KR20030003763A - 치환된 1-아미노알킬-락탐 및 무스카린성 수용체길항제로서의 용도 - Google Patents
치환된 1-아미노알킬-락탐 및 무스카린성 수용체길항제로서의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20030003763A KR20030003763A KR1020027015885A KR20027015885A KR20030003763A KR 20030003763 A KR20030003763 A KR 20030003763A KR 1020027015885 A KR1020027015885 A KR 1020027015885A KR 20027015885 A KR20027015885 A KR 20027015885A KR 20030003763 A KR20030003763 A KR 20030003763A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- butyl
- methylethyl
- formula
- ethyl
- compound
- Prior art date
Links
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 title claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 242
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 claims abstract description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 claims abstract description 8
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- -1 4- {ethyl- [2- (4-methanesulfonylphenyl) -1-methylethyl] amino} butyl Chemical group 0.000 claims description 267
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 80
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 79
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 45
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 13
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 11
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XJMRKRFOEKJSIE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(4-tert-butylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(C(C)(C)C)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCNCCC1=O XJMRKRFOEKJSIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- INKPZYRDOLDLST-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCN(C(=O)OCC)CCC1=O INKPZYRDOLDLST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HYUBNQSZFAEMLY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]piperazin-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCNCC1=O HYUBNQSZFAEMLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXXQWRDJKRFOAY-IBGZPJMESA-N 1-[4-[[(2s)-1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-2-one Chemical compound CCCN([C@@H](C)CC=1C=CC(=CC=1)S(C)(=O)=O)CCCCN1CCCNCC1=O FXXQWRDJKRFOAY-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- FIFOJJCDWIMDFZ-KRWDZBQOSA-N 1-[4-[ethyl-[(2s)-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-1,4-diazepan-2-one Chemical compound CCN([C@@H](C)CC=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)CCCCN1CCCNCC1=O FIFOJJCDWIMDFZ-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- LKSVNYOHPRHYSG-IBGZPJMESA-N 4-[4-[[(2s)-1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound CCCN([C@@H](C)CC=1C=CC(=CC=1)S(C)(=O)=O)CCCCN1CCNCCC1=O LKSVNYOHPRHYSG-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- ZJFJORPJZZAMBR-IBGZPJMESA-N 4-methyl-1-[4-[[(2s)-1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]-propylamino]butyl]piperazin-2-one Chemical compound CCCN([C@@H](C)CC=1C=CC(=CC=1)S(C)(=O)=O)CCCCN1CCN(C)CC1=O ZJFJORPJZZAMBR-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- UYFJUEWTCILRQB-NRFANRHFSA-N [4-[(2s)-2-[4-(7-oxo-2h-1,4-diazepin-1-yl)butyl-propylamino]propyl]phenyl] propane-2-sulfonate Chemical class CCCN([C@@H](C)CC=1C=CC(OS(=O)(=O)C(C)C)=CC=1)CCCCN1CC=NC=CC1=O UYFJUEWTCILRQB-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- XRTBHTKCHQUCAM-SFHVURJKSA-N n-methyl-4-[(2s)-2-[4-(2-oxopiperazin-1-yl)butyl-propylamino]propyl]benzenesulfonamide Chemical compound CCCN([C@@H](C)CC=1C=CC(=CC=1)S(=O)(=O)NC)CCCCN1CCNCC1=O XRTBHTKCHQUCAM-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- SMLLHMSEKDKJTL-IBGZPJMESA-N 4-[4-[[(2s)-1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)propan-2-yl]-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound CCCN([C@@H](C)CC=1C=C2OCCOC2=CC=1)CCCCN1CCNCCC1=O SMLLHMSEKDKJTL-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 10
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 169
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 49
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 45
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 23
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 22
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 22
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 22
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 11
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- DGIKKMUZOMICDF-JOYOIKCWSA-N (4s,5s)-5-(4-tert-butylphenyl)-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C[C@@H]1NC(=O)O[C@H]1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 DGIKKMUZOMICDF-JOYOIKCWSA-N 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 8
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 102000017925 CHRM3 Human genes 0.000 description 7
- 101150060249 CHRM3 gene Proteins 0.000 description 7
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- XHLHCYAJCHBQJO-SMDDNHRTSA-N (4s,5s)-5-(4-tert-butylphenyl)-3-ethyl-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C(=O)N(CC)[C@@H](C)[C@@H]1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 XHLHCYAJCHBQJO-SMDDNHRTSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 6
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 6
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005141 aryl amino sulfonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 5
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 5
- JIFGEJUDKCUTJG-HNNXBMFYSA-N benzyl n-[(2s)-1-(4-tert-butylphenyl)-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)C=1C=CC(=CC=1)C(C)(C)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JIFGEJUDKCUTJG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 4
- 102000017926 CHRM2 Human genes 0.000 description 4
- 101150012960 Chrm2 gene Proteins 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 4
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 4
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 description 4
- HLXVRAJJPNUXKL-UHFFFAOYSA-N oxazepan-5-one Chemical compound O=C1CCNOCC1 HLXVRAJJPNUXKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 4
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- WNNDWRLRUGGPAI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-oxo-4-(4-oxobutyl)-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CCCC=O)C(=O)CC1 WNNDWRLRUGGPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDPUYKCOMIFDPO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl diazepane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCCN1 GDPUYKCOMIFDPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 4
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 3
- OOTHIEOYQONIHX-MERQFXBCSA-N (2s)-1-(4-methylsulfonylphenyl)-n-propylpropan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCN[C@@H](C)CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 OOTHIEOYQONIHX-MERQFXBCSA-N 0.000 description 3
- GLPKXYRWKJNKAU-LBPRGKRZSA-N (2s)-1-(4-tert-butylphenyl)-n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCN[C@@H](C)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GLPKXYRWKJNKAU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- AIVFRPPCZNLUCA-PPHPATTJSA-N (2s)-n-ethyl-1-(4-methylsulfanylphenyl)propan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN[C@@H](C)CC1=CC=C(SC)C=C1 AIVFRPPCZNLUCA-PPHPATTJSA-N 0.000 description 3
- HSFMLJWKKTVVBK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[ethyl-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1CC(C)N(CC)CCN1CCCCC1=O HSFMLJWKKTVVBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- AZDCKOLZVFFFGZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-yl)butanal Chemical compound O=CCCCN1CCCOC1=O AZDCKOLZVFFFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVOGUECXRZHRNL-FQEVSTJZSA-N 4-methyl-1-[4-[[(2s)-1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-2-one Chemical compound CCCN([C@@H](C)CC=1C=CC(=CC=1)S(C)(=O)=O)CCCCN1CCCN(C)CC1=O LVOGUECXRZHRNL-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007205 Muscarinic M2 Receptor Human genes 0.000 description 3
- 108010008407 Muscarinic M2 Receptor Proteins 0.000 description 3
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical class [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000025609 Urogenital disease Diseases 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- YYRGUTODIPXGGS-UHFFFAOYSA-N diazepan-5-one Chemical compound O=C1CCNNCC1 YYRGUTODIPXGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- VZGINZFRAWKJRB-NSHDSACASA-N (2s)-1-(4-methylsulfonylphenyl)-n-propylpropan-2-amine Chemical compound CCCN[C@@H](C)CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 VZGINZFRAWKJRB-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- PGHXFIHNWIMCES-NSHDSACASA-N (2s)-n-ethyl-1-[4-(1,3-thiazol-2-ylsulfonyl)phenyl]propan-2-amine Chemical compound C1=CC(C[C@H](C)NCC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=NC=CS1 PGHXFIHNWIMCES-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDFZVZQIZSFSSV-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dimethoxyethyl)piperidin-2-one Chemical compound COC(OC)CN1CCCCC1=O XDFZVZQIZSFSSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWGLPXRURPJBOY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[ethyl-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1CC(C)N(CC)CCN1CCCC1=O LWGLPXRURPJBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWOJJKBVIGNDNN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(3,3-dimethyl-2h-1-benzofuran-6-yl)propan-2-yl-propylamino]butyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(C(CO2)(C)C)C2=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCCC1=O JWOJJKBVIGNDNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYPNIRUGZVIOSX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-3-methyl-1,3-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCCN(C)C1=O FYPNIRUGZVIOSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDAGMDSRSLHQW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-[4-(1,3-thiazol-2-ylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-1,3-diazinan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C=2SC=CN=2)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCNC1=O NLDAGMDSRSLHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHCAGOVGSDHHNP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(Br)C=C1 XHCAGOVGSDHHNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 138-42-1 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanamine Chemical compound CCOC(CN)OCC HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMJZKNYYDRCWTO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxopiperidin-1-yl)acetaldehyde Chemical compound O=CCN1CCCCC1=O IMJZKNYYDRCWTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- VRIXFXMDQZMYAC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-oxo-1,3-diazinan-1-yl)propanal Chemical compound O=CCCN1CCCNC1=O VRIXFXMDQZMYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXVIYXCDWKBGOL-UHFFFAOYSA-N 3-(4,4-diethoxybutyl)-1,3-oxazocan-2-one Chemical compound CCOC(OCC)CCCN1CCCCCOC1=O QXVIYXCDWKBGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBBSJDYIHZSSGG-UHFFFAOYSA-N 4-(3-oxo-1,4-oxazepan-4-yl)butanal Chemical compound O=CCCCN1CCCOCC1=O FBBSJDYIHZSSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKVZZYIXVFVCCC-UHFFFAOYSA-N 4-(furan-2-carbonyl)-1-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1C(=O)C1=CC=CO1 GKVZZYIXVFVCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMLLHMSEKDKJTL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C2OCCOC2=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCNCCC1=O SMLLHMSEKDKJTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACUMZIXNJUHELW-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCNCCC1=O ACUMZIXNJUHELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJFJORPJZZAMBR-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]piperazin-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCN(C)CC1=O ZJFJORPJZZAMBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNANKDXVBMDKE-UHFFFAOYSA-N 5-bromopent-1-ene Chemical compound BrCCCC=C LPNANKDXVBMDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REKVGAJSVDQOJK-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentyl n-(4,4-diethoxybutyl)carbamate Chemical compound CCOC(OCC)CCCNC(=O)OCCCCCCl REKVGAJSVDQOJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 2
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJYXCQLOZNIMFP-UHFFFAOYSA-N azocan-2-one Chemical compound O=C1CCCCCCN1 CJYXCQLOZNIMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000005222 heteroarylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRTBHTKCHQUCAM-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-[2-[4-(2-oxopiperazin-1-yl)butyl-propylamino]propyl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)NC)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCNCC1=O XRTBHTKCHQUCAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulphonic acid Chemical compound CC(C)S(O)(=O)=O HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- JBWYDDMTNLKEDG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-ylamino]butyl]-5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(=O)N1CCCCNC(C)CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 JBWYDDMTNLKEDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFKSWTNYAPMMML-QFIPXVFZSA-N tert-butyl 4-[4-[[(2s)-1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]-propylamino]butyl]-5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound CCCN([C@@H](C)CC=1C=CC(=CC=1)S(C)(=O)=O)CCCCN1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O XFKSWTNYAPMMML-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000003202 urodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- PYIVLZVGWKGCGG-JTQLQIEISA-N (2s)-1-(4-tert-butylphenyl)propan-2-amine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 PYIVLZVGWKGCGG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GPHHAGUZNOAMDZ-BYDSUWOYSA-N (4s)-4-methyl-5-(4-methylsulfanylphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1[C@H](C)NC(=O)O1 GPHHAGUZNOAMDZ-BYDSUWOYSA-N 0.000 description 1
- DDKUOMYORPTCCD-HKALDPMFSA-N (4s)-4-methyl-5-(4-phenylmethoxyphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C[C@@H]1NC(=O)OC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DDKUOMYORPTCCD-HKALDPMFSA-N 0.000 description 1
- PQIRHUYBEQYSJP-AADKRJSRSA-N (4s)-4-methyl-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C[C@@H]1NC(=O)OC1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PQIRHUYBEQYSJP-AADKRJSRSA-N 0.000 description 1
- LEBZXKVTNNVIDP-RGENBBCFSA-N (4s)-5-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C[C@@H]1NC(=O)OC1C1=CC=C(OCCO2)C2=C1 LEBZXKVTNNVIDP-RGENBBCFSA-N 0.000 description 1
- IPNHIRVCYHDFSQ-XLLULAGJSA-N (4s)-5-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4-methyl-3-propyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C(=O)N(CCC)[C@@H](C)C1C1=CC=C(OCCO2)C2=C1 IPNHIRVCYHDFSQ-XLLULAGJSA-N 0.000 description 1
- YNVGTOJOBVUJHH-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl 4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN(C(CC1)=O)CCN1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C YNVGTOJOBVUJHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazepine Chemical compound S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NASLINFISOTVJJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NO1 NASLINFISOTVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxin Chemical compound O1C=COC=C1 KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRRVROVYLJHJIV-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepan-2-one Chemical compound O=C1CNCCCN1 DRRVROVYLJHJIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPPLBCQXWDBQFS-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepan-5-one Chemical compound O=C1CCNCCN1 QPPLBCQXWDBQFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARJUSFZRVYBPFH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxybenzoyl)-4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN(C(CC1)=O)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1O ARJUSFZRVYBPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOLPWRDFJSJAEU-UHFFFAOYSA-N 1-(3,3-diethoxypropyl)-1,3-diazinan-2-one Chemical compound CCOC(OCC)CCN1CCCNC1=O YOLPWRDFJSJAEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APSSMUOSXLAFKI-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclobutanecarbonyl)-4-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(CC1)=O)CCN1C(=O)C1CCC1 APSSMUOSXLAFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REIYSTFWFXDQBI-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohexanecarbonyl)-4-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(CC1)=O)CCN1C(=O)C1CCCCC1 REIYSTFWFXDQBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNUAJDODWTXMFD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(dimethylamino)ethylsulfonyl]-4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCN(S(=O)(=O)CCN(C)C)CCC1=O XNUAJDODWTXMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTYAOWDMOVEBHK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(3-phenoxyphenyl)propan-2-yl-propylamino]ethyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=CC(OC=2C=CC=CC=2)=CC=1CC(C)N(CCC)CCN1CCCCC1=O CTYAOWDMOVEBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFSXQJDFOJMDDL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(4-chlorophenyl)propan-2-yl-propylamino]ethyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCN1CCCCC1=O XFSXQJDFOJMDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IURRUBFGVRDQOT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl-(2-methylpropyl)amino]ethyl]piperidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)N(CC(C)C)CCN1C(=O)CCCC1 IURRUBFGVRDQOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIXROSMMBOHOKT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl-propylamino]ethyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCN1CCCCC1=O IIXROSMMBOHOKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCLQTUGRMZFXQO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propan-2-yl-propylamino]ethyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C2C=C(OC)C=CC2=CC=1CC(C)N(CCC)CCN1CCCCC1=O HCLQTUGRMZFXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNPQTTKDXHUQKP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[ethyl-[1-(4-fluorophenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1CC(C)N(CC)CCN1CCCCC1=O QNPQTTKDXHUQKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSBPIQVHTKQYGT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[ethyl-[1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCN1CCCCC1=O YSBPIQVHTKQYGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PREIYLSSGZUCGO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[ethyl-[1-[4-(2-methylpropoxy)phenyl]propan-2-yl]amino]ethyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(OCC(C)C)C=CC=1CC(C)N(CC)CCN1CCCCC1=O PREIYLSSGZUCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKOPJOCRHKDNR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[ethyl-[1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]propan-2-yl]amino]ethyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(OC(F)(F)F)C=CC=1CC(C)N(CC)CCN1CCCCC1=O UZKOPJOCRHKDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLNAIUMZSCNZJM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[1-(4-chlorophenyl)propan-2-yl-propylamino]propyl]-1,3-diazinan-2-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCN1CCCNC1=O HLNAIUMZSCNZJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPCJFIIRLJXJB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[1-(4-chlorophenyl)propan-2-yl-propylamino]propyl]pyrimidin-2-one Chemical compound CCCN(CCCN1C=CC=NC1=O)C(C)CC2=CC=C(C=C2)Cl ZDPCJFIIRLJXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIGXHUCMISHQIP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[ethyl-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]propyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCN1CCCCC1=O WIGXHUCMISHQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMIDTCMLZKKMS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)propan-2-yl-ethylamino]butyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCCC1=O GAMIDTCMLZKKMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPURUJQOKGTKTI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(1h-indol-5-yl)propan-2-yl-propan-2-ylamino]butyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=CC=1CC(C)N(C(C)C)CCCCN1CCCCC1=O WPURUJQOKGTKTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIRARKMVJOBRDA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)propan-2-yl-propan-2-ylamino]butyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C2OCCOC2=CC=1CC(C)N(C(C)C)CCCCN1CCCCC1=O KIRARKMVJOBRDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCAHVMYZAHQASC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)propan-2-yl-propylamino]butyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C2OCCOC2=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCCC1=O OCAHVMYZAHQASC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIKNBDDINUFYJI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)propan-2-yl-propylamino]butyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C2OCCC2=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCCC1=O RIKNBDDINUFYJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAAOCDPLQKLICY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(2h-chromen-6-yl)propan-2-yl-propylamino]butyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C2OCC=CC2=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCCC1=O NAAOCDPLQKLICY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YABWODNROASHCB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(3,3-dioxo-1,3$l^{6}-benzoxathiol-5-yl)propan-2-yl-propan-2-ylamino]butyl]azepan-2-one Chemical compound C=1C=C2OCS(=O)(=O)C2=CC=1CC(C)N(C(C)C)CCCCN1CCCCCC1=O YABWODNROASHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEFWKAYXTSBSSK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(3-chloro-4-fluorophenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(F)C(Cl)=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCCC1=O UEFWKAYXTSBSSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSUYMDOKFHUOSK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(3-chlorophenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=CC(Cl)=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCCC1=O VSUYMDOKFHUOSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAVSMSBNODTTJA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(3-fluorophenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=CC(F)=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCCC1=O JAVSMSBNODTTJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZYZRVLGFJHWIK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(3-methoxy-4-methylphenyl)butan-2-yl-propylamino]butyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(C)C(OC)=CC=1CC(CC)N(CCC)CCCCN1CCCCC1=O FZYZRVLGFJHWIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBDJAPCEMRYRST-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(4-bromo-2,5-dimethoxyphenyl)propan-2-yl-ethylamino]butyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C(OC)=C(Br)C=C(OC)C=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCCC1=O IBDJAPCEMRYRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYSIMSSPLDYXOC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(4-bromophenyl)propan-2-yl-ethylamino]butyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCCC1=O TYSIMSSPLDYXOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUVDKPGRWKIJIZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(4-chlorophenyl)butan-2-yl-propylamino]butyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CC(CC)N(CCC)CCCCN1CCCCC1=O HUVDKPGRWKIJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIVNWCYMLRAEQD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(4-chlorophenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCCC1=O UIVNWCYMLRAEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMHYVMJNKVMRJK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(4-methylsulfanylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(SC)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCCC1=O IMHYVMJNKVMRJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZDFXKLBHOHMX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propan-2-ylamino]butyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(C(C)C)CCCCN1CCCCC1=O SHZDFXKLBHOHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQZIATWNVAZNO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-1,3-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCCNC1=O ZCQZIATWNVAZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGQIGSLCABPGNQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-4-(1,2-oxazole-5-carbonyl)-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1C(=O)C1=CC=NO1 ZGQIGSLCABPGNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQFOAYBWFWLIPY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-4-(1,2-oxazole-5-carbonyl)-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN(CCC1=O)CCN1C(=O)C1=CC=NO1 LQFOAYBWFWLIPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQOYKNZDWKVQMK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-4-(2-phenylacetyl)-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1C(=O)CC1=CC=CC=C1 OQOYKNZDWKVQMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOSSLPYVWHQWRO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-4-(3-phenylpropanoyl)-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 ZOSSLPYVWHQWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGRIYFAKRIQZFW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-4-(pyridine-3-carbonyl)-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1C(=O)C1=CC=CN=C1 DGRIYFAKRIQZFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBEBGDVVWWQISG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-4-(thiophene-2-carbonyl)-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1C(=O)C1=CC=CS1 DBEBGDVVWWQISG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPZCOAMWGJPONP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-4-pentanoyl-1,4-diazepan-2-one Chemical compound O=C1CN(C(=O)CCCC)CCCN1CCCCN(CCC)C(C)CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 CPZCOAMWGJPONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UULDEAZKDGHWQB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-4-propanoyl-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCN(C(=O)CC)CC1=O UULDEAZKDGHWQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEZIMWAAPJHNEM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-4-propylsulfonyl-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCN(S(=O)(=O)CCC)CC1=O VEZIMWAAPJHNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWRIWCLZCLEIMV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-4-thiophen-2-ylsulfonyl-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CS1 SWRIWCLZCLEIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUKMAAIOHGWZBV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(4-tert-butylphenyl)propan-2-yl-ethylamino]butyl]-4-(1-methylimidazol-4-yl)sulfonyl-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(C(C)(C)C)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1S(=O)(=O)C1=CN(C)C=N1 ZUKMAAIOHGWZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXDTYISXAQFHAH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(4-tert-butylphenyl)propan-2-yl-ethylamino]butyl]-4-[(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)sulfonyl]-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(C(C)(C)C)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1S(=O)(=O)C1=CNC(C)=N1 PXDTYISXAQFHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISNTWGWMYOOGEX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(4-tert-butylphenyl)propan-2-yl-ethylamino]butyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(C(C)(C)C)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCCC1=O ISNTWGWMYOOGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGXLZAJPXYAMTJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(4-tert-butylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]piperazin-2-one Chemical compound C=1C=C(C(C)(C)C)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCNCC1=O BGXLZAJPXYAMTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFQCGWAQBSNUMM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(4-tert-butylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(C(C)(C)C)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCCC1=O KFQCGWAQBSNUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYHIBWJAUHAGW-TXEPZDRESA-N 1-[4-[[(2S)-1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-2-one dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCN(CCCCN1CCCNCC1=O)[C@@H](C)Cc1ccc(cc1)S(C)(=O)=O ALYHIBWJAUHAGW-TXEPZDRESA-N 0.000 description 1
- IVLLDUBCKWGCDH-KRWDZBQOSA-N 1-[4-[ethyl-[(2s)-1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-1,3-diazinan-2-one Chemical compound CCN([C@@H](C)CC=1C=CC(=CC=1)S(C)(=O)=O)CCCCN1CCCNC1=O IVLLDUBCKWGCDH-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- NTPLBPCRWVGFMZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-(4-ethylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]azepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)CC)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCCCC1=O NTPLBPCRWVGFMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KADJMJNTYDFSIO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-1,3-diazinan-2-one Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCNC1=O KADJMJNTYDFSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIKSFWRFSITALW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-3-methyl-1,3-diazinan-2-one Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCN(C)C1=O AIKSFWRFSITALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFZOHQXLGZUJLF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCCC1=O UFZOHQXLGZUJLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKVAKPALJCSIDM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-4-(2,2,2-trifluoroacetyl)-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCN(C(=O)C(F)(F)F)CC1=O MKVAKPALJCSIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSRGRNSBSUENHE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-4-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCN(CC(F)(F)F)CC1=O XSRGRNSBSUENHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHOSOVOJFLZQCE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-4-(2-piperazin-1-ylethylsulfonyl)-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1S(=O)(=O)CCN1CCNCC1 WHOSOVOJFLZQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVNWXBBALFUKSX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-4-(2-piperazin-1-ylethylsulfonyl)piperazin-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(C1)=O)CCN1S(=O)(=O)CCN1CCNCC1 QVNWXBBALFUKSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMWJZSPEMUWKHG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-4-(2-pyrrol-1-ylethylsulfonyl)-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1S(=O)(=O)CCN1C=CC=C1 WMWJZSPEMUWKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWEVNSAVTOECOR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-4-(2-pyrrolidin-1-ylethylsulfonyl)piperazin-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(C1)=O)CCN1S(=O)(=O)CCN1CCCC1 LWEVNSAVTOECOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWLSNDEBGQMOK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-4-(morpholine-4-carbonyl)piperazin-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(C1)=O)CCN1C(=O)N1CCOCC1 GPWLSNDEBGQMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUMGQIYTFVBOMI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-4-(trifluoromethylsulfonyl)-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCN(S(=O)(=O)C(F)(F)F)CC1=O NUMGQIYTFVBOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUNJJHVVMMPHNS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-4-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylsulfonyl]piperazin-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCN(S(=O)(=O)CCNCCO)CC1=O KUNJJHVVMMPHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JORHYPFIHPGOQU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-4-[2-(2-methoxyethylamino)ethylsulfonyl]-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCN(S(=O)(=O)CCNCCOC)CC1=O JORHYPFIHPGOQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTCECRHAOFWLY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-4-[2-(2-methoxyethylamino)ethylsulfonyl]piperazin-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCN(S(=O)(=O)CCNCCOC)CC1=O NQTCECRHAOFWLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAPYEKIWPMVFSS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethylsulfonyl]-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1S(=O)(=O)CCN1CCN(C)CC1 AAPYEKIWPMVFSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQILLWRORVFERJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-4-[2-(methylamino)-3-phenylpropyl]sulfonyl-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1S(=O)(=O)CC(NC)CC1=CC=CC=C1 BQILLWRORVFERJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXMREXVTQIQRHA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-4-[2-(methylamino)-3-phenylpropyl]sulfonylpiperazin-2-one Chemical compound CCN(CCCCN1CCN(CC1=O)S(=O)(=O)CC(Cc1ccccc1)NC)C(C)Cc1ccc(cc1)S(C)(=O)=O TXMREXVTQIQRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSCUQRBNKFYFBA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-4-[2-(methylamino)ethylsulfonyl]-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCN(S(=O)(=O)CCNC)CC1=O ZSCUQRBNKFYFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIZZXQXPNKIZEN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-4-methylsulfonyl-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCN(S(C)(=O)=O)CC1=O PIZZXQXPNKIZEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYEBWEFVIHDBTO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-4-methylsulfonylpiperazin-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCN(S(C)(=O)=O)CC1=O KYEBWEFVIHDBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLCSYXINRUNBRN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-4-pyridin-3-ylsulfonyl-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 FLCSYXINRUNBRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJMOZSIFUCQMOO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-(4-morpholin-4-ylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]azepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)N2CCOCC2)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCCCC1=O NJMOZSIFUCQMOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONVQJVDTRLTGNE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-4-(1-methylimidazol-4-yl)sulfonylpiperazin-2-one Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(C1)=O)CCN1S(=O)(=O)C1=CN(C)C=N1 ONVQJVDTRLTGNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEDDVESIYZPUCL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-4-pyridin-3-ylsulfonylpiperazin-2-one Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(C1)=O)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 IEDDVESIYZPUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEMXRTQEFDAHLJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-[4-(1,3-thiazol-2-ylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C=2SC=CN=2)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCNCC1=O CEMXRTQEFDAHLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUCNYNDSWAVOGI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-[4-(1,3-thiazol-2-ylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-4-pyridin-3-ylsulfonyl-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C=2SC=CN=2)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 YUCNYNDSWAVOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKBIIFMVHLKXAL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-[4-(1,3-thiazol-2-ylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-4-pyridin-3-ylsulfonylpiperazin-2-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C=2SC=CN=2)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(C1)=O)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 SKBIIFMVHLKXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQKOSAWICKZBRN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-[4-(2-methylpropylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]azepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)CC(C)C)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCCCC1=O CQKOSAWICKZBRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTNYAUBEFUOTC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-[4-(4-methoxyphenyl)sulfonylphenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C=2C=CC(OC)=CC=2)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCNCC1=O ULTNYAUBEFUOTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAGOYJFAHVKJFX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-[4-(4-methoxyphenyl)sulfonylphenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-4-(1-methylimidazol-4-yl)sulfonyl-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C=2C=CC(OC)=CC=2)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1S(=O)(=O)C1=CN(C)C=N1 YAGOYJFAHVKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGWMPHOXVBQDEH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-[4-(4-methoxyphenyl)sulfonylphenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-4-(pyridine-3-carbonyl)-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C=2C=CC(OC)=CC=2)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1C(=O)C1=CC=CN=C1 KGWMPHOXVBQDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXZXJMSJBQBUPI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]propan-2-yl]amino]butyl]azepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCCCC1=O GXZXJMSJBQBUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIFOJJCDWIMDFZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCNCC1=O FIFOJJCDWIMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPKRLKUMOLTOTA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-[4-(trifluoromethylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCNCC1=O PPKRLKUMOLTOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWESFDNSYYLHEV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-[4-(trifluoromethylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-4-(1,3-thiazol-2-ylmethyl)-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1CC1=NC=CS1 BWESFDNSYYLHEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWFOOUADVVQZFE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-[4-(trifluoromethylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-4-(1-methylimidazol-4-yl)sulfonyl-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1S(=O)(=O)C1=CN(C)C=N1 YWFOOUADVVQZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJGQZJNGXMIESW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-[4-(trifluoromethylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-4-(1-methylimidazol-4-yl)sulfonylpiperazin-2-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(C1)=O)CCN1S(=O)(=O)C1=CN(C)C=N1 AJGQZJNGXMIESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGYXABPBMVMGDQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-[4-(trifluoromethylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-4-(1h-imidazol-5-ylmethyl)-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1CC1=CNC=N1 JGYXABPBMVMGDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVVBCOAJEVYREC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-[4-(trifluoromethylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-4-[(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)sulfonyl]-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1S(=O)(=O)C1=CNC(C)=N1 GVVBCOAJEVYREC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTVMIHVVRGFBFP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-[4-(trifluoromethylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-4-methylpiperazin-2-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCN(C)CC1=O CTVMIHVVRGFBFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDDXDTZNPPBFEB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-[4-(trifluoromethylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-4-pyridin-3-ylsulfonylpiperazin-2-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(C1)=O)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 JDDXDTZNPPBFEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPZGGTQONUKTMC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[ethyl-[1-[4-(trifluoromethylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCCC1=O YPZGGTQONUKTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBIUJDMHTCCAOU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[propan-2-yl-[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1CC(C)N(C(C)C)CCCCN1CCCCC1=O YBIUJDMHTCCAOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLSRDAIJSCWRAE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[propyl-[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-1,3-diazinan-2-one Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCNC1=O MLSRDAIJSCWRAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZUQXNYAFUZFDB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[propyl-[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCCC1=O UZUQXNYAFUZFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVDERNPHKBVDG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[propyl-[1-[4-(1,3-thiazol-2-ylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-1,3-diazinan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C=2SC=CN=2)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCNC1=O QEVDERNPHKBVDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZVJOQZATQWJNB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[propyl-[1-[4-(1,3-thiazol-2-ylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C=2SC=CN=2)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCNCC1=O WZVJOQZATQWJNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDHDXELSAXWOTD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[propyl-[1-[4-(1,3-thiazol-2-ylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]piperazin-2-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C=2SC=CN=2)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCNCC1=O SDHDXELSAXWOTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNMLMKURDBUWMS-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[ethyl-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]pentyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCCN1CCCCC1=O RNMLMKURDBUWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODWGJSZLAWCJGY-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[ethyl-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]hexyl]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCCCN1CCCCC1=O ODWGJSZLAWCJGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXWYBGZLLPWAAU-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCN(C(C)=O)CCC1=O WXWYBGZLLPWAAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNSAROSADGLRMF-UHFFFAOYSA-N 1-benzoyl-4-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(CC1)=O)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 RNSAROSADGLRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQAVSDINDRNIKL-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-isocyanatopropane Chemical compound ClCCCN=C=O RQAVSDINDRNIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMBXDHKANCMVEC-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCN(CC)CCC1=O ZMBXDHKANCMVEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDOCDRXZSFTLJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-[4-[1-naphthalen-2-ylpropan-2-yl(propyl)amino]butyl]-1,3-diazinan-2-one Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCN(C)C1=O KDDOCDRXZSFTLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIEAXGHMALBIEP-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-[4-[propyl-[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-1,3-diazinan-2-one Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCN(C)C1=O CIEAXGHMALBIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARHIVDZUIBWPJP-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCN(C)CCC1=O ARHIVDZUIBWPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- GDKDEJIVCLQHCT-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-3-ylsulfonyl-1,4-diazepan-2-one Chemical compound O=C1CNCCCN1S(=O)(=O)c1cccnc1 GDKDEJIVCLQHCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZZWIIUCKDUGBT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl 4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCN(C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)CCC1=O AZZWIIUCKDUGBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOOLRJPDTQUSLR-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropyl 4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCN(C(=O)OCC(C)(C)C)CCC1=O FOOLRJPDTQUSLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUKUKIRIJHOOCB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxoazepan-1-yl)acetaldehyde Chemical compound O=CCN1CCCCCC1=O QUKUKIRIJHOOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VDBRBIUPLAZLTR-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCN(C(=O)OCC(C)C)CCC1=O VDBRBIUPLAZLTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXXMSHBZYAOHBD-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethoxypropan-1-amine Chemical compound CCOC(CCN)OCC PXXMSHBZYAOHBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTUGFHFJKMJXSO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzenesulfonic acid Chemical compound COC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1OC DTUGFHFJKMJXSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUQSTJZXCVBGAC-KRWDZBQOSA-N 3-[4-[ethyl-[(2s)-1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-1,3-oxazinan-2-one Chemical compound CCN([C@@H](C)CC=1C=CC(=CC=1)S(C)(=O)=O)CCCCN1CCCOC1=O CUQSTJZXCVBGAC-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- YTVJHZOAHHHGNM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-1,3-oxazocan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCCCOC1=O YTVJHZOAHHHGNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJDSBNGRTNGSAH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-1,3-thiazinan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCSC1=O HJDSBNGRTNGSAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKYUPFJFOZUMMV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[ethyl-[1-[4-(trifluoromethylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-1,3-oxazinan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCOC1=O WKYUPFJFOZUMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZHJSZUDLKYIMK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[ethyl-[1-[4-(trifluoromethylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-1,3-oxazocan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCCCOC1=O AZHJSZUDLKYIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical class NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPYIQQKSLULOMK-UHFFFAOYSA-N 3h-oxathiole 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CC=CO1 GPYIQQKSLULOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFLPSABXBDCMCN-UHFFFAOYSA-N 4,4-diethoxybutan-1-amine Chemical compound CCOC(OCC)CCCN GFLPSABXBDCMCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVFHZJCZEWRVQV-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methylimidazol-4-yl)sulfonyl-1-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1S(=O)(=O)C1=CN(C)C=N1 UVFHZJCZEWRVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGDQPUJUHFCIHZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-3-methylbutyl)sulfonyl-1-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]piperazin-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCN(S(=O)(=O)CC(N)C(C)C)CC1=O JGDQPUJUHFCIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJHVLYZIYUCBSP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-3-phenylpropyl)sulfonyl-1-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]piperazin-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(C1)=O)CCN1S(=O)(=O)CC(N)CC1=CC=CC=C1 UJHVLYZIYUCBSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHCOSBUGQNYYMS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethylsulfonyl)-1-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCN(S(=O)(=O)CCN)CC1=O CHCOSBUGQNYYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWYQPSWPCDPHCF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethylsulfonyl)-1-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]piperazin-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCN(S(=O)(=O)CCN)CC1=O RWYQPSWPCDPHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FANZBGDUFZVSBN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-imidazol-1-ylethylsulfonyl)-1-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1S(=O)(=O)CCN1C=CN=C1 FANZBGDUFZVSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZDOPIHEMSPOHB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-oxo-1,3-oxazocan-3-yl)butanal Chemical compound O=CCCCN1CCCCCOC1=O BZDOPIHEMSPOHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKPQZIKLTNEHOP-UHFFFAOYSA-N 4-(benzenesulfonyl)-1-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 WKPQZIKLTNEHOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHFRAOPRGGMDV-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 HSHFRAOPRGGMDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWFWNQVUGCQKMN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(diethylamino)ethylsulfonyl]-1-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-1,4-diazepan-2-one Chemical compound O=C1CN(S(=O)(=O)CCN(CC)CC)CCCN1CCCCN(CC)C(C)CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 QWFWNQVUGCQKMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEKCPHWBLNTWHZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(dimethylamino)ethylsulfonyl]-1-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCN(S(=O)(=O)CCN(C)C)CC1=O OEKCPHWBLNTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCLHKLCJYKJRQN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(dimethylamino)ethylsulfonyl]-1-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCCN(S(=O)(=O)CCN(C)C)CC1=O XCLHKLCJYKJRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCNGOOMEDDEVEX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(dimethylamino)ethylsulfonyl]-1-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]piperazin-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCN(S(=O)(=O)CCN(C)C)CC1=O QCNGOOMEDDEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPYWRBVHWJHSJB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)propan-2-yl-ethylamino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C2OCCOC2=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCNCCC1=O BPYWRBVHWJHSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWVGIOACGPGNBM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(4-aminophenyl)propan-2-yl-ethylamino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCNCCC1=O RWVGIOACGPGNBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSCYYUBEEAFINI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(4-ethylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)CC)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCNCCC1=O FSCYYUBEEAFINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VERYVLSANQXTDD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCNCCC1=O VERYVLSANQXTDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHKMSVIRKSDJTD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-prop-2-ynylamino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C1CNCCC(=O)N1CCCCN(CC#C)C(C)CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 RHKMSVIRKSDJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZEKIKXSDSTTOQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-1-(2-propan-2-yloxyacetyl)-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCN(C(=O)COC(C)C)CCC1=O FZEKIKXSDSTTOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRBVBOMYTDOPJA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-1-[2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN(C(CC1)=O)CCN1CCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 HRBVBOMYTDOPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAIHUFNVLKSQIV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-1-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN(C(CC1)=O)CCN1CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 YAIHUFNVLKSQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYBUWDXFTZHHEY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-3-oxo-n-phenyl-1,4-diazepane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FYBUWDXFTZHHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQOYOPNSVYOGC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-3-oxo-n-propan-2-yl-1,4-diazepane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCN(C(=O)NC(C)C)CC1=O IEQOYOPNSVYOGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXSPSHYHKIZKKV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-5-oxo-1,4-diazepane-1-carbaldehyde Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCN(C=O)CCC1=O XXSPSHYHKIZKKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGTBADWJBNMKMI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(4-tert-butylphenyl)propan-2-yl-ethylamino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(C(C)(C)C)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCNCCC1=O NGTBADWJBNMKMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHXVNJXYVBDLSM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(4-tert-butylphenyl)propan-2-yl-propan-2-ylamino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(C(C)(C)C)C=CC=1CC(C)N(C(C)C)CCCCN1CCNCCC1=O ZHXVNJXYVBDLSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QADBDNKFKDPMGA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(4-tert-butylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C(C)(C)C)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCNCCC1=O QADBDNKFKDPMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWAVJNZKPQALST-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-[3-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=CC(S(=O)(=O)C=2C=C3OCOC3=CC=2)=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCNC(=O)C1 JWAVJNZKPQALST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLUMQVKIEQQMPR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-[3-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl-propylamino]butyl]-n,n-dimethyl-3-oxo-1,4-diazepane-1-sulfonamide Chemical compound C=1C=CC(S(=O)(=O)C=2C=C3OCOC3=CC=2)=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCN(S(=O)(=O)N(C)C)CC1=O JLUMQVKIEQQMPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKLSXXQKLDEOAC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-[3-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl-propylamino]butyl]-n-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-1,4-diazepane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=CC(S(=O)(=O)C=2C=C3OCOC3=CC=2)=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1C(=O)NC1=CC=CC=C1OC DKLSXXQKLDEOAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXIXJEKVLZFQQD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-[3-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl-propylamino]butyl]-n-(3-methoxyphenyl)-3-oxo-1,4-diazepane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=CC(S(=O)(=O)C=2C=C3OCOC3=CC=2)=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1C(=O)NC1=CC=CC(OC)=C1 JXIXJEKVLZFQQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBFFOUULIFPIFI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-[4-(1h-imidazol-2-ylsulfonyl)phenyl]propan-2-ylamino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C1CNCCC(=O)N1CCCCNC(C)CC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)C1=NC=CN1 BBFFOUULIFPIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMYMMAWHWZTQH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-[4-(2-methylpropoxy)phenyl]propan-2-yl-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(OCC(C)C)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCNCCC1=O SUMYMMAWHWZTQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSEDSXSQMXMLQR-TXEPZDRESA-N 4-[4-[[(2s)-1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-5-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCN([C@@H](C)CC=1C=CC(=CC=1)S(C)(=O)=O)CCCCN1CCNCCC1=O PSEDSXSQMXMLQR-TXEPZDRESA-N 0.000 description 1
- DAXOCBPTLOKWOA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-1-(2-methoxyacetyl)-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCN(C(=O)COC)CCC1=O DAXOCBPTLOKWOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEVIICJTRPLRNC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-1-(furan-2-carbonyl)-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(CC1)=O)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 HEVIICJTRPLRNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKRDTXHREBZGNG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-1-(morpholine-4-carbonyl)-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(CC1)=O)CCN1C(=O)N1CCOCC1 QKRDTXHREBZGNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUZSTYPOKGLRML-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-1-(pyridine-3-carbonyl)-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(CC1)=O)CCN1C(=O)C1=CC=CN=C1 RUZSTYPOKGLRML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWQKLLCBLJVBRH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-1-methylsulfonyl-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCN(S(C)(=O)=O)CCC1=O FWQKLLCBLJVBRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWRQSTIRCDYUAE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCN(C(N)=O)CCC1=O AWRQSTIRCDYUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQOLWUFIIXEUFF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCN(C(O)=O)CCC1=O QQOLWUFIIXEUFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCXGFUZERQJUBM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-5-oxo-n-phenyl-1,4-diazepane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(CC1)=O)CCN1C(=O)NC1=CC=CC=C1 SCXGFUZERQJUBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFSKSYMBXLNRPU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-n,n-dimethyl-5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCN(C(=O)N(C)C)CCC1=O SFSKSYMBXLNRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBHHOICSKKHYHG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-n,n-dimethyl-5-oxo-1,4-diazepane-1-sulfonamide Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCN(S(=O)(=O)N(C)C)CCC1=O GBHHOICSKKHYHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IATOUFQFTQVMBH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[ethyl-[1-(4-nitrophenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCNCCC1=O IATOUFQFTQVMBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLFJFTUBBCPARJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[ethyl-[1-[4-(1,3-thiazol-2-ylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C=2SC=CN=2)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCNCCC1=O QLFJFTUBBCPARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKMCTFMTJNOLEO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[ethyl-[1-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(N2C(CCCC2)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCNCCC1=O WKMCTFMTJNOLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYFQWLRQASHXLX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[ethyl-[1-[4-(pyrrolidine-1-carbonyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(C(=O)N2CCCC2)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCNCCC1=O NYFQWLRQASHXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDGCHZQFRHWAF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[ethyl-[1-[4-(trifluoromethylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCNCCC1=O PEDGCHZQFRHWAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWAAIRVUCUKTEM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[propyl-[1-(4-propylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)CCC)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCNCCC1=O RWAAIRVUCUKTEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIHSVXUJXFOPCM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[propyl-[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCNCCC1=O KIHSVXUJXFOPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYACWSVXPCYVKU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[propyl-[1-[4-(1,3-thiazol-2-yloxy)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(OC=2SC=CN=2)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCNCCC1=O PYACWSVXPCYVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAEZGPWEUZEXMG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[propyl-[1-[4-(1,3-thiazol-2-ylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C=2SC=CN=2)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCNCCC1=O KAEZGPWEUZEXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBIHKSZVPPDMQI-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyl-1-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 QBIHKSZVPPDMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHXNGQPUTGDMNI-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyl-1-[4-[ethyl-[1-[4-(4-methoxyphenyl)sulfonylphenyl]propan-2-yl]amino]butyl]-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C=2C=CC(OC)=CC=2)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 XHXNGQPUTGDMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPNPLSCMVPQSEZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,1-dimethoxybutane Chemical compound COC(OC)CCCBr QPNPLSCMVPQSEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPFBPOGOYRLKGL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-[5-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]pentylsulfonyl]-1,4-diazepan-2-one Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCCS(=O)(=O)N1CCCN(Cl)CC1=O PPFBPOGOYRLKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLBRSTXWIBNAOM-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 SLBRSTXWIBNAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYVYUZADLIDEY-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonic acid Chemical compound COC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 IWYVYUZADLIDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNQSOWIIUCEFT-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-[4-[propyl-[1-[4-(1,3-thiazol-2-ylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl]amino]butyl]piperazin-2-one Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C=2SC=CN=2)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCN(C)CC1=O RBNQSOWIIUCEFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIOFPRLPCFAUAS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC1NC(=O)OC1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 DIOFPRLPCFAUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- DFKJOGGEJLWBJH-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylbenzenesulfonic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 DFKJOGGEJLWBJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGXCRWPBSJCEBR-UHFFFAOYSA-N 5-(benzenesulfonyl)thiophene-2-sulfonic acid Chemical compound S1C(S(=O)(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 BGXCRWPBSJCEBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCBJCKDOZLTTDW-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentan-1-ol Chemical compound OCCCCCCl DCBJCKDOZLTTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentanoyl chloride Chemical compound ClCCCCC(Cl)=O SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical class OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010056948 Automatic bladder Diseases 0.000 description 1
- 238000000846 Bartlett's test Methods 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- MJRCNDFGRIOBCB-UHFFFAOYSA-N C1CCNCC(=O)N1C(=O)CCC1CCCC1 Chemical compound C1CCNCC(=O)N1C(=O)CCC1CCCC1 MJRCNDFGRIOBCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQPJDXBXYXDVCX-UHFFFAOYSA-N C=1C=C(C(F)(F)F)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1S(=O)(=O)C1=CNC(C)=N1 Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1S(=O)(=O)C1=CNC(C)=N1 SQPJDXBXYXDVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGFPUPOVNSNYGL-UHFFFAOYSA-N C=1C=C(Cl)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1S(=O)(=O)C1=CN(C)C=N1 Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN(C(C1)=O)CCCN1S(=O)(=O)C1=CN(C)C=N1 IGFPUPOVNSNYGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017923 CHRM5 Human genes 0.000 description 1
- 101150064612 CHRM5 gene Proteins 0.000 description 1
- GLBQLDJYHYAPLI-IBGZPJMESA-N CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C[C@H](C)N(CCCCN1CCN(CCC1=O)C(=O)O)CCC Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C[C@H](C)N(CCCCN1CCN(CCC1=O)C(=O)O)CCC GLBQLDJYHYAPLI-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- OGVXXQNYXJHXIS-UHFFFAOYSA-N Cl.CCCN(CCCCN1CCCCC1=O)C(C)Cc1ccc(cc1)S(C)(=O)=O Chemical compound Cl.CCCN(CCCCN1CCCCC1=O)C(C)Cc1ccc(cc1)S(C)(=O)=O OGVXXQNYXJHXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010052402 Gastrointestinal hypermotility Diseases 0.000 description 1
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 238000006842 Henry reaction Methods 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010053236 Mixed incontinence Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- LZCOQTDXKCNBEE-XJMZPCNVSA-N N-methylscopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)C)=CC=CC=C1 LZCOQTDXKCNBEE-XJMZPCNVSA-N 0.000 description 1
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069645 Reduced bladder capacity Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043345 Testicular pain Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065584 Urethral stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- VOXLITCHIOVAGC-UHFFFAOYSA-N [2-[4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-5-oxo-1,4-diazepane-1-carbonyl]phenyl]methyl acetate Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN(C(CC1)=O)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1COC(C)=O VOXLITCHIOVAGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNEXZNZITIKTDG-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-(7-oxo-1,4-diazepan-1-yl)butyl-propylamino]propyl]phenyl] propane-2-sulfonate Chemical compound C=1C=C(OS(=O)(=O)C(C)C)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCNCCC1=O DNEXZNZITIKTDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJINEGJBALDXJH-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[ethyl-[2-(2-oxopiperidin-1-yl)ethyl]amino]ethyl]phenyl] propane-2-sulfonate Chemical compound C=1C=C(OS(=O)(=O)C(C)C)C=CC=1CCN(CC)CCN1CCCCC1=O MJINEGJBALDXJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMOSCPKZFWHPJF-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[ethyl-[2-(2-oxopiperidin-1-yl)ethyl]amino]propyl]phenyl] n,n-diethylcarbamate Chemical compound C=1C=C(OC(=O)N(CC)CC)C=CC=1CC(C)N(CC)CCN1CCCCC1=O GMOSCPKZFWHPJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDJXABPKDLFZHY-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[ethyl-[2-(2-oxopiperidin-1-yl)ethyl]amino]propyl]phenyl] n,n-dimethylcarbamate Chemical compound C=1C=C(OC(=O)N(C)C)C=CC=1CC(C)N(CC)CCN1CCCCC1=O NDJXABPKDLFZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGIQIGHIVQDIOG-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[ethyl-[2-(2-oxopiperidin-1-yl)ethyl]amino]propyl]phenyl] n-propan-2-ylcarbamate Chemical compound C=1C=C(OC(=O)NC(C)C)C=CC=1CC(C)N(CC)CCN1CCCCC1=O LGIQIGHIVQDIOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPKDLYJSXXCMIQ-UHFFFAOYSA-N [4-[[4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-5-oxo-1,4-diazepan-1-yl]methyl]phenyl] acetate Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN(C(CC1)=O)CCN1CC1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 ZPKDLYJSXXCMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAYDSAZEIUWOF-UHFFFAOYSA-N [O-]S([S+]1C=CC=C1)(=O)=O Chemical compound [O-]S([S+]1C=CC=C1)(=O)=O WEAYDSAZEIUWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- CANHLDKWDLOFHX-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCN(C(=O)OCOC(C)=O)CCC1=O CANHLDKWDLOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLBHTNGEXFXQHS-UHFFFAOYSA-N acetylsulfanylmethyl 4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCN(C(=O)OCSC(C)=O)CCC1=O OLBHTNGEXFXQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000010441 alabaster Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004600 benzothiopyranyl group Chemical group S1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AUBXOYWPWHRQPF-UHFFFAOYSA-N benzoylsulfanylmethyl 4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN(C(CC1)=O)CCN1C(=O)OCSC(=O)C1=CC=CC=C1 AUBXOYWPWHRQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDBTUMTTDFLHZ-LBPRGKRZSA-N benzyl n-[(2s)-1-morpholin-4-yl-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N1CCOCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PNDBTUMTTDFLHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 description 1
- QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCS(O)(=O)=O QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FNFIQPHQMOHQOH-UHFFFAOYSA-N butyl 4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound O=C1CCN(C(=O)OCCCC)CCN1CCCCN(CCC)C(C)CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 FNFIQPHQMOHQOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- RMDMIAWVZDKOPL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound O=C1CCN(C(=O)OCC)CCN1CCCCN(CC)C(C)CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 RMDMIAWVZDKOPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZLPEJUVWWGLHA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane;methanol Chemical compound OC.CCCCCC.CCOC(C)=O AZLPEJUVWWGLHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N hydrate tetrahydrochloride Chemical class O.Cl.Cl.Cl.Cl UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000035873 hypermotility Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- GKUKCXOJWJGHPU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-[4-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-3-oxopiperazin-1-yl]sulfonylethylamino]acetate Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCN(S(=O)(=O)CCNCC(=O)OC)CC1=O GKUKCXOJWJGHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRFJBAIZTHAMHT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[ethyl-[4-(7-oxo-1,4-diazepan-1-yl)butyl]amino]propyl]benzoate Chemical compound C=1C=C(C(=O)OC)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCNCCC1=O YRFJBAIZTHAMHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHNWNZLFJJITKB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-3-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCN(C(=O)OC)CC1=O XHNWNZLFJJITKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002715 modification method Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- YGDONGYMIOBMBP-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)butyl-propylamino]propyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C=1C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCCC1=O YGDONGYMIOBMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUSAUNRQEJGPLS-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[ethyl-[4-(7-oxo-1,4-diazepan-1-yl)butyl]amino]propyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C=1C=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCNCCC1=O NUSAUNRQEJGPLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GTBACNDBJLCLNO-UHFFFAOYSA-N n-butyl-4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-3-oxo-1,4-diazepane-1-carboxamide Chemical compound O=C1CN(C(=O)NCCCC)CCCN1CCCCN(CCC)C(C)CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 GTBACNDBJLCLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEMNVDXXHPADS-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-3-oxo-1,4-diazepane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCN(C(=O)NCC)CC1=O PNEMNVDXXHPADS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- QUKXLURSMIMLPG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-[2-[4-(2-oxo-1,4-diazepan-1-yl)butyl-propylamino]propyl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)NC)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCNCC1=O QUKXLURSMIMLPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTJOSEQMUDKBNT-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-3-oxo-1,4-diazepane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCCN(C(=O)NC)CC1=O YTJOSEQMUDKBNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PWPMUDDZBCTARO-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-4-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCN(C(=O)NC(C)(C)C)CCC1=O PWPMUDDZBCTARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- YHYVSZZDQVQYOT-UHFFFAOYSA-N oxazepan-3-one Chemical compound O=C1CCCCON1 YHYVSZZDQVQYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USBWBBAUWVUJLA-UHFFFAOYSA-N para-methoxy-n-ethylamphetamine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=C(OC)C=C1 USBWBBAUWVUJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001002 parasympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZQLRNUELWXFRG-UHFFFAOYSA-N phenyl 4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN(C(CC1)=O)CCN1C(=O)OC1=CC=CC=C1 OZQLRNUELWXFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- VDVJGIYXDVPQLP-UHFFFAOYSA-N piperonylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 VDVJGIYXDVPQLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M potassium formate Chemical compound [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical class C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNTSKJOZRFVZCV-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCN(C(=O)OC(C)C)CCC1=O WNTSKJOZRFVZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DKVPRHHYNPDURP-UHFFFAOYSA-N propyl 4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound O=C1CCN(C(=O)OCCC)CCN1CCCCN(CCC)C(C)CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 DKVPRHHYNPDURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003689 pubic bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 208000022170 stress incontinence Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- UOUFRTFWWBCVPV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2,4-dioxo-1H-thieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC1)n1c(=O)[nH]c2ccsc2c1=O UOUFRTFWWBCVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFIMDLKUVPDXDJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4,4-dimethoxybutyl)-5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound COC(OC)CCCN1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O QFIMDLKUVPDXDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGKWSNMLCRXLCE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-iodobutyl)-5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CCCCI)C(=O)CC1 BGKWSNMLCRXLCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFKSWTNYAPMMML-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl-propylamino]butyl]-5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CCC)CCCCN1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O XFKSWTNYAPMMML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKOAZWMCTPXWRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[ethyl-[1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]amino]butyl]-3-oxopiperazine-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCN1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=O AKOAZWMCTPXWRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLJYPTWEXBUATJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNC(=O)CC1 GLJYPTWEXBUATJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005297 thienyloxy group Chemical group S1C(=CC=C1)O* 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 208000024722 urethra neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000001988 urethral stricture Diseases 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/06—Anti-spasmodics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
- C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/53—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/08—Oxygen atoms
- C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
- C07D265/08—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D265/10—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/22—Eight-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
- C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
본 발명은 M2/M3 무스카린성 수용체 길항제이며 하기 화학식 I으로 표시되는 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
X, Y 또는 Z중 하나는 독립적으로 -S-, -O-, -CH2- 또는 >N-R6이고, 나머지는 -CH2-이고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
n은 1 내지 6의 정수이고;
R4는 (C1-6)-알킬이고;
R5는 각 경우 독립적으로 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알케닐, (C1-6)-알키닐 또는 사이클로알킬이고;
R1, R2및 R3은 수소 또는 특정 치환기이다.
이들 화합물은 평활근 장애와 관련된 질환을 치료하는데 효과적이다.
Description
놀랍게도, 화학식 I의 화합물이 M2/M3 선택성 무스카린성 수용체 길항제임이 밝혀졌다.
아세틸콜린(Ach)은 부교감 신경계의 주요 전달물질이다. Ach의 생리적인 작용은 니코틴성 또는 무스카린성 수용체의 활성에 의해 중재된다. 이들 수용체 부류 모두는 이질적이다. 예를 들면, 무스카린성 수용체 종류는 각각이 특유한 유전자에 의해 암호화되고 독특한 약리학적 특성 및 분배 특성을 갖는 5개의 아형(M1, M2, M3, M4및 M5)으로 구성된다.
거의 모든 평활근 조직은 무스카린성 M2 및 M3 수용체 모두를 내포하며, 이들 모두는 기능적 역할을 수행한다. M2 수용체의 갯수는 M3 수용체보다 대략 4 내지 1의 비율로 우세하다. 일반적으로, M3 수용체는 대부분의 광범위한 평활근 조직에서 아세틸콜린의 직접적인 수축 효과를 중재하고 있다. 반면, M2 수용체는 (β-아드레날린 수용체)-중재된 이완을 교감적으로 저해시킴으로써 간접적으로 평활근 수축을 야기시킨다.
무스카린성 수용체의 길항제로서 작용하는 화합물은 부적절한 평활근 기능과 관련된 몇몇 질환 상태를 치료하는데 사용되어 왔다. 최근까지, 이들 대부분의 화합물은 다양한 무스카린성 수용체 아형에 대해 비선택적이었기 때문에, 구강내 건조, 변비증, 비선명한 시력 또는 빈맥(tachycardia)과 같은 불쾌한 항콜린성 부작용이 야기되었다. 이들 부작용의 대부분은 타액선내의 무스카린성 수용체 폐색으로부터 초래되는 구강내 건조이다. 최근 개발된 M2 또는 M3 특이적 길항제는 부작용을 감소시키는 것으로 제시되어 왔다. 이런 것이, M2 및 M3 수용체의 동시적인 폐색이 평활근 장애와 관련된 질환 상태의 치료에 있어 치료 효과적일 수 있음을 암시적으로 증명한다.
M2/M3 선택적 길항제는 거의 개발되지 않았다. 본 발명에서는 부적절한 평활근 기능과 관련된 질환 상태의 치료에 유용한 이들 유형의 길항제를 제공함으로써 이런 종래의 필요성을 충족시키고 있다.
무스카린성 수용체 아형 및 그의 길항제에 대한 보다 많은 정보는 하기 문헌으로부터 얻을 수 있다. 평활근내의 무스카린성 수용체의 특정 아형은 엘러트(Ehlert) 등의 문헌 [Life Sciences 1997, 61, 1729-1740]에 기술되어 있다. 헷지(Hedge) 등의 문헌 [Life Sciences 1999, 64, 419-428]에서는 방광에서 평활근 수축성을 조정하는 무스카린성 수용체 아형을 언급하고 있다. 에글렌(Eglen) 등의 문헌 [Trends. Pharmacol. Sci. 1994, 15, 114-119] 및 에글렌 등의 문헌 [Pharmacol. Rev. 1996, 48, 531-565]에서는 특정 무스카린성 수용체 아형 및 평활근 기능을 언급하고 있다. 선택적 무스카린성 길항제의 임상 연구는 닐베브란트(Nilvebrant) 등의 문헌 [Life Sciences 1997, 60, 1129-1136]; 알라바스터(Alabaster)의 문헌 [Life Sciences 1997, 60, 1053-1060]; 오사유(Osayu) 등의 문헌 [Drug Res. 1994, 44, 1242-1249] 및 홈마(Homma) 등의 문헌 [Neurourology and Urodynamics 1997, 345-346]에 기술되어 있다. 무스카린성 수용체 아형의 선택적 조정은 에글렌 및 헷지의 문헌 [Emerging Drugs 1998, 3, 67-79]에 보고되어 있다. 에글렌 등의 문헌 [Curr. Opin. Chem. Biol. 1999, 3, 426-432]에서는 무스카린성 수용체 리간드 및 그의 치료적 가능성을 언급하고 있다. 무스카린성 아세틸콜린 수용체의 특정 분류에 대해서는 카울필드(Caulfield) 등의 문헌 [Pharmacological Reviews 1998, 50(2), 279-290]에서 기술하고 있다.
아래의 문헌에서는 화학식 I의 화합물과 관련된 화합물들이 기술되어 있다. 아스트라 아크티에볼락(Astra Aktebolag)에게 양도된 미국 특허 제 5,693,630 호는 정신 장애를 치료하기 위한 특정 페닐에틸- 및 페닐프로필아민을 언급하고 있다. 에이사이 캄파니 리미티드(Eisai Co., Ltd.)에게 양도된 미국 특허 제 5,382,595 호, 제 5,177,089 호, 제 5,047,417 호 및 제 5,607,953 호는 특정 부테노산 및 프로페노산 유도체를 언급하고 있다. 중추 신경계의 불안 흥분제로서 유용한 특정 N-(4-아미노-2-부티닐)-N-알킬-카복스아미드가, 스터링 드럭 인코포레이티드(Sterling Drug Inc.)에게 양도된 미국 특허 제 3,354,178 호 및 제 4,065,471 호에 기술되어 있다. 뵈링거 인겔하임 게엠베하(Boehringer Ingelheim GmbH)에게 양도된 미국 특허 제 4,087,541 호 및 제 4,038,407 호는 심박수를 저하시키는데 유용한 특정 2-(아르알킬아미노알킬)프탈이미딘을 언급하고 있다. 닥터 카를 토마에 게엠베하(Dr. Karl Thomae GmbH)에게 양도된 미국 특허 제 4,490,369 호는 특정 벤즈아제핀 유도체 및 서맥제(bradycardiac)로서의 그의 용도를 언급하고 있다. 유에스 비타민 앤드 파마슈티칼 캄파니(US Vitamin & Pharmaceutical Co.)에게 양도된 미국 특허 제 3,054,794 호는 3-(아미노알킬)-옥사졸리딘-2,4-디온의 제조방법에 대해 언급하고 있다. 허열성 질환을 치료하기 위한 특정 벤젠 유도체가 츄가이 세이야쿠 가부시키 가이샤(Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha)에게 양도된 미국 특허 제 5,998,452 호에 기술되어 있다. 아르알킬 치환기를 갖는 벤조티아제핀 혈관 확장제가 맥네이랩 인코포레이티드(McNeilab Inc.)에게 양도된 미국 특허 제 4,729,994 호에 개시되어 있다. 닥터 카를 토마에 게엠베하에게 양도된 프랑승 특허 제 2,302,733 호는 특정 아릴알코일아민을 언급하고 있으며, 닥터 카를 토마에 게엠베하에게 양도된 유럽 특허 제 259,793 호는 특정 나프틸 유도체를 언급하고 있다. 에프. 호프만-라 로슈 아게(F. Hoffmann-La Roche AG)에게 양도된 WO 9943657 호는 무스카린성 수용체 길항제로서 특정 2-아릴에틸-(피페리딘-4-일메틸)아민 유도체를 언급하고 있다. 특정 1-에틸-3-(2-디알킬아미노에틸)-헥사하이드로-피리미딘-2-온이 싱(Singh) 등의 문헌 [Indian Journal of Chemistry 1976, 14, 528-531]에 기술되어 있다. 글로즈만(Glozman) 등의 문헌 [Khim.-Farm.Zh. 1996, 30(4), 11-14]은 특정의 치환된 1-(디알킬아미노알킬)-4-페닐피롤리딘-2-온을 언급하고 있다.
본원에 인용된 모든 특허 공보, 특허문헌 및 특허출원은, 본원에 앞뒤 전반적으로 참고적으로 인용되고 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 헤테로사이클릴알킬아민 유도체, 그의 선구약물, 개별적인 이성체 또는 이성체들의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물이다. 본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 그의 선구약물, 개별적인 이성체 또는 이성체들의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물을 치료 효과량으로 하나 이상의 적합한 담체와 혼합하여 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 더욱 바람직한 양태에서, 상기 약학 조성물은 무스카린성 M2/M3 수용체 길항제로 처리함으로써 경감되는 질환 상태를 갖는 대상에게 투여하는데 적합하다.
