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드
단계 1: N-(4-아미노벤질)-4-메톡시벤즈아마이드
Figure 112005062472471-pct00020
피리딘(40mL)중 p-아니시딘(4.92g, 40mmol), 4-나이트로페닐아세트산(7.25g, 40mmol) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC)(11.5g, 60mmol)를 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시키고, HCl(1M, 50mL)을 첨가하였다. 생성된 생성물을 여과하고 물 및 에터로 세척하고, 에탄올로부터 재결정화하여 N-(4-메톡시-페닐)-2-(4-나이트로-페닐)-아세트아마이드(9.6g, 84%)를 수득하였다.
단계 2: 2-(4-아미노-페닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드
Figure 112005062472471-pct00021
N-(4-메톡시-페닐)-2-(4-나이트로-페닐)-아세트아마이드(859mg, 3mmol), 탄소(16mg)상 5% Pd 및 EtOH(20mL)의 혼합물을 수소 대기(1atm)하에서 5시간동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 용매를 증발시켜 2-(4-아미노-페닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드(732mg, 95%)를 수득하였다.
단계 3: 2-[4-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-페닐]-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure 112005062472471-pct00022
2-(4-아미노-페닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드(732mg)를 상기 실시예 1의 과정을 사용하여 2-클로로이미다졸린 설페이트로 처리하여, 2-[4-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-페닐]-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드 하이드로클로라이드(10%)를 수득하였다; 질량 분광 M+H: 314.
상기 과정에 의해 제조된 추가의 화합물을 표 1에 제시하였다.
실시예 3
제형
다양한 경로에 의한 전달용으로 약학 제제를 다음 표에서 제시된 바와 같이 제형화하였다. 표에서 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 의미한다.
경구 투여용 조성물
Figure 112005062472471-pct00023
성분을 혼합하고 각각 약 100mg을 함유하는 캡슐에 분산하고; 하나의 캡슐을 총 1일 투여량에 가깝게 하였다.
경구 투여용 조성물
Figure 112005062472471-pct00024
성분을 합하고 용매, 예컨대 메탄올을 사용하여 과립화하였다. 이어서, 제형을 건조하고 적당한 정제기로 정제(활성 화합물 약 20mg을 함유함)로 형성하였다.
경구 투여용 조성물
Figure 112007002592627-pct00041
성분을 혼합하여 경구 투여용으로 현택액을 형성하였다.
비경구 제형
Figure 112007065613934-pct00056
활성 성분을 약간의 주사용 증류수에 용해하였다. 이어서, 염화 나트륨의 충분한 양을 교반하면서 첨가하여 등장 용액을 만든다. 용액을 주사용 증류수의 나머지로 중량을 채우고 0.2마이크론 막 필터를 통하여 여과하고 멸균 조건하에서 포장하였다.
좌약 제형
Figure 112005062472471-pct00027
성분을 함께 용융하고 증기 욕에서 혼합하고, 총 중량 2.5g을 함유하는 주형에 쏟아부었다.
국소 제형
Figure 112007002592627-pct00043
물을 제외하고 모든 성분을 합하고 약 60℃로 교반하면서 가열하였다. 약 60℃에서 충분한 양의 물을 격렬한 교반하에 첨가한 후 성분을 유화하고 이어서 물을 약 100g이 되도록 첨가하였다.
비강 스프레이 제형
활성 화합물 약 0.025 내지 0.5%를 함유하는 몇가지 수성 현탁액을 비강 스프레이 제형으로서 제조하였다. 제형은 선택적으로 비활성 성분, 예컨대 미세결정성 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 덱스트로스 등을 함유한다. 염산을 첨가하여 pH를 조정하였다. 비강 스프레이 제형을 1회 분무당 제형의 50 내지 100㎕를 전달하는 계량된 펌프를 갖춘 비강 스프레이를 통해 전달할 수 있다. 전형적인 투여 스케줄은 매 4 내지 12시간당 2 내지 4회 분무한다.
