CN1178922C - 取代的1-氨基烷基内酰胺化合物及其作为毒蕈碱受体拮抗剂的用途 - Google Patents

取代的1-氨基烷基内酰胺化合物及其作为毒蕈碱受体拮抗剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通常是M2/M3毒蕈碱受体拮抗剂的式(I)化合物，其中X、Y或Z当中有一个独立地为-S-、-O-、-CH2-或＞N-R6，其它的为-CH2-；m是0-3并包括0和3的整数；n是1-6并包括1和6的整数；R4是(C1-6)-烷基；R5在每次出现时分别独立地为(C1-6)-烷基、(C1-6)-链烯基、(C1-6)-炔基或环烷基；且R1、R2和R3是氢或特定的取代基。这些化合物可用于治疗与平滑肌障碍有关的疾病。

Description

取代的1-氨基烷基内酰胺化合物及其 作为毒蕈碱受体拮抗剂的用途
本发明涉及通式I化合物或其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物
Figure C0181004300101
其中
R1、R2和R3在每次出现时分别独立地为氢、卤素、(C1-6)-烷基、-OR′、-SR′、
-NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-COOR′、-OCOR′、-OCONR′R″、-OSO2R′、
-OSO2NR′R″、-NR′SO2R″、-NR′COR″、-SO2NR′R″、
-SO2(CH2)1-3CONR′R″、-CONR′R″、氰基、卤代烷基或硝基；
或者如果R1和R2相邻的话，它们也可以与其所连接的碳一起形成5-7元芳族、饱和或不饱和的环，所述的环可选择性包含一个或两个选自N、S(O)0-2或O的环杂原子，并且可选择性地被(C1-6)-烷基、卤素、氰基或低级烷氧基取代；
R′和R″在每次出现时分别独立地为氢、(C1-6)-烷基、取代的(C1-6)-烷基、(C0-3)-烷基-烷氧基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-3)-烷基、杂芳基-(C1-3)-烷基、杂环基-(C1-3)-烷基、环烷基烷基、环烷基，或者R′和R″也可以与它们所连接的氮一起形成5-7元环，所述的环可选择性地包含另外一个选自N、O或S(O)0-2的环杂原子；
R4在每次出现时分别独立地为(C1-6)-烷基；
R5在每次出现时分别独立地为(C1-6)-烷基、(C2-6)-链烯基、(C2-6)-炔基或环烷基；
X、Y或Z当中有一个独立地为-S-、-O-、-CH2-或＞N-R6，其它的为-CH2-；R6是氢、(C1-6)-烷基、卤代烷基、芳基-(C1-6)-烷基、杂芳基-(C1-6)-烷基、-(C1-6)-CR′R′R′、-COOR′、-SO2R′、-C(O)R′、-SO2-(CH2)0-3-NR′R″、-CONR′R″、-C(O)OCH2OC(O)R′、-C(O)O-CH2-S-C(O)R′或-PO(OR′)2，其中R′和R″如上所定义；
m是0-3并包括0和3的整数；
n是1-6并包括1和6的整数。
已经惊奇地发现，式I化合物是M2/M3选择性毒蕈碱受体拮抗剂。
乙酰胆碱(Ach)是副交感神经系统的主要递质。Ach的生理作用是通过烟碱受体或毒蕈碱受体的激活介导的。这两类受体均有多种亚型：例如，毒蕈碱受体家族包括5种亚型(M1、M2、M3、M4和M5)，这5种亚型分别是通过不同的基因编码的，并具有独特的药理活性和分布。
几乎所有的平滑肌组织都同时表达毒蕈碱M2和M3受体，这两种受体都具有功能作用。M2受体的数目比M3受体多，二者的比例大约是4∶1。在绝大多数平滑肌组织中，M3受体通常介导乙酰胆碱的直接收缩作用。而M2受体通过抑制交感(β-肾上腺素受体)介导的松弛来间接地引起平滑肌收缩。
起毒蕈碱受体拮抗剂作用的化合物已用于治疗多种与不适当的平滑肌功能有关的病症。直到最近，大多数这些化合物对于不同的毒蕈碱受体亚型没有选择性，从而导致不适的抗胆碱能副作用例如口干、便秘、视觉模糊或心动过速。这些副作用当中最常见的是口干，这是由于唾液腺中的毒蕈碱受体被阻断所致。最近开发出的M2或M3特异性拮抗剂已表现出降低的副作用。有证据表明，在与平滑肌障碍有关的病症的治疗中，同时阻断M2和M3受体可能是治疗有效的。
已经开发出的M2/M3选择性拮抗剂很少。本发明通过提供可用于治疗与不适当的平滑肌功能有关之病症的这些类型的拮抗剂满足了该需求。
关于毒蕈碱受体亚型及其拮抗剂的更多资料可参见下列文献。Ehlert等人，Life Sciences 1997，61，1729-1740中描述了平滑肌中的一些毒蕈碱受体亚型。Hedge等人，Life Sciences 1999，64，419-428描述了在膀胱中调节平滑肌收缩的毒蕈碱受体亚型。Eglen等人，Trends.Pharmacol.Sci.1994.，15，114-119和Eglen，等人，Pharmacol.Rev.1996，48，531-565描述了一些毒蕈碱受体亚型和平滑肌功能。下面几篇文献中描述了对选择性毒蕈碱拮抗剂的临床研究：Nilvebrant等人，Life Sciences 1997，60，1129-1136，Alabaster，Life Sciences 1997，60，1053-1060；Osayu等人，Drug Res.1994，44，1242-1249和Homma，等人，Neurourology and Urodynamics 1997，345-346。Eglen和Hegde，Emerging Drugs 1998，3，67-79中报道了对毒蕈碱受体亚型的选择性调节。Eglen等人，Curr.Opin.Chem.Biol.1999，3，426-432中描述了毒蕈碱受体配体及其治疗潜力。Caulfield等人，Pharmacological Reviews 1998，50(2)，279-290中描述了一些类别的毒蕈碱乙酰胆碱受体。
下列文献中描述了与通式I化合物有关的化合物。Astra Aktiebolag的US 5,693,630涉及一些用于治疗精神病的苯乙胺和苯丙胺化合物。Eisai Co.，Ltd.的US 5,382,595、US 5,177,089、US 5,047,417和US 5,607,953涉及一些丁烯酸和丙烯酸衍生物。Sterling Drug Inc.的US 3,354,178和US4,065,471中描述了一些用作中枢神经系统镇静剂的刺激剂的N-(4-氨基-2-丁炔基)-N-烷基甲酰胺化合物。Boehringer Ingelheim GmbH的US4,087,541和US 4,038,407涉及一些用于减缓心率的2-(芳烷基氨基烷基)苯并[c]吡咯酮化合物。Dr.Karl Thomae GmbH的US 4,490,369公开了一些苯并氮杂环庚三烯衍生物及其作为减慢心率药的应用。US Vitamin &Pharmaceutical Co.的US 3,054,794涉及制备3-(氨基烷基)-噁唑烷-2，4-二酮的方法。Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha的US 5,998,452中描述了一些用于治疗缺血性疾病的苯衍生物。McNeilab Inc.的US 4,729,994中描述了带有芳烷基取代基的苯并硫杂氮杂环庚三烯血管舒张剂。Dr.Karl ThomaeGmbH的FR 2,302,733涉及一些芳基烷酰基胺，Dr.Karl Thomae GmbH的EP 259,793涉及一些萘衍生物。F.Hoffmann-La Roche AG的WO9943657涉及一些用作毒蕈碱受体拮抗剂的2-芳基乙基-(哌啶-4-基甲基)胺衍生物。Singh等人，Indian Journal of Chemistry 1976，14，528-531中描述了一些1-乙基-3-(2-二烷基氨基乙基)-六氢嘧啶-2-酮化合物。Glozman等人，Khim.-Farm.Zh.1996，30(4)，11-14涉及一些取代的1-(二烷基氨基烷基)-4-苯基吡咯烷-2-酮化合物。
不论是在上文中还是在下文中，本文所引用的所有出版物、专利和专利申请都全文引入本发明以作参考。
本发明的目的是式I的杂环基烷基胺衍生物、其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物和可其药用盐或溶剂化物。本发明还涉及药物组合物，其中包含有效量的至少一种式I化合物或其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物，和与其混合的至少一种合适的载体。在更优选的实施方案中，药物组合物适于施用给患有可通过用毒蕈碱M2/M3受体拮抗剂治疗来减轻的病症的个体。
在另一方面，本发明涉及这些化合物在治疗患有可通过用毒蕈碱M2/M3受体拮抗剂治疗来减轻的病症的个体中的应用。在优选的实施方案中，个体患有包括平滑肌障碍的病症；优选泌尿生殖道病症、呼吸道病症、胃肠道病症，更优选泌尿生殖道病症，例如膀胱活动过度或逼肌活动过强及其症状例如在症状上表现为尿急、尿频、膀胱容量减少、尿失禁等的改变；表现为膀胱容量改变、排尿阈改变、膀胱收缩不稳定、括约肌痉挛状态等的尿动力学改变；以及通常在逼肌反射亢进(神经原性膀胱)中，在病症例如出口梗阻、出口机能不全、骨盆过敏中，或者在特发性病症例如逼肌不稳定等中表现出的症状。在另一优选的实施方案中，疾病包括呼吸道病症例如过敏反应和哮喘。在另一优选的实施方案中，病症包括胃肠道病症。
在另一方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，所述方法包括
a)将通式II化合物
与通式III化合物反应
Figure C0181004300142
以生成通式I化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、m、n、X、Y和Z如本文所定义；或者
b)(i)将通式IV的芳基金属化合物
其中M是金属或卤化镁，
与式V化合物反应
Figure C0181004300145
其中R是烷基、芳基或芳基烷基，且Ra和Rb是烷基或烷氧基，或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成环，
以生成式VI化合物
Figure C0181004300151
(ii)将式VI化合物还原，然后环合，并用其中L是离去基团的式R5L化合物处理，
以生成式VII化合物
然后(iii)将式VII化合物还原，然后用通式II化合物处理
以生成通式I化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、m、n、X、Y和Z如本文所定义；或者
c)(i)将式VI化合物还原
Figure C0181004300161
然后环合，
(ii)用式VIII化合物处理式VI化合物
Figure C0181004300162
其中L是离去基团，
(iii)将该产物还原，以生成式IX化合物，
然后(iv)用合适的醛或者用其中L是离去基团的式R5L化合物将式IX化合物烷基化，以生成式I化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、m、n、X、Y和Z如本文所定义。
除非另有说明，否则在包括说明书和权利要求书在内的本申请中使用的术语具有下文给出的定义。必须指出，除非上下文清楚地另有说明，否则在说明书和权利要求书中使用的单数形式也包括复数。
除非另有说明，否则“低级烷基”是指具有1-6并包括1和6个碳原子的一价直链或支链饱和烃基。低级烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、仲丁基、叔丁基、正丁基、正戊基、正己基等。
“取代的低级烷基”是指包含1-3个取代基、优选1个取代基的如本文所定义的低级烷基，所述取代基是例如羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、羧基、酰基、卤素、氰基、硝基、巯基。这些取代基可连接在低级烷基的任何碳原子上。取代的低级烷基的实例包括但不限于2-甲氧基乙基、2-羟基乙基、二甲基-氨基羰基甲基、4-羟基-2，2-二甲基-丁基、三氟甲基、三氟丁基等。
除非另有说明，否则“亚烷基”是指具有1-6并包括1和6个碳原子的二价直链或支链饱和烃基。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、2-乙基亚丁基等。
除非另有说明，否则“链烯基”是指含有双键、并具有2-6且包括2和6个碳原子的一价直链或支链不饱和烃基。链烯基的实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基等。
除非另有说明，否则“炔基”是指含有三键、并具有2-6且包括2和6个碳原子的一价直链或支链不饱和烃基。炔基的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丁炔基、炔丙基等。
“烷氧基”是指基团-O-R，其中R是如本文所定义的低级烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
除非另有说明，否则“芳基”是指由一个单独的环或者一个或多个稠合环(其中至少一个环是芳环)构成的一价芳族碳环基团，所述基团可选择性地被一个或多个、优选1或2个选自下列的取代基取代：羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、低级烷基烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。或者，芳环的两个相邻原子可被亚甲二氧基或亚乙二氧基取代。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、联苯基、二氢茚基、蒽醌基、叔丁基苯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基等。
“芳基烷基”(或“芳烷基”)是指基团R′R″-，其中R′是如本文所定义的芳基，且R″是如本文所定义的烷基。芳基烷基的实例包括但不限于苄基、苯基乙基、3-苯基丙基等。
除非另有说明，否则“环烷基”是指由一个或多个环、优选1或2个环(每个环具有3-8个碳原子)构成的一价饱和碳环基团，所述基团可选择性地被一个或多个、优选1或2个选自下列的取代基取代：羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、3-乙基环丁基、环戊基、环庚基等。
“环烷基烷基”是指基团R′R″-，其中R′是如本文所定义的环烷基，且R″是如本文所定义的烷基。环烷基烷基的实例包括但不限于环丙基甲基、环己基甲基、环戊基乙基等。
除非另有说明，否则“杂芳基”是指这样的一价芳环基团，该基团具有一个或多个、优选1-3个环(每个环具有4-8个原子)，该基团在环内包含一个或多个、优选1或2个杂原子(选自氮、氧或硫)，所述基团可选择性地被一个或多个、优选1或2个选自下列的取代基取代：羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。杂芳基的实例包括但不限于咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、苯磺酰基噻吩基等。
“杂芳基烷基”(或“杂芳烷基”)是指式R′R″的基团，其中R′是如本文所定义的杂芳基，且R″是如本文所定义的亚烷基。杂芳基烷基的实例包括但不限于2-咪唑基甲基、3-吡咯基乙基等。
除非另有说明，否则“杂环基”是指这样的一价饱和环状基团，该基团具有一个或多个、优选1-2个环(每个环具有3-8个原子)，该基团在环内包含一个或多个杂原子(选自氮、氧或S(O)0-2)，所述基团可选择性地被一个或多个、优选1或2个选自下列的取代基取代：羟基、氧代基团、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。杂环基的实例包括但不限于吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、奎宁环基等。
“杂环烷基”(或“杂环基烷基”)是指式R′R″的基团，其中R′是如本文所定义的杂环基，且R″是如本文所定义的亚烷基。杂环烷基的实例包括但不限于1-哌嗪基甲基、2-吗啉基甲基等。
“卤素”是指氟、溴、氯和/或碘。
“卤代烷基”是指在任何位置被一个或多个卤素原子取代的如本文所定义的低级烷基，卤代烷基的实例包括但不限于1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基等。
“羟基烷基”是指被一个或多个羟基取代的如本文所定义的低级烷基。羟基烷基的实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-羟基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基等。
“烷硫基”是指基团-SR，其中R是如本文所定义的低级烷基。烷硫基的实例包括但不限于甲硫基、丁硫基等。
“烷基氨基”是指基团-NR′R″，其中R′是如本文所定义的低级烷基，且R″是氢或如本文所定义的低级烷基。烷基氨基的实例包括但不限于甲基氨基、(1-甲基丙基)氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、羟基乙基-乙基氨基、甲氧基乙基-乙基氨基等。
“酰氧基”是指基团-OC(O)R，其中R是如本文所定义的低级烷基。酰氧基的实例包括但不限于乙酰氧基、丙酰氧基等。
“烷氧基羰基”或“烷基酯”是指基团-C(O)-O-R，其中R是如本文所定义的低级烷基。烷氧基羰基的实例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、仲丁氧基羰基、异丙氧基羰基等。
“芳氧基羰基”或“芳基酯”是指基团-C(O)-O-R，其中R是如本文所定义的芳基。芳氧基羰基的实例包括但不限于苯基酯、萘基酯等。
“芳基烷氧基羰基”或“芳基烷基酯”是指基团-C(O)-O-RR′，其中R是如本文所定义的低级烷基，且R′是如本文所定义的芳基。芳氧基羰基的实例包括但不限于苄基酯、苯基乙基酯等。
“烷基羰基”(或“酰基”)是指基团R-C(O)-，其中R是如本文所定义的低级烷基。烷基羰基的实例包括但不限于乙酰基、丙酰基、正丁酰基、仲丁酰基、叔丁酰基、异丙酰基等。
“芳基羰基”是指基团R-C(O)-，其中R是如本文所定义的芳基。芳基羰基的实例包括但不限于苯甲酰基、萘甲酰基等。
“芳基烷基羰基”(或“芳烷基羰基”)是指基团R-C(O)-，其中R是如本文所定义的芳烷基。芳烷基羰基的实例包括但不限于苯基乙酰基等。
“杂芳基羰基”是指基团R-C(O)-，其中R是如本文所定义的杂芳基。杂芳基羰基的实例包括但不限于吡啶甲酰基、3-甲基异噁唑基甲酰基、异噁唑基甲酰基、噻吩甲酰基、呋喃甲酰基等。
“杂环基羰基”(或“杂环羰基”)是指基团R-C(O)-，其中R是如本文所定义的杂环基。杂环基羰基的实例包括但不限于哌嗪甲酰基、吗啉甲酰基、吡咯烷甲酰基等。
“环烷基羰基”是指基团R-C(O)-，其中R是如本文所定义的环烷基。环烷基羰基的实例包括但不限于环丁酰基、环戊酰基、环己酰基等。
“烷基氨基羰基”是指基团-C(O)NR′R″，其中R′是如本文所定义的低级烷基，且R″是氢或如本文所定义的低级烷基。烷基氨基羰基的实例包括但不限于甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、正丁基氨基羰基、异丙基氨基羰基等。
“芳基氨基羰基”是指基团-C(O)NR′R″，其中R′是如本文所定义的芳基，且R″是氢或如本文所定义的芳基。芳基氨基羰基的实例包括但不限于苯基氨基羰基、甲氧基苯基氨基羰基、二苯基氨基羰基、二甲氧基苯基氨基羰基等。
“杂芳基氨基羰基”是指基团-C(O)NR′R″，其中R′是如本文所定义的杂芳基，且R″是氢或如本文所定义的杂芳基。杂芳基氨基羰基的实例包括但不限于吡啶基氨基羰基、噻吩基氨基羰基、呋喃基氨基羰基等。
“烷基羰基氨基”是指基团-NC(O)R′，其中R′是如本文所定义的低级烷基。烷基羰基氨基的实例包括但不限于甲基羰基氨基、异丙基羰基氨基、叔丁基羰基氨基等。
“芳基羰基氨基”是指基团-NC(O)R′，其中R′是如本文所定义的芳基。芳基羰基氨基的实例包括但不限于苯基羰基氨基、茴香酰基羰基氨基等。
“烷基氨基甲酰基”是指基团-OC(O)NR′R″，其中R′是如本文所定义的低级烷基，且R″是氢或如本文所定义的低级烷基。烷基氨基甲酰基的实例包括但不限于甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等。
“芳基氨基甲酰基”是指基团-OC(O)NR′R″，其中R′是如本文所定义的芳基，且R″是氢或如本文所定义的芳基。芳基氨基甲酰基的实例包括但不限于苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲酰基等。
“芳基烷基氨基甲酰基”是指基团-OC(O)NHR′R″，其中R′是如本文所定义的低级烷基，且R″是如本文所定义的芳基。芳基烷基氨基甲酰基的实例包括但不限于苄基氨基甲酰基、苯基乙基氨基甲酰基等。
“烷基氨基磺酰基”是指基团-S(O)2NR′R″，其中R′是如本文所定义的低级烷基，且R″是氢或如本文所定义的低级烷基。烷基氨基磺酰基的实例包括但不限于甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基等。
“芳基氨基磺酰基”是指基团-S(O)2NR′R″，其中R′是如本文所定义的芳基，且R″是氢或如本文所定义的芳基。芳基氨基磺酰基的实例包括但不限于苯基氨基磺酰基、甲氧基苯基氨基磺酰基等。
“杂芳基氨基磺酰基”是指基团-S(O)2NR′R″，其中R′是如本文所定义的杂芳基，且R″是氢或如本文所定义的杂芳基。杂芳基氨基磺酰基的实例包括但不限于噻吩基氨基磺酰基、哌啶基氨基磺酰基、呋喃基氨基磺酰基、咪唑基氨基磺酰基等。
“烷基磺酰基氨基”是指基团-NS(O)2R′，其中R′是如本文所定义的低级烷基。烷基磺酰基氨基的实例包括但不限于甲基磺酰基氨基、丙基磺酰基氨基等。
“芳基磺酰基氨基”是指基团-NS(O)2R′，其中R′是如本文所定义的芳基。芳基磺酰基氨基的实例包括但不限于苯基磺酰基氨基、萘基磺酰基氨基等。
“烷基磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R是如本文所定义的低级烷基或取代的低级烷基。烷基磺酰基的实例包括但不限于甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、丙基磺酰基等。
“芳基磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R是如本文所定义的芳基。芳基磺酰基的实例包括但不限于苯基磺酰基、甲苯磺酰基、硝基苯基磺酰基、甲氧基苯基磺酰基、3，4，5-三甲氧基苯基磺酰基等。
“杂芳基磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R是如本文所定义的杂芳基。杂芳基磺酰基的实例包括但不限于噻吩基磺酰基、呋喃基磺酰基、咪唑基磺酰基、N-甲基咪唑基磺酰基等。
“杂环基磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R是如本文所定义的杂环基。杂环基磺酰基的实例包括但不限于哌啶基磺酰基、哌嗪基磺酰基等。
“烷基磺酰氧基”是指基团-OS(O)2R，其中R是如本文所定义的低级烷基或取代的低级烷基。烷基磺酰氧基的实例包括但不限于甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、丙基磺酰氧基等。
“选择性的”或“选择性地”是指随后描述的事件或状况可以发生，但不是必须发生，并且该描述包括事件或状况发生的情况和事件或状况不发生的情况。例如“选择性的键”是指该键可以存在，也可以不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。
“离去基团”是指具有其在合成有机化学中的常规含义的基团，即在烷基化条件下可被置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、噻吩基氧基、二卤代膦酰氧基、选择性取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“保护基”是指具有其在合成化学中的常规含义的基团，其可在多官能团化合物中选择性地阻断一个反应位点，这样化学反应可在另一未保护的反应位点选择性地进行。一些本发明的方法依赖保护基来阻断反应物中存在的反应性氧原子。用于醇或酚羟基的可依次且选择性地除去的可接受保护基包括乙酸酯、卤代烷基碳酸酯、苄基醚、烷基甲硅烷基醚、杂环基醚和甲基或烷基醚等。羧基的保护基或封闭基团与羟基的保护基类似，优选叔丁基、苄基或甲基酯。保护基的实例可参见T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry，(J.Wiley，第2版，1991)和Harrison等人，Compendium of Synthetic Organic Methods，1-8卷(J.Wiley和Sons 1971-1996)。
“氨基保护基”是指在合成过程用于保护氮原子以避免不希望的反应发生的有机基团，其包括但不限于苄基、苄氧基羰基(苄氧羰基、CBZ)、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)、三氟乙酰基等。优选使用BOC或CBZ作为氨基保护基，因为它们比较易于除去，例如对于BOC，可通过弱酸例如在乙酸乙酯中的三氟乙酸或盐酸将其除去；对于CBZ，可通过催化氢化将其除去。
“羟基保护基”是指避免羟基被一些化学反应影响的保护基。合适的羟基保护基包括可在所有其它反应步骤完成后被容易地除去的成醚基团，例如可选择性地在其苯环中被取代的苄基或三苯甲基。其它合适的羟基保护基包括烷基醚基团、四氢吡喃基、甲硅烷基、三烷基甲硅烷基醚基团和烯丙基。
“脱保护”是指在选择性反应完成后除去保护基的过程。由于其方便或者比较易于除去，一些保护基可能相对于其它保护基是优选的。用于保护的羟基或羧基的脱保护试剂包括碳酸钾或碳酸钠、在醇溶液中的氢氧化锂、在甲醇中的锌、乙酸、三氟乙酸、钯催化剂或三溴化硼等。
“异构现象”是指具有相同分子式，但是其性质或其原子键合顺序或其原子在空间的排列不同的化合物。在其空间原子排列方面不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不互为镜像的立体异构体称为“非对映体”，是不能重叠的镜像的立体异构体称为“对映体”或有时称为旋光异构体。与4个不相同的取代基结合的碳原子称为“手性中心”。
“手性异构体”是指具有一个手性中心的化合物。其具有两种相反手性的对映体形式，并且可以以单个的对映体或者对映体混合物的形式存在。含有等量相反手性的单个对映体形式的混合物称为“外消旋混合物”。具有一个以上手性中心的化合物具有2n-1个对映体对，其中n是手性中心的数目。具有一个以上手性中心的化合物可以作为单个的非对映体或称为“非对映混合物”的非对映体的混合物存在。当存在一个手性中心时，立体异构体可以用其手性中心的绝对构型(R或S)来表征。绝对构型是指连接在手性中心上的取代基的空间排列。连接在所考虑的手性中心上的取代基是按照Cahn，Ingold和Prelog的排序法则排列的(Cahn等人，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；勘误表511；Cahn等人，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn和Ingold，J.Chem.Soc.1951(London)，612；Cahn等人Experientia 1956，12，81；Cahn，J.Chem.Educ.1964，41，116)。
“几何异构体”是指由于其存在着沿双键的旋转受阻而产生的非对映体。这些构型通过前缀顺式和反式或者Z和E而在其命名中进行区分，所述前缀表明依据Cahn-Ingold-Prelog法则基团是在分子中双键的相同一侧还是在相对一侧。
“阻转异构体”是指由于大的基团沿中心键的旋转受阻而引起的旋转受到限制所导致形成的异构体。
“基本上纯”是指存在至少约80％摩尔、更优选至少约90％摩尔、最优选至少约95％摩尔所需对映体或立体异构体。