다른 양태에서, 본 발명은, 무스카린성 M2/M3 수용체 길항제로 처리함으로써 경감되는 질환 상태를 갖는 대상을 치료하는데 있어서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 바람직한 양태에서, 상기 대상은 평활근 장애, 바람직하게는 비뇨생식기 장애, 호흡기도 장애, 위장관 장애; 더욱 바람직하게는 비뇨생식기 장애, 예컨대 과활동성 방광 또는 방광근 활동항진, 및 그의 증상 예컨대 긴급성, 빈발성, 감소된 방광 용량, 실금 에피소드 등과 같은 증상으로 나타나는 변화; 방광 용량, 배뇨 역치, 불안정한 방광 수축, 괄약근 경련 등과 같은 요역동학적으로 나타나는 증상; 및 배출로 폐색, 배출로 결함, 골반 과민증 등과 같은 조건, 또는 배뇨근 불안정성과 같은 배뇨근 조건에서의 특발성 과반사(신경인성 방광)로 보통 나타나는 증상 등을 포함하는 질환 상태를 갖는다. 다른 바람직한 양태에서, 질환은 알러지 및 천식과 같은 호흡기도 장애를 포함한다. 다른 바람직한 양태에서, 질환 상태는위장관 장애를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은
a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하거나;
b) (i) 화학식 IV의 아릴 금속 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물를 수득하고, (ii) 상기 화학식 VI의 화합물를 환원시킨 다음 고리화시키고, 식 R5L(여기서, L은 이탈기이다)의 화합물로 처리하여 화학식 VII의 화합물을 수득하고, (iii) 상기 화학식 VII의 화합물을 환원시키고, 화학식 II의 화합물로 처리하여 화학식 I의 화합물를 수득하거나; 또는
c) (i) 화학식 VI의 화합물을 환원시킨 후, 고리화시키고, (ii) 화학식 VI의 화합물를 화학식 VIII의 화합물로 처리하고, (iii) 생성물을 환원시켜 화학식 IX의 화합물을 수득하고, (iv) 화학식 IX의 화합물을 적절한 알데히드 또는 식 R5L(여기서, L은 이탈기이다)의 화합물로 알킬화하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, m, n, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같고,
M은 금속 또는 마그네슘 할라이드이고,
R은 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고,
Ra및 Rb는 알킬 또는 알콕시이거나, 또는 이들이 결합되는 질소와 함께 고리를 형성하고,
L은 이탈기이다.
달리 지적되지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위에서 사용된 다음 용어는 하기에 제시된 의미를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용된 단수 형태의 표현은 문장에서 달리 지적하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다.
"저급 알킬"은 달리 지적되지 않는 한 탄소수 1 내지 6의 1가 선형 또는 분지된 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 저급 알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-에틸프로필, 2급-부틸, 3급-부틸, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"치환된 저급 알킬"은 하이드록실, 알콕시, 아미노, 아미도, 카복실, 아실, 할로겐, 시아노, 니트로, 티올 등과 같은 치환기 1 내지 3개, 바람직하게는 하나를 포함하는 본원에 정의된 저급 알킬을 의미한다. 상기 치환기들은 저급 알킬 잔기의 임의의 탄소원자에 부착될 수 있다. 치환된 저급 알킬 라디칼의 예로는 2-메톡시에틸, 2-하이드록시-에틸, 디메틸-아미노카보닐메틸, 4-하이드록시-2,2-디메틸-부틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로부틸 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"알킬렌"은 달리 지적되지 않는 한 탄소수 1 내지 6의 2가의 선형 또는 분지된 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬렌 라디칼의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"알케닐"은 달리 지적되지 않는 한 이중결합을 함유하며 탄소수 2 내지 6의 1가의 선형 또는 분지된 불포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알케닐 라디칼의 예로는 에테닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-부테닐 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"알키닐"은 달리 지적되지 않는 한 삼중결합을 함유하며 탄소수 2 내지 6의 1가의 선형 또는 분지된 불포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알키닐 라디칼의 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-부티닐, 프로파길 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"알콕시"는 식 -O-R(여기서, R은 본원에 정의된 저급 알킬 라디칼이다)의 라디칼을 의미한다. 알콕시 라디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"아릴"은 달리 지적되지 않는 한, 하나의 개별적인 고리로 이루어지거나, 또는 하나 이상의 고리가 특성상 방향족인 하나 이상의 융합 고리로 이루어지며, 선택적으로 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노 등으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는, 1가의 방향족 카보사이클릭 라디칼을 의미한다. 다르게는, 아릴 고리의 2개의 인접한 원자는 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 기로 치환될 수 있다. 아릴 라디칼의 예로는 페닐, 나프틸, 비페닐, 인다닐, 안트라퀴놀릴, 3급-부틸-페닐, 1,3-벤조디옥솔릴 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"아릴알킬"(또는 "아르알킬")은 식 R'R"(여기서, R'은 본원에 정의된 아릴 라디칼이고, R"은 본원에 정의된 알킬 라디칼이다)의 라디칼을 의미한다. 아릴알킬 라디칼의 예로는 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"사이클로알킬"은 달리 지적되지 않는 한, 고리 당 탄소수가 3 내지 8인 하나 이상의 고리, 바람직하게는 1 또는 2개의 고리로 이루어지며, 선택적으로 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노 등으로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는, 1가의 포화 카보사이클릭 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬 라디칼의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 3-에틸사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헵틸 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"사이클로알킬알킬"은 식 R'R"-(여기서, R'은 본원에 정의된 사이클로알킬 라디칼이고, R"은 본원에 정의된 알킬 라디칼이다)의 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬알킬 라디칼의 예로는 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸에틸 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"헤테로아릴"은 달리 지적되지 않는 한, 고리 내에 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자(질소, 산소 또는 황으로부터 선택됨)가 혼입되어 있고 고리 당 원자수가 4 내지 8인 하나 이상의 고리, 바람직하게는 1 내지 3개의 고리를 가지며, 선택적으로 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노 등으로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는, 1가의 방향족 사이클릭 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 라디칼의 예로는 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피라닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 벤젠설포닐-티오페닐 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"헤테로아릴알킬"(또는 "헤테로아르알킬")은 식 R'R"(여기서, R'은 본원에 정의된 헤테로아릴 라디칼이고, R"은 본원에 정의된 알킬렌 라디칼이다)의 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 예로는 2-이미다졸릴메틸, 3-피롤릴에틸 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"헤테로사이클릴"은 달리 지적되지 않는 한, 하나 이상의 고리 헤테로원자(N, O 또는 S(O)0-2로부터 선택됨)가 혼입되어 있으며 고리 당 원자수가 3 내지 8인 하나 이상의 고리, 바람직하게는 1 또는 2개의 고리로 이루어지며, 선택적으로 하이드록시, 옥소, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노,알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노 등으로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는, 1가의 포화 사이클릭 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클릭 라디칼의 예로는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 퀴누클리디닐 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"헤테로사이클로알킬"(또는 "헤테로사이클릴알킬")은 식 R'R"(여기서, R'은 본원에 정의된 헤테로사이클릭 라디칼이고, R"은 본원에 정의된 알킬렌 라디칼이다)의 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클로알킬 라디칼의 예로는 1-피페라지닐메틸, 2-모르폴리노메틸 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"할로겐"은 라디칼 플루오로, 브로모, 클로로 및/또는 요오도를 의미한다.
"할로겐알킬"은 본원에 정의된 하나 이상의 할로겐원자로 임의의 위치에서 치환된 본원에 정의된 저급 알킬 라디칼을 의미한다. 할로겐알킬 라디칼의 예로는 1,2-디플루오로프로필, 1,2-디클로로프로필, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 본원에 정의된 저급 알킬 라디칼을 의미한다. 하이드록시알킬 라디칼의 예로는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-디하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시-에틸, 2,3-디하이드록시부틸, 3,4-디하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"알킬티오"는 식 -SR(여기서, R은 본원에 정의된 저급 알킬 라디칼이다)의 라디칼을 의미한다. 알킬티오 라디칼의 예로는 메틸티오, 부틸티오 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"알킬아미노"는 식 -NR'R"(여기서, R'은 본원에 정의된 헤테로사이클릭 라디칼이고, R"은 수소 또는 본원에 정의된 저급 알킬이다)의 라디칼을 의미한다. 알킬아미노 라디칼의 예로는 메틸아미노, (1-메틸프로필)아미노, 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, 하이드록시에틸-에틸아미노, 메톡시에틸-에틸아미노 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"아실옥시"는 식 -OC(O)R(여기서, R은 본원에 정의된 저급 알킬 라디칼이다)의 라디칼을 의미한다. 아실옥시 라디칼의 예로는 아세톡시, 프로피오닐옥시 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"알콕시카보닐" 또는 "알킬 에스테르"는 식 -C(O)-O-R(여기서, R은 본원에 정의된 저급 알킬 라디칼이다)의 라디칼을 의미한다. 알콕시카보닐 라디칼의 예로는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 2급-부톡시카보닐, 이소프로필옥시카보닐 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"아릴옥시카보닐" 또는 "아릴 에스테르"는 식 -C(O)-O-R(여기서, R은 본원에 정의된 아릴 라디칼이다)의 라디칼을 의미한다. 아릴옥시카보닐 라디칼의 예로는 페닐 에스테르, 나프틸 에스테르 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"아릴알콕시카보닐" 또는 "아릴알킬 에스테르"는 식 -C(O)-O-RR'(여기서, R은 저급 알킬 라디칼이고, R'은 본원에 정의된 아릴 라디칼이다)의 라디칼을 의미한다. 아릴옥시카보닐 라디칼의 예로는 벤질 에스테르, 페닐 에틸 에스테르 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"알킬카보닐"(또는 "아실")은 식 R-C(O)-(여기서, R은 본원에 정의된 저급 알킬 라디칼이다)의 라디칼을 의미한다. 알킬카보닐 라디칼의 예로는 아세틸, 프로피오닐, n-부티릴, 2급-부티릴, t-부티릴, 이소-프로피오닐 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"아릴카보닐"은 식 R-C(O)-(여기서, R은 본원에 정의된 아릴 라디칼이다)의 라디칼을 의미한다. 아릴카보닐 라디칼의 예로는 벤조일, 나프토일 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"아릴알킬카보닐"(또는 "아르알킬카보닐")은 식 R-C(O)-(여기서, R은 본원에 정의된 아릴알킬 라디칼이다)의 라디칼을 의미한다. 아릴알킬카보닐 라디칼의 예로는 페닐아세틸 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"헤테로아릴카보닐"은 식 R-C(O)-(여기서, R은 본원에 정의된 헤테로아릴 라디칼이다)의 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴카보닐 라디칼의 예로는 피리디노일, 3-메틸이속사졸로일, 이속사졸로일, 티에노일, 푸로일 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"헤테로사이클릴카보닐"(또는 "헤테로사이클로카보닐")은 식 R-C(O)-(여기서, R은 본원에 정의된 헤테로사이클릴 라디칼이다)의 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클릴카보닐 라디칼의 예로는 피페라지노일, 모르폴리노일, 피롤린디노일 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"사이클로알킬카보닐"은 식 R-C(O)-(여기서, R은 본원에 정의된 사이클로알킬 라디칼이다)의 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬카보닐 라디칼의 예로는 사이클로부타노일, 사이클로펜타노일, 사이클로헥사노일 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"알킬아미노카보닐"은 식 -C(O)NR'R"(여기서, R'은 본원에 정의된 저급 알킬이고, R"은 본원에 정의된 수소 또는 저급 알킬이다)의 라디칼을 의미한다. 알킬아미노카보닐의 예로는 메틸아미노카보닐, 디메틸아미노카보닐, t-부틸아미노카보닐, n-부틸아미노카보닐, 이소-프로필아미노카보닐 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"아릴아미노카보닐"은 식 -C(O)NR'R"(여기서, R'은 본원에 정의된 아릴이고, R"은 수소 또는 본원에 정의된 아릴이다)의 라디칼을 의미한다. 아릴아미노카보닐의 예로는 페닐아미노카보닐, 메톡시페닐아미노카보닐, 디페닐아미노카보닐, 디메톡시페닐아미노카보닐 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"헤테로아릴아미노카보닐"은 식 -C(O)NR'R"(여기서, R'은 본원에 정의된 헤테로아릴이고, R"은 수소 또는 본원에 정의된 헤테로아릴이다)의 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴아미노카보닐의 예로는 피리디닐아미노카보닐, 티에닐아미노카보닐, 푸라닐아미노카보닐 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"알킬카보닐아미노"는 식 -NC(O)R'(여기서, R'은 본원에 정의된 저급 알킬이다)의 라디칼을 의미한다. 알킬카보닐아미노의 예로는 메틸카보닐아미노, 이소-프로필카보닐아미노, t-부틸카보닐아미노 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"아릴카보닐아미노"는 식 -NC(O)R'(여기서, R'은 본원에 정의된 아릴이다)의 라디칼을 의미한다. 아릴카보닐아미노의 예로는 페닐카보닐아미노, 토실카보닐아미노 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"알킬카바모일"은 식 -OC(O)NR'R"(여기서, R'은 본원에 정의된 저급 알킬이고, R"은 수소 또는 본원에 정의된 저급 알킬이다)의 라디칼을 의미한다. 알킬카바모일의 예로는 메틸카바모일, 에틸카바모일 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"아릴카바모일"은 식 -OC(O)NR'R"(여기서, R'은 본원에 정의된 저급 아릴이고, R"은 수소 또는 본원에 정의된 아릴이다)의 라디칼을 의미한다. 아릴카바모일의 예로는 페닐카바모일, 나프틸카바모일 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"아릴알킬카바모일"은 식 -OC(O)NHR'R"(여기서, R'은 본원에 정의된 저급 알킬이고, R"은 본원에 정의된 아릴이다)의 라디칼을 의미한다. 아릴알킬카바모일의 예로는 벤질카바모일, 페닐에틸카바모일 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"알킬아미노설포닐"은 식 -S(O)2NR'R"(여기서, R'은 본원에 정의된 저급 알킬이고, R"은 수소 또는 본원에 정의된 저급 알킬이다)의 라디칼을 의미한다. 알킬아미노설포닐의 예로는 메틸아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"아릴아미노설포닐"은 식 -S(O)2NR'R"(여기서, R'은 본원에 정의된 아릴이고, R"은 수소 또는 본원에 정의된 아릴이다)의 라디칼을 의미한다. 아릴아미노설포닐의 예로는 페닐아미노설포닐, 메톡시페닐아미노설포닐 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"헤테로아릴아미노설포닐"은 식 -S(O)2NR'R"(여기서, R'은 본원에 정의된 헤테로아릴이고, R"은 수소 또는 본원에 정의된 헤테로아릴이다)의 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴아미노설포닐의 예로는 티에닐아미노설포닐, 피페리디닐아미노설포닐, 푸라닐아미노설포닐, 이미다졸릴아미노설포닐 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"알킬설포닐아미노"는 식 -NS(O)2R'(여기서, R'은 본원에 정의된 저급 알킬이다)의 라디칼을 의미한다. 알킬설포닐아미노의 예로는 메틸설포닐아미노, 프로필설포닐아미노 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"아릴설포닐아미노"는 식 -NS(O)2R'(여기서, R'은 본원에 정의된 저급 알킬이다)의 라디칼을 의미한다. 아릴설포닐아미노의 예로는 페닐설포닐아미노, 나프틸설포닐아미노 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"알킬설포닐"은 식 -S(O)2R(여기서, R은 본원에 정의된 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이다)의 라디칼을 의미한다. 알킬설포닐의 예로는 메틸설포닐, 트리플루오로메틸설포닐, 프로필설포닐 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"아릴설포닐"은 식 -S(O)2R(여기서, R은 본원에 정의된 아릴이다)의 라디칼을 의미한다. 아릴설포닐의 예로는 페닐설포닐, 니트로페닐설포닐, 메톡시페닐설포닐, 3,4,5-트리메톡시페닐설포닐 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"헤테로아릴설포닐"은 식 -S(O)2R(여기서, R은 본원에 정의된 헤테로아릴이다)의 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴설포닐의 예로는 티에닐설포닐, 푸라닐설포닐, 이미다졸릴설포닐, N-메틸이미다졸릴설포닐 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"헤테로사이클릴설포닐"은 식 -S(O)2R(여기서, R은 본원에 정의된 헤테로사이클릴이다)의 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클리설포닐의 예로는 피페리디닐설포닐, 피페라지닐설포닐 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"알킬설포닐옥시"는 식 -O-S(O)2R(여기서, R은 본원에 정의된 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이다)의 라디칼을 의미한다. 알킬설포닐옥시의 예로는 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 프로필설포닐옥시 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속적으로 기술되는 사건 또는 환경이 일어날 수는 있으나 반드시 일어날 필요는 없는 것을 의미하며, 상기 사건 또는 환경이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 모두 포함한다. 예를 들면, "선택적인 결합"이라는 것은 결합이 존재하거나 존재하지 않을 수 있음을 의미하며, 단일, 이중 또는 삼중결합을 포함한다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 통용되는 의미를 갖는 기, 즉 알킬화 조건하에서 치환될 수 있는 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예로는 할로겐, 알칸- 또는 알킬설포닐옥시, 예를 들면, 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 티오메틸, 벤젠설포닐옥시, 토실옥시 및 티에닐옥시, 디할로겐포스피노일옥시, 선택적으로 치환된 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"보호성 기" 또는 "보호기"는 합성 화학에서 통용되는 의미로 다른 보호되지 않은 반응 부위에서 화학 반응이 선택적으로 실시될 수 있도록 다작용성 화합물에서 하나의 반응 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 방법은 반응물내에 존재하는 반응성 산소원자를 차단하는 보호기에 좌우된다. 연속적으로 및 선택적으로 제거될 수 있는 알콜계 또는 페놀계 하이드록실기를 위한 허용가능한 보호기는 아세테이트, 할로겐알킬 카보네이트, 벤질 에테르, 알킬실릴 에테르, 헤테로사이클릴 에테르 및 메틸 또는 알킬 에테르 등으로서 보호된 기를 포함한다. 카보닐기를 위한 보호 또는 차단 기는 하이드록실기에 대해 기술한 기와 유사하고, 바람직하게는 3급-부틸, 벤질 또는 메틸 에스테르이다. 보호기의 예는 그리니(T.W. Greene) 등의 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry, (J. Wiley, 2nded.1991)] 및 해리슨(Harrison) 등의 문헌 [Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8(J. Wiley and Sons1971-1996]에서 찾을 수 있다.
"아미노-보호기"는 합성 공정 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 질소원자를 보호하기 위한 유기 기를 지칭하는 보호기를 의미하는 것으로, 벤질, 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐(BOC), 트리플루오로아세틸 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다. 아미노-보호기로서 BOC 또는 CBZ를 사용하는 것이 바람직한데, 이는 BOC의 경우 에틸 아세테이트 중의 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 약산에 의해 또는 CBZ의 경우 촉매성 수소화에 의해 제거가 비교적 용이하기 때문이다.
"하이드록시-보호기"는 특정 화학 반응에 의해 개질되기도 하는 하이드록시 그룹을 보존하는 보호기를 의미한다. 적합한 하이드록시-보호기는 기타 모든 반응 단계가 완결된 후, 쉽게 제거될 수 있는 에테르-형성 기, 페닐 고리가 선택적으로 치환된 벤질 또는 트리틸기를 포함한다. 다른 적합한 하이드록시-보호기는 알킬 에테르기, 테트라하이드로피라닐, 실릴, 트리알킬실릴, 에테르기 및 알릴기를 포함한다.
"탈보호화" 또는 "탈보호"는 선택성 반응이 완료된 후, 보호기가 제거되는 공정을 의미한다. 특정 보호기가 제거의 편리성 또는 용이성 때문에 다른 것보다 바람직할 수 있다. 보호된 하이드록실기 또는 카복실기에 대한 탈보호 시약으로는 탄산칼륨 또는 탄산나트륨, 알콜계 용액 중의 수산화리튬, 메탄올 중의 아연, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 팔라듐 촉매 또는 붕소 트리브로마이드 등이 포함된다.
"이성질"은 동일한 분자식을 가지나 특성상 상이하고, 원자 결합 순서가 상이하거나 공간에서의 원자 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 공간에서의 원자 배열이 상이한 이성체를 "입체이성체"라고 한다. 서로에 대해 거울상이 아닌 입체이성체를 "부분입체이성체"라고 하고, 겹쳐질 수 없는 거울상인 입체이성체를 "거울상이성체" 또는 때때로 광학 이성체라고 한다. 4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소원자를 "키랄 중심"이라고 한다.
"키랄 이성체"는 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 키랄 이성체는 대향 키랄성의 2개의 거울상이성체 형태를 갖고, 개별적인 거울상이성체 또는 거울상이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 대향 키랄성의 개별적인 거울상이성체 형태를 동일한 양으로 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라고 한다. 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 2n-1거울상이성체 쌍을 가지며, 여기서 n은 키랄 중심의 수이다. 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별적인 부분입체이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물로서 존재할 수 있으며, "부분입체이성체 혼합물"이라 한다. 하나의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체이성체는 키랄 중심의 절대 배열(R 또는 S)에 의해 특성화될 수 있다. 절대 배열이란 키랄 중심에 부착된 치환기의 공간에서의 배열을 지칭한다. 고려중인 키랄 중심에 부착된 치환기는 문헌 [Sequence Ruleof Cahn, Ingold and Prelog]에 따라 등급화된다. (칸(Cahn) 등의 문헌 [Angew. Chem. Inter. Edit.1966, 5, 385; errata 511]; 칸 등의 문헌 [Angew. Chem. 1966, 78, 413]; 칸 및 인골드(Ingold)의 문헌 [J. Chem. Soc. 1951(London), 612]; 칸 등의 문헌 [Experientia 1956, 12, 81]; 칸의 문헌 [J. Chem. Educ. 1964, 41, 116])
"기하 이성체"는 이중결합에 대해 장애 회전하기 때문에 존재하는 부분입체이성체를 의미한다. 이들 배치는, 기가 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 법칙에 따라 분자내 이중결합의 동일한 측 또는 반대 측에 있음을 나타내는, 접두사로서 사용하는 시스 또는 트랜스 또는 Z 및 E에 의해 명칭상 구별된다.
"아트로픽(atropic) 이성체"는 중심 결합에 대하여 큰 기의 회전 장애에 의해 야기되는 제한적인 회전 때문에 존재하는 이성체를 의미한다.
"실질적으로 순수한"이라는 것은 목적하는 거울상이성체 또는 입체이성체가 약 80몰% 이상, 더욱 바람직하게는 약 90몰% 이상, 가장 바람직하게는 약 95몰% 이상 존재하는 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한"이라는 것은 일반적으로 안전하고 비독성이며 생물학적으로 또는 다르게는 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용함을 의미하는 것으로, 인간 뿐만 아니라 동물의 약학 용도로 허용가능함을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에 정의된 바와 같이 약학적으로 허용가능하고 모화합물(parent compound)의 목적하는 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염으로는 다음과 같은 화합물이 포함된다:
(1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산을 사용하여 형성된 산 부가 염; 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 디벤조일-L-타르타르산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트리메틸아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산을 사용하여 형성된 산 부가 염; 또는
(2) 모화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리금속 이온, 알칼리토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나, 또는 유기 염기 또는 무기 염기와 조화되는 경우 형성되는 염. 허용가능한 유기 염기로는 디에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민, 트로메타민 등이 포함된다. 허용가능한 무기 염기로는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨이 포함된다.
바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 염산, 트리플루오로아세트산, 디벤조일-L-타르타르산 및 인산으로부터 형성된 염이다.
약학적으로 허용가능한 염에 대한 참조는 동일한 산 부가 염의 본원에 정의된 바와 같은 용매 부가 형태(용매화합물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함함을 이해해야 한다.
"결정 형태"(또는 다형체)는 화합물이 상이한 결정 패킹 배열로 결정화될 수 있는 결정 구조를 의미하는 것으로, 이들은 모두 동일한 원소 조성을 갖는다. 상이한 결정 형태는 통상적으로 X선 회절 패턴, 적외선 분광, 융점, 밀도 경도, 결정 형상, 광학 및 전기 특성, 안정성 및 용해도가 상이하다. 재결정화 용매, 결정화율, 저장 온도 및 기타 인자로 인해 하나의 결정 형태가 우세할 수 있다.
"용매화합물"은 화학량론적 양 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부의 화합물은 결정질 고체 상태에서 용매 분자의 고정 몰비를 잡아 용매화합물을 형성하는 경향을 갖는다. 용매가 물인 경우 형성된용매화합물은 수화물이며, 용매가 알콜인 경우 형성된 용매화합물은 알콜레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와 하나의 물질을 조합시킴으로써 형성되며, 여기서 물은 H2O로서 분자 상태로 유지되고, 조합물은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"선구약물"는 목적하는 약리학적 효과를 생성하기 위해 대사에게 투여한 후, 화합물의 약리학적 활성 형태로, 생체내에서 예컨대 생물학적 유체 또는 효소에 의해 신진대사되어야 하는 화합물의 약리학적 불활성 형태를 의미한다. 선구약물은 흡수 전, 흡수 도중, 흡수 후 또는 특정 부위에서 신진대사될 수 있다. 신진대사가 주로 간에서 많은 화합물에 대해 일어날지만, 거의 모든 다른 조직 및 기관, 특히 폐는 신진대사 정도를 변화시킬 수 있다. 화합물의 선구약물 형태를 이용하여, 예컨대 생체이용률을 개선시키고, 쓴 맛 또는 위장 자극성과 같은 불쾌한 특성을 감추거나 저하시키는 것과 같은 대상 허용성을 개선시키고, 정맥내 용도를 위해 용해도를 변화시키고, 연장되거나 지속되는 방출 또는 전달을 제공하고, 제형화의 용이성을 개선시키거나 화합물의 부위-특이성 전달을 제공할 수 있다. 선구약물은 문헌 [The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, by Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego,1992, Chapter 8: "Prodrugs and Drug delivery Systems" pp. 352-401], 문헌 [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam,1985], 문헌 [Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, ed. by E. B.Roche, American Pharmaceutical Association, Washington,1977] 및 문헌 [Drug Delivery Systems, ed. by R. L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford,1980]에 기술되어 있다.
"대상"이란 포유동물 및 비포유동물을 의미한다. 포유동물은 인간, 인간 이외의 영장류, 예컨대 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이 종류; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소 및 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 설치류를 포함하는 실험실 동물, 예컨대 랫, 마우스 및 기니 피그(guinea pig) 등을 포함하되 이에 한정되지 않는 포유류의 일원을 의미한다. 비포유동물의 예로는 새 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"치료 효과량"은 질환 상태를 치료하기 위해 대상에게 투여되는 경우 질환 상태를 위한 치료에 효과를 나타내기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료되는 질환 상태, 치료되는 질환 또는 위중성, 대상의 연령 및 상대적인 건강 상태, 투여 경로 및 형태, 주치의 또는 수의사의 판단, 및 기타 인자에 따라 달라진다.
본원에 사용되는 "약리학적 효과"는 의도한 치료 목적을 성취하는 대상에게서 발생하는 효과를 포함한다. 하나의 바람직한 양태에서, 약리학적 효과는 치료되는 대상의 주된 징후가 예방되고, 경감되거나 저하됨을 의미한다. 예를 들면, 약리학적 효과는 치료되는 대상에서 주된 징후의 예방, 경감 또는 저하를 일으키는 효과이다. 또다른 바람직한 양태에서, 약리학적 효과는 치료되는 대상의 주된 징후의 장애 또는 증상이 예방되고, 경감되거나 저하되는 것을 의미한다. 예를 들면, 약리학적 효과는 치료되는 대상에서 주된 징후의 예방 또는 저하를 일으키는 효과이다.
"질환 상태"는 임의의 질환, 조건, 증상 또는 징후를 의미한다.
질환 상태의 "치료"는 하기를 포함한다:
(1) 질환 상태의 예방, 즉 질환 상태에 노출되거나 질환에 걸리기쉽지만 질환 상태의 증상을 경험하거나 나타내지 않는 대상에게서 질환 상태의 임상적 증상을 발달시키지 않는 것,
(2) 질환 상태의 저해, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 발달을 저지하는 것; 또는
(3) 질환 상태의 경감, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 증상을 일시적으로 또는 영구적으로 퇴화시키는 것.
"길항제"는 다른 분자 또는 수용체 부위의 작용을 감소시키거나 예방시키는 분자, 예컨대 화합물, 약물, 효소 저해제 또는 호르몬을 의미한다.
"요로의 증상"과 상호 교환적으로 사용되는 "요로 장애" 또는 "요로병증"은 요로에서의 병적 변화를 의미한다. 요로의 증상으로는 과활동성 방광(또한 방광근 활동항진으로도 공지되어 있음), 배출로 폐색, 배출로 결함 및 골반 과민증이 포함된다.
"과활동성 방광" 또는 "방광근 활동항진"으로는 긴급성, 빈발성, 감소된 방광 용량, 실금 등과 같은 증상으로 나타나는 변화; 방광 용량, 배뇨 역치, 불안정한 방광 수축, 괄약근 경련 등과 같은 요역동학적으로 나타나는 변화; 및 배출로폐색, 배출로 결함, 골반 과민증 등과 같은 조건, 또는 배뇨근 불안정성과 같은 특발성 조건에서의 배뇨근 과반사(신경인성 방광)로 보통 나타나는 증상 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다.
"배출로 폐색"으로는 양성 전립선 비대증(BPH), 요도 협착증, 종양 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다. 이는 보통 폐쇄성(저유동률, 배뇨 개시의 어려움 등) 또는 자극성(긴급성, 치골상 통증 등)과 같은 증상으로 나타난다.
"배출로 결함"으로는 요도 과운동성, 고유 괄약근 결핍 또는 혼합적인 실금이 포함되되 이에 한정되지 않는다. 이는 보통 스트레스 실금과 같은 증상으로 나타난다.
"골반 과민증"으로는 골반 통증, 간질 (세포) 방광염, 프로스타다이니아(prostadynia), 전립선염, 벌바다이니아(vulvadynia), 요도염, 고환통 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다. 이는 골반 영역과 관련된 통증, 염증 또는 불쾌 증상으로 나타나며, 보통 과활동성 방광 증상을 포함한다.
명명법 : 본 발명의 화합물의 명명 및 번호매김은 아래에 예시된다.
일반적으로, 본원에서 사용된 명명법은 IUPAC 체계 명명법 세대를 위해 베일스테인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템인 오토놈(AUTONOM)을 기준으로 한다. 예를 들면, R1이 에탄설포닐이고, R2및 R3이 H고, R4가 메틸이고,R5가 에틸이고, n이 3이고, m이 2이고, X, Y 및 Z가 CH2인 화학식 I의 화합물은, 1-(4-{[2-(4-에탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]에틸아미노}부틸)-아제판-2-온으로 명명된다.
유사하게, R1이 클로로이고, R2및 R3이 H고, R4가 메틸이고, R5가 프로필이고, n이 2이고, m이 1이고, X가 N이고, Y 및 Z가 CH2인 화학식 I의 화합물은, 1-[3-{[2-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}프로필]-피리미딘-2-온으로 명명된다.
유사하게, R1이 메탄설포닐이고, R2및 R3이 H고, R4가 메틸이고, R5가 에틸이고, n이 3이고, m이 2이고, X 및 Z가 CH2이고, Y가 N-메탄설포닐인 화학식 I의 화합물은, 1-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸]-4-메탄-설포닐-[1,4]디아제판-2-온으로 명명된다.
발명의 요약 부분에 제시된 본 발명의 화합물 중에서, 화학식 I의 특정 화합물, 또는 그의 선구약물, 개별적인 이성체 또는 이성체들의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물이 바람직하다.
R1, R2및 R3은 각 경우 독립적으로 바람직하게는 수소, 할로겐, (C1-6)-알킬, 알콕시, 알킬설포닐 또는 알킬설포닐옥시, 더욱 바람직하게는 수소, 메톡시, 메틸설포닐 또는 메틸설포닐옥시이다.
다른 바람직한 군으로는 R1및 R2가 서로 인접한다면, 이들이 결합되는 고리와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 5 또는 6원 모노사이클릭 포화 또는 불포화 고리를 또한 형성하거나, 또는 더욱 바람직하게는 R1및 R2가 서로 인접한다면, 이들이 결합되는 고리와 함께, 나프탈렌, 인돌, 2,3-디하이드로벤조푸란, 2,3-디하이드로벤조[1,4]-디옥신, 크로만, 벤조[1,3]디옥솔, 벤조[1,3]옥사티올릴, 벤조[1,3]옥사티올디옥사이드, 더욱더 바람직하게는 2,3-디하이드로벤조[1,4]-디옥신을 형성하는 화합물이 포함된다.
R4는 각 경우 독립적으로 바람직하게는 (C1-6)-알킬, 더욱 바람직하게는 메틸이다.