실시예 4
시험관내에서 인간 혈소판 IP 수용체 방사리간드 결합 분석
이 실시예의 분석을 사용하여 계획된 표적물에 잠재적인 약물의 결합 친화도의 강도를 측정하였다. 시험되는 각각의 약물에 대해서, 결합(IC50) 및 힐 경사의 50% 저해를 만드는 농도를 반복적인 커브 조절 기법을 사용하여 결정하였다. 방사리간드 Kd가 각각 공지된다면, 각각의 약물의 저해 해리 상수(Ki)는 쳉(Cheng) 및 프루소프(Prusoff)(1973)의 방법에 따라서 결정하였다. 이 수용체에 대해서, 이 실시예의 조건하에서 전형적인 Kd는 1E-8M이었다. 통상적으로 Ki의 음성 로그(pKi)를 제시한다.
다음 완충액을 정제된 물을 사용하여 제조하였다
Figure 112007002592627-pct00044
1. 막 제조
혈소판이 풍부한 혈장 250㎖를 250㎖들이 원심분리관에 넣고 6000g에서 10분동안 20℃에서 잡아늘렸다. 이어서, 펠렛을 IP 용해 완충액에서 재현탁하고 폴리트론(7, 1 x 20초 파열로 설정함)을 사용하여 균질화하고, 최종 부피를 180㎖로 하고 40,000g에서 15분동안 4℃에서 원심분리하였다. 이어서, 펠렛을 IP 분석 완충액중에 재현탁하고 BCA 방법(피어스, Pierce)에 의해 단백질 밀도를 결정하고, 이후에 분석에 사용하기 위해 2.0㎖ 바이엘중에 -80℃에서 저장하였다. 80% 이상 특정 결합을 수득하기 위해, 50㎍ 단백질/분석관을 비교 실험에 사용하였다. 최종 방사리간드 농도는 1 내지 3E-8M이다.
2. 경쟁 분석
막을 실온에서 해동한 후 적당한 농도로 분석 완충액중에 희석하였다.
제 1 완충액, 약물, 방사리간드 및 마지막으로 막을 분석관에 첨가하였다. 분석관을 25℃에서 60분동안 배양하였다. 분석관을 팩카드 탑 카운트(Packard Top Count) 96웰 세포 수집기를 사용하여 0.3% PEI 예비-처리된 유리 섬유 필터매트(GF/B)로 여과하였다. 상기 관을 pH 7.4인 빙랭된 20mM 트리스-HCl, 5mM MgCl2로 3회 세정하였다(3 x 0.5㎖/시료). 결합된 방사리간드를 액체 섬광 계수기를 사용하여 결정하였다.
상기 과정을 사용하여, 본 발명의 화합물이 IP 수용체에 대해 친화도를 가지는 것을 관찰하였다. 예를 들어, 화합물 4-(2-클로로-싸이오펜-3-일)-N-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-벤질]-벤즈아마이드는 약 9.73의 pKi 값(10㎍)을 나타냈다.
실시예 5
카라게난-유도된 기계적 통각과민 분석
본 발명의 화합물의 항-염증/진통제 활성을 래트에서 랜달(Randall) 및 셀리토(Selitto)의 문헌[Archives of International Pharmacodynamics 11: 409-419(1957)] 및 비네갈(Vinegar) 등의 문헌[Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 166:96-103(1969)]에서 기술된 방법을 변형하여 사용하여, 카라게난-유도된 발 통각과민의 저해를 결정함으로써 카라게난-유도된 기계적인 통각과민 분석으로 결정하였다.
수컷 스프라규-달리 래트(130 내지 150g)의 중량을 재고 무작위로 처리 군(n은 10이다)을 할당하였다. 기계적인 통각과민을 유도하기 위해서, 래트를 할로세인으로 약간 마취시키고 왼쪽 뒷발의 발바닥 표면에 1% 카라게난 또는 비히클 1(100㎕)을 투여하였다. 래트에 비히클(10mg/kg, 경구 투여 또는 1mg/kg, 정맥내 투여) 또는 본 발명의 화합물(1, 3, 10, 30 및 100mg/kg, 경구 투여 또는 0.3, 1.0, 3.0 및 10mg/kg, 정맥내 투여)을 시험전 1시간에 투여하였다. 기계적인 통각과민을 아날제시(Analgesy) 측량계(우고 바실(UGO BASILE), 생물학적 연구 장치, 코메리오(Comerio), 이탈리아)를 사용하여 측정하였다. 비히클- 또는 카라게난-처리된 뒷발을 아래로 향한 발바닥 표면인 기구의 구면상에 위치시켰다. 이어서, 연속적으로 증가된 힘을 발의 등 표면에 적용하였다. 래트가 그 발을 움츠리고 저항하거나 소리를 낼 때의 힘을 종말 점으로 간주하였다.