“可药用”是指可用于制备通常安全、无毒的药物组合物，既不引起生物学方面的问题，在其它方面也没有不利影响，并包括可兽药用和可人药用的。
化合物的“可药用盐”是指盐是如本文所定义的可药用的，并具有所需的母体化合物的药理活性。这样的盐包括：
(1)与下列酸形成的酸加成盐：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸、三氟乙酸等；或
(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替换时所形成的盐；或者与有机碱或无机碱形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的可药用盐是与盐酸、三氟乙酸、二苯甲酰基-L-酒石酸和磷酸形成的盐。
应当理解，所提及的可药用盐包括酸加成盐的溶剂加成形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶型物)。
“结晶形式”(或多晶型物)是指其中化合物可以以不同晶体堆积排列、所有排列都具有相同元素组成的晶体结构。不同的晶形通常具有不同的X-射线衍射图案、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光和电特性、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速度、贮存温度和其它因素可导致其中一种晶形占优势。
“溶剂化物”是指含有化学计算量或非化学计算量溶剂的溶剂加成形式。某些化合物可能具有将固定摩尔比例的溶剂分子捕集到晶体固态中从而形成溶剂化物的趋势。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过一个或多个水分子与水能够在其内部保持作为H2O的分子状态的一种物质组合而形成的，这样的组合能够形成一种或多种水合物。
“前药”是指没有药理活性形式的化合物，其必须在施用给个体后通过例如生物液体或酶在体内代谢成化合物的药理活性形式以产生所需药理作用。前药可在吸收前、吸收期间、吸收后或在特定位点代谢。虽然对于很多化合物代谢主要是在肝中进行，但是几乎所有其它组织和器官、尤其是肺也能够进行不同程度的代谢。化合物的前药形式可用于例如提高生物利用度，提高个体接受性，例如通过掩蔽或减轻不适特征如苦味或胃肠道刺激性来提高个体接受性，改变溶解性以例如用于静脉内施用，提供延长或持续的释放或递送，提高配制的容易程度，或者提供化合物的定点释放。前药描述在下列文献中：The Organic Chemistry of Drug Design and DrugAction，Richard B.Silverman，Academic Press，San Diego，1992，第8章：“前药和给药系统”，352-401页；Design of Prodrugs，H.Bundgaard编写，Elsevier Science，Amsterdam，1985；Design of BiopharmaceuticalProperties through Prodrugs and Analogs，E.B.Roche编写，AmericanPharmaceutical Association，Washington，1977；和Drug Delivery Systems，R.L.Juliano编写，Oxford Univ.Press，Oxford，1980。
“个体”是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物是指任何哺乳类动物，包括但不限于人、非人类的动物例如黑猩猩和其它无尾猿和猴子；农场动物例如牛、马、绵羊、山羊和猪；驯养动物例如兔子、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类动物等。
“治疗有效量”是指当施用给患者以治疗病症时，化合物的量足以完成对该病症的治疗。“治疗有效量”将取决于化合物、所治疗的病症、所治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、给药途径和形式、临床医师或兽医师的判断以及其它因素。
本文所用的“药理作用”包括在个体中产生的实现治疗目的的作用。在一个实施方案中，药理作用是指所治疗个体的主要指征被预防、缓和或减轻。例如，药理作用可以是在预防、缓和或减轻所治疗患者的主要指征中产生的作用。在另一个优选的实施方案中，药理作用是指所治疗个体的主要指征的病症或症状被预防、缓和或减轻。例如，药理作用可以是在预防或减轻所治疗患者的主要指征中产生的作用。
“病症”是指任何疾病、状态、症状或指征。
“治疗”病症包括：
(1)预防病症，即在暴露于病症或有患病倾向、但还没有经历或表现出该病症的症状的个体中，使病症的临床症状不发展。
(2)抑制病症，即阻止病症或其临床症状的发展，或者
(3)减轻病症，即使得病症或其临床症状暂时性或持久的消退。
“拮抗剂”是指减小或阻止另一分子或受体位点的作用的分子例如化合物、药物、酶抑制剂或激素。
可与“泌尿道症状”互换使用的“泌尿道病症”或“尿路病”是指泌尿道的病理性改变。泌尿道的症状包括膀胱活动过度(还称为逼肌活动过强)、出口梗阻、出口机能不全和骨盆过敏。
“膀胱活动过度”或“逼肌活动过强”包括但不限于在症状上表现为尿急、尿频、膀胱容量减少、尿失禁等的改变；表现为膀胱容量改变、排尿阈改变、膀胱收缩不稳定、括约肌痉挛状态等的尿动力学改变；以及通常在逼肌反射亢进(神经原性膀胱)中，在病症例如出口梗阻、出口机能不全、骨盆过敏中，或者在特发性病症例如逼肌不稳定等中表现出的症状。
“出口梗阻”包括但不限于良性前列腺肥大(BPH)、尿道狭窄病、肿瘤等。其症状表现通常是阻塞(低流速、难以开始排尿等)或刺激性(尿急、耻骨弓上疼痛等)。
“出口机能不全”包括但不限于尿道运动性过强、内因性括约肌功能不足或混合型失禁。其症状通常表现为压迫性失禁。
“骨盆过敏”包括但不限于骨盆疼痛、间质(细胞)膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外阴痛、尿道炎、睾丸痛等。其症状表现为涉及骨盆区域的疼痛、炎症或不适，并通常包括膀胱活动过度症状。
命名法则：本发明化合物的命名和编号方式如下所示：
Figure C0181004300281
本申请所用的命名法则一般是基于AUTONOMTM，这是用于产生IUPAC系统命名法则的Beilstein Institute计算机化系统。例如，其中R1是乙磺酰基，R2和R3是H，R4是甲基，R5是乙基，n是3，m是2，且X、Y和Z是CH2的式I化合物命名为：1-(4-{[2-(4-乙磺酰基苯基)-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-氮杂环庚烷-2-酮。
类似地，其中R1是氯，R2和R3是H，R4是甲基，R5是丙基，n是2，m是1，X是N，且Y和Z是CH2的式I化合物命名为：1-[3-{[2-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基)丙基]-四氢嘧啶-2-酮。
类似地，其中R1是甲磺酰基，R2和R3是H，R4是甲基，R5是乙基，n是3，m是2，X和Z是CH2，且Y是N-甲磺酰基的式I化合物命名为：1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮。
在本发明概述中所给出的本发明化合物当中，一些式I化合物或其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物是优选的。
R1、R2和R3在每次出现时分别独立地优选为氢、卤素、(C1-6)-烷基、烷氧基、烷基磺酰基或烷基磺酰氧基，更优选为氢、甲氧基、甲基磺酰基或甲基磺酰氧基。
另一组优选的化合物包括定义如下的化合物：其中如果R1和R2相邻的话，二者与它们所连接的环一起形成5-6元饱和或不饱和单环，所述单环可选择性地包含0、1或2个独立地选自氮、氧或硫的环杂原子，更优选地，如果R1和R2相邻的话，二者与它们所连接的环一起形成萘、吲哚、2，3-二氢苯并呋喃、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯、苯并二氢吡喃、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、苯并[1，3]氧杂硫杂环戊烯、苯并[1，3]氧杂硫杂环戊烯二氧化物，更优选为2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯。
R4在每次出现时分别独立地优选为(C1-6)-烷基，更优选为甲基。
R5在每次出现时分别独立地优选为(C1-6)-烷基、低级链烯基或低级炔基，更优选为乙基、丙基、异丙基、烯丙基或炔丙基，甚至更优选为乙基或丙基。
m优选为0-3；更优选为1-2；甚至更优选为2；且n优选为1-6；更优选为1-3；甚至更优选为3。
X、Y或Z当中有一个分别独立地优选为-S-、-O-、-CH2-或＞N-R6，最优选为-CH2-或＞N-R6，甚至更优选为＞NH。
尤其优选的是其中R4是甲基的式I化合物。在更优选地实施方案中，R4是甲基，且m是0。
在另一优选的实施方案中，R4是甲基，且m是1。这样的化合物的一个实例是1-(2-{乙基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-哌啶-2-酮。在更优选的实施方案中，R4是甲基，m是1，且Y是＞N-R6。
这样的化合物的实例是：
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-哌嗪-2-酮；
1-(4-{[(S)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-4-甲基-哌嗪-2-酮；或
N-甲基-4-((S)-2-{[4-(2-氧代-哌嗪-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-丙基)-苯磺酰胺。
在另一优选的实施方案中，R4是甲基，且m是2，更优选地，R4是甲基，m是2，且n是3。
这样的化合物的实例是：
1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-氮杂环庚烷-2-酮；
4-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-3-酮；或
1，1，1-三氟甲磺酸4-(2-{乙基-[4-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)丁基]氨基}丙基)-苯基酯。
尤其优选的是其中R4是甲基，m是2，X、Y或Z当中有一个是＞N-R6，且其它的是-CH2-的式I化合物。甚至更优选地，R4是甲基，m是2，且X是＞N-R6。在另一优选的实施方案中，R4是甲基，m是2，且Y是＞N-R6，在另一优选的实施方案中，R4是甲基，m是2，且Z是＞N-R6。
其中R4是甲基，m是2，且Y是＞N-R6的式I化合物是更优选的。
这样的化合物的实例是：
1-(4-{[(S)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮；
1-(4-{乙基-[(S)-1-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨基}-丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮；或
1-(4-{[(S)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮。
其中R4是甲基，m是2，且Z是＞N-R6的式I化合物是也是特别优选的。
这样的化合物的实例是：
4-(4-{烯丙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮；
4-(4-{[2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮；
4-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸乙酯；
4-(4-{[(S)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基-乙基]丙基氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮；
丙烷-2磺酸4-((S)-2-{{4-(7-氧代-[1，4]-二氮杂环庚三烯-1-基)-丁基]-丙基-氨基]丙基)-苯基酯；或
4-(4-{[(S)-2-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-[1，4]-二氮杂环庚烷-5-酮。
在另一优选的实施方案中，R4是甲基，且X、Y或Z当中有一个是-O-或-S-。
其它优选的本发明化合物包括本发明化合物的可药用盐，其中所述可药用盐是用盐酸、2，2，2-三氟乙酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、钠或磷酸形成的，更优选用盐酸、2，2，2-三氟乙酸或磷酸形成的盐，仍更优选用盐酸形成的盐。
本发明化合物可通过在下文显示和描述的合成反应方案中描写的方法制得。
在这些化合物的制备中使用的原料和试剂通常可得自商业供应商例如Aldrich Chemical Co.，或者可通过本领域技术人员已知的方法，按照文献中提出的操作步骤制得，所述文献有例如Fieser和Fieser(1991)Reagentsfor Organic Synthesis；Wiley & Sons：New York，1-15卷；Rodd(1989)Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1-5卷和补编；和(1991)Organic Reactions，Wiley & Sons：New York，1-40卷。下列合成反应方案仅是举例说明一些可合成本发明化合物的方法，通过参考本申请的公开内容，本领域技术人员可以对这些合成反应方案进行不同改动或者提出不同改动。
如果需要，可使用常规技术，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等分离和纯化合成反应方案的原料和中间体。可使用常规手段，包括物理常数和光谱数据来描绘这些物质的特征。
除非进行相反说明，否则本文所描述的反应优选是在常压下，在约-78℃-约150℃、更优选约0℃-约125℃、最优选(且方便地)约室温例如约20℃进行的。
式I化合物一般可通过在下述反应方案中描述的方法制得。
                        反应方案A
反应方案A一般性地描述了制备其中X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、m和n如上文所述的式I化合物的方法。
Figure C0181004300321
式I化合物一般可通过将醛1与苯基烷基胺2在还原胺化条件下偶联来制得。合适的还原条件包括三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、异丙醇钛和氰基硼氢化钠，氢和金属催化剂以及氢转移剂例如环己烯，甲酸及其盐，锌和盐酸，甲酸，或硼烷二甲硫醚、然后用甲酸处理。适用于该反应的惰性有机溶剂包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、醇或乙酸乙酯等。该反应优选在碱性条件下用三乙酰氧基硼氢化钠在1，2-二氯乙烷中进行。
还原胺化方法描述在化学文献中。例如J.Org.Chem.1996，61，3849和Tetrahedron Letters 1996，37，3977描述了使用三乙酰氧基硼氢化钠作为反应试剂用各种胺将醛还原胺化的方法。例如J.Am.Chem.Soc.1971，93，2897和Org.Synth.Coll.1988，6，499描述了使用氰基硼氢化钠作为反应试剂将羰基化合物还原胺化的方法。
反应方案A的常用原料可商购获得或是本领域技术人员已知的，或者可由本领域技术人员容易地制得，例如，原料醛1可如下列反应方案(1)、(2)和(3)所示容易地制得：
                        反应方案(1)
其中X、Y、Z、m和n如上文所定义的醛1可这样制得：在碱性条件下将化合物 a的酰氨基与式L(CH2)nCH＝CH2的烷基化试剂反应，其中L是离去基团例如卤素或甲磺酰氧基，优选是氯，以获得化合物 b。烷基化反应之后，将化合物 b的末端烯基氧化/裂解以形成醛基，从而得到醛 1。用于将烯氧化/裂解成醛的不同氧化剂描述于化学文献中。例如，J.Org.Chem.1956，21，478描述了使用四氧化锇和(偏)高碘酸钠的方法；Syn.Comm.1982，12，1063描述了使用高锰酸钾和(偏)高碘酸钠的方法；J.Org.Chem.1987，52，3698描述了使用高锰酸钾和硅胶的方法；Chem.Rev.1958，58，925描述了使用臭氧的方法；J.Org.Chem.1986，51，3213描述了仅使用高锰酸钾的方法；J.Org.Chem.1987，52，2875描述了使用(偏)高碘酸钠和催化性钌的方法。该反应优选用四氧化锇和(偏)高碘酸钠或臭氧进行。
                       反应方案(2)
Figure C0181004300331
或者，其中X、Y、Z、m和n如上文所定义的醛 1可这样制得：将化合物 a的游离氨基与式L(CH2)nC(OR)2的烷基化试剂反应，其中R是(C1-6)-烷基，且L是离去基团例如卤素，优选为溴，以获得化合物 c。烷基化反应后，在酸性条件下将化合物 c的醛缩醇基团水解，以获得醛 1。
                       反应方案(3)
或者，其中X、Y、Z、m和n如发明概述中所述的醛 1可这样制得：将其中R是(C1-6)-烷基的氨基醛缩醇 d用合适的酰化试剂例如式L(CH2)nCOL′或L(CH2)nOCOL′或L(CH2)nN＝C＝O的酰化试剂处理，其中L′是离去基团例如卤素，优选是氯，以获得化合物 e。该酰化反应之后，将化合物 e进行内部N-烷基化，然后将化合物 f的醛缩醇基团水解，以获得醛 1。
例如，原料苯基烷基胺 2还可以如下列反应方案(4)、(5)和(6)所示容易地合成：
                       反应方案(4)
其中R1、R2、R3、R4和R5如上文所定义的苯基烷基胺 2可这样制得：在Knoevenagel或Henry反应条件下，将苯甲醛 g与硝基烷烃反应，以获得化合物 h，然后将硝基还原成氨基，并将化合物 h的烯键还原，以获得化合物 i。随后，通过将化合物 i的游离氨基与醛RCHO在还原胺化条件下反应，或者与酰化试剂RCOL反应然后还原(R是(C1-6)-烷基，其中CH2R是R5)，或者与其中L是离去基团例如卤素的烷基化试剂R5L反应，可获得苯基烷基胺 2。
                       反应方案(5)
Figure C0181004300342
或者，其中R1、R2、R3、R4和R5如发明概述中所述的苯基烷基胺 2可这样制得：将溴苯 i与镁金属和链烯基卤化物反应以获得化合物 k，然后将化合物 k进行臭氧分解，以获得化合物 l。然后通过在还原胺化条件下用式R5NH2的伯胺处理化合物 l可获得苯基烷基胺 2。合成苯基烷基胺 2的不同方法描述于化学文献例如J.Med.Chem.1973，6，480-483；J.Med.Chem.1986，29，2009-2015；和J.Med Chem.1991，34，1662-1669中。
                       反应方案(6)
Figure C0181004300351
其中R1、R2、R3、R4和R5如上文所定义的苯基烷基胺 2还可这样制得：将通式 n化合物
其中R是烷基、芳基或烷基芳基，R更优选为苄基，且Ra和Rb是烷基或烷氧基，或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成环，更优选Ra和Rb形成吗啉环；
与通式 m的芳基金属试剂、更优选芳基格氏试剂反应，以生成通式 o的氨基甲酸酯，其中R是烷基、芳基或烷基芳基，R更优选为苄基。用弱还原剂例如硼氢化钠或硼氢化锂或硼烷、优选硼氢化钠还原，然后用碱例如氢氧化钾或叔丁醇钾处理，以生成噁唑烷-2-酮 p。可用被离去基团取代的烷基、优选烷基卤化物将噁唑烷酮 p烷基化，以生成N-烷基噁唑烷酮 q。通过氢解，例如用甲酸盐、优选甲酸铵和钯碳氢解，可将化合物 p或 q的噁唑烷酮环裂解，以生成相应的式 2或式 2a的手性苯异丙胺。
                       反应方案B
反应方案B特别描述了制备其中X、Y和Z分别是-CH2-，且R1、R2、R3、R4、R5、m和n如上文所定义的式I化合物的方法。
Figure C0181004300361
式IA化合物可通过反应方案B所述的方法制得。优选地，式IA化合物可如反应方案B所述在还原胺化条件下将醛 1与苯基烷基胺 2反应而制得。
实施例1中给出了制备式IA化合物的实例。
                       反应方案C
反应方案C特别描述了制备其中X是＞N-R6、-O-或-S-；Y和Z分别是-CH2-，且R1、R2、R3、R4、R5、m和n如上文所定义的式I化合物的方法。
Figure C0181004300362
式IB化合物可通过反应方案C所述的方法制得。优选地，式IB化合物可如反应方案C所述通过在还原胺化条件下将醛 1b与苯基烷基胺 2反应而制得。
实施例2中给出了制备式IB化合物的实例。
                       反应方案D
反应方案D特别描述了制备其中X和Z分别是-CH2-；X是＞N-R6、-O-或-S-；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和n如上文所定义的式I化合物的方法。
Figure C0181004300371
式ICa、ICb或ICc化合物可通过反应方案D所述的方法制得。
优选地，其中Y是-O-或-S-的式ICa化合物可如反应方案D所述通过在还原胺化条件下将醛 1c与苯基烷基胺 2反应而制得。
或者，其中Y是＞N-R6的式ICc化合物还可以这样制得：在如反应方案A所述的还原胺化条件下，将其中P是合适的氮保护基的氮保护的醛 1d与苯基烷基胺 2偶联。在该反应之后，在酸性条件下除去化合物 3的氮保护基，以获得其中Y是＞NH的式ICb化合物。然后可通过本领域技术人员已知的方法将式ICb化合物进一步与合适的烷基化试剂、酰化试剂或磺酰化试剂反应，以获得其中R6不是H的式ICc化合物。
实施例3、4和5中给出了制备式ICa、ICb或ICc化合物的实例。
                       反应方案E
反应方案E特别描述了制备其中X和Y分别是-CH2-；Z是＞N-R6、-O-或-S-；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和n如上文所定义的式I化合物的方法。
Figure C0181004300381
式IDa、IDb或IDc化合物可通过反应方案E所述的方法制得。
优选地，其中Z是-O-或-S-的式IDa化合物可如反应方案E所述通过在还原胺化条件下将醛 1e反应而制得。
或者，其中Z是＞N-R6的式IDc化合物可这样制得：在如反应方案E所述的还原胺化条件下，将其中P是合适的氮保护基的氨基保护的醛 1f与苯基烷基胺 2偶联。或者，化合物 4可通过将氨基保护的醛 1f与苯基烷基胺 2a偶联、然后还原烷基化而制得。
在酸性条件下除去化合物 4的氮保护基，可生成其中Z是＞NH的式IDb化合物。然后可通过本领域技术人员已知的方法将式IDb化合物选择性地进一步与合适的烷基化试剂、酰化试剂或磺酰化试剂反应，以获得其中R6不是H的式IDc化合物。
实施例6、7和8中给出了制备式IDa、IDb或IDc化合物的实例。
                       反应方案F
反应方案F特别描述了制备其中X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、m和n如上文所定义的式I化合物的方法。
式I化合物可通过反应方案F所述的方法制得。或者，式I化合物可这样制得：用其中L是离去基团，优选是卤素的通式 r化合物将适当取代的噁唑烷酮 p烷基化，以生成N-烷基化的噁唑烷酮 5。当X、Y或Z是N时，通过如上文所述的本领域技术人员已知的方法将化合物r的仲氨基保护。进行完该反应之后，在氢解条件下，例如在氢氧化钯存在下用甲酸盐将噁唑烷酮环裂解，以生成中间体胺 6。在如反应方案F所述的还原胺化条件下用合适的醛或者用合适的烷基卤化物将式 6的链仲胺烷基化，以生成所需的式I产物。当X、Y或Z是N时，可在酸性条件下除去氮保护基。
实施例9给出了通过反应方案F的方法制备式I化合物的实例。
本发明化合物是毒蕈碱受体拮抗剂。起毒蕈碱受体拮抗剂作用的化合物已用于治疗多种与不适当的平滑肌功能有关的病症。直到最近，大多数这些化合物对于不同的毒蕈碱受体亚型没有选择性，从而导致不适的抗胆碱能副作用例如口干、便秘、视觉模糊或心动过速。这些副作用当中最常见的是口干，这是由于唾液腺中的毒蕈碱受体被阻断所致。最近开发出的M2或M3特异性拮抗剂已表现出降低的副作用。有证据表明，在与平滑肌障碍有关的病症例如泌尿生殖道病症、呼吸道病症、胃肠道病症和平滑肌病症的治疗中，同时阻断M2和M3受体可能是治疗有效的。
可用本发明化合物治疗的泌尿生殖道病症具体包括膀胱活动过度或逼肌活动过强及其症状例如在症状上表现为尿急、尿频、膀胱容量减少、尿失禁等的改变；表现为膀胱容量改变、排尿阈改变、膀胱收缩不稳定、括约肌痉挛状态等的尿动力学改变；以及通常在逼肌反射亢进(神经原性膀胱)中，在病症例如出口梗阻、出口机能不全、骨盆过敏中，或者在特发性病症例如逼肌不稳定等中表现出的症状。
可用本发明化合物治疗的胃肠道病症具体包括过敏性肠综合征、憩室病、弛缓不能、胃肠道运动过强症和腹泻。可用本发明化合物治疗的呼吸道病症具体包括慢性阻塞性肺病、哮喘和肺纤维变性。
这些和其它治疗应用描述在例如Goodman & Gilman，(1996)ThePharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill，New York，26章，601-616；和Coleman，R.A.，(1994)Pharmacological Reviews，46，205-229中。
测试化合物的毒蕈碱受体亲和力可通过体外受体结合测定来确定，所述测定使用得自表达重组人毒蕈碱受体(M1-M5)的中国仓鼠卵巢细胞细胞膜制备物，并在实施例17中更详细地描述。
测试化合物的毒蕈碱拮抗剂特性可通过下述体内测定来确定，该测定在麻醉的大鼠中确定了对毒蕈碱受体介导的唾液分泌的抑制活性，并在实施例18的大鼠氧化震颤素/毛果芸香碱引起的流涎(OIS/PIS)模型中更详细地描述。
测试化合物的毒蕈碱拮抗剂特性可通过下述体内测定来确定，该测定在麻醉的大鼠中确定了对毒蕈碱受体介导的膀胱收缩的抑制活性，并且在实施例19的抑制容量引起的收缩测定中更详细地描述。
测试化合物的毒蕈碱拮抗剂特性可通过下述体内测定来确定，该测定在麻醉的狗中确定了对毒蕈碱受体介导的膀胱收缩和唾液分泌的抑制活性，并在实施例20中更详细地描述。
本发明包括药物组合物，其中包含至少一种本发明化合物或其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或可其药用盐或溶剂化物和至少一种可药用载体，并选择性包含其它治疗用和/或预防用活性成分。
本发明化合物一般以治疗有效量通过对于起类似用途的物质来说是可接受的任何给药方式施用。合适的剂量范围一般是1-500mg/日、优选1-100mg/日、最优选1-30mg/日，并取决于多种因素例如所治疗的疾病的严重程度、个体的年龄和一般健康状况、给药途径和形式、给药所针对的适应征以及临床医师的喜好和经验。治疗这类疾病的领域的技术人员不用过多实验并依据个人知识和本申请的公开内容即能够确定出对于给定疾病本发明化合物的治疗有效量。
本发明化合物一般作为药物制剂施用，所述药物制剂包括适于经口(包括颊和舌下)、直肠、经鼻、局部、经肺、阴道或非胃肠道(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药的制剂，或呈适于通过吸入或吹入给药的形式。优选的给药方式一般是使用适宜的日剂量给药方案(可依据疾病程度来调节)的口服给药。