R5는 각 경우 독립적으로 바람직하게는 (C1-6)-알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐, 더욱 바람직하게는 에틸, 프로필, 이소-프로필, 알릴 또는 프로파길, 더욱더 바람직하게는 에틸 또는 프로필이다.
m은 바람직하게는 0 내지 3, 더욱 바람직하게는 1 내지 2, 더욱더 바람직하게는 2이고, n은 바람직하게는 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 1 내지 3, 더욱더 바람직하게는 3이다.
X, Y 또는 Z중 하나는 각 경우 독립적으로 바람직하게는 -S-, -O-, -CH2- 또는 >N-R6, 더욱 바람직하게는 -CH2- 또는 >N-R6, 더욱더 바람직하게는 >NH이다.
R4가 메틸인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. 더욱 바람직한 양태에서, R4는 메틸이고, m은 0이다.
다른 바람직한 양태에서는 R4는 메틸이고, m은 1이다. 이러한 화합물의 예는 1-(2-{에틸-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-피페리딘-2-온이다. 더욱 바람직한 양태에서, R4는 메틸이고, m은 1이고, Y는 >N-R6이다.
이러한 화합물의 예는 하기와 같다:
1-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-l-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-피페라진-2-온,
1-(4-{[(S)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸-에틸]프로필-아미노}-부틸)-4-메틸-피페라진-2-온, 및
N-메틸-4-((S)-2-{[4-(2-옥소-피페라진-1-일)-부틸]-프로필-아미노}-프로필)-벤젠설폰아미드.
다른 바람직한 양태에서는 R4는 메틸이고, m은 2이고, 더욱 바람직하게는 R4는 메틸이고, m은 2이고, n은 3이다.
이러한 화합물의 예는 하기와 같다:
1-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-l-메틸에틸]아미노}부틸)-아제판-2-온,
4-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}-부틸)-[1,4]옥사제판-3-온, 및
1,1,1-트리플루오로메탄설폰산 4-(2-{에틸-[4-(2-옥소-아제판-1-일)부틸]-아미노}프로필)-페닐 에스테르.
R4가 메틸이고, m이 2이고, X, Y 또는 Z중 하나가 >N-R6이고 나머지가 -CH2-인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. R4가 메틸이고, m이 2이고, X가 >N-R6인 화학식 I의 화합물이 더욱더 바람직하다. 다른 바람직한 양태에서, R4는 메틸이고, m은 2이고, Y는 >N-R6이고, 다른 바람직한 양태에서, R4는 메틸이고, m은 2이고, Z는 >N-R6이다.
R4가 메틸이고, m이 2이고, Y가 >N-R6인 화학식 I의 화합물이 더욱더 바람직하다.
이러한 화합물의 예는 하기와 같다:
1-(4-{[(S)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-[1,4]디아제판-2-온,
1-(4-{에틸-[(S)-1-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]아미노}-부틸)-[1,4]디아제판-2-온, 및
1-(4-{[(S)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸-에틸]프로필-아미노}-부틸)-4-메틸-[1,4]디아제판-2-온.
R4가 메틸이고, m이 2이고, Z가 >N-R6인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
이러한 화합물의 예는 하기와 같다:
4-(4-{알릴-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-[1,4]디아제판-5-온,
4-(4-{[2-(4-3급-부틸페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-[1,4]디아제판-5-온,
4-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-5-옥소-[1,4]디아제판-1-카복실산 에틸 에스테르,
4-(4-{[(S)-2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸-에틸]프로필아미노}부틸)-[1,4]디아제판-5-온,
프로판-2-설폰산 4-((S)-2-{[4-(7-옥소-[1,4]-디아제핀-1-일)-부틸]-프로필-아미노}-프로필)-페닐 에스테르, 및
4-(4-{[(S)-2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1-메틸-에틸]프로필-아미노}-부틸)-[1,4]-디아제판-5-온.
다른 바람직한 양태에서, R4는 메틸이고, m은 2이고, X, Y 또는 Z중 하나는 -O- 또는 -S-이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하되, 여기서 상기 약학적으로 허용가능한 염은 염산, 2,2,2-트리플루오로아세트산, 디벤조일-L-타르타르산, 나트륨 또는 인산으로부터 형성되고, 더욱 바람직하게는 상기 염은 염산, 2,2,2-트리플루오로아세트산 또는 인산으로부터 형성된다. 더욱더 바람직하게는 상기 염은 염산으로부터 형성된다.
본 발명의 화합물은 아래 제시되고 기술되는 예시적인 합성 반응식에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
이들 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적 공급업자, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)에서 구입할 수 있거나, 또는 문헌 ([Fieser and Fieser (1991),Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-15], [Rodd (1989),Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, Volumes 1-5 and Supplementals] 및 [(1991)Organic Reactions, Wiley & Sons, New York, Volumes 1-40])에 제시된 공정에 따라 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 방법으로 제조된다. 하기 합성 반응식은 단지 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 방법의 일부에 대해 설명하고 있으며, 이들 합성 반응식은 다양하게 변형시킬 수 있고, 본원에 내포된 개시내용과 관련된 분야의 숙련자라면 이들 합성 반응식이 다양하게 변형될 수 있음이 제안될 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 경우에 따라 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하되 이에 한정되지 않는 통상적인 기법을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상적인 수단을 사용하여 특성화될 수 있다.
달리 지적하지 않는 한, 본원에 기술된 반응은 대기압하에서 약 -78 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 0 내지 약 125℃ 및 가장 바람직하게는 거의 실온(또는 상온), 예컨대 약 20℃의 온도에서 일어난다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 기술된 공정에 의해 제조될 수 있다.
반응식 A
일반적으로 반응식 A는 X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, m 및 n이 이전 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 기술한다.
화학식 I의 화합물은 일반적으로 환원성 아민화 조건하에서 카복스알데히드(1)와 페닐알킬아민(2)을 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 환원 조건은 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 티타늄 이소프로폭사이드 및 소듐 시아노보로하이드라이드, 수소 및 금속 촉매, 및 수소 전달제(transferring agent), 예컨대 사이클로헥센, 포름산 및 그의 염, 아연 및 염산, 포름산, 또는 보란 디메틸설파이드, 그 다음 포름산으로 처리하는 것을 포함한다. 상기 반응에 적합한 불활성 유기 용매로는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 알콜 또는 에틸 아세테이트 등이 포함된다.바람직하게는, 반응은 1,2-디클로로-에탄 중의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 염기성 조건하에서 실시된다.
환원성 아민화 공정은 화학 문헌에 기술되어 있다. 예를 들면, 문헌 [J. Org. Chem. 1996, 61, 3849] 및 문헌 [Tetrahedron Letters 1996, 37, 3977]에는 매우 다양한 아민을 사용하는 알데히드의 환원성 아민화를 위한 시약으로서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하는 방법이 기술되어 있다. 예를 들면, 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2897] 및 문헌 [Org. Synth. Coll. 1988, 6, 499]에는 카보닐 화합물의 환원성 아민화를 위한 시약으로서 소듐 시아노보로하이드라이드를 사용하는 방법이 기술되어 있다.
반응식 A의 통상적인 출발 물질은 시판중이거나, 당해 분야의 통상의 숙련자들에게 공지되어 있거나, 또는 이러한 숙련자들에 의해 용이하게 합성될 수 있다. 예를 들면, 출발 물질인 카복스알데히드(1)는 하기 반응식 1, 2 및 3에 도시된 바와 같이 용이하게 합성될 수 있다.
X, Y, Z, m 및 n이 상기 정의된 바와 같은 카복스알데히드(1)는, 염기성 조건하에서 화합물(a)의 아미도기를 식 L(CH2)nCH=CH2(여기서, L은 이탈기, 예컨대 할로겐 또는 메탄설포닐옥시, 바람직하게는 클로로이다)의 알킬화제와 반응시켜 화합물(b)을 수득함으로써 제조될 수 있다. 알킬화 반응 후, 화합물(b)의 말단 알켄기를 알데히드기로 산화/분열시켜 카복스알데히드(1)를 수득한다. 알켄의 알데히드로의 산화/분열에 사용되는 각종 산화제가 화학 문헌에 기술되어 있다. 예를 들면, 문헌 [J. Org. Chem. 1956, 21, 478]에는 사산화오스뮴 및 (메타)과요오드산나트륨을 이용한 방법이 기술되어 있고; 문헌 [Syn. Comm. 1982, 12, 1063]에는 과망간산칼륨 및 소듐(메타)퍼요오데이트를 이용한 방법이 기술되어 있고; 문헌 [J. Org. Chem. 1987, 52, 3698]에는 과망간산칼륨 및 실리카겔을 이용한 방법이 기술되어 있고; 문헌 [Chem. Rev. 1958, 58, 925]에는 오존을 이용한 방법이 기술되어 있고; 문헌 [J. Org. Chem. 1986, 51, 3213]에는 과망간산칼륨만을 이용한 방법이 기술되어 있으며; 문헌 [J. Org. Chem. 1987, 52, 2875]에는 소듐(메타)퍼요오데이트 및 촉매성 루테늄을 이용한 방법이 기술되어 있다. 바람직하게는, 반응은 사산화오스뮴 및 소듐(메타)퍼요오데이트 또는 오존을 사용하여 실시된다.
다르게는, X, Y, Z, m 및 n이 상기 정의된 바와 같은 카복스알데히드(1)는 화합물(a)의 자유 아민기를 식 L(CH2)nC(OR)2(여기서, R은 (C1-6)-알킬이고, L은 이탈기, 예컨대 할로겐, 바람직하게는 브로모이다)의 알킬화제와 반응시켜 화합물(c)을 수득함으로써 제조될 수 있다. 알킬화 반응 후, 화합물(c)의 아세탈기를 산성 조건하에서 가수분해시켜 카복스알데히드(1)를 수득한다.
다르게는, X, Y, Z, m 및 n이 상기 정의된 바와 같은 카복스알데히드(1)는 R이 (C1-6)-알킬인 아미노아세탈(d)을 식 L(CH2)nCOL', L(CH2)nOCOL' 또는 L(CH2)nN=C=O(여기서, L'은 이탈기, 예컨대 할로겐, 바람직하게는 클로로이다)의 아실화제와 같은 적합한 아실화제로 처리하여 화합물(e)을 수득함으로써 제조될 수 있다. 아실화 반응 후, 화합물(e)의 내부 N-알킬화를 실시하고, 후속적으로 아세탈기(f)를 가수분해하여 카복스알데히드(1)를 수득한다.
예를 들면, 출발 물질인 페닐알킬아민(2)은 하기 반응식 4, 5 및 6에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다.
R1, R2, R3, R4및 R5가 상기 정의된 바와 같은 페닐알킬아민(2)은 벤즈알데히드(g)를 노에베나겔(Knoevenagel) 또는 헨리(Henry) 반응 조건하에서 니트로알칸과 반응시켜 화합물(h)를 수득한 후, 니트로기를 아미노기로 환원시키고, 화합물(h)의 알켄 결합을 환원시켜 화합물(i)을 수득한다. 페닐알킬아민(2)은 화합물(i)의 자유 아민기를 환원성 아민화 조건하에서 식 RCHO의 알데히드와 반응시키거나, 식 RCOL의 아실화제와 반응시킨 후, 환원시키거나, 또는 식 R5L의 알킬화제와 반응시킴으로써 수득된다(여기서, R은 (C1-6)-알킬이고, CH2R은 R5이고, L은 할로겐과 같은 이탈기이다).
R1, R2, R3, R4및 R5가 발명의 요약 부분에 정의된 바와 같은 페닐알킬아민(2)은, 브로모벤젠(j)을 마그네슘 금속 및 알케닐 할라이드와 반응시켜 화합물(k)을 수득한 후, 화합물(k)을 오존분해(ozonolysis)하여 화합물(l)을 수득함으로써 제조된다. 페닐알킬아민(2)은 후속적으로 화합물(l)을 환원성 아민화 조건하에서 식 R5NH2의 1급 아민으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 페닐알킬아민(2)의 다양한 합성방법이 화학 문헌, 예컨대 문헌 [J. Med. Chem.1973, 23, 480-483]; 문헌 [J. Med. Chem. 1986, 29, 2009-2015]; 및 문헌 [J. Med. Chem. 1991, 34, 1662-1669]에 기술되어 있다.
다르게는, R1, R2, R3, R4및 R5가 이전 본원에 정의된 바와 같은 페닐알킬아민(2)은, 식 n(여기서, R은 알킬, 아릴 또는 알킬아릴, 더욱 바람직하게는 벤질이고, Ra및 Rb는 알킬 또는 알콕시이거나, 또는 이들이 결합되는 질소와 함게 고리를 형성하고, 더욱 바람직하게는 Ra및 Rb는 모폴린 고리를 형성한다)의 화합물을 아릴 금속 시약, 더욱 바람직하게는 식 m의 아릴 그리나드 시약과 반응시켜 식 o(여기서, R은 알킬, 아릴 또는 알킬아릴, 더욱 바람직하게는 벤질이다)의 카밤산 에스테르를 수득함으로써 제조될 수 있다. 소듐 또는 리튬 보로하이드라이드 또는 보란,바람직하게는 소듐 보로하이드라이드와 같은 약한 환원제를 사용하여 환원시킨 후, 수산화칼륨 또는 포타슘 3급-부톡사이드와 같은 염기로 처리하여 옥사졸리딘-2-온(p)을 수득한다. 옥사졸리디논(p)은 이탈기로 치환된 알킬, 바람직하게는 알킬할라이드로 알킬화되어 N-알킬옥사졸리디논(q)을 수득할 수 있다. 포르메이트 염, 바람직하게는 암모늄 포르메이트 및 탄소상 팔라듐을 사용하여, 수소분해에 의해 화합물(p) 또는 화합물(q)의 옥사졸리디논 고리를 분열시켜 상응하는 식 2 또는 식 2a의 키랄 암페타민을 수득할 수 있다.
반응식 B
반응식 B는 특히 X, Y 및 Z가 각각 -CH2-이고, R1, R2, R3, R4, R5, m 및 n이 이전 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 기술한다.
식 IA의 화합물은 반응식 B에 기술된 바와 같이 진행함으로써 제조될 수 있다. 바람직하게는, 식 IA의 화합물은 반응식 B에 기술된 바와 같이 카복스알데히드(1)를 환원성 아민화 조건하에서 페닐알킬아민(2)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
식 IA의 화합물의 제조예가 실시예 1에 제시된다.
반응식 C
반응식 C는 특히 X가 >N-R6, -O- 또는 -S-이고, Y 및 Z가 각각 -CH2-이고, R1, R2, R3, R4, R5, m 및 n이 이전 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 기술한다.
식 IB의 화합물은 반응식 C에 기술된 바와 같이 진행함으로써 제조될 수 있다. 바람직하게는, 식 IB의 화합물은 반응식 C에 기술된 바와 같이 카복스알데히드(1b)를 환원성 아민화 조건하에서 페닐알킬아민(2)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
식 IB의 화합물의 제조예가 실시예 2에 제시된다.
반응식 D
반응식 D는 특히 X 및 Z가 각각 -CH2-이고, Y가 >N-R6, -O- 또는 -S-이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, m 및 n이 이전 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 기술한다.
식 ICa, ICb 또는 ICc의 화합물은 반응식 D에 기술된 바와 같이 진행함으로써 제조될 수 있다.
바람직하게는, Y가 -O- 또는 -S-인 식 ICa의 화합물은 반응식 D에 나타낸 바와 같이 카복스알데히드(1c)를 환원성 아민화 조건하에서 페닐알킬아민(2)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
다르게는, Y가 >N-R6인 식 ICc의 화합물은 또한 P가 적합한 질소-보호기인 질소 보호된 카복스알데히드(1d)를 반응식 A에서 기술한 바와 같은 조건하에서 페닐알킬아민(2)과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응 후, 산성 조건하에서 화합물(3)의 질소-보호기를 제거하여 Y가 >NH인 식 ICb의 화합물을 수득한다. 그 다음, 식 ICb의 화합물을 당해 분야의 숙련자에게 공지된 공정에 의해 적합한 알킬화제, 아실화제 또는 설포닐화제와 반응시켜, R6이 H 이외의 것인 식 ICc의 화합물을 수득할 수 있다.
식 ICa, ICb 또는 ICc의 화합물의 제조예가 실시예 3, 4 및 5에 제시된다.
반응식 E
반응식 E는 특히 X 및 Y가 각각 -CH2-이고, Z가 >N-R6, -O- 또는 -S-이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, m 및 n이 이전 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 기술한다.
식 IDa, IDb 또는 IDc의 화합물은 반응식 E에 나타낸 바와 같이 실시함으로써 제조될 수 있다.
바람직하게는, Z가 -O- 또는 -S-인 식 IDa의 화합물은 카복스알데히드(1e)를 반응식 E에 나타낸 바와 같은 조건하에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
다르게는, Z가 >N-R6인 식 IDc의 화합물은 P가 적합한 질소-보호기인 아미노보호된 카복스알데히드(1f)를 반응식 E에 기술한 바와 같이 페닐알킬아민(2)과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 다르게는, 화합물(4)은 아미노-보호된 카복스알데히드(1f)로부터 페닐알킬아민(2a)과 커플링시킨 후, 환원성 알킬화를 실시함으로써 제조될 수 있다.
화합물(4)의 질소-보호기를 산성 조건하에서 제거하여 Z가 >NH인 식 IDb의 화합물을 수득할 수 있다. 그 다음, 선택적으로 식 IDb의 화합물을 당해 분야의 숙련자에게 공지된 공정에 의해 적합한 알킬화제, 아실화제 또는 설포닐화제와 반응시켜 R6이 H 이외의 것인 식 IDc의 화합물을 수득할 수 있다.
식 IDa, IDb 또는 IDc의 화합물의 제조예가 실시예 6, 7 및 8에 제시된다.
반응식 F
반응식 F는 특히 X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, m 및 n이 이전 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 기술한다.
식 I의 화합물은 반응식 F에 나타낸 바와 같이 진행함으로써 제조될 수 있다. 다르게는, 화학식 I의 화합물은 적합하게 치환된 옥사졸리디논(p)을 식 r(여기서, L은 이탈기, 바람직하게는 할라이드이다)의 화합물로 알킬화시켜 N-알킬화된 옥사졸리디논(5)을 수득함으로써 제조될 수 있다. X, Y 또는 Z가 N인 경우, 화합물(r)의 2급 아미노기는 이전에 기술된 바와 같이 당해 분야의 숙련자에게 공지된 공정에 의해 보호될 것이다. 이 반응 후, 수소분해 조건하에서, 예컨대 팔라듐 하이드록사이드의 존재하에서 포르메이트 염을 사용하여 옥사졸리디논 고리를 분열시켜 중간체 아민(6)을 수득한다. 식 6의 2급 아민은 반응식 F에 기술된 바와 같이 환원성 아민화 조건하에서 적절한 알데히드로 알킬화시키거나, 또는 적절한 알킬 할라이드로 알킬화시켜 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득한다. X, Y 또는 Z가 N인 경우, 질소 보호기는 산성 조건하에서 제거될 수 있다.
반응식 F의 방법에 의한 화학식 I의 화합물의 제조예가 실시예 9에 기술된다.
본 발명의 화합물은 무스카린성 수용체 길항제이다. 무스카린성 수용체의 길항제로서 작용하는 화합물은 부적합한 평활근 기능과 관련된 여러 질환 상태를 치료하는데 사용되어왔다. 최근까지, 이러한 화합물은 대부분 다양한 무스카린성 수용체 아형에 대해 비선택성이어서, 구강내 건조, 변비, 비선명한 시력 또는 빈맥과 같은 불쾌한 항콜린성 부작용을 유발시키며, 이러한 부작용중 가장 일반적인 것은 타액선에서 무스카린성 수용체 차단으로부터 나타나는 구강내 건조이다. 최근 개발된 M2 또는 M3 특이적 길항제는 부작용을 감소시키는 것으로 나타났다. 이는,기계론적으로 M2 및 M3 수용체의 M5 수용체에 대한 동시 차단이 평활근 장애와 관련된 질환 상태, 예컨대 비뇨생식기 장애, 기도 장애, 위장관 장애 및 평활근 장애의 치료에 치료 효과적일 수 있음을 증명한다.
본 발명의 화합물로 치료가능한 비뇨생식기 장애로는 구체적으로 과활동성 방광 또는 방광근 활동항진, 및 그의 증상, 예컨대 긴급성, 빈발성, 감소된 방광 용량, 실금 경험 등과 같은 증상으로 나타나는 변화; 방광 용량, 배뇨 역치, 불안정한 방광 수축, 괄약근 경련 등과 같은 요역동학적으로 나타나는 변화; 및 배출로 폐색, 배출로 결함, 골반 과민증 등과 같은 조건, 또는 배뇨근 불안정성과 같은 배뇨근 조건에서의 특발성 과반사(신경인성 방광)로 보통 나타나는 증상 등이 포함된다.
본 발명의 화합물로 치료가능한 위장관 장애로는 구체적으로 과민성 대장증후군, 게실성 질환(diverticular disease), 이완불능증, 위장 과운동 장애(gastrointestinal hypermotility) 및 설사가 포함된다. 본 발명의 화합물로 치료가능한 기도 장애로는 구체적으로 만성 폐색성 폐질환, 천식 및 폐섬유증이 포함된다.
상기 또는 기타 치료학적 용도가 예컨대 굿맨 앤드 길맨(Goodman & Gilman)의 문헌 [(1996)The Pharmacological Basis of Therapeutic, ninth edition, McGraw-Hill, New York, Chapter 26, 601-616] 및 콜맨(Coleman, R. A.)의 문헌 [(1994)Pharmacological Reviews, 46, 205-229]에 기술되어 있다.
시험 화합물의 무스카린성 수용체 친화도는 재조합 인간 무스카린성수용체(M1-M5)를 발현하는 중국산 햄스터(Chinese hamster)의 난소 세포로부터 제조된 세포막을 이용하는 시험관내 수용체 결합 검정법에 의해 결정될 수 있으며, 이는 실시예 17에서 더욱 상세히 기술된다.
시험 화합물의 무스카린성 길항제 특성은 마취된 랫의 무스카린성 수용체 중재된 타액 분비에 대한 저해 활성을 결정하는 생체내 검정법에 의해 확인될 수 있으며, 이는 실시예 18의 옥소트레모린/필로카핀-유도된 타액분비 (Oxotremorine/Pilocarpine-induced salivation)(OIS/PIS) 모델에서 더욱 상세히 기술된다.
시험 화합물의 무스카린성 길항제 특성은 마취된 랫의 무스카린성 수용체 중재된 방광 수축에 대한 저해 활성을 결정하는 생체내 검정법에 의해 확인될 수 있으며, 이는 실시예 19의 체적 유도된 수축 저해 검정법에서 더욱 상세히 기술된다.
시험 화합물의 무스카린성 길항제 특성은 마취된 개의 무스카린성 수용체 중재된 방광 수축 및 타액 분비에 대한 저해 활성을 결정하는 생체내 검정법에 의해 확인될 수 있으며, 이는 실시예 20에서 더욱 상세히 기술된다.
본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 선구약물, 개별적인 이성체 또는 이성체들의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물과 함께 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 선택적으로 기타 치료 및/또는 예방 성분을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 제제에 대해 허용되는 임의의 투여 방식에 의해 치료 효과량으로 투여될 것이다. 적합한 투여량의 범위는 치료되는 질환의 위중성, 대상의 연령 및 상대적인 건강 상태, 사용된 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여방법에 대한 지시사항, 및 의사의 선호도 및 경험과 같은 수많은 인자에 따라, 1일 1 내지 500 ㎎, 바람직하게는 1 내지 100 ㎎ 및 가장 바람직하게는 1 내지 30 ㎎이다. 이러한 질환을 치료하는 당해 분야의 통상의 숙련자라면 부적절한 실험을 하지 않고서도 개인의 지식 및 본원의 개시내용에 따라 특정 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확인할 수 있을 것이다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구(협측 및 설하 투여를 포함함), 직장내, 비강내, 국소, 폐내, 질내 또는 비경구(근육내, 동맥내, 경막내, 피하 및 정맥내 투여를 포함함) 투여에 적합한 형태, 또는 흡입 또는 주입에 의한 투여에 적합한 형태를 포함하는 약학 제형으로서 투여될 것이다. 투여의 바람직한 방식은 통증의 정도에 따라 조정될 수 있는 적합한 1일 투여 처방을 사용하는 경구 투여법이다.
하나 이상의 통상의 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물은 약학 조성물 및 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여 형태는 추가의 활성 화합물 또는 원리를 사용하거나 사용하지 않고서 통상 성분을 통상 비율로 포함할 수 있고, 단위 투여 형태는 사용되는 의도된 1일 투여량 범위와 유사한 활성 성분의 임의의 적합한 효과량을 함유할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 경구 투여용으로 정제 또는 충전된 캡슐과 같은 고형물, 반고형물, 분말, 지효성 제형, 또는 용액, 현탁액, 유화액 또는 엘릭시르와 같은 액체로서 사용되거나; 직장내 또는 질내 투여용으로 좌제의 형태로 사용되거나; 또는 비경구용으로 무균성 주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 한 알의 정제당 약 1 ㎎의 활성 성분 또는 더욱 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100 ㎎의 활성 성분을 함유하는 제형이 적합한 대표적인 단위 투여 형태이다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물 및 투여 형태는 본 발명의 화합물(들) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형의 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카세, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고형 담체는 희석제, 풍미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고형물이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 필수 결합능을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 목적하는 형상 및 크기로 압착된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 활성 화합물을 약 1 내지 약 70% 함유한다. 적합한 담체로는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 저용융 왁스, 코코아 버터 등이 포함되되 이에 한정되지 않는다. "제제"는, 담체의 존재 또는 부재하에, 활성 성분이 캡슐화 물질과 관련된 담체에 의해 둘러싸인 캡슐을 제공하는, 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 포함한다. 이와 유사하게, 카세 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카세 및 로젠지는 고체 형태로서 경구투여에 적합할 수 있다.
경구 투여용의 적합한 기타 형태로는 유화액, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 포함하는 액형 제제, 또는 사용 바로 전에 액형 제제로 전환되는 고형 제제가 포함된다. 유화액은 프로필렌 글리콜 수용액중의 용액으로 제조되거나, 또는 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트 또는 아카시아와 같은 유화제를 함유할 수 있다. 수용액은 수중에 활성 성분을 용해시키고 적합한 착색제, 풍미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스 및 기타 공지된 현탁제와 같은 점성 물질을 사용하여 수중에 미분된 활성 성분을 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고형 제제는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함하고, 활성 성분 이외에, 착색제, 풍미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여용으로(예를 들면, 일시 주사 또는 연속식 주입과 같은 주사에 의해) 제형화되고, 첨가된 방부제와 함께 앰플, 예비-충전된 주사기, 소량의 주입 또는 다중투여용 용기중에 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 상기 조성물은 현탁액, 용액, 또는 유성 또는 수성 비히클중의 유화액, 예컨대 수성 폴리에틸렌 글리콜중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물유(예: 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스테르(예: 에틸 올리에이트)가 포함되고, 방부제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 사용 전 발열물질이 없는 무균성 물과 같은 적합한 비히클로 구성되는, 무균성 고형물의 무균성 단리에 의해 수득된 분말 형태이거나, 또는 용액으로부터 동결건조시켜 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치(patch)로서 표피에 대한 국소 투여용으로 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예컨대 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 기제와 함께 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제와 함께 제형화될 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제도 함유할 것이다. 구강으로의 국소 투여에 적합한 제형으로는 풍미화된 기제, 통상 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스중에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 기제중에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체중에 활성 성분을 포함하는 함수제가 포함된다.
본 발명의 화합물은 좌제으로서 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저용융 왁스를 먼저 용융시키고, 활성 성분을 예컨대 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 그 다음, 상기 용융된 균질한 혼합물을 적합한 크기의 주형에 붓고, 냉각시켜 고형화시킨다.
본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상의 수단, 예컨대 적하기(dropper), 피펫(pipette) 또는 스프레이로 비강에 직접 투여된다. 상기 제형들은 단일 투여 또는 다중 투여 형태로 제공될 수 있다. 적하기 또는 피펫의 다중 투여 형태는 적합한 소정 체적의 용액 또는 현탁액을 대상에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 다중 투여 형태는, 예컨대 칭량용 분무 스프레이 펌프를 사용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비강내 투여를 포함하여 특히 기도에 에어로졸(aerosol)로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 상기 화합물은 일반적으로, 예컨대 약 5 ㎛ 이하의 작은 입경을 가질 것이다. 이러한 입경은 당해 분야에 공지된 수단, 예컨대 미세화시킴으로써 수득될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC)(예: 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄), 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체와 같은 적합한 추진제로 가압된 팩(pack)으로 제공된다. 에어로졸은 또한 레시틴과 같은 계면활성제를 적합하게 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 칭량된 밸브에 의해 조절될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 건조한 분말, 예컨대 락토즈, 전분, 전분 유도체(예: 하이드록시프로필메틸 셀룰로스) 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)과 같은 적합한 분말 기제중의 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강중에 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예컨대 분말이 흡입기를 통해 투여될 수 있는 젤라틴 또는 블리스터(blister) 팩의 캡슐 또는 카트리지(cartridge)로 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 기구에서 제형화될 수 있다. 이러한 전달 체계는 화합물의 지효성이 필요한 경우 및 치료 섭생에 따른 대상에게는 곤란한 경우 유용하다. 경피 전달 체계에서 화합물은 종종 피부-접착 고형 지지체에 부착된다. 흥미있는 화합물은 침투 증강제, 예컨대 아존(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 조합될 수도 있다. 지효성 전달 체계는 수술 또는 주사에 의해피하층으로 피하 삽입된다. 피하 이식물은 지용성 멤브레인(예: 실리콘 고무) 또는 생분해성 중합체(예: 폴리락트산)로 화합물을 캡슐화시킨다.
본 발명의 약학 제제는 단위 투여 형태인 것이 바람직하다. 이러한 형태에서, 제제는 적절량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 나뉜다. 단위 투여 형태는 패키지화된(packaged) 제제일 수 있고, 상기 패키지는 패킷화된(packeted) 정제, 캡슐, 및 바이얼(vial) 또는 앰플중의 분말과 같은 분리된 양의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카세 또는 로젠지 단독일 수 있거나, 또는 이들의 적절한 수를 포함하는 패키지화된 형태일 수 있다.
기타 적합한 약학 담체 및 그들의 제형은 문헌 [Remington,The Science and Practice of Pharmacy,1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 제형의 대표예는 실시예 10 내지 16에 기술되어 있다.
하기 제조예 및 실시예를 제시하여 당해 분야의 숙련자에게 본 발명을 더욱 명확히 이해하고 이를 실시하도록 할 수 있다. 당해 분야의 숙련자는 본 발명이 단지 예시적인 것이며 이를 대표하여 제시하는 것일 뿐 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 이해해서는 안된다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 선구약물, 개별적인 이성체 또는 이성체들의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1, R2및 R3은 각 경우 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-6)-알킬, -OR', -SR', -NR'R", -SOR', -SO2R', -COOR', -OCOR', -OCONR'R", -OSO2R', -OSO2NR'R"; -NR'SO2R", -NR'COR", -SO2NR'R", -SO2(CH2)1-3CONR'R", CONR'R", 시아노, 할로겐알킬 또는 니트로이거나, 또는
R1및 R2는 서로 인접한다면, 이들이 결합되는 탄소와 함께, N, S(O)0-2또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 선택적으로 혼입하고 (C1-6)-알킬, 할로겐, 시아노 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환되는, 5 내지 7원 방향족 포화 또는 불포화 고리를 또한 형성할 수 있고;
R' 및 R"는 각 경우 독립적으로 수소, (C1-6)-알킬, 치환된 (C1-6)-알킬, (C0-3)-알킬-알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-3)-알킬, 헤테로아릴(C1-3)-알킬, 헤테로사이클릴-(C1-3)-알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬이거나, 또는 이들이 결합되는 질소와 함께, N, O 또는 S(O)0-2로부터 선택된 하나의 추가적인 고리 헤테로원자를 선택적으로 혼입하는, 5 내지 7원 고리를 또한 형성할 수 있고;
R4는 각 경우 독립적으로 (C1-6)-알킬이고;
R5는 각 경우 독립적으로 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알케닐, (C1-6)-알키닐 또는 사이클로알킬이고;
X, Y 또는 Z중 하나는 독립적으로 -S-, -O-, -CH2- 또는 >N-R6이고, 나머지는 -CH2-이고;
R6은 수소, (C1-6)-알킬, 할로겐알킬, 아릴-(C1-6)-알킬, 헤테로아릴-(C1-6)-알킬, -(C1-6)-CR'R'R', -COOR', -SO2R', -C(O)R', -SO2-(CH2)0-3-NR'R", -CONR'R", -C(O)OCH2OC(O)R', -C(O)O-CH2-S-C(O)R' 또는 -PO(OR')2이되, 여기서 R' 및 R"는 상기 정의된 바와 같고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
n은 1 내지 6의 정수이다.
