JP2003534330A - 置換１−アミノアルキルラクタム及びムスカリン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用 - Google Patents

置換１−アミノアルキルラクタム及びムスカリン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般的にムスカリン性Ｍ２／Ｍ３受容体アンタゴニストであり、式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ又はＺのうちの１個は、独立して−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＨ 2−又は＞Ｎ−Ｒ6であり、その他は−ＣＨ2−であり；ｍは、０〜３の整数であり；ｎは、１〜６の整数であり；Ｒ4は（Ｃ1-6）アルキルであり；Ｒ5は、それぞれの場合に独立して（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルケニル、（Ｃ1-6）アルキニル又はシクロアルキルであり；そしてＲ1、Ｒ2及びＲ3は、水素又は特定の置換基である）で表される化合物に関する。これらの化合物は、平滑筋障害に関連する疾患の処置に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化１５】
【０００３】 〔式中、 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれの場合に独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1-6）
アルキル、−ＯＲ′、−ＳＲ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＳＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−
ＣＯＯＲ′、−ＯＣＯＲ′、−ＯＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＯＳＯ2Ｒ′、−ＯＳＯ2Ｎ
Ｒ′Ｒ″；−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＮＲ′ＣＯＲ″、ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＳＯ2
（ＣＨ2）1-3ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、シアノ、ハロゲンアルキル又
はニトロであるか；或いはＲ1及びＲ2は、隣接している場合、それらが結合して
いる炭素と一緒になって５員〜７員芳香族、飽和若しくは不飽和環（場合により
、Ｎ、Ｓ（Ｏ）0-2又はＯから選択される環ヘテロ原子１若しくは２個を有し、
場合により、（Ｃ1-6）アルキル、ハロゲン、シアノ又は低級アルコキシで置換
されている）を形成してもよく； Ｒ′及びＲ″は、それぞれの場合に独立して、水素、（Ｃ1-6）アルキル、置
換（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ0-3）アルキルアルコキシ、アリール、ヘテロシクリ
ル、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1-3）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-3）ア
ルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1-3）アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロ
アルキルであるか、或いはＲ′及びＲ″は、それらが結合している窒素と一緒に
なって５員〜７員環（場合により、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）0-2から選択される追加
の環ヘテロ原子１個を有している）を形成してもよく； Ｒ4は、それぞれの場合に独立して（Ｃ1-6）アルキルであり； Ｒ5は、それぞれの場合に独立して（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルケニル
、（Ｃ1-6）アルキニル又はシクロアルキルであり； Ｘ、Ｙ又はＺのうちの１個が、独立して−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＨ2−又は＞Ｎ
−Ｒ6であり、その他が−ＣＨ2−であり； Ｒ6は、水素、（Ｃ1-6）アルキル、ハロゲンアルキル、アリール（Ｃ1-6）ア
ルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-6）アルキル、−（Ｃ1-6）ＣＲ′Ｒ′Ｒ′、−Ｃ
ＯＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＳＯ2−（ＣＨ2）0-3−ＮＲ′Ｒ″
、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2 −Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ′又は−ＰＯ（ＯＲ′）2（ここで、Ｒ′及びＲ″は上記と同
義である）であり、 ｍは、０〜３の整数であり； ｎは１〜６の整数である〕を含む化合物、若しくはプロドラッグ、それぞれの
異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうるそ
の塩若しくは溶媒和物に関する。
【０００４】 驚くべきことに、式Ｉの化合物は、Ｍ２／Ｍ３選択的ムスカリン受容体アンタ
ゴニストであることが見出された。
【０００５】 アセチルコリン（Ach）は、副交感神経系の主要なトランスミッターである。A
chの生理作用は、ニコチン又はムスカリン受容体のいずれかの活性化により仲介
される。これら両方の種類の受容体は異質性のものであり、例えば、ムスカリン
受容体ファミリーは、５個のサブタイプ（Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4及びＭ5）を含み
、それぞれ別個の遺伝子によりコードされ、独自の薬理及び分布を有する。
【０００６】 ほとんど全ての平滑筋組織は、ムスカリンＭ２及びＭ３受容体の両方を発現し
、その両方とも機能的な役割を持つ。Ｍ２受容体は、約４対１の比率でＭ３受容
体の数を上回る。一般的にＭ３受容体は、大多数の平滑筋組織においてアセチル
コリンの直接収縮作用を仲介する。一方、Ｍ２受容体は、交感神経系（βアドリ
ナリン作動性受容体）仲介弛緩を阻害することにより、平滑筋を間接的に収縮さ
せる。
【０００７】 ムスカリン受容体のアンタゴニストとして作用する化合物は、平滑筋機能の異
常に関連する幾つかの疾患状態を処置するために使用されてきた。最近まで、こ
れらの化合物の大多数は、種々のムスカリン受容体サブタイプに対して非選択的
であり、口内乾燥、便秘、かすみ目又は頻脈のような不快な抗コリン作用性副作
用を引き起こしてきた。これらの副作用のうち最も一般的なものは、唾液腺にお
けるムスカリン受容体遮断の結果起こる口内乾燥である。最近開発されたＭ２又
はＭ３特異的アンタゴニストでは、副作用を軽減させることが示されている。Ｍ
２及びＭ３受容体の同時遮断が、平滑筋障害に関連する疾患状態の処置に治療上
有効でありうることが証拠から示唆されている。
【０００８】 Ｍ２／Ｍ３選択的アンタゴニストは、ほとんど開発されてこなかった。本発明
は、平滑筋機能異常に関連する疾患状態の処置に有用なこの種のアンタゴニスト
を提供することにより、この必要性を満たす。
【０００９】 ムスカリン受容体サブタイプ及びそのアンタゴニストに関する更なる情報は、
下記の文献から入手可能である。平滑筋におけるムスカリン受容体の特定のサブ
タイプが、Ehlertら、 Life Sciences 1997, 61, 1729-1740に記載されている。
Hedgeら、Life Sciences 1999, 64, 419-428は、膀胱における平滑筋の収縮性を
調節するムスカリン受容体サブタイプに言及している。Eglenら、Trends. Pharm
acol. Sci, 1994., 15, 114-119及びEglenら、Pharmacol. Rev. 1996, 48, 531-
565は、特定のムスカリン受容体サブタイプ及び平滑筋機能に言及している。選
択的ムスカリンアンタゴニストの臨床試験が、Nilvebrantら、Life Sciences 19
97, 60, 1129-1136, Alabaster, Life Sciences 1997, 60, 1053-1060; Osayuら
、Drug Res. 1994, 44, 1242-1249及びHommaら、Neurourology and Urodynamics
1997, 345-346に記載されている。ムスカリン受容体サブタイプの選択的調節が
、Eglen及びHegde, Emerging Drugs 1998, 3, 67-79で報告されている。Eglenら
、Curr. Opin. Chem. Biol. 1999, 3, 426-432は、ムスカリン受容体リガンド及
びその治療上の潜在能力に言及している。ムスカリンアセチルコリン受容体の特
定の分類が、Caulfieldら、Pharmacological Reviews 1998, 50(2), 279-290に
記載されている。
【００１０】 下記の文献では、一般式Ｉの化合物に関連する化合物が記載されている。Astr
a AktiebolagのUS 5,693,630は、精神障害の処置のための特定のフェニルエチル
−及びフェニルプロピルアミンに言及している。エーザイ株式会社のUS 5,382,5
95、US 5,177,089、US 5,047,417及びUS 5,607,953は、特定のブテン及びプロペ
ン酸誘導体に言及している。中枢神経系の抑制物質の刺激剤として有用な特定の
Ｎ−（４−アミノ−２−ブチニル）−Ｎ−アルキルカルボキサミドが、Sterling
Drug Inc.のUS 3,354,178及びUS 4,065,471に記載されている。Boehringer Ing
elheim GmbHのUS 4,087,541及びUS 4,038,407は、心拍数を遅らせるために有用
な特定の２−（アラルキルアミノアルキル）フタルイミジンに言及している。Dr
. Karl Thomae GmbHのUS 4,490,369は、特定のベンズアゼピン誘導体及び徐脈剤
としてのその使用を記載している。US Vitamin & Pharmaceutical Co.のUS 3,05
4,794は、３−（アミノアルキル）オキサゾリジン−２，４−ジオンの調製方法
に言及している。虚血性疾患を処置する特定のベンゼン誘導体が、中外製薬株式
会社のUS 5,998,452に記載されている。アラルキル置換を有するベンゾチアゼピ
ン血管拡張剤が、McNeilab Inc.のUS 4,729,994に記載されている。Dr. Karl Th
omae GmbHのFR 2,302,733は、特定のアリールアルコイルアミンに言及し、Dr. K
arl Thomae GmbHのEP 259,793は、特定のナフチル誘導体に言及している。 F. H
offmann-La Roche AGのWO 9943657は、ムスカリン受容体アンタゴニストとして
の特定の２−アリールエチル（ピペリジン−４−イルメチル）アミン誘導体に言
及している。特定の１−エチル−３−（２−ジアルキルアミノエチル）ヘキサヒ
ドロピリミジン−２−オンが、Singhら、Indian Journal of Chemistry 1976, 1
4, 528-531に記載されている。Glozmanら、Khim.-Farm.Zh. 1996, 30(4), 11-14
は、特定の置換１−（ジアルキルアミノアルキル）−４−フェニルピロリジン−
２−オンに言及している。
【００１１】 上記であろうと下記であろうと本明細書において引用した全ての出版物、特許
、特許出願は、それぞれその全体を参考文献として本明細書中に組み込まれる。
【００１２】 本発明の目的は、式Ｉのヘテロシクリルアルキルアミン誘導体、プロドラッグ
、それぞれの異性体、異性体のラセミ又は非ラセミ混合物及び薬学的に許容され
うるその塩又は溶媒和物である。本発明は、更に、式Ｉの化合物の少なくとも１
種の治療上有効な量、又はプロドラッグ、それぞれの異性体、異性体のラセミ若
しくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物を、適
切な担体の少なくとも１種と混合して含む医薬組成物に関する。更に好ましい実
施態様では、医薬組成物は、ムスカリンＭ２／Ｍ３受容体アンタゴニストによる
処置で緩和される疾患状態を有する被検者への投与に適している。
【００１３】 他の側面では、本発明は、ムスカリンＭ２／Ｍ３受容体アンタゴニストによる
処置で緩和される疾患状態を有する被検者の処置におけるそれらの化合物の使用
に関する。好ましい実施態様では、被検者は、平滑筋障害、好ましくは尿生殖路
障害、気道障害、胃腸管障害、より好ましくは過活動膀胱又は排尿筋機能亢進の
ような尿生殖路障害、及び尿意ひっ迫、頻数、膀胱容量の減少、失禁の症状等と
して発症する症候性変化；膀胱容量の変化、排尿閾値、不安定な膀胱収縮、括約
筋痙縮等として発症する尿力学的変化のようなその症状、及び排尿筋反射異常亢
進（神経性膀胱）として、排出口閉鎖症、排出口不完全症、骨盤過敏症のような
状態として、又は排尿筋不安定症等のような突発性の状態として通常発症する症
状を含む疾患状態を有する。他の好ましい実施態様では、疾患は、アレルギー及
び喘息のような気道障害を含む。他の好ましい実施態様では、疾患状態は、胃腸
障害を含む。
【００１４】 他の側面では、本発明は、式Ｉの化合物の調製方法であって、 ａ）一般式II：
【００１５】
【化１６】
【００１６】 を有する化合物を、一般式III：
【００１７】
【化１７】
【００１８】 の化合物と反応させて、一般式Ｉ：
【００１９】
【化１８】
【００２０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ及びＺは、本明細書で定義
されたものと同義である）の化合物を得るか； ｂ）（ｉ）一般式IV：
【００２１】
【化１９】
【００２２】 （式中、Ｍは金属又はマグネシウムハロゲン化物である）を有するアリール金属
化合物を、式Ｖ：
【００２３】
【化２０】
【００２４】 （式中、Ｒは、アルキル、アリール又はアリールアルキルであり、そしてＲa及
びＲbは、アルキル若しくはアルコキシであるか、又はＲa及びＲbは、それらが
結合している窒素と一緒になって環を形成する）の化合物と反応させて、式VI：
【００２５】
【化２１】
【００２６】 の化合物を得、 （ii）式VIの化合物を還元し、続いて環化し、式：Ｒ5Ｌ（式中、Ｌは離脱基で
ある）の化合物で処理して式VII：
【００２７】
【化２２】
【００２８】 の化合物を得、そして （iii）式VIIの化合物を還元し、一般式II:
【００２９】
【化２３】
【００３０】 の化合物で処理して、一般式Ｉ：
【００３１】
【化２４】
【００３２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ及びＺは、本明細書で定義
されたものと同義である）の化合物を得るか；或いは ｃ）（ｉ）式VI:
【００３３】
【化２５】
【００３４】 の化合物を還元し、続いて環化し、そして （ii）式VIの化合物を式VIII：
【００３５】
【化２６】
【００３６】 （式中、Ｌは離脱基である）の化合物で処理し、 （iii）生成物を還元して式IX：
【００３７】
【化２７】
【００３８】 の化合物を得、そして （iv）式IXの化合物を適切なアルデヒド又は式：Ｒ5Ｌ（式中、Ｌは離脱基であ
る）の化合物でアルキル化して、式Ｉ
【００３９】
【化２８】
【００４０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎは、本明細書で定義
されたものと同義である）の化合物を得る方法に関する。
【００４１】 特記のない限り、明細書及び請求の範囲を含む本願に使用される下記の用語は
、下記に示す定義を有する。明細書及び添付の請求の範囲で使用されるように、
単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈から明白に示される場合を除いて、複
数対象を含むことに注意しなければならない。
【００４２】 「低級アルキル」は、特記のない限り、炭素原子１〜６個までを有する一価直
鎖状又は分岐鎖状飽和炭化水素基を意味する。低級アルキル基の例としては、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−エチルプロピル、sec−ブチル、t
ert−ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が含まれるが、これ
らに限定されない。
【００４３】 「置換低級アルキル」は、１〜３個、好ましくは１個の置換基（ヒドロキシル
、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アシル、ハロゲン、シアノ、ニ
トロ、チオールなど）を含む上記と同義の低級アルキルを意味する。これらの基
は、低級アルキル部分の任意の炭素原子に結合してよい。置換低級アルキル基の
例としては、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ジメチルアミノカル
ボニルメチル、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブチル、トリフルオロメチル
、トリフルオロブチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】 「アルキレン」は、特記のない限り、炭素原子１〜６個までを有する二価直鎖
状又は分岐鎖状飽和炭化水素基を意味する。アルキレン基の例としては、メチレ
ン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、２−エチルブチ
レン等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】 「アルケニル」は、特記のない限り、二重結合を含み、炭素原子２〜６個まで
を有する一価直鎖状又は分岐鎖状不飽和炭化水素基を意味する。アルケニル基の
例としては、エテニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル等が含まれるが
、これらに限定されない。
【００４６】 「アルキニル」は、特記のない限り、三重結合を含み、炭素原子２〜６個まで
を有する一価直鎖状又は分岐鎖状不飽和炭化水素基を意味する。アルキニル基の
例としては、エチニル、１−プロピニル、２−ブチニル、プロパルギル等が含ま
れるが、これらに限定されない。
【００４７】 「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒを意味し、ここでＲは本明細書で定義された低
級アルキル基である。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプ
ロポキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】 「アリール」は、特記のない限り、場合によりヒドロキシ、シアノ、低級アル
キル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハ
ロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、低級ア
ルキルアルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、
アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、
アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボ
ニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボ
ニルアミノから選択される置換基の１個以上、好ましくは１又は２個で置換され
うる、個別の環１個又は少なくとも１個の環が芳香族性である縮合環１個以上よ
りなる一価芳香族炭素環式基を意味する。あるいはまた、アリール環の隣接する
原子２個が、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基で置換されてもよい。ア
リール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、アント
ラキノリル、tert−ブチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル等が含まれる
が、これらに限定されない。
【００４９】 「アリールアルキル」（又は「アラルキル」）は、基Ｒ′Ｒ″−を意味し、こ
こで、Ｒ′は明細書中の定義と同義のアリール基であり、Ｒ″は明細書で定義さ
れたアルキル基である。アリールアルキル基の例としては、ベンジル、フェニル
エチル、３−フェニルプロピル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】 「シクロアルキル」は、特記のない限り、場合によりヒドロキシ、シアノ、低
級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲ
ン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、
アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル
アミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ア
リールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニ
ル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される置換
基１個以上、好ましくは１又は２個で置換されうる、環１個当たり炭素３〜８個
の環１個以上、好ましくは１又は２個の環よりなる一価飽和炭素環式基を意味す
る。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、３−エチ
ルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル等が含まれるが、これらに限
定されない。
【００５１】 「シクロアルキルアルキル」は、基Ｒ′Ｒ″−を意味し、ここで、Ｒ′は本明
細書で定義されたシクロアルキル基であり、Ｒ″は本明細書で定義されたアルキ
ル基である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル、シクロヘ
キシルメチル、シクロペンチルエチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】 「ヘテロアリール」は、特記のない限り、場合によりヒドロキシ、シアノ、低
級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲ
ン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、
アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル
アミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ア
リールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニ
ル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される置換
基１個以上、好ましくは１又は２個で置換されうる、環１個当たり原子４〜８個
を有し、ヘテロ原子１個以上、好ましくは１又は２個（窒素、酸素又は硫黄から
選択される）を環内に組み込む環１個以上、好ましくは１〜３個の環よりなる一
価芳香族環式基を意味する。ヘテロアリール基の例としては、イミダゾリル、オ
キサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピリジニル、キノ
リニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラ
ニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピ
ラニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリ
ニル、ナフチリジニル、ベンゼンスルホニルチオフェニル等が含まれるが、これ
らに限定されない。
【００５３】 「ヘテロアリールアルキル」（又は「ヘテロアラルキル」）は、式：Ｒ′Ｒ″
の基を意味し、ここで、Ｒ′は本明細書で定義されたヘテロアリール基であり、
Ｒ″は本明細書で定義されたアルキレン基である。ヘテロアリールアルキル基の
例としては、２−イミダゾリルメチル、３−ピロリルエチル等が含まれるが、こ
れらに限定されない。
【００５４】 「ヘテロシクリル」は、特記のない限り、場合によりヒドロキシ、オキソ、シ
アノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、アルキルチオ
、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカル
ボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、
アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルア
ミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノ
カルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択さ
れる置換基１個以上、好ましくは１又は２個で置換されうる、環１個当たり原子
３〜８個を有し、環ヘテロ原子１個以上（Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）0-2から選択され
る）を有する環１個以上、好ましくは１又は２個よりなる一価飽和環式基を意味
する。複素環式基の例としては、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、
ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル等が
含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】 「ヘテロシクロアルキル」（又は「ヘテロシクリルアルキル」）は、式：Ｒ′
Ｒ″の基を意味し、ここでＲ′は本明細書で定義された複素環式基であり、Ｒ″
は本明細書で定義されたアルキレン基である。ヘテロシクロアルキル基の例とし
ては、１−ピペラジニルメチル、２−モルホリノメチル等が含まれるが、これら
に限定されない。
【００５６】 「ハロゲン」は、基フルオロ、ブロモ、クロロ及び／又はヨードを意味する。
【００５７】 「ハロゲンアルキル」は、本明細書で定義されたハロゲン原子１個以上により
任意の位置で置換されている、本明細書で定義された低級アルキル基を意味する
。ハロゲンアルキル基の例としては、１，２−ジフルオロプロピル、１，２−ジ
クロロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，
２，２−トリクロロエチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】 「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基１個以上で置換されている、本明細
書で定義された低級アルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例としては
、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒ
ドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロ
キシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−
ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル
及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル等が含まれるが、これ
らに限定されない。
【００５９】 「アルキルチオ」は、基−ＳＲを意味し、ここでＲは本明細書で定義された低
級アルキル基である。アルキルチオ基の例としては、メチルチオ、ブチルチオ等
が含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】 「アルキルアミノ」は、基−ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここで、Ｒ′は本明細書で
定義された低級アルキル基であり、Ｒ″は水素又は本明細書で定義された低級ア
ルキル基である。アルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ、（１−メチル
プロピル）アミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ヒ
ドロキシエチルエチルアミノ、メトキシエチルエチルアミノ等が含まれるが、こ
れらに限定されない。
【００６１】 「アシルオキシ」は、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒを意味し、ここでＲは本明細書で定義
された低級アルキル基である。アシルオキシ基の例としては、アセトキシ、プロ
ピオニルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６２】 「アルコキシカルボニル」又は「アルキルエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
Ｒを意味し、ここで、Ｒは本明細書で定義された低級アルキル基である。アルコ
キシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、se
c−ブトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル等が含まれるが、これ
らに限定されない。
【００６３】 「アリールオキシカルボニル」又は「アリールエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）−
Ｏ−Ｒを意味し、ここでＲは本明細書で定義されたアリール基である。アリール
オキシカルボニル基の例としては、フェニルエステル、ナフチルエステル等が含
まれるが、これらに限定されない。
【００６４】 「アリールアルコキシカルボニル」又は「アリールアルキルエステル」は、基
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＲＲ′を意味し、ここでＲは本明細書で定義された低級アルキ
ル基であり、Ｒ′は本明細書で定義されたアリール基である。アリールアルコキ
シカルボニル基の例としては、ベンジルエステル、フェニルエチルエステル等が
含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】 「アルキルカルボニル」（又は「アシル」）は、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、
ここでＲは本明細書で定義された低級アルキル基である。アルキルカルボニル基
の例としては、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、sec−ブチリル、ｔ−
ブチリル、イソプロピオニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６６】 「アリールカルボニル」は、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここでＲは本明細書
で定義されたアリール基である。アリールカルボニル基の例としては、ベンゾイ
ル、ナフトイル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６７】 「アリールアルキルカルボニル」（又は「アラルキルカルボニル」）は、基Ｒ
−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここでＲは本明細書で定義されたアラルキル基である。
アラルキルカルボニル基の例としては、フェニルアセチル等が含まれるが、これ
らに限定されない。
【００６８】 「ヘテロアリールカルボニル」は、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここでＲは本
明細書で定義されたヘテロアリール基である。ヘテロアリールカルボニル基の例
としては、ピリジノイル、３−メチルイソオキサゾロイル、イソオキサゾロイル
、チエノイル、フロイル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】 「ヘテロシクリルカルボニル」（又は「ヘテロシクロカルボニル」）は、基Ｒ
−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここでＲは本明細書で定義されたヘテロシクリル基であ
る。ヘテロシクリルカルボニル基の例としては、ピペラジノイル、モルホリノイ
ル、ピロリンジノイル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００７０】 「シクロアルキルカルボニル」は、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここでＲは本
明細書で定義されたシクロアルキル基である。シクロアルキルカルボニル基の例
としては、シクロブタノイル、シクロペンタノイル、シクロヘキサノイル等が含
まれるが、これらに限定されない。
【００７１】 「アルキルアミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここで
Ｒ′は本明細書で定義された低級アルキルであり、Ｒ″は水素又は本明細書で定
義された低級アルキルである。アルキルアミノカルボニルの例としては、メチル
アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ｔ−ブチルアミノカルボニル、
ｎ−ブチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル等が含まれるが、
これらに限定されない。
【００７２】 「アリールアミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここで
Ｒ′は本明細書で定義されたアリールであり、Ｒ″は水素又は本明細書で定義さ
れたアリールである。アリールアミノカルボニルの例としては、フェニルアミノ
カルボニル、メトキシフェニルアミノカルボニル、ジフェニルアミノカルボニル
、ジメトキシフェニルアミノカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない
。
【００７３】 「ヘテロアリールアミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″を意味し、
ここでＲ′は本明細書で定義されたヘテロアリールであり、Ｒ″は水素又は本明
細書で定義されたヘテロアリールである。ヘテロアリールアミノカルボニルの例
としては、ピリジニルアミノカルボニル、チエニルアミノカルボニル、フラニル
アミノカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】 「アルキルカルボニルアミノ」は、基−ＮＣ（Ｏ）Ｒ′を意味し、ここでＲ′
は本明細書で定義された低級アルキルである。アルキルカルボニルアミノの例と
しては、メチルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔ−ブチル
カルボニルアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００７５】 「アリールカルボニルアミノ」は、基−ＮＣ（Ｏ）Ｒ′を意味し、ここでＲ′
は本明細書で定義されたアリールである。アリールカルボニルアミノの例として
は、フェニルカルボニルアミノ、アニソイルカルボニルアミノ等が含まれるが、