可将本发明化合物与一种或多种常规助剂、载体或稀释剂制成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂型可由常规组分以常用比例组成，并可含有或不含另外的活性化合物或成分，单位剂型可含有与欲采用的日剂量相称的任意适宜有效量的活性成分。药物组合物可作为经口使用的固体例如片剂或填充胶囊，半固体，散剂，缓释制剂，或液体例如溶液、悬浮液、乳剂、酏剂或填充胶囊使用；或者呈非胃肠道给药用无菌注射液的形式。每片含有约一(1)毫克活性成分或更广泛地说0.01至约一百(100)毫克活性成分的制剂是合适的代表性单位剂型。
本发明化合物可配制成多种口服给药剂型。药物组合物和剂型可包含本发明化合物或其可药用盐作为活性成分。可药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的粒剂。固体载体可以是一种或多种起稀释剂、矫味剂、助溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料作用的物质。在散剂中，载体一般是与细分散的活性成分混合的细分散的固体。在片剂中，一般将活性成分与具有所需粘合能力的载体以合适的比例混合，并压制成所需形状和大小。散剂和片剂优选包含约一(1)至约七十(70)％的活性化合物。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、椰子油等。术语“制剂”包括具有作为载体的包封材料的活性成分的制剂，以提供其中含或不含载体的活性成分被与其有关的载体所包围的胶囊。类似地，也包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以作为适于口服给药的固体剂型。
适于口服给药的其它剂型包括液体形式的制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水混悬液或用于在临用前转化成液体形式制剂的固体形式的制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备，或者可含有乳化剂例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可通过将活性成分溶解在水中，并加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂制得。水混悬液可通过将细分散的活性成分与粘性材料例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的悬浮剂分散在水中来制得。液体形式的制剂包括溶液、混悬液和乳剂，并且除了活性成分以外，可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工或天然甜味剂、分散剂、增稠剂、助溶剂等。
本发明化合物可配制成非胃肠道给药(例如通过注射如快速浓注或连续输注来给药)的形式，并且可以以作为安瓿、预填充的注射器、小体积输注剂或加入了防腐剂的多剂量容器的单位剂型提供。组合物可呈诸如在油或水载体中的混悬液、溶液或乳剂例如在含水聚乙二醇中的溶液的形式。油或非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)，并且可含有制剂助剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以呈通过无菌分离出无菌固体或通过冷冻干燥由溶液获得的粉末形式，以在使用前用合适的载体例如无菌不含热原的水配制。
本发明化合物可配制成对表皮局部给药的膏剂、霜剂或洗剂，或透皮贴剂。膏剂和霜剂可例如用水或油基质，并加入合适的增稠剂和/或胶凝剂来配制。洗剂可用水或油基质配制，并通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于在口中局部给药的助剂包括锭剂，其在矫味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中含有活性成分；软锭剂，其在惰性基质例如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶中含有活性成分；和漱口剂，其在合适的液体载体中包含活性成分。
本发明化合物可配制成栓剂。首先将低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯或椰子油熔化，并通过例如搅拌将活性成分均匀地分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倒入常规尺寸的模子中，冷却并固化。
本发明化合物可配制成经鼻给药的形式。通过常规手段例如滴管、吸移管或喷雾器将溶液或混悬液直接施加到鼻腔中。制剂可以以单剂量剂型或多剂量剂型的形式提供。对于属于后一情况的滴管或吸移管，这可通过给患者施用适当的预定体积的溶液或混悬液来实现。对于喷雾，这可通过计量雾化泵来实现。
可配制本发明化合物以通过气雾剂给药，特别是对呼吸道给药，并包括鼻内给药。化合物通常具有小的粒径，例如五(5)微米或更小数量级的粒径。这样的粒径可通过本领域已知的手段例如通过微粉化获得。活性成分在具有合适的抛射剂例如氯氟化碳(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它合适的气体的增压包装中提供。方便起见，气雾剂还可以含有表面活性剂例如卵磷脂。可通过计量阀门来控制药物的剂量。或者，活性成分可以以干粉，例如化合物在合适的粉末基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物的形式提供。粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型的形式例如在明胶胶囊或药筒或者压泡包装中提供，粉末可通过吸入器从其中给药。
本发明化合物可配制成透皮或皮下给药装置。当需要化合物的缓释或者当患者对治疗方案的依从性十分重要时，这些给药系统是有利的。在透皮给药系统中的化合物经常附着在皮肤粘合性固体载体上。还可以将化合物与渗透增强剂例如Azone(1-月桂基氮杂环庚烷-2-酮)混合。缓释给药系统通过手术或注射的方法皮下插到皮下的层内。皮下植入物将化合物包封在脂溶性膜例如硅酮橡胶或生物可降解聚合物例如聚乳酸中。
药物组合物优选呈单位剂型。在这样的剂型中，制剂被进一步分成含有适宜量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，包装中含有不连续数量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的散剂。单位剂型还可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是呈包装形式的适当数目的任意这些剂型。
其它合适的药物载体及其制剂描述在Remington，The Science andPractice of Pharmacy，1995，E.W.Martin编写，Mack PublishingCompany，19版，Easton，Pennsylvania。实施例10-16中描述了含有本发明化合物的代表性药物制剂。
给出下列制备例和实施例以使得本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应当认为是对本发明范围的限制，而仅是举例说明和代表性的。
                       实施例
               制备例1(式1化合物的制备)
4-(2-氧代-氮杂环辛烷-1-基)-丁醛
向氢化钠(0.9g，37.5mmol)在二甲基甲酰胺(50mL)内的搅拌悬浮液中加入氮杂环辛烷-2-酮(3.83g，30mmol)。将该混合物在室温搅拌15分钟，然后缓慢地加入5-溴-1-戊烯(5.03g，33.7mmol)。将该反应混合物在室温搅拌30分钟，然后在80℃搅拌16小时。减压除去溶剂，并将水加到残余物中。用乙醚萃取该混合物，用水洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并浓缩得到1-戊-4-烯基-氮杂环辛烷-2-酮(5.53g)，为油状物。
在室温水浴冷却下，将四氧化锇(17mg，0.07mmol)加到在四氢呋喃(100mL)和水(50mL)的混合物内的1-戊-4-烯基-氮杂环辛烷-2-酮(5.52g，28.3mmol)中。将该混合物搅拌5分钟，并用15分钟分批加入固体高碘酸钠(15.11g，70.65mmol)。将该反应混合物搅拌3小时然后过滤。将滤液浓缩，用固体氯化钠饱和并用二氯甲烷萃取。将有机相干燥(硫酸镁)并浓缩。通过硅胶色谱纯化，用氯仿洗脱得到4-(2-氧代-氮杂环辛烷-1-基)-丁醛(4.72g)。
类似地，按照上述方法，但是选择性地用其它合适的式 a化合物代替氮杂环辛烷-2-酮，并选择性地用其中L代表离去基团例如卤素的式L(CH2)nCH＝CH2的适宜烷基化试剂代替5-溴-1-戊烯并作一些本领域技术人员已知的改动，制得了另外的式1化合物：
4-(5-氧代-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基)-丁醛；和
5-氧代-4-(4-氧代丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯。
              制备例2(制备式1化合物的另一种方法)
5-氧代-4-(4-氧代丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
向60％氢化钠矿物油悬浮液(0.2g，5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)内的悬浮液中加入5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，4.67mmol)。将该反应混合物在50℃温热5分钟，然后在室温保持15分钟。向所得溶液中加入4-溴丁醛缩二甲醇(0.99g，5mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时后，除去溶剂，将残余物在水与乙酸乙酯之间分配。用水洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并浓缩。将残余物溶解在乙醚中，将悬浮液过滤并将滤液浓缩。通过硅胶色谱纯化，用2％甲醇的氯仿溶液洗脱得到4-(4，4-二甲氧基丁基)-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.8g)，为浓的浆状物。Nmr：(氯仿-d)δ(ppm)1.49，s，(9H)；2.64，m，3H；3.32，s(3H)；4.37，m，(1H)。
将4-(4，4-二甲氧基丁基)-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(3g，9.08mmol)在含有0.5mL水的冰醋酸(10mL)中的溶液于室温搅拌24小时。将该溶液在35℃减压浓缩，将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液与乙醚之间分配。将有机相干燥(硫酸镁)，浓缩，并将残余物从乙醚/己烷中重结晶得到5-氧代-4-(4-氧代丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.85g)，m.p.86-87℃。
             制备例3(制备式1化合物的另一种方法)
(2-氧代-哌啶-1-基)乙醛
向氨基乙醛缩二甲醇(0.74g，7mmol)在乙酸乙酯(20mL)和2M碳酸钠(20mL)内的搅拌混合物中加入5-氯戊酰氯(1.55g，10mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。分离出水层，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用1％盐酸和水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。将油状残余物溶解在四氢呋喃中，并加入氢化钠(60％油悬浮液)(0.3g，7.5mmol)。将该反应混合物加热回流1.5小时然后过滤。将滤液浓缩得到1-(2，2-二甲氧基乙基)-哌啶-2-酮(1.06g)，为浅黄色油状物。
将1-(2，2-二甲氧基乙基)-哌啶-2-酮(1.06g，5.67mmol)在5％含水四氢呋喃(20mL)中的混合物加热回流1小时。用无水硫酸镁将该混合物干燥，过滤并浓缩得到(2-氧代哌啶-1-基)-乙醛(0.69g)，为浅黄色油状物。
4-(2-氧代-[1，3]氧杂氮杂环辛烷-3-基)-丁醛
向冰冷的1.93M光气的甲苯溶液(31mL，60mmol)中滴加5-氯-1-戊醇(4.9g，40mmol)和N，N-二乙基苯胺(5.97g，40mmol)在甲苯(40mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌4小时。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物置于乙酸乙酯中，过滤并将该溶液滴加到冰冷的4-氨基丁醛缩二乙醇(7.09g，44mmol)和三乙胺(4.45g，44mmol)的乙酸乙酯(60mL)溶液中。将该反应混合物在室温搅拌15小时，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到(4，4-二乙氧基丁基)氨基甲酸5-氯戊基酯(11.4g)，为油状物。
向溶解在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)内的(4，4-二乙氧基丁基)氨基甲酸5-氯戊基酯(11.4g，44mmol)溶液中加入去油的氢化钠(1.01g，42.3mmol)。将该反应混合物在室温搅拌15小时，然后在70℃搅拌3小时。将该混合物用水稀释，加入饱和氯化钠水溶液并用乙醚萃取。将有机相用水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。通过硅胶色谱纯化得到3-(4，4-二乙氧基丁基)-[1，3]氧杂氮杂环辛烷-2-酮(2.03g)，为粘稠的油状物。
将3-(4，4-二乙氧基丁基)-[1，3]氧杂氮杂环辛烷-2-酮(2g，7.3mmol)和1.5g Dowex 50W2-200离子交换树脂在3％含水四氢呋喃(30mL)中的混合物加热回流24小时。过滤该混合物，将滤液浓缩然后溶解在二氯甲烷中。用硫酸镁干燥该溶液然后浓缩得到4-(2-氧代-[1，3]氧杂氮杂环辛烷-3-基)-丁醛(1.45g)，为粘稠的油状物，该油状物会固化。
3-(2-氧代-四氢嘧啶-1-基)-丙醛
向搅拌中的、冰冷的3-氨基丙醛缩二乙醇(5.88g，40mmol)的乙醚(35mL)溶液中滴加异氰酸3-氯丙酯(4.78g，40mmol)。将该反应混合物在室温搅拌4小时。将该混合物浓缩并溶解在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中。向该溶液中加入去油的氢化钠(0.96g，40mmol)。将该反应混合物在70℃搅拌18小时，浓缩，置于乙醚(40mL)中然后过滤。将滤液浓缩，通过硅胶色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯-甲醇(10∶9.7∶0.3)洗脱得到1-(3，3-二乙氧基丙基)-四氢嘧啶-2-酮(9.05g)，为油状物。
将1-(3，3-二乙氧基丙基)四氢嘧啶-2-酮(1g，4.35mmol)和1.0g Dowex50W2-200离子交换树脂在3％含水四氢呋喃(30mL)中的混合物加热回流24小时。将该混合物过滤，将滤液浓缩，并将残余物溶解在二氯甲烷(30mL)中，用硫酸镁干燥并浓缩得到3-(2-氧代-四氢嘧啶-1-基)-丙醛(0.46g)。
                  制备例4(式2化合物的制备)
        (R1和R3＝H，R2＝叔丁基，R4＝甲基，R5＝乙基)
(S)-2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基乙基-乙基胺
步骤1：
(S)-2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基-2-氧代乙基]-氨基甲酸苄酯(o)
向0.85g(34.6mmol)镁屑在25mL四氢呋喃内的悬浮液中加入5mL 5g(28.8mmol)1-溴-4-叔丁基苯在25mL四氢呋喃中的溶液。加入一粒碘晶体和1，2-二溴乙烷(0.3mL)，并将该混合物加热回流以开始反应。然后滴加余下的1-溴-4-叔丁基苯溶液并将该反应混合物在室温搅拌1小时。使剩余的镁沉降，并将上清液分批加到冷却的预先制备的8g(27.4mmol)((S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-氨基甲酸苄酯 n在30mL四氢呋喃和30mL(60mmol)2M异丙基氯化镁内的混合物中。将该反应混合物在室温搅拌16小时。然后将该混合物加到充分搅拌的100mL 5％盐酸和碎冰的混合物中。将该混合物用乙酸乙酯萃取两次(每次50mL)。将有机相用25mL饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸镁)然后减压浓缩。分离出固体状的(S)-2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基-2-氧代乙基]-氨基甲酸苄酯 o，9.2g。m.p.156-158℃。
步骤2：
(4S，5S)-5-(4-叔丁基苯基)-4-甲基-噁唑烷-2-酮(p)
向9g(26.5mmol)[(S)-2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基-2-氧代乙基]-氨基甲酸苄酯 o在40mL甲苯和10mL 2-丙醇内的溶液中滴加0.7g(18.42mmol)硼氢化钠在含有1滴50％氢氧化钠的2mL水中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌15小时。分离各层并将有机层用25mL 10％氢氧化钠洗涤。减压除去2-丙醇并将剩余的甲苯溶液加热回流1小时。减压除去溶剂。将残余物从乙醚/己烷中重结晶得到(4S，5S)-5-(4-叔丁基苯基)-4-甲基-噁唑烷-2-酮 p，3g；m.p.199-200℃。
类似地，按照上述方法，制得了下列化合物：
(S)-5-(4-苄氧基苯基)-4-甲基-噁唑烷-2-酮。m.p.138-139℃；
(S)-4-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-噁唑烷-2-酮。m.p.158-159℃，乙醚/己烷；
(S)-5-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-4-甲基噁唑烷-2-酮；M+H＝235；和
(S)-4-甲基-5-(4-甲硫基苯基)-噁唑烷-2-酮；m.p.112-114℃。
步骤3：
(4S，5S)-5-(4-叔丁基苯基)-4-甲基-3-乙基-噁唑烷-2-酮(q)
向1g(4.3mmol)(4S，5S)-5-(4-叔丁基苯基)-4-甲基-噁唑烷-2-酮 p在10mL N，N-二甲基甲酰胺内的溶液中加入5.2mL(5.2mmol)1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液。向所得凝胶状物中加入4mL(4.7mmol)碘乙烷。将该反应混合物在70℃加热1小时。加入冷水(25mL)并用30mL乙酸乙酯萃取该混合物。将有机相用2×10mL水洗涤，干燥(硫酸镁)然后减压浓缩。从乙酸乙酯/己烷中分离出(4S，5S)-5-(4-叔丁基苯基)-4-甲基-3-乙基-噁唑烷-2-酮q的结晶状固体，1.06g。M+H＝261。
类似地，按照上述方法制得了下述化合物：
(S)-5-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-4-甲基-3-丙基-噁唑烷-2-酮；M+H＝277。
步骤4：
(S)-2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基乙基]-乙基胺
将1g(3.83mmol)(4S，5S)-5-(4-叔丁基苯基)-4-甲基-3-乙基噁唑烷-2-酮、2g(31.74mmol)甲酸铵和0.1g 10％钯碳在20mL甲醇中的混合物加热回流2小时。将该混合物过滤然后减压浓缩，将残余物在10mL饱和碳酸钠和40mL乙酸乙酯之间分配。将有机层干燥(硫酸镁)然后减压浓缩。从乙醚中分离出盐酸盐形式的(S)-2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基乙基]-乙基胺，0.93g，m.p.169.4-171.0℃。
                   制备5(式2化合物的制备)
          (R1、R3和R5＝H，R4＝甲基，R2＝叔丁基)
(S)-2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基乙基胺
将1g(4.3mmol)(4S，5S)-5-(4-叔丁基苯基)-4-甲基-噁唑烷-2-酮 p(参见制备例4，步骤2)、2g(31.74mmol)甲酸胺和0.1g 10％钯碳在25mL甲醇中的混合物加热回流2小时。将该混合物过滤并将滤液减压浓缩。将残余物在10mL 10％碳酸钠和25mL乙酸乙酯之间分配。将有机相干燥(硫酸镁)然后减压浓缩。从乙醚中分离出盐酸盐形式的本标题化合物，0.93g(95％)，m.p.259.5-261.3℃。
                           实施例1
                (如反应方案B所述制备式IA化合物)
1-(2-{乙基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙基)-氮杂环庚烷-2-酮
将[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]乙基胺(0.53g，2.75mmol)、(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)乙醛(0.5g，3.2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.88g，4.1mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的混合物室温搅拌60小时。将该混合物浓缩，并将残余物在乙醚(50mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)之间分配。将有机溶液用5％盐酸(20mL)萃取，用乙醚洗涤酸性水相，并用25％氢氧化钠将pH调节至12。用二氯甲烷萃取该混合物，将有机相干燥(硫酸钠)并浓缩得到1-(2-{乙基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-氨基}乙基)-氮杂环庚烷-2-酮 11(0.84g)，为粘稠的油状物，将其转化成二苯甲酰基-L-酒石酸盐，元素分析：C38H46N2O10的计算值：C，66.07；H，6.71；N，4.06％；
实测值：C，64.69；H，6.45；N，3.90％。
类似地，按照实施例1中的上述方法，但是选择性地用其它合适的式1a化合物代替(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)乙醛，选择性地用其它合适的式 2化合物代替[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-乙基胺，并作一些本领域技术人员已知的改动，制得了其中X、Y和Z分别是-CH2-的另外的式I化合物：
1-(2-{乙基-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-吡咯烷-2-酮，二苯甲酰基-L-酒石酸盐， 12，元素分析：C36H42N2O10的计算值：C，65.24；H，6.39；N，4.23％；实测值：C，64.75；H，6.08；N，3.97％；
1-(4-{[2-(4-溴-2，5-二甲氧基苯基)-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-哌啶-2-酮，二苯甲酰基-L-酒石酸盐， 13，m.p.97-98℃，M+H＝455；
1-(2-{乙基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-哌啶-2-酮，二苯甲酰基-L-酒石酸盐， 14，元素分析：C37H44N2O10的计算值：C，65.67；H，6.55；N，4.14；实测值：C，64.86；H，6.23；N，3.92％；
1-(3-{乙基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丙基)-哌啶-2-酮，二苯甲酰基-L-酒石酸盐， 15，元素分析：C38H46N2O10·0.5H2O的计算值：C，65.22；H，6.77；N，4.00％；实测值：C，65.37；H，6.48；N，3.94％；
1-(2-{[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}乙基)-哌啶-2-酮，二苯甲酰基-L-酒石酸盐， 16，元素分析：C38H46N2O10的计算值：C，66.07；H，6.71；N，4.06％；实测值：C，65.10；H，6.29；N，3.71％；
1-(2-{乙基-[2-(4-氟苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-哌啶-2-酮，二苯甲酰基-L-酒石酸盐， 17，m.p.95-96℃，M+H＝307；
1-(2-{[2-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]乙基氨基}乙基)-哌啶-2-酮，二苯甲酰基-L-酒石酸盐， 18，M+H＝323；
1-(2-{乙基-[2-(4-三氟甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-哌啶-2-酮，二苯甲酰基-L-酒石酸盐， 19，元素分析：C37H41F3N2O10的计算值：C，60.82；H，5.66；N，3.83％；实测值：C，60.70；H，5.46；N，3.56％；
1-(4-{乙基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-哌啶-2-酮，二苯甲酰基-L-酒石酸盐， 20，元素分析：C39H48N2O10的计算值：C，66.46；H，6.84；N，3.97％；实测值：C，66.29；H，6.69；N，4.04％；
1-(2-{乙基-[2-(4-异丁氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-哌啶-2-酮，二苯甲酰基-L-酒石酸盐， 21，元素分析：C40H50N2O10的计算值：C，66.84；H，7.01；N，3.90％；实测值：C，66.03；H，6.76；N，3.74％；
1-(2-{[2-(3-苯氧基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}乙基)-哌啶-2-酮，二苯甲酰基-L-酒石酸盐， 22，元素分析：C43H48N2O10的计算值：C，68.60；H，6.43；N，3.72％；实测值：C，67.56；H，6.23；N，3.48％；
1-(2-{异丁基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-哌啶-2-酮，二苯甲酰基-L-酒石酸盐， 23，M+H＝347；
1-{2-[2-(萘-2-基)-1-甲基乙基]丙基氨基}乙基)-哌啶-2-酮，二苯甲酰基-L-酒石酸盐， 24，元素分析：C41H46N2O9的计算值：C，69.28；H，6.52；N，3.94％；实测值：C，67.58；H，6.16；N，3.48％；