처리 군을 발 움츠림 힘(RESP)에 대한 변화의 1-방향 분석을 사용하여 비교하였다. 약물-처리 군 대 비히클 군에 대한 쌍별로의 비교는 피셔(Fisher)의 LSD 전략 및 던(Dunn)의 과정을 사용하여 실시하였다. 저해% 기계적인 통각과민의 저해%를 각각의 동물에서 계산하고 평균 ID50 값을 하기 수학식 I의 S자 모델을 사용하여 추정하였다:
Figure 112005062472471-pct00030
상기 식에서,
ID50은 최대 반응의 절반을 저해하는데 필요한 화합물의 투여량이고(즉, 이 모델중 100%);
N은 곡률 매개변수이다.
본 발명의 화합물은 이 분석에서 활성이었다.
실시예 6
완전한 프로인트의 항원보강제-유도된 기계적인 통각과민 분석
또한, 본 발명의 화합물의 항-염증/진통 활성을 래트에서 항원보강제-유도된 관절염 통증 모델을 사용하여 결정하고, 이때 통증은 힐덴(Hylden) 등의 문헌[Pain 37: 229-243(1989)]에서 기술된 변형된 방법을 사용하여 자극된 발을 꽉 쥐는 것에 대한 동물의 반응을 평가하였다. 변형은 척수 신경의 활성을 변화시키는 대신에 통각과민의 평가를 포함한다.
간략하게, 래트의 중량을 재고 무작위로 처리 군을 할당하였다. 기계적인 통각과민을 유도하기 위해서 래트를 할로세인으로 약간 마취하고 완전한 프로인트의 항원보강제 또는 식염수 100㎕를 왼쪽 뒷발의 발바닥 표면에 투여하였다. 24시간 후, 물(비히클) 또는 본 발명의 화합물을 시험전 1시간에 래트에 경구 투여하였다. 기계적인 통각과민을 아날제시-측량계(우고 바실, 생물학적 연구 장치, 코메리오, 이탈리아)를 사용하여 측정하였다. 식염수 또는 카라게난-처리된 뒷발을 아래로 향한 발바닥 표면인 기구의 구면상에 위치시켰다. 이어서, 연속적으로 증가된 힘을 발의 등 표면에 적용하였다. 이어서, 연속적으로 증가된 힘을 발의 등 표면에 적용하고, 래트가 그 발을 움츠리고 저항하거나 소리를 낼 때의 힘을 종말 점으로 간주하였다. 처리 군을 발 움츠림 힘에 대한 변수의 1-방향 분석을 사용하여 비교하였다. 저해%를 하기 수학식 II로 각각의 동물에 대해서 계산하였다:
Figure 112005062472471-pct00031
상기 식에서,
c/d는 약물이 투여된 동물에서 카라게난-처리된 발에 대한 발 움츠림 힘이고;
c/v는 비히클이 투여된 동물에서 카라게난-처리된 발에 대한 발 움츠림 힘이고;
s/v는 비히클이 투여된 동물에서 식염수-처리된 발에 대한 발 움츠림 힘이다.
의미는 스튜던트(Student) t-분석을 사용하여 결정하였다. 본 발명의 화합물은 이 분석에서 활성이었다.
실시예 7
래트에서 동용적측정된 방광 팽창에 의해 유도된 방광 수축의 저해
방광 수축의 저해는 마기(Maggi)등의 문헌[J. Pharm. and Exper. Therapeutics 230: 500-513(1984)]에서 기술된 방법의 변형을 사용하는 분석에 의해 결정하였다.
