RU2241702C2 - Замещенные 1-аминоалкиллактамы, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения - Google Patents
Замещенные 1-аминоалкиллактамы, фармацевтическая композиция на их основе и способ их полученияInfo
- Publication number
- RU2241702C2 RU2241702C2 RU2002133208/04A RU2002133208A RU2241702C2 RU 2241702 C2 RU2241702 C2 RU 2241702C2 RU 2002133208/04 A RU2002133208/04 A RU 2002133208/04A RU 2002133208 A RU2002133208 A RU 2002133208A RU 2241702 C2 RU2241702 C2 RU 2241702C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- butyl
- methylethyl
- alkyl
- propylamino
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 57
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 256
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 84
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 13
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 9
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 102000007205 Muscarinic M2 Receptor Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 108010008407 Muscarinic M2 Receptor Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims abstract 2
- -1 4-methanesulfonylphenyl Chemical group 0.000 claims description 474
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 89
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 12
- QPPLBCQXWDBQFS-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepan-5-one Chemical compound O=C1CCNCCN1 QPPLBCQXWDBQFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 102000017925 CHRM3 Human genes 0.000 claims description 5
- 101150060249 CHRM3 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- YNHIMQYJCDVCEG-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxazepan-3-one Chemical compound O=C1COCCCN1 YNHIMQYJCDVCEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulphonic acid Chemical compound CC(C)S(O)(=O)=O HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HYUBNQSZFAEMLY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]piperazin-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCNCC1=O HYUBNQSZFAEMLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXXQWRDJKRFOAY-IBGZPJMESA-N 1-[4-[[(2s)-1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-2-one Chemical compound CCCN([C@@H](C)CC=1C=CC(=CC=1)S(C)(=O)=O)CCCCN1CCCNCC1=O FXXQWRDJKRFOAY-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- FIFOJJCDWIMDFZ-KRWDZBQOSA-N 1-[4-[ethyl-[(2s)-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-1,4-diazepan-2-one Chemical compound CCN([C@@H](C)CC=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)CCCCN1CCCNCC1=O FIFOJJCDWIMDFZ-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- RAEDWTUCIITBTL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]azepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCCCC1=O RAEDWTUCIITBTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XJMRKRFOEKJSIE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(4-tert-butylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(C(C)(C)C)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCNCCC1=O XJMRKRFOEKJSIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- INKPZYRDOLDLST-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCN(C(=O)OCC)CCC1=O INKPZYRDOLDLST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- VIARKAXKPVYMAU-IBGZPJMESA-N 1-[7-[methyl-[(2S)-1-phenylpropan-2-yl]amino]heptyl]piperazin-2-one Chemical compound C[C@@H](CC1=CC=CC=C1)N(C)CCCCCCCN2CCNCC2=O VIARKAXKPVYMAU-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- SMLLHMSEKDKJTL-IBGZPJMESA-N 4-[4-[[(2s)-1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)propan-2-yl]-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound CCCN([C@@H](C)CC=1C=C2OCCOC2=CC=1)CCCCN1CCNCCC1=O SMLLHMSEKDKJTL-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 102000007202 Muscarinic M3 Receptor Human genes 0.000 abstract description 4
- 108010008405 Muscarinic M3 Receptor Proteins 0.000 abstract description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 3
- XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N osmium dioxide Inorganic materials O=[Os]=O XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 77
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 45
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 28
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 25
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 25
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 23
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 23
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 22
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 17
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 16
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 12
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- DGIKKMUZOMICDF-JOYOIKCWSA-N (4s,5s)-5-(4-tert-butylphenyl)-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C[C@@H]1NC(=O)O[C@H]1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 DGIKKMUZOMICDF-JOYOIKCWSA-N 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 8
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 6
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- XHLHCYAJCHBQJO-SMDDNHRTSA-N (4s,5s)-5-(4-tert-butylphenyl)-3-ethyl-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C(=O)N(CC)[C@@H](C)[C@@H]1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 XHLHCYAJCHBQJO-SMDDNHRTSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005141 aryl amino sulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 5
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 210000002859 lingual nerve Anatomy 0.000 description 5
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 5
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 4
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000017926 CHRM2 Human genes 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150012960 Chrm2 gene Proteins 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 4
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- HWRRFOQZZNSVNK-UHFFFAOYSA-N diazepane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCCN1 HWRRFOQZZNSVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 description 4
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 4
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 3
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 3
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 3
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- CJYXCQLOZNIMFP-UHFFFAOYSA-N azocan-2-one Chemical compound O=C1CCCCCCN1 CJYXCQLOZNIMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- HLXVRAJJPNUXKL-UHFFFAOYSA-N oxazepan-5-one Chemical compound O=C1CCNOCC1 HLXVRAJJPNUXKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 3
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- JBWYDDMTNLKEDG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-ylamino]butyl]-5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(=O)N1CCCCNC(C)CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 JBWYDDMTNLKEDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNNDWRLRUGGPAI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-oxo-4-(4-oxobutyl)-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CCCC=O)C(=O)CC1 WNNDWRLRUGGPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000003202 urodynamic effect Effects 0.000 description 3
- VZGINZFRAWKJRB-NSHDSACASA-N (2s)-1-(4-methylsulfonylphenyl)-n-propylpropan-2-amine Chemical compound CCCN[C@@H](C)CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 VZGINZFRAWKJRB-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- OOTHIEOYQONIHX-MERQFXBCSA-N (2s)-1-(4-methylsulfonylphenyl)-n-propylpropan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCN[C@@H](C)CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 OOTHIEOYQONIHX-MERQFXBCSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NASLINFISOTVJJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NO1 NASLINFISOTVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRRVROVYLJHJIV-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepan-2-one Chemical compound O=C1CNCCCN1 DRRVROVYLJHJIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDFZVZQIZSFSSV-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dimethoxyethyl)piperidin-2-one Chemical compound COC(OC)CN1CCCCC1=O XDFZVZQIZSFSSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOLPWRDFJSJAEU-UHFFFAOYSA-N 1-(3,3-diethoxypropyl)-1,3-diazinan-2-one Chemical compound CCOC(OCC)CCN1CCCNC1=O YOLPWRDFJSJAEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHEJLRRWPBWBIP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[ethyl-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]azepan-2-one Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1CC(C)N(CC)CCN1CCCCCC1=O KHEJLRRWPBWBIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSFMLJWKKTVVBK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[ethyl-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1CC(C)N(CC)CCN1CCCCC1=O HSFMLJWKKTVVBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHCAGOVGSDHHNP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(Br)C=C1 XHCAGOVGSDHHNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- XRSIZEIKJUTHHV-UHFFFAOYSA-N 1-pent-4-enylazocan-2-one Chemical compound C=CCCCN1CCCCCCC1=O XRSIZEIKJUTHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUKUKIRIJHOOCB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxoazepan-1-yl)acetaldehyde Chemical compound O=CCN1CCCCCC1=O QUKUKIRIJHOOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- QXVIYXCDWKBGOL-UHFFFAOYSA-N 3-(4,4-diethoxybutyl)-1,3-oxazocan-2-one Chemical compound CCOC(OCC)CCCN1CCCCCOC1=O QXVIYXCDWKBGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBYAFBXVQNACRE-KRWDZBQOSA-N 3-[4-[ethyl-[(2s)-1-(4-methylsulfanylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-1,3-oxazinan-2-one Chemical compound CCN([C@@H](C)CC=1C=CC(SC)=CC=1)CCCCN1CCCOC1=O BBYAFBXVQNACRE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKSVNYOHPRHYSG-IBGZPJMESA-N 4-[4-[[(2s)-1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound CCCN([C@@H](C)CC=1C=CC(=CC=1)S(C)(=O)=O)CCCCN1CCNCCC1=O LKSVNYOHPRHYSG-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- VZKPLCZTLJDVMP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-1-(1,2-oxazole-5-carbonyl)-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(CC1)=O)CCN1C(=O)C1=CC=NO1 VZKPLCZTLJDVMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNANKDXVBMDKE-UHFFFAOYSA-N 5-bromopent-1-ene Chemical compound BrCCCC=C LPNANKDXVBMDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 2
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 2
- 208000005946 Xerostomia Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 2
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIFGEJUDKCUTJG-HNNXBMFYSA-N benzyl n-[(2s)-1-(4-tert-butylphenyl)-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)C=1C=CC(=CC=1)C(C)(C)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JIFGEJUDKCUTJG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 2
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- USBWBBAUWVUJLA-UHFFFAOYSA-N para-methoxy-n-ethylamphetamine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=C(OC)C=C1 USBWBBAUWVUJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 2
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- QFIMDLKUVPDXDJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4,4-dimethoxybutyl)-5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound COC(OC)CCCN1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O QFIMDLKUVPDXDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQUGOSJOFCKQGU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[4-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]butyl]-5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound CC1C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)OC(=O)N1CCCCN1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O FQUGOSJOFCKQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFKSWTNYAPMMML-QFIPXVFZSA-N tert-butyl 4-[4-[[(2s)-1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]-propylamino]butyl]-5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound CCCN([C@@H](C)CC=1C=CC(=CC=1)S(C)(=O)=O)CCCCN1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O XFKSWTNYAPMMML-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GLPKXYRWKJNKAU-LBPRGKRZSA-N (2s)-1-(4-tert-butylphenyl)-n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCN[C@@H](C)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GLPKXYRWKJNKAU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- PYIVLZVGWKGCGG-JTQLQIEISA-N (2s)-1-(4-tert-butylphenyl)propan-2-amine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 PYIVLZVGWKGCGG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- AIVFRPPCZNLUCA-PPHPATTJSA-N (2s)-n-ethyl-1-(4-methylsulfanylphenyl)propan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN[C@@H](C)CC1=CC=C(SC)C=C1 AIVFRPPCZNLUCA-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- PGHXFIHNWIMCES-NSHDSACASA-N (2s)-n-ethyl-1-[4-(1,3-thiazol-2-ylsulfonyl)phenyl]propan-2-amine Chemical compound C1=CC(C[C@H](C)NCC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=NC=CS1 PGHXFIHNWIMCES-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GPHHAGUZNOAMDZ-BYDSUWOYSA-N (4s)-4-methyl-5-(4-methylsulfanylphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1[C@H](C)NC(=O)O1 GPHHAGUZNOAMDZ-BYDSUWOYSA-N 0.000 description 1
- DDKUOMYORPTCCD-HKALDPMFSA-N (4s)-4-methyl-5-(4-phenylmethoxyphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C[C@@H]1NC(=O)OC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DDKUOMYORPTCCD-HKALDPMFSA-N 0.000 description 1
- PQIRHUYBEQYSJP-AADKRJSRSA-N (4s)-4-methyl-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C[C@@H]1NC(=O)OC1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PQIRHUYBEQYSJP-AADKRJSRSA-N 0.000 description 1
- LEBZXKVTNNVIDP-RGENBBCFSA-N (4s)-5-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C[C@@H]1NC(=O)OC1C1=CC=C(OCCO2)C2=C1 LEBZXKVTNNVIDP-RGENBBCFSA-N 0.000 description 1
- IPNHIRVCYHDFSQ-XLLULAGJSA-N (4s)-5-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4-methyl-3-propyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C(=O)N(CCC)[C@@H](C)C1C1=CC=C(OCCO2)C2=C1 IPNHIRVCYHDFSQ-XLLULAGJSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KNTZCGBYFGEMFR-UHFFFAOYSA-N (propan-2-ylazaniumyl)formate Chemical compound CC(C)NC(O)=O KNTZCGBYFGEMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinan-2-one Chemical class OC1=NCCCN1 NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHZOKTILAXIWHP-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCNC1 VHZOKTILAXIWHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCHHPNUKTTWEY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-3-methylbutanoyl)-4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCN(C(=O)C(N)C(C)C)CCC1=O IKCHHPNUKTTWEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKKRPBOEZFTRK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyacetyl)-4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCN(C(=O)COC)CCC1=O HOKKRPBOEZFTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical class CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTYAOWDMOVEBHK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(3-phenoxyphenyl)propan-2-yl-propylamino]ethyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=CC(OC=2C=CC=CC=2)=CC=1CC(C)N(CCC)CCN1CCCCC1=O CTYAOWDMOVEBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPZDVNSPQXUVGW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(4-chlorophenyl)propan-2-yl-ethylamino]ethyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CC(C)N(CC)CCN1CCCCC1=O JPZDVNSPQXUVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFSXQJDFOJMDDL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(4-chlorophenyl)propan-2-yl-propylamino]ethyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCN1CCCCC1=O XFSXQJDFOJMDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IURRUBFGVRDQOT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl-(2-methylpropyl)amino]ethyl]piperidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)N(CC(C)C)CCN1C(=O)CCCC1 IURRUBFGVRDQOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIXROSMMBOHOKT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl-propylamino]ethyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCN1CCCCC1=O IIXROSMMBOHOKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCLQTUGRMZFXQO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propan-2-yl-propylamino]ethyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C2C=C(OC)C=CC2=CC=1CC(C)N(CCC)CCN1CCCCC1=O HCLQTUGRMZFXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNPQTTKDXHUQKP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[ethyl-[1-(4-fluorophenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1CC(C)N(CC)CCN1CCCCC1=O QNPQTTKDXHUQKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSBPIQVHTKQYGT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[ethyl-[1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCN1CCCCC1=O YSBPIQVHTKQYGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWGLPXRURPJBOY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[ethyl-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1CC(C)N(CC)CCN1CCCC1=O LWGLPXRURPJBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PREIYLSSGZUCGO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[ethyl-[1-[4-(2-methylpropoxy)phenyl]propan-2-yl]amino]ethyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(OCC(C)C)C=CC=1CC(C)N(CC)CCN1CCCCC1=O PREIYLSSGZUCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKOPJOCRHKDNR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[ethyl-[1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]propan-2-yl]amino]ethyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(OC(F)(F)F)C=CC=1CC(C)N(CC)CCN1CCCCC1=O UZKOPJOCRHKDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLNAIUMZSCNZJM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[1-(4-chlorophenyl)propan-2-yl-propylamino]propyl]-1,3-diazinan-2-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCN1CCCNC1=O HLNAIUMZSCNZJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIGXHUCMISHQIP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[ethyl-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]propyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCN1CCCCC1=O WIGXHUCMISHQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZBPNVSJNZFOOB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(3,3-dioxo-1,3$l^{6}-benzoxathiol-5-yl)propan-2-yl-ethylamino]butyl]azepan-2-one Chemical compound C=1C=C2OCS(=O)(=O)C2=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCCCC1=O JZBPNVSJNZFOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSUYMDOKFHUOSK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(3-chlorophenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=CC(Cl)=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCCC1=O VSUYMDOKFHUOSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAVSMSBNODTTJA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(3-fluorophenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=CC(F)=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCCC1=O JAVSMSBNODTTJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBDJAPCEMRYRST-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(4-bromo-2,5-dimethoxyphenyl)propan-2-yl-ethylamino]butyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C(OC)=C(Br)C=C(OC)C=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCCC1=O IBDJAPCEMRYRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYSIMSSPLDYXOC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(4-bromophenyl)propan-2-yl-ethylamino]butyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCCC1=O TYSIMSSPLDYXOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIVNWCYMLRAEQD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(4-chlorophenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCCC1=O UIVNWCYMLRAEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWOLFBCGSQBQLR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-pentan-3-ylamino]butyl]azepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(C(CC)CC)CCCCN1CCCCCC1=O AWOLFBCGSQBQLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZDFXKLBHOHMX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propan-2-ylamino]butyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(C(C)C)CCCCN1CCCCC1=O SHZDFXKLBHOHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQFOAYBWFWLIPY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-4-(1,2-oxazole-5-carbonyl)-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN(CCC1=O)CCN1C(=O)C1=CC=NO1 LQFOAYBWFWLIPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQOYKNZDWKVQMK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-4-(2-phenylacetyl)-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1C(=O)CC1=CC=CC=C1 OQOYKNZDWKVQMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBEBGDVVWWQISG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-4-(thiophene-2-carbonyl)-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1C(=O)C1=CC=CS1 DBEBGDVVWWQISG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPZCOAMWGJPONP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-4-pentanoyl-1,4-diazepan-2-one Chemical compound O=C1CN(C(=O)CCCC)CCCN1CCCCN(CCC)C(C)CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 CPZCOAMWGJPONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UULDEAZKDGHWQB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-4-propanoyl-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCN(C(=O)CC)CC1=O UULDEAZKDGHWQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTPLBPCRWVGFMZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-(4-ethylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]azepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)CC)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCCCC1=O NTPLBPCRWVGFMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KADJMJNTYDFSIO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-1,3-diazinan-2-one Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCNC1=O KADJMJNTYDFSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIKSFWRFSITALW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-3-methyl-1,3-diazinan-2-one Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCN(C)C1=O AIKSFWRFSITALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFZOHQXLGZUJLF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCCC1=O UFZOHQXLGZUJLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMHUYIYEBUYLA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-4-(1,3-thiazol-2-ylmethyl)-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1CC1=NC=CS1 TVMHUYIYEBUYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKVAKPALJCSIDM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-4-(2,2,2-trifluoroacetyl)-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCN(C(=O)C(F)(F)F)CC1=O MKVAKPALJCSIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSRGRNSBSUENHE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-4-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCN(CC(F)(F)F)CC1=O XSRGRNSBSUENHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUMGQIYTFVBOMI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-4-(trifluoromethylsulfonyl)-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCN(S(=O)(=O)C(F)(F)F)CC1=O NUMGQIYTFVBOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIZZXQXPNKIZEN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-4-methylsulfonyl-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCN(S(C)(=O)=O)CC1=O PIZZXQXPNKIZEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLCSYXINRUNBRN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-4-pyridin-3-ylsulfonyl-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 FLCSYXINRUNBRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQKOSAWICKZBRN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-[4-(2-methylpropylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]azepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)CC(C)C)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCCCC1=O CQKOSAWICKZBRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTNYAUBEFUOTC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-[4-(4-methoxyphenyl)sulfonylphenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C=2C=CC(OC)=CC=2)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCNCC1=O ULTNYAUBEFUOTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZZFGDPCMMPPK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-[4-(trifluoromethylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-4-pyridin-3-ylsulfonyl-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 LVZZFGDPCMMPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPZGGTQONUKTMC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-[4-(trifluoromethylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCCC1=O YPZGGTQONUKTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODWGJSZLAWCJGY-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[ethyl-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]hexyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCCCN1CCCCC1=O ODWGJSZLAWCJGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQAVSDINDRNIKL-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-isocyanatopropane Chemical compound ClCCCN=C=O RQAVSDINDRNIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIEAXGHMALBIEP-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-[4-[propyl-[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-1,3-diazinan-2-one Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCN(C)C1=O CIEAXGHMALBIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- FZHDOSNXBHRJLH-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-2-ylsulfonyl-1,4-diazepan-2-one Chemical compound S1C(=CC=C1)S(=O)(=O)N1C(CNCCC1)=O FZHDOSNXBHRJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 138-42-1 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanamine Chemical compound CCOC(CN)OCC HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZZWIIUCKDUGBT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl 4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCN(C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)CCC1=O AZZWIIUCKDUGBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMJZKNYYDRCWTO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxopiperidin-1-yl)acetaldehyde Chemical compound O=CCN1CCCCC1=O IMJZKNYYDRCWTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DTUGFHFJKMJXSO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzenesulfonic acid Chemical compound COC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1OC DTUGFHFJKMJXSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUQSTJZXCVBGAC-KRWDZBQOSA-N 3-[4-[ethyl-[(2s)-1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-1,3-oxazinan-2-one Chemical compound CCN([C@@H](C)CC=1C=CC(=CC=1)S(C)(=O)=O)CCCCN1CCCOC1=O CUQSTJZXCVBGAC-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- YTVJHZOAHHHGNM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-1,3-oxazocan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCCCOC1=O YTVJHZOAHHHGNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKYUPFJFOZUMMV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[ethyl-[1-[4-(trifluoromethylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-1,3-oxazinan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCOC1=O WKYUPFJFOZUMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZHJSZUDLKYIMK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[ethyl-[1-[4-(trifluoromethylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-1,3-oxazocan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCCCOC1=O AZHJSZUDLKYIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical class NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FANZBGDUFZVSBN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-imidazol-1-ylethylsulfonyl)-1-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1S(=O)(=O)CCN1C=CN=C1 FANZBGDUFZVSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKPQZIKLTNEHOP-UHFFFAOYSA-N 4-(benzenesulfonyl)-1-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 WKPQZIKLTNEHOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHFRAOPRGGMDV-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 HSHFRAOPRGGMDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSINSHLYLQOFII-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[ethyl-[4-(2-oxoazepan-1-yl)butyl]amino]propyl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCCCC1=O ZSINSHLYLQOFII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYOGQNTZBJHFLI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCNCCC1=O FYOGQNTZBJHFLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZEKIKXSDSTTOQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-1-(2-propan-2-yloxyacetyl)-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCN(C(=O)COC(C)C)CCC1=O FZEKIKXSDSTTOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAIHUFNVLKSQIV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-1-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN(C(CC1)=O)CCN1CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 YAIHUFNVLKSQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQOYOPNSVYOGC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-3-oxo-n-propan-2-yl-1,4-diazepane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCN(C(=O)NC(C)C)CC1=O IEQOYOPNSVYOGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLBQLDJYHYAPLI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCN(C(O)=O)CCC1=O GLBQLDJYHYAPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWAVJNZKPQALST-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-[3-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=CC(S(=O)(=O)C=2C=C3OCOC3=CC=2)=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCNC(=O)C1 JWAVJNZKPQALST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBFFOUULIFPIFI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-[4-(1h-imidazol-2-ylsulfonyl)phenyl]propan-2-ylamino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C1CNCCC(=O)N1CCCCNC(C)CC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)C1=NC=CN1 BBFFOUULIFPIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMYMMAWHWZTQH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-[4-(2-methylpropoxy)phenyl]propan-2-yl-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(OCC(C)C)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCNCCC1=O SUMYMMAWHWZTQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSEDSXSQMXMLQR-TXEPZDRESA-N 4-[4-[[(2s)-1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-5-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCN([C@@H](C)CC=1C=CC(=CC=1)S(C)(=O)=O)CCCCN1CCNCCC1=O PSEDSXSQMXMLQR-TXEPZDRESA-N 0.000 description 1
- ACUMZIXNJUHELW-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCNCCC1=O ACUMZIXNJUHELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQOLWUFIIXEUFF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCN(C(O)=O)CCC1=O QQOLWUFIIXEUFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLFJFTUBBCPARJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[ethyl-[1-[4-(1,3-thiazol-2-ylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C=2SC=CN=2)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCNCCC1=O QLFJFTUBBCPARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZBGEMKTBJIUHJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[ethyl-[1-[4-(1,3-thiazol-2-ylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-1,4-oxazepan-3-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C=2SC=CN=2)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCOCC1=O RZBGEMKTBJIUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYFQWLRQASHXLX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[ethyl-[1-[4-(pyrrolidine-1-carbonyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(C(=O)N2CCCC2)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCNCCC1=O NYFQWLRQASHXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWAAIRVUCUKTEM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[propyl-[1-(4-propylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)CCC)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCNCCC1=O RWAAIRVUCUKTEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAEZGPWEUZEXMG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[propyl-[1-[4-(1,3-thiazol-2-ylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C=2SC=CN=2)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCNCCC1=O KAEZGPWEUZEXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWVYCECRBRKHNE-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-1-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCN(C(C)=O)CC1=O DWVYCECRBRKHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLBRSTXWIBNAOM-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 SLBRSTXWIBNAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- LVOGUECXRZHRNL-FQEVSTJZSA-N 4-methyl-1-[4-[[(2s)-1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-2-one Chemical compound CCCN([C@@H](C)CC=1C=CC(=CC=1)S(C)(=O)=O)CCCCN1CCCN(C)CC1=O LVOGUECXRZHRNL-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- RBNQSOWIIUCEFT-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-[4-[propyl-[1-[4-(1,3-thiazol-2-ylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]piperazin-2-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C=2SC=CN=2)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCN(C)CC1=O RBNQSOWIIUCEFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIOFPRLPCFAUAS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC1NC(=O)OC1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 DIOFPRLPCFAUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFKJOGGEJLWBJH-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylbenzenesulfonic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 DFKJOGGEJLWBJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGXCRWPBSJCEBR-UHFFFAOYSA-N 5-(benzenesulfonyl)thiophene-2-sulfonic acid Chemical compound S1C(S(=O)(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 BGXCRWPBSJCEBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCBJCKDOZLTTDW-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentan-1-ol Chemical compound OCCCCCCl DCBJCKDOZLTTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentanoyl chloride Chemical compound ClCCCCC(Cl)=O SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical class OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056948 Automatic bladder Diseases 0.000 description 1
- 238000000846 Bartlett's test Methods 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- MJRCNDFGRIOBCB-UHFFFAOYSA-N C1CCNCC(=O)N1C(=O)CCC1CCCC1 Chemical compound C1CCNCC(=O)N1C(=O)CCC1CCCC1 MJRCNDFGRIOBCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXXQWRDJKRFOAY-UHFFFAOYSA-N CCCN(CCCCN(CCCNC1)C1=O)C(C)Cc(cc1)ccc1S(C)(=O)=O Chemical compound CCCN(CCCCN(CCCNC1)C1=O)C(C)Cc(cc1)ccc1S(C)(=O)=O FXXQWRDJKRFOAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMABCOPAVGYPSM-SFHVURJKSA-N CCCN([C@@H](C)CC=1C=CC(=CC=1)S(C)(=O)=O)CCCCC1=NC=CC=NC1=O Chemical compound CCCN([C@@H](C)CC=1C=CC(=CC=1)S(C)(=O)=O)CCCCC1=NC=CC=NC1=O KMABCOPAVGYPSM-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- VEUMEMVLWLJUPV-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)N(CCCCN1C(CCCCC1)=O)C(CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C(F)(F)F)C Chemical compound Cl.C(C)N(CCCCN1C(CCCCC1)=O)C(CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C(F)(F)F)C VEUMEMVLWLJUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHPXTGKNCHSNRB-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)OC(=O)N1CCN(C(CC1)=O)CCCCN(CCC)C(CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C Chemical compound Cl.C(C)OC(=O)N1CCN(C(CC1)=O)CCCCN(CCC)C(CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C XHPXTGKNCHSNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTLFSQRTTNPADA-UHFFFAOYSA-N Cl.C(CC)OC(=O)N1CCN(C(CC1)=O)CCCCN(CCC)C(CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C Chemical compound Cl.C(CC)OC(=O)N1CCN(C(CC1)=O)CCCCN(CCC)C(CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C LTLFSQRTTNPADA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGVXXQNYXJHXIS-UHFFFAOYSA-N Cl.CCCN(CCCCN1CCCCC1=O)C(C)Cc1ccc(cc1)S(C)(=O)=O Chemical compound Cl.CCCN(CCCCN1CCCCC1=O)C(C)Cc1ccc(cc1)S(C)(=O)=O OGVXXQNYXJHXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDVLKFWQJDSWBB-UHFFFAOYSA-N Cl.OP(O)=O Chemical compound Cl.OP(O)=O RDVLKFWQJDSWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- APRJFNLVTJWEPP-UHFFFAOYSA-N Diethylcarbamic acid Chemical compound CCN(CC)C(O)=O APRJFNLVTJWEPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012258 Diverticular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010013554 Diverticulum Diseases 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000000289 Esophageal Achalasia Diseases 0.000 description 1
- LWQRMNUTYHJRGX-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)O)(F)F.C(C)N(CCCCN1C(CN(CC1)S(=O)(=O)CCN1CCN(CC1)C)=O)C(CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.C(C)N(CCCCN1C(CN(CC1)S(=O)(=O)CCN1CCN(CC1)C)=O)C(CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C LWQRMNUTYHJRGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006842 Henry reaction Methods 0.000 description 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010053236 Mixed incontinence Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- LZCOQTDXKCNBEE-XJMZPCNVSA-N N-methylscopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)C)=CC=CC=C1 LZCOQTDXKCNBEE-XJMZPCNVSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- 206010030136 Oesophageal achalasia Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010050822 Suprapubic pain Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010065584 Urethral stenosis Diseases 0.000 description 1
- WEAYDSAZEIUWOF-UHFFFAOYSA-N [O-]S([S+]1C=CC=C1)(=O)=O Chemical compound [O-]S([S+]1C=CC=C1)(=O)=O WEAYDSAZEIUWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- CANHLDKWDLOFHX-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCN(C(=O)OCOC(C)=O)CCC1=O CANHLDKWDLOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLBHTNGEXFXQHS-UHFFFAOYSA-N acetylsulfanylmethyl 4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCN(C(=O)OCSC(C)=O)CCC1=O OLBHTNGEXFXQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000621 achalasia Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000010441 alabaster Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940085242 benzothiazepine derivative selective calcium channel blockers with direct cardiac effects Drugs 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004141 dimensional analysis Methods 0.000 description 1
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-N dimethylcarbamic acid Chemical compound CN(C)C(O)=O DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGNOYUCUPMACDT-UHFFFAOYSA-N dimethylsulfamic acid Chemical compound CN(C)S(O)(=O)=O YGNOYUCUPMACDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000004070 electrodeposition Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- AZLPEJUVWWGLHA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane;methanol Chemical compound OC.CCCCCC.CCOC(C)=O AZLPEJUVWWGLHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005222 heteroarylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N hydrate tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- XHNWNZLFJJITKB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-3-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCN(C(=O)OC)CC1=O XHNWNZLFJJITKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- GTBACNDBJLCLNO-UHFFFAOYSA-N n-butyl-4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-3-oxo-1,4-diazepane-1-carboxamide Chemical compound O=C1CN(C(=O)NCCCC)CCCN1CCCCN(CCC)C(C)CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 GTBACNDBJLCLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N oxazolidinedione Chemical compound O=C1COC(=O)N1 COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001002 parasympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007925 phenylethylamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XESLSYPFOYZAPG-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium-2-one;chloride Chemical compound Cl.O=C1CCCCN1 XESLSYPFOYZAPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M potassium formate Chemical compound [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N potassium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [K+].CCC(C)(C)[O-] ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLFVVRBAXCEFDX-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)S(O)(=O)=O GLFVVRBAXCEFDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000009834 selective interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000011182 sodium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 208000022170 stress incontinence Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- UVOHBKNEMYIPSK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxo-4-(4-oxobutyl)-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCN(CCCC=O)C(=O)C1 UVOHBKNEMYIPSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGKWSNMLCRXLCE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-iodobutyl)-5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CCCCI)C(=O)CC1 BGKWSNMLCRXLCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDZQZZVLIKYSDX-QFIPXVFZSA-N tert-butyl 4-[4-[[(2s)-1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]-propylamino]butyl]-3-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound CCCN([C@@H](C)CC=1C=CC(=CC=1)S(C)(=O)=O)CCCCN1CCCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=O KDZQZZVLIKYSDX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- AKOAZWMCTPXWRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-3-oxopiperazine-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=O AKOAZWMCTPXWRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLJYPTWEXBUATJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNC(=O)CC1 GLJYPTWEXBUATJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005297 thienyloxy group Chemical group S1C(=CC=C1)O* 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- BQDDAGUCZIAAQI-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OS(=O)(=O)C(F)(F)F BQDDAGUCZIAAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 201000001988 urethral stricture Diseases 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 208000022934 urinary frequency Diseases 0.000 description 1
- 230000036318 urination frequency Effects 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/06—Anti-spasmodics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
- C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/53—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/08—Oxygen atoms
- C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
- C07D265/08—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D265/10—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/22—Eight-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
- C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к органической химии и может найти применение в медицине. Описывается соединение общей формулы I где R1, R2 и R3 означают независимо в каждом случае водород, галоид, (С1-С6)алкил, -OR', -SR', -NR'R", -SOR', -SO2R", -COOR', -OCOR', -OCONR'R", -OSO2R', -OSO2NR'R"; -NR'SO2R", -NR'COR", -SO2NR'R", -SO2(CH2)1-3CONR'R", -CONR'R", циано, галоидалкил или нитро или R1 и R2, если они смежные, то вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут также образовать 5-7-членный ароматический, насыщенный или ненасыщенный цикл, необязательно включающий один или два кольцевых гетероатома, выбранных из N, S(О)0-2 или О, и необязательно замещенный (С1-С6)алкилом, галоидом, циано или (низш.)алкокси; R' и R" означают независимо в каждом случае водород, (С1-С6)алкил, замещенный (С1-С6)алкил, (С0-С3)алкилалкокси, арил, гетероциклил, гетероарил, арил(С1-С3)алкил, гетероарил(С1-С3)алкил, гетероциклил(С1-С3)алкил, циклоалкилалкил, циклоалкил или R' и R" вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут также образовать 5-7-членный цикл, необязательно включающий один дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из N, О или S(О)0-2; R4 означает в каждом случае (С1-С6)алкил; R5 означает независимо в каждом случае (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил или циклоалкил; один из X, Y или Z означает независимо -S-, -О-, -СН2- или >N-R6, другие означают –OH2-; R6 означает водород, (C1-С6)алкил, галоидалкил, арил(С1-С6)алкил, гетероарил(C1-С6)алкил, -(C1-C6)-CRR'R', -COOR', -SO2R', -C(O)R', -SO2-(CH2)0-3-NR'R", -CONR'R", -C(O)OCH2OC(О)R, -C(O)O-CH2-S-C(О)R' или -PO(OR')2, где R' и R" имеют приведенные выше значения; m означает целое число 0-3; n означает целое число 1-6, или индивидуальные изомеры, рацемические или нерацемические смеси изомеров, или фармацевтически приемлемые соли, или их сольваты. Также описываются фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим действием в отношении мускариновых рецепторов М2/МЗ на основе соединений формулы I и способы получения соединений формулы I. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 4 н. и 17 з.п. ф-лы, 7 табл.