1-(2-{[2-(6-甲氧基萘-2-基)-1-甲基乙基]丙基氨基}乙基)-哌啶-2-酮，盐酸盐，25，元素分析：C24H35ClN2O9·0.4H2O的计算值：C，67.63；H，8.47；N，6.69％；实测值：C，67，42；H，8.30；N，6.63％；
1-(2-{[2-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}乙基)-哌啶-2-酮，二苯甲酰基-L-酒石酸盐， 26，M+H＝377；
1-(4-{[2-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-哌啶-2-酮，二苯甲酰基-L-酒石酸盐， 27，M+H＝365；
二乙基氨基甲酸4-(2-{乙基-[2-(2-氧代-哌啶-1-基)乙基]氨基}丙基)-苯基酯，二苯甲酰基-L-酒石酸盐， 28，M+H＝404；
二甲基氨基甲酸4-(2-{乙基-[2-(2-氧代-哌啶-1-基)乙基]氨基}-丙基)-苯基酯，二苯甲酰基-L-酒石酸盐， 29，M+H＝321；
丙烷-2-磺酸4-(2-{乙基-[2-(2-氧代-哌啶-1-基)乙基]氨基}乙基)-苯基酯，二苯甲酰基-L-酒石酸盐， 30，M+H＝411；
1-(2-{乙基-[2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-哌啶-2-酮，二苯甲酰基-L-酒石酸盐， 31，M+H＝305；
异丙基氨基甲酸4-(2-{乙基-[2-(2-氧代-哌啶-1-基)乙基]氨基}-丙基)-苯基酯，二苯甲酰基-L-酒石酸盐， 32，M+H＝390；
1-(4-{[2-(3-三氟甲基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-哌啶-2-酮，盐酸盐，33，M+H＝399；
1-(6-{乙基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}己基)-哌啶-2-酮，二苯甲酰基-L-酒石酸盐， 34，M+H＝375；
1-(4-{[2-(3-氯苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-哌啶-2-酮，二苯甲酰基-L-酒石酸盐， 35，元素分析：C39H47ClN2O9·0.8H2O的计算值：C，63.35；H，6.65；N，3.79％；实测值：C，63.64；H，6.65；N，3.79％；
1-(4-{[2-(3-氟苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-哌啶-2-酮，二苯甲酰基-L-酒石酸盐， 36，M+H＝349；
1-(4-{[2-(4-溴苯基)-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-哌啶-2-酮，二苯甲酰基-L-酒石酸盐， 37，M+H＝395；
1-(5-{乙基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}戊基)-哌啶-2-酮，盐酸盐，38，M+H＝361；
1-{4-[2-(萘-2-基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-哌啶-2-酮，盐酸盐， 39，元素分析：C25H37ClN2O·0.8H2O的计算值：C，69.60；H，9.02；N，6.49％；实测值：C，69.69；H，8.80；N，6.70％；
1-(4-{[2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-哌啶-2-酮，盐酸盐，40，M+H＝387；
1-(4-{[2-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)哌啶-2-酮，盐酸盐， 41，M+H＝389；
1-(4-{异丙基-[2-(3-三氟甲基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-哌啶-2-酮，盐酸盐， 42，M+H＝377；
1-(4-{[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-哌啶-2-酮，盐酸盐， 43，M+H＝373；
1-(4-{[1-(4-氯苄基)丙基]丙基氨基}丁基)-哌啶-2-酮，盐酸盐， 44，M+H＝379；
1-(4-{[1-(3-甲氧基-4-甲基苄基)丙基]丙基氨基}丁基)-哌啶-2-酮，盐酸盐，45，M+H＝389；
N-[3-(2-{[4-(2-氧代-哌啶-1-基)丁基]丙基氨基}丙基)苯基]甲磺酰胺，盐酸盐， 46，M+H＝424；
1-{4-[(2-1-苯并吡喃-6-基-1-甲基乙基)丙基氨基]丁基}-哌啶-2-酮，盐酸盐，47，M+H＝387；
1-{4-[(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-甲基乙基)乙基氨基]丁基}-哌啶-2-酮，盐酸盐， 48，M+H＝361；
1-(4-{[2-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-哌啶-2-酮，盐酸盐，19，M+H＝383；
1-(4-{[2-(4-甲硫基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-哌啶-2-酮，盐酸盐，50，M+H＝377；
1-(4-{异丙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-哌啶-2-酮，盐酸盐， 51，M+H＝409；
1-(4-{[2-(1H-吲哚-5-基)-1-甲基乙基]异丙基氨基}丁基)-哌啶-2-酮，盐酸盐，52，M+H＝370；
1-(4-{[2-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-甲基乙基]异丙基氨基}-丁基哌啶-2-酮，盐酸盐， 53，M+H＝389；
1-(4-{[2-(3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)-1-甲基乙基]丙基-氨基}丁基)-哌啶-2-酮，盐酸盐， 54，元素分析：C25H41ClN2O2的计算值：C，68.70；H，9.45；N，6.41％；实测值：C，63.93；H，9.16；N，6.34％；
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-哌啶-2-酮，盐酸盐，55，元素分析：C22H37ClN2O3S·1.5H2O的计算值：C，55.97；H，8.54；N，5.93％；实测值：C，55.83；H，8.21；N，6.70％；
1-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲基磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-哌啶-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 56，M+H＝449；
1-(4-{[2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-哌啶-2-酮，盐酸盐，57，元素分析：C24H41ClN2O·0.65H2O的计算值：C，68.51；H，10.13；N，6.66％；实测值：C，68.48；H，9.92；N，6.85％；
丙烷-2-磺酸4-(2-{[4-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)丁基]丙基氨基}-丙基)-苯基酯，磷酸盐， 58，元素分析：C25H45N2O8PS·1.75H2O的计算值：C，47.05；H，7.46；N，4.39％；实测值：C，46.96；H，7.35；N，4.40％；
4-甲磺酰基-苯磺酸4-(2-{[4-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)丁基]丙基氨基}丙基)-苯基酯，2，2，2-三氟乙酸盐， 59，M+H＝579；
苯磺酸4-(2-{[4-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)丁基]丙基氨基}丙基)-苯基酯，2，2，2-三氟乙酸盐， 60，M+H＝510；
5-苯磺酰基-噻吩-2-磺酸4-(2-{[4-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)丁基]-丙基氨基}丙基)-苯基酯，2，2，2-三氟乙酸盐， 61，M+H＝647；
丁烷-1-磺酸4-(2-{[4-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)丁基]丙基氨基}-丙基)-苯基酯，2，2，2-三氟乙酸盐， 62，M+H＝481；
4-氯苯磺酸4-(2-{[4-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)丁基]丙基-氨基}丙基)苯基酯，2，2，2-三氟乙酸盐， 63，M+H＝535；
3，4-二甲氧基苯磺酸4-(2-{[4-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)丁基]丙基氨基}丙基)-苯基酯，2，2，2-三氟乙酸盐， 64，M+H＝561；
乙磺酸4-(2-{[4-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)丁基]丙基氨基}丙基)-苯基酯，2，2，2-三氟乙酸盐， 65，M+H＝453；
二甲基氨基磺酸4-(2-{[4-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)丁基]丙基氨基}丙基)-苯基酯，2，2，2-三氟乙酸盐， 66，M+H＝468；
甲磺酸4-(2-{[2-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)丁基]丙基氨基}丙基)-苯基酯，2，2，2-三氟乙酸盐， 67，M+H＝439；
4-甲氧基苯磺酸4-(2-{[4-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)丁基]丙基-氨基}丙基)苯基酯，2，2，2-三氟乙酸盐， 68，M+H＝531；
萘-1-磺酸4-(2-{[4-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)丁基]丙基-氨基}丙基)苯基酯，2，2，2-三氟乙酸盐， 69，M+H＝551；
萘-2-磺酸4-(2-{[4-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)丁基]丙基-氨基}丙基)苯基酯，2，2，2-三氟乙酸盐， 70，M+H＝551；
4-硝基苯磺酸4-(2-{[2-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)丁基]丙基-氨基}丙基)苯基酯，2，2，2-三氟乙酸盐， 71，M+H＝546；
丙烷-1-磺酸4-(2-{{4-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)丁基]丙基氨基}-丙基)-苯基酯，2，2，2-三氟乙酸盐， 72，M+H＝467；
噻吩-1-磺酸4-(2-{[4-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)丁基]丙基氨基}-丙基)-苯基酯，2，2，2-三氟乙酸盐， 73，M+H＝507；
苯基甲磺酸4-(2-{[4-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)丁基]丙基氨基}-丙基)-苯基酯，2，2，2-三氟乙酸盐， 74，M+H＝515；
4-三氟甲氧基苯磺酸4-(2-{[4-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)丁基]丙基氨基}丙基)-苯基酯，2，2，2-三氟乙酸盐， 75，M+H＝585；
4-氰基苯磺酸4-(2-{[4-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)丁基]丙基氨基}-丙基)-苯基酯，2，2，2-三氟乙酸盐， 76，M+H＝526；
1，1，1-三氟甲磺酸4-(2-{[4-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)丁基]丙基-氨基}丙基)-苯基酯，2，2，2-三氟乙酸盐， 77，M+H＝493；
丙烷-2-磺酸4-(2-{[4-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)乙基]丙基氨基}-丙基)-苯基酯，磷酸盐， 78，元素分析：C23H41N2O8PS的计算值：C，51.48；H，7.70；N，5.22％；实测值：C，45.23；H，7.12；N，9.45％；
4-甲磺酰基-N-[3-(2-{[2-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)乙基]丙基氨基}丙基)-苯基]-苯甲酰胺，盐酸盐， 79，元素分析：C28H40ClN3O4S·0.7H2O的计算值：C，59.76；H，7.41；N，7.47％；实测值：C，59.71；H，7.20；N，7.44％；4-甲基-N-[3-(2-{[2-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)乙基]丙基氨基}丙基)-苯基]-苯甲酰胺，盐酸盐， 80，元素分析：C28H40ClN3O2·0.7H2O的计算值：C，67.44；H，8.37；N，8.43％；实测值：C，67.32；H，8.18；N，8.43％；
1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 81，m.p.78-79℃，M+H＝409；
1-(4-{[2-(4-乙磺酰基苯基)-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 82，M+H＝423；
1-(4-{乙基-[2-(4-异丙磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 83，M+H＝437；
4-叔丁基-N-[3-(2-{[4-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)丁基]丙基氨基}丙基)-苯基]-苯甲酰胺， 84，元素分析：C33H49N3O2的计算值：C，76.26；H，9.50；N，8.08％；实测值：C，76.32；H，9.39；N，8.19％；
1-(4-{[2-(3-苯磺酰基苯基)-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 85，M+H＝471；
1-(4-{[2-(3，3-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1-苯并[b]噻吩-5-基)-1-甲基乙基]异丙基氨基}丁基)-氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 86，元素分析：C26H437ClN2O3S的计算值：C，62.56；H，8.68；N，5.61％；实测值：C，58.09；H，8.16；N，5.26％；
1-(4-{[2-(4-苯磺酰基苯基)-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 87，M+H＝471；
1-(4-{乙基-[2-(4-(2-甲基丙-1-磺酰基)苯基)-1-甲基乙基]氨基}-丁基)-氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 88，M+H＝451；
苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸[2-甲磺酰基-5-(2-{[4-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)丁基]丙基氨基}丙基)苯基]-酰胺，盐酸盐， 89，元素分析：C31H44ClN3O6S·1.9H2O的计算值：C，56.72；H，7.34；N，6.40％；实测值：C，56.79；H，6.98；N，6.40％；
1-(4-{[2-(3，3-二氧代-2，3-二氢苯并[1，3]氧杂硫杂环戊烯-5-基)-1-甲基乙基]-乙基氨基}丁基)-氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 90，M+H＝423；
1-(4-{[2-(2，3-二氢苯并[1，3]氧杂硫杂环戊烯-5-基)-1-甲基乙基]异丙基氨基}-丁基)-氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 91，M+H＝405；
1-(4-{乙基-[2-(3-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 92，M+H＝409；
1-(4-{[2-(3，3-二氧代-2，3-二氢苯并[1，3]氧杂硫杂环戊烯-5-基)-1-甲基乙基]-异丙基氨基}丁基)-氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 93，M+H＝437；
1-(4-{异丙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 94，M+H＝423；
1-(4-{(1-乙基丙基)-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-丁基)氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 95，M+H＝451；
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 96，M+H＝423；
4-(2-{乙基-[4-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)丁基]氨基}丙基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺，盐酸盐， 97，M+H＝438；
1-(3-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丙基)-氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 98，M+H＝409；
1-[4-(乙基-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基}-氨基)丁基]氮杂环庚烷-2-酮，二盐酸盐， 99，M+H＝493；
4-(2-{乙基-[4-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)丁基]氨基}丙基)-N-甲基-苯磺酰胺，盐酸盐， 100，M+H＝424；
1-{4-[乙基-(1-甲基-2-苯基乙基)氨基]-丁基}-氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 101，M+H＝331；
1-(4-{[2-(3-氯-4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 102，元素分析：C22H36Cl2N2O3S·1.4H2O的计算值：C，52.35；H，7.75；N，5.55％；实测值：C，52.34；H，7.36；N，5.65％；
4-(2-{乙基-[4-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)丁基]氨基}丙基)-苯磺酰胺，盐酸盐， 103，M+H＝410；
N-二甲基乙基-4-(2-{乙基-[4-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)丁基]氨基}丙基)苯磺酰胺， 104，M+H＝466；
1-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]-氨基}丁基)-氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 105，M+H＝463；
1-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲硫基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 106，M+H＝431；
1-(4-{乙基-[2-(4-硝基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 107，元素分析：C21H34ClN3O3·0.7 H2O的计算值：C，59.41；H，8.40；N，9.90％；实测值：C，59.48；H，8.21；N，9.92％；
1，1，1-三氟甲磺酸4-(2-{乙基-[4-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)丁基]氨基}丙基)-苯基酯，盐酸盐， 108，M+H＝479；
N-[4-(2-{乙基-[4-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)丁基]氨基}丙基)苯基]-1，1，1-三氟甲磺酰胺，钠盐， 109，元素分析：C22H34F3N3NaO3S的计算值：C，55.33；H，7.18，N，8.80％；实测值：C，51.96；H，6.73；N，8.62％；
1-(3-{乙基-[2-(4-三氟甲基磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丙基)-氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 110，M+H＝449；
1-(2-{乙基-[2-(4-三氟甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 111，M+H＝435；
1-[4-(乙基-{2-[4-(噻唑-2-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)丁基]-氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 112，元素分析：C24H36ClN3O3S2·1H2O的计算值：C，54.17；H，7.20；N，7.90％；实测值：C，54.09；H，6.91；N，7.86％；
4-(2-{乙基-[4-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)丁基]氨基}丙基)-N-异丙基苯磺酰胺，2，2，2-三氟乙酸盐， 113，M+H＝452；
4-(2-{乙基-[4-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)丁基]氨基}丙基)-N-(2-羟基乙基)-苯磺酰胺，2，2，2-三氟乙酸盐， 114，M+H＝454；
4-(2-{乙基-[4-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)丁基]氨基}丙基)-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺，2，2，2-三氟乙酸盐， 115，M+H＝468；
1-[4-(乙基-{2-[4-(吗啉-4-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)丁基]-氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 116，M+H＝480；
4-(2-{乙基-[4-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)丁基]氨基}丙基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-苯磺酰胺，2，2，2-三氟乙酸盐， 117，M+H＝492；
1-(4-{乙基-[2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 118，元素分析：C25H43ClN2O·0.45H2O的计算值：C，69.64；H，8.53；N，5.55％；实测值：C，57.12；H，8.41；N 5.61％；或
1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-氮杂环辛烷-2-酮，盐酸盐， 119，元素分析：C23H39ClN2O3S·2H2O的计算值：C，55.75；H，8.14；N，5.65％；实测值：C，55.67；H，8.52；N，5.43％。
                            实施例2
                  (如反应方案C所述制备式IB化合物)
3-(4-{乙基-[(S)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基-乙基]氨基}丁基)-[1，3]噁嗪烷-2-酮
Figure C0181004300601
向乙基-[(S)-2-(4-甲硫基苯基)-1-甲基乙基]-胺盐酸盐(0.25g，1mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)内的悬浮液中加入三乙胺(0.2mL，1.5mmol)。向该混合物中加入4-(2-氧代-[1，3]噁嗪烷-3-基)-丁醛(0.18g，1.05mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.32g，1.5mmol)。将该反应混合物在室温搅拌15小时，浓缩并将残余物在5％氢氧化钠(5mL)与乙醚(20mL)之间分配。将有机相干燥(硫酸镁)并浓缩得到3-(4-{乙基-[(S)-2-(4-甲硫基-苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1，3]噁嗪烷-2-酮(0.33g)，为粘稠的油状物。
向冰冷的3-(4-{乙基-[(S)-2-(4-甲硫基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1，3]噁嗪烷-2-酮(0.33g，0.9mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入过一硫酸钾(Oxone)(1.22g，1.98mmol)的水(10mL)溶液。将该反应混合物在室温搅拌5小时。然后加入1.5M碳酸钠溶液(10mL)并用乙醚(20mL)萃取该混合物。将有机相干燥(硫酸镁)并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用10％乙酸乙酯的氯仿溶液洗脱得到3-(4-{乙基-[(S)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-丁基)-[1，3]噁嗪烷-2-酮， 122，(0.17g)，为无色油状物。元素分析：C20H33ClN2O4S的计算值：C，55.48；H，7.68；N，6.47％；实测值：C，52.32；H，7.42；N，5.97％。
类似地，按照上述实施例2中所述的方法，但是选择性地用其它合适的式 1b化合物代替4-(2-氧代-[1，3]噁嗪烷-3-基)丁醛，选择性地用其它合适的式 2化合物代替乙基-[(S)-2-(4-甲硫基-苯基)-1-甲基乙基]-胺盐酸盐，并作一些本领域技术人员已知的改动，制得了其中X是-O-或-S-的另外的式I化合物：
3-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1，3]氧杂氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 123，元素分析：C21H35ClN2O4S的计算值：C，60.78；H，8.50；N，6.75％；实测值：C，52.82；H，7.82；N，5.84％；