これらに限定されない。
【００７６】 「アルキルカルバモイル」は、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここでＲ
′は本明細書で定義された低級アルキルであり、Ｒ″は水素又は本明細書で定義
された低級アルキルである。アルキルカルバモイルの例としては、メチルカルバ
モイル、エチルカルバモイル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００７７】 「アリールカルバモイル」は、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここでＲ
′は本明細書で定義されたアリールであり、Ｒ″は水素又は本明細書で定義され
たアリールである。アリールカルバモイルの例としては、フェニルカルバモイル
、ナフチルカルバモイル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００７８】 「アリールアルキルカルバモイル」は、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ′Ｒ″を意味し
、ここでＲ′は本明細書で定義された低級アルキルであり、Ｒ″は本明細書で定
義されたアリールである。アリールアルキルカルバモイルの例としては、ベンジ
ルカルバモイル、フェニルエチルカルバモイル等が含まれるが、これらに限定さ
れない。
【００７９】 「アルキルアミノスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここ
でＲ′は本明細書で定義された低級アルキルであり、Ｒ″は水素又は本明細書で
定義された低級アルキルである。アルキルアミノスルホニルの例としては、メチ
ルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル等が含まれるが、これらに限定
されない。
【００８０】 「アリールアミノスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここ
でＲ′は本明細書で定義されたアリールであり、Ｒ″は水素又は本明細書で定義
されたアリールである。アリールアミノスルホニルの例としては、フェニルアミ
ノスルホニル、メトキシフェニルアミノスルホニル等が含まれるが、これらに限
定されない。
【００８１】 「ヘテロアリールアミノスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ′Ｒ″を意味し
、ここでＲ′は本明細書で定義されたヘテロアリールであり、Ｒ″は水素又は本
明細書で定義されたヘテロアリールである。ヘテロアリールアミノスルホニルの
例としては、チエニルアミノスルホニル、ピペリジニルアミノスルホニル、フラ
ニルアミノスルホニル、イミダゾリルアミノスルホニル等が含まれるが、これら
に限定されない。
【００８２】 「アルキルスルホニルアミノ」は、基−ＮＳ（Ｏ）2Ｒ′を意味し、ここでＲ
′は本明細書で定義された低級アルキルである。アルキルスルホニルアミノの例
としては、メチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ等が含まれるが
、これらに限定されない。
【００８３】 「アリールスルホニルアミノ」は、基−ＮＳ（Ｏ）2Ｒ′を意味し、ここでＲ
′は本明細書で定義されたアリールである。アリールスルホニルアミノの例とし
ては、フェニルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノ等が含まれるが、
これらに限定されない。
【００８４】 「アルキルスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）2Ｒを意味し、ここでＲは本明細書
で定義された低級アルキル又は置換低級アルキルである。アルキルスルホニルの
例としては、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、プロピルスル
ホニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００８５】 「アリールスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）2Ｒを意味し、ここでＲは本明細書
で定義されたアリールである。アリールスルホニルの例としては、フェニルスル
ホニル、トルエンスルホニル、ニトロフェニルスルホニル、メトキシフェニルス
ルホニル、３，４，５−トリメトキシフェニルスルホニル等が含まれるが、これ
らに限定されない。
【００８６】 「ヘテロアリールスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）2Ｒを意味し、ここでＲは本
明細書で定義されたヘテロアリールである。ヘテロアリールスルホニルの例とし
ては、チエニルスルホニル、フラニルスルホニル、イミダゾリルスルホニル、Ｎ
−メチルイミダゾリルスルホニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００８７】 「ヘテロシクリルスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）2Ｒを意味し、ここでＲは本
明細書で定義されたヘテロシクリルである。ヘテロシクリルスルホニルの例とし
ては、ピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル等が含まれるが、これ
らに限定されない。
【００８８】 「アルキルスルホニルオキシ」は、基−ＯＳ（Ｏ）2Ｒを意味し、ここでＲは
本明細書で定義された低級アルキル又は置換低級アルキルである。アルキルスル
ホニルオキシの例としては、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスル
ホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ等が含まれるが、これらに限定されな
い。
【００８９】 「場合により」は、後に続く記載の事象又は状況が起きるかもしれないが、必
ずしも起きる必要があるわけではなく、記載が、事象又は状況が起こる場合及び
起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「場合により結合」は、結合が
存在するか又はしなくてもよく、記載は一重、二重又は三重結合を含む。
【００９０】 「離脱基」は、合成有機化学において慣習的に関連する意味を有する基、すな
わちアルキル化条件下で置換されうる原子又は基を意味する。離脱基の例として
は、ハロゲン、アルカン−又はアリールスルホニルオキシ、例えばメタンスルホ
ニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ
、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロゲンホスフィノイルオキシ、場合に
より置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等が含
まれるが、これらに限定されない。
【００９１】 「保護基」は、多官能化合物において１個の反応部位を、合成化学でそれと慣
習的に関連する意味において、化学反応が他の保護されていない反応部位で選択
的に実施されるように選択的に遮断する基を意味する。本発明のいくつかの方法
は、反応体に存在する反応性酸素原子を遮断する保護基に依存する。連続的及び
選択的に除去されてよい、アルコール性又はフェノール性ヒドロキシル基に許容
されうる保護基には、アセタート、ハロゲンアルキルカルボナート、ベンジルエ
ーテル、アルキルシリルエーテル、ヘテロシクリルエーテル及びメチル又はアル
キルエーテル等として保護される基が含まれる。カルボキシル基の保護又は遮断
基は、ヒドロキシ基について記載されたものと同様であり、好ましくはtert−ブ
チル、ベンジル又はメチルエステルである。保護基の例は、T.W. Greeneら、Pro
tective Groups in Organic Chemistry, (J. Wiley、第２版1991)及びHarrison
ら、Compendium of Synthetic Organic Methods, １〜８巻(J. Wiley and Sons
1971-1996)で見出すことができる。
【００９２】 「アミノ保護基」は、合成処理中の望ましくない反応から窒素原子を保護する
ことを意図する有機基を指す保護基を意味し、ベンジル、ベンジルオキシカルボ
ニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ
）、トリフルオロアセチル等が含まれるが、これらに限定されない。例えば、Ｂ
ＯＣの場合は弱酸、例としては酢酸エチル中のトリフルオロ酢酸若しくは塩酸に
より、又はＣＢＺの場合は接触水素化により除去することが相対的に容易である
ため、ＢＯＣ又はＣＢＺのいずれかをアミノ保護基として使用することが好まし
い。
【００９３】 「ヒドロキシ保護基」は、そうしなければ特定の化学反応により改質されてし
まうヒドロキシ基を保存する保護基を意味する。適切なヒドロキシ保護基には、
他の全ての反応工程の完了後、容易に除去できるエーテル形成基が含まれ、例え
ば、場合によりそのフェニル環で置換されているベンジル又はトリチル基である
。他の適切なヒドロキシ保護基には、アルキルエーテル基、テトラヒドロピラニ
ル、シリル、トリアルキルシリルエーテル基及びアリル基が含まれる。
【００９４】 「脱保護」は、選択的反応が完了した後、保護基を除去する方法を意味する。
特定の保護基が、その利便性又は除去の相対的容易さのため、他のものより好ま
しい。保護ヒドロキシル又はカルボキシル基のための脱保護試薬には、炭酸カリ
ウム若しくはナトリウム、アルコール性溶液中の水酸化リチウム、メタノール中
の亜鉛、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラジウム触媒又は三臭化ホウ素等が含まれ
る。
【００９５】 「異性」は、同一の分子式を有するが、性質又は原子の結合序列若しくは空間
における原子の配置が異なる化合物を意味する。空間において原子の配置が異な
る異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は、「
ジアステレオ異性体」と称され、重ね合わすことのできない鏡像の立体異性体は
、「鏡像異性体」と称されるか、又は時には光学異性体とも称される。４個の同
一でない置換基に結合している炭素原子は「キラル中心」と称される。
【００９６】 「キラル異性体」はキラル中心１個を有する化合物を意味する。それは対向す
るキラリティーの鏡像異性体２個の形態を有し、それぞれの鏡像異性体としてか
、又は鏡像異性体の混合物としてのいずれかで存在してよい。対向するキラリテ
ィーのそれぞれの鏡像異性形態の等量を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と
称される。キラル中心２個以上を有する化合物は、鏡像異性体対２n-1個（ここ
で、ｎはキラル中心の数である）を有する。キラル中心２個以上を持つ化合物は
、それぞれのジアステレオマーとして、又は「ジアステレオマー混合物」と称さ
れるジアステレオマーの混合物としてのいずれかで存在してよい。キラル中心１
個が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（Ｒ又はＳ）によ
り特徴づけられてよい。絶対配置は、キラル中心に結合している置換基の空間に
おける配置を意味する。考慮されるキラル中心に結合している置換基は、Cahn,
Ingold及びPrelogの順位則(Cahnら、Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385;
errata 511; Cahnら、Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn及びIngold, J. Chem
. Soc. 1951 (London), 612; Cahnら、Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Ch
em. Educ. 1964, 41, 116)に従って順位付けされる。
【００９７】 「幾何異性体」は、その存在を二重結合の周囲の束縛回転に依存するジアステ
レオマーを意味する。これらの配置は、接頭語シス及びトランス、又はＺ及びＥ
により名称が異なり、それは、Cahn-Ingold-Prelog則に従って、基が分子中の二
重結合の同一側又は反対側にあるかを示す。
【００９８】 「アトロプ異性体」は、その存在を、中心結合の周囲の大きい基の回転の束縛
により引き起こされる束縛回転に依存する異性体を意味する。
【００９９】 「実質的に純粋」は、目的の鏡像異性体又は立体異性体が、少なくとも約８０
モル％、より好ましくは少なくとも約９０モル％、最も好ましくは少なくとも約
９５モル％で存在することを意味する。
【０１００】 「薬学的に許容されうる」は、医薬組成物の調製に有用であり、一般的に安全
で、非毒性であり、生物学的に、それ以外にも望ましくないものでないものを意
味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学用に許容されうるものを含む。
【０１０１】 化合物の「薬学的に許容されうる塩」は、本明細書で定義されたように薬学的
に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような
塩は下記を含む： （１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸と形成される酸
付加塩、又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、ク
エン酸、エタンスルホン酸，フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタ
ミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン
酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、
２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイ
ル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフル
オロ酢酸等のような有機酸と形成される酸付加塩；或いは （２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属
イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンで置換されているか、
又は有機若しくは無機塩基と配位するかのいずれかの場合に形成される塩。許容
されうる有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグ
ルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等が含まれる。許容されうる無
機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム及び水酸化ナトリウムが含まれる。
【０１０２】 好ましい薬学的に許容されうる塩は、塩酸、トリフルオロ酢酸、ジベンゾイル
−Ｌ−酒石酸及びリン酸から形成される塩である。
【０１０３】 薬学的に許容されうる塩についての全ての記載は、同じ酸付加塩の本明細書で
定義される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形（多形相）を含むことを理解す
るべきである。
【０１０４】 「結晶形」（又は多形相）は、化合物が異なる結晶充填配置において結晶化さ
れ得、その全てが同一の元素組成を有する結晶構造を意味する。異なる結晶形は
、通常、異なるＸ線回析パターン、赤外線スペクトル、融点、密集硬度、結晶形
状、光学及び電気的特性、安定性並びに溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速
度、保存温度及びその他の要素により１種類の結晶形が優位になる。
【０１０５】 「溶媒和物」は、溶媒の理論量又は非理論量のいずれかを含有する溶媒付加形
態を意味する。幾つかの化合物は、溶媒分子を一定のモル比で結晶質固態に捕捉
する傾向があり、従って溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成される溶媒
和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラ
ートである。水和物は、水の分子１個以上と、水がその分子状態をＨ2Ｏとして
維持する物質のうちの１個との組み合わせにより形成され、そのような組み合わ
せにより水和物１個以上が形成されうる。
【０１０６】 「プロドラッグ」は、被検者に投与した後、例えば、目的の薬理学的効果を生
み出すため、生物学的液体又は酵素により、薬理学的に活性の形態の化合物にイ
ンビボで代謝されなければならない、薬理学的に不活性な形態の化合物を意味す
る。プロドラッグは、吸収される前、吸収の間、吸収の後、又は特定の部位で代
謝されうる。多くの化合物にとって代謝は主に肝臓で起きるが、他のほぼ全ての
組織及び器官、特に肺が種々の程度の代謝を行うことができる。化合物のプロド
ラッグ形態を、例えば、生物学的利用能を向上させ、苦味又は胃腸刺激性のよう
な不快な特徴を覆い隠すか、減少させることにより被検者の受容性を改善し、例
えば静脈内使用などのために溶解度を変化させ、延長性又は持続性放出若しくは
送達を提供し、処方の容易性を向上させ、又は化合物の部位特異的送達を提供す
るために使用することができる。プロドラッグは、The Organic Chemisty of Dr
ug Design and Drug Action, Richard B. Silverman著, Academic Press, San D
iego, 1992.第８章: "Prodrugs and Drug delivery Systems" 352頁-401頁; Des
ign of Prodrugs, H. Bundgaard編, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Desi
gn of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs. E. B. R
oche編, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977及びDrug De
livery Systems, R.L. Juliano編, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980に記載さ
れている。
【０１０７】 「被検者」は哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト、チンパ
ンジーと他の類人猿及びサル類のような人類以外の霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ
、ヤギ及びブタのような家畜；ウサギ、イヌ及びネコのような愛玩動物；ラット
、マウス及びモルモットのような齧歯類を含む実験動物を含む哺乳類のあらゆる
構成員を意味するが、これらに限定されない。非哺乳動物の例としては、鳥等が
含まれるが、これらに限定されない。
【０１０８】 「治療上有効な量」は、疾患状態を処置するために被検者に投与された場合に
、疾患状態にそのような処置を行うために十分な量の化合物を意味する。「治療
上有効な量」は、化合物、処置されている疾患状態、処置される疾患の重篤度、
被検者の年齢及び相対的な健康状態、投与経路及び形態、診察している医師又は
獣医の判断並びに他の要因に応じて変化する。
【０１０９】 本明細書で使用される「薬理学的効果」は、意図される治療目的を達成する被
検者に生ずる効果を包含する。１つの好ましい実施態様において、薬理学的効果
は、処置されている被検者の一次適応症が予防され、緩和され又は軽減されるこ
とを意味する。例えば、薬理学的効果は、処置される被検者における一次適応症
の予防、緩和又は軽減をもたらすものである。他の好ましい実施態様において、
薬理学的効果は、処置されている被検者の一次適応症の障害又は症状が予防され
、緩和され又は軽減されることを意味する。例えば、薬理学的効果は、処置され
ている被検者における一次適応症の予防又は軽減をもたらすものである。
【０１１０】 「疾患状態」は、あらゆる疾患、状態、症状又は適応症を意味する。
【０１１１】 疾患状態を「処置する」又は疾患状態の「処置」は下記を含む： （１）疾患状態の予防、すなわち疾患状態に暴露される又は罹患しやすくなって
いるが、まだ疾患状態の症状を経験又は表していない被検者において、疾患状態
の臨床症状を発症させないこと、 （２）疾患状態の抑制、すなわち疾患状態又はその臨床症状の発症を制止するこ
と、或いは （３）疾患状態の緩和、すなわち疾患状態又はその臨床症状を一時的又は永久的
に退行させること。
【０１１２】 「アンタゴニスト」は、他の分子又は受容体部位の作用を減退させるか若しく
は防止する化合物、薬物、酵素抑制剤又はホルモンのような分子を意味する。
【０１１３】 「尿路の症状」と互換的に使用されている「尿路の障害」又は「尿路疾患」は
、尿路の病理的変化を意味する。尿路の症状には、過活動膀胱（排尿筋機能亢進
としても知られている）、出口閉鎖症、出口不完全症及び骨盤過敏症が含まれる
。
【０１１４】 「過活動膀胱」又は「排尿筋機能亢進」には、尿意ひっ迫、頻数、膀胱容量の
減少、失禁の症状等として発症する症候性変化；膀胱容量の変化、排尿閾値、不
安定な膀胱収縮、括約筋痙縮等として尿力学的に発症する変化及び排尿筋反射異
常亢進（神経性膀胱）として、出口閉鎖症、出口不完全症、骨盤過敏症のような
状態として、又は排尿筋不安定症等のような突発性の状態として通常発症する症
状が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１５】 「出口閉鎖症」には、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、尿道狭窄症、腫瘍等が含
まれるが、これらに限定されない。通常、閉塞性（低流量、排尿開始が困難等）
又は刺激性（尿意ひっ迫、恥骨上部疼痛等）として症候的に発症する。
【０１１６】 「出口不完全症」には、尿道運動機能亢進、固有括約筋欠損又は混合型失禁が
含まれるが、これらに限定されない。通常、腹圧性尿失禁として症候的に発症す
る。
【０１１７】 「骨盤過敏症」には、骨盤疼痛、間質（細胞）膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、
外陰痛、尿道炎、睾丸痛等が含まれるが、これらに限定されない。疼痛、骨盤部
の炎症又は不快感として症候的に発症し、通常、過活動膀胱の症状が含まれる。
【０１１８】 命名法：本発明化合物の命名及び番号付けを下記に説明する。
【０１１９】
【化２９】
【０１２０】 一般的に、本出願に使用される命名法は、IUPAC系統的命名法を生み出すBeils
tein InstituteコンピュータシステムであるAUTONOM（登録商標）に基づく。例
えば、Ｒ1がエタンスルホニルであり、Ｒ2及びＲ3がＨであり、Ｒ4がメチルであ
り、Ｒ5がエチルであり、ｎが３であり、ｍが２であり、そしてＸ、Ｙ及びＺが
ＣＨ2である式Ｉの化合物は、１−（４−｛〔２−（４−エタンスルホニルフェ
ニル）−１−メチルエチル〕エチルアミノ｝ブチル）アゼパン−２−オンと命名
される。
【０１２１】 同様に、Ｒ1がクロロであり、Ｒ2及びＲ3がＨであり、Ｒ4がメチルであり、Ｒ5 がプロピルであり、ｎが２であり、ｍが１であり、ＸがＮであり、そしてＹ及
びＺがＣＨ2である式Ｉの化合物は、１−〔３−｛〔２−（４−クロロフェニル
）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝プロピル〕テトラヒドロピリミジン−
２−オンと命名される。
【０１２２】 同様に、Ｒ1がメタンスルホニルであり、Ｒ2及びＲ3がＨであり、Ｒ4がメチル
であり、Ｒ5がエチルであり、ｎが３であり、ｍが２であり、Ｘ及びＺがＣＨ2で
あり、そしてＹがＮ−メタンスルホニルである式Ｉの化合物は、１−（４−｛エ
チル〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブ
チル）−４−メタンスルホニル〔１，４〕ジアゼパン−２−オンと命名される。
【０１２３】 発明の概要に記載された本発明の化合物のうち、式Ｉの特定の化合物、或いは
プロドラッグ、それぞれの異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又
は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物が好ましい。
【０１２４】 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれの場合に独立して、好ましくは水素、ハロゲン
、（Ｃ1-6）アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル又はアルキルスルホニ
ルオキシであり、より好ましくは水素、メトキシ、メチルスルホニル又はメチル
スルホニルオキシである。
【０１２５】 別の好ましい群には、Ｒ1及びＲ2が、隣接する場合、それらが結合している環
と一緒になって、場合により窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される環
ヘテロ原子０、１又は２個を含む、５員若しくは６員単環式飽和又は不飽和環を
形成するか、より好ましくはＲ1及びＲ2が、隣接する場合、それらが結合してい
る環と一緒になって、ナフタレン、インドール、２，３−ジヒドロベンゾフラン
、２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン、クロマン、ベンゾ〔１，３〕
ジオキソール、ベンゾ〔１，３〕オキサチオリル、ベンゾ〔１，３〕オキサチオ
ールジオキシドを形成し、更により好ましくは２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４
〕ジオキシンを形成する化合物が含まれる。
【０１２６】 Ｒ4は、それぞれの場合に独立して、好ましくは（Ｃ1-6）アルキルであり、よ
り好ましくはメチルである。
【０１２７】 Ｒ5は、それぞれの場合に独立して、好ましくは（Ｃ1-6）アルキル、低級アル
ケニル又は低級アルキニルであり、より好ましくはエチル、プロピル、イソプロ
ピル、アリル又はプロパルギルであり、更により好ましくはエチル又はプロピル
である。
【０１２８】 ｍは、好ましくは０〜３であり、より好ましくは１又は２であり、更により好
ましくは２であり、ｎは、好ましくは１〜６であり、より好ましくは１〜３であ
り、更により好ましくは３である。
【０１２９】 Ｘ、Ｙ又はＺのうちの１個は、それぞれの場合に独立して、好ましくは−Ｓ−
、−Ｏ−、−ＣＨ2−又は＞Ｎ−Ｒ6であり、より好ましくは−ＣＨ2−又は＞Ｎ
−Ｒ6であり、更により好ましくは＞ＮＨである。
【０１３０】 特に好ましいものは、Ｒ4がメチルである式Ｉの化合物である。より好ましい
実施態様において、Ｒ4はメチルであり、ｍは０である。
【０１３１】 他の好ましい実施態様において、Ｒ4はメチルであり、ｍは１である。そのよ
うな化合物の例は、１−（２−｛エチル〔２−（４−メトキシフェニル）−１−
メチルエチル〕アミノ｝エチル）ピペリジン−２−オンである。より好ましい実
施態様では、Ｒ4はメチルであり、ｍは１であり、そしてＹは＞Ｎ−Ｒ6である。
【０１３２】 以下は、そのような化合物の例である： １−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕
プロピルアミノ｝ブチル）ピペラジン−２−オン； １−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチル
エチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−４−メチルピペラジン−２−オン；又は Ｎ−メチル−４−（（Ｓ）−２−｛〔４−（２−オキソピペラジン−１−イル
）ブチル〕プロピルアミノ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド。
【０１３３】 他の好ましい実施態様において、Ｒ4はメチルであり、ｍは２であり、より好
ましくは、Ｒ4はメチルであり、ｍは２であり、そしてｎは３である。
【０１３４】 そのような化合物の例は、以下のものである： １−（４−｛エチル〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）アゼパン−２−オン； ４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕
プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕オキサアゼパン−３−オン；又は １，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸４−（２−｛エチル〔４−（２−
オキソアゼパン−１−イル）ブチル〕アミノ｝プロピル）フェニルエステル。
【０１３５】 特に好ましいのは、Ｒ4がメチルであり、ｍが２であり、そしてＸ、Ｙ又はＺ
のうちの１個が＞Ｎ−Ｒ6であり、その他が−ＣＨ2-である式Ｉの化合物である
。より好ましくは、Ｒ4はメチルであり、ｍは２であり、そしてＸは＞Ｎ−Ｒ6で
ある。他の好ましい実施態様において、Ｒ4はメチルであり、ｍは２であり、そ
してＹは＞Ｎ−Ｒ6であり、他の好ましい実施態様において、Ｒ4はメチルであり
、ｍは２であり、そしてＺは＞Ｎ−Ｒ6である。
【０１３６】 更により好ましいのは、Ｒ4がメチルであり、ｍが２であり、そしてＹが＞Ｎ
−Ｒ6である式Ｉの化合物である。
【０１３７】 以下は、そのような化合物の例である： １−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチル
エチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン； １−（４−｛エチル〔（Ｓ）−１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）エチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン；又は １−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチル
エチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−４−メチル−〔１，４〕ジアゼパン−２−
オン。
【０１３８】 特に好ましいのは、Ｒ4がメチルであり、ｍが２であり、そしてＺが＞Ｎ−Ｒ6 である式Ｉの化合物である。
【０１３９】 以下は、そのような化合物の例である： ４−（４−｛アリル〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン； ４−（４−｛〔２−（４−tert−ブチルフェニル）−１−メチルエチル〕プロ
ピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン； ４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕
プロピルアミノ｝ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン
酸エチルエステル； ４−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチル
エチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン； プロパン−２−スルホン酸４−（（Ｓ）−２−｛〔４−（７−オキソ〔１，４
〕ジアゼピン−１−イル）ブチル〕プロピルアミノ｝プロピル）フェニルエステ
ル；又は ４−（４−｛〔（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
−６−イル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジア
ゼパン−５−オン。
【０１４０】 他の好ましい実施態様において、Ｒ4はメチルであり、そしてＸ、Ｙ又はＺの
うちの１個は−Ｏ−又は−Ｓ−である。
【０１４１】 本発明の他の好ましい化合物には、本発明の化合物の薬学的に許容されうる塩
が含まれ、薬学的に許容されうる塩は、塩酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸、
ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ナトリウム又はリン酸から形成され、より好ましく
は、塩は、塩酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸又はリン酸から形成され、更に
より好ましくは、塩は、塩酸から形成される。
【０１４２】 本発明の化合物を、下記に示し記載した例示の合成反応スキームに記述されて
いる方法によって調製することができる。
【０１４３】 これらの化合物の調製に使用される出発物質及び試薬は、一般的に、Aldrich
Chemical Co.のような商業供給者から入手可能であるか、又はFieser and Fiese
r (1991) Reagents for Organic Synthesis: Wiley & Sons: New York,, Volume
s 1-15; Rodd (1989) Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publ
ishers, Volumes 1-5 and Supplementals及び(1991) Organic Reactions, Wiley
& Sons: New York,, Volumes 1-40のような参考文献に記載の手順に従って当業
者に既知の方法により調製される。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物
が合成される幾つかの方法を例示しているに過ぎず、これらの合成反応スキーム
に対して種々の変更を行ってよく、本出願に含まれる開示内容を参考として当業
者に示唆されることになる。
【０１４４】 合成反応スキームの出発材料及び中間体を、所望であれば、濾過、蒸留、結晶
化、クロマトグラフィー等を含むが、それらには限定されない従来の技術を使用
して、単離及び精製してよい。そのような材料を、物理定数やスペクトルデータ
を含む従来の手段を使用して特徴付けしてよい。
【０１４５】 特記のない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは大気圧下で約−７
８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の温度範囲、最も好まし
く、かつ好都合にはほぼ室温（周囲温度）、例えば約２０℃で実施される。
【０１４６】 一般的に式Ｉの化合物は、下記の反応スキームに記載の方法により調製できる
。
【０１４７】 スキームＡ スキームＡは、一般的に、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍ及びｎ
が本明細書で上記に記載された式Ｉの化合物の調製方法を記載している。
【０１４８】
【化３０】
【０１４９】 式Ｉの化合物は、一般的に、カルボキシアルデヒド１を、還元アミノ化条件下
、フェニルアルキルアミン２とカップリングして調製できる。適切な還元条件に
は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、
チタンイソプロポキシド及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素及び金属触媒
、並びにシクロヘキセン、ギ酸及びその塩、亜鉛及び塩酸、ギ酸又はボランジメ
チルスルフィドのような水素移動剤、続いてギ酸による処理が含まれる。反応に
適切な不活性有機溶媒には、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラ
ヒドロフラン、アルコール類又は酢酸エチル等が含まれる。好ましくは、反応は
、１，２−ジクロロエタン中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて
塩基条件下で実施される。
【０１５０】 還元アミノ化の手順は、化学文献に記載されている。例えば、J. Org. Chem.