Description
Данное изобретение относится к соединениям общей формулы I
где R1, R2 и R3 означают независимо в каждом случае водород, галоид, (С1-С6)алкил, -OR', -SR', -NR'R", -SOR', -SO2R', -COOR', -OCOR', -OCONR'R", -OSO2R', -OSO2NR'R", -NR'SO2R", -NR'COR", -SO2NR'R", -SO2(CH2)1-3CONR'R", -CONR'R", циано, галоидалкил или нитро или
R1 и R2, если они смежные, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут также образовать 5-7-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, необязательно включающий один или два кольцевых гетероатома, выбранных из N, S(O)0-2, или О и необязательно замещенных (С1-С6)алкилом, галоидом, циано или (низш.)алкокси;
R’ и R" означают независимо в каждом случае водород, (С1-С6)алкил, замещенный (С1-С6)алкил, (С0-С3)алкилалкокси, арил, гетероциклил, гетероарил, арил(С1-С3)алкил, гетероарил(С1-С3)алкил, гетероциклил(С1-С3)алкил, циклоалкилалкил, циклоалкил или
R' и R" вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут также образовать 5-7-членный цикл, необязательно включающий один дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из N, О или S(O)0-2;
R4 означает независимо в каждом случае (С1-С6)алкил;
R5 означает независимо в каждом случае (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил или циклоалкил;
один из X, Y или Z означает независимо от других -S-, -О-, -СН2- или >N-R6, другие означают -СН2-;
R6 означает водород, (С1-С6)алкил, галоидалкил, арил(С1-С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил, -(С1-С6)-CR'R'R', -COOR', -SO2R', -C(O)R', -SO2-(CH2)0-3-NR'R", -CONR'R", -C(O)OCH2OC(O)R', -C(O)O-CH2-S-C(O)R' или -PO(OR')2, где R' и R" имеют приведенные выше значения;
m означает целое число 0-3;
n означает целое число 1-6;
или пролекарства, индивидуальные изомеры, рацемические или нерацемические смеси изомеров, или фармацевтически приемлемые соли, или их сольваты.
Неожиданно было обнаружено, что соединения формулы I являются селективными антагонистами мускариновых рецепторов М2/М3.
Ацетилхолин (Ach) является основным медиатором парасимпатической нервной системы. Физиологические активности Ach опосредованы активацией или никотиновых, или мускариновых рецепторов. Оба этих класса рецепторов являются гетерогенными, например семейство мускариновых рецепторов включает пять подтипов (M1, М2, М3, М4 и M5), каждый кодируется различными генами и обладает уникальной фармакологией и распределением.
Почти все ткани гладких мышц экспрессируют мускариновые рецепторы как М2, так и М3, оба из которых играют функциональную роль. Рецепторы М2 численно превосходят рецепторы М3 в соотношении приблизительно 4:1. Как правило, рецепторы М3 опосредуют непосредственные сократительные эффекты ацетилхолина в подавляющем большинстве тканей гладких мышц. С другой стороны, рецепторы М2 вызывают сокращение гладкой мышцы косвенным образом, путем ингибирования симпатически (β -адренорецепторной) опосредованной релаксации.
Соединения, которые действуют как антагонисты мускариновых рецепторов, применяли для лечения некоторых болезненных состояний, ассоциированных с ненадлежащей функцией гладких мышц. До недавнего времени большинство этих соединений не обладало селективностью по отношению к различным подтипам мускариновых рецепторов, вызывая неприятные антихолинергические побочные эффекты, такие, как сухость во рту, запоры, неясность зрения или тахикардия. Наиболее распространенным из этих побочных эффектов является сухость во рту, возникающая в результате блокады мускаринового рецептора в слюнной железе. Показано, что у недавно созданных специфических антагонистов М2 и М3 побочные эффекты уменьшены. Данные дают основание предположить, что конкурентная блокада рецепторов М2 и М3 могла бы быть терапевтически эффективной в лечении болезненных состояний, ассоциированных с повреждениями гладких мышц.
Селективных антагонистов М2/М3 создано немного. Настоящее изобретение восполняет такую необходимость, обеспечивая эти типы антагонистов, применимые для лечения болезненных состояний, ассоциированных с ненадлежащей функцией гладких мышц.
Больше информации о подтипах мускариновых рецепторов и их антагонистов можно получить из следующей литературы. Некоторые подтипы мускариновых рецепторов гладкой мышцы описаны Ehlert и др., Life Sciences 1997, 61, 1729-1740. Hedge и др., Life Sciences 1999, 64, 419-428, ссылаются на подтипы мускариновых рецепторов, модулирующие сокращение гладкой мышцы мочевого пузыря. Eglen и др., Trends. Pharmacol. Sci. 1994, 15, 114-119, и Eglen и др., Pharmacol. Rev. 1996, 48, 531-565, ссылаются на некоторые подтипы мускариновых рецепторов и функцию гладкой мышцы. Клинические исследования селективных мускариновых антагонистов описаны Nilvebrant и др., Life Sciences 1997, 60, 1129-1136, Alabaster, Life Sciences 1997, 60, 1053-1060; Osayu и др., Drug Res. 1994, 44, 1242-1249, и Homma и др., Neurourology and Urodynamics 1997, 345-346. О селективной модуляции подтипов мускариновых рецепторов сообщено Eglen и Hegde, Emerging Drugs 1998, 3, 67-79. Eglen и др., Curr. Opin. Chem. Biol. 1999, 3, 426-432, ссылаются на лиганды мускариновых рецепторов и их терапевтический потенциал. Некая классификация мускариновых рецепторов ацетилхолина описана Caulfield и др., Pharmacological Reviews 1998, 50(2), 279-290.
В следующих литературных источниках описаны соединения, относящиеся к соединениям общей формулы I. Патент US №5693630 от фирмы Astra Aktiebolag ссылается на некоторые фенилэтиламины и фенилпропиламины для лечения психиатрических нарушений. Патенты US №5382595, №5177089, №5047417 и №5607953 от фирмы Eisai Co., Ltd., ссылаются на некоторые производные бутеновой и пропеновой кислот. Некоторые N-(4-амино-2-бутинил)-N-алкилкарбоксамиды, применимые в качестве стимуляторов депрессантов центральной нервной системы, описаны в патентах US №3354178 и №4065471 от фирмы Sterling Drug. Inc. Патенты US №4087541 и №4038407 от фирмы Boehringer Ingelheim GmbH цитируют некоторые 2-(аралкиламиноалкил)фталимиды, применимые для замедления сердечного ритма. Патент US №4490369 от Dr. Karl Thomae GmbH раскрывает некоторые производные бензазепина и их применение в качестве средств при брадикардии. Патент US №3054794 от фирмы US Vitamin & Pharmaceutical Co. отсылает к способу получения 3-(аминоалкил)оксазолидин-2,4-дионов. Некоторые производные бензола для лечения ишемической болезни описаны в патенте US №5998452 от фирмы Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha. Бензотиазепиновые производные с аралкильными заместителями, обладающие сосудорасширяющими свойствами, раскрыты в патенте US №4729994 от фирмы McNeilab Inc. Патент FR №2302733 от Dr. Karl Thomae GmbH цитирует некоторые арилалкоиламины и ЕР 259793 от Dr. Karl Thomae GmbH цитирует некоторые нафтильные производные. WO 9943657 от фирмы F. Hoffmann-La Roche AG цитирует некоторые производные 2-арилэтил(пиперидин-4-илметил)амина в качестве антагонистов мускариновых рецепторов. Некоторые 1-этил-3-(2-диалкиламиноэтил)гексагидропиримидин-2-оны описаны Singh и др., Indian Journal of Chemistry 1976, 14, 528-531. Glozman и др., Khim.-Farm.Zh. 1996, 30(4), 11-14, цитируют некоторые замещенные 1-(диалкиламиноалкил)-4-фенилпирролидин-2-оны.
Все публикации, патенты и заявки на патенты, процитированные в контексте ранее или позднее, тем самым включены в виде ссылок во всей своей полноте.
Объектами по настоящему изобретению являются производные гетероциклилалкиламинов формулы I, пролекарства, индивидуальные изомеры, рацемические и нерацемические смеси изомеров и фармацевтически приемлемые их соли или их сольваты. Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формулы I или пролекарств, индивидуальных изомеров, рацемических или нерацемических смесей изомеров или фармацевтически приемлемых солей или их сольватов в смеси, по меньшей мере, с одним подходящим носителем. В более предпочтительном варианте воплощения изобретения фармацевтические композиции применимы для введения пациенту, находящемуся в болезненном состоянии, которое облегчается при терапии антагонистом мускариновых рецепторов М2/М3.
В другом аспекте изобретение относится к применению данных соединений в лечении пациента, находящегося в болезненном состоянии, которое облегчается с помощью терапии антагонистом мускариновых рецепторов М2/М3. В предпочтительном варианте воплощения изобретения пациент находится в болезненном состоянии, включающем нарушения, связанные с гладкой мускулатурой, предпочтительно нарушения мочеполового тракта, нарушения дыхательных путей, нарушения желудочно-кишечного тракта, более предпочтительно нарушения мочеполового тракта, такие, как повышенная активность мочевого пузыря или гиперактивность детрузора, и его симптомы, такие, как изменения, симптоматически проявляющиеся в виде безотлагательной необходимости мочеиспускания, его частоты, сниженной способности к заполнению мочевого пузыря, случаев недержания и тому подобного; симптомы, проявляющиеся в динамике мочевыделения, такие, как изменения в функциональной активности мочевого пузыря, порог мочеиспускания, нестабильные сокращения мочевого пузыря, мышечная спастичность сфинктера и тому подобное, и симптомы, обычно проявляющиеся в гиперрефлексии детрузора (неврогенный мочевой пузырь), в таких состояниях, как обструкция истечения, недостаточноость истечения, повышенная тазовая чувствительность, или при идиопатических состояниях, таких, как нестабильность детрузора и тому подобное. В другом предпочтительном варианте воплощения изобретения заболевание включает нарушения дыхательных путей, такие, как аллергии и астма. В другом предпочтительном варианте воплощения изобретения болезненное состояние включает нарушения желудочно-кишечного тракта.
В другом аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы I, к способу, который включает
(а) взаимодействие соединения, имеющего общую формулу II
с соединением общей формулы III
с целью получения соединения общей формулы I
где R1, R2, R3, R4, R5, m, n, X, Y, и Z имеют значения, определенные в контексте, или
(б) (i) взаимодействие производного арилметалла, имеющего общую формулу IV
где М означает металл или галогенид магния,
с соединением формулы V
где R означает алкил, арил или арилалкил и
Ra и Rb означают алкил или алкокси или
Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют цикл, с образованием соединения формулы VI
и (ii) восстановление соединения формулы VI, сопровождаемое циклизацией и обработкой соединением формулы R5L, где L означает уходящую группу, с образованием соединения формулы VII
и (iii) восстановление соединения формулы VII и обработка соединением общей формулы II
с целью получения соединения общей формулы I
где R1, R2, R3, R4, R5, m, n, X, Y, и Z имеют значения, приведенные в контексте, или
(в) (i) восстановление соединения формулы VI
сопровождаемое циклизацией, и
(ii) обработка соединения формулы VI соединением формулы VIII
где L означает уходящую группу, и
(iii) восстановление продукта для получения соединения формулы IX
и (iv) алкилирование соединения формулы IX соответствующим альдегидом или соединением формулы R5L, где L означает уходящую группу, с целью получения соединения формулы I
где R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, Z, m и n имеют значения, описанные в контексте.
Если иначе не отмечено, следующие термины, используемые в данной заявке, включая описание и пункты формулы изобретения, имеют значения, приведенные ниже. Следует отметить, что используемые в описании и приложенных пунктах формулы изобретения определенные и неопределенные формы единственного числа допускают применение множественного числа, если в контексте четко не оговорено иначе.
Термин “(низш.)алкил” означает одновалентный линейный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода включительно, если не указано иначе. Примеры (низш.)алкилов включают, но без ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, 1-этилпропил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и тому подобное.
Термин “замещенный (низш.)алкил” означает (низш.)алкил, как он определен в контексте, содержащий 1-3 заместителя, предпочтительно один заместитель, такой, как гидрокси, алкокси, амино, амидо, карбокси, ацил, галоид, циано, нитро, тиол. Данные группы могут быть присоединены к любому атому углерода в (низш.)алкильной части. Примеры замещенных (низш.)алкильных радикалов включают, но без ограничения, 2-метоксиэтил, 2-гидроксиэтил, диметиламинокарбонилметил, 4-гидрокси-2,2-диметилбутил, трифторметил, трифторбутил и тому подобное.
Термин “алкилен” означает двухвалентный линейный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода включительно, если не указано иначе. Примеры алкиленовых радикалов включают, но без ограничения, метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, 2-этилбутилен и тому подобное.
Термин “алкенил” означает одновалентный линейный или разветвленный ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий двойную связь и от двух до шести атомов углерода включительно, если не указано иначе. Примеры алкенильных радикалов включают, но без ограничения, этенил, аллил, 1-пропенил, 2-бутенил и тому подобное.
Термин “алкинил” означает одновалентный линейный или разветвленный ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий тройную связь и от двух до шести атомов углерода включительно, если не указано иначе. Примеры алкинильных радикалов включают, но без ограничения, этинил, 1-пропинил, 2-бутинил, пропаргил и тому подобное.
Термин “алкокси” означает радикал -OR, где R означает (низш.)алкильный радикал, как определено в контексте. Примеры алкоксирадикалов включают, но без ограничения, метокси, этокси, изопропокси и тому подобное.
Термин “арил” означает одновалентный ароматический карбоциклический радикал, состоящий из одного отдельного кольца или из одного либо нескольких конденсированных колец, из которых, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим по своей природе, которое необязательно может быть замещено одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из гидрокси, циано, (низш.)алкила, (низш.)алкокси, галоид(низш.)алкокси, алкилтио, галоида, галоидалкила, гидроксиалкила, нитро, алкоксикарбонила, (низш.)алкилалкоксикарбонила, амино, алкиламино, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, если не указано иначе. В качестве альтернативы два смежных атома арильного кольца могут быть замещены метилендиокси- или этилендиоксигруппой. Примеры арильных радикалов включают, но без ограничения, фенил, нафтил, бифенил, инданил, антрахинолил, трет-бутилфенил, 1,3-бензодиоксолил и тому подобное.
Термин “арилалкил” (или “аралкил”) означает радикал R'R"-, где R' означает арильный радикал, как он определен в контексте, и R" означает алкильный радикал, как он определен в контексте. Примеры арилалкильных радикалов включают, но без ограничения, бензил, фенилэтил, 3-фенилпропил и тому подобное.
Термин “циклоалкил” означает одновалентный насыщенный карбоциклический радикал, состоящий из одного или нескольких колец, предпочтительно из одного или двух колец, из трех - восьми атомов углерода на кольцо, которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из гидрокси, циано, (низш.)алкила, (низш.)алкокси, галоид(низш.)алкокси, алкилтио, галоида, галоидалкила, гидроксиалкила, нитро, алкоксикарбонила, амино, алкиламино, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, если не указано иначе. Примеры циклоалкильных радикалов включают, но без ограничения, циклопропил, циклобутил, 3-этилциклобутил, циклопентил, циклогептил и тому подобное.
Термин “циклоалкилалкил” означает радикал R'R"-, где R' означает циклоалкильный радикал, как он определен в контексте, и R" означает алкильный радикал, как он определен в контексте. Примеры циклоалкилалкильных радикалов включают, но без ограничения, циклопропилметил, циклогексилметил, циклопентилэтил и тому подобное.
Термин “гетероарил” означает одновалентный ароматический циклический радикал, содержащий одно или несколько колец, предпочтительно одно - три кольца из 4-8 атомов в каждом кольце, включая один или несколько гетероатомов, предпочтительно один или два атома в кольце (выбираемые из азота, кислорода или серы), которое необязательно может быть замещено одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, циано, (низш.)алкила, (низш.)алкокси, галоид(низш.)алкокси, алкилтио, галоида, галоидалкила, гидроксиалкила, нитро, алкоксикарбонила, амино, алкиламино, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, если не указано иначе. Примеры гетероарильных радикалов включают, но без ограничения, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразинил, тиенил, фуранил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензопиранил, индазолил, индолил, изоиндолил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, бензолсульфонилтиофенил и тому подобное.
Термин “гетероарилалкил” (или “гетероаралкил”) означает радикал формулы R'R"-, где R' означает гетероарильный радикал, как он определен в контексте, и R" означает алкильный радикал, как он определен в контексте. Примеры гетероарилалкильных радикалов включают, но без ограничения, 2-имидазолилметил, 3-пирролилэтил и тому подобное.
Термин “гетероциклил” означает одновалентный насыщенный циклический радикал, состоящий из одного или нескольких колец, предпочтительно одного - двух колец, из 3-8 атомов в каждом кольце, включая один или несколько кольцевых гетероатомов (выбранных из N, О или S(O)0-2), которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, циано, (низш.)алкила, (низш.)алкокси, галоид(низш.)алкокси, алкилтио, галоида, галоидалкила, гидроксиалкила, нитро, алкоксикарбонила, амино, алкиламино, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, если не указано иначе. Примеры гетероциклических радикалов включают, но без ограничения, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, хинуклидинил и тому подобное.
Термин “гетероциклоалкил” (или “гетероциклилалкил”) означает радикал формулы R'R"-, где R' означает гетероциклический радикал, как он определен в контексте, и R" означает алкильный радикал, как он определен в контексте. Примеры гетероциклоалкильных радикалов включают, но без ограничения, 1-пиперазинилметил, 2-морфолинометил и тому подобное.
Термин “галоид” означает атом фтора, брома, хлора и/или йода.
Термин “галоидалкил” означает (низш.)алкильный радикал, который определен в контексте, замещенный по любому положению одним или несколькими атомами галоида, как определено в контексте. Примеры галоидалкильных радикалов включают, но без ограничения, 1,2-дифторпропил, 1,2-дихлорпропил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил и тому подобное.
Термин “гидроксиалкил” означает (низш.)алкильный радикал, который определен в контексте, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами. Примеры гидроксиалкильных радикалов включают, но без ограничения, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил, 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил и тому подобное.
Термин “алкилтио” означает радикал -SR, где R означает (низш.)алкил, который определен в контексте. Примеры алкилтиорадикалов включают, но без ограничения, метилтио, бутилтио и тому подобное.
Термин “алкиламино” означает радикал NR'R"-, где R' означает (низш.)алкильный радикал, как он определен в контексте, и R" означает водород или (низш.)алкильный радикал, как он определен в контексте. Примеры алкиламинорадикалов включают, но без ограничения, метиламино, (1-метилпропил)амино, диметиламино, метилэтиламино, диэтиламино, гидроксиэтилэтиламино, метоксиэтилэтиламино и тому подобное.
Термин “ацилокси” означает радикал -OC(O)R, где R означает (низш.)алкильный радикал, как он определен в контексте. Примеры ацилоксильных радикалов включают, но без ограничения, ацетокси, пропионилокси и тому подобное.
Термин “алкоксикарбонил” или “алкиловый сложный эфир” означает радикал -C(O)-O-R, где R означает (низш.)алкильный радикал, как он определен в контексте. Примеры алкоксикарбонильных радикалов включают, но без ограничения, метоксикарбонил, этоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, изопропилоксикарбонил и тому подобное.
Термин “арилоксикарбонил” или “арильный сложный эфир” означает радикал -C(O)-O-R, где R означает арильный радикал, как он определен в контексте. Примеры арилоксикарбонильных радикалов включают, но без ограничения, сложный фениловый эфир, сложный нафтиловый эфир и тому подобное.
Термин “арилалкоксикарбонил” или “сложный арилалкиловый эфир” означает радикал -C(O)-O-RR', где R означает (низш.)алкильный радикал и R' означает арильный радикал, как они определены в контексте. Примеры арилоксикарбонильных радикалов включают, но без ограничения, сложный бензиловый эфир, сложный фенилэтиловый эфир и тому подобное.
Термин “алкилкарбонил” (или “ацил”) означает радикал R-C(O)-, где R означает (низш.)алкильный радикал, как он определен в контексте. Примеры алкилкарбонильных радикалов включают, но без ограничения, ацетил, пропионил, н-бутирил, втор-бутирил, трет-бутирил, изопропил и тому подобное.
Термин “арилкарбонил” означает радикал R-C(O)-, где R означает арильный радикал, как он определен в контексте. Примеры арилкарбонильных радикалов включают, но без ограничения, бензоил, нафтоил и тому подобное.
Термин “арилалкилкарбонил” (или аралкилкарбонил) означает радикал R-С(O)-, где R означает аралкильный радикал, как он определен в контексте.
Примеры аралкилкарбонильных радикалов включают, но без ограничения, фенилацетил и тому подобное.
Термин “гетероарилкарбонил” означает радикал R-C(O)-, где R означает гетероарильный радикал, как он определен в контексте. Примеры гетероарилкарбонильных радикалов включают, но без ограничения, пиридиноил, 3-метилизоксазолоил, изоксазолоил, тиеноил, фуроил и тому подобное.
Термин “гетероциклилкарбонил” (или “гетероциклокарбонил) означает радикал R-C(O)-, где R означает гетероциклильный радикал, как он определен в контексте. Примеры гетероциклилкарбонильных радикалов включают, но без ограничения, пиперазиноил, морфолиноил, пирролидиноил и тому подобное.
Термин “циклоалкилкарбонил” означает радикал R-C(O)-, где R означает циклоалкильный радикал, как он определен в контексте. Примеры циклоалкилкарбонильных радикалов включают, но без ограничения, циклобутаноил, циклопентаноил, циклогексаноил и тому подобное.
Термин “алкиламинокарбонил” означает радикал -C(O)NR'R", где R' означает (низш.)алкил, как он определен в контексте, и R" означает водород или (низш.)алкил, как он определен в контексте. Примеры алкиламинокарбонильных радикалов включают, но без ограничения, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, трет-бутиламинокарбонил, н-бутиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил и тому подобное.
Термин “ариламинокарбонил” означает радикал -C(O)NR'R", где R' означает арил, как он определен в контексте, и R" означает водород или арил, как он определен в контексте. Примеры ариламинокарбонильных радикалов включают, но без ограничения, фениламинокарбонил, метоксифениламинокарбонил, дифениламинокарбонил, диметоксифениламинокарбонил и тому подобное.
