HRP20020904A2 - Substituted 1-aminoalkyil-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists - Google Patents

Substituted 1-aminoalkyil-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists

Info

Publication number
HRP20020904A2
HRP20020904A2 HRP20020904A HRP20020904A2 HR P20020904 A2 HRP20020904 A2 HR P20020904A2 HR P20020904 A HRP20020904 A HR P20020904A HR P20020904 A2 HRP20020904 A2 HR P20020904A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
butyl
compound
methylethyl
ethyl
alkyl
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Charles Alois Dvorak
Lawrence Emerson Fisher
Keena Lynn Green
Ralph New Harris Iii
Hans Maag
Anthony Prince
David Bruce Repke
Russell Stephen Stabler
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HRP20020904A2 publication Critical patent/HRP20020904A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/08—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D265/10—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/22—Eight-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Ovaj izum odnosi se na spojeve koje čini opća formula I
[image]
u kojoj
R1, R2 i R3 u svakoj pojavi nezavisno predstavljaju vodik, halogen, (C1-6)-alkil, -OR' , -SR', -NR'R'', -SOR', -SO2R', -COOR', -OCOR', -OCONR'R'', -OSO2R', -OSO2NR’R''; -NR’SO2R’’, -NR’COR’’, -SO2NR'R", -SO2(CH2)1-3CONR'R'', -CONR'R'', cijano, halogenalkil ili nitro; ili ako su R1 i R2 međusobno susjedni, uzeti zajedno s ugljicima na koje su vezani također mogu oblikovati 5- do 7-člani aromatski, zasićeni ili nezasićeni prsten, koji može uključivati jedan ili dva heteroatoma u prstenu odabrana između N, S(O)O-2, ili O, i moguće supstituirana s (C1-6)-alkilom, halogenom, cijano ili nižim alkoksi;
R' i R'' u svakoj pojavi nezavisno predstavljaju vodik, halogen, (C1-6)-alkil, supstituirani (C1-6)-alkil, (C0-3)-alkil-alkoksi, aril, heterociklil, heteroaril, ari1-(C1-3)-alkil, heteroari1-(C1-3)-alkil, heterociklil- (C1-3)-alkil, cikloalkilalkil, cikloalkil, ili R' i R'' uzeti zajedno s dušikom na koji su vezani također mogu oblikovati 5- do 7-člani prsten, koji može uključivati jedan dodatni heteroatom u prstenu koji se bira između N, O ili S(O)0-2;
R4 je nezavisno u svakoj pojavi (C1-6)-alkil;
R5 je nezavisno u svakoj pojavi (C1-6)-alkil, (C1-6)-alkenil, (C1-6)-alkinil ili cikloalkil;
jedan od X, Y, ili Z je nezavisno -S-, -O-, -CH2 ili >N-R6,
drugi su -CH2-;
R6 je vodik, (C1-e)-alkil, halogenalkil, ari1-(C1-6)-alkil, heteroari1-(C1-6)-alkil, -(C1-6)-CR'R'R', -COOR1, -SO2R’, -C(O)R', -SO2-(CH2)0-3-NR’R'', -CONR'R'', -C(O)OCH2OC(O)R', -C(O)O-CH2-S-C(O)R’ ili -PO(OR')2, pri čemu su R' i R'' kako su gore definirani;
m je cijeli broj od 0 do uključujući 3;
n je cijeli broj od l do uključujući 6;
ili na njihove predlijekove, pojedinačne izomere, racemske ili neracemske smjese izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate.
Neočekivano je pronađeno da su spojevi formule I M2/M3 selektivni antagonisti muskarinskog receptora.
Acetilkolin (Ach) je glavni prijenosnik parasimpatetičnog živčanog sustava. Fiziološka djelovanja Ach posredovana su aktivacijom bilo nikotinskih ili muskarinskih receptora. Ta oba receptorska razreda su heterogena: npr., familija muskarinskih receptora obuhvaća pet tipova (M1, M2, M3, M4 i M5) od kojih je svaki kodiran različitim genima i posjeduje jedinstvenu farmakologiju i distribuciju.
Gotovo sva tkiva glatkog mišića ekspresiraju i muskarinske M2 i M3 receptore, od kojih oba imaju funkcionalnu ulogu. M2 receptori brojčano nadmašuju M3 receptore omjerom od približno 4 prema 1. Općenito, M3 receptori posreduju izravne kontraktilne učinke acetilkolina u velikoj većini tkiva glatkog mišića. M2 receptori, s druge strane, indirektno uzrokuju kontrakciju glatkog mišića inhibiranjem simpatetično (β-adrenoreceptor) posredovane relaksacije.
Spojevi koji djeluju kao antagonisti muskarinskih receptora korišteni su za liječenje nekoliko bolesnih stanja povezanih s neodgovarajućom funkcijom glatkog mišića. Sve do nedavno, većina ovih spojeva bila je neselektivna za različite podtipove muskarinskih receptora, što je dovodilo do neželjenih antikolinergičkih nuspojava kao što su suhoća usta, konstipacija, zamućen vid, ili trahikardija. Najčešća od tih nuspojava je suhoća usta koja je rezultat blokade muskarinskog receptora u žlijezdi slinovnici. Za nedavno razvijene M2 i M3 specifične antagoniste pokazano je da izazivaju smanjene nuspojave. Podaci ukazuju da bi istovremena blokada M2 i M3 mogla biti terapeutski djelotvorna i liječenju bolesnih stanja povezanih s poremećajima glatkog mišića.
Razvijeno je malo M2/M3 selektivnih antagonista. Predloženi izum popunjava tu potrebu donoseći antagoniste korisne u liječenju bolesnih stanja povezanih s neodgovarajućom funkcijom glatkog mišića.
Više informacija o podtipovima muskarinskog receptora i njegovim antagonistima može se dobiti iz sljedeće literature. Određeni podtipovi muskarinskih receptora u glatkom mišiću opisani su u Ehlert et al., Life Sciences 1997, 61, 1729-1740. Hedge et al., Life Sciences 1999, 64, 419-428, odnosi se na podtip muskarinskog receptora koji modulira kontraktilnost glatkog mišića u mokraćnom mjehuru. Eglen et al., Trends. Pharmacol. Sci. 1994., 15, 114-119, i Eglen, et al., Pharmacol. Rev. 1996, 48, 531-565, odnose se na određene podtipove muskarinskog receptora i funkciju glatkog mišića. Klinička ispitivanja selektivnih muskarinskih antagonista opsana su u Nilvebrant et al., Life Sciences 1997, 60, 1129-1136, Alabaster, Life Sciences 1997, 60, 1053-1060; Osayu et al., Drug Res. 1994, 44, 1242-1249, i Horama, et al., Neurourology and Urodynamics 1997, 345-346. Selektivna modulacija podtipova muskarinskog receptora prikazana je u Eglen i Hedge, Emerging Drugs 1998, 3, 67-79. Eglen et al. Curr. Opin. Chem. Biol. 1999, 3, 426-432, odnosi se na ligande muskarinskih receptora i njihovu terapeutsku moć. Određena klasifikacija muskarinskih acetilkolinskih receptora opisana je u Caulfield et al., Pharmacological Revievrs 1998, 50(2), 279-290.
U sljedećoj literaturi opisani su spojevi srodni spojevima opće formule I. US 5,693,630 pripisan Astra Aktiebolag-u odnosi se na određene feniletil- i fenilpropilamine za liječenje psihijatrijskih poremećaja. US 5,382,595, US 5,177,089, US 5,047,417 i US 5,607,953 dodijeljeni Eisai Co., Ltd. navode stanovite derivate buten i propen kiseline. Stanoviti N-(4-amino-2-butinil)-N-alkil-karboksamidi korisni kao stimulatori depresora centralnog živčanog sustava opisani su u US 3,354,178 i US 4,065,471 dodijeljenima Sterling Drug Inc.. US 4,087,541 i US 4,038,407, dodijeljeni Boehringer Ingelheim GmbH, navode stanovite 2-(aralkilaminoalkil)ftalimidine korisne za usporavanje rada srca. US 4,490,369 dodijeljen Dr.Karl Thomae GmbH iznosi stanovite derivate benzazepina i njihovu uporabu kao bradikardijskih sredstava. US 3,054,794 dodijeljen US Vitamin & Pharmaceutical Co. navodi postupak za pripravljanje 3-(aminoalkil)-oksazolidin-2,4,diona. Stanoviti derivati benzena za liječenje ishemijskih bolesti opisani su u US 5,998,452 dodijeljenom Chugai Seivaku Kabushiki Kaisha. Benzotiazepinski vazodilatori koji imaju supstituciju aralkilom izneseni su u US 4,729,994 dodijeljenom McNeilab Inc. FR 2,302,733 dodijeljen Dr.Karl Thomae GmbH navodi stanovite arilalkoilamine i EP 259,793 dodijeljen Dr.Karl Thomae GmbH navodi stanovite naftilne derivate. W0 9943657 dodijeljen F.Hoffmann La Roche AG navodi stanovite derivate 2-arileti1-(piperidin-4-ilmetil)amina kao antagoniste muskarinskih receptora. Stanoviti l-etil-3-(2-dialkilaminoetil)-heksahidro-pirimidin-2-oni opisani su u Singh et al., Indian Journal of Chemistry 1976, 14, 528-531. Glozman et al., Khim.-Far.Zh. 1996, 30(4), 11-14, navodi stanovite supstituirane 1-(dialkilaminoalkil)-4-fenilpirolidin-2-one.
Sve publikacije, patenti i patentne prijave koje su ovdje citirane, bilo supra ili infra, pojedinačno su ovim uključene u cijelosti putem reference.
Predmeti ovog izuma su derivati heterociklilalkilamina Formule I, predlijekovi, pojedinačni izomeri, racemske ili neracemske smjese izomera, te njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati. Izum se nadalje odnosi na farmaceutske pripravke koji sadrže terapeutski djelotvornu količinu barem jednog spoja Formule I, ili predlijekove, pojedinačne izomere, racemske ili neracemske smjese izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate, uz primjesu barem jednog prikladnog nosača. U povoljnijem ostvarenju, farmaceutski pripravci pogodni su za davanje subjektu u bolesnom stanju koje se ublažava liječenjem pomoću antagonista muskarinskog M2/M3 receptora.
U drugom aspektu, izum se odnosi na uporabu tih spojeva u liječenju pacijenta u bolesnom stanju koje se ublažava liječenjem antagonistima muskarinskog M2/M3 receptora. U poželjnom ostvarenju, pacijent je u bolesnom stanju koje obuhvaća poremećaje glatkog mišića, osobito poremećaje genitourinarnog trakta, poremećaje respiratornog trakta, poremećaje gastrointestinalnog trakta, a naročito poremećaje genitourinarnog trakta kao što je prekomjereno aktivan mjehur ili hiperaktivnost detruzornog mišića i njegove simptome kao što su promjene koje se simptomatično manifestiraju kao hitan nagon na mokrenje, učestalost, smanjeni kapacitet mjehura, epizode inkontinencije, i slično; promjene koje se urodinamički manifestiraju kao što su promjene kapaciteta mjehura, prag mikturacije, nestabilne kontrakcije mjehura, spazam sfinktera, i slično; te simptomi koji se obično manifestiraju u hiperrefleksiji detruzora (neurogeni mjehur), u stanjima kao što je izlazna opstrukcija, izlazna insuficijencija, hiperosjetljivost zdjelice, ili u idiopatskim stanjima kao što je nestabilnost detrusora, i slično. U drugom povoljnom ostvarenju, bolest obuhvaća poremećaje respiratornog trakta kao što su alergije i astma. U još jednom povoljnom ostvarenju, bolesno stanje obuhvaća gastrointestinalne poremećaje.
U drugom aspektu, izum se odnosi na postupak pripravljanja spoja formule I, koji postupak obuhvaća
a) reakciju spoja opće formule II
[image]
sa spojem opće formule III
[image]
čime se dobiva spoj opće formule I
[image]
u kojoj su R1, R2, R3, R4, R5, m, n, X, Y, i Z kako su gore definirani; ili
b) reakciju arilnog metalnog spoja opće formule IV
[image]
u kojoj je M metal ili magnezijev halid, sa spojem formule V
[image]
u kojoj je R alkil, aril ili arilalkil, a Ra i Rb su aril ili alkoksi, ili Ra i Rb zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani oblikuju prsten,
čime se dobiva spoj formule VI
[image]
i (ii) redukciju spoja formule VI, a zatim ciklizaciju i obradu sa spojem formule R5L, u kojoj je L izlazna skupina,
čime se dobio spoj formule VII
[image]
i (iii) redukciju spoja formule VII, i obradu sa spojem opće formule II
[image]
čime se dobiva spoj opće formule I
[image]
u kojoj su R1, R2, R3, R4, R5, m, n, X, Y, i Z kako su ovdje definirani; ili
c) (i) redukciju spoja formule VI
[image]
a zatim ciklizaciju i
(ii) obradu spoja formule VI sa spojem formule VIII
[image]
u kojoj je L izlazna skupina, i
(iii) redukciju produkta čime se dobio spoj formule IX
[image]
i (iv) alkiliranje spoja formule IX s odgovarajućim aldehidom ili sa spojem formule R5L, u kojoj je L izlazna skupina, čime se dobiva spoj formule I
[image]
u kojoj su R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, Z, m i n kako su ovdje definirani.
Ako drugačije nije naznačeno, sljedeći pojmovi upotrijebljeni u ovoj prijavi, uključujući specifikaciju i zahtjeve, imaju definicije dane ispod. Treba primijetiti da, kako se koriste u specifikaciji i patentnim zahtjevima, oblici koji se odnose na jedninu uključuju pluralne reference osim ako kontekstu jasno nalaže drugačije.
«Niži alkil» znači monovalentni linearni ili razgranati zasićeni ugljikovodični radikal, koji ima jedan do uključujući šest ugljikovih atoma, ako nije drugačije navedeno. Primjeri nižih alkilnih radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, propil, izopropil, 1-etilpropil, sec-butil, tert-butil, n-butil, n-pentil, n-heksil, i slično.
«Supstituirani niži alkil» znači niži alkil, kako je ovdje definiran, uključujući jedan do tri supstituenta, osobito jednog supstituenta kao što je hidroksil, alkoksi, amino, amido, karboksil, acil, halogen, cijano, nitro, tiol. Te skupine mogu biti vezane na bilo koji ugljikov atom niže alkilnog dijela. Primjeri supstituiranih niže alkilnih radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, 2-metoksietil, 2-hidroksietil, dimetil-aminokarbonilmetil, 4-hidroksi-2,2-dimetil-butil, trifluormetil, trifluorbutil i slično.
«Alkilen» znači dvovalentni linearni ili razgranati zasićeni ugljikovodični radikal, koji ima jedan do uključujući šest ugljikovih atoma, ako drugačije nije navedeno. Primjeri alkilenskih radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, metilen, etilen, propilen, 2-metil-propilen, butilen, 2-etilbutilen, i slično.
«Alkenil» znači monovalentni linearni ili razgranati nezasićeni ugljikovodični radikal, koji sadrži dvostruku vezu i ima od dva do uključujući šest ugljikovih atoma, ako drugačije nije navedeno. Primjeri alkenilnih radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil, alil, 1-propenil, 2-butenil, i slično.
«Alkinil» znači monovalentni linearni ili razgranati nezasićeni ugljikovodik, koji sadrži trostruku vezu i ima od dva do uključujući šest ugljikovih atoma, ako drugačije nije navedeno. Primjeri alkinilnih radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, etinil, 1-propinil, 2-butinil, propargil, i slično.
«Alkoksi» znači radikal -O-R, u kojem je R niži alkilni radikal kako je ovdje definirano. Primjeri alkoksi radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, izopropoksi, i slično.
«Aril» znači monovalentni aromatski karbociklički radikal koji se sastoji od jednog pojedinačnog prstena, ili jednog ili više vezanih prstena u kojima je barem jedan prsten aromatske prirode, koji mogu biti supstituirani s jednim ili više, povoljno je s dva, supstituenta koji se biraju između hidroksi, cijano, nižeg alkila, nižeg alkoksi, nižeg halogenalkoksi, alkiltio, halogena, halogenalkila, hidroksialkila, nitro, alkoksikarbonila, nižeg alkoksikarbonila, amino, alkilamino, alkilsulfonila, alkilaminosulfonila, arilaminosulfonila, alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alkilaminokarbonila, arilaminokarbonila, alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, osim ako nije drukčije naznačeno. Alternativno dva susjedna atoma arilnog prstena mogu biti supstituirana s metilendioksi ili etilendioksi skupinom. Primjeri alkilnih radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, fenil, naftil, bifenil, indanil, antrakvinolil, tert-butil-fenil, l,3-benzodioksolil i slično.
«Arilalkil» (ili «aralkil») znači radikal R'R''-, pri čemu je R' arilni radikal kako je ovdje definirano, a R'' je alkilni radikal kako je ovdje definirano. Primjeri aralkilnih radikala uključuju, ali nisu ograničeni na benzil, feniletil, 3-fenilpropil i slično.
«Cikloalkil» znači monovalentni zasićeni karbociklički radikal koji se sastoji od jednog ili više prstenova, povoljno je jedan ili dva, od tri do osam ugljika po prstenu, koji mogu biti supstituirani s jednim ili više, poželjno jednim ili dva supstituenta, koji se biraju između hidroksi, cijano, nižeg alkila, nižeg alkoksi, nižeg halogenalkoksi, alkiltio, halogena, halogenalkila, hidroksialkila, nitro, alkoksikarbonila, amino, alkilamino, alkilsulfonila, arilsulfonila, alkilaminosulfonila, arilaminosulfonila, alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alkilaminokarbonila, arilaminokarbonila, alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, osim ako nije drukčije naznačeno. Primjeri cikloalkilnih radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, 3-etilciklobutil, ciklopentil, cikloheptil i slično.
«Cikloalkilalkil» znači radikal R'R''-, pri čemu je R' cikloalkilni radikal kako je ovdje definirano, a R'' je alkilni radikal kako je ovdje definirano. Primjeri cikloalkilalkilnih radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropilmetil, cikloheksilmetil, ciklopentiletil i slično.
«Heteroaril» znači monovalentni aromatski ciklički radikal koji se sastoji od jednog ili više prstenova, povoljno je jedan do tri, s od četiri do osam ugljika po prstenu, koji obuhvaćaju jedan ili više heteroatoma, poželjno jedan ili dva, unutar prstena (izabrani između dušika, kisika ili sumpora), koji mogu biti supstituirani s jednim ili više, poželjno jednim ili dva supstituenta, koji se biraju između hidroksi, cijano, nižeg alkila, nižeg alkoksi, nižeg halogenalkoksi, alkiltio, halogena, halogenalkila, hidroksialkila, nitro, alkoksikarbonila, amino, alkilamino, alkilsulfonila, arilsulfonila, alkilaminosulfonila, arilaminosulfonila, alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alkilaminokarbonila, arilaminokarbonila, alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, osim ako nije drukčije naznačeno. Primjeri heteroaril radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, imidazolil, oksazolil, tiazolil, pirazinil, tienil, furanil, piridinil, kvinolinil, izokvinolinil, benzofuril, benzotiofenil, benzotiopiranil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzopiranil, indazolil, indolil, izoindolil, kvinolinil, izokvinolinil, naftiridinil, benzensulfonil-tiofenil, i slično.
«Heteroarilalkil» (ili «heteroalkil») znači radikal formule R'R’’, pri čemu je R1 heteroarilni radikal kako je ovdje definirano, a R’’ je alkenilni radikal kako je ovdje definirano. Primjeri heteroarilalkilnih radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, 2-imidazolilmetil, 3-piroliletil i slično.
«Heterociklil» znači monovalentni zasićeni ciklički radikal, koji se sastoji od jednog ili više prstenova, povoljno je jedan do dva prstena, s od tri do osam ugljika po prstenu, uključujući jedan ili više heteroatoma u prstenu (izabranih između N, O ili S(O)0-2) koji mogu biti supstituirani s jednim ili više, poželjno jednim ili dva supstituenta, koji se biraju između hidroksi, okso, cijano, nižeg alkila, nižeg alkoksi, nižeg halogenalkoksi, alkiltio, halogena, halogenalkila, hidroksialkila, nitro, alkoksikarbonila, amino, alkilamino, alkilsulfonila, arilsulfonila, alkilaminosulfonila, arilaminosulfonila, alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alkilaminokarbonila, arilaminokarbonila, alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, osim ako nije drukčije naznačeno. Primjeri heterocikličkih radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, morfolinil, piperazinil, piperidinil, pirolidinil, tetrahidropiranil, tiomorfolinil, kvinuklidinil, i slično.
«Heterocikloalkil» (ili «heterociklilalkil») znači radikal formule R'R'', pri čemu je R’ heterociklički radikal kako je ovdje definirano, a R'' je alkilenski radikal kako je ovdje definirano. Primjeri heterocikloalkilnih radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, 1-piperazinilmetil, 2-morfolinometil i slično.
«Halogen» znači radikal fluoro, bromo, kloro i/ili jodo.
«Halogenalkil» znači niži alkilni radikal kako je ovdje definiran supstituiran u bilo kojem položaju s jednim ili više halogenih atoma kako su ovdje definirani. Primjeri halogenalkilnih radikala uključuju , ali nisu ograničeni na 1,2-difluorpropil, 1,2-diklorpropil, trifluormetil, 2,2,2-trifluoretil, 2,2,2-trikloretil i slično.
«Hidroksialkil» znači niži alkilni radikal kako je ovdje definiran, supstituiran s jednom ili više hidroksi skupina. Primjeri hidroksialkilnih radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, hidroksimetil, 2-hidroksietil, 2-hidroksipropil, 3-hidroksipropil, 2-hidroksibutil, 3-hidroksibutil, 4-hidroksibutil, 2,3-dihidroksipropil, 1-(hidroksimetil)-2-hidroksietil, 2,3-dihidroksibutil, 3,4-dihidroksibutil, i 2-(hidroksimetil)-3-hidroksipropil, i slično.
«Alkiltio» znači radikal -SR, u kojem je R niži alkilni radikal kako je ovdje definirano. Primjeri alkiltio radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, metiltio, butiltio i slično.
«Alkilamino» znači radikal -NR’R'', pri čemu je R' niži alkilni radikal kako je ovdje definirano, a R'' vodik ili niži alkil kako je ovdje definirano. Primjeri alkilamino radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, metilamino, (1-metilpropil)-amino, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, hidroksietil-etilamino, metoksietil-etilamino i slično.
«Aciloksi» znači radikal -OC(O)R, u kojem je R niži alkilni radikal kako je ovdje definirano. Primjeri aciloksi radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, acetoksi, propioniloksi, i slično.
«Alkoksikarbonil» ili «alkil ester» znači radikal -C(O)-O-R, u kojem je R niži alkilni radikal kako je ovdje definirano. Primjeri alkoksikarbonilnih radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksikarbonil, etoksikarbonil, sec-butoksikarbonil, izopropiloksi-karbonil, i slično.
«Ariloksikarbonil» ili «aril ester» znači radikal -C(O)-O-R, u kojem je R niži arilni radikal kako je ovdje definirano. Primjeri ariloksikarbonilnih radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, fenil ester, naftil ester, i slično.
«Arilalkoksikarbonil» ili «arilalkil ester» znači radikal -C(O)-O-RR’, u kojem je R niži alkilni radikal, a R' arilni radikal kako je ovdje definirano. Primjeri alkoksikarbonilnih radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, benzil ester, fenil etil ester, i slično.
«Alkilkarbonil» (ili «acil») znači radikal R-C(O)-, u kojem je R niži alkilni radikal kako je ovdje definirano. Primjeri alkilkarbonilnih radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, acetil, propionil, n-butiril, sec-butiril, t-butiril, izo-propionil i slično.
«Arilkarbonil» znači radikal R-C(O)-, u kojem je R arilni radikal kako je ovdje definirano. Primjeri arilkarbonilnih radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, benzoil, naftoil i slično.
«Arilalkilkarbonil» (ili «aralkilkarbonil») znači radikal R-C(O)-, u kojem je R aralkilni radikal kako je ovdje definirano. Primjeri alkilkarbonilnih radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, fenilacetil i slično.
«Heteroarilkarbonil» znači radikal R-C(O)-, u kojem je R heteroarilni radikal kako je ovdje definirano. Primjeri heteroarilkarbonilnih radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, piridinoil, 3-metilizoksazoloil, izoksazoloil, tienoil, furoil i slično.
«Heterociklilkarbonil» (ili «Heterociklokarbonil») znači radikal R-C(O)-, u kojem je R heterociklilni radikal kako je ovdje definirano. Primjeri heterociklilkarbonilnih radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, piperazinoil, morfolinoil, pirolindinoil i slično.
«Cikloalkilkarbonil» znači radikal R-C(O)-, u kojem je R cikloalkilni radikal kako je ovdje definirano. Primjeri cikloalkilkarbonilnih radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklobutanoil, ciklopentanoil, cikloheksanoil i slično.
«Alkilaminokarbonil» znači radikal -C(O)NR'R’', pri čemu je R' niži alkil kako je ovdje definirano, a R’’ je vodik ili niži alkil kako je ovdje definirano. Primjeri alkilaminokarbonila uključuju, ali nisu ograničeni na, metilaminokarbonil, dimetilaminokarbonil, t-butilaminokarbonil, n-butilaminokarbonil, izo-propilaminokarbonil i slično.
«Arilaminokarbonil» znači radikal -C(O)NR’R'', pri čemu je R' aril kako je ovdje definirano, a R'' je vodik ili aril kako je ovdje definirano. Primjeri arilaminokarbonila uključuju, ali nisu ograničeni na, fenilaminokarbonil, metoksifenilaminokarbonil, difenilaminokarbonil, dimetoksifenilaminokarbonil i slično.
«Heteroarilaminokarbonil» znači radikal -C(O)NR'R'', pri čemu je R'heteroaril kako je ovdje definirano, a R’' je vodik ili heteroaril kako je ovdje definirano. Primjeri heteroarilaminokarbonila uključuju, ali nisu ograničeni na, piridinilaminokarbonil, tienilaminokarbonil, furanilaminokarbonil i slično.