1996, 61, 3849及びTetrahedron Letters 1996, 37, 3977は、トリアセトキシ水
素化ホウ素ナトリウムを試薬として使用して、アルデヒドを多種多様のアミン類
で還元アミノ化する方法を記載している。例えば、J. Am. Chem. Soc. 1971, 93
, 2897及びOrg. Synth. Coll, 1988, 6, 499は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム
を試薬として使用して、カルボニル化合物を還元アミノ化する方法を記載してい
る
【０１５１】 スキームＡの従来の出発材料は、市販されているか若しくは既知であるか、又
は当業者により容易に合成できる。例えば、出発カルボキシアルデヒド１は、下
記の反応スキーム（１）、（２）及び（３）に示されるように容易に合成できる
。
【０１５２】
【化３１】
【０１５３】 Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎが本明細書で定義されたカルボキシアルデヒド１は、化
合物ａのアミド基を、塩基条件下、式：Ｌ（ＣＨ2）ｎＣＨ＝ＣＨ2（式中、Ｌは
ハロゲン又はメタンスルホニルオキシ、好ましくはクロロのような離脱基である
）のアルキル化剤と反応させて、化合物ｂを得ることにより調製できる。アルキ
ル化反応に続いて、化合物ｂの末端アルケン基のアルデヒド基への酸化／開裂に
より、カルボキシアルデヒド１を得る。アルケンのアルデヒドへの酸化／開裂に
使用される種々の酸化剤が、化学文献に記載されている。例えば、J. Org. Chem
. 1956, 21, 478は、四酸化オスミウム及びメタ過ヨウ素酸ナトリウムを使用し
た方法を記載し、 Syn. Comm. 1982, 12, 1063は、過マンガン酸カリウム及びメ
タ過ヨウ素酸ナトリウムを使用した方法を記載し、J. Org; Chem. 1987, 52, 36
98は、過マンガン酸カリウム及びシリカゲルを使用した方法を記載し、 Chem. R
ev. 1958, 58, 925は、オゾンを使用した方法を記載し、J. Org. Chem. 1986, 5
1, 3213は、過マンガン酸カリウムのみを使用した方法を記載し、J. Org. Chem.
1987, 52, 2875は、メタ過ヨウ素酸ナトリウム及び触媒ルテニウムを使用した
方法を記載している。好ましくは、反応は、四酸化オスミウム及びメタ過ヨウ素
酸ナトリウム又はオゾンを用いて実施される。
【０１５４】
【化３２】
【０１５５】 あるいはまた、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎが本明細書で上記に記載されたように定
義されるカルボキシアルデヒド１は、化合物ａの遊離アミン基を、式：Ｌ（ＣＨ2 ）ｎＣ（ＯＲ）2（式中、Ｒは（Ｃ1-6）アルキルであり、Ｌはハロゲン、好ま
しくはブロモのような離脱基である）のアルキル化剤と反応させて、化合物ｃを
得ることにより調製できる。アルキル化反応に続いて、化合物ｃのアセタール基
を酸性条件下で加水分解して、カルボキシアルデヒド１を得る。
【０１５６】
【化３３】
【０１５７】 あるいはまた、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎが発明の概要で記載されたカルボキシア
ルデヒド１は、アミノアセタールｄ（ここで、Ｒは（Ｃ1-6）アルキルである）
を、適切なアシル化剤、例えば、式：Ｌ（ＣＨ2）nＣＯＬ′又はＬ（ＣＨ2）nＯ
ＣＯＬ′又はＬ（ＣＨ2）nＮ＝Ｃ＝Ｏ（式中、それぞれの場合、Ｌ′はハロゲン
、好ましくはクロロのような離脱基である）のアシル化剤で処理して、化合物ｅ
を得ることにより調製できる。アシル化反応に続いて、化合物ｅの内部Ｎ−アル
キル化を行い、その後、化合物ｆのアセタール基を加水分解して、カルボキシア
ルデヒド１を得る。
【０１５８】 例えば、出発フェニルアルキルアミン２も、下記の反応スキーム（４）、（５
）及び（６）に示されるように容易に合成できる。
【０１５９】
【化３４】
【０１６０】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が本明細書で上記に記載されたように定義される
フェニルアルキルアミン２は、ベンズアルデヒドｇを、クナベナーゲル又はヘン
リー反応条件下、ニトロアルカンと反応させて化合物ｈを得て、続いてニトロ基
をアミノ基に還元し、化合物ｈのアルケン結合を還元して、化合物ｉを得ること
により調製してよい。フェニルアルキルアミン２は、その後、化合物ｉの遊離ア
ミン基を、還元アミノ化条件下、アルデヒドＲＣＨＯと反応させるか又はアシル
化剤ＲＣＯＬと反応させ、続いて還元〔Ｒは（Ｃ1-6）アルキル基（ここでＣＨ2 ＲはＲ5である）である〕するか、又はアルキル化剤Ｒ5Ｌ（ここで、Ｌはハロゲ
ンのような離脱基である）と反応させて得ることができる。
【０１６１】
【化３５】
【０１６２】 あるいはまた、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が発明の概要で記載されているフ
ェニルアルキルアミン２は、ブロモベンゼンｊをマグネシウム金属及びハロゲン
化アルケニルと反応させて、化合物ｋを得て、続いて化合物ｋをオゾン分解して
、化合物１を得ることにより調製してよい。フェニルアルキルアミン２は、その
後、化合物１を、還元アミノ化条件下、式：Ｒ5ＮＨ2の第１級アミンで処理して
得ることができる。フェニルアルキルアミン２の種々の合成方法が化学文献、例
えばJ. Med. Chem. 1973, 6, 480-483; J. Med. Chem. 1986, 29, 2009-2015及
びJ. Med. Chem. 1991, 34, 1662-1669に記載されている。
【０１６３】
【化３６】
【０１６４】 あるいはまた、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が本明細書で上記に記載されたよ
うに定義されるフェニルアルキルアミン２は、一般構造ｎ（ここで、Ｒは、アル
キル、アリール又はアルキルアリールであり、より好ましくはＲはベンジルであ
り、Ｒa及びＲbは、アルキル若しくはアルコキシであるか、又はＲa及びＲbは、
それらが結合している窒素と一緒になって環を形成し、より好ましくは、Ｒa及
びＲbはモルホリン環を形成する）の化合物を、アリール金属試薬、より好まし
くは、一般構造ｍのアリールグリニャール試薬と反応させて、一般構造ｏ（ここ
で、Ｒは、アルキル、アリール又はアルキルアリールであり、より好ましくはＲ
はベンジルである）のカルバミン酸エステルを得ることにより調製してよい。水
素化ホウ素ナトリウム若しくはリチウム又はボラン、好ましくは水素化ホウ素ナ
トリウムのような弱還元剤により還元し、続いて水酸化カリウム又はカリウムte
rt−ブトキシドのような塩基で処理して、オキサゾリジン−２−オンｐを得る。
オキサゾリジノンｐを、離脱基で置換されているアルキル、好ましくはハロゲン
化アルキルによりアルキル化して、Ｎ−アルキルオキサゾリジノンｑを得る。化
合物ｐ又はｑのオキサゾリジノン環の水素化分解による開裂は、例えば、ギ酸塩
、好ましくはギ酸アンモニウム及びパラジウム担持炭を用いて達成され、式２又
は式２ａの対応するキラルアンフェタミンを得る。
【０１６５】 スキームＢ スキームＢは、特に、Ｘ、Ｙ及びＺがそれぞれ−ＣＨ2−であり、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍ及びｎが本明細書で上記に記載されたように定義される式Ｉ
の化合物の調製方法を記載している。
【０１６６】
【化３７】
【０１６７】 式IAの化合物は、スキームＢに記載の手順により調製できる。好ましくは、式
IAの化合物は、カルボキシアルデヒド１を、スキームＢに記載の還元アミノ化条
件下、フェニルアルキルアミン２と反応させることにより調製できる。
【０１６８】 式IAの化合物の例示的な調製は、実施例１に示されている。
【０１６９】 スキームＣ スキームＣは、特に、Ｘが＞Ｎ−Ｒ6、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、Ｙ及びＺが
それぞれ−ＣＨ2−であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍ及びｎが本明細書で上
記記載のように定義される式Ｉの化合物の調製方法を記載している。
【０１７０】
【化３８】
【０１７１】 式IBの化合物は、スキームＣに記載の手順により調製できる。好ましくは、式
IBの化合物は、カルボキシアルデヒド1bを、スキームＣに記載の還元アミノ化条
件下、フェニルアルキルアミン２と反応させることにより調製できる。
【０１７２】 式IBの化合物の例示的な調製は、実施例２に示されている。
【０１７３】 スキームＤ スキームＤは、特に、Ｘ及びＺがそれぞれ−ＣＨ2−であり、Ｙが＞Ｎ−Ｒ6、
−Ｏ−又は−Ｓ−であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｍ及びｎが本明細書
で上記記載のように定義される式Ｉの化合物の調製方法を記載している。
【０１７４】
【化３９】
【０１７５】 式ICa、ICb又はICcの化合物は、スキームＤに記載の手順により調製できる。
【０１７６】 好ましくは、式ICa（式中、Ｙは−Ｏ−又は−Ｓ−である）の化合物は、カル
ボキシアルデヒド1cを、スキームＤに記載の還元アミノ化条件下、フェニルアル
キルアミン２と反応させて調製できる。
【０１７７】 あるいはまた、式ICc（式中、Ｙは＞Ｎ−Ｒ6である）の化合物も、窒素保護カ
ルボキシアルデヒド1d（ここで、Ｐは適切な窒素保護基である）を、スキームＡ
に記載の還元アミノ化条件下、フェニルアルキルアミン２とカップリングして調
製できる。この反応に続いて、酸性条件下、化合物３の窒素保護基を除去して、
式ICb（式中、Ｙは＞ＨＮである）の化合物を得る。次に式ICbの化合物を、適切
なアルキル化剤、アシル化剤又はスルホニル化剤と当業者に既知の手順で更に反
応させて、式ICc（式中、Ｒ6はＨ以外である）の化合物を得る。
【０１７８】 式ICa、ICb又はICcの化合物の例示的な調製が実施例３、４及び５に示されて
いる。
【０１７９】 スキームＥ スキームＥは、特に、Ｘ及びＹがそれぞれ−ＣＨ2−であり、Ｚが＞Ｎ−Ｒ6、
−Ｏ−又は−Ｓ−であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｍ及びｎが本明細書
で上記記載のように定義される式Ｉの化合物の調製方法を記載している。
【０１８０】
【化４０】
【０１８１】 式IDa、IDb又はIDcの化合物は、スキームＥに記載の手順により調製できる。
【０１８２】 好ましくは、式IDa（式中、Ｚは−Ｏ−又は−Ｓ−である）の化合物は、カル
ボキシアルデヒド1eを、スキームＥに記載の還元アミノ化条件下で反応させて調
製できる。
【０１８３】 あるいはまた、式IDc（式中、Ｚは＞Ｎ−Ｒ6である）の化合物は、アミノ保護
カルボキシアルデヒド1f（ここで、Ｐは適切な窒素保護基である）を、スキーム
Ｅに記載の還元アミノ化条件下、フェニルアルキルアミン２とカップリングして
調製できる。あるいはまた、化合物４は、アミノ保護カルボキシアルデヒド1fを
、フェニルアルキルアミン2aとカップリングし、続いて還元アルキル化して調製
できる。
【０１８４】 酸性条件下、化合物４の窒素保護基を除去して、式IDb（式中、Ｚは＞ＮＨで
ある）の化合物を得ることができる。場合により、次に式IDbの化合物を、適切
なアルキル化剤、アシル化剤又はスルホニル化剤と当業者に既知の手順で更に反
応させて、式IDc（式中、Ｒ6はＨ以外である）の化合物を得る。
【０１８５】 式IDa、IDｂ又はIDcの化合物の例示的な調製が実施例６、７及び８に示されて
いる。
【０１８６】 スキームＦ スキームＦは、特に、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍ及びｎが本
明細書で上記記載のように定義される式Ｉの化合物の代替的調製方法を記載して
いる。
【０１８７】
【化４１】
【０１８８】 式Ｉの化合物は、スキームＦに記載の手順により調製できる。あるいはまた、
式Ｉの化合物は、適切に置換されているオキサゾリジノンｐを、一般式ｒ（式中
、Ｌは離脱基、好ましくはハロゲン化物である）の化合物でアルキル化して、Ｎ
−アルキル化オキサゾリジノン５を得ることにより調製できる。Ｘ、Ｙ又はＺが
Ｎの場合、化合物ｒの第二級アミノ基を、上記のように当業者に既知の手順によ
り保護することになる。反応に続いて、オキサゾリジノン環を水素化分解条件下
、例えば水酸化パラジウムの存在下、ギ酸塩により開裂して、中間体アミン６を
得る。式６の鎖状第二級アミンを、スキームＦに記載の還元アミノ化条件下、適
切なアルデヒドによりアルキル化する又は適切なハロゲン化アルキルによりアル
キル化して、式Ｉの目的生成物を得る。Ｘ、Ｙ又はＺがＮの場合、窒素保護基を
酸性条件下で除去できる。
【０１８９】 スキームＦの方法による式Ｉの化合物の例示的な調製は、実施例９に示されて
いる。
【０１９０】 本発明の化合物は、ムスカリン受容体アンタゴニストである。ムスカリン受容
体のアンタゴニストとして作用する化合物は、平滑筋の機能の異常に関連する幾
つかの疾患状態を処置するために使用されてきた。最近まで、これらの化合物の
大多数は種々のムスカリン受容体サブタイプに対して非選択的であり、口内乾燥
、便秘、かすみ目又は頻脈のような不快な抗コリン作用性副作用を引き起こし、
これらの副作用のうち最も一般的なものは、唾液腺におけるムスカリン受容体遮
断の結果起こる口内乾燥である。最近開発されたＭ２又はＭ３特異的アンタゴニ
ストでは、副作用を軽減させることが示されている。Ｍ２及びＭ３受容体の同時
遮断が、尿生殖路障害、気道障害、胃腸管障害及び平滑筋障害のような平滑筋障
害に関連する疾患状態の処置に治療上有効でありうることが証拠から示唆されて
いる。
【０１９１】 本発明の化合物で処置しうる尿生殖路障害には、特に、過活動膀胱又は排尿筋
機能亢進及びその症状、例えば、尿意ひっ迫、頻数、膀胱容量の減少、失禁の症
状等として発症する症候性変化；膀胱容量の変化、排尿閾値、不安定な膀胱収縮
、括約筋痙縮等として尿力学的に発症する変化及び排尿筋反射異常亢進（神経性
膀胱）として、出口閉鎖症、出口不完全症、骨盤過敏症のような状態として、又
は排尿筋不安定症等のような突発性の状態として通常発症する症状が含まれる。
【０１９２】 本発明の化合物で処置しうる胃腸管障害には、特に、過敏性腸管症候群、憩室
疾患、痙攣、胃腸機能亢進障害及び下痢が含まれる。本発明の化合物で処置しう
る気道障害には、特に、慢性閉塞性肺疾患、喘息及び肺線維症が含まれる。
【０１９３】 これら及び他の治療上の使用は、例えば、Goodman & Gilman, (1996) The Pha
rmacological Basis of Therapeutics, 第９版, McGraw-Hill, New York, 第２
６章, 601-616及びColeman, R.A., (1994) Pharmacological Reviews, 46, 205-
229に記載されている。
【０１９４】 試験化合物のムスカリン受容体親和性は、組換えヒトムスカリン受容体（Ｍ1
〜Ｍ5）を発現するチャイニーズハムスターの卵巣細胞由来の細胞膜調製物を使
用するインビトロ受容体結合アッセイにより測定することができ、それは実施例
１７により詳細に記載されている。
【０１９５】 試験化合物のムスカリンアンタゴニスト特性は、麻酔をかけたラットにおける
ムスカリン受容体仲介唾液分泌に対する阻害活性を測定する、インビボアッセイ
により同定でき、それは、実施例１８の麻酔をかけたラットにおけるオキソトレ
モリン／ピロカルピン誘発唾液分泌（OIS/PIS）モデルでより詳細に記載されて
いる。
【０１９６】 試験化合物のムスカリンアンタゴニスト特性は、麻酔をかけたラットにおける
ムスカリン受容体仲介膀胱収縮に対する阻害活性を測定する、インビボアッセイ
により同定でき、それは、実施例１９の容量誘発収縮阻害アッセイでより詳細に
記載されている。
【０１９７】 試験化合物のムスカリンアンタゴニスト特性は、麻酔をかけたイヌにおけるム
スカリン受容体仲介膀胱収縮及び唾液分泌に対する阻害活性を測定する、インビ
ボアッセイにより同定でき、それは、実施例２０により詳細に記載されている。
【０１９８】 本発明は、本発明の化合物の少なくとも１種又はプロドラッグ、それぞれの異
性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容されうるその塩
若しくは溶媒和物を、薬学的に許容されうる担体の少なくとも１種、場合により
他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む医薬組成物を含む。
【０１９９】 一般的に、本発明の化合物は、同様の効用をもつ薬剤について許容されている
あらゆる投与形態によって、治療上有効な量を投与される。適切な用量範囲は、
典型的には、処置される疾患の重篤度、被検者の年齢及び相対的な健康状態、使
用する化合物の効力、投与経路及び形態、適用が目的とする適応症並びに係る医
師の選択及び経験のような数多くの要因に応じて、１日当たり１〜５００mg、好
ましくは１日当たり１〜１００mg、最も好ましくは１日当たり１〜３０mgである
。そのような疾患を処置する当該技術に通常の技術のうちの１つにより、必要以
上に試験を行うことなく、かつ個人的な知識及び本出願の開示により、ある特定
の疾患に対する本発明の化合物の治療上有効な量を確認することが可能となる。
【０２００】 一般的に、本発明の化合物は、経口（バッカル及び舌下を含む）、直腸、鼻腔
、局所、肺、膣若しくは非経口（筋肉内、動脈内、鞘内、皮下及び静脈内を含む
）投与に適切なもの又は吸入若しくは通気による投与に適切な形態のものを含む
医薬製剤として投与される。好ましい投与方法は、一般的に、苦痛の程度に従っ
て調整できる従来の１日用量レジメンを使用する経口である。
【０２０１】 本発明の化合物を、従来の添加剤、担体又は希釈剤の１種以上と一緒に医薬組
成物及び単位用量の形態にしてよい。医薬組成物及び単位用量形態は、従来の成
分を従来の割合で、追加の活性化合物若しくは有効成分と共に又はなしで含むこ
とができ、単位用量形態は、使用される１日用量の意図される範囲と釣り合う有
効成分の適切な有効量を含むことができる。医薬組成物は、錠剤若しくは充填カ
プセル剤、半固剤、粉剤、持続放出製剤のような固体、又は液剤、懸濁剤、乳剤
、エキシキル剤のような液体として、又は経口用の充填カプセル剤として、又は
直腸若しくは膣投与用の座剤の形態、又は非経口使用の注射用無菌液剤の形態で
使用してよい。したがって、１錠当たり活性成分約１mg、より広義には約０．０
１〜約１００mg含有する製剤が、適切な代表的単位用量形態である。
【０２０２】 本発明の化合物を、多種多様の経口投与剤形に処方化することができる。医薬
組成物及び剤形は、本発明の混合物又は薬学的に許容されうるその塩を活性成分
として含むことができる。薬学的に許容されうる担体は、固体又は液体のいずれ
かであってよい。固体形態の製剤には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシ
ェ剤、座剤及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化
剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても
作用する物質の１種以上であってよい。粉剤では、一般的に、担体は微細活性成
分と混合している微細固体である。錠剤では、一般的に、活性成分は適切な割合
で必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状及び大きさに詰められる
。粉末剤及び錠剤は、好ましくは活性化合物を約１〜約７０％含有する。適切な
担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、
ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、ココアバター等が含
まれるが、これらに限定されない。用語「製剤」は、担体を有する又は有しない
活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する
、担体としてカプセル化材料との活性化合物の製剤を含むことを意図している。
同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤
、カシェ剤及びロゼンジ剤は、経口投与に適切な固体形態であることができる。
【０２０３】 経口投与に適切な他の形態には、乳剤、シロップ剤、エキシキル剤、水性液剤
、水性懸濁剤のような液体形態製剤、又は使用の直前に液体形態製剤に変換され
ることが意図されている固体形態の製剤が含まれる。乳剤は、液剤、例えば、プ
ロピレングリコール水溶液で調製されてよいか、又は例えばレシチン、ソルビタ
ンモノオレアート若しくはアカシアのような乳化剤を含有してよい。水性液剤は
、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えて調
製できる。水性懸濁剤は、微細活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤のよう
な粘性材料と共に水に分散して調製できる。固体形態の製剤には、液剤、懸濁剤
及び乳剤が含まれ、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人口
及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してよい。
【０２０４】 本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注射又は
持続注入による）のために処方化することができ、アンプル剤、予備充填注射器
（pre-filled syringes）、保存剤を添加した小型注入容器又は多用量容器に単
位用量で存在してよい。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は
乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液中の液剤のような形態であってよい
。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用
有機エステル類（例えば、エチルオレアート）が含まれ、保存剤、湿潤剤、乳化
剤、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有してよい。あるいは
また、活性成分は、無菌固体の無菌分離によるか、又は適切なビヒクル、例えば
無菌であり発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥す
ることにより得られる粉末形態であってよい。
【０２０５】 本発明の化合物は、軟膏、クリーム剤若しくはローション剤として又は経皮パ
ッチ剤として表皮に局所投与するために処方化することができる。例えば、軟膏
及びクリーム剤は、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて、水性又は油性基
剤を用いて配合してよい。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて配合して
よく、一般的に、乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤の１種以
上もまた含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤には、風味付けした基剤、通
常、ショ糖及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ剤；ゼラチ
ン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分
を含む香剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む口内洗剤が含まれる。
【０２０６】 本発明の化合物は座剤として投与するために処方化することができる。脂肪酸
グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点ろうを、最初に溶融して、
活性成分を例えば撹拌により均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよ
い大きさの金型に注ぎ、冷却させ、凝固させる。
【０２０７】 本発明の化合物は鼻腔投与するために処方化することができる。液剤又は懸濁
剤を、従来の方法、例えば、ドロッパー、ピペット又はスプレーを用いて鼻腔に
直接適用する。製剤は単回投与又は多回投与形態で提供される。後者のドロッパ
ー又はピペットの場合、これは、液剤又は懸濁剤の適切な所定の容量を患者に投
与することで達成される。スプレーの場合、これは、例えば計量噴霧スプレーポ
ンプを用いて達成される。
【０２０８】 本発明の化合物は、特に、鼻内投与を含む、気道へのエアゾール投与のために
処方化することができる。化合物は、一般的に、例えば５μ以下のオーダーの小
さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術に既知の方法、例えば超微粉砕
により得られる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）のような適切
な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若し
くはジクロロテトラフルオロエタン又は二酸化炭素或いは他の適切なガスを用い
た加圧パックで提供される。エアゾールは、また、レシチンのような界面活性剤
を含むのが好都合である。薬剤の用量は、計量弁により制御される。あるいはま
た、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、
例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリジン（ＰＶ
Ｐ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供される。粉末担体は
、鼻腔内にゲルを形成する。粉末組成物は、吸入器により粉末剤が投与される、
例えばゼラチン又はブリスターパックのカプセル又はカートリッジのような単位
用量形態で存在してよい。
【０２０９】 本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達器具に処方化することができる。こ
れらの送達システムは、化合物の持続放出が必要であり、患者の処置レジメンに
対するコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達システムにお
ける化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合されている。目的の化合
物は、浸透向上剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン
）と組み合わせることができる。持続放出送達システムは、手術又は注射により
皮下層に皮下挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えばシリコーン
ゴム又は生分解性ポリマー、例えばポリ酢酸で化合物を包み込む。
【０２１０】 医薬製剤は、好ましくは単位用量形態である。そのような形態では、製剤は、
活性成分の適切な量を含有する単位用量に再分割されている。単位用量形態は、
パッケージ製剤であることができ、パッケージは、パケット錠剤、カプセル剤、
及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のような製剤の分離量を含有する。また、
単位用量形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はロゼンジ剤であるこ
とができるか、又はこれらのうちのいずれかの適切な数のパッケージ形態である
ことができる。
【０２１１】 他の適切な医薬担体及びその製剤は、Remington, The Science and Practice
of Pharmacy, 1995, E. W. Martin編、Mack Publishing Company、第１９版、Ea
ston, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬
製剤は、実施例１０〜１６に記載されている。
【０２１２】 下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できる
ために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきでは
なく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
【０２１３】 実施例 調製例１（式１の化合物の調製） ４−（２−オキソアゾカン−１−イル）ブチルアルデヒド ジメチルホルムアミド（５０mL）中の水素化ナトリウム（０．９ｇ、３７．５
mmol）の撹拌した懸濁液に、アゾカン−２−オン（３．８３ｇ、３０mmol）を加
えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次に５−ブロモ−１−ペンテン（５．０
３ｇ、３３．７mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で３０分間、次に
８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水を残渣に加えた。混合物
をエチルエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム
）、濃縮して、１−ペント−４−エニルアゾカン−２−オン（５．５３ｇ）を油
状物として得た。
【０２１４】 四酸化オスミウム（１７mg、０．０７mmol）を、テトラヒドロフラン（１００
mL）と水（５０mL）の混合物中の１−ペント−４−エニルアゾカン−２−オン（
５．５２ｇ、２８．３mmol）に周囲を水浴冷却しながら加えた。混合物を５分間
撹拌し、固体過ヨウ素酸ナトリウム（１５．１１ｇ、７０．６５mmol）を１５分
間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を３時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し
、固体塩化ナトリウムで飽和し、塩化メチレンで抽出した。有機相を乾燥させ（
硫酸マグネシウム）、濃縮した。クロロホルムで溶離するシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製して、４−（２−オキソアゾカン−１−イル）ブチルアルデ
ヒド（４．７２ｇ）を得た。
【０２１５】 同様に、場合によりアゾカン−２−オンを式ａの他の適切な化合物と代え、場
合により５−ブロモ−１−ペンテンを式：Ｌ（ＣＨ2）nＣＨ＝ＣＨ2（式中、Ｌ
はハロゲンのような離脱基である）の他の適切なアルキル化剤と代え、そして当
業者に既知の変更を加える以外は上記の手順に従って、下記の式１の追加の化合
物を調製した： ４−（５−オキソ〔１，４〕オキソアゼパン−４−イル）ブチルアルデヒド；
及び ５−オキソ−４−（４−オキソブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−カルボ
ン酸tert−ブチルエステル。
【０２１６】 調製例２（式Ｉの化合物の代替的調製） ５−オキソ−４−（４−オキソブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボ
ン酸tert−ブチルエステル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６mL）中の鉱油中６０％水素化ナトリウム（
０．２ｇ、５mmol）の懸濁液に、５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カル
ボン酸tert−ブチルエステル（１．０ｇ、４．６７mmol）を加えた。反応混合物
を５０℃で５分間、次に室温で１５分間温めた。得られた溶液に、４−ブロモブ
チルアルデヒドジメチルアセタール（０．９９ｇ、５mmol）を加えた。反応混合
物を室温で１６時間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣を水と酢酸エチルに分配し
た。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をジ
エチルエーテルに溶解し、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。クロロホルム中の
２％メタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−
（４，４−ジメトキシブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カル
ボン酸tert−ブチルエステル（０．８ｇ）を濃厚なシロップ状物として得た。Nm
r: (クロロホルム-d) δ (ppm) 1.49, s, (9H); 2.64, m, 3H; 3.32, s (3H); 4
.37, m, (1H)
【０２１７】 水０．５mLを含有する氷酢酸（１０mL）中の４−（４，４−ジメトキシブチル
）−５−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（
３ｇ、９．０８mmol）の溶液を、室温で２４時間撹拌した。溶液を減圧下、３５
℃で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とジエチルエーテルに分配した
。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、残渣をジエチルエーテル／
ヘキサンから再結晶させて、５−オキソ−４−（４−オキソブチル）−〔１，４
〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．８５ｇ）、融点８６
〜８７℃を得た。
【０２１８】 調製例３（式Ｉの化合物の代替的調製） （２−オキソピペリジン−１−イル）アセトアルデヒド 酢酸エチル（２０mL）と２M炭酸ナトリウム（２０mL）中のアミノアセトアル
デヒドジメチルアセタール（０．７４ｇ、７mmol）の撹拌した混合物に、５−ク
ロロバレリルクロリド（１．５５ｇ、１０mmol）を加えた。反応混合物を周囲温
度で１時間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を
１％塩酸及び水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。油性残渣
をテトラヒドロフランに溶解し、水素化ナトリウム（油中６０％）（０．３ｇ、
７．５mmol）を加えた。反応混合物を還流下、１．５時間撹拌し、濾過した。濾
液を濃縮して、１−（２，２−ジメトキシエチル）ピペリジン−２−オン（１．
０６ｇ）を淡い黄色の油状物として得た。
【０２１９】 ５％テトラヒドロフラン水溶液（２０mL）中の１−（２，２−ジメトキシエチ
ル）ピペリジン−２−オン（１．０６ｇ、５．６７mmol）の混合物を還流下、１
時間加熱した。混合物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、
（２−オキソピペリジン−１−イル）アセトアルデヒド（０．６９ｇ）を淡い黄
色の油状物として得た。
【０２２０】 ４−（２−オキソ−〔１，３〕オキサゾカン−３−イル）ブチルアルデヒド トルエン中の１．９３Mホスゲン（３１mL、６０mmol）の氷冷溶液に、トルエ
ン（４０mL）中の５−クロロ−１−ペンタノール（４．９ｇ、４０mmol）及びＮ
，Ｎ−ジエチルアニリン（５．９７ｇ、４０mmol）の溶液を滴加した。反応混合
物を周囲温度で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸
エチルに取り、濾過し、溶液を酢酸エチル（６０mL）中の４−アミノブチルアル
デヒドジエチルアセタール（７．０９ｇ、４４mmol）及びトリエチルアミン（４
．４５ｇ、４４mmol）の氷冷溶液に滴加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌
し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製して、（４，４−ジエトキシブチル）カルバミン酸５
−クロロペンチルエステル（１１．４ｇ）を油状物として得た。
【０２２１】 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）に溶解した（４，４−ジエトキシ
ブチル）カルバミン酸５−クロロペンチルエステル（１１．４ｇ、４４mmol）の
溶液に、脱油水素化ナトリウム（１．０１ｇ、４２．３mmol）を加えた。反応混
合物を室温で１５時間、次に７０℃で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、飽
和塩化ナトリウム水溶液を加え、エチルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄
し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー
で精製して、３−（４，４−ジエトキシブチル）−〔１，３〕オキサゾカン−２
−オン（２．０３ｇ）を粘性の油状物として得た。
【０２２２】 ３％テトラヒドロフラン水溶液（３０mL）中の３−（４，４−ジエトキシブチ
ル）−〔１，３〕オキサゾカン−２−オン（２ｇ、７．３mmol）及びDowex 50W2
-200イオン交換樹脂１．５ｇの混合物を還流下、２４時間加熱した。混合物を濾
過し、濾液を濃縮し、ジクロロメタンに溶解した。溶液を硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濃縮して、４−（２−オキソ−〔１，３〕オキサゾカン−３−イル）ブ
チルアルデヒド（１．４５ｇ）を粘性の油状物として得て、それを凝固させた。
【０２２３】 ３−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１−イル）プロピオンアルデヒド ジエチルエーテル（３５mL）中の３−アミノプロピオンアルデヒドジエチルア
セタール（５．８８ｇ、４０mmol）の撹拌した氷冷溶液に、３−クロロプロピル
イソシアナート（４．７８ｇ、４０mmol）を滴加した。反応混合物を室温で４時
間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０mL）に溶解
した。この溶液に、脱油水素化ナトリウム（０．９６ｇ、４０mmol）を加えた。
反応混合物を７０℃で１８時間撹拌し、濃縮し、ジエチルエーテル（４０mL）に
取り、濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン−酢酸エチル−メタノール（１０：９
．７：０．３）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−
（３，３−ジエトキシプロピル）テトラヒドロピリミジン−２−オン（９．０５
ｇ）を油状物として得た。
【０２２４】 ３％テトラヒドロフラン水溶液（３０mL）中の１−（３，３−ジエトキシプロ
ピル）テトラヒドロピリミジン−２−オン（１ｇ、４．３５mmol）及びDowex 50
W2-200イオン交換樹脂１．０ｇの混合物を還流下、２４時間加熱した。混合物を
濾過し、濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタン（３０mL）に溶解し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、濃縮して、３−（２−オキソ−テトラヒドロピリミジン−１
−イル）プロピオンアルデヒド（０．４６ｇ）を得た。