Термин “гетероариламинокарбонил” означает радикал -C(O)NR'R", где R’ означает гетероарил, как он определен в контексте, и R" означает водород или гетероарил, как он определен в контексте. Примеры гетероариламинокарбонильных радикалов включают, но без ограничения, пиридиниламинокарбонил, тиениламинокарбонил, фураниламинокарбонил и тому подобное.
Термин “алкилкарбониламино” означает радикал -NC(O)R', где R' означает (низш.)алкил, как он определен в контексте. Примеры алкилкарбониламинорадикалов включают, но без ограничения, метилкарбониламино, изопропилкарбониламино, трет-бутилкарбониламино и тому подобное.
Термин “арилкарбониламино” означает радикал -NC(O)R', где R' означает арил, как он определен в контексте. Примеры арилкарбониламинорадикалов включают, но без ограничения, фенилкарбониламино, анизоилкарбониламино и тому подобное.
Термин “алкилкарбамоил” означает радикал -OC(O)NR'R", где R' означает (низш.)алкил, как он определен в контексте, и R" означает водород или (низш.)алкил, как он определен в контексте. Примеры алкилкарбамоильных радикалов включают, но без ограничения, метилкарбамоил, этилкарбамоил и тому подобное.
Термин “арилкарбамоил” означает радикал -OC(O)NR'R", где R' означает арил, как он определен в контексте, и R" означает водород или арил, как он определен в контексте. Примеры арилкарбамоильных радикалов включают, но без ограничения, фенилкарбамоил, нафтилкарбамоил и тому подобное.
Термин “арилалкилкарбамоил” означает радикал -OC(O)NR'R", где R' означает (низш.)алкил, как он определен в контексте, и R" означает арил, как он определен в контексте. Примеры алкилкарбамоильных радикалов включают, но без ограничения, бензилкарбамоил, фенилкарбамоил и тому подобное.
Термин “алкиламиносульфонил” означает радикал -S(O)2NR'R", где R' означает (низш.)алкил, как он определен в контексте, и R" означает водород или (низш.)алкил, как он определен в контексте. Примеры алкиламиносульфонильных радикалов включают, но без ограничения, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил и тому подобное.
Термин “ариламиносульфонил” означает радикал -S(O)2NR'R", где R' означает арил, как он определен в контексте, и R" означает водород или арил, как он определен в контексте. Примеры ариламиносульфонильных радикалов включают, но без ограничения, фениламиносульфонил, метоксифениламиносульфонил и тому подобное.
Термин “гетероариламиносульфонил” означает радикал -S(O)2NR'R", где R' означает гетероарил, как он определен в контексте, и R" означает водород или гетероарил, как он определен в контексте. Примеры гетероариламиносульфонильных радикалов включают, но без ограничения, тиениламиносульфонил, пиперидиниламиносульфонил, фураниламиносульфонил, имидазолиламиносульфонил и тому подобное.
Термин “алкилсульфониламино” означает радикал -NS(O)2R', где R' означает (низш.)алкил, как он определен в контексте. Примеры алкилсульфониламинорадикалов включают, но без ограничения, метилсульфониламино, пропилсульфониламино и тому подобное.
Термин “арилсульфониламино” означает радикал -NS(O)2R', где R' означает арил, как он определен в контексте. Примеры арилсульфониламинорадикалов включают, но без ограничения, фенилсульфониламино, нафтилсульфониламино и тому подобное.
Термин “алкилсульфонил” означает радикал -S(O)2R, где R означает (низш.)алкил или замещенный (низш.)алкил, как он определен в контексте. Примеры алкилсульфонильного радикала включают, но без ограничения, метилсульфонил, трифторметилсульфонил, пропилсульфонил и тому подобное.
Термин “арилсульфонил” означает радикал -S(O)2R, где R означает арил, как он определен в контексте. Примеры арилсульфонильного радикала включают, но без ограничения, фенилсульфонил, толуолсульфонил, нитрофенилсульфонил, метоксифенилсульфонил, 3,4,5-триметоксифенилсульфонил и тому подобное.
Термин “гетероарилсульфонил” означает радикал -S(O)2R, где R означает гетероарил, как он определен в контексте. Примеры гетероарилсульфонильного радикала включают, но без ограничения, тиенилсульфонил, фуранилсульфонил, имидазолилсульфонил, N-метилимидазолилсульфонил и тому подобное.
Термин “гетероциклилсульфонил” означает радикал -S(O)2R, где R означает гетероциклил, как он определен в контексте. Примеры гетероциклилсульфонильного радикала включают, но без ограничения, пиперидинилсульфонил, пиперазинилсульфонил и тому подобное.
Термин “алкилсульфонилокси” означает радикал -OS(O)2R, где R означает (низш.)алкил или замещенный (низш.)алкил, как он определен в контексте. Примеры алкилсульфонилоксирадикала включают, но без ограничения, метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси, пропилсульфонилокси и тому подобное.
Термин “необязательный” или “необязательно” означает, что описываемое впоследствии событие или случай может произойти, но в этом нет надобности, и что описание включает примеры, в которых событие или случай происходит, и примеры, в которых этого нет. Например, термин “необязательная связь” означает, что связь может существовать или может не существовать и что описание включает одинарные, двойные или тройные связи.
Термин “уходящая группа” подразумевает группу со значением, обычно ассоциируемым с ней в синтетической органической химии, т.е. атом или группу, замещаемые в условиях алкилирования. Примеры уходящих групп включают, но без ограничения, галоид, алкан- или арилсульфонилокси, такой, как метансульфонилокси, этансульфонилокси, тиометил, бензолсульфонилокси, тозилокси и тиенилокси, дигалоидфосфиноилокси, необязательно замещенный бензилокси, изопропилокси, ацилокси и тому подобное.
Термин “защитная группа” или “блокирующая группа” означает группу, которая избирательно блокирует одно реакционноспособное положение в многофункциональном соединении, так что химическая реакция может избирательно проходить по другому незащищенному реакционноспособному положению, группу со значением, обычно ассоциируемым с ней в синтетической химии. Некоторые способы по данному изобретению основаны на применении защитных групп, чтобы блокировать реакционноспособные атомы кислорода, присутствующие в реагирующих соединениях. Приемлемые защитные группы для спиртовых или фенольных гидроксилов, которые могут быть легко и избирательно удалены, включают группы, обеспечивающие защиту в виде ацетатов, галоидалкилкарбонатов, простых бензиловых эфиров, простых алкилсилиловых эфиров, простых гетероциклиловых эфиров и простых метиловых либо алкиловых эфиров и тому подобное. Защитные или блокирующие группы для карбоксилов подобны тем, которые описаны для гидроксилов, предпочтительно с образованием трет-бутиловых, бензиловых или метиловых сложных эфиров. Примеры защитных групп можно найти у T.W. Greene и др., Protective Groups in Organic Chemistry (J. Wiley, 2-ое изд., 1991), и Harrison и др., Compendium of Synthetic Organic Methods, T. 1-8 (J. Wiley and Sons. 1971-1996).
Термин “аминозащитная группа” подразумевает такую блокирующую группу, которая предназначена для защиты атома азота от нежелательных реакций в ходе синтеза и включает, но без ограничения, бензил, бензилоксикарбонил (карбобензокси, CBZ), n-метоксибензилоксикарбонил, n-нитробензилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил (ВОС), трифторацетил и тому подобное. Предпочтительно применять или ВОС, или CBZ в качестве аминозащитной группы из-за относительно легкого их удаления, например, слабыми кислотами в случае ВОС, к примеру трифторуксусной кислотой или соляной кислотой в этилацетате, или каталитическим гидрированием в случае CBZ.
Термин “гидроксизащитная группа” означает блокирующую группу, предохраняющую гидроксил, который иначе был бы модифицирован в ходе некоторых химических реакций. Соответствующая защита гидроксила включает образующие простые эфиры группы, которые могут быть легко удалены после завершения всех других этапов реакций, такие, как бензильная или тритильная группа, необязательно замещенные по фенильному кольцу. Другая соответствующая защита гидроксила включает группы, образующие простые алкиловые эфиры, тетрагидропиранил, триалкилсилильные группы и аллильную группу.
Термин “снятие защиты” или “деблокирование” означает реакцию, с помощью которой удаляют защитную группу после завершения избирательного взаимодействия. Некоторые защитные группы могут быть предпочтительнее других благодаря удобству или относительной легкости их удаления. Деблокирующие реагенты для защищенных гидроксильных или карбоксильных групп включают карбонаты калия или натрия, гидроксид лития в спиртовых растворах, цинк в метаноле, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, палладиевые катализаторы или трибромид бора и тому подобное.
Термин “изомерия” подразумевает соединения, которые имеют идентичные молекулярные формулы, но отличаются по природе или последовательности соединения их атомов, или по пространственному расположению их атомов.
Изомеры, которые различаются по пространственному расположению их атомов, называют “стереоизомерами”. Стереоизомеры, которые не являются зеркальным отображением друг друга, называют “диастереоизомерами” и стереоизомеры, которые не совпадают при наложении их зеркальных отображений, называют “энантиомерами” или иногда оптическими изомерами. Атом углерода, связанный с четырьмя неидентичными заместителями, называют “хиральным центром”.
Термин “хиральный изомер” означает соединение с одним хиральным центром. Оно имеет две энантиомерные формы противоположной хиральности и может существовать или в виде индивидуального энантиомера, или в виде смеси энантиомеров. Смесь, содержащая равные количества индивидуальных энантиомерных форм противоположной хиральности, называют “рацемической смесью”. Соединение, которое содержит более одного хирального центра, имеет 2n-1 энантиомерных пар, где n означает количество хиральных центров. Соединения с более чем одним хиральным центром может существовать или как индивидуальный диастереомер, или как смесь диастереомеров, называемая “диастереомерной смесью”. Если в соединении присутствует один хиральный центр, стереоизомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией (R или S) данного хирального центра. Абсолютная конфигурация относится к пространственному расположению заместителей, соединенных с хиральным центром. Заместители, связанные с хиральным центром, при рассмотрении располагают в ряд в соответствии с правилом последовательности Кана, Ингольда и Прелога (Cahn и др., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; опечатка 511; Cahn и др., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn и Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn и др. Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem.Educ. 1964, 41, 116).
Термин “геометрические изомеры” означает, что диастереомеры обязаны своим существованием затрудненному вращению вокруг двойных связей. Эти конфигурации различаются по своим названиям с помощью префиксов цис и транс или букв Z и Е, указывающих, что группы находятся по одну сторону или по противоположным сторонам двойной связи в молекуле в соответствии с правилом Кана-Ингольда-Прелога.
Термин “атропические изомеры” означает изомеры, которые обязаны своим существованием затрудненному вращению, вызванному препятствием, создаваемым при вращении объемных групп вокруг основной оси.
Термин “фактически чистый” означает, что присутствует, по меньшей мере, примерно 80 мол.%, более предпочтительно, по меньшей мере, примерно 90 мол.% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, примерно 95 мол.%, требуемого энантиомера или стереоизомера.
Термин “фармацевтически приемлемый” означает то, что применимо в приготовлении фармацевтической композиции, т.е., как правило, безопасно, нетоксично и ни биологически, ни как-либо иначе не является нежелательным, и включает то, что приемлемо для ветеринарии, а также для фармацевтического применения у человека.
Термин “фармацевтически приемлемые соли” соединения означает соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, как определено выше, и которые обладают требуемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают
(1) кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, или образованные с органическими кислотами, такими, как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глютаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтойная кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, дибензоил-L-винная кислота, винная кислота, n-толуолсульфокислота, триметилуксусная кислота, трифторуксусная кислота и тому подобное, или
(2) соли, образованные, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, заменен ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом алюминия; или образует координационные связи с органическим или неорганическим основанием.
Приемлемые органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин, трометамин и тому подобное. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия.
Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли, образованные из хлористоводородной кислоты, трифторуксусной кислоты, дибензоил-L-винной кислоты и фосфорной кислоты.
Следует понимать, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают растворитель-аддитивные формы (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы), как определено в контексте, вышеупомянутой кислотно-аддитивной соли.
Термин “кристаллические формы” (или полиморфы) означает кристаллические структуры, в форме которых соединение может кристаллизоваться, при различном расположении компоновки кристаллов, которые все имеют один и тот же элементный состав. Различные кристаллические формы обычно имеют различные рентгенограммы, инфракрасные спектры, точки плавления, плотность, конфигурацию кристалла, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. Перекристаллизация из растворителя, скорость кристаллизации, температура хранения и другие факторы могут вызвать преобладание одной кристаллической формы.
Термин “сольваты” означает растворитель-аддитивные формы, которые содержат или стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения в твердом кристаллическом состоянии имеют тенденцию улавливать молекулы растворителя в определенном молярном соотношении, тем самым образуя сольват. Если растворителем является вода, то образованный сольват является гидратом, если растворителем является спирт, то образованный сольват является алкоголятом. Гидраты образуются путем присоединения одной или нескольких молекул воды к одному из веществ, в котором вода сохраняет свое молекулярное состояние как Н2О, причем такое присоединение способно образовать один гидрат или несколько.
Термин “пролекарство” означает фармакологически неактивную форму соединения, которая после введения субъекту должна метаболизироваться in vivo, например, с помощью биологических жидкостей или ферментов в фармакологически активную форму соединения, чтобы обеспечить требуемое фармакологическое действие. Пролекарство может метаболизироваться до абсорбции, в ходе абсорбции, после абсорбции или в специфическом участке. И хотя для многих соединений первоначально метаболизм происходит в печени, почти все другие органы и ткани, особенно легкое, способны осуществлять меняющиеся уровни метаболизма. Пролекарственные формы соединений могут использоваться, например, чтобы улучшить биодоступность, чтобы улучшить для субъекта переносимость, например, путем маскировки или уменьшения неприятных характеристик, таких, как горький вкус или раздражение желудочно-кишечного тракта, изменить растворимость, например, для внутривенного применения, обеспечить пролонгированное или непрерывное высвобождение или доставку, облегчить получение лекарственной формы или обеспечить направленную доставку соединения. Пролекарства описаны Richard В. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, San Diego, 1992. Глава 8: "Prodrugs and Drug Delivery Systems" стр.352-401; Design of Prodrugs, редактор Н. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, редактор Е. B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977, и Drug Delivery Systems, редактор R.L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980.
Термин “субъект” означает млекопитающих и немлекопитающих. Под млекопитающим подразумевается любой член класса Mammalia, включая, но без ограничения, человека, нечеловекообразных приматов, таких, как шимпанзе и другие обезьяны и виды обезьян; сельскохозяйственных животных, таких, как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи; домашних животных, таких, как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких, как крысы, мыши и морские свинки и тому подобное. Примеры немлекопитающих включают, но без ограничения, птиц и тому подобное.
Термин “терапевтически эффективное количество” означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения болезненного состояния является достаточным, чтобы сделать эффективным такое лечение болезненного состояния. Терапевтически эффективное количество будет меняться в зависимости от соединения, болезненного состояния, подвергаемого лечению, тяжести или природы заболевания, возраста и относительного здоровья субъекта, пути и формы введения, мнения оказывающего помощь практикующего медицинского или ветеринарного врача и других факторов.
Термин “фармакологический эффект”, как он использован в контексте, охватывает все последствия, вызываемые у субъекта, которые достигают предполагаемой цели терапии. В одном предпочтительном воплощении изобретения фармакологический эффект означает, что первичные симптомы у субъекта, подвергаемого лечению, предотвращены, облегчены или уменьшены. Например, фармакологический эффект мог бы быть таковым, который приводит к предупреждению, облегчению или уменьшению первичных симптомов у леченного субъекта. В другом предпочтительном воплощении изобретения фармакологический эффект означает, что нарушения или симптомы первичных признаков у субъекта, подвергаемого лечению, предотвращены, облегчены или уменьшены. Например, фармакологический эффект мог бы быть таковым, который приводит к предотвращению или уменьшению первичных симптомов у леченного субъекта.
Термин “болезненное состояние” означает любое заболевание, состояние, симптом или показание.
Термин “лечение” или “обработка” болезненного состояния включает
(1) предотвращение болезненного состояния, т.е. препятствие появлению клинических симптомов болезненного состояния у субъекта, который может быть подвержен или предрасположен к болезненному состоянию, но еще не ощутил или не обнаружил его симптомы;
(2) подавление болезненного состояния, т.е. прекращение развития болезненного состояния или его клинических симптомов, или
(3) ослабление болезненного состояния, т.е. вызывание временной или постоянной регрессии болезненного состояния или его клинических симптомов.
Термин “антагонист” означает молекулу, такую, как соединение, препарат, ингибитор фермента или гормон, которая снижает или предотвращает действие другой молекулы или рецепторного сайта.
Термин “нарушения мочевого тракта” или “уропатия”, используемый взаимозаменяемо с термином “симптомы мочевого тракта”, означает патологические изменения в мочевом тракте. Симптомы мочевого тракта включают повышенную активность мочевого пузыря (известную также как гиперфункция детрузора), обструкцию выпускного отверстия, недостаточность выпускного отверстия и повышенную тазовую чувствительность.
Термин “повышенная активность мочевого пузыря” или “гиперфункция детрузора” включает, но без ограничения, изменения с такими проявляющимися симптомами, как безотлагательная необходимость, частота мочеиспускания, сниженная емкость мочевого пузыря, периоды недержания и тому подобное, изменения в уродинамике, проявляющиеся как изменения в емкости мочевого пузыря, порог мочеиспускания, нестабильные сокращения мочевого пузыря, спастичность сфинктера и тому подобное, и симптомы, обычно проявляемые при гиперрефлексии детрузора (неврогенном мочевом пузыре), в таких условиях, как обструкция выпускного отверстия, недостаточность выпускного отверстия, повышенная тазовая чувствительность, или в таких идиопатических условиях, как нестабильность детрузора и тому подобное.
Термин “обструкция выпускного отверстия” включает, но без ограничения, доброкачественную гипертрофию предстательной железы (ВРН), уретральное стриктурное заболевание, опухоли и тому подобное. Обычно это проявляется как обструктивный симптом (низкие скорости истечения, затруднение в начальной стадии мочеиспускания и тому подобное) или как раздражающий (безотлагательная необходимость, надлобковая боль и тому подобное).
Термин “недостаточность выпускного отверстия” включает, но без ограничения, уретральную повышенную мобильность, врожденный недостаток сфинктера или смешанное недержание. Обычно это проявляется в виде симптома стрессового недержания.
Термин “повышенная тазовая чувствительность” включает, но без ограничения, боль в области таза, интерстициальный (клеточный) цистит, простадинию, вулвадинию, уретрит, орхидалгию и тому подобное. Это проявляется в виде симптома боли, воспаления или дискомфорта в области таза и обычно включает симптомы мочевого пузыря с повышенной активностью.
Номенклатура: наименование и нумерация соединений по данному изобретению, иллюстрируются ниже.
Как правило, номенклатура, использованная в данной заявке, основана на AUTONOMTM, компьютеризованной системе Института Бельштейна для образования систематической номенклатуры ИЮПАК. Например, соединение формулы I, где R1 означает этансульфонил, R2 и R3 означают Н, R4 означает метил, R5 означает этил, n означает 3, m означает 2 и X, Y и Z означают СН2, называется 1-(4-{[2-(4-этансульфонилфенил)-1-метилэтил]этиламино}бутил)азепан-2-он.
Подобным образом соединение формулы I, где R1 означает хлор, R2 и R3 означают Н, R4 означает метил, R5 означает пропил, n означает 2, m означает 1, Х означает N и Y и Z означают СН2, называется
1-[3-{[2-(4-хлорфенил)-1-метилэтил]пропиламино}пропил]тетрагидропиримидин-2-он.
Подобным образом соединение формулы I, где R1 означает метансульфонил, R2 и R3 означают Н, R4 означает метил, R5 означает этил, n означает 3, m означает 2, Х и Z означают СН2, Y означает N-метансульфонил, называется 1-(4-{этил-[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-метансульфонил[1,4]диазепан-2-он.
Среди соединений по настоящему изобретению, приведенных в кратком изложении изобретения, некоторые соединения формулы I или пролекарства, индивидуальные изомеры, рацемические и нерацемические смеси изомеров, или фармацевтически приемлемые соли, или их сольваты являются предпочтительными.
R1, R2 и R3 означают независимо в каждом случае предпочтительно водород, галоид, (С1-С6)алкил, алкокси, алкилсульфонил или алкилсульфонилокси и более предпочтительно водород, метокси, метилсульфонил или метилсульфонилокси.
Другая предпочтительная группа включает соединения, где R1 и R2, если они смежные, то вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный моноциклический насыщенный или ненасыщенный цикл, необязательно содержащий 0, 1 или 2 циклических гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, более предпочтительно R1 и R2, если они смежные, то вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют нафталин, индол, 2,3-дигидробензофуран, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин, хроман, бензо[1,3]диоксол, бензо[1,3]оксатиолил, бензо[1,3]оксатиолдиоксид и даже более предпочтительно 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин.
R4 означает независимо в каждом случае предпочтительно (С1-С6)алкил и более предпочтительно метил.
R5 означает независимо в каждом случае предпочтительно (С1-С6)алкил, (низш.)алкенил или (низш.)алкинил, более предпочтительно этил, пропил, изопропил, аллил или пропаргил и даже более предпочтительно этил или пропил;
m означает предпочтительно 0-3, более предпочтительно 1-2 и даже более предпочтительно 2, и
n означает предпочтительно 1-6, более предпочтительно 1-3 и даже более предпочтительно 3.
Один из X, Y или Z означает независимо в каждом случае предпочтительно -S-, -О-, -СН2- или >N-R6, наиболее предпочтительно -CH2- или >N-R6 и даже более предпочтительно >NH.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, где R4 означает метил. В более предпочтительном варианте воплощения R4 означает метил и m означает 0.
В другом предпочтительном варианте воплощения R4 означает метил и m означает 1. Примером такого соединения является 1-(2-{этил-[2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино}этил)пиперидин-2-он. В более предпочтительном варианте воплощения R4 означает метил, m означает 1 и Y означает >N-R6.
Примерами таких соединений являются следующие:
1-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)пиперазин-2-он;
1-(4-{[(S)-2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-метилпиперазин-2-он или
N-метил-4-((S)-2-{[4-(2-оксопиперазин-1-ил)бутил]пропиламино}пропил)бензолсульфонамид.
В другом предпочтительном варианте воплощения R4 означает метил и m означает 2, более предпочтительно R4 означает метил, m означает 2 и n означает 3.
Примерами таких соединений являются следующие:
1-(4-{этил-[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)азепан-2-он;
4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)[1,4]оксазепан-3-он
или 4-(2-{этил-[4-(2-оксоазепан-1-ил)бутил]амино}пропил)фениловый эфир 1,1,1 -трифторметансульфоновой кислоты.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, где R4 означает метил, m означает 2 и один из X, Y или Z означает >N-R6, а другие означают -СН2-. Даже более предпочтительно, когда R4 означает метил, m означает 2 и Х означает >N-R6. В другом предпочтительном варианте воплощения R4 означает метил, m означает 2 и Y означает >N-R6, в другом предпочтительном варианте воплощения R4 означает метил, m означает 2 и Z означает >N-R6.
Даже более предпочтительными являются соединения формулы I, где R4 означает метил, m означает 2 и Y означает >N-R6.
Примерами таких соединений являются следующие:
1-(4-{[(S)-2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)[1,4]диазепан-2-он;
1-(4-{этил-[(S)-1-метил-2-(4-трифторметилфенил)этил]амино}бутил)[1,4]диазепан-2-он или
1-(4-{[(S)-2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-метил[1,4]диазепан-2-он.
Особенно предпочтительными являются также соединения формулы I, где R4 означает метил, m означает 2 и Z означает >N-R6.
Примерами таких соединений являются следующие:
4-(4-{аллил-[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)[1,4]диазепан-5-он;
4-(4-{[2-(4-трет-бутилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)[1,4]диазепан-5-он;
этиловый эфир 4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-5-оксо-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты;
4-(4-{[(S)-2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)[1,4]диазепан-5-он;
4-((S)-2-{[4-(7-оксо[1,4]диазепин-1-ил)бутил]пропиламино}пропил)фениловый эфир пропан-2-сульфоновой кислоты или
4-(4-{[(S)-2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-[1,4]диазепан-5-он.
В другом предпочтительном варианте воплощения R4 означает метил и один из X, Y или Z означает -О- или -S-.
Другие предпочтительные соединения по настоящему изобретению включают фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению, где фармацевтически приемлемые соли образуются из хлористоводородной кислоты, 2,2,2-трифторуксусной кислоты, дибензоил-L-винной кислоты, серной или фосфорной кислоты, более предпочтительны соли, образуемые из хлористоводородной кислоты, 2,2,2-трифторуксусной кислоты или фосфорной кислоты, или даже более предпочтительны соли, образуемые из хлористоводородной кислоты.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены способами, изображенными на иллюстративных схемах реакций синтеза и описанных ниже.
Исходные материалы и реагенты, использованные при получении этих соединений, как правило, или получены от коммерческих поставщиков, таких, как Aldrich Chemical Co., или синтезированы способами, известными специалистам в этой области, в соответствии с методиками, представленными в ссылках, таких, как Fieser и Fieser (1991) Reagents or Organic Synthesis: Wiley & Sons: New York, тома 1-15; Rodd (1989) Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, тома 1-5 и Supplementals, и (1991) Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, тома 1-40. Последующие схемы реакций синтеза являются всего лишь иллюстрацией некоторых способов, которыми могут быть синтезированы соединения по настоящему изобретению, и различные модификации этих схем синтеза могут быть проведены и будут предложены специалистам со ссылкой на раскрытие сущности изобретения, содержащееся в данной заявке.
Исходные материалы и промежуточные соединения, приведенные на схемах синтеза, могут быть выделены и при необходимости очищены с применением обычных приемов, включающих, но без ограничения, фильтрацию, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и тому подобное. Такие материалы могут быть охарактеризованы с применением обычных данных, включая физические константы и спектральные данные.
Если не указано иначе, реакции, описанные в контексте, предпочтительно проводят при атмосферном давлении при температуре в диапазоне от примерно -78° С до примерно 150° С, более предпочтительно 0-125° С и наиболее предпочтительно и удобно примерно при комнатной температуре (температуре окружающей среды), например около 20° С.
В основном, соединения формулы I могут быть получены способами, описанными на следующих схемах реакций.
Схема А
Схема А, в основном, описывает способ получения соединения формулы I, где X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, m и n имеют значения, описанные ранее.
Соединение формулы I, как правило, может быть получено конденсацией карбоксальдегида 1 с фенилалкиламином 2 в условиях восстановительного аминирования. Соответствующие условия восстановления включают применение тетраацетоксиборгидрида натрия, цианборгидрида натрия, изопропоксида титана и цианборгидрида натрия, водорода и металлического катализатора и переносящих водород агентов, таких, как циклогексен, муравьиная кислота и ее соли, цинка и хлористоводородной кислоты, муравьиной кислоты или диметилсульфидборана с последующей обработкой муравьиной кислотой.
Соответствующие инертные органические растворители для реакции включают дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран, спирты или этилацетат и тому подобное. Предпочтительно реакцию проводят при основных условиях с триацетоксиборгидридом натрия в 1,2-дихлорэтане.
Методики восстановительного аминирования описаны в химической литературе. Например, J. Org. Chem. 1996, 61, 3849, и Tetrahedron Letters 1996, 37, 3977, описывают методики, использующие триацетоксиборгидрид натрия в качестве реагента для восстановительного аминирования альдегидов с применением большого разнообразия аминов. Например, J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2897, и Org. Synth. Coil. 1988, 6, 499, описывают методики, использующие цианборгидрид натрия в качестве реагента для восстановительного аминирования карбонильных соединений.
Общеизвестные исходные материалы схемы А являются коммерчески доступными или известными специалистам в этой области, или могут быть легко синтезированы ими, как показано на следующих схемах реакций (1), (2) и (3).