간략하게, 수컷 스프라규-달리 래트(200 내지 250g)의 중량을 재고 무작위로 처리 군으로 할당하였다. 도뇨관을 방광내로 요도를 통하여 삽입하여 방광 수축을 유도하고, 따뜻한 식염수 용액(5㎖)을 주입하였다. 주기적인 수축을 동물의 약 30%에서 생산하였다. 본 발명의 화합물(0.1, 0.3 또는 1mg/kg)을 일정한 주기적인 수축의 개시시에 정맥내에 투여하였다. 이어서, 주기적인 수축에 대한 효과를 측정하였다. 본 발명의 화합물은 이 분석에 활성이었다.
실시예 8
래트에서 부피-유도된 수축의 저해
방광 수축의 저해를 헤지드(Hegde) 등의 문헌[Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International Continence Society(August 27th-30th) 1996, Abstract 126]에서 기술된 방법의 변형을 사용하는 분석에 의해 결정하였다.
암컷 스프라규-달리 래트를 유레테인으로 마취하고 약물의 정맥 투여를 위한기구를 설치하고 각각의 경우에 대해서 동맥압, 심장 속도 및 내-방광압을 측정하였다. 부피-유도된 방광 수축에 대한 시험 화합물의 효과는 동물의 개별적인 군에서 결정하였다. 부피-유도된 반사 방광 수축은 식염수로 방광을 채움으로써 유도하였다. 시험 화합물을 10분 간격으로 누적 방식으로 정맥에 투여하였다. 아트로핀(0.3mg/kg, 정맥내 투여)을 양성 대조군으로서 실험의 마지막에 투여하였다. 본 발명의 화합물은 이 분석에서 활성이었다.
실시예 9
래트에서 엔도톡신-유도된 저혈압의 역전
종종 엔도톡신 쇼크로서 지칭되는 패혈 쇼크는 혈류중의 감염제, 특히 세균 엔도톡신의 존재에 의해 야기되고 저혈압 및 기관 기능장애에 의해 특징지어진다. 패혈 쇼크, 특히 저혈압의 많은 증상은 세균 엔도톡신의 투여에 의해 래트에서 유도되었다. 따라서, 엔도톡신-유도된 저혈압을 저해하는 화합물의 능력은 패혈 쇼크 또는 엔도톡신 쇼크의 치료에서 화합물의 이용을 예견한다.
패혈 쇼크 또는 엔도톡신 쇼크의 치료에서 본 발명의 화합물의 활성은 기랄(Giral) 등의 문헌[British Journal of Pharmacology 118: 1223-1231(1969)]에서 기술된 방법의 변형을 사용하여 래트에서 엔도톡신-유도된 저혈압의 역전을 측정함에 의해 결정되었다.
간략하게, 성숙한 래트(200g 초과)를 흡입 마취제로 마취하고 대퇴 동맥 및 정맥을 혈압 변환기 및 약물 투여 선을 각각 삽입하기 위해 캐뉼러를 삽입하였다. 이들을 마취의 영향하에서 마이오(Mayo) 저해자에 위치시켰다. 마취로부터 회복하고, 심장 속도 및 혈압(전형적으로 약 30분이 요구됨)을 안정화한 후, 엔도톡신(50mg/kg 대장균(E. coli) 및 25mg/kg 살모넬라(Salmonella))을 정맥으로 투여하였다. 혈압 및 심장 속도에서의 변화를 검사하였다. 1시간 후, 본 발명의 화합물 또는 비히클을 또한 정맥으로 투여하고, 심혈관 매개변수를 연속적으로 다음 3시간동안 검사하였다. 반응은 초기 심장확장기 혈압에 % 회복으로 나타냈다. 의미는 스튜던트 t-시험을 사용하여 결정하였다. 본 발명의 화합물은 이 분석에서 활성이었다.
실시예 10
hERG 칼륨 채널 약리 스크리닝
CHO-K1 세포에서 발현된 재조합 hERG 칼륨 채널에 대한 대상 화합물의 효과는 하밀(Hamill) 등의 문헌[Pflugers Arch. 391: 85-100(1981)]에 의해 보고된 과정에 따라서 결정하였다.
다음 용액을 배양된 세포주에서 칼륨 전류를 단리하는데 사용하였다:
세포외(mM 단위), NaCl(150), KCl(4), HEPES(10), CaCl2(1.2), MgCl2(1), NaOH로 pH 7.4로 조정함; 세포내(mM 단위), KCl(140), HEPES(10), EGTA(5), MgCl2(6), ATP-Na2(5), KOH로 pH 7.2로 조정함.