【０２２５】 調製例４（式２の化合物の調製） （Ｒ1及びＲ3＝Ｈ、Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ4＝メチル、Ｒ5＝エチル） （Ｓ）−２−（４−tert−ブチルフェニル）−１−メチルエチルエチルアミン 工程１： （Ｓ）−２−（４−tert−ブチルフェニル）−１−メチル−２−オキソエチルカ
ルバミン酸ベンジルエステル（ｏ） テトラヒドロフラン２５mL中のマグネシウム削り屑０．８５ｇ（３４．６mmol
）の懸濁液に、テトラヒドロフラン２５mL中の１−ブロモ−４−tert−ブチルベ
ンゼン５ｇ（２８．８mmol）の溶液５mLを加えた。ヨウ素結晶１個及び１，２−
ジブロモエタン（０．３mL）を加え、混合物を還流するまで加熱して、反応を開
始させた。次に残りの１−ブロモ−４−tert−ブチルベンゼン溶液を滴加し、反
応混合物を室温で１時間撹拌した。残りのマグネシウムを沈殿させ、上澄み液を
、予め調製したテトラヒドロフラン３０mL中の（（Ｓ）−１−メチル−２−モル
ホリン−４−イル−２−オキソエチル）カルバミン酸ベンジルエステルｎ８ｇ（
２７．４mmol）とジエチルエーテル中の２Mイソプロピルマグネシウムクロリド
３０mL（６０mmol）の冷却混合物に少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１６時
間撹拌した。次に混合物を、５％塩酸と粉砕氷の十分に撹拌した混合物１００mL
に加えた。混合物を酢酸エチル各５０mLで２回抽出した。有機相を飽和塩化ナト
リウム２５mLで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。（
Ｓ）−２−（４−tert−ブチルフェニル）−１−メチル−２−オキソエチルカル
バミン酸ベンジルエステルＯ ９．２ｇ、融点１５６〜１５８℃を固体として単
離した。
【０２２６】 工程２： （４Ｓ，５Ｓ）−５−（４−tert−ブチルフェニル）−４−メチルオキサゾリジ
ン−２−オン（ｐ） トルエン４０mLと２−プロパノール１０mL中の〔（Ｓ）−２−（４−tert−ブ
チルフェニル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバミン酸ベンジルエステ
ルｏ ９ｇ（２６．５mmol）の溶液に、５０％水酸化ナトリウム１滴を含有する
水２mL中の水素化ホウ素ナトリウム０．７ｇ（１８．４２mmol）の溶液を滴加し
た。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。層を分離し、有機相を１０％水酸化
ナトリウム２５mLで洗浄した。２−プロパノールを減圧下で除去し、残留したト
ルエン溶液を還流下、１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチ
ルエーテル／ヘキサンから再結晶させて、（４Ｓ,５Ｓ）−５−（４−tert−ブ
チルフェニル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オンｐ ３ｇ、融点１９９〜
２００℃を得た。
【０２２７】 同様に、上記の手順に従って、下記の化合物を調製した： （Ｓ）−５−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−メチルオキサゾリジン−
２−オン、融点１３８〜１３９℃； （Ｓ）−４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾリジ
ン−２−オン、融点１５８〜１５９℃、ジエチルエーテル／ヘキサン； （Ｓ）−５−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）−
４−メチルオキサゾリジン−２−オン；Ｍ＋Ｈ＝２３５；及び （Ｓ）−４−メチル−５−（４−メチルスルファニルフェニル）オキサゾリジ
ン−２−オン、融点１１２〜１１４℃。
【０２２８】 工程３： （４Ｓ，５Ｓ）−５−（４−tert−ブチルフェニル）−４−メチル−３−エチル
オキサゾリジン−２−オン（ｑ） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mL中の（４Ｓ，５Ｓ）−５−（４−tert−
ブチルフェニル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オンｐ １ｇ（４．３mmol
）の溶液に、テトラヒドロフラン中の１Mカリウムtert−ブトキシド５．２mL（
５．２mmol）を加えた。得られたゲルにヨードエタン４mL（４．７mmol）を加え
た。反応混合物を７０℃で１時間加熱した。冷水（２５mL）を加え、混合物を酢
酸エチル３０mLで抽出した。有機相を水各１０mLで２回洗浄し、乾燥させ（硫酸
マグネシウム）、減圧下で濃縮した。（４Ｓ,５Ｓ）−５−（４−tert−ブチル
フェニル）−４−メチル−３−エチルオキサゾリジン−２−オンｑ １．０６ｇ
、Ｍ＋Ｈ＝２６１を、酢酸エチル／ヘキサンから結晶性固体として単離した。
【０２２９】 同様に、上記の手順に従って、下記の化合物を調製した： （Ｓ）−５−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）−
４−メチル−３−プロピルオキサゾリジン−２−オン；Ｍ＋Ｈ＝２７７。
【０２３０】 工程４： （Ｓ）−２−（４−tert−ブチルフェニル）−１−メチルエチルエチルアミン メタノール２０mL中の（４Ｓ,５Ｓ）−５−（４−tert−ブチルフェニル）−
４−メチル−３−エチルオキサゾリジン−２−オン１ｇ（３．８３mmol）、ギ酸
アンモニウム２ｇ（３１．７４mmol）及び１０％パラジウム担持炭０．１ｇの混
合物を還流下、２時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣
を飽和炭酸ナトリウム１０mLと酢酸エチル４０mLに分配した。有機相を乾燥させ
（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。（Ｓ）−２−（４−tert−ブチルフ
ェニル）−１−メチルエチルエチルアミン０．９３ｇ、融点１６９．４〜１７１
．０℃を、ジエチルエーテルから塩酸塩として単離した。
【０２３１】 調製例５（式２の化合物の調製） （Ｒ1、Ｒ3及びＲ5＝Ｈ、Ｒ4＝メチル、Ｒ2＝ｔ−ブチル） （Ｓ）−２−（４−tert−ブチルフェニル）−１−メチルエチルアミン メタノール２５mL中の（４Ｓ,５Ｓ）−５−（４−tert−ブチルフェニル）−
４−メチルオキサゾリジン−２−オンｐ（調製例４、工程２参照）１ｇ（４．３
mmol）、ギ酸アンモニウム２ｇ（３１．７４mmol）及び１０％パラジウム担持炭
０．１ｇの混合物を還流下、２時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で
濃縮した。残渣を１０％炭酸ナトリウム１０mLと酢酸エチル２５mLに分配した。
有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。標記化合物０．９
３ｇ（９５％）、融点２５９．５〜２６１．３℃を、ジエチルエーテルから塩酸
塩として単離した。
【０２３２】 実施例１ （スキームＢに記載した式IAの化合物の調製） １−（２−｛エチル〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミ
ノ｝エチル）アゼパン−２−オン
【０２３３】
【化４２】
【０２３４】 １，２−ジクロロエタン（１５mL）中の〔２−（４−メトキシフェニル）−１
−メチルエチル〕エチルアミン（０．５３ｇ、２．７５mmol）、（２−オキソア
ゼパン−１−イル）アセトアルデヒド（０．５ｇ、３．２mmol）及びトリアセト
キシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８８ｇ、４．１mmol）の混合物を、室温で６
０時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテル（５０mL）と飽和重
炭酸ナトリウム水溶液（２５mL）に分配した。有機溶液を５％塩酸（２０mL）で
抽出し、酸性水相をジエチルエーテルで洗浄し、２５％水酸化ナトリウムでｐＨ
を１２に調整した。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥させ（硫酸
ナトリウム）、濃縮して、１−（２−｛エチル〔２−（４−メトキシフェニル）
−１−メチルエチル〕アミノ｝エチル）アゼパン−２−オン１１（０．８４ｇ）
を粘性の油状物として得て、それをジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩に変換した。分
析：Ｃ38Ｈ46Ｎ2Ｏ10として計算：Ｃ,６６．０７；Ｈ,６．７１；Ｎ,４．０６％
；実測Ｃ,６４．６９；Ｈ,６．４５；Ｎ,３．９０％
【０２３５】 同様に、場合により（２−オキソアゼパン−１−イル）アセトアルデヒドを式
1aの他の適切な化合物に代え、場合により〔２−（４−メトキシフェニル）−１
−メチルエチル〕エチルアミンを式２の他の適切な化合物に代え、そして当業者
に既知の変更を加える以外は、上記実施例１に記載の手順に従って、Ｘ、Ｙ及び
Ｚがそれぞれ−ＣＨ2−である下記の式Ｉの追加の化合物を調製した： １−（２−｛エチル−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチルエチル〕
アミノ｝エチル）−ピロリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、１２
、分析：Ｃ36Ｈ42Ｎ2Ｏ10として計算Ｃ，６５．２４；Ｈ，６．３９；Ｎ，４．
２３％；実測Ｃ，６４．７５；Ｈ，６．０８；Ｎ，３．９７％； １−（４−｛〔２−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル
エチル〕エチルアミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−
酒石酸塩、１３、融点９７−９８℃、Ｍ＋Ｈ＝４５５； １−（２−｛エチル−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕ア
ミノ｝エチル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、１４、
分析：Ｃ37Ｈ44Ｎ2Ｏ10として計算Ｃ，６５．６７；Ｈ，６．５５；Ｎ，４．１
４％；実測Ｃ，６４．８６；Ｈ，６．２３；Ｎ，３．９２％； １−（３−｛エチル−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕ア
ミノ｝プロピル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、１５
、分析：Ｃ38Ｈ46Ｎ2Ｏ10・０．５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，６５．２２；Ｈ，６．
７７；Ｎ，４．００％；実測Ｃ，６５．３７；Ｈ，６．４８；Ｎ，３．９４％；
１−（２−｛〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルア
ミノ｝エチル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、１６、
分析：Ｃ38Ｈ46Ｎ2Ｏ10として計算Ｃ，６６．０７；Ｈ，６．７１；Ｎ，４．０
６％；実測Ｃ，６５．１０；Ｈ，６．２９；Ｎ，３．７１％； １−（２−｛エチル−〔２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル〕ア
ミノ｝エチル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、１７、
融点９５−９６℃、Ｍ＋Ｈ＝３０７； １−（２−｛〔２−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル〕エチルアミノ
｝エチル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、１８、Ｍ＋
Ｈ＝３２３； １−（２−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１−メチ
ルエチル〕アミノ｝エチル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石
酸塩、１９、分析：Ｃ37Ｈ41Ｆ3Ｎ2Ｏ10として計算Ｃ，６０．８２；Ｈ，５．６
６；Ｎ，３．８３％；実測Ｃ，６０．７０；Ｈ，５．４６；Ｎ，３．５６％； １−（４−｛エチル−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕ア
ミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、２０、
分析：Ｃ39Ｈ48Ｎ2Ｏ10として計算Ｃ，６６．４６；Ｈ，６．８４；Ｎ，３．９
７％；実測Ｃ，６６．２９；Ｈ，６．６９；Ｎ，４．０４％； １−（２−｛エチル−〔２−（４−イソブトキシフェニル）−１−メチルエチル
〕アミノ｝エチル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、２
１、分析：Ｃ40Ｈ50Ｎ2Ｏ10として計算Ｃ，６６．８４；Ｈ，７．０１；Ｎ，３
．９０％；実測Ｃ，６６．０３；Ｈ，６．７６；Ｎ，３．７４％； １−（２−｛〔２−（３−フェノキシフェニル）−１−メチルエチル〕プロピル
アミノ｝エチル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、２２
、分析：Ｃ43Ｈ48Ｎ2Ｏ10として計算Ｃ，６８．６０；Ｈ，６．４３；Ｎ，３．
７２％；実測Ｃ，６７．５６；Ｈ，６．２３；Ｎ，３．４８％； １−（２−｛イソブチル−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル
〕アミノ｝エチル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、２
３、Ｍ＋Ｈ＝３４７； １−｛２−〔２−ナフタレン−２−イル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ
｝エチル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、２４、分析
：Ｃ41Ｈ46Ｎ2Ｏ9として計算Ｃ，６９．２８；Ｈ，６．５２；Ｎ，３．９４％；
実測Ｃ，６７．５８；Ｈ，６．１６；Ｎ，３．４８％； １−（２−｛〔２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−１−メチルエチル
〕プロピルアミノ｝エチル）−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、２５、分析：Ｃ24 Ｈ35ＣｌＮ2Ｏ9・０．４ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，６７．６３；Ｈ，８．４７；Ｎ
，６．６９％；実測Ｃ，６７．４２；Ｈ，８．３０；Ｎ，６．６３％； １−（２−｛〔２−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミ
ノ｝エチル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、２６、Ｍ
＋Ｈ＝３７７； １−（４−｛〔２−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミ
ノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、２７、Ｍ
＋Ｈ＝３６５；ジエチルカルバミン酸４−（２−｛エチル−〔２−（２−オキソ
−ピペリジン−１−イル）エチル〕アミノ｝プロピル）−フェニルエステル、ジ
ベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、２８、Ｍ＋Ｈ＝４０４； ジメチルカルバミン酸４−（２−｛エチル−〔２−（２−オキソ−ピペリジン−
１−イル）エチル〕アミノ｝−プロピル）−フェニルエステル、ジベンゾイル−
Ｌ−酒石酸塩、２９、Ｍ＋Ｈ＝３２１； プロパン−２−スルホン酸４−（２−｛エチル−〔２−（２−オキソ−ピペリジ
ン−１−イル）エチル〕アミノ｝エチル）−フェニルエステル、ジベンゾイル−
Ｌ−酒石酸塩、３０、Ｍ＋Ｈ＝４１１； １−（２−｛エチル−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕
アミノ｝エチル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、３１
、Ｍ＋Ｈ＝３０５； イソプロピルカルバミン酸４−（２−｛エチル−〔２−（２−オキソ−ピペリジ
ン−１−イル）エチル〕アミノ｝−プロピル）−フェニルエステル、ジベンゾイ
ル−Ｌ−酒石酸塩、３２、Ｍ＋Ｈ＝３９０； １−（４−｛〔２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチルエチル〕
プロピルアミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、３３、Ｍ＋Ｈ＝３
９９； １−（６−｛エチル−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕ア
ミノ｝ヘキシル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、３４
、Ｍ＋Ｈ＝３７５； １−（４−｛〔２−（３−クロロフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミ
ノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、３５、分
析：Ｃ39Ｈ47ＣｌＮ2Ｏ9・０．８ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，６３．３５；Ｈ，６．６
５；Ｎ，３．７９％；実測Ｃ，６３．６４；Ｈ，６．６５；Ｎ，３．７９％； １−（４−｛〔２−（３−フルオロフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルア
ミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、３６、
Ｍ＋Ｈ＝３４９； １−（４−｛〔２−（４−ブロモフェニル）−１−メチルエチル〕エチルアミノ
｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、３７、Ｍ＋
Ｈ＝３９５； １−（５−｛エチル−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕ア
ミノ｝ペンチル）−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、３８、Ｍ＋Ｈ＝３６１； １−｛４−〔２−ナフタレン−２イル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝
ブチル）−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、３９、分析：Ｃ25Ｈ37ＣｌＮ2Ｏ・
０．８Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，６９．６０；Ｈ，９．０２；Ｎ，６．４９％；実測
Ｃ，６９．６９；Ｈ，８．８０；Ｎ，６．７０％； １−（４−｛〔２−（４−tert−ブチルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピ
ルアミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、４０、Ｍ＋Ｈ＝３８７；
１−（４−｛〔２−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル
）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、塩
酸塩、４１、Ｍ＋Ｈ＝３８９； １−（４−｛イソプロピル−〔２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−
メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、４２、Ｍ＋
Ｈ＝３７７； １−（４−｛〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メチル
エチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、４３、Ｍ
＋Ｈ＝３７３； １−（４−｛〔１−（４−クロロベンジル）プロピル〕プロピルアミノ｝ブチル
）−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、４４、Ｍ＋Ｈ＝３７９； １−（４−｛〔１−（３−メトキシ−４−メチルベンジル）プロピル〕プロピル
アミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、４５、Ｍ＋Ｈ＝３８９； Ｎ−〔３−（２−｛〔４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）ブチル〕プロ
ピルアミノ｝プロピル）フェニル〕−メタンスルホンアミド、塩酸塩、４６、Ｍ
＋Ｈ＝４２４； １−｛４−〔（２−１−ベンゾピラン−６−イル−１−メチルエチル）プロピル
アミノ〕ブチル｝−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、４７、Ｍ＋Ｈ＝３８７； １−｛４−〔（２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−１−メチルエチ
ル）エチルアミノ〕ブチル｝−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、４８、Ｍ＋Ｈ＝
３６１； １−（４−｛〔２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル
〕プロピルアミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、４９、Ｍ＋Ｈ＝
３８３； １−（４−｛〔２−（４−メチルスルファニルフェニル）−１−メチルエチル〕
プロピルアミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、５０、Ｍ＋Ｈ＝３
７７； １−（４−｛イソプロピル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メ
チルエチル〕アミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、５１、Ｍ＋Ｈ
＝４０９； １−（４−｛〔２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチルエチル〕イソ
プロピルアミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、５２、Ｍ＋Ｈ＝３
７０； １−（４−｛〔２−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル
）−１−メチルエチル〕イソプロピルアミノ｝−ブチル）−ピペリジン−２−オ
ン、塩酸塩、５３、Ｍ＋Ｈ＝３８９； １−（４−｛〔２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−
イル）−１−メチルエチル〕プロピル−アミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オ
ン、塩酸塩、５４、分析：Ｃ25Ｈ41ＣｌＮ2Ｏ2として計算Ｃ，６８．７０；Ｈ，
９．４５；Ｎ，６．４１％；実測Ｃ，６３．９３；Ｈ，９．１６；Ｎ，６．３４
％； １−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、５５、分析：Ｃ22Ｈ37 ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ・１．５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５５．９７；Ｈ，８．５４；Ｎ，
５．９３％；実測Ｃ，５５．８３；Ｈ，８．２１；Ｎ，６．７０％； １−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）−
１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、２，２，２−ト
リフルオロ酢酸塩、５６、Ｍ＋Ｈ＝４４９； １−（４−｛〔２−（４−tert−ブチルフェニル）−１−メチルエチル〕エチル
アミノ｝ブチル）−ピペリジン−２−オン、塩酸塩、５７、分析：Ｃ24Ｈ41Ｃｌ
Ｎ2Ｏ・０．６５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，６８．５１；Ｈ，２０．１３；Ｎ，６．
６６％；実測Ｃ，６８．４８；Ｈ，９．９２；Ｎ，６．８５％； プロパン−２−スルホン酸４−（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−２−イ
ル）ブチル〕プロピルアミノ｝−プロピル）−フェニルエステル、リン酸塩、５
８、分析：Ｃ25Ｈ45Ｎ2Ｏ8ＰＳ・１．７５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，４７．０５；Ｈ
，７．４６；Ｎ，４．３９％；実測Ｃ，４６．９６；Ｈ，７．３５；Ｎ，４．４
０％； ４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホン酸４−（２−｛〔４−（２−オキソ−
アゼパン−１−イル）−ブチル〕プロピルアミノ｝プロピル）−フェニルエステ
ル、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、５９、Ｍ＋Ｈ＝５７９； ベンゼンスルホン酸４−（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブ
チル〕プロピルアミノ｝プロピル）−フェニルエステル、２，２，２−トリフル
オロ酢酸塩、６０、Ｍ＋Ｈ＝５１０； ５−ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−スルホン酸４−（２−｛〔４−（２
−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕−プロピルアミノ｝プロピル）−フェ
ニルエステル、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、６１、Ｍ＋Ｈ＝６４７； ブタン−１−スルホン酸４−（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル
）ブチル〕プロピルアミノ｝−プロピル）−フェニルエステル、２，２，２−ト
リフルオロ酢酸塩、６２、Ｍ＋Ｈ＝４８１； ４−クロロベンゼンスルホン酸４−（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−１
−イル）ブチル〕プロピル−アミノ｝プロピル）−フェニルエステル、２，２，
２−トリフルオロ酢酸塩、６３、Ｍ＋Ｈ＝５３５； ３，４−ジメトキシベンゼンスルホン酸４−（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼ
パン−１−イル）ブチル〕プロピル−アミノ｝プロピル）−フェニルエステル、
２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、６４、Ｍ＋Ｈ＝５６１； エタンスルホン酸４−（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチ
ル〕プロピルアミノ｝プロピル）−フェニルエステル、２，２，２−トリフルオ
ロ酢酸塩、６５、Ｍ＋Ｈ＝４５３； ジメチルスルファミン酸４−（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル
）ブチル〕プロピルアミノ｝プロピル）−フェニルエステル、２，２，２−トリ
フルオロ酢酸塩、６６、Ｍ＋Ｈ＝４６８； メタンスルホン酸４−（２−｛〔２−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチ
ル〕プロピルアミノ｝プロピル）−フェニルエステル、２，２，２−トリフルオ
ロ酢酸塩、６７、Ｍ＋Ｈ＝４３９； ４−メトキシベンゼンスルホン酸４−（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−
１−イル）ブチル〕プロピル−アミノ｝プロピル）−フェニルエステル、２，２
，２−トリフルオロ酢酸塩、６８、Ｍ＋Ｈ＝５３１； ナフタレン−１−スルホン酸４−（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−
イル）ブチル〕プロピル−アミノ｝プロピル）−フェニルエステル、２，２，２
−トリフルオロ酢酸塩、６９、Ｍ＋Ｈ＝５５１； ナフタレン−２−スルホン酸４−（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−
イル）ブチル〕プロピル−アミノ｝プロピル）−フェニルエステル、２，２，２
−トリフルオロ酢酸塩、７０、Ｍ＋Ｈ＝５５１； ４−ニトロベンゼンスルホン酸４−（２−｛〔２−（２−オキソ−アゼパン−１
−イル）ブチル〕プロピル−アミノ｝プロピル）−フェニルエステル、２，２，
２−トリフルオロ酢酸塩、７１、Ｍ＋Ｈ＝５４６； プロパン−１−スルホン酸４−（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イ
ル）ブチル〕プロピルアミノ｝−プロピル）−フェニルエステル、２，２，２−
トリフルオロ酢酸塩、７２、Ｍ＋Ｈ＝４６７；チオフェン−１−スルホン酸４−
（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕プロピルアミノ｝
−プロピル）−フェニルエステル、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、７３、Ｍ
＋Ｈ＝５０７； フェニルメタンスルホン酸４−（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イ
ル）ブチル〕プロピルアミノ｝−プロピル）−フェニルエステル、２，２，２−
トリフルオロ酢酸塩、７４、Ｍ＋Ｈ＝５１５； ４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホン酸４−（２−｛〔４−（２−オキソ
−アゼパン−１−イル）ブチル〕−プロピルアミノ｝プロピル）−フェニルエス
テル、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、７５、Ｍ＋Ｈ＝５８５； ４−シアノベンゼンスルホン酸４−（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−１
−イル）ブチル〕プロピルアミノ｝−プロピル）−フェニルエステル、２，２，
２−トリフルオロ酢酸塩、７６、Ｍ＋Ｈ＝５２６； １，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸４−（２−｛〔４−（２−オキソ−
アゼパン−１−イル）ブチル〕プロピル−アミノ｝プロピル）−フェニルエステ
ル、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、７７、Ｍ＋Ｈ＝４９３； プロパン−２−スルホン酸４−（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イ
ル）エチル〕プロピルアミノ｝−プロピル）−フェニルエステル、リン酸塩、７
８、分析：Ｃ23Ｈ41Ｎ2Ｏ8ＰＳとして計算Ｃ，５１．４８；Ｈ，７．７０；Ｎ，
５．２２％；実測Ｃ，４５．２３；Ｈ，７．１２；Ｎ，９．４５％； ４−メタンスルホニル−Ｎ−〔３−（２−｛〔２−（２−オキソ−アゼパン−１
−イル）エチル〕プロピルアミノ｝プロピル）−フェニル〕−ベンズアミド、塩
酸塩、７９、分析：Ｃ28Ｈ40ＣｌＮ3Ｏ4Ｓ・０．７ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５９．
７６；Ｈ，７．４１；Ｎ，７．４７％；実測Ｃ，５９．７１；Ｈ，７．２０；Ｎ
，７．４４％； ４−メチル−Ｎ−〔３−（２−｛〔２−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）エ
チル〕プロピルアミノ｝プロピル）−フェニル〕−ベンズアミド、塩酸塩、８０
、分析：Ｃ28Ｈ40ＣｌＮ3Ｏ2・０．７ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，６７．４４；Ｈ，８
．３７；Ｎ，８．４３％；実測Ｃ，６７．３２；Ｈ，８．１８；Ｎ，８．４３％
； １−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、８１、融点７８−７９
℃、Ｍ＋Ｈ＝４０９； １−（４−｛〔２−（４−エタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕エ
チルアミノ｝ブチル）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、８２、Ｍ＋Ｈ＝４２３；
１−（４−｛エチル−〔２−（４−イソプロパンスルホニルフェニル）−１−メ
チルエチル〕アミノ｝ブチル）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、８３、Ｍ＋Ｈ＝
４３７； ４−tert−ブチル−Ｎ−〔３−（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イ
ル）ブチル〕プロピルアミノ｝プロピル）−フェニル〕−ベンズアミド、８４、
分析：Ｃ33Ｈ49Ｎ3Ｏ2として計算Ｃ，７６．２６；Ｈ，９．５０；Ｎ，８．０８
％；実測Ｃ，７６．３２；Ｈ，９．３９；Ｎ，８．１９％； １−（４−｛〔２−（３−ベンゼンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕
エチルアミノ｝ブチル）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、８５、Ｍ＋Ｈ＝４７１
； １−（４−｛〔２−（３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−１−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−１−メチル−エチル〕イソ
プロピルアミノ｝ブチル）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、８６、分析：Ｃ26Ｈ437 ＣｌＮ2Ｏ3Ｓとして計算Ｃ，６２．５６；Ｈ，８．６８；Ｎ，５．６１％；
実測Ｃ，５８．０９；Ｈ，８．１６；Ｎ，５．２６％； １−（４−｛〔２−（４−ベンゼンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕
エチルアミノ｝ブチル）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、８７、Ｍ＋Ｈ＝４７１
； １−（４−｛エチル−〔２−（４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）フ
ェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝−ブチル）−アゼパン−２−オン、塩酸
塩、８８、Ｍ＋Ｈ＝４５１； ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸〔２−メタンスルホニル−５−
（２−｛〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕プロピルアミノ｝
プロピル）フェニル〕−アミド、塩酸塩、８９、分析：Ｃ31Ｈ44ＣｌＮ3Ｏ6Ｓ・
１．９ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５６．７２；Ｈ，７．３４；Ｎ，６．４０％；実測
Ｃ，５６．７９；Ｈ，６．９８；Ｎ，６．４０％； １−（４−｛〔２−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ〔１，３〕オ
キサチオール−５−イル）−１−メチルエチル〕−エチルアミノ｝ブチル）−ア
ゼパン−２−オン、塩酸塩、９０、Ｍ＋Ｈ＝４２３； １−（４−｛〔２−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，３〕オキサチオール−５−
イル）−１−メチルエチル〕イソプロピルアミノ｝−ブチル）−アゼパン−２−
オン、塩酸塩、９１、Ｍ＋Ｈ＝４０５； １−（４−｛エチル−〔２−（３−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、９２、Ｍ＋Ｈ＝４０９
； １−（４−｛〔２−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ〔１，３〕オ
キサチオール−５−イル）−１−メチルエチル〕−イソプロピルアミノ｝ブチル
）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、９３、Ｍ＋Ｈ＝４３７； １−（４−｛イソプロピル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メ
チルエチル〕アミノ｝ブチル）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、９４、Ｍ＋Ｈ＝
４２３； １−（４−｛（１−エチルプロピル）−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル
）−１−メチルエチル〕アミノ｝−ブチル）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、９
５、Ｍ＋Ｈ＝４５１； １−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、９６、Ｍ＋Ｈ＝４２３
； ４−（２−｛エチル−〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕アミ
ノ｝プロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、塩酸塩、９７、
Ｍ＋Ｈ＝４３８； １−（３−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝プロピル）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、９８、Ｍ＋Ｈ＝４０
９； １−〔４−（エチル−｛２−〔４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）
フェニル〕−１−メチルエチル｝−アミノ）ブチル〕−アゼパン−２−オン、二
塩酸塩、９９、Ｍ＋Ｈ＝４９３； ４−（２−｛エチル−〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕アミ
ノ｝プロピル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、塩酸塩、１００、Ｍ＋
Ｈ＝４２４； １−｛４−〔エチル−（１−メチル−２−フェニルエチル）アミノ〕−ブチル｝
−アゼパン−２−オン、塩酸塩、１０１、Ｍ＋Ｈ＝３３１； １−（４−｛〔２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチ
ルエチル〕エチルアミノ｝ブチル）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、１０２、分