Схема (1)
Карбоксальдегид 1, где X, Y, Z, m и n имеют определенные выше значения, может быть получен взаимодействием амидогруппы соединения а с алкилирующим агентом формулы L(СН2)nСН=СН2, где L означает уходящую группу, такую, как галоид или метансульфонилокси, предпочтительно хлор, при основных условиях, чтобы получить соединение b. Реакция алкилирования сопровождается окислением/расщеплением концевой алкеновой группы соединения b в альдегидную группу с целью получения карбоксальдегида 1. Разнообразные окисляющие агенты, применяемые для окисления/расщепления алкенов в альдегиды, описаны в химической литературе. Например, J. Org. Chem. 1956, 21, 478, описывает способы, использующие тетраоксид осмия и (мета)периодат натрия; Syn. Comm. 1982, 12, 1063, описывает способы, использующие перманганат калия и (мета)периодат натрия; J. Org. Chem. 1987, 52, 3698, описывает способы, использующие перманганат калия и силикагель; Chem. Rev. 1958, 58, 925, описывает способы, использующие озон; J. Org. Chem. 1986, 51, 3213, описывает способы, использующие только перманганат калия; J. Org. Chem. 1987, 52, 2875, описывает способы, использующие (мета)периодат натрия и каталитический рутений. Предпочтительно реакцию проводят с тетраоксидом осмия и (мета)периодатом натрия или озоном.
Схема (2)
Альтернативно карбоксальдегид 1, где X, Y, Z, m и n имеют значения, описанные выше, может быть получен взаимодействием свободной аминогруппы соединения а с алкилирующим агентом формулы L(CH2)nC(OR)2, где R означает (С1-С6)алкил и L означает уходящую группу, такую, как галоид, предпочтительно бром, чтобы получить соединение с. Реакция алкилирования сопровождается гидролизом ацетальной группы соединения с в кислых условиях, чтобы получить карбоксальдегид 1.
Схема (3)
Альтернативно карбоксальдегид 1, где X, Y, Z, m и n имеют значения, описанные в кратком содержании изобретения, может быть получен взаимодействием аминоацеталя d, где R означает (С1-С6)алкил, с соответствующим ацилирующим агентом, таким, как ацилирующий агент формулы L(CH2)nCOL', или L(CH2)nОСОL', или L(CH2)nN=C=O, где в каждом случае L' означает уходящую группу, такую, как галоид, предпочтительно хлор, чтобы получить соединение е. Реакция ацилирования сопровождается внутренним N-алкилированием соединения е и последующим гидролизом ацетальной группы соединения f, чтобы получить карбоксальдегид 1.
Например, исходный фенилалкиламин 2 может быть также легко синтезирован, как показано на следующих схемах реакций (4), (5) и (6).
Схема 4
Фенилалкиламин 2, где R1, R2, R3, R4 и R5 имеют описанные выше значения, может быть получен взаимодействием бензальдегида g, c нитроалканом в условиях реакции Кновенагеля или Генри для получения соединения h, затем восстановлением нитрогруппы в аминогруппу и восстановлением алкеновой связи соединения h для получения соединения i. Фенилалкиламин 2 может быть получен последующей реакцией свободной аминогруппы соединения i с альдегидом RCHO в условиях восстановительного аминирования или с ацилирующим агентом RCOL, затем восстановлением (R означает (С1-С6)алкильную группу, где CH2R означает R3), или с алкилирующим агентом R5L, где L означает уходящую группу, такую, как галоид.
Схема 5
Альтернативно фенилалкиламин 2, где R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, описанные в кратком содержании изобретения, может быть получен взаимодействием бромбензола j c металлическим магнием и алкенилгалоидом для получения соединения k, затем озонолизом соединения k для получения соединения 1. Фенилалкиламин 2 может быть получен последующей обработкой соединения 1 с первичным амином формулы R5NH2 в условиях восстановительного аминирования. Различные способы синтеза фенилалкиламина 2 описаны в химической литературе, например J. Med. Chem. 1973, 6, 480-483; J. Med. Chem. 1986, 29, 2009-2015, и J. Med Chem. 1991, 34, 1662-1669.
Схема (6)
Альтернативно фенилалкиламин 2, где R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, описанные ранее, может быть получен взаимодействием соединения общей структуры n, где R означает алкил, арил или алкиларил, более предпочтительно R означает бензил, и Ra и Rb означают алкил или алкокси или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют цикл, более предпочтительно Ra и Rb образуют морфолиновый цикл, с производным арилметалла, более предпочтительно арильным реагентом Гриньяра общей структуры m, для получения сложного эфира карбаминовой кислоты общей структуры о, где R означает алкил, арил или алкиларил, более предпочтительно R означает бензил. Восстановление слабым восстанавливающим агентом, таким, как боргидрид натрия или лития или боран, предпочтительно боргидридом натрия, сопровождающееся обработкой основанием, таким, как гидроксид калия или трет-бутилат калия, дает оксазолидин-2-он p. Оксазолидинон p можно алкилировать с помощью алкила, замещенного уходящей группой, предпочтительно алкилгалоидом, получая N-алкилоксазолидинон q. Расщепление оксазолидинонового цикла соединений р или q может быть достигнуто гидрогенолизом, например, с солью муравьиной кислоты, предпочтительно с формиатом аммония и палладием на угле, чтобы получить соответствующие хиральные амфетамины формулы 2 или формулы 2а.
Схема Б
Схема Б описывает, в частности, способ получения соединения формулы I, где X, Y и Z означают каждый -СН2- и R1, R2, R3, R4, R5, m и n имеют значения, определенные ранее.
Соединение формулы IA может быть получено по реакции, описанной на схеме Б. Предпочтительно соединение формулы IA может быть получено взаимодействием карбоксальдегида la, с фенилалкиламином 2 в условиях восстановительного аминирования, как описано на схеме Б.
Типичные способы получения соединений формулы IA приведены в примере 1.
Схема В
Схема В описывает, в частности, способ получения соединения формулы I, где Х означает >NR6, -О- или -S-; Y и Z означают каждый –СН2- и R1, R2, R3, R4, R5, m и n имеют значения, определенные ранее.
Соединение формулы IB может быть получено по реакции, описанной на схеме В. Предпочтительно соединение формулы IB может быть получено взаимодействием карбоксальдегида 1b с фенилалкиламином 2 в условиях восстановительного аминирования, как описано на схеме В.
Типичные способы получения соединений формулы IB приведены в примере 2.
Схема Г
Схема Г описывает, в частности, способ получения соединения формулы I, где Х и Z означают каждый -СН2-; Y означает >N-R6, -О- или -S- и R1, R2, R3, R4, R5, R6, m и n имеют описанные ранее значения.
Соединения формулы ICa, ICb или ICc могут быть получены путем реакций, описанных на схеме Г.
Соединение формулы ICa, где Y означает -О- или -S-, предпочтительно может быть получено взаимодействием карбоксальдегида 1с с фенилалкиламином 2 в условиях восстановительного аминирования, как описано на схеме Г.
Альтернативно соединение формулы 1Сс, где Y означает >N-R6, может также быть получено конденсацией защищенного по азоту карбоксальдегида 1d, где Р означает соответствующую N-защитную группу, с фенилалкиламином 2 в условиях восстановительного аминирования, как описано на схеме А. Данная реакция сопровождается удалением N-защитной группы соединения 3 в кислых условиях с целью получения соединения формулы ICb, где Y означает >NH. Затем соединение формулы ICb может далее реагировать с соответствующим алкилирующим агентом или сульфонилирующим агентом по методикам, известным специалистам в этой области, чтобы получить соединение формулы IСс, где R6 не означает Н.
Иллюстративные способы получения соединения формулы ICa, ICb или IСс приведены в примерах 3, 4 и 5.
Схема Д
Схема Д описывает, в частности, способ получения соединения формулы I, где Х и Y означают каждый -СН2-; Z означает >N-R6, -О- или -S- и R1, R2, R3, R4, R5, R6, m и n имеют значения, описанные выше.
Соединение формулы IDa, IDb или IDc может быть получено путем реакций, описанных на схеме Д.
Предпочтительно соединение формулы IDa, где Z означает -О- или -S-, может быть получено взаимодействием карбоксальдегида 1e в условиях восстановительного аминирования, как описано на схеме Д.
Альтернативно соединение формулы IDc, где Z означает >N-R6, может быть получено конденсацией N-защищенного карбоксальдегида 1f, где Р означает соответствующую аминозащитную группу, с фенилалкиламином 2 в условиях восстановительного аминирования, как описано на схеме Д. Альтернативно соединение 4 может быть получено из N-защищенного карбоксальдегида If конденсацией с фенилалкиламином 2а, сопровождаемой восстановительным алкилированием.
Удаление N-защитной группы в соединении 4 в кислых условиях может дать соединение формулы IDb, где Z означает >NH. Затем необязательно соединение формулы IDb может далее реагировать с соответствующим алкилирующим агентом, ацилирующим агентом или сульфонилирующим агентом по методикам, известным специалистам, с целью получения соединения формулы IDc, где R6 не означает Н.
Иллюстративно способы получения соединения формулы IDa, IDb или IDc приведены в примерах 6, 7 и 8.
Схема Е
Схема Е описывает, в частности, альтернативный способ получения соединения формулы I, где X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, m и n имеют значения, определенные выше.
Соединение формулы I может быть получено с помощью реакций, описанных на схеме Е. Альтернативно соединение формулы I может быть получено алкилированием соответствующим образом защищенного оксазолидинона p соединением общей формулы r, где L означает уходящую группу, предпочтительно галоид, давая N-алкилированный оксазолидинон 5. Если X, Y или Z означают N, то вторичная аминогруппа соединения r будет защищена по методике, известной специалистам, как описано выше. Эта реакция сопровождается расщеплением оксазолидинонового цикла в условиях гидрогенолиза, например, с солью муравьиной кислоты в присутствии гидроксида палладия, давая промежуточный амин 6. Алкилирование вторичного амина в цепочке соединения формулы 6 соответствующим альдегидом в условиях восстановительного аминирования, как описано на схеме Е, или соответствующим алкилгалоидом дает требуемый продукт формулы I. Если X, Y или Z означают N, то N-защитная группа может быть удалена в кислых условиях.
Иллюстративная методика получения соединения формулы I по способу, приведенному на схеме Е, дана в примере 9.
Соединения по данному изобретению являются антагонистами мускариновых рецепторов. Соединения, которые действуют как антагонисты мускариновых рецепторов, применяются для лечения некоторых болезненных состояний, ассоциированных с ненадлежащей функцией гладких мышц. До недавнего времени большинство этих соединений не обладало селективностью по отношению к различным подтипам мускариновых рецепторов, приводя к неприятным антихолинергическим побочным эффектам, таким, как ксеростомия, запор, неясность зрения или тахикардия, из которых наиболее часто встречающимся является ксеростомия, возникающая при блокаде рецептора в слюнной железе. Показано, что созданные недавно специфические антагонисты М2 или М3 обладают сниженными побочными эффектами. Данные позволяют предположить, что конкурентная блокада рецепторов М2 и М3 могла бы оказаться терапевтически эффективной в лечении болезненных состояний, ассоциированных с нарушениями гладких мышц, такими, как нарушения мочеполового тракта, нарушения дыхательных путей, нарушения желудочно-кишечного тракта и нарушения гладкой мускулатуры.
Нарушения мочеполового тракта, подвергаемые лечению соединениями по данному изобретению, включают, в частности, повышенную активность мочевого пузыря или гиперфункцию детрузора и их симптомы, такие, как изменения, проявляющиеся в виде симптомов безотлагательной необходимости, частоты мочеиспускания, пониженной емкости мочевого пузыря, приступы недержания и тому подобное; изменения уродинамики, проявляющиеся как изменения емкости мочевого пузыря, порог мочеиспускания, нестабильные сокращения мочевого пузыря, спастичность сфинктера и тому подобное, и симптомы, обычно проявляющиеся как гиперрефлексия детрузора (неврогенный мочевой пузырь), при состояниях, таких, как обструкция выпускного отверстия, недостаточность выпускного отверстия, повышенная тазовая чувствительность, или идиопатические состояния, такие, как нестабильность детрузора и тому подобное.
Нарушения желудочно-кишечного тракта, подвергаемые лечению соединениями по данному изобретению, в частности, включают синдром раздраженной толстой кишки, дивертикулярную болезнь, ахалазию, желудочно-кишечную гиперкинезию и диарею. Нарушения дыхательных путей, подвергаемые лечению соединениями по данному изобретению, включают, в частности, хроническое обструктивное легочное заболевание, астму и легочный фиброз.
Эти и другие варианты терапевтического применения описаны, например, Goodman & Gilman (1996). The Pharmacological Basis of Therapeutics, девятое издание, McGraw-Hill, New York, глава 26, 601-616, и Coleman R.A. (1994). Pharmacological Reviews, 46, 205-229.
Сродство исследуемых соединений к мускариновым рецепторам можно идентифицировать с помощью анализа связывания рецептора in vitro, в котором используется препарат клеточной мембраны из клеток яичника китайского хомяка, экспрессирующих рекомбинантные человеческие мускариновые рецепторы (М1-М5), и который более подробно описан в примере 17.
Свойства исследуемых соединений в качестве мускариновых антагонистов можно идентифицировать с помощью анализа in vivo, в котором определяется ингибиторная активность в отношении мускаринового рецептора, опосредованная секрецией слюны у крыс под наркозом, и который более подробно описан на модели индуцированного оксотреморином/пилокарпином (OIS/PIS) слюноотделения у крыс под наркозом, пример 18.
Свойства исследуемых соединений в качестве мускариновых антагонистов можно идентифицировать с помощью анализа in vivo, в котором определяется ингибиторная активность в отношении мускаринового рецептора, опосредованная сокращением мочевого пузыря у крыс под наркозом, и который более подробно описан в анализе подавления сокращений мочевого пузыря, индуцированных его объемом, пример 19.
Свойства исследуемых соединений в качестве мускариновых антагонистов можно идентифицировать с помощью анализа in vivo, в котором определяется ингибиторная активность в отношении мускаринового рецептора, опосредованная сокращением мочевого пузыря и секрецией слюны у собак под наркозом, и который более подробно описан в примере 20.
Настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие, по меньшей мере, одно соединение по настоящему изобретению или пролекарство, индивидуальный изомер, рацемическую или нерацемическую смесь мезомеров, или фармацевтически приемлемую соль, или его сольват наряду, по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым носителем и необязательно другие терапевтические и/или профилактические ингредиенты.
В основном, соединения по настоящему изобретению будут вводиться в терапевтически эффективном количестве любым из принятых способов введения для агентов, которые имеют подобные полезные свойства. Приемлемые диапазоны доз обычно составляют 1-500 мг в сутки, предпочтительно 1-100 мг в сутки и наиболее предпочтительно 1-30 мг в сутки, в зависимости от многочисленных факторов, таких, как тяжесть заболевания, подвергаемого лечению, возраст и относительное здоровье субъекта, эффективность применяемого соединения, путь и лекарственная форма для введения, показание, по которому предписано введение, и выбор и опыт лечащего врача. Любой из обычных специалистов в лечении таких заболеваний будет в состоянии определить терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению для определенного заболевания без излишнего экспериментирования и опираясь на собственные знания и раскрытие сущности данной заявки.
В общем, соединения по настоящему изобретению будут вводиться как лекарственные формы, включая те, которые применимы для перорального введения (включая щечное и подъязычное), ректального, назального, местного, легочного, вагинального или парентерального введения (включая внутримышечное, внутриартериальное, подоболочечное, подкожное и внутривенное), или в форме, пригодной для введения путем ингаляции или инсуффляции. Предпочтительным способом введения, как правило, является пероральный, использующий удобный суточный дозовый режим, который можно регулировать в соответствии с тяжестью недуга.
Соединение или соединения по настоящему изобретению вместе с одним или несколькими обычными вспомогательными агентами, носителями или разбавителями могут выпускаться в форме фармацевтических композиций или стандартных доз. Формы фармацевтических композиций и стандартных доз могут состоять из обычных ингредиентов в общеизвестных пропорциях, с дополнительными активными соединениями либо составными частями или без них, и стандартные дозированные формы могут содержать любое соответствующее эффективное количество активного ингредиента, соразмерное с предполагаемым суточным диапазоном доз, которые должны применяться. Фармацевтические композиции могут использоваться в виде твердых форм, таких, как таблетки или заполненные капсулы, полутвердые вещества, порошки, смеси с непрерывным высвобождением, или жидкостей, таких, как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры, или заполненных капсул для перорального применения, или в форме суппозиториев для ректального или вагинального введения, или в форме стерильного инъекционного раствора для парентерального применения. Смеси, содержащие примерно 1 мг активного ингредиента или, более широко, примерно от 0,01 до примерно 100 мг/таблетку, являются соответственно приемлемыми репрезентативными формами стандартных доз.
Соединения по настоящему изобретению могут быть разработаны в виде самых разнообразных дозированных форм для перорального введения. Фармацевтические композиции и дозированные формы могут содержать соединение или соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активного компонента. Фармацевтически приемлемые носители могут быть или твердыми, или жидкими. Твердые формы препаратов включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, кахетки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердым носителем может быть одно или несколько веществ, которые действуют также как разбавители, ароматизаторы, солюбилизаторы, смазки, суспендирующие агенты, связывающие вещества, консерванты, агенты для дезинтеграции таблеток или инкапсулирующий материал. В порошках носитель, как правило, является измельченным твердым веществом, которое находится в смеси с измельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент, как правило, смешивают с носителем, обладающим необходимой связывающей способностью, в соответствующих соотношениях и прессуют до требуемой формы и размера. Порошки и таблетки предпочтительно содержат от примерно одного 1 до примерно 70% активного соединения. Соответствующие носители включают, но без ограничения, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу в натриевой форме, низкоплавкий воск, масло какао и тому подобное. Подразумевается, что термин “препарат” включает композицию активного соединения с таким инкапсулирующим материалом, как носитель, образующий капсулу, в которой активный компонент, с носителями или без, окружен носителем, который ассоциирован с ним. Подобным образом включаются в состав облатки и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и лепешки могут быть в качестве твердых форм, пригодных для перорального введения.
Другие формы, пригодные для перорального введения, включают жидкие формы препаратов, содержащие эмульсии, сиропы, эликсиры, водные растворы, водные суспензии, или твердые формы препаратов, которые, как подразумевается, незадолго до применения должны быть превращены в жидкие формы препаратов. Эмульсии могут быть приготовлены в растворах, например в водных растворах пропиленгликоля, или могут содержать эмульгаторы, например, такие, как лецитин, моноолеат сорбитана или гуммиарабик. Водные растворы могут быть приготовлены растворением активного компонента в воде и добавлением соответствующих красителей, ароматизаторов, стабилизирующих и загущающих агентов. Водные суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования измельченного активного компонента в воде с вязким материалом, таким, как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза в натриевой форме и другие хорошо известные суспендирующие агенты. Жидкие формы препаратов включают растворы, суспензии и эмульсии и в дополнение к активному компоненту могут содержать красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подсластители, диспергаторы, загустители, солюбилизирующие агенты и тому подобное.
Соединения по настоящему изобретению могут быть разработаны в форме для парентерального введения (например, путем инъекции, например, болюсным вливанием или непрерывной инфузией) и могут быть представлены в форме стандартных доз в ампулах, предварительно заполненных шприцах, контейнерах с малым инъекционным объемом или в многодозовых контейнерах с добавленным консервантом. Композиции могут иметь такую форму, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных наполнителях, например растворы в водном полиэтиленгликоле. Примеры масляных или неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (например, оливковое масло) и инъецируемые органические сложные эфиры (например, этиловый эфир олеиновой кислоты) и могут содержать входящие в композицию агенты, такие, как консервирующие, увлажняющие, эмульгирующие или суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно активный ингредиент может быть в форме порошка, полученного асептическим выделением стерильного твердого вещества или лиофилизацией из раствора для состава перед применением с соответствующим наполнителем, например, со стерильной водой, не содержащей пирогенов.
Соединения по настоящему изобретению могут быть разработаны в форме для местного введения в эпидермис в качестве мазей, кремов или лосьонов, или в качестве трансдермальной бляшки. Мази и кремы могут быть разработаны, например, на водной или масляной основе с добавлением соответствующих загущающих и/или желирующих агентов. Лосьоны могут быть разработаны на водной или масляной основе и будут, в основном, также содержать один или несколько эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загущающих агентов или окрашивающих агентов. Составы, пригодные для местного введения в ротовую полость, включают лепешки, содержащие активные агенты на ароматизированной основе, обычно это сахароза и гуммиарабик или трагакант; пастилки, включающие активный ингредиент на инертной основе, такой, как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик, и жидкости для промывания ротовой полости, включающие активный ингредиент и соответствующий жидкий носитель.
Соединения по настоящему изобретению могут быть разработаны в форме для введения в качестве суппозиториев. Низкоплавкий воск, такой, как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, сначала расплавляют и активный компонент гомогенно диспергируют, например, перемешиванием. Затем расплавленную гомогенную смесь выливают в формы подходящего размера, дают охладиться и затвердеть.
Соединения по настоящему изобретению могут быть разработаны в форме для назального введения. Растворы или суспензии применяют непосредственно в полости носа с помощью общепринятых средств, например капельницы, пипетки или распылителя. Составы могут быть предусмотрены в форме одной дозы или множества доз. В последнем случае это может быть достигнуто путем введения пациенту из капельницы или пипетки соответствующего, заранее обусловленного объема раствора или суспензии. В случае распылителя это может быть достигнуто, например, посредством измерительного распыляющего впрыскивающего насоса.
Соединения по настоящему изобретению могут быть разработаны в форме для аэрозольного введения, особенно в дыхательный тракт, включая интраназальное введение. Соединение, как правило, будет состоять из частиц малого размера, например, порядка 5 микрон или менее. Частица такого размера может быть получена способами, известными специалистам, например тонким измельчением. Активный ингредиент снабжают герметизированной упаковкой с соответствующим газом-вытеснителем, таким, как хлорфторуглерод (CFC), например, дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, или диоксид углерода или другой соответствующий газ. Обычно аэрозоль может содержать также поверхностно-активное вещество, такое, как лецитин. Дозу лекарства можно контролировать с помощью измерительного клапана. Альтернативно активные ингредиенты могут разрабатываться в форме сухого порошка, например, смеси порошка соединения с соответствующей порошковой основой, такой, как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие, как гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидоп (PVP). Порошковый носитель в назальной полости будет образовывать гель. Композиция в виде порошка может быть представлена в форме стандартной дозы, например, в капсулах или картриджах, например, из желатина, или в блистерных упаковках, из которых порошок может быть введен посредством ингалятора.
Соединения по настоящему изобретению могут быть разработаны в форме трансдермальных или подкожных средств доставки препарата. Эти системы доставки являются полезными, когда необходимо непрерывное высвобождение соединения и когда соблюдение пациентом режима и схемы лечения является решающим. Соединения в трансдермальных системах доставки часто прикрепляются к прилипаемой к коже твердой подложке. Соединение, представляющее интерес, можно также объединять с усилителем проницаемости, например с азоном (1-додецилазациклогептан-2-оном). Системы доставки с непрерывным высвобождением вводят в подкожный слой с помощью хирургической операции или инъекции. Подкожные имплантаты инкапсулируют соединение в липидную растворимую мембрану, например силиконовый каучук, или в биодеградируемый полимер, например в полиуксусную кислоту.
Фармацевтические препараты преимущественно изготавливают в стандартных дозированных формах. В такой форме препарат подразделяют на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Стандартная дозированная форма может быть упакованным препаратом, упаковкой, содержащей раздельные количества препарата, такой, как пачки таблеток, капсул и порошков во флаконах или в ампулах. Кроме того, стандартная дозированная форма сама может быть капсулой, таблеткой, облаткой или лепешкой или может быть соответствующим количеством любой их них в упакованном виде.
Другие соответствующие фармацевтические носители и их составы описаны Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 1995, редактор E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19-oe издание, Easton, Pennsylvania. Репрезентативные фармацевтические составы, содержащие соединение по настоящему изобретению, описаны в примерах 10-16.
Следующие препараты и примеры даны, чтобы облегчить специалистам более четкое понимание и применение на практике настоящего изобретения. Они должны рассматриваться не как ограничивающие объем изобретения, а просто как иллюстрирующие и представляющие его сущность.
Примеры
Опыт 1 (получение соединения формулы 1)
4-(2-Оксоазокан-1-ил)масляный альдегид
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (0,9 г, 37,5 ммоля) в диметилформамиде (50 мл) прибавляли азокан-2-он (3,83 г, 30 ммолей). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем медленно прибавляли 5-бром-1-пентен (5,03 г, 33,7 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем при 80° С в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и к остатку прибавляли воду. Смесь экстрагировали этиловым эфиром, органическую фазу промывали водой, сушили (сульфатом магния) и концентрировали, получая 1-пент-4-енилазокан-2-он (5,53 г) в виде масла.
Тетраоксид осмия (17 мг, 0,07 ммоля) прибавляли к 1-пент-4-енилазокан-2-ону (5,52 г, 28,3 ммоля) в смеси тетрагидрофурана (100 мл) и воды (50 мл) при охлаждении в водяной бане с температурой окружающей среды. Смесь перемешивали в течение 5 мин и прибавляли порциями твердый периодат натрия (15,11 г, 70,65 ммоля) в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали, насыщали твердым хлоридом натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Органическую фазу сушили (сульфатом магния) и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле, элюирование хлороформом, дала 4-(2-оксоазокан-1-ил)масляный альдегид (4,72 г).
Подобным образом, следуя описанной выше методике, но необязательно заменяя азокан-2-он другими соответствующими соединениями формулы а и необязательно заменяя 5-бром-1-пентен другими соответствующими алкилирующими агентами формулы L(СН2)nСН=СН2, где L означает уходящую группу, такую, как галоид, и используя известные специалистам модификации, получали дополнительные соединения формулы 1: 4-(5-оксо[1,4]оксазепан-4-ил)масляный альдегид и трет-бутиловый эфир 5-оксо-4-(4-оксобутил)[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты.
Опыт 2 (альтернативное получение соединения формулы 1)
трет-Бутиловый эфир 5-оксо-4-(4-оксобутил)[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты
К суспензии 60% гидрида натрия в минеральном масле (0,2 г, 5 ммолей) в N,N-диметилформамиде (6 мл) прибавляли трет-бутиловый эфир 5-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (1,0 г, 4,67 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 50° С в течение 5 мин и затем при комнатной температуре в течение 15 мин. К полученному раствору прибавляли диметилацеталь 4-броммасляного альдегида (0,99 г, 5 ммолей). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 16 ч растворитель удаляли и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, сушили (сульфатом магния) и концентрировали. Остаток растворяли в диэтиловом эфире, суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле при элюировании 2% метанолом в хлороформе дала трет-бутиловый эфир 4-(4,4-диметоксибутил)-5-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (0,8 г) в виде густого сиропа.
1Н-ЯМР (CDCl3, δ , м.д.): 1,49, с, 9Н; 2,64, м, 3Н; 3,32, с 3Н; 4,37, м, 1Н.
Раствор трет-бутилового эфира 4-(4,4-диметоксибутил)-5-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (3 г, 9,08 ммоля) в ледяной уксусной кислоте, содержащей 0,5 мл воды (10 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Раствор концентрировали при 35° С при пониженном давлении и остаток распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушили (сульфатом магния), концентрировали и остаток перекристаллизовывали из смеси диэтиловый эфир/гексан, получая трет-бутиловый эфир 5-оксо-4-(4-оксобутил)[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (0,85 г), tпл 86-87° С.
Опыт 3 (альтернативное получение соединения формулы 1)
(2-Оксопиперидин-1-ил)масляный альдегид
К перемешиваемой смеси диметилацеталя аминоацетальдегида (0,74 г, 7 ммолей) в этилацетате (20 мл) и 2 М карбонате натрия (20 мл) прибавляли хлорангидрид 5-хлорвалерьяновой кислоты (1,55 г, 10 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали 1% хлористоводородной кислотой и водой, сушили (сульфатом магния) и концентрировали. Маслянистый остаток растворяли в тетрагидрофуране и прибавляли гидрид натрия (60% в масле) (0,3 г, 7,5 ммоля). Реакционную смесь нагревали при кипении в течение 1,5 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая 1-(2,2-диметоксиэтил)пиперидин-2-он (1,06 г) в виде бледно-желтого масла.
Смесь 1-(2,2-диметоксиэтил)пиперидин-2-она (1,06 г, 5,67 ммоля) в 5% водном тетрагидрофуране (20 мл) нагревали при кипении в течение 1 ч. Смесь сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая (2-оксопиперидин-1-ил)ацетальдегид (0,69 г) в виде бледно-желтого масла.
4-(2-Оксо[1,3]оксазокан-3-ил)масляный альдегид
К охлажденному льдом 1,93 М раствору фосгена в толуоле (31 мл, 60 ммолей) прибавляли по каплям раствор 5-хлор-1-пентанола (4,9 г, 40 ммолей) и N,N-диэтиланилин (5,97 г, 40 ммолей) в толуоле (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали. Остаток обрабатывали этилацетатом, фильтровали и раствор прибавляли по каплям к охлажденному льдом раствору диэтилацеталя 4-аминомасляного альдегида (7,09 г, 44 ммоля) и триэтиламина (4,45 г, 44 ммоля) в этилацетате (60 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле при элюировании 10% этилацетатом в гексане дала 5-хлорпентиловый эфир (4,4-диэтоксибутил)карбаминовой кислоты (11,4 г) в виде масла.
К раствору 5-хлорпентилового эфира (4,4-диэтоксибутил)карбаминовой кислоты (11,4 г, 44 ммоля) в N,N-диметилформамиде (100 мл) прибавляли освобожденный от масла гидрид натрия (1,01 г, 42,3 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре и затем при 70° С в течение 3 ч. Смесь разбавляли водой, прибавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия и экстрагировали эфиром. Органическую фазу промывали водой, сушили (сульфатом магния) и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле дала 3-(4,4-диэтоксибутил)[1,3]оксазокан-2-он (2,03 г) в виде вязкого масла.
Смесь 3-(4,4-диэтоксибутил)[1,3]оксазокан-2-она (2 г, 7,3 ммоля) и 1,5 г ионообменной смолы Dowex 50W2-200 в 3% водном растворе тетрагидрофурана (30 мл) нагревали при кипении в течение 24 ч. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали и растворяли в дихлорметане. Раствор сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая 4-(2-оксо[1,3]оксазокан-3-ил)масляный альдегид (1,45 г) в виде вязкого затвердевающего масла.
3-(2-Оксотетрагидропиримидин-1-ил)пропионовый альдегид
К перемешиваемому и охлаждаемому льдом раствору диэтилацеталя 3-аминопропионового альдегида (5,88 г, 40 ммолей) в диэтиловом эфире (35 мл) прибавляли по каплям 3-хлорпропилизоцианат (4,78 г, 40 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь концентрировали и растворяли в N,N-диметилформамиде (40 мл). К этому раствору прибавляли освобожденный от масла гидрид натрия (0,96 г, 40 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при 70° С в течение 18 ч, концентрировали, обрабатывали диэтиловым эфиром (40 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле при элюировании смесью гексан-этилацетат-метанол (10:9,7:0,3), получая 1-(3,3-диэтоксипропил)тетрагидропиримидин-2-он (9,05 г) в виде масла.
Смесь 1-(3,3-диэтоксипропил)тетрагидропиримидин-2-она (1 г, 4,35 ммоля) и ионообменной смолы Dowex 50W2-200 в 3% водном растворе тетрагидрофурана (30 мл) нагревали при кипении в течение 24 ч. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали и остаток растворяли в дихлорметане (30 мл), высушенном над сульфатом магния, и концентрировали, получая 3-(2-оксотетрагидропиримидин-1-ил)пропионовый альдегид (0,46 г).
Опыт 4 (получение соединения формулы 2)
(R1 и R3=H, R2=трет-бутил, R4=метил, R5=этил)
[(S)-2-(4-трет-Бутилфенил)-1-метилэтил]этиламин
Этап 1: бензиловый эфир [(S)-2-(4-трет-6утилфенил)-1-метил-2-оксоэтил]карбаминовой кислоты (о)
К суспензии 0,85 г (34,6 ммоля) магниевой стружки в 25 мл тетрагидрофурана прибавляли 5 мл раствора 5 г (28,8 ммоля) 1-бром-4-трет-бутилбензола в 25 мл тетрагидрофурана. Прибавляли один кристалл иода и 1,2-дибромэтан (0,3 мл), смесь нагревали до кипения, чтобы инициировать реакцию. Затем прибавляли по каплям остаток 1-бром-4-трет-бутилбензола и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Оставшемуся магнию давали осесть и надосадочную жидкость порциями прибавляли к охлажденной, заранее приготовленной смеси 8 г (27,4 ммоля) бензилового эфира ((S)-1-метил-2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты n в 30 мл тетрагидрофурана и 30 мл (60 ммолей) 2 М изопропилмагнийхлорида в диэтиловом эфире. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем эту смесь прибавляли к хорошо перемешиваемой смеси 100 мл 5% хлористоводородной кислоты и колотого льда. Смесь экстрагировали двумя порциями по 50 мл этилацетата. Органическую фазу промывали 25 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили (сульфатом магния) и концентрировали при пониженном давлении. Бензиловый эфир [(S)-2-(4-трет-бутилфенил)-1-метил-2-оксоэтил]карбаминовой кислоты о выделяли в виде твердого вещества, 9,2 г, tпл 156-158° С.
Этап 2: (4S,5S)-5-(4-трет-бутилфенил)-4-метилоксазолидин-2-он (р)
К раствору 9 г (26,5 ммоля) бензилового эфира [(S)-2-(4-трет-бутилфенил)-1-метил-2-оксоэтил]карбаминовой кислоты о в 40 мл толуола и 10 мл 2-пропанола прибавляли по каплям раствор 7 г (18,42 ммоля) боргидрида натрия в 2 мл воды, содержащей 1 каплю 50% раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Слои разделяли и органический слой промывали 25 мл 10% раствора гидроксида натрия. 2-Пропанол удаляли при пониженном давлении, оставшийся толуольный раствор нагревали при кипении в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси диэтиловый эфир/гексан, получая (4S,5S)-5-(4-трет-бутилфенил)-4-метилоксазолидин-2-он p, 3g; tпл 199-200° C.
Подобным образом, следуя описанной выше методике, получали следующие соединения:
(S)-5-(4-бензилоксифенил)-4-метилоксазолидин-2-он, tпл 138-139° С;
(S)-4-метил-5-(4-трифторметилфенил)оксазолидин-2-он, tпл 158-159° C, диэтиловый эфир/гексан;
(S)-5-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-4-метилоксазолидин-2-он,
М+Н=235, и
(S)-4-метил-5-(4-метилсульфанилфенил)оксазолидин-2-он, tпл 112-114° С.
Этап 3: (4S,5S)-5-(4-трет-бутилфенил)-4-метил-3-этилоксазолидин-2-он (q)
К раствору 1 г (4,3 ммоля) (4S,5S)-5-(4-трет-бутилфенил)-4-метилоксазолидин-2-она р в 10 мл N,N-диметилформамида прибавляли 5,2 мл (5,2 ммоля) 1 М трет-бутилата, калия в тетрагидрофуране. К полученному гелю прибавляли 4 мл (4,7 ммоля) иодэтана. Реакционную смесь нагревали при 70° С в течение 1 ч. Прибавляли холодную воду (25 мл) и смесь экстрагировали 30 мл этилацетата. Органическую фазу промывали двумя порциями по 10 мл воды, сушили (сульфатом магния) и концентрировали при пониженном давлении. (4S,5S)-5-(4-трет-Бутилфенил)-4-метил-3-этилоксазолидин-2-он q выделяли в виде твердого кристаллического вещества из смеси этилацетат/гексан, 1,06 г, М+Н=261.
Подобным образом, следуя описанной выше методике, получали следующее соединение:
(S)-5-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-4-метил-3-пропилоксазолидин-2-он, М+Н-277.
Этап 4: (S)-2-(4-трет-бутилфенил)-1-метилэтил]этиламин
Смесь 1 г (3,83 ммоля) (4S,5S)-5-(4-трет-бутилфeнил)-4-мeтил-3-этилоксазолидин-2-она, 2 г (31,74 ммоля) формиата аммония и 1 г 10% палладия на угле в 20 мл метанола нагревали при кипении в течение 2 ч. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между 10 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия и 40 мл этилацетата. Органическую фазу сушили (сульфатом магния) и концентрировали при пониженном давлении. (S)-2-(4-трет-Бутилфенил)-1-метилэтил]этиламин выделяли в виде гидрохлорида из диэтилового эфира, 0,93 г, tпл 169,4-171,0° C.
Опыт 5 (получение соединения формулы 2)
(R1, R3 и R5=H, R4=метил, R2=трет- бутил)
(S)-2-(4-трет-Бутилфенил)-1-метилэтиламин
Смесь 1 г (4,3 ммоля) (4S,5S)-5-(4-трет-бутилфенил)-4-метилоксазолидин-2-она р (смотри опыт 4, этап 2), 2 г (31,74 ммоля) формиата аммония и 0,1 г 10% палладия на угле в 25 мл метанола нагревали при кипении в течение 2 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между 10 мл 10% водного раствора карбоната натрия и 25 мл этилацетата. Органическую фазу сушили (сульфатом магния) и концентрировали при пониженном давлении. Заглавное соединение выделяли в виде гидрохлорида из диэтилового эфира, 0,93 г (95%), tпл 259,5-261,3° С.
Пример 1
(Получение соединения формулы IA, как описано на схеме Б)
1-(2-{Этил-[2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино}этил)азепан-2-он
Смесь [2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]этиламина (0,3 г, 2,75 ммоля), (2-оксоазепан-1-ил)ацетальдегида (0,5 г, 3,2 ммоля) и триацетоксиборгидрида натрия (0,88 г, 4,1 ммоля) в 1,2-дихлорэтане (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. Смесь концентрировали и остаток распределяли между диэтиловым эфиром (50 мл) и насыщеннм водным раствором бикарбоната натрия (25 мл). Органический раствор экстрагировали 5% хлористоводородной кислотой (20 мл), водную кислую фазу промывали диэтиловым эфиром и доводили рН до 12 25% раствором гидроксида натрия. Смесь экстрагировали дихлорметаном, органическую фазу сушили (сульфатом натрия) и концентрировали, получая 1-(2-{этил-[2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино}этил)азепан-2-он 11 (0,84 г) в виде вязкого масла, которое превращали в соль дибензоил-L-винной кислоты.
Анализ: вычислено для С38Н46N2O10: С 66,07; Н 6,71; N 4,06%; найдено: С 64,69; Н 6,5; N 3,0%.
Подобным образом, следуя методике, описанной выше в примере 1, но необязательно заменяя (2-оксоазепан-1-ил)ацетальдегид соответствующими соединениями формулы 1а, необязательно заменяя [2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]этиламин другими соответствующими соединениями формулы 2а и используя модификации, известные специалистам в этой области, получали дополнительные соединения формулы I, где X, Y и Z означают каждый -СН2-:
дибензоил-L-тартрат 1-(2-{этил-[2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил] амино}этил)пирролидин-2-она, 12, анализ: вычислено для C36H42N2O10: С 65,24; Н 6,39; N 4,23%; найдено: С 64,75; Н 6,08; N 3,97%;
дибензоил-L-тартрат 1-(4-{[2-(4-бром-2,5-диметоксифенил)-1-метилэтил]этиламино}бутил)пиперидин-2-она 13, tпл 97-98° С, М+Н=455;
дибензоил-L-тартрат 1-(2-{этил[2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино}этил)пиперидин-2-она 14, анализ: вычислено для C37H44N2O10: С 65,67; Н 6,55; N 4.14%; найдено: С 64,86; Н 6,23; N 3,92%;
дибензоил-L-тартрат 1-(3-{этил[2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино}пропил)пиперидин-2-она 15, анализ: вычислено для C38H46N2O10· 0,5Н2O: С 65,22; Н 6,77; N 4,00%; найдено: С 65,37; Н 6,48; N 3,94%;
дибензоил-L-тapтpат 1-(2-{[2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]пропиламино}этил)пиперидин-2-она 16, анализ: вычислено для С38Н46N2O10: С 66,07; Н 6,71; N 4,06%; найдено: С 65,10; Н 6,29; N 3,71%;
дибензоил-L-тapтpат 1-(2-{этил[2-(4-фторфенил)-1-метилэтил]амино}этил)пиперидин-2-она 17, tпл 95-96° С, М+Н=307;
дибензоил-L-тapтpат 1-(2-{[2-(4-хлорфенил)-1-метилэтил]этиламино}этил)пиперидин-2-она 18, М+Н=323;
дибензоил-L-тapтpат 1-(2-{этил[2-(4-трифторметоксифенил)-1-метилэтил]амино}этил)пиперидин-2-она 19, анализ: вычислено для C37H41F3N2O10: С 60,82; Н 5,66; N 3,83%; найдено С 60,70; Н 5,46; N 3,56%;
дибензоил-L-тартрат 1-(4-{этил[2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино}бутил)пиперидин-2-она 20, анализ: вычислено для C39H48N2O10: С 66,46; Н 6,84; N 3,97%; найдено: С 66,29; Н 6,69; N 4,04%;
дибензоил-L-тартрат 1-(2-{этил[2-(4-изобутоксифенил)-1-метилэтил]амино}этил)пиперидин-2-она 21, анализ: вычислено для C40H50N2O10: С 66,84; Н 7,01; N 3,90%; найдено: С 66,03; Н 6,76; N 3,74%;
дибензоил-L-тapтpат 1-(2-{[2-(3-феноксифенил)-1-метилэтил]пропиламино}этил)пиперидин-2-она 22, анализ: вычислено для C43H48N2O10: С 68,60; Н 6,43; N 3,72%; найдено: С 67,56; Н 6,23; N 3,48%;
дибензоил-L-тартрат 1-(2-(изобутил[2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино}этил)пиперидин-2-она 23, М+Н=347;
дибензоил-L-тapтpат 1-{2-[2-нафталин-2-ил)-1-метилэтил]пропиламино}этил)пиперидин-2-она 24, анализ: вычислено для C41H46N2O9: С 69,28; Н 6,52; N 3,94%; найдено: С 67,58; Н 6,16; N 3,48%;
гидрохлорид 1-(2-{[2-(6-метоксинафталин-2-ил)-1-метилэтил]пропиламино}этил)пиперидин-2-она 25, анализ: вычислено для С24Н35С1N2O9· 0,4Н2O: С 67,63; Н 8,47; N 6,69%; найдено: С 67,42; Н 8,30; N 6,63%;
дибензоил-L-тартрат 1-(2-{[2-(4-хлорфенил)-1-метилэтил]пропиламино}этил)пиперидин-2-она 26, М+Н=377;
дибензоил-L-тартрат 1-(4-{[2-(4-хлорфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)пиперидин-2-она 27, М+Н=365;
дибензоил-L-тартрат 4-(2-{этил[2-(2-оксопиперидин-1-ил)этил]амино}пропил)фенилового эфира диэтилкарбаминовой кислоты 28, М+Н=404;
дибензоил-L-тартрат 4-(2-{этил[2-(2-оксопиперидин-1-ил)этил]амино}пропил)фенилового эфира диметилкарбаминовой кислоты 29, М+Н=321;
дибензоил-L-тартрат 4-(2-{этил[2-(2-оксопиперидин-1-ил)этил]амино}этил)фенилового эфира пропан-2-сульфоновой кислоты 30, М+Н=411;
дибензоил-L-тартрат 1-(2-{этил[2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино}этил)пиперидин-2-она 31, М+Н=305;
дибензоил-L-тартрат 4-(2-{этил[2-(2-оксопиперидин-1-ил)этил]амино}пропил)фенилового эфира изопропилкарбаминовой кислоты 32, М+Н=390;
гидрохлорид 1-(4-{[2-(3-трифторметилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)пиперидин-2-она 33, М+Н=399;
дибензоил-L-тартрат 1-(6-{этил[2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино)гексил)пиперидин-2-она 34, М+Н=375;
дибензоил-L-тартрат 1-(4-{[2-(3-хлорфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)пиперидин-2-она 35, анализ: вычислено для С39Н47ClN2O9· 0,8Н2O: С 63,35; Н 6,65; N 3,79%; найдено: С 63,64; Н 6,65; N 3,79%;
дибензоил-L-тартрат 1-(4-{[2-(3-фторфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)пиперидин-2-она 36, М+Н=349;
дибензоил-L-тартрат 1-(4-{[2-(4-бромфенил)-1-метилэтил]этиламино}бутил)пиперидин-2-она 37, М+Н=395;
гидрохлорид 1-(5-{этил[2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино}пентил)пиперидин-2-она 38, М+Н=361;
гидрохлорид 1-{4-[2-нафталин-2-ил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)пиперидин-2-она 39, анализ: вычислено для С25Н37СlN2O,· 0,8Н2O: С 69,60; Н 9,02; N 6,49%; найдено: 69,69; Н 8,80; N 6,70%;
гидрохлорид 1-(4-{[2-(4-трет-бутилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)пиперидин-2-она 40, М+Н=387;
гидрохлорид 1-(4-{[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)пиперидин-2-она 41, М+Н=389;
гидрохлорид 1-(4-{изопропил[2-(3-трифторметилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)пиперидин-2-она 42, М+Н=377;
гидрохлорид 1-(4-{[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)пиперидин-2-она 43, М+Н=373;
гидрохлорид 1-(4-{[1-(4-хлорбензил)пропил]пропиламино}бутил)пиперидин-2-она 44, М+Н=379;
гидрохлорид 1-(4-{[1-(3-метокси-4-метилбензил)пропил]пропиламино}бутил)пиперидин-2-она 45, М+Н =389;
гидрохлорид N-[3-(2-{[4-(2-оксопиперидин-1-ил)бутил]пропиламино}пропил)фенил]метансульфонамида 46, М+Н=424;
гидрохлорид 1-{4-[(2-(1-бензопиран-6-ил-1-метилэтил)пропиламино]бутил}пиперидин-2-она 47, М+Н=387;
гидрохлорид 1-{4-[(2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1-метилэтил)этиламино]бутил}пиперидин-2-она 48, М+Н =361;
гидрохлорид 1-(4-{[2-(3-хлор-4-фторфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)пиперидин-2-она 49, М+Н=383;
гидрохлорид 1-(4-{[2-(4-метилсульфанилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)пиперидин-2-она 50, М+Н=377;
гидрохлорид 1-(4-{изопропил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)пиперидин-2-она 51, М+Н=409;
гидрохлорид 1-(4-{[2-(1H-индол-5-ил)-1-метилэтил]изопропиламино}бутил)пиперидин-2-она 52, М+Н=370;
гидрохлорид 1-(4-{[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-1-метилэтил]изопропиламино}бутил)пиперидин-2-она 53, М+Н=389;
гидрохлорид 1-(4-{[2-(3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)пиперидин-2-она 54, анализ: вычислено для C25H41ClN2O2: С 68,70; Н 9,45; N 6,41%; найдено: С 63,93; Н 9,16; N 6,34%;
гидрохлорид 1-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)пиперидин-2-она 55, анализ: вычислено для С22Н37СlН2O3S· 1,5Н2O: С 55,97; Н 8,54; N 5,93%; найдено: С 55,83; Н 8,21; N 6,70%;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-{этил[2-(4-трифторметилсульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)пиперидин-2-она 56, М+Н=449;
гидрохлорид 1-(4-{[2-(4-трет-бутилфенил)-1-метилэтил]этиламино}бутил)пиперидин-2-она 57, анализ: вычислено для C24H41ClN2O· 0,65H2O: С 68,51; Н 10,13; N 6,66%; найдено: С 68,48; Н 9,92, N 6,85%;
фосфат 4-(2-{[4-(2-оксоазепан-1-ил)бутил]пропиламино}пропил)фенилового эфира пропан-2-сульфоновой кислоты 58, анализ: вычислено для C25H45N2O8PS· l,75H2O: С 47,05; Н 7,46; N 4,39%; найдено: С 46,96; Н 7,35; N 4,40%;
2,2,2-трифторацетат 4-(2-{[4-(2-оксоазепан-1-ил)бутил]пропиламино}пропил)фенилового эфира 4-метансульфонилбензолсульфоновой кислоты 59, М+Н=579;
2,2,2-трифторацетат 4-(2-{[4-(2-оксоазепан-1-ил)бутил]пропиламино}пропил)фенилового эфира бензолсульфоновой кислоты 60, М+H=510;
2,2,2-трифторацетат 4-(2-{[4-(2-оксоазепан-1-ил)бутил]пропиламино}пропил)фенилового эфира 5-бензолсульфонилтиофен-2-сульфоновой кислоты 61, M+H=647;
2,2,2-трифторацетат 4-(2-{[4-(2-оксоазепан-1-ил)бутил]пропиламино}пропил)фенилового эфира бутан-1-сульфоновой кислоты 62, М+Н=481;
2,2,2-трифторацетат 4-(2-{[4-(2-оксоазепан-1-ил)бутил]пропиламино}пропил)фенилового эфира 4-хлорбензолсульфоновой кислоты 63, М+Н=535;
2,2,2-трифторацетат4-(2-{[4-(2-оксоазепан-1-ил)бутил]пропиламино}пропил)фенилового эфира 3,4-диметоксибензолсульфоновой кислоты 64, М+Н=561;
2,2,2-трифторацетат 4-(2-{[4-(2-оксоазепан-1-ил)бутил]пропиламино}пропил)фенилового эфира этансульфоновой кислоты 65, М+Н=453;
2,2,2-трифторацетат 4-(2-{[4-(2-оксоазепан-1-ил)бутил]пропиламино}пропил)фенилового эфира диметилсульфаминовой кисоты 66, М+Н=468;
2,2,2-трифторацетат 4-(2-{[2-(2-оксоазепан-1-ил)бутил]пропиламино}пропил)фенилового эфира метансульфоновой кислоты 67, М+Н=439;
2,2,2-трифторацетат 4-(2-{[4-(2-оксоазепан-1-ил)бутил]пропиламино}пропил)фенилового эфира 4-метоксибензолсульфоновой кислоты 68, М+Н=531;
2,2,2-трифторацетат 4-(2-{[4-(2-оксоазепан-1-ил)бутил]пропиламино}пропил)фенилового эфира нафталин-1-сульфоновой кислоты 69, М+Н=551;
2,2,2-трифторацетат 4-(2-{[4-(2-оксоазепан-1-ил)бутил]пропиламино}пропил)фенилового эфира нафталин-2-сульфоновой кислоты 70, М+Н=551;
2,2,2-трифторацетат 4-(2-{[2-(2-оксоазепан-1-ил)бутил]пропиламино}пропил)фенилового эфира 4-нитробензолсульфоновой кислоты 71, M+H=546;
2,2,2-трифторацетат 4-(2-{[4-(2-оксоазепан-1-ил)бутил]пропиламино}пропил)фенилового эфира пропан-1-сульфоновой кислоты 72, М+Н=467;
2,2,2-трифторацетат 4-(2-{[4-(2-оксоазепан-1-ил)бутил]пропиламино}пропил)фенилового эфира тиофен-1-сульфоновой кислоты 73, М+Н=507;
2,2,2-трифторацетат 4-(2-{[4-(2-оксоазепан-1-ил)бутил]пропиламино}пропил)фенилового эфира фенилметансульфоновой кислоты 74, М+Н=515;
2,2,2-трифторацетат 4-(2-{[4-(2-оксоазепан-1-ил)бутил]пропиламино}пропил)фенилового эфира 4-трифторметоксибензолсульфоновой кислоты 75, М+Н=585;
2,2,2-трифторацетат 4-(2-{[4-(2-оксоазепан-1-ил)бутил]пропиламино}пропил)фенилового эфира 4-цианобензолсульфоновой кислоты 76, М+Н=526;
2,2,2-трифторацетат 4-(2-{[4-(2-оксоазепан-1-ил)бутил]пропиламино}пропил)фенилового эфира 1,1,1-трифторметансульфоновой кислоты 77, М+Н=493;
фосфат 4-(2-{[4-(2-оксоазепан-1-ил)этил]пропиламино}пропил)фенилового эфира пропан-2-сульфоновой кислоты 78, анализ: вычислено для C23H41N2O8PS: С 51,48; Н 7,70; N 5,22%; найдено: С 45,23; Н 7,12, N 9,45%;
гидрохлорид 4-метансульфонил-N-[3-(2-{[2-(2-оксоазепан-1-ил)этил]пропиламино}пропил)фенил]бензамида 79, анализ: вычислено для С28Н40СlН3O4S· 0,7Н2O: С 59,76; Н 7,41; N 7,47%; найдено: С 59,71; Н 7,20; N 7,44%;
гидрохлорид 4-метил-N-[3-(2-{[2-(2-оксоазепан-1-ил)этил]пропиламино}пропил)фенил]бензамида 80, анализ: вычислено для С28Н40СlN3O2· 0,7Н2O: С 67,44; Н 8,37; N 8,43%; найдено: С 67,32; Н 8,18; N 8,43%;
гидрохлорид 1-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)азепан-2-она 81, tпл 78-79° C, М+Н=409;
гидрохлорид 1-(4-{[2-(4-этансульфонилфенил)-1-метилэтил]этиламино}бутил)азепан-2-она 82, М+Н=423;
гидрохлорид 1-(4-{этил[2-(4-изопропансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)азепан-2-она 83, М+Н=437;
4-трет-бутил-N-[3-(2-{[4-(2-оксоазепан-1-ил)бутил]пропиламино}пропил)фенил]бензамид 84, анализ: вычислено для C33H49N3O2: С 76,26; Н 9,50; N 8,08%; найдено: С 76,32; Н 9,39; N 8,19%;
гидрохлорид 1-(4-{[2-(3-бензолсульфонилфенил)-1-метилэтил]этиламино}бутил)азепан-2-она 85, М+Н=471;
гидрохлорид 1-(4-{[2-(3,3-диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1H-1-бензо[b]тиофен-5-ил)-1-метилэтил]изопропиламино}бутил)азепан-2-она 86, анализ: вычислено для C26H37ClN2O3S: С 62,56; Н 8,68; N 5,61%; найдено: С 58,09; Н 8,16; N 5,26%;
гидрохлорид 1-(4-{[2-(4-бензолсульфонилфенил)-1-метилэтил]этиламино}бутил)азепан-2-она 87, М+Н=471;
гидрохлорид 1-(4-{этил[2-(4-(2-метилпропан-1-сульфонил)фенил)-1 -метилэтил]амино}бутил)азепан-2-она 88, М+Н=451;
гидрохлорид [2-метансульфонил-5-(2-{[4-(2-оксоазепан-1-ил)бутил]пропиламино}пропил)фенил]амида бензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты 89, анализ: вычислено для С31Н44СlN3ОбS· 1,9Н2О: С 56,72; Н 7,34; N 6,40%; найдено: С 56,79; Н 6,98; N 6,40%;
гидрохлорид 1-(4-{[2-(3,3-диоксо-2,3-дигидробензо[1,3]оксатиол-5-ил)-1-метилэтил]этиламино}бутил)азепан-2-она 90, М+Н=423;
гидрохлорид 1-(4-{[2-(2,3-дигидробензо[1,3]оксатиол-5-ил)-1-метилэтил]изопропиламино}бутил)азепан-2-она 91, М+Н=405;
гидрохлорид 1-(4-{этил[2-(3-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)азепан-2-она 92, М+Н=409;
гидрохлорид 1-(4-{[2-(3,3-диоксо-2,3-дигидробензо[1,3]оксатиол-5-ил)-1-метилэтил]изопропиламино}бутил)азепан-2-она 93, М+Н=437;
гидрохлорид 1-(4-{изопропил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)азепан-2-она 94, М+Н=423;
гидрохлорид 1-(4-{(1-этилпропил)[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)азепан-2-она 95, М+Н=451;
гидрохлорид 1-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)азепан-2-она 96, М+Н=423;
гидрохлорид 4-(2-{этил[4-(2-оксоазепан-1-ил)бутил]амино}пропил)-N,N-диметилбензолсульфонамида 97, М+Н=438;
гидрохлорид 1-(3-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}пропил)азепан-2-она 98, М+Н=409;
дигидрохлорид 1-[4-(этил{2-[4-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-1-метилэтил}амино)бутил]азепан-2-она 99, М+Н=493;
гидрохлорид 4-(2-{этил[4-(2-оксоазепан-1-ил)бутил]амино}пропил)-N-метилбензолсульфонамида 100, М+Н=424;
гидрохлорид 1-{4-[этил(1-метил-2-фенилэтил)амино]бутил}азепан-2-она 101, М+Н-331;
гидрохлорид 1-(4-{[2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]этиламино}бутил)азепан-2-она 102, анализ: вычислено для С22Н36Сl2O3S· 1,4Н2O: С 52,35; Н 7,75; N 5,55%; найдено: С 52,34; Н 7,36; N 5,65%;
гидрохлорид 4-(2-{этил[4-(2-оксоазепан-1-ил)бутил]амино}пропил)бензолсульфонамида 103, М+Н=410;
N-диметилэтил-4-(2-{этил[4-(2-оксоазепан-1-ил)бутил]амино}пропил)бензолсульфонамид 104, М+Н=466;
гидрохлорид 1-(4-{этил[2-(4-трифторметансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)азепан-2-она 105, М+Н=463;
гидрохлорид 1-(4-{этил[2-(4-трифторметилсульфанилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)азепан-2-она 106, М+Н=431;
гидрохлорид 1-(4-{этил[2-(4-нитрофенил)-1-метилэтил]амино}бутил)азепан-2-она 107, анализ: вычислено для С21Н34СlN3О3· 0,7Н2O: С 59,41; Н 8,40; N 9,90%; найдено: С 59,48; Н 8,21; N 9,92%;
гидрохлорид 4-(2-{этил[4-(2-оксоазепан-1-ил)бутил]амино}пропил)фенилового эфира 1,1,1-трифторметансульфоновой кислоты 108, М+Н=479;
натриевая соль N-[4-(2-{этил[4-(2-оксоазепан-1-ил)бутил]амино}пропил)фенил]-1,1,1-трифторметансульфонамида 109, анализ: вычислено для C22H34F3N3NaO3S: С 55,33; Н 7,18, N 8,80%; найдено: С 51,96; Н 6,73;N 8,62%;
2,2,2-трифторацетат 1-(3-{этил[2-(4-трифторметилсульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}пропил)азепан-2-она 110, М+Н=449;
2,2,2-трифторацетат 1-(2-{этил[2-(4-трифторметансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}этил)азепан-2-она 111, М+Н=435;
гидрохлорид 1-[4-(этил{2-[4-(тиазол-2-сульфонил)фенил]-1-метилэтил}амино)бутил]азепан-2-она 112, анализ: вычислено для С24Н36СlN3О3S2· 1Н2O: С 54,17; Н 7,20; N 7,90%; найдено: С 54,09; Н 6,91; N 7,86%;
2,2,2-трифторацетат 4-(2-{этил[4-(2-оксоазепан-1-ил)бутил]амино}пропил)-N-изопропилбензолсульфонамида 113, М+Н=452;
2,2,2-трифторацетат 4-(2-{этил[4-(2-оксоазепан-1-ил)бутил]амино}пропил)-N-(2-гидроксиэтил)бензолсульфонамида 114, М+Н=454;
2,2,2-трифторацетат 4-(2-{этил[4-(2-оксоазепан-1-ил)бутил]амино}пропил)-N-(2-метоксиэтил)бензолсульфонамида 115, М+Н=468;
2,2,2-трифторацетат 1-[4-{этил(2-[4-(морфолин-4-сульфонил)фенил]-1-метилэтил}амино)бутил]азепан-2-она 116, М+Н=480;
2,2,2-трифторацетат 4-(2-{этил[4-(2-оксоазепан-1-ил)бутил]амино}пропил)-N-(2,2,2-тpифтopэтил)бeнзoлcyльфoнaмидa 117, М+Н=492;
гидрохлорид 1-(4-{этил[2-(4-трет-бутилфенил)-1-метилэтил]амино)бутил)азепан-2-она 118, анализ: вычислено для C25H43ClN2O· 0,45H2O: С 69,64; Н 8,53; N 5,55%; вычислено: С 57,12; Н 8,41; N 5,61%, или
гидрохлорид 1-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)азокан-2-она 119, анализ: вычислено для C23H39ClN2O3S· 2H2O: С 55,75; Н 8,14; N 5,65%; найдено: С 55,67; Н 8,52; N 5,43%.
Пример 2
(Получение соединения формулы IB, как описано на схеме В)
3-(4-{Этил[(S)-2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)[1,3]оксазинан-2-он
К суспензии гидрохлорида этил[(S)-2-(4-метилсульфанилфенил)-1-метилэтил]амина (0,25 г, 1 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) прибавляли триэтиламин (0,2 мл, 1,5 ммоля). К этой смеси прибавляли 4-(2-оксо[1,3]оксазинан-3-ил)масляный альдегид (0,18 г, 1,05 ммоля) и триацетоксиборгидрид натрия (0,32 г, 1,5 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, концентрировали и остаток распределяли между 5% раствором гидроксида натрия (5 мл) и диэтиловым эфиром (20 мл). Органическую фазу сушили (сульфатом магния) и концентрировали, получая 3-(4-{этил[(S)-2-(4-метилсульфанилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)[1,3]оксазинан-2-он (0,33 г) в виде вязкого масла.
К охлажденному льдом раствору 3-(4-{этил[(S)-2-(4-метилсульфанилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)[1,3]оксазинан-2-она (0,33 г, 0,9 ммоля) в метаноле (10 мл) прибавляли раствор пероксимоносульфата калия (оксон® ) (1,22 г, 1,98 ммоля) в воде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем прибавляли 1,5 М раствор карбоната натрия (10 мл) и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (20 мл). Органическую фазу сушили (сульфатом магния) и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с 10% этилацетатом в хлороформе, получая 3-(4-{этил[(S)-2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)[1,3]оксазинан-2-он 122, (0,17 г) в виде бесцветного масла.
Анализ: вычислено для C20H33ClN2O4S: С 55,48; Н 7,68; N 6,47%; найдено: С 52,32; Н 7,42; N 5,97%.
Подобным образом, следуя методике, описанной выше в примере 2, но необязательно заменяя 4-(2-оксо[1,3]оксазинан-3-ил)масляный альдегид другими соответствующими соединениями формулы 1b и необязательно заменяя гидрохлорид этил[(S)-2-(4-метилсульфанилфенил)-1-метилэтил]амина соответствующими соединениями формулы 2 и используя модификации, известные специалистам, получали дополнительные соединения формулы I, где Х означает -О- или -S-:
гидрохлорид 3-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)[1,3]оксазепан-2-она 123, анализ: вычислено для C21H35ClN2O4S: С 60,78; Н 8,50; N 6,75%; найдено: С 52,82; Н 7,82; N 5,84%;
гидрохлорид 3-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)[1,3]оксазепан-2-она 124, анализ: вычислено для C22H37ClN2O4S· 0,85H2O: С 55,47; Н 8,19; N 5,88%; найдено: С 55,42; Н 7,94; N 5,75%;
гидрохлорид 3-(4-{изопропил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)[1,3]оксазепан-2-она 125, анализ: вычислено для С22Н37СlN2O4S· 1,5Н2O: С 54,14; Н 8,26; N 5,74%; найдено: С 54,12; Н 7,94; N 5,64%;
2,2,2-трифторацетат 3-(4-{этил[2-(4-трифторметансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)[1,3]оксазепан-2-она 126, М+Н=465;
2,2,2-трифторацетат 3-(4-{этил[2-(4-трифторметансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)[1,3]оксазинан-2-она 127, М+Н=451;
гидрохлорид 3-[4-(этил{2-[4-(пропан-2-сульфонилметил)фенил]-1-метилэтил}амино)бутил][1,3]оксазепан-2-она 128, анализ: вычислено для C24H41ClN2O4S· 0,85H2O: С 57,15; Н 8,53; N 5,55%; найдено: С 57,12; Н 8,41; N 5,61%;
гидрохлорид 3-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)[1,3]оксазокан-2-она 129, анализ: вычислено для C22H37ClN2O4S· 0,95H2О: С 55,26; Н 8,20; N 5,86%; найдено: С 55,26; Н 7,92; N 5,99%;
2,2,2-трифторацетат 3-(4-{этил[2-(4-трифторметансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)[1,3]оксазокан-2-она 130, М+Н=479, или
гидрохлорид 3-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)[1,3]тиазинан-2-она 131, М+Н=413.
Подобным образом, следуя методике, описанной выше в примере 2, но необязательно заменяя 4-(2-оксо[1,3]оксазинан-3-ил)масляный альдегид другими соответствующими соединениями формулы 1b и необязательно заменяя гидрохлорид этил[(S)-2-(4-метилсульфанилфенил)-1-метилэтил]амина другими соответствующими соединениями формулы 2, и используя модификации, известные специалистам в этой области, получали дополнительные соединения формулы IB, где Х означает >N-R6:
дибензоил-L-тартрат 1-[4-{этил[2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино)бутил]тетрагидропиримидин-2-она 134, анализ: вычислено для С38Н47N3О10: С 64,67; Н 6,71; N 5,95%; найдено: С 62,96; Н 6,28; N 5,76%;
дибензоил-L-тартрат 1-[4-{этил[2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино)бутил]-3-метилтетрагидропиримидин-2-она 135, анализ: вычислено для С39H49N3О10· 0,9Н2O: С 63,64; Н 6,96; N 5,71%; вычислено: С 63,66; Н 6,61; N 5,62%;
дибензоил-L-тартрат 3-[4-{[2-(3-трифторметилфенил)-1-метилэтил]пропиламино)бутил]-1-метилтетрагидропиримидин-2-она 136, анализ: вычислено для С40Н48F3N3O9: С 62,25; Н 6,27; N 5,44%; найдено: С 60,64; Н 6,05; N4,81%;
гидрохлорид 1-[4-{[2-(3-трифторметилфенил)-1-метилэтил]пропиламино)бутил]тетрагидропиримидин-2-она 137, анализ: вычислено для С21Н33СlF3N3O9· 0,8Н2O: С 56,00; Н 7,74; N 9,33%; найдено: С 56,00; Н 7,45; N 9,11%;
гидрохлорид 3-[4-{[2-нафталин-2-ил-1-метилэтил]пропиламино)бутил]-1-метилтетрагидропиримидин-2-она 138, анализ: вычислено для С25Н38СlN3O· 1,4Н2O: С 65,67; Н 8,99; N 9,19%; найдено: С 65,64; Н 8,99; N 9,19%;
гидрохлорид 1-[3-{[2-(4-хлорфенил)-1-метилэтил]пропиламино)пропил]тетрагидропиримидин-2-она 139, анализ: вычислено для С19Н31Сl2N3O· 1,15Н2O: С 55,78; Н 8,20; N 10,27%; найдено: С 55,81; Н 7,93; N 10,25%;
гидрохлорид 1-(4-{этил[(S)-2-(4-мeтaнcyльфoнилфeнил)-l-метилэтил]амино}бутил)тетрагидропиримидин-2-она 140, М+Н=396;
гидрохлорид 1-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-3-метил[1,3]диазепан-2-она 141, М+Н=424;
гидрохлорид 1-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)[1,3]диазепан-2-она 142, М+Н=424;
гидрохлорид 1-[4-({2-[4-(тиазол-2-сульфонил)фенил]-1-метилэтил}пропиламино)бутил]тетрагидропиримидин-2-она 143, анализ: вычислено для С23Н35СlN4O3S2: С 53,63; Н 6,85; N 10,88%; найдено: С 48,86; Н 6,42; N 9,84%, или
гидрохлорид 1-[4-(этил{2-[4-(тиазол-2-сульфонил)фенил]-1-метилэтил}амино)бутил]тетрагидропиримидин-2-она 144, анализ: вычислено для С22Н33СlN4O3S2: С 52,73; Н 6,64; N 11,18%; найдено: С 48,74; Н 6,31, N 10,33%.
Пример 3
(Получение соединения формулы IСа, как описано на схеме Г)
4-[4-(Этил{(S)-2-[4-(тиазол-2-сульфонил)фенил]-1-метилэтил]амино)бутил][1,4]оксазепан-3-он
Смесь этил{(S)-1-метил-2-[4-(тиазол-2-сульфонил)фенил]-1-этил}амина (0,326 г, 1,02 ммоля) и 4-(3-oкco[l,4]окcaзeпaн-4-ил)мacлянoгo альдегида (0,22 г, 1,2 ммоля) и триацетоксиборгидрида натрия (0,3 г, 1,4 ммоля) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между 50% хлористоводородной кислотой и диэтиловым эфиром. Водную фазу доводили до рН 12 25% раствором гидроксида натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили (сульфатом магния) и концентрировали, получая 4-(4-{этил[2-(4-тиазол-2-сульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)[1,4]оксазепан-3-он 145 в виде масла.
Анализ: вычислено для С23Н34СlN3O4S2· 1Н2O: С 51,72; Н 6,79; N 7,87%; найдено: С 51,71; Н 6,49; N 7,82%.
Подобным образом, следуя методике, описанной выше в примере 3, но необязательно заменяя 4-(3-оксо[1,4]оксазепан-4-ил)масляный альдегид другими соответствующими соединениями формулы 1c и необязательно заменяя этил{(S)-1-метил-2-[4-(тиазол-2-сульфонил)фенил]этил}амин другими соответствующими соединениями формулы 2, используя модификации, известные специалистам в этой области, получали дополнительные соединения формулы IСа, где Y означает -О- или -S-:
гидрохлорид 4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил[1,4]оксазепан-3-она 146, анализ: вычислено для C22H37ClN2O4S· 1,5H2O: С 54,14; Н 8,26; N 5,74%; найдено: С 54,19; Н 8,26; N 5,85%, или
2,2,2-трифторацетат 4-(4-{этил[2-(4-трифторметансульфонилфенил) -1-метилэтил]амино}бутил)[1,4]оксазепан-3-она 147, М+Н=465.
Пример 4
(Получение соединения формулы ICb, как описано на схеме Г)
1-(4-{[(S)-2-(4-Метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)[1,4]диазепан-2-он
Смесь гидрохлорида пропил[(S)-2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амина (0,50 г, 1,7 ммоля), трет-бутилового эфира 3-оксо-4-(4-оксобутил)[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,76 ммоля), триэтиламина (0,24 мл, 1,7 ммоля) и триацетоксиборгидрида натрия (0,54 г, 2,6 ммоля) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Растворитель удаляли, остаток распределяли между этилацетатом (30 мл) и 5% раствором карбоната натрия (20 мл). Органическую фазу сушили (сульфатом магния) и концентрировали, получая трет-бутиловый эфир 4-(4-{[(S)-2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-3-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (0,89 г) в виде сиропа.
1Н-ЯМР (CDCl3), δ , м.д.: 0,82, т, 3Н; 0,94, д, 3Н; 1,46, с, 9Н; 3,05, с, 3Н; 7,36, д, 2Н; 7,83, д, 2Н.
Смесь трет-бутилового эфира 4-(4-{[(S)-2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-3-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (0,9 г, 1,75 ммоля) и 3 н. хлористоводородной кислоты (4 мл) нагревали до 50° С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, значение рН доводили до 10 с помощью насыщенного раствора карбоната натрия, органическую фазу сушили (сульфатом магния) и концентрировали. Остаток растворяли в диэтиловом эфире (10 мл) и прибавляли 1 М раствор хлористого водорода в диэтиловом эфире (2 мл). Осадок собирали, промывали диэтиловым эфиром и гексаном и сушили в вакууме, получая дигидрохлорид 1-(4-{[(S)-2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)[1,4]диазепан-2-она (0,49 г) 149, М+Н=424.
Подобным образом, следуя методикам, описанным выше в примере 4, но необязательно заменяя трет-бутиловый эфир 3-оксо-4-(4-оксобутил)[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты другими соответствующими соединениями формулы 1d и необязательно заменяя гидрохлорид пропил[(S)-2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амина другими соответствующими соединениями формулы 2, используя модификации, известные специалистам в этой области, получали дополнительные соединения формулы ICb, где Y означает >NH:
гидрохлорид 1-(4-{этил[2-(4-трифторметансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)[1,4]диазепан-2-она 150, М+Н=464;
гидрохлорид 1-(4-{этил[2-(4-тиазол-2-сульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)[1,4]диазепан-2-она 151, анализ: вычислено для С23Н35СlN4O3S2· 1,25Н2O: С 48,12; Н 6,76; N 9,76%; найдено: С 48,10; Н 6,52; N 9,81%;
гидрохлорид 1-(4-{этил[2-(4-трифторметансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)пиперазин-2-она 152, М+Н=450;
гидрохлорид N-метил-4-(2-{[4-(2-оксопиперазин-1-ил)бутил]пропиламино}пропил)бензолсульфонамида 153, М+Н=425;
гидрохлорид 1-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)пиперазин-2-она 154, М+Н=410;
гидрохлорид 1-(4-{[2-(4-тиазол-2-сульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)пиперазин-2-она 155, анализ: вычислено для С25Н35ClN4O3S2· 1,5Н2O: С 48,81; Н 6,66; N 9,49%; найдено: С 48,69; Н 6,54; N 9,64%;
гидрохлорид 1-(4-{[2-(4-тиазол-2-сульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)[1,4]диазепан-2-она 156, анализ: вычислено для С24Н36СlN4O3S2· 0,75Н2O: С 49,78; Н 6,88; N 9,67%; найдено: С 49,74; Н 6,75; N 9,69%;
дигидрохлорид N-метил-4-(2-{[4-(2-оксо[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}пропил)бензолсульфонамида 157, М+Н=439;
1-[4-(этил{2-[4-(4-метоксибензолсульфонил)фенил]-1-метилэтил}амино)бутил][1,4]диазепан-2-он 158, М+Н=502;
4-[4-({2-[3-(бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)фенил]-1-метилэтил}пропиламино)бутил][1,4]диазепан-2-он 159, М+Н=530;
полугидрат дигидрохлорида 1-(4-{этил[2-(4-трифторметилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)[1,4]диазепан-2-она 160, анализ: вычислено для C21H33ClF3N3O· 0,5H2O: С 52,39; Н 7,33; N 8,73%; найдено: С 52,44; Н 7,32; N 8,58%, или
гидрохлорид 1-(4-{[2-(4-трет-бутилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)пиперазин-2-она 161, М+Н=374.
Пример 5
(Получение соединения формулы IСс, как описано на схеме Г)
1-(4-{[(S)-2-(4-Метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-метил[1,4]диазепан-2-он
К раствору 1-(4-{[(S)-2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил-1,4-диазепин-2-она (0,08 г, 0,19 ммоля) в тетрагидрофуране (10 мл) прибавляли триэтиламин (3 капли), сопровождаемый триацетоксиборгидридом натрия (0,06 г, 0,3 ммоля) и 37% формальдегид (0,1 мл, 1,2 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между 5% раствором карбоната натрия и хлороформом. Органическую фазу сушили (сульфатом магния) и концентрировали, получая 1-(4-{[(S)-2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-метил[1,4]диазепан-2-он, который выделяли в виде дигидрохлорида из диэтилового эфира (гигроскопичен) (0,07 г), 166, М+Н=438.
Подобным образом, следуя методикам, описанным выше в примере 5, но необязательно заменяя 1-(4-{[(S)-2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино)бутил-1,4-диазепин-2-он другими свободными аминопроизводными формулы ICb и необязательно заменяя формальдегид другими соответствующими ацилирующими, алкилирующими или сульфонилирующими агентами и используя модификации, известные специалистам в этой области, получали дополнительные соединения формулы IСс, где Y означает >N-R6:
трет-бутиловый эфир 4-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-3-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты 167, М+Н=496;
гидрохлорид 1-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-метансульфонилпиперазин-2-она 168, М+Н=474;
гидрохлорид 1-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-(морфолин-4-карбонил)пиперазин-2-она 169, М+Н=509;
гидрохлорид 1-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-метансульфонил[1,4]диазепан-2-она 170, М+Н=488;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-метансульфонил-4-этил[1,4]диазепан-2-она 171, М+Н=438;
1-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-ацетил[1,4]диазепан-2-он 172, М+Н=466;
1-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-пропионил[1,4]диазепан-2-он 173, М+Н=480;
1-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-пентаноил[1,4]диазепан-2-он 174, М+Н=508;
1-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-(3-циклопентилпропаноил[1,4]диазепан-2-он 175, М+Н=548;
1-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-(тиофен-2-карбонил)[1,4]диазепан-2-он 176, М+Н=534;
метиловый эфир 4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-3-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты 177, М+Н=482;
1-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-бензолсульфонил[1,4]диазепан-2-он 178, М+Н=564;
1-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-(тиофен-2-сульфонил[1,4]диазепан-2-он 179, М+Н=570;
изопропиламид 4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-3-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты 180, М+Н=509;
бутиламид 4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-3-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты 181, М+Н=523;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-бензоил[1,4]диазепан-2-она 182, М+Н=528;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-фенилацетил[1,4]диазепан-2-она 183, М+Н=542;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-(3-фенилпропионил[1,4]диазепан-2-она 184, М+Н=556;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-(пиридин-3-карбонил)[1,4]диазепан-2-она 185, М+Н=529;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-(изоксазол-5-карбонил)[1,4]диазепан-2-она 186, М+Н=519;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-(фуран-2-карбонил)[1,4]диазепан-2-она 187, М+Н=518;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-(пропан-1-сульфонил)[1,4]диазепан-2-она 188, М+Н=530;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-(1-метил-1H-имидазол-4-сульфонил)[1,4]диазепан-2-она 189, М+Н=568;
2,2,2-трифторацетат метиламида 4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-3-оксо[1,4] диазепан-1-карбоновой кислоты 190, М+Н=481;
2,2,2-трифторацетат этиламида 4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-3-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты 191, М+Н=495;
2,2,2-трифторацетат фениламида 4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-3-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты 192, М+Н=543;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-метансульфонил[1,4]диазепан-2-она 193, М+Н=502;
гидрохлорид 1-(4-{[2-(4-тиазол-2-сульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-метилпиперазин-2-она 194, анализ: вычислено для С25Н37СlN4O3S2· 1,8Н2O: С 48,20; Н 7,01; N 9,37%; найдено: С 48,25; Н 6,64; N 9,41%;
гидрохлорид 1-(4-{этил[2-(4-тиазол-2-сульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-(пиридин-3-сульфонил)пиперазин-2-она 195, анализ: вычислено для С27Н36СlN5O5S3· 1,25Н2O: С 46,25; Н 5,68; N 9,99%; найдено: С 46,26; Н 5,68; N 9.99%;
гидрохлорид 1-(4-{этил[2-(4-тиазол-2-сульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-(пиридин-3-сульфонил)[1,4]диазепан-2-она 196, анализ: вычислено для C28H38ClN5O5S2· 1,05H2O: С 47,26; Н 5,82; N 9,84%; найдено: С 47,26; Н 5,65; N 9,81%;
моногидрат гидрохлорида 1-(4-{этил[2-(4-трифторметансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-(пиридин-3-сульфонил)пиперазин-2-она 197, М+Н=511;
гидрохлорид 1-(4-{этил[2-(4-трифторметансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-метилпиперазин-2-она 198, М+Н=464;
гидрохлорид 1-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-(пиридин-3-сульфонил)[1,4]диазепан-2-она 199, М+Н=551;
моногидрат гидрохлорида 1-(4-{этил[2-(4-метансульфонил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-(пиридин-3-сульфонил)пиперазин-2-она 200, М+Н=537;
гидрохлорид 1-(4-{этил[2-(4-трифторметансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-(пиридин-3-сульфонил)[1,4]диазепан-2-она 201, М+Н=605;
гидрохлорид 1-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-трифторметансульфонил[1,4]диазепан-2-она 202, анализ: вычислено для С22Н35СlF3N4O5S· 0,75Н2O: С 44,66; Н 6,22; N 7,10%; найдено: С 44,66; Н 6,08; N 6,96%;
гидрохлорид 1-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-тиазол-2-илметил[1,4]диазепан-2-она 203, анализ: вычислено для С25Н39СlN4O3S2· 0,85Н2O: С 47,56; Н 6,82; N 8,87%; найдено: С 47,58; Н 6,77; N 9,12%;
гидрохлорид 1-(4-{этил[2-(4-трифторметансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-тиазол-2-илметил[1,4]диазепан-2-она 204, М+Н=561;
гидрохлорид 1-(4-{этил[2-(3-трифторметилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-(пиридин-3-сульфонил)пиперазин-2-она 205, М+Н=527;
гидрохлорид 1-(4-{этил[2-(4-трифторметансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-(1-метил-1H-имидазол-4-сульфонил)пиперазин-2-она 206, М+Н=594;
гидрохлорид 1-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-(2,2,2-трифторацетил)[1,4]диазепан-2-она 207, анализ: вычислено для С23Н37СlF3N3O4S· 1,05Н2O: С 49,25; Н 6,67; N 7,49%; найдено: С 48,90; Н 6,27; N 7,47%;
гидрохлорид 1-(4-{этил[2-(4-трифторметансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-(1-метил-1H-имидазол-4-сульфонил)[1,4] диазепан-2-она 208, М+Н=608;
дигидрохлорид 1-(4-{этил[2-(3-трифторметилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-(1-метил-1H-имидазол-4-сульфонил)пиперазин-2-она 209, М+Н=530;
дигидрохлорид 1-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-(2,2,2-трифторэтил)[1,4]диазепан-2-она 210, анализ:вычислено для C23H38Cl2F3N3O3S· l,20H2O: С 47,13; Н 6,95; N 7,17%; найдено: С 47.17; Н 6,59; N 7,22%;
дигидрохлорид 1-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-(2-диметиламиноэтансульфонил)[1,4]диазепан-2-она 211, М+Н=559;
гидрохлорид 1-(4-{этил[2-(4-трифторметансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-(1H-имидазол-4-илметил)[1,4]диазепан-2-она 212, М+Н=544;
гидрохлорид 1-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-метилпиперазин-2-она 213, М+Н=424;
гидрохлорид 1-(4-{[2-(4-трет-бутилфенил)-1-метилэтил]этиламино}бутил)-4-(1-метил-1H-имидазол-4-сульфонил)[1,4]диазепан-2-она 214, М+Н=532;
гидрохлорид 1-(4-{этил[2-(4-трифторметансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-(2-метил-1H-имидазол-4-сульфонил)[1,4] диазепан-2-она 215, М+Н=608;
гидрохлорид 1-(4-{[2-(4-трет-бутилфенил)-1-метилэтил]этиламино}бутил)-4-(2-метил-1H-имидазол-4-сульфонил)[1,4]диазепан-2-она 216, М+Н=532;
гидрохлорид 1-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-(2-имидазол-1-илэтансульфонил)[1,4]диазепан-2-она 217, М+Н=582;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-({2-[3-(бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)фенил]-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-(3-метоксибензоил)[1,4]диазепан-2-она 218, М+Н=664;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-({2-[3-(бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)фенил]-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-(фуран-2-карбонил)[1,4]диазепан-2-она 219, М+Н=624;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-({2-[3-(бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)фенил]-1-метилэтил]пропиламино)бутил)-4-(тиофен-2-карбонил)[1,4]диазепан-2-она 220, М+Н=640;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-({2-[3-(бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)фенил]-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-(3-нитробензоил)[1,4]диазепан-2-она 221, М+Н=679;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-({2-[3-(бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)фенил]-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-(пиридин-3-карбонил)[1,4] диазепан-2-она 222, М+Н=635;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-({2-[3-(бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)фенил]-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-(пиридин-4-карбонил)[1,4]диазепан-2-она 223, М+Н=635;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-({2-[3-(бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)фенил]-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-(изоксазол-5-карбонил)[1,4]диазепан-2-она 224, М+Н=625;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-({2-[3-(бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)фенил]-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-бензоил[1,4]диазепан-2-она 225, М+Н=634;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-({2-[3-(бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)фенил]-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-(4-метоксибензоил)[1,4]диазепан-2-она 226, М+Н-664;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-({2-[3-(бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)фенил]-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-(2-хлорпиридин-4-карбонил)[1,4]диазепан-2-она 227, М+Н=670;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-({2-[3-(бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)фенил]-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-(3,4-диметоксибензоил)[1,4]диазепан-2-она 228, М+Н=694;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-({2-[3-(бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)фенил]-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-(5-метилизоксазол-3-карбонил)[1,4]диазепан-2-она 229, М+Н=639;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-({2-[3-(бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)фенил]-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-(тиофен-2-сульфонил)[1,4]диазепан-2-она 230, М+Н=676;
2,2,2-трифторацетат диметиламида 4-[4-({2-[3-(бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)фенил]-1-метилэтил}пропиламино)бутил]-3-оксо[1,4]диазепан-1-сульфоновой кислоты 231, М+Н=637;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-({2-[3-(бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)фенил]-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-бензолсульфонил[1,4]диазепан-2-она 232, М+Н=670;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-({2-[3-(бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)фенил]-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-метансульфонил[1,4]диазепан-2-она 233, М+Н=608;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-({2-[3-(бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)фенил]-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-(3-нитробензолсульфонил)[1,4]диазепан-2-она 234, М+Н=715;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-({2-[3-(бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)фенил]-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-(1-метил-1H-имидазол-4-сульфонил)[1,4]диазепан-2-она 235, М+Н=674;
2,2,2-трифторацетат (2-метоксифенил)амида 4-[4-({2-[3-(бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)фенил]-1-метилэтил}пропиламино)бутил]-3-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты 236, М+Н=679;
2,2,2-трифторацетат (3-метоксифенил)амида 4-[4-({2-[3-(бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)фенил]-1-метилэтил} пропиламино)бутил]-3-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты 237, М+Н=679;
2,2,2-трифторацетат (4-метоксифенил)амида 4-[4-({2-[3-(бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)фенил]-1-метилэтил}пропиламино)бутил]-3-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты 238, М+Н=679;
2,2,2-трифторацетат метиламида 4-[4-({2-[3-(бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)фенил]-1-метилэтил}пропиламино)бутил]-3-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты 239, М+Н=587;
2,2,2-трифторацетат (3,4,5-триметоксифенил)амида 4-[4-({2-[3-(бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)фенил]-1-метилэтил}пропиламино)бутил]-3-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты 240, М+Н=739;
2,2,2-трифторацетат 1-[4-(этил{2-[4-(4-метоксибензолсульфонил)фенил]-1-метилэтил}амино)бутил]-4-(пиридин-3-карбонил)[1,4]диазепан-2-она 241, М+Н=607;
2,2,2-трифторацетат 1-[4-(этил{2-[4-(4-метоксибензолсульфонил)фенил]-1-метилэтил}амино)бутил]-4-бензоил[1,4]диазепан-2-она 242, М+Н=606;
2,2,2-трифторацетат 1-[4-(этил{2-[4-(4-метоксибензолсульфонил)фенил]-1-метилэтил}амино)бутил]-4-(1-метил-1H-имидазол-4-сульфонил)[1,4]диазепан-2-она 243, М+Н=646;
дигидрохлорид 1-(4-{этил[2-(4-трифторметилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил-4-(2-метил-1H-имидазол-4-сульфонил)[1,4]диазепан-2-она 244, анализ: вычислено для С25Н37СlF3N5O3S· 1,0Н2O: С 47,32; Н 6,35; N 11,04%; найдено: С 47,24; Н 6,11; N 11,21%;
гидрохлорид 1-(4-{[2-(4-хлорфенил)-1-метилэтил]этиламино}бутил-4-(1-метил-1H-имидазол-4-сульфонил)[1,4]диазепан-2-она 245, М+Н=510;
гидрохлорид 1-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-хлорметансульфонил[1,4]диазепан-2-она 246, М+Н=536;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]этиламино}бутил)-4-(2-диметиламиноэтансульфонил[1,4]диазепан-2-она 247, М+Н=545;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-(2-пирролидин-1-илэтансульфонил)[1,4]диазепан-2-она 248, М+Н=571;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-(2-пиррол-1-илэтансульфонил)[1,4]диазепан-2-она 249, М+Н=567;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-(2-пиперазин-1-илэтансульфонил)[1,4]диазепан-2-она 250, М+Н=586;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этансульфонил][1,4]диазепан-2-она 251, М+Н=600;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]этиламино}бутил)-4-(2-метиламиноэтансульфонил)[1,4]диазепан-2-она 252, М+Н=531;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]этиламино)бутил)-4-(2-диэтиламиноэтансульфонил)[1,4]диазепан-2-она 253, М+Н=573;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]этиламино}бутил)-4-(2-изопропиламиноэтансульфонил)[1,4]диазепан-2-она 254, М+Н=559;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]этиламино}бутил)-4-(2-бензиламиноэтансульфонил)[1,4]диазепан-2-она 255, М+Н=607;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]этиламино}бутил)-4-(2-бензилметиламиноэтансульфонил)[1,4]диазепан-2-она 256, М+Н=621;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-[2-(2-метоксиэтиламино)этансульфонил][1,4]диазепан-2-она 257, М+Н=575;
2,2,2-трифторацетат метилового эфира {2-[4-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-3-оксо[1,4]диазепан-1-сульфонил]этиламино}уксусной кислоты 258, М+Н=589;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]этиламино}бутил)-4-(2-аминоэтансульфонил)[1,4]диазепан-2-она 259, М+Н-517;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-(2-диметиламиноэтансульфонил)пиперазин-2-она 260, М+Н=531;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-(2-диэтиламиноэтансульфонил)пиперазин-2-она 261, М+Н=559;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-(2-изопропиламиноэтансульфонил)пиперазин-2-она 262, М+Н=545;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-(2-пирролидин-1-илэтансульфонил)пиперазин-2-она 263, М+Н=557;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-(этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-(2-бензиламиноэтансульфонил)пиперазин-2-она 264, М+Н=593;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-(2-бензилметиламиноэтансульфонил)пиперазин-2-она 265, М+Н=607;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-[2-(2-гидроксиэтиламино)этансульфонил]пиперазин-2-она 266, М+Н=547;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-(этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-[2-(2-метоксиэтиламино)этансульфонил]пиперазин-2-она 267, М+Н=561;
2,2,2-трифторацетат метилового эфира {2-[4-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-3-оксопиперазин-1-сульфонил]этиламино} уксусной кислоты 268, М+Н=575;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-(2-пиперазин-1-илэтансульфонил)пиперазин-2-она 269, М+Н=572;
2,2,2-трифторацетат 1-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этансульфонил]пиперазин-2-она 270, М+Н=586, или
2,2,2-трифторацетат 1-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-4-(2-аминоэтансульфонил)пиперазин-2-она 271, М+Н=503.
Пример 6
(Получение соединения формулы IDa, как описано на схеме Д)
4-(4-{[(S)-(4-Метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)[1,4]оксазепан-5-он
К смеси [(S)-2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламина (0,2 г, 0,78 ммоля) и 4-(5-оксо[1,4]оксазепан-4-ил)масляного альдегида (0,22 г, 1,2 ммоля) в 1,2-дихлорэтане (8 мл) прибавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,25 г, 1,17 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 5% раствором гидроксида натрия. Органическую фазу сушили (сульфатом магния) и концентрировали, получая 4-(4-{[(S)-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)[1,4]оксазепан-5-он, который выделяли в виде гигроскопичного гидрохлорида в диэтиловом эфире (0,23 г) 273.
Анализ: вычислено для С25Н37СlN2O4S· 1,4Н2O: С 54,34; Н 8,25; N 5,76%; найдено: С 54,32; Н 8,03; N 5,98%.
Подобным образом, следуя приведенной выше методике, описанной в примере 6, но необязательно заменяя 4-(5-оксо[1,4]оксазепан-4-ил)масляный альдегид другими соответствующими соединениями формулы 1e и необязательно заменяя [(S)-2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламин другими соответствующими соединениями формулы 2 и используя модификации, известные специалистам в этой области, получали дополнительные соединения формулы IDa, где Z означает -О- или -S-:
4-трет-бутил-N-[3-(2-{[4-(5-оксо[l,4]оксозепан-4-ил)бутил]пропиламино}пропил)фенил]бензамид 274, анализ: вычислено для C32H47N3O3: С 73,67; Н 9,08; N 8,05%; найдено: С 73,74; Н 8,99; N 8,23%, или
2,2,2-трифторацетат 4-(4-{этил[2-(4-трифторметансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)[1,4]оксазепан-5-она 275, М+Н=465.
Пример 7
(Получение соединения формулы IDb, как описано на схеме Д)
4-(4-{[(S)-2-(4-Метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)[1,4]диазепан-5-он
Смесь гидрохлорида [(S)-2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламина (2,05 г, 7,03 ммоля), триэтиламина (0,98 мл, 7 ммолей), трет-бутилового эфира 5-оксо-4-(4-оксобутил)[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (2,0 г, 7,03 ммоля) и триацетоксиборгидрида натрия (2,23 г, 10,5 ммоля) в 1,2-дихлорэтане (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь концентрировали и остаток распределяли между диэтиловым эфиром и насыщенным раствором карбоната натрия. Органическую фазу сушили (сульфатом магния) и концентрировали, получая трет-бутиловый эфир 4-(4-{[(S)-2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-5-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (3,6 г) в виде густого сиропа. М+Н=524. Гидрохлорид перекристаллизовывали из смеси ацетон/диэтиловый эфир, tпл 156-158° С.
К трет-бутиловому эфиру 4-(4-{[(S)-2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-5-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (3,7 г, 7,06 ммоля) прибавляли 6 н. хлористоводородную кислоту (7 мл). Реакционную смесь нагревали при 50° С в течение 1 мин, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Доводили значение рН реакционной смеси до 10 с помощью насыщенного раствора карбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили (сульфатом магния) и концентрировали, получая 4-(4-{[(S)-2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)[1,4]диазепан-5-он в виде дигидрохлорида (гигроскопичен) из диэтилового эфира (2,86 г) 277, М+Н=424.
Подобным образом, следуя методике, описанной выше в примере 7, но необязательно заменяя трет-бутиловый эфир 5-оксо-4-(4-оксобутил)[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты другими соответствующими соединениями формулы 1f и необязательно заменяя гидрохлорид [(S)-2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламина другими соответствующими соединениями формулы 2 и используя модификации, известные специалистам в этой области, получали дополнительные соединения формулы IDb, где Z означает >NH:
гидрохлорид 4-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)[1,4]диазепан-5-она 278, М+Н=410;
гидрохлорид 4-(4-{этил[2-(4-трифторметансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)[1,4]диазепан-5-она 279, М+Н=464;
2,2,2-трифторацетат 4-(4-{[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-1-метилэтил]этиламино}бутил)[1,4]диазепан-5-она 280, М+Н=390;
2,2,2-трифторацетат 4-(4-{[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)[1,4]диазепан-5-она 281, М+Н=404;
гидрохлорид 4-(4-{[2-(4-трет-бутилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)[1,4]диазепан-5-она 282, М+Н=402;
гидрохлорид 4-(4-{[2-(3-трифторметилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)[1,4]диазепан-5-она 283, М+Н=414;
гидрохлорид 4-(4-{[2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)[1,4]диазепан-5-она 284, М+Н=376;
гидрохлорид 4-(4-{[2-(4-трет-бутилфенил)-1-метилэтил]этиламино}бутил)[1,4]диазепан-5-она 285, М+Н=388;
гидрохлорид 4-(4-{[2-(4-трет-бутилфенил)-1-метилэтил]изопропиламино}бутил)[1,4]диазепан-5-она 286, М+Н=402;
гидрохлорид 4-(4-{[2-(4-пропансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)[1,4]диазепан-5-она 287, анализ: вычислено для С24Н42СlN3О3S· 0,75Н2O: С 53,57; Н 8,34; N 7,81%; найдено: С 53,55; Н 8,19; N 7,91%;
гидрохлорид 4-[4-({2-[4-(пропан-2-сульфонил)фенил]-1-метилэтил}пропиламино)бутил][1,4]диазепан-5-она 288, анализ: вычислено для С25Н44СlN3О3S· 0,95Н20: С 54,03; Н 8,51; N 7,56%; найдено: С 54,05; Н 8,36; N 7,55%;
гидрохлорид 4-(4-{[2-(4-этансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил[1,4]диазепан-5-она 289, анализ: вычислено для С23Н40СlN3О3S: С 54,11; Н 8,09; N 8,23%; найдено: С 50,88; Н 7,85; N 7,67%;
гидрохлорид 4-(4-{[2-(4-нафталин-2-ил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)[1,4]диазепан-5-она 290, М+Н=396;
гидрохлорид 4-(4-{[2-(4-тиазол-2-сульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)[1,4]диазепан-5-она 291, анализ: вычислено для С25Н37СlN4O3S2· 1,35Н2O: С 48,86; Н 6,77; N 9,91%; найдено: С 48,89; Н 6,71; N 9,40%;
гидрохлорид 4-(4-{аллил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил] амино}бутил)[1,4]диазепан-5-она 292, анализ: вычислено для С22Н37СlN3О3S· 0,8Н2O: С 51,92; Н 7,65; N 8,26%; найдено: С 51,82; Н 7,48; N 8,27%;
гидрохлорид 4-(4-{[2-(4-изобутоксифенил)-1-метилэтил] пропиламино}бутил)[1,4]диазепан-5-она 293, М+Н=418;
гидрохлорид 4-[4-({2-[4-(2-метоксипропан-2-сульфонил)фенил]-1-метилэтил}пропиламино)бутил][1,4]диазепан-5-она 294, М+Н=452;
гидрохлорид 4-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)[1,4]диазепан-5-она 295, М+Н=410;
гидрохлорид 4-(4-{[2-(4-аминофенил)-1-метилэтил]этиламино}бутил)[1,4]диазепан-5-она 296, М+Н=347;
гидрохлорид 4-(4-{этил[2-(4-нитрофенил)-1-метилэтил]амино}бутил)[1,4]диазепан-5-она 297, М+Н==377;
гидрохлорид 4-(4-{[2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)[1,4]диазепан-5-она 298, М+Н=362;
гидрохлорид 4-[4-(этил{2-[4-(тиазол-2-сульфонил)фенил]-1-метилэтил}амино)бутил][1,4]диазепан-5-она 299, анализ: вычислено для С25Н35СlN4O3S2· 1,80Н2O: С 47,30; Н 6,83; N 9,59%; найдено: С 47,31; Н 6,43; N 9,45%;
гидрохлорид метилового эфира 4-(2-{этил[4-(7-оксо[1,4]диазепан-1-ил)бутил]амино}пропил)бензойной кислоты 300, анализ: вычислено для С22Н36ClN3О3· 0,80Н2O: С 55,41; Н 8,16; N 8,81%; найдено: С 55,38; Н 8,04; N 8,87%;
гидрохлорид N-[4-(2-{этил[4-(7-оксо[1,4]диазепан-1-ил)бутил]амино}пропил)фенил]метансульфонамида 301, М+Н=425;
N-этил-4-(2-{этил[4-(7-оксо[1,4]оксазепан-1-ил)бутил]амино}пропил)бензамид 302, анализ: вычислено для C23H39ClN4O2: С 58,10; Н 8,48; N 11,78%; найдено: С 52,73; Н 8,10; N 10,80%;
гидрохлорид 4-[4-(этил{2-[4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]-1-метилэтил}амино)бутил][1,4]диазепан-5-она 303, анализ: вычислено для C25H41ClN4O: С 59,87; Н 8,44; N 11,17%; найдено: С 50,76; Н 7,95; N 9,52%;
гидрохлорид 4-[4-(этил{2-[4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]-1-метилэтил}амино)бутил][1,4]диазепан-5-она 304, М+Н=429;
гидрохлорид 4-[4-({2-[4-(1H-имидазол-2-сульфонил)фенил]-1-метилэтил}амино)бутил][1,4]диазепан-5-она 305, анализ: вычислено для С25Н40СlN5O3S· 0,3Н2O: С 49,68; Н 7,10; N 11,59%; найдено: С 49,63; Н 7,00; N 11,62%;
N,N-диметил-2-[4-(2-{[4-(7-оксо[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}пропил)-бензолсульфонил]ацетамид 306, анализ: вычислено для С25Н43СlN4O4S:С 52,90; Н 7,81; N 9.87%; найдено: С 50,43; Н 7,56; N 9,38%;
гидрохлорид 4-[4-({2-[4-(тиазол-2-илокси)фенил]-1-метилэтил}пропиламино)бутил][1,4]диазепан-5-она 307, М+Н=445;
гидрохлорид 4-(2-{[4-(7-оксо[1,4]диазепан-1-ил)бутил]пропиламино}пропил)фенилового эфира пропан-2-сульфоновой кислоты 308, М+Н=468;
гидрохлорид 4-[4-({2-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)фенил]-1-метилэтил}этиламино)бутил][1,4]диазепан-5-она 309, М+Н=451, или
гидрохлорид 4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]проп-2-иниламино}бутил)[1,4]диазепан-5-она 310, анализ: вычислено для С22Н34ClN3О3S: С 53,65; Н 7,16; N 8,53%; найдено: С 49,57; Н 6,83; N 7,84%.
Пример 8
(Получение соединения формулы IDc, как описано на схеме Д)
4-(4-{Этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино)бутил)-1-(изоксазол-5-карбонил)[1,4]диазепан-5-он
К смеси дигидрохлорида 4-(4-{[(S)-2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)[1,4]диазепан-5-она (0,15 г, 0,3 ммоля) в толуоле (5 мл) и насыщенного раствора карбоната натрия (2 мл) прибавляли изоксазол-5-карбонилхлорид (0,04 г, 0,31 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфатом магния) и концентировали, получая 4-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-1-(изоксазол-5-карбонил)[1,4]диазепан-5-он в виде гигроскопичного гидрохлорида (0,14 г) в смеси этилацетат/диэтиловый эфир 316, М+Н=505.
Подобным образом, следуя методикам, описанным выше в примере 8, но необязательно заменяя дигидрохлорид 4-(4-{[(5)-2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)[1,4]диазепан-5-она другими свободными аминопроизводными формулы IDb и необязательно заменяя изоксазол-5-карбонилхлорид другими соответствующими ацилирующими, алкилирующими или сульфонилирующими агентами и используя модификации, известные специалистам в этой области, получали дополнительные соединения формулы I, где Z означает >N-R6:
гидрохлорид 4-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-1-бензил[1,4]диазепан-5-она 317, М+Н=500;
гидрохлорид 4-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-1-метансульфонил[1,4]диазепан-5-она 318, М+Н=488;
гидрохлорид амида 4-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-5-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты 319, М+Н=453;
2,2,2-трифторацетат диметиламида 4-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-5-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты 320, М+Н=481;
2,2,2-трифторацетат этилового эфира 4-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино)бутил)-5-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты 321, М+Н=482;
2,2,2-трифторацетат 4-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-1-(2-метоксиацетил)[1,4]диазепан-5-она 322, М+Н=482;
2,2,2-трифторацетат 4-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-1-пропионил[1,4]диазепан-5-она 323, М+Н=466;
2,2,2-трифторацетат 4-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-1-(фуран-2-карбонил)[1,4]диазепан-5-она 324, М+Н=504;
2,2,2-трифторацетат 4-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-1-изобутирил[1,4]диазепан-5-она 325, М+Н=480;
2,2,2-трифторацетат 4-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-1-бензоил[1,4]диазепан-5-она 326, М+Н=514;
2,2,2-трифторацетат 4-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-1-циклобутанкарбонил[1,4]диазепан-5-она 327, М+Н=492;
2,2,2-трифторацетат 4-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-1-(морфолин-4-карбонил)[1,4]диазепан-5-она 328, М+Н-523;
2,2,2-трифторацетат 4-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-1-(пиридин-3-карбонил)[1,4]диазепан-5-она 329, М+Н=515;
2,2,2-трифторацетат 4-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-1-циклогексанкарбонил[1,4]диазепан-5-она 330, М+Н=520;
2,2,2-трифторацетат диметиламида 4-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-5-оксо[1,4]диазепан-1-сульфоновой кислоты 331, М+Н=526;
2,2,2-трифторацетат трет-бутиламида 4-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-5-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты 332, М+Н=509;
2,2,2-трифторацетат фениламида 4-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-5-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты 333, М+Н=529;
2,2,2-трифторацетат (2-метоксифенил)амида 4-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-5-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты 334, М+Н=559;
2,2,2-трифторацетат 4-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)-1-этил[1,4]диазепан-5-она 335, М+Н=438;
гидрохлорид 1-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-(изоксазол-5-карбонил)[1,4]диазепан-5-она 336, М+Н=519;
гидрохлорид 4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-1-метил[1,4]диазепан-5-она 337, М+Н=438;
гидрохлорид 4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-1-(2-амино-3-метилбутирил)[1,4]диазепан-5-она 338, М+Н=523;
гидрохлорид 4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-1-(2-диметиламиноэтансульфонил)[1,4]диазепан-5-она 339, М+Н=559;
гидрохлорид фенилового эфира 4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-5-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты 340, анализ: вычислено для С29Н42СlN3O5S: С 60,04; Н 7,30; N 7,24%; найдено: С 58,80; Н 7,84; N 6,57%;
гидрохлорид трет-бутилового эфира 4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-5-оксо[1,4] диазепан-1-карбоновой кислоты 341, tпл 156-158° С;
гидрохлорид диэтилового эфира 4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино]бутил}-5-оксо[1,4]диазепан-1-ил)фосфоновой кислоты 342, М+Н=560;
гидрохлорид этилового эфира 4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-5-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты 343, tпл 135-137° С;
гидрохлорид 2-[4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-5-оксо[1,4]диазепан-1-карбонил]фенилового эфира уксусной кислоты 344, М+Н=586;
гидрохлорид 4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-1-(2-гидроксибензоил)[1,4]диазепан-5-она 345, М+Н=465;
гидрохлорид пропилового эфира 4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-5-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты 346, tпл 152-154° С;
гидрохлорид изобутилового эфира 4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-5-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты 347, анализ: вычислено для С27Н46СlN3O5S· 1,80Н2O: С 57,89; Н 8,28; N 7,50%; найдено: С 57,59; Н 8,20; N 7,39%;
гидрохлорид 2,2-диметилпропилового эфира 4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-5-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты 348, М+Н=538;
гидрохлорид бутилового эфира 4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-5-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты 349, М+Н=524;
гидрохлорид 4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-5-оксо[1,4]диазепан-1-карбальдегида 350, М+Н=452;
гидрохлорид изопропилового эфира 4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]-пропиламино}бутил)-5-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты 351, tпл 142-143° C;
гидрохлорид 1-ацетил-4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)[1,4]диазепан-5-она 352, М+Н=466;
гидрохлорид 2-[4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-5-оксо[1,4]диазепан-1-карбонил]бензилового эфира уксусной кислоты 353, М+Н=600;
гидрохлорид 4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-1-(4-трифторметилбензил)[1,4]диазепан-5-она 354, М+Н=582;
гидрохлорид 4-[4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-5-оксо[1,4]диазепан-1-илметил]фенилового эфира уксусной кислоты 355, М+Н=572;
гидрохлорид 4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино} бутил)-1-[2-(3-трифторметилфенил)этил][1,4]диазепан-5-она 356, М+Н=596;
гидрохлорид 1-[2-(4-хлорфенил)этил]-4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)[1,4]диазепан-5-она 357, М+Н=562;
4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-1-(2-метоксиацетил)[1,4]диазепан-5-он 358, М+Н=496;
1-(2-изопропоксиацетил)-4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)[1,4]диазепан-5-он 359, М+Н=524;
бензоилсульфанилметиловый эфир 4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-5-оксо[1,4] диазепан-1-карбоновой кислоты 360, М+Н=618;
ацетоксиметиловый эфир 4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-5-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты 361, tпл 143-144° С;
2,2-диметилпропионилоксиметиловый эфир 4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-5-оксо[1,4] диазепан-1-карбоновой кислоты 362, tпл 129-130° С;
5-метил-2-оксо[1,3]диоксол-4-илметиловый эфир 4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-5-оксо[1,4] диазепан-1-карбоновой кислоты 363, М+Н=580;
ацетилсульфанилметиловый эфир 4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-5-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты 364, tпл 142-144° С.
Пример 9
(Альтернативное получение соединений формулы I, как описано на схеме Е)
трет-Бутиловый эфир 4-(4-{[(S)-2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-5-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты
Этап 1: трет-бутиловый эфир 4-{4-[5-(4-метансульфонилфенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил]бутил}-5-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты
К охлажденной смеси 2,5 г 5-(4-метансульфонилфенил)-4-метилоксазолидин-2-она и 7,5 мл N-метилпирролидона медленно прибавляли 5 г 25% раствора трет-амилата калия в толуоле. Смесь перемешивали, затем охлаждали и прибавляли 4,5 г трет-бутилового эфира 4-(4-иодбутил)-5-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты. Смесь перемешивали в условиях окружающей среды в течение 6 ч. Прибавляли воду и смесь перемешивали. Осажденный продукт собирали и сушили, получая около 3,5 г трет-бутилового эфира 4-{4-[5-(4-метансульфонилфенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил]бутил}-5-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты.
Этап 2: трет-бутиловый эфир 4-{4-[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтиламино]бутил}-5-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты
Смесь 10 г трет-бутилового эфира 4-{4-[5-(4-метансульфонилфенил)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил]бутил}-5-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты, 1 г 20% Pd/C, 10 мл воды и 90 мл изопропанола перемешивали и нагревали до 50-60° С. Медленно прибавляли раствор 3,5 г формиата калия в 5 мл воды. Смесь перемешивали в течение 3 ч, затем охлаждали и фильтровали. Фильтрат упаривали, получая около 9 г трет-бутилового эфира 4-{4-[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтиламино]бутил}-5-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты.
Этап 3: трет-бутиловый эфир 4-(4-{[(S)-2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-5-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты
Смесь боргидрида натрия (0,55 г) и тетрагидрофурана (40 мл) перемешивали и медленно прибавляли смесь уксусной кислоты (2,62 г) и тетрагидрофурана (10 мл) при охлаждении, чтобы поддерживать температуру ниже температуры окружающей среды. Смесь пермешивали в течение нескольких часов. Готовили раствор трет-бутилового эфира 4-{4-[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтиламино]бутил}-5-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (7,0 г) и пропионового альдегида (0,85 г) в тетрагидрофуране (25 мл). Раствор медленно прибавляли при перемешивании к боргидридной смеси. Смесь перемешивали несколько часов с последующим медленным прибавлением 25% раствора гидроксида натрия (14 г). Верхний органический слой перегоняли в вакууме. Остаток растворяли в толуоле и промывали водой. Органический слой перегоняли в вакууме, получая 7,5 г трет-бутилового эфира 4-(4-{[(S)-2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-5-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты в виде масла.
Пример 10
Ингредиенты смешивали и рапределяли в капсулах, содержащих около 100 мг каждого; одна капсула соответствовала примерно общей суточной дозе.
Пример 11
Ингредиенты объединяли и гранулировали, используя такой растворитель, как метанол. Затем смесь сушили и формировали в таблетки (содержащие примерно 20 мг активного соединения) с применением соответствующей таблетирующей машины.
Пример 12
Ингредиенты смешивали, образуя суспензию для перорального введения.
Пример 13
Активный ингредиент растворяли в части воды для инъекции. Затем при перемешивании прибавляли хлорид натрия в количестве, достаточном для того, чтобы сделать раствор изотоническим. Раствор доводили до требуемого количества с помощью оставшейся воды для инъекции, фильтровали через мембранный фильтр с размером пор 0,2 мк и упаковывали в стерильных условиях.
Пример 14
Ингредиенты расплавляли и смешивали в паровой бане и выливали в формы, содержащие 2,5 г общей массы.
Пример 15
Все ингредиенты, кроме воды, объединяли и нагревали примерно до 60° С при перемешивании. Затем при интенсивном перемешивании примерно при 60° С прибавляли количество воды, достаточное для эмульгирования ингредиентов, и после этого прибавляли воду примерно до 100 г.
Пример 16
Составы для назального спрея
Готовили несколько водных суспензий, содержащих примерно 0,025-0,5% активного соединения, в качестве составов для назального спрея. Составы необязательно содержали неактивные ингредиенты, такие, как, например, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза в натриевой форме, декстроза и тому подобное. Хлористоводородная кислота может быть добавлена для регулирования рН. Составы для назального спрея могут быть доставлены с помощью насоса с измеряемым назальным распылением, обычно доставляющим примерно 50-100 мкл смеси на запуск. Типичный режим дозирования составляет 2-4 распыления каждые 4-12 ч.
Пример 17
Исследования связывания радиоактивного лиганда
Ингибиторную активность in vitro соединений по данному изобретению определяли, используя модификацию способа, описанного Hegde S.S. и др., Br. J. Pharmacol. 1997, 120, 1409-1418.
Использовали клеточные мембраны клеток яичника китайского хомячка, экспрессирующих рекомбинантные человеческие мускариновые рецепторы (m1 - m5). Анализы проводили с радиоактивным лигандом [3H]N-метилскополамином (0,4 нМ, специфическая активность 84 Ки/ммоль) в конечном объеме 0,25 мл трис-буфера Кребса. Неспецифическое связывание определяли с 1 мкМ атропином. Испытания проводили, используя методику сцинтилляционного экспресс-анализа. Кривые конкуренции-замещения получали, используя 10 концентраций исследуемых соединений, и анализировали с помощью аппроксимации итерационной кривой к четырехпараметровому логистическому уравнению. Значения pIC50 (-log IC50) преобразовывали в значения pKi, используя уравнение Ченга-Прусова.
Ингибиторные активности (выраженные в виде значений pKi) в отношении мускариновых рецепторов некоторых, приводимых в качестве примеров, соединений по настоящему изобретению смотри в табл. 7.
Пример 18
Модель индуцированного оксотреморином/пилокарпином слюноотделения (OIS/PIS) у анестезированных крыс
Крыс-самок линии Sprague-Dawley (от Charles-River, 200-300 г) анестезировали уретаном (1,5 г/кг подкожно) и подвергали трахеотомии. Одну бедренную вену канюлировали для введения препарата. После часового стабилизационного периода крыс предварительно обрабатывали метоктрамином (только для OIS), чтобы противодействовать брадикардии, опосредованной рецептором М2. Каждому животному вводили внутривенно одну дозу наполнителя или соединения-стандарта. Десятью минутами позже предварительно взвешенные хлопчатобумажные подушечки помещали в ротовую полость животных, вслед за этим им вводили наполнитель или оксотреморин (0,1 мг/кг внутривенно)/пилокарпин (1 мг/кг внутривенно). Свежие хлопчатобумажные подушечки помещали на пятой минуте после обработки оксотреморином/пилокарпином и собирали слюну в течение дополнительных 5 мин. Затем хлопчатобумажные подушечки (5- и 10-минутного периода) снова взвешивали, чтобы определить количество слюны, секретированной в течение 10-минутного периода.
Все группы, обработанные оксотреморином/пилокарпином, сравнивали с использованием одномерного дисперсионного анализа. Попарные сравнения проводили с использованием критерия Даннетта. Упорядоченные данные (непараметрический метод) или фактические уровни данных (параметрический метод) применяли в анализе в зависимости от результатов теста Бартлетта, который анализирует однородность дисперсии. Группы, обработанные наполнителем/оксотреморином и наполнителем/пилокарпином, сравнивали с группой, обработанной наполнителем/наполнителем, используя критерий ранговой суммы Уилкоксона. Получали оценку ID50 для каждого соединения в отношении 10-минутной общей секретируемой массы для каждого животного. Сигмоидальная модель представлена в форме зависимости:
Ответная реакция=мин+(макс-мин)/(1+(доза/ID50)**N),
где ID50 означает дозу для достижения половины максимальной ответа, N означает параметр кривизны и макс означает максимальный ответ для кривой ответной реакции на дозу. Минимальный ответ (мин) был фиксирован на модели при 0.
В этом анализе соединения по данному изобретению были активны.
Пример 19
Ингибирование индуцированных объемом сокращений у крыс
Ингибиторную активность соединений по данному изобретению в отношении мускариновых рецепторов in vivo определяли на крысах с использованием модификации способа, описанного Hegde S.S. и др., Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International Continence Society 1996 (27-30 августа), реферат 126.
Крыс-самок линии Sprague-Dawley анестезировали уретаном и подготавливливали к внутривенному введению препаратов и в некоторых случаях для измерения артериального давления и давления внутри мочевого пузыря. Влияние исследуемых соединений на индуцированные объемом сокращения мочевого пузыря определяли у раздельных групп животных.
Индуцированные объемом рефлекторные сокращения мочевого пузыря вызывали путем заполнения мочевого пузыря физиологическим раствором. Исследуемые соединения вводили внутривенно кумулятивным способом с 10-минутными интервалами. Атропин (0,3 мг/кг внутривенно) вводили в конце исследования в качестве положительного контроля.
В этом анализе соединения по данному изобретению были активны.
Пример 20
Антимускариновая активность у анестезированных собак
Ингибиторную активность соединений по данному изобретению в отношении мускариновых рецепторов in vivo определяли на собаках, используя модификацию способа, описанного Newgreen D.T. и др., J. Urol. 1996, 155 (Suppl. 5), 1156.
Собак-самок породы бигл (от Marshall Farms, North Rose, NY) подвергали голоданию в течение 18 ч перед экспериментом при свободном доступе к воде. В день эксперимента собакам давали наркоз и поддерживали на фенобарбитале (сначала 36 мг/кг внутривенно, затем 5-10 мг/кг внутривенно для поддержки). Внутривенные жидкости также вводили собакам в течение оставшейся части эксперимента. Собакам проводили искусственную вентиляцию легких посредством эндотрахеальной трубки с респиратором Гарварда (модель 613). Как бедренные вены, так и одна бедренная артерия были канюлированы для введения препарата и измерения кровяного давления сответственно. Кровяное давление измеряли с помощью датчика Гоулда (модель 332XL) и регистрировали на записывающем приборе Гоулда (модель 3400). Был сделан подъязычный разрез, чтобы обнажить левый нижнечелюстной проток, который затем был канюлирован для сбора слюны в предварительно взвешенные пробирки. Левую слюнную железу обнажали посредством подчелюстного разреза. Выделяли хордальный язычный нерв и помещали на него биполярный электрод для стимуляции. Пробные ответные реакции на стимуляцию хордального язычного нерва получали для подтверждения надлежащего положения электрода.
По завершении хирургического вмешательства проводили инфузию физостигмина (180 мкг/кг· ч внутривенно) в течение оставшейся части эксперимента. После часа стабилизационого периода проводили две контрольных стимуляции хордального язычного нерва при 12 Гц, 10 В и продолжительности 0,5 мсек (Grass S48). Хордальный язычный нерв стимулировали в течение 20 сек и 2 мин соответственно с минимальным 10-минутным интервалом между каждой серией стимуляций. После получения двух совместимых контрольных ответов дозу наполнителя или соединения-стандарта вводили кумулятивным способом, за 3 мин перед каждой стимуляцией хордального язычного нерва. Эксперименты, в которых совместимые ответные реакции слюноотделения не были получены, не включали в анализ. Атропин (1,0 мг/кг внутривенно) давали в качестве положительного контроля в конце исследования.
Среднее артериальное давление рассчитывали как диастолическое артериальное давление + (систолическое артериальное давление - диастолическое артериальное давление)/3. Частоту сердечных сокращений получали при измерении пульсового артериального давления. Слюну собирали в предварительно взвешенные пробирки и взвешивали после каждого отбора, чтобы определить объем секретрируемой слюны. Ингибирование ответных реакций слюнной железы выражали как процент от воздействия атропина (1 мг/кг внутривенно),
Определение ED50
В случае максимального процента ингибирования слюноотделения оценку параметров проводили с использованием нелинейной смешанной модели. Методику осуществляли, используя исходно PROC NLIN и повторно PROC MIXED. Данная методика предполагает следующую сигмоидальную модель доза-ответ:
где ответ означает процент максимального ингибирования сокращения мочевого пузыря в высшей точке, х=log10 дозы обработки и 4 параметрами являются: log10 ED50 (μ ), максимальный и минимальный ответ (Макс и Мин) и кривизна (σ ). Предполагалось, что минимальный ответ составляет 0%. Данная методика предусматривала симметрию соединения для ковариоционной структуры. Это была процедура повторного построения кривой, которая объясняет зависимость между многочисленными измерениями, получаемыми от одного и того же животного, и оценкой требуемых параметров и их доверительных интервалов путем уточнения ошибочных расчетов, чтобы нести ответственность за корреляцию в пределах субъекта.
Сопоставления с базовой линией
Чтобы сопоставить каждую дозу с контролем базовой линии для каждой переменной величины, проводили двумерный дисперсионный анализ ANOVA с основными эффектами субъекта и обработки, сопровождавшийся парным t-тестом при каждом дозовом уровне. Если общий эффект обработки не был значимым (значение р>0,05) в ANOVA, уточнение Бонферрони для значений уровня значимости р использовали в парном t-тесте при каждой дозе.
Соединения по данному изобретению были активны в этом анализе.
Несмотря на то, что настоящее изобретение описано со ссылкой на специфические варианты его воплощения, специалистам должно быть понятно, что могут быть сделаны различные изменения и эквиваленты могут быть заменены без отхода от истинной сущности и объема изобретения. Кроме того, может быть проведено много модификаций, чтобы адаптировать особую ситуацию, материал, состав вещества, способ, этап или этапы способа к цели, сущности и объему настоящего изобретения. Подразумевается, что все такие модификации входят в объем прилагаемых пунктов формулы изобретения.
Claims (24)
1. Замещенные 1-аминоалкиллактамы общей формулы I,
где R1, R2 и R3 означают независимо в каждом случае водород, галоид, (С1-С6)алкил, -OR', -SR', -NR'R", -SOR', -SO2R', -COOR', -OCOR', -OCONR'R", -OSO2R', -OSO2NR'R"; -NR'SO2R", -NR'COR", -SO2NR'R", -SO2(CH2)1-3CONR'R", -CONR'R", циано, галоидалкил или нитро; или
R1 и R2, если они смежные, то вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут также образовать 5-7-членный ароматический, насыщенный или ненасыщенный цикл, необязательно включающий один или два кольцевых гетероатома, выбранных из N, S(O)0-2 или О, и необязательно замещенный (С1-С6)алкилом, галоидом, циано или (низш.)алкокси;
R' и R" означают независимо в каждом случае водород, (С1-С6)алкил, замещенный (С1-С6)алкил, (С0-С3)алкилалкокси, арил, гетероциклил, гетероарил, арил(С1-С3)алкил, гетероарил(С1-С3)алкил, гетероциклил(С1-С3)алкил, циклоалкилалкил, циклоалкил, или
R' и R" вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут также образовать 5-7-членный цикл, необязательно включающий один дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из N, О или S(O)0-2;
R4 означает независимо в каждом случае (С1-С6)алкил;
R5 означает независимо в каждом случае (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил или циклоалкил;
один из X, Y или Z означает независимо -S-, -О-, -СН2- или >N-R6, другие означают -СН2-;
R6 означает водород, (С1-С6)алкил, галоидалкил, арил(С1-С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил, -(C1-C6)-CR'R'R', -COOR', -SO2R', -C(O)R', -SO2-(CH2)0-3-NR'R", -CONR'R", -C(O)OCH2OC(O)R', -C(O)O-CH2-S-C(O)R' или -PO(OR')2, где R' и R" имеют приведенные выше значения;
m означает целое число 0-3;
n означает целое число 1-6;
или индивидуальные изомеры, рацемические или нерацемические смеси изомеров, или фармацевтически приемлемые соли, или их сольваты.
2. Соединение по п.1, где R1, R2 и R3 означают независимо в каждом случае водород, галоид, (С1-С6)алкил, -OR', -SR', -NR'R", -SOR', -SO2R', -COOR', -OCOR', -OCONR'R", -OSO2R', -OSO2NR'R"; -NR'SO2R", -NR'COR", -SO2NR'R", -SO2(CH2)1-3CONR'R", -CONR'R", циано, галоидалкил или нитро; или R1 и R2, если они смежные, то вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут также образовать 5-7-членный ароматический, насыщенный или ненасыщенный цикл, необязательно включающий один или два кольцевых гетероатома, выбранных из N, S(O)0-2 или О, и необязательно замещенный (С1-С6)алкилом, галоидом, циано или (низш.)алкокси;
R' и R" означают независимо в каждом случае водород, (С1-С6)алкил, замещенный (С1-С6)алкил, арил, гетероциклил, гетероарил, арил(С1-С3)алкил, гетероарил(С1-С3)алкил, гетероциклил(С1-С3)алкил, циклоалкилалкил, циклоалкил, или R' и R" вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут также образовать 5-7-членный цикл, необязательно включающий один дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из N, О или S(O)0-2; R4 означает независимо в каждом случае (С1-С6)алкил; R5 означает независимо в каждом случае (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкенил, (С1-С6)алкинил или циклоалкил; один из X, Y или Z означает независимо от других -S-, -О-, -СН2- или >N-R6, другие означают –СН2-; R6 означает водород, (С1-С6)алкил, галоидалкил, арил(С1-С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил, -(C1-C6)-CR'R'R', -COOR', -SO2R', -C(O)R', -SO2-(CH2)0-3-NR'R", -CONR'R" или -PO(OR')2, где R' and R" имеют приведенные выше значения m означает целое число 0-3; n означает целое число 1-6; или индивидуальные изомеры, рацемические или нерацемические смеси изомеров, или фармацевтически приемлемые соли, или их сольваты.
3. Соединение по п.1 или 2, где n означает 3.
4. Соединение по п.1 или 2, где R4 означает метил.
5. Соединение по п.4, где m означает 0.
6. Соединение по п.4, где m означает 1.
7. Соединение по п.6, где Y означает >N-R6.
8. Соединение по п.7, которое выбирают из группы, состоящей из
1-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)пиперазин-2-она;
1-(4-{[(S)-2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-метилпиперазин-2-она; или
N-метил-4-((S)-2-{[4-(2-оксопиперазин-1-ил)бутил]пропиламино}пропил)-бензолсульфонамида.
9. Соединение по п.3 или 4, где m означает 2.
10. Соединение по п.9, которое выбирают из группы, состоящей из
1-(4-{этил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)азепан-2-она;
4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)[1,4]оксазепан-3-она; или
4-(2-{этил[4-(2-оксоазепан-1-ил)бутил]амино}пропил)фенилового эфира 1,1,1-трифторметансульфоновой кислоты.
11. Соединение по п.9, где один из X, Y или Z означает >NR6 и другие означают -СН2-.
12. Соединение по п.11, где Х означает >NR6.
13. Соединение по п.11, где Y означает >NR6.
14. Соединение по п.13, которое выбирают из группы, состоящей из
1-(4-{[(S)-2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-[1,4]диазепан-2-она;
1-(4-{этил[(S)-1-метил-2-(4-трифторметилфенил)этил]амино}бутил)[1,4]диазепан-2-она; или
1-(4-{[(S)-2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-4-метил-[1,4]диазепан-2-она.
15. Соединение по п.11, где Z означает >NR6.
16. Соединение по п.15, которое выбирают из группы, состоящей из
4-(4-{аллил[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]амино}бутил)[1,4]диазепан-5-она;
4-(4-{[2-(4-трет.-бутилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)[1,4]диазепан-5-она;
этилового эфира 4-(4-{[2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-5-оксо[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты;
4-(4-{[(S)-2-(4-метансульфонилфенил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)[1,4]диазепан-5-она;
4-((S)-2-{[4-(7-оксо[1,4]диазепин-1-ил)бутил]пропиламино}пропил)фенилового эфира пропан-2-сульфоновой кислоты; или
4-(4-{[(S)-2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-1-метилэтил]пропиламино}бутил)-[1,4]диазепан-5-она.
17. Соединение по п.3 или 4, где один из X, Y или Z означает -О- или -S- и другие означают -СН2-.
18. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении мускариновых рецепторов М2/М3, включающая терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений по любому из пп.1-17 в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.
19. Способ получения соединения формулы I по п.1, который включает (i) взаимодействие производного арилметалла общей формулы IV,
где М означает металл или магнийгалоид с соединением формулы V,
где R означает алкил, арил или арилалкил;
Ra и Rb означают алкил или алкокси или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют цикл, приводя к соединению формулы VI,
(ii) восстановление соединения формулы VI, сопровождающееся циклизацией и обработкой соединением формулы R5L, где L означает уходящую группу, с получением соединения формулы VII,
(iii) восстановление соединения формулы VII с получением соединения формулы III
с последующей обработкой этого соединения формулы III соединением общей формулы II
с образованием соединения общей формулы I
где R1, R2, R3, R4, R5, m, n, X, Y, и Z имеют значения по п.1.
20. Способ получения соединения формулы I по п.1, который включает
(i) восстановление соединения формулы VI
сопровождающееся циклизацией,
(ii) обработку соединения формулы VI соединением формулы VIII
где L означает уходящую группу,
(iii) восстановление продукта с образованием соединения формулы IX
и (iv) алкилирование соединения формулы IX соответствующим альдегидом или соединением формулы R5L, где L означает уходящую группу, с целью получения соединения формулы I
где R1, R2, R3, R4, R5, m, n, X, Y, и Z имеют значения по п.1.
21. Соединение по любому из пп.1-17, когда бы оно не было получено способом, заявленным в п.19 или 20.
Приоритет по пунктам и признакам:
25.05.2000 - по пп.2 и 3 (в части признаков), п.4 (в части признаков), п.5 (в части признаков), п.6 (в части признаков), пп.8 и 9 (в части признаков), пп.10 и 14 (в части признаков), пп.16, 18, 19;
09.02.2001 - по пп.1 и 3 (в части признаков), п.4 (в части признаков), п.5 (в части признаков), п.6 (в части признаков), п.7 (в части признаков), п.9 (в части признаков), пп.17 и 20;
16.05.2001 - по п.7 (в части признаков), пп.11, 12, 13, 14 (в части признаков), п.15.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US20748300P | 2000-05-25 | 2000-05-25 | |
US60/207,483 | 2000-05-25 | ||
US26757901P | 2001-02-09 | 2001-02-09 | |
US60/267,579 | 2001-02-09 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2002133208A RU2002133208A (ru) | 2004-05-10 |
RU2241702C2 true RU2241702C2 (ru) | 2004-12-10 |
Family
ID=26902273
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2002133208/04A RU2241702C2 (ru) | 2000-05-25 | 2001-05-16 | Замещенные 1-аминоалкиллактамы, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6667301B2 (ru) |
EP (1) | EP1289965B1 (ru) |
JP (1) | JP4071000B2 (ru) |
KR (1) | KR100544000B1 (ru) |
CN (1) | CN1178922C (ru) |
AR (1) | AR028624A1 (ru) |
AT (1) | ATE307806T1 (ru) |
AU (1) | AU782191B2 (ru) |
BR (1) | BR0111061A (ru) |
CA (1) | CA2409841C (ru) |
CZ (1) | CZ302807B6 (ru) |
DE (1) | DE60114413T2 (ru) |
ES (1) | ES2251517T3 (ru) |
HR (1) | HRP20020904A2 (ru) |
HU (1) | HUP0302010A2 (ru) |
IL (1) | IL152701A0 (ru) |
MA (1) | MA26906A1 (ru) |
MX (1) | MXPA02011418A (ru) |
MY (1) | MY140835A (ru) |
NO (1) | NO20025640L (ru) |
NZ (1) | NZ522411A (ru) |
PE (1) | PE20011325A1 (ru) |
PL (1) | PL204753B1 (ru) |
RU (1) | RU2241702C2 (ru) |
TW (1) | TWI306095B (ru) |
UY (1) | UY26729A1 (ru) |
WO (1) | WO2001090081A1 (ru) |
YU (1) | YU88902A (ru) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2481343C2 (ru) * | 2008-02-21 | 2013-05-10 | ДАЙНИППОН СУМИТОМО ФАРМА Ко., ЛТД. | Производное амида и содержащая его фармацевтическая композиция |
RU2524245C2 (ru) * | 2008-02-29 | 2014-07-27 | Миметика Пти Лтд | 3-замещенный-1,4-диазепан-2-оновые антагонисты меланокортин 5-рецептора |
RU2530017C2 (ru) * | 2008-02-29 | 2014-10-10 | Миметика Пти Лтд | Антагонисты 3-аминоалкил-1,4-диазепан-2-он меланокортина-5 рецептора |
RU2531272C2 (ru) * | 2008-05-01 | 2014-10-20 | Вайтаи Фармасьютиклз, Инк. | Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероид-дегидрогеназы 1 |
RU2539979C2 (ru) * | 2008-07-25 | 2015-01-27 | Вайтаи Фармасьютиклз, Инк. | Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероид-дегидрогеназы 1 |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1178922C (zh) * | 2000-05-25 | 2004-12-08 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 取代的1-氨基烷基内酰胺化合物及其作为毒蕈碱受体拮抗剂的用途 |
US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
US6818787B2 (en) | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
EP1404324B2 (en) * | 2001-06-11 | 2011-04-06 | XenoPort, Inc. | Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof |
EP1453806B1 (en) | 2001-12-03 | 2007-12-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aminotetralin derivatives as muscarinic receptor antagonist |
AU2002352125A1 (en) | 2001-12-03 | 2003-06-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-piperidinyl alkylamine derivatives as muscarinic receptor antagonists |
CA2492121A1 (en) | 2002-07-08 | 2004-01-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists |
US7517905B2 (en) | 2003-04-09 | 2009-04-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
BRPI0409302A (pt) | 2003-04-11 | 2006-04-11 | Ranbaxy Lab Ltd | derivados azabiciclo como antagonistas de recetores muscarìnicos, método para sua preparação e composição farmacêutica contendo os mesmos |
CN101068538A (zh) | 2004-11-04 | 2007-11-07 | 什诺波特有限公司 | 加巴喷丁前体药物持续释放口服剂型 |
AU2006265639A1 (en) | 2005-07-01 | 2007-01-11 | Jenrin Discovery | MAO-B inhibitors useful for treating obesity |
CA2626612A1 (en) | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists |
BRPI0916574A2 (pt) * | 2008-07-28 | 2015-11-10 | Hoffmann La Roche | derivados de diazepano e piperazina moduladores de receptores de quiomiocinas |
US8757092B2 (en) | 2011-03-22 | 2014-06-24 | Eco-Composites Llc | Animal bedding and associated method for preparing the same |
US9737047B2 (en) | 2011-03-22 | 2017-08-22 | Ccd Holdings Llc | Method for the treatment, control, minimization, and prevention of bovine mastitis |
RS58809B1 (sr) * | 2014-06-06 | 2019-07-31 | Astellas Pharma Inc | Derivat 2-acilaminotiazola za upotrebu u prevenciji ili lečenju oboljenja bešike/urinarnog trakta |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3054794A (en) | 1958-01-17 | 1962-09-18 | Us Vitamin Pharm Corp | Process for preparing 3-(aminoalkyl)-oxazolidine-2, 4-diones |
US4065471A (en) | 1965-04-09 | 1977-12-27 | Sterling Drug Inc. | N-(4-Amino-2-butynyl)imides |
US3354178A (en) | 1965-04-09 | 1967-11-21 | Sterling Drug Inc | Nu-(4-amino-2-butynyl)-nu-alkylcarboxamides |
DD123741A5 (ru) | 1975-03-06 | 1977-01-12 | ||
AT345806B (de) | 1975-03-06 | 1978-10-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer substituierter arylalkylamine und deren salze |
US4087541A (en) | 1975-03-06 | 1978-05-02 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 2-(Aralkylaminoalkyl)phthalimidines |
US4083407A (en) * | 1977-02-07 | 1978-04-11 | The Dow Chemical Company | Spacer composition and method of use |
US4490369A (en) | 1981-05-19 | 1984-12-25 | Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use |
US4729994A (en) | 1986-08-20 | 1988-03-08 | Mcneilab, Inc. | Benzothiazepine vasodilators having aralkyl substitution |
DE3631013A1 (de) | 1986-09-12 | 1988-03-24 | Thomae Gmbh Dr K | Neue naphthylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
FI892362A (fi) | 1988-06-01 | 1989-12-02 | Eisai Co Ltd | Buten- eller propensyraderivat. |
US5177089A (en) | 1988-06-01 | 1993-01-05 | Eisai Co., Ltd. | Butenoic or propenoic acid derivative |
US5998452A (en) | 1993-06-23 | 1999-12-07 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Benzene derivatives, compositions and methods for treating ischemic diseases |
SE9303274D0 (sv) | 1993-10-07 | 1993-10-07 | Astra Ab | Novel phenylethyl and phenylproplamines |
US6319920B1 (en) * | 1998-02-27 | 2001-11-20 | Syntex (U.S.A.) Llc | 2-arylethyl-(piperidin-4-ylmethyl)amine derivatives |
CN1178922C (zh) * | 2000-05-25 | 2004-12-08 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 取代的1-氨基烷基内酰胺化合物及其作为毒蕈碱受体拮抗剂的用途 |
-
2001
- 2001-05-16 CN CNB018100430A patent/CN1178922C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-16 YU YU88902A patent/YU88902A/sh unknown
- 2001-05-16 JP JP2001586270A patent/JP4071000B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-16 KR KR1020027015885A patent/KR100544000B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-05-16 HU HU0302010A patent/HUP0302010A2/hu unknown
- 2001-05-16 CA CA002409841A patent/CA2409841C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-16 PL PL361282A patent/PL204753B1/pl unknown
- 2001-05-16 BR BR0111061-6A patent/BR0111061A/pt active Search and Examination
- 2001-05-16 NZ NZ522411A patent/NZ522411A/en unknown
- 2001-05-16 DE DE60114413T patent/DE60114413T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-16 AU AU10122/02A patent/AU782191B2/en not_active Ceased
- 2001-05-16 EP EP01980030A patent/EP1289965B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-16 WO PCT/EP2001/005584 patent/WO2001090081A1/en active IP Right Grant
- 2001-05-16 MX MXPA02011418A patent/MXPA02011418A/es active IP Right Grant
- 2001-05-16 RU RU2002133208/04A patent/RU2241702C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-16 CZ CZ20024200A patent/CZ302807B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-16 AT AT01980030T patent/ATE307806T1/de active
- 2001-05-16 IL IL15270101A patent/IL152701A0/xx unknown
- 2001-05-16 ES ES01980030T patent/ES2251517T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-21 PE PE2001000457A patent/PE20011325A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-22 US US09/862,286 patent/US6667301B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-23 MY MYPI20012428A patent/MY140835A/en unknown
- 2001-05-24 UY UY26729A patent/UY26729A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-24 AR ARP010102491A patent/AR028624A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-25 TW TW090112671A patent/TWI306095B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-14 HR HRP20020904 patent/HRP20020904A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-11-22 MA MA26922A patent/MA26906A1/fr unknown
- 2002-11-22 NO NO20025640A patent/NO20025640L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-10-14 US US10/685,124 patent/US7094778B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-08-22 US US11/508,581 patent/US7361648B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2481343C2 (ru) * | 2008-02-21 | 2013-05-10 | ДАЙНИППОН СУМИТОМО ФАРМА Ко., ЛТД. | Производное амида и содержащая его фармацевтическая композиция |
RU2524245C2 (ru) * | 2008-02-29 | 2014-07-27 | Миметика Пти Лтд | 3-замещенный-1,4-диазепан-2-оновые антагонисты меланокортин 5-рецептора |
RU2530017C2 (ru) * | 2008-02-29 | 2014-10-10 | Миметика Пти Лтд | Антагонисты 3-аминоалкил-1,4-диазепан-2-он меланокортина-5 рецептора |
RU2531272C2 (ru) * | 2008-05-01 | 2014-10-20 | Вайтаи Фармасьютиклз, Инк. | Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероид-дегидрогеназы 1 |
RU2539979C2 (ru) * | 2008-07-25 | 2015-01-27 | Вайтаи Фармасьютиклз, Инк. | Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероид-дегидрогеназы 1 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2241702C2 (ru) | Замещенные 1-аминоалкиллактамы, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения | |
RU2243222C2 (ru) | Замещенные 1-аминоалкиллактамы, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения | |
AU2001260310A1 (en) | Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists | |
BG107814A (bg) | Субституирани производни на 2-фениламиноимидазолин фенил кетон като ip антагонисти | |
ZA200209029B (en) | Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160517 |