3-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1，3]氧杂氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 124，元素分析：C22H37ClN2O4S·0.85H2O的计算值：C，55.47；H，8.19；N，5.88％；实测值：C，55.42；H，7.94；N，5.75％；
3-(4-{异丙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1，3]氧杂氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 125，元素分析：C22H37ClN2O4S·1.5H2O的计算值：C，54.14；H，8.26；N，5.74％；实测值：C，54.12；H，7.94；N，5.64％；3-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1，3]氧杂氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 126，M+H＝465；
3-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1，3]噁嗪烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 127，M+H＝451；
3-[4-(乙基-{2-[4-(丙-2-磺酰基甲基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-丁基]-[1，3]氧杂氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 128，元素分析：C24H41ClN2O4S·0.85H2O的计算值：C，57.15；H，8.53；N，5.55％；实测值：C，57.12；H，8.41 N 5.61％；
3-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1，3]氧杂氮杂环辛烷-2-酮，盐酸盐， 129，元素分析：C22H37ClN2O4S·0.95H2O的计算值：C，55.26；H，8.20；N，5.86％；实测值：C，55.26；H，7.92；N，5.99％；
3-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1，3]氧杂氮杂环辛烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 130，M+H＝479；或
3-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1，3]噻嗪烷-2-酮，盐酸盐，131，M+H＝413。
类似地，按照上述实施例2中所述的方法，但是选择性地用其它合适的式 1b化合物代替4-(2-氧代-[1，3]噁嗪烷-3-基)丁醛，选择性地用其它合适的式 2化合物代替乙基-[(S)-2-(4-甲硫基-苯基)-1-甲基乙基]-胺盐酸盐，并作一些本领域技术人员已知的改动，制得了其中X是＞N-R6的另外的式IB化合物：
1-[4-{乙基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基)丁基]-四氢嘧啶-2-酮，二苯甲酰基-L-酒石酸盐， 134，元素分析：C38H47N3O10的计算值：C，64.67；H，6.71；N，5.95％；实测值：C，62.96；H，6.28；N，5.76％；
1-[4-{乙基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基)丁基]-3-甲基-四氢嘧啶-2-酮，二苯甲酰基-L-酒石酸盐， 135，元素分析C39H49N3O10·0.9H2O的计算值：C，63.64；H，6.96；N，5.71％；实测值：C，63.66；H，6.61；N，5.62％；
3-[4-{[2-(3-三氟甲基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基)丁基]-1-甲基四氢嘧啶-2-酮，二苯甲酰基-L-酒石酸盐， 136，元素分析：C40H48F3N3O9的计算值：C，62.25；H，6.27；N，5.44％；实测值：C，60.64；H，6.05；N，4.81％；
1-[4-{[2-(3-三氟甲基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基)丁基]-四氢嘧啶-2-酮，盐酸盐， 137，元素分析：C21H33ClF3N3O9·0.8 H2O的计算值：C，56.00；H，7.74；N，9.33％；实测值：C，56.00；H，7.45；N，9.11％；
3-[4-{[2-萘-2-基-1-甲基乙基]丙基氨基)丁基]-1-甲基-四氢嘧啶-2-酮，盐酸盐， 138，元素分析：C25H38ClN3O·1.4H2O的计算值：C，65.67；H，8.99；N，9.19％；实测值：C，65.64；H，8.99；N，9.19％；
1-[3-{[2-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基)丙基]-四氢嘧啶-2-酮，盐酸盐，139，元素分析：C19H31Cl2N3O·1.15H2O的计算值：C，55.78；H，8.20；N，10.27％；实测值：C，55.81；H，7.93；N，10.25％；
1-(4-{乙基-[(S)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)四氢嘧啶-2-酮，盐酸盐， 140，M+H＝396；
1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基-乙基]氨基}丁基)-3-甲基-[1，3]二氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 141，M+H＝424；
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基-乙基]丙基氨基}丁基)-[1，3]二氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 142，M+H＝424；
1-[4-({2-[4-(噻唑-2-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基}丙基氨基)丁基]-四氢嘧啶-2-酮，盐酸盐， 143，元素分析：C23H35ClN4O3S2的计算值：C，53.63；H，6.85；N，10.88％；实测值：C，48.86；H，6.42；N，9.84％；或
1-[4-(乙基-{2-[4-(噻唑-2-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)丁基]四氢嘧啶-2-酮，盐酸盐， 144，元素分析：C22H33ClN4O3S2的计算值：C，52.73；H，6.64；N，11.18％；实测值：C，48.74；H，6.31；N，10.33％。
                            实施例3
                (如反应方案D所述制备式ICa化合物)
4-[4-(乙基-{(S)-2-[4-(噻唑-2-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)丁基]-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-3-酮
Figure C0181004300631
将乙基-{(S)-1-甲基-2-[4-(噻唑-2-磺酰基)苯基]乙基}-胺(0.326g，1.02mmol)、4-(3-氧代-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基)-丁醛(0.22g，1.2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.3g，1.4mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的混合物于室温搅拌15小时。减压除去溶剂并将残余物在5％盐酸与乙醚之间分配。用25％氢氧化钠将水相的pH调节至12并用二氯甲烷萃取。将有机相干燥(硫酸镁)并浓缩得到4-(4-{乙基-[2-(4-噻唑-2-磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-3-酮， 145，为油状物。元素分析：C23H34ClN3O4S2·1H2O的计算值：C，51.72；H，6.79；N，7.87％；实测值：C，51.71；H，6.49；N，7.82％。
类似地，按照上述实施例3中所述的方法，并选择性地用其它合适的式 1c化合物代替4-(3-氧代-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基)-丁醛，用其它合适的式 2化合物代替乙基-{(S)-1-甲基-2-[4-(噻唑-2-磺酰基)苯基]乙基}-胺，并作一些本领域技术人员已知的改动，制得了其中Y是-O-或-S-的另外的式ICa化合物：
4-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-3-酮，盐酸盐， 146，元素分析：C22H37ClN2O4S·1.5H2O的计算值：C，54.14；H，8.26；N，5.74％；实测值：C，54.19；H，8.26；N，5.85％；或4-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-3-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 147，M+H＝465。
                            实施例4
                (如反应方案D所述制备式ICb化合物)
1-(4-{[(S)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮
Figure C0181004300641
将丙基-[(S)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]-胺盐酸盐(0.50g，1.7mmol)、3-氧代-4-(4-氧代丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.76mmol)、三乙胺(0.24mL，1.7mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.54g，2.6mmol)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的混合物于室温搅拌17小时。除去溶剂，将残余物在乙酸乙酯(30mL)和5％碳酸钠(20mL)之间分配。将有机相干燥(硫酸镁)并浓缩得到4-(4-{[(S)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-3-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.89g)，为浆状物。Nmr(氯仿-d)δ(ppm)：0.82，t，3H；0.94，d，3H；1.46，s，9H；3.05，s，3H；7.36，d，2H；7.83，d，2H。
将4-(4-{[(S)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]-丙基-氨基}丁基)-3-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.9g，1.75mmol)和3N盐酸(4mL)的混合物温热至50℃。将该反应混合物在室温搅拌30分钟，用饱和碳酸钠将其pH调节至10。用乙酸乙酯(30mL)萃取该混合物，将有机相干燥(硫酸镁)并浓缩。将残余物溶解在乙醚(10mL)中并加入1M氯化氢的乙醚溶液(2mL)。收集沉淀，用乙醚和己烷洗涤并真空干燥得到1-(4-{[(S)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，二盐酸盐(0.49g)， 149，M+H＝424。
类似地，按照上述实施例4中所述的方法，但是选择性地用其它合适的式 1d化合物代替3-氧代-4-(4-氧代丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯，选择性地用其它合适的式2化合物代替丙基-[(S)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]胺盐酸盐，并作一些本领域技术人员已知的改动，制得了其中Y是＞NH的另外的式ICb化合物：
1-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 150，M+H＝464；
1-(4-{乙基-[2-(4-噻唑-2-磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 151，元素分析：C23H35ClN4O3S2·1.25H2O的计算值：C，48.12；H，6.76；N，9.76％；实测值：C，48.10；H，6.52；N，9.81％；
1-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)哌嗪-2-酮，盐酸盐， 152，M+H＝450；
N-甲基-4-(2-{[4-(2-氧代-哌嗪-1-基)丁基]丙基氨基}丙基)苯磺酰胺，盐酸盐，153，M+H＝425；
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-哌嗪-2-酮，盐酸盐，154，M+H＝410；
1-(4-{[2-(4-噻唑-2-磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-哌嗪-2-酮，盐酸盐， 155，元素分析：C25H35ClN4O3S2·1.5H2O的计算值：C，48.81；H，6.66；N，9.49％；实测值：C，48.69；H，6.54；N，9.64％；
1-(4-{[2-(4-噻唑-2-磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 156，元素分析：C24H36ClN4O3S2·0.75H2O的计算值：C，49.78；H，6.88；N，9.67％；实测值：C，49.74；H，6.75；N，9.69％；
N-甲基-4-(2-{[4-(2-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)丁基]丙基氨基}丙基)苯磺酰胺，二盐酸盐， 157，M+H＝439；
1-[4-(乙基-{2-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)丁基]-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮， 158，M+H＝502；
4-[4-({2-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基}丙基氨基)-丁基]-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮， 159，M+H＝530；
1-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1，4]-二氮杂环庚烷-2-酮，二盐酸盐半水合物， 160，元素分析：C21H33ClF3N3O·0.5H2O的计算值：C，52.39；H，7.33；N，8.73％；实测值：C，52.44；H，7.32；N，8.58％；或
1-(4-{[2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-哌嗪-2-酮，盐酸盐，161，M+H＝374。
                            实施例5
                (如反应方案D所述制备式ICc化合物)
1-(4-{[(S)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮
向1-(4-{[(S)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]-丙基氨基}丁基-1，4-二氮杂环庚三烯-2-酮(0.08g，0.19mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入三乙胺(3滴)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.06g，0.3mmol)和37％甲醛(0.1mL，1.2mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物浓缩，并将残余物在5％碳酸钠和氯仿之间分配。将有机相干燥(硫酸镁)并浓缩得到
1-(4-{[(S)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，其是以二盐酸盐的形式从乙醚中分离出来的(吸湿性的)，(0.07g)， 166，M+H＝438。
类似地，按照上述实施例5中所述的方法，但是选择性地用其它式ICb的游离胺化合物代替1-(4-{[(S)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]-丙基氨基}丁基-1，4-二氮杂环庚三烯-2-酮，选择性地用其它合适的酰化试剂、烷基化试剂或磺酰化试剂代替甲醛，并作一些本领域技术人员已知的改动，制得了其中Y是＞N-R6的另外的式ICc化合物：
4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯， 167，M+H＝496；
1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-甲磺酰基哌嗪-2-酮，盐酸盐， 168，M+H＝474；
1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(吗啉-4-羰基)-哌嗪-2-酮，盐酸盐， 169，M+H＝509；
1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 170，M+H＝488；
1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-甲磺酰基-4-乙基-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 171，M+H＝438；
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮， 172，M+H＝466；
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-丙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮， 173，M+H＝480；
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-戊酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮， 174，M+H＝508；
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-(3-环戊基丙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮， 175，M+H＝548；
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-(噻吩-2-羰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮， 176，M+H＝534；
4-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-3-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸甲酯， 177，M+H＝482；
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-苯磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮， 178，M+H＝564；
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮， 179，M+H＝570；
4-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-3-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸异丙基酰胺， 180，M+H＝509；
4-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-3-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸丁基酰胺， 181，M+H＝523；
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-苯甲酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 182，M+H＝528；
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-苯基乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 183，M+H＝542；
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-(3-苯基丙酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 184，M+H＝556；
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-(吡啶-3-羰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 185，M+H＝529；
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-(异噁唑-5-羰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 186，M+H＝519；
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-(呋喃-2-羰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 187，M+H＝518；
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-(丙-1-磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 188，M+H＝530；
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 189，M+H＝568；
4-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-3-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸甲基酰胺，2，2，2-三氟乙酸盐， 190，M+H＝481；
4-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-3-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸乙基酰胺，2，2，2-三氟乙酸盐， 191，M+H＝495；
4-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-3-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸苯基酰胺，2，2，2-三氟乙酸盐， 192，M+H＝543；
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 193，M+H＝502；
1-(4-{[2-(4-噻唑-2-磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-甲基哌嗪-2-酮，盐酸盐， 194，元素分析：C25H37ClN4O3S2.1.8H2O的计算值：C，48.20；H，7.01；N，9.37％；实测值：C，48.25；H，6.64；N，9.41％；
1-(4-{乙基-[2-(4-噻唑-2-磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(吡啶-3-磺酰基)-哌嗪-2-酮，盐酸盐， 195，元素分析：C27H36ClN5O5S3·1.25H2O的计算值：C，46.25；H，5.68；N，9.99％；实测值：C，46.26；H，5.68；N，9.99％；
1-(4-{乙基-[2-(4-噻唑-2-磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(吡啶-3-磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 196，元素分析：C28H38ClN5O5S2·1.05H2O的计算值：C，47.26；H，5.82；N，9.84％；实测值：C，47.26；H，5.65；N，9.81％；
1-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(吡啶-3-磺酰基)哌嗪-2-酮，盐酸盐一水合物， 197，M+H＝511；
1-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-甲基哌嗪-2-酮，盐酸盐， 198，M+H＝464；
1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(吡啶-3-磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 199，M+H＝551；
1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(吡啶-3-磺酰基)-哌嗪-2-酮，盐酸盐一水合物， 200，M+H＝537；
1-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(吡啶-3-磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 201，M+H＝605；
1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-三氟甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 202，元素分析：C22H35ClF3N4O5S·0.75H2O的计算值：C，44.66；H，6.22；N，7.10％；实测值：C，44.66；H，6.08；N，6.96％；