析：Ｃ22Ｈ56Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3Ｓ・１．４ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５２．３５；Ｈ，７
．７５；Ｎ，５．５５％；実測Ｃ，５２．３４；Ｈ，７．３６；Ｎ，５．６５％
； ４−（２−｛エチル−〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕アミ
ノ｝プロピル）−ベンゼンスルホンアミド、塩酸塩、１０３、Ｍ＋Ｈ＝４１０；
Ｎ−ジメチルエチル−４−（２−｛エチル−〔４−（２−オキソ−アゼパン−１
−イル）ブチル〕アミノ｝プロピル）−ベンゼンスルホンアミド、１０４、Ｍ＋
Ｈ＝４６６； １−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−
１−メチルエチル〕−アミノ｝ブチル）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、１０５
、Ｍ＋Ｈ＝４６３； １−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）
−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、１０６
、Ｍ＋Ｈ＝４３１； １−（４−｛エチル−〔２−（４−ニトロフェニル）−１−メチルエチル〕アミ
ノ｝ブチル）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、１０７、分析：Ｃ21Ｈ34ＣｌＮ3
Ｏ3・０．７ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５９．４１；Ｈ，８．４０；Ｎ，９．９０％
；実測Ｃ，５９．４８；Ｈ，８．２１；Ｎ，９．９２％； １，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸４−（２−｛エチル−〔４−（２−
オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕−アミノ｝プロピル）−フェニルエステ
ル 塩酸塩、１０８、Ｍ＋Ｈ＝４７９； Ｎ−〔４−（２−｛エチル−〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル
〕アミノ｝プロピル）フェニル〕−１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン
アミド、ナトリウム塩、１０９、分析：Ｃ22Ｈ34Ｆ3Ｎ3ＮａＯ3Ｓとして計算Ｃ
，５５．３３；Ｈ，７．１８；Ｎ，８．８０％；実測Ｃ，５１．９６；Ｈ，６．
７３；Ｎ，８．６２％； １−（３−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）−
１−メチルエチル〕アミノ｝プロピル）−アゼパン−２−オン、２，２，２−ト
リフルオロ酢酸塩、１１０、Ｍ＋Ｈ＝４４９； １−（２−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−
１−メチルエチル〕アミノ｝エチル）−アゼパン−２−オン、２，２，２−トリ
フルオロ酢酸塩、１１１、Ｍ＋Ｈ＝４３５； １−〔４−（エチル−｛２−〔４−（チアゾール−２−スルホニル）フェニル〕
−１−メチルエチル｝アミノ）ブチル〕−アゼパン−２−オン、塩酸塩、１１２
、分析：Ｃ24Ｈ36ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ2・１ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５４．１７；Ｈ，７
．２０；Ｎ，７．９０％；実測Ｃ，５４．０９；Ｈ，６．９１；Ｎ，７．８６％
； ４−（２−｛エチル−〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕アミ
ノ｝プロピル）−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、２，２，２−ト
リフルオロ酢酸塩、１１３、Ｍ＋Ｈ＝４５２； ４−（２−｛エチル−〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕アミ
ノ｝プロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ベンゼンスルホンアミド、２
，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１１４、Ｍ＋Ｈ＝４５４； ４−（２−｛エチル−〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕アミ
ノ｝プロピル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−ベンゼンスルホンアミド、２，
２，２−トリフルオロ酢酸塩、１１５、Ｍ＋Ｈ＝４６８； １−〔４−（エチル−｛２−〔４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル〕
−１−メチルエチル｝アミノ）ブチル〕−アゼパン−２−オン、２，２，２−ト
リフルオロ酢酸塩、１１６、Ｍ＋Ｈ＝４８０； ４−（２−｛エチル−〔４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕アミ
ノ｝プロピル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ベンゼンスルホン
アミド、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１１７、Ｍ＋Ｈ＝４９２； １−（４−｛エチル−〔２−（４−tert−ブチルフェニル）−１−メチルエチル
〕アミノ｝ブチル）−アゼパン−２−オン、塩酸塩、１１８、分析：Ｃ25Ｈ43Ｃ
ｌＮ2Ｏ・０．４５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，６９．６４；Ｈ，８．５３；Ｎ，５．
５５％；実測Ｃ，５７．１２；Ｈ，８．４１；Ｎ，５．６１％；又は １−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−アゾカン−２−オン、塩酸塩、１１９、分析：Ｃ23Ｈ39 ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ．２ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５５．７５；Ｈ，８．１４；Ｎ，５．
６５％；実測Ｃ，５５．６７；Ｈ，８．５２；Ｎ，５．４３％。
【０２３６】 実施例２ （スキームＣに記載した式IBの化合物の調製） ３−（４−｛エチル〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メ
チルエチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，３〕オキサジナン−２−オン
【０２３７】
【化４３】
【０２３８】 １，２−ジクロロエタン（１０mL）中のエチル〔（Ｓ）−２−（４−メチルス
ルファニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミン塩酸塩（０．２５ｇ、１mmol
）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．２mL、１．５mmol）を加えた。この混合
物に４−（２−オキソ〔１，３〕オキサジナン−３−イル）ブチルアルデヒド（
０．１８ｇ、１．０５mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．
３２ｇ、１．５mmol）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、濃縮し、
残渣を５％水酸化ナトリウム（５mL）とジエチルエーテル（２０mL）に分配した
。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、３−（４−｛エチル〔（
Ｓ）−２−（４−メチルスルファニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝
ブチル）−〔１，３〕オキサジナン−２−オン（０．３３ｇ）を粘性の油状物と
して得た。
【０２３９】 メタノール（１０mL）中の３−（４−｛エチル〔（Ｓ）−２−（４−メチルス
ルファニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，３〕オキ
サジナン−２−オン（０．３３ｇ、０．９mmol）の氷冷溶液に、水（１０mL）中
のペルオキシ一硫酸カリウム（Oxone（登録商標））（１．２２ｇ、１．９８mmo
l）の溶液を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。次に１．５M炭酸ナト
リウム溶液（１０mL）を加え、混合物をジエチルエーテル（２０mL）で抽出した
。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。クロロホルム中の１０％
酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、３−
（４−｛エチル〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチル
エチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，３〕オキサジナン−２−オン１２２（０．１
７ｇ）を無色の油状物として得た。分析：Ｃ20Ｈ33ＣｌＮ2Ｏ4Ｓとして計算：Ｃ
,５５．４８；Ｈ,７．６８；Ｎ,６．４７％；実測Ｃ,５２．３２；Ｈ,７．４２
；Ｎ,５．９７％
【０２４０】 同様に、場合により４−（２−オキソ〔１，３〕オキサジナン−３−イル）ブ
チルアルデヒドを式1bの他の適切な化合物に代え、場合によりエチル〔（Ｓ）−
２−（４−メチルスルファニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミン塩酸塩を
式２の他の適切な化合物に代え、そして当業者に既知の変更を加える以外は、上
記実施例２に記載の手順に従って、Ｘが−Ｏ−又は−Ｓ−である下記の式Ｉの追
加の化合物を調製した： ３−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−〔１，３〕オキサアゼパン−２−オン、塩酸塩、１２
３ 分析：Ｃ21Ｈ35ＣｌＮ2Ｏ4Ｓとして計算Ｃ，６０．７８；Ｈ，８．５０；Ｎ
，６．７５％；実測Ｃ，５２．８２；Ｈ，７．８２；Ｎ，５．８４％； ３−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−〔１，３〕オキサアゼパン−２−オン、塩酸塩、１２
４、分析：Ｃ22Ｈ37ＣｌＮ2Ｏ4Ｓ・０．８５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５５．４７；
Ｈ，８．１９；Ｎ，５．８８％；実測Ｃ，５５．４２；Ｈ，７．９４；Ｎ，５．
７５％； ３−（４−｛イソプロピル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メ
チルエチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，３〕オキサアゼパン−２−オン、塩酸塩
、１２５、分析：Ｃ22Ｈ37ＣｌＮ2Ｏ4Ｓ・１．５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５４．１
４；Ｈ，８．２６；Ｎ，５．７４％；実測Ｃ，５４．１２；Ｈ，７．９４；Ｎ，
５．６４％； ３−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−
１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，３〕オキサアゼパン−２−オン、
２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１２６、Ｍ＋Ｈ＝４６５； ３−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−
１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，３〕オキサジナン−２−オン、２
，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１２７、Ｍ＋Ｈ＝４５１； ３−〔４−（エチル−｛２−〔４−（プロパン−２−スルホニルメチル）フェニ
ル〕−１−メチルエチル｝アミノ）−ブチル〕−〔１，３〕オキサアゼパン−２
−オン、塩酸塩、１２８、分析：Ｃ24Ｈ41ＣｌＮ2Ｏ4Ｓ・０．８５ Ｈ2Ｏとして
計算Ｃ，５７．１５；Ｈ，８．５３；Ｎ，５．５５％；実測Ｃ，５７．１２；Ｈ
，８．４１；Ｎ，５．６１％； ３−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−〔１，３〕オキサアゾカン−２−オン、塩酸塩、１２
９、分析：Ｃ22Ｈ37ＣｌＮ2Ｏ4Ｓ・０．９５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５５．２６；
Ｈ，８．２０；Ｎ，５．８６％；実測Ｃ，５５．２６；Ｈ，７．９２；Ｎ，５．
９９％： ３−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−
１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，３〕オキサアゾカン−２−オン、
２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１３０、Ｍ＋Ｈ＝４７９；又は ３−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−〔１，３〕チアジナン−２−オン、塩酸塩、１３１、
Ｍ＋Ｈ＝４１３。
【０２４１】 同様に、場合により４−（２−オキソ〔１，３〕オキサジナン−３−イル）ブ
チルアルデヒドを式1bの他の適切な化合物に代え、場合によりエチル〔（Ｓ）−
２−（４−メチルスルファニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミン塩酸塩を
式２の他の適切な化合物に代え、そして当業者に既知の変更を加える以外は、上
記実施例２に記載の手順に従って、Ｘが＞Ｎ−Ｒ6である下記の式ＩBの追加の化
合物を調製した： １−〔４−｛エチル−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕ア
ミノ）ブチル〕−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン、ジベンゾイル−Ｌ−酒
石酸塩、１３４、分析：Ｃ38Ｈ47Ｎ3Ｏ10として計算Ｃ，６４．６７；Ｈ，６．
７１；Ｎ，５．９５％；実測Ｃ，６２．９６；Ｈ，６．２８；Ｎ，５．７６％；
１−〔４−｛エチル−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕ア
ミノ）ブチル〕−３−メチル−テトラヒドロピリミジン−２−オン、ジベンゾイ
ル−Ｌ−酒石酸塩、１３５、分析：Ｃ39Ｈ49Ｎ3Ｏ10・０．９ Ｈ2Ｏとして計算
Ｃ，６３．６４；Ｈ，６．９６；Ｎ，５．７１％；実測Ｃ，６３．６６；Ｈ，６
．６１；Ｎ，５．６２％； ３−〔４−｛〔２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチルエチル〕
プロピルアミノ）ブチル〕−１−メチル−テトラヒドロピリミジン−２−オン、
ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、１３６、分析：Ｃ40Ｈ48Ｆ3Ｎ3Ｏ9として計算Ｃ
，６２．２５；Ｈ，６．２７；Ｎ，５．４４％；実測Ｃ，６０．６４；Ｈ，６．
０５；Ｎ，４．８１％； １−〔４−｛〔２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチルエチル〕
プロピルアミノ）ブチル〕−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン、塩酸塩、１
３７、分析：Ｃ21Ｈ33ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ9・０．８ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５６．００
；Ｈ，７．７４；Ｎ，９．３３％；実測Ｃ，５６．００；Ｈ，７．４５；Ｎ，９
．１１％； ３−〔４−｛〔２−ナフタレン−２−イル−１−メチルエチル〕プロピルアミノ
）ブチル〕−１−メチル−テトラヒドロピリミジン−２−オン、塩酸塩、１３８
、分析：Ｃ25Ｈ38ＣｌＮ3Ｏ・１．４ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，６５．６７；Ｈ，８
．９９；Ｎ，９．１９％；実測Ｃ，６５．６４；Ｈ，８．９９；Ｎ，９．１９％
； １−〔３−｛〔２−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミ
ノ）プロピル〕−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン、塩酸塩、１３９、分析
：Ｃ19Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ・１．１５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５５．７８；Ｈ，８．２
０；Ｎ，１０．２７％；実測Ｃ，５５．８１；Ｈ，７．９３；Ｎ，１０．２５％
； １−（４−｛エチル−〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−
メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−テトラヒドロピリミジン−２−オン、塩酸塩
、１４０、Ｍ＋Ｈ＝３９６； １−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチル−
エチル〕アミノ｝ブチル）−３−メチル−〔１，３〕ジアゼパン−２−オン、塩
酸塩、１４１、Ｍ＋Ｈ＝４２４； １−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチル−エチル〕
プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，３〕ジアゼパン−２−オン、塩酸塩、１４２
、Ｍ＋Ｈ＝４２４； １−〔４−（｛２−〔４−（チアゾール−２−スルホニル）フェニル〕−１−メ
チルエチル｝プロピルアミノ）ブチル〕−テトラヒドロピリミジン−２−オン、
塩酸塩、１４３、分析：Ｃ23Ｈ3５ＣｌＮ4Ｏ3Ｓ2．として計算Ｃ，５３．６３；
Ｈ，６．８５；Ｎ，１０．８８％；実測Ｃ，４８．８６；Ｈ，６．４２；Ｎ，９
．８４％；又は １−〔４−（エチル−｛２−〔４−（チアゾール−２−スルホニル）フェニル〕
−１−メチルエチル｝アミノ）ブチル〕−テトラヒドロピリミジン−２−オン、
塩酸塩、１４４、分析：Ｃ22Ｈ33ＣｌＮ4Ｏ3Ｓ2として計算Ｃ，５２．７３；Ｈ
，６．６４；Ｎ，２２．１８％；実測Ｃ，４８．７４；Ｈ，６．３１；Ｎ，１０
．３３％。
【０２４２】 実施例３ （スキームＤに記載した式ICaの化合物の調製） ４−〔４−（エチル｛（Ｓ）−２−〔４−（チアゾール−２−スルホニル）フェ
ニル〕−１−メチルエチル｝アミノ）ブチル〕−〔１，４〕オキサアゼパン−３
−オン
【０２４３】
【化４４】
【０２４４】 １，２−ジクロロエタン（１０mL）中のエチル｛（Ｓ）−１−メチル−２−〔
４−（チアゾール−２−スルホニル）フェニル〕エチル｝アミン（０．３２６ｇ
、１．０２mmol）、４−（３−オキソ〔１，４〕オキサアゼパン−４−イル）ブ
チルアルデヒド（０．２２ｇ、１．２mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナ
トリウム（０．３ｇ、１．４mmol）の混合物を、室温で１５時間撹拌した。溶媒
を減圧下で除去し、残渣を５％塩酸とジエチルエーテルに分配した。水相を２５
％水酸化ナトリウムでｐＨ１２にして、混合物をジクロロメタンで抽出した。有
機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、４−（４−｛エチル〔２−（
４−チアゾール−２−スルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチ
ル）−〔１，４〕オキサアゼパン−３−オン１４５を油状物として得た。分析：
Ｃ23Ｈ34ＣｌＮ3Ｏ4Ｓ2・１Ｈ2Ｏとして計算：Ｃ,５１．７２；Ｈ,６．７９；Ｎ
,７．８７％；実測Ｃ,５１．７１；Ｈ,６．４９；Ｎ,７．８２％
【０２４５】 同様に、場合により４−（３−オキソ〔１，４〕オキサアゼパン−４−イル）
ブチルアルデヒドを式1cの他の適切な化合物に代え、場合によりエチル｛（Ｓ）
−１−メチル−２−〔４−（チアゾール−２−スルホニル）フェニル〕エチル｝
アミンを式２の他の適切な化合物に代え、そして当業者に既知の変更を加える以
外は、上記実施例３に記載の手順に従って、Ｘが−Ｏ−又は−Ｓ−である下記の
式ICaの追加の化合物を調製した： ４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕オキサアゼパン−３−オン、塩酸塩、１４
６、分析：Ｃ22Ｈ37ＣｌＮ2Ｏ4Ｓ・１．５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５４．１４；Ｈ
，８．２６；Ｎ，５．７４％；実測Ｃ，５４．１９；Ｈ，８．２６；Ｎ，５．８
５％；又は ４−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−
１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，４〕オキサアゼパン−３−オン、
２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１４７、Ｍ＋Ｈ＝４６５。
【０２４６】 実施例４ （スキームＤに記載した式ICbの化合物の調製） １−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン
【０２４７】
【化４５】
【０２４８】 １，２−ジクロロエタン（２０mL）中のプロピル〔（Ｓ）−２−（４−メタン
スルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕アミン塩酸塩（０．５０ｇ、１．７
mmol）、３−オキソ−４−（４−オキソブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−１−
カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５ｇ、１．７６mmol）、トリエチルアミ
ン（０．２４mL、１．７mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０
．５４ｇ、２．６mmol）の混合物を、室温で１７時間撹拌した。溶媒を除去し、
残渣を酢酸エチル（３０mL）と５％炭酸ナトリウム（２０mL）に分配した。有機
相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、４−（４−｛〔（Ｓ）−２−（
４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル
）−３−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（
０．８９ｇ）をシロップ状物として得た。Nmr (クロロホルム-d) δ (ppm): .82
, t, 3H; .94, d, 3H; 1.46, s, 9H; 3.05, s, 3H; 7.36, d, 2H; 7.83, d, 2H
【０２４９】 ４−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチル
エチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−３−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カ
ルボン酸tert−ブチルエステル（０．９ｇ、１．７５mmol）及び３N塩酸（４mL
）の混合物を５０℃に温めた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和炭酸ナ
トリウムでｐＨを１０に調整した。混合物を酢酸エチル（３０mL）で抽出し、有
機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１
０mL）に溶解し、ジエチルエーテル（２mL）中の１M塩化水素を加えた。沈殿物
を収集し、ジエチルエーテル及びヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、１−
（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル
〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン二塩酸塩（０．
４９ｇ）１４９、Ｍ＋Ｈ＝４２４を得た。
【０２５０】 同様に、場合により３−オキソ−４−（４−オキソブチル）−〔１，４〕ジア
ゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを式1dの他の適切な化合物に代え
、場合によりプロピル〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−
メチルエチル〕アミン塩酸塩を式２の他の適切な化合物に代え、そして当業者に
既知の変更を加える以外は、上記実施例４に記載の手順に従って、Ｙが＞ＮＨで
ある下記の式ICbの追加の化合物を調製した： １−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−
１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、塩酸
塩、１５０、Ｍ＋Ｈ＝４６４； １−（４−｛エチル−〔２−（４−チアゾール−２−スルホニルフェニル）−１
−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、塩酸塩
、１５１、分析：Ｃ23Ｈ35ＣｌＮ4Ｏ3Ｓ2・１．２５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，４８
．１２；Ｈ，６．７６；Ｎ，９．７６％；実測Ｃ，４８．１０；Ｈ，６．５２；
Ｎ，９．８１％； １−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−
１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−ピペラジン−２−オン、塩酸塩、１５２
、Ｍ＋Ｈ＝４５０； Ｎ−メチル−４−（２−｛〔４−（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）ブチル
〕プロピルアミノ｝プロピル）−ベンゼンスルホンアミド、塩酸塩、１５３、Ｍ
＋Ｈ＝４２５； １−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−ピペラジン−２−オン、塩酸塩、１５４、Ｍ＋Ｈ＝４
１０； １−（４−｛〔２−（４−チアゾール−２−スルホニルフェニル）−１−メチル
エチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−ピペラジン−２−オン、塩酸塩、１５５、
分析：Ｃ25Ｈ35ＣｌＮ4Ｏ3Ｓ2・１．５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，４８．８１；Ｈ，
６．６６；Ｎ，９．４９％；実測Ｃ，４８．６９；Ｈ，６．５４；Ｎ，９．６４
％； １−（４−｛〔２−（４−チアゾール−２−スルホニルフェニル）−１−メチル
エチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、塩酸塩
、１５６、分析：Ｃ24Ｈ36ＣｌＮ4Ｏ3Ｓ2・０．７５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，４９
．７８；Ｈ，６．８８；Ｎ，９．６７％；実測Ｃ，４９．７４；Ｈ，６．７５；
Ｎ，９．６９％； Ｎ−メチル−４−（２−｛〔４−（２−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イ
ル）ブチル〕プロピルアミノ｝プロピル）−ベンゼンスルホンアミド、二塩酸塩
、１５７、Ｍ＋Ｈ＝４３９； １−〔４−（エチル−｛２−〔４−（４−メトキシベンゼンスルホニル）フェニ
ル〕−１−メチルエチル｝アミノ）−ブチル〕−〔１，４〕ジアゼパン−２−オ
ン、１５８、Ｍ＋Ｈ＝５０２； ４−〔４−（｛２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）
フェニル〕−１−メチルエチル｝プロピルアミノ）−ブチル〕−〔１，４〕ジア
ゼパン−２−オン、１５９、Ｍ＋Ｈ＝５３０； １−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル
エチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，４〕−ジアゼパン−２−オン、二塩酸塩半水
和物塩、１６０、分析：Ｃ21Ｈ33ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ・０．５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５
２．３９；Ｈ，７．３３；Ｎ，８．７３％；実測Ｃ，５２．４４；Ｈ，７．３２
；Ｎ，８．５８％；又は １−（４−｛〔２−（４−tert−ブチルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピ
ルアミノ｝ブチル）−ピペラジン−２−オン、塩酸塩、１６１、Ｍ＋Ｈ＝３７４
。
【０２５１】 実施例５ （スキームＤに記載した式ICcの化合物の調製） １−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕プロピルアミノ｝ブチル）−４−メチル〔１，４〕ジアゼパン−２−オン
【０２５２】
【化４６】
【０２５３】 テトラヒドロフラン（１０mL）中の１−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタン
スルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル−１，４−
ジアゼピン−２−オン（０．０８ｇ、０．１９mmol）の溶液に、トリエチルアミ
ン（３滴）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６ｇ、０．
３mmol）及び３７％ホルムアルデヒド（０．１mL、１．２mmol）を加えた。反応
混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を５％炭酸ナトリ
ウムとクロロホルムに分配した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮
して、1−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メ
チルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−４−メチル〔１，４〕ジアゼパン−２
−オンを得て、それを、ジエチルエーテルから二塩酸塩（吸湿性）（０．０７ｇ
）１６６、Ｍ＋Ｈ＝４３８として単離した。
【０２５４】 同様に、場合により１−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェ
ニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル−１，４−ジアゼピン−２
−オンを式ICbの他の遊離アミンと代え、場合によりホルムアルデヒドを他の適
切なアシル化、アルキル化又はスルホニル化剤と代え、そして当業者に既知の変
更を加える以外は、上記実施例５に記載の手順に従って、Ｙが＞Ｎ−Ｒ6である
下記の式ICcの追加の化合物を調製した： ４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチ
ルエステル、１６７、Ｍ＋Ｈ＝４９６； １−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−４−メタンスルホニルピペラジン−２−オン、塩酸塩
、１６８、Ｍ＋Ｈ＝４７４； １−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペラジン−
２−オン、塩酸塩、１６９、Ｍ＋Ｈ＝５０９； １−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−４−メタンスルホニル−〔１，４〕ジアゼパン−２−
オン、塩酸塩、１７０、Ｍ＋Ｈ＝４８８； １−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−４−メタンスルホニル−４−エチル−〔１，４〕ジア
ゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１７１、Ｍ＋Ｈ＝４３８
； １−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−４−アセチル−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、１
７２、Ｍ＋Ｈ＝４６６； １−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−４−プロピオニル−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン
、１７３、Ｍ＋Ｈ＝４８０； １−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−４−ペンタノイル−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン
、１７４、Ｍ＋Ｈ＝５０８； １−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−４−（３−シクロペンチルプロパノイル−〔１，４〕
ジアゼパン−２−オン、１７５、Ｍ＋Ｈ＝５４８； １−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−４−（チオフェン−２−カルボニル）−〔１，４〕ジ
アゼパン−２−オン、１７６、Ｈ＝５３４； ４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−３−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸
メチルエステル、１７７、Ｍ＋Ｈ＝４８２； １−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−４−ベンゼンスルホニル−〔１，４〕ジアゼパン−２
−オン、１７８、Ｍ＋Ｈ＝５６４； １−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−４−（チオフェン−２−スルホニル）−〔１，４〕ジ
アゼパン−２−オン、１７９、Ｍ＋Ｈ＝５７０； ４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−３−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸
イソプロピルアミド、１８０、Ｍ＋Ｈ＝５０９； ４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−３−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸
ブチルアミド、１８１、Ｍ＋Ｈ＝５２３； １−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−４−ベンゾイル−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、
２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１８２、Ｍ＋Ｈ＝５２８； １−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−４−フェニルアセチル−〔１，４〕ジアゼパン−２−
オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１８３、Ｍ＋Ｈ＝５４２； １−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−４−（３−フェニルプロピオニル）−〔１，４〕ジア
ゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１８４、Ｍ＋Ｈ＝５５６
； １−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−４−（ピリジン−３−カルボニル）−〔１，４〕ジア
ゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１８５、Ｍ＋Ｈ＝５２９
； １−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−４−（イソオキサゾール−５−カルボニル）−〔１，
４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１８６、Ｍ＋Ｈ
＝５１９； １−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−４−（フラン−２−カルボニル）−〔１，４〕ジアゼ
パン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１８７、Ｍ＋Ｈ＝５１８；
１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−４−（プロパン−１−スルホニル）−〔１，４〕ジア
ゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１８８、Ｍ＋Ｈ＝５３０
； １−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホ
ニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
１８９、Ｍ＋Ｈ＝５６８； ４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−３−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸
メチルアミド、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１９０、Ｍ＋Ｈ＝４８１； ４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−３−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸
エチルアミド、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１９１、Ｍ＋Ｈ＝４９５； ４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−３−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸
フェニルアミド、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１９２、Ｍ＋Ｈ＝５４３；
１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−４−メタンスルホニル−〔１，４〕ジアゼパン−２−
オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、１９３、Ｍ＋Ｈ＝５０２； １−（４−｛〔２−（４−チアゾール−２−スルホニルフェニル）−１−メチル
エチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−４−メチルピペラジン−２−オン、塩酸塩
、１９４、分析：Ｃ25Ｈ37ＣｌＮ4Ｏ3Ｓ2・１．８ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，４８．
２０；Ｈ，７．０１；Ｎ，９．３７％；実測Ｃ，４８．２５；Ｈ，６．６４；Ｎ
，９．４１％； １−（４−｛エチル−〔２−（４−チアゾール−２−スルホニルフェニル）−１
−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペ
ラジン−２−オン、塩酸塩、１９５、分析：Ｃ27Ｈ36ＣｌＮ5Ｏ5Ｓ3・１．２５
Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，４６．２５；Ｈ，５．６８；Ｎ，９．９９％；実測Ｃ，４
６．２６；Ｈ，５．６８；Ｎ，９．９９％； １−（４−｛エチル−〔２−（４−チアゾール−２−スルホニルフェニル）−１
−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−（ピリジン−３−スルホニル）−〔１
，４〕ジアゼパン−２−オン、塩酸塩、１９６、分析：Ｃ28Ｈ38ＣｌＮ5Ｏ5Ｓ2
・１．０５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，４７．２６；Ｈ，５．８２；Ｎ，９．８４％；
実測Ｃ，４７．２６；Ｈ，５．６５；Ｎ，９．８１％； １−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−
１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−（ピリジン−３−スルホニル）ピペ
ラジン−２−オン、塩酸塩一水和物、１９７、Ｍ＋Ｈ＝５１１； １−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−
１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−メチルピペラジン−２−オン、塩酸
塩、１９８、Ｍ＋Ｈ＝４６４； １−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−４−（ピリジン−３−スルホニル）−〔１，４〕ジア
ゼパン−２−オン、塩酸塩、１９９、Ｍ＋Ｈ＝５５１； １−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニル）−１−メチルエチル〕ア
ミノ｝ブチル）−４−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
塩酸塩一水和物塩、２００、Ｍ＋Ｈ＝５３７； １−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−
１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−（ピリジン−３−スルホニル）−〔
１，４〕ジアゼパン−２−オン、塩酸塩、２０１、Ｍ＋Ｈ＝６０５； １−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−４−トリフルオロメタンスルホニル−〔１，４〕ジア
ゼパン−２−オン、塩酸塩、２０２、分析：Ｃ22Ｈ35ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ5Ｓ・０．７
５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，４４．６６；Ｈ，６．２２；Ｎ，７．１０％；実測Ｃ，
４４．６６；Ｈ，６．０８；Ｎ，６．９６％； １−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−４−チアゾール−２−イルメチル−〔１，４〕ジアゼ
パン−２−オン、塩酸塩、２０３、分析：Ｃ25Ｈ39ＣｌＮ4Ｏ3Ｓ2・０．８５ Ｈ2 Ｏとして計算Ｃ，４７．５６；Ｈ，６．８２；Ｎ，８．８７％；実測Ｃ，４７
．５８；Ｈ，６．７７；Ｎ，９．１２％； １−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−
１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−チアゾール−２−イルメチル−〔１
，４〕ジアゼパン−２−オン、塩酸塩、２０４、Ｍ＋Ｈ＝５６１； １−（４−｛エチル−〔２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル
エチル〕アミノ｝ブチル）−４−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペラジン−
２−オン、塩酸塩、２０５、Ｍ＋Ｈ＝５２７； １−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−
１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
−４−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、塩酸塩、２０６、Ｍ＋Ｈ＝５９４
； １−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−〔１，
４〕ジアゼパン−２−オン、塩酸塩、２０７、分析：Ｃ23Ｈ37ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ4Ｓ
・１．０５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，４９．２５；Ｈ，６．６７；Ｎ，７．４９％；
実測Ｃ，４８．９０；Ｈ，６．２７；Ｎ，７．４７％； １−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−
１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
−４−スルホニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、塩酸塩、２０８、Ｍ＋
Ｈ＝６０８； １−（４−｛エチル−〔２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル
エチル〕アミノ｝ブチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スル
ホニル）−ピペラジン−２−オン，二塩酸塩、２０９、Ｍ＋Ｈ＝５３０； １−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−〔１，４
〕ジアゼパン−２−オン、二塩酸塩、２１０、分析：Ｃ23Ｈ38Ｃｌ2Ｆ3Ｎ3Ｏ3Ｓ
・１．２０ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，４７．１３；Ｈ，６．９５；Ｎ，７．１７％；
実測Ｃ，４７．１７；Ｈ，６．５９；Ｎ，７．２２％； １−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−４−（２−ジメチルアミノエタンスルホニル）−〔１
，４〕ジアゼパン−２−オン、二塩酸塩、２１１、Ｍ＋Ｈ＝５５９； １−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−
１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメ
チル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、塩酸塩、２１２、Ｍ＋Ｈ＝５４４；
１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−４−メチルピペラジン−２−オン、塩酸塩、２１３、
Ｍ＋Ｈ＝４２４； １−（４−｛〔２−（４−tert−ブチルフェニル）−１−メチルエチル〕エチル
アミノ｝ブチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）
−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、塩酸塩、２１４、Ｍ＋Ｈ＝５３２； １−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−
１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
−４−スルホニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、塩酸塩、２１５、Ｍ＋
Ｈ＝６０８； １−（４−｛〔２−（４−tert−ブチルフェニル）−１−メチルエチル〕エチル
アミノ｝ブチル）−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）
−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、塩酸塩、２１６、Ｍ＋Ｈ＝５３２； １−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−４−（２−イミダゾール−１−イルエタンスルホニル
）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、塩酸塩、２１７、Ｍ＋Ｈ＝５８２； １−（４−｛〔２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）
フェニル〕−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝−ブチル）−４−（３−メト
キシベンゾイル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオ
ロ酢酸塩、２１８、Ｍ＋Ｈ＝６６４； １−（４−｛〔２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）
フェニル〕−１−メチルエチル〕−プロピルアミノ｝−ブチル）−４−（フラン
−２−カルボニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフル
オロ酢酸塩、２１９、Ｍ＋Ｈ＝６２４； １−（４−｛〔２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）
フェニル〕−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝−ブチル）−４−（チオフェ
ン−２−カルボニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフ
ルオロ酢酸塩、２２０、Ｍ＋Ｈ＝６４０； １−（４−｛〔２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）
フェニル〕−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝−ブチル）−４−（３−ニト
ロベンゾイル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ
酢酸塩、２２１、Ｍ＋Ｈ＝６７９； １−（４−｛〔２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）
フェニル〕−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝−ブチル）−４−（ピリジン
−３−カルボニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフル
オロ酢酸塩、２２２、Ｍ＋Ｈ＝６３５； １−（４−｛〔２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）
フェニル〕−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝−ブチル）−４−（ピリジン
−４−カルボニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフル
オロ酢酸塩、２２３、Ｍ＋Ｈ＝６３５； １−（４−｛〔２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）
フェニル〕−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝−ブチル）−４−（イソオキ
サゾール−５−カルボニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−
トリフルオロ酢酸塩、２２４、Ｍ＋Ｈ＝６２５； １−（４−｛〔２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）
フェニル〕−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝−ブチル）−４−ベンゾイル
−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２２５
、Ｍ＋Ｈ＝６３４； １−（４−｛〔２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）
フェニル〕−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝−ブチル）−４−（４−メト
キシベンゾイル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオ
ロ酢酸塩、２２６、Ｍ＋Ｈ＝６６４； １−（４−｛〔２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）
フェニル〕−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝−ブチル）−４−（２−クロ
ロピリジン−４−カルボニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２
−トリフルオロ酢酸塩、２２７、Ｍ＋Ｈ＝６７０； １−（４−｛〔２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）
フェニル〕−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝−ブチル）−４−（３，４−
ジメトキシベンゾイル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリ
フルオロ酢酸塩、２２８、Ｍ＋Ｈ＝６９４； １−（４−｛〔２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）
フェニル〕−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝−ブチル）−４−（５−メチ
ルイソオキサゾール−３−カルボニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２
，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２２９、Ｍ＋Ｈ＝６３９； １−（４−｛〔２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）
フェニル〕−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝−ブチル）−４−（チオフェ
ン−２−スルホニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフ
ルオロ酢酸塩、２３０、Ｍ＋Ｈ＝６７６； ４−〔４−｛〔２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）
フェニル〕−１−メチルエチル｝プロピルアミノ）−ブチル〕−３−オキソ−〔
１，４〕ジアゼパン−１−スルホン酸ジメチルアミド、２，２，２−トリフルオ
ロ酢酸塩、２３１、Ｍ＋Ｈ＝６３７； １−（４−｛〔２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）
フェニル〕−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝−ブチル）−４−ベンゼンス
ルホニル−１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
２３２、Ｍ＋Ｈ＝６７０； １−（４−｛〔２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）
フェニル〕−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝−ブチル）−４−メタンスル
ホニル−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
２３３、Ｍ＋Ｈ＝６０８； １−（４−｛〔２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）
フェニル〕−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝−ブチル）−４−（３−ニト
ロベンゼンスルホニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリ
フルオロ酢酸塩、２３４、Ｍ＋Ｈ＝７１５； １−（４−｛〔２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）
フェニル〕−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝−ブチル）−４−（１−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン
、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２３５、Ｍ＋Ｈ＝６７４； ４−〔４−（｛２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）
フェニル〕−１−メチルエチル｝プロピルアミノ）−ブチル〕−３−オキソ−〔
１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸（２−メトキシフェニル）−アミド、２，
２，２−トリフルオロ酢酸塩、２３６、Ｍ＋Ｈ＝６７９； ４−〔４−（｛２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）
フェニル〕−１−メチルエチル｝プロピルアミノ）−ブチル〕−３−オキソ−〔
１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸（３−メトキシフェニル）−アミド、２，
２，２−トリフルオロ酢酸塩、２３７、Ｍ＋Ｈ＝６７９； ４−〔４−（｛２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）
フェニル〕−１−メチルエチル｝プロピルアミノ）−ブチル〕−３−オキソ−〔
１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸（４−メトキシフェニル）−アミド、２，
２，２−トリフルオロ酢酸塩、２３８、Ｍ＋Ｈ＝６７９； ４−〔４−（｛２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）
フェニル〕−１−メチルエチル｝プロピルアミノ）−ブチル〕−３−オキソ−〔
１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸メチルアミド、２，２，２−トリフルオロ
酢酸塩、２３９、Ｍ＋Ｈ＝５８７； ４−〔４−（｛２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）
フェニル〕−１−メチルエチル｝プロピルアミノ）−ブチル〕−３−オキソ−〔
１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸（３，４，５−トリメトキシフェニル）−
アミド、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２４０、Ｍ＋Ｈ＝７３９； １−〔４−（エチル−｛２−〔４−（４−メトキシベンゼンスルホニル）フェニ
ル〕−１−メチルエチル｝アミノ）−ブチル〕−４−（ピリジン−３−カルボニ
ル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２
４１、Ｍ＋Ｈ＝６０７； １−〔４−（エチル−｛２−〔４−（４−メトキシベンゼンスルホニル）フェニ
ル〕−１−メチルエチル｝アミノ）−ブチル〕−４−ベンゾイル−〔１，４〕ジ
アゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２４２、Ｍ＋Ｈ＝６０
６； １−〔４−（エチル−｛２−〔４−（４−メトキシベンゼンスルホニル）フェニ
ル〕−１−メチルエチル｝アミノ）−ブチル〕−４−（１−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−スルホニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−
トリフルオロ−酢酸塩、２４３、Ｍ＋Ｈ＝６４６； １−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル
エチル〕アミノ｝ブチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホ
ニル）−〔１，４〕−ジアゼパン−２−オン，二塩酸塩、２４４、分析：Ｃ25Ｈ37 ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ3Ｓ・１．０ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，４７．３２；Ｈ，６．３５；
Ｎ，１１．０４％；実測Ｃ，４７．２４；Ｈ，６．１１；Ｎ，１１．２１％； １−（４−｛〔２−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル〕エチルアミノ
｝ブチル−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−〔１，
４〕−ジアゼパン−２−オン、塩酸塩、２４５、Ｍ＋Ｈ＝５１０； １−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチル−エチル〕
プロピルアミノ｝ブチル）−４−クロロメタンスルホニル−〔１，４〕ジアゼパ
ン−２−オン、塩酸塩、２４６、Ｍ＋Ｈ＝５３６； １−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕エ
チルアミノ｝ブチル）−４−（２−ジメチルアミノ−エタンスルホニル）−〔１
，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２４７、Ｍ＋
Ｈ＝５４５； １−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エタンスルホニル
）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２４
８、Ｍ＋Ｈ＝５７１； １−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−４−（２−ピロール−１−イル−エタンスルホニル）
−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２４９
、Ｍ＋Ｈ＝５６７； １−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−４−（２−ピペラジン−１−イル−エタンスルホニル
）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２５
０、Ｍ＋Ｈ＝５８６； １−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−４−〔２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エ
タンスルホニル〕−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオ
ロ酢酸塩、２５１、Ｍ＋Ｈ＝６００；１−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニ
ルフェニル）−１−メチルエチル〕エチルアミノ｝ブチル）−４−（２−メチル
アミノ−エタンスルホニル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−
トリフルオロ酢酸塩、２５２、Ｍ＋Ｈ＝５３１； １−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕エ
チルアミノ｝ブチル）−４−（２−ジエチルアミノ−エタンスルホニル）−〔１
，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２５３、Ｍ＋
Ｈ＝５７３； １−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕エ
チルアミノ｝ブチル）−４−（２−イソプロピルアミノ−エタンスルホニル）−
〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２５４、
Ｍ＋Ｈ＝５５９； １−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕エ
チルアミノ｝ブチル）−４−（２−ベンジルアミノ−エタンスルホニル）−〔１
，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２５５、Ｍ＋
Ｈ＝６０７； １−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕エ
チルアミノ｝ブチル）−４−（２−ベンジルメチルアミノ−エタンスルホニル）
−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２５６
、Ｍ＋Ｈ＝６２１； １−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−４−〔２−（２−メトキシエチルアミノ）−エタンス
ルホニル〕−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸
塩、２５７、Ｍ＋Ｈ＝５７５； ｛２−〔４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−
メチルエチル〕アミノ｝−ブチル）−３−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−
スルホニルｌ〕エチルアミノ｝−酢酸メチルエステル、２，２，２−トリフルオ
ロ酢酸塩、２５８、Ｍ＋Ｈ＝５８９； １−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕エ
チルアミノ｝ブチル）−４−（２−アミノエタンスルホニル）−〔１，４〕ジア
ゼパン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２５９、Ｍ＋Ｈ＝５１７
； １−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−４−（２−ジメチルアミノ−エタンスルホニル）−ピ
ペラジン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２６０、Ｍ＋Ｈ＝５３
１； １−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−４−（２−ジエチルアミノ−エタンスルホニル）−ピ
ペラジン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２６１、Ｍ＋Ｈ＝５５
９； １−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−４−（２−イソプロピルアミノ−エタンスルホニル）
−ピペラジン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２６２、Ｍ＋Ｈ＝
５４５； １−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エタンスルホニル
）−ピペラジン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２６３、Ｍ＋Ｈ
＝５５７； １−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−４−（２−ベンジルアミノ−エタンスルホニル）−ピ
ペラジン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２６４、Ｍ＋Ｈ＝５９
３； １−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−４−（２−ベンジルメチルアミノ−エタンスルホニル
）−ピペラジン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２６５、Ｍ＋Ｈ
＝６０７； １−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−４−〔２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−エタン
スルホニル〕−ピペラジン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２６
６、Ｍ＋Ｈ＝５４７； １−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−４−〔２−（２−メトキシエチルアミノ）−エタンス
ルホニル〕−ピペラジン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２６７
、Ｍ＋Ｈ＝５６１； ｛２−〔４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−
メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−３−オキソピペラジン−１−スルホニル〕エ
チルアミノ｝−酢酸メチルエステル、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２６８
、Ｍ＋Ｈ＝５７５； １−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−４−（２−ピペラジン−１−イル−エタンスルホニル
）−ピペラジン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２６９、Ｍ＋Ｈ
＝５７２； １−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−４−〔２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エ
タンスルホニル〕−ピペラジン−２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
２７０、Ｍ＋Ｈ＝５８６；又は １−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−４−（２−アミノエタンスルホニル）−ピペラジン−
２−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２７１、Ｍ＋Ｈ＝５０３。
【０２５５】 実施例６ （スキームＥに記載した式IDaの化合物の調製） ４−（４−｛〔（Ｓ）−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル
〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕オキサアゼパン−５−オン
【０２５６】
【化４７】
【０２５７】 １，２−ジクロロエタン（８mL）中の〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニル
フェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミン（０．２ｇ、０．７８mmol）及
び４−（５−オキソ〔１，４〕オキサアゼパン−４−イル）ブチルアルデヒド（
０．２２ｇ、１．２mmol）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
（０．２５ｇ、１．１７mmol）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した
。混合物をジクロロメタンで希釈し、５％水酸化ナトリウムで洗浄した。有機相
を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、４−（４−｛〔（Ｓ）−（４−メ
タンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔
１，４〕オキサアゼパン−５−オンを得て、それを、ジエチルエーテル中に吸湿
性塩酸塩（０．２３ｇ）、２７３として単離した。分析：Ｃ25Ｈ37ＣｌＮ2Ｏ4Ｓ
・１．４Ｈ2Ｏとして計算：Ｃ,５４．３４；Ｈ,８．２５；Ｎ,５．７６％；実測
Ｃ,５４．３２；Ｈ,８．０３；Ｎ,５．９８％
【０２５８】 同様に、場合により４−（５−オキソ〔１，４〕オキサアゼパン−４−イル）
ブチルアルデヒドを式1eの他の適切な化合物に代え、場合により〔（Ｓ）−２−
（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミンを式２
の他の適切な化合物に代え、そして当業者に既知の変更を加える以外は、上記実
施例６に記載の手順に従って、Ｚが−Ｏ−又は−Ｓ−である下記の式IDaの追加
の化合物を調製した： ４−tert−ブチル−Ｎ−〔３−（２−｛〔４−（５−オキソ−〔１，４〕オキサ
アゼパン−４−イル）−ブチル〕プロピルアミノ｝プロピル）−フェニル〕−ベ
ンズアミド、２７４、分析：Ｃ32Ｈ47Ｎ3Ｏ3として計算Ｃ，７３．６７；Ｈ，９
．０８；Ｎ，８．０５％；実測Ｃ，７３．７４；Ｈ，８．９９；Ｎ，８．２３％
；又は ４−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−
１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，４〕オキサアゼパン−５−オン、
２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２７５、Ｍ＋Ｈ＝４６５。
【０２５９】 実施例７ （スキームＥに記載した式IDbの化合物の調製） ４−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアザパン−５−オン
【０２６０】
【化４８】
【０２６１】 １，２−ジクロロエタン（４０mL）中の〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニ
ルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミン塩酸塩（２．０５ｇ、７．０
３mmol）、トリエチルアミン（０．９８mL、７mmol）、５−オキソ−４−（４−
オキソブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（２．０ｇ、７．０３mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．
２３ｇ、１０．５mmol）の混合物を、室温で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し
、残渣をジエチルエーテルと飽和炭酸ナトリウムに分配した。有機相を乾燥させ
（硫酸マグネシウム）、濃縮して、４−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンス
ルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−５−オキ
ソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．６ｇ）、
Ｍ＋Ｈ＝５２４を濃厚なシロップ状物として得た。塩酸塩を、アセトン／ジエチ
ルエーテルから再結晶させた。融点１５６〜１５８℃。
【０２６２】 ４−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチル
エチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−５−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カ
ルボン酸tert−ブチルエステル（３．７ｇ、７．０６mmol）に６N塩酸（７mL）
を加えた。反応混合物を５０℃で１分間温め、次に室温で３０分間撹拌した。反
応混合物を飽和炭酸ナトリウムでｐＨ１０にして、酢酸エチルで抽出した。有機
相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、４−（４−｛〔（Ｓ）−２−（
４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル
）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オンを、ジエチルエーテルから二塩酸塩（吸湿
性）（２．８６ｇ）、２７７、Ｍ＋Ｈ＝４２４として得た。
【０２６３】 同様に、場合により５−オキソ−４−（４−オキソブチル）−〔１，４〕ジア
ゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを式1fの他の適切な化合物に代え
、場合により〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕プロピルアミン塩酸塩を式２の他の適切な化合物に代え、そして当業者に
既知の変更を加える以外は、上記実施例７に記載の手順に従って、Ｚが＞ＮＨで
ある下記の式IDbの追加の化合物を調製した： ４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、２７８、
Ｍ＋Ｈ＝４１０； ４−（４−｛エチル−〔２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−
１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸
塩、２７９、Ｍ＋Ｈ＝４６４； ４−（４−｛〔２−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル
）−１−メチルエチル〕エチルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−
オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２８０、Ｍ＋Ｈ＝３９０； ４−（４−｛〔２−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル
）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５
−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、２８１、Ｍ＋Ｈ＝４０４； ４−（４−｛〔２−（４−tert−ブチルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピ
ルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、２８２、Ｍ＋
Ｈ＝４０２； ４−（４−｛〔２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチルエチル〕
プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、２８３
、Ｍ＋Ｈ＝４１４； ４−（４−｛〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルア
ミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、２８４、Ｍ＋Ｈ＝
３７６； ４−（４−｛〔２−（４−tert−ブチルフェニル）−１−メチルエチル〕エチル
アミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、２８５、Ｍ＋Ｈ
＝３８８； ４−（４−｛〔２−（４−tert−ブチルフェニル）−１−メチルエチル〕イソプ
ロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、２８６、
Ｍ＋Ｈ＝４０２； ４−（４−｛〔２−（４−プロパンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕
プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、２８７
、分析：Ｃ24Ｈ42ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ・０．７５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５３．５７；Ｈ
，８．３４；Ｎ，７．８１％；実測Ｃ，５３．５５；Ｈ，８．１９；Ｎ，７．９
１％； ４−〔４−（｛２−〔４−（プロパン−２−スルホニル）フェニル〕−１−メチ
ルエチル｝プロピルアミノ）ブチル〕−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸
塩、２８８、分析：Ｃ25Ｈ44ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ・０．９５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５４
．０３；Ｈ，８．５１；Ｎ，７．５６％；実測Ｃ，５４．０５；Ｈ，８．３６；
Ｎ，７．５５％； ４−（４−｛〔２−（４−エタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、２８９、
分析：Ｃ23Ｈ40ＣｌＮ3Ｏ3Ｓとして計算Ｃ，５４．１１；Ｈ，８．０９；Ｎ，８
．２３％；実測Ｃ，５０．８８；Ｈ，７．８５；Ｎ，７．６７％； ４−（４−｛〔２−（４−ナフタレン−２−イル）−１−メチルエチル〕プロピ
ルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、２９０、Ｍ＋
Ｈ＝３９６； ４−（４−｛〔２−（４−チアゾール−２−スルホニルフェニル）−１−メチル
エチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩
、２９１、分析：Ｃ25Ｈ373ＣｌＮ4Ｏ3Ｓ2・１．３５ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，４８
．８６；Ｈ，６．７７；Ｎ，９．９１％；実測Ｃ，４８．８９；Ｈ，６．７１；
Ｎ，９．４０％； ４−（４−｛アリル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、２９２、
分析：Ｃ22Ｈ37ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ・０．８ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５１．９２；Ｈ，７
．６５；Ｎ，８．２６％；実測Ｃ，５１．８２；Ｈ，７．４８；Ｎ，８．２７％
； ４−（４−｛〔２−（４−イソブトキシフェニル）−１−メチルエチル〕プロピ
ルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、２９３、Ｍ＋
Ｈ＝４１８； ４−〔４−（｛２−〔４−（２−メチルプロパン−２−スルホニル）フェニル〕
−１−メチルエチル｝プロピルアミノ）−ブチル〕−〔１，４〕ジアゼパン−５
−オン、塩酸塩、２９４、Ｍ＋Ｈ＝４５２； ４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、２９５、
Ｍ＋Ｈ＝４１０； ４−（４−｛〔２−（４−アミノフェニル）−１−メチルエチル〕エチルアミノ
｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、２９６、Ｍ＋Ｈ＝３４
７； ４−（４−｛エチル−〔２−（４−ニトロフェニル）−１−メチルエチル〕アミ
ノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、２９７、Ｍ＋Ｈ＝３
７７； ４−（４−｛〔２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕プロピル
アミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、２９８、Ｍ＋Ｈ
＝３６２； ４−〔４−（エチル−｛２−〔４−（チアゾール−２−スルホニル）フェニル〕
−１−メチルエチル｝アミノ）ブチル〕−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩
酸塩、２９９、分析：Ｃ25Ｈ35ＣｌＮ4Ｏ3Ｓ2・１．８０ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，
４７．３０；Ｈ，６．８３；Ｎ，９．５９％；実測Ｃ，４７．３１；Ｈ，６．４
３；Ｎ，９．４５％； ４−（２−｛エチル−〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）
−ブチル〕アミノ｝プロピル）−安息香酸メチルエステル、塩酸塩、３００、分
析：Ｃ22Ｈ36ＣｌＮ3Ｏ3・０．８０ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５５．４１；Ｈ，８．
１６；Ｎ，８．８１％；実測Ｃ，５５．３８；Ｈ，８．０４；Ｎ，８．８７％；
Ｎ−〔４−（２−｛エチル−〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−
イル）ブチル〕アミノ｝プロピル）フェニル〕−メタンスルホンアミド、塩酸塩
、３０１、Ｍ＋Ｈ＝４２５； Ｎ−エチル−４−２−｛エチル−〔４−（７−オキソ−〔１，４〕オキサアゼパ
ン−１−イル）ブチル〕アミノ｝プロピル）ベンズアミド、３０２、分析：Ｃ23 Ｈ39ＣｌＮ4Ｏ2として計算Ｃ，５８．１０；Ｈ，８．４８；Ｎ，１１．７８％；
実測Ｃ，５２．７３；Ｈ，８．１０；Ｎ，１０．８０％； ４−〔４−（エチル−｛２−〔４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル〕
−１−メチルエチル｝アミノ）ブチル〕−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩
酸塩、３０３、分析：Ｃ25Ｈ41ＣｌＮ4Ｏとして計算Ｃ，５９．８７；Ｈ，８．
４４；Ｎ，１１．１７％；実測Ｃ，５０．７６；Ｈ，７．９５；Ｎ，９．５２％
； ４−〔４−（エチル−｛２−〔４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）フェ
ニル〕−１−メチルエチル｝アミノ）ブチル〕−〔１，４〕ジアゼパン−５−オ
ン、塩酸塩、３０４、Ｍ＋Ｈ＝４２９； ４−〔４−（｛２−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−２−スルホニル）フェニル〕
−１−メチルエチル｝アミノ）ブチル〕−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩
酸塩 ３０５、分析：Ｃ25Ｈ40ＣｌＮ5Ｏ3Ｓ・０．３ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，４９
．６８；Ｈ，７．１０；Ｎ，１１．５９％；実測Ｃ，４９．６３；Ｈ，７．００
；Ｎ，１１．６２％； Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔４−２−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパ
ン−１−イル）ブチル〕プロピルアミノ｝プロピル）−ベンゼンスルホニル〕ア
セトアミド、３０６、分析：Ｃ25Ｈ43ＣｌＮ4Ｏ4Ｓとして計算Ｃ，５２．９０；
Ｈ，７．８１；Ｎ，９．８７％；実測Ｃ，５０．４３；Ｈ，７．５６；Ｎ，９．
３８％； ４−〔４−（｛２−〔４−（チアゾール−２−イルオキシ）フェニル〕−１−メ
チルエチル｝プロピルアミノ）ブチル〕−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩
酸塩、３０７、Ｍ＋Ｈ＝４４５； プロパン−２−スルホン酸４−（２−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼ
パン−１−イル）ブチル〕プロピル−アミノ｝プロピル）−フェニルエステル、
塩酸塩、３０８、Ｍ＋Ｈ＝４６８； ４−〔４−（｛２−〔４−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）
フェニル〕−１−メチルエチル｝エチルアミノ）−ブチル〕−〔１，４〕ジアゼ
パン−５−オン、塩酸塩、３０９、Ｍ＋Ｈ＝４５１；又は ４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕−
プロプ−２−イニルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸
塩、３１０、分析：Ｃ22Ｈ34ＣｌＮ3Ｏ3Ｓとして計算Ｃ，５３．６５；Ｈ，７．
１６；Ｎ，８．５３％；実測Ｃ，４９．５７；Ｈ，６．８３；Ｎ，７．８４％。
【０２６４】 実施例８ （スキームＥに記載した式IDcの化合物の調製） ４−（４−｛エチル〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチ
ル〕アミノ｝ブチル）−１−（イソオキサゾール−５−カルボニル）−〔１，４
〕ジアゼパン−５−オン
【０２６５】
【化４９】
【０２６６】 トルエン（５mL）と飽和炭酸ナトリウム（２mL）中の４−（４−｛〔（Ｓ）−
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝
ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン二塩酸塩（０．１５ｇ、０．３mmol
）の混合物に、イソオキサゾール−５−カルボニルクロリド（０．０４ｇ、０．
３１mmol）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し
、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫
酸マグネシウム）、濃縮して、４−（４−｛エチル〔２−（４−メタンスルホニ
ルフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ｝ブチル）−１−（イソオキサゾール
−５−カルボニル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オンを、酢酸エチル／ジエチ
ルエーテル中に吸湿性塩酸塩（０．１４ｇ）、３１６、Ｍ＋Ｈ＝５０５として得
た。
【０２６７】 同様に、場合により４−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェ
ニル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン
−５−オン二塩酸塩を式IDbの他の遊離アミンと代え、場合によりイソオキサゾ
ール−５−カルボニルクロリドを他の適切なアシル化剤、アルキル化剤又はスル
ホニル化剤と代え、そして当業者に既知の変更を加える以外は、上記実施例８に
記載の手順に従って、Ｚが＞Ｎ−Ｒ6である下記の式Ｉの追加の化合物を調製し
た： ４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−１−ベンジル−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩
酸塩、３１７、Ｍ＋Ｈ＝５００； ４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−１−メタンスルホニル−〔１，４〕ジアゼパン−５−
オン、塩酸塩、３１８、Ｍ＋Ｈ＝４８８； ４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸
アミド、塩酸塩、３１９、Ｍ＋Ｈ＝４５３； ４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸
ジメチルアミド、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、３２０、Ｍ＋Ｈ＝４８１；
４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸
エチルエステル、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、３２１、Ｍ＋Ｈ＝４８２；
４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−１−（２−メトキシアセチル）−〔１，４〕ジアゼパ
ン−５−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、３２２、Ｍ＋Ｈ＝４８２； ４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−１−プロピオニル−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン
、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、３２３、Ｍ＋Ｈ＝４６６； ４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−１−（フラン−２−カルボニル）−〔１，４〕ジアゼ
パン−５−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、３２４、Ｍ＋Ｈ＝５０４；
４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−１−イソブチリル−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン
、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、３２５、Ｍ＋Ｈ＝４８０； ４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−１−ベンゾイル−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、
２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、３２６、Ｍ＋Ｈ＝５１４； ４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−１−シクロブタンカルボニル−〔１，４〕ジアゼパン
−５−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、３２７、Ｍ＋Ｈ＝４９２； ４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−１−（モルホリン−４−カルボニル）−〔１，４〕ジ
アゼパン−５−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、３２８、Ｍ＋Ｈ＝５２
３； ４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−１−（ピリジン−３−カルボニル）−〔１，４〕ジア
ゼパン−５−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、３２９、Ｍ＋Ｈ＝５１５
； ４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−１−シクロヘキサンカルボニル−〔１，４〕ジアゼパ
ン−５−オン、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、３３０、Ｍ＋Ｈ＝５２０； ４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−スルホン酸
ジメチルアミド、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、３３１、Ｍ＋Ｈ＝５２６；
４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸
tert−ブチルアミド、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、３３２、Ｍ＋Ｈ＝５０
９； ４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸
フェニルアミド、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、３３３、Ｍ＋Ｈ＝５２９；
４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸
（２−メトキシフェニル）アミド、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、３３４、
Ｍ＋Ｈ＝５５９； ４−（４−｛エチル−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ｝ブチル）−１−エチル−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、２，
２，２−トリフルオロ酢酸塩、３３５、Ｍ＋Ｈ＝４３８； １−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−４−（イソオキサゾール−５−カルボニル）−〔１，
４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、３３６、Ｍ＋Ｈ＝５１９； ４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−１−メチル−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸
塩、３３７、Ｍ＋Ｈ＝４３８； ４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−１−（２−アミノ−３−メチルブチリル）−〔１，４
〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、３３８、Ｍ＋Ｈ＝５２３； ４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチル−エチル〕
プロピルアミノ｝ブチル）−１−（２−ジメチルアミノエタンスルホニル）−〔
１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、３３９、Ｍ＋Ｈ＝５５９； ４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸
フェニルエステル、塩酸塩、３４０、分析：Ｃ29Ｈ42ＣｌＮ3Ｏ5Ｓとして計算Ｃ
，６０．０４；Ｈ，７．３０；Ｎ，７．２４％；実測Ｃ，５８．８０；Ｈ，７．
８４；Ｎ，６．５７％； ４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸
tert−ブチルエステル、塩酸塩、３４１、融点１５６−１５８℃； ４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ〕ブチル｝−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ホ
スホン酸ジエチルエステル、塩酸塩、３４２、Ｍ＋Ｈ＝５６０； ４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸
エチルエステル、塩酸塩、３４３、融点１３５−１３７℃； 酢酸２−〔４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチル
エチル〕プロピル−アミノ｝ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１
−カルボニル〕−フェニルエステル、塩酸塩、３４４、Ｍ＋Ｈ＝５８６； ４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−１−（２−ヒドロキシベンゾイル）−〔１，４〕ジア
ゼパン−５−オン、塩酸塩、３４５、Ｍ＋Ｈ＝４６５； ４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸
プロピルエステル、塩酸塩、３４６、融点１５２−１５４℃； ４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸
イソブチルエステル、塩酸塩、３４７、分析：Ｃ27Ｈ46ＣｌＮ3Ｏ5Ｓ・１．８０ Ｈ2Ｏとして計算Ｃ，５７．８９；Ｈ，８．２８；Ｎ，７．５０％；実測Ｃ，５
７．５９；Ｈ，８．２０；Ｎ，７．３９％； ４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸
２，２−ジメチルプロピルエステル、塩酸塩、３４８、Ｍ＋Ｈ＝５３８； ４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピルアミノ｝ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸
ブチルエステル、塩酸塩、３４９、Ｍ＋Ｈ＝５２４； ４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕−
プロピルアミノ｝−ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルバ
ルデヒド、塩酸塩、３５０、Ｍ＋Ｈ＝４５２； ４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕−
プロピルアミノ｝−ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボ
ン酸イソプロピルエステル、塩酸塩、３５１、融点１４２−１４３℃； １−アセチル−４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メ
チルエチル〕−プロピルアミノ｝−ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン
、塩酸塩、３５２、Ｍ＋Ｈ＝４６６； 酢酸２−〔４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１−メチ
ルエチル〕−プロピルアミノ｝−ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン
−１−カルボニル〕−ベンジルエステル、塩酸塩、３５３、Ｍ＋Ｈ＝６００； ４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕−
プロピルアミノ｝−ブチル）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−〔
１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、３５４、Ｍ＋Ｈ＝５８２； 酢酸４−〔４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチル
エチル〕−プロピルアミノ｝−ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−
１−イルメチル〕−フェニルエステル、塩酸塩、３５５、Ｍ＋Ｈ＝５７２； ４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕−
プロピルアミノ｝−ブチル）−１−〔２−（３−トリフルオロメチル−フェニル
）−エチル〕−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、３５６、Ｍ＋Ｈ＝５
９６； １−〔２−（４−クロロフェニル）−エチル〕−４−（４−｛〔２−（４−メタ
ンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕−プロピルアミノ｝−ブチル）−
〔１，４〕ジアゼパン−５−オン、塩酸塩、３５７、Ｍ＋Ｈ＝５６２； ４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕−
プロピルアミノ｝−ブチル）−１−（２−メトキシ−アセチル）−〔１，４〕ジ
アゼパン−５−オン；３５８、Ｍ＋Ｈ＝４９６； １−（２−イソプロポキシ−アセチル）４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホ
ニルフェニル）−１−メチルエチル〕−プロピルアミノ｝−ブチル）−〔１，４
〕ジアゼパン−５−オン；３５９、Ｍ＋Ｈ＝５２４； ４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕−
プロピルアミノ｝−ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボ
ン酸ベンゾイルスルファニルメチルエステル；３６０、Ｍ＋Ｈ＝６１８； ４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチル−エチル〕
−プロピルアミノ｝−ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カル
ボン酸アセトキシメチルエステル；３６１、融点１４３−１４４℃； ４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕−
プロピルアミノ｝−ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボ
ン酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステル；３６２、融点１２
９−１３０℃； ４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕−
プロピルアミノ｝−ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボ
ン酸５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソール−４−イルメチルエステ
ル；３６３、Ｍ＋Ｈ＝５８０； ４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕−
プロピルアミノ｝−ブチル）−５−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボ
ン酸アセチルスルファニルメチルエステル；３６４、融点１４２−１４４℃。
【０２６８】 実施例９ （スキームＦに記載した式Ｉの化合物の代替調製） ４−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕プロピルアミノ｝ブチル）−５−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カル
ボン酸tert−ブチルエステル
【０２６９】
【化５０】
【０２７０】 工程１： ４−｛４−〔５−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−メチル−２−オキソ
オキサゾリジン−３−イル〕プロピル｝−５−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１
−カルボン酸tert−ブチルエステル ５−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オ
ン２．５ｇ及びＮ−メチルピロリドン７．５mlの冷却混合物に、トルエン溶液中
の２５％カリウムtert−アミラート５ｇをゆっくりと加えた。混合物を撹拌し、
次に冷却し、４−（４−ヨードブチル）−５−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１
−カルボン酸tert−ブチルエステル４．５ｇを加えた。混合物を周囲温度条件下
で６時間撹拌した。水を加え、混合物を撹拌した。沈殿した生成物を回収し、乾
燥させて、４−｛４−〔５−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−メチル−
２−オキソオキサゾリジン−３−イル〕プロピル｝−５−オキソ〔１，４〕ジア
ゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル約３．５ｇを得た。
【０２７１】 工程２： ４−｛４−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチルアミノ
〕ブチル｝−５−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエ
ステル ４−｛４−〔５−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−メチル−２−オキ
ソオキサゾリジン−３−イル〕ブチル｝−５−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１
−カルボン酸tert−ブチルエステル１０ｇ、２０％水酸化パラジウム担持炭１ｇ
、水１０ml及びイソプロパノール９０mlの混合物を撹拌し、５０〜６０℃に加熱
した。水５ml中のギ酸カリウム３．５ｇの溶液をゆっくりと加えた。混合物を３
時間撹拌し、次に冷却し、濾過した。濾液をストリップして、４−｛４−〔２−
（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチルアミノ〕ブチル｝−５−
オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル約９ｇを得
た。
【０２７２】 工程３： ４−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
チル〕プロピルアミノ｝ブチル）−５−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カル
ボン酸tert−ブチルエステル 水素化ホウ素ナトリウム（０．５５ｇ）及びテトラヒドロフラン（４０ml）の
混合物を撹拌し、酢酸（２．６２ｇ）及びテトラヒドロフラン（１０ml）の混合
物を、温度が周囲温度より低く維持されるように冷却しながらゆっくりと加えた
。混合物を数時間撹拌した。テトラヒドロフラン（２５ml）中の４−｛４−〔２
−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチルアミノ〕ブチル｝−５
−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７．０
ｇ）及びプロピオンアルデヒド（０．８５ｇ）の溶液を調製した。溶液を、撹拌
しながら水素化ホウ素混合物にゆっくりと加えた。混合物を数時間撹拌し、続い
て２５％水酸化ナトリウム溶液（１４ｇ）をゆっくりと加えた。上側の有機層を
真空下で蒸留した。残渣をトルエンに溶解し、水で洗浄した。真空蒸留した有機
層から、４−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−
メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−５−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−
１−カルボン酸tert−ブチルエステル７．５ｇを油状物として得た。
【０２７３】 実施例１０ 経口投与用組成物
【０２７４】
【表１】
【０２７５】 成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤した。１カプセ
ルは１日用量のほぼ全てとなる。
【０２７６】 実施例１１ 経口投与用組成物
【０２７７】
【表２】
【０２７８】 成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して粒状にした。次に配合物を
乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成し
た。
【０２７９】 実施例１２ 経口投与用組成物
【０２８０】
【表３】
【０２８１】 成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成した。
【０２８２】 実施例１３ 非経口配合物（IV)
【０２８３】
【表４】
【０２８４】 活性成分を注射用の水の一部に溶解させた。次に塩化ナトリウムの十分な量を
撹拌しながら加えて、溶液を等張にした。注射用の水の残りで溶液の重量にして
、０．２μの膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装した。
【０２８５】 実施例１４ 座剤配合物
【０２８６】
【表５】
【０２８７】 各成分を一緒に溶融し、蒸気浴上で混合し、全重量２．５ｇを含有する金型に
注いだ。
【０２８８】 実施例１５ 局所用配合物
【０２８９】
【表６】
【０２９０】 水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱した。次に、十分
な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、約１００
ｇにするのに十分な量の水を加えた。
【０２９１】 実施例１６ 鼻腔スプレー配合物 活性化合物を約０．０２５〜０．５％含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻腔
スプレー配合物として調製した。配合物には、場合により例えば、微晶質セルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース等のような不活
性成分を含ませた。塩酸を加えてｐＨを調製してもよい。鼻腔スプレー配合物は
、鼻腔スプレー計量ポンプを介して、典型的には１回の作動で配合物を約５０〜
１００μl送達するものである。典型的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎
に２〜４回のスプレーである。
【０２９２】 実施例１７ 放射性リガンド結合試験 本発明の化合物のインビトロでの阻害活性を、Hegde, S.S.ら, Br. J. Pharma
col, 1997, 120, 1409-1418に記載の変法を使用して測定した。
【０２９３】 組換え型ヒトムスカリン性受容体（ｍ1〜ｍ5）を発現するチャイニーズハムス
ター卵巣細胞の細胞膜を使用した。アッセイは、Tris-Krebs緩衝液の最終容量０
．２５mL中の放射能リガンド〔3Ｈ〕Ｎ−メチルスコポラミン（０．４nM、特異
的活性８４Ci・mmol-1）を用いて実施した。非特異的結合は、１μMアトロピンに
より同定した。アッセイは、シンチレーション近接アッセイ技術を使用して実施
した。競争置換曲線を、試験化合物の１０濃度を使用して作成し、ロジスティッ
ク等式の４個のパラメータに適合する反復曲線により分析した。ｐＩＣ50値（Ｉ
Ｃ50の −ｌｏｇ）を、Cheng-Prusoff等式を使用してｐＫｉ値に変換した。
【０２９４】 本発明の幾つかの例示的な化合物のムスカリン阻害活性（ｐＫｉ値として表す
）は、下記のとおりである：
【０２９５】
【表７】
【０２９６】 実施例１８ 麻酔をかけたラットにおけるオキソトレモリン／ピロカルピン誘発唾液分泌（Ｏ
ＩＳ／ＰＩＳ）モデル 雌Sprague-Dawleyラット（Charles-River、２００〜３００ｇ）にウレタン（
１．５ｇ/kg、皮下）により麻酔をかけ、気管を切開した。薬剤投与のために大
腿静脈１本にカニューレ挿入を行った。１時間の安定化期間の後、Ｍ2受容体仲
介徐脈に拮抗するメトクトラミン（ＯＩＳにのみ）でラットを前処理した。それ
ぞれの動物にビヒクル又は参照化合物の単回用量を静脈内投与した。１０分後、
予め計量したコットンパッドを動物の口腔内に置き、続いてビヒクル又はオキソ
トレモリン（０．１mg/kg、静脈内）／ピロカルピン（１mg/kg、静脈内）を投与
した。新たなコットンパッドをオキソトレモリン／ピロカルピン投与の５分後に
置き、更に５分間唾液を収集した。次にコットンパッド（５分間及び１０分間）
を再計量して、１０分間に分泌された唾液の量を測定した。
【０２９７】 全てのオキソトレモリン／ピロカルピン処置群を、一元配置分散解析法を使用
して比較した。Dunnett試験を使用して、一対法による比較を行った。ランク付
けしたデータ（非パラメータ技術）又は実際水準のデータ（パラメータ技術）を
、分散の均質度を試験するBartlett試験の結果に応じて適用した。ビヒクル／オ
キソトレモリン群及びビヒクル／ピロカルピンを、Wilcox順位和検定を使用して
ビヒクル／ビヒクル群と比較した。それぞれの動物の１０分間の総分泌量に対す
る各化合物のＩＤ50の推定値を得た。Ｓ字状モデルは、下記式： 反応＝min＋（max−min）/（１＋（用量/ＩＤ50）**Ｎ） の形態であり、ここでＩＤ50は最大反応の半分を達成する用量であり、Ｎは曲率
パラメータであり、そしてmaxは用量反応曲線の最大反応である。最小反応（min
）はこのモデルでは０に固定された。
【０２９８】 本発明の化合物は、本アッセイにおいて活性であった。
【０２９９】 実施例１９ ラットにおける容量誘発収縮の阻害 本発明の化合物のインビボでのムスカリン受容体阻害活性を、Hegde, S.S.ら,
Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International Continence
Society 1996 (August 27th - 30th), Abstract 126に記載の方法の変法を使用
してラットにおいて測定した。
【０３００】 雌Sprague-Dawleyラットにウレタンにより麻酔をかけ、薬剤の静脈内投与、場
合によっては動脈圧、心拍数及び膀胱内圧を測定する機器を準備した。容量誘発
膀胱収縮に対する試験化合物の効果は、個別の動物群で測定した。容量誘発膀胱
反射収縮は、膀胱を食塩水で充填して誘発した。試験化合物を、１０分間隔で累
積的に静脈内投与した。アトロピン（０．３mg/kg、静脈内）を陽性対照として
試験の終了時に投与した。
【０３０１】 本発明の化合物は本アッセイにおいて活性であった。
【０３０２】 実施例２０ 麻酔をかけたイヌにおける抗ムスカリン活性 本発明の化合物のインビボでのムスカリン受容体阻害活性を、Newgreen, D.T.
