PL204753B1 - Podstawiony 1-aminoalkilolaktam , zawierający go środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania podstawionego 1-aminoalkilolaktamu i jego zastosowanie - Google Patents

Podstawiony 1-aminoalkilolaktam , zawierający go środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania podstawionego 1-aminoalkilolaktamu i jego zastosowanie

Info

Publication number
PL204753B1
PL204753B1 PL361282A PL36128201A PL204753B1 PL 204753 B1 PL204753 B1 PL 204753B1 PL 361282 A PL361282 A PL 361282A PL 36128201 A PL36128201 A PL 36128201A PL 204753 B1 PL204753 B1 PL 204753B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
alkyl
butyl
methylethyl
propylamino
Prior art date
Application number
PL361282A
Other languages
English (en)
Other versions
PL361282A1 (pl
Inventor
Charles Alois Dvorak
Lawrence Emerson Fisher
Keena Lynn Green
Ralph New Harris Iii
Hans Maag
Anthony Prince
David Bruce Repke
Russell Stephen Stabler
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL361282A1 publication Critical patent/PL361282A1/pl
Publication of PL204753B1 publication Critical patent/PL204753B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/08—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D265/10—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/22—Eight-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważ one błędy
Podstawiony 1-aminoalkilolaktam, zawierający go środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania podstawionego 1-aminoalkilolaktamu i jego zastosowanie
(73) Uprawniony z patentu: F.HOFFMANN-LA ROCHE AG,Bazylea,CH
(30) Pierwszeństwo: (72) Twórca(y) wynalazku:
25.05.2000,US,60/207,483 Charles Alois Dvorak,Palo Alto,US
09.02.2001,US,60/267,579 Lawrence Emerson Fisher,Mountain View,US Keena Lynn Green,Newark,US Ralph New III Harris,Redwood City,US
(43) Zgłoszenie ogłoszono: Hans Maag,Menlo Park,US
04.10.2004 BUP 20/04 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: Anthony Prince,Los Altos,US David Bruce Repke,Milpitas,GB Russell Stephen Stabler,Mountain View,US
26.02.2010 WUP 02/10 (74) Pełnomocnik: Tykarski Wojciech, Rzecznik Patentowy, SULIMA GRABOWSKA SIERZPUTOWSKA, BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH SP.J.
PL 204 753 B1
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy podstawionego 1-aminoalkilolaktamu, zawierającego go środka farmaceutycznego, sposobu wytwarzania podstawionego 1-aminoalkilolaktamu i jego zastosowania.
Acetylocholina (Ach) stanowi główny przekaźnik w przywspółczulnym układzie nerwowym. Fizjologiczne działania Ach są pośredniczone przez aktywację receptorów nikotynowych albo muskarynowych. Obydwie te klasy receptorów są heterogeniczne: np. rodzina receptorów muskarynowych obejmuje pięć podtypów (M1, M2, M3, M4 i M5), każdy kodowany przez różne geny i wykazujący wyjątkową farmakologię i rozmieszczenie.
Prawie wszystkie tkanki mięśni gładkich prezentują zarówno receptory muskarynowe M2 jak i M3, obydwa wykazujące rolę czynnościową. Receptory M2 przewyższają liczbie receptorów M3 w proporcji około 4:1. Ogólnie, receptory M3 pośredniczą bezpośrednie działanie skurczowe acetylocholiny w ogromnej większości tkanek mięśni gładkich. Receptory M2, z jednej strony, powodują pośredni skurcz mięśni gładkich poprzez hamowanie zwiotczenia pośredniczonego współczulnie (przez β-adrenoreceptor).
Związki, które działają jako antagoniści receptorów muskarynowych, stosowano do leczenia wielu stanów chorobowych związanych z nieprawidłowym działaniem mięśni gładkich. Aż do niedawna, w większości związki te były nieselektywne względem różnych podtypów receptorów muskarynowych, prowadząc do nieprzyjemnych antycholinergicznych skutków ubocznych, takich jak suchość w ustach, zaparcie, zamglony wzrok lub tachykardia. Najpowszechniejszym z tych efektów ubocznych jest suchość w ustach wynikająca z blokady receptora muskarynowego w gruczole ślinowym. Ostatnio odkryto specyficznych antagonistów M2 lub M3 wykazujących zmniejszone skutki uboczne. Dowód ten sugeruje, że równoczesna blokada receptorów M2 i M3 może być terapeutycznie skuteczna w leczeniu stanów chorobowych związanych z zaburzeniami mięśni gładkich.
Odkryto kilka selektywnych antagonistów M2/M3. Wynalazek spełnia to zapotrzebowanie poprzez dostarczenie tych typów antagonistów, użytecznych w leczeniu stanów chorobowych związanych z nieprawidłowym działaniem mięśni gładkich.
Więcej informacji o podtypach receptorów muskarynowych i ich antagonistach można znaleźć w następującej literaturze. Pewne podtypy receptorów muskarynowych w mięśniach gładkich opisano w publikacjach Ehlert i inni, Life Sciences 1997, 61, 1729-1740. Publikacja Hedge i inni, Life Sciences 1999, 64, 419-428, dotyczy podtypów receptorów muskarynowych modulujących kurczliwość mięśni gładkich w pęcherzu moczowym. Publikacje Eglen i inni, Trends. Pharmacol. Sci. 1994, 15, 114-119 oraz Eglen, i inni, Pharmacol. Rev. 1996, 48, 531-565, dotyczą pewnych podtypów receptorów muskarynowych i działania mięśni gładkich. Kliniczne badania selektywnych agonistów muskarynowych opisano w Nilvebrant i inni, Life Sciences 1997, 60, 1129-1136, Alabaster, Life Sciences 1997, 60, 10531060; Osayu i inni, Drug Res. 1994, 44, 1242-1249 oraz Homma, i inni, Neurourology and Urodynamics 1997, 345-346. O selektywnej modulacji podtypów receptorów muskarynowych doniesiono w Eglen i Hegde, Emerging Drugs 1998, 3, 67-79. Publikacja Eglen i inni, Curr. Opin. Chem. Biol. 1999, 3, 426-432, dotyczy ligandów receptorów muskarynowych i ich potencjalnego działania terapeutycznego. Pewną klasyfikację receptorów muskarynowych acetylocholiny opisano w Caulfield i inni, Pharmacological Reviews 1998, 50 (2), 279-290.
W podanych poniżej źródłach literaturowych opisano związki zbliżone do związków o ogólnym wzorze I. US 5693630 scedowany na Astra Aktiebolag, dotyczy pewnych fenyloetylo- i fenylopropyloamin do leczenia zaburzeń psychiatrycznych. US 5382595, US 5177089, US 5047417 i US 5607953, scedowane na Eisai Co., Ltd. dotyczą pewnych pochodnych kwasu butenowego i propenowego. Pewne N-(4-amino-2-butynylo)-N-alkilokarboksyamidy użyteczne jako stymulanty czynników tłumiących czynność ośrodkowego układu nerwowego opisano w US 3354178 i US 4065471, scedowanych na Sterling Drug Inc. US 4087541 i US 4038407, scedowane na Boehringer Ingelheim GmbH, dotyczą pewnych 2-(aralkiloaminoalkilo)ftalimidyn użytecznych do spowalniania bicia serca. W US 4490369, scedowanym na Dr. Karl Thomae GmbH, ujawniono pewne pochodne benzazepiny i ich zastosowanie jako leki na bradykardie. US 3054794, scedowany na US Vitamin & Pharmaceutical Co., dotyczy sposobu wytwarzania 3-(aminoalkilo)oksazolidyno-2,4-dionów. Pewne pochodne benzenowe do leczenia chorób niedokrwiennych opisano w US 5998452, scedowanym na Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha. Benzotiazepinowe środki rozszerzające naczynia mające podstawienie aralkilem ujawniono w US 4729994, scedowanym na McNeilab Inc. FR 2302733, scedowany na Dr. Karl Thomae GmbH, dotyczy pewnych aryloalkoiloamin, a EP 259793, scedowany na Dr. Karl Thomae GmbH, dotyczy pewnych
PL 204 753 B1 pochodnych naftylowych. WO 9943657, scedowany na F. Hoffmann-La Roche AG, dotyczy pewnych pochodnych 2-aryloetylo-(piperydyn-4-ylometylo)aminy jako antagonistów receptorów muskarynowych. Pewne 1-etylo-3-(2-dialkiloaminoetylo)heksahydropirymidyn-2-ony opisano w Singh i inni, Indian Journal of Chemistry 1976, 14, 528-531. Glozman i inni, Khim.-Farm. Zh. 1996, 30(4), 11-14, opisali pewne podstawione 1-(dialkiloaminoalkilo)-4-fenylopirolidyn-2-ony.
Wszystkie publikacje, opisy patentowe i zgłoszenia patentowe cytowane w opisie, supra lub infra, wprowadza się w całości do opisu jako odnośniki literaturowe.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że pewne podstawione 1-aminoalkilolaktamy są selektywnymi antagonistami receptora muskarynowego M2/M3.
Wynalazek dotyczy podstawionego 1-aminoalkilolaktamu o ogólnym wzorze I
w którym 1 2 3
R1, R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, (C1-6)-alkil, -OR', -SR', -NR'R, -SOR', -SO2R', -COOR', -OCOR', -OCONR'R, -OSO2R', -OSO2NR'R; -NR'SO2R, -NR'COR, -SO2NR'R, -SO2(CH2)1-3CONR'R, -CONR'R, grupę cyjanową, chlorowco-(C1-6)-alkil lub grupę nitrową; lub R1 i R2 gdy sąsiadują ze sobą, wzięte razem z atomami węgla, do których są przyłączone, mogą również tworzyć 5 - 7-członowy aromatyczny, nasycony lub nienasycony pierścień, ewentualnie zawierający jako człon łańcucha jeden lub dwa ugrupowania heteroatomowe wybrane spośród N, S(O)0-2 i O, oraz ewentualnie podstawiony (C1-6)-alkilem, atomem chlorowca, grupą cyjanową lub (C1-6)-alkoksylem;
R' i R niezależnie oznaczają atom wodoru, (C1-6)-alkil, (C1-6)-alkil podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, (C1-6)-alkoksyl, grupę aminową, grupę amidową, karboksyl, (C2-7)-acyl, atom chlorowca, grupę cyjanową i grupę nitrową; (C0-3)-alkilo-(C1-6)-alkoksyl, aryl, heterocyklil, heteroaryl, arylo-(C1-3)-alkil, heteroarylo-(C1-3)-alkil, heterocyklilo-(C1-3)-alkil, (C3-8)-cykloalkilo-(C1-6)-alkil, (C3-8)-cykloalkil, lub R' i R wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone mogą również tworzyć 5-7-członowy pierścień, ewentualnie zawierający jako człon łańcucha jedno dodatkowe ugrupowanie heteroatomowe wybrane spośród N, O i S(O)0-2;
R4 oznacza (C1-6)-alkil;
5
R5 oznacza (C1-6)-alkil, (C2-6)-alkenyl, (C2-6)-alkinyl lub (C3-8)-cykloalkil;
jeden z X, Y i Z niezależnie oznacza -S-, -O-, -CH2- lub >N-R6, a pozostałe oznaczają -CH2-;
R6 oznacza atom wodoru, (C1-6)-alkil, chlorowco-(C1-6)-alkil, arylo-(C1-6)-alkil, heteroarylo- (C1-6)-alkil, -(C1-6)-CR'R'R', -COOR', -SO2R', -C(O)R', -SO2-(CH2)0-3-NR'R, -CONR'R, -C(O)OCH2OC(O)R', -C(O)O-CH2-S-C(O)R' lub -PO(OR')2, gdzie R' i R mają wyżej podane znaczenie;
m oznacza liczbę całkowitą 0-3; n oznacza liczbę cał kowitą 1-6;
lub jego pojedyncze izomery, racemiczne i nieracemiczne mieszaniny izomerów, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty;
przy czym aryl oznacza fenyl lub naftyl;
heterocyklil jest wybrany z grupy obejmującej morfolinyl, piperazynyl, piperydynyl, pirolidynyl i tetrahydropirymidynyl; heteroaryl jest wybrany z grupy obejmują cej imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, tienyl, pirolil, furanyl, pirydynyl, benzofuryl, benzotienyl, benzopiranyl, indolil i benzenosulfonylotienyl.
W korzystnej postaci:
R1, R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, (C1-6)-alkil, -OR', -SR', -NR'R, -SOR', -SO2R', -COOR', -OCOR', -OCONR'R, -OSO2R', -OSO2NR'R; -NR'SO2R, -NR'COR, -SO2NR'R, -SO2(CH2)1-3CONR'R, -CONR'R, grupę cyjanową, chlorowco-(C1-6)-alkil lub grupę nitrową; lub R1 i R2 gdy są sąsiadujące, wzięte razem z atomami węgla, do których są przyłączone mogą również tworzyć 5 - 7-członowy aromatyczny, nasycony lub nienasycony pierścień, ewentualnie zawierający jako człon łańcucha jeden lub dwa ugrupowania heteroatomowe wybrane spośród N, S(O)0-2 i O, oraz ewentualnie podstawiony (C1-6)-alkilem, atomem chlorowca, grupą cyjanową lub (C1-6)-alkoksylem;
PL 204 753 B1
R' i R niezależnie oznaczają atom wodoru, (C1-6)-alkil, podstawiony (C1-6)-alkil, aryl, heterocyklil, heteroaryl, arylo-(C1-3)-alkil, heteroarylo-(C1-3)-alkil, heterocyklilo-(C1-3)-alkil, (C3-8)-cykloalkilo-(C1-6)-alkil, (C3-8)-cykloalkil, lub R' i R wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone mogą również tworzyć 5 - 7-członowy pierścień, ewentualnie zawierający jako człon łańcucha jedno dodatkowe ugrupowanie heteroatomowe wybrane spośród N, O i S(O)0-2;
R4 oznacza (C1-6)-alkil;
R5 oznacza (C1-6)-alkil, (C2-6)-alkenyl, (C2-6)-alkinyl lub (C3-8)-cykloalkil;
jeden z X, Y i Z niezależnie oznacza -S-, -O-, -CH2- lub >N-R6, a pozostałe oznaczają -CH2-;
R6 oznacza atom wodoru, (C1-6)-alkil, chlorowco-(C1-6)-alkil, arylo-(C1-6)-alkil, heteroarylo(C1-6)-alkil, -(C1-6)-CR'R'R', -COOR', -SO2R', -C(O)R', -SO2-(CH2)0-3-NR'R, -CONR'R lub -PO(OR')2, gdzie R' i R mają wyżej podane znaczenie;
m oznacza liczbę cał kowitą 0 - 3; n oznacza liczbę cał kowitą 1 - 6;
lub jego pojedyncze izomery, racemiczne i nieracemiczne mieszaniny izomerów, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty.
Korzystnie w związku n oznacza 3.
Korzystnie R4 oznacza metyl. W korzystniejszej postaci m oznacza 0 albo m oznacza 1. Jeszcze korzystniej Y oznacza >N-R6.
W szczególnie korzystnej postaci związek wybiera się z grupy obejmują cej
1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)piperazyn-2-on;
1-(4-{[(S)-2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-metylopiperazyn-2-on i
N-metylo-4-((S)-2-{[4-(2-oksopiperazyn-1ylo)butyl]propyloamino}propylo)benzenosulfonoamid.
W innej korzystniejszej postaci m oznacza 2.
W szczególnie korzystnej postaci związek wybiera się z grupy obejmują cej
1-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)azepan-2-on;
4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]oksazepan-3-on i ester 4-(2-{etylo-[4-(2-oksoazepan-1ylo)butylo]amino}propylo)fenylowy kwasu 1,1,1-trifluorometanosulfonowego.
W kolejnej korzystniejszej postaci jeden z X, Y i oznacza >N-R6, a pozostałe oznaczają -CH2-. Korzystniej X oznacza >N-R6, albo Y oznacza >N-R6.
W szczególnie korzystnej postaci związek wybiera się grupy obejmującej
1-(4-{[(S)-2-(-4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-2-on;
1-(4-{etylo-[(S)-1-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)etylo]amino}butylo)-[1,4]diazepan-2-on i
1-(4-{[(S)-2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-metylo-[1,4]diazepan-2-on.
W kolejnej korzystniejszej postaci Z oznacza >N-R6
W szczególnie korzystnej postaci związek wybiera się grupy obejmuj ą cej
4-(4-{allilo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-[1,4]diazepan-5-on;
4-(4-{[2-(4-t-butylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-5-on;
ester etylowy kwasu 4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego;
4-(4-{[(S)-2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-5-on; ester 4-((S)-2-{[4-(7-okso-[1, 4]diazepin-1-ylo)butylo]propyloamino]propylo)fenylowy kwasu propano-2-sulfonowego i
4-(4-{[(S)-2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-6-ylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-5-on.
Korzystnie w związku jeden z X, Y i Z oznacza -O- lub S-, a pozostałe oznaczają -CH2-.
Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego zawierającego terapeutycznie skuteczną ilość związku określonego powyżej, w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania związku określonego powyżej, który to sposób polega na tym, że
a) związek o ogólnym wzorze II
PL 204 753 B1 •γγΛχ
II I ι
O (CHk Y z II poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze III
w warunkach redukcyjnego aminowania z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze I
w którym R1, R2, R3, R4, R5, m, n, X, Y i Z są zdefiniowane w zastrz. 1; lub b) (i) związek metaloarylowy o ogólnym wzorze IV
w którym M oznacza grupę -MgX, gdzie X oznacza atom chlorowca, poddaje si ę reakcji ze związkiem o wzorze V
w którym R oznacza (C1-6)-alkil, aryl lub arylo-(C1-6)-alkil, a Ra i Rb oznaczają (C1-6)-alkil lub (C1-6)-alkoksyl, lub Ra i Rb razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień, w warunkach reakcji Grignarda, z wytworzeniem związku o wzorze VI
oraz (ii) związek o wzorze VI, poddaje się redukcji z użyciem borowodorku lub borowodoru jako środka redukującego, a następnie cyklizacji pod działaniem zasady, oraz poddaje działaniu związku o wzorze R5L, w którym L oznacza grupę odszczepiają c ą się , korzystnie atom chlorowca, z wytworzeniem związku o wzorze VII
PL 204 753 B1
oraz (iii) związek o wzorze VII, poddaje się redukcji i działaniu związku o ogólnym wzorze II ο
«γ^Α ο (cnk γ Ζ II z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze I
w którym R1, R2, R3, R4, R5, m, n, X, Y i Z są zdefiniowane jak powyż ej; albo c) (i) związek o wzorze VI
poddaje się redukcji jak powyżej w (b) (ii), a następnie cyklizacji i (ii) na produkt z etapu c (i) działa się związkiem o wzorze VIII ο
X I
Υ
VIII w którym L oznacza grupę odszczepiają c ą się , korzystnie atom chlorowca, a takż e (iii) produkt z etapu c (ii) poddaje się redukcji przez hydrogenolizę mrówczanem w obecnoś ci palladu, z wytworzeniem zwią zku o wzorze IX
PL 204 753 B1 oraz (iv) związek o wzorze IX poddaje się alkilowaniu z użyciem aldehydu o wzorze RCHO, w którym R wraz z grupą CH2 tworzy podstawnik R5, w warunkach redukcyjnego aminowania lub z użyciem związku o wzorze R5L, w którym L oznacza atom chlorowca jako grupa odszczepiająca się.
Wynalazek dotyczy też zastosowania związku określonego powyżej do wytwarzania leków do leczenia lub profilaktyki stanów chorobowych związanych z zaburzeniami mięśni gładkich, obejmującymi choroby układu moczowo-płciowego lub żołądkowo-jelitowego, albo układu oddechowego.
Zatem przedmiotem wynalazku są pochodne heterocykliloalkiloaminowe o wzorze I, ich proleki, poszczególne izomery racemiczne lub nieracemiczne mieszaniny izomerów oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty. Wynalazek ponadto dotyczy środków farmaceutycznych zawierających terapeutycznie skuteczną ilość co najmniej jednego związku o wzorze I, lub jego proleków, pojedynczych izomerów, racemicznych i nieracemicznych mieszanin izomerów, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub solwatów, w mieszaninie z co najmniej jednym nośnikiem. W korzystniejszej postaci, środki farmaceutyczne są odpowiednie do podawania osobnikom ze stanem chorobowym, który łagodzi się poprzez leczenie z użyciem antagonistów receptorów muskarynowych M2/M3.
Wynalazek dotyczy także zastosowania tych związków w leczeniu osobników ze stanem chorobowym, który łagodzi się poprzez leczenie z użyciem antagonistów receptorów muskarynowych M2/M3. W korzystnej postaci u osobnika występuje stan chorobowy obejmujący zaburzenia mięśni gładkich; szczególnie zaburzenia układu moczowo-płciowego, zaburzenia układu oddechowego, zaburzenia układu żołądkowo-jelitowego, a zwłaszcza zaburzenia układu moczowo-płciowego, takie jak nadmiernie aktywny pęcherz lub nadczynność wypieracza i jej objawy, takie jak zmiany objawowe ujawniające się jako nagłe parcie na mocz, częste oddawanie moczu, zmniejszanie pojemności pęcherza, epizody nietrzymania moczu itp.; zmiany objawiające się urodynamicznie jako zmiany w pojemności pęcherza, próg oddawania moczu, niestabilne skurcze pęcherza, spastyczność zwieracza itp.; oraz objawy zwykle objawiające się hiperrefleksją wypieracza (neurogenny pęcherz), w stanach takich jak przeszkoda podpęcherzowa, niewydolność wylotu pęcherza, nadwrażliwość miedniczna, lub w samoistnych stanach, takich jak niestabilność wypieracza itp. W innej korzystnej postaci, choroby obejmują zaburzenia układu oddechowego, takie jak alergie i astmę. W innej korzystnej postaci, stan chorobowy obejmuje zaburzenia żołądkowo-jelitowe.
O ile nie zaznaczono inaczej, następują ce okreś lenia stosowane w tym zgł oszeniu, w tym w opisie i zastrzeż eniach, mają znaczenie podane poniż ej. Należ y zauważ y ć , ż e gdy stosuje się w opisie i załączonych zastrzeż eniach, liczbę pojedynczą , to obejmuje ona liczbę mnogą odnośników, chyba że kontekst wyraźnie wskaże inaczej.
„Niższy alkil oznacza jednowartościową liniową lub rozgałęzioną nasyconą grupę węglowodorową, o 1-6 atomach węgla, o ile nie zaznaczono inaczej. Przykładowymi niższymi alkilami są, ale nie wyłącznie, metyl, etyl, propyl, izopropyl, 1-etylopropyl, s-butyl, t-butyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl itp.
„Podstawiony niższy alkil oznacza niższy alkil jak zdefiniowano w opisie, zawierający 1-3 podstawniki, korzystnie jeden podstawnik, taki jak hydroksyl, alkoksyl, grupa aminowa, grupa amidowa, karboksyl, acyl, atom chlorowca, grupa cyjanowa, grupa nitrowa, tiol. Grupy te mogą być przyłączone do dowolnego atomu węgla ugrupowania niższego alkilu. Przykładowymi podstawionymi niższymi alkilami są, ale nie wyłącznie, 2-metoksyetyl, 2-hydroksyetyl, dimetyloaminokarbonylometyl, 4-hydroksy-2,2-dimetylobutyl, trifluorometyl, trifluorobutyl itp.
„Alkilen oznacza dwuwartościową liniową lub rozgałęzioną nasyconą grupę węglowodorową, o 1-6 atomach węgla, o ile nie zaznaczono inaczej. Przykł adowymi alkilenami są , ale nie wyłącznie, metylen, etylen, propylen, 2-metylopropylen, butylen, 2-etylobutylen itp.
„Alkenyl oznacza jednowartościową liniową lub rozgałęzioną nienasyconą grupę węglowodorową, zawierającą wiązanie podwójne i mającą 2-6 atomów węgla, o ile nie zaznaczono inaczej. Przykładowymi alkenylami są, ale nie wyłącznie, etenyl, allil, 1-propenyl, 2-butenyl itp.
„Alkinyl oznacza jednowartościową liniową lub rozgałęzioną nienasyconą grupę węglowodorową, zawierającą wiązanie potrójne i mającą 2-6 atomów węgla, o ile nie zaznaczono inaczej. Przykładowymi alkinylami są, ale nie wyłącznie, etynyl, 1-propynyl, 2-butynyl, propargil itp.
„Alkoksyl oznacza grupę -O-R, gdzie R oznacza niższy alkil jak zdefiniowano w opisie. Przykładowymi alkoksylami są, ale nie wyłącznie, metoksyl, etoksyl, izopropoksyl itp.