총-세포-패치-클램프 방법을 인간 hERG 채널을 발현하는 CHO-K1 세포로부터 칼륨 전류를 기록하는데 사용하였다. 각각의 세포는 -80mV의 음성 고정 전위를 유지하였다. 각각의 실험의 시작시, 전류는 전류-전압 관계를 관찰함에 의해 특징지어진다. 세포는 1초동안 -80mV에서 +40mV로 탈분극한 후 -120 내지 +20mV(20mV 증가)의 전위로 300ms 재분극하였다. 자극 주파수는 0.1Hz이다. 상이한 시험 전위에서의 피크 꼬리 전류 증폭을 측정하여 전류-전압 관계를 수득하였다. 제 2 프로토콜을 사용하여 hERG 전류에 대한 화합물의 효과를 조사하였다. 세포를 -80mV에서 +20mV로 500ms동안 탈분극한 후 -40mV로 500ms동안 재분극한 후 -120mV로 200ms 과분극 펄스가 뒤따랐다. 과분극 펄스의 마지막에, 세포를 -80mV의 고정 전위로 회복하였다. 데이터 점을 클램펙스 모드에 악손(Axon) 장치로부터 피클램프(pClamp) 8.0 소프트웨어를 사용하여 0.1Hz의 주파수에서 수집하였다(매 10초에 1회 자극). 안정한 기준선을 5분동안 기록할 때 약물을 적용하였다. 데이터를 5 또는 10분 블록동안 수집하였다. 자극의 수 및 이에 따라 제시된 약물 농도에 대한 데이터의 블록은 얼마나 빨리 약물이 평형에 도달하는 지에 따라 변하였다.
화합물이 전류 증폭에 대한 효과를 갖는 경우에, 효과의 역전성을 완충액을 대조군 용액으로의 회복에 의해서 조사하였다. 전류에 영향을 주는 화합물을 세척하고 완전히 회복된 후에, 보다 높은 농도의 화합물을 동일한 세포에 적용하였다.
전류-의존성 칼륨 전류는 실온에서(20 내지 22℃) 패치-클램프 기법의 총-세포 구성을 사용하여 단일 세포로부터 기록하였다. 세포를 패치-클램프 증폭기(예를 들어, 악소패치(Axopatch) 200; 악손 인스트루먼트)를 사용하여 전압-클램프하고 디지데이타(Digidata) 1200 인터페이스(악손 인스트루먼트)를 통해 컴퓨터로 제어하였다. 이 실시예에서 사용된 전압-클램프 프로토콜은 피클램프 소프트웨어(버전 7 또는 이후; 악손 인스트루먼트)를 사용하여 유도하였다. 총-세포 전류는 낮은-통과 여과되고(1 내지 2kHz, 4-폴 베셀(4-pole Bessel)), 디지털화되고(10kHz), 피클램프 소프트웨어(마이크로칼 오리진(Microcal Origin)) 및 프리즘을 사용하여 오프라인 분석에 대한 자성 매질상에 저장하였다.
외부 전류의 피크 증폭을 클램피트 소프트웨어를 사용하여 측정하여 피크 증폭을 관찰하였다. 발생된 내부 꼬리 전류의 피크 증폭은 하기 수학식 III의 단일 지수 함수를 사용하여 조정하였다:
Figure 112005062472471-pct00032
상기 식에서,
A는 피크 전류이고;
C는 평탄역 또는 항-피크이고;
ι는 시간 상수이다.
4개의 점 평탄 함수를 갖는 체비쉐브(Chebyshev) 연구 방법을 적용하였다. 꼬리 전류를 조정하고 피크 증폭을 측정할 때, 화합물의 효과는 대조군 피크의 피크 증폭과 비교하여 % 변화로서 결정하였다. 통계는 마이크로칼 오리진 및 프리즘 스프트웨어를 사용하여 계산되었고, 결과는 평균의 평균 +/- 표준 오차로서 보고되었다. 화합물의 3세포/농도의 최소치는 각각의 화합물을 시험하는데 요구되었다.
hERG 칼륨 채널을 저해하는 것으로 공지된 화합물, 키사프라이드(cisapride)를 표준 화합물로서 사용하고 키사프라이드에 대한 총 농도-반응 커브가 대상 화합물과의 비교를 위하여 유도되었다.