ら, J. Urol. 1996, 155 (Suppl. 5), 1156に記載の方法の変法を使用してイヌ
において測定した。
【０３０３】 雌ビーグル犬（Marshall Farms, North Rose, NY）を試験の１８時間前に絶食
させ、水は適宜に与えた。試験の当日、イヌに麻酔をかけ、ペントバルビタール
（最初に３６mg/kg、静脈内、次に維持するため５〜１０mg/kg、静脈内）で維持
した。試験の残りの間、静脈内輸液もイヌに投与した。イヌを、Harvard人工呼
吸機（Model 613）により気管内挿入管を介して人工的に換気した。両方の大腿
静脈と１本の大腿動脈に薬剤投与のためにカニューレを挿入し、それぞれの血圧
を測定した。血圧は、Gouldトランスデューサ（Model P23XL）で測定し、Gould
レコーダ（Model 3400）に記録した。舌下切開により左下顎管を露出させ、次に
カニューレを挿入して、予め計量したバイアルに唾液を収集した。左唾液腺を舌
下切開により露出させた。舌索神経（chorda-lingual nerve）を単離し、双極電
極を刺激のためにその上に置いた。舌索神経の刺激に対する試験反応により、電
極の適切な設置が確認された。
【０３０４】 手術の完了後、フィソスチグミン（１８０μg/kg/hr、静脈内）（コリンエス
テラーゼ阻害剤）を、試験の残りの間に注入した。１時間の安定期間に続いて、
舌索神経の制御刺激を、１２Hz、１０V、０．５ミリ秒間（Grass S48）で２回実
施した。舌索神経を、各刺激組の間に最低１０秒間の間隔を置いて２０秒間及び
２分間それぞれ刺激した。２回の一致した制御反応が得られた後、ビヒクル又は
参照化合物を、舌索神経の刺激のそれぞれ３分前に累積的に投与した。一致した
唾液分泌反応が得られなかった試験は、分析に含まなかった。アトロピン（１．
０mg/kg、静脈内）を陽性対照として試験の終了時に投与した。
【０３０５】 平均動脈血圧を、拡張期動脈圧＋（収縮期動脈圧−拡張期動脈圧）／３として
計算した。心拍数は脈圧から導き出した。唾液を予め計量したバイアルに収集し
、それぞれの収集後に計量して唾液分泌量を測定した。唾液腺反応の阻害は、ア
トロピン（１mg/kg、静脈内）の効果のパーセンテージとして表した。
【０３０６】 ＥＤ50測定値 唾液分泌に対する最大阻害率のため、パラメータ推定を、非線形混合モデルを
使用して実施した。最初にPROC NLINを使用し、そしてPROC MIXEDを反復使用す
る方法を適用した。この手順は、下記式：
【０３０７】
【数１】
【０３０８】 ここで、反応＝ピークにおける膀胱収縮の阻害の最大値（％）であり、ｘはlog1 0 処置用量であり、４個のパラメータは、log10ＥＤ50（μ）、最大及び最小反応
（Max及びMin)、及び曲率（σ）である、Ｓ字状用量反応モデルである。最小は
０％と想定した。この方法は共分散構造に対称の化合物を想定した。これは、同
じ動物の多重測定間の依存性を評価し、被検動物の相関性を評価する計算の誤差
を較正することにより、所望のパラメータ及びその信頼限界を見積もる反復曲線
適合手順であった。
【０３０９】 ベースラインの比較 それぞれの用量を全ての変数によりベースライン対照と比較するため、被検動
物及び処置に対する主要な効果による二方向ANOVAを実施し、続いてそれぞれの
用量水準において、一対のｔ試験を実施した。ANOVAにおいて全体的な処置効果
が有意ではない場合（ｐ値＞０．０５）、ｐ値のBonferroni調整を、それぞれの
用量における一対のｔ試験のｐ値に使用した。
【０３１０】 本発明の化合物は、本アッセイにおいて活性であった。
【０３１１】 本発明を特定の実施態様を参照して記載してきたが、種々の変更を行ってよく
、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り同等物を置換してよいことが、当業
者により理解されるべきである。加えて、多くの変更を、特定の状況、材料、物
質の組成、方法、加工工程、本発明の目的、精神及び範囲に適合するように行っ
てよい。そのような変更の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲
内であることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成１５年１月２１日（２００３．１．２１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれの場合に独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1-6）
アルキル、−ＯＲ′、−ＳＲ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＳＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−
ＣＯＯＲ′、−ＯＣＯＲ′、−ＯＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＯＳＯ2Ｒ′、−ＯＳＯ2Ｎ
Ｒ′Ｒ″；−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＮＲ′ＣＯＲ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＳＯ2 （ＣＨ2）1-3ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、シアノ、ハロゲンアルキル
又はニトロであるか；或いはＲ1及びＲ2は、隣接している場合、それらが結合し
ている炭素と一緒になって５員〜７員芳香族、飽和若しくは不飽和環（場合によ
り、Ｎ、Ｓ（Ｏ）0-2又はＯから選択される環ヘテロ原子１若しくは２個を有し
、場合により、（Ｃ1-6）アルキル、ハロゲン、シアノ又は低級アルコキシで置
換されている）を形成してもよく； Ｒ′及びＲ″は、それぞれの場合に独立して、水素、（Ｃ1-6）アルキル、置
換（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ0-3）アルキルアルコキシ、アリール、ヘテロシクリ
ル、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1-3）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-3）ア
ルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1-3）アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロ
アルキルであるか、或いはＲ′及びＲ″は、それらが結合している窒素と一緒に
なって５員〜７員環（場合により、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）0-2から選択される追加
の環ヘテロ原子１個を有している）を形成してもよく； Ｒ4は、それぞれの場合に独立して（Ｃ1-6）アルキルであり； Ｒ5は、それぞれの場合に独立して（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルケニル
、（Ｃ1-6）アルキニル又はシクロアルキルであり； Ｘ、Ｙ又はＺのうちの１個は、独立して−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＨ2−又は＞Ｎ
−Ｒ6であり、その他は−ＣＨ2−であり； Ｒ6は、水素、（Ｃ1-6）アルキル、ハロゲンアルキル、アリール（Ｃ1-6）ア
ルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-6）アルキル、−（Ｃ1-6）ＣＲ′Ｒ′Ｒ′、−Ｃ
ＯＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＳＯ2−（ＣＨ2）0-3−ＮＲ′Ｒ″
、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2 −Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ′又は−ＰＯ（ＯＲ′）2（ここで、Ｒ′及びＲ″は上記と同
義である）であり、 ｍは、０〜３の整数であり； ｎは１〜６の整数である〕 を有する化合物、若しくはプロドラッグ、それぞれの異性体、異性体のラセミ若
しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物。
【化２】 を有する化合物を一般式III：
【化３】 の化合物と反応させて、一般式Ｉ：
【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ及びＺは、請求項１と同義
である）の化合物を得るか； ｂ）（ｉ）一般式IV：
【化５】 （式中、Ｍは金属又はマグネシウムハロゲン化物である）を有するアリール金属
化合物を式Ｖ：
【化６】 （式中、Ｒは、アルキル、アリール又はアリールアルキルであり、そしてＲa及
びＲbは、アルキル若しくはアルコキシであるか、又はＲa及びＲbは、それらが
結合している窒素と一緒になって環を形成する）の化合物と反応させて、式VI：
【化７】 の化合物を得、 （ii）式VIの化合物を還元し、続いて環化し、式：Ｒ5Ｌ（式中、Ｌは離脱基で
ある）の化合物で処理して式VII：
【化８】 の化合物を得、そして （iii）式VIIの化合物を還元し、一般式II:
【化９】 の化合物で処理して、一般式Ｉ：
【化１０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ及びＺは、請求項１と同義
である）の化合物を得るか；或いは ｃ）（ｉ）式VI:
【化１１】 の化合物を還元し、続いて環化し、そして （ii）式VIの化合物を式VIII：
【化１２】 （式中、Ｌは離脱基である）の化合物で処理し、 （iii）生成物を還元して式IX：
【化１３】 の化合物を得、そして （iv）式IXの化合物を適切なアルデヒド又は式：Ｒ5Ｌ（式中、Ｌは離脱基であ
る）の化合物でアルキル化して、式Ｉ
【化１４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎは、請求項１と同義
である）の化合物を得る方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/12 1/12 11/00 11/00 11/06 11/06 13/00 13/00 13/02 13/02 15/00 15/00 21/00 21/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 243/08 ５０６ Ｃ０７Ｄ 243/08 ５０６ ５０７ ５０７ 265/10 265/10 267/10 267/10 413/06 413/06 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＣ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フィッシャー，ローレンス・エマーソン アメリカ合衆国、カリフォルニア 94040、 マウンテン・ビュー、マリリン・ドライブ 1036 (72)発明者 グリーン，キーナ・リン アメリカ合衆国、カリフォルニア 94560、 ニューアーク、ヨアキン・ムリエッタ・ア ベニュー・ナンバージェイ 6043 (72)発明者 ハリス，ラルフ・ニュー・ザサード アメリカ合衆国、カリフォルニア 94062、 レッドウッド・シティー、クリントン・ス トリート 65−ディー (72)発明者 マーグ，ハンス アメリカ合衆国、カリフォルニア 94025、 メンロ・パーク、スタンフォード・アベニ ュー 745 (72)発明者 プリンス，アンソニー アメリカ合衆国、カリフォルニア 94024、 ロス・アルトス、ファーム・ロード 36 (72)発明者 レプケ，デビッド・ブルース アメリカ合衆国、カリフォルニア 95035、 ミルピタス、サウス・テンプル・ドライブ 406 (72)発明者 ステイブラー，ラッセル・スティーブン アメリカ合衆国、カリフォルニア 94043、 マウンテン・ビュー、ノース・レングスト ーフ・アベニュー 348 Ｆターム(参考） 4C034 DE08 4C056 AA02 AA03 AB01 AC02 AC03 AD01 AE02 AF05 DA01 DB04 DC05 FA01 FB05 FC04 4C063 AA01 BB04 CC51 CC62 DD36 DD57 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC31 BC54 BC72 BC75 GA07 GA09 GA10 NA14 ZA59 ZA69 ZA73 ZA81 ZA94 ZC02

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 〔式中、 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれの場合に独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1-6）
    アルキル、−ＯＲ′、−ＳＲ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＳＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−
    ＣＯＯＲ′、−ＯＣＯＲ′、−ＯＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＯＳＯ2Ｒ′、−ＯＳＯ2Ｎ
    Ｒ′Ｒ″；−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＮＲ′ＣＯＲ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＳＯ2 （ＣＨ2）1-3ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、シアノ、ハロゲンアルキル
    又はニトロであるか；或いはＲ1及びＲ2は、隣接している場合、それらが結合し
    ている炭素と一緒になって５員〜７員芳香族、飽和若しくは不飽和環（場合によ
    り、Ｎ、Ｓ（Ｏ）0-2又はＯから選択される環ヘテロ原子１若しくは２個を有し
    、場合により、（Ｃ1-6）アルキル、ハロゲン、シアノ又は低級アルコキシで置
    換されている）を形成してもよく； Ｒ′及びＲ″は、それぞれの場合に独立して、水素、（Ｃ1-6）アルキル、置
    換（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ0-3）アルキルアルコキシ、アリール、ヘテロシクリ
    ル、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1-3）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-3）ア
    ルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1-3）アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロ
    アルキルであるか、或いはＲ′及びＲ″は、それらが結合している窒素と一緒に
    なって５員〜７員環（場合により、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）0-2から選択される追加
    の環ヘテロ原子１個を有している）を形成してもよく； Ｒ4は、それぞれの場合に独立して（Ｃ1-6）アルキルであり； Ｒ5は、それぞれの場合に独立して（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルケニル
    、（Ｃ1-6）アルキニル又はシクロアルキルであり； Ｘ、Ｙ又はＺのうちの１個は、独立して−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＨ2−又は＞Ｎ
    −Ｒ6であり、その他は−ＣＨ2−であり； Ｒ6は、水素、（Ｃ1-6）アルキル、ハロゲンアルキル、アリール（Ｃ1-6）ア
    ルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-6）アルキル、−（Ｃ1-6）ＣＲ′Ｒ′Ｒ′、−Ｃ
    ＯＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＳＯ2−（ＣＨ2）0-3−ＮＲ′Ｒ″
    、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2 −Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ′又は−ＰＯ（ＯＲ′）2（ここで、Ｒ′及びＲ″は上記と同
    義である）であり、 ｍは、０〜３の整数であり； ｎは１〜６の整数である〕 を有する化合物、若しくはプロドラッグ、それぞれの異性体、異性体のラセミ若
    しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物。
  2. 【請求項２】 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、それぞれの場合に独立して、水素、ハ
    ロゲン、（Ｃ1-6）アルキル、−ＯＲ′、−ＳＲ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＳＯＲ′
    、−ＳＯ2Ｒ′、−ＣＯＯＲ′、−ＯＣＯＲ′、−ＯＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＯＳＯ2 Ｒ′、−ＯＳＯ2ＮＲ′Ｒ″；−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＮＲ′ＣＯＲ″、−ＳＯ2
    ＮＲ′Ｒ″、−ＳＯ2（ＣＨ2）1-3ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、シアノ
    、ハロゲンアルキル又はニトロであるか；或いはＲ1及びＲ2は、隣接している場
    合、それらが結合している炭素と一緒になって５員〜７員芳香族、飽和若しくは
    不飽和環（場合により、Ｎ、Ｓ（Ｏ）0-2又はＯから選択される環ヘテロ原子１
    若しくは２個を有し、場合により、（Ｃ1-6）アルキル、ハロゲン、シアノ又は
    低級アルコキシで置換されている）を形成してもよく； Ｒ′及びＲ″が、それぞれの場合に独立して、水素、（Ｃ1-6）アルキル、置
    換（Ｃ1-6）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール
    （Ｃ1-3）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-3）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1- 3 ）アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルであるか、或いはＲ′
    及びＲ″は、それらが結合している窒素と一緒になって５員〜７員環（場合によ
    り、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）0-2から選択される追加の環ヘテロ原子１個を有してい
    る）を形成してもよく； Ｒ4が、それぞれの場合に独立して（Ｃ1-6）アルキルであり； Ｒ5が、それぞれの場合に独立して（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルケニル
    、（Ｃ1-6）アルキニル又はシクロアルキルであり； Ｘ、Ｙ又はＺのうちの１個が、独立して−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＨ2−又は＞Ｎ
    −Ｒ6であり、その他が−ＣＨ2−であり； Ｒ6が、水素、（Ｃ1-6）アルキル、ハロゲンアルキル、アリール（Ｃ1-6）ア
    ルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-6）アルキル、−（Ｃ1-6）ＣＲ′Ｒ′Ｒ′、−Ｃ
    ＯＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＳＯ2−（ＣＨ2）0-3−ＮＲ′Ｒ″
    、−ＣＯＮＲ′Ｒ″又は−ＰＯ（ＯＲ′）2（ここで、Ｒ′及びＲ″は上記と同
    義である）であり、 ｍが、０〜３の整数であり； ｎが１〜６の整数である、請求項１記載の化合物若しくはプロドラッグ、それ
    ぞれの異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容され
    うるその塩若しくは溶媒和物。
  3. 【請求項３】 ｎが３である、請求項１又は２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ4がメチルである、請求項１又は２記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ｍが０である、請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ｍが１である、請求項４記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｙが＞Ｎ−Ｒ6である、請求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】 化合物が、 １−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕
    プロピルアミノ｝ブチル）ピペラジン−２−オン； １−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチル
    エチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−４−メチルピペラジン−２−オン；及び Ｎ−メチル−４−（（Ｓ）−２−｛〔４−（２−オキソピペラジン−１−イル
    ）ブチル〕プロピルアミノ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド からなる群より選択される、請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ｍが２である、請求項３又は４記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 化合物が、 １−（４−｛エチル〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
    チル〕アミノ｝ブチル）アゼパン−２−オン； ４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕
    プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕オキサアゼパン−３−オン；及び １，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸４−（２−｛エチル〔４−（２−
    オキソ−アゼパン−１−イル）ブチル〕アミノ｝プロピル）フェニルエステル からなる群より選択される、請求項９記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｘ、Ｙ又はＺのうちの１つが＞ＮＲ6であり、その他が−
    ＣＨ2−である、請求項９記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｘが＞ＮＲ6である、請求項１１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｙが＞ＮＲ6である、請求項１１記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 化合物が、 １−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチル
    エチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン； １−（４−｛エチル〔（Ｓ）−１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフ
    ェニル）エチル〕アミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン；及び １−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチル
    エチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−４−メチル−〔１，４〕ジアゼパン−２−
    オン からなる群より選択される、請求項１３記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｚが＞ＮＲ6である、請求項１１記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 化合物が、 ４−（４−｛アリル〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエ
    チル〕アミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン； ４−（４−｛〔２−（４−tert−ブチルフェニル）−１−メチルエチル〕プロ
    ピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン； ４−（４−｛〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチルエチル〕
    プロピルアミノ｝ブチル）−５−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸
    エチルエステル； ４−（４−｛〔（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−メチル
    エチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン； プロパン−２−スルホン酸４−（（Ｓ）−２−｛〔４−（７−オキソ〔１，４
    〕ジアゼピン−１−イル）ブチル〕プロピルアミノ｝プロピル）フェニルエステ
    ル；及び ４−（４−｛〔（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
    −６−イル）−１−メチルエチル〕プロピルアミノ｝ブチル）−〔１，４〕ジア
    ゼパン−５−オン からなる群より選択される、請求項１５記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｘ、Ｙ又はＺのうちの１つが−Ｏ−又は−Ｓ−であり、そ
    の他が−ＣＨ2−である、請求項３又は４記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 請求項１〜１７のいずれか記載の化合物１種以上の治療上
    有効な量を薬学的に許容されうる担体と混合して含む医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 化合物が、Ｍ２／Ｍ３ムスカリン受容体アンタゴニストに
    よる処置で緩和される疾患状態を有する被検者への投与に適している、請求項１
    ８記載の医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 請求項１記載の化合物の調製方法であって、 ａ）一般式II： 【化２】 を有する化合物を一般式III： 【化３】 の化合物と反応させて、一般式Ｉ： 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ及びＺは、請求項１と同義
    である）の化合物を得るか； ｂ）（ｉ）一般式IV： 【化５】 （式中、Ｍは金属又はマグネシウムハロゲン化物である）を有するアリール金属
    化合物を式Ｖ： 【化６】 （式中、Ｒは、アルキル、アリール又はアリールアルキルであり、そしてＲa及
    びＲbは、アルキル若しくはアルコキシであるか、又はＲa及びＲbは、それらが
    結合している窒素と一緒になって環を形成する）の化合物と反応させて、式VI： 【化７】 の化合物を得、 （ii）式VIの化合物を還元し、続いて環化し、式：Ｒ5Ｌ（式中、Ｌは離脱基で
    ある）の化合物で処理して式VII： 【化８】 の化合物を得、そして （iii）式VIIの化合物を還元し、一般式II: 【化９】 の化合物で処理して、一般式Ｉ： 【化１０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ及びＺは、請求項１と同義
    である）の化合物を得るか；或いは ｃ）（ｉ）式VI: 【化１１】 の化合物を還元し、続いて環化し、そして （ii）式VIの化合物を式VIII： 【化１２】 （式中、Ｌは離脱基である）の化合物で処理し、 （iii）生成物を還元して式IX： 【化１３】 の化合物を得、そして （iv）式IXの化合物を適切なアルデヒド又は式：Ｒ5Ｌ（式中、Ｌは離脱基であ
    る）の化合物でアルキル化して、式Ｉ 【化１４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎは、請求項１と同義
    である）の化合物を得る方法。
  21. 【請求項２１】 請求項２０記載の方法又は同等な方法により調製される、
    請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 疾患状態を処置又は予防するための、請求項１〜１７のい
    ずれか１項記載の化合物の１種以上の使用。
  23. 【請求項２３】 Ｍ２／Ｍ３ムスカリン受容体アンタゴニストによる処置で
    緩和される疾患状態を処置又は予防する医薬を製造するための、請求項１〜１７
    のいずれか１項記載の化合物の１種以上の使用。
  24. 【請求項２４】 疾患状態が、尿生殖路若しくは胃腸管又は呼吸状態の疾患
    を含む平滑筋障害と関連する、請求項２３記載の使用。
  25. 【請求項２５】 本明細書に記載の発明。
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