1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-噻唑-2-基甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 203，元素分析：C25H39ClN4O3S2·0.85H2O的计算值：C，47.56；H，6.82；N，8.87％；实测值：C，47.58；H，6.77；N，9.12％；
1-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-噻唑-2-基甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 204，M+H＝561；
1-(4-{乙基-[2-(3-三氟甲基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(吡啶-3-磺酰基)-哌嗪-2-酮，盐酸盐， 205，M+H＝527；
1-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-哌嗪-2-酮，盐酸盐， 206，M+H＝594；
1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(2，2，2-三氟乙酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐，207，元素分析：C23H37ClF3N3O4S·1.05H2O的计算值：C，49.25；H，6.67；N，7.49％；实测值：C，48.90；H，6.27；N，7.47％；
1-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 208，M+H＝608；
1-(4-{乙基-[2-(3-三氟甲基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-哌嗪-2-酮，二盐酸盐， 209，M+H＝530；
1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(2，2，2-三氟乙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，二盐酸盐， 210，元素分析：C23H38Cl2F3N3O3S·1.20H2O的计算值：C，47.13；H，6.95；N，7.17％；实测值：C，47.17；H，6.59，N，7.22％；
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-(2-二甲基氨基乙磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，二盐酸盐， 211，M+H＝559；
1-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(1H-咪唑-4-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 212，M+H＝544；
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-甲基-哌嗪-2-酮，盐酸盐， 213，M+H＝424；
1-(4-{[2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基乙基]乙基氨基丁基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 214，M+H＝532；
1-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 215，M+H＝608；
1-(4-{[2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 216，M+H＝532；
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-(2-咪唑-1-基乙磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 217，M+H＝582；
1-(4-({2-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基]丙基氨基}-丁基)-4-(3-甲氧基苯甲酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐，218，M+H＝664；
1-(4-({2-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基]-丙基氨基}-丁基)-4-(呋喃-2-羰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 219，M+H＝624；
1-(4-({2-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基]丙基氨基}-丁基)-4-(噻吩-2-羰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 220，M+H＝640；
1-(4-({2-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基]丙基氨基}-丁基)-4-(3-硝基苯甲酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 221，M+H＝679；
1-(4-({2-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基]丙基氨基}-丁基)-4-(吡啶-3-羰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 222，M+H＝635；
1-(4-({2-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基]丙基氨基}-丁基)-4-(吡啶-4-羰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 223，M+H＝635；
1-(4-({2-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基]丙基氨基}-丁基)-4-(异噁唑-5-羰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 224，M+H＝625；
1-(4-({2-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基]丙基氨基}-丁基)-4-苯甲酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 225，M+H＝634；
1-(4-({2-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基]丙基氨基}-丁基)-4-(4-甲氧基苯甲酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐，226，M+H＝664；
1-(4-({2-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基]丙基氨基}-丁基)-4-(2-氯吡啶-4-羰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 227，M+H＝670；
1-(4-({2-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基]丙基氨基}-丁基)-4-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 228，M+H＝694；
1-(4-({2-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基]丙基氨基}-丁基)-4-(5-甲基异噁唑-3-羰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐，229，M+H＝639；
1-(4-({2-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基]丙基氨基}-丁基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 230，M+H＝676；
4-[4-({2-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基}丙基氨基)-丁基]-3-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-磺酸二甲基酰胺，2，2，2-三氟乙酸盐，231，M+H＝637；
1-(4-({2-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基]丙基氨基}-丁基)-4-苯磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 232，M+H＝670；
1-(4-({2-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基]丙基氨基}-丁基)-4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 233，M+H＝608；
1-(4-({2-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基]丙基氨基}-丁基)-4-(3-硝基苯磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 234，M+H＝715；
1-(4-({2-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基]丙基氨基}-丁基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 235，M+H＝674；
4-[4-({2-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基}丙基氨基)-丁基]-3-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸(2-甲氧基苯基)-酰胺，2，2，2-三氟乙酸盐， 236，M+H＝679；
4-[4-({2-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基}丙基氨基)-丁基]-3-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸(3-甲氧基苯基)-酰胺，2，2，2-三氟乙酸盐， 237，M+H＝679；
4-[4-({2-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基}丙基氨基)-丁基]-3-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸(4-甲氧基苯基)-酰胺，2，2，2-三氟乙酸盐， 238，M+H＝679；
4-[4-({2-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基}丙基氨基)-丁基]-3-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸甲基酰胺，2，2，2-三氟乙酸盐， 239，M+H＝587；
4-[4-({2-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基}丙基氨基)-丁基]-3-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸(3，4，5-三甲氧基苯基)-酰胺，2，2，2-三氟乙酸盐， 240，M+H＝739；
1-[4-(乙基-{2-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-丁基]-4-(吡啶-3-羰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 241，M+H＝607；
1-[4-(乙基-{2-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-丁基]-4-苯甲酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 242，M+H＝606；
1-[4-(乙基-{2-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-丁基]-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 243，M+H＝646；
1-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基-4-(2-甲基-1H-咪唑4-磺酰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷-2-酮，二盐酸盐， 244，元素分析：C25H37ClF3N5O3S·1.0H2O的计算值：C，47.32；H，6.35；N，11.04％；实测值：C，47.24；H，6.11；N，11.21％；
1-(4-{[2-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 245，M+H＝510；
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基-乙基]丙基氨基}丁基)-4-氯-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 246，M+H＝536；
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-4-(2-二甲基氨基-乙磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 247，M+H＝545；
1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 248，M+H＝571；
1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(2-吡咯-1-基乙磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 249，M+H＝567；
1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(2-哌嗪-1-基乙磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 250，M+H＝586；
1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙磺酰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 251，M+H＝600；
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-4-(2-甲基氨基-乙磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 252，M+H＝531；
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-4-(2-二乙基氨基-乙磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 253，M+H＝573；
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-4-(2-异丙基-氨基-乙磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 254，M+H＝559；
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-4-(2-苄基氨基-乙磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 255，M+H＝607；
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-4-(2-苄基甲基氨基-乙磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 256，M+H＝621；
1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙磺酰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 257，M+H＝575；
{2-[4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-丁基)-3-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-磺酰基]乙基氨基}-乙酸甲酯，2，2，2-三氟乙酸盐， 258，M+H＝589；
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-4-(2-氨基乙磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 259，M+H＝517；
1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(2-二甲基氨基-乙磺酰基)-哌嗪-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 260，M+H＝531；
1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(2-二乙基-氨基-乙磺酰基)-哌嗪-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 261，M+H＝559；
1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(2-异丙基氨基-乙磺酰基)-哌嗪-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 262，M+H＝545；
1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(2-吡咯烷-1-基乙磺酰基)-哌嗪-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 263，M+H＝557；
1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(2-苄基-氨基-乙磺酰基)-哌嗪-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 264，M+H＝593；
1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(2-苄基-甲基氨基-乙磺酰基)-哌嗪-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 265，M+H＝607；
1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙磺酰基]-哌嗪-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 266，M+H＝547；
1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-[2-(2-甲氧基乙基氨基)-乙磺酰基]-哌嗪-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 267，M+H＝561；
{2-[4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-3-氧代-哌嗪-1-磺酰基]乙基氨基}-乙酸甲酯，2，2，2-三氟乙酸盐， 268，M+H＝575；
1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(2-哌嗪-1-基-乙磺酰基)-哌嗪-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 269，M+H＝572；
1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙磺酰基]-哌嗪-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 270，M+H＝586；或
1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(2-氨基-乙磺酰基)-哌嗪-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 271，M+H＝503。
                                实施例6
                    (如反应方案E所述制备式IDa化合物)
4-(4-{[(S)-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]-丙基氨基}丁基)-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-5-酮
向[(S)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]-丙基胺(0.2g，0.78mmol)和4-(5-氧代-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基)-丁醛(0.22g，1.2mmol)在1，2-二氯乙烷(8mL)内的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.25g，1.17mmol)。将该反应混合物在室温搅拌15小时。用二氯甲烷将该混合物稀释，并用5％氢氧化钠洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)并浓缩得到4-(4-{[(S)-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]-丙基氨基}丁基)-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-5-酮，其是以吸湿性盐酸盐的形式从乙醚中分离出来的(0.23g)， 273；元素分析：C25H37ClN2O4S·1.4H2O的计算值：C，54.34；H，8.25；N，5.76％；实测值：C，54.32；H，8.03；N，5.98％。
类似地，按照上述实施例6中所述的方法，但是选择性地用其它合适的式 1e化合物代替4-(5-氧代-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基)-丁醛，用其它合适的式 2化合物代替[(S)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]-丙基胺，并作一些本领域技术人员已知的改动，制得了其中Z是-O-或-S-的另外的式IDa化合物：
4-叔丁基-N-[3-(2-{[4-(5-氧代-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基)-丁基]丙基氨基}丙基)-苯基]-苯甲酰胺， 274，元素分析：C32H47N3O3的计算值：C，73.67；H，9.08；N，8.05％；实测值：C，73.74；H，8.99；N，8.23％；或
4-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-5-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 275，M+H＝465。
                                实施例7
                    (如反应方案E所述制备式IDb化合物)
4-(4-{[(S)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基-乙基]丙基氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
Figure C0181004300771
将[(S)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]-丙基胺盐酸盐(2.05g，7.03mmol)、三乙胺(0.98mL，7mmol)、5-氧代-4-(4-氧代丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(2.0g，7.03mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.23g，10.5mmol)在1，2-二氯乙烷(40mL)中的混合物于室温搅拌15小时。将该混合物浓缩，并将残余物在乙醚与饱和碳酸钠之间分配。将有机相干燥(硫酸镁)并浓缩得到4-(4-{[(S)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基-氨基}丁基)-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(3.6g)，为浓的浆状物。M+H＝524。将盐酸盐用丙酮/乙醚重结晶，m.p.156-158℃。
向4-(4-{[(S)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(3.7g，7.06mmol)中加入6N盐酸(7mL)。将该反应混合物在50℃温热1分钟，然后在室温搅拌30分钟。用饱和碳酸钠将该反应混合物的pH调节至10并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(硫酸镁)并浓缩，从乙醚中制得二盐酸盐(吸湿性的)形式的4-(4-{[(S)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-乙基]丙基氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，(2.86g)，277，M+H＝424。
类似地，按照上述实施例7中所述的方法，但是选择性地用其它合适的式 1f化合物代替5-氧代-4-(4-氧代丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯，用其它合适的式 2化合物代替[(S)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]-丙基胺盐酸盐，并作一些本领域技术人员已知的改动，制得了其中Z是＞NH的另外的式IDb化合物：
4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮盐酸盐， 278，M+H＝410；
4-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 279，M+H＝464；
4-(4-{[2-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 280，M+H＝390；