«Alkilkarbonilamino» znači radikal -NC(O)R’, pri čemu je R' niži alkil kako je ovdje definirano. Primjeri alkilkarbonilamino uključuju, ali nisu ograničeni na, metilkarbonilamino, izo-propilkarbonilamino, t-butilkarbonilamino, i slično.
«Arilkarbonilamino» znači radikal -NC(O)R', pri čemu je R' aril kako je ovdje definirano. Primjeri arilkarbonilamino uključuju, ali nisu ograničeni na, fenilkarbonilamino, anizoilkarbonilamino i slično.
«Alkilkarbamoil» znači radikal -OC(O)NR'R'', pri čemu je R1 niži alkil kako je ovdje definirano, a R'' je vodik ili niži alkil kako je ovdje definirano. Primjeri alkilkarbamoila uključuju, ali nisu ograničeni na, metilkarbamoil, etilkarbamoil, i slično.
«Arilkarbamoil» znači radikal -OC(O)NR’R’', pri čemu je R' aril kako je ovdje definirano, a R'' je vodik ili aril kako je ovdje definirano. Primjeri arilkarbamoila uključuju, ali nisu ograničeni na, fenilkarbamoil, naftilkarbamoil, i slično.
«Arilalkilkarbamoil» znači radikal -OC(O)NHR'R'', pri čemu je R' niži alkil kako je ovdje definirano, a R'' je aril kako je ovdje definirano. Primjeri arilalkilkarbamoila uključuju, ali nisu ograničeni na, benzilkarbamoil, feniletilkarbamoil, i slično.
«Alkilaminosulfonil» znači radikal -S(O)2NR’ R’ f , pri čemu je R1 niži alkil kako je ovdje definirano, a R1 f je vodik ili niži alkil kako je ovdje definirano. Primjeri alkilaminosulfonila uključuju, ali nisu ograničeni na, metilaminosulfonil, dimetilaminosulfonil, i slično.
«Arilaminosulfonil» znači radikal -S(O)2NR’R'', pri čemu je R' aril kako je ovdje definirano, a R'' je vodik ili niži alkil kako je ovdje definirano. Primjeri arilaminosulfonila uključuju, ali nisu ograničeni na, fenilaminosulfonil, metoksifenilaminosulfonil, i slično.
«Heteroarilaminosulfonil» znači radikal -S(O)2NR'R'', pri čemu je R' heteroaril kako je ovdje definirano, a R'' je vodik ili heteroaril kako je ovdje definirano. Primjeri heteroarilaminosulfonila uključuju, ali nisu ograničeni na, tienilaminosulfonil, piperidinilaminosulfonil, furanilamino sulfonil i slično.
«Alkilsulfonilamino» znači radikal -NS(O)2R', pri čemu je R' niži alkil kako je ovdje definirano. Primjeri alkilsulfonilamino uključuju, ali nisu ograničeni na fenilsulfonilamino, naftilsulfonilamino, i slično.
«Alkilsulfonil» znači radikal -S(O)2R, pri čemu je R niži alkil ili supstituirani niži alkil kako je ovdje definirano. Primjeri alkilsulfonila uključuju, ali nisu ograničeni na, metilsulfonil, trifluormetilsulfonil, propilsulfonil, i slično.
«Arilsulfonil» znači radikal -S(O)2R, pri čemu je R aril kako je ovdje definirano. Primjeri arilsulfonila uključuju, ali nisu ograničeni na fenilsulfonil, toluensulfonil, nitrofenilsulfonil, metoksifenilsulfonil, 3,4,5-trimetoksifenilsulfonil, i slično.
«Heteroarilsulfonil» znači radikal -S(O)2R, pri čemu je R heteroaril kako je ovdje definirano. Primjeri heteroarilsulfonila uključuju, ali nisu ograničeni na tienilsulfonil, furanilsulfonil, imidazolilsulfonil, N-metilimidazolilsulfonil i slično.
«Heterociklilsulfonil» znači radikal -S(O)2R, pri čemu je R heterociklil kako je ovdje definirano. Primjeri heterociklilsulfonila uključuju, ali nisu ograničeni na piperidinilsulfonil, piperazinilsulfonil, i slično.
«Alkilsulfoniloksi» znači radikal -OS(O)2R, pri čemu je R niži alkil ili supstituirani niži alkil kako je ovdje definirano.
Primjeri alkilsulfoniloksi uključuju, ali nisu ograničeni na metilsulfoniloksi, trifluormetilsulfoniloksi, propilsulfoniloksi, i slično.
«Mogući» ili «moguće» znači da se opisani događaj ili okolnost koja slijedi može ili ne mora dogoditi, a da opis uključuje primjer u kojem se događaj ili okolnost zbiva te primjer u kojem se ne zbiva. Primjerice, «moguća veza» znači da veza može ili ne mora biti prisutna, a da opis uključuje jednostruke, dvostruke ili trostruke veze.
«Izlazna skupina» znači skupinu sa značenjem uobičajeno povezanim sa sintetičkom organskom kemijom, tj. atom ili skupina zamjenljiva u uvjetima alkiliranja. Primjeri izlaznih skupina uključuju, ali nisu ograničeni na, halogen, alkan- ili arilsulfoniloksi, kao što je metansulfoniloksi, etansulfoniloksi, tiometil, benzensulfoniloksi, toziloksi, i tieniloksi, dihalogenfosfinoiloksi, moguće supstituiran benziloksi, izopropiloksi, aciloksi, i slično.
«Zaštitna skupina» znači skupinu koja selektivno blokira jedno reaktivno mjesto u multifunkcionalnom spoju tako da se kemijska reakcija može izvesti selektivno na drugom nezaštićenom reaktivnom mjestu u smislu uobičajeno povezanom sa sintetičkom kemijom. Određeni procesi iz ovog izuma oslanjaju se na zaštitne skupine koje blokiraju reaktivne atome kisika prisutne u reaktantima. Prihvatljive zaštitne skupine za alkoholne ili fenolne hidroksilne skupine, koje se mogu ukloniti redom i selektivno uključuju skupine zaštićene kao acetate, halogenalkil karbonate, benzil estere, alkilsilil etere, heterociklil etere, i metil ili alkil etere, i slično. Zaštitne ili blokirajuće skupine za karboksilne skupine slične su opisanim za hidroksilne skupine, osobito tert-butil, benzil ili metil esteri. Primjeri zaštitnih skupina mogu se pronaći u T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, (J. Wiley, 2. izd. 1991) i Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, sv. 1-8 (J. Wiley and Sons 1971-1996).
«Amino-zaštitna skupina» znači zaštitnu skupinu koja se odnosi na one organske skupine koje štite dušikove atome od neželjenih reakcija tijekom sintetičkih procedura i uključuje, ali nije ograničena na benzil, benziloksikarbonil (karbobenziloksi, CBZ), p-metoksibenziloksikarbonil, p-nitrobenziloksikarbonil, tert-butoksikarbonil (BOC), trifluoracetil, i slično. Povoljno je upotrijebiti bilo BOC ili CBZ kao amino-zaštitnu skupinu zbog relativne jednostavnosti uklanjanja, na primjer, blagim kiselinama u slučaju BOC, npr. trifluoroctenom ili klorovodičnom kiselinom u etil-acetatu; ili katalitičkim hidrogeniranjem u slučaju CBZ.
«Hidroksi-zaštitna skupina» znači zaštitnu skupinu koja čuva hidroksi skupinu koja bi se drugačije proimijenila određenim kemijskim reakcijama. Prikladne hidroksi zaštitne skupine uključuju skupine koje oblikuju etere koje se mogu jednostavno ukloniti nakon završetka svih drugih reakcijskih koraka, kao što je benzilna ili tritilna skupina koje se mogu supstituirati na svom fenilnom prstenu. Druge prikladne hidroksi zaštitne skupine uključuju alkil eterne skupine, tetrahidropiranil, silil, trialkilsilil eterne skupine, i alilnu skupinu.
«Deprotekcija» ili «deprotektiranje» znači proces kojim se zaštitna skupina uklanja nakon završetka selektivne reakcije. Određene zaštitne skupine mogu biti povoljnije od drugih zbog njihove prikladnosti ili relativne jednostavnosti uklanjanja. Reagensi za deprotektiranje za zaštićene hidroksil ili karboksilne skupine uključuju kalijeve ili natrijeve karbonate, litijev hidroksid u otopinama alkoholata, cink u metanolu, octenu kiselinu, trifluoroctenu kiselinu, paladij kao katalizator, ili brom tribromid, i slično.
«Izomerizam» znači spojeve koji imaju identične molekulske formule ali se razlikuju u prirodi ili slijedu vezanja njihovih atoma ili u rasporedu njihovih atoma u prostoru. Izomeri koji se razlikuju u rasporedu njihovih atoma u prostoru nazvani su «stereoizomerim». Stereoizomeri koji međusobno nisu zrcalne slike nazivaju se «dijastereoizomeri», a Stereoizomeri koji su zrcalne slike koje se međusobno ne mogu preklopiti zovu se «enantiomeri», ili ponekad optički izomeri. Ugljikov atom vezan na četiri nejednaka supstituenta zove se «kiralni centar».
«Kiralni izomer» znači spoj s jednim kiralnim centrom. Ima dva enantiomerna oblika suprotne kiralnosti i može postojati bilo kao individualni enantiomer ili kao smjesa enantiomera. Smjesa koja sadrži jednake količine individualnih enantiomernih oblika suprotne kiralnosti zove se «racemska smjesa». Spoj koji ima više od jednog kiralnog centra ima 2n-l enantiomernih parova, pri čemu je n broj kiralnih centara. Spojevi s više od jednog kiralnog centra mogu postojati bilo kao individualni dijastereomeri ili kao smjesa dijastereomera, nazvana «dijastereomerna smjesa». Kada je prisutan jedan kiralni centar, Stereoizomeri se mogu karakterizirati njihovom apsolutnom konfiguracijom (R ili S) tog kiralnog centra. Apsolitna konfiguracija odnosi se na raspored u prostoru supstituenata vezanih na taj kiralni centar. Supstituenti vezani na razmatrani kiralni centar svrstani su u skladu s Seguence Kule Cahn, Ingold i Prelog. (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn i Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
«Geometrijski izomeri» znače dijastereomere koji postoje zbog zapriječene rotacije oko dvostrukih veza. Te konfiguracije razlikuju se u njihovim nazivima, prefiksima cis i trans, ili Z i E, koji ukazuju da su skupine na istoj ili suprotnoj strani dvostruke veze u molekuli prema Cahn-Ingold-Prelog pravilima.
«Atropični izomeri» znači izomere koji postoje zbog ograničene rotacije uzrokovane zapriječenošću rotacije velikih skupina oko centralne veze.
«Supstancijalno čist» znači da je prisutno najmanje 80 molarnih postotaka, poželjno najmanje oko 90 molarnih postotaka, a naročito poželjno najmanje oko 95 molarnih postotaka željenog enantiomera ili stereoizomera.
«Farmaceutski prihvatljivo» znači ono što je korisno u pripravljanju farmaceutskog pripravka tako da je općenito sigurno, netoksično, niti biološki niti drugačije nepoželjno i uključuje ono što je korisno za veterinarsku uporabu kao i za humanu farmakološku uporabu.
«Farmaceutski prihvatljive soli» spoja znače soli koje su farmaceutski prihvatljive, kako je ovdje definirano, i imaju željeno farmakološko djelovanje početnog spoja. Takve soli uključuju:
(1) kiselinske adicijske soli oblikovane anorganskim kiselinama kao što je klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, sulfatna kiselina, nitratna kiselina, i slično; ili oblikovane s organskim kiselinama kao što je octena kiselina, benzensulfonska kiselina, benzojeva kiselina, kamforsulfonska kiselina, limunska kiselina, etansulfonska kiselina, fumarna kiselina, glukoheptonska kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, glikolna kiselina, hidroksinaftojeva kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, mliječna kiselina, maleinska kiselina, jabučna kiselina, fenilglikolna (mandelic) kiselina, metansulfonska kiselina, mukonska kiselina, 2-naftalensulfonska, propan-kiselina, salicilna kiselina, jantarna kiselina, dibenzoil-1-vinska kiselina, vinska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, trimetiloctena kiselina, trifluoroctena kiselina, i slično; ili
(2) soli oblikovane kada se kiselinski proton prisutan u matičnom spoju zamijeni ili s metalnim ionom, npr. ionom alkalijskog metala, ionom zemnoalkalijskog metala ili ionom aluminija; ili se koordinira s organskom ili anorganskom bazom. Prihvatljive organske baze obuhvaćaju dietanolamin, etanolamin, N-metilglukamin, trietanolamin, trometamin i slično. Prihvatljive anorganske baze obuhvaćaju aluminijev hidroksid, kalcijev hidroksid, kalijev hidroksid, natrijev karbonat i natrijev hidroksid.
Povoljne farmaceutski prihvatljive soli su soli dobivene od klorovodične kiseline, trifluoroctene kiseline, dibenzoil-1-vinske kiseline i fosforne kiseline.
Treba podrazumijevati da sva navođenja farmaceutski prihvatljivih soli uključuju solvatne adicijske oblike (solvate) ili kristalne oblike (polimorfe) kako su ovdje definirani, iste kiselinske adicijske soli.
«Kristalni oblici» (ili polimorfi) znači kristalne strukture u kojima spoj može kristalizirati u različitim rasporedima kristalnog pakiranja, od kojih svi imaju jednaki sastav elemenata. Različiti kristalni oblici obično imaju različite rentgenske difrakcijske slike, infracrvene spektre, tališta, tvrdoću, gustoću, kristalni oblik, optička i električna svojstva, stabilnost i topljivost. Sredina rekristalizacije, brzina kristalizacije, temperatura odlaganja i drugi faktori mogu uzrokovati da jedan kristalni oblik prevlada.
«Solvati» znači solvatne adicijske oblike koji sadrže ili stehiometrijske ili nestehiometrijske količine otapala. Neki spojevi imaju sklonost da zahvate fiksni molarni omjer molekula otapala u kristalnom čvrstom stanju, tako oblikujući solvat. Ako je otapalo voda, oblikovani solvat je hidrat, a ako je otapalo alkohol, oblikovani solvat je alkoholat. Hidrati se oblikuju kombiniranjem jedne ili više molekula vode s jednom od tvari u kojima voda zadržava svoje molekularno stanje kao H2O, pri čemu takva kombinacija ima sposobnost oblikovanja jednog ili više hidrata.
«Predlijek» znači farmakološki neaktivan oblik spoja koji se mora metabolizirati in vivo, npr. biološkim fluidima ili enzimima, nakon davanja pacijentu, u farmakološki aktivan oblik spoja kako bi se proizveo željeni farmakološki učinak. Predlijek se može metabolizirati prije apsorpcije, tijekom apsorpcije, nakon apsorpcije ili na specifičnom mjestu. Premda do metabolizma dolazi za mnoge spojeve primarno u jetri, gotovo sva druga tkiva i organi, posebno pluća, sposobna su provesti različite stupnjeve metabolizma. Oblici predlijekova spojeva mogu se upotrijebiti, na primjer, za poboljšanje biodostupnosti, poboljšanje prihvatljivosti za pacijenta kao što je prikrivanjem ili smanjivanjem neugodnih svojstava kao što je gorak okus ili gastrointestinalna iritabilnost, djelomičnu izmjenu topljivosti kao što je za intravenoznu primjenu, osigurati produženo ili neprekidno otpuštanje ili oslobađanje, poboljšati lakoću formulacije, ili postići isporuku spoja na specifično mjesto. Predlijekovi su opisani u The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992. Poglavlje 8: «Prodrugs and Drug delivery Systems» str. 352-401; Design of Prodrugs, ur. H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogsf ur. E.B.Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977; i Drug Delivery Systemsf ur. R.L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980.
«Subjekt» znači sisavce ili ne-sisavce. Sisavac znači bilo koji član razreda Mammalia uključujući, ali ne ograničujući na, ljude, primate, kao što su čimpanze i ostali čovjekoliki majmuni i vrste majmuna; životinje sa seoskog gospodarstva kao što su stoka, konji, ovce, koze i svinje; domaće životinje kao Što su zečevi, psi i mačke; laboratorijske životinje uključujući glodavce, kao što su štakori, miševi, zamorci, i slično. Primjeri ne-sisavaca uključuju, ali nisu ograničeni na ptice, i slično.
«Terapeutski djelotvorna količina» znači količinu spoja koja je, kada se daje pacijentu za liječenje bolesnog stanja, dovoljna za djelovanje takvog liječenja na bolesno stanje. «Terapeutski djelotvorna količina» varirat će ovisno o spoju, bolesnom stanju koje se liječi, ozbiljnosti bolesti koja se liječi, dobi i relativnom zdravlju pacijenta, načinu i obliku davanja, prosudbi liječnika ili veterinara, i drugim faktorima.
«Farmakološki učinak» kako se ovdje rabi obuhvaća učinke proizvedene na subjektu kojima se postiže željeni cilj liječenja. U jednom povoljnom ostvarenju, farmakološki učinak znači da su primarne indikacije subjekta kojeg se liječi spriječene, ublažene ili smanjene. Na primjer, farmakološki učinak bio bi onaj koji rezultira sprječavanjem, ublažavanjem ili smanjenjem primarnih indikacija u liječenog subjekta. U drugom povoljnom ostvarenju farmakološki učinak znači da su poremećaji ili simptomi primarnih indikacija liječenog subjekta spriječeni, ublaženi ili smanjeni. Primjerice, farmakološki učinak bio bi onaj koji rezultira sprječavanjem ili smanjenjem primarnih indikacija u subjekta kojeg se liječi.
«Bolesno stanje» znači bilo koju bolest, stanje, simptom ili indikaciju.
«Liječenje» bolesnog stanja uključuje:
(1) sprječavanje bolesnog stanja, tj. uzrokovanje da se klinički simptomi bolesnog stanja ne razviju u subjekta koji može biti izložen ili sklon bolesnom stanju, ali još nije osjetio ili pokazao simptome bolesnog stanja.
(2) inhibiranje bolesnog stanja, tj. sprječavanje razvoja bolesnog stanja ili njegovih kliničkih simptoma, ili
(3) ublažavanje bolesnog stanja, tj. uzrokovanje privremenog ili trajnog povlačenja bolesnog stanja ili njegovih kliničkih simptoma.
«Antagonist» znači molekulu kao što je spoj, lijek, inhibitor enzima, ili hormon, koja umanjuje ili sprječava djelovanje druge molekule ili receptorskog mjesta.
«Poremećaji urinarnog trakta» ili «uropatija» koji se međusobno mogu zamijeniti sa «simptomima urinarnog trakta» znači patološke promjene urinarnog trakta. Simptomi urinarnog trakta uključuju prekomjereno aktivan mjehur (također poznato kao hiperaktivnost detruzornog mišića), outlet opstrukcija, outlet insuficijencija, i hiperosjetljivost zdjelice.
«Prekomjereno aktivan mjehur» ili «Detruzorska hiperaktivnost» uključuje, ali nije ograničena na, promjene koje se simptomatično manifestiraju kao hitan nagon na mokrenje, učestalost, smanjeni kapacitet mjehura, epizode inkontinencije, i slično; promjene urodinamički manifestirane kao promjene u kapacitetu mjehura, pragu mokrenja, kontrakcije nestabilnog mjehura, spazmu sfinktera, i slično; i simptomi koji se obično manifestiraju u detruzorskoj hiperrefleksiji (neurogeni mjehur), u stanjima kao što je izlazna opstrukcija, izlazna insuficijencija, hiperosjetljivost zdjelice, ili idiopatskim stanjima kao što je detruzorska nestabilnost, i slično.
«Izlazna (outlet) opstrukcija» uključuje, ali nije ograničena na, benignu hipertrofiju prostate (BPH), bolest uretralne strukture, tumore i slično. Obično se simptomatično manifestira kao opstruktivna (niske brzine toka, poteškoće u započinjanju mokrenja, i slično), ili iritativna (hitan nagon na mokrenje, suprapubična bol, i slično).
«Izlazna (outlet) insuficijencija» uključuje, ali nije ograničena na, bol zdjelice, intersticijalni (stanični) istitis, prostadiniju, prostatis, vulvadiniju, uretritis, orhidalgiju i slično. Simptomatično se manifestira kao bol, upala ili nelagoda u području zdjelice, i obično uključuje simptome prekomjerno aktivnog mjehura.
Nomenklatura: nazivlje i označavanje brojevima spojeva iz ovog izuma ilustrirano je ispod:
[image]
Općenito, nomenklatura primjenjena u ovoj prijavi temeljena je na AUTONOM™, kompjuteriziranom sistemu iz Beilstein Instituta za generiranje IUPAC sistemske nomenklature. Primjerice, spoj formule I u kojem je R1 etansulfonil, R2 i R3 su H, R4 je metil, R5 etil, n je 3, m je 2, a X, Y i Z su CH2 nazvan je: 1-(4-{[2-(4-etansulfonilfenil)-1-metiletil]etilamino}butil)-azepan-2-on.
Slično, spoj formule I u kojem je R1 kloro, R2 i R3 su H, R4 je metil, R5 propil, nje2, m je l, X je N, a Y i Z su CH2 nazvan je: 1-[3-{[2-(4-klorofenil)-1-metiletil]propilamino} propil]-tetrahidro-pirimidin-2-on.
Slično, spoj formule I u kojem je R1 metansulfonil, R2 i R3 su H, R4 je metil, R5 etil, n je 3, m je 2, X i Z su CH2, Y je N-metansulfonil nazvan je: 1-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-4-metan-sulfoni1-[1,4]diazepan-2-on.
Među spojevima iz predloženog izuma izloženim u sažetku izuma, povoljni su određeni spojevi formule I, ili predlijekovi, pojedinačni izomeri, racemske ili neracemske smjese izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli ili njihovi solvati.
Povoljno je da su R1, R2 i R3 nezavisno pri svakom pojavljivanju vodik, halogen, (C1-6)-alkil, alkoksi, alkilsulfonil, ili alkilsulfoniloksi, a osobito vodik, metoksi, metilsulfonil, ili metilsulfoniloksi.
Druga povoljna skupina uključuje spojeve u kojima R1 i R2 ako su susjedni, uzeti zajedno s prstenom na koji su vezani oblikuju 5- ili 6-eročlani monociklički zasićeni ili nezasićeni prsten koji može sadržavati 0, 1 ili 2 heteroatoma iz prstena koji se nezavisno biraju između dušika, kisika ili sumpora, a osobito R1 i R2 ako su susjedni, uzeti zajedno s prstenom na koji su vezani oblikuju naftalen, indol, 2,3-dihidrobenzof uran, 2,3-dihidrobenzo [1,4]-dioksin, kroman, benzo[1,3]dioksol, benzo [1,3]oksatiol, benzo [1,3]oksatiol dioksid, a naročito 2,3-dihidrobenzo [1,4]-dioksin.
Povoljno je da R4 bude nezavisno pri svakom pojavljivanju -e)-alkil, a osobito metil.
Povoljno je da R5 bude nezavisno pri svakom pojavljivanju -s)-alkil, niži alkenil ili niži alkinil, osobito etil, propil, izo-propil, alil ili propargil, a naročito etil ili propil.
Povoljno je da m bude 0 do 3; još povoljnije l do 2; osobito povoljno 2; a povoljno je da n bude l do 6; povoljnije l do 3; i naročito povoljno 3.
Povoljno je da jedan od X, Y, ili Z bude nezavisno u svakom pojavljivanju -S-, -O-, -CH2- ili >N-R6, najpovoljnije -CH2- ili >N-R6, a još povoljnije >NH.
Posebno povoljni su spojevi formule I, u kojima je R4 metil. U još povoljnijem ostvarenju R4 je metil, a m je 0.
U drugom povoljnom ostvarenju, R4 je metil, a m je 1. Primjer takvog spoja je 1-(2-{eti1-[2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]amino}etil)-piperidin-2-on. U još povoljnijem ostvarenju R4 je metil, m je 1, a Y je >N-R6.
Sljedeće su primjeri takvih spojeva:
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino} butil)-piperazin-2-on;
1-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metil-etil]propil-amino} butil)-4-metil-piperazin-2-on; ili
N-metil-4-((S)-2-{[4-(2-okso-piperazin-1-il)-butil]propil-amino}propil)-benzensulfonamid.
U drugom povoljnom ostvarenju, R4 je metil, a m je 2, osobito R4 je metil, m je 2, a n je 3.
Primjeri takvih spojeva su:
1-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-azepan-2-on;
4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-[1,4]oksazepan-3-on; ili
4-(2-{eti1-[4-(2-okso-azepan-1-il)butil]-amino}propil)-fenil ester 1,1,1-trifluormetansulfonske kiseline.
Posebno povoljni su spojevi formule I, u kojima je R4 metil, m je 2 i jedan od X, Y, ili Z je >N-R6, a ostali su -CH2-. Još povoljnije je da R4 bude metil, m jednako 2, a X >N-R6. U drugom povoljnom ostvarenju, R4 je metil, m je 2, a Y je >N-R6, a u drugom povoljnom ostvarenju, R4 je metil, m je 2, a Z je >N-R6.
Još povoljniji su spojevi formule I, u kojima je R4 metil, m je 2, a Y >N-R6.
Sljedeće su primjeri takvih spojeva:
1-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]propilamino} butil)-[1,4]diazepan-2-on;
1-(4-{eti1-[(S)-1-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-amino} butil)-[1,4]diazepan-2-on; ili
1-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metil-etil]propil-amino}-butil)-4-meti1-[1,4]diazepan-2-on.
Naročito povoljni također su spojevi formule I, u kojima je R4 metil, mje2, a Z je >N-R6.
Sljedeće su primjeri takvih spojeva:
4-(4-{ali1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino} butil)-[1,4]diazepan-5-on;
4- (4-{[2-(4-tert-butilfenil)-1-metiletil]propilaminojbutil)-[1,4]diazepan-5-on;
etil-ester 4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilaminojbutil)-5-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline;
4-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metil-etil]propilamino} butil)-[1,4]diazepan-5-on;
4-((S)-2-{[4-(7-okso-[1,4]-diazepin-1-il)-butil]propil-amino}propil)-fenil-ester propan-2-sulfonske kiseline; ili
4-(4-{[(S)-2-(2,3-dihidro-l, 4-benzodioksin-6-il)-1-metiletil]propil-amino}-butil)-[1,4]diazepan-5-on.