제조예 1(식 1의 화합물의 제조예)
4-(2-옥소-아조칸-1-일)-부티르알데히드
디메틸포름아미드(50 ㎖)중의 수소화나트륨(0.9 g, 37.5 밀리몰)의 교반된 용액에 아조칸-2-온(3.83 g, 30 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반한 후, 5-브로모-1-펜텐(5.03 g, 33.7 밀리몰)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, (황산마그네슘으로) 건조시키고, 농축하여 오일로서 1-펜트-4-에닐-아조칸-2-온(5.53 g)을 수득하였다.
오스뮴 테트록사이드(17 ㎎, 0.07 밀리몰)를 보통의 수욕 냉각하에서 테트라하이드로푸란(100 ㎖)과 물(50 ㎖)의 혼합물중의 1-펜트-4-에닐-아조칸-2-온(5.52 g, 28.3 밀리몰)에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 고체 소듐 페리오데이트(15.11 g, 70.65 밀리몰)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 농축하고, 고체 염화나트륨으로 포화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기상을 (황산마그네슘으로) 건조시키고, 농축하였다. 클로로포름으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4-(2-옥소-아조칸-1-일)-부티르알데히드(4.72 g)를 수득하였다.
유사하게, 전술된 바와 같은 절차를 따르되, 선택적으로 아조칸-2-온을 다른 적절한 식 a의 화합물로 대체하고, 선택적으로 5-브로모-1-펜텐을 다른 적절한 식 L(CH2)nCH=CH2(여기서, L은 할로겐과 같은 이탈기이다)의 알킬화제로 대체하고, 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 변형된 절차를 따라, 식 1의 화합물을 추가로 제조하였다: 4-(5-옥소-[1,4]옥사제핀-4-일)-부티르알데히드; 및 5-옥소-4-(4-옥소부틸)-[1,4]디아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스테르.
제조예 2(식 1의 화합물의 다른 제조예)
5-옥소-4-(4-옥소부틸)-[1,4]디아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드(6 ㎖)중의 광유중 60% 수소화나트륨(0.2 g, 5 밀리몰)의 현탁액에 5-옥소-[1,4]디아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.0 g, 4.67 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 50℃에서 가온시킨 후, 15분 동안 실온에서 가온시켰다. 생성된 용액에 4-브로모부티르알데히드 디메틸 아세탈(0.99 g, 5 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트로 분할하였다. 유기상을 물로 세척하고, (황산마그네슘으로) 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르중에 용해시키고, 현탁액을 여과시키고, 여액을 농축하였다. 클로로포름중의 2% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 중질 시럽으로서 4-(4,4-디메톡시부틸)-5-옥소-[1,4]디아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.8 g)를 수득하였다. NMR: (클로로포름-d) δ(ppm) 1.49, s, (9H); 2.64, m, 3H; 3.3.2, s (3H); 4.37, m, (1H).
물 0.5 ㎖를 함유하는 빙초산(10 ㎖)중의 4-(4,4-디메톡시부틸)-5-옥소-[1,4]디아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(3 g, 9.08 밀리몰)의 용액을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 35℃에서 농축하고, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨과 디에틸 에테르로 분할하였다. 유기상을 (황산마그네슘으로)건조시키고, 농축하고, 잔류물을 디에틸 에테르/헥산으로부터 재결정하여 융점 86 내지 87℃인 5-옥소-4-(4-옥소부틸)-[1,4]디아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.85 g)를 수득하였다.
제조예 3(식 1의 화합물의 다른 제조예)
(2-옥소-피페리딘-1-일)-아세트알데히드
에틸 아세테이트(20 ㎖)중의 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈(0.74 g, 7 밀리몰)과 2M 탄산나트륨(20 ㎖)의 교반된 혼합물에 5-클로로발레릴 클로라이드(1.55 g, 10 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 1% 염산 및 물로 세척하고, (황산마그네슘으로) 건조시키고, 농축하였다. 오일 잔류물을 테트라하이드로푸란중에 용해시키고, 수소화나트륨(오일중 60%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류하에서 가열하고 여과시켰다. 여액을 농축하여 엷은 황색 오일로서 1-(2,2-디메톡시에틸)-피페리딘-2-온(1.06 g)을 수득하였다.
5% 수성 테트라하이드로푸란(20 ㎖)중의 1-(2,2-디메톡시에틸)-피페리딘-2-온(1.06 g, 5.67 밀리몰)의 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축하여 엷은 황색 오일로서 (2-옥소-피페리딘-1-일)-아세트알데히드(0.69 g)를 수득하였다.
4-(2-옥소-[1,3]옥사조칸-3-일)-부티르알데히드
톨루엔중의 1.93M 포스겐의 빙냉 용액(31 ㎖, 60 밀리몰)에 톨루엔(40 ㎖)중의 5-클로로-1-펜타놀(4.9 g, 40 밀리몰)과 N,N-디에틸아닐린(5.97 g, 40 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 여과시키고, 용액을 에틸 아세테이트(60 ㎖)중의 4-아미노부티르알데히드 디에틸아세탈(7.09 g, 44 밀리몰)과 트리에틸아민(4.45 g, 44 밀리몰)의 빙냉 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하고, 여과시키고, 농축하였다. 헥산중의 10% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 오일로서 (4,4-디에톡시부틸)카밤산 5-클로로-펜틸 에스테르(11.4 g)를 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드(100 ㎖)중에 용해된 (4,4-디에톡시부틸)카밤산 5-클로로-펜틸 에스테르(11.4 g, 44 밀리몰)의 용액에 오일이 제거된 수소화나트륨(1.01 g, 42.3 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 3시간 동안 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 포화 수성 염화나트륨을 첨가하고, 에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, (황산마그네슘으로) 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 재결정시켜 점성 오일로서 3-(4,4-디에톡시부틸)-[1,3]옥사조칸-2-온(2.03 g)을 수득하였다.
3% 수성 테트라하이드로푸란(30 ㎖)중의 3-(4,4-디에톡시부틸)-[1,3]옥사조칸-2-온(2 g, 7.3 밀리몰)과 Dowex 50W2-200 이온 교환 수지 1.5 g의 혼합물을 24시간 동안 환류하에서 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축하고, 디클로로메탄중에 용해시켰다. 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 점성오일로서 고형화된 4-(2-옥소-[1,3]옥사조칸-3-일)-부티르알데히드(1.45 g)를 수득하였다.
3-(2-옥소-테트라하이드로피리미딘-1-일)-프로피온알데히드
디에틸 에테르(35 ㎖)중의 3-아미노프로피온알데히드 디에틸아세탈(5.88 g, 40 밀리몰)의 교반된 빙냉 용액에 3-클로로프로필 이소시아네이트(4.78 g, 40 밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, N,N-디메틸포름아미드(40 ㎖)중에 용해시켰다. 이 용액에 오일이 제거된 수소화나트륨(0.96 g, 40 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 70℃에서 교반하고, 농축하고, 디에틸 에테르(40 ㎖)중에 용해시키고, 여과시켰다. 여액을 농축하고, 헥산-에틸 아세테이트-메탄올(10:9.7:0.3)로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 재정제시켜 오일로서 1-(3,3-디에톡시프로필)-테트라하이드로-피리미딘-2-온(9.05 g)을 수득하였다.
3% 수성 테트라하이드로푸란(30 ㎖)중의 1-(3,3-디에톡시프로필)-테트라하이드로-피리미딘-2-온(1 g, 4.35 밀리몰)과 Dowex 50W2-200 이온 교환 수지 1.0 g의 혼합물을 24시간 동안 환류하에서 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄(30 ㎖)중에 용해시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 3-(2-옥소-테트라하이드로피리미딘-1-일)-프로피온알데히드(0.46 g)를 수득하였다.
제조예 4(식 2의 화합물의 제조예)
(R1및 R3= H, R2= 3급-부틸, R4= 메틸, R5= 에틸)
(S)-2-(4-3급-부틸페닐)-1-메틸에틸-에틸아민
단계 1:
(S)-2-(4-3급-부틸페닐)-1-메틸-2-옥소에틸-카밤산 벤질 에스테르(o)
테트라하이드로푸란 25 ㎖중의 마그네슘 터닝(turning) 0.85 g(34.6 밀리몰)의 용액에 테트라하이드로푸란 25 ㎖중의 1-브로모-4-3급-부틸벤젠 5 g(28.8 밀리몰)의 용액 5 ㎖을 첨가하였다. 하나의 요오드 결정 및 1,2-디브로모에탄(0.3 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 가열 환류시켜 반응을 개시하였다. 그 다음, 잔여 1-브로모-4-3급-부틸벤젠 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 잔여 마그네슘을 침전시키고, 상청액을 테트라하이드로푸란 30 ㎖중의 ((S)-1-메틸-2-모폴린-4-일-2-옥소에틸)-카밤산 벤질 에스테르(n) 8 g(27.4 밀리몰)과 디에틸 에테르중의 2M 이소프로필마그네슘 클로라이드 30 ㎖(60 밀리몰)의 미리 제조되어 냉각된 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 5% 염산 100 ㎖과 깨진 얼음의 잘 교반된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 2개의 에틸 아세테이트 부분 50 ㎖로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 25 ㎖으로 세척하고, (황산마그네슘으로) 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 융점 156 내지 158℃의 고체로서 (S)-2-(4-3급-부틸페닐)-1-메틸-2-옥소에틸-카밤산 벤질 에스테르(o) 9.2 g을 단리시켰다.
단계 2:
(4S,5S)-5-(4-3급-부틸페닐)-4-메틸-옥사졸리딘-2-온(p)
톨루엔 40 ㎖ 및 2-프로판올 10 ㎖중의 (S)-2-(4-3급-부틸페닐)-1-메틸-2-옥소에틸-카밤산 벤질 에스테르(o) 9 g(26.5 밀리몰)을에, 50% 수산화나트륨 1방울을 함유하는 물 2 ㎖주의 중수소나트륨 0.7 g(18.42 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 층을 분리하고, 유기상을 10% 수산화나트륨 25 ㎖로 세척하였다. 2-프로판올을 감압하에서 제거하고, 잔여 톨루엔 용액을 1시간 동안 환류하에서 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르/헥산으로부터 재결정시켜 융점 199 내지 200℃의 (4S,5S)-5-(4-3급-부틸페닐)-4-메틸-옥사졸리딘-2-온(p) 3 g을 수득하였다.
유사하게, 전술된 절차를 따라, 하기 화합물을 제조하였다:
(S)-5-(4-벤질옥시페닐)-4-메틸-옥사졸리딘-2-온. 융점 138 내지 139℃;
(S)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-옥사졸리딘-2-온. 융점 158 내지 159℃, 디에틸 에테르/헥산;
(S)-5-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온. M+H=235; 및
(S)-4-메틸-5-(4-메틸설파닐페닐)-옥사졸리딘-2-온. 융점 112 내지 114℃.
단계 3:
(4S,5S)-5-(4-3급-부틸페닐)-4-메틸-3-에틸-옥사졸리딘-2-온(q)
N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖중의 (4S,5S)-5-(4-3급-부틸페닐)-4-메틸-옥사졸리딘-2-온(p) 1 g(4.3 밀리몰)의 용액에 테트라하이드로푸란중의 1M 포타슘 3급-부톡사이드 5.2 ㎖(5.2 밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 겔에 요오도에탄 4 ㎖(4.7 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 가열하였다. 차가운 물(25 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 30 ㎖로 추출하였다. 유기상을 2개의 물 부분 10 ㎖로 세척하고, (황산마그네슘으로) 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정질 고체로서 (4S,5S)-5-(4-3급-부틸페닐)-4-메틸-3-에틸-옥사졸리딘-2-온(q) 1.06 g(M+H=261)을 단리시켰다.
유사하게, 전술된 절차를 따라, 하기 화합물을 제조하였다:
(S)-5-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-4-메틸-3-프로필-옥사졸리딘-2-온. M+H=277.
단계 4:
(S)-2-(4-3급-부틸페닐)-1-메틸에틸-에틸아민
메탄올 20 ㎖중의 (4S,5S)-5-(4-3급-부틸페닐)-4-메틸-3-에틸-옥사졸리딘-2-온 1 g(3.83 밀리몰), 암모늄 포르메이트 2 g(31.74 밀리몰) 및 탄소상 10% 팔라듐 0.1 g의 혼합물을 2 시간 동안 환류하에서 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 포화 탄산나트륨 10 ㎖과 에틸 아세테이트 40 ㎖로 분할하였다. 유기상을 (황산마그네슘으로) 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 디에틸 에테르로부터 하이드로클로라이드 염으로서 융점 169.4 내지 171.0℃인 (S)-2-(4-3급-부틸페닐)-1-메틸에틸-에틸아민 0.93 g을 단리시켰다.
제조예 5(식 2의 화합물의 제조예)
(R1, R3및 R5= H, R4= 메틸, R2= 3급-부틸)
(S)-2-(4-3급-부틸페닐)-1-메틸에틸아민
메탄올 25 ㎖중의 (4S,5S)-5-(4-3급-부틸페닐)-4-메틸-옥사졸리딘-2-온(p)(제조예 4의 단계 2 참조) 1 g(4.3 밀리몰), 암모늄 포르메이트 2 g(31.74 밀리몰) 및 탄소상 10% 팔라듐 0.1 g의 혼합물을 2 시간 동안 환류하에서 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 10% 포화 탄산나트륨 10 ㎖과 에틸 아세테이트 25 ㎖로 분할하였다. 유기상을 (황산마그네슘으로) 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 디에틸 에테르로부터 하이드로클로라이드 염으로서 융점 259.5 내지 261.3℃인 표제 화합물 0.93 g(95%)을 단리시켰다.
실시예 1
(반응식 B에 기술된 식 IA의 화합물의 제조예)
1-(2-{에틸-[2-(4-메톡시페닐)-l-메틸에틸]아미노}-에틸)-아제판-2-온
1,2-디클로로에탄(15 ㎖)중 [2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]에틸아민(0.53 g, 2.75 밀리몰), (2-옥소-아제판-1-일)아세트알데하이드(0.5 g, 3.2 밀리몰), 및 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(0.88 g, 4.1 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하였고, 잔류물을 디에틸 에테르(50 ㎖) 및 포화 수용성 중탄산 나트륨(25 ㎖) 중에 분할하였다. 유기 용액을 5% 하이드로클로라이드(20 ㎖) 로 추출하였으며, 상기 산성 수성상을 디에틸 에테르로 세척하였고 25% 수산화나트륨으로 pH를 12로 조절하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였으며, 유기상을 건조하고(황산나트륨) 농축하여, 점성 오일로서 1-(2-{에틸-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-아미노}에틸)-아제판-2-온 11 (0.84 g)을 수득하였으며, 이는 디벤조일-L-타르트레이트 염으로 전환되었다. 분석: C38H46N2O10에 관한 계산치: C, 66.07; H, 6.71; N, 4.06%; 측정치: C, 64.69; H, 6.45; N, 3.90%.
유사하게, 상기 실시예 1에 기술된 절차를 따르되, 선택적으로 (2-옥소-아제판-l-일)아세트알데하이드를 식 1a의 다른 적절한 화합물로 대체하며, 선택적으로 [2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-에틸아민을 식 2의 다른 적절한 화합물로 대체하고, 당해 분야의 숙련자에게 공지된 변형된 방법을 활용하여, 화학식 I의 추가의 화합물을 제조하였다(여기서, X, Y, 및 Z는 각각 -CH2이다.):
1-(2-{에틸-[2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-피롤리딘-2-온, 디벤조일-L-타르트레이트 염, 12 , 분석: C38H46N2O10에 관한 계산치: C, 65.24; H, 6.39; N, 4.23%; 측정치: C, 64.75; H, 6.08; N, 3.97%;
1-(4-{[2-(4-브로모-2,5-디메톡시페닐)-1-메틸에틸]에틸아미노}부틸)-피페리딘-2-온, 디벤조일-L-타르트레이트 염, 13 , 융점 97 내지 98 ℃, M+H = 455;
1-(2-{에틸-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-피페리딘-2-온, 디벤조일-L-타르트레이트 염, 14 , 분석: C37H44N2O10에 관한 계산치: C, 65.67; H, 6.55; N, 4.14%; 측정치: C, 64.86; H, 6.23; N, 3.92%;
1-(3-{에틸-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노}프로필)-피페리딘-2-온, 디벤조일-L-타르트레이트 염, 15 , 분석: C38H46N2O10·0.5H2O에 관한 계산치: C, 65.22; H, 6.77; N, 4.00%; 측정치: C, 65.37; H, 6.48; N, 3.94%;
1-(2-{[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}에틸)-피페리딘-2-온, 디벤조일-L-타르트레이트 염, 16 , 분석: C38H46N2O10에 관한 계산치: C, 66.07; H, 6.71; N, 4.06%; 측정치: C, 65.10; H, 6.29; N, 3.71%;
1-(2-{에틸-[2-(4-플루오로페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-피페리딘-2-온, 디벤조일-L-타르트레이트 염, 17 , 융점 95 내지 96 ℃, M+H = 307;
l-(2-{[2-(4-클로로페닐)-l-메틸에틸]에틸아미노}에틸)-피페리딘-2-온, 디벤조일-L-타르트레이트 염, 18 , M+H = 323;
1-(2-{에틸-[2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-피페리딘-2-온, 디벤조일-L-타르트레이트 염, 19 , 분석: C37H41F3N2O10에 관한 계산치: C, 60.82; H, 5.66; N, 3.83%; 측정치: C, 60.70; H, 5.46; N, 3.56%;
1-(4-{에틸-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-피페리딘-2-온, 디벤조일-L-타르트레이트 염, 20 , 분석: C39H48N2O10에 관한 계산치: C, 66.46; H, 6.84; N, 3.97%; 측정치: C, 66.29; H, 6.69; N, 4.04%;
1-(2-{에틸-[2-(4-이소부톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-피페리딘-2-온, 디벤조일-L-타르트레이트 염, 21 , 분석: C40H50N2O10에 관한 계산치: C, 66.84; H, 7.01;N, 3.90%; 측정치: C, 66.03; H, 6.76; N, 3.74%;
1-(2-{[2-(3-페녹시페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}에틸)-피페리딘-2-온, 디벤조일-L-타르트레이트 염, 22 , 분석: C43H48N2O10에 관한 계산치: C, 68.60; H, 6.43; N, 3.72%; 측정치: C, 67.56; H, 6.23; N, 3.48%;
1-(2-{이소부틸-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-피페리딘-2-온, 디벤조일-L-타르트레이트 염, 23 , M+H = 347;
1-{2-[2-나프탈렌-2-일)-1-메틸에틸]프로필아미노}에틸)-피페리딘-2-온, 디벤조일-L-타르트레이트 염, 24 , 분석: C41H46N2O9에 관한 계산치: C, 69.28; H, 6.52; N, 3.94%; 측정치: C, 67.58; H, 6.16; N, 3.48%;
1-(2-{[2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-1-메틸에틸]프로필아미노}에틸)-피페리딘-2-온, 하이드로클로라이드 염, 25 , 분석: C24H35N2O9·0.4H2O에 관한 계산치: C, 67.63; H, 8.47; N, 6.69%; 측정치: C, 67.42; H, 8.30; N, 6.63%;
1-(2-{[2-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}에틸)-피페리딘-2-온, 디벤조일-L-타르트레이트 염, 26 , M+H = 377;
1-(4-{[2-(4-클로로페닐)-l-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-피페리딘-2-온, 디벤조일-L-타르트레이트 염, 27 , M+H = 365;
디에틸카르바민산 4-(2-{에틸-[2-(2-옥소-피페리딘-1-일)에틸]아미노}프로필)-페닐 에스테르, 디벤조일-L-타르트레이트 염, 28 , M+H = 404;
디메틸카르바민산 4-(2-{에틸-[2-(2-옥소-피페리딘-1-일)에틸]아미노}-프로필)-페닐 에스테르, 디벤조일-L-타르트레이트 염, 29 , M+H = 321;
프로판-2-설폰산 4-(2-{에틸-[2-(2-옥소-피페리딘-1-일)에틸]아미노}에틸)-페닐 에스테르, 디벤조일-L-타르트레이트 염, 30 , M+H = 411;
1-(2-{에틸-[2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-피페리딘-2-온, 디벤조일-L-타르트레이트 염, 31 , M+H = 305;
이소프로필카르바민산 4-(2-{에틸-[2-(2-옥소-피페리딘-1-일)에틸]아미노}-프로필)-페닐 에스테르, 디벤조일-L-타르트레이트 염, 32 , M+H = 390;
1-(4-{[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-피페리딘-2-온, 하이드로클로라이드 염, 33 , M+H = 399;
1-(6-{에틸-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노}헥실)-피페리딘-2-온, 디벤조일-L-타르트레이트 염, 34 , M+H = 375;
1-(4-{[2-(3-클로로페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-피페리딘-2-온, 디벤조일-L-타르트레이트 염, 35 , 분석: C39H47ClN2O9·0.8H2O에 관한 계산치: C, 63.35; H, 6.65; N, 3.79%; 측정치: C, 63.64; H, 6.65; N, 3.79%;
1-(4-{[2-(3-플루오로페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-피페리딘-2-온, 디벤조일-L-타르트레이트 염, 36 , M+H = 349;
1-(4-{[2-(4-브로모페닐)-1-메틸에틸]에틸아미노}부틸)-피페리딘-2-온, 디벤조일-L-타르트레이트 염, 37 , M+H = 395;
1-(5-{에틸-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노}펜틸)-피페리딘-2-온, 하이드로클로라이드 염, 38 , M+H = 361;
1-{4-[2-나프탈렌-2일)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-피페리딘-2-온, 하이드로클로라이드 염, 39 , 분석: C25H37ClN2O·0.8H2O에 관한 계산치: C, 69.60; H, 9.02; N, 6.49%; 측정치: C, 69.69; H, 8.80; N, 6.70%;
1-(4-{[2-(4-3급-부틸페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-피페리딘-2-온, 하이드로클로라이드 염, 40 , M+H = 387;
1-(4-{[2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-메틸에틸]프로필아미노} 부틸)-피페리딘-2-온, 하이드로클로라이드 염, 41 , M+H = 389;
1-(4-{이소프로필-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-피페리딘-2-온, 하이드로클로라이드 염, 42 , M+H = 377;
1-(4-{[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-피페리딘-2-온, 하이드로클로라이드 염, 43 , M+H = 373;
1-(4-{[1-(4-클로로벤질)프로필]프로필아미노}부틸)-피페리딘-2-온, 하이드로클로라이드 염, 44 , M+H = 379;
1-(4-{[1-(3-메톡시-4-메틸벤질)프로필]프로필아미노}부틸)-피페리딘-2-온, 하이드로클로라이드 염, 45 , M+H = 389;
N-[3-(2-{[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)부틸]프로필아미노}프로필)페닐]-메탄설폰아미드, 하이드로클로라이드 염, 46 , M+H = 424;
1-{4-[(2-1-벤조피란-6-일-1-메틸에틸)프로필아미노]부틸}-피페리딘-2-온, 하이드로클로라이드 염, 47 , M+H = 387;
1-{4-[(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-l-메틸에틸)에틸아미노]부틸}-피페리딘-2-온, 하이드로클로라이드 염, 48 , M+H = 361;
1-(4-{[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-피페리딘-2-온, 하이드로클로라이드 염, 49 , M+H = 383;
1-(4-{[2-(4-메틸설파닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-피페리딘-2-온, 하이드로클로라이드 염, 50 , M+H = 377;
1-(4-{이소프로필-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-피페리딘-2-온, 하이드로클로라이드 염, 51 , M+H = 409;
1-(4-{[2-(lH-인돌-5-일)-l-메틸에틸]이소프로필아미노}부틸)-피페리딘-2-온, 하이드로클로라이드 염, 52 , M+H = 370;
1-(4-{[2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-l-메틸에틸]이소프로필아미노}부틸)-피페리딘-2-온, 하이드로클로라이드 염, 53 , M+H = 389;
1-(4-{[2-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)-l-메틸에틸]프로필-아미노}부틸)피페리딘-2-온, 하이드로클로라이드 염, 54 , 분석: C25H41ClN2O2에 관한 계산치: C, 68.70; H, 9.45; N, 6.41%; 측정치: C, 63.93; H, 9.16; N, 6.34%;
1-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-l-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-피페리딘-2-온 하이드로클로라이드 염, 55 , 분석: C22H37ClN2O3S·1.5H2O에 관한 계산치: C, 55.97; H,8.54; N, 5.93%; 측정치: C, 55.83; H, 8.21; N, 6.70%;
1-(4-{에틸-[2-(4-트리플루오로메틸설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-피페리딘- 2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 56 , M+H = 449;
1-(4-{[2-(4-3급-부틸페닐)-1-메틸에틸]에틸아미노}부틸)-피페리딘-2-온, 하이드로클로라이드 염, 57 , 분석: C24H41ClN2O·0.65H2O에 관한 계산치: C, 68.51; H, 10.13; N, 6.66%; 측정치: C, 68.48; H, 9.92; N, 6.85%;
프로판-2-설폰산 4-(2-{[4-(2-옥소-아제판-1-일)부틸]프로필아미노}-프로필)-페닐 에스테르, 포스페이트 염, 58 , 분석: C25H45N2O8PS·1.75H2O에 관한 계산치: C, 47.05; H, 7.46; N, 4.39%; 측정치: C, 46.96; H, 7.35; N, 4.40%;
4-메탄설포닐-벤젠설폰산 4-(2-{[4-(2-옥소-아제판-1-일)부틸]프로필아미노} 프로필)-페닐 에스테르, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 59 , M+H = 579;
벤젠설폰산 4-(2-{[4-(2-옥소-아제판-1-일)부틸]프로필아미노}프로필)-페닐 에스테르, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 60 , M+H = 510;
5-벤젠설포닐-티오펜-2-설폰산 4-(2-{[4-(2-옥소-아제판-1-일)부틸]-프로필아미노}프로필)-페닐 에스테르, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 61 , M+H = 647;
부탄-1-설폰산 4-(2-{[4-(2-옥소-아제판-1-일)부틸]프로필아미노}-프로필)-페닐 에스테르, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 62 , M+H = 481;
4-클로로벤젠설폰산 4-(2-{[4-(2-옥소-아제판-1-일)부틸]프로필-아미노}프로필)페닐 에스테르, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 63 , M+H = 535;
3,4-디메톡시벤젠설폰산 4-(2-{[4-(2-옥소-아제판-1-일)부틸]프로필-아미노} 프로필)-페닐 에스테르, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 64 , M+H = 561;
에탄설폰산 4-(2-{[4-(2-옥소-아제판-1-일)부틸]프로필아미노}프로필)-페닐 에스테르, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 65 , M+H = 453;
디메틸설폰산 4-(2-{[4-(2-옥소-아제판-l-일)부틸]프로필아미노}프로필)-페닐 에스테르, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 66 , M+H = 468;
메탄설폰산 4-(2-{[2-(2-옥소-아제판-1-일)부틸]프로필아미노}프로필)-페닐 에스테르, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 67 , M+H = 439;
4-메톡시벤젠설폰산 4-(2-{[4-(2-옥소-아제판-1-일)부틸]프로필-아미노}프로필)페닐 에스테르, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 68 , M+H = 531;
나프탈렌-1-설폰산 4-(2-{[4-(2-옥소-아제판-1-일)부틸]프로필-아미노}프로필)페닐 에스테르, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 69 , M+H = 551;
나프탈렌-2-설폰산 4-(2-{[4-(2-옥소-아제판-1-일)부틸]프로필-아미노}프로필)페닐 에스테르, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 70 , M+H = 551;
4-니트로벤젠설폰산 4-(2-{[2-(2-옥소-아제판-l-일)부틸]프로필-아미노}프로필)페닐 에스테르, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 71 , M+H = 546;
프로판-1-설폰산 4-(2-{[4-(2-옥소-아제판-1-일)부틸]프로필아미노}-프로필)-페닐 에스테르, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 72 , M+H = 467;
티오펜-1-설폰산 4-(2-{[4-(2-옥소-아제판-1-일)부틸]프로필아미노}-프로필)-페닐 에스테르, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 73 , M+H = 507;
페닐메탄설폰산 4-(2-{[4-(2-옥소-아제판-1-일)부틸]프로필아미노}-프로필)- 페닐 에스테르, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 74 , M+H = 515;
4-트리플루오로메톡시벤젠설폰산 4-(2-{[4-(2-옥소-아제판-1-일)부틸]프로필아미노}프로필)-페닐 에스테르, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 75 , M+H = 585;
4-시아노벤젠설폰산 4-(2-{[4-(2-옥소-아제판-1-일)부틸]프로필아미노}-프로필)-페닐 에스테르, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 76 , M+H = 526;
1,1,1-트리플루오로메탄설폰산 4-(2-{[4-(2-옥소-아제판-1-일)부틸]프로필- 아미노}프로필)-페닐 에스테르, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 77 , M+H = 493;
프로판-2-설폰산 4-(2-{[4-(2-옥소-아제판-1-일)에틸]프로필아미노}-프로필)-페닐 에스테르, 포스페이트 염, 78 , 분석: C23H41N2O8PS에 관한 계산치: C, 51.48; H, 7.70; N, 5.22%; 측정치: C, 45.23; H, 7.12; N, 9.45%;
4-메탄설포닐-N-[3-(2-{[2-(2-옥소-아제판-1-일)에틸]프로필아미노}프로필)-페닐]-벤즈아미드, 하이드로클로라이드 염, 79 , 분석: C28H40ClN3O4S·0.7H2O에 관한 계산치: C, 59.76; H, 7.41; N, 7.47%; 측정치: C, 59.71; H, 7.20; N, 7.44%;
4-메틸-N-[3-(2-{[2-(2-옥소-아제판-1-일)에틸]프로필아미노}프로필)-페닐]-벤즈아미드, 하이드로클로라이드 염, 80 , 분석: C28H40ClN3O2·0.7H2O에 관한 계산치: C, 67.44; H, 8.37; N, 8.43%; 측정치: C, 67.32; H, 8.18; N, 8.43%;
1-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 81 , 융점 78 내지 79 ℃, M+H = 409;
1-(4-{[2-(4-에탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]에틸아미노}부틸)-아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 82 , M+H = 423;
1-(4-{에틸-[2-(4-이소프로판설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 83 , M+H = 437;
4-3급-부틸-N-[3-(2-{[4-(2-옥소-아제판-1-일)부틸]프로필아미노}프로필)-페닐]-벤즈아미드, 84 , 분석: C33H49N3O2에 관한 계산치: C, 76.26; H, 9.50; N, 8.08%; 측정치: C, 76.32; H, 9.39; N, 8.19%;
1-(4-{[2-(3-벤젠설포닐페닐)-1-메틸에틸]에틸아미노}부틸)-아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 85 , M+H = 471;
1-(4-{[2-(3,3-디메틸-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1-벤조[b]티오펜-5-일)-1-메틸에틸]이소프로필아미노}부틸)-아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 86 , 분석: C26H37ClN2O3S에 관한 계산치: C, 62.56; H, 8.68; N, 5.61%; 측정치: C, 58.09; H, 8.16; N, 5.26%;
1-(4-{[2-(4-벤젠설포닐페닐)-1-메틸에틸]에틸아미노}부틸)-아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 87 , M+H = 471;
1-(4-{에틸-[2-(4-(2-메틸프로판-1-설포닐)페닐)-1-메틸에틸]아미노}-부틸)- 아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 88 , M+H = 451;
벤조[1,3]디옥솔-5-카복시산 [2-메탄설포닐-5-(2-{[4-(2-옥소-아제판-1- 일)부틸]프로필아미노}프로필)페닐]-아미드, 하이드로클로라이드 염, 89 , 분석: C31H44ClN3O6S·1.9H2O에 관한 계산치: C, 56.72; H, 7.34; N, 6.40%; 측정치: C, 56.79; H, 6.98; N, 6.40%;
1-(4-{[2-(3,3-디옥소-2,3-디하이드로벤조[1,3]옥사티올-5-일)-l-메틸에틸]- 에틸아미노}부틸)-아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 90 , M+H = 423;
1-(4-{[2-(2,3-디하이드로벤조[1,3]옥사티올-5-일)-1-메틸에틸]이소프로필아미노}-부틸)-아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 91 , M+H = 405;
1-(4-{에틸-[2-(3-메탄설포닐페닐)-l-메틸에틸]아미노}부틸)-아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 92 , M+H =4 09;
1-(4-{[2-(3,3-디옥소-2,3-디하이드로벤조[1,3]옥사티올-5-일)-1-메틸에틸]-이소프로필아미노}부틸)-아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 93 , M+H = 437;
1-(4-{이소프로필-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-아제판-2- 온, 하이드로클로라이드 염, 94 , M+H = 423;
1-(4-{(1-에틸프로필)-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}-부틸)-아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 95 , M+H = 451;
1-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 96 , M+H = 423;
4-(2-{에틸-[4-(2-옥소-아제판-1-일)부틸]아미노}프로필)-N,N-디메틸-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드 염, 97 , M+H = 438;
1-(3-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}프로필)-아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 98 , M+H = 409;
1-[4-(에틸-{2-[4-(4-메틸피페라진-1-설포닐)페닐]-1-메틸에틸}-아미노)부틸]아제판-2-온, 디하이드로클로라이드 염, 99 , M+H = 493;
4-(2-{에틸-[4-(2-옥소-아제판-1-일)부틸]아미노}프로필)-N-메틸-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드 염, 100 , M+H = 424;
1-{4-[에틸-(1-메틸-2-페닐에틸)아미노]-부틸}-아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 101 , M+H = 331;
1-(4-{[2-(3-클로로-4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]에틸아미노}부틸)-아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 102 , 분석: C22H36Cl2N2O3S·1.4H2O에 관한 계산치: C, 52.35; H, 7.75; N, 5.55%; 측정치: C, 52.34; H, 7.36; N, 5.65%;
4-(2-{에틸-[4-(2-옥소-아제판-1-일)부틸]아미노}프로필)-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드 염, 103 , M+H = 410;
N-디메틸에틸-4-(2-{에틸-[4-(2-옥소-아제판-1-일)부틸]아미노}프로필)벤젠설폰아미드, 104 , M+H = 466;
1-(4-{에틸-[2-(4-트리플루오로메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]-아미노}부틸)-아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 105 , M+H = 463;
1-(4-{에틸-[2-(4-트리플루오로메틸설파닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 106 , M+H = 431;
1-(4-{에틸-[2-(4-니트로페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 107 , 분석: C21H34ClN3O3·0.7H2O에 관한 계산치: C, 59.41; H, 8.40; N, 9.90%; 측정치: C, 59.48; H, 8.21; N, 9.92%;
1,1,1-트리플루오로메탄설폰산 4-(2-{에틸-[4-(2-옥소-아제판-1-일)부틸]아미노}프로필)-페닐 에스테르, 하이드로클로라이드 염, 108 , M+H = 479;
N-[4-(2-{에틸-[4-(2-옥소-아제판-1-일)부틸]아미노}프로필)페닐]-l,l,l-트리플루오로메탄설폰아미드, 소듐 염, 109 , 분석: C22H34F3N3NaO3S에 관한 계산치: C, 55.33; H, 7.18; N, 8.80%; 측정치: C, 51.96; H, 6.73; N, 8.62%;
1-(3-{에틸-[2-(4-트리플루오로메틸설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}프로필)-아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 110 , M+H = 449;
1-(2-{에틸-[2-(4-트리플루오로메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 111 , M+H = 435;
1-[4-(에틸-{2-[4-(티아졸-2-설포닐)페닐]-1-메틸에틸}아미노)부틸]-아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 112 , 분석: C24H36ClN3O3S2·1H2O에 관한 계산치: C, 54.17; H, 7.20; N, 7.90%; 측정치: C, 54.09; H, 6.91; N, 7.86%;
4-(2-{에틸-[4-(2-옥소-아제판-l-일)부틸]아미노}프로필)-N-이소프로필벤젠설폰아미드, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 113 , M+H = 452;
4-(2-{에틸-[4-(2-옥소-아제판-l-일)부틸]아미노}프로필)-N-(2-하이드록시에틸)-벤젠설폰아미드, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 114, M+H = 454;
4-(2-{에틸-[4-(2-옥소-아제판-1-일)부틸]아미노}프로필)-N-(2-메톡시에틸)-벤젠설폰아미드, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 115 , M+H = 468;
1-[4-(에틸-{2-[4-(모르폴린-4-설포닐)페닐]-1-메틸에틸}아미노)부틸]-아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 116 , M+H = 480;
4-(2-{에틸-[4-(2-옥소-아제판-1-일)부틸]아미노}프로필)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-벤젠설폰아미드, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 117 , M+H = 492;
1-(4-{에틸-[2-(4-3급-부틸페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 118 , 분석: C25H43ClN2O3·0.45H2O에 관한 계산치: C, 69.64; H, 8.53; N, 5.55%; 측정치: C, 57.12; H, 8.41; N, 5.61%; 또는
1-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-l-메틸에틸]아미노}부틸)-아조칸-2-온, 하이드로클로라이드 염, 119 , 분석: C23H39ClN2O3S·2H2O에 관한 계산치: C, 55.75; H, 8.14; N, 5.65%; 측정치: C, 55.67; H, 8.52; N, 5.43%.