본 발명의 화합물은 상기 분석을 사용하여 hERG 칼륨 채널을 현저하게 저해하지 않았다. 명백히, 대표적인 화합물 N-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일-아미노)-벤질]-4-메톡시-벤즈아마이드에 대한 hERG 외부 전류 저해%는 1μM에서 4.3±4.4%이고, 10μM에서 10.8±7.2%였다.
본 발명을 그의 특정한 양태와 관련하여 기술하였지만, 당업자에 의해 다양한 변화가 가능하고 등가물이 본 발명의 진정한 사상 및 범위에서 벗어남 없이 치환될 수 있음을 이해해야 한다. 추가로, 본 발명의 목적 사상 및 범위내에서 구체적인 상황, 물질, 물체의 조성물, 방법, 공정 단계 또는 단계를 적절하게 조정하도록 많은 변형이 행해질 수 있다. 모든 이러한 변형은 이후에 첨부된 청구의 범위의 범위내에 있다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112007065613934-pct00033
    상기 식에서,
    R1은 페닐 또는 바이페닐이고;
    R2는 수소이고;
    A는 -C(O)-NH-CH2-이다.
  2. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 II
    Figure 112007065613934-pct00034
    상기 식에서,
    R1은 페닐, 바이페닐 또는 퓨란일이고;
    R2, R3 및 R4는 각각 수소이고;
    A는 -C(O)-NRa-(CHRb)- 또는 -NH-C(O)-CH2-이고;
    Ra는 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬이고;
    Rb는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    상기 R1은 하이드록시; 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬; 1, 2 또는 3개의 할로겐, 1 또는 2개의 하이드록시, C1-C6 알콕시, 하이드록시-C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 테트라하이드로피란일, 피페리딘일, C1-C6 알킬-피페리딘일, C1-C6 알킬카바모일-피페리딘일, C1-C6 알킬설폰일-피페리딘일 또는 C1-C6 알콕시카본일-피페리딘일로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알콕시; C2-C6 알켄일; C3-C7 사이클로알킬; 할로겐; 사이아노; 모노- 또는 다이-C1-C6 알킬아미노; 모노- 또는 다이-C1-C6 알킬설파모일; C1-C6 알킬, 몰폴린일, 피페리딘일, C1-C6 알킬-피페리딘일 또는 C1-C6 알킬-피페라진일로 치환된 설폰일; C3-C7 사이클로알킬옥시; 벤질옥시; 페닐옥시; 테트라하이드로피란일옥시; C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시카본일로 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘일옥시; C1-C6 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴; 피리미딘일; 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 싸이오펜일; 몰폴린일; 피롤리딘일; C1-C6 알킬, C1-C6 알킬설폰일, 페닐설폰일 또는 C1-C6 알콕시카본일로 치환되거나 치환되지 않은 피페라진일; 및 하이드록시, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘일로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    A가 -C(O)-NRa-(CHRb)-인 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    A가 -NH-C(O)-CH2-인 화합물.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    R1이 하이드록시; 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬; 1, 2 또는 3개의 할로겐, 1 또는 2개의 하이드록시, C1-C6 알콕시, 하이드록시-C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 테트라하이드로피란일, 피페리딘일, C1-C6 알킬-피페리딘일, C1-C6 알킬카바모일-피페리딘일, C1-C6 알킬설폰일-피페리딘일 또는 C1-C6 알콕시카본일-피페리딘일로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알콕시; C2-C6 알켄일; C3-C7 사이클로알킬; 할로겐; 사이아노; 모노- 또는 다이-C1-C6 알킬아미노; 모노- 또는 다이-C1-C6 알킬설파모일; C1-C6 알킬, 몰폴린일, 피페리딘일, C1-C6 알킬-피페리딘일 또는 C1-C6 알킬-피페라진일로 치환된 설폰일; C3-C7 사이클로알킬옥시; 벤질옥시; 페닐옥시; 테트라하이드로피란일옥시; C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시카본일로 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘일옥시; C1-C6 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴; 피리미딘일; 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 싸이오펜일; 몰폴린일; 피롤리딘일; C1-C6 알킬, C1-C6 알킬설폰일, 페닐설폰일 또는 C1-C6 알콕시카본일로 치환되거나 치환되지 않은 피페라진일; 및 하이드록시, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘일로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 화합물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 V로 표시되는 화합물:
    화학식 V
    Figure 112007065613934-pct00057
    상기 식에서,
    Ra는 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬이고;