U drugom povoljnom ostvarenju, R4 je metil, a jedan od X, Y ili Z je -O- ili -S-.
Drugi povoljni spojevi iz predloženog izuma uključuju farmaceutski prihvatljive soli spojeva iz predloženog izuma pri čemu su farmaceutski prihvatljive soli oblikovane iz klorovodične kiseline, 2,2,2-trifluoracetatne kiseline, dibenzoil-1-vinske kiseline, natrija, ili fosfatne kiseline, a osobito soli oblikovane iz klorovodične kiseline, 2,2,2-trifluoracetatne kiseline, ili fosfatne kiseline, ili još povoljnije soli oblikovane iz klorovodične kiseline.
Spojevi iz predloženog izuma mogu se pripraviti metodama prikazanim u ilustrativnim shemama reakcija sinteze prikazanim i opisanim ispod.
Početni materijali i reagensi korišteni u pripravljanju tih spojeva općenito su bil0 dostupni od komercijalnih dobavljača, kao što je Aldrich Chemical Co., ili su pripravljeni metodama koje su poznate stručnjacima slijedeći procedure iznesene u referencama kao što je Fieser i Fieser (1991) Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, svesci 1-15; Rodd (1989) Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, svesci 1-5 i Supplementals; i (1991) Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, svesci 1-40. Sljedeće sheme reakcija sinteze samo su ilustracija nekih metoda kojima se spojevi predloženog izuma mogu sintetizirati, različite modifikacije na tim shemama reakcije sinteze mogu biti načinjene i ukazat će se osobi vičnoj struci koja se uputila u izlaganje sadržano u ovoj Prijavi.
Početni materijali i intermedijari iz shema reakcija sinteze mogu se izolirati i pročistiti ako se želi primjenom uobičajenih tehnika, uključujući, ali ne ograničujući na filtraciju, destilaciju, kristalizaciju, kromatografiju, i slično. Takvi materijali mogu se karakterizirati uobičajenim načinima, uključujući fizikalne konstantne i spektralne podatke.
Ako nije drugačije navedeno, povoljno je da se ovdje opisane reakcije odvijaju na atmosferskom tlaku i unutar temperaturnog raspona od oko -78°C do oko 150°C, osobito od oko 0°C do oko 125°C, a naročito poželjno i prikladno na približno sobnoj temperaturi (ili temperaturi okoliša), npr. oko 20°C.
Općenito, spojevi formule I mogu se pripraviti procesima opisanim u sljedećim reakcijskim shemama.
Shema A
Shema A, općenito, opisuje metodu pripravljanja spoja formule I u kojem su X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, min kako su prethodno opisani.
[image]
Spoj formule I općenito se može pripraviti vezanjem karboksaldehida 1 s fenilalkilaminom 2 u uvjetima reduktivnog aminiranja. Prikladni redukcijski uvjeti uključuju natrijev triacetoksiborohidrid, natrijev cijanoborohidrid, titanov izopropoksid i natrijev cijanoborohidrid, vodik i metalni katalizator i sredstvo za prijenos vodika kao što je cikloheksan, mravlja kiselina i njezine soli, cink i klorovodična kiselina, mravlja kiselina ili boran dimetilsulfid, a zatim slijedi obrada s mravljom kiselinom. Prikladna inertna organska otapala za reakciju uključuju diklorometan, l,2-dikloroetan, tetrahidrofuran, alkohole, ili etil-acetat i slično. Povoljno je da se reakcija izvodi u bazičnim uvjetima s natrijevim triacetoksiborohidridom u 1,2-dikloroetanu.
Procedure reduktivnog aminiranja opisane su u kemijskoj literaturi. Primjerice, J. Org. Chem. 1996, 61, 3849 i Tetrahedron Letters 1996, 37, 3977, opisuju metode primjene triacetoksiborohidrida kao reagensa za reduktivno aminiranje aldehida sa širokim rasponom amina. Na primjer, J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2897 i Org. Synth. Coll. 1988, 6, 499 opisuju metode u kojima se koristi natrijev cijanoborohidrid kao reagens za reduktivno aminiranje karbonilnih spojeva.
Uobičajeni početni materijali Sheme A tržišno su dostupni ili su poznati, ili ih stručnjaci jednostavno mogu sintetizirati. Na primjer, početni karboksaldehid 1 jednostavno se može sintetizirati kako je prikazano u sljedećim reakcijskim shemama (1), (2) i (3):
[image]
Karboksaldehid 1 u kojem su X, Y, Z, m, i n definirani kako je prethodno opisano može se pripraviti reakcijom amido skupine spoja a s alkilacijskim sredstvom formule L(CH2)nCH=CH2 u kojem je L izlazna skupina kao što je halogen ili metansulfoniloksi, ponajprije kloro, u bazičnim uvjetima čime se dobije spoj b. Nakon reakcije alkiliranja slijede oksidacija/cijepanje terminalne alkenske skupine spoja b u aldehidnu skupinu čime se dobio karboksaldehid 1. Različita oksidacijska sredstva koja se rabe pri oksidaciji/cijepanju alkena u aldehide opisana su u kemijskoj literaturi. Primjerice, J. Org. Chem. 1956, 21, 478 opisuje metode u kojima se koristi osmijev tetroksid i natrijev (meta)perjodat; Syn. Comm. 1982, 12, 1063 opisuje metode u kojima se rabi kalijev permanganat i natrijev(meta)perjodat; J. Org. Chem. 1987, 52, 3698 opisuje metode u kojima se koristi kalijev permanganat i silikagel; Chem Rev. 1958, 58, 925 opisuje metode u kojima se rabi ozon; J. Org. Chem. 1986, 51, 3213 opisuje metode u kojima se koristi samo kalijev permanganat; J. Org. Chem. 1987, 52, 2875 opisuje metode u kojima se koristi natrijev(meta)perjodat i rutenij kao katalizator. Povoljno je da se reakcija izvodi s osmijevim tetroksidom i natrijevim(meta)perjodatom ili ozonom.
Shema (2)
[image]
Alternativno, karboksaldehid 1 u kojem su X, Y, Z, m, i n definirani kako je prethodno opisano može se pripraviti reakcijom slobodne aminske skupine spoja a s alkilacijskim sredstvom formule L(CH2)nC(OR) 2 u kojem je R(C1-6)-alkil, a L izlazna skupina kao što je halogen, osobito bromo čime se dobio spoj c. Nakon reakcije alkiliranja slijedi hidroliza acetalne skupine spoja c u kiselim uvjetima čime se dobio karboksaldehid 1.
Shema (3)
[image]
Alternativno, karboksaldehid 1 u kojem su X, Y, Z, m, i n definirani kako je opisano u sažetku izuma može se pripraviti obradom aminoacetala d u kojem je R(C1-6)-alkil s odgovarajućim acilacijskim sredstvom kao što su acilacijska sredstva formule L(CH2)nCOL', ili L(CH2)nOCOL', ili L(CH2)nN=C=O pri čemu je u svakom slučaju L' izlazna skupina kao što je halogen, osobito kloro, čime se dobio spoj e. Nakon reakcije aciliranja slijedi interno N-alkiliranje spoja e te daljnja hidroliza acetalne skupine spoja f^ čime se dobio karboksaldehid 1.
Primjerice, početni fenilalkilamin 2 također se može jednostavno sintetizirati kako je prikazano sljedećim reakcijskim shemama (4), (5), i (6):
Shema 4
[image]
Fenilalkilamin 2 u kojem su R1, R2, R3, R4 i R5 definirani kako je ovdje prethodno opisano može se pripraviti reakcijom benzaldehida c[ s nitroalkanom pod Knoevenagelovim ili Henrvjevim reakcijskim uvjetima kako bi se dobio spoj h, za čime slijedi redukcija nitro skupine u amino skupinu i redukcija alkenske veze spoja h kako bi se dobio spoj i. Fenilalkilamin 2 može se dobiti uzastopnom reakcijom slobodne aminske skupine spoja i s aldehidom RCHO pod uvjetima reduktivnog aminiranja ili s acilacijskim sredstvom RCOL za kojim slijedi redukcija, (R je (C1-6)-alkil skupina u kojoj CH2R je R5), ili s alkilirajućim sredstvom R5L u kojem je L izlazna skupina kao što je halogen.
Shema 5
[image]
Alternativno, fenilalkilamin 2 u kojem su R1, R2, R3, R4 i R5 kao što su opisani u sažetku izuma može se pripraviti reakcijom brombenzena j s metalom magnezijem i jednim alkenil halidom kako bi se dobio spoj k, za čime slijedi ozonoliza spoja k kako bi se dobio spoj 1. Fenilalkilamin 2 može se dobiti uzastopnom obradom spoja 1 s primarnim aminom formule R5NH2 pod uvjetima reduktivnog aminiranja. Različite metode za sintezu fenilalkilamina 2 opisane su u kemijskoj literaturi, na primjer, J.Med.Chem. 1973, 6, 480-483; J.Međ. Chem. 1986, 29, 2009-2015; i J.Med.Chem. 1991, 34, 1662-1669.
Shema 6
[image]
Alternativno, fenilalkilamin 2 u kojem su R1, R2, R3 , R4 i R5 definirani kako je ovdje prethodno opisano može se pripraviti reakcijom spoja opće strukture n, gdje je R alkil, aril ili alkilaril, poželjno je da R bude benzil, a Ra i Rb alkil ili alkoksi, ili Ra i Rb zajedno s dušikom na koji su vezani čine prsten, povoljno je da Ra i Rb čine morfolinski prsten; s arilnim metalnim reagensom, povoljnije arilnim Grignardovim reagensom opće strukture m kako bi se dobio ester karbaminske kiseline opće strukture o, pri čemu je R alkil, aril ili alkilaril, poželjno je da R bude benzil. Redukcija sa slabim reduktivnim sredstvom kao što je natrijev ili litijev borohidrid ili boran, poželjno natrijev borohidrid nakon čega slijedi obrada bazom kao što je kalijev hidroksid ili kalijev tert-butoksid, dala je oksazolidin-2-on p. Oksazolidinon p može se alkilirati s alkilom koji je supstituiran izlaznom skupinom, poželjno alkilhalidom, kako bi se dobio N-alkiloksazolidinon q. Cijepanje oksazolidinonskog prstena spoja p ili q putem hidrogenolize može se postići, primjerice, pomoću formatske soli, poželjno amonijeva formata, i paladijem na ugljenu kako bi se dobili odgovarajući kiralni amfetamini Formule 2 ili Formule 2a.
Shema B
Shema B, posebno, opisuje metodu pripravljanja spoja formule I u kojem je svaki X, Y, i Z -CH2, a R1, R2, R3, R4, R5, min definirani kako je prethodno opisano.
[image]
Spoj formule IA može se pripraviti nastavljajući kako je opisano u shemi B. Povoljno je, da spoj formule IA bude pripravljen reakcijom karboksaldehida l s fenilalkilaminom 2 u uvjetima reduktivnog aminiranja kako je opisano u shemi B.
Primjeri pripravljanja spojeva formule IA dani su u primjeru 1.
Shema C
Posebno, shema C opisuje metodu pripravljanja spoja formule I u kojem je svaki X>N-R6, -O-, ili -S-; svaki Y, i Z je -CH2; a R1, R2, R3, R4, R5, min definirani kako je prethodno opisano.
[image]
Spoj formule IB može se pripraviti nastavljajući kako je opisano u shemi C. Povoljno je, da spoj formule IB bude pripravljen reakcijom karboksaldehida lb s fenilalkilaminom 2 u uvjetima reduktivnog aminiranja kako je opisano u shemi C.
Primjeri pripravljanja spojeva formule IB dani su u primjeru 2.
Shema D
Posebno, shema D opisuje metodu pripravljanja spoja formule I u kojem je svaki X i Z -CH2; Y je >N-R6, -O-, ili -S; a R1, R2, R3, R4, R5, R6, min definirani kako je prethodno opisano.
[image]
Spoj formule ICa, ICb ili ICc može se pripraviti nastavljajući kako je opisano u shemi D.
Povoljno je, da spoj formule ICa u kojoj je Y -O- ili -S-bude pripravljen reakcijom karboksaldehida 1c s fenilalkil aminom 2 u uvjetima reduktivnog aminiranja kako je opisano u shemi D.
Alternativno, spoj formule ICc u kojoj je Y >N-R6 također se može pripraviti vezanjem dušikom zaštićenog karboksaldehida Id u kojem je P prikladna dušikova zaštitna skupina s fenilalkilaminom 2 u uvjetima reduktivnog aminiranja kako je opisano u shemi A. Nakon te reakcije slijedi uklanjanje dušikove zaštitne skupine 3 u kiselim uvjetima kako bi se dobio spoj formule ICb u kojem je Y >NH. Spoj formule ICb može dalje reagirati s odgovarajućim alkilacijskim sredstvom, acilacijskim sredstvom, ili sulfonilacijskim sredstvom procedurama koje su poznate stručnjacima kako bi se dobio spoj formule ICc u kojem R6 nije H.
Primjeri pripravljanja spoja formule ICa, ICb ili ICc dani su u primjerima 3, 4 i 5.
Shema E
Posebno, shema E opisuje metodu pripravljanja spoja formule I u kojem je svaki X i Y -CH2; Z je >N-R6, -O-, ili -S; a R1, R2, R3, R4, R5, R6, m i n definirani kako je prethodno opisano.
[image]
Spoj formule IDa, IDb ili IDc može se pripraviti nastavljajući kako je opisano u shemi E.
Povoljno je, da spoj formule IDa u kojoj je Z -O- ili -S-bude pripravljen reakcijom karboksaldehida Ie u uvjetima reduktivnog aminiranja kako je opisano u shemi E.
Alternativno, spoj formule IDc u kojoj je Z >N-R6 također se može pripraviti vezanjem amino zaštićenog karboksaldehida 1f u kojem je P prikladna dušikova zaštitna skupina s fenilalkilaminom 2 u uvjetima reduktivnog aminiranja kako je opisano u shemi E. Alternativno spoj 4 može se pripraviti iz amino zaštićenog karboksaldehida 1f vezanjem s fenilalkilaminom 2a, a zatim reduktivnim alkiliranjem.
Uklanjanje dušikove zaštitne skupine spoja 4 u kiselim uvjetima može donijeti spoj formule Idb u kojem je Z >NH. Ako se želi, spoj formule Idb može dalje reagirati s odgovarajućim alkilacijskim sredstvom, acilacijskim sredstvom ili sulfonilacijskim sredstvom procedurama koje su poznate stručnjaku kako bi se dobio spoj formule Ide u kojem R6 nije H.
Primjeri pripravljanja spoja formule IDa, IDb ili IDc dani su u primjerima 6, 7 i 8.
Shema F
Posebno, shema E opisuje alternativnu metodu pripravljanja spoja formule I u kojem su X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, min definirani kako je prethodno opisano.
[image]
Spoj formule I može se pripraviti postupajući kako je opisano u shemi F.
Alternativno, spoj formule I može se pripraviti alkiliranjem odgovarajuće supstituiranog oksazilidona p sa spojem opće formule r, pri čemu je L izlazna skupina, osobito halid, čime se dobio N-alkilirani oksazolidinon 5. Kada su X, Y ili Z N, sekundarna amino skupina spoja r zaštitit će se procedurama koje su poznate stručnjaku, kako je gore opisano. Nakon te reakcije slijedi cijepanje oksazilidinonskog prstena u uvjetima hidrogenolize, primjerice s formatnom soli u prisutnosti paladijevog hidroksida kako bi se dobio intermedijarni amin 6. Alkiliranje lanca sekundarnog amina formule 6 s odgovarajućim aldehidom u uvjetima reduktivnog aminiranja kako je opisano u shemi F ili s odgovarajućim alkil halidom daje željeni produkt formule I. Kada su X, Y, ili Z N, dušikova zaštitna skupina može se ukloniti u kiselim uvjetima.
Primjeri pripravljanja spoja formule I metodom iz sheme F dani su u primjeru 9.
Spojevi iz ovog izuma su antagonisti muskarinskog receptora. Spojevi koji djeluju kao anragonisti muskarinskih receptora korišteni su za liječenje nekoliko bolesnih stanja povezanih s neodgovarajućom funkcijom glatkog mišića. Sve do nedavno, većina ovih spojeva bila je neselektivna za različite podtipove muskarinskih receptora, što je dovodil0 do neželjenih antikolinergičkih nuspojava kao što su suhoća usta, konstipacija, zamućen vid, ili trahikardija. Najčešća od tih nuspojava je suhoća usta koja je rezultat blokade muskarinskog receptora u žlijezdi slinovnici. Za nedavno razvijene M2 i M3 specifične antagoniste pokazano je da izazivaju smanjene nuspojave. Dokaz ukazuje da bi istovremena blokada M2 i M3 mogla biti terapeutski djelotvorna i liječenju bolesnih stanja povezanih s poremećajima glatkog mišića, kao što su poremećaji genitourinarnog trakta, poremećaji respiratornog trakta, poremećaji gastrointestinalnog trakta te poremećaji glatkog mišića.
Poremećaji genitourinarnog trakta koji se mogu liječiti sa spojevima iz ovog izuma posebno uključuju prekomjereno aktivan mjehur ili detruzorska hiperaktivnost i njegove simptome kao što su promjene koje se simptomatično manifestiraju kao hitan nagon na mokrenje, učestalost, smanjeni kapacitet mjehura, epizode inkontinencije, i slično; promjene koje se urodinamički manifestiraju kao što su promjene kapaciteta mjehura, praga mjehura, nestabilne kontrakcije mjehura, spazmu sfinktera, i slično; te simptomi koji se obično manifestiraju u detruzorskoj hiperrefleksiji (neurogeni mjehur), u stanjima kao što je izlazna opstrukcija, izlazna insuficijencija, hiperosjetljivost zdjelice, ili u idiopatskim stanjima kao što je detruzorska nestabilnost, i slično.
Poremećaji gastrointestinalnog trakta koji se mogu liječiti sa spojevima iz ovog izuma posebno uključuju bolest iritabilnog crijeva, pojavu divertikula, ahalaziju, gastrointestinalne poremećaje zbog ubrzane peristaltike, i dijareju. Poremećaji respiratornog trakta koji se mogu liječiti sa spojevima iz ovog izuma osobito uključuju kroničnu obstruktivnu bolest pluća, astmu i fibrozu pluća.
Ove i druge terapeutske primjene opisane su, na primjer u Goodman & Gilman, (1996) The Pharmacological Basis of Therapeutics, deveto izdanje, McGraw-Hill, New York, poglavlje 26, 601-616; i Coleman, R.A., (1994) Pharmacological Reviens, 46, 205-229.
Afinitet testnih spojeva može se odrediti in vi tro ispitivanjem vezanja receptora u kojem se koristi pripravak stanične membrane iz jajnih stanica kineskog hrčka u kojima su ekspresirani rekombinantni humani muskarinski receptori (M1-M5) i detaljnije je opisano u primjeru 17.
Svojstva testnih spojeva kao antagonista muskarinskih receptora mogu se odrediti in vivo ispitivanjem kojim se određuje inhibicijsko djelovanje prema muskarinskim receptorima posredovano izlučivanjem sline u anestetiziranih štakora, i detaljnije je opisano u Oxotremorinom/Pilocarpinom induciranom salivatornom (OIS/PIS) modelu na anestetiziranim štakorima, primjer 18.
Svojstva testnih spojeva kao antagonista muskarinskih receptora mogu se odrediti in vivo ispitivanjem kojim se određuje inhibicijsko djelovanje prema muskarinskim receptorima posredovano kontrakcijom mjehura u anestetiziranih štakora, i detaljnije je opisano u ispitivanju inhibicije volumena induciranih kontrakcija primjer 19.
Svojstva testnih spojeva kao antagonista muskarinskih receptora mogu se odrediti in vivo ispitivanjem kojim se određuje inhibicijsko djelovanje prema muskarinskim receptorima posredovano kontrakcijom mjehura i izlučivanjem sline u anestetiziranih pasa, i detaljnije je opisano u primjeru 20.
Predloženi izum uključuje farmaceutske pripravke koji se sastoje od barem jednog spoja iz predloženog izuma, ili njegovog predlijeka, pojedinačnog izomera, racemske ili neracemske smjese izomera ili farmaceutski prihvatljive soli, ili solvata zajedno s najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim prijenosnikom, i moguće druga terapeutska i/ili profilaktička sredstva.
Općenito, spojevi predloženog izuma davati će se u terapeutski djelotvornoj količini bilo kojim od prihvaćenih načina davanja sredstava slične namjene. Prikladni rasponi doza su tipično 1-500 mg dnevno, osobito 1-100 mg dnevno, a naročito 1-30 mg dnevno, ovisno o brojnim faktorima kao što je ozbiljnost bolesti koju liječi, dobi i relativnom zdravstvenom stanju pacijenta, moći spoja koji se koristi, načinu i obliku davanja, indikaciji prema kojoj je davanje usmjereno, i sklonostima te iskustvu uključenog liječnika. Stručna osoba s uobičajenom vještinom u liječenju takvih bolesti bit će sposobna, bez neprimjerenog eksperimentiranja te pouzdajući se u svoje osobno znanje i u izlaganje u ovoj prijavi, utvrditi terapeutski djelotvornu količinu spojeva iz predloženog izuma za danu bolest.
Općenito, spojevi iz predloženog izuma davat će se kao farmaceutske formulacije uključujući one prikladne za oralno (uključujući davanje na usta i sublingvalno), rektalno, nazalno, topično, pulmonarno, vaginalno ili parenteralno (uključujući intramuskularno, intraarterijsko, intratrahealno, subkutano i intravenozno) davanje ili u obliku prikladnom za davanje inhalacijom ili upuhivanjem. Povoljan način davanja općenito je oralni pomoću prikladnog dnevnog režima doziranja koji se može podesiti u skladu sa stupnjem bolesti.
Spoj ili spojevi iz predloženog izuma, zajedno s jednim ili više prikladnih pomoćnih tvari, prijenosnika, ili razrjeđivača, može se pripraviti u oblike farmaceutskih pripravaka i jediničnih doza. Farmaceutski pripravci i jedinični oblici doziranja mogu se sastaviti uobičajenim sastojcima u uobičajenim omjerima, sa ili bez dodatnih aktivnih spojeva ili principa, a jedinični oblici doziranja mogu sadržavati bilo koju prikladnu djelotvornu količinu aktivnog spoja primjerenu određenoj dnevnoj dozi koja se želi upotrijebiti. Farmaceutski pripravci mogu se upotrijebiti kao krutine, kao što su tablete, ili punjene kapsule, polukrutine, prašci, formulacije s neprekidnim otpuštanjem, ili tekućine kao što su otopine, suspenzije, emulzije, eliksiri, ili punjene kapsule za oralnu primjenu; ili u obliku supozitorija za rektalno ili vaginalno davanje; ili u obliku sterilnih injekcijskih otopina za parenteralnu primjenu. Formulacije koje sadrže oko jedan (1) miligram aktivnog spoja ili, šire, oko 0.01 do oko jednu stotinu (100) miligrama, po tableti, prema tome su prikladni reprezentativni jedinični oblici doziranja.
Spojevi iz predloženog izuma mogu se formulirati u širokom rasponu oblika doziranja za oralno davanje. Farmaceutski pripravci i oblici doziranja mogu obuhvaćati spoj ili spojeve iz predloženog izuma ili njihove farmaceutski prihvatljive soli kao aktivnu komponentu. Farmaceutski prihvatljivi prijenosnici mogu biti ili kruti ili tekući. Kruti oblici pripravaka uključuju praške, tablete, pilule, kapsule, paketiće (cachets), supozitorije, i raspršive granule. Kruti prijenosnik može biti jedna ili više tvari koje također mogu djelovati kao razrjeđivači, sredstva za poboljšanje okusa, solubilizatori, lubrikanti, suspenzijska sredstva, veziva, konzervansi, sredstva za razgradnju tableta, ili materijal za kapsuliranje. U prascima, prijenosnik općenito je fino usitnjena krutina u smjesi s fino usitnjenom aktivnom komponentom. U tabletama, aktivni spoj je općenito pomiješan s prijenosnikom koji ima potreban kapacitet vezanja u prikladnim omjerima i sprešan je u željeni oblik i veličinu. Povoljno je da prašci i tablete sadrže od oko jedan (1) do oko sedamdeset (70) posto aktivnog spoja. Prikladni prijenosnici uključuju, ali nisu ograničeni na magnezijev karbonat, magnezijev stearat, talk, šećer, laktozu, pektin, dekstrin, škrob, želatinu, tragacanth, metilcelulozu, natrijevu karboksimetil-celulozu, vosak niskog tališta, kakao maslac, i slično. Pojam «pripravak» uključuje formulaciju aktivnog spoja s materijalom za kapsuliranje kao prijenosnikom, čime se dobiva kapsula u kojoj je aktivna komponenta, sa ili bez nosača, okružena nosačem, koji je s njom povezan. Slično, uključeni su paketići (cachets) i pastile. Tablete, prašci, kapsule, pilule, paketići (cachets) i pastile mogu biti kao kruti oblici prikladni za oralno davanje.
Drugi oblici prikladni za oralno davanje uključuju tekuće oblike pripravaka uključujući emulzije, sirupe, eliksire, vodene otopine, vodene suspenzije, ili krute oblike pripravaka koji se neposredno prije uporabe pretvaraju u tekuće oblike pripravaka. Emulzije se mogu pripraviti u otopine, primjerice, u vodene otopine propilen glikola ili mogu sadržavati sredstva za emulzičnost, na primjer, kao što su lecitin, sorbitan monooleat ili akacija. Vodene otopine mogu se pripraviti otapanjem aktivne komponente u vodi i dodavanjem prikladnih boja, aroma, stabilizatora i sredstava za zgušnjavanje. Vodene suspenzije mogu se pripraviti dispergiranjem sitno raspoređene aktivne komponente u vodi s viskoznim materijalom, kao što su prirodne ili sintetičke gume, smole, metilceluloza, natrijeva karboksimetilceluloza, i druga dobro poznata suspenzijska sredstva. Kruti oblici pripravaka uključuju otopine, suspenzije, i emulzije, i ka0 dodatak aktivnoj komponenti mogu sadržavati boje, arome, stabilizatore, pufere, umjetna i prirodna sladila, raspršivače, sredstva za gustoću, sredstva za topljivost, i slično.