실시예 2
(반응식 C에 기술된 식 IB의 화합물의 제조예)
3-(4-{에틸-[(S)-2-(4-메탄설포닐페닐)-l-메틸-에틸]아미노}부틸)-[1,3]옥사지난-2-온
1,2-디클로로에탄(10 ㎖)중 에틸-[(S)-2-(4-메틸설파닐페닐)-1-메틸에틸]-아민 하이드로클로라이드(0.25 g, 1 밀리몰)의 현탁물에 트리에틸아민(0.2 ㎖, 1.5 밀리몰)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 4-(2-옥소-[1,3]옥사지난-3-일)-부티르알데하이드(0.18 g, 1.05 밀리몰) 및 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(0.32 g, 1.5 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 농축하며, 잔류물을 5% 수산화나트륨(5 ㎖) 및 디에틸 에테르(20㎖) 중에 분할하였다. 유기상을 건조하고(황산 마그네슘) 농축하여, 점성 오일로서 3-(4-{에틸-[(S)-2-(4-메틸설파닐-페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-[1,3]옥사지난-2-온(0.33 g)을 수득하였다.
메탄올(10 ㎖)중 3-(4-{에틸-[(S)-2-(4-메틸설파닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-[l,3]옥사지난-2-온(0.33 g, 0.9 밀리몰)의 얼음 냉각 용액에 물(10 ㎖)중의 포타슘 페록시모노설페이트(옥손(등록상표)(Oxone))(1.22 g, 1.98 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 1.5 M 탄산나트륨 용액(10 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 디에틸 에테르(20 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 건조하고(황산 마그네슘) 농축하였다. 클로로포름중 10% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 무색 오일로서 3-(4-{에틸-[(S)-2-(4-메탄설포닐페닐)-l-메틸에틸]아미노}-부틸)-[1,3]옥사지난-2-온, 122 ,(0.17 g)을 수득하였다. 분석: C20H33ClN2O4S에 관한 계산치: C, 55.48; H, 7.68; N, 6.47%; 측정치: C, 52.32; H, 7.42; N, 5.97%.
유사하게, 상기 실시예 2에 기술된 절차를 따르되, 선택적으로 4-(2-옥소-[1,3]옥사지난-3-일)부티르알데하이드를 식 1b의 다른 적절한 화합물로 대체하며, 선택적으로 에틸-[(S)-2-(4-메틸설파닐-페닐)-1-메틸에틸]-아민 하이드로클로라이드를 식 2의 다른 적절한 화합물로 대체하고, 당해 분야의 숙련자에게 공지된 변형된 방법을 활용하여, 화학식 I의 추가의 화합물을 제조하였다(여기서, X는 -O- 또는 -S-이다.):
3-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-[1,3]옥사제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 123 , 분석: C21H35ClN2O4S에 관한 계산치: C, 60.78; H, 8.50; N, 6.75%; 측정치: C, 52.82; H, 7.82; N, 5.84%;
3-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-[1,3]옥사제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 124 , 분석: C22H37ClN2O4S·0.85H2O에 관한 계산치: C, 55.47; H, 8.19; N, 5.88%; 측정치: C, 55.42; H, 7.94; N, 5.72%;
3-(4-{이소프로필-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-[1,3]옥사제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 125 , 분석: C22H37ClN2O4S·1.5H2O에 관한 계산치: C, 54.14; H, 8.26; N, 5.74%; 측정치: C, 54.12; H, 7.94; N, 5.64%;
3-(4-{에틸-[2-(4-트리플루오로메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-[1,3]옥사제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 126 , M+H = 465;
3-(4-{에틸-[2-(4-트리플루오로메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)- [1,3]옥사지난-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 127 , M+H = 451;
3-[4-(에틸-{2-[4-(프로판-2-설포닐메틸)페닐]-1-메틸에틸}아미노)-부틸]-[1,3]옥사제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 128 , 분석: C24H41ClN2O4S·0.85H2O에 관한 계산치: C, 57.15; H, 8.53; N, 5.55%; 측정치: C, 57.12; H, 8.41; N, 5.61%;
3-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-[1,3]옥사조칸-2-온, 하이드로클로라이드 염, 129 , 분석: C22H37ClN2O4S·0.95H2O에 관한 계산치: C, 55.26; H, 8.20; N, 5.86%; 측정치: C, 55.26; H, 7.92; N, 5.99%;
3-(4-{에틸-[2-(4-트리플루오로메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)[1,3]옥사조칸-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 130 , M+H = 479; 또는
3-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-[1,3]티아지난-2-온, 하이드로클로라이드 염, 131 , M+H = 413.
유사하게, 상기 실시예 2에 기술된 절차를 따르되, 선택적으로 4-(2-옥소-[1,3]옥사지난-3-일)부티르알데하이드를 식 1b의 다른 적절한 화합물로 대체하며, 선택적으로 에틸-[(S)-2-(4-메틸설파닐-페닐)-l-메틸에틸]-아민 하이드로클로라이드를 식 2의 다른 적절한 화합물로 대체하고, 당해 분야의 숙련자에게 알려진 변형된 방법을 활용하여, 식 IB의 추가의 화합물을 제조하였다(여기서, X는 >N-R6이다.):
1-[4-{에틸-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노)부틸]-테트라하이드로-피리미딘-2-온, 디벤조일-L-타르트레이트 염, 134 , 분석: C38H47N3O10에 관한 계산치: C, 64.67; H, 6.71; N, 5.95%; 측정치: C, 62.96; H, 6.28; N, 5.76%;
1-[4-{에틸-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노)부틸]-3-메틸-테트라하이드로피리미딘-2-온, 디벤조일-L-타르트레이트 염, 135 , 분석: C39H49N3O10·0.9H2O에 관한 계산치: C, 63.64; H, 6.96; N, 5.71%; 측정치: C, 63.66; H, 6.61; N, 5.62%;
3-[4-{[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-l-메틸에틸]프로필아미노)부틸]-l-메틸-테트라하이드로피리미딘-2-온, 디벤조일-L-타르트레이트 염, 136 , 분석: C40H48F3N3O9에 관한 계산치: C, 62.25; H, 6.27; N, 5.44%; 측정치: C, 60.64; H, 6.05; N, 4.81%;
1-[4-{[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-l-메틸에틸]프로필아미노)부틸]-테트라하이드로피리미딘-2-온, 하이드로클로라이드 염, 137 , 분석: C21H33ClF3N3O9·0.8H2O에 관한 계산치: C, 56.00; H, 7.74; N, 9.33%; 측정치: C, 56.00; H, 7.45; N, 9.11%;
3-[4-{[2-나프탈렌-2-일-1-메틸에틸]프로필아미노)부틸]-1-메틸-테트라하이드로피리미딘-2-온, 하이드로클로라이드 염, 138 , 분석: C25H38ClN3O·1.4H2O에 관한 계산치: C, 65.67; H, 8.99; N, 9.19%; 측정치: C, 65.64; H, 8.99; N, 9.19%;
1-[3-{[2-(4-클로로페닐)-l-메틸에틸]프로필아미노)프로필]-테트라하이드로피리미딘-2-온, 하이드로클로라이드 염, 139 , 분석: C19H31Cl2N3O·1.15H2O에 관한 계산치: C, 55.78; H, 8.20; N, 10.27%; 측정치: C, 55.81; H, 7.93; N, 10.25%;
1-(4-{에틸-[(S)-2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-테트라하이드로피리미딘-2-온, 하이드로클로라이드 염, 140 , M+H = 396;
1-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸-에틸]아미노}부틸)-3-메틸-[1,3] 디아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 141 , M+H = 424;
1-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-l-메틸-에틸]프로필아미노}부틸)-[1,3]디아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 142 , M+H = 424;
1-[4-({2-[4-(티아졸-2-설포닐)페닐]-l-메틸에틸}프로필아미노)부틸]-테트라하이드로피리미딘-2-온, 하이드로클로라이드 염, 143 , 분석: C23H35ClN4O3S2에 관한 계산치: C, 53.63; H, 6.85; N, 10.88%; 측정치: C, 48.86; H, 6.42; N, 9.84%; 또는
1-[4-(에틸-{2-[4-(티아졸-2-설포닐)페닐]-1-메틸에틸}아미노)부틸]-테트라하이드로피리미딘-2-온, 하이드로클로라이드 염, 144 , 분석: C22H33ClN4O3S2에 관한 계산치: C, 52.73; H, 6.64; N, 11.18%; 측정치: C, 48.74; H, 6.31; N, 10.33%.
실시예 3
(반응식 D에 기술된 식 ICa의 화합물의 제조예)
4-[4-(에틸-{(S)-2-[4-(티아졸-2-설포닐)페닐]-1-메틸에틸}아미노)부틸]-[1,4]옥사제판-3-온
1,2-디클로로에탄(10 ㎖)중 에틸-{(S)-1-메틸-2-[4-(티아졸-2-설포닐)페닐]에틸}-아민(0.326 g, 1.02 밀리몰), 4-(3-옥소-[1,4]옥사제판-4-일)-부티르알데하이드(0.22 g, 1.2 밀리몰), 및 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(0.3 g, 1.4밀리몰)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 잔류물물을 5% 염산 및 디에틸 에테르 중에 분할하였다. 수성상을 25% 수산화나트륨으로 pH 12로 조절하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조하고(황산 마그네슘) 농축하여 점성 오일로서 4-(4-{에틸-[2-(4-티아졸-2-설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-[1,4]옥사제판-3-온, 145 ,을 수득하였다. 분석: C23H34ClN3O4S2·1H2O에 관한 계산치: C, 51.72; H, 6.79; N, 7.87%; 측정치: C, 51.71; H, 6.49; N, 7.82%.
유사하게, 상기 실시예 3에 기술된 절차를 따르되, 선택적으로 4-(3-옥소-[1,4]옥사제판-4-일)-부티르알데하이드를 식 1c의 다른 적절한 화합물로 대체하며 선택적으로 에틸-{(S)-1-메틸-2-[4-(티아졸-2-설포닐)페닐]에틸}-아민을 식 2의 다른 적절한 화합물로 대체하고, 당해 분야의 숙련자에게 공지된 변형된 방법을 활용하여, 화합물 ICa의 추가의 화합물을 제조하였다(여기서 Y는 -O- 또는 -S-이다.):
4-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-[1,4]옥사제판-3-온, 하이드로클로라이드 염, 146 , 분석: C22H37ClN2O4S·1.5H2O에 관한 계산치: C, 54.14; H, 8.26; N, 5.74%; 측정치: C, 54.19; H, 8.26; N, 5.85%; 또는
4-(4-{에틸-[2-(4-트리플루오로메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-[1,4]옥사제판-3-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 147 , M+H = 465.
실시예 4
(반응식 D에 기술된 식 ICb의 화합물의 제조예)
1-(4-{[(S)-2-(-4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]-프로필아미노}부틸)-[1,4]디아제판-2-온
1,2-디클로로에탄(20 ㎖)중 프로필-[(S)-2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]-아민 하이드로클로라이드(0.50 g, 1.7 밀리몰), 3-옥소-4-(4-옥소부틸)-[l,4]디아제판-1-카복시산 3급-부틸 에스테르(0.5 g, 1.76 밀리몰), 트리에틸아민(0.24 ㎖, 1.7 밀리몰), 및 소듐 트리아세트옥시하이드라이드(0.54 g, 2.6 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물물을 에틸 아세테이트(30 ㎖) 및 5% 탄산나트륨(20 ㎖) 중에 분할하였다. 유기상을 건조하고(황산마그네슘) 농축하여, 시럽으로서 4-(4-{[(S)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-3-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산 3급-부틸 에스테르(0.89 g)를 수득하였다. NMR(클로로포름-d) δ(ppm): 0.82, t, 3H; 0.94, d, 3H; 1.46, s, 9H; 3.05, s, 3H; 7.36, d, 2H; 7.83, d, 2H.
4-(4-{[(S)-2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]-프로필-아미노}부틸)-3-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산 3급-부틸 에스테르(0.9 g, 1.75 밀리몰) 및 3 N 염산(4 ㎖)의 혼합물을 50 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였고, 포화 탄산나트륨으로 pH를 10으로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖)로 추출하였으며, 유기상을 건조하고(황산 마그네슘) 농축하였다. 잔류물물을 디에틸 에테르(10 ㎖) 및 디에틸 에테르(2 ㎖)중 1 M 염화수소를 첨가하였다. 침전물을 수거하여 디에틸 에테르 및 헥산으로 세척하고 진공에서 건조하여 1-(4-{[(S)-2-(-4-메탄설포닐-페닐)-l-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-1,4]디아제판-2-온, 디하이드로클로라이드 염(0.49 g)을 수득하였다( 149 , M+H = 424).
유사하게, 상기 실시예 4에 기술된 절차를 따르되, 선택적으로 3-옥소-4-(4-옥소부틸)-[l,4]디아제판-1-카복시산 3급-부틸 에스테르를 식 1d의 다른 적절한 화합물로 대체하며, 선택적으로 프로필-[(S)-2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아민 하이드로클로라이드를 식 2의 다른 적절한 화합물로 대체하고, 당해 분야의 숙련자에게 공지된 변형된 방법을 활용하여, 식 ICb의 다른 적절한 화합물을 제조하였다(여기서, Y는 >NH이다.):
1-(4-{에틸-[2-(4-트리플루오로메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-[1,4]디아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 150 , M+H = 464;
1-(4-{에틸-[2-(4-티아졸-2-설포닐페닐)-l-메틸에틸]아미노}부틸)-[1,4]디아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 151 , 분석: C23H35ClN4O3S2·1.25H2O에 관한 계산치: C, 48.12; H, 6.76; N, 9.76%; 측정치: C, 48.10; H, 6.52; N, 9.81%;
1-(4-{에틸-[2-[4-트리플루오로메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-피페라진-2-온, 하이드로클로라이드 염, 152 , M+H = 450;
N-메틸-4-(2-{[4-(2-옥소-피페라진-1-일)부틸]프로필아미노}프로필)-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드 염, 153 , M+H = 425;
1-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-피페라진-2-온, 하이드로클로라이드 염, 154 , M+H = 410;
1-(4-{[2-(4-티아졸-2-설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-피페라진-2-온, 하이드로클로라이드 염, 155 , 분석: C25H35ClN4O3S2·1.5H2O에 관한 계산치: C, 48.81; H, 6.66; N, 9.49%; 측정치: C, 48.69; H, 6.54; N, 9.64%;
1-(4-{[2-(4-티아졸-2-설포닐페닐)-l-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-[1,4]디아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 156 , 분석: C24H36ClN4O3S2·0.75H2O에 관한 계산치: C, 49.78; H, 6.88; N, 9.67%; 측정치: C, 49.74; H, 6.75; N, 9.69%;
N-메틸-4-(2-{[4-(2-옥소-[1,4]디아제판-l-일)부틸]프로필아미노}프로필)-벤젠설폰아미드, 디하이드로클로라이드 염, 157 , M+H = 439;
1-[4-(에틸-{2-[4-(4-메톡시벤젠설포닐)페닐]-1-메틸에틸}아미노)부틸]-[1,4] 디아제판-2-온, 158 , M+H = 502;
4-[4-({2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐)페닐]-l-메틸에틸}프로필아미노)-부틸]-[1,4]디아제판-2-온, 159 , M+H = 530;
l-(4-{에틸-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-l-메틸에틸]아미노}부틸)-[1,4]-디아제판-2-온, 디하이드로클로라이드 반수화물 염, 160 , 분석: C21H33ClF3N3O에 관한 계산치: C, 52.39; H, 7.33; N, 8.73%; 측정치: C, 52.44; H, 7.32; N, 8.58%; 또는
1-(4-{[2-(4-3급-부틸페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-피페라진-2-온, 하이드로클로라이드 염, 161 , M+H = 374.
실시예 5
(반응식 D에 기술된 식 ICc의 화합물의 제조예)
1-(4-{[(S)-2-(-4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-4-메틸-[1,41디아제판-2-온
테트라하이드로푸란(10 ㎖)중 1-(4-{[(S)-2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에 틸]-프로필아미노}부틸-1,4-디아제핀-2-온(0.08 g, 0.19 밀리몰) 용액에 트리에틸아민(3 방울)을 첨가한 후, 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(0.06 g, 0.3 밀리몰) 및 37% 포름알데하이드(0.1 ㎖, 1.2 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물물을 5% 탄산나트륨 및 클로로포름 중에 분할하였다. 유기상을 건조하고(황산 마그네슘) 농축하여 1-(4-{[(S)-2-(4-메탄설포닐- 페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-4-메틸-[1,4]디아제판-2-온을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르(흡습성을 지님)로부터 디하이드로클로라이드 염으로 분리하였다((0.07 g), 166 , M+H = 438).
유사하게, 상기 실시예 5에 기술된 절차를 따르되, 선택적으로 1-(4-{[(S)-2-(4-메탄설포닐페닐)-l-메틸에틸]-프로필아미노}부틸-1,4-디아제핀-2-온을 식 ICb의 다른 유리 아민 화합물로 대체하며, 선택적으로 포름알데하이드를 다른 적절한 아실화제, 알킬화제, 또는 설폰화제로 대체하고, 당해 분야의 숙련자에게 공지된 변형된 방법을 활용하여, 식 ICc의 추가의 화합물을 제조하였다(여기서, Y는 > N-R6이다.):
4-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-l-메틸에틸]아미노}부틸)-3-옥소-피페라진-1-카복시산 3급-부틸 에스테르, 167 , M+H = 496;
1-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-4-메탄설포닐피페라진-2-온, 하이드로클로라이드 염, 168 , M+H = 474;
1-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-4-(모르폴린-4-카보닐)-피페라진-2-온, 하이드로클로라이드 염, 169 , M+H = 509;
1-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-4-메탄설포닐-[1,4]디아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 170 , M+H = 488;
1-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-4-메탄설포닐-4-에틸-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 171 , M+H = 438;
1-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-4-아세틸-
[1,4]디아제판-2-온, 172 , M+H = 466;
1-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-4-프로피오닐-[1,4]디아제판-2-온, 173 , M+H = 480;
1-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-4-펜타노일-[1,4]디아제판-2-온, 174 , M+H = 508;
1-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-4-(3-사이클로펜틸프로파노일-[1,4]디아제판-2-온, 175 , M+H = 548;
1-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-l-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-4-(티오펜-2-카보닐)-[1,4]디아제판-2-온, 176 , M+H = 534;
4-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-l-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-3-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산 메틸 에스테르, 177 , M+H = 482;
1-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-4-벤젠-설포닐-[1,4]디아제판-2-온, 178 , M+H = 564;
1-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-4-(티오펜-2-설포닐)-[1,4]디아제판-2-온, 179 , M+H = 570;
4-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-l-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-3-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산 이소프로필아미드, 180 , M+H = 509;
4-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-l-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-3-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산 부틸아미드, 181 , M+H = 523;
1-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-l-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-4-벤조일-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 182 , M+H = 528;
1-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-4-페닐아세틸-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 183 , M+H = 542;
1-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-l-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-4-(3-페닐-프로피오닐)-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 184 , M+H = 556;
1-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-4-(피리딘-3-카보닐)-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 185 , M+H = 529;
1-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-l-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-4-(이속사졸-5-카보닐)-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 186 , M+H = 519;
1-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-4-(푸란-2-카보닐)-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 187 , M+H = 518;
1-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-4-(프로판-1- 설포닐)-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 188 , M+H = 530;
1-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-l-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-4-(l-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐)-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 189 , M+H = 568;
4-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-l-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-3-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산 메틸아미드, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 190 , M+H = 481;
4-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-l-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-3-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산 에틸아미드, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 191 , M+H = 495;
4-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-3-옥소-[1,4]디아제판-l-카복시산 페닐아미드, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 192 , M+H = 543;
l-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-4-메탄-설포닐-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 193 , M+H = 502;
1-(4-{[2-(4-티아졸-2-설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-4-메틸피페라진-2-온, 하이드로클로라이드 염, 194 , 분석: C25H37ClN4O3S2·1.8H2O에 관한 계산치: C, 48.20; H, 7.01; N, 9.37%; 측정치: C, 48.25; H, 6.64; N, 9.41%;
1-(4-{에틸-[2-(4-티아졸-2-설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-4-(피리딘-3-설포닐)-피페라진-2-온, 하이드로클로라이드 염, 195 , 분석: C27H36ClN5O5S3·1.25H2O에 관한 계산치: C, 46.25; H, 5.68; N, 9.99%; 측정치: C, 46.26; H, 5.68; N, 9.99%;
1-(4-{에틸-[2-(4-티아졸-2-설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-4-(피리딘-3-설포닐)-[1,4]디아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 196 , 분석: C28H38ClN5O5S2·1.05H2O에 관한 계산치: C, 47.26; H, 5.82; N, 9.84%; 측정치: C, 47.26; H, 5.65; N, 9.81%;
1-(4-{에틸-[2-(4-트리플루오로메탄설포닐페닐)-l-메틸에틸]아미노}부틸)-4-(피리딘-3-설포닐)피페라진-2-온, 하이드로클로라이드 단일수화물 염, 197 , M+H = 511;
1-(4-{에틸-[2-(4-트리플루오로메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-4- 메틸피페라진-2-온, 하이드로클로라이드 염, 198 , M+H = 464;
1-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-l-메틸에틸]아미노}부틸)-4-(피리딘-3-설포닐)-[1,4]디아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 199 , M+H = 551;
1-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-4-(피리딘-3-설포닐)피페라진-2-온, 하이드로클로라이드 단일수화물 염, 200 , M+H = 537;
1-(4-{에틸-[2-(4-트리플루오로메탄설포닐페닐)-l-메틸에틸]아미노}부틸)-4
(피리딘-3-설포닐)-[1,4]디아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 201 , M+H = 605;
1-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-4-트리플루오로메탄설포닐-[1,4]디아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 202 , 분석: C22H35ClF3N4O5S·0.75H2O에 관한 계산치: C, 44.66; H, 6.22; N, 7.10%; 측정치: C, 44.66; H, 6.08; N, 6.96%;
1-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-l-메틸에틸]아미노}부틸)-4-티아졸-2-일메틸-[l,4]디아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 203 , 분석: C25H39ClN4O3S2·0.85H2O에 관한 계산치: C, 47.56; H, 6.82; N, 8.87%; 측정치: C, 47.58; H, 6.77; N, 9.12%;
1-(4-{에틸-[2-(4-트리플루오로메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-4-티아졸-2-일메틸-[1,4]디아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 204 , M+H = 561;
1-(4-{에틸-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-4-(피리딘-3-설포닐)-피페라진-2-온, 하이드로클로라이드 염, 205 , M+H = 527;
1-(4-{에틸-[2-(4-트리플루오로메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-4-(1-메틸-lH-이미다졸-4-설포닐)-피페라진-2-온, 하이드로클로라이드 염, 206 , M+H = 594;
1-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-[1,4]디아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 207 , 분석: C23H37ClF3N3O4S·1.05H2O에 관한 계산치: C, 49.25; H, 6.67; N, 7.49%; 측정치: C, 48.90; H, 6.27; N, 7.47%;
1-(4-{에틸-[2-(4-트리플루오로메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-4-(1-메틸-lH-이미다졸-4-설포닐)-[1,4]디아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 208 , M+H = 608;
1-(4-{에틸-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐)-피페라진-2-온, 디하이드로클로라이드 염, 209 , M+H = 530;
1-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-[1,4]디아제판-2-온, 디하이드로클로라이드 염, 210 , 분석: C23H38Cl2F3N3O3S·1.20H2O에 관한 계산치: C, 47.13; H, 6.95; N, 7.17%; 측정치: C, 47.17; H, 6.59; N, 7.22%;
1-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-4-(2-디메틸아미노에탄설포닐)-[1,4]디아제판-2-온, 디하이드로클로라이드 염, 211 , M+H = 559;
1-(4-{에틸-[2-(4-트리플루오로메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-[1,4]디아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 212 , M+H = 544;
1-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-4-메틸-피페라진-2-온, 하이드로클로라이드 염, 213 , M+H = 424;
1-(4-{[2-(4-3급-부틸페닐)-l-메틸에틸]에틸아미노}부틸)-4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐)-[1,4]디아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 214 , M+H = 532;
1-(4-{에틸-[2-(4-트리플루오로메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐)-[1,4]디아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 215 , M+H = 608;
1-(4-{[2-(4-3급-부틸페닐)-1-메틸에틸]에틸아미노}부틸)-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐)-[1,4]디아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 216 , M+H = 532;
1-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-l-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-4-(2-이미다졸-1-일에탄설포닐)-[1,4]디아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 217 , M+H = 582;
1-(4-({2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐)페닐]-l-메틸에틸]프로필아미노}-부틸)-4-(3-메톡시벤조일)-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 218 , M+H = 664;
1-(4-({2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐)페닐]-1-메틸에틸]-프로필아미노}-부틸)-4-(푸란-2-카보닐)-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 219 , M+H = 624;
1-(4-({2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐)페닐]-1-메틸에틸]프로필아미노}-부틸)-4-(티오펜-2-카보닐)-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 220 , M+H = 640;
1-(4-({2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐)페닐]-1-메틸에틸]프로필아미노}-부틸)-4-(3-니트로벤조일)-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 221 , M+H = 679;
1-(4-({2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐)페닐]-1-메틸에틸]프로필아미노}-부틸)-4-(피리딘-3-카보닐)-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 222 , M+H = 635;
1-(4-({2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐)페닐]-l-메틸에틸]프로필아미노}-부틸)-4-(피리딘-4-카보닐)-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 223 , M+H = 635;
1-(4-({2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐)페닐]-l-메틸에틸]프로필아미노}-부틸)-4-(이속사졸-5-카보닐)-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 224 , M+H = 625;
1-(4-({2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐)페닐]-l-메틸에틸]프로필아미노}-부틸)-4-벤조일-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 225 , M+H = 634;
1-(4-({2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐)페닐]-l-메틸에틸]프로필아미노}-부틸)-4-(4-메톡시벤조일)-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 226 , M+H = 664;
1-(4-({2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐)페닐]-l-메틸에틸]프로필아미노}-부틸)-4-(2-클로로피리딘-4-카보닐)-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 227 , M+H = 670;
1-(4-({2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐)페닐]-1-메틸에틸]프로필아미노}-부틸)-4-(3,4-디메톡시벤조일)-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 228 , M+H = 694;
1-(4-({2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐)페닐]-l-메틸에틸]프로필아미노}-부틸)-4-(5-메틸이속사졸-3-카보닐)-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 229 , M+H = 639;
1-(4-({2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐)페닐]-l-메틸에틸]프로필아미노}-부틸)-4-(티오펜-2-설포닐)-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 230 , M+H = 676;
4-[4-({2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐)페닐]-l-메틸에틸}프로필아미노)-부틸]-3-옥소-[1,4]디아제판-1-설폰산 디메틸아미드, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 231 , M+H = 637;
1-(4-({2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐)페닐]-1-메틸에틸]프로필아미노}-부틸)-4-벤젠설포닐-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 232 , M+H = 670;
1-(4-({2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐)페닐]-1-메틸에틸]프로필아미노}-부틸)-4-메탄설포닐-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 233 , M+H = 608;
1-(4-({2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐)페닐]-1-메틸에틸]프로필아미노}-부틸)-4-(3-니트로벤젠설포닐)-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 234 , M+H = 715;
1-(4-({2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐)페닐]-1-메틸에틸]프로필아미노}-부틸)-4-(1-메틸-lH-이미다졸-4-설포닐)-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 235 , M+H = 674;
4-[4-({2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐)페닐]-1-메틸에틸}프로필아미노)-부틸]-3-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산(2-메톡시페닐)-아미드, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 236 , M+H = 679;
4-[4-({2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐)페닐]-1-메틸에틸}프로필아미노)-부틸]-3-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산(3-메톡시페닐)-아미드, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 237 , M+H = 679;
4-[4-({2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐)페닐]-1-메틸에틸}프로필아미노)-부
틸]-3-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산(4-메톡시페닐)-아미드, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 238 , M+H = 679;
4-[4-({2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐)페닐]-1-메틸에틸}프로필아미노)-부
틸]-3-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산 메틸아미드, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 239 , M+H = 587;
4-[4-({2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-설포닐)페닐]-1-메틸에틸}프로필아미노)-부
틸]-3-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산(3,4,5-트리메톡시페닐)-아미드, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 240 , M+H = 739;
1-[4-(에틸-{2-[4-(4-메톡시벤젠설포닐)페닐]-1-메틸에틸}아미노)-부틸]-4-(피리딘-3-카보닐)-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 241 , M+H = 607;
1-[4-(에틸-{2-[4-(4-메톡시벤젠설포닐)페닐]-1-메틸에틸}아미노)-부틸]-4-벤조일-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 242 , M+H = 606;
1-[4-(에틸-{2-[4-(4-메톡시벤젠설포닐)페닐]-1-메틸에틸}아미노)-부틸]-4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐)-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 243 , M+H = 646;
1-(4-{에틸-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐)-[1,4]-디아제판-2-온, 디하이드로클로라이드 염, 244 , 분석: C25H37ClF3N5O3S·1.0H2O에 관한 계산치: C, 47.32; H, 6.35; N, 11.04%; 측정치: C, 47.24; H, 6.11; N, 11.21%;
1-(4-{[2-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]에틸아미노}부틸-4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐)-[1,4]-디아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 245 , M+H=510;
1-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸-에틸]프로필아미노}부틸)-4-클로로-메탄설포닐-[1,4]디아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 246 , M+H = 536;
1-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]에틸아미노}부틸)-4-(2-디메틸아미노-에탄설포닐)-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 247 , M+H = 545;
1-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-4-(2-피롤리딘-1-일-에탄설포닐)-[l,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 248 , M+H = 571;
1-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-l-메틸에틸]아미노}부틸)-4-(2-피롤-1-일-에탄설포닐)-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 249 , M+H = 567;
1-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-4-(2-피페라진-1-일-에탄설포닐)-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 250 , M+H = 586;
1-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-에탄설포닐]-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 251 , M+H = 600;
1-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-l-메틸에틸]에틸아미노}부틸)-4-(2-메틸아미노-에탄설포닐)-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 252 , M+H = 531;
1-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]에틸아미노}부틸)-4-(2-디에틸아미노-에탄설포닐)-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 253 , M+H = 573;
1-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]에틸아미노}부틸)-4-(2-이소프로필-아미노-에탄설포닐)-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 254 , M+H = 559;
1-(4-{[2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸에틸]에틸아미노}부틸)-4-(2-벤질-아미노-에탄설포닐)-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 255 , M+H = 607;
1-(4-{[2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸에틸]에틸아미노}부틸)-4-(2-벤질-메틸아미노-에탄설포닐)-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 256 , M+H = 621;
1-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-4-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-에탄설포닐]-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 257 , M+H = 575;
{2-[4-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-l-메틸에틸]아미노}-부틸)-3-옥소-[1,4]디아제판-1-설포닐]에틸아미노}-아세트산 메틸 에스테르, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 258 , M+H = 589;
1-(4-{[2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸에틸]에틸아미노}부틸)-4-(2-아미노-에탄설포닐)-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 259 , M+H = 517;
1-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-4-(2-디메틸아미노-에탄설포닐)-피페라진-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 260 , M+H = 531;
1-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-4-(2-디에틸-아미노-에탄설포닐)-피페라진-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 261 , M+H = 559;
1-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-4-(2-이소프로필-아미노-에탄설포닐)-피페라진-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 262 , M+H = 545;
1-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-4-(2-피롤리딘-1-일-에탄설포닐)-피페라진-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 263 , M+H = 557;
1-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-4-(2-벤질-아미노-에탄설포닐)-피페라진-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 264 , M+H = 593;
1-(4-{에틸-[2-(4-메탄-설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-4-(2-벤질-메틸아미노-에탄설포닐)-피페라진-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 265 , M+H = 607;
1-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-4-[2-(2-하이드록시-에틸아미노)-에탄설포닐]-피페라진-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 266 , M+H = 547;
1-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-4-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-에탄설포닐]-피페라진-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 267 , M+H = 561;
{2-[4-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-3-옥소-피페라진-1-설포닐]에틸아미노}-아세트산 메틸 에스테르, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 268 , M+H = 575;
1-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-4-(2-피페라진-1-일-에탄설포닐)-피페라진-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 269 , M+H = 572;
1-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-4-[2-(4-메틸- 피페라진-1-일)-에탄설포닐]-피페라진-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 270 , M+H = 586; 또는
1-(4-{에틸-[2-(4-메탄-설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-4-(2-아미노-에탄설포닐)-피페라진-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 271 , M+H = 503.