    RA는 하이드록시; 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬; 1, 2 또는 3개의 할로겐, 1 또는 2개의 하이드록시, C1-C6 알콕시, 하이드록시-C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 테트라하이드로피란일, 피페리딘일, C1-C6 알킬-피페리딘일, C1-C6 알킬카바모일-피페리딘일, C1-C6 알킬설폰일-피페리딘일 또는 C1-C6 알콕시카본일-피페리딘일로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알콕시; C2-C6 알켄일; C3-C7 사이클로알킬; 할로겐; 사이아노; 모노- 또는 다이-C1-C6 알킬아미노; 모노- 또는 다이-C1-C6 알킬설파모일; C1-C6 알킬, 몰폴린일, 피페리딘일, C1-C6 알킬-피페리딘일 또는 C1-C6 알킬-피페라진일로 치환된 설폰일; C3-C7 사이클로알킬옥시; 벤질옥시; 페닐옥시; 테트라하이드로피란일옥시; C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시카본일로 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘일옥시; C1-C6 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴; 피리미딘일; 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 싸이오펜일; 몰폴린일; 피롤리딘일; C1-C6 알킬, C1-C6 알킬설폰일, 페닐설폰일 또는 C1-C6 알콕시카본일로 치환되거나 치환되지 않은 피페라진일; 및 하이드록시, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘일로 구성된 군에서 선택된다.
  9. 제 2 항에 있어서,
    N-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일-아미노)-벤질]-4-메톡시-벤즈아마이드;
    N-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-벤질]-2,4-다이플루오로-벤즈아마이드;
    N-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-벤질]-4-플루오로-벤즈아마이드;
    4-클로로-N-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-벤질]-벤즈아마이드;
    N-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-벤질]-4-싸이오펜-3-일-벤즈아마이드;
    N-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-벤질]-4-(2-메톡시-에톡시)-벤즈아마이드;
    N-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-벤질]-4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤즈아마이드;
    4-{4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-벤질카바모일]-펜옥시}-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터;
    N-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-벤질]-4-피라졸-1-일-벤즈아마이드;
    N-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-벤질]-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-벤즈아마이드;
    N-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-벤질]-4-메톡시-N-메틸-벤즈아마이드;
    4-(4-벤젠설폰일-피페라진-1-일)-N-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-벤질]-벤즈아마이드;
    4-{4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-벤질카바모일]-페닐}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스터;
    N-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-벤질]-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드; 및
    N-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-벤질]-4-피리미딘-2-일-벤즈아마이드
    로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  10. 삭제
  11. 치료 효과량의 4-(2-클로로-싸이오펜-3-일)-N-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-벤질]-벤즈아마이드를 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는,
    통증; 염증; 배출 부족, 배출 폐색, 배뇨근 과다활동 및 골반 과민성으로 구성된 군에서 선택된 요도관 질병; 알러지 또는 천식의 호흡기 질병; 부종 형성; 및 저혈압성 혈관 질병으로 구성된 군에서 선택된 프로스타글란딘 I2 수용체 길항제에 의해 매개되는 질병을 억제하기 위한 약학 조성물.
  12. 하나 이상의 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 통증; 염증; 배출 부족, 배출 폐색, 배뇨근 과다활동 및 골반 과민성으로 구성된 군에서 선택된 요도관 질병; 알러지 또는 천식의 호흡기 질병; 부종 형성; 및 저혈압성 혈관 질병으로 구성된 군에서 선택된 프로스타글란딘 I2 수용체 길항제에 의해 매개되는 질병의 치료를 필요로 하는 인간을 제외한 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 질병의 치료 방법.
  13. 삭제
  14. 하기 화학식 A의 화합물을 클로로이미다졸린과 반응시켜 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 A
    Figure 112007002592627-pct00038
    상기 식에서,
    R1, R2 및 A는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  15. 삭제
  16. 삭제
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