Spojevi iz predloženog izuma mogu se formulirati za parenteralno davanje (npr. injekcijom, na primjer bolus injekcijom ili neprekidnom infuzijom) i mogu biti prisutni u jediničnom obliku doziranja u ampulama, prethodno napunjenim štrcaljkama, infuzijama malog volumena ili u ambalažama od više doza, s dodanim konzervansom. Pripravci mogu poprimiti takve oblike kao suspenzije, otopine, ili emulzije u uljnim ili vodenim vehiklima, primjerice otopine u vodenom polietilenglikolom. Primjeri uljnih ili nevodenih prijenosnika, razrjeđivača, otapala ili vehikla uključuju propilenglikol, polietilenglikol, biljna ulja (npr., maslinovo ulje), i injekcijski organski esteri (npr. etil-oleat), i mogu sadržavati sredstva za formulaciju kao što su konzervansi, sredstva za vlaženje, emulzifikatori, suspenzijska, stabilizatori i/ili disperzijska sredstva. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praha dobivenog aseptičkom izolacijom sterilne krutine ili liofilizacijom iz otopine za konstituciju prije uporabe s odgovarajućim vehiklom, npr. sterilna, bezpirogenska voda.
Spojevi iz predloženog izuma mogu se formulirati za topično davanje na epidermu kao masti, kreme ili losioni, ili transdermalni flaster. Masti i kreme mogu se, primjerice, formulirati s vodenom ili uljnom osnovom uz dodatak prikladnih sredstava za zgušnjavanje i/ili želiranje. Losioni se mogu formulirati s vodenom ili uljnom osnovom i općenito će također sadržavati jednog ili više sredstava za emulzičnost, stabilizatora, sredstava za raspršivanje, suspenzijskih sredstava, sredstava za zgušnjavanje, ili sredstava za bojenje. Formulacije prikladne za topično davanje na usta uključuju pastile koje se sastoje od aktivnih tvari u aromatičnoj osnovi, obično sukrozi i akaciji ili tragacanth; pastile koje se sastoje od aktivnog sastojka u inertnoj bazi kao što je želatina i glicerin ili sukroza i akacija; a sredstva za ispiranje usta obuhvaćaju aktivni sastojak u odgovarajućem tekućem prijenosniku.
Spojevi iz predloženog izuma mogu se formulirati za davanje kao supozitoriji. Vosak niskog tališta, kao što je smjesa glicerida masnih kiselina ili kakao maslaca prvo se rastali, a aktivni spoj homogeno rasprši, na primjer, miješanjem. Rastaljena homogena smjesa zatim se ulije u kalupe odgovarajuće veličine, pusti da se ohladi i očvrsne.
Spojevi predloženog izuma mogu se formulirati za nazalno davanje. Otopine ili suspenzije direktno se unose u nosnu šupljinu uobičajenim načinima, primjerice, kapaljkom, pipetom ili raspršivačem. Formulacije mogu biti dostupne u obliku jedne doze ili više doza. U potonjem slučaju kapaljke ili pipete, to se može postići davanjem pacijentu odgovarajućeg, unaprijed određenog volumena otopine ili suspenzije. U slučaju raspršivača, to se može postići pomoću pumpe s odmjerenim atomizirajućim raspršivanjem.
Spojevi iz predloženog izuma mogu se formulirati za davanje aerosolom, posebno u respiratorni trakt i uključujući intranazalno davanje. Spoj će općenito imati malu veličinu čestica, primjerice reda pet (5) mikrona ili manje. Takva veličina čestica može se dobiti načinima koji su poznati u struci, na primjer, mikronizacijom. Aktivan spoj dostupan je u ambalaži pod tlakom s odgovarajućim potisnim plinom kao što je klorofluorugljik (CFC), primjerice, diklorodifluormetan, triklorfluormetan, ili diklorotetrafluoretan, ili ugljikov dioksid ili drugi prikladni plin. Aerosol može prikladno sadržavati surfaktant kao što je lecitin. Doza lijeka može se kontrolirati pomoću ventila za odmjeravanje. Alternativno, aktivni sastojci mogu se dobiti u obliku suhog praha, na primjer smjese praha spoja u prikladnoj osnovi u prahu kao što je laktoza, škrob, derivati škroba kao što je hidroksipropilmetilceluloza i polivinilpirolidon (PVP). Prijenosnik u prahu oblikovati će gel u nosnoj šupljini. Pripravak u prahu može biti dostupan u jediničnom obliku doziranja, primjerice u kapsulama ili patronama od npr. želatine ili pakiranjima za ispuhivanje iz kojih se prah daje pomoću inhalera.
Spojevi iz predloženog izuma mogu se formulirati u obliku za transdermalnu ili subkutanu primjenu lijeka. Ti sistemi davanja povoljni su kada je neophodno neprekidno otpuštanje spoja i kada je bitan pristanak pacijenta na režim liječenja. Spojevi za transdermalno davanje često su vezani na čvrstu podlogu koja prianja na kožu. Spoj od interesa također se može kombinirati sa sredstvom za poboljšanje prodiranja, npr. Azon(1-dodeciklazacikloheptan-2-on).
Sistemi s neprekidnim otpuštanjem umetnu se subkutano u subdermalni sloj kirurškim zahvatom ili injekcijom. Subdermalni implanti kapsuliraju spoj u membranu topljivu u lipidima, npr. silikonsku gumu, ili biodegradacijski polimer, npr. polioctenu kiselinu.
Povoljno je da farmaceutski pripravci budu u jediničnim oblicima doziranja. U takvom obliku pripravak je podijeljen u jedinične doze koje sadrže odgovarajuće količine aktivne komponente. Jedinični oblik doziranja može biti pakirani pripravak, a pakiranje sadržavati zasebne količine pripravka, kao što su pakirane tablete, kapsule i prašci u fijalama ili ampulama. Također, jedinični oblik doziranja može biti sama kapsula, tableta, paketić (cachet) ili pastila, ili može biti odgovarajući broj bilo kojih od spomenutih u pakiranom obliku.
Drugi prikladni farmaceutski prijenosnici i njihove formulacije opisani su u Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 1995, ur. E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19. izdanje, Easton, Pennsylvania. Reprezentativne farmaceutske formulacije koje sadrže spoj iz predloženog izuma opisane su u primjerima 10 do 16.
Sljedeći pripravci i primjeri dani su kako bi se osobama vičnim struci omogućilo jasnije razumijevanje i izvođenje predloženog izuma. Ne smiju se smatrati kao da ograničuju doseg izuma nego samo da su u svrhu njegove ilustracije i reprezentacije.
PRIMJERI
Pripravak 1 (pripravljanje spoja formule 1)
4-(2-okso-azokan-1-il)-butiraldehid
Promiješanoj otopini natrijevog hidrida (0.9 g, 37.5 mmol) u dimetil-formamidu (50 mL) dodao se azokan-2-on (3.83 g, 30 mmol). Smjesa se miješala na sobnoj temperaturi 15 minuta, a zatim se polagano dodao 5-bromo-1-penten (5.03 g, 33.7 mmol). Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 30 minuta, a zatim na 80°C 16 sati. Otapalo je uklonjeno pod smanjenim tlakom, a talogu je dodano kap po kap vode. Smjesa je ekstrahirana s etil-eterom, organska faza isprana s vodom, isušena (magnezijev sulfat) te koncentrirana čime se dobio 1-pent-4-enil-azokan-2-on (5.53 g) kao ulje.
Osmijev tetroksid (17 mg, 0.07 mmol) dodan je l-pent-4-enil-azokan-2-onu (5.52 g, 28.3 mmol) u smjesi tetrahidrofurana (100 mL) i vode (50 mL) uz hlađenje na vodenoj kupelji na temperaturi okoline. Smjesa je miješana 5 minuta te je preko 15 minuta u obrocima dodavan kruti natrijev perjodat (15.11 g, 70.65 mmol). Reakcijska smjesa miješana je 3 sata te profiltrirana. Filtrat je koncentriran, zasićen s krutim natrijevim kloridom te ekstrahiran s metilen-kloridom. Organska faza isušena je (magnezijev sulfat) te koncentrirana. Pročišćavanjem pomoću silikagel kromatografije, eluirajući s kloroformom, dobiven je 4-(2-okso-azokan-1-il)-butiraldehid (4.72 g).
Slično, slijedeći proceduru kako je gore opisana, ali mogućom zamjenom azokan-2-ona s drugim prikladnim spojevima formule a i mogućom zamjenom 5-bromo-1-pentena s drugim prikladnim alkilacijskim sredstvom formule L(CH2)nCH=CH2, u kojem je L izlazna skupina kao što je halogen te primjenom modifikacija poznatih stručnjacima, pripravljeni su dodatni spojevi formule 1:
4-(5-okso-[1,4]oksazepan-4-il)-butiraldehid; i tert-butil ester 5-okso-4-(4-oksobutil)-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline.
Pripravak 2 (alternativno pripravljanje spoja formule 1)
tert-butil ester 5-okso-4-(4-oksobutil)-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline
Suspenziji od 60% natrijevog hidrida u mineralnom ulju (0.2 g, 5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (6 mL) dodan je tert-butil ester 5-okso-4-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline (1.0 g, 4.67 mmol). Reakcijska smjesa zagrijavana je na 50°C 5 minuta, a zatim na sobnoj temperaturi 15 minuta. Rezultirajućoj otopini dodan je 4-bromobutiraldehid dimetil acetal (0.99 g, 5 mmol). Nakon 16 sati miješanja reakcijske smjese na sobnoj temperaturi, otapalo je uklonjeno, a talog razdijeljen između vode i etil-acetata. Organska faza isprana je s vodom, isušena (magnezijev sulfat), te koncentrirana. Talog je otopljen u dietileteru, suspenzija profiltrirana, a filtrat koncentriran. Pročišćavanjem silikagel kromatografijom, eluirajući s 2% metanolom u kloroformu, dobiven je tert-butil ester 4-(4,4-dimetoksibutil)-5-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline (0.8 g) kao gusti sirup. Nmr: (kloroform-d) δ (ppm) 1.49, s, (9H); 2.64, m, 3H; 3.32, s, (3H); 4.37, m, (1H).
Otopina tert-butil estera 4-(4,4-dimetoksibutil)-5-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline (3 g, 9.08 mmol) u ledenoj octenoj kiselini koja sadrži 0.5 mL vode (10 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 24 sata. Otopina je koncentrirana na 35°C pod smanjenim tlakom, a talog razdijeljen između zasićene vodene otopine natrijevog hidrogenkarbonata i dietiletera. Organska faza je isušena (magnezijev sulfat), koncentrirana, a talog rekristaliziran iz dietiletera/heksana čime se dobio tert-butil ester 5-okso-4-(4-oksobutil)-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline (0.85 g), tt. 86-87°C.
Pripravak 3 (alternativno pripravljanje spoja formule 1)
(2-okso-piperidin-1-il)-acetaldehid
Promiješanoj smjesi aminoacetaldehid dimetilacetala (0.74 g, 7 mmol) u etil-acetatu (20 mL) i 2M otopini natrijevog karbonata (20 mL) dodan je 5-klorovaleril klorid (1.55 g, 10 mmol). Reakcijska smjesa miješala se na temperaturi okoline 1 sat. Odvojen je vodeni sloj te ekstrahiran s etil-acetatom. Kombinirana organska faza isprana je s 1% klorovodičnom kiselinom i vodom, isušena (magnezijev sulfat) te koncentrirana. Uljni talog otopljen je u tetrahidrofuranu te je dodan natrijev hidrid (60% u ulju)(0.3 g, 7.5 mmol). Reakcijska smjesa zagrijavana je na refluksu 1.5 sati i profiltrirana. Filtrat je koncentriran čime se dobio 1-(2,2-dimetoksietil)-piperidin-2-on (1,06 g) kao blijedožuto ulje.
Smjesa 1-(2,2-dimetoksietil)-piperidin-2-ona (1.06 g, 5.67 mmol) u 5% vodenoj otopini tetrahidrofurana (20 mL) zagrijavana je na refluksu l sat. Smjesa je isušena s bezvodnim magnezijevim sulfatom, profiltrirana te koncentrirana čime se dobio (2-okso-piperidin-1-il)-acetaldehid (0.69 g) kao blijedožuto ulje.
4-(2-okso-[1,3]oksazokan-3-il)-butiraldehid
Ledeno hladnoj otopini 1.93M fosgena u toluenu (31 mL, 60 mmol) dodana je kap po kap otopina 5-kloro-1-pentanola (4.9 g, 40 mmol) i N,N-dietilanilina (5.97 g, 40 mmol) u toluenu (40 mL). Reakcijska smjesa miješana je na temperaturi okoline 4 sata. Smjesa je profiltrirana, a filtrat koncentriran. Talog je obrađen u etil-acetatu, profiltriran, a otopina dodana kap po kap ledeno hladnoj otopini 4-aminobutiraldehid dietilacetala (7.09 g, 44 mmol) i trietilamina (4.45 g, 44 mmol) u etil-acetatu (60 mL). Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 15 sati, profiltrirana te koncentrirana. Pročišćavanjem silikagel kromatografijom, eluirajući s 10% etil-acetatom u heksanu dobiven je 5-kloro-pentil ester (4,4-dietoksibutil)karbaminske kiseline (11.4 g) kao ulje.
Otopini 5-kloro-pentil estera (4,4-dietoksibutil) karbaminske kiseline (11.4 g, 44 mmol) u N,N-dimetilformamidu (100 mL) dodan je natrijev hidrid očišćen od ulja (1.01 g, 42.3 mmol). Reakcijska smjesa miješana je 15 sati na sobnoj temperaturi, a zatim na 70°C 3 sata. Smjesa je razrijeđena s vodom, zasićena s vodenom otopinom natrijevog klorida te ekstrahirana s etil-eterom. Organska faza isprana je s vodom, isušena (magnezijev sulfat) te koncentrirana. Pročišćavanjem silikagel kromatografijom dobiven je 3-(4,4-dietoksibutil)-[1,3]oksazokan-2-on (2.03 g) kao viskozno ulje.
Smjesa 3-(4,4-dietoksibutil)-[1,3]oksazokan-2-ona (2 g, 7.3 mmol) i 1.5 g Dowex 50W2-200 smole za ionsku izmjenu u 3% vodenoj otopini tetrahidrofurana (30 mL) zagrijavana je na refluksu 24 sata. Smjesa je profiltrirana, a filtrat koncentriran i otopljen u dikiorometanu. Otopina je isušena s magnezijevim sulfatom te koncentrirana čime se dobilo 4-(2-okso-[1,3]oksazokan-3-il)-butiraldehida (1.45 g) kao viskoznog ulja koje je očvrsnulo.
3-(2-okso-tetrahidropirimidin-1-il)-propionaldehid
Promiješanoj ledeno hladnoj otopini 3-aminopropion-ilaldehid dietilacetala (5.88 g, 40 mmol) u dietil-eteru (35 mL) dodan je kap po kap 3-kloropropil izocijanat (4.78 g, 40 mmol). Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 4 sata. Smjesa je koncentrirana i otopljena u N,N-dimetil-formamidu (40 mL). Toj otopini dodan je natrijev hidrid očišćen od ulja (0.96 g, 40 mmol). Reakcijska smjesa miješana je na 70°C 18 sati, koncentrirana, obrađena u dietil-eteru (40 mL) te profiltrirana. Filtrat je koncentriran i pročišćen silikagel kromatografijom, eluirajući s heksanom-etil-acetatora-metanolom (10:9.7:0.3), čime se dobio 1-(3,3-dietoksipropil)-tetrahidro-pirimidin-2-on (9.05 g) kao ulje.
Smjesa 1-(3,3-dietoksipropil)tetrahidropirimidin-2-ona (l g, 4.35 mmol), i 1.0 g Dowex 50W2-200 smole za ionsku izmjenu u 3% vodenoj otopini tetrahidrofurana (30 mL) zagrijavana je na refluksu 24 sata. Smjesa je profiltrirana, filtrat koncentriran, a talog otopljen u diklorometanu (30 mL), isušen s magnezijevim sulfatom te koncentriran čime se dobio 3-(2-okso-tetrahidropirimidin-1-il)-propionaldehid (0.46 g).
Pripravak 4 (pripravljanje spoja formule 2)
(R1 i R3 = H, R2 = t-butil, R4 = metil, R5 = etil)
(S)-2-(4-tert-butilfenil)-1-metiletil]-etilamin
Korak 1:
benzil-ester (o) (S)-2-(4-tert-butilfenil)-1-metil-2-oksoetil]-karbaminske kiseline
Suspenziji 0.85 g (34.6 mmol) magnezijevih strugotina u 25 mL tetrahidrofurana dodano je 5 mL otopine 5 g (28.8 mmol) l-bromo-4-tert-butilbenzena u 25 mL tetrahidrofurana. Dodan je jedan kristal joda i l,2-dibromoetan (0.3 mL) te se smjesa zagrijavala na refluksu kako bi započela reakcija. Ostatak otopine l-bromo-4-tert-butilbenzena zatim je dodan kap po kap, a reakcijska smjesa miješana na sobnoj temperaturi l sat. Preostali magnezij pušten je da se slegne, a ohlađenoj, prethodno pripravljenoj smjesi 8 g (27.4 mmol) benzil-estera ((S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-karbaminske kiseline n u 30 mL tetrahidrofurana i 30 mL (60 mmol) 2M izopropilmagnezijevog klorida u dietileteru u obrocima je dodan supernatant. Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 16 sati. Smjesa je zatim dodana dobro promiješanoj smjesi 100 mL 5% klorovodične kiseline i razmrvljenog leda. Smjesa je ekstrahirana s dva 50 mL-ska obroka etil-acetata.
Organska faza isprana je s 25 mL zasićene otopine natrijevog klorida, isušena (magnezijev sulfat) te koncentrirana pod smanjenim tlakom. Benzil-ester [(S)-2-(4-tert-butilfenil)-1-metil-2-oksoetil]-karbaminske kiseline o izoliran je kao krutina, 9.2 g, tt. 156-158°C.
Korak 2:
(4S,5S)-5-(4-tert-butilfenil)-4-metil-oksazolidin-2-on (p)
Otopini 9 g (26.5 mmol) benzil-estera [(S)-2-(4-tert-butilfenil)-1-metil-2-oksoetil]-karbaminske kiseline o u 40 mL toluena i 10 mL 2-propanola dodana je kap po kap otopina 7 g (18.42 mmol) natrijevog borohidrida u 2 mL vode koja sadrži l kap 50% natrijevog hidroksida. Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 15 sati. Slojevi su odvojeni, a organska faza isprana s 25 mL 10% natrijevog hidroksida. Pod smanjenim tlakom uklonjen je 2-propanol, a preostala otopina toluena zagrijavana na refluksu l sat. Otapalo je uklonjeno pod smanjenim tlakom. Talog je rekristaliziran iz dietiletera/heksana čime se dobio (4S, 5S)-5-(4-tert-butilfenil)-4-metil-oksazolidin-2-on p, 3 g; tt. 199-200°C.
Slično, slijedeći gore opisanu proceduru, pripravljeni su sljedeći spojevi:
(S)-5-(4-benziloksifenil)-4-metil-oksazolidin-2-on. tt. 138-139°C;
(S)-4-metil-5-(4-trifluormetilfenil)-oksazolidin-2-on. tt. 158-159°C, dietileter/heksan;
(S)-5-(2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksin-6-il)-4-metiloksazolidin-2-on; M+H = 235; i
(S)-4-metil-5-(4-metilsulfanilfenil)-oksazolidin-2-on; tt.
Korak 3:
(4S,5S)-5-(4-tert-butilfenil)-4-metil-3-etil-oksazolidin-2-on (q)
Otopini l g (4.3 mmol) (4S, 5S)-5-(4-tert-butilfenil)-4-metil-oksazolidin-2-ona jd u 10 mL W,N-dimetilformamida dodano je 5.2 mL (5.2 mmol) IM kalijevog tert-butoksida u tetrahidrofuranu. Rezultirajućem gelu dodano je 4 mL (4.7 mmol) jodoetana. Reakcijska smjesa zagrijavana je na 70°C 1 sat. Dodana je hladna voda (25 mL), a smjesa ekstrahirana s 30 mL etil-acetata. Organska faza isprana je s dva 10 mL-ska obroka vode, isušena (magnezijev sulfat) te koncentrirana pod smanjenim tlakom. Izoliran je (4S, 5S)-5-(4-tert-butilfenil)-4-metil-3-etil-oksazolidin-2-on q kao kristalna krutina iz etil-acetata/heksana, 1.06 g. M+H=261.
Slično, slijedeći gore opisanu proceduru, pripravljen je sljedeći spoj:
(S)-5-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksin-6-il)-4-metil-3-propil-oksazolidin-2-on; M+H=277.
Korak 4:
(S)-2-(4-tert-butilfenil)-1-metiletil]-etilamin
Smjesa l g (3.83 mmol) (4S, 5S)-5-(4-tert-butilfenil)-4-metil-3-etil-oksazolidin-2-ona, 2 g (31.74 mmol) amonijevog formata i l g 10% paladija na ugljiku u 20 mL metanola zagrijavana je na refluksu 2 sata. Smjesa je profiltrirana, filtrat koncentriran pod'smanjenim tlakom, a talog razdijeljen između 10 mL zasićene otopine natrijevog karbonata i 40 mL etil-acetata. Organska faza je isušena (magnezijev sulfat) te koncentrirana pod smanjenim tlakom. (S)-2-(4-tert-butilfenil)-1-metiletil]-etilamin izoliran je kao klorovodična sol iz dietiletera, 0.93 g, tt. 169.4-171.0°C.
Pripravak 5 (pripravljanje spoja formule 2)
(R1, R3 i R5 = H, R4 = metil, R2 = t-butil)
(S)-2-(4-tert-butilfenil)-1-metiletilamin
Smjesa l g (4.3 mmol) (4S, 5S)-5-(4-tert-butilfenil)-4-metil-oksazolidin-2-ona £ (vidi pripravak 4, korak 2), 2 g (31.74 mmol) amonijevog formata i 0.1 g 10% paladija na ugljenu u 25 mL metanola zagrijavana je nad refluksu 2 sata. Smjesa je profiltrirana i filtrat koncentriran pod smanjenim tlakom. Talog je razdijeljen između 10 mL 10%-otopine natrijevog karbonata i 25 mL etil-acetata. Organska faza je isušena (magnezijev sulfat) te koncentrirana pod smanjenim tlakom. Naslovni spoj izoliran je kao klorovodična sol iz dietiletera, 0.93 g (95%), tt. 259.5-261.3°C.
PRIMJER 1
(Pripravljanje spoja Formule IA kako je opisano u Shemi B)
1-(2-{eti1-[2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-azepan-2-on
[image]
Smjesa [2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]etilamina (0.53 g, 2.75 mmol), (2-okso-azepan-1-il)acetaldehida (0.5 g, 3.2 mmol) i natrijevog triacetoksiborohidrida (0.88u g, 4.1 mmol) u 1,2-dikloroetanu (15 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 60 sati. Smjesa je koncentrirana, a talog je razdijeljen između dietil etera (50 mL) i zasićenog vodenog natrijevog karbonata (25 mL). Organska otopina ekstrahirana je s 5%-tnom klorovodičnom kiselinom (20 mL) te je vodena kiselinska faza isprana s dieltil eterom i pH je podešen na 12 pomoću 25%-tnog natrijevog hidroksida. Smjesa je ekstrahirana s diklormetanom i organska faza je isušena (natrijev sulfat) i koncentrirana kako bi se dobio 1-(2-{eti1-[2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]-amino}-etil)-azepan-2-on 11 (0.84 g) kao viskozno ulje, koje je pretvoreno u sol dibenzoil-1-tartrat, Anal.: Izračunato za C38H46N2O10: C, 66.07; H, 6.71; N, 4.06%; nađeno C, 64.69; H, 6.45; N 3.90%.
Slično, slijedeći postupak opisan dolje gore u Primjeru 1, uz mogućnost zamjenjivanja (2-okso-azepan-1-il)acetaldehida drugim prikladnim spojevima formule la, uz mogućnost zamjenjivanja [2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]-etilamina drugim prikladnim spojevima formule 2 i primjenjujući modifikacije poznate osobama vičnima struci, pripravljeni su sljedeći spojevi Formule I u kojima svaki od X, Y i Z znači -CH2- :
1-(2-{eti1-[2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-pirolidin-2-on, sol dibenzoil-1-tartrat, 12, Anal.: Izračunato za C36H46N2O10: C,65.24; H,6.39; N,4.23%; nađeno C,64.75; H, 6.08; N 3.97%.
1-(4-{[2-(4-bromo-2,5-dimetoksifenil)-1-metiletil]etilamino}-butil)-piperidin-2-on, sol dibenzoil-1-tartrat, 13, tt. 97-98°C, M+H=455;
1-(2-{eti1-[2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-piperidin-2-on, sol dibenzoil-1-tartrat, 14, Anal.:Izračunato za C37H44N2O10: C, 65. 67; H, 6. 55; N, 4. 23%; nađeno C, 64. 75; H, 6.08; N, 3.97%.
1-(3-{eti1-[2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]amino}-propil)-piperidin-2-on, sol dibenzoil-1-tartrat, 15, Anal.: Izračunato za C38H46N2O10 0.5 H2O: C,65.22; H,6.77; N,4.00%; nađeno C,65.37; H, 6.48; N 3.94%.
1-(2-{[2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]propilamino}-etil)-piperidin-2-on, sol dibenzoil-1-tartrat, 16, Anal.: Izračunato za C38H46N2O10: C, 66.07; H, 6.71; N, 4.06%; nađeno C, 65.10; H, 6.29; N 3.71%;
1-(2-{eti1-[2-(4-fluoR’enil)-1-metiletil]amino}-etil)-piperidin-2-on, sol dibenzoil-1-tartrat, 17, t.t. 95-96°C, M+H = 307;
1-(2-{[2-(4-klorofenil)-1-metiletil]etilamino}-etil)-piperidin-2-on, sol dibenzoil-1-tartrat, 18, M+H = 323;
1-(2-{eti1-[2-(4-trifluormetoksifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-piperidin-2-on, sol dibenzoil-1-tartrat, 19, Anal.: Izračunato za C37H41F3N2O10: C, 60.82; H, 5. 66; N, 3.83%; nađeno C,60.70; H, 5.46; N 3.56%.