실시예 6
(반응식 E에 기술된 식 IDa의 화합물의 제조예)
4-(4-{[(S)-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]-프로필아미노}부틸)-[1,4]옥사제판-5-온
1,2-디클로로에탄(8 ㎖)중 [(S)-2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]-프로필아민(0.2 g, 0.78 밀리몰) 및 4-(5-옥소-[1,4]옥사제판-4-일)-부티르알데하이드(0.22 g, 1.2 밀리몰)의 혼합물에 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(0.25 g, 1.17 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 5% 수산화나트륨으로 세척하였다. 유기상을 건조하고(황산마그네슘) 농축하여 4-(4-{[(S)-(4-메탄-설포닐페닐)-1-메틸에틸]-프로필아미노}부틸)-[1,4]옥사제판-5-온을 수득하였으며 이를 디에틸 에테르중 흡습성 하이드로클로라이드 염으로 분리하였다(0.23 g), 273 ; 분석: C25H37ClN2O4S·1.4H2O에 관한 계산치: C, 54.34; H, 8.25; N, 5.76%; 측정치: C, 54.32; H, 8.03; N, 5.98%;
유사하게, 상기 실시예 6에 기술된 절차를 따르되, 선택적으로 4-(5-옥소-[1,4]옥사제판-4-일)-부티르알데하이드를 식 1e의 다른 적절한 화합물로 대체하며, 선택적으로 [(S)-2-(4-메탄-설포닐페닐)-1-메틸에틸]-프로필아민을 식 2의 다른 적절한 화합물로 대체하고, 당해 분야의 숙련자에게 공지된 변형된 방법을 활용하여, 식 IDa의 추가의 화합물을 제조하였다(여기서, Z는 -O- 또는 -S-이다.):
4-3급-부틸-N-[3-(2-{(4-(S-옥소-[1,4]옥사제판-4-일)-부틸]프로필아미노}프로필)-페닐]-벤트아미드, 274 , 분석: C32H47N3O3에 관한 계산치: C, 73.67; H, 9.08; N, 8.05%; 측정치: C, 73.74; H, 8.99; N, 8.23%; 또는
4-(4-{에틸-[2-(4-트리플루오로메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-[1,4]옥사제판-5-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 275 , M+H = 465.
실시예 7
(반응식 E에 기술된 식 IDb의 화합물의 제조예)
4-(4-{[(S)-2-(4-메탄설포닐페닐)-l-메틸에틸l-프로필아미노}부틸)-[1,4]디아제판-5-온
1,2-디클로로에탄(40 ㎖)중 [(S)-2-(4-메탄설포닐페닐)-l-메틸에틸]-프로필아민 하이드로클로라이드(2.05 g, 7.03 밀리몰), 트리에틸아민(0.98 ㎖, 7 밀리몰), 5-옥소-4-(4-옥소부틸)-[1,4]디아제판-1-카복시산 3급-부틸 에스테르(2.0 g, 7.03 밀리몰), 및 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(2.23 g, 10.5 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물물을 디에틸 에테르 및 포화 탄산나트륨 중에 분할하였다. 유기상을 건조하고(황산마그네슘) 농축하여 진한 시럽으로 4-(4-{[(S)-2-(4-메탄-설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필-아미노}부틸)-5-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산 3급-부틸 에스테르(3.6 g)를 수득하였다. M+H = 524. 하이드로클로라이드 염을 아세톤/디에틸 에테르로부터 재결정화하였다(융점 156 내지 158 ℃).
4-(4-{[(S)-2-(4-메탄설포닐페닐)-l-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-5-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산 3급-부틸 에스테르(3.7 g, 7.06 밀리몰)에 6 N 염산(7 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃로 가열한 후, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산나트륨으로 pH 10으로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조하고(황산마그네슘) 농축하여 디에틸 에테르로부터 디하이드로클로라이드 염(흡습성을 지님)으로 4-(4-{[(S)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸-에틸]프로필아미노}부틸)-[1,4]디아제판-5-온을 수득하였다((2.86 g), 277 , M+H = 424).
유사하게, 상기 실시예 7에 기술된 절차에 따르되, 선택적으로 5-옥소-4-(4-옥소부틸)-[1,4]디아제판-l-카복시산 3급-부틸 에스테르를 식 1f의 다른 적절한 화합물로 대체하며, 선택적으로 [(S)-2-(4-메탄-설포닐페닐)-1-메틸에틸]-프로필아민 하이드로클로라이드를 식 2의 다른 적절한 화합물로 대체하고, 당해 분야의 숙련자에게 공지된 변형된 방법을 활용하여, 식 IDb의 추가의 화합물을 제조하였다(여기서, Z는 >NH이다.):
4-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 278 , M+H = 410;
4-(4-{에틸-[2-(4-트리플루오로메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 279 , M+H = 464;
4-(4-{[2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-메틸에틸]에틸아미노}부틸)-[1,4]디아제판-5-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 280 , M+H = 390;
4-(4-{[2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-[1,4]디아제판-5-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 281 , M+H = 404;
4-(4-{[2-(4-3급-부틸페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 282 , M+H = 402;
4-(4-{[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 283 , M+H = 414;
4-(4-{[2-(4-메톡시페닐)-l-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 284 , M+H = 376;
4-(4-{[2-(4-3급-부틸페닐)-1-메틸에틸]에틸아미노}부틸)-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 285 , M+H = 388;
4-(4-{[2-(4-3급-부틸페닐)-1-메틸에틸]이소프로필아미노}부틸)-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 286 , M+H = 402;
4-(4-{[2-(4-프로판설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 287 , 분석: C24H42ClN4O3S·0.75H2O에 관한 계산치: C, 53.57; H, 8.34; N, 7.81%; 측정치: C, 53.55; H, 8.19; N, 7.91%;
4-[4-({2-[4-(프로판-2-설포닐)페닐]-1-메틸에틸프로필아미노)부틸]-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 288 , 분석: C25H44ClN3O3S2·0.95H2O에 관한 계산치: C, 54.03; H, 8.51; N, 7.56%; 측정치: C, 54.05; H, 8.36; N, 7.55%;
4-(4-{[2-(4-에탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 289 , 분석: C23H40ClN3O3S에 관한 계산치: C, 54.11; H, 8.09; N, 8.23%; 측정치: C, 50.88; H, 7.85; N, 7.67%;
4-(4-{[2-(4-나프탈렌-2-일)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 290 , M+H = 396;
4-(4-{[2-(4-티아졸-2-설포닐페닐)-l-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 291 , 분석: C25H37ClN4O3S2·1.35H2O에 관한 계산치: C, 48.86; H, 6.77; N, 9.91%; 측정치: C, 48.89; H, 6.71; N, 9.40%;
4-(4-{알릴-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 292 , 분석: C22H37ClN3O3S2·0.8H2O에 관한 계산치: C, 51.92; H, 7.65; N, 8.26%; 측정치: C, 51.82; H, 7.48; N, 8.27%;
4-(4-{[2-(4-이소부톡시페닐)-l-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 293 , M+H = 418;
4-[4-({2-[4-(2-메틸프로판-2-설포닐)페닐]-1-메틸에틸}프로필아미노)-부틸]-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 294 , M+H = 452;
4-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-[1,4]디아제판-5온, 하이드로클로라이드 염, 295 , M+H = 410;
4-(4-{[2-(4-아미노페닐)-l-메틸에틸]에틸아미노}부틸)-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 296 , M+H = 347;
4-(4-{에틸-[2-(4-니트로페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 297 , M+H = 377;
4-(4-{[2-(4-하이드록시페닐)-l-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-[l,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 298 , M+H = 362;
4-[4-(에틸-{2-[4-(티아졸-2-설포닐)페닐]-1-메틸에틸}아미노)부틸]-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 299 , 분석: C25H35ClN4O3S2·1.80H2O에 관한 계산치: C, 47.30; H, 6.83; N, 9.59%; 측정치: C, 47.31; H, 6.43; N, 9.45%;
4-(2-{에틸-[4-(7-옥소-[1,4]디아제판-1-일)-부틸]아미노}프로필)-벤조산 메틸 에스테르, 하이드로클로라이드 염, 300 , 분석: C22H36ClN3O3·0.80H2O에 관한 계산치: C, 55.41; H, 8.16; N, 8.81%; 측정치: C, 55.38; H, 8.04; N, 8.87%;
N-[4-(2-{에틸-[4-(7-옥소-[1,4]디아제판-1-일)부틸]아미노}프로필)페닐]-메탄설폰아미드, 하이드로클로라이드 염, 301 , M+H = 425;
N-에틸-4-2-{에틸-[4-(7-옥소-[1,4]옥사제판-1-일)부틸]아미노}프로필)-벤즈아미드, 302 , 분석: C23H39ClN4O2에 관한 계산치: C, 58.10; H, 8.48; N, 11.78%; 측정치: C, 52.73; H, 8.10; N, 10.80%;
4-[4-(에틸-{2-[4-(피롤리딘-1-카보닐)페닐]-1-메틸에틸}아미노)부틸]-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 303 , 분석: C25H41ClN4O에 관한 계산치: C, 59.87;H, 8.44; N, 11.17%; 측정치: C, 50.76; H, 7.95; N, 9.52%;
4-[4-(에틸-{2-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)페닐]-1-메틸에틸}아미노)부틸]-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 304 , M+H = 429;
4-[4-({2-[4-(lH-이미다졸-2-설포닐)페닐]-l-메틸에틸}아미노)부틸]-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 305 , 분석: C25H40ClN5O3S·0.3H2O에 관한 계산치: C, 49.68; H, 7.10; N, 11.59%; 측정치: C, 49.63; H, 7.00; N, 11.62%;
N,N-디메틸-2-[4-2-{[4-(7-옥소-[1,4]디아제판-l-일)부틸]프로필아미노}프로필)벤젠설포닐] 아세트아미드, 306 , 분석: C25H43ClN4O4S에 관한 계산치: C, 52.90; H, 7.81; N, 9.87%; 측정치: C, 50.43; H, 7.56; N, 9.38%;
4-[4-({2-[4-(티아졸-2-일옥시)페닐]-1-메틸에틸}프로필아미노)부틸]-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 307 , M+H = 445;
프로판-2-설폰산 4-(2-{[4-(7-옥소-[1,4]디아제판-l-일)부틸]프로필-아미노} 프로필)페닐 에스테르, 하이드로클로라이드 염, 308 , M+H = 468;
4-[4-({2-[4-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일)페닐]-1-메틸에틸}에틸아미노)-부틸]-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 309 , M+H = 451; 또는
4-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]-프로프-2-이닐아미노}부틸)-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 310 , 분석: C22H34ClN3O3S에 관한 계산치: C, 53.65; H, 7.16; N, 8.53%; 측정치: C, 49.57; H, 6.83; N, 7.84%.
실시예 8
(반응식 E에 기술된 식 IDc의 화합물의 제조예)
4-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]-아미노}부틸)-1-(이속사졸-5-카보닐)-[l,4]디아제판-5-온
톨루엔(5 ㎖)중 4-(4-{[(S)-2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]-프로필-아미노}부틸)-[1,4]디아제판-5-온 디하이드로클로라이드(0.15 g,. 3 밀리몰) 및 탄산나트륨(2 ㎖)의 혼합물에 이속사졸-5-카보닐 클로라이드(0.04 g, 0.31 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 건조한 후(황산마그네슘), 농축하여 에틸 아세테이트/디에틸 에테르중 흡습성 하이드로클로라이드 염으로서 4-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-1-(이속사졸-5-카보닐)-[1,4]디아제판-5-온(0.14 g)을 수득하였다( 316 , M+H = 505).
유사하게, 상기 실시예 8에 기술된 절차를 따르되, 선택적으로 4-(4-{[(S)-2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]-프로필아미노}부틸)-[1,4]디아제판-5-온 디하이드로클로라이드를 식 IDb의 다른 유리 아민 화합물로 대체하며, 선택적으로 이속사졸-5-카보닐 클로라이드를 다른 적절한 아실화제, 알킬화제, 설폰화제로 대체하고, 당해 분야의 숙련자에게 공지된 변형된 방법을 활용하여 화학식 I의 추가의 화합물을 제조하였다(여기서, Z는 > N-R6이다.):
4-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-1-벤질l-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 317 , M+H = 500;
4-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-l-메탄설포닐-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 318 , M+H = 488;
4-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-5-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산 아미드, 하이드로클로라이드 염, 319 , M+H = 453;
4-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-5-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산 디메틸아미드, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 320 ,
M+H = 481;
4-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-5-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산 에틸 에스테르, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 321 , M+H = 482;
4-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-1-(2-메톡시-아세틸)-[1,4]디아제판-5-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 322 , M+H = 482;
4-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-1-프로피오닐-
[1,4]디아제판-5-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 323 , M+H = 466;
4-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-1-(푸란-2-카보닐)-[1,4]디아제판-5-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 324 , M+H = 504;
4-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-1-이소-부티릴-[1,4]디아제판-5-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 325 , M+H = 480;
4-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-1-벤조일-[1,4]디아제판-5-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 326 , M+H = 514;
4-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-1-사이클로부탄-카보닐-[1,4]디아제판-5-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 327 , M+H = 492;
4-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-1-(모르폴린-4- 카보닐)-[1,4]디아제판-5-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 328 , M+H = 523;
4-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-1-(피리딘-3-카보닐)-[1,4]디아제판-5-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 329, M+H = 515;
4-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-1-사이클로헥산-카보닐-[1,4]디아제판-5-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 330 , M+H = 520;
4-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-5-옥소-[1,4]디아제판-1-설폰산 디메틸아미드, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 331 , M+H = 526;
4-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-5-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산 3급-부틸아미드, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 332 , M+H = 509;
4-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-5-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산 페닐아미드, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 333 , M+H = 529;
4-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-5-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산(2-메톡시페닐)아미드, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 334 , M+H = 559;
4-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-1-에틸-[1,4]디아제판-5-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 335 , M+H = 438;
1-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-4-(이속사졸-5-카보닐)-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 336 , M+H = 519;
4-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-1-메틸-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 337 , M+H = 438;
4-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸-에틸]프로필아미노}부틸)-1-(2-아미노-3-메틸부티릴)-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 338 , M+H = 523;
4-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸-에틸]프로필아미노}부틸)-1-(2-디메틸아미노에탄설포닐)-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 339 , M+H = 559;
4-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-5-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산 페닐 에스테르, 하이드로클로라이드 염, 340 , 분석: C29H42ClN3O5S에 관한 계산치: C, 60.04; H, 7.30; N, 7.24%; 측정치: C, 58.80; H, 7.84; N, 6.57%;
4-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-5-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산 3급-부틸 에스테르, 하이드로클로라이드 염, 341 , 융점 156 내지 158 ℃;
4-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노]부틸}-5-옥소-[1,4]디아제판-1-일)-포스폰산 디에틸 에스테르, 하이드로클로라이드 염, 342 , M+H = 560;
4-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-5-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산 에틸 에스테르, 하이드로클로라이드 염, 343 , 융점 135 내지 137 ℃;
아세트산 2-[4-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필-아미노}부틸)-5-옥 소-[1,4]디아제판-1-카보닐]-페닐 에스테르, 하이드로클로라이드 염, 344 , M+H = 586;
4-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸-에틸]프로필아미노}부틸)-1-(2-하이드록시벤조일)-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 345 , M+H = 465;
4-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-5-옥소[1,4]디아제판-1-카복시산 프로필 에스테르, 하이드로클로라이드 염, 346 , 융점 152 내지 154 ℃;
4-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-l-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-5-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산 이소부틸 에스테르, 하이드로클로라이드 염, 347 , 분석: C27H46ClN3O5S·1.80H2O에 관한 계산치: C, 57.89; H, 8.28; N, 7.50%; 측정치: C, 57.59; H, 8.20; N, 7.39%;
4-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-5-옥소[1,4]디아제판-1-카복시산 2,2-디메틸프로필 에스테르, 하이드로클로라이드 염, 348 , M+H = 538;
4-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-5-옥소[1,4]디아제판-1-카복시산 부틸 에스테르, 하이드로클로라이드 염, 349 , M+H = 524;
4-(4-{[2-(4-메탄설포닐-페닐)-l-메틸-에틸]-프로필-아미노}-부틸)-5-옥소-[1,4]디아제판-l-카보알데하이드, 하이드로클로라이드 염, 350 , M+H = 452;
4-(4-{[2-(4-메탄설포닐-페닐)-l-메틸-에틸]-프로필-아미노}-부틸)-5-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산 이소프로필 에스테르, 하이드로클로라이드 염, 351 , 융점 142 내지 143 ℃;
1-아세틸-4-(4-{[2-(4-메탄설포닐-페닐)-l-메틸-에틸]-프로필-아미노}-부틸)-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 352 , M+H = 466;
아세트산 2-[4-(4-{[2-(4-메탄설포닐-페닐)-l-메틸-에틸]-프로필-아미노}-부틸)-5-옥소-[1,4]디아제판-1-카보닐]-벤질 에스테르, 하이드로클로라이드 염, 353 , M+H = 600;
4-(4-{[2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸-에틸]-프로필-아미노}-부틸)-1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 354 , M+H = 582;
아세트산 4-[4-(4-{[2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸-에틸]-프로필-아미노}-부틸)-5-옥소-[1,4]디아제판-1-일메틸]-페닐 에스테르, 하이드로클로라이드 염, 355 , M+H = 572;
4-(4-{[2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸-에틸]-프로필-아미노}-부틸)-1-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 356 , M+H = 596;
1-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-4-(4-1[2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸-에틸]-프로필-아미노}-부틸)-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 357 , M+H = 562;
4-(4-{[2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸-에틸]-프로필-아미노l-부틸)-l-(2-메톡시-아세틸)-[1,4]디아제판-5-온, 358 , M+H = 496;
1-(2-이소프로폭시-아세틸)-4-(4-{[2-(4-메탄설포닐-페닐)-l-메틸-에틸]-프로필-아미노}-부틸)-[1,4]디아제판-5-온, 359 , M+H = 524;
4-(4-{[2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸-에틸]-프로필-아미노}-부틸)-5-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산 벤조일설파닐메틸 에스테르, 360 , M+H = 618;
4-(4-{[2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸-에틸]-프로필-아미노}-부틸)-5-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산 아세톡시메틸 에스테르, 361 , 융점 143 내지 144 ℃;
4-(4-{[2-(4-메탄설포닐-페닐)-l-메틸-에틸]-프로필-아미노}-부틸)-5-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산 2,2-디메틸-프로피오닐옥시메틸 에스테르, 362 , 융점 129 내지 130 ℃;
4-(4-{[2-(4-메탄설포닐-페닐)-l-메틸-에틸]-프로필-아미노}-부틸)-5-옥소-[1,4]디아제판-l-카복시산 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르, 363 , M+H = 580;
4-(4-{[2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸-에틸]-프로필-아미노}-부틸)-5-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산 아세틸설파닐메틸 에스테르, 364 , 융점 142 내지 144 ℃.
실시예 9
(반응식 F에 기술된 화학식 I의 화합물의 다른 제조예)
4-(4-{[(S)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-l-메틸-에틸1-프로필-아미노}-부틸)-5-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
단계 1:
4-{4-[5-(4-메탄설포닐-페닐)-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-프로필}-5-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
2.5 g의 5-(4-메탄설포닐-페닐)-4-메틸-옥사졸리딘-2-온 및 7.5 ㎖의 N-메틸피롤리돈의 저온 혼합물에 톨루엔 용액중 5 g의 25% 포타슘-3급-아밀레이트를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 교반한 후, 냉각하고, 4.5 g의 4-(4-이오도부틸)-5-옥소-[1,4]디아제판-l-카복시산 3급-부틸 에스테르를 첨가하였다. 혼합물을 실온 조건하에서 6시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 교반한다. 침전된 생성물을 수거하고 건조하여 약 3.5 g의 4-{4-[5-(4-메탄설포닐-페닐)-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-프로필}-5-옥소-[1,4]디아제판-l-카복시산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다.
단계 2:
4-{4-[2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸-에틸아미노]-부틸}-5-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
10 g의 4-{4-[5-(4-메탄설포닐-페닐)-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-부 틸}-5-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산 3급-부틸 에스테르, 1 g의 탄소상의 20% 수산화팔라듐, 10 ㎖의 물, 및 90 ㎖의 이소프로판올의 혼합물을 교반하고 50 내지 60 ℃로 가열하였다. 5 ㎖의 수중 3.5 g의 개미산칼륨을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 냉각하고 여과하였다. 여액을 제거하여 약 9 g 의 4-{4-[2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸-에틸아미노]-부틸}-5-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다.
단계 3:
4-(4-{[(S)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸-에틸]-프로필-아미노}-부틸)-5-옥소[1,4]디아제판-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
소듐 보로하이드라이드(0.55 g) 및 테트라하이드로푸란(40 ㎖)의 혼합물을 교반하고 아세트산(2.62 g) 및 테트라하이드로푸란(10 ㎖)의 혼합물을 서서히 첨가하고 냉각하여 실온 이하의 온도를 유지하였다. 혼합물을 수 시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(25 ㎖)중 4-{4-[2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸-에틸아미노]-부틸}-5-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산 3급-부틸 에스테르(7.0 g) 및 프로피온알데하이드(0.85 g)의 혼합물을 제조하였다. 상기 용액을 교반하며 서서히 보로하이드로 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 수 시간 동안 교반한 후, 25% 수산화나트륨(14 g)을 서서히 첨가하였다. 상부 유기층을 진공하에서 증발시켰다. 잔류물물을 톨루엔에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 진공하에서 증발시켜 오일로서 7.5 g의 4-(4-{[(S)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸-에틸]-프로필-아미노}-부틸)-5-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 10
경구 투여용 조성물
성분 | %(중량/중량) |
활성 성분 | 20.0% |
락토스 | 79.5% |
마그네슘 스테아레이트 | 0.5% |
상기 성분은 혼합하여 각각 약 100 ㎎을 함유하는 캡슐로 조제한다; 하나의 캡슐은 일일 총 투여량에 가깝다.
실시예 11
경구 투여용 조성물
성분 | %(중량/중량) |
활성 성분 | 20.0% |
마그네슘 스테아레이트 | 0.5% |
크로스카멜로스 나트륨 | 2.0% |
락토스 | 76.5% |
PVP(폴리비닐피롤리딘) | 1.0% |
상기 성분은 조합하여 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화한다. 그 다음, 제재를 건조하여 적절한 정제 제조 기계로 정제(이는 약 20 ㎎의 활성 화합물을 함유한다)로 조제한다.
실시예 12
경구 투여용 조성물
성분 | 양 |
활성 화합물 | 1.0 g |
푸마르산 | 0.5 g |
염화나트륨 | 2.0 g |
메틸 파라벤 | 0.15 g |
프로필 파라벤 | 0.05 g |
과립형 당 | 25.5 g |
소르비톨 (70% 용액) | 12.85 g |
비굼 K(Veegum K)(반데르빌트 사(Vanderbilt Co.)) | 1.0 g |
풍미제 | 0.035 ㎖ |
착색제 | 0.5 ㎎ |
증류수 | 100 ㎖으로 되는 적정량 |
상기 성분은 혼합하여 경구 투여용 현탁액으로 조제한다.
실시예 13
비경구 투여용 제재(Ⅳ)
성분 | % (중량/중량) |
활성 성분 | 0.25 g |
염화나트륨 | 등장 상태로 되는 적정량 |
주사용 물 | 100 ㎖ |
상기 활성 성분을 주사용 물의 일부에 용해한다. 충분한 양의 염화나트륨을 이후에 추가하고 교반하여 등장액을 만든다. 용액을 주사용 물의 잔류물의 중량까지 만들고, 0.2 마이크론 멤브레인 여과지로 여과한 후, 무균 상태하에 포장한다.
실시예 14
좌제용 제재
성분 | %(중량/중량) |
활성 성분 | 1.0% |
폴리에틸렌 글리콜 1000 | 74.5% |
폴리에틸렌 글리콜 4000 | 24.5% |
상기 성분을 스팀조에서 함께 녹이고 혼합한 후, 2.5 g의 총 중량을 함유하는 주형에 붓는다.
실시예 15
국소용 제재
성분 | g |
활성 화합물 | 0.2 내지 2 |
스팬(Span) 60 | 2 |
트윈(Tween) 60 | 2 |
광유 | 5 |
바세린 | 10 |
메틸 파라벤 | 0.15 |
프로필 파라벤 | 0.05 |
BHA(부틸화 하이드록시 아니솔) | 0.01 |
물 | 100으로 되는 적정량 |
물을 제외한 상기 모든 성분을 조합하여 교반하며 약 60 ℃로 가열한다. 60 ℃의 충분한 양의 물을 이후에 첨가하고 격렬하게 교반하여 상기 성분을 유화시킨 후, 물을 약 100 g으로 되도록 첨가한다.
실시예 16
비강 분사용 제재
약 0.025 내지 0.5%의 활성 화합물을 함유하는 수 개의 수용성 현탁물을 비강 분사용 제재로 제조한다. 상기 제재는 선택적으로 불활성 성분, 예를 들면, 미세결정성 셀룰로오스, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 덱스트로스 등을 함유한다. 염산을 첨가하여 pH를 조절한다. 비강 분사용 제재는 전형적으로 1회에 약 50 내지 100 ㎕의 제재가 이송하도록 계량된 펌프가 장착된 비강 분사기를 통해 주입될 수 있다. 전형적인 투여 계획은 매 4 내지 12시간마다 2 내지 4회 분무하는 것이다.
실시예 17
방사 리간드 결합에 관한 연구
본 발명의 화합물의 생체내 저해 작용은 헷지 등의 문헌 [Br. J. Pharmacol. 1997, 120, 1409-1418]에 기술된 수정 방법을 사용하여 정의되었다.
중국산 햄스터의 난소 세포로부터 재조합된 인간 무스카린성 수용체 (m1내지 m5)를 표현하는 세포막을 사용하였다. 검증은 최종 부피가 0.25 ㎖인 트리스-크렙스(Tris-Krebs) 완충제에서 방사 리간드 [3H]N-메틸 스코폴라민(0.4 nM, 특이적 작용 84 Ci·밀리몰-1)으로 실시되었다. 비특이적 결합은 1 μM 아트로핀으로 규명하였다. 검증은 섬광 근사 검증 기법을 사용하여 실시하였다. 경쟁-치환 곡선은 검정 화합물의 10 농도를 사용하여 만들었으며 4개의 모수 논리식에 적합하는 반복 곡선에 의해 분석하였다. pIC50값 (즉, IC50의 -log값)은 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 식을 사용하여 pKi 값으로 전환하였다.