4-(4-{[2-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 281，M+H＝404；
4-(4-{[2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 282，M+H＝402；
4-(4-{[2-(3-三氟甲基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 283，M+H＝414；
4-(4-{[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 284，M+H＝376；
4-(4-{[2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 285，M+H＝388；
4-(4-{[2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基乙基]异丙基氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 286，M+H＝402；
4-(4-{[2-(4-丙磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 287，元素分析：C24H42ClN3O3S0.75H2O的计算值：C，53.57；H，8.34；N，7.81％；实测值：C，53.55；H，8.19 N 7.91％；
4-[4-({2-[4-(丙-2-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基}丙基氨基)丁基]-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 288，元素分析：C25H44ClN3O3S·0.95H2O的计算值：C，54.03；H，8.51；N，7.56％；实测值：C，54.05；H，8.36 N 7.55％；
4-(4-{[2-(4-乙磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 289，元素分析：C23H40ClN3O3S的计算值：C，54.11；H，8.09；N，8.23％；实测值：C，50.88；H，7.85；N，7.67％；
4-(4-{[2-(4-萘-2-基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 290，M+H＝396；
4-(4-{[2-(4-噻唑-2-磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 291，元素分析：C25H373ClN4O3S2·35H2O的计算值：C，48.86；H，6.77；N，9.91％；实测值：C，48.89；H，6.71 N 9.40％；
4-(4-{烯丙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 292，元素分析：C22H37ClN3O3S·0.8H2O的计算值：C，51.92；H，7.65；N，8.26％；实测值：C，51.82；H，7.48；N，8.27％；
4-(4-{[2-(4-异丁氧基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 293，M+H＝418；
4-[4-({2-[4-(2-甲基丙-2-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基}丙基氨基)-丁基]-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 294，M+H＝452；
4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 295，M+H＝410；
4-(4-{[2-(4-氨基苯基)-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 296，M+H＝347；
4-(4-{乙基-[2-(4-硝基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 297，M+H＝377；
4-(4-{[2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 298，M+H＝362；
4-[4-(乙基-{2-[4-(噻唑-2-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)丁基]-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 299，元素分析：C25H35ClN4O3S2·1.80H2O的计算值：C，47.30；H，6.83；N，9.59％；实测值：C，47.31；H，6.43；N，9.45％；
4-(2-{乙基-[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]氨基}丙基)-苯甲酸甲基酯，盐酸盐， 300，元素分析：C22H36ClN3O3·0.80H2O的计算值：C，55.41；H，8.16；N，8.81％；实测值：C，55.38；H，8.04；N，8.87％；
N-[4-(2-{乙基-[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)丁基]氨基}丙基)苯基]甲磺酰胺，盐酸盐， 301，M+H＝425；
N-乙基-4-2-{乙基-[4-(7-氧代-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-1-基)丁基]氨基}丙基)-苯甲酰胺， 302，元素分析：C23H39ClN4O2的计算值：C，58.10；H，8.48；N，11.78％；实测值：C，52.73；H，8.10；N，10.80％；
4-[4-(乙基-{2-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)丁基]-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 303，元素分析：C25H41ClN4O的计算值：C，59.87；H，8.44；N，11.17％；实测值：C，50.76；H，7.95；N，9.52％；
4-[4-(乙基-{2-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)丁基]-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 304，M+H＝429；
4-[4-({2-[4-(1H-咪唑-2-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)丁基]-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 305，元素分析：C25H40ClN5O3S·0.3H2O的计算值：C，49.68；H，7.10；N，11.59％；实测值：C，49.63；H，7.00；N，11.62％；
N，N-二甲基-2-[4-2-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)丁基]丙基氨基}丙基)苯磺酰基]乙酰胺， 306，元素分析：C25H43ClN4O4S的计算值：C，52.90；H，7.81；N，9.87％；实测值：C，50.43；H，7.56；N，9.38％；
4-[4-({2-[4-(噻唑-2-基氧基)苯基]-1-甲基乙基}丙基氨基)丁基]-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 307，M+H＝445；
丙烷-2-磺酸4-(2-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)丁基]丙基-氨基}丙基)-苯基酯，盐酸盐， 308，M+H＝468；
4-[4-({2-[4-(1，1-二氧代-异噻唑烷-2-基)苯基]-1-甲基乙基}乙基氨基)-丁基]-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 309，M+H＝451；或
4-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]-丙-2-炔基氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 310，元素分析：C22H34ClN3O3S的计算值：C，53.65；H，7.16；N，8.53％；实测值：C，49.57；H，6.83；N，7.84％。
                            实施例8
                (如反应方案E所述制备式IDc化合物)
4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-1-(异噁唑-5-羰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
Figure C0181004300811
向4-(4-{[(S)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]-丙基-氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐(0.15g，3mmol)在甲苯(5mL)和饱和碳酸钠(2mL)内的混合物中加入异噁唑-5-羰基氯(0.04g，0.31mmol)。将该反应混合物在室温搅拌4小时。用水将该混合物稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩，从乙酸乙酯/乙醚中制得吸湿性盐酸盐形式的4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-1-(异噁唑-5-羰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，(0.14g)， 316，M+H＝505。
类似地，按照上述实施例8所述的方法，但是选择性地用其它式IDb的游离胺化合物代替4-(4-{[(S)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]-丙基氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐，选择性地用其它合适的酰化试剂、烷基化试剂或磺酰化试剂代替异噁唑-5-羰基氯，并作一些本领域技术人员已知的改动，制得了其中Z是＞N-R6的另外的式I化合物：
4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-1-苄基-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 317，M+H＝500；
4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-1-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 318，M+H＝488；
4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸酰胺，盐酸盐， 319，M+H＝453；
4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸二甲基酰胺，2，2，2-三氟乙酸盐， 320，M+H＝481；
4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸乙酯，2，2，2-三氟乙酸盐， 321，M+H＝482；
4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-1-(2-甲氧基-乙酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 322，M+H＝482；
4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-1-丙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 323，M+H＝466；
4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-1-(呋喃-2-羰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 324，M+H＝504；
4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-1-异丁酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 325，M+H＝480；
4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-1-苯甲酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 326，M+H＝514；
4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-1-环丁烷-羰基-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 327，M+H＝492；
4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-1-(吗啉-4-羰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 328，M+H＝523；
4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-1-(吡啶-3-羰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 329，M+H＝515；
4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-1-环己烷-羰基-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 330，M+H＝520；
4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-磺酸二甲基酰胺，2，2，2-三氟乙酸盐， 331，M+H＝526；
4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酰胺，2，2，2-三氟乙酸盐， 332，M+H＝509；
4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸苯基酰胺，2，2，2-三氟乙酸盐， 333，M+H＝529；
4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸(2-甲氧基苯基)酰胺，2，2，2-三氟乙酸盐， 334，M+H＝559；
4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-1-乙基-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 335，M+H＝438；
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-(异噁唑-5-羰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 336，M+H＝519；
4-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-1-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 337，M+H＝438；
4-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基-乙基]丙基氨基}丁基)-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 338，M+H＝523；
4-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基-乙基]丙基氨基}丁基)-1-(2-二甲基氨基乙磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 339，M+H＝559；
4-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸苯酯，盐酸盐， 340，元素分析：C29H42ClN3O5S的计算值：C，60.04；H，7.30；N，7.24％；实测值：C，58.80；H，7.84；N，6.57％；
4-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯，盐酸盐， 341，m.p.156-158℃；
4-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基}-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-膦酸二乙酯，盐酸盐， 342，M+H＝560；
4-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸乙酯，盐酸盐， 343，m.p.135-137℃；
乙酸2-[4-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基-氨基}丁基)-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基]-苯基酯，盐酸盐， 344，M+H＝586；
4-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基-乙基]丙基氨基}丁基)-1-(2-羟基苯甲酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 345，M+H＝465；
4-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-5-氧代[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸丙酯，盐酸盐， 346，m.p.152-154℃；
4-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸异丁酯，盐酸盐， 347，元素分析：C27H46ClN3O5S·1.80H2O的计算值：C，57.89；H，8.28；N，7.50％；实测值：C，57.59；H，8.20；N，7.39％；
4-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸2，2-二甲基丙基酯，盐酸盐， 348，M+H＝538；
4-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸丁酯，盐酸盐， 349，M+H＝524；
4-(4-{[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲醛，盐酸盐， 350，M+H＝452；
4-(4-{[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸异丙酯，盐酸盐， 351，mp.142-143℃；
1-乙酰基-4-(4-{[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 352，M+H＝466；
乙酸2-[4-(4-{[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基]-苄基酯，盐酸盐， 353，M+H＝600；
4-(4-{[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-1-(4-三氟甲基-苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 354，M+H＝582；
乙酸4-[4-(4-{[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-苯基酯，盐酸盐， 355，M+H＝572；
4-(4-{[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 356，M+H＝596；
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-(4-{[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 357，M+H＝562；
4-(4-{[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-1-(2-甲氧基-乙酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮； 358，M+H＝496；
1-(2-异丙氧基-乙酰基)-4-(4-{[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮； 359，M+H＝524；
4-(4-{[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酰硫基甲基酯； 360，M+H＝618；
4-(4-{[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸乙酰氧基甲基酯； 361，mp.143-144℃；
4-(4-{[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸2，2-二甲基-丙酰氧基甲基酯； 362，mp.129-130℃；
4-(4-{[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲基酯； 363，M+H＝580；
4-(4-{[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸乙酰硫基甲基酯； 364，mp.142-144℃。
                            实施例9
                    (如反应方案F所述制备式I化合物)
4-(4-{[(S)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
Figure C0181004300851
步骤1：
4-{4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基]-丁基}-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
向冷却的2.5g 5-(4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噁唑烷-2-酮和7.5mL N-甲基吡咯烷酮的混合物中缓慢地加入5g 25％叔戊醇钾的甲苯溶液。将该混合物搅拌，然后冷却，并加入4.5g 4-(4-碘丁基)-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯。将该混合物在室温搅拌6小时。加入水并将该混合物搅拌。收集沉淀产物并干燥得到约3.5g 4-{4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基]-丁基}-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤2：4-{4-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-丁基}-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
将10g 4-{4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基]-丁基}-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯、1g 20％以碳为载体的氢氧化钯、10mL水和90mL异丙醇的混合物搅拌并加热至50-60℃。缓慢地加入3.5g甲酸钾在5mL水中的溶液。将该混合物搅拌3小时，然后冷却并过滤。将滤液蒸发得到约9g 4-{4-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-丁基}-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤3：
4-(4-{[(S)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
将硼氢化钠(0.55g)和四氢呋喃(40mL)的混合物搅拌，并缓慢地加入乙酸(2.62g)和四氢呋喃(10mL)的混合物，同时冷却以将温度保持在室温以下。将该混合物搅拌数小时。制备4-{4-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-丁基}-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(7.0g)和丙醛(0.85g)在四氢呋喃(25mL)中的溶液。在搅拌下将该溶液缓慢地加到硼氢化物混合物中。将该混合物搅拌数小时，然后缓慢地加入25％氢氧化钠溶液(14g)。将上层的有机层真空蒸馏。将残余物溶解在甲苯中，并用水洗涤。将有机层真空蒸馏得到油状的7.5g 4-(4-{[(S)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯。
          实施例10
      口服给药的组合物
组分     ％wt./wt.
活性成分     20.0％
乳糖     79.5％
硬脂酸镁     0.5％
将各组分混合并分装到分别含有约100mg的胶囊中；一粒胶囊相当于大约一个总的日剂量。
               实施例11
            口服给药的组合物
组分     ％wt./wt.
活性成分     20.0％
硬脂酸镁     0.5％
交联羧甲基纤维素钠     2.0％
乳糖     76.5％
PVP(聚乙烯吡咯烷酮)     1.0％
将各组分混合并用溶剂例如甲醇制粒。然后将制剂干燥并用合适的制片机形成片剂(含有约20mg活性化合物)。
             实施例12
         口服给药的组合物
组分     量
活性化合物     1.0g
富马酸     0.5g
氯化钠     2.0g
对羟基苯甲酸甲酯     0.15g
对羟基苯甲酸丙酯     0.05g
粒状的糖     25.5g
山梨醇(70％溶液)     12.85g
Veegum K(Vanderbilt Co.)     1.0g
矫味剂     0.035mL
着色剂     0.5mg
蒸馏水     适量至100mL
将各组分混合以形成口服给药的混悬液。
        实施例13
  非胃肠道给药用制剂(IV)
组分     ％wt./wt.
活性成分     0.25g
氯化钠     适量至等渗
注射用水     加至100mL
将活性成分溶解在一部分注射用水中。然后在搅拌下加入足量氯化钠以使溶液等渗。用余下的注射用水补足该溶液的重量，经由0.2微米膜滤器过滤并在无菌条件下包装。
        实施例14
          栓剂
组分     ％wt./wt.
活性成分     1.0％
聚乙二醇1000     74.5％
聚乙二醇4000     24.5％
将各组分一起在蒸汽浴上熔化并混合，然后倒入含有2.5g总重量的模子中。
            实施例15
          局部给药制剂
组分     克
活性化合物     0.2-2
司盘60     2
吐温60     2
矿物油     5
凡士林     10
对羟基苯甲酸甲酯     0.15
对羟基苯甲酸丙酯     0.05
BHA(丁基化羟基苯甲醚)     0.01
水     适量至100
将除水以外的所有组分混合，并在搅拌下加热至约60℃。然后在剧烈搅拌下于约60℃加入足量水以将各组分乳化，然后加入适量水至约100g。
                        实施例16
                        鼻喷雾制剂
制备作为鼻喷雾制剂的含有约0.025-0.5％活性化合物的多种含水混悬液。制剂可选择性地含有非活性成分例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可加入盐酸以调节pH。鼻喷雾制剂可通过鼻喷雾计量泵(一般每开动一次递送约50-100微升制剂)来给药。一般的给药方案是每4-12小时喷雾2-4次。
                          实施例17
                       放射配体结合试验
使用在Hegde，S.S.等人，Br.J.Pharmacol.1997，120，1409-1418中描述的方法的改进形式在体外测定本发明化合物的抑制活性。
使用得自表达重组人毒蕈碱受体(m1-m5)的中国仓鼠卵巢细胞的细胞膜。测定是用在0.25mL终体积Tris-Krebs缓冲液中的放射配体[3H]N-甲基东莨菪碱(0.4nM，比活度84Cimmol-1)进行的。非特异性结合是用1μM阿托品确定的。测定是用闪烁亲近测定技术进行的。使用10种测试化合物浓度产生竞争-置换曲线，并通过与四参数对数方程拟合的迭代曲线进行分析。使用Cheng-Prusoff方程将pIC50值(IC50的-log值)转化成pKi值。
某些示例性本发明化合物的毒蕈碱抑制活性(以pKi值表示)是：
化合物  m2  m3  m5   m2/m3   m2/m5   m2/m5
1-(2-{乙基-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-吡咯烷-2-酮，二苯甲酰基-L-酒石酸盐， 12  7.32  6.95  5.36   2.3   91   9
1-(2-{乙基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-哌啶2-酮，二苯甲酰基-L-酒石酸盐， 14  7.15  6.48  5.1   4.7   112   24
1-{4-[2-萘-2-基]-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-哌啶-2-酮，盐酸盐， 39  7.75  7.47  5.69   1.9   115   60
1-(4-{[2-(3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)-1-甲基乙基]丙基-氨基}丁基)-哌啶-2-酮，盐酸盐， 54  8.51  8.44  6.24   1.2   186   151
4-硝基苯磺酸4-(2-{[2-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)丁基]丙基-氨基}丙基)苯基酯，2，2，2-三氟乙酸盐， 71  8.19  7.99  6.63   1.6   36   23
1-(3-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丙基)-氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 98  8.92  8.62  7.26   1.99   46   23
化合物  m2  m3  m5   m2/m3   m2/m5   m2/m5
1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-氮杂环辛烷-2-酮，盐酸盐， 119  8.70  8.38  6.86   2.08   68   33
3-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1，3]氧杂氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 124  8.44  8.09  6.27   2.23   148   66
1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基-乙基]氨基}丁基)-3-甲基-[1，3]二氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐， 141  7.52  7.50  6.16   1.03   23   22
1-[4-(乙基-{2-[4-(噻唑-2-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)丁基]四氢嘧啶-2-酮，盐酸盐， 144  7.69  7.92  5.43   0.58   182   309
4-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-3-酮，盐酸盐， 146  8.01  8.04  6.03   0.93   94   101
1-(4-{[(S)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，二盐酸盐， 149  8.26  8.36  5.87   0.79   245   309
N-甲基-4-(2-{[4-(2-氧代-哌嗪-1-基)丁基]丙基氨基}丙基)苯磺酰胺，盐酸盐， 153  7.71  8.32  5.93   0.24   60   245
1-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1，4]-二氮杂环庚烷-2-酮，二盐酸盐半水合物，160  8.54  8.46  6.7   1   69   58
1-(4-{[(S)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，二盐酸盐， 166  8.29  7.94  5.77   2.23   330   148
化合物   m2   m3   m5   m2/m3   m2/m5   m2/m5
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-(呋喃-2-羰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 187   7.59   7.59   5.88   1.00   51   51
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-甲基-哌嗪-2-酮，盐酸盐， 213   7.82   6.96   5.54   7   191   26
4-(4-{[(S)-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]-丙基氨基}丁基)-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 273   7.82   7.61   5.9   1.63   81   50
4-(4-{[2-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，2，2，2-三氟乙酸盐， 281   8.05   7.58   5.92   2.97   135   45
4-(4-{[2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 282   8.55   8.36   6.65   1.54   80   52
4-(4-{烯丙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，盐酸盐， 292   8.29   7.59   6.32   5.05   94   19
丙烷-2-磺酸4-(2-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)丁基]丙基-氨基}丙基)-苯基酯，盐酸盐， 308   7.83   7.52   6.04   2.04   62   30
4-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸乙酯，盐酸盐，343   8.18   7.69   6.63   3.09   35   11
                       实施例18
在麻醉大鼠中的氧化震颤素/毛果芸香碱诱导的流涎(OIS/PIS)模型
用乌拉坦(1.5g/kg，sc)将Sprague-Dawley大鼠(Charles-River，200-300g)麻醉，并切开其气管。对一个股静脉进行插管以用于给药。稳定1小时后，将大鼠用美索曲明(仅对于OIS)预处理以拮抗M2受体介导的心动过缓。用单剂量的载体或参照化合物对每只动物静脉内给药。10分钟后，将预称重的棉垫置于大鼠口中，然后用载体或氧化震颤素(0.1mg/kg，iv)/毛果芸香碱(1mg/kg，iv)对其给药。施用氧化震颤素/毛果芸香碱5分钟后，放置一个新的棉垫，并再收集5分钟的唾液。然后再称重棉垫(5分钟和10分钟时)以确定10分钟期间分泌的唾液量。
使用单向方差分析比较所有氧化震颤素/毛果芸香碱处理组。使用Dunnett′s检验进行成对比较。根据检验方差齐性的Bartlett′s检验的结果，在该分析中应用分等级的数据(非参数技术)或实际的数据水平(参数技术)。用Wilcox秩和检验法将载体/氧化震颤素组和载体/毛果芸香碱组与载体/载体组进行比较。获得了关于每只动物10分钟总分泌重量的各化合物的ID50估计值。S形模型呈下述形式
Resp＝min+(max-min)/(1+(剂量/ID50)**N)
其中ID50是获得一半最大反应的剂量，N是曲率参数，max是剂量响应曲线的最大响应值。在该模型中，将最低响应值(min)固定在0。
本发明化合物在该测定中有活性。
                           实施例19
                   在大鼠中抑制容量引起的收缩
使用在Hegde，S.S.等人，1996年国际节制协会第26届年会会议记录(Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International ContinenceSociety 1996)(8月27-30日)，摘要126中所描述的方法的改进形式在大鼠中体内测定本发明化合物的毒蕈碱受体抑制活性。
将雌性Sprague-Dawley大鼠用乌拉坦麻醉然后装配用于静脉内给药以及在某些情况下用于测定动脉压、心率和膀胱内压力的仪器。在另一组动物中测定试验化合物对容量引起的膀胱收缩的影响。通过使膀胱内充满盐水来诱导容量引起的反射性膀胱收缩。将试验化合物以累积的方式以10分钟为间隔进行静脉内给药。在研究结束时给药阿托品(0.3mg/kg，静脉内)作为阳性对照。
本发明化合物在该测定中有活性。
                        实施例20
                在麻醉的狗中的抗毒蕈碱活性
使用在Newgreen，D.T.等人，J.Urol.1996，155(第5补编)，1156中描述的方法的改进形式，在狗中测定本发明化合物在体内抑制毒蕈碱受体的活性。
在实验前将雌性长耳短腿小猎犬(Marshall Farms，North Rose，NY)禁食18小时；让其可自由摄取水。在实验当天，用戊巴比妥将狗麻醉并维持麻醉状态(开始是36mg/kg，iv，然后是5-10mg/kg，iv以维持麻醉)。对于实验的其余时间，还给狗施用静脉内液体。用Harvard呼吸器(613型)经由气管内插管给狗人工换气。对两个股静脉和一个股动脉进行插管以分别用于给药和测定血压。血压用Gould传感器(P23XL型)测定，并在Gould记录器(3400型)上记录。做一个舌下切口以暴露出左下颌导管，然后对其进行插管以用于将唾液收集到预先称重的小瓶中。通过下颌下切口暴露出左唾液腺。分离出Chorda舌神经，并在其上面放置一个双极电极以进行刺激。获得对Chorda舌神经刺激的测试反应以确认适当的电极放置。
手术完成后，在实验的其余时间，输注毒扁豆碱(180μg/kg/小时，iv)(一种胆碱酯酶抑制剂)。稳定1小时后，以12Hz，10V，0.5ms持续时间(GrassS48)进行两次对照Chorda舌神经刺激。将Chorda舌神经分别刺激20秒和2分钟，各次刺激之间最少间隔10分钟。获得两个一致的对照反应后，在每次进行Chorda舌神经刺激之前3分钟，以累积方式施用载体或参照化合物。其中不能获得一致的流涎反应的实验不包括在该分析内。在实验结束时施用阿托品(1.0mg/kg，iv)以作为阳性对照。
平均动脉血压计算为舒张动脉压+(收缩动脉压-舒张动脉压)/3。心率是从压力脉搏推出来的。唾液收集在预先称重的小瓶中，并在每次收集后称重以确定分泌的唾液的体积。对唾液腺反应的抑制是以阿托品(1mg/kg，iv)作用的百分比表示的。
ED50评估
对于流涎的％最大抑制，使用非线性混合模型进行参数评估。首先使用PROC NLIN，然后迭代使用PROC MIXED来施行该方法。该方法假定下述S形剂量-反应模型：
Figure C0181004300951
其中反应＝在峰点对膀胱收缩的％最大抑制，x＝治疗剂量的常用对数，并且4个参数是：log10ED50(μ)、最大和最小反应(Max和Min)以及曲率(σ)。最小反应假定为0％。该方法假定协方差结构的复合对称。通过调节其误差计算以解释个体相关性，使用迭代曲线-拟合法来解释同一动物多次测定与所需参数和置信限之间的依赖性。
基准比较
对于每个变量，为了将各剂量与基准对照进行比较，进行具有主要个体影响和治疗作用的双向ANOVA，然后在每一剂量水平进行成对t-检验。如果在ANOVA中整个治疗作用不显著(p值＞0.05)，则对于在每一剂量的成对t-检验的p值，使用关于p值的Bonferroni调节。
本发明化合物在该测定中有活性。
虽然已经用其特定的实施方案描述了本发明，但是应当理解，本领域技术人员可在不背离本发明实质和范围的情况下进行各种改变和等同替换。此外，可进行许多改变以使特定的情况、材料、物质组成、方法或方法步骤适应本发明目的、实质和范围。所有这样的改变都在所附权利要求书的范围内。

Claims (21)

1.通式I化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物
其中
R1、R2和R3在每次出现时分别独立地为氢、卤素、C1-6烷基、-OR′、-SR′、-NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-COOR′、-OCOR′、-OCONR′R″、-OSO2R′、-OSO2NR′R″、-NR′SO2R″、-NR′COR″、-SO2NR′R″、-SO2(CH2)1-3CONR′R″、-CONR′R″、氰基、卤代烷基或硝基；或者如果R1和R2相邻的话，它们也可以与其所连接的碳一起形成5-7元芳族、饱和或不饱和的环，所述的环可选择性包含一个或两个选自N、S(O)0-2或O的环杂原子，并且可选择性地被C1-6烷基、卤素、氰基或低级烷氧基取代；
R′和R″在每次出现时分别独立地为氢、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C0-3-烷基-烷氧基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-C1-3烷基、杂芳基-C1-3烷基、杂环基-C1-3烷基、环烷基烷基、环烷基，或者R′和R″也可以与它们所连接的氮一起形成5-7元环，所述的环可选择性地包含另外一个选自N、O或S(O)0-2的环杂原子；
R4在每次出现时分别独立地为C1-6烷基；
R5在每次出现时分别独立地为C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或环烷基；
X、Y或Z当中有一个独立地为-S-、-O-、-CH2-或＞N-R6，其它的为-CH2-；
R6是氢、C1-6烷基、卤代烷基、芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷基、-C1-6-CR′R′R′、-COOR′、-SO2R′、-C(O)R′、-SO2-(CH2)0-3-NR′R″、-CONR′R″、-C(O)OCH2OC(O)R′、-C(O)O-CH2-S-C(O)R′或-PO(OR′)2，
其中R′和R″如上所定义；
m是0-3并包括0和3的整数；
n是1-6并包括1和6的整数；
其中“烷基”和“低级烷基”指具有1-6个并包括1和6个碳原子的一价直链或支链饱和烃基；
“芳基”指由其中至少一个环是芳环的一个单独的环或者一个或多个稠合环构成的一价芳族碳环基团，所述基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、低级烷基烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基；或者，芳环的两个相邻原子可被亚甲二氧基或亚乙二氧基取代；
“杂芳基”是指这样的一价芳环基团，该基团具有一个或多个环，每个环具有4-8个原子，该基团在环内包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，所述基团可选择性地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。杂芳基的实例包括但不限于咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、苯磺酰基噻吩基等；
“环烷基”是指由一个或多个环构成的一价饱和碳环基团，每个环具有3-8个碳原子，所述基团可选择性地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基；
“杂环基”是指这样的一价饱和环状基团，该基团具有一个或多个环，每个环具有3-8个原子，该基团在环内包含一个或多个选自氮、氧或S(O)0-2的杂原子，所述基团可选择性地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、氧代基团、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基；
“芳烷基”指基团R’R”-，其中R’为如上定义的芳基，R”为如上定义的烷基；
“烷氧基”指基团-O-R，其中R为如上定义的低级烷基；
取代的烷基中的取代基选自羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、羧基、酰基、卤素、氰基、硝基和巯基。
2.权利要求1的化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物，其中
R1、R2和R3在每次出现时分别独立地为氢、卤素、C1-6烷基、-OR′、-SR′、-NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-COOR＇、-OCOR′、-OCONR′R″、-OSO2R′、-OSO2NR′R″、-NR′SO2R″、-NR′COR″、-SO2NR′R″、-SO2(CH2)1-3CONR′R″、-CONR′R″、氰基、卤代烷基或硝基；
或者如果R1和R2相邻的话，它们也可以与其所连接的碳一起形成5-7元芳族、饱和或不饱和的环，所述的环可选择性包含一个或两个选自N、S(O)0-2或O的环杂原子，并且可选择性地被C1-6烷基、卤素、氰基或低级烷氧基取代；
R′和R″在每次出现时分别独立地为氢、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-C1-3烷基、杂芳基-C1-3烷基、杂环基-C1-3烷基、环烷基烷基、环烷基，或者R′和R″也可以与它们所连接的氮一起形成5-7元环，所述的环可选择性地包含另外一个选自N、O或S(O)0-2的环杂原子；
R4在每次出现时分别独立地为C1-6烷基；
R5在每次出现时分别独立地为C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基或环烷基；
X、Y或Z当中有一个独立地为-S-、-O-、-CH2-或＞N-R6，其它的为-CH2-；
R6是氢、C1-6烷基、卤代烷基、芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷基、-(C1-6)-CR′R′R′、-COOR′、-SO2R′、-C(O)R′、-SO2-(CH2)0-3-NR′R″、-CONR＇R″或-PO(OR′)2，其中R′和R″如上所定义；
m是0-3并包括0和3的整数；
n是1-6并包括1和6的整数。
3.权利要求1或2的化合物，其中n是3。
4.权利要求1或2的化合物，其中R4是甲基。
5.权利要求4的化合物，其中m是0。
6.权利要求4的化合物，其中m是1。
7.权利要求6的化合物，其中Y是＞N-R6。
8.权利要求7的化合物，其中所述化合物选自
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-哌嗪-2-酮；
1-(4-{[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-4-甲基-哌嗪-2-酮；或
N-甲基-4-(2-{[4-(2-氧代-哌嗪-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-丙基)-苯磺酰胺。
9.权利要求3的化合物，其中m是2。
10.权利要求9的化合物，其中所述化合物选自
1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-氮杂环庚烷-2-酮；
4-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-3-酮；或
1，1，1-三氟甲磺酸4-(2-{乙基-[4-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)丁基]-氨基}丙基)-苯基酯。
11.权利要求9的化合物，其中X、Y或Z当中有一个是＞NR6，其它的是-CH2-。
12.权利要求11的化合物，其中X是＞NR6。
13.权利要求11的化合物，其中Y是＞NR6。
14.权利要求13的化合物，其中所述化合物选自
1-(4-{[(S)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮；
1-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-1-甲基-乙基]-氨基}-丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮；或
1-(4-{[(S)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮。
15.权利要求11的化合物，其中Z是＞NR6。
16.权利要求15的化合物，其中所述化合物选自：
4-(4-{烯丙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮；
4-(4-{[2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮；
4-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸乙酯；
4-(4-{[(S)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基-乙基]丙基氨基}丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮；
丙烷-2-磺酸4-((S)-2-{[4-(7-氧代-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-丙基)-苯基酯；或
4-(4-{[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-[1，4]-二氮杂环庚烷-5-酮。
17.权利要求3的化合物，其中X、Y或Z当中有一个是-O-或-S-，其它的是-CH2-。
18.药物组合物，其中包含治疗有效量的一种或多种权利要求1-17任一项所述的化合物和与其混合的可药用载体。
19.制备权利要求1所述化合物的方法，所述方法包括
a)将通式II化合物
与通式III化合物反应
生成通式I化合物
Figure C018100430007C3
其中R1、R2、R3、R4、R5、m、n、X、Y和Z如权利要求1所定义；或者
b)(i)将通式IV的芳基金属化合物
Figure C018100430007C4
其中M是金属或卤化镁，
与式V化合物反应
其中R是烷基、芳基或芳基烷基，且Ra和Rb是烷基或烷氧基，或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成环，
以生成式VI化合物
(ii)将式VI化合物还原，然后环合，并用其中L是离去基团的式R5L的化合物处理，
以生成式VII化合物
然后(iii)将式VII化合物还原，然后用通式II化合物处理
以生成通式I化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、m、n、X、Y和Z如权利要求1所定义；或者
c)(i)将式VI化合物还原
然后环合，
(ii)用式VIII化合物处理式VI化合物
其中L是离去基团，
(iii)将该产物还原，以生成式IX化合物，
然后(iv)用醛或者用其中L是离去基团的式R5L的化合物将式IX化合物烷基化，以生成式I化合物
Figure C018100430009C3
其中R1、R2、R3、R4、R5、m、n、X、Y和Z如权利要求1所定义。
20.权利要求1-17任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防可通过用M2/M3毒蕈碱拮抗剂治疗来减轻的病症的药物中的用途。
21.权利要求20的用途，其中所述病症与包括泌尿生殖道或胃肠道疾病或呼吸病症的平滑肌障碍有关。
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