1-(4-{eti1-[2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]amino}-butil)-piperidin-2-on, sol dibenzoil-1-tartrat, 20, Anal.: Izračunato za C39H48N2O10: C, 66.46; H, 6.84; N, 3. 97%; nađeno C, 66.29; H, 6.69; N 4.04%.
1-(2-{eti1-[2-(4-izobutoksifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-piperidin-2-on, sol dibenzoil-1-tartrat, 21, Anal.: Izračunato za C40H50N2O10: C, 66. 84; H, 7. 01; N, 3. 90%; nađeno C, 66. 03; H, 6.76; N 3.74%.
1-(2-{[2-(3-fenoksifenil)-1-metiletil]propilamino}-etil)-piperidin-2-on, sol dibenzoil-1-tartrat, 22, Anal.: Izračunato za C43H48N2O10: C, 68. 60; H, 6. 43; N, 3. 72%; nađeno C, 67. 56; H, 6.23; N 3.48%.
1-(2-{izobuti1-[2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-piperidin-2-on, sol dibenzoil-1-tartrat, 23, M+H = 347;
1-{2-[(2-naftalen-2-il)-1-metiletil]propilamino}-etil)-piperidin-2-on, sol dibenzoil-1-tartrat, 24, Anal.: Izračunato za C41H46N2O9: C,69.28; H,6.52; N,3.94%; nađeno C,67.58; H, 6.16; N 3.48%;
1-(2-{[2-(6-metoksinaftalen-2-il)-1-metiletil]propilamino}-etil)-piperidin-2-on, hidrokloridna sol, 25, Anal.: Izračunato za C24H35ClN2O9.0.4H2O: C, 67. 63; H, 8.47; N, 6.69%; nađeno C, 67.42; H, 8.30; N 6.63%;
1-(2-{[2-(4-klorofenil)-1-metiletil]propilamino}-etil)-piperidin-2-on, sol dibenzoil-1-tartrat, 26, M+H = 377;
1-(4-{[2-(4-klorofenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-piperidin-2-on, sol dibenzoil-1-tartrat, 27, M+H = 365;
4-(2-{eti1-[2-(2-okso-piperidin-1-il)-etil]amino}-propil)-fenil-ester dietilkarbaminske kiseline, sol dibenzoil-1-tartrat, 28, M+H = 404;
4-(2-{eti1-[2-(2-okso-piperidin-1-il)-etil]amino}-propil)-fenil-ester dimetilkarbaminske kiseline, sol dibenzoil-1-tartrat, 29, M+H = 321;
4-(2-{eti1-[2-(2-okso-piperidin-1-il)-etil]amino}-etil)-fenil-ester propan-2-sulfonske kiseline, sol dibenzoil-1-tartrat, 30, M+H = 411;
1-(2-{eti1-[2-(4-hidroksifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-piperidin-2-on, sol dibenzoil-1-tartrat, 31, M+H = 305;
4-(2-{eti1-[2-(2-okso-piperidin-1-il)-etil]amino}-propil)-fenil-ester izopropilkarbaminske kiseline, sol dibenzoil-1-tartrat, 32, M+H = 390;
1-(4-{[2-(3-trifluormetilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-piperidin-2-on, hidrokloridna sol, 33, M+H = 399;
1-(6-{eti1-[2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]amino}-heksil)-piperidin-2-on, sol dibenzoil-1-tartrat, 34, M+H = 375;
1-(4-{[2-(3-klorofenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-piperidin-2-on, sol dibenzoil-1-tartrat, 35, Anal.: Izračunato za C39H47ClN2O9.0.8H2O: C, 63.35; H, 6.65; N,3.79%; nađeno C, 63.64; H, 6.65; N 3.79%;
1-(4-{[2-(3-fluorfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-piperidin-2-on, sol dibenzoil-1-tartrat, 36, M+H = 349;
1-(4-{[2-(4-bromofenil)-1-metiletil]etilamino}-butil)-piperidin-2-on, sol dibenzoil-1-tartrat, 37, M+H = 395;
1-(5-{eti1-[2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]amino}-pentil)-piperidin-2-on, hidrokloridna sol, 38, M+H = 361;
1-{4-[2-naftalen-2-il)-1-metiletil]propilamino}-butil)-piperidin-2-on, hidrokloridna sol, 39, Anal.: Izračunato za C25H37ClN2O.0.8H2O: C,69.60; H,9.02; N,6.49%; nađeno C,69.69; H, 8.80; N 6.70%;
1-(4-{[2-(4-tert-butilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-piperidin-2-on, hidrokloridna sol, 40, M+H = 387;
1-(4-{[2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksin-6-il)-1-metiletil]propilamino}-butil)-piperidin-2-on, hidrokloridna sol, 41, M+H = 389;
1-(4-{izopropi1-[2-(3-trifluormetilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-piperidin-2-on, hidrokloridna sol, 42, M+H = 377;
1-(4-{[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]propilamino}-butil)-piperidin-2-on, hidrokloridna sol, 43, M+H = 373;
1-(4-{[1-(4-klorobenzil)-propil]propilamino}-butil)-piperidin-2-on, hidrokloridna sol, 44, M+H = 379;
1-(4-{[1-(3-metoksi-4-metilbenzil)-propilamino}-butil)-piperidin-2-on, hidrokloridna sol, 45, M+H = 389;
N-[3-(2-{[4-(2-okso-piperidin-1-il)-butil]propilamino}-propil)-fenil]-metansulfonamid, hidrokloridna sol, 46, M+H = 424;
1-{4-[2-(l-benzopiran-6-il-1-metiletil)propilamino]butil}-piperidin-2-on, hidrokloridna sol, 47, M+H = 387;
1-{4-[(2-benzo[1,3]dioksol-5-il-1-metiletil)etilamino]butil}-piperidin-2-on, hidrokloridna sol, 48, M+H = 361;
1-(4-{[2-(3-kloro-4-fluorfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-piperidin-2-on, hidrokloridna sol, 49, M+H = 383;
l-(4-{[2- (4-metilsulfanilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-piperidin-2-on, hidrokloridna sol, 50, M+H = 377;
1-(4-{izopropi1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-piperidin-2-on, hidrokloridna sol, 51, M+H = 409;
1-(4-{[2-(1H-indol-5-il)-1-metiletil]izopropilamino}-butil)-piperidin-2-on, hidrokloridna sol, 52, M+H = 370;
1-(4-{[2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksin-6-il)-1-metiletil]izopropilamino}-butil)-piperidin-2-on, hidrokloridna sol, 53, M+H = 389;
1-(4-{[2-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-1-metiletil]propilamino}-butil)-piperidin-2-on, hidrokloridna sol, 54, Anal.: Izračunato za C25H41ClN2O2: C,68.70; H,9.45; N,6.41%; nađeno C,63.93; H, 9.16; N 6.34%;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-piperidin-2-on, hidrokloridna sol, 55, Anal.: Izračunato za C22H37ClN2O3S · l. 5H2O: C, 55. 97; H, 8. 54; N, 5.93%; nađeno C,55.83; H, 8.21; N 6.70%;
1-(4-{eti1-[2-(4-trifluormetilsulfonilfenil)-1-metiletil] amino}-butil)-piperidin-2-on, sol 2,2,2-trifluoracetat, 56, M+H = 449;
1-(4-{[2-(4-tert-butilfenil)-1-metiletil]etilamino}-butil)-piperidin-2-on, hidrokloridna sol, 57, Anal.: Izračunato za C24H41ClN2O · 0.65H2O: C,68.51; H,10.13; N,6.66%; nađeno C,68.48; H, 9.92; N 6.85%;
4-(2-{[4-(2-okso-azepan-1-il)-butil]propilamino}-propil)-fenil-ester propan-2-sulfonske kiseline, fosfatna sol, 58, Anal.: Izračunato za C25H45N2O8PS · 1.75H2O : C, 47.05; H, 7.46; N,4.39%; nađeno C,46.96; H,7.35; N 4.40%;
4-(2-{[4-(2-okso-azepan-1-il)-butil]propilamino}-propil)-fenil-ester 4-metansulfonil-benzensulfonske kiseline, sol 2,2,2-trifluoracetat, ,59, M+H = 579;
4-(2-{[4-(2-okso-azepan-1-il)-butil]propilamino}-propil)-fenil-ester benzensulfonske kiseline, sol 2,2,2-trifluoracetat, 60, M+H = 510;
4-(2-{[4- (2-okso-azepan-1-il)-butil]propilamino}-propil)-fenil-ester 5-benzensulfonil-tiofen-2-sulfonske kiseline, sol 2,2,2-trifluoracetat, 61, M+H = 647;
4-(2-{[4-(2-okso-azepan-1-il)-butil]propilamino}-propil)-fenil-ester butan-1-sulfonske kiseline, sol 2,2,2-trifluoracetat, 62, M+H = 481;
4-(2-{[4-(2-okso-azepan-1-il)-butil]propilamino}-propil)-fenil-ester 4-klorobenzensulfonske kiseline, sol 2,2,2-trifluoracetat, 63, M+H = 535;
4-(2-{[4-(2-okso-azepan-1-il)-butil]propilamino}-propil)-fenil-ester 3,4-dimetoksibenzensulfonske kiseline, sol 2,2,2-trifluoracetat, 64, M+H = 561;
4-(2-{[4-(2-okso-azepan-1-il)-butil]propilaminoj-propil)-fenil-ester etansulfonske kiseline, sol 2,2,2-trifluoracetat, 65, M+H = 453;
4-(2-{[4-(2-okso-azepan-1-il)-butil]propilaminoj-propil)-fenil-ester dimetilsulfamske kiseline, sol 2,2,2-trifluoracetat, 66, M+H = 468;
4-(2-{[2-(2-okso-azepan-1-il)-butil]propilamino}-propil)-fenil-ester metansulfonske kiseline, sol 2,2,2-trifluoracetat, 67, M+H = 439;
4-(2-{[4-(2-okso-azepan-1-il)-butil]propilaminoj-propil)-fenil-ester 4-metoksibenzensulfonske kiseline, sol 2,2,2-trifluoracetat, 68, M+H = 531;
4-(2-{[4-(2-okso-azepan-1-il)-butil]propilaminoj-propil)-fenil-ester naftalen-1-sulfonske kiseline, sol 2,2,2-trifluoracetat, 69, M+H = 551;
4-(2-{[4-(2-okso-azepan-1-il)-butil]propilaminoj-propil)-fenil-ester naftalen-2-sulfonske kiseline, sol 2,2,2-trifluoracetat, 70, M+H = 551;
4-(2-{[2-(2-okso-azepan-1-il)-butil]propilaminoj-propil)-fenil-ester 4-nitrobenzensulfonske kiseline, sol 2,2,2-trifluoracetat, 71, M+H = 546;
4-(2-{[4-(2-okso-azepan-1-il)-butil]propilamino}-propil)-fenil-ester propan-1-sulfonske kiseline, sol 2,2,2-trifluoracetat, 72, M+H = 467;
4-(2-{[4-(2-okso-azepan-1-il)-butil]propilamino}-propil)-fenil-ester tiofen-1-sulfonske kiseline, sol 2,2,2-trifluoracetat, 73, M+H = 507;
4-(2-{[4-(2-okso-azepan-1-il)-butil]propilamino}-propil)-fenil-ester fenilmetansulfonske kiseline, sol 2,2,2-trifluoracetat, 74, M+H = 515;
4-(2-{[4-(2-okso-azepan-1-il)-butil]propilamino}-propil)-fenil-ester 4-trifluormetoksibenzensulfonske kiseline, sol 2,2,2-trifluoracetat, 75, M+H = 585;
4-(2-{[4-(2-okso-azepan-1-il)-butil]propilamino}-propil)-fenil-ester 4-cijanobenzensulfonske kiseline, sol 2,2,2-trifluoracetat, 76, M+H = 526;
4-(2-{[4-(2-okso-azepan-1-il)-butil]propilamino}-propil)-fenil-ester l,l,1-trifluormetansulfonske kiseline, sol 2,2,2-trifluoracetat, 77, M+H = 493;
4-(2-{[4-(2-okso-azepan-1-il)-etil]propilamino}-propil)-fenil-ester propan-2-sulfonske kiseline, fosfatna sol, 78, Anal.: Izračunato za C23H41N2O8PS: C, 51.48; H, 7.70; N, 5.22%; nađeno C,45.23; H,7.12; N 9.45%;
4-metansulfonil-N-[3-(2-{[2-(2-okso-azepan-1-il)-etil]propilamino}-propil)-fenil]-benzamid, hidrokloridna sol, 79, Anal.: Izračunato za C28H40ClN3O4S · 0.7H2O: C,59.76; H,7.41; N,7.47%; nađeno C,59.71; H,7.20; N 7.44%;
4-metil-N- [3-(2-{[2-(2-okso-azepan-1-il)-etil]propilamino}-propil)-fenil]-benzamid, hidrokloridna sol, 80, Anal.: Izračunato za C28H40ClN3O2 · 0.7H2O: C,67.44; H,8.37; N,8.43%; nađeno C,67.32; H,8.18; N 8.43%;
1-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-azepan-2-on, hidrokloridna sol, 81, t.t. 78-79°C, M+H = 409;
1-(4-{[2-(4-etansulfonilfenil)-1-metiletil]etilamino}-butil)-azepan-2-on, hidrokloridna sol, 82, M+H = 423;
1-(4-{eti1-[2-(4-izopropansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-azepan-2-on, hidrokloridna sol, 83, M+H = 437;
4-tert-butil-N-[3-(2-{[4-(2-okso-azepan-1-il)-etil]propilamino}-propil)-fenil]-benzamid, 84, Anal.: Izračunato za C33H49N3O2: C, 76.26; H, 9.50; N, 8.08%; nađeno C,76.32; H,9.39; N 8.19%;
1-(4-{[2-(3-benzensulfonil)-1-metiletil]etilamino}-butil)-azepan-2-on, hidrokloridna sol, 85, M+H = 471;
1-(4-{[2-(3,3-dimetil-1,1-diokso-2,3-dihidro-1H-1-benzo[b]tiofen-5-il)-1-metil-etil]izopropilamino}-butil)-azepan-2-on, hidrokloridna sol, 86, Anal.: Izračunato za C26H437ClN2O3S: C,62.56; H,8.68; N,5.61%; nađeno C,58.09; H,8.16; N 5.26%;
1-(4-{[2-(4-benzensulfonilfenil)-1-metiletil]etilamino}-butil)-azepan-2-on, hidrokloridna sol, 87, M+H = 471;
1-(4-{eti1-[2-(4-(2-metilpropan-1-sulfonil)fenil)-1-metiletil]amino}-butil)-azepan-2-on, hidrokloridna sol, 88, M+H = 451;
[2-metansulfonil-5-(2-{[4-(2-okso-azepan-1-il)-butil]propilamino}-propil)-fenil]-amid benzo[1,3]dioksol-5-karboksilne kiseline, hidrokloridna sol, 89, Anal.: Izračunato za C31H44ClN3O6S · 1.9H2O: C,56.72; H,7.34; N,6.40%; nađeno C,56.79; H,6.98; N 6.40%;
1-(4-{[2-(3,3-diokso-2,3-dihidrobenzo[1,3]oksatiol-5-il)-1-metiletil]etilamino}-butil)-azepan-2-on, hidrokloridna sol, 90, M+H = 423;
1-(4-{[2-(2,3-dihidrobenzo[1,3]oksatiol-5-il)-1-metiletil]izopropilamino}-butil)-azepan-2-on, hidrokloridna sol, 91., M+H = 405;
1-(4-{eti1-[2-(3-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-azepan-2-on, hidrokloridna sol, 92, M+H = 409;
1-(4-{[2-(3,3-diokso-2,3-dihidrobenzo[1,3]oksatiol-5-il)-1-metiletil]izopropilamino}-butil)-azepan-2-on, hidrokloridna sol, 93, M+H = 437;
1-(4-{izopropi1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-azepan-2-on, hidrokloridna sol, 94, M+H = 423;
1-(4-{(1-etilpropil)-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-azepan-2-on, hidrokloridna sol, 95, M+H = 451;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-azepan-2-on, hidrokloridna sol, 96, M+H = 423;
4-(2-{eti1-[4-(2-okso-azepan-1-il)butil]amino}-propil)-N,N-dimetil-benzensulfonamid, hidrokloridna sol, 97, M+H = 438;
1-(3-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-propil)-azepan-2-on, hidrokloridna sol, 98, M+H = 409;
1-[4-(eti1-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1-metiletil}-amino)-butil]-azepan-2-on, dihidrokloridna sol, 99, M+H = 493;
4-(2-{eti1-[4-(2-okso-azepan-1-il)butil]aminoj-propil)-N-metil-benzensulfonamid, hidrokloridna sol, 100, M+H = 424;
1-{4-[eti1-(l-metil-2-feniletil)amino]-butil}-azepan-2-on, hidrokloridna sol, 101, M+H = 331;
1-(4-{[2-(3-kloro-4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-etilamino}-butil)-azepan-2-on, hidrokloridna sol, 102, Anal.: Izračunato za C22H36Cl2N2O3S · l. 4H2O: C, 52.35; H, 7.75; N, 5.55%; nađeno C,52.34; H,7.36; N 5.65%;
4-(2-{eti1-[4-(2-okso-azepan-1-il)butil]amino}-propil)-benzensulfonamid, hidrokloridna sol, 103, M+H = 410;
N-dimetil-4- (2-{eti1-[4- (2-okso-azepan-1-il) butil] amino}-propil)-benzensulfonamid, 104, M+H = 466;
1-(4-{etil- [2-(4-trifluormetansulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}-butil)-azepan-2-on, hidrokloridna sol, 105, M+H = 463;
1-(4-{eti1-[2-(4-trifluormetilsulfanilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-azepan-2-on, hidrokloridna sol, 106, M+H = 431;
1-(4-{eti1-[2-(4-nitrofenil)-1-metiletil]aminoj-butil)-azepan-2-on, hidrokloridna sol, 107, Anal.: Izračunato za C21H34ClN3O3 · 0.7H2O: C, 59.41; H, 8.40; N, 9.90%; nađeno C, 59.48; H,8.21; N 9.92%;
4-(2-{eti1-[4-(2-okso-azepan-1-il)butil]aminoj-propil)-fenil ester 1,1,1-trifluormetansulfonske kiseline, hidrokloridna sol, 108, M+H = 479;
N-[4-(2-{eti1-[4-(2-okso-azepan-1-il)-butil]aminoj-propil)-fenil]-1,1,1-trifluormetansulfonamid, natrijeva sol, 109, Anal.: Izračunato za C22H34F3N3NaO3S: C, 55. 33; H, 7.18; N, 8.80%; nađeno C,51.96; H,6.73; N 8.62%;
1-(3-{eti1-[2-(4-trifluormetilsulfonilfenil)-1-metiletil]aminoj-propil)-azepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatnasol, 110, M+H = 449;
1-(2-{eti1-[2-(4-trifluormetansulfonilfenil)-1-metiletil]aminoj-etil)-azepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 111, M+H = 435;
1-[4-(eti1-{2-[4-(tiazol-2-sulfonil)-fenil]-1-metiletil]-amino)-butil]-azepan-2-on, hidrokloridna sol, 112, Anal.: Izračunato za C24H36ClN3O3S2 · 1H2O: C,54.17; H,7.20; N,7.90%; nađeno C,54.09; H,6.91; N 7.86%;
4-(2-{eti1-[4-(2-okso-azepan-1-il)butil]amino}-propil)-N-izopropil-benzensulfonamid, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 113, M+H = 452;
4-(2-{eti1-[4-(2-okso-azepan-1-il)butil]amino}-propil)-N-(2-hidroksietil)-benzensulfonamid, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 114, M+H = 454;
4-(2-{eti1-[4-(2-okso-azepan-1-il)butil]amino}-propil)-N- (2-metoksietil)-benzensulfonamid, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 115, M+H = 468;
1-[4-(eti1-{2-[4-(morfolin-4-sulfonil)fenil]-1-metiletil}-amino)-butil]-azepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 116, M+H = 480;
4-(2-{eti1-[4-(2-okso-azepan-1-il)butil]aminoj-propil)-N-(2,2,2-trifluoretil)-benzensulfonamid, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 117, M+H = 492;
1-(4-{eti1-[2-(4-tert-butilfenil)-1-metiletil]-amino}-butil)-azepan-2-on, hidrokloridna sol, 118, Anal.: Izračunato za C25H43ClN2O · 0.45H2O: C,69.64; H,8.53; N,5.55%; nađeno C,57.12; H,8.41; N 5.61%; ili
1-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}-butil)-azokan-2-on, hidrokloridna sol, 119, Anal.: Izračunato za C25H39ClN2O3S · 2H2O: C,55.75; H,8.14; N,5.65%; nađeno C,55.67; H,8.52; N 5.43%.
PRIMJER 2
(Pripravljanje spoja formule IB kako je opisano u shemi C)
3-(4-{eti1-[(5)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metil-etil]amino}butil)-[1,3]oksazinan-2-on
[image]
Suspenziji eti1-[(S)-2-(4-metilsulfanilfenil)-1-metil-etil ]amin hidroklorida (0.25 g, l mmol) u 1,2-dikloroetana (10 mL) dodan je trietilamin (0.2 mL, 1.5 mmol). U tu smjesu dodan je 4-(2-okso-[1,3]oksazinan-3-il)-butir-aldehid (0.18 g, 1.05 mmol) i natrijev triacetoksiborohidrid (0.32 g, 1.5 mmol). Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 15 sati, koncentrirana, a talog razdijeljen između 5% natrijevog hidroksida (5 mL) i dietiletera (20 mL). Organska faza je isušena (magnezijev sulfat) te koncentrirana čime se dobio 3-(4-{eti1-[(S)-2-(4-metilsulfanil-fenil)-1-metiletil]amino} butil)-[1,3]oksazinan-2-on (0.33 g) kao viskozno ulje.
Ledeno hladnoj otopini 3-(4-{eti1-[ (S)-2-(4-metilsulfanil-fenil)-1-metiletil]amino} butil)-[1,3]oksazinan-2-ona (0.33 g, 0.9 mmol) u metanolu (10 mL) dodana je otopina kalijevog peroksimonosulfata (Oxone®)(1.22 g, 1.98 mmol) u vodi (10 mL). Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 5 sati. Zatim je dodana l.5M otopina natrijevog karbonata (10 mL), a smjesa ekstrahirana s dietileterom (20 mL). Organska faza je isušena (magnezijev sulfat) te koncentrirana. Pročišćavanjem taloga silikagel kromatografijom s 10% etil-acetatom u kloroformu dobiven je 3-(4-{eti1-[(S)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]aminojbutil)-[1,3]oksazinan-2-on, 122, (0.17 g) kao bezbojno ulje. Anal.: Izračunato za C20H33ClN2O4S: C,55.48; H,7.68; N,6.47%; nađeno C,52.32; H,7.42; N 5.97.
Slično, slijedeći proceduru opisanu gore u primjeru 2, ali uz moguću zamjenu 4-(2-okso-[1,3]oksazinan-3-il)-butiraldehida s drugim odgovarajućim spojevima formule 1b te uz moguću zamjenu eti1-[(S)-2-(4-metilsulfanilfenil)-1-metiletil] amin hidroklorida s drugim odgovarajućim spojevima formule 2 i primjenjujući modifikacije koje su poznate osobama vičnim struci, pripravljeni su dodatni spojevi formule I, u kojima je X -O- ili -S-:
3-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}-butil)-[1,3]oksazepan-2-on, hidrokloridna sol, 123, Anal.: Izračunato za C21H35ClN2O4S: C, 60.78; H, 8.50; N, 6.75%; nađeno C,52.82; H,7.82; N 5.84%;
3-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamino}-butil)-[1,3]oksazepan-2-on, hidrokloridna sol, 124, Anal.: Izračunato za C22H37ClN2O4S · 0.85H2O: C, 55. 47; H, 8.19; N,5.88%; nađeno C,55.42; H,7.94; N 5.75%;
3- (4-{izopropi1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}-butil)-[1,3]oksazepan-2-on, hidrokloridna sol, 125, Anal.: Izračunato za C22H37ClN2O4S · l .5H2O: C, 54.14; H, 8.26; N,5.74%; nađeno C,54.12; H,7.94; N 5.64%;
3-(4-{eti1-[2-(4-trifluormetansulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}-butil)-[1,3]oksazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 126, M+H=465;
3-(4-{eti1-[2-(4-trifluormetansulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}-butil)-[1,3]oksazinan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 127, M+H=451;
3-[4-(eti1-{2-(4-propan-2-sulfonilmetil)fenil]-1-metiletil}amino)-butil]-[1,3]oksazepan-2-on, hidrokloridna sol, 128, Anal.: Izračunato za C24H41ClN2O4S · 0.85H2O: C,57.15; H,8.53; N,5.55%; nađeno C,57.12; H,8.41; N 5.61%;
3-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]aminojbutil)-[1,3]oksazokan-2-on, hidrokloridna sol, 129, Anal.: Izračunato za C22H37ClN2O4S · 0.95H2O: C,55.26; H,8.20; N,5.86%; nađeno C,55.26; H,7.92; N 5.99%;
3-(4-{eti1-[2-(4-trifluormetansulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}-butil)-[1,3]oksazokan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 130, M+H=479; ili
3-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-[1,3]tiazinan-2-on, hidrokloridna sol, 131, M+H=413.