본 발명의 몇몇의 예시 화합물의 무스카린성 저해 작용(이는 pKi 값으로 표현됨)은 다음과 같다:
화합물 | m2 | m3 | m5 | m2/m3 | m2/m5 | m2/m5 |
1-(2-{에틸-[2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-피롤리딘-2-온, 디벤조일-L-타르트레이트 염, 12 | 7.32 | 6.95 | 5.36 | 2.3 | 91 | 9 |
1-(2-{에틸-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-피페리딘-2-온, 디벤조일-L-타르트레이트 염, 14 | 7.15 | 6.48 | 5.1 | 4.7 | 112 | 24 |
1-{4-[2-나프탈렌-2일)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-피페리딘-2-온, 하이드로클로라이드 염, 39 | 7.75 | 7.47 | 5.69 | 1.9 | 115 | 60 |
1-(4-{[2-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-피페리딘-2-온, 하이드로클로라이드 염, 54 | 8.51 | 8.44 | 6.24 | 1.2 | 186 | 151 |
4-니트로벤젠설폰산 4-(2-{[2-(2-옥소-아제판-1-일)부틸]프로필아미노}프로필)-페닐 에스테르, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 71 | 8.19 | 7.99 | 6.63 | 1.6 | 36 | 23 |
1-(3-{[2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}프로필)-아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 98 | 8.92 | 8.62 | 7.26 | 1.99 | 46 | 23 |
1-(4{에틸-[2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-아조칸-2-온, 하이드로클로라이드 염, 119 | 8.70 | 8.38 | 6.86 | 2.08 | 68 | 33 |
3-(4-{[2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-[1,3]옥사제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 124 | 8.44 | 8.09 | 6.27 | 2.23 | 148 | 66 |
1-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸-에틸]아미노}부틸)-3-메틸-[1,3]디아제판-2-온, 하이드로클로라이드 염, 141 | 7.52 | 7.50 | 6.16 | 1.03 | 23 | 22 |
1-[4-(에틸-{2-[4-(티아졸-2-설포닐)페닐]-1-메틸에틸}아미노)부틸]-테트라하이드로피리미딘-2-온, 하이드로클로라이드 염, 144 | 7.69 | 7.92 | 5.43 | 0.58 | 182 | 309 |
4-(4-{[2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-[1,4]옥사제판-3-온, 하이드로클로라이드 염, 146 | 8.01 | 8.04 | 6.03 | 0.93 | 94 | 101 |
1-(4-{[(S)-2-(-4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-[1,4]디아제판-2-온, 디하이드로클로라이드 염, 149 | 8.26 | 8.36 | 5.87 | 0.79 | 245 | 309 |
N-메틸-4-(2-{[4-(2-옥소-피페라진-1-일)부틸]프로필아미노}프로필)-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드 염, 153 | 7.71 | 8.32 | 5.93 | 0.24 | 60 | 245 |
1-(4-{에틸-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-[1,4]-디아제판-2-온, 디하이드로-클로라이드 반수화물 염, 160 | 8.54 | 8.46 | 6.7 | 1 | 69 | 58 |
화합물 | m2 | m3 | m5 | m2/m3 | m2/m5 | m2/m5 |
1-(4-{[(S)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸에틸]프로필-아미노}부틸)-4-메틸-[1,4]디아제판-2-온, 디하이드로클로라이드 염, 166 | 8.29 | 7.94 | 5.77 | 2.23 | 330 | 148 |
1-(4-{[2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-4-(푸란-2-카보닐)-[1,4]디아제판-2-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 187 | 7.59 | 7.59 | 5.88 | 1.00 | 51 | 51 |
1-(4-{[2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-4-메틸-피페라진-2-온, 하이드로클로라이드 염, 213 | 7.82 | 6.96 | 5.54 | 7 | 191 | 26 |
4-(4-{[(S)-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸에틸]-프로필아미노}부틸)-[1,4]옥사제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 273 | 7.82 | 7.61 | 5.9 | 1.63 | 81 | 50 |
4-(4-{[2-(2,3-디하이드로벤조-[1,4]디옥신-6-일)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-[1,4]디아제판-5-온, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염, 281 | 8.05 | 7.58 | 5.92 | 2.97 | 135 | 45 |
4-(4-{[2-(4-3급-부틸페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 282 | 8.55 | 8.36 | 6.65 | 1.54 | 80 | 52 |
4-(4-{알릴-[2-(4-메탄설포닐-페닐)-l-메틸에틸]아미노}부틸)-[1,4]디아제판-5-온, 하이드로클로라이드 염, 292 | 8.29 | 7.59 | 6.32 | 5.05 | 94 | 19 |
프로판-2-설폰산 4-(2-{[4-(7-옥소-[1,4]디아제판-1-일)부틸]프로필아미노}프로필)-페닐 에스테르, 하이드로클로라이드 염, 308 | 7.83 | 7.52 | 6.04 | 2.04 | 62 | 30 |
4-(4-{[2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-5-옥소-[1,4]디아제판-1-카복시산 에틸 에스테르, 하이드로클로라이드 염, 343 | 8.18 | 7.69 | 6.63 | 3.09 | 35 | 11 |
실시예 18
마취된 랫에서 옥소트레모린/파일로카르핀-유도된 타액 분비(OIS/PIS) 모형
암컷 스프라큐-다윌리 랫((Spraque-Dawley rats)(Charles-River, 200 내지 300 g))을 우레탄 (1.5 g/㎏)으로 마취하고 기관 절개하였다. 하나의 대퇴골 정맥에 약물 투여를 위한 캐뉼라를 삽입하였다. 한 시간의 안정화 기간 후, 서맥이 매개된 M2수용체와 길항작용을 하도록 랫을 메톡트라민(오직 OIS용)으로 전처리하였다. 각각의 동물에 정맥 주사로 담체 또는 참조 화합물의 일회 투여로 투여하였다. 10분 후, 미리 중량을 측정한 면 패드를 동물의 구강 안에 놓은 후, 담체 또는 옥소트레모린 (0.1 ㎎/㎏, iv)/파일로카르핀 (1 ㎎/㎏, iv)을 투여하였다. 새로운 면 패드를 옥소트레모린/파일로카르핀을 투여 후, 5분이 경과된 시점에서 올려놓고 추가로 5분 동안 타액을 수거하였다. 면 패드 (5 및 10분 기간)를 이후의 중량을 재측정하여 10분 동안 분비된 타액의 양을 결정하였다.
옥소트레모린/파일로카르핀 처리된 모든 군은 일원배치분산분석을 사용하여 비교하였다. 두넷 검정법(Dunnett's test)을 사용하여 대응비교를 하였다. 비모수 기법에 의해 순위매긴 데이터 또는 모수 기법의 데이터의 실제 수준을 분산의 동질성을 시험하는, 바틀릿 검정법(Bartlett's test)의 결과에 의존하는 분석에 적용한다. 담체/옥소트레모린 군 및 담체/파일로카르핀은 윌콕슨 순위-합 검정법(Wilcox on rank-sum test)을 사용하여 담체/담체 군과 비교하였다. 각각의 화합물에 대한 ID50의 측정은 각각의 동물에 대한 10분 동안 분비된 총 중량의 관점에서 이루어졌다. S형(sigmoidal) 모형은 하기의 형태이다:
여기서, ID50은 최대 반응치의 절반에 도달하였을 때의 투여량이고, N은 곡률 모수이며, max는 투여 반응 곡선에 대한 최대 반응치다. 최소 반응치(min)는 본 모형에서는 0으로 고정하였다.
본 발명의 화합물은 본 검증에서 활성이었다.
실시예 19
랫에서 부피-유도된 수축의 저해
본 발명의 화합물의 생체내 무스카린성 수용체 저해 작용은 헤즈드, S.S 등의 문헌 [Proceedings of the 26th Annual Meeting of the international Continence Society 1996(August 27th -30th), Abstract 126]에 기술된 수정 방법을 사용하여 정의되었다.
암컷 스프라큐-다윌리 랫을 우레탄으로 마취하고 약물의 정맥 주사 투여를 위해 기구를 장착하였고, 몇몇의 경우에서, 동맥압, 심박율 및 방광 내압의 측정을 위한 기구를 장착하였다. 부피-유도된 방광 수축의 검정 화합물의 효과는 동물의 분리된 군에서 정의하였다. 부피-유도된 반사 방광 수축은 방광에 염분을 채움으로써 유도하였다. 검정 화합물은 10분 간격마다 누적방식으로 정맥주사에 의해 투여되었다. 아트로핀 (0.3 ㎎/㎏, iv)을 긍정적 대조군으로서 본 연구의 종결부에 투여하였다.
본 발명의 화합물은 본 검증에서 활성이었다.
실시예 20
마취된 개에서의 항-무스카린성 작용
본 발명의 화합물의 생체내 무스카린성 수용체 저해 작용은 개에서 뉴그린(Newgreen, D.T.) 등의 문헌 [J. Urol. 1996, 155 (suppl. 5), 1156]에 기술된 수정 방법을 사용하여 정의되었다.
암컷 비글(미국 뉴욕 놀스 로즈 소재의 마쉘 농장(Marshall Farms))을 실험에 앞서 18시간 동안 단식시켰다; 물은 자유롭게 마시도록 허용하였다. 실험 당일, 개를 마취하고 펜토바르비탈(36 ㎎/㎏, iv 즉시, 그 다음 5 내지 10 ㎎/㎏, iv지속용)로 유지시켰다. 또한 정맥 주사액을 실험의 잔류물을 위하여 개에 투여하였다. 개를 하바드(Harvard) 호흡기 (모델 163)로 기관 내 관을 통하여 인공 호흡시켰다. 대퇴골 정맥과 대퇴골 동맥 모두에 각각 약물 투여 및 혈압 측정을 위해 캐뉼라를 삽입하였다. 굴드(Gould) 변환기 (모델 P23XL)로 혈압을 측정하였고 굴드 기록기 (모델 3400)로 기록하였다. 혀 밑을 절개하여 좌측 아래턱 도관을 노출시켰으며, 이는 이후의 타액을 수거하기 위하여 캐뉼라를 미리 중량을 측정한 바이알로 삽입하였다. 좌측 타액샘을 하악골하의 절개 부위를 통해 노출시켰다. 척색-설측 신경을 분리하여 자극을 위해 그 위에 쌍극 전극을 위치하였다. 척색-설측 신경의 검정 반응치을 획득하여 적절한 전극 배치를 확인할 수 있었다.
수술 완결 후, 파이소스티그민(180 ㎍/㎏/hr, iv) (콜린에스테라제 저해제)을 실험의 잔류물을 위해 충진하였다. 1시간의 안정화 기간 후, 2개의 대조 척색-설측 신경 자극이 20 헤르츠(Hz), 10 볼트(V), 0.5 ms 기간(Grass S48)에 실시되었다. 척색-설측 신경을 각각의 설정된 자극 사이에 최소 10분 간격으로 각각 20초 및 2분 동안 자극하였다. 2개의 양립하는 대조 반응치를 획득한 후, 담체 또는 참조 화합물을 각각의 척색-설측 신경을 자극하기 3분 전에 누적 방식으로 투여하였다. 양립하는 타액 반응치를 얻을 수 없었던 실험에서는 상기 분석이 포함되지 않았다. 아트로핀 (1.0 ㎎/㎏, iv)을 긍정적 대조군으로서 본 연구의 종결부에 투여하였다.
평균 동맥 혈압은 확장 동맥압 + (수축 동맥압 - 확장 동맥압) / 3 으로 계산하였다. 심박율은 압력 맥박으로부터 유도하였다. 타액을 미리 중량이 측정된바이알에 수거하였고 각각의 수거 후, 중량을 측정하여 분비된 타액의 부피를 결정하였다. 타액샘 반응치의 저해제는 아트로핀 (1 ㎎/㎏, iv) 효과의 퍼센트로 표현하였다.
ED
50
측정
최대 저해 타액 %를 위해, 비선형 혼합 모형을 사용하여 모수 측정을 실시하였다. 상기 방법은 초기에는 PROC NLIN를 사용하고 반복적으로 PROC MIXED를 사용하여 이행되었다. 본 절차는 하기의 S자형 투여-반응치 모형을 가정하였다:
여기서, 반응치는 피크의 최대 저해 방광 수축 %이고, x는 치료제 투여량의 log10 값이며 4 모수는 하기와 같다: log10ED50(μ), 최대 및 최소 반응치 (Max 및 Min), 및 곡률 (σ). 최소치는 0%로 가정하였다. 본 방법은 공분산 구조에 대칭된 화합물로 가정하였다. 반복 곡선-적합 절차로 동일한 동물로부터 다중 측정법 사이의 의존성을 설명하고, 오류 계산을 조절함으로써 바람직한 모수 및 그의 신뢰 한계를 예측하여 주 상관 관계의 범위 내에서 설명할 수 있었다.
기준선 비교
각각의 변수에 대한 기준선 대조군에 대한 각각의 투여량을 비교하기 위하여, 대상 및 치료의 주된 효과를 지닌 이원 아노바(ANOVA)를 실시하였고, 이어 각각의 투여 수준에 대한 쌍체 t-검정(pair t-test)을 실시하였다. 전체 치료 효과가 아노바에서 중요하지 않을 경우(p값 > 0.05), p값에 대한 본페로니(Bonferroni) 조절은 각각의 투여에 대한 쌍체 t-검정의 p값을 사용하였다.
본 발명의 화합물은 본 검증에서 활성이었다.
본 발명은 그의 특정 양태에 관련하여 기재되어 있되, 당해 분야의 숙련자들은 본 발명의 진정한 취지 및 범주를 벗어남이 없이 다양한 변화를 실시할 수 있고 동등물이 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 많은 개질이 실시되어 특정 상황, 물질, 대상의 조성, 공정, 공정의 단계 또는 단계들을 본 발명의 목적, 취지 및 범주에 적합하도록 할 수 있다. 이러한 모든 개질은 본원에 첨부된 청구의 범위의 범주내인 것으로 간주된다.
Claims (25)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 선구약물, 개별적인 이성체 또는 이성체들의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염:화학식 I상기 식에서,R1, R2및 R3은 각 경우 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-6)-알킬, -OR', -SR', -NR'R", -SOR', -SO2R', -COOR', -OCOR', -OCONR'R", -OSO2R', -OSO2NR'R"; -NR'SO2R", -NR'COR", -SO2NR'R", -SO2(CH2)1-3CONR'R", CONR'R", 시아노, 할로겐알킬 또는 니트로이거나, 또는R1및 R2는 서로 인접한다면, 이들이 결합되는 탄소와 함께, N, S(O)0-2또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 선택적으로 혼입하고 (C1-6)-알킬, 할로겐, 시아노 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환되는, 5 내지 7원 방향족 포화 또는 불포화 고리를 또한 형성할 수 있고;R' 및 R"는 각 경우 독립적으로 수소, (C1-6)-알킬, 치환된 (C1-6)-알킬, (C0-3)-알킬-알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-3)-알킬, 헤테로아릴(C1-3)-알킬, 헤테로사이클릴-(C1-3)-알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬이거나, 또는 이들이 결합되는 질소와 함께, N, O 또는 S(O)0-2로부터 선택된 하나의 추가적인 고리 헤테로원자를 선택적으로 혼입하는, 5 내지 7원 고리를 또한 형성할 수 있고;R4는 각 경우 독립적으로 (C1-6)-알킬이고;R5는 각 경우 독립적으로 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알케닐, (C1-6)-알키닐 또는 사이클로알킬이고;X, Y 또는 Z중 하나는 독립적으로 -S-, -O-, -CH2- 또는 >N-R6이고, 나머지는 -CH2-이고;R6은 수소, (C1-6)-알킬, 할로겐알킬, 아릴-(C1-6)-알킬, 헤테로아릴-(C1-6)-알킬, -(C1-6)-CR'R'R', -COOR', -SO2R', -C(O)R', -SO2-(CH2)0-3-NR'R", -CONR'R", -C(O)OCH2OC(O)R', -C(O)O-CH2-S-C(O)R' 또는 -PO(OR')2이되, 여기서 R' 및 R"는 상기 정의된 바와 같고;m은 0 내지 3의 정수이고;n은 1 내지 6의 정수이다.
- 제 1 항에 있어서,R1, R2및 R3이 각 경우 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-6)-알킬, -OR', -SR', -NR'R", -SOR', -SO2R', -COOR', -OCOR', -OCONR'R", -OSO2R', -OSO2NR'R"; -NR'SO2R", -NR'COR", -SO2NR'R", -SO2(CH2)1-3CONR'R", CONR'R", 시아노, 할로겐알킬 또는 니트로이거나, 또는R1및 R2가 서로 인접한다면, 이들이 결합되는 탄소와 함께, N, S(O)0-2또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 선택적으로 혼입하고 (C1-6)-알킬, 할로겐, 시아노 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환되는, 5 내지 7원 방향족 포화 또는 불포화 고리를 또한 형성할 수 있고;R' 및 R"가 각 경우 독립적으로 수소, (C1-6)-알킬, 치환된 (C1-6)-알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-3)-알킬, 헤테로아릴(C1-3)-알킬, 헤테로사이클릴-(C1-3)-알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬이거나, 또는 이들이 결합되는 질소와 함께, N, O 또는 S(O)0-2로부터 선택된 하나의 추가적인 고리 헤테로원자를 선택적으로 혼입하는, 5 내지 7원 고리를 또한 형성할 수 있고;R4가 각 경우 독립적으로 (C1-6)-알킬이고;R5가 각 경우 독립적으로 (C1-6)-알킬, (C1-6)-알케닐, (C1-6)-알키닐 또는 사이클로알킬이고;X, Y 또는 Z중 하나가 독립적으로 -S-, -O-, -CH2- 또는 >N-R6이고, 나머지가 -CH2-이고;R6이 수소, (C1-6)-알킬, 할로겐알킬, 아릴-(C1-6)-알킬, 헤테로아릴-(C1-6)-알킬, -(C1-6)-CR'R'R', -COOR', -SO2R', -C(O)R', -SO2-(CH2)0-3-NR'R", -CONR'R" 또는 -PO(OR')2이되, 여기서 R' 및 R"는 상기 정의된 바와 같고;m이 0 내지 3의 정수이고;n이 1 내지 6의 정수인화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,n이 3인 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,R4가 메틸인 화합물.
- 제 4 항에 있어서,m이 0인 화합물.
- 제 4 항에 있어서,m이 1인 화합물.
- 제 6 항에 있어서,Y가 >N-R6인 화합물.
- 제 7 항에 있어서,1-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-l-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-피페라진-2-온,1-(4-{[(S)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸-에틸]프로필-아미노}-부틸)-4-메틸-피페라진-2-온, 및N-메틸-4-((S)-2-{[4-(2-옥소-피페라진-1-일)-부틸]-프로필-아미노}-프로필)-벤젠설폰아미드로 이루어진 군으부터 선택된 화합물.
- 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,m이 2인 화합물.
- 제 9 항에 있어서,1-(4-{에틸-[2-(4-메탄설포닐페닐)-l-메틸에틸]아미노}부틸)-아제판-2-온,4-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}-부틸)-[1,4]옥사제판-3-온, 및1,1,1-트리플루오로메탄설폰산 4-(2-{에틸-[4-(2-옥소-아제판-1-일)부틸]-아미노}프로필)-페닐 에스테르로 이루어진 군으부터 선택된 화합물.
- 제 9 항에 있어서,X, Y 또는 Z중 하나가 >NR6이고, 나머지가 -CH2-인 화합물.
- 제 11 항에 있어서,X가 >NR6인 화합물.
- 제 11 항에 있어서,Y가 >NR6인 화합물.
- 제 13 항에 있어서,1-(4-{[(S)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-[1,4]디아제판-2-온,1-(4-{에틸-[(S)-1-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]아미노}-부틸)-[1,4]디아제판-2-온, 및1-(4-{[(S)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸-에틸]프로필-아미노}-부틸)-4-메틸-[1,4]디아제판-2-온으로 이루어진 군으부터 선택된 화합물.
- 제 11 항에 있어서,Z가 >NR6인 화합물.
- 제 15 항에 있어서,4-(4-{알릴-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}부틸)-[1,4]디아제판-5-온,4-(4-{[2-(4-3급-부틸페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-[1,4]디아제판-5-온,4-(4-{[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]프로필아미노}부틸)-5-옥소-[1,4]디아제판-1-카복실산 에틸 에스테르,4-(4-{[(S)-2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸-에틸]프로필아미노}부틸)-[1,4]디아제판-5-온,프로판-2-설폰산 4-((S)-2-{[4-(7-옥소-[1,4]-디아제핀-1-일)-부틸]-프로필-아미노}-프로필)-페닐 에스테르, 및4-(4-{[(S)-2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1-메틸-에틸]프로필-아미노}-부틸)-[1,4]-디아제판-5-온으로 이루어진 군으부터 선택된 화합물.
- 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,X, Y 또는 Z중 하나가 -O- 또는 -S-이고, 나머지가 -CH2-인 화합물.
- 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 치료 효과량으로 함유하는 약학 조성물.
- 제 18 항에 있어서,화합물이 M2/M3 무스카린성 수용체 길항제로 처리함으로써 경감되는 질환 상태를 앓는 대상에게 투여하기에 적합한 약학 조성물.
- a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하거나;b) (i) 화학식 IV의 아릴 금속 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물를 수득하고, (ii) 상기 화학식 VI의 화합물를 환원시킨 다음 고리화시키고, 식 R5L(여기서, L은 이탈기이다)의 화합물로 처리하여 화학식 VII의 화합물을 수득하고, (iii) 상기 화학식 VII의 화합물을 환원시키고, 화학식 II의 화합물로 처리하여 화학식 I의 화합물를 수득하거나; 또는c) (i) 화학식 VI의 화합물을 환원시킨 후, 고리화시키고, (ii) 화학식 VI의 화합물를 화학식 VIII의 화합물로 처리하고, (iii) 생성물을 환원시켜 화학식 IX의 화합물을 수득하고, (iv) 화학식 IX의 화합물을 적절한 알데히드 또는 식 R5L(여기서, L은 이탈기이다)의 화합물로 알킬화하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조방법:화학식 I화학식 II화학식 III화학식 IV화학식 V화학식 VI화학식 VII화학식 VIII화학식 IX상기 식에서,R1, R2, R3, R4, R5, m, n, X, Y 및 Z는 제 1 항에서 정의된 바와 같고,M은 금속 또는 마그네슘 할라이드이고,R은 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고,Ra및 Rb는 알킬 또는 알콕시이거나, 또는 이들이 결합되는 질소와 함께 고리를 형성하고,L은 이탈기이다.
- 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,제 20 항의 방법 또는 동등한 방법에 의해 제조된 화합물.
- 질환의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 용도.
- M2/M3 무스카린성 길항제로 처리함으로써 경감되는 질환 상태의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 용도.
- 질환 상태가 비뇨생식관 또는 위장관 질환, 또는 호흡기계 질환을 포함하는 평활근 장애와 관련되는 용도.
- 본원에서 기술한 발명.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US20748300P | 2000-05-25 | 2000-05-25 | |
US60/207,483 | 2000-05-25 | ||
US26757901P | 2001-02-09 | 2001-02-09 | |
US60/267,579 | 2001-02-09 | ||
PCT/EP2001/005584 WO2001090081A1 (en) | 2000-05-25 | 2001-05-16 | Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20030003763A true KR20030003763A (ko) | 2003-01-10 |
KR100544000B1 KR100544000B1 (ko) | 2006-01-20 |
Family
ID=26902273
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020027015885A KR100544000B1 (ko) | 2000-05-25 | 2001-05-16 | 치환된 1-아미노알킬-락탐 및 무스카린성 수용체길항제로서의 용도 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6667301B2 (ko) |
EP (1) | EP1289965B1 (ko) |
JP (1) | JP4071000B2 (ko) |
KR (1) | KR100544000B1 (ko) |
CN (1) | CN1178922C (ko) |
AR (1) | AR028624A1 (ko) |
AT (1) | ATE307806T1 (ko) |
AU (1) | AU782191B2 (ko) |
BR (1) | BR0111061A (ko) |
CA (1) | CA2409841C (ko) |
CZ (1) | CZ302807B6 (ko) |
DE (1) | DE60114413T2 (ko) |
ES (1) | ES2251517T3 (ko) |
HR (1) | HRP20020904A2 (ko) |
HU (1) | HUP0302010A2 (ko) |
IL (1) | IL152701A0 (ko) |
MA (1) | MA26906A1 (ko) |
MX (1) | MXPA02011418A (ko) |
MY (1) | MY140835A (ko) |
NO (1) | NO20025640L (ko) |
NZ (1) | NZ522411A (ko) |
PE (1) | PE20011325A1 (ko) |
PL (1) | PL204753B1 (ko) |
RU (1) | RU2241702C2 (ko) |
TW (1) | TWI306095B (ko) |
UY (1) | UY26729A1 (ko) |
WO (1) | WO2001090081A1 (ko) |
YU (1) | YU88902A (ko) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1178922C (zh) * | 2000-05-25 | 2004-12-08 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 取代的1-氨基烷基内酰胺化合物及其作为毒蕈碱受体拮抗剂的用途 |
US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
US6818787B2 (en) | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
EP1404324B2 (en) * | 2001-06-11 | 2011-04-06 | XenoPort, Inc. | Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof |
EP1453806B1 (en) | 2001-12-03 | 2007-12-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aminotetralin derivatives as muscarinic receptor antagonist |
AU2002352125A1 (en) | 2001-12-03 | 2003-06-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-piperidinyl alkylamine derivatives as muscarinic receptor antagonists |
CA2492121A1 (en) | 2002-07-08 | 2004-01-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists |
US7517905B2 (en) | 2003-04-09 | 2009-04-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
BRPI0409302A (pt) | 2003-04-11 | 2006-04-11 | Ranbaxy Lab Ltd | derivados azabiciclo como antagonistas de recetores muscarìnicos, método para sua preparação e composição farmacêutica contendo os mesmos |
CN101068538A (zh) | 2004-11-04 | 2007-11-07 | 什诺波特有限公司 | 加巴喷丁前体药物持续释放口服剂型 |
AU2006265639A1 (en) | 2005-07-01 | 2007-01-11 | Jenrin Discovery | MAO-B inhibitors useful for treating obesity |
CA2626612A1 (en) | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists |
TWI423967B (zh) * | 2008-02-21 | 2014-01-21 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | 醯胺衍生物及含有其之醫藥組合物 |
NZ587362A (en) * | 2008-02-29 | 2012-06-29 | Mimetica Pty Ltd | 3-substituted-1,4-diazepan-2-one melanocortin-5 receptor antagonists |
US8008291B2 (en) * | 2008-02-29 | 2011-08-30 | Mimetica Pty Ltd | 3-aminoalkyl-1,4-diazepan-2-one melanocortin-5 receptor antagonists |
US8138178B2 (en) * | 2008-05-01 | 2012-03-20 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
CN102119160B (zh) * | 2008-07-25 | 2014-11-05 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 11β-羟基类固醇脱氢酶1的环状抑制剂 |
BRPI0916574A2 (pt) * | 2008-07-28 | 2015-11-10 | Hoffmann La Roche | derivados de diazepano e piperazina moduladores de receptores de quiomiocinas |
US8757092B2 (en) | 2011-03-22 | 2014-06-24 | Eco-Composites Llc | Animal bedding and associated method for preparing the same |
US9737047B2 (en) | 2011-03-22 | 2017-08-22 | Ccd Holdings Llc | Method for the treatment, control, minimization, and prevention of bovine mastitis |
RS58809B1 (sr) * | 2014-06-06 | 2019-07-31 | Astellas Pharma Inc | Derivat 2-acilaminotiazola za upotrebu u prevenciji ili lečenju oboljenja bešike/urinarnog trakta |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3054794A (en) | 1958-01-17 | 1962-09-18 | Us Vitamin Pharm Corp | Process for preparing 3-(aminoalkyl)-oxazolidine-2, 4-diones |
US4065471A (en) | 1965-04-09 | 1977-12-27 | Sterling Drug Inc. | N-(4-Amino-2-butynyl)imides |
US3354178A (en) | 1965-04-09 | 1967-11-21 | Sterling Drug Inc | Nu-(4-amino-2-butynyl)-nu-alkylcarboxamides |
DD123741A5 (ko) | 1975-03-06 | 1977-01-12 | ||
AT345806B (de) | 1975-03-06 | 1978-10-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer substituierter arylalkylamine und deren salze |
US4087541A (en) | 1975-03-06 | 1978-05-02 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 2-(Aralkylaminoalkyl)phthalimidines |
US4083407A (en) * | 1977-02-07 | 1978-04-11 | The Dow Chemical Company | Spacer composition and method of use |
US4490369A (en) | 1981-05-19 | 1984-12-25 | Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use |
US4729994A (en) | 1986-08-20 | 1988-03-08 | Mcneilab, Inc. | Benzothiazepine vasodilators having aralkyl substitution |
DE3631013A1 (de) | 1986-09-12 | 1988-03-24 | Thomae Gmbh Dr K | Neue naphthylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
FI892362A (fi) | 1988-06-01 | 1989-12-02 | Eisai Co Ltd | Buten- eller propensyraderivat. |
US5177089A (en) | 1988-06-01 | 1993-01-05 | Eisai Co., Ltd. | Butenoic or propenoic acid derivative |
US5998452A (en) | 1993-06-23 | 1999-12-07 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Benzene derivatives, compositions and methods for treating ischemic diseases |
SE9303274D0 (sv) | 1993-10-07 | 1993-10-07 | Astra Ab | Novel phenylethyl and phenylproplamines |
US6319920B1 (en) * | 1998-02-27 | 2001-11-20 | Syntex (U.S.A.) Llc | 2-arylethyl-(piperidin-4-ylmethyl)amine derivatives |
CN1178922C (zh) * | 2000-05-25 | 2004-12-08 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 取代的1-氨基烷基内酰胺化合物及其作为毒蕈碱受体拮抗剂的用途 |
-
2001
- 2001-05-16 CN CNB018100430A patent/CN1178922C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-16 YU YU88902A patent/YU88902A/sh unknown
- 2001-05-16 JP JP2001586270A patent/JP4071000B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-16 KR KR1020027015885A patent/KR100544000B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-05-16 HU HU0302010A patent/HUP0302010A2/hu unknown
- 2001-05-16 CA CA002409841A patent/CA2409841C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-16 PL PL361282A patent/PL204753B1/pl unknown
- 2001-05-16 BR BR0111061-6A patent/BR0111061A/pt active Search and Examination
- 2001-05-16 NZ NZ522411A patent/NZ522411A/en unknown
- 2001-05-16 DE DE60114413T patent/DE60114413T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-16 AU AU10122/02A patent/AU782191B2/en not_active Ceased
- 2001-05-16 EP EP01980030A patent/EP1289965B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-16 WO PCT/EP2001/005584 patent/WO2001090081A1/en active IP Right Grant
- 2001-05-16 MX MXPA02011418A patent/MXPA02011418A/es active IP Right Grant
- 2001-05-16 RU RU2002133208/04A patent/RU2241702C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-16 CZ CZ20024200A patent/CZ302807B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-16 AT AT01980030T patent/ATE307806T1/de active
- 2001-05-16 IL IL15270101A patent/IL152701A0/xx unknown
- 2001-05-16 ES ES01980030T patent/ES2251517T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-21 PE PE2001000457A patent/PE20011325A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-22 US US09/862,286 patent/US6667301B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-23 MY MYPI20012428A patent/MY140835A/en unknown
- 2001-05-24 UY UY26729A patent/UY26729A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-24 AR ARP010102491A patent/AR028624A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-25 TW TW090112671A patent/TWI306095B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-14 HR HRP20020904 patent/HRP20020904A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-11-22 MA MA26922A patent/MA26906A1/fr unknown
- 2002-11-22 NO NO20025640A patent/NO20025640L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-10-14 US US10/685,124 patent/US7094778B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-08-22 US US11/508,581 patent/US7361648B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7361648B2 (en) | Heterocyclylakylamines as muscarinic receptor antagonists | |
AU2001260310B2 (en) | Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists | |
AU2001260310A1 (en) | Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists | |
KR20030022421A (ko) | 알파-1 아드레날린성 길항제로서 퀴나졸린 유도체 | |
KR100687992B1 (ko) | 무스카린 수용체 길항제로서 4-피페리딘일 알킬아민 유도체 | |
ZA200209029B (en) | Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
AMND | Amendment | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
J201 | Request for trial against refusal decision | ||
AMND | Amendment | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
B701 | Decision to grant | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20121227 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20131227 Year of fee payment: 9 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20141230 Year of fee payment: 10 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |