CZ20024200A3 - Substituované 1-aminoalkyllaktamy a jejich použití jako antagonisty muskarinového receptoru - Google Patents

Substituované 1-aminoalkyllaktamy a jejich použití jako antagonisty muskarinového receptoru Download PDF

Info

Publication number
CZ20024200A3
CZ20024200A3 CZ20024200A CZ20024200A CZ20024200A3 CZ 20024200 A3 CZ20024200 A3 CZ 20024200A3 CZ 20024200 A CZ20024200 A CZ 20024200A CZ 20024200 A CZ20024200 A CZ 20024200A CZ 20024200 A3 CZ20024200 A3 CZ 20024200A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
butyl
compound
methylethyl
ethyl
propylamino
Prior art date
Application number
CZ20024200A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ302807B6 (cs
Inventor
Charles Alois Dvorak
Lawrence Emerson Fisher
Keena Lynn Green
Raplh New Harris Iii
Hans Maag
Anthony Prince
David Bruce Repke
Russell Stephen Stabler
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ20024200A3 publication Critical patent/CZ20024200A3/cs
Publication of CZ302807B6 publication Critical patent/CZ302807B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/08—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D265/10—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/22—Eight-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Substituované 1-aminoalkyllaktamy a jejich použití jako antagonisty muskarinového receptoru
Oblast techniky:
Tento vynález se týká sloučenin zahrnujících obecný vzorec I:
f i?
o (OHft. _.Y kde
R1, R2 a R3 jsou nezávisle v každém výskytu vodík, halogen, (Ci-éj-alkyl, -OR', -SR', -NR'R, -SOR', -SO2R', -COOR', -OCOR', -OCONR'R, -OSO2R', -OSO2NR'R; -NR'SO2R, -NR'COR, -SO2NR'R, -SO2(CH2)i-3CONR'R, -CONR'R, kyano, halogenalkyl nebo nitro;
9 nebo R a R „pokud sousedí, dohromady s uhlíky, na které jsou vázány mohou vytvořit 5- až 7-členný aromatický, nasycený nebo nenasycený kruh, výhodně s jedním nebo dvěma heteroatomy v kruhu zvolenými z N, S(O)0-2 nebo O, a volitelně substituovaný (Ci-6)-alkylem, halogenem, kyano- nebo nižší alkoxy-;
R'a R jsou nezávisle v každém výskytu vodík, (Ci.g)-alkyl, substituovaný (Ci-éj-alkyl, (Co_3)alkyl-alkoxy, aryl, heterocyklyl, heteroaryl, aryl-(Ci-3)-alkýl, heterocyklyl-(Ci_3).alkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkyl, nebo R'a R společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, mohou také tvořit 5- až 7-členný kruh, volitelně se zabudovaným jedním dalším heteroatomem v kruhu zvoleným z N, O nebo S(0)o-2 ;
R4 je nezávisle v každém výskytu (Ci-6)-alkyl;
• ·
R5 je nezávisle v každém výskytu (Ci.6)-alky, (Ci.6)-alkenyl, (Ci_6)-alkynyl nebo cykloalkyl;
jeden z X, Y nebo Z je nezávisle -S-, -0-, -CH2- nebo >N-R6, další jsou -CH2-;
R6 je vodík, (Ci.6)-alkyl, halogenalkyl, aryl-(Ci-6)-alkyl, heteroaryl-(Ci_6)-alkyl,
-(c^-cricr', -coor; -so2r; -c(O)r; -so2-(ch2)0.3-nr'R ,
-C0NR'R, -C(O)OCH2OC(O)R\ -C(O)O-CH2-S-C(O)R nebo -PO(OR')2, kde R'a R jsou jak je definováno výše;
m je celé číslo od O do 3 včetně;
n je celé číslo od 1 do 6 včetně;
nebo jejich proléčiv, jednotlivých isomerů, racemických nebo neracemických směsí isomerů, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů.
Překvapivě bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce I jsou antagonisty M2/M3 selektivních receptorů.
Acetylcholin (Ach) je základním přenašečem parasympatického nervového systému. Fyziologické působení Ach je zprostředkováno aktivací buď nikotinových nebo muskarinových receptorů. Obě tyto třídy receptorů jsou heterogenní; například rodina muskarinových receptorů zahrnuje pět subtypů (Mb M2, M3, M4 a Ms), každý zakódovaný distinktivními geny a vykazující jedinečnou farmakologii a distribuci.
Téměř všechna tkáň hladkého svalstva vykazuje oba muskarinové M2 a M3 receptory, z nichž oba mají funkční roli. M2 receptory převyšují M3 receptory co do počtu v poměru průměrně 4 ku 1. Obecně M3 receptory zprostředkují přímé kontraktilní účinky acetylcholinu v naprosté většině tkání hladkého svalstva. M2 receptory, na druhou stranu, způsobují kontrakci hladkého svalstva nepřímo inhibováním sympaticky (3-adrenoreceptor)-zprostředkované relaxace.
Sloučeniny, které působí jako antagonisty muskarinových receptorů, jsou používány pro léčení těžkých chorobných stavů spojených s nesprávnou funkcí hladkého svalstva. Do nedávná byla většina z těchto sloučenin neselektivní pro řadu subtypů muskarinových receptorů, což vedlo k nežádoucím anti-cholinergických vedlejších účinků, jako je sucho v ústech, zácpa, zastřené vidění nebo tachykardie. Nejběžnějšími vedlejšími účinky je sucho v ústech, které je důsledkem blokády muskarinového receptoru ve slinné žláze. Bylo prokázáno, že nedávno prozkoumané M2 nebo M3 specifické antagonisty mají snížené vedlejší účinky. Důkazy nasvědčují tomu, že souběžná blokáda M2 a M3 receptorů by mohla být terapeuticky účinná při léčení chorobných stavů spojených s onemocněními hladkého svalstva.
Bylo prozkoumáno mnoho M2/M3 selektivních antagonistů. Předložený vynález vyplňuje tuto potřebu poskytnutím těchto typů antagonistů vhodných pro léčení chorobných stavů spojených s nesprávnou funkcí hladkého svalstva.
Dosavadní stav techniky:
Více informací o subtypech muskarinových receptorů a jejich antagonistech lze získat z následující literatury. Některé subtypy muskarinových receptorů v hladkém svalu jsou popsány v Ehlert a kol., Life Sciences 1997, 61, 1729-1740. Hedge a kol., Life Sciences 1999, 64, 419-428, popisuje subtypy muskarinových receptorů modulujících kontraktilitu hladkého svalstva v močovém měchýři. Eglen a kol., Trends. Pharmacol. Sci. 1994, 15, 114-119, a Eglen a kol., Pharmacol. Rev. 1996, 48, 531-565, popisují některé subtypy muskarinových receptorů a funkci hladkého svalu. Klinické studie selektivních muskarinových antagonistů jsou popsány v Nilvebrant a kol. Live Sciences 1997, 60, 1129-1136, Alabaster, Life Sciences 1997, 60, 1053-1060; Osayu a kol, Drug Res. 1994, 44, 1242-1249, a Homma a kol., Neurology and Urodynamics 1997, 345-346. Selektivní modulace subtypů muskarinových receptorů je uvedena v Englan and Hedge, Emerging Drugs 1998, 3, 67-79. Eglen a kol., Curr. Opin. Chem. Biol.1999, 3, 426-432, popisuje ligandy muskarinových receptorů a jejich terapeutický potenciál. Konkrétní klasifikace muskarinových acetylcholinových receptorů je popsána v Caulfield a kol., Rharmacological Reviews 1998, 50(2), 279-290.
V následující literatuře jsou popsány sloučeniny příbuzné ke sloučeninám obecného vzorce I. Patent US 5 693 630 patřící Astra Aktiebolag popisuje určité fenylethyl- a fenylpropylaminy pro léčení psychiatrických chorob. Patenty US 5 382 595, US 5 177 089, US 5 047 417 a US 5 607 953 patřící Eisai Co., Ltd, popisují určité deriváty kyseliny butenové a propenové. Některé N-(4-amino-2-butynyl)-N-alkyl-karboxamidy vhodné jako stimulanty depresorů centrální nervové soustavy jsou popsány v US 3 354 178 a US 4 065 471 patřících Sterling Drug lne.. Patenty US 4 087 541 a US 4 038 407 patřící Boehringer Ingelheim GmbH se týkají některých 2-(aralkylaminoalkyl)ftalimidů vhodných pro zpomalování srdeční činnosti. Patent US 4 490 369 patřící Dr. Karl Thomae GmbH popisuje některé deriváty benzazepinu a jejich použití jako bradykardiak. Patent US 3 054 794 patřící US Vitamin & Pharmaceutical Co. popisuje způsob přípravy 3-(aminoalkyl)-oxazolidin-2,4-dionů. Některé benzenové deriváty pro léčení ischemických chorob jsou popsány V US 5 998 452 patřícím Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha. Benzothiazepinové vasodilatory mající aralkylovou substituci jsou popsány v US 4 729 994 patřícím Mc.Nilab lne.. FR 2 302 733 patřící Dr.Karl Thomae GmbH popisuje určité arylalkoylaminy a EP 259 793 patřící Dr.Karl Thomae GmbH popisuje některé naftylové deriváty. WO 9943657 patřící F.Hoffmann - LaRoche AG popisuje určité 2-arylethyl-(piperidin-4-ylmethyl)aminové deriváty jako antagonisty muskarinových receptorů. Určité 1 -ethyl-3-(2-dialkylaminoethyl)-hexahydropyrimidin-2-ony jsou popsány v Singh a kol., Indián Journal of Chemistry 1976, 14, 528-631. Glozman a kol., Khim.-Farm.Zh. 1996, 30(4), 11-14, popisuje určité substituované 1 -(dialkylaminoalkyl)-4-fenylpyrrolidin-2-ony.
Všechny publikace, patenty, patentové přihlášky, které jsou citované, ať supra nebo infra, jsou tímto odkazem začleněny celým svým obsahem.
Podstata vynálezu:
Předmětem předloženého vynálezu jsou heterocyklylalkylaminové deriváty vzorce I, jejich proléčiva, jednotlivé isomery, racemické nebo neracemické směsi isomerů, a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich solváty. Vynález se dále týká farmaceutických kompozicí obsahujících terapeuticky účinné množství alespoň jedné sloučeniny vzorce I, nebo proléčiv, jednotlivých isomerů, racemických nebo • ·
neracemických směsí isomerů, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů, ve směsi s alespoň jedním vhodným nosičem. Ve výhodném provedení jsou farmaceutické kompozice vhodné pro podávání subjektu, který trpí chorobným stavem, který je mírněn léčením s antagonistou muskarinového M2/M3 receptoru.
Z jiného hlediska se předložený vynález týká použití těchto sloučenin při léčení subjektu, majícího chorobný stav, který je mírněn léčením antagonistou muskarinového M2/M3 receptoru. Ve výhodném provedení má subjekt nemoc, která zahrnuje poruchy hladkého svalu: přednostně choroby genito-urinárního traktu, choroby respiračních cest, choroby gastrointestinálního traktu, ještě výhodněji choroby genito-urinárního traktu, jako je hyperaktivní měchýř nebo hyperaktivní detruzor a jejich symptomy, jako jsou symptomaticky se projevující změny, jako je nutkavost, častost, snížená kapacita měchýře, příhody inkontinence, a podobné; urodynamicky se projevující změny jako změny v kapacitě měchýře, prahu pro močení, kontrakce nestabilního měchýře, svěračová křečovitost a podobné; a symptomy obvykle manifestované v hyperreflexi detruzoru (neurogenní měchýř), ve stavech, jako je obstrukce vývodu, nedostatečnost vývodu, pánevní přecitlivělost, nebo idiopatické stavy, jako nestabilita detruzoru a podobné. V jiném výhodném provedení nemoci zahrnují choroby dýchacích cest, jako je alergie a astma. V jiném výhodném provedení zahrnuje chorobný stav gastrointestinální poruchy.
Z dalšího hlediska se vynález týká způsobu přípravy sloučeniny vzorce I, kterýžto postup zahrnuje
a) reakci sloučeniny obecného vzorce II vcha\A <CHa^Y π
se sloučeninou obecného vzorce III
za získání sloučeniny obecného vzorce I
Ν^/{ΟΗ2)η\ΝΧχ (ch2Lx kde R1, R2, R3, R4 R5, m, η, X, YaZ jsou definovány zde; nebo
b) (i) reakci arylové kovové sloučeniny mající obecný vzorec IV
IV v němž M je kov nebo magnesium-halogenid, se sloučeninou vzorce V
Rb R O
V v níž Rje alkyl, aryl nebo arylalkyl, a Ra a Rb jsou alkyl nebo alkoxy, nebo Ra a Rb společně s dusíkem, na něž jsou navázány, tvoří kruh, za získání sloučeniny vzorce VI
VI a (ii) redukci sloučeniny vzorce VI, po níž následuje cyklizace, a zpracování se sloučeninou vzorce R5L, kde L je odstupující skupina, za získání sloučeniny vzorce VII
a (iii) redukci sloučeniny vzorce VII, a zpracování se sloučeninou obecného vzorce II <CH^rY za získání sloučeniny obecného vzorce I
kde R1, R2, R3, R4 R5, m, η, X, Y a Z jsou definovány zde; nebo
c) (i) redukci sloučeniny vzorce Vi
následovanou cyklizací a (ii) zpracování sloučeniny vzorce VI se sloučeninou vzorce VIII • · o
ν^,Αχ °
vm kde L je odstupující skupina, a (iii) redukci produktu za získání sloučeniny vzorce IX
«K/TOnX I (ch£z^Ý
IX
A (iv) alkylaci sloučeniny vzorce IX s vhodným aldehydem nebo se sloučeninou vzorce R5L, kde L je odstupující skupina, za získání sloučeniny vzorce I
n u iKxích^A (ChL kde R1, R2, R3, R4 R5, m, η, X, Y a Z jsou definovány zde.
Pokud nebude uvedeno jinak, následující termíny, použité v této přihlášce, zahrnující popis a nároky, mají významy uvedené dále. Je třeba uvést, že jak je použito v popisu a připojených nárocích, zahrnují významy jednotná i množná čísla, pokud není uvedeno jinak.
„Nižší alkyl“ znamená jedno vazný lineární nebo větvený nasycený uhlovodíkový radikál, mající od jednoho do šesti atomů uhlíku včetně, pokud není uvedeno jinak. Příklady nižších alkylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-ethylpropyl, sek.butyl, terč.butyl, n-butyl, npentyl, n-hexyl a podobné.
„Substituovaný nižší alkyl“ znamená nižší alkyl jak je zde definován, zahrnující jeden až tři substituenty, přednostně jeden substituent, jako je hydroxyl, alkoxy, amino, amido, karboxyl, acyl, halogen, kyano, nitro, thiol. Tyto skupiny mohou být navázány na kterýkoliv uhlíkový atom z části nižšího alkylu. Příklady substituovaných nižších alkylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně,
2-methoxyethyl, 2-hydroxyethyl, dimethyl-aminokarbonylmethyl, 4-hydroxy-2,2— di-methyl-butyl, trifluormethyl, trifluorbutyl a podobné.
„Alkylen“ označuje dvoj vazný lineární nebo větvený nasycený uhlovodíkový radikál, mající od jednoho do šesti atomů uhlíku včetně, pokud není uvedeno jinak. Příklady alkylenových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, methylen, ethylen, propylen, 2-methyl-propylen, butylen, 2-ethylbutylen, a podobné.
„Alkenyl“ znamená jedno vazný lineární nebo větvený nenasycený ·,uhlovodíkový radikál, obsahující dvojnou vazbu a mající od dvou do šesti atomů uhlíku včetně, pokud není uvedeno jinak. Příklady alkenylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, ethenyl, allyl, 1-propenyl, 2-butenyl a podobné.
„Alkynyl“ znamená jedno vazný lineární nebo větvený nenasycený 'uhlovodíkový radikál, obsahující trojnou vazbu a mající od dvou do šesti atomů uhlíku včetně, pokud není uvedeno jinak. Příklady nižších alkynylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, ethynyl, 1-propynyl, 2-butynyl, propargyl a podobné.
„Alkoxy“ znamená radikál -O-R, kde R je radikál nižšího alkylu, jak je zde definován. Příklady alkoxy-radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, methoxy, ethoxy, isopropoxy a podobné.
„Aryl“ označuje jednovazný aromatický karbocyklický radikál sestávající zjednoho samostatného kruhu, nebo jednoho nebo více kondenzovaných kruhů, v nichž alespoň jeden kruh je aromatické povahy, které mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více, přednostně jedním nebo dvěma, substituenty zvolenými z hydroxy, kyano, nižšího alkylu, nižší alkoxy, nižší halogenalkoxy, alkylthio, halogenu, halogenalkylu, hydroxyalkylu, nitro, alkoxykarbonylu, nižšího alkylalkoxykarbonylu, amino, alkylamino, alkylsulfonyiu, arylsulfonylu, alkylaminosulfonylu, arylaminosulfonylu, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, pokud není uvedeno jinak. Alternativně mohou být dva sousedící atomy v arylovém kruhu substituovány methylendioxy-skupinou nebo ethylendioxy-skupinou. Příklady arylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, fenyl, naftyl, bifenyl, andanyl, antrachinolyl, terc.butyl-fenyl, 1,3-benzodioxolyl a podobné.
„Arylalkyl“ (nebo „aralkyl“) označuje radikál R'R- , kde R'je arylový radikál jak je zde definován, a R je alkylový radikál, jak je zde definován. Příklady arylalkylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, benzyl, fenylethyl, 3fenylpropyl a podobné.
„Cykloalkyl“ znamená jednovazný nasycený karbocyklický radikál sestávající z jednoho nebo více kruhů, přednostně jednoho nebo dvou kruhů, ze tří až osmi uhlíků v kruhu, který může být popřípadě substituován jedním nebo více, přednostně jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými z hydroxy, kyano, nižšího alkylu, nižší alkoxy, nižší halogenalkoxy, alkylthio, halogenu, halogenalkylu, hydroxyalkylu, nitro, alkoxykarbonylu, amino, alkylamino, alkylsulfonyiu, arylsulfonylu, 'alkylaminosulfonylu, arylaminosulfonylu, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, pokud není uvedeno jinak. Příklady cykloalkylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, cyklopropyl, cyklobutyl, 3-ethylcyklobutyl, cyklopentyl, cykloheptyl, a podobné.
„Cykloalkylalkyl“ znamená radikál R'R-, kde R'je cykloalkylový radikál jak je zde definován, a R je alkylový radikál jak je zde definován. Příklady cykloalkylalkylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, cyklopropylmethyl, cyklohexylmethyl, cyklopentylethyl, a podobné.
„Heteroaryl“ znamená jednovazný aromatický cyklický radikál mající jeden nebo více kruhů, přednostně jeden až tři kruhy, se čtyřmi až osmi atomy v kruhu, se zabudováním jednoho nebo více heteroatomů, přednostně jednoho nebo dvou, v kruhu (vybraných z dusíku, kyslíku, nebo síry), které mohou být volitelně substituovány jedním nebo více, přednostně jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými z hydroxy, kyano, nižšího alkylu, nižší alkoxy, nižší halogenalkoxy, alkylthio, halogenu, halogenalkylu, hydroxyalkylu, nitro, alkoxykarbonylu, amino, alkylamino, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, alkylaminosulfonylu, arylaminosulfonylu, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, pokud není uvedeno jinak. Příklady heteroarylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, thienyl, furanyl, pyridinyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzofuryl, benzothiofenyl, benzothiopyranyl, benzimidazolyi, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzopyranyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, chinolinyl, isochinolinyl, naftyridinyl, benzensulfonyl-thiofenyl, a podobné.
„Heteroarylalkyl“ (nebo heteroaralkyl“) znamená radikál vzorce R'R-, kde R'je heteroarylový radikál jak je zde definován, a R je alkylenový radikál jak je zde definován. Příklady heteroarylalkylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, 2-imidazolylmethyl, 3-pyrrolylethyl a podobné.
„Heterocyklyl“ znamená jednovazný nasycený cyklický radikál, sestávající z jednoho nebo více kruhů, přednostně jednoho nebo dvou kruhů, se třemi až osmi íatomy v kruhu, se zabudováním jednoho nebo více heteroatomů v kruhu (vybraných z dusíku, kyslíku, nebo S(0)0-2), které mohou být volitelně substituovány jedním nebo více, přednostně jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými z hydroxy,oxo, kyano, nižšího alkylu, nižší alkoxy, nižší halogenalkoxy, alkylthio, halogenu, halogenalkylu, hydroxyalkylu, nitro, alkoxykarbonylu, amino, alkylamino, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, alkylaminosulfonylu, arylaminosulfonylu, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, pokud není uvedeno jinak. Příklady heterocyklických radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, thiomorfolinyl, chinuclidinyl a podobné.
„Heterocykloalkyl“ (nebo heterocyklylalkyl“) znamená radikál vzorce R'R-, kde R'je heterocyklický radikál jak je zde definován, a R je alkylenový radikál jak je zde definován. Příklady heterocykloalkylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, 1-piperazinylmethyl, 2-morfolinomethyl a podobné.
·· ·· „Halogen“ znamená radikál z fluoru, bromu, chloru a/nebo jodu.
„Halogenalkyl“ znamená radikál nižšího alkylu, jak je zde definován, substituovaný na kterékoliv pozici jedním nebo více atomy halogenu, jak je zde definován. Příklady halogenalkylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně,
1.2- difluorpropyl, 1,2-dichlorpropyl, trifluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2,2-trichlorethyl a podobné.
„Hydroxyalkyl“ znamená radikál nižšího alkylu, jak je zde definován, substituovaný jednou nebo více hydroxyskupinami. Příklady hydroxyalkylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 2hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl,
2.3- dihydroxypropyl, l-(hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl, 2,3-dihydroxybutyl, 3,4dihydroxybutyl, a 2-(hydroxymethyl)-3-hydroxypropyl a podobné.
„Alkylthio“ znamená radikál -SR, kde R je radikál nižšího alkylu, jak je zde definován. Příklady alkylthio-radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, methylthio, butylthio, a podobné.
„Alkylamino“ znamená radikál -NR'R, kde R'je radikál nižšího alkylu, jak je zde definován, a R je vodík nebo nižší alkyl, jak je zde definován. Příklady alkylaminových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, methylamino, (1-methylpropyl)amino, dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, hydroxyethyl-ethylamino, methoxyethyl-ethylamino a podobné.
„Acyloxy“ znamená radikál -OC(O)R, kde R je radikál nižšího alkylu, jak je zde definován. Příklady acyloxy-radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, acetoxy, propionyloxy a podobné.
„Alkoxykarbonyl“ nebo „alkylester“ znamená radikál -C(O)-O-R, kde R je radikál nižšího alkylu, jak je zde definován. Příklady alkoxykarbonylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, sek.butoxykarbonyl, isopropyloxykarbonyl, a podobné.
·· ····
„Aryloxykarbonyl“ nebo „arylester“ znamená radikál -C(O)-O-R, kde R je arylový radikál, jak je zde definován. Příklady aryloxykarbonylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, fenylester, naftylester, a podobné.
„Arylalkoxykarbonyl“ nebo „arylalkylester“ znamená radikál -C(O)-O-RR', kde R je radikál nižšího alkylu a R'je arylový radikál, jak je zde definován. Příklady aryloxy-karbonylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, benzylester, fenylethylester a podobné.
„Alkylkarbonyl“ (nebo „acyl“) znamená radikál R-C(O)-, kde R je radikál nižšího alkylu, jak je zde definován. Příklady alkylkarbonylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, acetyl, propionyl, n-butyryl, sek-butyryl, t-butyryl, isopropionyl a podobné.
„Arylkarbonyl“ znamená radikál R-C(O)-, kde R je arylový radikál, jak je zde definován. Příklady arylkarbonylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, benzoyl, naftoyl a podobné.
„Arylalkylkarbonyl“ (nebo „aralkylkarbonyl“) znamená radikál R-C(O)-, kde R je aralkylový radikál, jak je zde definován. Příklady aralkylkarbonylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, fenylacetyl a podobné.
„Heteroarylkarbonyl“ znamená radikál R-C(O)-, kde R je heteroarylový radikál, jak je zde definován. Příklady heteroarylkarbonylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, pyridinoyl, 3-methylisoxazolyl, isoxazolyl, thienoyl, furoyl a podobné.
„Heterocyklylkarbonyl“ (nebo „heterocyklokarbonyl“) znamená radikál R-C(O)-, kde R je heterocyklylový radikál, jak je zde definován. Příklady heterocyklylkarbonylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, piperazinoyl, morfolinoyl, pyrrolindinoyl a podobné.
4 ···'· · 4 • 4 4 44 44 • 44 · *
4 · 4 4 · '4 4 4 4 \4 4 4 -.4 4 4
4444 „Cykloalkylkarbonyl“ znamená radikál R-C(O)-, kde R je cykloalkylový radikál, jak je zde definován. Příklady cykloalkylkarbonylových radikálů zahrnují, ale neomezují se na ně, cyklobutynoyl, cyklopentanoyl, cyklohexanoyl a podobné.
„Alkylaminokarbonyl“ znamená radikál -C(O)NR'R, kde R' je nižší alkyl, jak je zde definován, a R je vodík nebo nižší alkyl, jak je zde definován. Příklady alkylaminokarbonylu zahrnují, ale neomezují se na ně, methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl, terc.butylaminokarbonyl, n-butylaminokarbonyl, iso-propylaminokarbonyl, a podobné.
„Arylaminokarbonyl“ znamená radikál -C(O)NR'R, kde R' je aryl, jak je zde definován, a R je vodík nebo aryl, jak je zde definován. Příklady arylaminokarbonylu zahrnují, ale neomezují se na ně, fenylaminokarbonyl, methoxyfenylaminokarbonyl, difenylaminokarbonyl, dimethoxyfenylaminokarbonyl, a podobné.
„Heteroarylaminokarbonyl“ znamená radikál -C(O)NR'R, kde R' je heteroaryl, jak je zde definován, a R je vodík nebo heteroaryl, jak je zde definován. Příklady heteroarylaminokarbonylu zahrnují, ale neomezují se na ně, pyridinylaminokarbonyl, thienylaminokarbonyl, furanylaminokarbonyl, a podobné.
„Alkylkarbonylamino“ znamená radikál -NC(O)R', kde R'je nižší alkyl, jak je zde definován. Příklady alkylkarbonylamino zahrnují, ale neomezují se na ně, methylkarbonylamino, iso-propylkarbonylamino, t-butylkarbonylamino a podobné.
„Arylkarbonylamino“ znamená radikál -NC(O)R', kde R' je jak je definován zde. Příklady arylkarbonylamino zahrnují, ale neomezují se na ně, fenylkarbonylamino, anisoylkarbonylamino a podobné.
„Alkylkarbamoyl“ znamená radikál -OC(O)NR'R , kde R'je nižší alkyl, jak je zde definován, a R je vodík nebo nižší alkyl, jak je zde definován. Příklady alkylkarbamoylu zahrnují, ale neomezují se na ně, methylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, a podobné.
f ’···· ·· · · · • · · · • · · · * • · · * · • ·»· ·· ·· „Arylkarbamoyl“ znamená radikál -OC(O)NR'R , kde R'je aryl, jak je zde definován, a R je vodík nebo aryl, jak je zde definován. Příklady arylkarbamoylu zahrnují, ale neomezují se na ně, fenylkarbamoyl, naftylkarbamoyl, a podobné.
„Arylalkylkarbamoyl“ znamená radikál -OC(O)NHR'R , kde R'je nižší alkyl, jak je zde definován, a R je aryl, jak je zde definován. Příklady arylalkylkarbamoylu zahrnují, ale neomezují se na ně, benzylkarbamoyl, fenylethylkarbamoyl a podobné.
„Alkylaminosulfonyl“ znamená radikál -S(O)2NR'R, kde R'je nižší alkyl, jak je zde definován, a R je vodík nebo nižší alkyl, jak je zde definován. Příklady alkylaminosulfonylu zahrnují, ale neomezují se na ně, methylaminosulfonyl, dimethylaminosulfonyl a podobné.
„Arylaminosulfonyl“ znamená radikál -S(O)2NR'R, kde R je aryl, jak je zde; definován, a R je vodík nebo aryl, jak je zde definován. Příklady arylaminosulfonylu zahrnují, ale neomezují se na ně, fenylaminosulfonyl, methoxyfenylaminosulfonyl a podobné.
„Heteroarylaminosulfonyl“ znamená radikál -S(O)2NR'R, kde R' je heteroaryl, jak je zde definován, a R je vodík nebo heteroaryl, jak je zde definován. Příklady heteroarylaminosulfonylu zahrnují, ale neomezují se na ně, thienylaminosulfonyl, piperidinylaminosulfonyl, furanylaminosulfonyl, imidazolylaminosulfonyl a podobné.
„Alkylsulfonylamino“ znamená radikál _NS(O)2R', kde R' je nižší alkyl, jak je zde definován. Příklady alkylsulfonylamino zahrnují, ale neomezují se na ně, methylsulfonylamino, propylsulfonylamino a podobné.
„Arylsulfonylamino“ znamená radikál. -NS(O)2R', kde R' je aryl, jak je zde definován. Příklady arylsulfonylamino zahrnují, ale neomezují se na ně, fenylsulfonylamino, naftylsulfonylamino a podobné.
• · · · « ·
„Alkylsulfonyl“ znamená radikál -S(O)2R, kde R je nižší alkyl nebo substituovaný nižší alkyl, jak je zde definován. Příklady alkylsulfonylu zahrnují, ale neomezují se na ně, methylsulfonyl, trifluormethylsulfonyl, propylsuifonyl a podobné.
„Arylsulfonyl“ znamená radikál -S(O)2R, kde R je aryl, jak je zde definován. Příklady arylsulfonylu zahrnují, ale neomezují se na ně, fenylsulfonyl, toluensulfonyl, nitrofenylsulfonyl, methoxyfenylsulfonyl, 3,4,5-trimethoxyfenylsulfonyl, a podobné.
„Heteroarylsulfonyl“ znamená radikál -S(O)2R, kde R je heteroaryl, jak je zde definován. Příklady heteroarylsulfonylu zahrnují, ale neomezují se na ně, thienylsulfonyl, furanylsulfonyl, imidazolylsulfonyl, N-methylimidazolylsulfonyl a podobné.
„Heterocyklylsulfonyl“ znamená radikál -S(O)2R, kde R je heterocyklyl, jak je zde definován. Příklady heterocyklylsulfonylu zahrnují, ale neomezují se na ně, piperidinylsulfonyl, piperazinylsulfonyl a podobné.
„Alkylsulfonyloxy“ znamená radikál -OS(O)2R, kde R je nižší alkyl nebo substituovaný nižší alkyl, jak je zde definován. Příklady alkylsulfonyloxy zahrnují, ale neomezují se na ně, methylsulfonyloxy, trifluormethylsulfonyloxy, propylsulfonyloxy, a podobné.
„Volitelný“ nebo „volitelně, případně“ znamená, že následně popisovaná událost nebo okolnost může, ale nemusí nastat, a že popis zahrnuje případy, kde se událost nebo okolnosti vyskytnou a případy, kde tomu tak není. Například „volitelná vazba“ znamená, že vazba může nebo nemusí být přítomna, a že popis zahrnuje jednoduchou, dvojnou nebo trojnou vazbu.
„Odstupující skupina“ označuje skupinu, ve významu běžně spojeném se syntézami v organické chemii, např. atom nebo skupinu přemístitelnou za alkylačních podmínek. Příklady odstupujících skupin zahrnují, ale neomezují se na ně, halogen, alkan- nebo arylsulfonyloxy, jako je methansulfonyloxy, ethansulfonyl·· ···· ·· ···· ♦ · • · • · • · · ·· ·· 17 oxy, thiomethyl, benzensulfonyloxy, tosyloxy a thienyloxy, dihalogenfosfinoyloxy, volitelně substituovaný benzyloxy, isopropyloxy, acyloxy a podobné.
„Chránící skupina“ označuje skupinu, která selektivně blokuje jedno reaktivní místo ve sloučenině s více funkčnostmi tak, že reakce se může provádět selektivně na jiném nechráněném reaktivním místě, prostředky běžně spojenými s chemií syntéz. Některé postupy podle tohoto vynálezu spadají do chránících skupin, které blokují reaktivní kyslíkové atomy přítomné v reaktantech. Přijatelné chránící skupiny pro alkoholové nebo fenolové hydroxylové skupiny, které mohou být odstraněny postupně a selektivně, zahrnují skupiny chráněné jako acetáty, halogenalkylkarbonáty, benzylethery, alkylsilylethery, heterocyklylethery, a methyl- nebo alkylethery, a podobné. Chránící nebo blokující skupiny pro karboxylové skupiny jsou podobné jako skupiny popsané pro hydroxylové skupiny, přednostně terc-butyl-, benzyl- nebo methylestery. Příklady chránících skupin je možno nalézt v T.W.Greene a kol., Protectíve Groups in Organic Chemistry, (J.Wiley, 2.vyd. 1991) a Harrison a kol., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (J. Wiley a synové 19711996).
„Amino-chránící skupina“ označuje chránící skupinu, které se vztahuje k těm organickým skupinám, uvažovaným pro chránění atomu dusíku proti nežádoucím reakcím během syntézových postupů a zahrnuje, ale není na ně omezena, benzyl, benzyloxykarbonyl, (Karbobenzyloxy, CBZ), p-methoxybenzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl (BOC), trifluoracetyl a podobné. Je výhodné použít jako amino-chránící skupinu buď BOC nebo CBZ, vzhledem k jejich relativně snadné odstranitelnosti, například slabými kyselinami v případě BOC, například kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou chlorovodíkovou v ethylacetátu; nebo katalytickou hydrogenací v případě CBZ.
„Hydroxy-chránící skupina“ označuje chránící skupinu, která chrání hydroxyskupinu, která by byla jinak modifikována určitými chemickými reakcemi. Vhodné hydroxy-chránící skupiny zahrnují skupiny tvořící ether, který může být snadno odstraněn po ukončení všech reakčních kroků, jako je benzylová nebo tritylová skupina volitelně substituovaná na jejich fenylovém kruhu. Další vhodné hydroxy• · ·· ··«· ·· ···· • ·
·..··..· ·!· ·ϊ· ·· ·· chránící skupiny zahrnují alkyl-etherové skupiny, tetrahydropyranyl, silyl, trialkylsilyletherové skupiny a allylovou skupinu.
„Deprotekce“ nebo „zbavení chránící skupiny“ označuje postup, kterým je chrání,cí skupina odstraněna po ukončení selektivní reakce. Určité chránící skupiny mohou být oproti ostatním preferovány pro jejich dostupnost nebo relativní snadnost odstranění. Deprotekční činidla pro chráněné hydroxylové nebo karboxylové skupiny zahrnují uhličitany draselné nebo sodné, hydroxid lithný v alkoholových roztocích, zinek v methanolu, kyselinu octovou, kyselinu trifluoroctovou, katalyzátory paladia nebo bromid boritý, a podobné.
„Isomerace“ se vztahuje ke sloučeninám, které mají stejný molekulový vzorec ale liší se ve svých vlastnostech nebo sekvenci vazeb svých atomů nebo v uspořádání svých atomů v prostoru. Isomery, které se liší uspořádáním svých atomů v prostoru, jsou označovány „stereoisomery“. Stereoisomery, které nejsou vzájemnými zrcadlovými obrazy, jsou označovány „diastereoisomery“, a stereoisomery, které jsou nepřekrývatelnými zrcadlovými obrazy jsou označovány „enantiomery“, nebo někdy optické isomery. Uhlíkový atom vázaný se čtyřmi nestejnými substituenty je označován jako „chirální centrum“.
„Chirální isomer“ označuje sloučeninu s jedním chirálním centrem. Má dvě enantiomerní formy opačné chirality a může existovat jako samostatný enantiomer nebo jako směs enantiomerů. Směs obsahující stejná množství jednotlivých enantiomemích forem opačných chiralit se označuje „racemická směs“. Sloučenina, která má více než jedno chirální centrum, má 2'1 enantiomemích dvojic, kde n je počet chirálních center. Sloučeniny s více než jedním chirálním centrem mohou existovat buď jako samostatný diastereomer nebo jako směs diastereomerů, označovaná jako „diastereomerní směs“. Když je přítomno jedno chirální centrum, lze stereoisomer charakterizovat absolutní konfigurací (R nebo S) tohoto chirálního centra. Absolutní konfigurace označuje uspořádání substituentů připojených na chirální centrum v prostoru. Substituenty, navázané na zvažované chirální centrum; jsou řazeny v souladu se Sequence Rule od autorů Cahn, Ingold a Prelog. (Cahn a kol., Angew. Chem. Inter. EditA966, 5, 385; errata 511; Cahn a kol., .Angew. Chem.
Inter. EditA966, 78, 413; Cahn a Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (Londýn), 612; Cahn a kol., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ., 1964, 41,116).
„Geometrické isomery“ označuje diastereomery, jejichž existence závisí na bráněné rotaci kolem dvojných vazeb. Tyto konfigurace jsou odlišné ve svých názvech prefixy cis a trans, nebo Z a E, což indikuje, že skupiny jsou na stejné nebo opačné straně dvojné vazby v molekule podle Cahn-Ingold-Prelogových pravidel.
„Atropní isomery“ označují isomery, jejichž existence závisí na omezené rotaci způsobené bráněním v rotaci velkými skupinami kolem středové vazby.
„V podstatě čistý“ znamená, že je přítomno alespoň asi 80 procent, výhodněji alespoň asi 90 procent, a nej výhodněji alespoň 95 procent požadovaného enantiomeru nebo stereoisomeru .
„Farmaceuticky přijatelný“ označuje to, co je vhodné pro přípravu farmaceutické kompozice, co je obecně bezpečné, netoxické, a ani biologicky ani jiným způsobem není nežádoucí, a zahrnuje to, co je přijatelné pro veterinární stejně jako humánní farmaceutické využití.
„Farmaceuticky přijatelné soli“ sloučeniny označují soli, které jsou farmaceuticky přijatelné, jak je zde definováno, a které vykazují požadovanou farmakologickou účinnost mateřské sloučeniny. Tyto soli zahrnují:
(1) adiční soli s kyselinami vytvořené s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a pod.; nebo vytvořené s organickými kyselinami, jako je kyselina octová, benzensulfonová kyselina, benzoová kyselina, kafrosulfonová kyselina, citrónová kyselina, ethansulfonová kyselina, fumarová kyselina, glukoheptanová kyselina, glukonová kyselina, glutamová kyselina, glykolová kyselina, hydroxynaftoová kyselina, 2-hydroxyethansulfonová kyselina, kyselina mléčná, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina mukonová, kyselina 2-naftalen-
• · · · • · · · · sulfonová, kyselina propionová, kyselina salicylová, kyselina jantarová, kyselina dibenzoyl-L-vinná, kyselina vinná, kyselina p-toluensulfonová, trimethyloctová kyselina, trifluoroctová kyselina, a podobné; nebo (2) soli vytvořené, když acidický proton přítomný v mateřské sloučenině je buď nahrazen kovovým iontem, např. iontem alkalického kovu, iontem kovu alkalické zeminy, nebo hlinitým iontem; nebo koordináty s organickými nebo anorganickými bázemi. Přijatelné organické báze zahrnují diethanolamin, ethanolamin, N-methylglukamin, triethanolamin, trimethamin a podobné. Přijatelné anorganické báze zahrnují hydroxid hlinitý, hydroxid vápenatý, hydroxid draselný, uhličitan sodný a hydroxid sodný.
Výhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou soli vytvořené z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny trifluoroctové, kyseliny dibenzoyl-L-vinné a kyseliny fosforečné.
Mělo by být zřejmé, že všechny odkazy na farmaceuticky přijatelné soli zahrnují adiční formy s rozpouštědly (solváty) nebo krystalické formy (polymorfy), jak jsou zde definované, stejných adičních solí s kyselinou.
„Krystalické formy“ (nebo polymorfy) označují krystalické struktury, v nichž mohou sloučeniny krystalizovat v různých krystalových soustavách, kdy všechny mají stejné složení prvků. Rozličné krystalové formy mají obvykle různé rentgenové difrakční vzorce, infračervené spektrum, teploty tání, tvrdost, tvar krystalů, optické a elektrické vlastnosti, stabilitu a rozpustnosti. Rekrystalizace rozpouštědla, rychlost krystalizace, teplota skladování a jiné faktory mohou zapříčinit, že jedna z krystalických forem je dominantní.
„Solváty“ označují adiční formy s rozpouštědly, které obsahují buď stechiometrická nebo nestechiometrická množství rozpouštědla. Některé sloučeniny mají v krystalicky pevném stavu tendenci zachytávat v pevném molárním poměru molekuly rozpouštědla a takto tvořit solváty. Pokud je rozpouštědlem voda, pak je vytvořeným solvátem hydrát. Pokud je rozpouštědlem alkohol, pak je vytvořeným solvátem alkoholát. Hydráty jsou tvořeny spojením jedné nebo více molekul vody s jednou ze substancí, v nichž voda zůstává v molekulárním stavu H2O, a tato kombinace je schopná tvořit jeden nebo více hydrátů.
„Prolék, proléčivo“ označuje farmakologicky inaktivní formu sloučeniny, která musí být metabolizovaná in vivo, např. biologickými tekutinami nebo enzymy, po podání subjektu, na farmakologicky aktivní formu sloučeniny, aby se získal požadovaný farmakologický účinek. Proléčivo může být metabolizováno před absorpcí, během absorpce, po absorpci, nebo na specifickém místě. Ačkoliv metabolismus probíhá u mnoha sloučeniny primárně v játrech, většina z ostatní tkáně a orgánů, zejména plíce, je schopná provádět různé stupně metabolismu. Proléčivé formy sloučenin mohou být využity například ke zlepšení biologické dostupnosti, zlepšení přijímání subjektem jako např. maskováním nebo snížením nepříjemných charakteristik jako je hořká chuť nebo gastrointestinální dráždivost, ke zlepšení rozpustnosti jako při intestinálním užití, poskytnutí prodlouženého nebo postupného uvolňování nebo podávání. Proléčiva jsou popsána v The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, od autora Richard B.Siverman, Academie Press, San Diego, 1992. Chapter 8: „Prodrugs and Drug delivery Systems“, str. 352-401; Design of Prodrugs, vyd. H.Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Vyd. E.B.Roche, Američani Pharmaceutical Association, Washington, 1977; a Drug Delivery Systems, vyd. R.L.Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980.
„Subjektem“ se označují savci nebo ne-savci. Savci jsou míněni jako kterýkoliv člen z třídy Savců, zahrnující, ale neomezující se jen na ně, lidi, nehumánní primáty jako jsou šimpanzi a jiné druhy opů a opic; hospodářská zvířata, jako je dobytek, koně, ovce, kozy a prasata; domestikovaná zvířata jako jsou králíci, psi a kočky; laboratorní zvířata včetně krys, myší a morčat; a podobné. Příklady nesavců zahrnují, ale neomezují se na ně, ptáky a podobné.
„Terapeuticky účinné množství“ označuje množství sloučeniny, které, když je podáváno subjektu pro léčení chorobného stavu, je postačující pro zajištění léčivého účinku na tento chorobný stav. „Terapeuticky účinné množství“ se bude měnit v závislosti na sloučenině, na chorobném stavu, který se má léčit, závažnosti nebo léčené nemoci, věku a relativním zdraví subjektu, cestě a formě podávání, úsudku lékaře či veterináře a dalších faktorech.
„Farmakologický účinek“, jak se zde používá, zahrnuje účinky vyvolané v t subjektu, které dosáhnou požadovaný účel při terapii. V jednom výhodném provedení farmakologický účinek znamená, že primárním indikacím léčeného subjektu je ‘ předcházeno, nebo jsou mírněny nebo redukovány. Například by farmakologický účinek mohl být takový, že výsledkem je zabránění, zmírnění nebo redukování primárních indikací u léčeného subjektu. V jiném výhodném provedení farmakologický účinek znamená, že choroby nebo symptomy primárních indikací léčeného subjektu jsou předcházeny, mírněny nebo redukovány. Například by farmakologický účinek mohl být takový, že výsledkem je zabránění nebo redukování primárních indikací u léčeného subjektu.
„Chorobný stav“ označuje jakoukoliv nemoc, stav, symptom nebo indikaci.
„Léčení“ chorobného stavu zahrnuje:
(1) prevenci chorobného stavu, tedy zajištění, že se klinické symptomy chorobného stavu nevyvinou u subjektu, který může být vystaven stavu nebo náchylný k chorobnému stavu, ale doposud neprodělal nebo nevykazuje symptomy chorobného stavu.
(2) Inhibici chorobného stavu, tedy zabrzdění rozvoje nemocného stavu nebo jeho klinických symptomů, nebo ’ (3) Ulehčení chorobného stavu, tedy zajištění dočasné nebo permanentní regrese chorobného stavu nebo jeho klinických symptomů.
„Antagonista“ označuje molekulu jako je sloučenina, léčivo, enzymový inhibitor nebo hormon, který omezuje nebo brání působení jiné molekuly na receptorovém místě.
„Poruchy močového traktu“ nebo „uropatie“ používané zaměnitelně se „symptomy močového traktu“ označuje patologické změny v močovém traktu. Symptomy močového traktu zahrnují hyperaktivní měchýř (také známý jako hyperaktivita detruzoru), obstrukce vývodu, nedostatečnost vývodu, pánevní přecitlivělost.
„Hyperaktivní měchýř“ nebo „hyperaktivita detruzoru“ zahrnuje, ale neomezuje se na ně, změny symptomaticky se projevující jako nutkání, častost, snížená kapacita měchýře, příhody inkontinence a podobné; změny urodynamicky se projevující jako změny v kapacitě měchýře, prahu močení, kontrakce nestabilního měchýře, svěračová spasticita a podobné; a symptomy obvykle se projevující v hyperreflexii detruzoru (neurogenní měchýř), ve stavech, jako je obstrukce vývodu, nedostatečnost vývodu, pánevní přecitlivělost, nebo idiopatických stavech, jako je nestabilita detruzoru a podobné.
„Obstrukce vývodu“ zahrnuje, ale neomezuje se na ně, benigní prostatickou hypertrofii (BPH), uretrální zúžení, tumory a podobné. Obvykle se projevují symptomaticky jako obstruktivní (nízká průtoková rychlost, obtíže při zahálení močení a podobné), nebo iritativní (urgence, suprapubická bolest a podobné).
„Nedostatečnost vývodu“ zahrnuje, ale neomezuje se na ně, uretrální hypermobilitu, vnitřní svěračovou nedostatečnost, nebo smíšenou inkontinenci. Obvykle se projevuje symptomaticky jako stresová inkontinence.
„Pánevní přecitlivělost“ zahrnuje, ale neomezuje se na ně, bolest v pánvi, intersticiální (buněčnou) cystitidu, prostatodynii, prostatitidu, vulvadynii, uretritidu, orchidalgii a podobné. Projevuje se symptomaticky jako bolest, zánět nebo nepohodlí týkající se pánevní oblasti, a obvykle zahrnuje symptomy hyperaktivního měchýře.
Nomenklatura:
Označování a číslování sloučenin podle vynálezu je ilustrováno dále:
R·
O
Obecně, nomenklatura použitá v této přihlášce je založena na AUTONOM1 M, počítačovém systému Beilsteinova Institutu pro generování IUPAC systematické nomenklatury. Například sloučenina vzorce I, kde R1 je ethansulfonyl, R2 a R3 jsou H, R4 je methyl, R5 je ethyl, n je 3, m je 2, a X, Y a Z jsou CH2, se jmenuje:
l-(2-{[2-(4-ethansulfonylfenyl)-l-methylethyl]ethylamino}butyl)-azepan-2-on.
Obdobně sloučenina vzorce I, kde R1 je chlor, R2 a R3 jsou H, R4 je methyl,
R5 je propyl, n je 2, m je 1, X je N a Y a Z jsou CH2, se jmenuje:
1-[3-{[2-(4-chlorfenyl)-l-methylethyl]propylamino] propyl]-tetrahydro-pyrimidin-2on.
Obdobně sloučenina vzorce I, kde R1 je methansulfonyl, R2 a R3 jsou H, R4 je methyl, R5 je ethyl, n je 3, m je 2, a X a Z jsou CH2, Y je N-methansulfonyl se jmenuje:
-(4- {ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methy lethyl] amino} butyl)-4-methansulfonyl-[l,4]diazepan-2-on.
Mezi sloučeninami podle předloženého vynálezu, uvedenými v Podstatě vynálezu, jsou některé sloučeniny vzorce I, nebo proléčiva, jednotlivé isomery, racemické nebo ne-racemické směsi isomerů, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty zvláště výhodné.
R1, R2 a R3 jsou nezávisle v každém výskytu výhodně vodík, halogen, (Ci-é). alkyl, alkoxy, alkylsulfonyl nebo alkylsulfonyloxy, a ještě výhodněji vodík, methoxy, methylsulfonyl nebo methylsulfonyloxy.
Další výhodná skupina zahrnuje sloučeniny, kde R1 a R2, pokud sousedí, vzaty dohromady s kruhem, na nějž jsou navázány, tvoří 5- nebo 6-členný monocyklický nasycený nebo nenasycený kruh volitelně obsahující 0, 1, nebo 2 heteroatomy v kruhu, nezávisle zvolené z dusíku, kyslíku nebo síry; výhodněji R1 a R2, pokud sousedí, vzaty dohromady s kruhem, na nějž jsou navázány, tvoří naftalen, indol, 2,3dihydrobenzofuran, 2,3-dihydrobenzo[l,4]-dioxin, chroman, benzo[l,3]dioxol, benzo[l,3]oxathiolyl, benzo[l,3]oxathioldioxid, a dokonce ještě výhodněji 2,3-dihydrobenzo[l,4]-dioxin.
·· ···· ·· ····
R4 je nezávisle v každém výskytu přednostně (Ci-6)-alkyl, a výhodněji methyl.
R5 je nezávisle v každém výskytu přednostně (Ci-6)-alkyl, nižší alkenyl nebo nižší alkynyl, výhodněji ethyl, propyl, iso-propyl, allyl nebo propargyl , a dokonce ještě výhodněji ethyl nebo propyl.
m je výhodně 0 až 3; výhodněji 1 až 2; a dokonce ještě výhodněji 2; a n je přednostně 1 až 6; výhodněji 1 až 3; a dokonce ještě výhodněji 3.
Jedno z X, Y nebo Z je nezávisle v každém výskytu přednostně -S-, -0-, CH2- nebo >N-R6, výhodněji -CH2- nebo >N-R6, a dokonce ještě výhodněji >N-H.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde R4 je methyl. Ve výhodnějším provedení R4 je methyl a m je 0.
V jiném výhodném provedení R4 je methyl a m je 1. Příkladem takové sloučeniny je 1 -(2- {ethyl-[2-(4-methoxyfenyl)-1 -methylethyl] amino} ethyl)piperidin-2-on. Ve výhodnějším provedení R4 je methyl, m je 1 a Y je >N-R6.
Následují příklady takových sloučenin:
-(4- {[2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyljpropylamino} butyl)-piperazin-2-on;
l-(4-{[(S)-2-(4-methansulfonyl-fenyl)-l-methyl-ethyl]propyl-amino}butyl)-4methyl-piperazin-2-on; nebo
N-methyl-4-((S)-2-{[4-(2-oxo-piperazin-l-yl)-butyl]propyl-amino}propyl)benzensulfonamid.
V jiném výhodném provedení R4 je methyl a m je 2, výhodněji R4 je methyl, m je 2 a n je 3.
Příklady takových sloučenin jsou:
-(4- {ethyl- [2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl] amino }butyl)-azepan-2-on;
4-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyljpropylamino }butyl)-[l,4]oxazepan-3-on; nebo ·· ···· ·* ···· • · · • · • · · ·· ·· • * · • · · • · · • · · · ·· ··
1,1,1 -trifluormethansulfonová kyselina, 4-(2- {ethyl- [4-(2-oxo-azepan-1 -yl)butyl]amino}propyl)-fenylester.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce I,kde R4 je methyl, m je 2 a jedno t- z X, Y nebo Z je >N-R6 a další jsou -CH2-. Dokonce ještě výhodněji R4 je methyl, m je2 a X je >N-R6. V jiném výhodném provedení R4 je methyl, m je 2 a Y je >N-R6 a 6 v jiném výhodném provedení R4 je methyl, m je 2 a Z je >N-R6.
Dokonce ještě výhodnější sloučeniny jsou vzorce I, kde R je methyl, m je 2 a Yje>N-R6.
Následují příklady takových sloučenin jsou:
-(4- {[(S)-2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyljpropylamino} butyl)- [1,4]diazepan-2-on;
-(4- {ethyl- [(S)-1 -methyl-2-(4-trifluormethyl-fenyl)-1 -ethyl]-amino} -butyl)-[ 1,4] -diazepan-2-on; nebo
1-(4-{[(S)-2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyljpropylamino] butyl)-4-methyl-[l,4]-diazepan-2-on.
Zvláště výhodné jsou také sloučeniny vzorce I, kde R4 je methyl, m je 2 a Z je ‘ >N-R6.
£
Následují příklady takových sloučenin:
4-(4-{allyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]-amino}butyl)-[l,4]-diazepan*9
-5-on;
, 4-(4-{[2-(4-terc.butylfenyl)-l-methylethyl]-propylamino}butyl)-[l,4]-diazepan-5on;
4-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyljpropylamino ] butyl)-5-oxo- [ 1,4]diazepan-l-karboxylová kyselina, ethylester;
4-(4- {[(S)-2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyljpropylamino} -butyl)- [ 1,4] -diazepan-5-on;
propan-2-sulfonová kyselina, 4-((S)-2-{[4-(7-oxo-[l,4]-diazepin-l-yl)-butyl]-propylamino]-propyl)-fenylester; nebo
4-(4-{[(S)-2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-l-methyl-ethyl]-propylamino}butyl[l,4]-diazepan-5-on.
V jiném výhodném provedení R4 je methyl a jeden z X, Y nebo Z je -O- nebo
-S-.
Další výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle předloženého vynálezu, kde farmaceuticky přijatelné soli jsou vytvořeny z chlorovodíkové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctové kyseliny, dibenzoyl-L-vinné kyseliny, sodné, nebo fosforečné kyseliny, ještě výhodněji solí vytvořených z kyseliny chlorovodíkové, 2,2,2-trifluoroctové kyseliny nebo fosforečné kyseliny, nebo dokonce ještě výhodněji solí vytvořených z kyseliny chlorovodíkové.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být vyrobeny postupy znázorněnými v ilustračním reakčním schématu syntézy, znázorněném a popsaném dále.
Výchozí materiály a reagens použité při přípravě těchto sloučenin jsou obecně buď dostupné z komerčních zdrojů, jako je Aldrich Chemical Co., nebo jsou připraveny metodami známými ze stavu techniky odborníkům v oblasti techniky, podle postupů uvedených v odkazech jako je Fieser and Fieser (1991) Reagents for Organic Synthesis; Wiley and Sons: New York, Volumes 1-15; Rodd (1989) Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, Volumes 1-5 and Supplementals; a (1991) Organic Reactions, Wiley and Sons: Bew York, Volumes 140. Následující reakční schémata syntéz jsou pouze ilustrativní pro některé postupy, podle nichž lze některé sloučeniny podle předloženého vynálezu připravit, a odborník v oblasti techniky může provést a navrhnout různé modifikace těchto reakčních schémat syntéz s odkazem na popis obsažený v této přihlášce.
Výchozí materiály a meziprodukty z reakčních schémat mohou být izolovány a puriikovány, pokud je to požadováno, použitím běžných technik, včetně, ale bez omezení se na ně, filtrace, destilace, krystalizace, chromatografie a podobných. Tyto materiály mohou být charakterizovány použitím běžných prostředků, včetně fyzikálních konstant a spektrálních dat.
Pokud nebude upřesněno jinak, zde popsané reakce přednostně probíhají při atmosférickém tlaku v teplotním rozmezí od asi -78 °C do asi 150 °C, výhodněji od asi 0 °C do asi 125 °C, a nejvýhodněji a běžně kolem teploty místnosti (nebo okolí), např. kolem 20 °C.
Obecně mohou být sloučeniny vzorce I připraveny postupy popsanými v následujících reakčních schématech.
Schéma A
Schéma A obecně popisuje způsob přípravy sloučeniny vzorce I, kde X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, man jsou definovány výše.
'N (CH
Sloučenina vzorce I může být obecně připravena kuplováním karboxaldehydu i s fenylalkylaminem 2_za podmínek redukční aminace. Vhodné redukční podmínky zahrnují triacetoxyhydroboritan sodný, kyanohydroboritan sodný, isopropoxid titaničitý a kyanohydroboritan sodný, vodík a kovové katalyzátory a látky přenášející vodík, jako je cyklohexan, kyselina mravenčí a její soli, zinek a kyselina chlorovodíková, kyselina mravenčí, nebo boran-dimethylsulfid následovaný zpracováním s kyselinou mravenčí. Vhodná inertní organická rozpouštědla pro reakci zahrnují dichlormethan, 1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran, alkoholy nebo ethylacetát a podobné. Přednostně reakce probíhá za bázických podmínek s triacetoxyhydroboritanem sodným v 1,2-dichlorethanu.
Postupy redukční aminace jsou popsány v chemické literatuře. Například
J.Org.Chem. 1996, 61, 3849 a Tetrahedron Letters 1996, 37, 3977, popisují metody využívající triacetoxyhydroboritan sodný jako reagens pro redukční aminaci aldehydů se širokou řadou aminů. Například J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2897 a Org. Synth. Coll. 1988, 6, 499 popisují metody využívání kyanohydroboritanu sodného jako reagens pro redukční aminaci karbonylových sloučenin.
Běžné výchozí materiály ze Schématu A jsou komerčně dostupné nebo jsou známé nebo mohou být snadno syntetizované odborníkem v dané oblasti techniky. Například výchozí karboxaldehyd 1 může být snadno syntetizován odborníkem v dané oblasti techniky. Například může být výchozí karboxaldehyd 1_ snadno syntetizován, jak je znázorněno následujícími reakčními schématy (1), (2) a (3).
Schéma (1) hA (chK^' oxidace/ O štěpení Hy<CH2)n\NA °
H2C=Cb(CH2)nL
Alkylace
NaH
-<~x
Karboxaldehyd 4, kde X, Z, Y, m a n jsou definovány výše může být připraven reakcí amidoskupiny sloučeniny a s alkylačním činidlem vzorce L(CH2)nCH=CH2, kde L je odstupující skupina jako je halogen nebo methansulfonyloxy, přednostně
chlor, za bázických podmínek za získání sloučeniny b. Alkylační reakce je následována oxidací/štěpením terminální alkenové skupiny b na aldehydovou skupinu za získání karboxaldehydu L Různá oxidační činidla použitá v oxidaci/štěpení alkenů na aldehydy jsou popsána v chemické literatuře. Například J. Org. Chem. 1956, 21, 478 popisuje využití oxidu osmičelého a (meta)jodistanu sodného; Syn. Comm. 1982, 12, 1063 popisuje metody využití manganistanu draselného a (metajjodistanu sodného; J. Org. Chem. 1987, 52, 3698 popisuje metody využití manganistanu draselného a silikagelu; Chem. Rev. 1958, 58, 925 popisuje metody využití ozonu; J. Org. Chem. 1986, 51, 3213 popisuje metody využití manganistanu draselného samotného; J. Org. Chem. 1987, 52, 2875 popisuje metody využití (meta)jodistanu sodného a katalytického ruthenia. Přednostně se reakce provádí s oxidem osmičelým a (meta)jodistanem sodným nebo ozonem.
Schéma f2~)
a
Alkylace
RO\^(CH2)^
RCK/(CH2)nL RO
Ύ
RO t*
Acetal.hydrolýza
-? 0 (chL^Ý
Alternativně, může být karboxaldehyd 1, kde X, Z, Y, m a n jsou definovány výše, připraven reakcí volné aminoskupiny sloučeniny a s alkylačním činidlem vzorce L(CH2)nC(OR)2, kde R je (Ci-éj-alkyl a L je odstupující skupina jako je halogen, přednostně brom, za získání sloučeniny c. Alkylační reakce je následována
hydrolýzou acetalové skupiny sloučeniny c za kyselých podmínek za získání karboxaldehydu i.
Schéma (3) r
RO
NH, Acylace j N^X-Y-Z-(CH2) — l
RO
Vnitřní
N-alkylace .1
RC\Uch2)
T f ?
RO (ch^Y f acetalová hydrolýza
X,
Alternativě karboxaldehyd i, kde X, Z, Y, m a n jsou definovány výše může «· být připraven zpracováním aminoacetalu d , kde R je (Ci_6)-alkyl s vhodným acylačním činidlem vzorce L(CH2)nCOL', nebo L(CH2)nOCOL', nebo * L(CH2)nN=C=o, kde v každém případě L' je odstupující skupina jako je halogen, přednostně chlor, za získání sloučeniny e. Acylační reakce je následována vnitřní N»£ alkylaci sloučeniny e a následnou hydrolýzou acetalové skupiny sloučeniny f za získání karboxaldehydu I.
Například může být výchozí fenylalkylamin 2 také snadno syntetizován, jak je znázorněno následujícími reakčními schématy (4), (5) a (6).
Schéma (4):
Fenylalkylamin 2, kde R1, R2, R3, R4, R5 jsou definovány výše může být připraven reakcí benzaldehydu g s nitroalkanem za Knoevenagel- nebo Henryreakčních podmínek za získání sloučeniny h, následované redukcí nitroskupiny na aminoskupinu a redukcí alkenové vazby sloučeniny h za získání sloučeniny i. Fenylalkylamin 2 může být získán následnou reakcí volné aminoskupiny sloučeniny i s aldehydem RCHO za redukčních aminačních podmínek, nebo s acylačním činidlem RCOL s následnou redukcí, (R je (Ci.é)-alkylová skupina, přičemž CH2R je R5), nebo s alkylačním činidlem RSL, kde L je odstupující skupiny jako je halogen.
Schéma (5)
Alternativně fenylalkylamin 2, kde R1, R2, R3, R4, R5 jsou definovány v podstatě vynálezu, může být připraven reakcí brombenzenu j. s kovovým hořčíkem a alkenylhalohenidem za získání sloučeniny k, s následnou ozonolýzou sloučeniny k za získání sloučeniny 1. Fenylalkylamin 2 může být získán následným zpracováním sloučeniny 1 s primárním aminem vzorce R5NH2 za redukčních aminačních podmínek. Různé metody syntézy fenylalkylaminu 2 jsou popsány v chemické literatuře, např. v J. Med. Chem. 1973, 6, 480-483; J. Med. Chem., 1986, 29, 20092015; aj. Med. Chem., 1991, 34, 1662-1669.
Schéma (6}
Alternativně fenylalkylamin 2, kde R1, R2, R3, R4, R5 jsou definovány výše, může být připraven reakcí sloučeniny obecné struktury n, kde R je alkyl, aryl nebo alylaryl, výhodněji R je benzyl a Ra a Rb jsou alkyl nebo alkoxy, nebo Ra a Rb společně s dusíkem, na který jsou navázány, tvoří kruh, výhodněji Ra a Rb tvoří morfolinový kruh; s arylovým-kovovým reagens, výhodněji s Grignardovým činidlem obecné struktury m za získání esteru karbamové kyseliny obecného vzorce o, kde R je alkyl, aryl nebo alkylaryl, výhodněji R je benzyl. Redukce se slabým redukčním činidlem jako je hydroboritan sodný nebo lithný nebo boran, přednostně s hydroboritanem sodným s následným zpracováním s bází jako je hydroxid draselný nebo terc-butoxid draselný poskytne oxazolin-2-on p. Oxazolidinon p může být alkylován s alkylem substituovaným s odstupující skupinou, přednostně s alkylhalogenidem, za získání N-alkyloxazolidinonu p. Štěpení oxazolidinonového kruhu sloučenin p nebo p hydrolýzou může být dosaženo například se solí
mravenčanu, přednostně s formiátem amonným, a paladiem na uhlíku za získání odpovídajících chirálních amfetaminů vzorce 2 nebo vzorce 2a.
Schéma B
Schéma B konkrétně popisuje metodu přípravy sloučeniny vzorce I, kde X, Y a Z jsou každý-CH2-, a R1, R2, R3, R4, R5, m a n jsou definovány výše.
1a Ηγ-(0Η2)η\ΝΛ ° (ChL^
Sloučenina vzorce IA může být připravena zpracováním, jak je popsáno ve schématu B. Přednostně může být sloučenina vzorce IA připravena reakcí karboxaldehydu 1. s fenylalkylaminem 2 za redukčních aminačních podmínek, jak je popsáno ve schématu B.
Příkladné přípravy sloučenin vzorce IA jsou uvedeny v příkladu 1.
Schéma C
Schéma C konkrétně popisuje metodu přípravy sloučeniny vzorce I, kde X je >N-R6, -O- nebo -S-; Y a Z jsou každý -CH2-, a R1, R2, R3, R4, R5 , m a-n jsou definovány výše.
• ·
Sloučenina vzorce IB může být připravena zpracováním, jak je popsáno ve schématu C. Přednostně může být sloučenina vzorce IB připravena reakcí karboxaldehydu l_b s fenylalkylaminem 2 za redukčních aminačních podmínek, jak je popsáno ve schématu C.
Příkladné přípravy sloučenin vzorce IB jsou uvedeny v příkladu 2.
Schéma D
Schéma D konkrétně popisuje metodu přípravy sloučeniny vzorce I, kde X a Z jsou každý -CH2-; Y je >N-R6, -O- nebo -S-; a R1, R2, R3, R4, R5 ,R6, man jsou definovány výše.
O 0 <Enk^°(S)
1c
reductive amination
ICb
ICa
ICc optional
N-substitution v '
Sloučenina vzorce ICa, ICb, nebo ICc může být připravena zpracováním, jak je popsáno ve schématu D.
Přednostně sloučenina vzorce ICa, kde Y je -O- nebo -S- může být připravena reakcí karboxaldehydu lc s fenylalkylaminem 2 za redukčních aminačních podmínek, jak je popsáno ve schématu D.
Alternativně může být sloučenina vzorce ICc, kde Y je >N-R6 , také připravena kuplováním karboxaldehydu Id s chráněným dusíkem, kde P je vhodná chránící skupina dusíku, s fenylalkylaminem 2 za redukčních aminačních podmínek, jak jsou popsány ve schématu A. Tato reakce je následována odstraněním skupiny chránící dusík ze sloučeniny 3 za kyselých podmínek za získání sloučeniny vzorce ICb, kde Y je >NH. Sloučenina vzorce ICb potom může dále reagovat s příslušným alkylačním činidlem, acylačním činidlem nebo sulfonačním činidlem postupy známými ze stavu techniky odborníkům, za získání sloučeniny vzorce ICc, kde R6 je jiné než H.
Příkladné přípravy sloučenin vzorce ICa, ICb nebo ICc jsou uvedeny v příkladech 3, 4 a 5.
Schéma E
Schéma E konkrétně popisuje metodu přípravy sloučeniny vzorce I, kde X a Yjsou každý -CH2-; Z je >N-R6, -O- nebo -S-; a R1, R2, R3, R4, R5 ,R6, m a n jsou definovány výše.
·· ···· • · · · • · · « '·· ·· ♦ ·>· ·· ··
R?
HVc^n° <chL
R
1e
NHRS reductive amination
optional
Sloučenina vzorce IDa, IDb nebo IDe může být připravena postupem jak je popsaný ve schématu E.
Přednostně sloučenina vzorce IDa, kde Z je -O- nebo -S- může být připravena reakcí karboxaldehydu le za redukčních aminačních podmínek, jak je popsáno ve schématu E.
·· ···· *· ···>
• · · · · ·· * · · • · · · · ·«· ·· · · · ···· · • · · · · · ···· ·· *· ··· ··· ·· ·· 38
Alternativně může být sloučenina vzorce IDe, kde Z je >N-R6 připravena kuplováním karboxaldehydu lf s chráněnou amino skupinou, kde P je vhodná chránící skupina dusíku, s fenylalkylaminem 2 za redukčních aminačních podmínek, jak jsou popsány ve schématu E. Alternativně může být sloučenina 4 připravena kuplováním z karboxaldehydu lf s chráněnou aminoskupinou s fenylalkylaminem 2a, s následnou redukční alkylací.
Odstranění dusík chránící skupiny ze sloučeniny 4 za kyselých podmínek poskytne sloučeninu vzorce IDb, kde Z je >NH. Sloučenina vzorce IDb potom může případně dále reagovat s příslušným alkylačním činidlem, acylačním činidlem nebo sulfonylačním činidlem postupy známými ze stavu techniky odborníkům,· za získání sloučeniny vzorce IDe, kde R6 je jiné než H.
Příkladné přípravy sloučenin vzorce IDa, IDb nebo IDe jsou uvedeny v příkladech 6, 7 a 8.
Schéma F
Schéma F konkrétně popisuje alternativní metodu přípravy sloučeniny vzorce I, kde X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5 ,Ré, m a n jsou definovány výše.
I • · · ·
Sloučenina vzorce I může být připravena zpracováním, jak je popsáno ve schématu F. Alternativně může být sloučenina vzorce I připravena alkylací vhodně substituovaného oxazolidinonu p, se sloučeninou obecného vzorce r, kde L je odstupující skupina, přednostně halogenid, za získaní N-alkylováného oxazolidinonu
5. Když X, Y nebo Z jsou N, budou sekundární aminoskupiny sloučeniny r chráněny postupy známými odborníkům ze stavu techniky, jak je popsáno supra. Tato reakce je následována štěpením oxazolidinonového kruhu za hydrogenolytických podmínek, například se solí mravenčanu za přítomnosti hydroxidu paladnatého, za získání meziproduktu aminu 6. Alkylace řetězce sekundárního aminu vzorce 6 s příslušným aldehydem za redukčních aminačních podmínek, jak jsou popsány ve schématu F, nebo s příslušným alkylhalogenidem, poskytne požadovaný produkt vzorce I. Pokud X, Y nebo Z jsou N, může být skupina chránící dusík odstraněna za kyselých podmínek.
Příkladné přípravy sloučeniny vzorce I postupem podle schématu F jsou uvedeny v příkladu 9.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou antagonisty muskarinového receptorů. Sloučeniny, které působí jako antagonisty muskarinových receptorů, se používají při léčení řady chorobných stavů spojených s nesprávnou funkcí hladkého svalu. Do nedávná byla většina z těchto sloučenin neselektivní pro různé subtypy muskarinových receptorů, což vedlo k nežádoucím anti-cholinergickým vedlejším účinkům, jako je sucho v ústech, zácpa, zastřené vidění nebo tachykardie. Nejběžnějšími vedlejšími účinky je sucho v ústech, které je důsledkem blokády muskarinového receptorů ve slinné žláze. Bylo prokázáno, že nedávno vyvinuté M2 nebo M3 specifické antagonisty mají snížené vedlejší účinky. Důkazy nasvědčují tomu, že souběžná blokáda M2 a M3 receptorů by mohla být terapeuticky účinná při léčení chorobných stavů spojených s onemocněními hladkého svalstva, jako jsou nemoci genito-urinárního traktu, nemoci dýchacích cest, nemoci gastrointestinálního traktu a nemoci hladkého svalstva.
Poruchy genito-urinárního traktu, které jsou léčitelné pomocí sloučenin podle předloženého vynálezu, zahrnují hyperaktivní měchýř nebo hyperaktivitu detruzoru a jeho symptomy, jak jsou symptomaticky se projevující změny jako nutkání, častost,
snížená kapacita měchýře, příhody inkontinence a podobné; změny urodynamicky se projevující jako změny v kapacitě měchýře, prahu močení, kontrakce nestabilního měchýře, svěračová spasticita a podobné; a symptomy obvykle se projevující v hyperreflexii detruzoru (neurogenní měchýř), ve stavech, jako je obstrukce vývodu, nedostatečnost vývodu, pánevní přecitlivělost, nebo v idiopatických stavech, jako je nestabilita detruzoru a podobné.
Poruchy gastrointestinálního traktu, které jsou léčitelné sloučeninami podle předloženého vynálezu, zahrnují konkrétně dráždivý střevní syndrom, divertikulární chorobu, achalazii, choroby spojené s gastrointestinální hypermotilitou, a průjem. Choroby dýchacích cest léčitelné sloučeninami podle předloženého vynálezu zahrnují konkrétně chronické obstrukční plicní onemocnění, astma a plicní fibrózu.
Tato a další léčebná využití jsou popsána například v Goodman & Gilman, (1996), The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. vyd., Mc.Graw-Hill, New York, Chapter 26, 601-616; a Coleman, R.A., (1994), Pharmacological Reviews, 46, 205-229.
Afinita testovaných sloučenin k muskarinovému receptoru může být stanovena in vivo testem vazebnostui receptoru, který využívá buněčný membránový přípravek z buněk ovária čínského křečka exprimující rekombinantní lidské muskarinové receptory (M1-M5), a je podrobněji popsán v příkladu 17.
Vlastnosti muskarinového antagonisty testovaných sloučenin mohou být stanoveny in vivo testem, který stanoví inhibiční účinek proti muskarinovému receptoru zprostředkovaný sekrecí slin u anestetikovaných krys, a je podrobněji popsán v modelu Oxotremorin/Pilocarpin - indukované tvorby slin (OIS/PIS) u anestetikovaných krys, příklad 18.
Vlastnosti muskarinového antagonisty testovaných sloučenin mohou být stanoveny in vivo testem, který stanoví inhibiční účinek proti muskarinovému receptoru zprostředkovaný kontrakcí měchýře u anestetikovaných krys, a je podrobněji popsán v testu inhibice kontrakcí vyvolaných objemem, příklad 19.
Vlastnosti muskarinového antagonisty testovaných sloučenin mohou být stanoveny in vivo testem, který stanoví inhibiční účinek proti muskarinovému receptoru zprostředkovaný kontrakcí měchýře a sekrecí slin u anestetikovaných psů, a je podrobněji popsán v příkladu 20.
Předložený vynález zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující alespoň jednu sloučeninu podle předloženého vynálezu, nebo proléčivo, jednotlivý isomer, racemickou nebo neracemickou směs isomerů nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo jejich solvát, společně s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, a volitelně dalšími terapeutickými a/nebo profylaktickými přísadami.
Obecně bude sloučenina podle předloženého vynálezu podávána v terapeuticky účinném množství kterýmkoliv akceptovaným typem podávání látek, které slouží podobným využitím. Vhodná rozmezí dávek jsou typicky 1-500 mg denně, přednostně 1-100 mg denně, a nejvýhodněji 1-30 mg denně, v závislosti na řadě faktorů, jako je závažnost léčené nemoci, věk a relativní zdraví subjektu, potence použité sloučeniny, cesta a forma podání, indikace směřující k typu podání, a preference a zkušenosti lékaře. Odborník v dané oblasti léčení takových nemocí bude schopen, bez experimentování a v souladu s osobními znalostmi a popisem v této přihlášce, určit terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předloženého vynálezu pro danou nemoc.
Obecně budou sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány jako farmaceutické prostředky, zahrnující ty vhodné pro orální (včetně bukálního a sublinguálního), rektální, nasální, topické, pulmonární, vaginální nebo parenterální (včetně intramuskulárního, intraarteriálního, intratekálního, subkutánního a intravenózního) podání nebo ve formě vhodné pro podání inhalací nebo insuflací. Preferovaným způsobem podávání je obecně orální užívání v běžném denním dávkovém režimu, který může být upraven podle stupně postižení.
Sloučenina nebo sloučeniny podle předloženého vynálezu, společně s jedním nebo více běžnými adjuvans, nosiči nebo ředidly, může být vnesena do formy farmaceutických kompozicí a jednotkových dávek. Farmaceutické kompozice a jednotkové dávkové formy mohou být složeny z běžných složek v běžných
proporcích, s nebo bez dalších aktivních sloučenin nebo základů, a jednotkové dávkové formy mohou obsahovat jakékoliv vhodné účinné množství aktivní složky zajišťující uvažované rozmezí použité denní dávky. Farmaceutické kompozice mohou být použity jako pevné látky, jako tablety nebo plněné kapsle, polopevné látky, prášky, prostředky s postupným uvolňováním, nebo jako tekutiny, jako jsou roztoky, suspenze, emulze, elixíry, nebo plněné kapsle pro orální použití; nebo ve formě čípků pro rektální nebo vaginální podávání; nebo ve formě sterilních injikovatelných roztoků pro parenterální použití. Prostředky obsahující kolem jednoho (1) miligramu účinné látky nebo, šířeji, asi 0,01 až asi sto (100) miligramů na tabletu jsou vhodnými zástupci jednotkových dávkových forem.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být formulovány v široké škále dávkových forem pro orální podávání. Farmaceutické kompozice a dávkové formy mohou obsahovat sloučeninu nebo sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli jako aktivní složku. Farmaceuticky přijatelné nosiče mohou být buď pevné nebo kapalné. Pevné formy přípravků zahrnují prášky, tablety, pilule, kapsle, sáčky, čípky a dispergovatelné granule. Pevný nosič může být jedna nebo více látek, které mohou rovněž působit jako ředidla, ochucovadla, solubilizátory, mazadla, suspendační činidla, pojivá, konzervační látky, látky pro dezintegraci tablet nebo zapouzdřovací materiál. V prášcích je nosičem obvykle jemně rozptýlená pevná látka, která je směsí s jemně rozdělenou aktivní složkou. V tabletách je aktivní sloučenina obvykle smísena s nosičem majícím nezbytnou vazebnou kapacitu ve vhodných poměrech a slisována do požadovaného tvaru a velikosti. Prášky a tablety přednostně obsahují od asi jednoho (1) do asi sedmdesáti (70) procent aktivní sloučeniny. Vhodné nosiče zahrnují, ale neomezují se na ně, uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, cukr, laktózu, pektin, škrob, želatinu, tragakant, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu sodnou, nízko tající vosk, kakaové máslo a podobné. Termín „přípravek“ je uvažován, že zahrnuje složení/formulace aktivní sloučeniny se zapoudřovacím materiálem, jako nosičem, za získání kapsle, v níž je aktivní sloučenina, s nebo bez nosiče, obklopena nosičem, který je ve spojení s ní. Obdobně jsou zahrnuty sáčky a pastilky. Tablety, prášky, kapsle, pilule, sáčky a pastilky mohou být jako pevné formy pro orální podávání.
· · · 9 · · · * • · ··'· · · · · · ···» · · · · · · «· ·· 999 999 99 ··
Další formy vhodné pro orální podávání zahrnují tekuté formy přípravků zahrnujících emulze, sirupy, elixíry, vodné roztoky, vodné suspenze, nebo pevné formy přípravků, které se uvažují, že budou krátce před použitím přeměněny na tekutou formu přípravků. Emulze mohou být připraveny v roztocích, například vodných propylen-glykolových roztocích, nebo mohou obsahovat emulgační činidla, např. jako je lecitin, sorbitan monooleát nebo arabskou gumu. Vodné roztoky mohou být připraveny rozpuštěním aktivní složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, ochucovadel, stabilizátorů a zahušťujících složek. Vodné suspenze mohou být připraveny dispergováním jemně rozptýlené aktivní složky ve vodě s viskózním materiálem, jako jsou přírodní nebo syntetické gumy, pryskyřice, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná a další velmi dobře známá suspendační činidla. Pevné formy přípravků zhrnují roztoky, suspenze a emulze, a mohou obsahovat, spolu s aktivní složkou, barviva, ochucovadla, stabilizátory, pufry, umělá a přírodní -sladidla, disperganty, zahušťovadla, solubilizační látky a podobné.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být formulovány pro parenterální podávání (tj. injekcemi, například jako jednorázové injekce nebo kontinuální infuze) a mohou být prezentovány v jednotkové dávkové formě v ampulích, předem plněných injekčních stříkačkách, maloobjemových infuzích nebo vícedávkových kontejnerech s přidaným konzervačním prostředkem. Kompozice mohou mít formu suspenzí, roztoků, nebo emulzí v olejových nebo vodných nosičích, například jako roztoky ve vodném polyethylenglykolu. Příklady olejových nebo nevodných nosičů, ředidel, rozpouštědel nebo nosičů zahrnují propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje (jako olivový olej) a injikovatelnoé organické estery (jako ethyloleát) a mohou obsahovat látky pro formování, jako jsou konzervační, zvlhčující, emulgační nebo suspendační, stabilizující a/nebo dispergační činidla. Alternativně může být aktivní látka v práškové formě, získané aseptickou izolací sterilní pevné látky nebo lyofilizací z roztoku pro konstituci před použitím s vhodným vehikulem, jako je sterilní, pyrogenu prostá vody.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být formulovány pro topické podávání do epidermis jako masti, krémy nebo lotiony, nebo jako transdermální náplasti. Masti a krémy mohou být například tvořeny s vodnou nebo olejovou bází
s přídavkem vhodného zahušťujícího a/nebo gelujiciho činidla. Lotiony mohou být formulovány s vodnou nebo olejovou bází a obecně budou také obsahovat jedno nebo více emulgačních činidel, stabilizačních činidel, dispergačních činidel, suspendačních činidel, zahušťujících látek nebo barvicích Činidel. Prostředky vhodné pro topické podávání v ústech zahrnují pastilky obsahující účinné látky na ochucené bázi, obvykle cukru a arabské gumy nebo tragakantu; pastilky obsahující aktivní složku v inertní bázi jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a klovatina; a ústní voda obsahující aktivní složku ve vhodném kapalném nosiči.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být formulovány pro podávání jako čípky. Nízkotající vosk, jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo je nejprve tavena a aktivní složka je homogenně dispergována, například mícháním. Roztavená homogenní směs je potom nalita do forem běžné velikosti, ponechána ochladit a ztuhnout.
Sloučeniny z předloženého vynálezu mohou být formulovány pro nasální podávání. Roztoky nebo suspenze jsou aplikovány přímo do nosní dutiny běžnými prostředky, například kapátkem, pipetou nebo sprejem. Prostředky mohou být poskytnuty v jedno- nebo vícedávkové formě. V případě kapátka nebo pipety může být druhé formy dosaženo pacientem podáváním příslušného předem stanoveného objemu suspenze nebo roztoku. V případě spreje toho může být dosaženo například pomocí dávkovacího rozprašovacího spreje.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být formulovány pro aerosolové podávání, zvláště do dýchacího traktu a včetně intranasálního podávání. Sloučenina bude mít obecně malou velikost částic. Například řádově pět (5) mikronů nebo méně. Taková velikost částic může být získána prostředky známými ze stavu techniky, např. mikronizací. Aktivní složka je poskytnuta ve slisovaném balení s vhodným propelantem, jako je chlorfluoruhlovodík (CFC), například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan nebo dichlortetrafluorethan, nebo oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. Aerosol také běžně obsahuje povrchově aktivní látku, jako je lecitin. Dávka léčiva může být kontrolována dávkovači tryskou. Alternativně může být aktivní složka poskytnuta ve formě suchého prášku, například práškové směsi sloučeniny ve vhodné práškové bázi, jako je laktóza, škrob, škrobové deriváty jako je hydroxypropylmethylcelulóza a polyvinylpyrrolidin (PVP). Práškový nosič vytvoří v nosní dutině gel. Prášková kompozice může být prezentována v jednotkové dávkové formě například v kapslích nebo náplních z např. želatiny nebo v blistrových baleních, z nichž může být prášek podáván pomocí inhalátoru.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být formulovány v transdermálních nebo subkutánních podávačích prostředcích léčiv. Tyto podávači systémy jsou výhodné, když je nezbytné postupné uvolňování sloučeniny a když je povolnost pacienta vůči léčebnému režimu kritická. Sloučeniny v transdermálních podávačích systémech jsou často navázány na pevnou podložku přilnavou na kůži. Předmětné sloučeniny mohou být kombinovány s urychlovačem penetrace, jako je Azone (1 -dodecylazacykloheptan-2-on).
Podávači systémy s postupným uvolňováním jsou vloženy subkutánně do subdermální vrstvy chirurgicky nebo injekcí. Subdermální implantáty zapouzdří sloučeninu v membráně rozpustné v tucích, jako je silikonový kaučuk nebo biodegradovatelný polymer, jako polyoctová kyselina.
Farmaceutické přípravky jsou přednostně v jednotkových dávkových formách. V takové formě je přípravek rozdělen do jednotkových dávek obsahujících příslušná množství aktivní sloučeniny. Jednotkovou dávkovou formou může být zabalený přípravek, balení obsahující jednotlivé množství přípravku, jako jsou balené tablety, kapsle a prášky v nádobkách či ampulích. Jednotkovou dávkovou formou může být rovněž kapsle, tableta, sáček nebo pastilka sama o sobě, nebo to může být příslušný počet kterýchkoliv z těchto balených forem.
Další vhodné farmaceutické nosiče a jejich složení jsou popsány v Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 1995, vyd. E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19. vyd., Easton, Pennsylvania. Reprezentativní farmaceutická složení obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu jsou popsána v příkladech 10 až
16.
···· • '·
Následující přípravy a příklady jsou uvedeny proto, aby umožnily odborníkovi v dané oblasti techniky jasněji pochopit a provést předložený vynález. Nemají být považovány za omezující rozsah vynálezu, ale pouze jako ilustrativní a příkladné.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1 (příprava sloučeniny vzorce 1)
4-(2-Oxo-azocan-l-yl)-butyraldehyd
Do míchané suspenze hydridu sodného (0,9 g, 37,5 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) byl přidán azocan-2-on (3,83 g, 30 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti po 15 minut a potom byl pomalu přidán 5-brom-l-penten (5,03 g, 33,7 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 30 minut, a potom při 80 °C po 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a do zůstatku byla přidána voda. Směs byla extrahována ethylacetátem, organická fáze byla promyta vodou, sušena (síran hořečnatý) a koncentrována za získání l-pent-4-enyl-azocan-2-onu (5,53 g) jako oleje.
Oxid osmičelý (17 mg, 0,07 mmol) byl přidán do l-pent-4-enyl-azocan-2-onu (5,52 g, 28,3 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu (100 ml) a vody (50 ml) za chlazení ve vodní lázni o teplotě okolí. Směs byla míchána po 5 minut a byl přidán pevný jodistan sodný (15,11 g, 70,65 mmol) po částech po dobu 15 minut. Reakční směs byla míchána po 3 hodiny a filtrována. Filtrát byl koncentrován, nasycen pevným chloridem sodným a extrahován methylenchlorídem. Organická fáze byla sušena (síran hořečnatý) a koncentrována. Purifikace chromatografií na silikagelu, promýváním s chloroformem, poskytla 4-(2-oxo-azocan-l-yl)-butyraldehyd (4,72 g).
Obdobně, podle postupu popsaného výše, ale případně s nahrazením azocan-2onu jinými vhodnými sloučeninami vzorce a a případně nahrazením 5-brom-lpentenu jinými vhodnými alkylačními činidly vzorce L(CH2)nCH=CH2, kde L je odstupující skupina jako je halogen, a využitím modifikací známých odborníku v dané oblasti techniky, byly připraveny další sloučeniny vzorce 1_:
4-(5-oxo-[l,4]oxazepan-4-yl)-butyraldehyd; a
• 9 *«
5-oxo-4-(4-oxobutyl)-[ 1,4]diazepan-1 -karboxylová kyseliny, terc.butylester.
Příprava 2 (alternativní příprava sloučeniny vzorce I)
5-oxo-4-(4-oxobutyl)-ri,41diazepan-l-karboxylová kyselina, terc.butylester i- Do suspenze 60% hydridu sodného v minerálním oleji (0,2 g, 5 mmol) v N,Ndimethylformamidu (6 ml) byl přidán terc.butylester 5-oxo-[l,4]diazepan-lkarboxylové kyseliny (1,0 g, 4,67 mmol). Reakční směs byla ohřívána na 50 °C po 5 min a potom při teplotě místnosti po 15 minut. Do výsledného roztoku byl přidán 4brombutyraldehyd dimethylacetal (0,99 g, 8 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 16 hodin, potom bylo rozpouštědlo odstraněno a zůstatek byl rozdělen mezi vodu a ethylácetát. Organická fáze byla promyta vodou, sušena (síran hořečnatý) a koncentrována. Zůstatek byl rozpuštěn v diethyletheru a suspenze byla filtrována a filtrát byl koncentrován. Purifikace chromatografíí na silikagelu, při promývání 2% methanolem v chloroformu, poskytla 4-(4,4-dimethoxybutyl)-5-oxo-[l,4]diazepan-l-karboxylovou kyselinu, terc.butylester (0,8 g) jako těžký sirup. NMR: (chloroform-í/) δ (ppm) 1,49, s (9H); 2,64, m, 3H; s (3H); 4,37, m, (1H).
Roztok 4-(4,4-dimethoxybutyl)-5-oxo-[l,4]diazepan-l-karboxylové kyseliny, terc.butylesteru, (3 g, 9,08 mmol) v ledové kyselině octové obsahující 0,5 ml vody (10 ml) byl míchán při teplotě místnosti po 24 hodin. Roztok byl koncentrován při 35 °C za sníženého tlaku a zůstatek byl rozdělen mezi nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný a diethylether. Organická fáze byla sušena (síran hořečnatý), koncentrována a zůstatek rekrystalizoval z diethyletheru/hexanu za získání 5-oxo-4-(4-oxobutyl)-[l,4]diazepan-l-karboxylová kyseliny, terc.butylesteru * (0,85 g), t.t.86-87 °C.
Příprava 3 (alternativní příprava sloučeniny vzorce I) (2-oxo-piperidin-1 -yl)-acetaldehyd
Do míchané směsi aminoacetaldehydu dimethylacetalu (0,74 g, 7 mmol) v ethylacetátu (20 ml) a 2M uhličitanu sodném (20 ml) byl přidán 5-chloro• · · · · * ·' « · · · · · · ·
« · « « varelylchlorid (1,55 g, 10 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po 1 hodinu. Vodná vrstva byla oddělena a extrahována ethylacetátem. Spojená organická fáze byla promyta 1% chlorovodíkovou kyselinou a vodou, sušena (síran hořečnatý) a koncentrována. Olejový zůstatek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu a byl přidán * hydrid sodný (60% v oleji) (0,3 g. 7,5 mmol). Reakční směs byla zahřívána pod refluxem po 1,5 hodiny a filtrována. Filtrát byl koncentrován za získání l-(2,2-di* methoxyethyl)-piperidin-2-onu (1,06 g) jako bledě žlutého oleje.
« Směs l-(2,2-dimethoxyethyl)-piperidin-2-onu (1,06 g, 5,67 mmol) v 5% vodném tetrahydrofuranu (20 ml) byla zahřívána pod refluxem po 1 hodinu. Směs byla sušena s bezvodým síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována za získání (2-oxo-piperidin-l-yl)-acetaldehydu (0,69 g) jako bledě žlutého oleje.
4-(2-oxo-f 1,31oxazocan-3-vl)-butvraldehyd
Do ledově chladného roztoku 1,93M fosgenu v toluenu (31 ml, 60 mmol) byl přidán po kapkách roztok 5-chlor-l-pentanolu (4,9 g, 40 mmol) a N,N-diethylanilinu (5,97 g, 40 mmol) v toluenu (40 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po 4 hodiny. Směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován. Zůstatek byl odebrán do ethylacetátu, filtrován a roztok byl přidán po kapkách do ledově chladného roztoku 4-aminobutyraldehydu diethylacetalu (7,09 g, 44 mmol) a íriethylaminu (4,45 g, 44 $
mmol) v ethylacetátu (60 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 15 hodin, filtrována a koncentrována. Purifikace chromatografií na silikagelu, promývání s 10% ethylacetátem v hexanu poskytlo 5-chloro-pentylester kyseliny (4,4-diethoxybutyl)karbamové (11,4 g) jako oleje.
* Do roztoku 5-chloro-pentylesteru kyseliny (4,4-diethoxybutyl)karbamové (11,4 g, 44 mmol) rozpuštěného v N,N-dimethylformamidu (100 ml) byl přidán hydrid sodný (1,01 g, 42,3 mmol) zbavený oleje. Reakční směs byla míchána po 15 hodin při teplotě místnosti a potom při 70 °C po 3 hodiny. Směs byla zředěna vodou, byl přidán nasycený vodný chlorid sodný a extrahováno ethyletherem. Organická fáze byla promyta vodou, sušena (síran hořečnatý) a koncentrována. Purifikace chromatografií na silikagelu poskytla 3-(4,4-diethoxybutyl)-[l,3]oxazocan-2-on (2,03 g) jako viskózní olej.
Směs 3-(4,4-diethoxybutyl)-[l,3]oxazocan-2-onu (2 g, 7,3 mmol) a 1,5 g iontovýměnné pryskyřice Dowex 50W2-200 ve 3% vodném tetrahydrofuranu (30 ml) byla zahřívána pod refluxem po 24 hodin. Směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován a rozpuštěn v dichlormethanu. Roztok byl sušen se síranem hořečnatým a koncentrován za získání 4-(2-oxo-[l,3]oxazocan-3-yl)-butyraIdehydu jako viskózního oleje, který tuhnul.
-('2-Oxo-tetrahvdropyrimidin-1 -vl)-propionaldehvd
Do míchaného ledově chladného roztoku 3-aminopropionaldehydu diethylacetalu (5,88 g, 40 mmol) v diethyletheru (35 ml) byl přidán po kapkách 3chlorpropyl isokyanát (4,78 g, 40 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 4 hodiny. Směs byla koncentrována a rozpuštěna v N,N-dimethylformamidu (40 ml). Do tohoto roztoku byl přidán hydrid sodný zbavený oleje (0,96 g, 40 mmol). Reakční směs byla míchána při 70 °C po 18 hodin, koncentrována, dána do ethyletheru (40 ml) a filtrována. Filtrát byl koncentrován a purifikován chromatografií na silikagelu promýváním s hexanem-ethylacetátem-methanolem (10:9,7:0,3) za získání l-(3,3-diethoxypropyl)-tetrahydropyrimidin-2-onu (9,05 g) jako oleje.
Směs l-(3,3-diethoxypropyl)-tetrahydropyrimidin-2-onu (lg, 4,35 mmol) a 1,0 g iontovýměnné pryskyřice Dowex 50W2-200 ve 3% vodném tetrahydrofuranu (30 ml) byla zahřívána pod refluxem po 24 hodin. Směs byla filtrována, filtrát byl koncentrován a zůstatek opět rozpuštěn v dichlormethanu (30 ml), sušen se síranem hořečnatým a koncentrován za získání 3-(2-oxo-tetrahydropyrimidin-l-yl)propionáldehydu (0,46 g).
Příprava 4 (příprava sloučeniny vzorce 2) (R1 a R3 = H, R2 = t.butyl, R4 = methyl, R5 = ethyl) ('S)-2-f4-terc.butvlfenyl)-1-methyl ethyll-ethylamin
Krok 1:
fSj-2-f4-terc.butylfenylj-l-methyl-2-oxoethyll-karbamová kyselina, benzylester (o)
Do suspenze 0,85g (34,6 mmol) hořečnatých třísek ve 25 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 5 ml roztoku 5 g (28,8 mmol) l-brom-4-terc.butylbenzenu ve 25 ml tetrahydrofuranu. Jeden krystal jódu a 1,2-dibromethan (0,3 ml) byly přidány a směs byla zahřívána k refluxu do zahájení reakce. Zůstatek l-brom-4-terc.butylbenzenového roztoku byl potom přidán po kapkách a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 1 hodinu Zbývající hořčík byl ponechán, aby se usadil a supernatant byl přidán po částech do ochlazené, předem připravené směsi 8 g (27,4 mmol) benzylesteru ((S)-l-methyl-2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)-karbamové kyseliny n ve 30 ml tetrahydrofuranu a 30 ml (60 mmol) 2M isopropylmagnesium chloridu v diethyletheru. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 16 hodin. Potom byla směs přidána do velmi dobře míchané směsi 100 ml 5% kyseliny chlorovodíkové a drceného ledu. Směs byla extrahována dvěma 50ml díly ethylacetátu. Organická fáze byla promyta 25 ml nasyceného chloridu sodného, sušena (síran hořečnatý) a koncentrována za sníženého tlaku. [(S)-2-(4-terc.butylfenyl)-l-methyl-2-oxoethyl]-karbamová kyselina, benzylester (o) byl izolován jako pevná látka, 9,2 g, t.t. 156-158 °C.
Krok 2:
(4S,5S)-5-(4-terc.Butvlfenyl)-4-methyl-oxazolidin-2-on (p)
Do roztoku 9 g (26,5 mmol) [(S)-2-(4-terc.-butylfenyl)-l-methyl-2-oxoethyl]-karbamové kyseliny, benzylesteru (o) ve 40 ml toluenu a 10 ml 2-propanolu byl přidán po kapkách roztok 0,7 g (18,42 mmol) tetrahydroboritanu sodného ve 2 ml vody obsahujících 1 kapku 50% hydroxidu sodného. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 15 hodin. Vrstvy byly odděleny a organická fáze byla promyta 25 ml 10% hydroxidu sodného. 2-Propanol byl odstraněn za sníženého tlaku a zbývající toluenový roztok byl zahříván pod refluxem po 1 hodinu. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zůstatek rekrystalizoval z diethyletheru/hexanu za získání (4S,5S)-5-(4-terc.butylfenyl)-4-methyl-oxazolidin-2-onu_(p), 3 g, t.t. 199200 °C.
Obdobně podle postupů popsaných výše byly připraveny následující sloučeniny:
(S)-5-(4-Benzyloxyfenyl)-4-methyl-oxazolidin-2-on, t.t. 138-139 °C;
(S)-4-methyl-5-(4-trifluoromethylfenyl)-4-methyl-oxazolidin-2-on, t.t. 158-159 °C, diethylether/hexan;
(S)-5-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-yl)-4-methyloxazolidin-2-on, M+H=235; a (S)-4-methyl-5-(4-methylsulfanylfenyl)-oxazolidin-2-on, t.t. 112-114 °C.
Krok 3:
(4S,5S)-5-(4-terc.Butvlfenvlj-4-methvl-3-ethyl-oxazolidin-2-on (qj
Do roztoku 1 g (4,3 mmol) (4S,5S)-5-(4-terc.butylfenyl)-4-methyl-oxazolidin2-onu fp) v 10 ml ATV-dimethylformamidu bylo přidáno 5,2 ml (5,2 mmol) 1M terc.butoxidu draselného tetrahydrofuranu. Do vytvořeného gelu byly přidány 4 ml (4,7 mmol) jodethanu. Reakční směs byla zahřívána při 70 °C po 1 hodinu. Byla přidána ledová voda (25 ml) a směs byla extrahována 30 ml ethylacetátu. Organická fáze byla promyta dvěma lOml podíly vody, sušena (síran hořečnatý) a koncentrována za sníženého tlaku. Byl izolován (4S,5S)-5-(4-terc.Butylfenyl)-4-methyl-3-ethyloxazolidin-2-on (q) jako krystalická pevná látka z ethylacetátu/hexanu, 1,06 g. M+H=261.
Obdobně podle postupu popsaného výše byla připravena následující sloučenina:
(S)-5-(2,3-dihydrobenzo(l,4]dioxin-6-yl)-4-methyl-3-propyl-oxazolidin-2-on;
M+H=277.
Krok 4:
(S)-2-(4-terc.Butvlfenvl~)-l-methvlethyH-ethvlamin
Směs 1 g (3,83 mmol) (4S,5S)-5-(4-terc.butylfenyl)-4-methyl-3-ethyloxazolidin-2-onu, 2g (31,74 mmol) formiátu amonného a 0,1 g 10% paladia na uhlíku ve 20 ml methanolu byla zahřívána pod refluxem po 2 hodiny. Směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku a zůstatek byl rozdělen mezi 10 ml nasyceného uhličitanu sodného a 40 ml ethylacetátu. Organická fáze byla sušena (síran hořečnatý) a koncentrována za sníženého tlaku. (S)-2-(4-terc.butylfenyl)-l-methylethylj-ethylamin byl izolován jako hydrochloridová sůl z diethyletheru, 0,93 g, t.t. 169,4-171,0 °C.
Příprava 5 (příprava sloučeniny vzorce 2) (R1 , R3 a R5 = H, R4 = methyl, R2 = t.butyl) fS)-2-(4-terc.butylfenyl)-l-methylethylamin
Směs 1 g (4,3 mmol) (4S,5S)-5-(4-terc.butylfenyl)-4-methyl-oxazolidin-2-onu fp) (viz příprava 4, krok 2), 2 g (31,74 mmol) formiátu amonného a 0,1 g 10% paladia na uhlíku ve 25 ml methanolu byla zahřívána k refluxu po 2 hodiny. Směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku. Zůstatek byl rozdělen mezi 10% uhličitan sodný a 25 ml ethylacetátu. Organická fáze byla sušena (síran hořečnatý) a koncentrována za sníženého tlaku. Sloučenina uvedená v názvu byla izolována jako hydrochloridová sůl z diethyletheru, 0,93 g (95%), t.t. 259,5-261,3 °C.
PŘÍKLAD 1 (příprava sloučeniny vzorce IA, jak je popsána ve schématu B) l-(2-{Ethvl-r2-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl1amino}-ethyl)-azepan-2-on
Směs [2-(4-methoxyfenyl)- 1-methylethyl]ethylaminu (0,53 g, 2,75 mmol), (2oxo-azepan-l-yl)acetaldehydu (0,5 g, 3,2 mmol) a triacetoxyhydroboritanu sodného (0,88 g, 4,1 mmol) v 1,2-dichlorethanu (15 ml) byla míchána při teplotě místnosti po 60 hodin. Směs byla koncentrována a zůstatek byl rozdělen mezi diethylether (50 ml) a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (25 ml). Organický roztok byl extrahován 5% chlorovodíkovou kyselinou (20 ml) a vodná acidická fáze byla promyta diethyletherem a pH bylo upraveno na 12 pomocí 25% hydroxidu sodného. Směs byla extrahována dichlormethanem a organická fáze byla sušena (síran sodný) a koncentrována za získání l-(2-{ethyl-[2-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl]amino}ethyl)-azepan-2-onu 11 (0,84 g) jako viskózního oleje, který byl konvertován na
dibenzoyl-L-vinanovou sůl. Anal.: Vypočt. Pro C38H46N2Oio: C, 66,07; H, 6,71; N, 4,06%; nalezeno C, 64,69; H, 6,45; N, 3,90%.
Obdobně, podle postupu popsaného výše v příkladu 1, ale případně ř s nahrazením (2-oxo-azepan-l-yl)acetaldehydu jinými vhodnými sloučeninami vzorce la, popřípadě nahrazením [2-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl]-ethylaminu » jinými vhodnými sloučeninami vzorce 2, a využitím modifikací známých pro odborníka v dané oblasti techniky byly připraveny další sloučeniny vzorce I, kde X,
-1 Y a Z jsou každý-CH2-:
-(2- {ethyl- [2-(4-methoxyfenyl)-1 -methylethyl] amino} -ethyl)-pyrrolidin-2-on, dibenzoyl-L-vinanová sůl, 12, Anal.: Vypočt. pro C36H42N2Oio: C, 65,24; H, 6,39; N, 4,23%; nalezeno C, 64,75; H, 6,08; N, 3,97%.
1- (4-{[2-(4-bromo-2,5-dimethoxyfenyl)-l-methylethyl]ethylamino}butyl)-piperidin2- on, dibenzoyl-L-vinanová sůl, 13, t.t 97-98 °C, M+H - 455;
l-(2-{ethyl-[2-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl]amino}-ethyl)-piperidin-2-on, dibenzoyl-L-vinanová sůl, 14, Anal.: Vypočt. pro C37H44N2O10: C, 65,67; H, 6,55; N, 4,14%; nalezeno C, 64,86; H, 6,23; N, 3,92%.
iř l-(3-{ethyl-[2-(4-methoxyfenyl)-l-methylethy]amino}propyl)-piperidin-2-on, c dibenzoyl-L-vinanová sůl, 15, Anal.: vypočt. pro C38H46N2Oio .0,5 H2O: C, 65.22; H,
6.77; N, 4.00%; Nalezeno C, 65.37; H, 6.48; N, 3.94%;
l-(2-{[2-(4-methoxyfenyl)-l-methyleťhy]propylamino}ethyl)-piperidin-2-on, * dibenzoyl-L-vinanová sůl,16, Anal.: Vypočt. pro C38H46N2Oio .0,5 H2O: C, 66.07; H,
6.71; N, 4.06%; Nalezeno: C, 65.10; H, 6.29; N, 3.71%;
l-(2-{ethyl-[2-(4-fluorofenyl)-l-methylethyl]amino}ethyl)-pipendin-2-on, dibenzoyl-L-vinanová sůl, 17, t.t. 95-96°C, M+H=307;
-(2- {[2-(4-chlorofenyl)-1 -methylethyl]ethylamino} ethyl)-piperidin-2-on, dibenzoylL-vinanová sůl, 18, M+H=323;
• .· • .· ♦ ··
1-(2-(ethyl-[2-(4-trifluoromethoxyfenyl)-1-methylethy] amino} ethyl)-piperidin-2-on, dibenzoyl-L-vinanová sůl, 19, Anal.: vypočt. pro C37H41F3N2O10: C, 60.82; H, 5.66; N, 3.83%; nalezeno C, 60.70; H, 5.46; N, 3.56%;
l-(4-(ethyl-[2-(4-methoxyfenyl)-l-methylethy]amino}butyl)-piperidin-2-on, dibenzoyl-L-vinanová sůl, 20, Anal.: vypočt. pro C39H48N2O10: C, 66.46; H, 6.84; N, 3.97%; nalezeno: C, 66.29; H, 6.69; N, 4.04%;
-(2- (ethyl-[2-(4-isobutoxyfenyl)-1 -methylethy] amino} ethyl)-piperidin-2-on, dibenzoyl-L-vinanová sůl, 21, Anal.: vypočteno pro C40H50N2O10: C, 66.84; H, 7.01; N, 3.90%; nalezeno C, 66.03; H, 6.76; N, 3.74%;
1-(2-( [2-(3 -fenoxyfenyl)-1 -methyl ethyl] propyl amino} ethyl)-piperidin-2-on, dibenzoyl-L-vinanová sůl, 22, Anal.: vypočt.pro C43H48N2O10: C, 68.60; H, 6.43; N, 3.72%; nalezeno C, 67.56; H, 6.23; N, 3.48%;
l-(2-(isobutyl-[2-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl]amino}ethyl)-piperidin-2-on, dibenzoyl-L-vinanová sůl, 23, M+H=347;
l-{2-[2-naftalen-2-yl)-l-methylethy]propylamino}ethyl)-piperidin-2-on, dibenzoylL-vinanová sůl, 24, Anal.: vypočt.pro C41H46N2O9: C, 69.28; H, 6.52; N, 3.94%; nalezeno C, 67.58; H, 6.16; N, 3.48%; '
-(2- {[2-(6-methoxynaftalen-2-yl)-1 -methylethyl]propylamino} ethyl)-piperidin-2on,hydrochloridová sůl,25, Anal.: vypočteno pro C24H35CIN2O9.O.4 H2O: C, 67.63; H, 8.47; N, 6.69%; nalezeno C, 67,42; H, 8.30; N, 6.63%;
-(2-{[2-(4-chlorfenyl)-1 -methylethyl]propylamino}ethyl)-piperidin-2-on, dibenzoyl-L-vinanová sůl, 26, M+H=377;
l-(4-{[2-(4-chlorofenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-piperidin-2-on, dibenzoyl-L-vinanová sůl, 27, M+H=365;
4-(2-{ethyl-[2-(2-oxo-piperidin-l-yl)ethyl]amino}propyl)-fenylester diethylkarbamové kyseliny, dibenzoyl-L-vinanová sůl, 28, M+H=404;
4-(2-{ethyl-[2-(2-oxo-piperidin-l-yl)ethyl]amino}-propyl)-fenylester dimethylkarbamové kyseliny, dibenzoyl-L-vinanová sůl, 29, M+H=321;
4-(2-{ethyl-[2-(2-oxo-piperidin-l-yl)ethyl]amino}ethyl)-fenylester propan-2sulfonové kyseliny, dibenzoyl-L-vinanová sůl, 30, M+H=411;
l-(2-{ethyl-[2-(4hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino}ethyl)—piperidin-2-on, dibenzoyl-L-vinanová sůl, 31, M+H=305;
4-(2-{ethyl-[2-(2-oxo-piperidin-l-yl)ethyl]amino}propyl)-fenylester isopropylkarbamové kyseliny, dibenzoyl-L-vinanová sůl,32 , M+H=390;
l-(4-{[2-(3-trifluoromethyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-piperidin-2-on, hydrochloridová sůl, 33, M+H=399;
l-(6-{ethyl[2-(4-methoxyfenyll)-l-methylethyl]amino}hexyl)-piperidin-2-on, hydrochloridová sůl, 34, M+H=375;
-(4- {[2-(3 -chlorofenyl)-1 -methylethyljpropylamino }butyl)-piperidin-2-on, dibenzoyl-L-vinanová sůl, 35, Anal.: vypočteno pro C39H47CIN2O9.O.8 H2O: C,
63.35; H, 6.65; N, 3.79%; nalezeno C, 63,64; H,6.65; N, 3.79%;
l-(4-{[2-(3-fluorofenyl)-l-methylethyl]propylamin}butyl)-piperidin-2-on, dibenzoylL-vinanová sůl, 36, M+H=349;
l-(4-{[2-(4-bromofenyl)-l-methylethyl]ethylamino}butyl)-piperidin-2-on, dibenzoylL-vinanová sůl, 37, M+H=395;
l-(5-{ethyl[2-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl]amino}pentyl)-piperidin-2-on, hydrochloridová sůl, 38, M+H=361;
···· • · · • · 1« • · · ♦ * · · · i'·’· · ·
1-[4-[2-naftalen-2-yl)-l-methylethyljpropylamino }butyl)-piperidin-2-on, hydrochloridová sůl, 39, Anal.: vypočt.pro C25H37CIN2O . 0,8 H2O: C, 69.60; H, 9.02; N, 6.49%; nalezeno C, 69,69; H, 8.80; N, 6.70%;
-(4- {[2-(4-tert-butylfenyl)-1 -methylethyljpropylamino} butyl-piperidin-2-on, hydrochloridová sůl, 40, M+H=387;
1- (4-{[2-(2,3-dihydrobenzo [ 1,4] dioxin-6-yl)-1-methylethyljpropylamino} butyl)piperidin-2-on, hydrochloridová sůl, 41, M+H=389;
-(4- {isopropyl- [2-(3 -trifluormethylfenyl)-1 -methylethyl] amino} butyl)-piperidin-2on, hydrochloridová sůl ,42, M+H=377;
-(4-{[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-l -methylethyljpropylamino} butyl)-piperidin2- on, hydrochloridová sůl, 43, M+H=373;
l-(4-[[l-(4-chlorobenzyl)propyljpropylamino}butyl)-piperidin-2-on, hydrochloridová sůl, 44, M+H=379;
l-(4-[[l-(3-methoxy-4-methylbenzyl)propyljpropylamino}butyl)-piperidin-2-on, hydrochloridová sůl, 45, M+H=389;
N-[3-(2-{[4-(2-oxo-piperidin-l-yl)butyl]propylamino}propyl)fenyljmethansulfonamid, hydrochloridová sůl, 46, M+H=424;
- {4- [(2-1 -benzopyran-6-yl-1 -methylethyljpropylamino] butyl} -piperidin-2-on, hydrochloridová sůl, 47, M+H=387;
1- [4-[(2-benzo [l,3]dioxol-5-yl-l-methylethyl)ethylamino]butyl}-piperidin-2-on, hydrochloridová sůl, 48, M+H=361;
-(4- {[2-(3-chloro-4-fluorfenyl)-1 -methylethyl)propylamino]butyl} -piperidin-2-on, hydrochloridová sůl, 49, M+H=383;
l-(4-{[2-(4-methylsulfanylfenyl)-l-methylethyl)propylamino]butyl}-piperidin-2-on, hydrochloridová sůl, 50, M+H=377;
l-(4-{isopropyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-piperidin-2on, hydrochloridová sůl, 51, M+H=409;
l-(4-{[2-(lH-indol-5-yl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-piperidin-2-on, hydrochloridová sůl, 52, M+H=370;
-(4- {[2-(2,3 -dihydrobenzo [ 1,4]dioxin-6-yl)-1 -methylethyl]isopropylamino } -butyl)piperidin-2-on, hydrochloridová sůl, 53, M+H=389;
l-(4-{[2-(3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)-l-methylethyl]-propyl-amino]butyl}-piperidin-2-on, hydrochloridová sůl, 54; vypočt. pro C25H41CIN2O2; C 68,70; H, 9,45; N, 6,41%; Nalezeno C, 63,93; H, 9,16; N, 6,34;
1-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]-propylaminó}butyl)-piperidin-2-on, hydrochloridová sůl, 55; vypočt. pro C22H37CIN2O3S; C 55,97; H, 8,54; N, 5,93%; Nalezeno C, 55,83; H, 8,21; N, 6,70%;
l-(4-{ethyl-[2-(4-trifluormethylsulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)piperidin-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 56, M+H=449;
-(4- {[2-(4-terc.butylfenyl)-1 -methylethyl]-ethylamino} butyl)-piperidin-2-on, hydrochloridová sůl, 57; Anal.vypočt. pro C24H41CIN2O . 0,65 H2O; C 68,51; H, 10,13; N, 6,66%; Nalezeno C, 68,48; H, 9,92; N, 6,85%;
(4-{[4-(2-oxo-azepan-l-yl)butyl]-propylamino}propyl)-fenylester kyseliny propan-2sulfonové, fosfátová sůl, 58; Anal.vypočt. pro C25H45N2O8PS . 1,75 H2O; C,47,05; H, 7,46; N, 4,39%; Nalezeno C, 46,96; H, 7,35; N, 4,40%;
4-(2-{[4-(2-oxo-azepan-l-yl)-butyl]propylamino}propyl)-fenylester 4-methansulfonyl-benzensulfonové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 59, M+H=579;
'· · · · i* · · Λ • · Z .Z · ·· ···· • · · . z · · · ·♦ ·* z z · · ♦ ···· Z z * · · · ·· ·· _Z« -Z- · · · · ··· ··· ·· 9 ·
4-(2-{[4-(2-oxo-azepan-l-yl)-butyl]propylamino}propyl)-fenylester benzensulfonové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 60, M+H=510;
4-(2-{[4-(2-oxo-azepan-l-yl)-butyl]propylamino}propyl)-fenylester 5-benzensulfonyl-thiofen-2-sulfonové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 61, M+H=647;
4-(2-{[4-(2-oxo-azepan-1 -yl)-butyl]propylamino}propyl)-fenylester butan-1 sulfonové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 62, M+H=481;
4-(2-{[4-(2-oxo-azepan-l-yl)-butyl]propylamino}propyl)-fenylester 4-chlorbenzensulfonové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 63, M+H=535;
4-(2-{[4-(2-oxo-azepan-l-yl)-butyl]propylamino}propyl)-fenylester 3,4-dimethoxybenzensulfonové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 64, M+H=561;
4-(2- {[4-(2-oxo-azepan-1 -yl)-butyl]propylamino}propyl)-fenylester ethansulfonové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 65, M+H=453;
4-(2- {[4-(2-oxo-azepan-1 -yl)-butyl]propylamino }propyl)-fenylester dimethylsulfamové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 66, M+H=468;
4-(2-{[4-(2-oxo-azepan-l-yl)-butyl]propylamino}propyl)-fenylester methansulfonové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 67, M+H=469;
4-(2-{[4-(2-oxo-azepan-l-yl)-butyl]propylamino}propyl)-fenylester 4-methoxybenzensulfonové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 68, M+H=531;
4-(2-{[4-(2-oxo-azepan-1 -yl)-butyl]propylamino}propyl)-fenylester naftalen-1 sulfonové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 69, M+H=551;
4-(2-{[4-(2-oxo-azepan-l-yl)-butyl]propylamino}propyl)-fenylester naftalen-2sulfonové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 70, M+H=551;
·· ····
• · ·· ··
4-(2-{[4-(2-oxo-azepan-l-yl)-butyl]propylamino}propyl)-fenylester 4-nitrobenzensulfonové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 71, M+H=546;
4-(2-{[4-(2-oxo-azepan-1 -yl)-butyl]propylamino}propyl)-fenylester propan-1 sulfonové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 72, M+H=467;
4-(2-{[4-(2-oxo-azepan-1 -yl)-butyl]propylamino}propyl)-fenylester thiofen-1 sulfonové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 73, M+H=507;
4-(2-{[4-(2-oxo-azepan-l-yl)-butyl]propylamino}propyl)-fenylester fenylmethansulfonové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 74, M+H=515;
4-(2-{[4-(2-oxo-azepan-1 -yl)-butyl]propylamÍno}propyl)-fenylester 4-trifluoromethoxybenzensulfonové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 75, M+H=585;
4-(2-{[4-(2-oxo-azepan-l-yl)-butyl]propylamino}propyl)-fenylester 4-kyanobenzensulfonové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 76, M+H=526;
4-(2- {[4-(2-oxo-azepan-1 -yl)-butyl]propylamino}propyl)-fenylester 1,1,1 -trifluoromethansulfonové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 77,M+H=493;
4-(2-{[4-(2-oxo-azepan-l-yl)-ethyl]propylamino}propyl)-fenylester propan-2sulfonové kyseliny, fosfátová sůl, 78, Anal. vypočt. pro C23H41N2O8PS: C, 51,48; H,
7,70; N, 5,22%; Nalezeno C, 45,23; H, 7,12, N, 9,45 %;
4-methansulfonyl-N-[3-(2-{[2-(2-oxo-azepan-l-yl)-ethyl]propylamino}propyl)fenyl]-benzamid, hydrochloridová sůl, 79, Anal. vypočt. pro C2sH4oN304S.O,7 Η2Ο:
C, 59,76; H, 7,41; N, 7,47%; Nalezeno C, 59,71; H, 7,20, N, 7,44 %;
4-methyl-N-[3-(2-{[2-(2-oxo-azepan-l-yl)-ethyl]propylamino}propyl)-fenyl]benzamid, hydrochloridová sůl, 80, Anal. vypočt. pro C2sH4oC1N302S.O,7 H2O: C,
67,44; H, 8,37; N, 8,43%; Nalezeno C, 67,32; H, 8,18, N, 8,43 %;
-(4- {ethyl- [2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl] amino} butyl)-azepan-2-on, hydrochloridová sůl, 81, t.t. 78-79 °C, M+H = 409;
-(4- {[2-(4-ethansulfonylfenyl)-1 -methylethyl] ethylamino }buťyl)-azepan-2-on, hydrochloridová sůl, 82, M+H = 423;
-(4- {ethyl- [2-(4-isopropansulfonylfenyl)-1 -methylethyl] amino} butyl)-azepan-2-on, hydrochloridová sůl, 83, M+H = 437;
4-terc.butyl-N-[3-(2-{ [4-(2-oxo-azepan-l-yl)butyl]propylamino}propyl)-fenyl]benzamid, 84, Anal.: vypočt. pro C33H49N3O2: C, 76,26; H, 9,50; N, 8,08%; Nalezeno C, 76,32; H, 9,39, N, 8,19 %;
l-(4-{ [2-(3-benzensulfonylfenyl)-l-methylethyl] ethylamino }butyl)-azepan-2-on, hydrochloridová sůl, 85, M+H = 471;
l-(4-{[2-(3,3-dimethyl-l,l-dioxo-2,3-dihydro-lH-l-benzo[ů]thiofen-5-yl)-lmethylethyl]isopropylamino}butyl)-azepan-2-on, hydrochloridová sůl, 86, Anal.: vypočt. pro C26H43CIN2O3S: C, 62,56; H, 8,68; N, 5,61%; Nalezeno C, 58,09; H,
8,16, N, 5,26 %;
l-(4-{[2-(4-benzensulfonylfenyl)-l-methylethyl]ethylamino}butyl)-azepan-2-on, hydrochloridová sůl, 87 M+H = 471;
-(4- {ethyl-[2-(4-(2-methylpropan-1 -sulfonyl)fenyl)-1 -methylethyl] amino} butyl)azepan-2-on, hydrochloridová sůl, 88, M+H = 451;
benzo[l,3]dioxol-5-karboxylová kyselina [2-methansulfonyl-5-(2-{[4-(2-oxo-azepan-l-yl)-butyl]propylamino}propyl)fenyl]amid, hydrochloridová sůl, 89, Anal.vypočt. pro C3iH44C1N3O6S-1,9H2O: C, 56,72; H, 7,34; N, 6,40%; Nalezeno C, 56,79; H,
6,98, Ν, 6,40 %;
1-(4-( [2-(3,3-dioxo-2,3-dihydrobenzo[l,3]oxathiol-5-yl)-l-methylethyl]-ethylamino}butyl)-azepan-2-on, hydrochloridová sůl, 90, M+H = 423;
-(4-{ [2-(2,3-dihydrobenzo[l ,3]oxathiol-5-yl)-1 -methylethyl]-isopropylamino}butyl)-azepan-2-on, hydrochloridová sůl, 91, M+H = 405;
l-(4-(ethyl-[2-(3-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-azepan-2-on, hydrochloridová sůl, 92, M+H = 409;
l-(4-([2-(3,3-dioxo-2,3-dihydrobenzo[l,3]oxathiol-5-yl)-l-methylethyl]-isopropylamino}butyl)-azepan-2-on, hydrochloridová sůl, 93, M+H = 437;
l-(4-{isopropyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-azepan-2on, hydrochloridová sůl, 94, M+H = 423;
-(4-((1 -ethylpropyl)-[2-(4-methansulfbnylfenyl)-l-methylethyl]amino} butyl)azepan-2-on, hydrochloridová sůl, 95 M+H = 451;
1-(4-( [2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyljpropylamino} butyl)-azepan-2-on, hydrochloridová sůl, 96 M+H = 423;
1-(2-( ethyl- [4-(2-oxo-azepan-1 -yl)butyl] amino} propyl)-N,N-dimethyl-benzensulfonamid, hydrochloridová sůl, 97, M+H = 438;
1-(3-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyljpropylamino }propyl)-azepan-2-on, hydrochloridová sůl, 98, M+H = 409;
- [4-(ethyl- (2-[4-(4-methylpiperazin-1 -sulfonyl)fenyl] -1 -methylethyl) amino)butyl]azepan-2-on, hydrochloridová sůl, 99, M+H = 493;
4-(2-( ethyl-[4-(2-oxo-azepan-1 -yl)butyl]amino}propyl)-N-methyl-benzensulfonamid, hydrochloridová sůl, 100, M+H = 424;
l-{4-[ethyl-(l-methyl-2-fenylethyl)amino]butyl}-azepan-2-on, hydrochloridová sůl, 101, M+H = 331;
1- (4-{[2-(3-chloro-4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]ethylamino}butyl)-azepan2- on, hydrochloridová sůl, 102, Anal.vypočt. pro C22H36C12N2O3S ,1,4H2O: C, 52,35;
H, 7,75; N, 5,55%; Nalezeno C, 52,34; H, 7,36, N, 5,65 %;
4-(2-{ethyl-[4-(2-oxo-azepan~l-yl)butyl]amino}propyl)-benzensulfonamid, hydrochloridová sůl, 103, M+H = 410;
N-dimethylethyl-4-(2-{ethyl-[4-(2-oxo-azepan-l-yl)butyl]amino}propyl)benzensulfonamid, hydrochloridová sůl, 104, M+H = 466;
1- (4-{ethyl-[2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)-l-methylethyl]-amino}butyl)-azepan2- on, hydrochloridová sůl, 105, M+H = 463;
1- (4-{ethyl-[2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)-l-methylethyl]-amino}butyl)-azepan2- on, hydrochloridová sůl, 106, M+H = 431;
-(4- {ethyl- [2-(4-nitrofenyl)-1 -methylethyl]amino} butyl)-azepan-2-on, hydrochloridová sůl, 107, Anal.vypočt. pro C21H34CIN3O3 .0,7H2O: C, 59,41; H,
8,40; N, 9,90%; Nalezeno C, 59,48; H, 8,21, N, 9,92 %;
I, 1,1 -trifluoromethansulfonová kyselina 4-(2- {ethyl-[4-(2-oxo-azepan-1 -yl)butyl]amino}propyl)-fenylester, hydrochloridová sůl, 108, M+H = 479;
N-[4-(2- {ethyl- [4-(2-oxo-azepan-1 -yl)-butyl]amino }propyl)fenyl]-1,1,1 -trifluormethansulfonamid, sodná sůl, 109, Anal.vypočt. pro C22H34F3N3NaO3S: C, 55,33; H, 7,18; N, 8,80%; Nalezeno C, 51,96; H, 6,73, N, 8,62 %;
-(3 -{ethyl-[2-(4-trifluormethylsulfonylfenyl)-l -methyl ethyl]-amino Jpropyl)azepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 110, M+H = 449;
• · • · · · · ·
1- (2-{ethyl-[2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)-l-methylethyl]-amino}ethyl)-azepan2- on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 111, M+H = 435;
l-[4-(ethyl-{ 2-[4-(thiazol-2-sulfonyl)feny]-l-methylethyl }amino)butyl]-azepan-2-on, hydrochloridová sůl, 112, Anal.vypočt. pro C24H36CIN3O3S2. 1H2O: C, 54,17; H, 7,20; N, 7,90%; Nalezeno C, 54,09; H, 6,91, N, 7,86 %;
4-(2-{ethyl-[4-(2-oxo-azepan-l-yl)butyl]amino}propyl)-N-isopropyl-benzensulfonamid, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 113, M+H = 425;
4-(2- {ethyl- [4-(2-oxo-azepan-1 -yl)butyl] amino} propyl)-N-(2-hydroxyethyl)-benzensulfonamid, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 114, M+H = 454;
4-(2-{ethyl-[4-(2-oxo-azepan-l-yl)butyl]amino}propyl)-N-(2-methoxyethyl)-benzensulfonamid, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 115, M+H = 468;
- [4-(ethyl- {2- [4-(morfolin-4-sulfonyl)fenyl] -1 -methylethyl} amino)butyl] azepan-2on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 116, M+H = 480;
4-(2-{ethyl-[4-(2-oxo-azepan-l-yl)butyl]amino}propyl)-N-(2,2,2-trifluorethyl)-benzensulfonamid, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 117, M+H = 492;
- [4- {ethyl- [2-(4-terc.butylfenyl)-1 -methylethyl] amino} butyl)-azepan-2-on, hydrochloridová sůl, 118; Anal.vypočt. pro C25H43CIN2O. 0,45H2O: C, 69,64; H, 8,53; N, 5,55%; Nalezeno C, 57,12; H, 8,41, N, 5,61 %; nebo
- [4- {ethyl- [2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl] amino} butyl)-azocan-2-on, hydrochloridová sůl, 119; Anal.vypočt. pro C23H39CIN2O3S. 2H2O: C, 55,75; H,
8,14; N, 5,65%; Nalezeno C, 55,67; H, 8,52, N, 5,43 %.
.2
PŘÍKLAD 2 (příprava sloučeniny vzorce IB, jak je popsána ve schématu C) l-(4-{Ethvl-í(S)-2-(4-methansulfonvlfenyl)-l-methyl-ethvnamino}butyl)-[L31oxazinan-2-on
Do suspenze ethyl- [(S)-2-(4-methylsulfanylfenyl)-1 -methylethyl]-aminu hydrochloridu (0,25 g, 1 mmol) v 1,2-dichlorethanu (10 ml) byl přidán triethylamin (0,2 ml, 1,5 mmol). Do této směsi byl přidán 4-(2-oxo-[l,3]oxazinan-3-yl)butyraldehyd (0,18 g, 1,05 mmol) a triacetoxyhydroboritan sodný (0,32 g, 1,5 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 15 hodin, koncentrována a zůstatek byl rozdělen mezi 5% hydroxid sodný (5 ml) a diethylether (20 ml). Organická fáze byla sušena (síran hořečnatý) a koncentrována za získání 3-(4-{ethyl-[(S)-2-(4-methylsulfanyl-fenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-[l,3]-oxazinan-2-onu (0,33 g) jako viskózního oleje.
Do ledově chladného roztoku 3-(4-{ethyl-[(S)-2-(4-methylsulfanylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-[l,3]-oxazinan-2-onu (0,33 g, 0,9 mmol) v methanolu (10 ml) byl přidán roztok peroxymonosulfátu draselného (Oxone ®) (1,22 g, 1,698 mmol) v e vodě (10 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Potom byl přidán roztok 1,5M uhličitanu sodného (10 ml) a směs byla extrahována diethyletherem (20 ml). Organická fáze byla sušena (síran hořečnatý) a koncentrována. Purifikace zůstatku chromatografií na silikagelu s 10% ethylacetátem v chloroformu poskytla 3-(4-{ethyl-[(S)-.2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-[l,3]-oxazinan-2-on, 122, (0,17 g) jako bezbarvý olej. Anal vypoět. pro C20H33CIN2O4S: C, 55,48; H, 7,68; N, 6,47%; Nalezeno C, 52,32; H, 7,42, N, 5,97 %.
• · · ·
• • 9 * 9 • · 9 9 9
9 • 9 9 9 9
• • ♦ 9 9 · · ·
• • · · • · « • · » 9* 99
Obdobně podle postupu popsaného výše v příkladu 2, ale popřípadě s náhradou 4-(2-oxo-[l,3]oxazinan-3-yl)butyraldehydu jinými vhodnými sloučeninami vzorce lb a popřípadě s náhradou ethyl-[(S)-2-(4-methylsulfanylfenyl)-1-methylethyl]aminu hydrochloridu jinými vhodnými sloučeninami vzorce 2, a využitím modifikací známých pro odborníka v dané oblasti techniky, byly připraveny další sloučeniny vzorce I, kde X je -O- nebo -S-:
3-(4-{ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l -methyl ethyl] amino} butyl)-[l,3]-oxazepan2- on, hydrochloridová sůl, 123, Anal.: Vypočt.pro C21H35CIN2O4S: C, 60,78; H,
8,50; N, 6,75%; Nalezeno C, 52,82; H, 7,82, N, 5,84%;
3- (4-( [2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-[l,3]-oxazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 124 Anal.: Vypočt.pro C22H37ClN2O4S-.0,85H2O: C, 55,47H, 8,19; N, 5,88%; Nalezeno C, 55,42; H, 7,94, N, 5,75%;
3-(4-{isopropyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl] amino} butyl)-[ 1,3 ] oxazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 125, Anal.: Vypočt.pro C22H37C1N2O4S.1,5H2O: C, 54,14; H, 8,26; N, 5,74%; Nalezeno C, 54,12; H, 7,94, N, 5,64%;
3-(4-( ethyl-[2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)- 1-methylethyl] amino } butyl)-[ 1,3]-oxazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 126, M+H=465;
3-(4-(ethyl-[2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)- 1-methylethyl] amino }butyl)-[ 1,3]-oxažinan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 127, M+H=451;
3-[4-(ethyl- {2- [4-(propan-2-sulfonylmethyl)fenyl]-1 -methylethyl} amino)-butyl][l,3]-oxazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 128, Anal.: Vypočt.pro C24H4iClN2O4S ,0,85H2O: C, 57,15; H, 8,53; N, 5,55%; Nalezeno C, 57,12; H, 8,41, N, 5,61%;
3-[4-(ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-1-methylethyl] amino} butyl)-[ 1,3]-oxazocan-2-on, hydrochloridová sůl, 129, Anal.: Vypočt.pro C22H37C1N2O4S ,0,95H2O: C, 55,26; H, 8,20; N, 5,86%; Nalezeno C, 55,26; H, 7,92, N, 5,99%;
• · · · • · · ·
3-[4-{ethyl-[2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-[l,3]oxazocan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 130, M+H=479; nebo
3-[4-{ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)- 1-methylethyl] amino} butyl)-[1,3]-thiazinan-2-on, hydrochloridová sůl, 131, M+H=413.
Obdobně podle postupu popsaného výše v příkladu 2, ale popřípadě s náhradou 4-(2-oxo-[l,3]oxazinan-3-yl)butyraldehydu jinými vhodnými sloučeninami vzorce lb a popřípadě s náhradou ethyl-[(S)-2-(4-methylsulfanylfenyl)-1-methylethyl]aminu hydrochloridu jinými vhodnými sloučeninami vzorce 2, a využitím modifikací známých pro odborníka v dané oblasti techniky, byly připraveny další sloučeniny vzorce IB, kde X je >N-R6:
l-[4-{ethyl-[2-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-tetrahydro-pyrimidin-2-on, dibenzoyl-L-vinanová sůl, 134, Anal.: Vypočt.pro C38H47N3O10: C, 64;67; H, 6,71; N, 5,95%; Nalezeno C, 62,96; H, 6,28, N, 5,76%;
- [4-{ethyl-[2-(4-methoxyfenyl)-1 -methy lethyl] amino} butyl]-3-methyl-tetrahydropyrimidin-2-on, dibenzoyl-L-vinanová sůl, 135, Anal.: Vypočt.pro C39H49N3Oio.O,9H20: C, 63,64; H, 6,96; N, 5,71%; Nalezeno C, 63,66; H, 6,61, N, 5,62%;
3-[4-{[2-(3-trifluormethylfenyl)-l-methylethyl]propylamino} butyl]- 1-methyltetrahydropyrimidin-2-on, dibenzoyl-L-vinanová sůl, 136, Anal.: Vypočt.pro C4oH48F3N309: C, 62,25; H, 6,27; N, 5,44%; Nalezeno C, 60,64; H, 6,05, N, 4,81%;
- [4- {[2-(3 -trifluormethylfenyl)-1 -methylethyl]propylamino} butyl] -tetrahydropyrimidin-2-on, hydrochloridová sůl, 137, Anal.: Vypočt.pro C2iH33C1F3N3O9.0,8 H2O: C, 56,00; H, 7,74; N, 9,33%; Nalezeno C, 56,00; H, 7,45, N, 9,11%;
3-[4-{[2-neftalen-2-yl-l-methylethyl]propylamino}butyl]-l-methyl-tetrahydropyrimidin-2-on, hydrochloridová sůl, 138, Anal.: Vypočt.pro C25H38C1N3O.1,4 H2O: C, 65,67; H, 8,99; N, 9,1.9%; Nalezeno C, 65,64; H, 8,99, N, 9,19%;
l-[3-{[2-(4-chlorfenyl)-l-methylethyl]propylamino}propyl]-tetrahydro-pyrimidin-2on, hydrochloridová sůl, 139 Anal.: Vypočt.pro Ci9H3iCl2N3O.l,15 H2O: C, 55,78; H, 8,20; N, 10,79%; Nalezeno C, 55,81; H, 7,93, N, 10,25%;
-(4- {ethyl- [(S)-2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl] amino} butyl)-tetrahydropyrimidin-2-on, hydrochloridová sůl, 140, M+H=396;
-(4- {ethyl- [2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl] amino} butyl)-3 -methyl [1,3]diazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 141, M+H=424;
-(4- {[2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl]propylamino }butyl)- [ 1,3 ]diazepan2-on, hydrochloridová sůl, 142, M+H-424;
l-[4-({2-[4-(thiazol-2-sulfonyl)fenyl]-l-methylethyl}propylamino)butyl]-tetrahydropyrimidin-2-on, hydrochloridová sůl, 143, Anal.:vypočt. pro C23H3sC1N4OS2 : C, 53,63; H, 6,85; N, 10,88%; Nalezeno C, 48,86; H, 6,42, N, 9,84% ; nebo l-[4-(ethyl-{2-[4-(thiazol-2-sulfonyl)fenyl]-l-methylethyl }amino)butyl]-tetrahydropyrimidin-2-on, hydrochloridová sůl, 144, Anal.:vypočt. pro C22H33C1N4C>3S2: C, 52,73; H, 6,64; N, 11,18%; Nalezeno C, 48,74; H, 6,31, N, 10,33% .
PŘÍKLAD 3 (příprava sloučeniny vzorce ICa, jak je popsána ve schématu D)
4-[4-Ethyl-{(S')-2-[4-(thiazol-2-sulfonyljfenvl1-l-methylethyl} aminojbutyll-r 1,41oxazepan-3-on
.O ·· ····
Λ « '4 *
Směs ethyl-{(S)-l-methyl-2-[4-(thiazol-2-sulfonyl)fenyl]ethyl} aminu (0,326 g, 1,02 mmol), 4-(3-oxo-[l,4]-oxazepan-4-yl)-butyraldehydu (0,22 g, 1,2 mmol), a triacetoxyhydroboritanu sodného (0,3 g, 1,4 mmol) v 1,2-dichlorethanu (10 ml) byla míchána při teplotě místnosti po 15 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zůstatek byl rozdělen mezi 5% kyselinu chlorovodíkovou a diethylether. Vodná fáze byla převedena na pH 12 pomocí 25% hydroxidu sodného a směs byla extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla sušena (síran hořečnatý) a koncentrována za získám'4-(4-{ethyl-2-[4-thiazol-2-sulfonylfenyl)-lmethylethyl] amino} butyl)-[1,4]-oxazepan-3-onu, 145, jako oleje. Anal. Vypoět. pro C23H34CIN3O4S2· 1H2O: C 51,72; H, 6,79; N, 7,87%; nalezeno C, 51,71; H, 6,49; N, 7,82%.
Obdobně podle postupu popsaného výše v příkladu 3, ale popřípadě s náhradou 4-(3-oxo-[l,4]oxazepan-4-yl)butyraldehydu jinými vhodnými sloučeninami vzorce J_c a popřípadě s náhradou ethyl-{(S)-l-methyl-2-[4-(thiazol-2sulfonyl)fenyl] ethyl} aminu jinými vhodnými sloučeninami vzorce 2, a využitím modifikací známých pro odborníka v dané oblasti techniky, byly připraveny další sloučeniny vzorce Ica, kde Y je -O- nebo -S-:
4-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-[l,4]-oxazepan3- on, hydrochloridová sůl, 146, Anal.: vypoět. pro C22H37CIN2O4S. 1,5H2O: C, 54,14; H, 8,26; N, 5,74%; nalezeno C, 54,19; H, 8,26; N, 5,85%; nebo
4- (4-{ethyl-[2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)-1-methylethyl] amino} butyl)-[ 1,4]oxazepan-3-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 147, M+H=465.
PŘÍKLAD 4 (příprava sloučeniny vzorce ICb, jak je popsána ve schématu D)
1-(4-1 [(S)-2-(-4-Methansulfonylfenyl)-1-methylethyll-propylamino}butyl)-[ 1,41diazepan-2-on ί»
Směs propyl-[(S)-2-(č-methansulfonylfenyl)-1 -methyleťhyljaminu hydrochloridu (0,50 g, 1,7 mmol), 3-oxo-4-(4-oxobutyl)-[l,4]-diazepan-l-karboxylové kyseliny, terc.butylesteru (0,5 g, 1,76 mmol), triethylaminu (0,24 g, 1,7 mmol) a triacetoxyhydroboritanu sodného (0,54 g, 2,6 mmol) v 1,2-dichlorethanu (20 ml) byla míchána při teplotě místnosti po 17 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zůstatek byl rozdělen mezi ethylacetát (30 ml) a 5% uhličitan sodný (20 ml). Organická fáze byla sušena (síran hořečnatý) a koncentrována za získání 4-(4-{[(S)-2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyljpropylamino} butyl)-3 -oxo- [ 1,4] -diazepan-1 karboxylové kyseliny, terc.butylesteru, (0,86 g) jako sirupu. NMR (chloroform-í/) δ (ppm): 0,82, t, 3H; 0,94, d, 3H; 1,46, s, 9H; 3,05, s, 3H; 7,36, d, 2H; 7,83, d, 2H.
Směs 4-(4-{ [(S)-2-(4-methan-sulfonylfenyl)-1 -methylethyljpropylamino} butyl)-3-oxo-[l,4]-diazepan-l-karboxylové kyseliny, terc.butylesteru (0,9 g, 1,75 mmol) a 3N chlorovodíkové kyselina (4 ml) byla zahřáta na 50 °C. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 30 minut a pH byla upraveno na 10 s nasyceným uhličitanem sodným. Směs byla extrahována ethylacetátem (30 ml) a organická fáze byla sušena (síran hořečnatý) a koncentrována. Zůstatek byl rozpuštěn v ethyletheru (10 ml) a byla přidán 1M chlorovodíku v diethyletheru (2 ml). Sraženina byla spojena promyta diethyletherem a hexanem, a sušena ve vakuu za získání 1 -(4- {[(S)-2-(-4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl] -propylamino} butyl)[l,4]-diazepan-2-onu, dihydrochloridové soli (0,49 g), 149, M+H=424.
Obdobně podle postupu popsaného výše v příkladu 4, ale popřípadě s náhradou 3-oxo-4-(4-oxobutyl)-[l,4]diazepan-l-karboxylové kyseliny, terc.butylesteru jinými vhodnými sloučeninami vzorce ld a popřípadě s náhradou propyl[(S)-2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl] aminu hydrochloridu jinými vhodnými sloučeninami vzorce 2, a využitím modifikací známých pro odborníka v dané oblasti techniky, byly připraveny další sloučeniny vzorce ICb, kde Y je >NH:
1-(4-( ethyl-[2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)-1 -methylethyl]-amino} butyl)- [ 1,4] diazepan-2-on, dihydrochloridová sůl, 151, M+H=464;
-(4- {ethyl-[2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)-1 -methylethyl]-amino} butyl)piperazin-2-on, hydrochloridová sůl, 152, M+H=450;
N-methyl-4-(2-{[4-(2-oxo-piperazin-l-yl)butyl]propylamino}propyl)-benzensulfonamid, hydrochloridová sůl, 153, M+H=425;
1-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]-propylamino }butyl)-piperazin-2on, hydrochloridová sůl, 154, M+H=410;
-(4-( [2-(4-thiazol-2-sulfonylfenyl)-l-methylethyl]-propylamino}butyl)-piperazin-2on, hydrochloridová sůl, 155, Anal.: vypočt. pro C25H35CIN4O3S2. 1,5H2O: C, 48,81; H, 6,66; N, 9,49%; nalezeno C, 48,69; H, 6,54; N, 9,64%;
-(4-( [2-(4-thiazol-2-sulfonylfenyl)-l -methylethyl]-propylamino}butyl)-[ 1,4]diazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 156, Anal.: vypočt. pro C24H36C1N4O3S2. 0,75 H2O: C, 49,78; H, 6,88; N, 9,67%; nalezeno C, 49,74; H, 6,75; N, 9,69%;
N-methyl-4-(2-{[4-(2-oxo-[l,4]diazepan-l-yl)butyl]propylamino}propyl)-benzensulfonamid, dihydrochloridová sůl, 157, M+H=439;
l-[4-(ethyl-{ 2-[4-(4-methoxybenzensulfonyl)fenyl]-l-methylethyl] amino)butyl]— [l,4]diazepan-2-on, 158, M+H=502;
4-[4-({2-[3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonyl)fenyl]-l-methylethyl}propylamino)-butyl][l,4]diazepan-2-on, 159, M+H=530;
1- (4-{ethyl-[2-(4-trifluormethylfenyl)-l-methylethyl]-amino} butyl)-[1,4]-diazepan-2- on, dihydrochloridová sůl, hemihydrát, 160, Anal.: vypočt. pro C21H33CIF3N3O. 0,5H2O: C, 52,39; H, 7,33; N, 8,73%; nalezeno C, 52,44; H, 7,32; N, 8,58%; nebo l-[4-{[2-(4-terc.butylfenyl)-l-methyIethyl]propylamino]butyl)piperazin-2-on, hydrochloridová sůl, 161, M+H=374.
PŘÍKLAD 5 (příprava sloučeniny vzorce ICc, jak je popsána ve schématu D)
-(4- [ [ (S)-2-(-4-Methansulfonyl-fenyl)-1 -methylethyl] -propylamino) butyl)-4methyl-[ 1,4]-diazepan-2-on
Do roztoku l-(4-{[(S)-2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}-butyl)-l,4-diazepin-2-onu (0,08 g, 0,19 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán triethylamin (3 kapky), následně triacetoxyhydroboritan sodný (0,06 g, 0,3 mmol) a 37% formaldehyd (0,1 ml, 1,2 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 16 hodin. Reakční směs byla koncentrována a zůstatek byl rozdělen mezi 5% uhličitan sodný a chloroform. Organická fáze byla sušena (síran hořečnatý) a koncentrována za získání l-(4-{[(S)-2-(-4-methansulfonylfenyl)-lmethylethyl]-propylamino}butyl)-4-methyl-[l,4]-diazepan-2-onu, který byl izolován jako dihydrochloridová sůl z diethyletheru (hygroskopický), (0,07 g), 166,
M+H=438.
Obdobně podle postupu popsaného výše v příkladu 5, ale popřípadě s náhradou 1 -(4- {[(S)-2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl]-propylamino} butyl)-l,4-diazepin-2-onu jinými volnými amino-sloučeninami vzorce ICb, a '« *
• »» ·· volitelně náhradou formaldehydu jinými vhodnými acylačními, alkylačními nebo sulfonačními látkami, a využitím modifikací známých pro odborníka v dané oblasti techniky, byly připraveny další sloučeniny vzorce ICc, kde Y je >N-R6:
4-(4-{ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]-amino}butyl)-3-oxopiperazin-l-karboxylová kyselina, terč.butylester, 167, M+H=496;
1-(4-( ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]-amino }butyl)-4-methansulfonylpiperazin-2-on, hydrochloridová sůl, 168, M+H=474;
1-(4-( ethyl- [2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl]-amino} butyl)-4-(morfolin-4karbonyl)-piperazin-2-on, hydrochloridová sůl, 169, M+H=509;
l-(4-(ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]-amino}butyl)-4methansulfonyl-[l,4]diazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 170, M+H=488;
1-(4-( ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]-amino }butyl)-4-methansulfonyl-4-ethyl-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoracetátová sůl, 171, M+H=438;
l-(4-([2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-4-acetyl— [l,4]diazepan-2-on, 172, M+H=466;
1-(4-( [2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-4-propionyl— [l,4]diazepan-2-on, 173, M+H=480;
l-(4-([2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-4-pentanoyl— ri,4]diazepan-2-on, 174, M+H-508;
1-(4-( [2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-4-(3-cyklopentylpropanoyl-[l,4]diazepan-2-on, 175, M+H=548;
-(4-( [2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-4-(thiofen-2karbonyl-[l,4]diazepan-2-on, 176, M+H=534;
·· · ·
4-(4-( [2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-3-oxo-[l, 4]diazepan-l-karboxylová kyselina, methylester, 177, M+H=482;
1-(4-( [2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyljpropylamino} butyl)-4-benzensulfonyl-[l,4]diazepan-2-on, 178, M+H=564;
1-(4-( [2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyljpropylamino} butyl)-4-(thiofen-2sulfonyl)-[l,4]diazepan-2-on, 179, M+H=570;
4-(4-( [2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-3-oxo-[ 1,4]diazepan-l-karboxylová kyselina, isopropylamid, 180, M+H=509;
4-(4-( [2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl]propylamino} butyl)-3 -oxo-[ 1,4] diazepan-l-karboxylová kyselina, butylamid, 181, M+H=523;
1-(4-( [2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl]propylamino} butyl)-4-benzoyl[l,4]-diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 182, M+H=528;
1-(4-( [2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyljpropylamino} butyl)-4-fenylacetyl[l,4]-diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 183, M+H=542;
1-(4-( [2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl]propylamino} buty 1)-4-(3 -fenylpropionyl)-[l,4]-diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 184, M+H=556;
1-(4-( [2-(4-methansulfonylfenyl)~ 1 -methylethyljpropylamino }butyl)-4-(pyridin-3 karbonyl)-[l,4]-diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 185, M+H=529;
1-(4-( [2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyljpropylamino} butyl)-4-(isoxazol-5karbonyl)-[l,4]-diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 186, M+H=519;
-(4-( [2-(4-methansulfonylfenyl)-l -methylethyljpropylamino} butyl)-4-(furan-2karbonyl)-[l,4]-diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 187, M+H=518;
l-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-4-(propan-lsulfonyl)-[l,4]-diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 188, M+H=530;
-(4- {[2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyljpropylamino} butyl)-4-( 1 -methyllH-imidazol-4-sulfonyl)-[l,4]-diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 189, M+H=568;
4-(4- {[2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyljpropylamino} butyl)-3 -oxo- [ 1,4 Jdiazepan-l-karboxylová kyselina, methylamid, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 190, M+H=481;
4-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-3-oxo-[l,4Jdiazepan-l-karboxylová kyselina, ethylamid, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 191, M+H=495;
4-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyljpropylamino }butyl)-3-oxo-[1,4]diazepan-l-karboxylová kyselina, fenylamid, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 192, M+H=543;
-(4- {[2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyljpropylamino} butyl)-4-methansulfonyl-[l,4J-diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 193, M+H:=502;
-(4- {[2-(4-thiazol-2-sulfonylfenyl)-1 -methylethyljpropylamino} butyl)-4-methylpiperazin-2-on, hydrochloridová sůl, 194, Anal.: vypočt. pro C25H37CIN4O3S2. 1,8 H20: C, 48,20; H, 7,01; N, 9,37%; nalezeno C, 48,25; H, 6,64; N, 9,41%;
l-(4-{ ethyl-[2-(4-thiazol-2-sulfonylfenyl)-1-methylethyl] amino }butyl)-4-(pyridin-3sulfonyl)-piperazin-2-on, hydrochloridová sůl, 195, Anal.: vypočt. pro C27H36C1N5O5S3. 1,25 H2O: C, 46,25; H, 5,68; N, 9,99%; nalezeno C, 46,26; H, 5,68; N, 9,99%;
-(4-{ethyl-[2-(4-thiazol-2-sulfonylfenyl)-l -methylethyl] amino}butyl)-4-(pyridin-3 sulfonyl)-[l,4]diazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 196, Anal.: vypočt, pro
4· * * , · 1 i *. . 44 Γ· 4 4 4 · 4 4 ^4 4 · 4 4 • •
'· » * r# • ·
*· ,·-· ·*· 4 4 » 4 » • ·
C28H38CIN5O5S2. 1,05 H2O: C, 47,26; Η, 5,82; Ν, 9,84%; nalezeno C, 47,26; Η, 5,65; Ν, 9,81%;
-(4- {ethyl-[2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)-1 -methylethyl]amino} butyl)-4-(pyridin-3-sulfonyl)-piperazin-2-on, hydrochloridová sůl, monohydrát, 197, M+H=511;
1-(4-{ethyl-[2-(4-trifIuormethansulfonylfenyl)-l-methylethyl] amino }butyl)-4methyl-piperazin-2-on, hydrochloridová sůl, 198, M+H=464;
1-(4-{ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino }butyl)-4-(pyridin-3sulfonyl)-[l,4]diazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 199, M+H=551;
-(4- {ethyl-[2-(4-methansulfonyl)-1 -methylethyl] amino} butyl)-4-(pyridin-3 sulfonyl)-piperazin-2-on, hydrochloridová sůl monohydrát, 200, M+H=537;
l-(4-{ethyl-[2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-4(pyridin-3-sulfonyl)-[l,4]diazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 201, M+H=6O5;
-(4- {ethyl- [2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl] amino} butyl)-4-trifluormethansulfonyl-,[l,4]diazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 202, Anal.: vypočt. pro C22H35C1F3N4O5S. 0,75 H2O: C, 44,66; H, 6,22; N, 7,10%; nalezeno C, 44,66; H, 6,08; N, 6,96%;
l-(4-{ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-4-thiazol-2-ylmethyl-[l,4]diazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 203, Anal.: vypočt. pro C25H39CIN4O3S2. 0,85 H2O: C, 47,56; H, 6,82; N, 8,87%; nalezeno C, 47,58; H, 6,77; N, 9,12%;
-(4- {ethyl-[2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)-1 -methylethyl] amino} butyl)-4thiazol-2-ylmethyl-[l,4]diazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 204, M+H=561;
Ί6 l-(4-{ethyl-[2-(3-trifluormethylfenyl)-l-methylethyl jamino]butyl)-4-(pyridin-3sulfonyl)piperazin-2-on, hydrochloridová sůl, 205, M+H=527;
-(4- {ethyl- [2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)-1 -methylethyl] amino} butyl)-4-( 1 methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)~piperazin-2-on, hydrochloridová sůl, 206, M+H=594;
l-(4-{ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino]butyl)-4-(2,2,2-trifluoracetyl)-[l,4]diazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 207, Anal.: vypočt. pro C23H37CIF3N3O4S. 1,05 H2O: C, 49,25; H, 6,67; N, 7,49%; nalezeno C, 48,90; H, 6,27; N, 7,47%;
l-(4-{ethyl-[2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-4-(lmethyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-[l,4]diazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 208, M+H=608;
-(4- {ethyl-[2-(4-trifluormethylfenyl)-1 -methylethyl] amino} butyl)-4-(l -methyl-1Himidazol-4-sulfonyl)-piperazin-2-on, hydrochloridová sůl, 209, M+H=53O;
1-(4-{ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-1-methylethyl] amino] butyl)-4-(2,2,2-trifluorethyl)-[l,4]diazepan-2-on, dihydrochloridová sůl, 210, Anal.: vypočt. pro C23H38Cl2F3N3O3S. 1,20 H2O: C, 47,13; H, 6,95; N, 7,17%; nalezeno C, 47,17; H, 6,59; N, 7,22%;
-(4- {(2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl]propylamino} butyl)-4-(2-dimethylaminoethansulfonyl)-[l,4]diazepan-2-on, dihydrochloridová sůl, 211, M+H=559;
l-(4-{ethyl-[2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino]butyl)-4-(lH-imidazol-4-ylmethyl)-[l,4]diazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 212, M+H=544;
-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l -methylethyljpropylamino }butyl)-4-methyl-piperazin-2-on, hydrochloridová sůl, 213, M+H=424;
<·· · · · · · '· · • · · '· '· · '· · '· · · · >··* ♦ ·♦ '* * ·*
1-(4-{ [2-(4-terc.butylfenyl)-1 -methylethyl]ethylamino} butyl)-4-( 1 -methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-[l,4]diazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 214, M+H=532;
1-(4-( ethyl-[2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-4-(2-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-[l,4]diazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 215 M+H=608;
1-(4-( [2-(4-terc.butylfenyl)-1 -methylethyl] ethylamino} butyl)-4-(2-methyl-1Himidazol-4-sulfonyl)-[l,4]diazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 216, M+H=532;
1-(4-( [2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyljpropylamino} butyl)-4-(2-imidazol-l-ylethansulfonyl)-[l,4]diazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 217, M+H=582;
l-(4-({2-[3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonyl)fenyl]-l-methylethyl]propylamino}butyl)»
-4-(3-methoxybenzoyl)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 218, M+H=664;
l-(4-((2-[3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonyl)fenyl]-l-methylethyljpropylamino} butyl)-4-(furan-2-karbonyl)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 219, M+H=624;
-(4-((2- [3 -(benzo [1,3] dioxol-5-sulfonyl)fenyl] -1 -methylethyljpropylamino} butyl)-4-(thiofen-2-karbonyl)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 220, M+H=640;
-(4-((2-[3-(benzo[ 1,3] dioxol-5-sulfonyl)fenyl] -1 -methylethyljpropylamino }butyl)-4-(3-nitrobenzoyl)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 221, M+H-679;
l-(4-((2-[3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonyl)fenyl]-l-methylethyl]propylamino}butyl)-4-(pyridin-3-karbonyl)-[1,4] diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 222, M+H=635;
1-(4-({ 2-[3-(benzo [1,3 ]dioxol-5-sulfonyl)fenyl]-1-methylethyljpropylamino }butyl)-4-(pyridin-4-karbonyl)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 223, M+H=635;
'·· ···· r * ··' '··'·* • ♦ · m .
• < · · · * * · ♦ · · · : · · : :. :
<··* ··· '·» ♦* l-(4-({2-[3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonyl)fenyl]-l-methylethyl]propylamino}butyl)-4-(isoxazol-5-karbonyl)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 224, M+H=625;
l-(4-({2-[3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonyl)fenyl]-l-methylethyljpropylamino} butyl)-4-benzoyl-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 225, M+H=634;
l-(4-({2-[3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfbnyl)fenyl]-l-methylethyl]propylamino} butyl)-4-(4-methoxybenzoyl)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 226, M+H=664;
l-(4-({2-[3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonyl)fenyl]-l-methylethyl]propylamino}butyl)-4-(2-chlorpyridin-4-karbonyl)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 227, M+H=670;
l-(4-({2-[3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonyl)fenyl]-l-methylethyljpropylamino }butyl)4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 228, M+H=694;
l-(4-({ 2-[3-(benzo[ l,3]dioxol-5-sulfonyl)fenyl]-l-methylethyljpropylamino }butyl)-4-(5-methylisoxazol-3-karbonyl)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 229, M+H=639;
-(4-((2-[3-(benzo[ 1,3 ]dioxol-5-sulfonyl)fenyl]-1 -methylethyljpropylamino }butyl)-4-(thiofen-2-sulfonyl)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 230, M+H=676;
4-[4-({2-[3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonyl)fenyl]-l-methylethyl}propylamino)-butyl]-3-oxo-[l,4]diazepan-l-sulfonová kyselina, dimethylamid, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 231, M+H=637;
1-(4-({ 2-[3-(benzo[l,3] dioxol-5-sulfonyl)fenyl]-l-methylethyljpropylamino} butyl)-4-benzensulfonyl-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 232, M+H=670;
l-(4-({2-[3-(benzo[l ,3] dioxol-5-sulfonyl)fenyl]-l-methylethyljpropylamino} butyl)-4-methansulfonyl-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 233, M+H=608;
1-(4-(( 2-[3-(benzo[l ,3 ]dioxol-5-sulfonyl)fenyl]-l-methylethyljpropylamino} butyl)-4-(3-nitrobenzensulfonyl)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 234, M+H=715;
l-(4-((2-[3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonyl)fenyl]-l-methylethyljpropylamino} butyl)-4-( 1 -methyl-1 H-imidazol-4-sulfonyl)-[ 1,4 jdiazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 235, M+H=674;
4-(4-(( 2-[3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonyl)fenyl]-l-methylethyljpropylamino} butyl)-3-oxo-[l,4]diazepan-l-karboxylová kyselina (2-methoxyfenyl)-amid, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 236, M+K=679;
4-(4-({2-[3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonyl)fenyl]-l-methylethyl]propylamino}butyl)-3-oxo-[l,4]diazepan-l-karboxylová kyselina (3-methoxyfenyl)-amid, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 237, M+H=679;
4-(4-(( 2-[3-(benzo[ l,3]dioxol-5-sulfonyl)fenyl]-l-methylethyljpropylamino }butyl)-3-oxo-[l,4]diazepan-l-karboxylová kyselina (4-methoxyfenyl)-amid, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 238, M+H=679;
.4-(4X{243X-b.enzo(.l,3].diox.o-l-3-oxo-[l,4]diazepan-l-karboxylová kyselina methylamid, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 239, M+H=587;
4-(4-({2-[3-(benzo[l,3]dioxol-5-sulfonyl)fenyl]-l-methylethyl]propylamino}butyl)-3-oxo-[l,4]diazepan-l-karboxylová kyselina (3,4,5-trimethoxyfenyl)-amid, 2,2,2trifluorqctová sůl, 240, M+H=739;
l-[4-(ethyl-(2-[4-(4-methoxybenzensulfonyl)fenyl]-l -methylethyl} amino)-butyl]-4-(pyridin-3-karbonyl)-[1,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 241, M+H=607;
- [4-(ethyl- {2- [4-(4-methoxybenzensulfonyl)fenyl] -1 -methylethyl} amino)-butyl] -4-benzoyl-[l ,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 242, M+H=606;
- [4- (ethyl- {2- [4-(4-methoxybenzensulfonyl)fenyl] -1 -methylethyl} amino)-butyl] -4e -(1-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl,
243, M+H=646;
é>1 -[4-{ethyl-[2-(4-trifluormethylfenyl)-l -methylethyl] amino} butyl]-4-(2-methyl- 1H-imidazol-4-sulfonyl)-[l,4]diazepan-2-on, dihydrochloridová sůl, 244, Anal.vypočt. pro C25H37C1F3N5O3S. 1,0 H2O: C, 47,32; H, 6,35;.N, 11,04%; nalezeno C, 47,24; H, 6,11; N, 11,21%;
1-(4-{[2-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl] ethylamino} butyl-4-( 1-methyl-1 H-imidazol-4súlfonyl)-[l,4]diazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 245, M+H=510;
T í
-(4- {[2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methyl-ethyl]propylamino}butyl)-4-chlor-methansulfonyl-[l,4]diazepan-2-on, hydrochloridová sůl, 246, M+H=536; i ,-(4-( [2-(4-methansulfonyIfenyl)-1 -methylethyl] ethylamino} butyl)-4-(2-dimethylamino-ethansulfonyl)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 247, M+H=545;
1-(4-{ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl] amino} butyl)-4-(2-pyrrolidinl-yl-ethansulfonyl)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 248, M+H=571;
- 1-(4-{ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl] amino }butyl)-4-(2-pyrrol-l. -yl-ethansulfonyl)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 249, M+H=567;
1-(4-{ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl] amino }butyl)-4-(2-piperazin-l-yl-ethansulfonyl)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 250, M+H=586;
l-(4-{ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-4-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-ethansulfonyl]-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 251,
M+H=600;
·· · · l-(4-{(2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]ethylamino}butyl)-4-(2-methyl-amino-ethansulfonyl)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 252, M+H=531;
l-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]ethylamino}butyl)-4-(2-diethyl-amino-ethansulfonyl)-(l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 253, M+H=573;
1-(4-( [2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]ethylamino}butyl)-4-(2-isopropyl-amino-ethansulfonyl)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 254, M+H=559;
1-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyI)-l-methylethyl]ethylamino} butyl)-4-(2-benzyl-amino-ethansulfonyl)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 255, M+H=607;
1-(4-( (2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl] ethylamino} butyl)-4-(2-benzyl-methylamino-ethansulfonyl)-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 256, M+H=621;
l-(4-(ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-4-(2-(2-methoxy-ethylamino)-ethansulfonyl]-(l ,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 257, M+H=575;
{2-(4-(4-(ethyl-(2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl] amino }butyl)-3-oxo-(l,4]diazepan-l-sulfonyl]ethylamino}-octová kyselina , methylester, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 258, M+H=589;
1-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl] ethylamino }butyl)-4-(2-amino-ethansulfonyl]-[l,4]diazepan-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 259, M+H=517;
1-(4-( ethyl-[2-(4-methansulfbnyl-fenyl)-l-methylethyl] amino }butyl)-4-(2-dimethylamino-ethansulfonyl)-piperazin-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 260, M+H=531;
-(4- {ethyl-(2-(4-methansulfonyl-fenyl)-1 -methylethyl] amino }butyl)-4-(2-diethylamino-ethansulfonyl)-piperazin-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 261, M+H=559;
ΦΦ ···· • ••Φ
1-(4-{ethyl-[2-(4-methansulfonyl-fenyl)-1 -methylethyl] amino} butyl)-4-(2-isopropylamino-ethansulfonyl)-piperazin-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 262, M+H=545;
1-(4-(ethyl- [2-(4-methansulfonyl-fenyl)-1 -methylethyl] amino} butyl)-4-(2-pyrolidin-l-yl-ethansulfonyl)-piperazin-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 263, M+H=557;
l-(4-{ethyl-[2-(4-methansulfonyl-fenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-4-(2-benzylamino-ethansulfonyl)-piperazin-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 264, M+H=593;
l-(4-{ethyl-[2-(4-methansulfonyl-fenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-4-(2-benzylmethylamino-ethansulfonyl)-piperazin-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 265, M+H=607;
l-(4-{ethyl-[2-(4-methansulfonyl-fenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-4-[2-(2hydroxy-ethylamino)-ethansulfonyl]-piperazin-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 266, M+H=547;
-(4- {ethyl-[2-(4-methansulfonyl-fenyl)-1 -methylethyl] amino} butyl)-4- [2-(2methoxy-ethylamino)-ethansulfonyl]-piperazin-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 267, M+H=561;
{2-[4-(4- {ethyl- [2-(4-methansulfonyl-fenyl)-1 -methylethyl]amino}butyl)-3-oxopiperazin-1-sulfonyl]ethylamino}-octová kyselina, methylester 2,2,2-trifluoroctová sůl, 268, M+H=575;
1-(4-{ethyl-[2-(4-methansulfonyl-fenyl)-l-methylethyl]amino }butyl)-4-(2-piperazinl-yl-ethansulfonyl)-piperazin-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 269, M+H=572;
.(4-{ethyl-[2-(4-methansulfonyl-fenyl)-l-methylethyl] amino }butyl)-4-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)-ethansulfonyl]-piperazin-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 270, M+H=586; nebo l-(4-{ethyl-[2-(4-methansulfonyl-fenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-4-(2-aminoethansulfonyl)-piperazin-2-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 271, M+H=503.
·· ···· • a a · • · · • a a a • · · · aa a a · a· a··· a a · a a a a a · • a a · aa a*
PŘÍKLAD 6 (příprava sloučeniny vzorce Ida jak je popsána ve schématu E)
4-(4-{[(S)-(4-Methansulfonylfenvl)-l-methvlethyl'l-propylamino}butyl)ri,4]oxazepan-5-on
Do směsi [(S)-2-(4-methansulfonylfenyl)-l -methylethyl]-propylaminu (0,2 g, 0,78 mmol) a 4-(5-oxo-[l,4]oxazepan-4-yl)-butyraldehydu (0,22 g, 1,2 mmol) v 1,2dichlorethanu (8 ml) byl přidán triacetoxyhydroboritan sodný (0,25 g, 1,17 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 15 hodin. Směs byla zředěna dichlormethanem a promyta 5% hydroxidem sodným. Organická fáze byla sušena (síran hořečnatý) a koncentrována za získání 4-(4-{[(S)-(4-methansulfonylfenyl)-lmethylethyl]-propylamino}butyl)-[l,4]oxazepan-5-onu, který byl izolován jako hygroskopická hydrochloridová sůl v diethyletheru, (0,23 g), 273; Anal.:Vypočt. pro C25H37CIN2O4S. 1,4 H2O: C, 54,34; H, 8,25; N, 5,76%; nalezeno C, 54,32; H, 8,03; N, 5,98%.
Obdobně podle postupu popsaného výše v příkladu 6, ale popřípadě s náhradou 4-(oxo-[1,4]oxazepan-4-yl)-butyraldehydu jinými vhodnými sloučeninami vzorce le a popřípadě s náhradou [(S)-2-(4-methan-sulfonylfenyI)-l-methylethyl] propylaminu jinými vhodnými sloučeninami vzorce 2, a s využitím modifikací známých odborníkům v dané oblasti techniky byly připraveny další sloučeniny vzorce IDa, kde Z je -O- nebo -S-:
4-terc. -butyl-N-[3-(2-{ [4-(5-oxo-[l,4]oxazepan-4-yl)-butyl]propylamino}propyl)fenylj-benzamid, 274, Anal.:VypoČt. pro C32H47N3O3: C, 73,67; H, 9,08; N, 8,05%; nalezeno C, 73,74; H, 8,99; N, 8,23% nebo ·· ···· • 4 · • · · • · · • · · · ·· ··
• ·· ···· ·· · · · • · · · • · · · · • · · * · ··· ·· ··
4-(4- {ethyl- [2-(4-trifluormethansulfonyl-fenyl)-1 -methylethyl]amino} butyl)- [ 1,4]oxazepan-5-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 275, M+H=465.
PŘÍKLAD 7 (příprava sloučeniny vzorce IDb jak je popsána ve schématu E)
4-(4-{ r(S)-2-(4-Methansulfonylfenvl)-l -methylethyll-propylamino} butyl)-[ 1,41diazepan-5-on
Směs [(S)-2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl] -propylaminu hydrochloridu (1,05 g, 7,03 mmol), triethylaminu (0,098 ml, 7 mmol), 5-oxo-4-(4-oxobutyl)-[l,4]diazepan-l-karboxylové kyseliny, terc.butylesteru (2,0 g, 7,03 mmol), a triacetoxyhydroboritanu sodného (2,23 g, 10,5 mmol) v 1,2-dichlorethanu (40 ml) byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Směs byla koncentrována, zůstatek byl rozdělen mezi diethylether a nasycený uhličitan sodný. Organická fáze byla sušena (síran hořečnatý) a koncentrována za získání 4-(4-{[(S)-2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl] -propylamino} butyl)-5-oxo- [ 1,4]diazepan-1 karboxylové kyseliny, terc.butylesteru (3,6 g) jako těžkého sirupu. M+H-524, Hydrochloridová sůl byla rekrystalizována z acetonu/diethyletheru, t.t. 156-158 °C.
Do 4(4- {[(S)-2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl] -propylamino} butyl)-5-oxo-[l,4]diazepan-l-karboxylové kyseliny, terc.butylesteru (3,7 g, 7,06 mmol) byla přidána 6N kyselina chlorovodíková (7 ml). Reakční směs byla ohřívána na 50 °C po 1 min, potom byla míchána při teplotě místnosti po 30 min. Reakční směs byla upravena na pH 10 nasyceným uhličitanem sodným a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla sušena (síran hořečnatý) a koncentrována za získání 4-(4-{[(S)-2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl] -propylamino } butyl)- [ 1,4] -diazepan- 5 -onu
jako dihydrochloridové soli (hygroskopické) z diethyletheru, (2,86 g), 277,
M+H=424.
Obdobně podle postupu popsaného výše v příkladu 7, ale popřípadě s náhradou 5-oxo-4-(4-oxobutyl)-[l,4]diazepan-l-karboxylové kyseliny, terc.butylesteru jinými vhodnými sloučeninami vzorce lf a popřípadě s náhradou [(S)-2-(4-methan-sulfonylfenyl)-1 -methylethyl] -propylaminu hydrochloridu j inými vhodnými sloučeninami vzorce 2, a s využitím modifikací známých odborníkům v dané oblasti techniky byly připraveny další sloučeniny vzorce IDb, kde Z je >NH:
4-(4-{ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-[l,4]-diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 278, M+H=410;
4-(4- {ethyl- [2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)-1 -methylethyl] amino} butyl)- [ 1,4] -diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 279, M+H=464;
4-(4-( [2-(2,3-dihydrobenzo[l, 4]dioxin-6-yl)-l -methylethyl] ethylamino} butyl)-[l, 4]-diazepan-5-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 280, M+H=390;
4-(4-{[2-(2,3-dihydrobenzo [ 1,4]dioxin-6-yl)-1-methylethyljpropylamino} butyl)-[l,4]-diazepan-5-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 281, M+H=404;
4-(4-{[2-(4-terc.butylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-[l,4]-diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 282, M+H=402;
4-(4-{[2-(3-trifluormethylfenyl)-l -methylethyljpropylamino} butyl)-[1,4]-diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 283, M+H=414;
4-(4-( [2-(4-methoxyfenyl)-l -methylethyljpropylamino} butyl)-[1,4]-diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 284, M+H=376;
4-(4-{[2-(4-terc.butylfenyl)-l -methylethyl] ethylamino} butyl)-[l, 4]-diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 285, M+H=388;
4-(4-{[2-(4-terc.butylfenyl)-l-methylethyl]isopropylamino}butyl)-[l,4]-diazepan-5on, hydrochloridová sůl, 286, M+H=402;
4- (4- {[2-(4-propansuIfonylfenyl)-1 -methylethyl]propylamino} butyl)- [ 1,4]-diazepan5- on, hydrochloridová sůl, 287, Anal.:Vypočt. pro C24H42ClN3O3.0,75H2O: C, 53,57; H, 8,34; N, 7,81%; nalezeno C, 53,55; H, 8,19; N, 7,91%;
4-[4-({2-[4-propan-2-sulfonyl)fenyl]-l-methylethyl}propylamino)butyl]-[l,4]- . -diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 288, Anal.:Vypočt. pro C25H44ClN3O3.0,95H2O: C, 54,03; H, 8,51; N, 7,56%; nalezeno C, 54,05; H, 8,36; N, 7,55%;
4-(4- {[2-(4-ethansulfonylfenyl)-1 -methylethyl]propylamino} butyl)- [ 1,4]-diazepan-5 on, hydrochloridová sůl, 289, Anal.:Vypočt. pro C^fLoCll^CbS: C, 54,11; H, 8,09; N, 8,23%; nalezeno C, 50,88; H, 7,85; N, 7,67%;
4-(4-{[2-(4-naftalen-2-yl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-[l,4]-diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 290, M+H=396;
4-(4-{[2-(4-thiazol-2-sulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-[l,4]-diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 291, Anal.:Vypočt. pro C25H37CÍN4O3S2. 1,35 H2O: C, 48,86; H, 6,77; N, 9,91%; nalezeno C, 48,89; H, 6,71; N, 9,40%;
4- (4-{allyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-[l,4]-diazepan5- on, hydrochloridová sůl, 292, Anal.:Vypočt. pro C22H37C1N303.0,8H20: C, 51,92; H, 7,65; N, 8,26%; nalezeno C, 51,82; H, 7,48; N, 8,27%;
4-(4- {[2-(4-isobutoxyfenyl)-1 -methylethyl] isopropylamino} butyl)- [ 1,4] -diazepan-5 -on, hydrochloridová sůl, 293, M+H=418;
4-[4-({2-[4-(2-methylpropan-2-sulfonyl)fenyl)-l-methylethyl}propylamino)-butyl]-[l,4]-diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 294, M+H=452;
4-(4-{ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino} butyl)-[ l,4]-diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 295, M+H>410;
4-(4-{[2-(4-aminofenyl)-l-methylethyl]ethylamino}butyl)-[l,4]-diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 296, M+H=347;
4-(4-{ethyl-[2-(4-nitrofenyl)-l-methylethyljamino}butyl)-[l,4]-diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 297, M+H=377;
4-(4-{[2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-[l,4]-diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 298, M+H=362;
4-[4-(ethyl-{2-[4-(thiazol-2-sulfonyl)fenyl]-l-methylethyl} amino)butyl]-[l,4]diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 299, Anal.: vypočt. pro C25H35CIN4O3S2. l,80H2O: C, 47,30; H, 6,83; N, 9,59%; nalezeno C, 47,31; H, 6,43; N, 9,45%;
4-(2-{ethyl-[4-(7-oxo-[l,4]diazepan-l-yl)-butyl]amino}propyl)-benzoová kyselina, methylester, hydrochloridová sůl, 300, Anal.: vypočt. pro C22H36C1N303.0,80H20: C, 55,41; H, 8,16; N, 8,81%; nalezeno C, 55,38; H, 8,04; N, 8,87%;
A-[4-(2-{ethyl-[7-(7-oxo-[l,4]diazepan-l-yl)butyl]amino}propyl)fenyl]-methansulfonamid, hydrochloridová sůl, 301, M+H=425;
ŤV-ethyl-4-(2- {ethyl- [4-(7-oxo-[ 1,4] diazepan-1 -yl)butyl] amino} propyl)benzamid,
302, Anal.: vypočt. pro C23H39CIN4O2: C, 58,10; H, 8,48; N, 11,78%; nalezeno C, 52,73; H, 8,10; N, 10,80%;
4-[4-(ethyl-{ 2-[4-(pyrrolidin-l-karbonyl)fenyl]-l-methylethyl} amino)butyl]-[ 1,4]diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 303, Anal.: vypočt. pro C25H41CIN4O: C, 59,87; H, 8,44; N, 11,17%; nalezeno C, 50,76; H, 7,95; N, 9,52%;
4- [4-(ethyl- {2- [4-(2-oxo-piperidin-1 -yl)fenyl] -1 -methylethyl} amino)butyl] -[1,4]diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 304, M+H=429;
4-[4-({ 2-[4-(1 H-imidazol-2-sulfonyl)fenyl]-l -methylethyl} amino)butyl]-[ 1,4]diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 305, Anal.: vypočt. pro C25H4oClN503S.O,3H20: C, 49,68; H, 7,10; N, 11,59%; nalezeno C, 49,63; H, 7,00; N, 11,62%;
/V,jV-dimethyl-2-[4-2-{[4-(7-oxo-[l,4]diazepan-l-yl)butyl]propylamino}-propyl)benzensulfonyl]acetamid, 306, Anal.: vypočt. pro C25H43CIN4O4S: C, 52,90; H, 7,81; N, 9,87%; nalezeno C, 50,43; H, 7,56; N, 9,38%;
* 4- [4-({ 2- [4-(thiazol-2-yloxy)fenyl] -1 -methylethyl} propylamino)butyl] -[1,4]diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 307, M+H=445;
propan-2-sulfonová kyselina 4-(2-{[4-(7-oxo-[l,4]diazepan-l-yl)butyl]propylamino}propyl)fenylester, hydrochloridová sůl, 308, M+H=468;
4- [4-( {2- [4-( 1,1 -dioxo-isothiazolidin-2-yl)fenyl] -1 -methylethyl} ethylamino)butyl] [l,4]-diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 309, M+H=451; nebo
4-(4- {[2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl] -prop-2-ynylamino} butyl)- [ 1,4] diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 310, Anal.: vypočt. pro C22H34CIN3O3S: C, 53,65; H, 7,16; N, 8,53%; nalezeno C, 49,57; H, 6,83; N, 7,84%.
PŘÍKLAD 8 « (příprava sloučeniny vzorce IDe jak je popsána ve schématu E) ♦ 4-(4-{ Ethvl-[2-f4-methansulfonylfenyl)-1-methylethyll-amino} butyl)-l-(isoxazol-5karbonyl)-[l,41-diazepan-5-on
Do směsi 4-(4-{[(S)-2-(4-methansulfonylfenyl)-l -methylethyl]-propylamino}butyl-[l,4]diazepan-5-on dichloridu (0,15 g, 3 mmol) v toluenu (5 ml) a nasyceného uhličitanu sodného (2 ml) byl izolován 5-karbonylchlorid (0,04 g, 0,31 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 4 hodiny. Směs byla zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta nasycených chloridem sodným, sušena (síran hořečnatý) a koncentrována za získání 4-(4-( ethyl- [2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl] -amino} butyl)-1 -isoxazol-5 karbonyl)-[l,4]diazepan-5-onu jako hygroskopické hydrochloridové soli (0,14 g) v ethylacetátu/diethyletheru, 316 , M+H=505.
Obdobně byly, podle postupu popsaného v příkladu 8, ale volitelně s náhradou 4-(4-( [(S)-2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl]-propylamino} butyl -[l,4]diazepan-5-on dihydrochloridu jinou sloučeninou vzorce IDb svolným aminem, a popřípadě s náhradou isoxazol-5-karbonylchloridu s jinými vhodnými acylačními, alkylačními nebo sulfonačními činidly, a využitím modifikací známých pro odborníka v dané oblasti techniky, připraveny další sloučeniny vzorce I, kde Z je >N-R6 :
4-(4-( ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]-amino} butyl)-1-benzyl-[l,4]diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 317, M+H=500;
4-(4-{ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]-amino}butyl)-l-methansulfonyl-[l,4]diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 318, M+H=488;
amid 4-(4-(ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]-amino}butyl)-5-oxo-[l,4]diazepan-l-karboxylové kyseliny, hydrochloridová sůl, 319, M+H=453;
dimethylamid 4-(ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]-amino}butyl)-5-oxo-[l,4]diazepan-l-karboxylové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 320, M+H=481;
ethylester 4-(4-(ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]-amino}butyl)-5-oxo-[l,4]diazepan-l-karboxylové kyseliny, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 321, M+H=482;
4-(4-(ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]-amino}butyl)-l-(2-methoxy acetyl)-[l,4]diazepan-5-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 322, M+H=482;
4-(4-(ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl]-amino}butyl)-1 -propionyl-[l,4]diazepan-5-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 323, M+H=466;
4-(4-{ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]-amino}butyl)-l-(furan-2-karbonyl)-[l,4]diazepan-5-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 324, M+H=504;
4-(4-( ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l -methylethyl]-amino} butyl)- 1-iso-butyryl-[l,4]diazepan-5-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 325, M+H=480;
4-(4- {ethyl- [2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl] -amino} butyl)-1 -benzoyl-[l,4]diazepan-5-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 326, M+H=514;
4-(4- {ethyl- [2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl] -amino} butyl)-1 -cyklobutan-karbonyl-[l,4]diazepan-5-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 327, M+H=492;
4-(4-{ ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l -methylethyl]-amino} butyl)-l-(morfolin-4 -karbonyl)-[l,4]diazepan-5-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 328, M+H=523;
.4-(4-( ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l -methylethyl]-amino} butyl)-l-(pyridin-3-karbonyl)-[l,4]diazepan-5-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 329, M+H=515;
4-(4-( ethyl- [2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl] -amino} butyl)-1 -cyklohexan· -karbonyl-[l,4]diazepan-5-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 330, M+H=520;
4-(4-( ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l -methylethyl]-amino }butyl)-5-oxo-[l,4]diazepan-l-sulfonová kyselina, dimethylamid, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 331, M+H=526;
4-(4-{ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl]-amino}butyl)-5-oxo-[l,4]diazepan-l-karboxylová kyselina, terč.butylamid, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 332, M+H=509;
4-(4-{ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]-amino}butyl)-5-oxo-[l,4]diazepan-l-karboxylová kyselina, fenylamid, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 333, M+H=529;
4-(4-{ ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]-amino }butyl)-5-oxo-[ 1,4]diazepan-l-karboxylová kyselina, (2-methoxyfenyl)amid, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 334, M+H=559;
4-(4-{ethyl- [2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl]-amino} butyl)-1 -ethyl- [1,4]diazepan-5-on, 2,2,2-trifluoroctová sůl, 335, M+H=438;
l-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-4-isoxazol-5-karbonyl)-[l,4]diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 336, M+H=519;
4-(4-{ [2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyljpropylamino} butyl)-1 -methyl-[l,4]diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 337, M+H=438;
4-(4- {[2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyljpropylamino} butyl)-1 -(2-amino-3 -methyl-butyryl)-[l,4]diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 338, M+H=523;
4-(4- {[2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyljpropylamino} butyl)-1 -(2-dimethyl-amino-ethansulfonyl)-[l,4]diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 339, M+H=559;
4-(4- {[2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyljpropylamino} butyl)-5 -oxo- [ 1,4]diazepan-l-karboxylová kyselina, fenylester, hydrochloridová sůl, 340,
Anal.vypočteno pro C29H42CIN3O5S: C, 60,04; H, 7,30; N, 7,24; Nalezeno: C, 58,80; H, 7,84; N, 6,57;
··*· • ·· ···· ·· · · · • · · · • · · · · • · · · · • ··· ·· ··
4-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methyl ethyl]propylamino}butyl)-5-oxo-[ 1,4]diazepan-1-karboxylová kyselina, terc.butylester, hydrochloridová sůl, 341, t.t. 156158 °C;
4-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-5-oxo-[l,4]diazepan-l-yl)-fosfonová kyselina, diethylester, hydrochloridová sůl, 342, M+H=560;
4-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-5-oxo-[l,4]diazepan-1-karboxylová kyselina, ethylester, hydrochloridová sůl, 343, t.t. 135-137 °C;
fenylester kyseliny 2-[4-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-5-oxo-[l,4]diazepan-l-karbonyl)-octové, hydrochloridová sůl, 344, M+H=586;
4-(4- {[2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl] propylamino} butyl)-1 -(2-hydroxybenzoyl)-[l,4]diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 345, M+H=465;
4-(4- {[2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl]propylamino} butyl)-5-oxo- [ 1,4] *· diazepan-1-karboxylová kyselina, propylester, hydrochloridová sůl, 346, t.t. 152-154 °C;
,rr
4-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-5-oxo-[l,4]diazepan-1-karboxylová kyselina, isobutylester, hydrochloridová sůl, 347,
Anal.vypočteno pro C27H46C1N305S.1,80H20: C, 57,89; H, 8,28; N, 7,50; Nalezeno: C, 57,59; H, 8,20; N, 7,39%;
4-(4- {[2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl]propylamino} butyl)-5-oxo-[ 1,4]diazepan-1-karboxylová kyselina, 2,2-dimethylpropylester, hydrochloridová sůl, 348, M+H= 538;
• · · · · ·
4-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino]butyl)-5-oxo-[1,4]diazepan-l-karboxylová kyselina, butylester, hydrochloridová sůl, 349, M+H= 524;
4-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-5-oxo-[l,4]diazepan-l-karbaldehyd, hydrochloridová sůl, 350, M+H= 452;
4-(4- {[2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl]propylamino} butyl)-5-oxo- [ 1,4]diazepan-l-karboxylová kyselina, isopropylester, hydrochloridová sůl, 351, t.t. 142143 °C;
-acetyl-4-(4- {[2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl]propylamino} butyl)- [ 1,4] diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 352, M+H= 466;
2- [4 - (4 - {[2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl]propylamino} butyl)-5 -oxo- [1,4]diazepan-l-karbonyl)-benzylester kyseliny octové, hydrochloridová sůl, 353, M+H=600;
- (4 - {[2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl]propylamino} butyl)-1 -(4-trifluormethyl-benzyl)-[l,4]diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 354, M+H=582;
4- [4-(4- {[2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl]propylamino} butyl)-5 -oxo- [1,4]diazepan-l-yl-methyl]-fenylester kyseliny octové, hydrochloridová sůl, 355, M+H=572;
4-(4- {[2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl]propylamino} butyl)-1 - [2-(3 -trifluor methyl-fenyl)-ethyl]-[l,4]diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 356, M+H=596;
l-[2-(4-chlor-fenyl)-ethyl]-4-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l -methylethyl] -propylamino}-butyl)-[l,4]diazepan-5-on, hydrochloridová sůl, 357, M+H=562;
4-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-l-(2-methoxyacetyl)-[l,4]diazepan-5-on, 358, M+H=496;
• ·
-(2-isopropoxy-acetyl)-4-(4- ((2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl]-propylamino]-butyl)-[l,4]diazepan-5-on, 359, M+H=524;
4-(4-( [2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-5-oxo-[ 1,4]diazepan-l-karboxylová kyselina,.benzoylsulfanylmethylester, 360, M<-II: :618;----4-(4-((2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl]propylamino} butyl)-5-oxo-[ 1,4] diazepan-l-karboxylová kyselina, acetoxymethylester, 361, t.t. 143-144 °C;
4-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-5-oxo-[l,4]diazepan-l-karboxylová kyselina, 2,2-dimethyl-propionyloxymethylester, 362,
t.t.129-130 °C;
4-(4-( [2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-5-oxo-[l,4]diazepan-l-karboxylová kyselina, 5-methyl-2-oxo-[l,3]dioxol-4-ylmethylester, 363, M+H=580;
4-(4-( [2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-5-oxo-[l, 4]diazepan-l-karboxylová kyselina, acetylsulfanylmethylester, 364, t.t. 142-144 °C.
PŘÍKLAD 9 (Alternativní příprava sloučenin vzorce I, jak je popsána ve schématu F)
4-(4-([(S')-2-(4-Methansulfonyl-fenyl')-l-methyl-ethyI]-propyl-amino}-butyl)-5-oxo
Γ 1,4] diazepan-l-karboxylová kyselina, terč .butylester
• ·
Krok 1:
4-{4-[5-('4-ηιβΦαη5π1ίοην1-Γ6ην1)-4-ιη6ίΗν1-2-οχο-οχΗζο1ΐάίη-3-ν11ρΓορν1)-5-οχοn,41diazepan-1-karboxylová kyselina, terč .butylester
Do chladné směsi 2,5 g 5-(4-iuethansulíbnyl-fenvl)-4r-inethvl-oxazolidin-2-onu a 7,5 ml N-methylpyrrolidinu bylo pomalu přidáno 5 g 25% terc.amylátu draselného v roztoku toluenu. Směs byla míchána, potom ochlazena a bylo přidáno 4,5 g 4-(4jod-butyl)-5-oxo-[l,4]diazepan-l-karboxylové kyseliny, terc.butýlesteru. Směs byla míchána za podmínek okolí po dobu 6 hodin. Byla přidána voda a směs byla míchána. Vysrážený produkt byl spojen a sušen za získání asi 3,5 g 4-{4-[5-(4-methansulfonyl-fenyl)-4-methyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl]propyl}-5-oxo-[l,4]-diazepan-1-karboxylové kyseliny, terc.butýlesteru.
Krok 2
4-{4-r2-('4-methansulfonvl-fenvl~)-l-methvl-ethvlaminolbutyl}-5-oxo-[l,41diazepan1-karboxylová kyselina, terc.butylester
Směs 10 g 4-{4-[5-(4-methansulfonyl-fenyl)-4-methyl-2-oxo-oxazolidin-3-yljbutyl}-5-oxo-[l,4]diazepan-l-karboxylové kyseliny, terc.butýlesteru, 1 g 20% hydroxidu paladia na uhlíku , 10 ml vody a 90 ml isopropanolu bylo mícháno a zahříváno na 50 až 60 °C. Roztok 3,5 g mravenčanu draselného v 5 ml vody bylo pomalu přidáváno. Směs je míchána po 3 hodiny a potom je ochlazena a filtrována. Filtrát je stripován za získání asi 9 g 4-{4-[2-(4-methan-sulfonyl-fenyl)-l-methylethylamino]butyl}-5-oxo-[l,4]diazepan-l-karboxylové kyseliny, terc.butýlesteru.
Krok 3:
4-(4-{[(S')-2-(4-Methansulfonvl-fenyl)-l-methvl-ethyll-propyl-amino}-butyl)-5-oxoΓ 1,4]diazepan-l-karboxylová kyselina, terc.butylester
Směs tetrahydroboritanu sodného (0,55 g) a tetrahydrofuranu (40 ml) byla míchána a za chlazení pro udržení teploty pod teplotou okolí byla pomalu přidávána směs kyseliny octové (2,62 g) a tetrahydrofuranu (10 ml). Směs byla míchána po několik hodin. Byl připraven roztok 4-{4-[2-(4-methansulfonyl-fenyl)-l-methyl-
-ethylamino] butyl}- 5-oxo-[l,4]diazepan-l -karboxylové kyseliny, terc.butylesteru (7,0 g) a propionaldehydu (0,85 g) v tetrahydrofuranu (25 ml). Roztok byl pomalu přidáván za míchání do směsi tetrahydroboritanu. Směs byla míchána po několik hodin, následovalo pomalé přidávání 25% roztoku hydroxidu sodného (14 g). Horní organická vrstva byla destilována pod vakuem. Zůstatek byl opět rozpuštěn v toluenu a promyt vodou. Organická vrstva byla destilována pod vakuem za získání 7,5 g 4(4’ {[(S)-2-(4-methansulfonyl-fenyl)-1 -methyl-ethyl]-propyl-amino} -butyl)-5-oxo-[1,4]-diazepan-1-karboxylové kyseliny, terc.butylesteru jako oleje.
PŘÍKLAD 10
Kompozice pro orální podání
Složka % hmotn./hmotn.
Účinná složka 20,0 %
Laktóza 79,5 %
Stearát hořečnatý 0,5 %
Složky jsou smíseny a rozděleny do kapslí obsahujících každá kolem 100 mg; jedna kapsle by se měla blížit celkové denní dávce.
PŘÍKLAD 11
Kompozice pro orální podání
Složka % hmotn./hmotn.
Účinná složka 20,0 %
Stearát hořečnatý 0,5 %
Kroskarmelóza sodná 2,0 %
Laktóza 76,5 %
PVP (polyvinylpyrrolidin) 1,0 %
• · · · · · * · · • · · • · • • • · • • · · · · · • · · • · ·
« · · · • • • · · ·
• · • ·· • · · • · ··
Složky jsou spojeny a granulovány použitím rozpouštědla, jako je methanol. Formulace je potom sušena a formována do tablet (obsahujících každá kolem 20 mg účinné látky) na vhodném tabletovacím zařízení.
PŘÍKLAD 12
Kompozice pro orální podání
Složka Obsah
Účinná látka 1,0 g
Kyselina fumarová 0,5 g
Chlorid sodný 2,0 g
Methylparaben 0,15 g
Propylparaben 0,05 g
Granulovaný cukr 25,5 g
Sorbitol (70% roztok) 12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
Ochucovadlo 0,035 ml
Barviva 0,5 mg
Destilovaná voda q.s.do 100 ml
Složky jsou smíseny a tvoří suspenzi pro orální podání.
PŘÍKLAD 13
Parenterální formulace (IV)
Složka % hmotn./hmotn.
Účinná složka 0,25 g
Chlorid sodný q.s. aby byl roztok isotonický
Voda pro injekce 100 ml
Účinná složka je rozpuštěna v části vody pro injekce. Potom je přidáno za míchání postačující množství chloridu sodného, aby byl roztok isotonický. Roztok je upraven na hmotnost zbytkem injekční vody, filtrován přes membránový filtr 0,2 mikronů a zabalen za sterilních podmínek.
PŘÍKLAD 14
Složení čípků
Složka % hmotn./hmotn.
Účinná složka 1,0 %
Polyethylenglykol 1000 74,5 %
Polyethylenglykol 4000 24,5 %
Složky jsou společně roztaveny a míšeny v parní lázni, a nality do forem s obsahem 2,5 g celkové hmotnosti,
PŘÍKLAD 15
Topická formulace
Složka Gramy
Účinná složka 0,2-2
Spán 60 2
Tween 60 2
Minerální olej 5
Vazelína 10
Methylparaben 0,15
Propylparaben 0,05
BHA (butylovaný hydroxy-anisol) 0,01
Voda q.s 100
Všechny složky, s výjimkou vody, jsou spojeny a zahřívány na asi 60 °C za míchání. Potom je ze intenzivního míchání přidáno dostatečné množství vody při asi 60 °C, aby složky emulgovaly, a potom je přidána voda q.s. asi 100 g
PŘÍKLAD 16
Složení nosního spreje
Několik vodných suspenzí obsahujících od asi 0,025-0,5 procent účinné látky je připraveno jako nosní sprej. Složení volitelně obsahují neúčinné složky, jako je například mikrokrystalická celulóza, karboxymethylcelulóza sodná, dextróza a podobné. Pro úpravu pH může být přidána kyselina chlorovodíková. Nosní spreje mohou být podávány prostřednictvím dávkovače nosního spreje, který typicky dávkuje kolem 50-100 mikrolitů složení na akci. Typicky jsou v rozvrhu dávkování
2-4 stříknutí každých 4-12 hodin.
PŘÍKLAD 17
Studie vazebnosti radioaktivně značeným ligandem
Inhibiční aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu in vitro byla stanovena použitím modifikace metody popsané v Hedge, S. S. a kol., Br. J. Pharmacol. 1997, 120, 1409-1418.
Byly použity buněčné membrány z buněk ovaria čínského křečka exprimující rekombinantní lidské muskarinové receptory (M1-M5). Testování bylo prováděno s radioaktivně značeným ligandem [3H]N-methyl skopolaminem (0,4 nM, specifická aktivita 84 Ci.mmol'1) ve finálním objemu 0,25 ml Tris-Krebsova pufru. Nespecifická vazebnost byla definována s 1 μΜ atropinu. Testování se provádělo za použití scintilační proximitní testovací technologie. Použitím 10 koncentrací testovaných sloučenin byly vytvořeny křivky kompetice/vytěsnění a ty byly analyzovány iterační křivkou vedoucí ke čtyř-parametrové logistické rovnici. Hodnoty pICso (-log hodnoty ID50) byly konvertovány na pKi hodnoty použitím Cheng-Prusoffovy rovnice.
Účinnosti muskarinových inhibitorů (vyjádřených jako pKi hodnoty) byly u některých příkladných sloučenin podle vynálezu následující:
» * ·· ··· ·
100
Sloučenina m2 m3 m5 m2/m3 m2/m5 m2Zm5
l-(2-{ethyl-[2-(4-methoxy- phenyl)-1 -methylethyl] amino} ethyl)-pyrrolidin-2-one, dibenzoylL-tartrate salt, 12 7.32 6.95 5.36 2.3 91 9
1 -(2-{ethyl- [2-(4-methoxyphenyl)- 1 -methylethyl] amino} ethyl)piperidin-2-one, dibenzoyl-Ltartrate salt, 14 7.15 6.48 5.1 4.7 112 24
1-{4-Í2-naphthalen-2yl)-l- methylethyl]propylarnino}butyl)piperidin-2-one, hydrocbloride salt, 39 7.75 7.47 5.69 1.9 115 60
l-(4-{[2-(33-dimethyl-2,3- dihydrobenzofuran-6-yl)-l methylethyl]propyl-amino}butyl)piperidin-2-one, hydrochloride salt, 54 8.51 8.44 6.24 1.2 186 151
4-nitrobenzenesulfonic acid 4-(2- {[2-(2-oxo-azepan-l-yl)butyl]propyl-amino}propyl)-phenyl ester, 2,2,2-trifluoroacetate salt, 71 8.19 7.99 6.63 1.6 36 23
l-(3-{[2-(4-methanesulfonyl- phenyl)- l-methylethyl]propylamino}propyl)-azepan-2-one, hydrocbloride salt. 98 8.92 8.62 7.26 1.99 46 23
: l-(4-{etbyl-[2-(4-methanesulfonyl- i phenyl)-l-methylethyi]amino}' butyl)-azocan-2-one, hydrochloride salt, 119 8.70 8.38 6.86 2.08 68 33
3-(4-{ [2-(4-methanesulfonyl- phenyl)-l-methylethyl]propylaminojbutyl)- [ 13] oxazepan-2-one, hydrochloride salt, 124 8.44 8.09 6.27 2.23 148 66
l-(4-{ ethyl- [2-(4-methanesulfonyl- phenyi)-1 -methyl-ethyl] amino} butyl)-3-methyl- [1,3] diazepan-2one, hydrochloride salt, 141 7.52 7.50 6.16 1.03 23 22
l-[4-(ethyi-{2-[4-(ťhiazole-2 sulfonyl)phenyl]-l-methylethyl}; amino)butyl]-tetrahydropyrimidinj 2-one, hydrochloride salt, 144 7.69 7.92 5.43 0.58 182 309
i 4-(4-{ [2-(4-methanesulfonyl- phenyl)-l-methylethyl]propylaminojbutyl)-[ 1,4] oxazepan-3-one, i hydrochloride salt, 146 8.01 8.04 6.03 0.93 94 101
l-(4-{ [(S)-2-(~4-methanesulfonyl- phenyi)-l-methylethyl]propyl: amino}butyl)-[l,4]diazepan-2-one, , dihydrochloride salt, 149 8.26 8.36 5.87 0.79 245 309
: N-methyl-4-(2-{[4-(2-oxopiperazin-1 -yl)butyl] propylamino}propyl)-benzenesulfonamide, hydrochloride salt, 153 7,71 8.32 5.93 0.24 60 245
, l-(4-{ethyl-[2-(4-trifluoromethyl- ; phenyl)-1 -methylethyl] : amino}butyl)-[l,4]-diazepan-2- one, dihydro-chloride hemihydrate salt, 160 8.54 8.46 6.7 1 69 58
101 «· ·'·
Sloučenina m2 m3 m5 m2/m3 m2/m5 m2/m5
4-(4-( [2-(4-íert-butylphenyl)-lmethyle±yl]propyiammo}butyl)[l,4]diazepan-5-one, hydrochloride salt, .282 8.55 8.36 6.65 1.54 80 52
4-(4- {allyl - [2-(4-methanesulfonylphenyl)-l-metkylethyl]amino}butyl)-[l,4]diazepan-5-one, hydrochloride salt, 292 8.29 7.59 6.32 5.05 94 19
propane-2-sulfonic acid 4-(2-( [4- (7-oxo-[ l,4]diazepan-l-yl)butyl] propyl-amino}propyl)-phenyl ester, hydrochloride salt, 308 7.83 7.52 6.04 2.04 62 30
4-(4-( [2-(4-methanesolfonyl- phenyl)-l-methylethyl]propylamino]butyl)-5-oxo-[l,4]diazepane-l-carboxylic acid ethyl ester, hydrochloride salt, 343 8.18 7.69 6.63 3.09 35 11
1-(4-1 [(S)-2-(4-methanesuIfonylphenyi)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-4-methyl-[l,4]diazepan-2-one, dihydrochloride salt, 166 8.29 7.94 5.77 2.23 330 148
l-(4-{ [2-(4-methanesulfonyl- phenyl)- 1-methylethyl] propylanjino]butyl)-4-(fiiran-2carbonyl)-[l,4]diazepan-2-one, 2,2,2-trifluoroacetate salt, .187 7.59 7.59 5.88 1.00 51 51
1- (4-{ [2-(4-methanesulfonyl- phenyl)-l-inethylethyl]propyl- amino}butyl)-4-methyl-piperazm- 2- one, hydrochloride salt, 213 7.82 6.96 5.54 7 191 26
4-(4-( l(Sj-(4-methanesulfonyl- phenyi)-l-methyiethyl]-propylamino}butyl)-[l,4]oxazepan-5-one, hydrochloride salt, 273 7.82 7.61 5.9 1.63 81 50
4- (4-( [2-(23-dihydrobenzo- [ l,4]dioxin-6-yÍ)-l-methylethyi]propylamino]butyl)-[l,4]diazepan- 5- one, 2,2,2-trifiuoroacetate salt, 281 8.05 7.58 5.92 2.97 135 45
102
PŘÍKLAD 18
Model slinění indukovaného oxotremorinem / pilokarpinem (OIS/PIS) u anestetikovaných krys
Samice krys Sprague-Dawley (Charles-River, 200-300 g) byly anestetikovány urethanem (1,5 g/kg, sc) a byla provedena tracheotomie. Do jedné femorální vény byla zavedena kanyla pro podávání léku. Po stabilizační periodě o délce 1 hodiny byly krysy předběžně ošetřeny methoctraminem (pouze pro OIS), aby se antagonizovala M2 receptorem zprostředkovaná bradykardie. Každému zvířeti byla aplikována intravenózně jedna dávka vehikula nebo referenční sloučeniny. O deset minut později byly do tlam zvířat vloženy předem zvážené bavlněné podložky, a potom byly nadávkovány vehikulem nebo oxotremorinem (0,1 mg/kg, iv)/pilokarpinu (1 mg/kg, iv). Nové bavlněné podložky byly vloženy po 5 minutách po aplikaci oxotremorinu/pilokarpinu a sliny byly shromažďovány po dalších 5 minut. Bavlněné podložky (po 5- i 10-minutové periodě) byly opětovně zváženy, aby se stanovilo množství uvolněných slin během 10 minutové periody.
Všechny skupiny ošetřované oxotremorinem/pilokarpinem byly porovnávány použitím jednosměrné analýzy odchylek. Párová srovnání byl prováděna použitím Dunnettova testu. Uspořádaná data (neparametrická metoda) nebo aktuální hodnoty dat (parametrická metoda) jsou aplikovány v analýze v závislosti na výsledcích Barlettova testu, který testuje homogenitu rozdílností. Byly porovnávány skupiny vehikulum/oxotremorin a vehikulum/pilokarpin se skupinou vehikulum/vehikulum použitím Wilkoxu na testu pořadí-hodnota. Byl získán odhad ID50 pro každou sloučeninu s ohledem na 10-minutovou celkovou hmotnost sekretu pro každé zvíře. Sigmoidální model je ve formě
Odezva - min + ( max - min) / (1 + dávka/IDso)** N
Kde ID50 je dávka pro dosažení poloviny maximální odezvy, N je parametr zakřivení a max je maximální odezva pro křivku odezvy na dávku. Minimum odezvy (min) bylo stanoveno při 0 v modelu.
Sloučeniny podle vynálezu byly v tomto testu účinné.
103
PŘÍKLAD 19
Inhibice kontrakcí vyvolaných objemem u krys
Inhibiční účinek in vivo sloučenin podle tohoto vynálezu proti muskarinovému receptoru byl stanoven u krys použitím modifikace metody popsané v Hedge, S. S. a kol., Preceedings of the 26th Annual Meeting of the International Continence Society 1996 (27-30. srpna), Abstrakt 126.
Samice krys Sprague-Dawley byly anestetikovány urethanem a vybaveny pro intravenózní podávání léčiva a, v některých případech, pro měření arteriálního tlaku, srdečního tepu a tlaku uvnitř měchýře. Účinek testovaných sloučenin na kontrakce měchýře vyvolané objemem byly stanoveny pro oddělené skupiny zvířat. Reflexní kontrakce měchýře vyvolané objemem byly indukovány plněním měchýře fyziologickým roztokem. Testované sloučeniny byly podávány intravenózně kumulativním způsobem v lOminutových intervalech. Na konci studie byl podán atropin (0,3 mg/kg, iv) jako pozitivní kontrolní vzorek.
Sloučeniny podle vynálezu byly v tomto testu účinné.
PŘÍKLAD 20
Anti-muskarinová aktivita u anestetikovaných psů > Inhibiční účinek sloučenin podle tohoto vynálezu proti muskarinovému receptoru in vivo byl stanoven u psů použitím modifikace metody popsané v Newgreen, D.T. a kol., J. Urol 1996, 155 (dopl.5), 1156.
Samice psů beagle (Marshall Farms, North Rose, NY) byly nakrmeny 18 hodin před experimentem, voda jim byl ponechána dle libosti. V den experimentu byli psi anestetikováni a udržováni na pentobarbitalu (36 mg/kg, iv původně, potom 5-10 mg/kg, iv pro udržení). Psům byly také podávány tekutiny intravenózně po zbytek experimentu. Psi byli uměle ventilováni endotracheální sondou Harvardovým respirátorem (model 613). Obě femorální vény a jedna femorální artérie byly opatřeny kanyíou pro podávání léku a měření krevního tlaku. Tlak krve byl měřen Gouldovým snímačem (model P23XL) a zaznamenáván na Gouldův registrační
104 přístroj (model 3400). Byl proveden podjazykový řez, aby se odhalil levý mandibulární kanálek, do kterého byla zavedena kanyla pro zachycování slin do předem zvážených zkumavek. Levá slinná žláza byla odhalena submandibulárním řezem. Chorda-jazykový nerv byl izolován a pro jeho stimulaci na něj byla umístěna bipolární elektroda. Byly získány odezvy na testovanou stimulaci chorda-jazykového nervu pro potvrzení vhodného umístění elektrod.
Po ukončení chirurgického zákroku byl po zbytek experimentu podáván infuzí physostigmin (180 pg/kg/h, iv) (inhibitor choliriesterázy). Po jedné hodině stabilizační periody byly provedeny dvě kontroly stimulací chorda-jazykového nervu při 12 Hz, 10 V, 0,5 ms trvání (Grass S 48). Chorda-jazykový nerv byl stimulován po 20 sekund resp. 2 minuty, s minimálním intervalem 10 minut mezi každou sadou stimulací. Po získání dvou konzistentních kontrolních odezev byly vehikulum nebo referenční sloučenina dávkovány kumulativním způsobem, 3 minuty před každou stimulací chorda-jazykového nervu. Experimenty, v nichž nemohla býf získána konzistentní odezva slinění, nebyly do analýzy zahrnuty. Na konci studie byl podán atropin (1,0 mg/kg, iv) jako pozitivní kontrolní vzorek.
Střední krevní tlak artérie byl vypočten jako: diastolický arteriální tlak + (systolický arteriální tlak - diastolický arteriální tlak)/3. Srdeční tep byl odvozen z pulzního tlaku. Sliny byly shromážděny v předem zvážených zkumavkách a váženy po každém sběru, aby se stanovil objem uvolněných slin. Odezvy na inhibici slinné žlázy byly vyjádřeny jako procenta účinku atropinu (1 mg/kg, iv).
Stanovení ED5%
Pro % max inhibice slinění byl stanoven parametr hodnocení použitím nelineárního směsného modelu. Metoda byla implementována použitím PROČ NLIN na začátku a PROČ MIXED při opakování. Tento postup předpokládá následující sigmoidální model dávky-odezvy:
105
Max - Min
Odezva = Min + --— + 10 (χΌ/σ kde odezva = %max inhibice kontrakce měchýře v píku, x = log i0 dávek léčení a 4 parametry byly: logioEDso (μ), maximální a minimální odezva (Max a Min), zakřivení (σ). Předpokládané minimum bylo 0 %. Tato metoda předpokládala symetrii sloučeniny pro kovariance struktury. Byla to iterační metoda křivek, která zahrnula závislost mezi mnoha měřeními u stejného zvířete a vyhodnotila požadované parametry a jejich limity spolehlivosti upravením jejich chybných výpočtů započítáním korelací subjektu.
Počáteční srovnání
Aby bylo možné porovnat každou dávku s počátečním (základním) kontrolním vzorkem pro všechny proměnné, prováděly se dvousměrné ANOVA se středními účinky na subjekt a léčení, následované párovým testováním v každé hladině dávky. Pokud nebyl celkový léčebný účinek signifikantní (p-hodnota > 0,05) v ANOVA, byla Bonferroni úprava pro p-hodnoty použita v každé dávce pro p-hodnoty párových t-testů.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu byly v tomto testu účinné.
I když byl předložený vynález popsán s odkazem na výhodná provedení, mělo by být pro odborníka v dané oblasti zřejmé, že je možno uskutečnit různé obměny, a ekvivalenty mohou být nahrazeny bez uniknutí z předmětu a rozsahu vynálezu. Dále je možno provést mnoho modifikací pro úpravu konkrétních situací, materiálu, složení hmoty, postupu, pracovního kroku či kroků, pro účel, předmět a rozsah předloženého vynálezu. Předpokládá se, že všechny tyto modifikace jsou v rozsahu připojených nároků.
'4 4 4 4 <44 4 4
106 « « « · · · ·
4 · · • 4 4 · • 4 4 · ·
4 4 · 4
4 4 4 4 4 ^OOZ-W00

Claims (25)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina mající obecný vzorec I
    Ň^ch!)„x.nXx (ch£z9 kde
    R1, R2 a R3 jsou nezávisle v každém výskytu vodík, halogen, (Ci.é)-alkyl, -OR',
    -SR', -NR'R, -SOR', -SO2R', -COOR', -OCOR', -OCONR'R,
    -OSO2R', -OSO2NR'R; -NR'SO2R, -NR'COR, -SO2NR'R,
    -SO2(CH2)b3CONR'R, -CONR'R, kyano, halogenalkyl nebo nitro;
    1 o nebo R a R , pokud sousedí, dohromady s uhlíky, na které jsou vázány mohou vytvořit 5- až 7-členný aromatický, nasycený nebo nenasycený kruh, výhodně s jedním nebo dvěma heteroatomy v kruhu zvolenými z N, S(0)o-2 nebo O, a volitelně substituovaný (Ci-gj-alkylem, halogenem, kyano- nebo nižší alkoxy-;
    R'a R jsou nezávisle v každém výskytu vodík, (Ci.e)-alkyl, substituovaný (Cj-éj-alkyl, (Co-3)alkyl-alkoxy, aryl, heterocyklyl, heteroaryl, aryl-(Ci-3)-alkyl, heteroaryl-(Ci-3).alkyl, heterocyklyl-(Ci-3)_alkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkyl, nebo R'a R společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, mohou také tvořit 5- až 7-členný kruh, volitelně se zabudovaným jedním dalším heteroatomem v kruhu zvoleným z N, O nebo S(0)o-2 ;
    R4 je nezávisle v každém výskytu (Ci.6)-alkyl;
    R5 je nezávisle v každém výskytu (Ci.6)-alkyl, (Ci_6)-alkenyl, (Ci_6)-alkynyl nebo cykloalkyl;
    107 jeden z X, Y nebo Z je nezávisle -S-, -0-, -CH2- nebo >N-R6, další jsou -CH2-;
    R6 je vodík, (Ci-ej-alkyl, haldgenalkyl, aryl-(Ci-6)-alkyl, heteroaryl-(C]-6)-alkyl, -(Ci.6)-CR'R'R', -COOR', -SO2R', -C(O)R', -S02-(CH2)o-3-NR'R , -CONR'R, -C(O)OCH2OC(O)R', -C(O)O-CH2-S-C(O)R'nebo -PO(OR')2, kde R'a R'' jsou jak je definováno výše;
    m je celé číslo od O do 3 včetně;
    n je celé číslo od 1 do 6 včetně;
    nebo jejich proléčiva, jednotlivé isomery, racemické nebo neracemické směsi isomerů, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty,
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde 12 3
    R , R a R jsou nezávisle v každém výskytu vodík, halogen, (Ci.6)-alkyl, -OR',
    -SR', -NR'R, -SOR', -SO2R', -COOR', -OCOR', -0C0NR'R,
    -OSO2R', -OSO2NR'R; -NR'SO2R, -NR'COR, -SO2NR'R,
    -SO2(CH2)i-3CONR'R, -CONR'R, kyano, halogenalkyl nebo nitro;
    1 2 nebo R a R , pokud sousedí, dohromady s uhlíky, na které jsou vázány mohou vytvořit 5- až 7-členný aromatický, nasycený nebo nenasycený kruh, výhodně s jedním nebo dvěma heteroatomy v kruhu zvolenými z N, S(O)0-2 nebo O, a volitelně substituovaný (Ci-éj-alkylem, halogenem, kyano- nebo nižší alkoxy-;
    R'a R jsou nezávisle v každém výskytu vodík, (Ci.é)-alkyl, substituovaný (Ci-6)-alkyl, aryl, heterocyklyl, heteroaryl, aryl-(Ci-3)-alkyl, heteroaryl-(Ci.3).alkyl, heterocyklyl-(Ci.3).alkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkyl, nebo R'a R společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, mohou také tvořit 5- až 7-členný kruh, volitelně se zabudovaným jedním dalším heteroatomem v kruhu zvoleným z N, O nebo S(0)o-2 ;
    R4 je nezávisle v každém výskytu (Ci-6)-alkyl;
    ·· '···· '·· ···· t · · » ’» » • · · « · · * (· · · ·
    108
    R5 je nezávisle v každém výskytu (Ci.6)-alkyl, (Ci_6)-alkenyl, (Ci.6)-alkynyl nebo cykloalkyl;
    jeden z X, Y nebo Z je nezávisle -S-, -0-, -CH2- nebo >N-R6, další jsou -CH2-;
    R6 je vodík, (C].6)-alkyl, halogenalkyl, aryl-(Ci_6)-alkyl, heteroaryl-(Ci.6)-alkyl, -(Ci.6)-CR'R'R'5 -COOR', -SO2R', -C(O)R\ -SO2-(CH2)0-3-NR'R , -CONR'R, nebo -PO(OR')2, kde R'a R jsou jak je definováno výše;
    m je celé číslo od O do 3 včetně;
    n je celé číslo od 1 do 6 včetně;
    nebo jejich proléčiva, jednotlivé isomery, racemické nebo neracemické směsi isomerů, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde n je 3.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R4 je methyl.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde m je 0.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 4, kde m je 1.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, kde Y je >N-R6.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, kde sloučenina je zvolena ze skupiny sestávající z následujících:
    l-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-piperazin-2-on l-(4-{[(S)-2-(4-methansulfonyl-fenyl)-l-methyi-ethyl]propyl-amino}butyl)-4methyl-piperazin-2-on; nebo
    N-methyl-4-((S)-2-{[4-(2-oxo-piperazin-l-yl)-butyl]propyl-amino}propyl)benzensulfonamid.
    ΦΦ '···· '· · '·· “φ'φφφ • · φ Φ· ·· · '· φ φ φ · φ φ φ φ 'φ • φ · « φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ < φ ♦ φ ·· φφ ··· φφφ 'φφ φφ
    109
  9. 9. Sloučenina podle nároků 3 nebo 4, kde m je 2.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 9, kde sloučenina je zvolena ze skupiny sestávající z následujících:
    l-(4-{ethyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]amino}butyl)-azepan-2-on;
    4-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}butyl)-[l,4]oxazepan-3-on; nebo
    1,1,1 -trifluormethansulfonová kyselina, 4 - (2 - {ethyl-[4-(2-oxo-azepan-1 -yl)butyl] amino}propyl)-fenylester.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 9, kde X, Y nebo Z je >N-R6 a další jsou -CH2-.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 11, kde X je >N-R6 .
  13. 13. Sloučenina podle nároku 11, kde Y je >N-R6 .
  14. 14. Sloučenina podle nároku 13, která je zvolena ze skupiny sestávající z následujících:
    1 -(4- {[(S)-2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyljpropylamino} butyl)-[ 1,4]diazepan-2-on;
    1 -(4- {ethyl-[(S)-1 -methyl-2-(4-trifluormethyl-fenyl)-1 -ethyl]-amino} -butyl)-[ 1,4]-diazepan-2-on; nebo
    1 -(4- {[(S)-2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyljpropylamino} butyl)-4-methyl-[1,4]-diazepan-2-on.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 11, kde Z je >N-R6 .
  16. 16. Sloučenina podle nároku 15, která je zvolena ze skupiny sestávající z následujících:
    4-(4- {allyl-[2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyl]-amino} butyl)- [ 1,4]-diazepan-5-on;
    ·· ·'·'·’· ♦ · · ;·· • · '·· 9 • · · · · • · · · w • • ♦ · · * 'a • • · ;·· ·· ,··· ··
    110
    4-(4-{[2-(4-terc.butylfenyl)-l -methylethyl]-propylamino }butyl)-[l,4]-diazepan-5-on; 4-(4-{[2-(4-methansulfonylfenyl)-1 -methylethyljpropylamino} butyl)-5-oxo-[ 1,4]diazepan-l-karboxylová kyselina, ethylester;
    4-(4-{[(S)-2-(4-methansulfonylfenyl)-l-methylethyl]propylamino}-butyl)-[1,4]-diazepan-5-on;
    propan-2-sulfonová kyselina, 4-((S)-2-{[4-(7-oxo-[l,4]-diazepin-l-yl)-butyl]-propyl-amino}-propyl)-fenylester; nebo
    4-(4-([(S)-2-(2,3 -dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-1 -methyl-ethyl] -propylamino} -butyl[l ,4]-diazepan-5-on.
  17. 17. Sloučenina podle nároků 3 nebo 4, kde jeden z X, Y nebo Z je -O- nebo -S- a další jsou -CH2-.
  18. 18. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství jedné nebo více sloučenin podle některého z nároků 1 až 17 ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  19. 19. Farmaceutická kompozice podle nároku 18 vyznačující se tím, že sloučenina je vhodná pro podávání subjektu, který má chorobný stav, který je mírněn léčením antagonisty M2/M3 muskarinového receptorů.
  20. 20. Způsob přípravy sloučeniny definované v nároku 1 vyznačující se tím, že postup zahrnuj e
    a) reakci sloučeniny obecného vzorce II
    O 0
    Π
    III
    111
    ♦ * « '· ···· • • • · • ·· • • • • ···· • • • · • · • • * · '·· • « >·· ς·.· · '·· • w
    za získání sloučeniny obecného vzorce I
    I kde R1, R2, R3, R4 R5, m, η, X, Y a Z jsou definovány v nároku 1; nebo
    b) (i) reakci arylové kovové sloučeniny mající obecný vzorec IV
    IV v němž M je kov nebo magnesium-halogenid, se sloučeninou vzorce V v níž R je alkyl, aryl nebo arylalkyl, a Ra a Rb jsou alkyl nebo alkoxy, nebo Ra a Rb společně s dusíkem, na něž jsou navázány, tvoří kruh, za získání sloučeniny vzorce VI a (ii) redukci sloučeniny vzorce VI, po níž následuje cyklizace, a zpracování se sloučeninou vzorce R5L, kde L je odstupující skupina, za získání sloučeniny vzorce VII fff
    112
    • «· ···'· ♦ · • · 9 9 9 • ·· • '·· • .· '· • • • « · 9 • • • ·.· ·· · 9 9 ,· ··· l· ·
    a (iii) redukci sloučeniny vzorce VII a zpracování se sloučeninou obecného vzorce II
    O 0
    II za získání sloučeniny obecného vzorce I rí u
    Ň\xXCH2)n\NX^S..
    (chL 1 kde R1, R2, R3, R4 R5, m, η, X, Y a Z jsou definovány v nároku 1; nebo
    c) (i) redukci sloučeniny vzorce VI následovanou cyklizací a (ii) zpracování sloučeniny vzorce VI se sloučeninou vzorce VIII
    O 0 vin kde L je odstupující skupina, a (iii) redukci produktu za získání sloučeniny vzorce IX
    113 (chL_^y
    IX
    1' a (iv) alkylaci sloučeniny vzorce IX s vhodným aldehydem nebo se sloučeninou vzorce R5L, kde L je odstupující skupina, za získání sloučeniny vzorce I
    Ν^ΛθΗ2>η\ΝΑ,χ (chLz-y kde R1, R2, R3, R4 R5, m, η, X, Y a Z jsou definovány v nároku 1.
  21. 21. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 17 připravená postupem podle nároku 20 nebo ekvivalentní metodou.
  22. 22. Použití jedné nebo více sloučenin podle některého z nároků 1 až 17 pro léčení nebo prevenci chorobného stavu.
    r)
  23. 23. Použití jedné nebo více sloučenin podle některého z nároků 1 až 17 pro výrobu v
    v léčiva pro léčení nebo prevenci chorobného stavu, který je mírněn léčením s M2/M3 muskarinovým antagonistou.
  24. 24. Použití podle nároku 23, kde je chorobný stav spojen s poruchami hladkého svalu, zahrnující nemoci genito-urinárního nebo gastro-intestinálního traktu, nebo respiračních stavů.
  25. 25. Vynález, jak je popsán výše.
CZ20024200A 2000-05-25 2001-05-16 Substituovaný 1-aminoalkyllaktam, zpusob jeho prípravy a použití pro výrobu léciva a farmaceutická kompozice s jeho obsahem CZ302807B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20748300P 2000-05-25 2000-05-25
US26757901P 2001-02-09 2001-02-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20024200A3 true CZ20024200A3 (cs) 2004-01-14
CZ302807B6 CZ302807B6 (cs) 2011-11-23

Family

ID=26902273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20024200A CZ302807B6 (cs) 2000-05-25 2001-05-16 Substituovaný 1-aminoalkyllaktam, zpusob jeho prípravy a použití pro výrobu léciva a farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Country Status (28)

Country Link
US (3) US6667301B2 (cs)
EP (1) EP1289965B1 (cs)
JP (1) JP4071000B2 (cs)
KR (1) KR100544000B1 (cs)
CN (1) CN1178922C (cs)
AR (1) AR028624A1 (cs)
AT (1) ATE307806T1 (cs)
AU (1) AU782191B2 (cs)
BR (1) BR0111061A (cs)
CA (1) CA2409841C (cs)
CZ (1) CZ302807B6 (cs)
DE (1) DE60114413T2 (cs)
ES (1) ES2251517T3 (cs)
HR (1) HRP20020904A2 (cs)
HU (1) HUP0302010A2 (cs)
IL (1) IL152701A0 (cs)
MA (1) MA26906A1 (cs)
MX (1) MXPA02011418A (cs)
MY (1) MY140835A (cs)
NO (1) NO20025640L (cs)
NZ (1) NZ522411A (cs)
PE (1) PE20011325A1 (cs)
PL (1) PL204753B1 (cs)
RU (1) RU2241702C2 (cs)
TW (1) TWI306095B (cs)
UY (1) UY26729A1 (cs)
WO (1) WO2001090081A1 (cs)
YU (1) YU88902A (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001090081A1 (en) * 2000-05-25 2001-11-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists
AU2002345664C1 (en) * 2001-06-11 2008-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
CN100358870C (zh) 2001-12-03 2008-01-02 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为毒蕈碱受体拮抗剂的氨基四氢萘衍生物
AU2002352125A1 (en) 2001-12-03 2003-06-17 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-piperidinyl alkylamine derivatives as muscarinic receptor antagonists
DE60230683D1 (de) 2002-07-08 2009-02-12 Ranbaxy Lab Ltd 3,6-disubstituierte azabicyclo-3.1.0 hexan-derivat
EP1618091A1 (en) 2003-04-09 2006-01-25 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
CN100436414C (zh) 2003-04-11 2008-11-26 兰贝克赛实验室有限公司 作为毒蕈碱受体拮抗剂的氮杂双环衍生物
WO2006050514A1 (en) 2004-11-04 2006-05-11 Xenoport, Inc. Gabapentin prodrug sustained release oral dosage forms
CA2616918A1 (en) 2005-07-01 2007-01-11 Jenrin Discovery Mao-b inhibitors useful for treating obesity
US20090221664A1 (en) 2005-10-19 2009-09-03 Abhijit Ray Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
TWI423967B (zh) * 2008-02-21 2014-01-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co 醯胺衍生物及含有其之醫藥組合物
US8008291B2 (en) * 2008-02-29 2011-08-30 Mimetica Pty Ltd 3-aminoalkyl-1,4-diazepan-2-one melanocortin-5 receptor antagonists
MX2010009486A (es) * 2008-02-29 2011-02-22 Mimetica Pty Ltd Antagonistas de tipo 1,4-diazepan 2 ona 3-sustituida del receptor de melanocortina-5.
PL2300461T3 (pl) * 2008-05-01 2013-09-30 Vitae Pharmaceuticals Inc Cykliczne inhibitory dehydrogenazy 11beta-hydroksysteroidów 1
EP2687525B1 (en) * 2008-07-25 2015-09-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
AU2009276090A1 (en) 2008-07-28 2010-02-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Diazepan and piperazine derivatives modulators of chemokine receptors
US9737047B2 (en) 2011-03-22 2017-08-22 Ccd Holdings Llc Method for the treatment, control, minimization, and prevention of bovine mastitis
US8757092B2 (en) 2011-03-22 2014-06-24 Eco-Composites Llc Animal bedding and associated method for preparing the same
MA39950B1 (fr) * 2014-06-06 2019-08-30 Astellas Pharma Inc Dérivé de 2-acylaminothiazole pour le traitement des maladies des voies urinaires et de la vessie

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3054794A (en) 1958-01-17 1962-09-18 Us Vitamin Pharm Corp Process for preparing 3-(aminoalkyl)-oxazolidine-2, 4-diones
US3354178A (en) 1965-04-09 1967-11-21 Sterling Drug Inc Nu-(4-amino-2-butynyl)-nu-alkylcarboxamides
US4065471A (en) 1965-04-09 1977-12-27 Sterling Drug Inc. N-(4-Amino-2-butynyl)imides
AT345806B (de) 1975-03-06 1978-10-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer substituierter arylalkylamine und deren salze
US4087541A (en) 1975-03-06 1978-05-02 Boehringer Ingelheim Gmbh 2-(Aralkylaminoalkyl)phthalimidines
DD123741A5 (cs) 1975-03-06 1977-01-12
US4083407A (en) * 1977-02-07 1978-04-11 The Dow Chemical Company Spacer composition and method of use
US4490369A (en) 1981-05-19 1984-12-25 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use
US4729994A (en) 1986-08-20 1988-03-08 Mcneilab, Inc. Benzothiazepine vasodilators having aralkyl substitution
DE3631013A1 (de) 1986-09-12 1988-03-24 Thomae Gmbh Dr K Neue naphthylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
FI892362A (fi) 1988-06-01 1989-12-02 Eisai Co Ltd Buten- eller propensyraderivat.
US5177089A (en) 1988-06-01 1993-01-05 Eisai Co., Ltd. Butenoic or propenoic acid derivative
US5998452A (en) 1993-06-23 1999-12-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Benzene derivatives, compositions and methods for treating ischemic diseases
SE9303274D0 (sv) 1993-10-07 1993-10-07 Astra Ab Novel phenylethyl and phenylproplamines
US6319920B1 (en) * 1998-02-27 2001-11-20 Syntex (U.S.A.) Llc 2-arylethyl-(piperidin-4-ylmethyl)amine derivatives
WO2001090081A1 (en) * 2000-05-25 2001-11-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
BR0111061A (pt) 2003-04-15
NO20025640L (no) 2003-01-22
TWI306095B (en) 2009-02-11
IL152701A0 (en) 2003-06-24
YU88902A (sh) 2006-01-16
US20020004501A1 (en) 2002-01-10
MA26906A1 (fr) 2004-12-20
DE60114413T2 (de) 2006-07-27
EP1289965A1 (en) 2003-03-12
DE60114413D1 (de) 2005-12-01
MXPA02011418A (es) 2003-04-25
US20040087581A1 (en) 2004-05-06
RU2241702C2 (ru) 2004-12-10
PL361282A1 (en) 2004-10-04
CZ302807B6 (cs) 2011-11-23
CN1430610A (zh) 2003-07-16
AU782191B2 (en) 2005-07-07
PL204753B1 (pl) 2010-02-26
ES2251517T3 (es) 2006-05-01
CN1178922C (zh) 2004-12-08
ATE307806T1 (de) 2005-11-15
CA2409841A1 (en) 2001-11-29
US20060287293A1 (en) 2006-12-21
MY140835A (en) 2010-01-29
CA2409841C (en) 2009-04-14
EP1289965B1 (en) 2005-10-26
US6667301B2 (en) 2003-12-23
NZ522411A (en) 2004-05-28
KR100544000B1 (ko) 2006-01-20
PE20011325A1 (es) 2002-01-03
JP4071000B2 (ja) 2008-04-02
UY26729A1 (es) 2001-12-28
HUP0302010A2 (hu) 2003-09-29
JP2003534330A (ja) 2003-11-18
HRP20020904A2 (en) 2004-12-31
WO2001090081A1 (en) 2001-11-29
AR028624A1 (es) 2003-05-14
NO20025640D0 (no) 2002-11-22
US7094778B2 (en) 2006-08-22
KR20030003763A (ko) 2003-01-10
US7361648B2 (en) 2008-04-22
AU1012202A (en) 2001-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7361648B2 (en) Heterocyclylakylamines as muscarinic receptor antagonists
AU2001260310B2 (en) Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists
AU2001260310A1 (en) Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists
CZ292942B6 (cs) Derivát (N-hydroxykarbamoyl)-1-(4-fenoxy)benzensulfonylu
ZA200209029B (en) Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20160516