Slično, slijedeći postupak opisan gore u Primjeru 2, ali uz moguću zamjenu 4-(2-okso-[1,3]oksazinan-3-il)-butiraldehida s drugim odgovarajućim spojevima formule 1b te uz moguću zamjenu eti1-[(S)-2-(4-metilsulfanilfenil)-1-metil-etil]amin hidroklorida drugim odgovarajućim spojevima formule 2 i primjenjujući modifikacije koje su poznate osobama vičnim struci, pripravljeni su dodatni spojevi formule IB, u kojima je X >N-R6:
1-[4-{eti1-[2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]amino)butil]-tetrahidropirimidin-2-on, dibenzoil-1-tartratna sol, 134,
Anal.: Izračunato za C38H47ClNO10: C, 64. 67; H, 6.71; N, 5.95%; nađeno C,62.96; H,6,28; N 5.76%;
1-[4-{eti1-[2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]amino)butil]-3-metil-tetrahidropirimidin-2-on, dibenzoil-1-tartratna sol, 135, Anal.: Izračunato za C39H49ClN3O10 · 0,9 H2O: C, 63.64; H, 6.96; N,5.71%; nađeno C,63.66; H,6.61; N 5.62%;
3-[4-{[2-(3-trifluormetilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil]-1-metil-tetrahidropirimidin-2-on, dibenzoil-1-tartratna sol, 136, Anal.: Izračunato za C40H48F3N3O9: C, 62.25; H, 6.27; N,5.44%; nađeno C,60.64; H,6.05; N 4.81%;
1-[4-{[2-(3-trifluormetilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil]-tetrahidropirimidin-2-on, hidrokloridna sol, 137, Anal.: Izračunato za C21H33ClF3N3O9 · 0.8 H2O: C, 56.00; H, 7.74 ; N,9.33%; nađeno C,56.00; H,7.45; N 9.11%;
3-[4-{[2-naftalen-2-il-1-metiletil]propilamino}-butil]-1-metil-tetrahidropirimidin-2-on, hidrokloridna sol, 138, Anal.: Izračunato za C25H38ClN3O: C, 65.67; H, 8.99; N, 9.19%; nađeno C,65.64; H,8.99; N 9.19%;
1-[3-{ [2-(4-kloR’enil)-1-metiletil]propilaminojpropil]-tetrahidro-pirimidin-2-on, hidrokloridna sol, 139, Anal.: Izračunato za C19H31Cl2N3O · l. 15 H2O: C, 55. 78; H, 8.20; N, 10.27%; nađeno C,55.81; H,7.93; N 10.25%;
1-(4-{eti1-[(S)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-aminojbutil)-tetrahidropirimidin-2-on, hidrokloridna sol, 140, M+H=396.
1-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-3-meti1-[1,3]diazepan-2-on, hidrokloridna sol, 141, M+H=424.
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-[1,3]diazepan-2-on, hidrokloridna sol, 142, M+H=424.
1-[4-({2-[4-(tiazol-2-sulfonil)fenil]-1-metiletil} propilamino)butil]-tetrahidropirimidin-2-on, hidrokloridna sol, 143, Anal.: Izračunato za C23H35ClN4O3S2 : C, 53.63; H, 6.85; N,10.88%; nađeno C,48.86; H,6.42; N 9.84%; ili
1-[4-(eti1-{2-[4-(tiazol-2-sulfonil)fenil]-1-metiletil} amino)butil]-tetrahidropirimidin-2-on, hidrokloridna sol, 144, Anal.: Izračunato za C22H33ClN4O3S2 : C,52.73; H,6.64; N, 11.18%; nađeno C,48.74; H,6.31; N 10.33%.
PRIMJER 3
(Pripravljanje spoja formule ICa kako je opisano u shemi D)
4-(4-(eti1-{(S)-2-[4-(tiazol-2-sulfonil)fenil]-1-metiletil}amino) butil]-[1,4]oksazepan-3-on
[image]
Smjesa eti1-[(S)-1-metil-2-[4-(tiazol-2-sulfonil)fenil]-etilj_amina (0.326 g, 1.02 mmol), 4-(3-okso-[1,4]oksazepan-4-il)-butiraldehida (0.22 g, 1.2 mmol) i natrijevog triacetoksiborohidrida (0.3 g, 1.4 mmol)u l,2-dikloroetanu (10 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 15 sati. Otapalo je uklonjeno pod smanjenim tlakom, a talog razdijeljen između 5% klorovodične kiseline i dietiletera. Vodena faza je isušena (magnezijev sulfat) te koncentrirana čime se dobio 4-(4-{eti1-[2-(4-tiazol-2-sulfonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-[1,4]oksazepan-3-on, 145, kao ulje. Anal.: Izračunato za C23H34ClN3O4S2 · 1 H2O: C,51.72; H,6.79; N,7.87%; nađeno C,51.71; H,6.49; N 7.82%.
Slično, slijedeći proceduru opisanu gore u Primjeru 3, ali uz moguću zamjenu 4-(3-okso-[1,4]oksazepan-4-il)-butiraldehida s drugim odgovarajućim spojevima formule 1c te uz moguću zamjenu eti1-{(S)-1-metil-2-[4-tiazol-2-sulfonil)fenil]etil}-amina drugim odgovarajućim spojevima formule 2 i primjenjujući modifikacije koje su poznate osobama vičnim struci, pripravljeni su dodatni spojevi formule ICa, u kojima je Y -O- ili -S-:
4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-[1,4]oksazepan-3-on, hidrokloridna sol, 146, Anal.: Izračunato za C22H37Cl2N2O4S · l .5 H2O: C,54.14; H,8.26; N,5.74%; nađeno C,54.19; H,8.26; N 5.85%; ili
4-(4-{eti1-[2-(4-trifluormetansulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}butil)-[1,4]oksazepan-3-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 147, M+H=465.
PRIMJER 4
(Pripravljanje spoja formule ICb kako je opisano u shemi D)
1-(4-{[(5)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamino}butil)-[1,4]diazepan-2-on
[image]
Smjesa propi1-[(S)-2-(4-metilsulfonilfenil)-1-metiletil] -amin hidroklorida (0.50 g, 1.7 mmol), tert-butil estera 3-okso-4-(4-oksobutil)-[1,4]-diazepan-1-karboksilne kiseline (0.5 g, 1.76 mmol), trietilamina (0.24 mL, 1.7 mmol) i natrijevog triacetoksiborohidrida (0.54 g, 2.6 mmol)u 1,2-dikloroetana (20 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 17 sati. Otapalo je uklonjeno, a talog razdijeljen između etil acetata i 5% natrijevog hidroksida (20 mL). Organska faza je isušena (magnezijev sulfat) te koncentrirana čime se dobio tert-butil ester 4-(4-{[(5)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamino}butil)-3-okso-[1,4]-diazepan-1-karboksilne kiseline (0.89 g), kao sirupa. Nmr (kloroform-d)5 (ppm): .82, t, 3H; .94, d, 3H; 1.46, s, 9H; 3.05, s, 3H; 7.36, d, 2H; 7.83, d, 2H.
Smjesa tert-butil estera 4-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamino} butil)-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline (0.9 g, 1.75 mmol) i 3N klorovodične kiseline (4 mL) zagrijana je na 50°C. Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 30 minuta i pH je podešen na 10 pomoću zasićenog natrijevog karbonata. Smjesa je ekstrahirana s etil acetatom (30 mL), organska faza je isušena (magnezijev sulfat) te koncentrirana. Talog je otopljen u dietil eteru (10 mL) i dodan je 1M vodik klorida u dietil eteru. Talog je skupljen, ispran s dietil eterom i heksanom te isušen in vacuo čime je dobiven 1-(4-{[(5)-2-(4-metan-sulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamino} butil)-[1,4]diazepan-2-on, dihidrokloridna sol (0.49 g), 149, M+H=424.
Slično, slijedeći proceduru opisanu gore u Primjeru 4, ali uz moguću zamjenu tert-butil estera 3-okso-4-(4-oksobutil)-[1,4]-diazepan-1-karboksilne kiseline s drugim odgovarajućim spojevima formule 1d te uz moguću zamjenu propi1-[(S)-2-(4-metilsulfonilfenil)-1-metiletil]-amin hidroklorida drugim odgovarajućim spojevima formule 2 i primjenjujući modifikacije koje su poznate osobama vičnim struci, pripravljeni su dodatni spojevi formule ICb, u kojima je Y >NH:
1-(4-{eti1-[2-(4-trifluormetansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-[1,4]diazepan-2-on, hidrokloridna sol, 150, M+H=464.
1-(4-{eti1-[2-(4-tiazol-2-sulfonilfenil)-1-metiletil]amino} -butil)-[1,4]diazepan-2-on, hidrokloridna sol, 151, Anal.: Izračunato za C23H35ClN4O3S2 · 1.25 H2O: C,48.12; H,6.76; N,9.76%; nađeno C,48.10; H,6.52; N 9.81%;
1-(4-{eti1-[2-(4-trifluormetansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-piperazin-2-on, hidrokloridna sol, 152, M+H=450.
N-metil-4-(2-{[4-(2-okso-piperazin-1-il)butil]-propilamino}propil)-benzensulfonamid, hidrokloridna sol, 153, M+H=425.
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-piperazin-2-on, hidrokloridna sol, 154, M+H=410.
1-(4-{[2-(4-tiazol-2-sulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino} -butil)-piperazin -2-on, hidrokloridna sol, 155, Anal.: Izračunato za C25H35ClN4O3S2 · l.5 H2O: C, 48.81; H,6.66; N,9.49%; nađeno C,48.69; H,6.54; N 9.64%;
1-(4-{[2-(4-tiazol-2-sulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino} -butil)-[1,4]diazepan-2-on, hidrokloridna sol, 156, Anal.: Izračunato za C24H36ClN4O3S2 · 0.75 H2O: C,49.78; H,6.88; N,9.67%; nađeno C,49.74; H,6.75; N 9.69%;
N-metil-4-(2-{[4-(2-okso-[1,4]diazepan-1-il)butil]-propilamino}propil)-benzensulfonamid, dihidrokloridna sol, 157, M+H=439.
1-[4-(eti1-(2-[4- (4-metoksibenzensulfonil)fenil]-1-metiletil}]amino)butil]-[1,4]diazepan-2-on, 158, M+H=502.
4-[4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletiljpropilamino)-butil]-[1,4]diazepan-2-on, 159, M+H=530.
1-(4-{eti1-[2-(4-trifluormetilfenil)-1-metiletil]amino}butil)--[1,4]diazepan-2-on, dihidrokloridna hemihidratna sol, 160, Anal.: Izračunato za C21H33ClF3N3O · 0.5 H2O: C, 52. 39; H, 7.33; N,8.73%; nađeno C,52.44; H,7.32; N 8.58%; ili
1-(4-{[2-(4-tert-butilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-piperazin-2-on, hidrokloridna sol, 161, M+H=374.
PRIMJER 5
(Pripravljanje spoja formule ICc kako je opisano u shemi D)
1-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamino} butil)-4-meti1-[1,4]diazepan-2-on
[image]
Otopini 1-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamino}butil-l,4-diazepin-2-ona (0.08 g, 0.19 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) dodan je trietilamin (3 kapi) i zatim natrijev triacetoksiborohidrid (0.06 g, 0.3 mmol) i 37% formaldehid (0.1 mL, 1.2 mmol). Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcijska smjesa je koncentrirana, a talog razdijeljen između 5% natrijevog karbonata i kloroforma. Organska faza je isušena (magnezijev sulfat) te koncentrirana čime se dobio 1-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamino]butil)-4-meti1-[1,4]diazepan-2-on, koji je izoliran kao dihidrokloridna sol iz dietil etera (higroskopskog),(0.07 g), 166, M+H= 438.
Slično, slijedeći proceduru opisanu gore u Primjeru 5, ali uz moguću zamjenu 1-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilaminojbutil-l,4-diazepin-2-ona s drugim slobodnim aminskim spojevima formule ICb te uz moguću zamjenu formaldehida drugim odgovarajućim alkilirajućim, acilirajućim ili sulfonilirajućim sredstvima i primjenjujući modifikacije koje su poznate osobama vičnim struci, pripravljeni su dodatni spojevi formule ICc, u kojima je Y >N-R6:
tert-butil-ester 4-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-3-okso-piperazin-1-karboksilne kiseline, 167, M+H=496;
1-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-4-metansulfonilpiperazin-2-on, hidrokloridna sol, 168, M+H = 474;
1-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]aminojbutil) 4-(morfolin-4-karbonil)-piperazin-2-on, hidrokloridna sol, 169, M+H = 509;
1-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]aminojbutil) 4-metansulfoni1-[1,4]diazepan-2-on, hidrokloridna sol, 170, M+H = 488;
1-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-4-metansulfonil-4-eti1-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 171, M+H = 438;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-4-aceti1-[1,4]diazepan-2-on, 172, M+H = 466;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-4-propioni1-[1,4]diazepan-2-on, 173, M+H = 480;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-4-pentanoi1-[1,4]diazepan-2-on, 174, M+H = 508;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-4-(3-ciklo-pentilpropanoil)-[1,4]diazepan-2-on, 175, M+H = 548;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino} butil)-4-(tiofen-2-karbonil)-[1,4]diazepan-2-on, 176, M+H = 534;
metil-ester 4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino} butil)-3-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline, 177, M+H = 482;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino} butil)-4-benzen-sulfoni1-[1,4]diazepan-2-on, 178, M+H = 564;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino} butil)-4-(tiofen-2-sulfonil)-[1,4]diazepan-2-on, 179, M+H = 570;
izopropilamid 4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino} butil)-3-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline, 180, M+H = 509;
butilamid 4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino} butil)-3-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline, 181, M+H = 523;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-4-benzoi1-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 182, M+H = 528;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-4-fenilaceti1-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 183, M+H = 542;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-4-(3-fenil-propionil)-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 184, M+H = 556;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-4-(piridin-3-karbonil)-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 185, M+H = 529;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-4-(izoksazol-5-karbonil)-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 186, M+H = 519;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-4-(furan-2-karbonil)-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 187, M+H = 518;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-4-(propan-1-sulfonil)-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 188, M+H = 530;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino} butil)-4-(l-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 189, M+H = 568;
metilamid 4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino} butil)-3-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 190, M+H = 481;
etilamid 4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil] propilamino}butil)-3-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 191, M+H = 495;
fenilamid 4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil] propilamino}butil)-3-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 192, M+H = 543;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino} butil)-4-metansulfoni1-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 193, M+H = 502;
1-(4-{[2-(4-tiazol-2-sulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino} butil)-4-metilpiperazin-2-on, hidrokloridna sol, 194, Anal.: Izračunato za C25H37ClN4O3S2 · l. 8H2O: C,48.20; H,7.01; N,9.37%; nađeno C,48.25; H,6.64; N 9.41%;
1-(4-{eti1-[2-(4-tiazol-2-sulfonilfenil)-1-metiletil]amino} butil)-4-(piridin-3-sulfonil)-piperazin-2-on, hidrokloridna sol, 195, Anal.: Izračunato za C27H36ClN5O5S3 · 1.25H2O: C, 4 6.25; H,5.68; N,9.99%; nađeno C,46.26; H,5.68; N 9.99%;
1-(4-{eti1-[2-(4-tiazol-2-sulfonilfenil)-1-metiletil]amino} butil)-4-(piridin-3-sulfonil)-[1,4]diazepan-2-on, hidrokloridna sol, 196, Anal.: Izračunato za C28H38ClN5O5S2 · 1.05H2O: C,47.26; H,5.82; N,9.84%; nađeno C,47.26; H,5.65; N 9.81%;
l-(4-{etil-[2-(4-trifluormetansulfonilfenil)-1-metiletil] amino}butil)-4-(piridin-3-sulfonil)piperazin-2-on, hidroklorid monohidratna sol, 197, M+H = 511;
l- (4-{etil- [2- (4-trifluormetansulfonilfenil)-1-metiletil] aminojbutil)-4-metilpiperazin-2-on, hidrokloridna sol, 198, M+H = 464;
1-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil] amino} butil)-4-(piridin-3-sulfonil)-[1,4]diazepan-2-on, hidrokloridna sol, 199, M+H = 551;
1-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonil)-1-metiletil]aminojbutil)-4-(piridin-3-sulfonil)-piperazin-2-on, hidroklorid monohidratna sol, 200, M+H = 537;
1-(4-{eti1-[2-(4-trifluormetansulfonilfenil)-1-metiletil] aminojbutil)-4-(piridin-3-sulfonil)-[1,4]diazepan-2-on, hidrokloridna sol, 201, M+H = 605;
1-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino} butil)-4-trifluormetansulfoni1-[1,4]diazepan-2-on, hidrokloridna sol, 202, Anal.: Izračunato za C22H35ClF3N4O5S · 0.75H2O: C,44.66; H,6.22; N,7.10%; nađeno C,44.66; H,6.08; N 6.96%;
1-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino} butil)-4-tiazol-2-ilmeti1-[1,4]diazepan-2-on, hidrokloridna sol, 203, Anal.: Izračunato za C25H39ClN4O3S2 · O.85H2O: C, 47.56; H,6.82; N,8.87%; nađeno C,47.58; H,6.77; N 9.12%;
1-(4-{eti1-[2-(4-trifluormetansulfonilfenil)-1-metiletil] amino}butil)-4-tiazol-2-ilmeti1-[1,4]diazepan-2-on, hidrokloridna sol, 204, M+H = 561;
1-(4-{eti1-[2-(3-trifluormetilfenil)-1-metiletil] amino}butil)-4-(piridin-3-sulfonil)-piperazin-2-on, hidrokloridna sol, 205, M+H = 527;
1-(4-{eti1-[2-(4-trifluormetansulfonilfenil)-1-metiletil] amino}butil)-4-(l-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-piperazin-2-on, hidrokloridna sol, 206, M+H = 594;
1-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino} butil)-4-(2, 2, 2-trifluoracetil)-[1,4]diazepan-2-on, hidrokloridna sol, 207, Anal.: Izračunato za C23H37C1F3N3O4S · l. 05 H2O: C,49.25; H,6.67; N,7.49%; nađeno C,48.90; H,6.27; N 7.47%;
l-(4-{eti1-[2-(4-trifluormetansulfonilfenil)-1-metiletil] amino}butil)-4-(l-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-[1,4]diazepan-2-on, hidrokloridna sol, 208, M+H = 608;
1-(4-{eti1-[2-(3-trifluormetilfenil)-1-metiletil] amino}butil)-4-(l-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-piperazin-2-on, dihidrokloridna sol, 209, M+H = 530;
1-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-4-(2,2,2-trifluoretil)-[1,4]diazepan-2-on, dihidrokloridna sol, 210, Anal.: Izračunato za C23H38Cl2F3N3O3S · 1.20H2O: C,47.13; H, 6.95; N,7.17%; nađeno C,47.17; H,6.59; N 7.22%;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-4-(2-dimetil-aminoetansulfonil)-[1,4]diazepan-2-on, dihidrokloridna sol, 211, M+H = 559;
1-(4-{eti1-[2-(4-trifluormetansulfonilfenil)-1-metiletil] amino}butil)-4-(lJf-imidazol-4-ilmetil)-[1,4]diazepan-2-on, hidrokloridna sol, 212, M+H = 544;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino} butil)-4-piperazin-2-on, hidrokloridna sol, 213, M+H = 424;
1-(4-{[2-(4-tert-butilfenil)-1-metiletil]etilamino}butil)-4-(l-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-[1,4]diazepan-2-on, hidrokloridna sol, 214, M+H = 532;
1-(4-{eti1-[2-(4-trifluormetansulfonilfenil)-1-metiletil3 aminojbutil)-4-(2-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-[1,4]diazepan-
2-on, hidrokloridna sol, 215, M+H = 608;
1-(4-{[2-(4-tert-butilfenil)-1-metiletil]etilamino}butil)-4-(2-metil-l#-imidazol-4-sulfonil)-[1,4]diazepan-2-on, hidrokloridna sol, 216, M+H = 532;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamino}butil)-4-(2-imidazol-1-iletansulfonil)-[1,4]diazepan-2-on, hidrokloridna sol, 217, M+H = 582;
1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(3-metoksibenzoil)-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 218, M+H = 664;
1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(furan-2-karbonil)-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 219, M+H = 624;
1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(tiofen-2-karbonil)-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 220, M+H = 640;
1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(3-nitrobenzoil)-[1,4]-diazepan-2-on, 2,2, 2-trifluoracetatna sol, 221, M+H = 679;
1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(piridin-3-karbonil)-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 222, M+H = 635;
1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(piridin-4-karbonil)-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 223, M+H = 635.
1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(izoksazol-5-karbonil)-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 224, M+H = 625;
1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-benzoi1-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 225, M+H = 634;
1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(4-metoksibenzoil)-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 226, M+H = 664;
1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(2-kloropiridin-4-karbonil)-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 227, M+H = 670;
1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(3,4-dimetoksibenzoil)-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 228, M+H = 694;
96
1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(5-metilizoksazol-3-karbonil)-[1,4] diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 229, M+H = 639;
1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(tiofen-2-sulfonil)-[1,4] diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 230, M+H = 676;
dimetilamid 4-[4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil]-3-okso-[1,4]diazepan-1-sulfonske kiseline, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 231, M+H = 637;
1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-benzensulfoni1-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 232, M+H = 670;
1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-metansulfoni1-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 233, M+H = 608;
1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]-propilamino}-butil)-4-(3-nitrobenzensulfonil)-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 234, M+H = 715;
1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]-propilamino}-butil)-4-(l-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 235, M+H= 674;
(2-metoksifenil)-amid 4-[4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil]-3-okso-
[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 236, M+H = 679;
(3-metoksifenil)-amid 4-[4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil]-3-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 237, M+H = 679;
(4-metoksifenil)-amid 4-[4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil]-3-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 238, M+H = 679;
metilamid 4-[4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil]-3-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 239, M+H = 587;
(3,4,5-trimetoksifenil)-amid 4-[4-({2-[3-(benzo [1,3]dioksol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil]-3-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 240, M+H = 739;
1-[4-(eti1-{2-[4-(4-(metoksibenzensulfonil)fenil]-1-metiletil}amino)-butil]-4-(piridin-3-karbonil)-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 241, M+H= 607;
1-[4-(eti1-{2-[4-(4-(metoksibenzensulfonil)fenil]-1-metiletil}amino)-butil]-4-benzoi1-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 242, M+H= 606;
1-[4-(eti1-{2-[4-(4-(metoksibenzensulfonil)fenil]-1-metiletil}amino)-butil]-4-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 243, M+H= 646;
1-[4-{eti1-[2-(4-trifluormetilfenil)-1-metiletil]amino}-butil]-4-(2-metil-ltf-imidazol-4-sulfonil)-[1,4]diazepan-2-on, dihidrokloridna sol, 244, Anal.: Izračunato za C25H37ClF3N5O3S · 1.0H2O: C,47.32; H,6.35; N,11.04%; nađeno C,47.24; H,6.11; N 11.21%;
1-(4-{[2-(4-klorofenil)-1-metiletil]etilamino}-butil-4-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-[1,4]-diazepan-2-on, hidrokloridna sol, 245, M+H = 510;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-kloro-metansulfoni1-[1,4]diazepan-2-on, hidrokloridna sol, 246, M+H = 536;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]etilamino}-butil)-4-(2-dimetilamino-etansulfonil)-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 247, M+H = 545;
1-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-(2-pirolidin-1-il-etansulfonil)-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 248, M+H = 571;
1-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-(2-pirol-1-il-etansulfonil)-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 249, M+H = 567;
1-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-(2-piperazin-1-il-etansulfonil)-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 250, M+H = 586;
1-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etansulfonil]-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 251, M+H = 600;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]etilamino}butil)-4-(2-metilamino-etansulfonil)-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 252, M+H = 531;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]etilamino}butil)-4-(2-dietilamino-etansulfonil)-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 253, M+H = 573;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]etilaminojbutil)-4-(2-izopropil-amino-etansulfonil)-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 254, M+H = 559;
1-(4-{[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]etilamino}butil)-4-(2-benzil-amino-etansulfonil)-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 255, M+H = 607;
1-(4-{[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]etilaminojbutil)-4-(2-benzil-metilamino-etansulfonil)-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 256, M+H = 621;
1-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-[2-(2-metoksi-etilamino)-etansulfonil]-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 257, M+H = 575;
metil ester {2-[4-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-3-okso-[1,4]diazepan-1-sulfonil]etilamino}-octene kiseline, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 258, M+H = 589;
1-(4-{[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]etilamino}butil)-4-(2-amino-etansulfonil)-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 259, M+H = 517;
1-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-(2-dimetilamino-etansulfonil)-piperazin-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 260, M+H = 531;
1-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-(2-dietilamino-etansulfonil)-piperazin-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 261, M+H = 559;
1-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-(2-izopropil-amino-etansulfonil)-piperazin-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 262, M+H = 545;
1-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-(2-pirolidin-1-il-etansulfonil)-piperazin-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 263, M+H = 557;
1-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-(2-benzil-amino-etansulfonil)-piperazin-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 264, M+H = 593;
1-(4-{eti1-[2-(4-metan-sulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-(2-benzil-metilamino-etansulfonil)-piperazin-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 265, M+H = 607;
1-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-[2-(2-hidroksi-etilamino)-etansulfonil]-piperazin-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 266, M+H = 547;
1-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-4-[2-(2-metoksi-etilamino)-etansulfonil]-piperazin-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 267, M+H = 561;
metil ester {2-[4-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-3-okso-piperazin-1-sulfonil]etilamino}-octene kiseline, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 268, M+H = 575;
1-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]aminojbutil)-4-(2-piperazinl-il-etansulfonil]-piperazin-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 269, M+H = 572;
1-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]aminojbutil)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etansulfonil]-piperazin-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 270, M+H = 586; ili
1-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]aminojbutil)-4-(2-amino-etansulfonil)-piperazin-2-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 271, M+H = 503.
PRIMJER 6
(Pripravljanje spoja formule IDa kako je opisano u shemi E)
4-(4-{[(S)-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamino}butil)-[1,4]oksazepan-5-on
[image]
Smjesi [(S)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamina (0.2 g, 0.78 mmol) i 4-(5-okso-[1,4]oksazepan-4-il)-butiraldehida (0.22 g, 1.2 mmol) u l,2-dikloretanu (8 mL) dodan je natrijev triacetoksiborohidrid (0.25 g, 1.17 mmol). Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 15 sati. Smjesa je razrijeđena diklormetanom i isprana s 5% natrijevim hidroksidom. Organska faza je isušena (magnezijev sulfat) te koncentrirana čime se dobio 4-(4-{[(S)-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamino} butil)-[1,4]oksazepan-5-on koji je izoliran kao higroskopska hidrokloridna sol u dietil eteru (0.23 g) ,273; Anal.: Izračunato za C25H37ClN2O4S · 1.4H2O: 0,54.34; H,8.25; N,5.76%; nađeno C,54.32; H,8.03; N 5.98%.
Slično, slijedeći proceduru opisanu gore u Primjeru 6, ali uz moguću zamjenu 4-(5-okso-[1,4]oksazepan-4-il)-butiraldehida drugim prikladnim spojevima formule 1e te uz moguću zamjenu [(S)-2-(4-metan-sulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamina drugim odgovarajućim spojevima formule 2 i primjenjujući modifikacije koje su poznate osobama vičnim struci, pripravljeni su dodatni spojevi formule IDa, u kojima je Z -O- ili -S-:
4-tert-butil-N- [3-(2-{[4-(5-okso-[1,4]oksazepan-4-il)-butil]propilamino}propil)-fenil]-benzamid, 274, Anal.: Izračunato za C32H47N3O3: C, 73. 67; H, 9. 08; N, 8.05%; nađeno C,73.74; H,8.99; N 8.23%; ili
4-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-[1,4]oksazepan-5-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 275, M+H=465
PRIMJER 7
(Pripravljanje spoja formule IDb kako je opisano u shemi E)
4-(4-{[(S)-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamino}butil)-[1,4]diazepan-5-on
[image]
Smjesa [(S)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamina (2.05 g, 7.03 mmol), trietilamina (0.98 mL, 7 mmol), tert-butil estera 5-okso-4-(4-oksobutil)-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline (2.0 g, 7.03 mmol) i natrijevog triacetoksiborohidrida (2.23 g, 10.5 mmol)u l,2-dikloretanu (40 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 15 sati. Smjesa je koncentrirana i talog je podijeljen između dietil etera i zasićenog natrijevog karbonata. Organska faza je isušena (magnezijev sulfat) te koncentrirana čime se dobio tert-butil ester 4-(4-{[(S)-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamino} butil)-5-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline (3.6 g) kao gusti sirup. M+H = 524. Hidrokloridna sol rekristalizirana je iz aceton/dietil etera, t.t. 156-158°C.
Tert-butil esteru 4-(4-{[(S)-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamino} butil)-5-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline (3.7 g, 7.06 mmol) dodano je 6N klorovodične kiseline (7 mL). Reakcijska smjesa zagrijavana je na 50°C l minutu, zatim miješana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa dovedena je na pH 10 pomoću zasićenog natrijevog karbonata i ekstrahirana s etil acetatom. Organska faza je isušena (magnezijev sulfat) te koncentrirana čime se dobio 4-(4-{[(S)-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilaminojbutil)-[1,4]diazepan-5-on kao dihidrokloridna sol (higroskopska) iz dietil etera, (2.86 g), 277, M+H = 424.
Slično, slijedeći proceduru opisanu gore u Primjeru 7, ali uz moguću zamjenu tert-butil estera 5-okso-4-(4-oksobutil)-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline drugim prikladnim spojevima formule 1f te uz moguću zamjenu [(S)-2-(4-metan-sulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamin hidroklorida drugim odgovarajućim spojevima formule 2 i primjenjujući modifikacije koje su poznate osobama vičnim struci, pripravljeni su dodatni spojevi formule IDb, u kojima je Z >NH:
4-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-[1,4]diazepan-5-on, hidrokloridna sol, 278, M+H = 410;
4-(4-{eti1-[2-(4-trifluormetansulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}butil)-[1,4]diazepan-5-on, hidrokloridna sol, 279, M+H = 464;
4-(4-{[2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksin-6-il-1-metiletil]-etilamino} butil)-[1,4]diazepan-5-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 280, M+H = 390;
4-(4-{[2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksin-6-il-1-metiletil]-propilamino} butil)-[1,4]diazepan-5-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 281, M+H = 404;
4-(4-{[2-(4-tert-butilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-[1,4]diazepan-5-on, hidrokloridna sol, 282, M+H = 402;
4-(4-{[2-(3-trifluormetilfenil)-1-metiletil]propilamino} butil)-[1,4]diazepan-5-on/ hidrokloridna sol, 283, M+H = 414;
4-(4-{[2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-[1,4]diazepan-5-on, hidrokloridna sol, 284, M+H = 376.
4-(4-{[2-(4-tert-butilfenil)-1-metiletil]etilamino}butil)-[1,4]diazepan-5-on, hidrokloridna sol, 285, M+H = 388;
4-(4-{[2-(4-tert-butilfenil)-1-metiletil]-izopropilamino}-butil)-[1,4]diazepan-5-on, hidrokloridna sol, 286, M+H = 402;
4-(4-{[2-(4-propansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-[1,4]diazepan-5-on, hidrokloridna sol, 287, Anal.: Izračunato za C24H42ClN3O3S · 0.75 H2O: C,53.57; H,8.34; N,7.81%; nađeno C,53.55; H,8.19; N 7.91%;
4-[4-({2-[4-(propan-2-sulfonil)fenil)-1-metiletil} propilamino)butil]-[1,4]diazepan-5-on, hidrokloridna sol, 288, Anal.: Izračunato za C25H44ClN3O3S.O · 95 H2O: C, 54. 03; H, 8.51 ; N, 7.56%; nađeno C,54.05; H,8.36; N 7.55%;
4-(4-{[2-(4-etansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-[1,4]diazepan-5-on, hidrokloridna sol, 289, Anal.: Izračunato za C23H40ClN3O3S · 0.75 H2O: C,54.11; H, 8.09; N,8.23%; nađeno C,50.88; H,7.85; N 7.67%;
4-(4-{[2-(4-naftalen-2-il)-1-metiletil]propilamino}butil)-[1,4]diazepan-5-on, hidrokloridna sol, 290, M+H = 396;
106
4-(4-{[2-(4-tiazol-2-sulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamino}butil)-[1,4]diazepan-5-on, hidrokloridna sol, 291, Anal.: Izračunato za C25H37ClN4O3S2 · l. 35 H2O: C,48.86; H,6.77; N,9.91%; nađeno C,48.89; H,6.71; N 9.40%;
4-(4-{ali1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-[1,4]diazepan-5-on, hidrokloridna sol, 292, Anal.: Izračunato za C22H37ClN3O3S · 0.8 H2O: C,51.92; H,7.65; N,8.26%; nađeno C,51.82; H,7.48; N 8.27%;
4-(4-{[2-(4-izobutoksifenil)-1-metiletilJpropilaminojbutil)-[1,4]diazepan-5-on, hidrokloridna sol, 293, M+H = 418;
4-[4-({2-[4-(2-metilpropan-2-sulfonil)fenil]-1-metiletil}-propilamino)butil]-[1,4]diazepan-5-on, hidrokloridna sol, 294, M+H = 452;
4-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-[1,4]diazepan-5-on, hidrokloridna sol, 295, M+H = 410;
4-(4-{[2-(4-aminofenil)-1-metiletil]etilaminojbutil)-[1,4]diazepan-5-on, hidrokloridna sol, 296, M+H = 347;
4-(4-{eti1-[2-(4-nitrofenil)-1-metiletil]aminojbutil)-[1,4]diazepan-5-on, hidrokloridna sol, 297, M+H = 377;
4-(4-{[2-(4-hidroksifenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-[1,4]diazepan-5-on, hidrokloridna sol, 298, M+H = 362;
4-[4-(eti1-{2-[4-(tiazol-2-sulfonil)fenil]-1-metiletil}-amino)butil]-[1,4]diazepan-5-on, hidrokloridna sol, 299, Anal.: Izračunato za C25H35ClN4O3S2 · l. 80 H2O: C,47.30; H,6.83; N,9.59%; nađeno C,47.31; H,6.43; N 9.45%;
metil ester 4-(2-{etil-[4-(7-okso-[1,4]diazepan-1-il)-butil]amino}propil)-benzojeve kiseline, hidrokloridna sol, 300, Anal.: Izračunato za C22H36ClN3O3 · 0. 80 H2O: C, 55. 41; H, 8.16; N, 8.81%; nađeno C, 55. 38; H, 8.04; N 8.87%;
N-[4-(2-{etil-[4-(7-okso-[1,4]diazepan-1-il)butil]amino} propil) f enil] -metansulfonamid, hidrokloridna sol, 301, M+H = 425;
N-etil-4-(2-{etil-[4-(7-okso-[1,4]oksazepan-1-il)butil] amino}propil)-benzamid, 302, Anal.: Izračunato za C23H39ClN4O2 : C, 58. 10; H, 8. 48; N,11.78%; nađeno C, 52. 73; H, 8. 10; N 10.80%;
4-[4-(eti1-{2-[4-(pirolidin-1-karbonil)fenil]-1-metiletil}-amino)butil]-[1,4]diazepan-5-on, hidrokloridna sol, 303, Anal.: Izračunato za C25H41ClN4O: C, 59. 87; H, 8. 44; N, 11.17%; nađeno C, 50. 76; H, 7.95; N 9.52%;
4-[4-(eti1-{2-[4-(2-okso-piperidin-1-il)fenil]-1-metiletil}amino) butil]-[1,4]diazepan-5-on, hidrokloridna sol, 304, M+H = 429;
4-[4-({2-[4-(1H-imidazol-2-sulfonil)fenil]-1-metiletil}-amino)butil]-[1,4]diazepan-5-on, hidrokloridna sol, 305, Anal.: Izračunato za C25H40ClN5O3S · 0.3 H2O: C, 4 9. 68; H, 7.10; N,11.59%; nađeno C, 49. 63; H, 7. 00; N 11.62%;
N,N-dimetil-2-[4-(2-{[4-(7-okso-[1,4]diazepan-1-il)-butil] propilamino}propil)-benzensulfonil] acetamid, 306, Anal.: Izračunato za Czs^aCmjCUS. : C, 52. 90; H, 7. 81; N, 9.87%; nađeno C, 50. 43; H, 7. 56; N 9.38%;
4-[4-((2-[4-(tiazol-2-iloksi)fenil]-1-metiletil}-propilamino)butil]-[1,4]diazepan-5-on, hidrokloridna sol, 307, M+H = 445;
4-(2-{[4-(7-okso-[1,4]diazepan-1-il)-butil]propilamino}propil)-fenil ester propan-2-sulfonske kiseline 308, hidrokloridna sol, M+H = 468;
4-[4-({2-[4-(1,1-diokso-izotiazolidin-2-il)fenil]-1-metiletil}etilamino)butil]-[1,4]diazepan-5-on, hidrokloridna sol, 309, M+H = 451; ili
4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil]-1-metiletil}etilamino)butil]-[1,4]diazepan-5-on, hidrokloridna sol, 310, Anal.: Izračunato za C22H34ClN3O3S. : C,53.65; H,7.16; N,8.53%; nađeno C,49.57; H,6.83; N 7.84%.
PRIMJER 8
(Pripravljanje spoja formule IDc kako je opisano u shemi E)
4-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}butil)-1-(izoksazol-5-karbonil)-[1,4]diazepan-5-on
[image]
Smjesi 4-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamino}butil)-[1,4]diazepan-5-on dihidroklorida (0.15 g, 0.3 mmol) u toluenu (5 mL) zasićenog natrijevog karbonata (2 mL) dodan je izoksazol-5-karbonil klorid (0.04 g, 0.31 mmol. Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 4 sata. Smjesa je razrijeđena vodom i ekstrahirana s etil acetatom. Organska faza je isprana zasićenim natrijevim kloridom, isušena (magnezijev sulfat) te koncentrirana čime se dobio 4-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}butil)-1-(izoksazol-5-karbonil)-[1,4]diazepan-5-on kao higroskopska hidrokloridna sol (0.14 g) u etil acetat/dietil eteru, 316; M+H = 505.
Slično, slijedeći proceduru opisanu gore u Primjeru 8, ali uz moguću zamjenu 4-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-[1,4]diazepan-5-on dihidroklorida drugim slobodnim aminskim spojevima formule IDb te uz moguću zamjenu izoksazol-5-karbonil klorida drugim odgovarajućim acilirajućim, alkilirajućim ili sulfonilirajućim spojevima i primjenjujući modifikacije koje su poznate osobama vičnim struci, pripravljeni su dodatni spojevi formule I, u kojima je Z >N-R6:
4-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil] amino}butil)-1-benzi1-[1,4]diazepan-5-on, hidrokloridna sol, 317, M+H = 500;
4-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-metansulfoni1-[1,4]diazepan-5-on, hidrokloridna sol, 318, M+H = 488;
amid 4-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-5-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline, hidrokloridna sol, 319, M+H = 453;
dimetilamid 4-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-5-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline, 2,2,2-trif luoracetatna sol, 320, M+H = 481;
etil ester 4-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-5-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 321, M+H = 482;
4-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-1-(2-metoksi-acetil)-[1,4]diazepan-5-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 322, M+H = 482;
4-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-1-propioni1-[1,4]diazepan-5-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 323, M+H = 466;
4-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]aminojbutil)-1-(furan-2-karbonil)-[1,4]diazepan-5-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 324, M+H = 504;
4-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-1-izo-butiri1-[1,4]diazepan-5-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 325, M+H = 480;
4-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]aminojbutil)-1-benzoi1-[1,4]diazepan-5-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 326, M+H = 514;
4-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-1-ciklobutan-karboni1-[1,4]diazepan-5-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 327, M+H = 492;
4- (4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletilj aminojbutil) 1-(morfolin-4-karbonil)-[1,4]diazepan-5-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 328, M+H = 523;
4-(4-(eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]aminojbutil) 1-(morfolin-4-karbonil)-[1,4]diazepan-5-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 329, M+H = 515;
4- (4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]aminojbutil) 1-cikloheksan-karboni1-[1,4]diazepan-5-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 330, M+H = 520;
dimetilamid 4-(4-(eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]aminojbutil)-5-okso-[1,4]diazepan-1-sulfonske kiseline, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 331, M+H = 526;
tert-butilamid 4-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]aminojbutil)-5-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 332, M+H = 509;
fenilamid 4-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil] aminojbutil)-5-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 333, M+H = 529;
2-(metoksifenil)amid 4-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]aminojbutil)-5-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 334, M+H = 559;
4-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]aminojbutil) 1-eti1-[1,4]diazepan-5-on, 2,2,2-trifluoracetatna sol, 335, M+H = 438;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-4-(izoksazol-5-karbonil)-[1,4]diazepan-5-on, hidrokloridna sol, 336, M+H = 519;
4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-1-meti1-[1,4]diazepan-5-on, hidrokloridna sol, 337, M+H = 438;
4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilaminojbutil)-1-(2-amino-3-metilbutiril)-[1,4]diazepan-5-on, hidrokloridna sol, 338, M+H = 523;
4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-1-(2-dimetil-aminoetansulfonil)-[1,4]diazepan-5-on, hidrokloridna sol, 339, M+H = 559;
fenil ester 4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil] -propilaminojbutil)-5-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline, hidrokloridna sol, 340, Anal.: Izračunato za C29H42ClN3O5S : C, 60.04; H,7.30; N,7.24%; nađeno C,58.80; H,7.84; N 6.57%;
tert-butil ester 4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilaminojbutil)-5-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline, hidrokloridna sol, 341, t.t. 156-158°C;
dietil ester 4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamino]butil}-5-okso-[1,4]diazepan-1-il-fosfitne kiseline, hidrokloridna sol, 342, M+H = 560.
etil ester 4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilaminojbutil)-5-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline, hidrokloridna sol, 343, t.t. 135-137°C;
2-[4-{4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamino}-butil)-5-okso-[1,4]diazepan-1-karbonil]-fenil ester octene kiseline, hidrokloridna sol, 344, M+H = 586;
4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-1-(2-hidroksi-benzoil)-[1,4]diazepan-5-on, hidrokloridna sol, 345, M+H = 465;
propil ester 4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamino}butil)-5-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline, hidrokloridna sol, 346, t.t. 152-154°C;
izobutil ester 4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil] -propilamino}butil)-5-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline, hidrokloridna sol, 347, Anal.: Izračunato za C27H46ClN3O5S.1.80 H2O: C,57.89; H,8.28; N,7.50%; nađeno C,57.59; H,8.20; N 7.39%;
2,2-dimetilpropil ester 4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamino}butil)-5-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline, hidrokloridna sol, 348, M+H = 538;
butil ester 4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamino}butil)-5-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline, hidrokloridna sol, 349, M+H = 524;
4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metil-etil]-propilamino}butil)-5-okso-[1,4]diazepan-1-karbaldehid, hidrokloridna sol, 350, M+H = 452;
izopropil ester 4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metil-etil]-propilamino}butil)-5-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline, hidrokloridna sol, 351, t.t. 142-143 °C;
1-acetil-4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metil-etil]-propilamino}butil)-[1,4]diazepan-5-on, hidrokloridna sol, 352, M+H = 466;
2-[4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metil-etil]-propilamino}-butil)-5-okso-[1,4]diazepan-1-karbonil]-benzil ester octene kiseline, hidrokloridna sol, 353, M+H = 600;
4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metil-etil]-propilamino}-butil)-1-(4-trifluormetil-benzil)-[1,4]diazepan-5-on, hidrokloridna sol, 354, M+H = 582;
4-[4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metil-etil]-propilamino}-butil)-5-okso-[1,4]diazepan-1-ilmetil]-fenil ester octene kiseline, hidrokloridna sol, 355, M+H = 572;
4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metil-etil]-propilamino}-butil)-1-[2-(3-trifluormetil-fenil)-etil]-[1,4]diazepan-5-on, hidrokloridna sol, 356, M+H = 596;
1-[2-(4-kloro-fenil)-etil]-4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metil-etil]-propilamino}-butil)-[1,4]diazepan-5-on, hidrokloridna sol, 357, M+H = 562;
4-(4-{[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metil-etil]-propi1-amino}-butil)-1-[2-metoksi-acetil]-[1,4]diazepan-5-on, 358, M+H = 496;
1-(2-izopropoksi-acetil)-4-(4-{[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metil-etil]-propil-amino}-butil)-[1,4]diazepan-5-on, 359, M+H = 524;
benzoilsulfanilmetil ester 4-(4-{[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metil-etil]- propil-amino}-butil)-5-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline, 360, M+H = 618;
acetoksimetil ester 4-(4-{[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metil-etil]-propil-amino}-butil)-5-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline, 361, t.t. 143-144 °C;
2,2-dimetil-propioniloksimetil ester 4-(4-{[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metil-etil]-propil-amino}-butil)-5-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline, 362, t.t.129-130 °C;
5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4 ilmetil ester 4-(4-{[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metil-etil]- propil-amino}-butil)-5-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline, 363, M+H = 580;
acetilsulfanilmetil ester 4-(4-{[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metil-etil]-propil-amino}-butil)-5-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline, 364, t.t. 142-144 °C.
PRIMJER 9
(Alternativno pripravljanje spoja formule I kako je opisano u shemi F)
tert-butil ester 4-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metil-etil]-propil-amino}-butil)-5-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline
[image]
Korak 1:
tert-butil ester 4-{4-[(5-(4-metansulfonil-fenil)-4-metil-2-okso-oksazolidin-3-il3-propil}-5-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline
Ohlađenoj smjesi 2.5 g 5-(4-metansulfonil-fenil)-4-metil-oksazolidin-2-ona i 7.5 ml N-metilpirolidona polagano je dodano 5 g 25% kalij-tert-amilata u toluenskoj otopini. Smjesa je miješana, zatim ohlađena i dodano je 4.5 g tert-butil estera 4-(4-jodo-butil)-5-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline. Smjesa je miješana 6 sati u uvjetima okoline. Dodana je voda i smjesa je promiješana. Nataloženi produkt je skupljen i isušen, dajući 3.5 g tert-butil estera 4-{4-[(5-(4-metansulfonil-fenil)-4-metil- 2-okso-oksazolidin-3-il]-propil}-5-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline.
Korak 2:
tert-butil ester 4-{4-[(2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metil-etilamino]-butil}-5-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline
Smjesa 10 g tert-butil estera 4-{4-[(5-(4-metansulfonil-fenil)-4-metil-2-okso-oksazolidin-3-il]-propil}-5-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline, l g 20% paladijevog 117 hidroksida na ugljenu, 10 ml vode i 90 ml izopropanola miješana je i zagrijavana do 50-60°C. Polagano je dodana otopina 3.5 g kalijevog formata u 5 ml vode. Smjesa je miješana 3 sata te zatim ohlađena i profiltrirana. Filtrat je obran dajući oko 9 g tert-butil estera 4-{4-[(2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metil- etilamino]-butil}-5-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline.
Korak 3:
tert-butil ester 4-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metil-etil]-propil-amino}-butil)-5-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline
Smjesa natrijevog borohidrida (0.55 g) i tetrahidrofurana (40 ml) promiješana je i polagano je dodana smjesa octene kiseline (2.62 g) i tetrahidrofurana (10 ml) uz hlađenje kako bi se zadržala temperatura niža od okolne. Smjesa je miješana nekoliko sati. Pripravljena je otopina tert-butil estera 4-{4-[(2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metil- etilamino]-butil}-5-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline (7.0 g) i propionaldehida (0.85 g) u tetrahidrofuranu (25 ml). Otopina je polagano dodana borohidridnoj smjesi uz miješanje. Smjesa je miješana nekoliko sati, poslije čega je polagano dodana 25% otopina natrijevog hidroksida (14 g). Gornji organski sloj destiliran je pod vakuumom. Talog je razrijeđen u toluenu i ispran vodom. Organski spoj je destiliran pod vakuumom dajući 7.5 g tert-butil ester 4-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metil-etil]-propil-amino}-butil)-5-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline kao ulje.
PRIMJER 10
Pripravak za oralno davanje
[image]
Sastojci su pomiješani i razdijeljeni u kapsule koje sadrže oko 100 mg svaka; jedna kapsula približno bi dosegla ukupnu dnevnu dozu.
PRIMJER 11
Pripravak za oralno davanje
[image]
Sastojci su kombinirani i granulirani pomoću otapala kao što je metanol. Formulacija je zatim osušena i oblikovana u tablete (koje sadrže oko 20 mg aktivnog spoja) pomoću odgovarajućeg stroja za izradu tableta.
PRIMJER 12
Pripravak za oralno davanje
[image]
Sastojci su pomiješani kako bi se oblikovala suspenzija za oralno davanje.
PRIMJER 13
Parenteralna formulacija (IV)
[image]
Aktivni sastojak otopljen je u obroku vode za injektiranje. Zatim je uz miješanje dodana dovoljna količina natrijevog klorida kako bi otopina postala izotonična. Otopina je dopunjena do željene mase s ostatkom vode za injektiranje, profiltrirana kroz 0.2 mikronski membranski filter i pakirana u sterilnim uvjetima.
PRIMJER 14
Formulacija supozitorija
[image]
Sastojci su zajedno rastaljeni i pomiješani na parnoj kupelji, izliveni u kalupe u kojima je ukupna masa 2.5 g.
PRIMJER 15
Topična formulacija
[image]
Svi sastojci, osim vode, kombinirani su i zagrijavani do oko 60°C uz miješanje. Zatim je uz snažno miješanje dodana dovoljna količina vode na oko 60°C kako bi se sastojci pretvorili u emulziju, a zatim je dodana voda q.s. oko 100 g.
PRIMJER 16
Formulacije nazalnog spreja
Nekoliko vodenih suspenzija koje sadrže od oko 0.025-0.5 postotaka aktivnog spoja pripravljene su kao formulacije nazalnog spreja. Formulacije mogu sadržavati neaktivne sastojke kao, primjerice, mikrokristalnu celulozu, natrijevu karboksi-metilcelulozu, dekstrozu i slično. Može se dodati klorovodična kiselina kako bi se podesila pH. Formulacije nazalnog spreja mogu se primjenjivati putem pumpice s uređajem za doziranje za nazalno raspršivanje, koja tipično oslobađa oko 50-100 mikrolitara formulacije pri svakom aktiviranju. Tipični plan doziranja je 2-4 prskanja svakih 4-12 sati.
PRIMJER 17
Ispitivanja vezanja radioliganda
Određeno je inhibicijsko djelovanje spojeva iz ovog izuma in vitro primjenom modifikacije metode opisane u Hedge, S.S. et al., Br. J. Pharmacol. 1997, 120, 1409-1418.
Upotrijebljene su stanične membrane jajnih stanica kineskog hrčka u kojima su ekspresirani rekombinantni humani muskarinski receptori (mi-m5) . Ispitivanja su provedena s radioligandom [3H]N-metil skopolaminom (0.4 nM, specifični aktivitet 84 Ci.mmo-1) u konačnom volumenu od 0.25 mL Tris-Krebs pufera. Nespecifično vezanje definirano je s l μM atropina. Ispitivanja su provedena tehnologijom ispitivanja scintilacijske blizine. Krivulje «konkurencije-pomicanja» izvedene su pomoću 10 koncentracija testnih spojeva i analizirane podešavanjem iterativne krivulje na četveroparametarsku logističku jednadžbu. Vrijednosti pIC50 (-log od IC50) pretvorene su u pKi vrijednosti pomoću Cheng-Prusoff jednadžbe.
Muskarinska inhibicijska djelovanja (izražena kao vrijednosti pKi) nekih egzemplarnih spojeva iz ovog izuma bila su:
[image]
[image]
PRIMJER 18
Oxotremorinom/Pilocarpinom inducirani salivatorni (OIS/PIS) model na anestetiziranim štakorima
Ženke Sprague-Dawley štakora (Charles-River, 200-300 g) anestetizirane su s uretanom (1.5 g/kg) te je na njima učinjena traheotomija. Na jednu bedrenu venu spojena je kanila radi davanja lijeka. Nakon jednog sata stabilizacije, štakori su najprije obrađeni s metoktraminom (jedini za OIS) kako bi se djelovalo protiv bradikardije nastale posredovanjem M2 receptora. Svakoj životinji je intravenozn0 dozirana jedna doza vehikla ili referentog spoja. Deset minuta kasnije, životinjama su u usta stavljeni prethodno izvagani pamučni jastučići nakon što im je dan ili vehikl ili oxotremorin/pilocarpin te je dodatnih 5 minuta skupljana slina. Pamučni jastučići (5- i 10-minutni period) zatim su ponovo izvagani kako bi se odredila količina sline izlučene tijekom perioda od 10 minuta.
Sve skupine obrađene s oxotremorinom/pilocarpinom uspoređene su jednosmjernom analizom varijance. Načinjena su uspoređivanja u parovima pomoću Dunnettovog testa. Svrstani podaci (neparametarska metoda) ili stvarne razine podataka (parametarska metoda) primjenjeni su analizi ovisno o rezultatima Bartlettovog testa, kojim se testira homogenost varijanci. Uspoređene su skupine vehikl/oxotremorin i vehikl/pilocarpin s vehikl/vehikl skupinom pomoću Wilcox rang-suma testa. Za svaku životinju dobivena je procjena ID50 za svaki spoj s obzirom na masu ukupnog 10 minutnog izlučivanja. Sigmoidni model ima oblik
Odg = min + (max - min)/(l + (doza/ID50) *N) ;gdje je ID50 doza kojom se postiže polovica maksimalnog odgovora, N je parametar zakrivljenosti, a max je maksimalan odgovor za krivulju odgovora na dozu. Minimalan odgovor (min) je fiksiran na O u modelu. ;Spojevi iz ovog izuma djelovali su u ovom ispitivanju. ;PRIMJER 19 ;Inhibicija volumenom induciranih kontrakcija u štakora ;Inhibicijsko djelovanje spojeva iz ovog izuma na muskarinske receptore in vivo određeno je na štakorima pomoću modifikacije metode opisane u Hedge, S. S. et al., Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International Continence Society 1996 (27-30. kolovoza), sažetak 126. ;Ženke Sprague-Dawley štakora anestetizirane su uretanom i pripremljene za intravenozno davanje lijekova i, u nekim slučajevima, mjerenje arterijskog tlaka, brzine zagrijavanja i tlaka unutar mjehura. Učinak testnih spojeva na volumenom inducirane kontrakcije mjehura određen je u odvojenim skupinama životinja. Refleksne kontrakcije mjehura inducirane volumenom izazvane su punjenjem mjehura slanom otopinom. Testni spojevi davani su intravenozno na kumulativan način u intervalima od 10 minuta. Na kraju ispitivanja dan je antropin (0.3 mg/kg, iv) kao pozitivna kontrola. ;Spojevi iz ovog izuma djelovali su u ovom ispitivanju. ;PRIMJER 20 ;Antimuskarinsko djelovanje na anestetiziranim psima ;Inhibicijsko djelovanje spojeva iz ovog izuma na muskarinske receptora in vivo određeno je na psima primjenom modifikacije metode opisane u Newgreen, D.T. et al., J. Urol. 1996, 155 (Suppl. 5), 1156. ;Ženke psa bigla (Marshall Farms, North Rose, NY) izgladnjivane su 18 sati prije eksperimenta; voda je davana proizvoljno. Na dan eksperimenta psi su anestetizirani i održavani na pentobarbitalu (36 mg/kg, iv na početku, zatim 5-10 mg/kg, iv za održavanje). Psima su također intravenozno davane tekućine do kraja eksperimenta. Psi su umjetno ventilirani, putem endotrahealne cijevi, s Harvard respiratorom (Model 613). U obje bedrene vene i jednu bedrenu arteriju uvedena je kanila radi davanja lijeka i mjerenja krvnog tlaka, redom. Krvni tlak mjeren je pomoću Gould transduktora (Model P23XL) i zabilježen na Gould snimaču (Model 3400). Načinjena je sublingvalna incizija kako bi se otkrio lijevi mandibularni kanalić, u koji je zatim umetnuta kanila zbog skupljanja sline u prethodno izvagane fijale. Submandibularnom incizijom otkrivena je lijeva žlijezda slinovnica. Izolirana je korda jezičnog živca te je na njega pričvršćena bipolarna elektroda radi stimulacije. Dobiveni su testni odgovori na stimulaciju korde jezičnog živca kako bi se potvrdilo pravilno namještanje elektrode. ;Po završetku kirurškog zahvata infuzijom je davan fizostigmin (180 pg/kg/hr, iv)(inhibitor kolinesteraze) do završetka eksperimenta. Nakon jedan sat stabilizacijskog perioda, izvedene su dvije kontrolne stimulacije korde jezičnog živca na 12 Hz, 10 V, u trajanju od 0.5 ms (Grass S48). Korda jezičnog živca stimulirana je 20 sekundi i 2 minute, redom, uz minimalni razmak između stimulacija od 10 minuta. Nakon što su dobivena dva postojana kontrolna odgovora, na kumulativan način doziran je vehikl ili referentni spoj, 3 minute prije svake stimulacije. Eksperimenti u kojima se nisu mogli dobiti jaki salvacijski odgovori nisu uključeni u analizu. Na kraju ispitivanja dan je antropin (1.0 mg/kg, iv) kao pozitivna kontrola. ;Srednji tlak arterijske krvi izračunat je kao Dijastolički arterijski tlak + (Sistolički arterijski tlak -Dijastolički arterijski tlak)/3. Brzina otkucaja srca dobivena je iz tlačnog pulsa. Slina je skupljana u prethodno izvagane fijale i izvagana nakon svakog skupljanja kako bi se odredio volumen izlučene sline. Inhibicije odgovora žlijezde slinovnice izražene su kao postotak učinka atropina (1 mg/kg, iv). ;Procjena ED50 ;Za % max inhibicije salvacije, izvedena je parametarska procjena pomoću nelinearnog miješanog modela. Metoda je implementirana pomoću PROC NLIN početno i PROC MIKED iterativno. Ova procedura pretpostavljala je sljedeći sigmoidni model odnosa doza-odgovor: ;Max - Min ;Odgovor = Min + ———— ;1 + 10 (x-μ) ;σ ;pri čemu je odgovor = % max inhibicije kontrakcije mjehura na piku, x = log10doze lijeka, a 4 parametra bila su: log10ED50 (μ), maksimalni i minimalni odgovor (max i min) te zakrivljenost (δ). Pretpostavljeno je da je minimum 0%. Metoda je pretpostavila simetriju spoja radi strukture kovarijance. Bila je to iterativna procedura podešavanja krivulje koja je razjašnjavala ovisnost između višestrukih mjerenja na istoj životinji i procijenjeni su željeni parametri i granice njihove pouzdanosti podešavanjem računa pogrešaka kako bi se protumačila korelacija unutar subjekta. ;Uspoređivanja s osnovnim vrijednostima ;Kako bi se svaka doza usporedila s kontrolnim osnovnim vrijednostima za svaku varijablu, izvedena je dvosmjerna ANOVA s glavnim učincima subjekta i obrade, nakon čega je slijedio t-test parova na svakoj razini doze. Ako ukupni učinak obrade nije bio signifikantan (p-vrijednost >0.05) u ANOVA, primijenjeno je Bonferroni podešavanje za p-vrijednosti na p-vrijednostima t-testa parova pri svakoj dozi. ;Spojevi iz ovog izuma djelovali su u tom ispitivanju. ;Dok je predloženi izum opisan u odnosu na njegova specifična ostvarenja, osobe vične struci trebale bi uzeti u obzir kako se mogu načiniti različite promjene i da se ekvivalenti mogu uvrstiti bez napuštanja stvarnog duha i dosega izuma. Nadalje, mnoge se modifikacije mogu provesti radi prilagodbe posebne situacije, materijala, sastava tvari, postupka, jednog ili više koraka postupka, na predmetu, duhu i dosegu predloženog izuma. Za sve takve modifikacije mišljeno je da budu unutar dosega ovome priloženih patentnih zahtjeva. *

Claims (25)

1. Spoj, naznačen time, da ima opću Formulu I [image] pri čemu R1, R2 i R3 u svakoj pojavi nezavisno predstavljaju vodik, halogen, (C1-6)-alkil, -OR' , -SR', -NR'R'', -SOR', -SO2R', -COOR', -OCOR', -OCONR'R'', -OSO2R', -OSO2NR’R''; -NR’SO2R’’, -NR’COR’’, -SO2NR'R", -SO2(CH2)1-3CONR'R'', -CONR'R'', cijano, halogenalkil ili nitro; ili ako su R1 i R2 međusobno susjedni, uzeti zajedno s ugljicima na koje su vezani također mogu oblikovati 5- do 7-člani aromatski, zasićeni ili nezasićeni prsten, koji može uključivati jedan ili dva heteroatoma u prstenu odabrana između N, S(O)O-2, ili O, i moguće supstituirana s (C1-6)-alkilom, halogenom, cijano ili nižim alkoksi; R' i R'' u svakoj pojavi nezavisno predstavljaju vodik, halogen, (C1-6)-alkil, supstituirani (C1-6)-alkil, (C0-3)-alkil-alkoksi, aril, heterociklil, heteroaril, ari1-(C1-3)-alkil, heteroari1-(C1-3)-alkil, heterociklil- (C1-3)-alkil, cikloalkilalkil, cikloalkil, ili R' i R'' uzeti zajedno s dušikom na koji su vezani također mogu oblikovati 5- do 7-člani prsten, koji može uključivati jedan dodatni heteroatom u prstenu koji se bira između N, O ili S(O)0-2; R4 je nezavisno u svakoj pojavi (C1-6)-alkil; R5 je nezavisno u svakoj pojavi (C1-6)-alkil, (C1-6)-alkenil, (C1-6)-alkinil ili cikloalkil; jedan od X, Y, ili Z je nezavisno -S-, -O-, -CH2 ili >N-R6, drugi su -CH2-; R6 je vodik, (C1-e)-alkil, halogenalkil, ari1-(C1-6)-alkil, heteroari1-(C1-6)-alkil, -(C1-6)-CR'R'R', -COOR1, -SO2R’, -C(O)R', -SO2-(CH2)0-3-NR’R'', -CONR'R'', -C(O)OCH2OC(O)R', -C(O)O-CH2-S-C(O)R’ ili -PO(OR')2, pri čemu su R' i R'' kako su gore definirani; m je cijeli broj od 0 do uključujući 3; n je cijeli broj od l do uključujući 6; ili na njihove predlijekove, pojedinačne izomere, racemske ili neracemske smjese izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate.
2. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da R1, R2 i R3 u svakoj pojavi nezavisno predstavljaju vodik, halogen, (C1-6)-alkil, -OR’, -SR', -NR'R'', -SOR', -SO2R', -COOR', -OCOR', -OCONR'R’’, -OSO2R', -OSO2NR'R''; -NR'SO2R", -NR'COR", -SO2NR'R’', -SO2(CH2)1-3CONR'R’’, -CONR'R’’, cijano, halogenalkil ili nitro; ili ako su R1 i R2 međusobno susjedni, uzeti zajedno s ugljicima na koje su vezani također mogu oblikovati 5- do 7-člani aromatski, zasićeni ili nezasićeni prsten, koji može uključivati jedan ili dva heteroatoma u prstenu odabrana između N, S(O)0-2, ili O, i moguće supstituirana s (C1-6)-alkilom, halogenom, cijano ili nižim alkoksi; R' i R'' u svakoj pojavi nezavisno predstavljaju vodik, (C1-6)-alkil, supstituirani (C1-6)-alkil, aril, heterociklil, heteroaril, aril-(C1-3)-alkil, heteroaril-(C1-3)-alkil, heterociklil-(C1-3)-alkil, cikloalkilalkil, cikloalkil, ili R' i R'' uzeti zajedno s dušikom na koji su vezani također mogu oblikovati 5- do 7-člani prsten, koji može uključivati jedan dodatni heteroatom u prstenu koji se bira između N, O ili S(O)0-2; R4 je nezavisno u svakoj pojavi (C1-6)-alkil; R5 je nezavisno u svakoj pojavi (C1-6)-alkil, (C1-6)-alkenil, (C1-e)-alkinil ili cikloalkil; jedan od X, Y, ili Z je nezavisno -S-, -O-, -CH2 ili >N-R6, drugi su -CH2-; R5 je vodik, (C1-6)-alkil, halogenalkil, ari1-(C1-6)-alkil, heteroaril-(C1-6)-alkil, -(C1-6)-CR'R'R', -COOR', -SO2R’, -C(O)R’, -SO2-(CH2)0-3-NR'R'', -CONR'R’’, -C(O)OCH2OC(O)R’, -C(O)O-CH2-S-C(O)R’ ili -PO(OR’)2; pri čemu su R' i R'' kako su gore definirani; m je cijeli broj od 0 do uključujući 3; n je cijeli broj od l do uključujući 6; ili predlijekovi, pojedinačni izomeri, racemske ili neracemske smjese izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate takvog spoja.
3. Spoj iz zahtjeva 1 ili 2, naznačen time, da je n jednak 3.
4. Spoj iz zahtjeva 1 ili 2, naznačen time, da je R4 metil.
5. Spoj iz zahtjeva 4, naznačen time, da je m jednak 0.
6. Spoj iz zahtjeva 4, naznačen time, da je m jednak 1.
7. Spoj iz zahtjeva 6, naznačen time, da je Y >N-R6.
8. Spoj iz zahtjeva 7, naznačen time, da je izabran iz skupine koju čine 1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-piperazin-2-on; 1-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metil-etil]propil-amino}butil)-4-metil-piperazin-2-on; ili N-metil-4-((S)-2-{[4-(2-okso-piperazin-1-il)-butil]propil-amino}propil)-benzensulfonamid.
9. Spoj iz zahtjeva 3 ili 4, naznačen time, da je m jednak 2.
10. Spoj iz zahtjeva 9, naznačen time, da je izabran iz skupine koju čine 1-(4-{eti1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]aminojbutil)-azepan-2-on; 4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-[1,4]oksazepan-3-on; ili 4-(2-{eti1-[4-(2-okso-azepan-1-il)butil]-aminojpropil)-fenil ester l,l,1-trifluormetansulfonske kiseline.
11. Spoj iz zahtjeva 9, naznačen time, da je X, Y ili Z >NR6, a ostali su -CH2-.
12. Spoj iz zahtjeva 11, naznačen time, da je X >NR6.
13. Spoj iz zahtjeva 11, naznačen time, da je Y >NR6.
14. Spoj iz zahtjeva 13, naznačen time, da je izabran iz skupine koju čine 1-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]propilamino} butil)-[1,4]diazepan-2-on; 1-(4-{eti1-[(S)-1-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-amino} butil)-[1,4]diazepan-2-on; ili 1-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metil-etil]propil-amino}-butil)-4-meti1-[1,4]diazepan-2-on.
15. Spoj iz zahtjeva 11, naznačen time, da je Z >NR6.
16. Spoj iz zahtjeva 15, naznačen time, da je izabran iz skupine koju čine 4-(4-{ali1-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-[1,4]diazepan-5-on; 4-(4-{[2-(4-tert-butilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-[1,4]diazepan-5-on; etil-ester 4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-5-okso-[1,4]diazepan-1-karboksilne kiseline; 4-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metil-etil]propilamino} butil)-[1,4]diazepan-5-on; 4-((S)-2-{[4-(7-okso-[1,4]-diazepin-1-il)-butil]propil-aminojpropil)-fenil-ester propan-2-sulfonske kiseline; ili 4-(4-{[(S)-2-(2,3-dihidro-l, 4-benzodioksin-6-il)-1-metiletil ]propil-amino}-butil)-[1,4]diazepan-5-on.
17. Spoj iz zahtjeva 3 ili 4, naznačen time, da X, Y ili Z predstavlja -O- ili -S-, a ostali su -CH2-.
18. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da obuhvaća terapeutski djelotvornu količinu jednog ili više spojeva iz bilo kojeg od zahtjeva 1 do 17 u primjesi s farmaceutski prihvatljivim nosačem.
19. Farmaceutski pripravak iz zahtjeva 18, naznačen time, da je spoj prikladan za davanje subjektu koji ima stanje bolesti koja se ublažava liječenjem pomoću antagonista M2/M3 muskarinskog receptora.
20. Postupak za pripravljanje spoja kako je naveden u zahtjevu 1, naznačen time, da taj postupak obuhvaća a) reakciju spoja koji ima opću formulu II [image] sa spojem opće formule III [image] kako bi se pribavio spoj opće formule I [image] pri čemu su R1, R2, R3, R4, R5, m, n, X, Y i Z kao što su definirani u zahtjevu 1; ili b) (i) reakciju arilnog metalnog spoja koji ima opću formulu IV [image] pri čemu je M metal ili magnezijev halid, sa spojem opće formule V [image] pri čemu je R alkil, aril ili arilalkil, i Ra i Rb su alkil ili alkoksi, ili Ra i Rb zajedno s dušikom na koji su vezani čine prsten, kako bi se pribavio spoj opće formule VI [image] i (ii) redukciju spoja formule VI za kojom slijedi ciklizacija, i obradu spojem formule R5L, pri čemu je L izlazna skupina, kako bi se pribavio spoj opće formule VII [image] i (iii) redukciju spoja formule VII, i obradu sa spojem opće formule II [image] kako bi se pribavio spoj opće formule I [image] pri čemu su R1, R2, R3, R4, R5, m, n, X, Y i Z kao što su definirani u zahtjevu 1; ili c) (i) redukciju spoja formule VI [image] za kojom slijedi ciklizacija i (ii) obradu spoja formule sa spojem formule VIII [image] pri čemu je L izlazna skupina, i (iii) redukciju produkta kako bi se pribavio spoj formule IX [image] i (iv) alikiliranje spoja formule IX s prikladnim aldehidom ili spojem formule R5L, pri čemu je L izlazna skupina, kako bi se pribavio spoj formule I [image] pri čemu su R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, Z, m i n kao što su definirani u zahtjevu 1.
21. Spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 17, naznačen time, da je pripravljen postupkom koji je izložen u zahtjevu 20 ili njemu ekvivalentnom metodom.
22. Uporaba jednog ili više spojeva u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 17, naznačena time, da služi sprječavanju ili liječenju stanja bolesti.
23. Uporaba jednog ili više spojeva u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 17, naznačena time, da služi izradi lijekova za sprječavanje ili liječenje stanja bolesti koje se ublažava liječenjem pomoću antagonista M2/M3 muskarinskog receptora.
24. Uporaba u skladu sa zahtjevom 23, naznačena time, da je stanje bolesti povezano s poremećajima glatkog mišića, uključujući bolesti genitourinarnog ili gastrointestinalnog trakta, ili respiratornih stanja.
25. Izum, naznačen time, kako je ovdje prethodno opisan.
HRP20020904 2000-05-25 2002-11-14 Substituted 1-aminoalkyil-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists HRP20020904A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20748300P 2000-05-25 2000-05-25
US26757901P 2001-02-09 2001-02-09
PCT/EP2001/005584 WO2001090081A1 (en) 2000-05-25 2001-05-16 Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20020904A2 true HRP20020904A2 (en) 2004-12-31

Family

ID=26902273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP20020904 HRP20020904A2 (en) 2000-05-25 2002-11-14 Substituted 1-aminoalkyil-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists

Country Status (28)

Country Link
US (3) US6667301B2 (hr)
EP (1) EP1289965B1 (hr)
JP (1) JP4071000B2 (hr)
KR (1) KR100544000B1 (hr)
CN (1) CN1178922C (hr)
AR (1) AR028624A1 (hr)
AT (1) ATE307806T1 (hr)
AU (1) AU782191B2 (hr)
BR (1) BR0111061A (hr)
CA (1) CA2409841C (hr)
CZ (1) CZ302807B6 (hr)
DE (1) DE60114413T2 (hr)
ES (1) ES2251517T3 (hr)
HR (1) HRP20020904A2 (hr)
HU (1) HUP0302010A2 (hr)
IL (1) IL152701A0 (hr)
MA (1) MA26906A1 (hr)
MX (1) MXPA02011418A (hr)
MY (1) MY140835A (hr)
NO (1) NO20025640L (hr)
NZ (1) NZ522411A (hr)
PE (1) PE20011325A1 (hr)
PL (1) PL204753B1 (hr)
RU (1) RU2241702C2 (hr)
TW (1) TWI306095B (hr)
UY (1) UY26729A1 (hr)
WO (1) WO2001090081A1 (hr)
YU (1) YU88902A (hr)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001090081A1 (en) * 2000-05-25 2001-11-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
CA2449673A1 (en) * 2001-06-11 2002-12-19 Xenoport, Inc. Orally administered dosage forms of gaba analog prodrugs having reduced toxicity
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
EP1453805B1 (en) 2001-12-03 2010-12-22 F. Hoffmann-La Roche AG 4-piperidinyl alkylamine derivatives as muscarinic receptor antagonists
JP4322675B2 (ja) 2001-12-03 2009-09-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ムスカリン受容体アンタゴニストとしてのアミノテトラリン誘導体
EA200500173A1 (ru) 2002-07-08 2005-08-25 Рэнбакси Лабораториз Лимитед Производные 3,6-дизамещенного азабицикло[3.1.0]гексана в качестве антагонистов мускариновых рецепторов
WO2004089898A1 (en) 2003-04-09 2004-10-21 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
US20070021487A1 (en) 2003-04-11 2007-01-25 Mohammad Salman Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists
MX2007005306A (es) 2004-11-04 2007-06-11 Xenoport Inc Formas de dosis oral de liberacion sostenida de la prodroga gabapentina.
EP1906952A4 (en) 2005-07-01 2010-04-14 Jenrin Discovery MAO-B INHIBITORS USEFUL IN THE TREATMENT OF OBESITY
CA2626612A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
TWI423967B (zh) * 2008-02-21 2014-01-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co 醯胺衍生物及含有其之醫藥組合物
US8008291B2 (en) * 2008-02-29 2011-08-30 Mimetica Pty Ltd 3-aminoalkyl-1,4-diazepan-2-one melanocortin-5 receptor antagonists
EP2257533B1 (en) * 2008-02-29 2013-09-18 Mimetica Pty Limited 3-substituted-1,4-diazepan-2-one melanocortin-5 receptor antagonists
BRPI0911764A2 (pt) * 2008-05-01 2015-10-06 Boehringer Ingelheim Int inibidores cíclicos de 11beta-hidroxiesteroide desigrogenase 1
PE20110566A1 (es) * 2008-07-25 2011-09-02 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores ciclicos de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1
CN102112451B (zh) * 2008-07-28 2014-01-22 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作趋化因子受体调节剂的二氮杂环庚烷和哌嗪衍生物
US9737047B2 (en) 2011-03-22 2017-08-22 Ccd Holdings Llc Method for the treatment, control, minimization, and prevention of bovine mastitis
US8757092B2 (en) 2011-03-22 2014-06-24 Eco-Composites Llc Animal bedding and associated method for preparing the same
PT3153511T (pt) * 2014-06-06 2019-06-28 Astellas Pharma Inc Derivado de 2-acilaminotiazole para utilização na prevenção ou tratamento de doenças da bexiga/trato urinário

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3054794A (en) 1958-01-17 1962-09-18 Us Vitamin Pharm Corp Process for preparing 3-(aminoalkyl)-oxazolidine-2, 4-diones
US3354178A (en) 1965-04-09 1967-11-21 Sterling Drug Inc Nu-(4-amino-2-butynyl)-nu-alkylcarboxamides
US4065471A (en) 1965-04-09 1977-12-27 Sterling Drug Inc. N-(4-Amino-2-butynyl)imides
DD123741A5 (hr) 1975-03-06 1977-01-12
AT345806B (de) 1975-03-06 1978-10-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer substituierter arylalkylamine und deren salze
US4087541A (en) 1975-03-06 1978-05-02 Boehringer Ingelheim Gmbh 2-(Aralkylaminoalkyl)phthalimidines
US4083407A (en) * 1977-02-07 1978-04-11 The Dow Chemical Company Spacer composition and method of use
US4490369A (en) 1981-05-19 1984-12-25 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use
US4729994A (en) 1986-08-20 1988-03-08 Mcneilab, Inc. Benzothiazepine vasodilators having aralkyl substitution
DE3631013A1 (de) 1986-09-12 1988-03-24 Thomae Gmbh Dr K Neue naphthylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
FI892362A (fi) 1988-06-01 1989-12-02 Eisai Co Ltd Buten- eller propensyraderivat.
US5177089A (en) 1988-06-01 1993-01-05 Eisai Co., Ltd. Butenoic or propenoic acid derivative
US5998452A (en) 1993-06-23 1999-12-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Benzene derivatives, compositions and methods for treating ischemic diseases
SE9303274D0 (sv) 1993-10-07 1993-10-07 Astra Ab Novel phenylethyl and phenylproplamines
US6319920B1 (en) * 1998-02-27 2001-11-20 Syntex (U.S.A.) Llc 2-arylethyl-(piperidin-4-ylmethyl)amine derivatives
WO2001090081A1 (en) * 2000-05-25 2001-11-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
KR100544000B1 (ko) 2006-01-20
JP4071000B2 (ja) 2008-04-02
CN1430610A (zh) 2003-07-16
AU782191B2 (en) 2005-07-07
PL204753B1 (pl) 2010-02-26
NO20025640D0 (no) 2002-11-22
AU1012202A (en) 2001-12-03
MA26906A1 (fr) 2004-12-20
WO2001090081A1 (en) 2001-11-29
US7094778B2 (en) 2006-08-22
DE60114413D1 (de) 2005-12-01
CA2409841A1 (en) 2001-11-29
US6667301B2 (en) 2003-12-23
HUP0302010A2 (hu) 2003-09-29
UY26729A1 (es) 2001-12-28
CA2409841C (en) 2009-04-14
MY140835A (en) 2010-01-29
CZ302807B6 (cs) 2011-11-23
EP1289965B1 (en) 2005-10-26
US20020004501A1 (en) 2002-01-10
PE20011325A1 (es) 2002-01-03
AR028624A1 (es) 2003-05-14
BR0111061A (pt) 2003-04-15
TWI306095B (en) 2009-02-11
US20040087581A1 (en) 2004-05-06
KR20030003763A (ko) 2003-01-10
CZ20024200A3 (cs) 2004-01-14
US20060287293A1 (en) 2006-12-21
RU2241702C2 (ru) 2004-12-10
ES2251517T3 (es) 2006-05-01
CN1178922C (zh) 2004-12-08
JP2003534330A (ja) 2003-11-18
MXPA02011418A (es) 2003-04-25
NO20025640L (no) 2003-01-22
PL361282A1 (en) 2004-10-04
IL152701A0 (en) 2003-06-24
EP1289965A1 (en) 2003-03-12
US7361648B2 (en) 2008-04-22
ATE307806T1 (de) 2005-11-15
YU88902A (sh) 2006-01-16
DE60114413T2 (de) 2006-07-27
NZ522411A (en) 2004-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7361648B2 (en) Heterocyclylakylamines as muscarinic receptor antagonists
AU2001260310B2 (en) Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists
AU2001260310A1 (en) Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists
KR100602929B1 (ko) 알파-1 아드레날린성 길항제로서 퀴나졸린 유도체
AU2001293788A1 (en) Quinazoline derivatives as alpha-1 adrenergic antagonists
ZA200209029B (en) Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists.

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
OBST Application withdrawn