„Aryl oznacza jednowartościową aromatyczną grupę karbocykliczną zawierającą pojedynczy pierścień, albo jeden lub większą liczbę skondensowanych pierścieni, w których co najmniej jeden pierścień ma charakter aromatyczny, który może być ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą, korzystnie jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, grupę
PL 204 753 B1 cyjanową, niższy alkil, niższy alkoksyl, niższy chlorowcoalkoksyl, grupę alkilotio, atom chlorowca, chlorowcoalkil, hydroksyalkil, grupę nitrową, alkoksykarbonyl, niższy alkiloalkoksykarbonyl, grupę aminową, grupę alkiloaminową, alkilosulfonyl, arylosulfonyl, alkiloaminosulfonyl, aryloaminosulfonyl, grupę alkilosulfonyloaminową, grupę arylosulfonyloaminową, alkiloaminokarbonyl, aryloaminokarbonyl, grupę alkilokarbonyloaminową, grupę arylokarbonyloaminową, o ile nie zaznaczono inaczej. Alternatywnie dwa sąsiadujące atomy pierścienia arylowego mogą być podstawione metylenodioksylem lub etylenodioksylem. Przykładowymi grupami arylowymi są, ale nie wyłącznie, fenyl, naftyl, bifenyl, indanyl, antrachinolil, t-butylofenyl, 1,3-benzodioksolil itp.
„Aryloalkil (lub „aralkil) oznacza grupę R'R-, gdzie R' oznacza grupę arylową jak zdefiniowano w opisie, a R oznacza grupę alkilową jak zdefiniowano w opisie. Przykł adowymi grupami aryloalkilowymi są, ale nie wyłącznie, benzyl, fenyloetyl, 3-fenylopropyl itp.
„Cykloalkil oznacza jednowartościową nasyconą grupę karbocykliczną zawierającą jeden lub większą liczbę pierścieni, korzystnie jeden lub dwa pierścienie, 3-8 atomach węgla w pierścieniu, która może być ewentualnie podstawiona jednym lub większą liczbą, korzystnie jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, grupę cyjanową, niższy alkil, niższy alkoksyl, niższy chlorowcoalkoksyl, grupę alkilotio, atom chlorowca, chlorowcoalkil, hydroksyalkil, grupę nitrową, alkoksykarbonyl, grupę aminową, grupę alkiloaminową, alkilosulfonyl, arylosulfonyl, alkiloaminosulfonyl, aryloaminosulfonyl, grupę alkilosulfonyloaminową, grupę arylosulfonyloaminową, alkiloaminokarbonyl, aryloaminokarbonyl, grupę alkilokarbonyloaminową, grupę arylokarbonyloaminową, o ile nie zaznaczono inaczej. Przykładowymi grupami cykloalkilowymi są, ale nie wyłącznie, cyklopropyl, cyklobutyl, 3-etylocyklobutyl, cyklopentyl, cykloheptyl itp.
„Cykloalkiloalkil oznacza grupę R'R-, gdzie R' oznacza grupę cykloalkilową jak zdefiniowano w opisie, a R oznacza grupę alkilową jak zdefiniowano w opisie. Przykł adowymi grupami cykloalkiloalkilowymi są, ale nie wyłącznie, cyklopropylometyl, cykloheksylometyl, cyklopentyloetyl itp.„Heteroaryl oznacza jednowartościową aromatyczną grupę cykliczną, zawierającą jeden lub większą liczbę pierścieni, korzystnie 1-3 pierścienie, z 4-8 atomami w pierścieniu, zawierającą jeden lub większą liczbę heteroatomów w układzie pierścieniowym, korzystnie jeden lub dwa (wybrane spośród atomu azotu, tlenu lub siarki), który to układ pierścieniowy może być ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą, korzystnie jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, grupę cyjanową, niższy alkil, niższy alkoksyl, niższy chlorowcoalkoksyl, grupę alkilotio, atom chlorowca, chlorowcoalkil, hydroksyalkil, grupę nitrową, alkoksykarbonyl, grupę aminową, grupę alkiloaminową, alkilosulfonyl, arylosulfonyl, alkiloaminosulfonyl, aryloaminosulfonyl, grupę alkilosulfonyloaminową, grupę arylosulfonyloaminową, alkiloaminokarbonyl, aryloaminokarbonyl, grupę alkilokarbonyloaminową, grupę arylokarbonyloaminową, o ile nie zaznaczono inaczej. Przykładowymi grupami heteroarylowymi są, ale nie wyłącznie, imidazolil, oksazolil, tiazolil, pirazynyl, tienyl, furanyl, pirydynyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzofuryl, benzotiofenyl, benzotiopiranyl, benzimidazolil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzopiranyl, indazolil, indolil, izoindolil, chinolinyl, izochinolinyl, naftyrydynyl, benzenosulfonylotiofenyl itp.
„Heteroaryloalkil (lub „heteroaralkil) oznacza grupę o wzorze R'R, w którym R' oznacza grupę heteroarylową jak zdefiniowano w opisie, a R oznacza grupę alkilenową jak zdefiniowano w opisie. Przykładowymi grupami heteroaryloalkilowymi są, ale nie wyłącznie, 2-imidazolilometyl, 3-piroliloetyl itp.
„Heterocyklil oznacza jednowartościową nasyconą grupę cykliczną, zawierającą jeden lub większą liczbę pierścieni, korzystnie 1-2 pierścienie, 3-8 atomów węgla na pierścień, jeden lub większą liczbę ugrupowań heteroatomowych jako członów pierścienia (wybranych spośród N, O lub S(O)0-2), który może być ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą, korzystnie jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, grupę okso, grupę cyjanową, niższy alkil, niższy alkoksyl, niższy chlorowcoalkoksyl, grupę alkilotio, atom chlorowca, chlorowcoalkil, hydroksyalkil, grupę nitrową, alkoksykarbonyl, grupę aminową, grupę alkiloaminową, alkilosulfonyl, arylosulfonyl, alkiloaminosulfonyl, aryloaminosulfonyl, grupę alkilosulfonyloaminową, grupę arylosulfonyloaminową, alkiloaminokarbonyl, aryloaminokarbonyl, grupę alkilokarbonyloaminową, grupę arylokarbonyloaminową, o ile nie zaznaczono inaczej. Przykładowymi grupami heterocyklicznymi są, ale nie wyłącznie, morfolinyl, piperazynyl, piperydynyl, pirolidynyl, tetrahydropiranyl, tiomorfolinyl, chinuklidynyl itp.
„Heterocykloalkil (lub „heterocykliloalkil) oznacza grupę o wzorze R'R, gdzie R' oznacza grupę hetrocykliczną jak zdefiniowano w opisie, a R oznacza grupę alkilenową jak zdefiniowano w opisie. Przykładowymi grupami heterocykloalkilowymi są, ale nie wyłącznie, 1-piperazynylometyl, 2-morfolinometyl itp.
PL 204 753 B1 „Atom chlorowca oznacza atom fluoru, bromu, chloru, i/lub jodu.
„Chlorowcoalkil oznacza niższy alkil jak zdefiniowano w opisie, podstawiony w dowolnej pozycji jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, jak zdefiniowano w opisie. Przykładowymi grupami chlorowcoalkilowymi są, ale nie wyłącznie, 1,2-difluoropropyl, 1,2-dichloropropyl, trifluorometyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 2,2,2-trichloroetyl itp.
„Hydroksyalkil oznacza niższy alkil jak zdefiniowano w opisie, podstawiony jednym lub większą liczbą hydroksyli. Przykładowymi grupami hydroksyalkilowymi są, ale nie wyłącznie, hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksypropyl, 3-hydroksypropyl, 2-hydroksybutyl, 3-hydroksybutyl, 4-hydroksybutyl, 2,3-dihydroksypropyl, 1-(hydroksymetylo)-2-hydroksyetyl, 2,3-dihydroksybutyl, 3,4-dihydroksybutyl i 2-(hydroksymetylo)-3-hydroksypropyl itp.
„Grupa alkilotio oznacza grupę -SR, gdzie R oznacza niższy alkil jak zdefiniowano w opisie. Przykładowymi grupami alkiltio są, ale nie wyłącznie, grupa metylotio, butylotio itp.
„Grupa alkiloaminowa oznacza grupę -NR'R, gdzie R' oznacza niższy alkil jak zdefiniowano w opisie, a R oznacza atom wodoru lub niższy alkil jak zdefiniowano w opisie. Przykładowymi grupami alkiloaminowymi są, ale nie wyłącznie, grupa metyloaminowa, (1-metylopropylo)aminowa, dimetyloaminowa, metyloetyloaminowa, dietyloaminowa, hydroksyetyloetyloaminowa, metoksyetyloetylaminowa itp.
„Acyloksyl oznacza grupę -OC(O)R, gdzie R oznacza niższy alkil jak zdefiniowano w opisie. Przykładowymi grupami acyloksylowymi są, ale nie wyłącznie, acetoksyl, propionyloksyl itp.
„Alkoksykarbonyl lub „ester alkilowy oznacza grupę -C(O)-O-R, gdzie R oznacza niższy alkil jak zdefiniowano w opisie. Przykładowymi grupami alkoksykarbonylowymi są, ale nie wyłącznie, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, s-butoksykarbonyl, izopropyloksykarbonyl itp. „Aryloksykarbonyl lub „ester arylowy oznacza grupę -C(O)-O-R, gdzie R oznacza grupę arylową jak zdefiniowano w opisie. Przykładowymi grupami aryloksykarbonylowymi są, ale nie wyłącznie ester fenylowy, ester naftylowy itp. „Aryloalkoksykarbonyl lub „ester aryloalkilowy oznacza grupę -C(O)-O-RR', gdzie R oznacza niższy alkil, a R' oznacza grupę arylową jak zdefiniowano w opisie. Przykładowymi grupami aryloksykarbonylowymi są, ale nie wyłącznie, ester benzylowy, ester fenyloetylowy itp.
„Alkilokarbonyl (lub „acyl) oznacza grupę R-C(O)-, gdzie R oznacza niższy alkil jak zdefiniowano w opisie. Przykładowymi grupami alkilokarbonylowymi są, ale nie wyłącznie, acetyl, propionyl, n-butyryl, s-butyryl, t-butyryl, izopropionyl itp.
„Arylokarbonyl oznacza grupę R-C(O)-, gdzie R oznacza grupę arylową jak zdefiniowano w opisie. Przykładowymi grupami arylokarbonylowymi są, ale nie wyłącznie, benzoil, naftoil itp.
„Aryloalkilokarbonyl (lub „aralkilokarbonyl) oznacza grupę R-C(O)-, gdzie R oznacza grupę aralkilową jak zdefiniowano w opisie. Przykładowymi grupami aralkilokarbonylowymi są, ale nie wyłącznie, fenyloacetyl itp. „Heteroarylokarbonyl oznacza grupę R-C(O)-, gdzie R oznacza grupę heteroarylową jak zdefiniowano w opisie. Przykładowymi grupami heteroarylokarbonylowymi są, ale nie wyłącznie, pirydynoil, 3-metyloizoksazoloil, izoksazoloil, tienoil, furoil itp.
„Heterocyklilokarbonyl (lub „heterocyklokarbonyl) oznacza grupę R-C(O)-, gdzie R oznacza grupę heterocyklilową jak zdefiniowano w opisie. Przykładowymi grupami heterocyklilokarbonylowymi są, ale nie wyłącznie, piperazynoil, morfolinoil, pirolindynoil itp.
„Cykloalkilokarbonyl oznacza grupę R-C(O)-, gdzie R oznacza grupę cykloalkilową jak zdefiniowano w opisie. Przykładowymi grupami cykloalkilokarbonylowymi są, ale nie wyłącznie, cyklobutanoil, cyklopentanoil, cykloheksanoil itp.
„Alkiloaminokarbonyl oznacza grupę -C(O)NR'R, gdzie R' oznacza niższy alkil jak zdefiniowano w opisie, a R oznacza atom wodoru lub niższy alkil jak zdefiniowano w opisie. Przykładowymi alkiloaminokarbonylami są, ale nie wyłącznie, metyloaminokarbonyl, dimetyloaminokarbonyl, t-butyloaminokarbonyl, n-butyloaminokarbonyl, izopropyloaminokarbonyl itp.
„Aryloaminokarbonyl oznacza grupę -C(O)NR'R, gdzie R' oznacza aryl jak zdefiniowano w opisie, a R oznacza atom wodoru lub aryl jak zdefiniowano w opisie. Przykładowymi aryloaminokarbonylami są, ale nie wyłącznie, fenyloaminokarbonyl, metoksyfenyloaminokarbonyl, difenyloaminokarbonyl, dimetoksyfenyloaminokarbonyl itp.
„Heteroaryloaminokarbonyl oznacza grupę -C(O)NR'R, gdzie R' oznacza heteroaryl jak zdefiniowano w opisie, a R oznacza atom wodoru lub heteroaryl jak zdefiniowano w opisie. Przykładowymi heteroaryloaminokarbonylami są, ale nie wyłącznie, pirydynyloaminokarbonyl, tienyloaminokarbonyl, furanyloaminokarbonyl itp.
PL 204 753 B1 „Grupa alkilokarbonyloaminowa oznacza grupę -NC(O)R', gdzie R' oznacza niższy alkil jak zdefiniowano w opisie. Przykładowymi grupami alkilokarbonyloaminowymi są, ale nie wyłącznie, grupa metylokarbonyloaminowa, izopropylokarbonyloaminowa, t-butylokarbonyloaminowa itp.
„Grupa arylokarbonyloaminowa oznacza grupę -NC(O)R', gdzie R' oznacza aryl jak zdefiniowano w opisie. Przykładowymi grupami arylokarbonyloaminowymi są, ale nie wyłącznie, grupa fenylokarbonyloaminowa, anizoilokarbonyloaminowa itp.
„Alkilokarbamoil oznacza grupę -OC(O)NR'R, gdzie R' oznacza niższy alkil jak zdefiniowano w opisie, a R oznacza atom wodoru lub niższy alkil jak zdefiniowano w opisie. Przykładowymi alkilokarbamoilami są, ale nie wyłącznie, metylokarbamoil, etylokarbamoil itp.
„Arylokarbamoil oznacza grupę -OC(O)NR'R, gdzie R' oznacza aryl jak zdefiniowano w opisie, a R oznacza atom wodoru lub aryl jak zdefiniowano w opisie. Przykładowymi arylokarbamoilami są, ale nie wyłącznie, fenylokarbamoil, naftylokarbamoil itp.
„Aryloalkilokarbamoil oznacza grupę -OC(O)NHR'R, gdzie R' oznacza niższy alkil jak zdefiniowano w opisie, a R oznacza aryl jak zdefiniowano w opisie. Przykładowymi aryloalkilokarbamoilami są, ale nie wyłącznie, benzylokarbamoil, fenyloetylokarbamoil itp.
„Alkiloaminosulfonyl oznacza grupę -S(O)2NR'R, gdzie R' oznacza niższy alkil jak zdefiniowano w opisie, a R oznacza atom wodoru lub niższy alkil jak zdefiniowano w opisie. Przykładowymi alkiloaminosulfonylami są, ale nie wyłącznie, metyloaminosulfonyl, dimetyloaminosulfonyl itp.
„Aryloaminosulfonyl oznacza grupę -S(O)2NR'R, gdzie R' oznacza aryl jak zdefiniowano w opisie, a R oznacza atom wodoru lub aryl jak zdefiniowano w opisie. Przykł adowymi aryloaminosulfonylami są, ale nie wyłącznie, fenyloaminosulfonyl, metoksyfenyloaminosulfonyl itp.
„Heteroaryloaminosulfonyl oznacza grupę -S(O)2NR'R, gdzie R' oznacza heteroaryl jak zdefiniowano w opisie, a R oznacza atom wodoru lub heteroaryl jak zdefiniowano w opisie. Przykładowymi heteroaryloaminosulfonylami są, ale nie wyłącznie, tienyloaminosulfonyl, piperydynyloaminosulfonyl, furanyloaminosulfonyl, imidazoliloaminosulfonyl itp.
„Grupa alkilosulfonyloaminowa oznacza grupę -NS(O)2R', gdzie R' oznacza niższy alkil jak zdefiniowano w opisie. Przykładowymi grupami alkilosulfonyloaminowymi są, ale nie wyłącznie, grupa metylosulfonyloaminowa, propylosulfonyloaminowa itp.
„Grupa arylosulfonyloaminowa oznacza grupę -NS(O)2R', gdzie R' oznacza niższy alkil jak zdefiniowano w opisie. Przykładowymi grupami arylosulfonyloaminowymi są, ale nie wyłącznie, grupa fenylosulfonyloaminowa, naftylosulfonyloaminowa itp.
„Alkilosulfonyl oznacza grupę -S(O)2R, gdzie R oznacza niższy alkil lub podstawiony niższy alkil jak zdefiniowano w opisie. Przykładowymi alkilosulfonylami są, ale nie wyłącznie, metylosulfonyl, trifluorometylosulfonyl, propylosulfonyl itp.
„Arylosulfonyl oznacza grupę -S(O)2R, gdzie R oznacza aryl jak zdefiniowano w opisie. Przykładowymi arylosulfonylowymi są, ale nie wyłącznie, fenylosulfonyl, toluenosulfonyl, nitrofenylosulfonyl, metoksyfenylosulfonyl, 3,4,5-trimetoksyfenylosulfonyl itp.
„Heteroarylosulfonyl oznacza grupę -S(O)2R, gdzie R oznacza heteroaryl jak zdefiniowano w opisie. Przykładowymi heteroarylosulfonylami są , ale nie wyłącznie, tienylosulfonyl, furanylosulfonyl, imidazolilosulfonyl, N-metyloimidazolilosulfonyl itp.
„Heterocyklilosulfonyl oznacza grupę -S(O)2R, gdzie R oznacza heterocyklil jak zdefiniowano w opisie. Przykł adowymi heterocyklilosulfonylami są , ale nie wyłącznie, piperydynylosulfonyl, piperazynylosulfonyl itp.
„Alkilosulfonyloksyl oznacza grupę -OS(O)2R, gdzie R oznacza niższy alkil lub podstawiony niższy alkil jak zdefiniowano w opisie. Przykładowymi alkilosulfonyloksylami są, ale nie wyłącznie, metylosulfonyloksyl, trifluorometylosulfonyloksyl, propylosulfonyloksyl itp.
„Ewentualny lub „ewentualnie oznacza, że opisane następnie zjawisko lub okoliczność może, ale nie musi wystąpić, oraz że opis obejmuje przypadki, w których zjawisko lub okoliczność występuje, oraz takie, w których nie występuje. Przykładowo określenie „ewentualne wiązanie oznacza, że wiązanie może być obecne lub może nie być obecne, oraz że opis dotyczy pojedynczego, podwójnego lub potrójnego wiązania.
„Grupa odszczepiająca się oznacza grupę o zwykłym znaczeniu, związanym z nią w syntezie organicznej, to jest, atom lub grupę podstawianą w warunkach alkilowania. Przykładowymi grupami odszczepiającymi się są, ale nie wyłącznie, atom chlorowca, alkano- lub arylosulfonyloksyl, taki jak metanosulfonyloksyl, etanosulfonyloksyl, tiometyl, benzenosulfonyloksyl, tosyloksyl i tienyloksyl, dichlorowcofosfinoiloksyl, ewentualnie podstawiony benzyloksyl, izopropyloksyl, acyloksyl itp.
PL 204 753 B1 „Grupa zabezpieczająca lub „grupa blokująca oznacza grupę, która selektywnie blokuje jedno miejsce reaktywne w wielofunkcyjnym związku, tak że reakcję chemiczną można prowadzić selektywnie w innym niezabezpieczonym miejscu reaktywnym w znaczeniu zwykle z nim związanym w syntezie chemicznej. Pewne sposoby według wynalazku związane są z zabezpieczaniem grup w celu zablokowania reaktywnych atomów tlenu obecnych w reagentach. Dopuszczalne grupy zabezpieczające dla alkoholowych lub fenolowych grup hydroksylowych, które można usunąć kolejno i selektywnie, obejmują grupy zabezpieczone, takie jak octany, chlorowcoalkilowęglany, etery benzylowe, etery alkilosililowe, etery heterocyklilowe oraz etery metylowe lub alkilowe itp. Zabezpieczające lub blokujące grupy dla grup karboksylowych są podobne do tych opisanych dla grup hydroksylowych, korzystnie ester t-butylowy, benzylowy lub metylowy. Przykłady grup zabezpieczających można znaleźć w T. W. Greene i inni, Protective Groups in Organic Chemistry, (J. Wiley, wydanie 2, 1991) i Harrison i inni, Compendium of Synthetic Organic Methods, tomy 1-8 (J. Wiley and Sons 1971-1996).
Określenie „grupa zabezpieczająca grupę aminową oznacza grupę zabezpieczającą i dotyczy grup organicznych przeznaczonych do zabezpieczania atomu azotu przed niepożądanymi reakcjami podczas syntezy i obejmuje, ale nie wyłącznie, benzyl, benzyloksykarbonyl (karbobenzyloksyl, CBZ), p-metoksybenzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, t-butoksykarbonyl (BOC), trifluoroacetyl itp. Jako grupy zabezpieczające grupę aminową korzystnie stosuje się BOC lub CBZ, z uwagi na względną łatwość usuwania, np. łagodnymi kwasami w przypadku BOC, np. kwasem trifluorooctowym lub kwasem chlorowodorowym w octanie etylu; lub przez katalityczne uwodornienie w przypadku CBZ.
„Grupa zabezpieczająca hydroksyl oznacza grupę zabezpieczającą, która zabezpiecza grupę hydroksylową, która w innym przypadku mogłaby zostać modyfikowana w pewnych reakcjach chemicznych. Odpowiednie grupy zabezpieczające hydroksyl obejmują grupy tworzące eter, które można łatwo usunąć po zakończeniu wszystkich innych etapów reakcji, takie jak benzyl lub trityl, ewentualnie podstawione w ich pierścieniu fenylowym. Inne odpowiednie grupy zabezpieczające hydroksyl obejmują grupy alkiloeterowe, tetrahydropiranyl, silil, trialkilosilil i allil.
„Odbezpieczenie lub „odblokowanie oznacza sposób poprzez który grupę zabezpieczającą usuwa się po zakończeniu selektywnej reakcji. Pewne grupy zabezpieczające mogą być korzystniejsze niż inne z uwagi na ich dogodne lub względnie łatwe usuwanie. Do reagentów odbezpieczających w przypadku grup hydroksylowych lub karboksylowych należą węglany potasu lub sodu, wodorotlenek litu w roztworach alkoholowych, cynk w metanolu, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, katalizatory palladowe lub tribromek boru itp.
„Izomeria odnosi się do związków, które mają identyczne wzory cząsteczkowe, ale różnią się w charakterze lub kolejności wiązania ich atomów albo w rozmieszczeniu ich atomów w przestrzeni. Izomery, które różnią się w rozmieszczeniu ich atomów w przestrzeni nazywa się „stereoizomerami. Stereoizomery, które nie są lustrzanymi odbiciami względem siebie, nazywa się „diastereoizomerami, a stereoizomery, które są nie nakładającymi się lustrzanymi odbiciami, nazywa się „enancjomerami lub czasami izomerami optycznymi. Atom węgla związany z czterema nieidentycznymi podstawnikami nazywa się „centrum chiralnym.
„Chiralny izomer oznacza związek z jednym centrum chiralnym. Ma on dwie postacie enancjomeryczne o przeciwnej chiralności i może istnieć albo jako pojedynczy enancjomer albo jako mieszanina enancjomerów. Mieszaninę zawierającą równe ilości pojedynczych postaci enancjomerycznych o przeciwnej chiralności nazywa się „mieszaniną racemiczną. Związek, który ma więcej niż jedno centrum chiralne, ma 2n-1 par enancjomerycznych, gdzie n oznacza liczbę centrów chiralnych. Związki z więcej niż jednym centrum chiralnym mogące istnieć jako pojedyncze diastereoizomery albo jako mieszaniny diastereoizomerów, nazywa się „mieszaniną diastereoizomeryczną. Gdy obecne jest jedno centrum chiralne, stereoizomer można scharakteryzować poprzez absolutną konfigurację (R lub S) tego centrum chiralnego. Absolutna konfiguracja dotyczy rozmieszczenia w przestrzeni podstawników przyłączonych do centrum chiralnego. Podstawniki przyłączone do centrum chiralnego rozpatruje się zgodnie z regułą kolejności Cahna, Ingolda i Preloga (Cahn i inni, Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn i inni, Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn i Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn i inni. Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
„Izomery geometryczne oznaczają diastereoizomery, które zawdzięczają swoje istnienie zahamowaniu rotacji wokół wiązań podwójnych. Te konfiguracje różnicuje się w ich nazwach poprzez przedrostki cis i trans, lub Z i E, które wskazują, że grupy są po tej samej lub przeciwnych stronach wiązania podwójnego w cząsteczce zgodnie z zasadami Cahna-Ingolda-Preloga.
PL 204 753 B1 „Atropowe izomery oznaczają izomery zawdzięczające swoje istnienie ograniczeniu rotacji spowodowanym przeszkodą w rotacji dużych grup wokół centralnego wiązania.
„Zasadniczo czysty oznacza obecność co najmniej około 80% molowych, korzystnie co najmniej około 90% molowych, korzystniej co najmniej około 95% molowych żądanego enancjomeru lub stereoizomeru.
„Farmaceutycznie dopuszczalny oznacza składnik przydatny do wytwarzania środka farmaceutycznego, który jest zazwyczaj bezpieczny, nietoksyczny, i nie jest niepożądany biologicznie lub z innych względów, i obejmuje składnik dopuszczalny do stosowania w weterynarii oraz w lekach dla ludzi.
„Farmaceutycznie dopuszczalna sól związku oznacza sól, która jest farmaceutycznie dopuszczalna, jak zdefiniowano i która wykazuje żądaną aktywność farmakologiczną związku macierzystego. Sole takie obejmują:
(1) sole addycyjne z kwasami, utworzone z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy itp.; lub utworzone z kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, kwas benzenosulfonowy, kwas benzoesowy, kwas kamforosulfonowy, kwas cytrynowy, kwas etanosulfonowy, kwas fumarowy, kwas glukoheptonowy, kwas glukonowy, kwas glutaminowy, kwas glikolowy, kwas hydroksynaftoesowy, kwas 2-hydroksyetanosulfonowy, kwas mlekowy, kwas maleinowy, kwas jabłkowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas śluzowy, kwas 2-naftalenosulfonowy, kwas propionowy, kwas salicylowy, kwas bursztynowy, kwas dibenzoilo-L-winowy, kwas winowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas trimetylooctowy, kwas trifluorooctowy itp.; albo (2) sole utworzone poprzez zastąpienie kwasowego protonu obecnego w związku macierzystym jonem metalu, np. jonem metalu alkalicznego, jonem metalu ziem alkalicznych lub jonem glinowym; lub drogą wytworzenia wiązania koordynacyjnego z zasadą organiczną lub nieorganiczną. Dopuszczalnymi zasadami organicznymi są dietanoloamina, etanoloamina, N-metyloglukamina, trietanoloamina, trometamina itp. Dopuszczalnymi zasadami nieorganicznymi są wodorotlenek glinu, wodorotlenek wapnia, wodorotlenek potasu, węglan sodu i wodorotlenek sodu.
Korzystnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami są sole utworzone z kwasu chlorowodorowego, kwasu trifluorooctowego, kwasu dibenzoilo-L-winowego i kwasu fosforowego.
Należy zdawać sobie sprawę, że wszystkie odniesienia do farmaceutycznie dopuszczalnych soli obejmują postacie addycyjne z rozpuszczalnikiem (solwaty) lub postacie krystaliczne (polimorfy) jak zdefiniowano w opisie, tej soli addycyjnej z kwasem.
„Postaci krystaliczne (lub polimorfy) oznaczają krystaliczne struktury, w których związek może krystalizować w różnych układach upakowania kryształu, przy czym wszystkie one mają ten sam skład elementarny. Różne postacie krystaliczne zwykle mają różne dyfraktogramy rentgenowskie, widma w podczerwieni, temperatury topnienia, gęstość, twardość, kształt kryształu, właś ciwości optyczne i elektryczne, trwałość i rozpuszczalność. Rozpuszczalnik rekrystalizacji, szybkość krystalizacji, temperatura przechowywania i inne czynniki mogą powodować przewagę jednej postaci krystalicznej.
„Solwaty oznaczają postacie addycyjne z rozpuszczalnikiem, które zawierają stechiometryczną albo niestechiometryczną ilość rozpuszczalnika. Pewne związki mają skłonność do wychwytywania w ustalonym stosunku molowym czą steczek rozpuszczalnika w krystalicznym stanie stał ym i w ten sposób tworzą solwat. Gdy rozpuszczalnikiem jest woda, powstały solwat jest hydratem, a gdy rozpuszczalnikiem jest alkohol, wytworzony solwat jest alkoholatem. Hydraty tworzy się poprzez połączenie jednej lub większej liczby cząsteczek wody z jedną cząsteczką substancji, tak że woda zachowuje swój stan cząsteczkowy jako H2O, przy czym takie połączenie mogą tworzyć jeden lub większą liczbę hydratów.
„Prolek oznacza farmakologicznie nieczynną postać związku, która musi ulec metabolizmowi in vivo, np. przez płyny biologiczne lub enzymy, po podaniu osobnikowi, do farmakologicznie czynnej postaci związku w celu wywołania żądanego działania farmakologicznego. Prolek może ulegać metabolizmowi przed wchłonięciem, podczas wchłaniania, po wchłonięciu lub w konkretnym miejscu. Chociaż metabolizm zachodzi dla wielu związków pierwotnie w wątrobie, prawie wszystkie inne tkanki i narzą dy, zwł aszcza pł uca są zdolne do prowadzenia w różnym stopniu metabolizmu. Postacie proleku związków można stosować np. w celu zwiększenia biodostępności, zwiększenia akceptacji przez osobnika, np. poprzez zamaskowanie lub zmniejszanie nieprzyjemnych charakterystycznych właściwości, takich jak gorzki smak lub drażnienie układu żołądkowo-jelitowego, zmiany rozpuszczalności, takiej jak w przypadku podawania dożylnego, zapewniania przedłużonego lub wydłużonego uwalniania lub dostarczania, poprawy łatwości formułowania, lub zapewnienia dostarczania związku do konkretnego miejsca. Proleki opisano w The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Richard B. Silverman,
PL 204 753 B1
Academic Press, San Diego, 1992. Rozdział 8: „Prodrugs and Drug delivery Systems str. 352-401; Design of Prodrugs, red. H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, red. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977; oraz Drug Delivery Systems, red. R. L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980.
„Osobnik oznacza ssaka i zwierzę inne niż ssak. Ssaki oznaczają dowolnego członka z grupy Mammalia, w tym, ale nie wyłącznie, ludzi, naczelne inne niż ludzie, takie jak szympansy oraz inne gatunki małp bezogoniastych i ogoniastych; zwierzęta hodowlane, takie jak bydło, konie, owce, kozy i ś winie; zwierzęta domowe, takie jak króliki, psy i koty; zwierzęta laboratoryjne, w tym gryzonie, takie jak szczury, myszy i świnki morskie; itp. Przykładowymi osobnikami innymi niż ssak są, ale nie wyłącznie, ptaki itp.
„Terapeutycznie skuteczna ilość oznacza ilość związku, która, po podaniu osobnikowi w celu leczenia stanu chorobowego, jest wystarczająca do spowodowania takiego leczenia stanu chorobowego. „Terapeutycznie skuteczna ilość będzie zmieniać się w zależności od związku, leczonego stanu chorobowego, ostrości leczonej choroby, wieku i względnego stanu zdrowia osobnika, drogi podawania i postaci, osądu prowadzącego lekarza lub weterynarza oraz innych czynników.
W opisie „dział anie farmakologiczne obejmuje dział anie osią gnię te u osobnika, speł niają ce zamierzony cel terapii. W jednej korzystnej postaci, działanie farmakologiczne oznacza, że następuje zapobieganie, złagodzenie lub zmniejszenie podstawowych oznak u leczonego osobnika. Przykładowo działanie farmakologiczne może powodować zapobieganie, łagodzenie lub zmniejszanie podstawowych oznak u leczonego osobnika. W innej korzystnej postaci, działanie farmakologiczne oznacza, że zapobiega, łagodzi lub zmniejsza się zaburzenia lub objawy podstawowych oznak u leczonego osobnika. Przykładowo działaniem farmakologicznym może być takie działanie, które powoduje zapobieganie lub zmniejszenie podstawowych oznak u leczonego osobnika.
„Stan chorobowy oznacza dowolną chorobę, stan, objaw lub oznakę.
„Leczenie lub „terapia stanu chorobowego obejmuje:
(1) zapobieganie stanowi chorobowemu, np. spowodowanie, że kliniczne objawy stanu chorobowego nie rozwiną się u osobnika narażonego lub podatnego na stan chorobowy, który nie doświadczył jej jeszcze lub u którego nie uwidoczniły się jego objawy, (2) hamowanie stanu chorobowego, czyli zatrzymanie rozwoju stanu chorobowego lub jego objawów klinicznych, albo (3) ulżenie stanowi chorobowemu, czyli spowodowanie tymczasowego lub trwałego cofania się stanu chorobowego lub jego objawów klinicznych.
„Antagonista oznacza cząsteczkę, np. związku, leku, inhibitora enzymu lub hormonu, która zmniejsza lub zapobiega działaniu innej cząsteczki lub miejsca receptorowego.
„Zaburzenia układu moczowego lub „uropatia stosowane zamiennie z „objawami układu moczowego oznacza patologiczne zmiany w układzie moczowym. Objawy układu moczowego obejmują nadmiernie aktywny pęcherz (znany również jako nadczynność wypieracza), przeszkoda podpęcherzowa, niewydolność wylotu i nadwrażliwość miedniczną.
„Nadmiernie aktywny pęcherz lub „nadczynność wypieracza obejmuje, ale nie wyłącznie, zmiany objawowo ujawniające się jako nagłe parcie na mocz, częste oddawanie moczu, zmniejszanie pojemności pęcherza, epizody nietrzymania moczu itp.; zmiany objawiające się urodynamiczne jako zmiany w pojemności pęcherza, progu oddawania moczu, niestałe skurcze pęcherza, spastyczność zwieracza itp.; oraz objawy zwykle objawiające się w hiperrefleksji wypieracza (neurogenny pęcherz), w stanach takich jak przeszkoda podpęcherzowa, niewydolność wylotu, nadwraż liwość miedniczną lub w samoistnych stanach, takich jak niestabilność wypieracza itp.
„Przeszkoda podpęcherzowa obejmuje, ale nie wyłącznie, łagodny przerost prostaty (BPH), chorobę związaną ze zwężeniem cewki moczowej, nowotwory itp. Objawia się ona zazwyczaj jako czopująca (mała szybkość przepływu, trudności w zapoczątkowaniu oddawania moczu itp.), lub drażniąca (nagłe parcie na mocz, ból nadłonowy itp.).
„Niewydolność wylotu obejmuje, ale nie wyłącznie, nadmierną ruchliwość cewki moczowej, swoistą niewydolność zwieracza lub mieszane nietrzymanie moczu. Zwykle objawia się ono jako nietrzymanie moczu związane ze stresem.
„Nadwrażliwość miedniczna obejmuje, ale nie wyłącznie, ból miedniczy, śródmiąższowe (komórkowe) zapalenie pęcherza, ból gruczołu krokowego, zapalenie gruczołu krokowego, ból sromu, zapalenie cewki moczowej, ból jądra itp. Zwykle objawia się ona jako ból, zapalenie lub dyskomfort związany z okolicą miedniczą, a zwykle obejmuje objawy nadmiernie aktywnego pęcherza.
PL 204 753 B1
Nomenklatura: nazewnictwo i numerację związków według wynalazku zilustrowano poniżej:
Ogólnie, nomenklatura stosowana w tym zgłoszeniu oparta jest na AUTONOM™, skomputeryzowanym systemie Beilstein Institute do generowania nomenklatury systematycznej IUPAC. Przykładowo związek o wzorze I, w którym R1 oznacza etanosulfonyl, R2 i R3 oznaczają H, R4 oznacza metyl, R5 oznacza etyl, n oznacza 3, m oznacza 2, a X, Y i Z oznaczają CH2 nazywa się: 1-(4-{[2-(4-etanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]etyloamino}butylo)azepan-2-on.
Podobnie, związek o wzorze I, w którym R1 oznacza atom chloru, R2 i R3 oznaczają H, R4 oznacza metyl, R5 oznacza propyl, n oznacza 2, m oznacza 1, X oznacza N, a Y i Z oznaczają CH2, nazywa się: 1-[3-{[2-(4-chlorofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino)propylo]tetrahydropirymidyn-2-on.
Podobnie, związek o wzorze I, w którym R1 oznacza metanosulfonyl, R2 i R3 oznaczają H, 45
R4 oznacza metyl, R5 oznacza etyl, n oznacza 3, m oznacza 2, X i Z oznaczają CH2, Y oznacza N-metanosulfonyl nazywa się: 1-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-metanosulfonylo-[1,4]diazepan-2-on.
Wśród związków według wynalazku przedstawionych w streszczeniu wynalazku, pewne związki o wzorze I, lub ich proleki, pojedyncze izomery, racemiczne i nieracemiczne mieszaniny izomerów, lub farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty, są korzystne.
R1, R2 i R3 korzystnie niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, (C1-6)-alkil, alkoksyl, alkilosulfonyl, lub alkilosulfonyloksyl, a korzystniej atom wodoru, metoksyl, metylosulfonyl lub metylosulfonyloksyl.
Inną korzystną grupę stanowią związki, w których R1 i R2, gdy sąsiadują ze sobą, wzięte razem z pierścieniem, do którego są przyłączone, tworzą 5- lub 6-członowy monocykliczny nasycony lub nienasycony pierścień, ewentualnie zawierający 0, 1 lub 2 heteroatomy w pierścieniu, niezależnie 12 wybrane spośród atomu azotu, tlenu i siarki, korzystniej R1 i R2, gdy sąsiadują ze sobą, wzięte razem z pierścieniem, do którego są przyłączone tworzą ugrupowanie naftalenu, indolu, 2,3-dihydrobenzofuranu, 2,3-dihydrobenzo[1,4]-dioksyny, chromanu, benzo[1,3]dioksolu, benzo[1,3]oksatiolilu, ditlenku benzo[1,3]oksatiolu, a korzystniej 2,3-dihydrobenzo[1,4]-dioksyny.
R4 korzystnie niezależnie oznacza (C1-6)-alkil, korzystniej metyl.
R5 korzystnie niezależnie oznacza (C1-6)alkil, niższy alkenyl lub niższy alkinyl, korzystniej etyl, propyl, izopropyl, allil lub propargil, a jeszcze korzystniej etyl lub propyl.
m korzystnie oznacza 0-3; korzystniej 1-2; a jeszcze korzystniej 2; n korzystnie oznacza 1-6; korzystniej 1-3; a jeszcze korzystniej 3.
Jeden z X, Y i Z korzystnie niezależnie oznacza -S-, -O-, -CH2- lub >N-R6, korzystniej -CH2- lub >N-R6, a jeszcze korzystniej >NH.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze I, w których R4 oznacza metyl. W korzystnej postaci R4 oznacza metyl oraz m oznacza 0.
W innej korzystnej postaci, R4 oznacza metyl oraz m oznacza 1. Przykł adem dla takiego zwią zku jest 1-(2-{etylo-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]amino}etylo)piperydyn-2-on. W korzystnej postaci R4 oznacza metyl, m oznacza 1, a Y oznacza >N- R6.
Przykłady takich związków są następujące:
1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)piperazyn-2-on;
1-(4-{[(S)-2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-metylopiperazyn-2-on lub
N-metylo-4-((S)-2-{[4-(2-oksopiperazyn-1-ylo)butylo]propyloamino}propylo)benzenosulfonoamid.
W innej korzystnej postaci, R4 oznacza metyl oraz m oznacza 2, korzystniej R4 oznacza metyl, m oznacza 2, a n oznacza 3.
Przykładami takich związków są:
1-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)azepan-2-on;
4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]oksoazepan-3-on lub
PL 204 753 B1 ester 4-(2-{etylo-[4-(2-oksoazepan-1-ylo)butylo]amino}propylo)fenylowy kwasu 1,1,1-trifluorometanosulfonowego.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze I, w którym R4 oznacza metyl, m oznacza 2, jeden z X, Y i Z oznacza >N-R6, a pozostał e oznaczają -CH2-. Jeszcze korzystniej, R4 oznacza metyl, m oznacza 2, a X oznacza >N-R6. W innej korzystnej postaci, R4 oznacza metyl, m oznacza 2, a Y oznacza >N-R6, a w jeszcze innej korzystnej postaci, R4 oznacza metyl, m oznacza 2, a Z oznacza >N-R6.
Jeszcze korzystniejsze są związki o wzorze I, w którym R4 oznacza metyl, m oznacza 2, a Y oznacza >N-R6.
Przykłady takich związków są następujące:
1-(4-{[(S)-2-(-4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-2-on;
1-(4-{etylo-[(S)-1-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)etylo]amino}butylo)-[1,4]diazepan-2-on lub
1-(4-{[(S)-2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-metylo-[1,4]diazepan-2-on.
Szczególnie korzystne są również związki o wzorze I, w którym R1 oznacza metyl, m oznacza 2, a Z oznacza >N-R6.
Przykłady takich związków są następujące:
4-(4-{allilo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-[1,4]diazepan-5-on;
4-(4-{[2-(4-t-butylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-5-on;
ester etylowy kwasu 4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego;
4-(4-{[(S)-2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-5-on; ester 4-((S)-2-{[4-(7-okso-[1,4]diazepin-1-ylo)butylo]propyloamino]propylo)fenylowy kwasu propano-2-sulfonowego lub
4-(4-{[(S)-2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-6-ylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-5-on.
W innej korzystnej postaci, R4 oznacza metyl, a jeden z X, Y i Z oznacza -O- lub -S-.
Inne korzystne związki według wynalazku obejmują farmaceutycznie dopuszczalne sole związków według wynalazku, przy czym farmaceutycznie dopuszczalne sole utworzone są z kwasem chlorowodorowym, kwasem 2,2,2-trifluorooctowym, kwasem dibenzoilo-L-winowym, sodem lub kwasem fosforowym, korzystniej sole z kwasem chlorowodorowym, kwasem 2,2,2-trifluorooctowym lub kwasem fosforowym, a jeszcze korzystniej sole z kwasem chlorowodorowym.
Związki według wynalazku można wytworzyć sposobami przedstawionymi na ilustrujących schematach reakcji, pokazanymi i opisanymi poniżej.
Związki wyjściowe i reagenty stosowane do wytwarzania tych związków ogólnie są dostępne albo ze źródeł handlowych, takich jak Aldrich Chemical Co., albo wytwarza się je znanymi fachowcom sposobami zgodnie z następującymi procedurami opisanymi w źródłach, takich jak Fieser and Fieser (1991) Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York,, tomy 1-15; Rodd (1989) Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, tomy 1-5 i Suplementy; oraz (1991) Organic Reactions, Wiley & Sons: New York,, tomy 1-40. Następujące schematy reakcji są zaledwie ilustracją pewnych sposobów, dzięki którym związki według wynalazku można wytwarzać, toteż dokonać można różnych modyfikacji w tych schematach, narzucających się fachowcom po zapoznaniu się z ujawnieniem zawartym w opisie.
Związki wyjściowe i związki pośrednie otrzymywane w reakcji można wydzielać i oczyszczać z użyciem zwykłych technik obejmujących, ale nie wyłącznie, filtrację , destylację, krystalizację, chromatografię itp. Takie związki można charakteryzować w zwykły sposób, w tym przez podanie ich stałych fizycznych i danych widmowych.
O ile nie zaznaczono inaczej, opisane reakcje zachodzą pod ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze w zakresie od około -78°C do okoł o 150°C, korzystniej okoł o 0-125°C, a najkorzystniej w temperaturze zbliż onej do temperatury pokojowej (lub otoczenia), czyli w około 20°C.
Ogólnie, związki o wzorze I można wytwarzać sposobami przedstawionymi na następujących schematach reakcji.
Schemat A 1
Na schemacie A ogólnie opisano sposób wytwarzania związku o wzorze I, w którym X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, m oraz n mają wyżej podane znaczenie.
PL 204 753 B1
Schemat A
Związek o wzorze I można ogólnie wytworzyć poprzez sprzęganie karboksyaldehydu 1 z fenyloalkiloaminą 2 w warunkach redukcyjnego aminowania. Odpowiednie warunki redukcji obejmują zastosowanie środków, takich jak triacetoksyborowodorek sodu, cyjanoborowodorek sodu, izopropanolan tytanu i cyjanoborowodorek sodu, wodór i katalizator metaliczny oraz środki przenoszące wodór, takie jak cykloheksen, kwas mrówkowy i jego sole, cynk i kwas chlorowodorowy, kwas mrówkowy lub borowodóosulfid dimetylowy, a następnie podziałanie kwasem mrówkowym. Odpowiednie obojętne rozpuszczalniki organiczne w reakcji stanowią dichlorometan, 1,2-dichloroetan, tetrahydrofuran, alkohole lub octan etylu itp. Korzystnie reakcję prowadzi się w warunkach zasadowych z użyciem triacetoksyborowodorku sodu w 1,2-dichloroetanie.
Procedury redukcyjnego aminowania opisano w literaturze chemicznej. Przykładowo w J. Org. Chem. 1996, 61, 3849 i Tetrahedron Letters 1996, 37, 3977, opisano sposoby stosowania triacetoksyborowodorku sodu jako reagenta do redukcyjnego aminowania aldehydów z różnymi rodzajami amin. Przykładowo w J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2897 i Org. Synth. Coll. 1988, 6, 499 opisano sposoby stosowania cyjanoborowodorku sodu jako reagenta do redukcyjnego aminowania związków karbonylowych.
Zwykłe związki wyjściowe na schemacie A są dostępne w handlu lub znane, albo można je łatwo wytworzyć znanymi fachowcom sposobami. Przykładowo wyjściowy karboksyaldehyd 1 można łatwo wytworzyć jak pokazano na następujących schematach reakcji (1), (2) i (3):
Schemat (1)
Karboksyaldehyd 1, gdzie X, Y, Z, m oraz n są zdefiniowane jak opisano powyżej, można wytworzyć drogą reakcji grupy amidowej związku a ze środkiem alkilującym o wzorze L (CH2)nCH=CH2, w którym L oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca lub metanosulfonyloksyl, korzystnie atom chloru, w warunkach zasadowych, z wytworzeniem związku b. W wyniku reakcji alkilowania, a następnie utleniania/rozszczepiania końcowej grupy alkenowej związku b do grupy aldehydowej otrzymuje się karboksyaldehyd 1. Różne środki utleniające stosowane w utlenianiu rozszczepianiu alkenów do aldehydów opisano w literaturze chemicznej. Przykładowo w J. Org. Chem. 1956, 21, 478 opisano sposoby stosowania tetratlenku osmu i (meta)nadjodanu sodu; w Syn. Comm. 1982, 12, 1063 opisano sposoby stosowania nadmanganianu potasu i (meta)nadjodanu sodu; w J. Org. Chem. 1987, 52, 3698 opisano sposoby stosowania nadmanganianu potasu i żelu krzemionkowego; w Chem. Rev. 1958, 58, 925 opisano sposoby stosowania ozonu; w J. Org. Chem. 1986, 51, 3213 opisano sposoby stosowania samego nadmanganianu potasu; w J. Org. Chem. 1987, 52, 2875 opisano sposoby stosowania (meta)nadjodanu sodu i katalitycznego rutenu. Korzystnie reakcję prowadzi się z użyciem tetratlenku osmu i (meta)nadjodanu sodu lub ozonu.
Schemat (2)
HN (chJ), alkilowanie (CH2)nL R0 (CHI),
RO
Y
RO hydroliza acetalu
O
A.
h.jch2v * II I I θ (ch'a d •N /mZ'
PL 204 753 B1
Alternatywnie, karboksyaldehyd 1, gdzie X, Y, Z, m oraz n są zdefiniowane jak opisano powyżej, można wytworzyć drogą reakcji wolnej grupy aminowej związku a ze środkiem alkilującym o wzorze L(CH2)nC(OR)2, w którym R oznacza (C1-6)-alkil, a L oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca, korzystnie atom bromu, z wytworzeniem związku c. W wyniku reakcji alkilowania, a następnie hydrolizy grupy acetalowej związku c w warunkach kwasowych otrzymuje się karboksyaldehyd 1.
Schemat (3)
Alternatywnie, karboksyaldehyd 1, w którym X, Y, Z, m oraz n są opisane w streszczeniu wynalazku, można wytworzyć poprzez podziałanie na aminoacetal d, w którym R oznacza (C1-6)-alkil, odpowiednim środkiem acylującym, takim jak środki acylujące o wzorze L(CH2)nCOL' lub L(CH2)nOCOL' albo L(CH2)nN=C=O, gdzie L' oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca, korzystnie atom chloru, z wytworzeniem związku e. W wyniku reakcji acylowania, następnie wewnętrznego N-alkilowania związku e, a potem hydrolizy grupy acetalowej związku f otrzymuje się karboksyaldehyd 1.
Przykładowo wyjściową fenyloalkiloaminę 2 można również łatwo wytworzyć jak pokazano na następujących schematach reakcji (4), (5) i (6):
Fenyloalkiloaminę 2, gdzie R1, R2, R3, R4 i R5 są zdefiniowane jak opisano powyżej, można wytworzyć drogą reakcji benzaldehydu g z nitroalkanem w warunkach reakcji Knoevenagela lub Henry'ego, z wytworzeniem związku h, a następnie redukcji grupy nitrowej do grupy aminowej i redukcji wiązania alkenowego związku h, z wytworzeniem związku i. Fenyloalkiloaminę 2 można następnie otrzymać w reakcji wolnej grupy aminowej związku i z aldehydem RCHO w warunkach redukcyjnego aminowania lub ze środkiem acylującym RCOL, a następnie redukcję, (R oznacza (C1-6)-alkil, gdzie CH2R oznacza R5), lub ze środkiem alkilującym R5L, gdzie L oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca.
ku, można wytworzyć drogą reakcji bromobenzenu j z metalicznym magnezem i halogenkiem alkenylu i otrzymać związek k, a następnie poprzez ozonolizę związku k otrzymać związek 1. Fenyloalkiloaminę 2 można otrzymać następnie poprzez podziałanie na związek 1 pierwszorzędową aminą o wzorze R5NH2 w warunkach redukcyjnego aminowania. Różne sposoby wytwarzania fenyloalkiloaminy 2 opi18
PL 204 753 B1 sano w literaturze chemicznej, przykładowo w J. Med. Chem. 1973, 6, 480-483; J. Med. Chem. 1986, 29, 2009-2015; i J. Med Chem. 1991, 34, 1662-1669.
Schemat (6)
Alternatywnie, fenyloalkiloaminę 2, gdzie R1, R2, R3, R4 i R5 są zdefiniowane jak opisano powyżej, można wytworzyć drogą reakcji związku o ogólnym wzorze n, w którym R oznacza alkil, aryl lub alkiloaryl, korzystniej R oznacza benzyl, a Ra i Rb oznaczają alkil lub alkoksyl, albo Ra i Rb razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień, korzystniej Ra i Rb tworzą pierścień morfoliny; z reagentem arylometalowym, korzystniej z arylowym reagentem Grignarda o ogólnym wzorze m, z wytworzeniem estru kwasu karbaminowego o ogólnym wzorze o, w którym R oznacza alkil, aryl lub alkiloaryl, korzystniej R oznacza benzyl. W wyniku redukcji z użyciem słabego środka redukującego, takiego jak borowodorek sodu lub litu albo borowodór, korzystnie borowodorek sodu, a następnie potraktowania zasadą, taką jak wodorotlenek potasu lub t-butanolan potasu, otrzymuje się oksazolidyn-2-on p. Oksazolidynon p może być alkilowany z użyciem alkilu podstawionego grupą odszczepiającą, korzystnie z użyciem halogenku alkilu, z wytworzeniem N-alkiloksazolidynonu q. Rozszczepienie pierścienia oksazolidynonu w związku p lub q, drogą hydrogenolizy, można osiągnąć przykładowo z użyciem mrówczanu, korzystnie mrówczanu amonu i palladu na węglu, z wytworzeniem odpowiednich chiralnych amfetamin o wzorze 2 lub o wzorze 2a.
Schemat B
Na schemacie B, w szczególności, przedstawiono sposób wytwarzania związku o wzorze I, w którym X, Y i Z oznaczają -CH2-, a R1, R2, R3, R4, R5, m oraz n są zdefiniowane jak opisano powyżej.
Związek o wzorze IA można wytworzyć sposobem przedstawionym na schemacie B. Korzystnie, związek o wzorze IA można wytworzyć drogą reakcji karboksyaldehydu 1 z fenyloalkiloaminą 2 w warunkach redukcyjnego aminowania, jak to przedstawiono na schemacie B.
PL 204 753 B1
Przykładowe wytwarzanie związków o wzorze IA podano w przykładzie 1.
Schemat C
Na schemacie C, w szczególności, przedstawiono sposób wytwarzania związku o wzorze I, w którym X oznacza >N- R6, -O-lub -S-; Y i Z oznaczają -CH2-; a R1, R2, R3 R4, R5, m oraz n są zdefiniowane jak opisano powyżej.
Związek o wzorze IB można wytworzyć sposobem przedstawionym na schemacie C. Korzystnie, związek o wzorze IB można wytworzyć drogą reakcji karboksyaldehydu 1b z fenyloalkiloaminą 2 w warunkach redukcyjnego aminowania, jak przedstawiono na schemacie C.
Przykładowe wytwarzanie związku o wzorze IB podano w przykładzie 2.
Schemat D
Na schemacie D, w szczególności, opisano sposób wytwarzania związku o wzorze I, w którym X i Z oznaczają -CH2-; Y oznacza >N-R6, -O- lub -S-; a R1, R2, R3, R4, R5, R6, m oraz n są zdefiniowane jak opisano powyżej.
PL 204 753 B1
Związek o wzorze ICa, ICb lub ICc można wytworzyć sposobem przedstawionym na schemacie D.
Korzystnie, związek o wzorze ICa, w którym Y oznacza -O-lub -S-, można wytworzyć drogą reakcji karboksyaldehydu 1c z fenyloalkiloaminą 2 w warunkach redukcyjnego aminowania jak przedstawiono na schemacie D.
Alternatywnie, związek o wzorze ICc, w którym Y oznacza >N-R6, można również wytworzyć poprzez sprzęganie karboksyaldehydu 1d z zabezpieczonym atomem azotu, gdzie P oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą atom azotu, z fenyloalkiloaminą 2 w warunkach redukcyjnego aminowania, jak przedstawiono na schemacie A. Po reakcji tej usuwa się następnie grupę zabezpieczającą atom azotu w związku 3 w warunkach kwasowych, z wytworzeniem związku o wzorze ICb, w którym Y oznacza >NH. Związek o wzorze ICb można następnie poddać reakcji z odpowiednim środkiem alkilującym, środkiem acylującym lub środkiem sulfonylującym, sposobami znanymi fachowcom, z wytworzeniem związku o wzorze ICc, w którym R6 ma inne znaczenie niż H.
Przykładowe wytwarzanie związku o wzorze ICa, ICb lub ICc podano w przykładach 3, 4 i 5.
Schemat E
Na schemacie E, w szczególności, przedstawiono sposób wytwarzania związku o wzorze I, w którym X i Y oznaczają -CH2-, a Z oznacza >N-R6, -O- lub -S-; a R1, R2, R3, R4, R5, R6, m oraz n są zdefiniowane jak opisano powyżej.
PL 204 753 B1
Związek o wzorze IDa, IDb lub IDc można wytworzyć sposobem przedstawionym na schemacie E.
Korzystnie, związek o wzorze IDa, w którym Z oznacza -O- lub -S-, można wytworzyć drogą reakcji karboksyaldehydu 1e w warunkach redukcyjnego aminowania, jak przedstawiono na schemacie E.
Alternatywnie, związek o wzorze IDc, w którym Z oznacza >N-R6, można wytworzyć poprzez sprzęganie karboksyaldehydu 1f z zabezpieczoną grupą aminową, gdzie P oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą atom azotu, z fenyloalkiloaminą 2 w warunkach redukcyjnego aminowania, jak przedstawiono na schemacie E. Alternatywnie związek 4 można wytworzyć z karboksyaldehydu 1f z zabezpieczoną grupą aminową, poprzez sprzęganie z fenyloalkiloaminą 2a, a następnie w wyniku redukcyjnego alkilowania.
W wyniku usunięcia grupy zabezpieczającej atom azotu w związku 4 w warunkach kwasowych można otrzymać związek o wzorze IDb, w którym Z oznacza >NH. Ewentualnie związek o wzorze IDb można następnie poddać reakcji z odpowiednim środkiem alkilującym, środkiem acylującym lub środkiem sulfonylującym sposobami znanymi fachowcom, z wytworzeniem związku o wzorze IDc, w którym R6 ma inne znaczenie niż H.
Przykładowe wytwarzanie związku o wzorze IDa, IDb lub IDc podano w przykładach 6, 7 i 8.
Schemat F
Na schemacie F, w szczególności, przedstawiono alternatywny sposób wytwarzania związku o wzorze I, w którym X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, m oraz n są zdefiniowane jak opisano powyżej.
Związek o wzorze I można wytworzyć sposobem przedstawionym na schemacie F. Alternatywnie związek o wzorze I można wytworzyć poprzez alkilowanie odpowiednio podstawionego oksazolidynonu β z użyciem związku o ogólnym wzorze r, w którym L oznacza grupę odszczepiającą się, korzystnie halogenku, z wytworzeniem N-alkilowanego oksazolidynonu 5. Gdy x, Y lub Z oznaczają N, drugorzędowa grupa aminowa związku r będzie zabezpieczana sposobami znanymi fachowcom, jak opisano powyżej. W tej reakcji, a następnie rozszczepieniu pierścienia oksazolidynonu w warunkach hydrogenolizy np. z użyciem mrówczanu w obecności wodorotlenku palladu otrzymuje się pośrednią aminę 6. W wyniku alkilowania łańcucha drugorzędowej aminy o wzorze 6 z użyciem odpowiedniego aldehydu w warunkach redukcyjnego aminowania jak przedstawiono na schemacie F lub z użyciem odpowiedniego halogenku alkilu, otrzymuje się żądany produkt o wzorze I. Gdy X, Y lub Z oznaczają N, grupę zabezpieczającą atom azotu można usunąć w warunkach kwasowych.
Przykładowe wytwarzanie związku o wzorze I sposobem ze schematu F podano w przykładzie 9.
Związki według tego wynalazku są antagonistami receptorów muskarynowych. Związki, które działają jako antagoniści receptorów muskarynowych, stosuje się do leczenia wielu stanów chorobowych związanych z nieprawidłowym działaniem mięśni gładkich. Do niedawna, wiele tych związków było nieselektywnymi dla różnych podtypów receptorów muskarynowych, prowadząc do nieprzyjemnych antycholinergicznych skutków ubocznych, takich jak suchość w ustach, zaparcie, zamglony wzrok lub tachykardia, przy czym najpowszechniejszym z tych efektów ubocznych jest suchość w ustach wynikająca z blokady receptora muskarynowego w gruczole ślinowym. Ostatnio odkryto specyficznych antagonistów M2 lub M3 wykazujących zmniejszone skutki uboczne. Dowód ten sugeruje, że równoczesna blokada receptorów M2 i M3 może być terapeutycznie skuteczna w leczeniu stanów chorobowych związanych z zaburzeniami mięśni gładkich, takich jak zaburzenia układu
PL 204 753 B1 moczowo-płciowego, zaburzenia układu oddechowego, zaburzenia układu żołądkowo-jelitowego i zaburzenia mięśni gładkich.
Zaburzenia układu moczowo-płciowego leczone związkami według wynalazku w szczególności obejmują nadmiernie aktywny pęcherz lub nadczynność wypieracza i jego objawy, takie jak zmiany objawowe ujawniające się jako nagłe parcie na mocz, częste oddawanie moczu, zmniejszanie pojemności pęcherza, epizody nietrzymania moczu itp.; zmiany objawiające się urodynamicznie jako zmiany w pojemności pęcherza, próg oddawania moczu, niestałe skurcze pęcherza, spastyczność zwieracza itp.; oraz objawy zwykle objawiające się w hiperrefleksji wypieracza (neurogenny pęcherz), w stanach takich jak przeszkoda podpęcherzowa, niewydolność wylotu pęcherza, nadwrażliwość miedniczna, lub w samoistnych stanach, takich jak niestabilność wypieracza itp.
Zaburzenia układu żołądkowo-jelitowego leczone związkami według wynalazku w szczególności obejmują zespół nadwrażliwego jelita, chorobę uchyłkową, achalazję, zaburzenia związane z nadmierną ruchliwością żołądkowo-jelitową i biegunkę. Zaburzenia układu oddechowego leczone związkami według wynalazku w szczególności obejmują przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, astmę i zwłóknienie płuc.
Te i inne zastosowania terapeutyczne opisano przykładowo w Goodman & Gilman, (1996), The
Pharmacological Basis of Therapeutics, wydanie dziewiąte, McGraw-Hill, New York, rozdział 26, 601-616; oraz Coleman R.A., (1994) Pharmacological Reviews, 46, 205-229.
Powinowactwo badanych związków do receptora muskarynowego można określić w teście wiązania receptora in vitro, w którym stosuje się preparat błon komórkowych z komórek jajnika chomika chińskiego eksprymujących zrekombinowane ludzkie receptory muskarynowe (M1-M5), co opisano dokładniej w przykładzie 17.
Właściwości badanych związków jako antagonistów muskarynowych można zidentyfikować w teście in vivo przez ustalenie aktywności inhibitorowej względem receptorów muskarynowych pośredniczących w wydzielaniu śliny u znieczulonych szczurów, opisanym dokładniej w modelu wywołanego oksotremoryną/pilokarpiną (OIS/PIS) ślinienia się u znieczulonych szczurów, przykład 18.
Właściwości badanych związków jako antagonistów muskarynowych można zidentyfikować w teście in vivo przez ustalenie aktywności inhibitorowej względem receptorów muskarynowych pośredniczących w skurczu pęcherza u znieczulonych szczurów, opisanym dokładniej w teście hamowania skurczy wywołanych objętością, przykład 19.
Właściwości badanych związków jako antagonistów muskarynowych można zidentyfikować w teście in vivo przez ustalenie aktywności inhibitorowej względem receptorów muskarynowych pośredniczących w skurczu pęcherza i wydzielaniu śliny u znieczulonych psów, opisanym dokładniej w przykładzie 20.
Wynalazek obejmuje środki farmaceutyczne zawierające co najmniej jeden związek według wynalazku, lub jego prolek, pojedynczy izomer, racemiczną lub nieracemiczną mieszaninę izomerów albo farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat, wraz z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i ewentualnie innymi terapeutycznymi i/lub profilaktycznymi składnikami.
Z reguły związki według wynalazku będzie się podawać w terapeutycznie skutecznej ilości, dowolnym z zaakceptowanych sposobów podawania środków o podobnej przydatności. Odpowiednie zakresy dawek wynoszą 1-500 mg dziennie, korzystnie 1-100 mg dziennie, a najkorzystniej 1-30 mg dziennie, w zależności od licznych czynników, takich jak ostrość leczonej choroby, wiek i względny stan zdrowia pacjenta, skuteczność stosowanego związku, droga podawania i postać, wskazanie, którego podawanie dotyczy, oraz priorytety i doświadczenie lekarza. Fachowiec w leczeniu takich chorób będzie mógł, bez zbędnego eksperymentowania i w oparciu o swą wiedzę oraz ujawnienie niniejszego zgłoszenia, ustalić terapeutycznie skuteczną ilość związków według wynalazku dla danej choroby.
Z reguły związki według wynalazku będzie się podawać jako środki farmaceutyczne, w tym środki przydatne do podawania doustnie (w tym podpoliczkowo i podjęzykowo), doodbytniczo, donosowo, miejscowo, do płuc, dopochwowo lub pozajelitowo (w tym domięśniowo, dotętniczo, dooponowo, podskórnie i dożylnie) lub w postaci odpowiedniej do podawania przez wdychanie lub wdmuchiwanie. Korzystnym sposobem podawania jest podawanie doustne z wykorzystaniem dogodnego dziennego trybu dawkowania, który można regulować w zależności od stopnia nasilenia choroby.
Związek lub związki według wynalazku, wraz z jednym lub większą liczbą zwykłych środków pomocniczych, nośników lub rozcieńczalników, można umieszczać w środkach farmaceutycznych i jednostkach dawkowanych. Środki farmaceutyczne i postacie jednostek dawkowanych mogą zawiePL 204 753 B1 rać zwykłe składniki w zwykłych proporcjach, z udziałem lub bez dodatkowych substancji czynnych lub podstawowych, a postacie jednostek dawkowanych mogą zawierać dowolną, odpowiednią, skuteczną ilość substancji czynnej, odpowiadającą przewidzianemu do stosowania dziennemu zakresowi dawki. Środek farmaceutyczny można stosować w postaci stałej, takiej jak tabletki lub napełnione kapsułki, środki półstałe, proszki, preparaty o przedłużonym uwalnianiu, albo w postaci ciekłej, jako roztwory, zawiesiny, emulsje, eliksiry i napełnione kapsułki do stosowania doustnie; lub w postaci czopków do podawania doodbytniczo lub dopochwowo; albo w postaci jałowych roztworów do iniekcji, do podawania pozajelitowe Odpowiednie reprezentatywne postaci jednostek dawkowanych stanowią preparaty zawierające jeden (1) mg substancji czynnej lub, szerzej, od 0,01 do stu (100) mg substancji czynnej/tabletkę.
Związki według wynalazku można formułować jako różnorodne postaci dawkowane do podawania doustnie. Środki farmaceutyczne i postacie dawkowane mogą zawierać związek lub związki według wynalazku albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole jako substancje czynne. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki mogą być stałe lub ciekłe. Do stałych postaci preparatów należą proszki, tabletki, pigułki, kapsułki, saszetki, czopki i granulat do dyspergowania. Stały nośnik może stanowić jedna lub większa liczba substancji, które mogą działać jako rozcieńczalniki, środki aromatyzujące, solubilizatory, środki poślizgowe, środki dyspergujące, środki wiążące, środki konserwujące, środki rozsadzające tabletki lub składnik kapsułkujący. W proszkach nośnikiem jest subtelnie rozdrobniona substancja stała, zmieszana z subtelnie rozdrobnioną substancją czynną. W przypadku tabletek substancję czynną miesza się zazwyczaj z nośnikiem wykazującym niezbędną zdolność wiązania w odpowiednich proporcjach, po czym sprasowuje się w tabletkę o żądanym kształcie i wielkości. Proszki i tabletki zawierają korzystnie od 1 do około 70% substancji czynnej. Do odpowiednich nośników należy węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktoza, pektyna, dekstryna, skrobia, pochodne skrobi, żelatyna, tragakant, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, wosk o niskiej temperaturze topnienia, masło kakaowe itp. Określenie „preparat obejmuje kompozycję substancji czynnej ze składnikiem kapsułkującym jako nośnikiem, z wytworzeniem kapsułki, w której substancja czynna, z noś nikami lub bez nich, jest otoczona nośnikiem, który jest z nią połączony. Określenie to obejmuje także saszetki i pastylki do ssania. Tabletki, proszki, kapsułki, pigułki, saszetki i pastylki do ssania mogą być jako postaci stałej przydatne do podawania doustnie.
Inne postaci przydatne do podawania doustnie obejmują preparaty w postaci ciekłej, takie jak emulsje, syropy, eliksiry, roztwory wodne, zawiesiny w wodzie lub preparaty w postaci stałej, przeznaczone do przeprowadzania bezpośrednio przed użyciem w preparaty w postaci ciekłej. Emulsje można wytwarzać w roztworach w postaci wodnych roztworów glikolu propylenowego, albo mogą one zawierać środki emulgujące, takie jak lecytyna, monooleinian sorbitanu lub guma arabska. Roztwory wodne można otrzymać przez rozpuszczenie substancji czynnej w wodzie i dodanie odpowiednich środków barwiących, środków zapachowych, stabilizatorów i środków zagęszczających. Wodne zawiesiny można wytwarzać przez dyspergowanie subtelnie rozdrobnionej substancji czynnej w wodzie z lepkim materiałem, takim jak naturalne lub syntetyczne gumy, żywice, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy i inne dobrze znane środki dyspergujące. Stałe postaci środków obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje, które mogą zawierać oprócz substancji czynnej środki barwiące, środki zapachowe, stabilizatory, bufory, sztuczne i naturalne środki słodzące, dyspergatory, środki zagęszczające, środki solubilizujące itp.
Związki według wynalazku można formułować w postaci odpowiedniej do podawania pozajelitowo (np. drogą iniekcji, np. iniekcji uderzeniowej lub ciągłej infuzji), przy czym mogą one występować w postaci dawek jednostkowych w ampuł kach, wstę pnie napeł nionych strzykawkach, pojemnikach o ma ł ej obję toś ci do infuzji lub w pojemnikach wielodawkowych, z dodatkiem środka konserwującego. Środki mogą przyjmować takie postaci, jak zawiesiny, roztwory lub emulsje w nośnikach olejowych lub wodnych, np. roztwory w wodnym roztworze glikolu polietylenowego. Do przykładowych oleistych lub niewodnych nośników, rozcieńczalników, rozpuszczalników lub zaróbek należy glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roślinne (np. oliwa) i estry organiczne stosowane w iniekcji (np. oleinian etylu), a ponadto można stosować środki pomocnicze, takie jak środki konserwujące, zwilżające, emulgujące lub ułatwiające tworzenie zawiesin, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie substancja czynna może być w postaci proszku, otrzymanego przez aseptyczne wydzielanie z roztworu jałowej substancji stałej lub przez liofilizację, do roztwarzania przed użyciem w odpowiednim nośniku, np. w jałowej wodzie, wolnej od pirogenów.
PL 204 753 B1
Związki według wynalazku można formułować do stosowania miejscowo na naskórek, jako maści, kremy lub lotony, albo jako plasterki przezskórne. Maści i kremy można np. formułować z wodnym lub olejowym podłożem, z dodatkiem odpowiednich środków zagęszczających i/lub żelujących. Lotony można przyrządzać z podłożem wodnym lub olejowym, przy czym zazwyczaj zawierają one również jeden lub większą liczbę środków emulgujących, środków stabilizujących, środków dyspergujących, środków ułatwiających tworzenie zawiesiny, środków zagęszczających lub środków barwiących. Preparaty przydatne do stosowania miejscowego w jamie ustnej stanowią pastylki do ssania zawierające substancję czynną w aromatyzowanym podłożu, zazwyczaj w postaci sacharozy lub gumy arabskiej albo tragakantu; pastylki zawierające substancję czynną w obojętnym podłożu, takim jak żelatyna i gliceryna lub sacharoza i guma arabska; oraz płukanki do ust zawierające substancję czynną w odpowiednim ciekłym nośniku.
Związki według wynalazku można formułować w postaci odpowiedniej do podawania jako czopki. Wosk o niskiej temperaturze topnienia, taki jak mieszanina glicerydów kwasów tłuszczowych lub masło kakaowe, najpierw topi się i substancję czynną równomiernie rozprowadza się, np. przez mieszanie. Stopioną jednorodną mieszaninę wylewa się następnie do form o odpowiedniej wielkości, pozostawia do ostygnięcia i do zestalenia.
Związki według wynalazku można formułować w postaci odpowiedniej do podawania do nosa. Roztwory lub zawiesiny wprowadza się bezpośrednio do jamy nosowej zwykłymi sposobami, np. za pomocą zakraplacza, pipety lub spreju. Preparaty można wytwarzać w postaci jedno lub wielodawkowej. W tym ostatnim rozwiązaniu zakraplacza lub pipety pacjent może to osiągnąć przez zastosowanie odpowiedniej, wstępnie ustalonej objętości roztworu lub zawiesiny. W przypadku spreju można to osiągnąć np. przez użycie dozującej pompy rozpylającej mgłę.
Związki według wynalazku można formułować w postaci odpowiedniej do podawania jako aerozol, zwłaszcza do dróg oddechowych, w tym również do podawania do nosa. Związek jest w postaci cząstek o małej wielkości, np. rzędu 5 μ lub poniżej. Cząstki o takiej wielkości można otrzymać znanymi sposobami, np. przez mikronizację. Substancję czynną umieszcza się w ciśnieniowym opakowaniu wraz z odpowiednim propelentem, takim jak związek chlorofluorowęglowy (CFC), np. dichlorodifluorometan, trichlorofluorometan lub dichlorotetrafluoroetan, ditlenek węgla lub inny odpowiedni gaz. Aerozol dogodnie może również zawierać środek powierzchniowo czynny, taki jak lecytyna. Dawkowanie leku może być regulowane zaworem dozującym. Alternatywnie substancje czynne można dostarczać w postaci suchego proszku, np. mieszanki proszkowej związku w odpowiednim proszkowym podłożu, takim jak laktoza, pochodne skrobi, takie jak hydroksypropylometyloceluloza, oraz poliwinylopirolidon (PVP). Nośnik proszkowy będzie tworzyć żel w jamie nosowej. Kompozycja proszkowa może być w postaci dawki jednostkowej, np. w kapsułkach lub nabojach, np. z żelatyny, albo w opakowaniach listkowych, z których proszek może być podawany za pomocą inhalatora.
Związki według wynalazku można formułować w postaci układów do dostarczania leku przezskórne lub podskórnie. Te układy dostarczania są korzystne, gdy konieczne jest przedłużone uwalnianie związku, lub gdy zaakceptowanie przez pacjenta trybu leczenia ma decydujące znaczenie. Związki w układach do dostarczania przezskórnego są często przyłączone do stałego nośnika przyklejającego się do skóry. Korzystny związek można również połączyć z wzmacniaczem penetracji np. Azone (1-dodecyloazacykloheptan-2-on). Układy dostarczania o przedłużonym uwalnianiu są wprowadzane podskórnie w warstwę podskórną chirurgicznie lub drogą iniekcji. W podskórnych implantach związek znajduje się w otoczce w postaci lipidowej rozpuszczalnej błony np. z kauczuku silikonowego lub biodegradowalnego polimeru np. polikwasu mlekowego.
Preparaty farmaceutyczne są korzystnie w postaci dawek jednostkowych. W takich postaciach preparat jest podzielony na dawki jednostkowe zawierające odpowiednie ilości substancji czynnej. Postać dawki jednostkowej może stanowić preparat opakowany, przy czym opakowanie zawiera odrębne ilości preparatu, takie jak opakowane tabletki, kapsułki oraz proszki we fiolkach lub ampułkach. Postać dawki jednostkowej może również stanowić kapsułka, tabletka, opłatek lub pastylka do ssania, albo też opakowana postać może zawierać odpowiednią liczbę dowolnych z tych jednostek.
Inne odpowiednie nośniki farmaceutyczne i ich preparaty opisano w Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, redakcja E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19 wydanie, Easton, Pennsylvania. Reprezentatywne środki farmaceutyczne zawierające związki według wynalazku opisano w przykładach 10-16.
PL 204 753 B1
Następujące przepisy i przykłady podano, aby umożliwić fachowcom lepsze zrozumienie wynalazku i jego realizację. Należy jednak zdawać sobie sprawę, że nie ograniczają one zakresu wynalazku, ale po prostu stanowią jego ilustrację i są dla niego reprezentatywne.
P r z y k ł a d y
Przepis 1 (wytwarzanie związku o wzorze 1)
4-(2-Oksoazokan-1-ylo)butyroaldehyd
Do suspensji wodorku sodu (0,9 g, 37,5 mmola) w dimetyloformamidzie (50 ml) w trakcie mieszania dodano azokan-2-onu (3,83 g, 30 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, a następnie powoli dodano 5-bromo-1-pentenu (5,03 g, 33,7 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a następnie w 80°C przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano wody. Mieszaninę wyekstrahowano eterem etylowym, fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono, w wyniku czego otrzymano 1-pent-4-enyloazokan-2-on (5,53 g) w postaci oleju.
Dodano tetratlenku osmu (17 mg, 0,07 mmola) do 1-pent-4-enyloazokan-2-onu (5,52 g, 28,3 mmola) w mieszaninie tetrahydrofuranu (100 ml) i wody (50 ml) w chłodzącej łaźni wodnej o temperaturze otoczenia. Mieszaninę mieszano przez 5 minut i dodano w porcjach stałego nadjodanu sodu (15,11 g, 70,65 mmola) w ciągu 15 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny i przesączono. Przesącz zatężono, nasycono stałym chlorkiem sodu i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją chloroformem otrzymano aldehyd 4-(2-oksoazokan-1-ylo)-masłowy (4,72 g).
Podobnie, stosując procedurę opisaną powyżej, lecz ewentualnie zastępując azokan-2-on innymi odpowiednimi związkami o wzorze a i ewentualnie zastępując 5-bromo-1-penten innymi odpowiednimi środkami alkilującymi o wzorze L(CH2)nCH=CH2, w którym L oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca, oraz z użyciem modyfikacji znanych fachowcom, wytworzono następujące dodatkowe związki o wzorze 1:
aldehyd 4-(5-okso-[1,4]oksoazepan-4-ylo)masłowy i ester t-butylowy kwasu 5-okso-4-(4-oksobutylo)-[1,4]diazepano-1-karboksylowego.
Przepis 2 (alternatywne wytwarzanie związku o wzorze 1)
Ester t-butylowy kwasu 5-okso-4-(4-oksobutylo)-[1,4]diazepano-1-karboksylowego
Do suspensji 60% wodorku sodu w oleju mineralnym (0,2 g, 5 mmoli) w N,N-dimetyloformamidzie (6 ml) dodano estru t-butylowego kwasu 5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego (1,0 g, 4,67 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 50°C przez 5 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Do otrzymanego roztworu dodano dimetyloacetalu aldehydu 4-bromomasłowego (0,99 g, 5 mmoli). Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin, rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym, a suspensję przesączono i przesącz zatężono. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją 2% metanolem w chloroformie, otrzymano ester t-butylowy kwasu 4-(4,4-dimetoksybutylo)-5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego (0,8 g) w postaci ciężkiego syropu. NMR: (chloroform-d) δ (ppm) 1,49, s, (9H); 2,64, m, 3H; 3,32, s (3H); 4, 37, m, (1H).
Roztwór estru t-butylowego kwasu 4-(4,4-dimetoksybutylo)-5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego (3 g, 9,08 mmola) w lodowatym kwasie octowym zawierającym 0,5 ml wody (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Roztwór zatężono w 35°C pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono pomiędzy nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i eter dietylowy. Fazę organiczną wysuszono (siarczan magnezu), zatężono, a pozostałość poddano rekrystalizacji z eteru dietylowego/heksanu i otrzymano ester t-butylowy kwasu 5-okso-4-(4-oksobutylo)-[1,4]diazepano-1-karboksylowego (0,85 g), t.t. 86-87°C.
Przepis 3 (alternatywne wytwarzanie związku o wzorze 1)
Aldehyd (2-oksopiperydyn-1-ylo)octowy
Do mieszaniny dimetyloacetalu aldehydu aminooctowego (0,74 g, 7 mmoli) w octanie etylu (20 ml) i 2M węglanie sodu (20 ml) dodano w trakcie mieszania chlorku 5-chlorowalerylu (1,55 g, 10 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Warstwę wodną oddzielono i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto 1% kwasem chlorowodorowym i wodą, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono. Oleistą pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie i dodano wodorku sodu (60% w oleju) (0,3 g, 7,5 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrze26
PL 204 753 B1 wano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny i przesączono. Przesącz zatężono i otrzymano 1-(2,2-dimetoksyetylo)piperydyn-2-on (1,06 g) w postaci bladożółtego oleju.
Mieszaninę 1-(2,2-dimetoksyetylo)piperydyn-2-onu (1,06 g, 5,67 mmola) w 5% wodnym roztworze tetrahydrofuranu (20 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę . Mieszaninę wysuszono z użyciem bezwodnego siarczanu magnezu, przesą czono i zatężono, w wyniku czego otrzymano aldehyd (2-oksopiperydyn-1-ylo)octowy (0,69 g) w postaci bladożółtego oleju.
Aldehyd 4-(2-okso-[1,3]oksazokan-3-ylo)masłowy
Do ochłodzonego lodem roztworu 1,93M fosgenu w toluenie (31 ml, 60 mmoli) wkroplono roztwór 5-chloro-1-pentanolu (4,9 g, 40 mmoli) i N,N-dietyloaniliny (5,97 g, 40 mmoli) w toluenie (40 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Mieszaninę przesączono, a przesą cz zatężono. Pozostał o ść roztworzono w octanie etylu, przesą czono i roztwór wkroplono do ochłodzonego lodem roztworu dietyloacetalu aldehydu 4-aminomasłowego (7,09 g, 44 mmole) i trietyloaminy (4,45 g, 44 mmole) w octanie etylu (60 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin, przesączono i zatężono. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją 10% octanem etylu w heksanie otrzymano ester 5-chloropentylowy kwasu (4,4-dietoksybutylo)karbaminowego (11,4 g,) w postaci oleju.
Do roztworu estru 5-chloropentylowego kwasu (4,4-dietoksybutylo) karbaminowego (11,4 g, 44 mmole) rozpuszczonego w N,N-dimetyloformamidzie (100 ml) dodano odolejonego wodorku sodu (1,01 g, 42,3 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 godzin w temperaturze pokojowej, a nastę pnie w 70°C przez 3 godziny. Mieszaninę rozcień czono wodą , dodano nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu i wyekstrahowano eterem etylowym. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymano 3-(4,4-dietoksybutylo)-[1,3]oksazokan-2-on (2,03 g) w postaci lepkiego oleju.
Mieszaninę 3-(4,4-dietoksybutylo)-[1,3]oksazokan-2-onu (2 g, 7,3 mmola) i 1,5 g żywicy jonowymiennej Dowex 50W2-200 w 3% wodnym roztworze tetrahydrofuranu (30 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Mieszaninę przesączono, a przesącz zatężono i rozpuszczono w dichlorometanie. Roztwór wysuszono siarczanem magnezu i zatężono, w wyniku czego otrzymano aldehyd 4-(2-okso-[1,3]oksazokan-3-ylo)masłowy (1,45 g) w postaci lepkiego oleju, który zestalił się.
Aldehyd 3-(2-oksotetrahydropirymidyn-1-ylo)propionowy
Do ochłodzonego lodem roztworu dietyloacetalu aldehydu 3-aminopropionowego (5,88 g, 40 mmoli) w eterze dietylowym (35 ml) w trakcie mieszania wkroplono izocyjanian 3-chloropropylu (4,78 g, 40 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę zatężono i rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (40 ml). Do tego roztworu dodano odolejonego wodorku sodu (0,96 g, 40 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 70°C przez 18 godzin, zatężono, roztworzono w eterze dietylowym (40 ml) i przesączono. Przesącz zatężono i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną heksan-octan etylu-metanol (10:9,7:0,3), w wyniku czego otrzymano 1-(3,3-dietoksypropylo)tetrahydropirymidyn-2-on (9,05 g) w postaci oleju.
Mieszaninę 1-(3,3-dietoksypropylo)tetrahydropirymidyn-2-onu (1 g, 4,35 mmola) i 1,0 g żywicy jonowymiennej Dowex 50W2-200 w 3% wodnym roztworze tetrahydrofuranu (30 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Mieszaninę przesączono, przesącz zatężono i pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (30 ml), wysuszono NAD siarczanem magnezu i zatężono, w wyniku czego otrzymano aldehyd 3-(2-okso-tetrahydropirymidyn-1-ylo)propionowy (0,46 g).
Przepis 4 (wytwarzanie związku o wzorze 2) (R1 i R3 = H, R2 = t-butyl, R4 = metyl, R5 = etyl) (S)-2-(4-t-Butylofenylo)-1-metyloetylo]metyloamina
Etap 1:
Ester benzylowy kwasu (S)-2-(4-t-butylofenylo)-1-metylo-2-oksoetylo]karbaminowego (o)
Do suspensji 0,85 g (34,6 mmola) wiórków magnezu w 25 ml tetrahydrofuranu dodano 5 ml roztworu 5 g (28,8 mmola) 1-bromo-4-t-butylobenzenu w 25 ml tetrahydrofuranu. Dodano jeden kryształ jodu i 1,2-dibromoetanu (0,3 ml) i mieszaninę ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin w celu zainicjowania reakcji. Następnie wkroplono resztę roztworu 1-bromo-4-t-butylobenzenu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę . Pozostał y magnez pozostawiono do osadzenia się i dodano porcjami supernatant do ochłodzonej uprzednio przygotowanej mieszaniny 8 g estru benzylowego kwasu (27,4 mmola) ((S)-1-metylo-2-morfolin-4-ylo-2-oksoetyPL 204 753 B1 lo)karbaminowego n w 30 ml tetrahydrofuranu i 30 ml (60 mmola) 2M chlorku izopropylomagnezu w eterze dietylowym. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę następnie dodano do dobrze wymieszanej mieszaniny 100 ml 5% kwasu chlorowodorowego i pokruszonego lodu. Mieszaninę wyekstrahowano dwoma porcjami po 50 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto 25 ml nasyconego chlorku sodu, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Ester benzylowy kwasu (S)-2-(4-t-butylofenylo)-1-metylo-2-oksoetylo]karbaminowego o wyodrębniono w postaci substancji stałej, 9,2 g. t.t. 156-158°C.
Etap 2:
(45.55) -5-(4-t-Butylofenylo)-4-metylooksazolidyn-2-on (p)
Do roztworu 9 g (26,5 mmola) estru benzylowego kwasu [(S)-2-(4-t-butylofenylo)-1-metylo-2-oksoetylo]karbaminowego o w 40 ml toluenu i 10 ml 2-propanolu wkroplono roztwór 0,7 g (18,42 mmola) wodorku sodu w 2 ml wody zawierającej 1 kroplę 50% wodorotlenku sodu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Warstwy oddzielono i fazę organiczną przemyto 25 ml 10% wodorotlenku sodu. 2-Propanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostały roztwór toluenu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano rekrystalizacji z eteru dietylowego/heksanu i otrzymano (4S,5S)-5-(4-t-butylofenylo)-4-metylooksazolidyn-2-on o wzorze p, 3 g; t.t. 199-200°C.
Podobnie, stosując procedurę opisaną powyżej, wytworzono następujące związki:
(S)-5-(4-Benzyloksyfenylo)-4-metylooksazolidyn-2-on. t.t. 138-139°C;
(S)-4-metylo-5-(4-trifluorometylofenylo)oksazolidyn-2-on. t.t. 158-159°C, eter dietylowy/heksan;
(S)-5-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylo)-4-metylooksazolidyn-2-on; M+H = 235 i (S)-4-metylo-5-(4-metylosulfanylofenylo)oksazolidyn-2-on; t.t. 112-114°C.
Etap 3:
(45.55) -5-(4-t-Butylofenylo)-4-metylo-3-etylooksazolidyn-2-on (q)
Do roztworu 1 g (4,3 mmola) (4S,5S)-5-(4-t-butylofenylo)-4-metylooksazolidyn-2-onu p w 10 ml N,N-dimetyloformamidu dodano 5,2 ml (5,2 mmola) 1M t-butanolanu potasu w tetrahydrofuranie. Do otrzymanego żelu dodano 4 ml (4,7 mmola) jodoetanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 70°C przez 1 godzinę. Dodano zimnej wody (25 ml) i mieszaninę wyekstrahowano 30 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto dwoma 10 ml porcjami wody, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. (4S,5S)-5-(4-t-Butylofenylo)-4-metylo-3-etyloksazolidyn-2-on q wyodrębniono jako krystaliczną substancję stałą z octanu etylu/heksanu, 1,06 g. M+H = 261.
Podobnie, stosując procedurę opisaną powyżej, wytworzono następujący związek: (S)-5-(2,3-dihydrobenzo-[1,4]dioksyn-6-ylo)-4-metylo-3-propylooksazolidyn-2-on; M+H = 277.
Etap 4:
(S)-2-(4-t-Butylofenylo)-1-metyloetylo]etyloamina
Mieszaninę 1 g (3,83 mmola) (4S,5S)-5-(4-t-butylofenylo)-4-metylo-3-etyloksazolidyn-2-onu, 2 g (31,74 mmola) mrówczanu amonu i, 1 g 10% palladu na węglu w 20 ml metanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę przesączono, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono pomiędzy 10 ml nasyconego węglanu sodu i 40 ml octanu etylu. Fazę organiczną wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. (S)-2-(4-t-Butylofenylo)-1-metyloetylo] etyloaminę wyodrębniono w postaci chlorowodorku z eteru dietylowego, 0,93 g, t.t. 169,4-171,0°C.
Przepis 5 (wytwarzanie związku o wzorze 2) (R1, R3 i R5 = H, R4 = metyl, R2 = t-butyl) (S)-2-(4-t-Butylofenylo)-1-metyloetyloamina
Mieszaninę 1 g (4,3 mmola) (4S,5S)-5-(4-t-butylofenylo)-4-metylooksazolidyn-2-onu p (patrz przepis 4, etap 2), 2 g (31,74 mmola) mrówczanu amonu i 0,1 g 10% palladu na węglu w 25 ml metanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę przesączono, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy 10 ml 10% węglanu sodu i 25 ml octanu etylu. Fazę organiczną wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Związek tytułowy wyodrębniono w postaci chlorowodorku z eteru dietylowego, 0,93 g (95%), t.t. 259,5-261,3°C.
P r z y k ł a d 1 (Wytwarzanie związku o wzorze IA w sposób przedstawiony na schemacie B)
PL 204 753 B1
1-(2-{Etylo-{2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]amino}etylo)azepan-2-on
Mieszaninę [2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]etyloaminy (0,53 g, 2,75 mmola), aldehydu (2-oksoazepan-1-ylo)octowego (0,5 g, 3,2 mmola) i triacetoksyborowodorku sodu (0,88 g, 4,1 mmola) w 1,2-dichloroetanie (15 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 60 godzin. Mieszaninę zatężono, a pozostałość rozdzielono pomiędzy eter dietylowy (50 ml) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (25 ml). Roztwór organiczny wyekstrahowano 5% kwasem chlorowodorowym (20 ml), a wodną fazę kwasową przemyto eterem dietylowym i pH doprowadzono do wartości 12 z użyciem 25% wodorotlenku sodu. Mieszaninę wyekstrahowano dichorometanem, a fazę organiczną wysuszono (siarczan sodu) i zatężono, w wyniku czego otrzymano 1-(2-{etylo[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]amino}etylo)azepan-2-on 11 (0,84 g) w postaci lepkiego oleju, który przeprowadzono w dibenzoilo-L-winian, analiza: obliczono dla C38H46N2O10: C, 66,07; H, 6,71; N, 4,06%; stwierdzono C, 64,69; H, 6,45; N 3,90%.
Podobnie, stosując procedurę opisaną powyżej w przykładzie 1, lecz ewentualnie zastępując aldehyd (2-oksoazepan-1-ylo)octowy innymi odpowiednimi związkami o wzorze 1a, ewentualnie zastępując [2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]etyloaminę innymi odpowiednimi związkami o wzorze 2, oraz z użyciem modyfikacji znanych fachowcom, wytworzono następujące dodatkowe związki o wzorze I, w którym X, Y i Z oznaczają -CH2-:
dibenzoilo-L-winian 1-(2-(etylo-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]amino}etylo)pirolidyn-2-onu, 12, analiza: obliczono dla C36H42N2O10: C, 65,24; H, 6,39; N, 4,23%; stwierdzono C, 64,75; H, 6,08; N 3,97%;
dibenzoilo-L-winian 1-(4-{[2-(4-bromo-2,5-dimetoksyfenylo)-1-metyloetylo]etyloamino}butylo)piperydyn-2-onu, 13, t.t. 97-98°C, M+H = 455;
dibenzoilo-L-winian 1-(2-{etylo-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]amino}etylo)piperydyn-2-onu, 14, analiza: obliczono dla C37H44N2O10: C, 65,67; H, 6,55; N, 4,14%; stwierdzono C, 64,86 ; H, 6,23; N 3,92%;
dibenzoilo-L-winian 1-(3-{etylo-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]amino}propylo)piperydyn-2-onu, 15, analiza: obliczono dla C38H46N2O10-0,5H2O: C, 65, 22; H, 6,77; N, 4,00%; stwierdzono C, 65,37; H, 6,48; N, 3,94%;
dibenzoilo-L-winian 1-(2-{[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}etylo)piperydyn-2-onu,
16, analiza: obliczono dla C38H46N2O10: C, 66,07; H, 6,71; N, 4,06%; stwierdzono C, 65,10; H, 6,29; N 3,71%;
dibenzoilo-L-winian 1-(2-{etylo-[2-(4-fluorofenylo)-1-metyloetylo]amino}etylo)piperydyn-2-onu,
17, t.t. 95-96°C, M+H = 307;
dibenzoilo-L-winian 1-(2-{[2-(4-chlorofenylo)-1-metyloetylo]etyloamino}etylo)piperydyn-2-onu, 18, M+H = 323;
dibenzoilo-L-winian 1-(2-{etylo-[2-(4-trifluorometoksyfenylo)-1-metyloetylo]amino}etylo)piperydyn2-onu, 19, analiza: obliczono dla C37H41F3N2O10: C, 60,82; H, 5,66; N, 3,83%; stwierdzono C, 60,70; H, 5,46; N 3,56%;
dibenzoilo-L-winian 1-(4-{etylo-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)piperydyn-2-onu,
20, analiza: obliczono dla C39H48N2O10: C, 66,46; H, 6,84; N, 3,97%; stwierdzono C, 66,29; H, 6,69; N 4,04%;
dibenzoilo-L-winian 1-(2-{etylo-[2-(4-izobutoksyfenylo)-1-metyloetylo]amino}etylo)piperydyn-2-onu,
21, analiza: obliczono dla C40H50N2O10: C, 66,84; H, 7,01; N, 3,90%; stwierdzono C, 66,03; H, 6,76; N 3,74%;
dibenzoilo-L-winian 1-(2-{[2-(3-fenoksyfenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}etylo)piperydyn-2-onu,
22, analiza: obliczono dla C43H48N2O10: C, 68,60; H, 6,43; N, 3,72%; stwierdzono C, 67,56; H, 6,23; N 3,4 8%;
dibenzoilo-L-winian 1-(2-{izobutylo-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]amino}etylo)piperydyn-2-onu, 23, M+H = 347;
PL 204 753 B1 dibenzoilo-L-winian 1-{2-[2-naftalen-2-ylo)-1-metyloetylo]propyloamino}etylo)piperydyn-2-onu,
24, analiza: obliczono dla C41H46N2O9: C, 69,28; H, 6,52; N, 3,94%; stwierdzono C, 67,58; H, 6,16; N 3,48%;
chlorowodorek 1-(2-{[2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)-1-metyloetylo]propyloamino}etylo)piperydyn-2-onu, 25, analiza: obliczono dla C24H35ClN2O9: 0,4 H2O: C, 67, 63; H, 8,47; N, 6,69%; stwierdzono C, 67,42; H, 8,30; N 6,63%;
dibenzoilo-L-winian 1-(2-{[2-(4-chlorofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}etylo)piperydyn-2-onu,
26, M+H = 377;
dibenzoilo-L-winian 1-(4-{[2-(4-chlorofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)piperydyn-2-onu,
27, M+H = 365;
dibenzoilo-L-winian estru 4-(2-{etylo-[2-(2-oksopiperydyn-1-ylo)etylo]amino}propylo)fenylowego kwasu dietylokarbaminowego, 28, M+H = 4 04;
dibenzoilo-L-winian estru 4-(2-{etylo-[2-(2-oksopiperydyn-1-ylo)etylo]amino}propylo)fenylowego kwasu dimetylokarbaminowego, 29, M+H = 321;
dibenzoilo-L-winian estru 4-(2-{etylo-[2-(2-oksopiperydyn-1-ylo)etylo]amino}etylo)fenylowego kwasu propano-2-sulfonowego, 30, M+H = 411;
dibenzoilo-L-winian 1-(2-{etylo-[2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino}etylo)piperydyn-2-onu, 31, M+H = 305;
dibenzoilo-L-winian estru 4-(2-{etylo-[2-(2-oksopiperydyn-1-ylo)etylo]amino}propylo)fenylowego kwasu izopropylokarbaminowego, 32, M+H = 390;
chlorowodorek 1-(4-([2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)piperydyn-2-onu, 33, M+H = 399;
dibenzoilo-L-winian 1-(6-{etylo-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]amino}heksylo)piperydyn-2-onu,
34, M+H = 375;
dibenzoilo-L-winian 1-(4-{[2-(3-chlorofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)piperydyn-2-onu,
35, analiza: obliczono dla C39H47CIN2O9-0,8H2O: C, 63,35; H, 6,65; N, 3,79%; stwierdzono C, 63,64; H, 6,65; N 3,79%;
dibenzoilo-L-winian 1-(4-{[2-(3-fluorofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)piperydyn-2-onu, 36, M+H = 349;
dibenzoilo-L-winian 1-(4-{[2-(4-bromofenylo)-1-metyloetylo]etyloamino}butylo)piperydyn-2-onu, 37, M+H = 395;
chlorowodorek 1-(5-{etylo-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]amino}pentylo)piperydyn-2-onu, 38, M+H = 361;
chlorowodorek 1-{4-[2-naftalen-2-ylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)piperydyn-2-onu, 39, analiza: obliczono dla C25H37CIN2O-0,8H2O: C, 69, 60; H, 9,02; N, 6,49%; stwierdzono C, 69,69; H, 8,80; N 6,70%;
chlorowodorek 1-(4-{[2-(4-t-butylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)piperydyn-2-onu, 40, M+H = 387;
chlorowodorek 1-(4-{[2-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)piperydyn-2-onu, 41, M+H = 389;
chlorowodorek 1-(4-{izopropylo-[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)piperydyn-2-onu, 42, M+H = 377;
chlorowodorek 1-(4-{[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)piperydyn-2-onu, 43, M+H = 373;
chlorowodorek 1-(4-{[1-(4-chlorobenzylo)propylo]propyloamino}butylo)piperydyn-2-onu, 44, M+H= = 379;
chlorowodorek 1-(4-{[1-(3-metoksy-4-metylobenzylo)propylo]propyloamino}butylo)piperydyn-2-onu, 45, M+H = 389;
chlorowodorek N-[3-(2-{[4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)butylo]propyloamino}propylo)fenylo]metanosulfonoamidu, 46, M+H = 424;
chlorowodorek 1-{4-[(2-1-benzopiran-6-ylo-1-metyloetylo)propyloamino]butylo}piperydyn-2-onu, 47, M+H = 387;
chlorowodorek 1-{4-[(2-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-1-metyloetylo)etyloamino]butylo}piperydyn-2-onu, 48, M+H = 361;
chlorowodorek 1-(4-{[2-(3-chloro-4-fluorofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)piperydyn-2onu, 49, M+H = 383;
PL 204 753 B1 chlorowodorek 1-(4-{[2-(4-metylosulfanylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)piperydyn-2-onu, 50, M+H = 377;
chlorowodorek 1-(4-{izopropylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)piperydyn-2-onu, 51, M+H = 409;
chlorowodorek 1-(4-{[2-(1H-indol-5-ilo)-1-metyloetylo]izopropyloamino}butylo)piperydyn-2-onu, 52, M+H = 370;
chlorowodorek 1-(4-{[2-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylo)-1-metyloetylo]izopropyloamino}butylo)piperydyn-2-onu, 53, M+H = 389;
chlorowodorek 1-(4-{[2-(3,3-dimetylo-2,3-dihydrobenzofuran-6-ylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)piperydyn-2-onu, 54, analiza: obliczono dla C25H41CIN2O2: C, 68, 70; H, 9,45; N, 6,41%; stwierdzono C, 63,93; H, 9,16; N 6,34%;
chlorowodorek 1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)piperydyn-2-onu, 55, analiza: obliczono dla C22H37CIN2O3S-1,5H2O: C, 55,97; H, 8,54; N, 5,93%; stwierdzono C, 55,83; H, 8,21; N 6,70%;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-{etylo-[2-(4-trifluorometylosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)piperydyn-2-onu, 56, M+H = 449;
chlorowodorek 1-(4-{[2-(4-t-butylofenylo)-1-metyloetylo]metyloamino}butylo)piperydyn-2-onu, 57, analiza: obliczono dla C24H41ClN2O-0,65 H2O: C, 68,51; H, 10,13; N, 6,66%; stwierdzono C, 68,48; H, 9,92, N 6,85%;
fosforan estru 4-(2-{[4-(2-oksoazepan-1-ylo)butylo]propyloamino}propylo)fenylowego kwasu propano-2-sulfonowego, 58, analiza: obliczono dla C25H45N2O8PS.1,75 H2O: C, 47,05; H, 7,46; N, 4,39%; stwierdzono C, 46,96; H, 7,35; N 4,40%;
2,2,2-trifluorooctan estru 4-(2-{[4-(2-oksoazepan-1-ylo)butylo]propyloamino}propylo)fenylowego kwasu 4-metanosulfonylobenzenosulfonowego, 59, M+H = 579;
2,2,2-trifluorooctan estru 4-(2-{[4-(2-oksoazepan-1-ylo)butylo]propyloamino}propylo)fenylowego kwasu benzenosulfonowego, 60, M+H = 510;
2,2,2-trifluorooctan estru 4-(2-{[4-(2-oksoazepan-1-ylo)butylo]propyloamino}propylo)fenylowego kwasu 5-benzenosulfonylotiofeno-2-sulfonowego, 61, M+H = 647;
2,2,2-trifluorooctan estru 4-(2-{[4-(2-oksoazepan-1-ylo)butylo]propyloamino}propylo)fenylowego kwasu butano-1-sulfonowego, 62, M+H = 481;
2,2,2-trifluorooctan estru 4-(2-{[4-(2-oksoazepan-1-ylo)butylo]propyloamino}propylo)fenylowego kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, 63, M+H = 535;
2,2,2-trifluorooctan estru 4-(2-{[4-(2-oksoazepan-1-ylo)butylo]propyloamino}propylo)fenylowego kwasu 3,4-dimetoksybenzenosulfonowego, 64, M+H = 561;
2,2,2-trifluorooctan estru 4-(2-{[4-(2-oksoazepan-1-ylo)butylo]propyloamino}propylo)fenylowego kwasu etanosulfonowego, 65, M+H = 453;
2,2,2-trifluorooctan estru 4-(2-{[4-(2-oksoazepan-1-ylo)butylo]propyloamino}propylo)fenylowego kwasu dimetyloamidosulfonowego, 66, M+H = 468;
2,2,2-trifluorooctan estru 4-(2-{[2-(2-oksoazepan-1-ylo)butylo]propyloamino}propylo)fenylowego kwasu metanosulfonowego, 67, M+H = 439;
2,2,2-trifluorooctan estru 4-(2-{[4-(2-oksoazepan-1-ylo)butylo]propyloamino}propylo)fenylowego 4-metoksybenzenosulfonowego, 68, M+H = 531;
2,2,2-trifluorooctan estru 4-(2-{[4-(2-oksoazepan-1-ylo)butylo]propyloamino}propylo)fenylowego kwasu naftaleno-1-sulfonowego, 69, M+H = 551;
2,2,2-trifluorooctan estru 4-(2-{[4-(2-oksoazepan-1-ylo)butylo]propyloamino}propylo)fenylowego kwasu naftaleno-2-sulfonowego, 70, M+H = 551;
2,2,2-trifluorooctan estru 4-(2-{[2-(2-oksoazepan-1-ylo)butylo]propyloamino}propylo)fenylowego kwasu 4-nitrobenzenosulfonowego, 71, M+H = 546;
2,2,2-trifluorooctan estru 4-(2-{[4-(2-oksoazepan-1-ylo)butylo]propyloamino}propylo)fenylowego kwasu propano-1-sulfonowego, 72, M+H = 467;
2,2,2-trifluorooctan estru 4-(2-{[4-(2-oksoazepan-1-ylo)butylo]propyloamino}propylo)fenylowego kwasu tiofeno-1-sulfonowego, 73, M+H = 507;
2,2,2-trifluorooctan estru 4-(2-{[4-(2-oksoazepan-1-ylo)butylo]propyloamino}propylo)fenylowego kwasu fenylometanosulfonowego, 74, M+H = 515;
2,2,2-trifluorooctan estru 4-(2-{[4-(2-oksoazepan-1-ylo)butylo]propyloamino}propylo)fenylowego kwasu 4-trifluorometoksybenzenosulfonowego, 75, M+H = 585;
PL 204 753 B1
2,2,2-trifluorooctan estru 4-(2-{[4-(2-oksoazepan-1-ylo)butylo]propyloamino}propylo)fenylowego kwasu 4-cyjanobenzenosulfonowego, 76, M+H = 526;
2,2,2-trifluorooctan estru 4-(2-{[4-(2-oksoazepan-1-ylo)butylo]propyloamino}propylo)fenylowego kwasu 1,1,1-trifluorometanosulfonowego, 77, M+H = 493;
fosforan estru 4-(2-{[4-(2-oksoazepan-1-ylo)etylo]propyloamino}propylo)fenylowego kwasu propano-2-sulfonowego, 78, analiza: obliczono dla C23H41N2O8PS: C, 51,48; H, 7,70; N, 5,22%; stwierdzono C, 45,23; H, 7,12, N 9,45%;
chlorowodorek 4-metanosulfonylo-N-[3-(2-{[2-(2-oksazepan-1-ylo)etylo]propyloamino}propylo)fenylo]benzamidu, 79, analiza: obliczono dla C28H40ClN3O4S-0,7 H2O: C, 59,76; H, 7,41; N, 7,47%; stwierdzono C, 59,71; H, 7,20; N 7,44%;
chlorowodorek 4-metylo-N-[3-(2-{[2-(2-oksoazepan-1-ylo)etylo]propyloamino}propylo)fenylo]benzamidu, 80, analiza: obliczono dla C28H4oCIN8O2-0,7H2O: C, 67,44; H, 8,37; N, 8,43%; stwierdzono C, 67,32; H, 8,18; N 8,43%;
chlorowodorek 1-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)azepan-2-onu,
81, t.t. 78-79°C, M+H = 409;
chlorowodorek 1-(4-{[2-(4-etanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]metyloamino}butylo)azepan-2-onu,
82, M+H = 423;
chlorowodorek 1-(4-{etylo-[2-(4-izopropanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)azepan-2-onu, 83, M+H = 437;
4-t-butylo-N-[3-(2-{[4-(2-oksoazepan-1-ylo)butylo]propyloamino}propylo)fenylo]benzamidu, 84, analiza: obliczono dla C33H4gN3O2: C, 76,26; H, 9,50; N, 8,08%; stwierdzono C, 76,32; H, 9,39; N 8,19%;
chlorowodorek 1-(4-{[2-(3-benzenosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]etyloamino}butylo)azepan-2-onu, 85, M+H = 471;
chlorowodorek 1 -(4-{[2-(3,3-dimetylo-1,1 -diokso-2,3-dihydro-1 H-1-benzo[b]tiofen-5-ylo)-1-metyloetylo]izopropyloamino}butylo) azepan-2-onu, 86, analiza: obliczono dla C26H437ClN2O3S: C, 62,56; H, 8,68; N, 5,61%; stwierdzono C, 58,09; H, 8,16; N 5,26%;
chlorowodorek 1-(4-{[2-(4-benzenosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]etyloamino}butylo)azepan-2-onu, 87, M+H = 471;
chlorowodorek 1-(4-{etylo-[2-(4-(2-metylopropano-1-sulfonylo)fenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)azepan-2-onu, 88, M+H = 451;
chlorowodorek [2-metanosulfonylo-5-(2-{[4-(2-oksoazepan-1-ylo)butylo]propyloamino}propylo)fenylo]amidu kwasu benzo[1,3]dioksolo-5-karboksylowego, 89, analiza: obliczono dla C31H44CIN3O6S-1,9 H2O: C, 56,72; H, 7,34; N, 6,40%; stwierdzono C, 56,79; H, 6,98; N 6,40%;
chlorowodorek 1-(4-{[2-(3,3-diokso-2,3-dihydrobenzo[1,3]oksatiol-5-ilo)-1-metyloetylo]-etyloamino}butylo)azepan-2-onu, 90, M+H = 423;
chlorowodorek 1 -(4-{[2-(2,3-dihydrobenzo[1,3]oksatiol-5-ilo)-1-metyloetylo]izopropyloamino}butylo)azepan-2-onu, 91, M+H = 405;
chlorowodorek 1-(4-{etylo-[2-(3-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)azepan-2-onu, 92, M+H = 409;
chlorowodorek 1-(4-{[2-(3,3-diokso-2,3-dihydrobenzo[1,3]oksatiol-5-ilo)-1-metyloetylo]izopropyloamino}butylo)azepan-2-onu, 93, M+H = 437;
chlorowodorek 1-(4-{izopropylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)azepan-2-onu, 94, M+H = 423;
chlorowodorek 1-(4-{(1-etylopropylo)-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)azepan-2-onu, 95, M+H = 451;
chlorowodorek 1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)azepan-2-onu, 96, M+H = 423;
chlorowodorek 4-(2-{etylo-[4-(2-oksoazepan-1-ylo)butylo]amino}propylo)-N,N-dimetylobenzenosulfonoamidu, 97, M+H = 438;
chlorowodorek 1-(3-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}propylo)azepan2-onu, 98, M+H = 409;
dichlorowodorek 1-[4-(etylo-{2-[4-(4-metylopiperazyno-1-sulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo}amino)butylo]azepan-2-onu, 99, M+H = 493;
chlorowodorek 4-(2-{etylo-[4-(2-oksoazepan-1-ylo)butylo]amino}propylo)-N-metylobenzenosulfonoamidu, 100, M+H 424;
PL 204 753 B1 chlorowodorek 1-{4-[etylo-(1-metylo-2-fenyloetylo)amino]butylo}azepan-2-onu, 101, M+H = 331; chlorowodorek 1-(4-{[2-(3-chloro-4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]etyloamino}butylo)azepan-2-onu, 102, analiza: obliczono dla C22H36CI2N2O3S-1,4 H2O: C, 52,35; H, 7,75; N, 5,55%; stwierdzono C, 52,34; H, 7,36; N 5,65%;
chlorowodorek 4-(2-{etylo-[4-(2-oksoazepan-1-ylo)butylo]amino}propylo)benzenosulfonoamidu,
103, M+H = 410;
N-dimetyloetylo-4-(2-{etylo-[4-(2-oksoazepan-1-ylo)butylo]amino}propylo)benzenosulfonoamid,
104, M+H = 466;
chlorowodorek 1-(4-{etylo-[2-(4-trifluorometanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)azepan-2-onu, 105, M+H = 463;
chlorowodorek 1-(4-{etylo-[2-(4-trifluorometylosulfanylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)azepan-2-onu, 106, M+H = 431;
chlorowodorek 1-(4-{etylo-[2-(4-nitrofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)azepan-2-onu, 107, analiza: obliczono dla C21H34CIN3O3-0,7 H2O: C, 59,41; H, 8,40; N, 9,90%; stwierdzono C, 59,48; H, 8,21; N 9,92%;
chlorowodorek estru 4-(2-{etylo-[4-(2-oksoazepan-1-ylo)butylo]amino}propylo)fenylowego kwasu 1,1,1-trifluorometanosulfonowego, 108, M+H = 479;
sól sodowa N-[4-(2-{etylo-[4-(2-oksoazepan-1-ylo)butylo]amino}propylo)fenylo]-1,1,1-trifluorometanosulfonoamidu, 109, analiza: obliczono dla C22H34F3N3NaO3S: C, 55, 33; H, 7,18, N, 8,80%; stwierdzono C, 51,96; H, 6,73; N 8,62%;
2,2,2-trifluorooctan 1-(3-(etylo-[2-(4-trifluorometylosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}propylo)azepan-2-onu, 110, M+H = 449;
2,2,2-trifluorooctan 1-(2-{etylo-[2-(4-trifluorometanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}etylo)azepan-2-onu, 111, M+H = 435;
chlorowodorek 1-[4-(etylo-{2-[4-(tiazolo-2-sulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo}amino)butylo]azepan2-onu, 112, analiza: obliczono dla C24H36CIN3O3S2-1H2O: C, 54,17; H, 7,20; N, 7,90%; stwierdzono C, 54,09; H, 6,91 N 7,86%;
2,2,2-trifluorooctan 4-(2-{etylo-[4-(2-oksoazepan-1-ylo)butylo]amino}propylo)-N-izopropylobenzenosulfonoamidu, 113, M+H = 452;
2,2,2-trifluorooctan 4-(2-{etylo-[4-(2-oksoazepan-1-ylo)butylo]amino}propylo)-N-(2-hydroksyetylo)benzenosulfonoamidu, 114, M+H = 454;
2,2,2-trifluorooctan 4-(2-{etylo-[4-(2-oksoazepan-1-ylo)butylo]amino}propylo)-N-(2-metoksyetylo)benzenosulfonoamidu, 115, M+H = 468;
2,2,2-trifluorooctan 1-[4-(etylo-{2-[4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo}amino)butylo]azepan-2-onu, 116, M+H = 480;
2,2,2-trifluorooctan 4-(2-{etylo-[4-(2-oksoazepan-1-ylo)butylo]amino}propylo)-N-(2,2,2-trifluoroetylo)benzenosulfonoamidu, 117, M+H = 492;
chlorowodorek 1-(4-{etylo-[2-(4-t-butylofenylo)-1-metyloetylo]aminobutylo)azepan-2-onu, 118, analiza: obliczono dla C25H43CIN2O-0,45 H2O: C, 69,64; H, 8,53; N, 5,55%; stwierdzono C, 57,12; H, 8,41; N, 5,61% lub chlorowodorek 1-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)azokan-2-onu, 119, analiza: obliczono dla C23H39ClN2O3S-2H2O: C, 55,75; H, 8,14; N, 5,65%; stwierdzono C, 55,67; H, 8,52; N 5,43%.
P r z y k ł a d 2 (Wytwarzanie związku o wzorze IB, w sposób przedstawiony na schemacie C)
3-(4-{Etylo-[(S)-2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)[1,3]oksazynan-2-on
Do suspensji chlorowodorku etylo-[(S)-2-(4-metylosulfanylofenylo)-1-metyloetylo]aminy (0,25 g, 1 mmol) w 1,2-di-chloroetanie (10 ml) dodano trietyloaminy (0,2 ml, 1,5 mmola). Do tej mieszaniny
PL 204 753 B1 dodano aldehydu 4-(2-okso-[1,3]-oksazynan-3-ylo)masłowego (0,18 g, 1,05 mmola) i triacetoksyborowodorku sodu (0,32 g, 1,5 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin, zatężono, a pozostałość rozdzielono pomiędzy 5% wodorotlenek sodu (5 ml) i eter dietylowy (20 ml). Fazę organiczną wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono, w wyniku czego otrzymano 3-(4-{etylo-[(S)-2-(4-metylosulfanylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-[1,3]oksazynan-2-on (0,33 g,) w postaci lepkiego oleju.
Do ochłodzonego lodem roztworu 3-(4-{etylo-[(S)-2-(4-metylosulfanylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-[1,3]oksazynan-2-onu (0,33 g, 0,9 mmola) w metanolu (10 ml) dodano roztworu peroksomonosiarczanu potasu (Oxone ®) (1,22 g, 1,98 mmola) w wodzie (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Następnie dodano 1,5M roztworu węglanu sodu (10 ml) i mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym (20 ml). Fazę organiczną wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono. Po oczyszczeniu pozostałości metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z uż yciem 10% octanu etylu w chloroformie otrzymano 3-(4-{etylo-[(S)-2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-[1,3]oksazynan 2-on, 122, (0,17 g) w postaci bezbarwnego oleju. Analiza: Obliczono dla C2oH33CIN2O4S: C, 55,48; H, 7,68; N, 6,47%; stwierdzono C, 52,32; H, 7,42; N 5,97.
Podobnie, stosując procedurę opisaną powyżej w przykładzie 2, lecz ewentualnie zastępując aldehyd 4-(2-okso-[1,3]-oksazynan-3-ylo)masłowy innymi odpowiednimi związkami o wzorze 1 b i ewentualnie zastępując chlorowodorek etylo-[(S)-2-(4-metylosulfanylofenylo)-1-metyloetylo]aminy innymi odpowiednimi związkami o wzorze 2, oraz z użyciem modyfikacji znanych fachowcom, wytworzono następujące dodatkowe związki o wzorze I, w którym X oznacza -O- lub -S-:
chlorowodorek 3-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-[1,3]oksoazepan-2-onu, 123, analiza: obliczono dla C21H35CIN2O4S: C, 60,78; H, 8,50; N, 6,75%; stwierdzono C, 52,82; H, 7,82; N 5,84%;
chlorowodorek 3-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,3]oksoazepan-2-onu, 124, analiza: obliczono dla C22H37CIN2O4SO,8H2O: C, 55,47; H, 8,19; N, 5,88%; stwierdzono C, 55,42; H, 7,94; N, 5,75%;
chlorowodorek 3-(4-{izopropylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-[1,3]oksoazepan-2-onu, 125, analiza: obliczono dla C22H37CIN2O4S-1,5H2O: C, 54,14; H, 8,26; N, 5,74%; stwierdzono C, 54,12; H, 7,94; N, 5,64%;
2,2,2-trifluorooctan 3-(4-{etylo-[2-(4-trifluorometanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-[1,3]oksoazepan-2-onu, 126, M+H = 465;
2,2,2-trifluorooctan 3-(4-(etylo-[2-(4-trifluorometanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-[1,3]oksazynan-2-onu, 127, M+H = 451;
chlorowodorek 3-[4-(etylo-{2-[4-(propano-2-sulfonylometylo)fenylo]-1-metyloetylo}amino)butylo]-[1,3]oksoazepan-2-onu, 128, analiza: obliczono dla C24H41CIN2O4S-0,85H2O: C, 57,15; H, 8,53; N, 5,55%; stwierdzono C, 57,12; H, 8,41 N 5,61%;
chlorowodorek 3-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-[1,3]oksazokan-2-onu, 129, analiza: obliczono dla C22H37CIN2O4S · 0,95H2O: C, 55,26; H, 8,20; N, 5,86%; stwierdzono C, 55,26; H, 7,92; N 5,99%;
2,2,2-trifluorooctan 3-(4-{etylo-[2-(4-trifluorometanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-[1,3]oksazokan-2-onu, 130, M+H = 479 lub chlorowodorek 3-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-[1,3]tiazynan-2-onu, 131, M+H = 413.
Podobnie, stosując procedurę opisaną powyżej w przykładzie 2, lecz ewentualnie zastępując aldehyd 4-(2-okso-[1,3]oksazynan-3-ylo)masłowy innymi odpowiednimi związkami o wzorze 1b i ewentualnie zastępując chlorowodorek etylo-[(S)-2-(4-metylosulfanylofenylo)-1-metyloetylo]aminy innymi odpowiednimi związkami o wzorze 2, oraz z użyciem modyfikacji znanych fachowcom, wytworzono następujące dodatkowe związki o wzorze IB, w którym X oznacza >N-R6:
dibenzoilo-L-winian 1-[4-{etylo-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]amino)butylo]tetrahydropirymidyn-2-onu, 134, analiza: obliczono dla C38H47N3O10: C, 64,67; H, 6,71; N, 5,95%; stwierdzono C, 62,96; H, 6,28; N 5,76%;
dibenzoilo-L-winian 1-[4-{etylo-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]amino)butylo]-3-metylotetrahydropirymidyn-2-onu, 135, analiza: obliczono dla C39H49N3O10^0,9 H2O: C, 63, 64; H, 6,96; N, 5,71%; stwierdzono C, 63,66; H, 6,61; N, 5,62%;
PL 204 753 B1 dibenzoilo-L-winian 3-[4-{[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino)butylo]-1-metylotetrahydropirymidyn-2-onu, 136, analiza: obliczono dla C40H48F3N3O9: C, 62,25; H, 6,27; N, 5,44%; stwierdzono C, 60,64; H, 6,05; N 4,81%;
chlorowodorek 1-[4-{[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino)butylo]tetrahydropirymidyn-2-onu, 137, analiza: obliczono dla C2iH33CIF3N3O9 · 0,8H2O: C, 56,00; H, 7,74; N, 9,33%; stwierdzono C, 56,00; H, 7,45; N, 9,11%;
chlorowodorek 3-[4-{[2-naftalen-2-ylo-1-metyloetylo]propyloamino)butylo]-1-metylotetrahydropirymidyn-2-onu, 138, analiza: obliczono dla C25H33CIN3Od,4 H2O: C, 65,67; H, 8,99; N, 9,19%; stwierdzono C, 65,64; H, 8,99; N 9,19%;
chlorowodorek 1-[3-{[2-(4-chlorofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino)propylo]tetrahydropirymidyn-2-onu, 139, analiza: obliczono dla Ci9H3iCI2N3OT,15H2O: C, 55,78; H, 8,20; N, 10,27%; stwierdzono C, 55,81; H, 7,93; N 10,25%;
chlorowodorek 1-(4-{etylo-[(S)-2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)tetrahydropirymidyn-2-onu, 140, M+H = 396;
chlorowodorek 1-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-3-metylo[1,3]-diazepan-2-onu, 141, M+H = 424;
chlorowodorek 1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,3]diazepan-2-onu, 142, M+H = 424;
chlorowodorek 1-[4-({2-[4-(tiazolo-2-sulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo}propyloamino)butylo]tetrahydropirymidyn-2-onu, 143, analiza: obliczono dla C23H35CIN4O3S2: C, 53,63; H, 6,85; N, 10,88%; stwierdzono C, 48,86; H, 6,42; N, 9,84% lub chlorowodorek 1-[4-(etylo-{2-[4-(tiazolo-2-sulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo}amino)butylo]tetrahydropirymidyn-2-onu, 144. Analiza: Obliczono dla C22H33CIN4O3S2: C, 52, 73; H, 6,64; N, 11,18%; stwierdzono C, 48,74; H, 6,31; N 10,33%.
P r z y k ł a d 3 (Wytwarzanie związku o wzorze ICa, w sposób przedstawiony na schemacie D)
4-[4-(Etylo-{(S)-2-[4-(tiazolo-2-sulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo}amino)butylo]-[1,4]oksoazepan-3-on
Mieszaninę etylo-{(S)-1-metylo-2-[4-(tiazolo-2-sulfonylo)fenylo]etylo}aminy (0,326 g, 1,02 mmola), aldehydu 4-(3-okso-[1,4]oksazepan-4-ylo)masłowego (0,22 g, 1,2 mmola) i triacetoksyborowodorku sodu (0,3 g, 1,4 mmola) w 1,2-dichloroetanie (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono pomiędzy 5% kwas chlorowodorowy i eter dietylowy. Fazę wodną doprowadzono do wartości pH 12 z użyciem 25% wodorotlenku sodu i mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono, w wyniku czego otrzymano 4-(4-{etylo-[2-(4-tiazolo-2-sulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-[1,4]oksazepan-3-on, 145, w postaci oleju. Analiza: Obliczono dla C23H34ClN3O4S2^1H2O: C, 51,72; H, 6,79; N, 7,87%; stwierdzono C, 51,71; H, 6,49 N 7,82%.
Podobnie, stosując procedurę opisaną powyżej w przykładzie 3, lecz ewentualnie zastępując aldehyd 4-(3-okso-[1,4]oksazepan-4-ylo)masłowy innymi odpowiednimi związkami o wzorze 1c i ewentualnie zastępując etylo-{(S)-1-metylo-2-[4-(tiazolo-2-sulfonylo)fenylo]etylo}aminę innymi odpowiednimi związkami o wzorze 2, oraz z użyciem modyfikacji znanych fachowcom, wytworzono następujące dodatkowe związki o wzorze ICa, w którym Y oznacza -O- lub -S-:
chlorowodorek 4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]oksazepan-3-onu, 146, analiza: obliczono dla C22H37CIN2O4S.1,5H2O: C, 54,14; H, 8,26; N, 5,74%; stwierdzono C, 54,19; H, 8,26; N 5,85% lub
2,2,2-trifluorooctan 4-(4-{etylo-[2-(4-trifluorometanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)[1,4]oksoazepan-3-onu, 147, M+H = 465.
P r z y k ł a d 4 (Wytwarzanie związku o wzorze ICb w sposób przedstawiony na schemacie D)
PL 204 753 B1
1-(4-{[(S)-2-(-4-Metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-2-on
Mieszaninę chlorowodorku propylo-[(S)-2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]aminy (0,50 g, 1,7 mmola), estru t-butylowego kwasu 3-okso-4-(4-oksobutylo)-[1,4]diazepano-1-karboksylowego (0,5 g, 1,76 mmola), trietyloaminy (0,24 ml, 1,7 mmola) i triacetoksyborowodorku sodu (0,54 g, 2,6 mmola) w 1,2-dichloroetanie (20 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin. Rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu (30 ml) i 5% węglan sodu (20 ml). Fazę organiczną wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono, w wyniku czego otrzymano ester t-butylowy kwasu 4-(4-{[(S)-2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-3-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego (0,89 g), w postaci syropu. NMR (chloroform-d) δ (ppm):. 82, t, 3H; . 94, d, 3H; 1,46, s, 9H; 3,05, s, 3H; 7,36, d, 2H; 7,83, d, 2H.
Mieszaninę estru t-butylowego kwasu 4-(4-{[(S)-2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-3-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego (0,9 g, 1,75 mmola) i 3N kwasu chlorowodorowego (4 ml) ogrzano do 50°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym wartość pH doprowadzono do 10 z użyciem nasyconego węglanu sodu. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (30 ml), fazę organiczną wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono. Pozostał o ść rozpuszczono w eterze dietylowym (10 ml) i dodano 1M chlorowodoru w eterze dietylowym (2 ml). Osad zebrano, przemyto eterem dietylowym i heksanem oraz wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano dichlorowodorek 1-(4-{[(S)-2-(-4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-2-onu (0,49 g), 149, M+H = 424.
Podobnie, stosując procedurę opisaną powyżej w przykładzie 4, lecz ewentualnie zastępując ester t-butylowy kwasu 3-okso-4-(4-oksobutylo)-[1,4]diazepano-1-karboksylowego innymi odpowiednimi związkami o wzorze 1d i ewentualnie zastępując chlorowodorek propylo-[(S)-2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]aminy innymi odpowiednimi związkami o wzorze 2, oraz z użyciem modyfikacji znanych fachowcom, wytworzono następujące dodatkowe związki o wzorze ICb, w którym Y oznacza >NH:
chlorowodorek 1-(4-{etylo-[2-(4-trifluorometanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 150, M+H = 464;
chlorowodorek 1-(4-{etylo-[2-(4-tiazolo-2-sulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 151, analiza: obliczono dla C23H35CIN4O3S2-1,25H2O: C, 48,12; H, 6,76; N, 9,76%; stwierdzono C, 48,10; H, 6,52, N 9,81%;
chlorowodorek 1-(4-{etylo-[2-[4-trifluorometanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)piperazyn-2-onu, 152, M+H = 4 50;
chlorowodorek N-metylo-4-(2-{[4-(2-oksopiperazyn-1-ylo)butylo]propyloamino}propylo)benzenosulfonoamidu, 153, M+H = 425;
chlorowodorek 1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)piperazyn-2-onu, 154, M+H = 410;
chlorowodorek 1-(4-{[2-(4-tiazolo-2-sulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)piperazyn-2-onu, 155, analiza: obliczono dla C25H35CIN4O3S2-1,5H2O: C, 48,81; H, 6,66; N, 9,49%; stwierdzono C, 48,69; H, 6,54, N 9,64%;
chlorowodorek 1-(4-{[2-(4-tiazolo-2-sulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 156, analiza: obliczono dla C24H36CIN4O3S2-0,75H2O: C, 49,78; H, 6,88; N, 9,67%; stwierdzono C, 49,74; H, 6,75, N 9,69%;
dichlorowodorek N-metylo-4-(2-{[4-(2-okso-[1,4]diazepan-1-ylo)butylo]propyloamino}propylo)benzenosulfonoamidu, 157, M+H = 439;
1-[4-(etylo-{2-[4-(4-metoksybenzenosulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo}amino)butylo]-[1,4]diazepan-2-on, 158, M+H = 502;
PL 204 753 B1
4-[4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksolo-5-sulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo}propyloamino)butylo]-[1,4]diazepan-2-on, 159, M+H = 530;
hemihydrat dichlorowodorku 1-(4-{etylo-[2-(4-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 160, analiza: obliczono dla C2iH33CIF3N3O-0,5H2O: C, 52,39; H, 7,33; N, 8,73%; stwierdzono C, 52,44; H, 7,32, N 8,58% lub chlorowodorek 1-(4-{[2-(4-t-butylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)piperazyn-2-onu, 161, M+H = 374.
P r z y k ł a d 5 (Wytwarzanie związku o wzorze ICc w sposób przedstawiony na schemacie D)
1-(4-{[(S)-2-(-4-Metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-metylo-[1,4]diazepan-2-on
Do roztworu 1-(4-{[(S)-2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo-1,4-diazepin-2-onu (0,08 g, 0,19 mmola) w tetrahydrofuranie (10 ml) dodano trietyloaminy (3 krople), a następnie triacetoksyborowodorku sodu (0,06 g, 0,3 mmola) i 37% formaldehydu (0,1 ml, 1,2 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość rozdzielono pomiędzy 5% węglan sodu i chloroform. Fazę organiczną wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono, w wyniku czego otrzymano 1-(4-{[(S)-2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-metylo-[1,4]diazepan-2-on, który wyodrębniono w postaci dichlorowodorku z eteru dietylowego (higroskopijny), (0,07 g), 166, M+H = 438.
Podobnie, stosując procedurę opisaną powyżej w przykładzie 5, lecz ewentualnie zastępując 1-(4-{[(S)-2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo-1,4-diazepin-2-on innymi związkami w postaci wolnej aminy o wzorze ICb i ewentualnie zastępując formaldehyd innymi odpowiednimi środkami acylującymi, alkilującymi lub sulfonylującymi, oraz z użyciem modyfikacji znanych fachowcom, wytworzono następujące dodatkowe związki o wzorze ICc, w którym Y oznacza >N-R6:
ester t-butylowy kwasu 4-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-3-oksopiperazyno-1-karboksylowego, 167, M+H = 496;
chlorowodorek 1-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-metanosulfonylpiperazyn-2-onu, 168, M+H = 474;
chlorowodorek 1-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-(morfolino-4-karbonylo)piperazyn-2-onu, 169, M+H = 509;
chlorowodorek 1-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-metanosulfonylo-[1,4]diazepan-2-onu, 170, M+H = 488;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-metanosulfonylo-4-etylo-[1,4]diazepan-2-onu, 171, M+H = 438;
1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-acetylo-[1,4]diazepan-2-on, 172, M+H = 466;
1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-propionylo-[1,4]diazepan-2-on, 173, M+H = 480;
1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-pentanoilo-[1,4]diazepan-2-on, 174, M+H = 508;
1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-(3-cyklopentylopropanoilo-[1,4]diazepan-2-on, 175, M+H = 548;
1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-(tiofeno-2-karbonylo)-[1,4]diazepan-2-on, 176, M+H = 534;
ester metylowy kwasu 4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-3-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego, 177, M+H = 482;
PL 204 753 B1
1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-benzenosulfonylo-[1,4]diazepan-2-on, 178, M+H = 564;
1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-(tiofeno-2-sulfonylo)-[1,4]diazepan-2-on, 179, M+H = 570;
izopropyloamid kwasu 4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-3-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego, 180, M+H = 509;
butyloamid kwasu 4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-3-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego, 181, M+H = 523;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-benzoilo-[1,4]diazepan-2-onu, 182, M+H = 528;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-fenyloacetylo-[1,4]diazepan-2-onu, 183, M+H = 542;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-(3-fenylopropionylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 184, M+H = 556;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-(pirydyno-3-karbonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 185, M+H = 529;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-(izoksazolo-5-karbonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 186, M+H = 519;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-(furano-2-karbonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 187, M+H = 518;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-(propano-1-sulfonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 188, M+H = 530;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-(1-metylo-1H-imidazolo-4-sulfonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 189, M+H = 568;
2,2,2-trifluorooctan metyloamidu kwasu 4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-3-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego, 190, M+H = 481;
2,2,2-trifluorooctan etyloamidu kwasu 4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-3-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego, 191, M+H = 495;
2,2,2-trifluorooctan fenyloamidu kwasu 4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-3-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego, 192, M+H = 543;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-metanosulfonylo-[1,4]diazepan-2-onu, 193, M+H = 502;
chlorowodorek 1-(4-{[2-(4-tiazolo-2-sulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-metylopiperazyn-2-onu, 194, analiza: obliczono dla C25H37CIN4O3S2^1,8H2O: C, 48, 20; H, 7,01; N, 9,37%; stwierdzono C, 48,25; H, 6,64, N 9,41%;
chlorowodorek 1-(4-{etylo-[2-(4-tiazolo-2-sulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-(pirydyno-3-sulfonylo)piperazyn-2-onu, 195, analiza: obliczono dla C27H35CIN5O5S3^1,25H2O: C, 46,25; H, 5,68; N, 9,99%; stwierdzono C, 46,26; H, 5,68, N 9,99%;
chlorowodorek 1-(4-{etylo-[2-(4-tiazolo-2-sulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-(pirydyno-3-sulfonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 196, analiza: obliczono dla C28H38ClN5O5S2-1,05H2O: C, 47,26; H, 5,82; N, 9,84%; stwierdzono C, 47,26; H, 5,65, N 9,81%;
monohydrat chlorowodorku 1-(4-{etylo-[2-(4-trifluorometanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-(pirydyno-3-sulfonylo)piperazyn-2-onu, 197, M+H = 511;
chlorowodorek 1-(4-{etylo-[2-(4-trifluorometanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-metylopiperazyn-2-onu, 198, M+H = 464;
chlorowodorek 1-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-(pirydyno-3-sulfonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 199, M+H = 551;
monohydrat chlorowodorku 1-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-(pirydyno-3-sulfonylo)piperazyn-2-onu, 200, M+H = 537;
chlorowodorek 1-(4-{etylo-[2-(4-trifluorometanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-(pirydyno-3-sulfonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 201, M+H = 605;
chlorowodorek 1-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-trifluorometanosulfonylo-[1,4]diazepan-2-onu, 202, analiza: obliczono dla C22H35CIF3N4O5S· 0,75H2O: C, 44,66; H, 6,22; N, 7,10%; stwierdzono C, 44,66; H, 6,08, N 6,96%;
PL 204 753 B1 chlorowodorek 1-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-tiazol-2-ilometylo-[1,4]diazepan-2-onu, 203, analiza: obliczono dla C25H3gCIN4O3S2O,85H2O: C, 47,56; H, 6,82; N, 8,87%; stwierdzono C, 47, 58; H, 6,77, N 9,12%;
chlorowodorek 1-(4-{etylo-[2-(4-trifluorometanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-tiazol-2-ilometylo-[1,4]diazepan-2-onu, 204, M+H = 561;
chlorowodorek 1-(4-{etylo-[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-(pirydyno-3-sulfonylo)piperazyn-2-onu, 205, M+H = 527;
chlorowodorek 1-(4-{etylo-[2-(4-trifluorometanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-(1-metylo-1H-imidazolo-4-sulfonylo)piperazyn-2-onu, 206, M+H = 594;
chlorowodorek 1-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-(2,2,2-trifluoroacetylo)-[1,4]-diazepan-2-onu, 207, analiza: obliczono dla C23H37CIF3N3O4Sd,05H2O: C, 49,25; H, 6,67; N, 7,49%; stwierdzono C, 48,90; H, 6,27, N 7,47%;
chlorowodorek 1-(4-{etylo-[2-(4-trifluorometanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-(1-metylo-1H-imidazolo-4-sulfonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 208, M+H = 608;
dichlorowodorek 1-(4-{etylo-[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-(1-metylo-1H-imidazolo-4-sulfonylo)piperazyn-2-onu, 209, M+H = 530;
dichlorowodorek 1-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-(2,2,2-trifluoroetylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 210, analiza: obliczono dla C23H33C12F3N3O3S^1,20H2O: C, 47,13; H, 6,95; N, 7,17%; stwierdzono C, 47,17; H, 6,59, N 7,22%;
dichlorowodorek 1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-(2-dimetyloaminoetanosulfonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 211, M+H = 559;
chlorowodorek 1-(4-{etylo-[2-(4-trifluorometanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-(1H-imidazol-4-ilometylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 212, M+H = 544;
chlorowodorek 1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-metylopiperazyn-2-onu, 213, M+H = 424;
chlorowodorek 1 -(4-{[2-(4-t-buty lofeny lo)-1 -metyloetylo]etyloamino}butylo)-4-(1-metylo-1H-imidazolo-4-sulfonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 214, M+H = 532;
chlorowodorek 1-(4-{etylo-[2-(4-trifluorometanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-(2-metylo-1H-imidazolo-4-sulfonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 215, M+H = 608;
chlorowodorek 1-(4-{[2-(4-t-butylofenylo)-1-metyloetylo]etyloamino}butylo)-4-(2-metylo-1H-imidazolo-4-sulfonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 216, M+H = 532;
chlorowodorek 1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-(2-imidazol-1-iloetanosulfonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 217, M+H = 582;
2,2,2-trifluorooctan 1 -(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksolo-5-sulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo]propylamino}butylo)-4-(3-metoksybenzoilo)-[1,4]diazepan-2-onu, 218, M+H = 664;
2,2,2-trifluorooctan 1 -(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksolo-5-sulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-(furano-2-karbonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 219, M+H = 624;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksolo-5-sulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-(tiofeno-2-karbonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 220, M+H = 640;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksolo-5-sulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-(3-nitrobenzoilo)-[1,4]diazepan-2-onu, 221, M+H = 679;
2,2,2-trifluorooctan 1 -(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksolo-5-sulfonylo)fenylo]-1 -metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-(pirydyno-3-karbonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 222, M+H = 635;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksolo-5-sulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo]propylamino}butylo)-4-(pirydyno-4-karbonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 223, M+H = 635;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksolo-5-sulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-(izoksazolo-5-karbonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 224, M+H = 625;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksolo-5-sulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-benzoilo-[1,4]diazepan-2-onu, 225, M+H = 634;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksolo-5-sulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-(4-metoksybenzoilo)-[1,4]diazepan-2-onu, 226, M+H = 664;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksolo-5-sulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-(2-chloropirydyno-4-karbonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 227, M+H 67 0;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksolo-5-sulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-(3,4-dimetoksybenzoilo)-[1,4]diazepan-2-onu, 228, M+H = 694;
PL 204 753 B1
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksolo-5-sulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-(5-metyloizoksazolo-3-karbonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 229, M+H 639;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksolo-5-sulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-(tiofeno-2-sulfonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 230, M+H = 676;
2,2,2-trifluorooctan dimetyloamidu kwasu 4-[4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksolo-5-sulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo}propyloamino)butylo]-3-okso-[1,4]diazepano-1-sulfonowego, 231, M+H = 637;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksolo-5-sulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-benzenosulfonylo-[1,4]diazepan-2-onu, 232, M+H = 670;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksolo-5-sulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-metanosulfonylo-[1,4]diazepan-2-onu, 233, M+H = 608;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksolo-5-sulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-(3-nitrobenzenosulfonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 234, M+H = 715;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksolo-5-sulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-(1-metylo-1H-imidazolo-4-sulfonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 235, M+H = 674;
2,2,2-trifluorooctan (2-metoksyfenylo)amidu kwasu 4-[4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksolo-5-sulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo}propyloamino)butylo]-3-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego, 236, M+H = 679;
2,2,2-trifluorooctan (3-metoksyfenylo)amidu kwasu 4-[4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksolo-5-sulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo}propyloamino)butylo]-3-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego, 237, M+H = 679;
2,2,2-trifluorooctan (4-metoksyfenylo)amidu kwas 4-[4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksolo-5-sulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo}propyloamino)butylo]-3-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego, 238, M+H = 679;
2,2,2-trifluorooctan metyloamidu kwasu 4-[4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksolo-5-sulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo}propyloamino)butylo]-3-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego, 239, M+H = 587;
2,2,2-trifluorooctan (3,4,5-trimetoksyfenylo)amidu kwasu 4-[4-({2-[3-(benzo[1,3]dioksolo-5-sulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo}propyloamino)butylo]-3-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego, 240, M+H=739;
2,2,2-trifluorooctan 1-[4-(etylo-{2-[4-(4-metoksybenzenosulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo}amino)butylo]-4-(pirydyno-3-karbonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 241, M+H = 607;
2,2,2-trifluorooctan 1-[4-(etylo-{2-[4-(4-metoksybenzenosulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo}amino)butylo]-4-benzoilo-[1,4]diazepan-2-onu, 242, M+H = 606;
2,2,2-trifluorooctan 1-[4-(etylo-{2-[4-(4-metoksybenzenosulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo}amino)butylo]-4-(1-metylo-1H-imidazolo-4-sulfonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 243, M+H 646;
dichlorowodorek 1-(4-{etylo-[2-(4-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo-4-(2-metylo-1H-imidazolo-4-sulfonylo)-[1,4]-diazepan-2-onu, 244, analiza: obliczono dla C25H37CIF3N5O3S-1,0H2O: C, 47,32; H, 6,35; N, 11,04%; stwierdzono C, 47,24; H, 6,11, N 11,21%;
chlorowodorek 1-(4-{[2-(4-chlorofenylo)-1-metyloetylo]-etyloamino}butylo-4-(1-metylo-1H-imidazolo-4-sulfonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 245, M+H = 510;
chlorowodorek 1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-chlorometanosulfonylo-[1,4]diazepan-2-onu, 246, M+H = 536;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]etyloamino}butylo)-4-(2-dimetyloaminoetanosulfonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 247, M+H = 545;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-(2-pirolidyn-1-yloetanosulfonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 248, M+H = 571;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-(2-pirol-1-iloetanosulfonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 249, M+H = 567;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-(2-piperazyn-1-yloetanosulfonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 250, M+H = 586;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etanosulfonylo]-[1,4]diazepan-2-onu, 251, M+H = 600;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]etyloamino}butylo)-4-(2-metyloaminoetanosulfonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 252, M+H 531;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]etyloamino}butylo)-4-(2-dietyloaminoetanosulfonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 253, M+H = 573;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]etyloamino}butylo)-4-(2-izopropyloaminoetanosulfonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 254, M+H = 559;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]etyloamino}butylo)-4-(2-benzyloaminoetanosulfonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 255, M+H = 607;
PL 204 753 B1
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]etyloamino}butylo)-4-(2-benzylometyloaminoetanosulfonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 256, M+H = 621;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-[2-(2-metoksyetyloamino)etanosulfonylo]-[1,4]diazepan-2-onu, 257, M+H = 575;
2,2,2-trifluorooctan estru metylowego kwasu {2-[4-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-3-okso-[1,4]diazepano-1-sulfonylo]etyloamino}octowego, 258, M+H = 589;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]etyloamino}butylo)-4-(2-aminoetanosulfonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 259, M+H = 517;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-(2-dimetyloaminoetanosulfonylo)piperazyn-2-onu, 260, M+H = 531;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-(2-dietyloaminoetanosulfonylo)piperazyn-2-onu, 261, M+H = 559;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-(2-izopropyloaminoetanosulfonylo)piperazyn-2-onu, 262, M+H = 545;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-(2-pirolidyn-1-yloetanosulfonylo)piperazyn-2-onu, 263, M+H = 557;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-(2-benzyloaminoetanosulfonylo)piperazyn-2-onu, 264, M+H = 593;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-(2-benzylometyloaminoetanosulfonylo)piperazyn-2-onu, 265, M+H = 607;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-[2-(2-hydroksyetyloamino)etanosulfonylo]piperazyn-2-onu, 266, M+H = 547;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-[2-(2-metoksyetyloamino)etanosulfonylo]piperazyn-2-onu, 267, M+H = 561;
2,2,2-trifluorooctan estru metylowego kwasu {2-[4-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-3-oksopiperazyno-1-sulfonylo]etyloamino}octowego, 268, M+H = 575;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-(2-piperazyn-1-yloetanosulfonylo)piperazyn-2-onu, 269, M+H = 572;
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etanosulfonylo]piperazyn-2-onu, 270, M+H = 586 lub
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-4-(2-aminoetanosulfonylo)piperazyn-2-onu, 271, M+H = 503.
P r z y k ł a d 6 (Wytwarzanie związku o wzorze IDa w sposób przedstawiony na schemacie E) 4-(4-{[(S)-(4-Metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)[1,4]oksazepan-5-on
Do mieszaniny [(S)-2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloaminy (0,2 g, 0,78 mmola) i aldehydu 4-(5-okso-[1,4]oksazepan-4-ylo)masłowego (0,22 g, 1,2 mmola) w 1,2-dichloroetanie (8 ml) dodano triacetoksyborowodorku sodu (0,25 g, 1,17 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem i przemyto 5% wodorotlenkiem sodu. Fazę organiczną wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono, w wyniku czego otrzymano 4-(4-{[(S)-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]oksazepan-5-on, który wyodrębniono jako higroskopijny chlorowodorek w eterze dietylowym, (0,23 g), 273; Analiza: Obliczono dla C25H37CIN2O4S-1,4H2O: C, 54,34; H, 8,25; N, 5,76%; stwierdzono C, 54,32; H, 8,03; N 5,98%.
Podobnie, stosując procedurę opisaną powyżej w przykładzie 6, lecz ewentualnie zastępując aldehyd 4-(5-okso-[1,4]oksazepan-4-ylo)masłowy innymi odpowiednimi związkami o wzorze 1e i ewenPL 204 753 B1 tualnie zastępując [(S)-2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloaminę innymi odpowiednimi związkami o wzorze 2, oraz z użyciem modyfikacji znanych fachowcom, wytworzono następujące dodatkowe związki o wzorze IDa, w którym Z oznacza -O- lub -S-:
4-t-butylo-N-[3-(2-{[4-(5-okso-[1,4]oksazepan-4-ylo)butylo]propyloamino}propylo)fenylo]benzamid, 274, analiza: obliczono dla C32H47N3O3: C, 73,67; H, 9,08; N, 8,05%; stwierdzono C, 73,74; H, 8,99; N 8,23% lub
2,2,2-trifluorooctan 4-(4-{etylo-[2-(4-trifluorometanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-[1,4]oksoazepan-5-onu, 275, M+H = 465.
P r z y k ł a d 7 (Wytwarzanie związku o wzorze IDb w sposób przedstawiony na schemacie E)
4-(4-{[(S)-2-(4-Metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-5-on
Mieszaninę chlorowodorku [(S)-2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloaminy (2,05 g, 7,03 mmola), trietyloaminy (0,98 ml, 7 mmoli), estru t-butylowego kwasu 5-okso-4-(4-oksobutylo)-[1,4]diazepano-1-karboksylowego (2,0 g, 7,03 mmola) i triacetoksyborowodorku sodu (2,23 g, 10,5 mmola) w 1,2-dichloroetanie (40 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Mieszaninę zatężono, a pozostałość rozdzielono pomiędzy eter dietylowy i nasycony węglan sodu. Fazę organiczną wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono, w wyniku czego otrzymano ester t-butylowy kwasu 4-(4-{[(S)-2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego (3,6 g) w postaci ciężkiego syropu. M+H = 524. Chlorowodorek poddano rekrystalizacji z acetonu/eteru dietylowego, t.t. 156-158°C.
Do estru t-butylowego kwasu 4-(4-{[(S)-2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego (3,7 g, 7,06 mmola) dodano 6N kwasu chlorowodorowego (7 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 50°C przez 1 minutę, następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do wartości pH 10 z użyciem nasyconego węglanu sodu i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono, w wyniku czego otrzymano 4-(4-{[(S)-2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-5-on w postaci dichlorowodorku (higroskopijny) z eteru dietylowego, (2,86 g), 277, M+H = 424.
Podobnie, stosując procedurę opisaną powyżej w przykładzie 7, lecz ewentualnie zastępując ester t-butylowy kwasu 5-okso-4-(4-oksobutylo)-[1,4]diazepano-1-karboksylowego innymi odpowiednimi związkami o wzorze 1f i ewentualnie zastępując chlorowodorek [(S)-2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloaminy innymi odpowiednimi związkami o wzorze 2, oraz z użyciem modyfikacji znanych fachowcom, wytworzono następujące dodatkowe związki o wzorze IDb, w którym Z oznacza >NH:
chlorowodorek 4-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-[1,4]diazepan-5-onu, 278, M+H = 410;
chlorowodorek 4-(4-{etylo-[2-(4-trifluorometanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-[1,4]diazepan-5-onu, 279, M+H = 464;
2,2,2-trifluorooctan 4-(4-{[2-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylo)-1-metyloetylo]etyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-5-onu, 280, M+H = 390;
2,2,2-trifluorooctan 4-(4-{[2-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-5-onu, 281, M+H = 404;
chlorowodorek 4-(4-{[2-(4-t-butylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-5-onu, 282, M+H = 402;
chlorowodorek 4-(4-{[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-5-onu, 283, M+H = 414;
PL 204 753 B1 chlorowodorek 4-(4-{[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-5-onu, 284, M+H = 376;
chlorowodorek 4-(4-{[2-(4-t-butylofenylo)-1-metyloetylo]etyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-5-onu, 285, M+H = 388;
chlorowodorek 4-(4-{[2-(4-t-butylofenylo)-1-metyloetylo]izopropyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-5-onu, 286, M+H 402;
chlorowodorek 4-(4-{[2-(4-propanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-5-onu, 287, analiza: obliczono dla C24H42CIN3O3SO,75H2O: C, 53,57; H, 8,34; N, 7,81%; stwierdzono C, 53,55 ; H, 8,19; N, 7,91%;
chlorowodorek 4-[4-({2-[4-(propano-2-sulfonylo)fenylo]-1-metyloetylopropyloamino)butylo]-[1,4]diazepan-5-onu, 288, analiza: obliczono dla C25H44CLN3O3SO,95H2O: C, 54,03; H, 8,51; N, 7,56%; stwierdzono C, 54,05; H, 8,36; N, 7,55%;
chlorowodorek 4-(4-{[2-(4-etanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-5-onu, 289, analiza: obliczono dla C23H40CIN3O3S: C, 54,11; H, 8,09; N, 8,23%; stwierdzono C, 50,88; H, 7,85; N, 7,67%;
chlorowodorek 4-(4-{[2-(4-naftalen-2-ylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-5-onu, 290, M+H = 396;
chlorowodorek 4-(4-{[2-(4-tiazolo-2-sulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-5-onu, 291, analiza: obliczono dla C25H373CIN4O3S2T,35H2O: C, 48,86; H, 6,77; N, 9,91%; stwierdzono C, 48,89; H, 6,71; N, 9,40%;
chlorowodorek 4-(4-{allilo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-[1,4]diazepan-5-onu, 292, analiza: obliczono dla C22H37CIN3O3SO,8H2O: C, 51,92; H, 7,65; N, 8,26%; stwierdzono C, 51,82; H, 7,48, N 8,27%;
chlorowodorek 4-(4-{[2-(4-izobutoksyfenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-5-onu, 293, M+H = 418;
chlorowodorek 4-[4-({2-[4-(2-metylopropano-2-sulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo}propyloamino)butylo]-[1,4]diazepan-5-onu, 294, M+H = 452;
chlorowodorek 4-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-[1,4]diazepan-5-onu, 295, M+H = 410;
chlorowodorek 4-(4-{[2-(4-aminofenylo)-1 -metyloetylo]etyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-5-onu,
296, M+H = 347;
chlorowodorek 4-(4-{etylo-[2-(4-nitrofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-[1,4]diazepan-5-onu,
297, M+H = 377;
chlorowodorek 4-(4-{[2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-5-onu, 298, M+H = 362;
chlorowodorek 4-[4-(etylo-{2-[4-(tiazolo-2-sulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo}amino)butylo][1,4]diazepan-5-onu, 299, analiza: obliczono dla C25H35CIN4O3S2T,80H2O: C, 47,30; H, 6,83; N, 9,59%; stwierdzono C, 47,31; H, 6,43; N, 9,45%;
chlorowodorek estru metylowego kwasu 4-(2-{etylo-[4-(7-okso-[1,4]diazepan-1-ylo)butylo]amino}propylo)benzoesowego, 300, analiza: obliczono dla C22H36CIN3O3O,80H2O: C, 55,41; H, 8,16; N, 8,81%; stwierdzono C, 55,38; H, 8,04, N 8,87%;
chlorowodorek N-[4-(2-{etylo-[4-(7-okso-[1,4]diazepan-1-ylo)butylo]amino}propylo)fenylo]metanosulfonoamidu, 301, M+H = 425;
N-etylo-4-2-{etylo-[4-(7-okso-[1,4]oksazepan-1-ylo)butylo]amino}propylo)benzamid, 302, analiza: obliczono dla C23H39CIN4O2: C, 58,10; H, 8,48; N, 11,78%; stwierdzono C, 52,73; H, 8,10, N 10,80%;
chlorowodorek 4-[4-(etylo-{2-[4-(pirolidyno-1-karbonylo)fenylo]-1-metyloetylo}amino)butylo]-[1,4]diazepan-5-onu, 303, analiza: obliczono dla C25H41CIN4O: C, 59,87; H, 8,44; N, 11,17%; stwierdzono C, 50,76; H, 7,95, N 9,52%;
chlorowodorek 4-[4-(etylo-{2-[4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)fenylo]-1-metyloetylo}amino)butylo]-[1,4]diazepan-5-onu, 304, M+H = 42 9;
chlorowodorek 4-[4-({2-[4-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo}amino)butylo]-[1,4]diazepan-5-onu, 305, analiza: obliczono dla C25H40CIN5O3S^0,3H2O: C, 49,68; H, 7,10; N, 11,59%; stwierdzono C, 49,63; H, 7,00; N 11,62%;
PL 204 753 B1
N,N-dimetylo-2-[4-2-{[4-(7-okso-[1,4]diazepan-1-ylo)butylo]propyloamino}propylo)benzenosulfonylo]acetamid, 306, analiza: obliczono dla C25H43CIN4O4S.: C, 52,90; H, 7,81; N, 9,87%; stwierdzono C, 50,43; H, 7,56, N 9,38%;
chlorowodorek 4-[4-({2-[4-(tiazol-2-iloksy)fenylo]-1-metyloetylo}propyloamino)butylo]-[1,4]diazepan-5-onu, 307, M+H = 445;
chlorowodorek estru 4-(2-{[4-(7-okso-[1,4]diazepan-1-ylo)butylo]propyloamino}propylo)fenylowego kwasu propano-2-sulfonowego, 308, M+H = 468;
chlorowodorek 4-[4-({2-[4-(1,1-dioksoizotiazolidyn-2-ylo)fenylo]-1-metyloetylo}etyloamino)butylo]-[1,4]diazepan-5-onu, 309, M+H = 451 lub chlorowodorek 4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]prop-2-ynyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-5-onu, 310, analiza: obliczono dla C22H34CIN3O3S: C, 53,65; H, 7,16; N, 8,53%; stwierdzono C, 49,57; H, 6,83; N 7,84%.
P r z y k ł a d 8 (Wytwarzanie związku o wzorze IDc w sposób przedstawiony na schemacie E)
4-(4-{Etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-1-(izoksazolo-5-karbonylo)-[1,4]diazepan-5-on
Do mieszaniny dichlorowodorku 4-(4-{[(S)-2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-5-onu (0,15 g, ,3 mmola) w toluenie (5 ml) i nasyconym węglanie sodu (2 ml) dodano chlorku izoksazolo-5-karbonylu (0,04 g, 0,31 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto nasyconym chlorkiem sodu, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono, w wyniku czego otrzymano 4-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-1-(izoksazolo-5-karbonylo)-[1,4]diazepan-5-on w postaci higroskopijnego chlorowodorku (0,14 g) w octanie etylu/eterze dietylowym, 316, M+H = 505.
Podobnie, stosując procedurę opisaną powyżej w przykładzie 8, lecz ewentualnie zastępując dichlorowodorek 4-(4{[(S)-2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-5-onu innymi związkami w postaci wolnej aminy o wzorze IDb i ewentualnie zastępując chlorek izoksazolo-5-karbonylu innymi odpowiednimi środkami acylującymi, alkilującymi lub sulfonylującymi, oraz z użyciem modyfikacji znanych fachowcom, wytworzono następujące dodatkowe związki o wzorze I, w którym Z oznacza >N-R6:
chlorowodorek 4-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-1-benzylo-[1,4]diazepan-5-onu, 317, M+H = 500;
chlorowodorek 4-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-1-metanosulfonylo-[1,4]diazepan-5-onu, 318, M+H = 488;
chlorowodorek amidu kwasu 4-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego, 319, M+H = 453;
2,2,2-trifluorooctan dimetyloamidu kwasu 4-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego, 320, M+H = 481;
2,2,2-trifluorooctan estru etylowego kwasu 4-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego, 321, M+H = 482;
2,2,2-trifluorooctan 4-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-1-(2-metoksyacetylo)-[1,4]diazepan-5-onu, 322, M+H = 482;
2,2,2-trifluorooctan 4-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-1-propionylo-[1,4]diazepan-5-onu, 323, M+H = 466;
PL 204 753 B1
2,2,2-trifluorooctan 4-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-1-(furano-2-karbonylo)-[1,4]diazepan-5-onu, 324, M+H = 504;
2,2,2-trifluorooctan 4-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-1-izobutyrylo-[1,4]diazepan-5-onu, 325, M+H = 480;
2,2,2-trifluorooctan 4-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-1-benzoilo-[1,4]diazepan 5-onu, 326, M+H = 514;
2,2,2-trifluorooctan 4-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-1-cyklobutanokarbonylo-[1,4]diazepan-5-onu, 327, M+H = 492;
2,2,2-trifluorooctan 4-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-1-(morfolino-4-karbonylo)-[1,4]diazepan-5-onu, 328, M+H = 523;
2,2,2-trifluorooctan 4-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-1-(pirydyno-3-karbonylo)-[1,4]diazepan-5-onu, 329, M+H = 515;
2,2,2-trifluorooctan 4-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-1-cykloheksanokarbonylo-[1,4]diazepan-5-onu, 330, M+H = 520;
2,2,2-trifluorooctan dimetyloamidu kwasu 4-(4-{etylo-[2(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-5-okso-[1,4]diazepano-1-sulfonowego, 331, M+H = 526;
2,2,2-trifluorooctan t-butyloamidu kwasu 4-(4-{etylo-[2(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego, 332, M+H = 509;
2,2,2-trifluorooctan fenyloamidu kwasu 4-(4-{etylo-[2(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego, 333, M+H = 529;
2,2,2-trifluorooctan (2-metoksyfenylo)amidu kwasu 4-(4{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego, 334, M+H = 559;
2,2,2-trifluorooctan 4-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-1-etylo-[1,4]diazepan-5-onu, 335, M+H = 438;
chlorowodorek 1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-(izoksazolo-5-karbonylo)-[1,4]diazepan-5-onu, 336, M+H = 519;
chlorowodorek 4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-1-metylo-[1,4]diazepan-5-onu, 337, M+H = 438;
chlorowodorek 4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-1-(2-amino-3-metylobutyrylo)-[1,4]diazepan-5-onu, 338, M+H = 523;
chlorowodorek 4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-1-(2-dimetyloaminoetanosulfonylo)-[1,4]diazepan-5-onu, 339, M+H = 559;
chlorowodorek estru fenylowego kwasu 4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego, 340, analiza: obliczono dla C29H42CIN3O5S: C, 60,04; H, 7,30; N, 7,24%; stwierdzono C, 58,80; H, 7,84; N 6,57%;
chlorowodorek estru t-butylowego kwasu 4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego, 341, t.t. 156-158°C;
chlorowodorek estru dietylowego kwasu 4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino]butyl}-5-okso-[1,4]diazepan-1-ylo)fosfonowego, 342, M+H = 560;
chlorowodorek estru etylowego kwasu 4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego, 343, t.t. 135-137°C;
chlorowodorek estru 2-[4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-5-okso-[1,4]diazepano-L-karbonylo]fenylowego kwasu octowego, 344, M+H = 586;
chlorowodorek 4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-1-(2-hydroksybenzoilo)-[1,4]diazepan-5-onu, 345, M+H = 465;
chlorowodorek estru propylowego kwas 4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego, 346, t.t. 152-154°C;
chlorowodorek estru izobutylowego kwasu 4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego, 347, analiza: obliczono dla C27H46ClN3O5S •1,80H2O: C, 57,89; H, 8,28; N, 7,50%; stwierdzono C, 57,59; H, 8,20, N 7,39%;
chlorowodorek estru 2,2-dimetylopropylowego kwasu 4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-5-okso[1,4]diazepano-1-karboksylowego, 348, M+H = 538;
chlorowodorek estru butylowego kwasu 4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego, 349, M+H = 524;
chlorowodorek 4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-5-okso-[1,4]diazepano-1-karbaldehydu, 350, M+H = 452;
PL 204 753 B1 chlorowodorek estru izopropylowego kwas 4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego, 351, t.t. 142-143°C;
chlorowodorek 1-acetylo-4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)[1,4]diazepan-5-onu, 352, M+H = 466;
chlorowodorek estru 2-[4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-5-okso-[1,4]diazepano-1-karbonylo]benzylowego kwasu octowego, 353, M+H = 600;
chlorowodorek 4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-1-(4-trifluorometylobenzylo)-[1,4]diazepan-5-onu, 354, M+H = 582;
chlorowodorek estru 4-[4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)5-okso-[1,4]diazepan-1-ylometylo]fenylowego kwasu octowego, 355, M+H = 572;
chlorowodorek 4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-1-[2-(3-trifluorometylofenylo)etylo]-[1,4]diazepan-5-onu, 356, M+H = 596;
chlorowodorek 1-[2-(4-chlorofenylo)etylo]-4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]-propyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-5-onu, 357, M+H = 562;
4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-1-(2-metoksyacetylo)-[1,4]-diazepan-5-on; 358, M+H = 4 96;
1-(2-izopropoksyacetylo)-4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-5-on; 359, M+H = 524;
ester benzoilosulfanylometylowy kwasu 4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego; 360, M+H = 618;
ester acetoksymetylowy kwasu 4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego; 361, t.t. 143-144°C;
ester 2,2-dimetylopropionyloksymetylowy kwasu 4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego; 362, t.t. 129-130°C;
ester 5-metylo-2-okso-[1,3]dioksol-4-ilometylowy kwasu 4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego; 363, M+H = 580;
ester acetylosulfanylometylowy kwasu 4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego; 364, t.t. 142-144°C.
P r z y k ł a d 9 (Alternatywne wytwarzanie związków o wzorze I w sposób przedstawiony na schemacie F)
Ester t-butylowy kwasu 4-(4-{[(S)-2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego
Etap 1:
Ester t-butylowy kwasu 4-{4-[5-(4-metanosulfonylofenylo)-4-metylo-2-oksooksazolidyn-3-ylo]propylo}-5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego
Do ochłodzonej mieszaniny 2,5 g 5-(4-metanosulfonylofenylo)-4-metylooksazolidyn-2-onu i 7,5 ml N-metylopirolidonu powoli dodano 5 g 25% roztworu t-amylanu potasu w toluenie. Mieszaninę mieszano, następnie ochłodzono i dodano 4,5 g estru t-butylowego kwasu 4-(4-jodobutylo)-5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 6 godzin. Dodano wody i mieszanie kontynuowano. Wytrącony produkt zebrano i wysuszono, w wyniku czego otrzymano około 3,5 g estru t-butylowego kwasu 4-{4-[5-(4-metanosulfonylofenylo)-4-metylo-2-oksooksazolidyn-3-ylo]propylo}-5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego.
PL 204 753 B1
Etap 2:
Ester t-butylowy kwasu 4-{4-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetyloamino]butylo}-5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego
Mieszaninę 10 g estru t-butylowego kwasu 4-{4-[5-(4-metanosulfonylofenylo)-4-metylo-2-oksooksazolidyn-3-ylo]butylo}-5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego, 1 g 20% wodorotlenku palladu na węglu, 10 ml wody i 90 ml izopropanolu mieszano i ogrzano do 50-60°C. Powoli dodano roztworu 3,5 g mrówczanu potasu w 5 ml wody. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny, a następnie ochłodzono i przesączono. Przesącz odpędzono i otrzymano około 9 g estru t-butylowego kwasu 4-{4-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetyloamino]butylo}-5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego.
Etap 3:
Ester t-butylowy kwasu 4-(4-{[(S)-2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego
Mieszaninę borowodorku sodu (0,55 g) i tetrahydrofuranu (40 ml) mieszano i powoli dodano mieszaniny kwasu octowego (2,62 g) i tetrahydrofuranu (10 ml) w trakcie chłodzenia, z utrzymywaniem temperatury poniżej temperatury otoczenia. Mieszaninę mieszano przez kilka godzin. Przygotowano roztwór estru t-butylowego kwasu 4-{4-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetyloamino]butylo}5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego (7,0 g) i aldehydu propionowego (0,85 g) w tetrahydrofuranie (25 ml). Roztwór w trakcie mieszania powoli dodano do mieszaniny borowodorku. Mieszaninę mieszano kilka godzin, następnie powoli dodano 25% roztworu wodorotlenku sodu (14 g). Górną warstwę organiczną poddano destylacji pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w toluenie i przemyto wodą. W wyniku destylacji warstwy organicznej pod próżnią otrzymano 7,5 g estru t-butylowego kwasu 4-(4-{[(S)-2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego
P r z y k ł a d 10
Środek do podawania doustnego
Składnik % wag.
Substancja czynna 20,0%
Laktoza 79,5%
Stearynian magnezu 0,5%
Składniki zmieszano i wprowadzono do kapsułek o około 100 mg każda; jedna z kapsułek powinna w przybliżeniu stanowić całkowitą dzienną dawkę.
P r z y k ł a d 11
Środek do podawania doustnego
Składnik % wag.
Substancja czynna 20,0%
Stearynian magnezu 0,5%
Sól sodowa kroskarmelozy 2,0%
Laktoza 76,5%
PVP (poliwinylopirolidon) 1,0%
Składniki połączono i granulowano z rozpuszczalnikiem, takim jak metanol. Preparat następnie wysuszono i uformowano w tabletki (zawierające około 20 mg substancji czynnej) z użyciem odpowiedniej tabletkarki.
P r z y k ł a d 12
Środek do podawania doustnego
Składnik Ilość
1 2
Substancja czynna 1,0 g
kwas fumarowy 0,5 g
PL 204 753 B1 cd. tabeli
1 2
Chlorek sodu 2,0 g
Metyloparaben 0,15 g
Propyloparaben 0,05 g
Granulowany cukier 25,5 g
Sorbitol (70% roztwór) 12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
Środki aromatyzujące 0,035 ml
Środki barwiące 0,5 mg
woda destylowana ile potrzeba do 100 ml
Składniki zmieszno z wytworzeniem zawiesiny do podawania doustnego. P r z y k ł a d 13 Preparat pozajelitowy
Składnik % wag.
Substancja czynna 0,25%
Chlorek sodu ile potrzeba do izotoniczności
Woda do iniekcji 100 ml
Substancję czynną rozpuszczono w części wody do iniekcji. Następnie w trakcie mieszania dodano chlorku sodu w wystarczającej ilości do otrzymania izotonicznego roztworu. Roztwór uzupełniono resztą wody do iniekcji, przesączono przez filtr membranowy 0,2 mikrona i zapakowano w jałowych warunkach.
P r z y k ł a d 14
Preparat w postaci czopka
Składnik % wag.
Substancja czynna 1,0%
Glikol polietylenowy 1000 74,5%
Glikol polietylenowy 4000 24,5%
Składniki stopiono razem i mieszano na łaźni parowej, po czym wlano do form w ilości po 2,5 g. P r z y k ł a d 15
Preparat do stosowania miejscowego
Składnik Gramy
Substancja czynna 0,2-2
Span 60 2
TWEEN 60 2
Olej mineralny 5
Wazelina 10
Metyloparaben 0,15
Propyloparaben 0,05
BHA (butylowany hydroksyanizol) 0,01
Woda ile potrzeba do 100
PL 204 753 B1
Wszystkie składniki, z wyjątkiem wody, połączono i ogrzano do 60°C, w trakcie mieszania. Następnie dodano wystarczającą ilość wody o temperaturze 60°C, w trakcie intensywnego mieszania, w celu zemulgowania składników, po czym uzupełniono wodą do 100 g.
P r z y k ł a d 16
Preparat do rozpylania do nosa
Szereg zawiesin wodnych zawierających 0,025-0,5% substancji czynnej wytwarza się jako preparaty do rozpylania do nosa. Preparaty zawierają ewentualnie składniki, takie jak celuloza mikrokrystaliczna, sól sodowa karboksymetylocelulozy, dekstroza itp. Dodawać można kwasu chlorowodorowego w celu nastawienia pH. Preparaty do rozpylania do nosa można stosować z użyciem rozpylającej pompki dozującej, zazwyczaj podającej około 50-100 μl preparatu przy każdym naciśnięciu. Typowy tryb podawania obejmuje 2-4 porcje co 4-12 godzin.
P r z y k ł a d 17
Badanie wiązania radioligandu
Działanie hamujące związków według wynalazku in vitro zbadano zmodyfikowaną metodą, którą opisali Hegde S.S. i inni, Br. J. Pharmacol., 1997, 120, 1409-1418.
Zastosowano błony komórkowe z komórek jajnika chomika chińskiego, eksprymujące zrekombinowane ludzkie receptory muskarynowe (m1-m5). Testy prowadzono z radioligandem, [3H]N-metyloskopolaminą (0,4 nM, aktywność właściwa 84 Ci-mmol-1) w końcowej objętości 0,25 ml w buforze TrisKrebsa. Niespecyficzne wiązanie oznaczano z 1 μM atropiną. Testy wykonywano zbliżeniową techniką scyntylacyjną. Krzywe konkurencyjności-podstawienia generowano na podstawie pomiarów dla 10 stężeń badanych związków i analizowano je metodą iteracyjnego dopasowywania krzywych do czteroparametrowego równania logistycznego. Wartości pI50 (-log IC50) przeliczano na wartości pKi z użyciem równania Chenga-Prusoffa.
Muskarynowe działanie hamujące (wyrażone jako wartości pKi) pewnych przykładowych związków według wynalazku wynosiły:
Związek m2 m3 m5 m2/m3 m2/m5 m2/m5
1 2 3 4 5 6 7
dibenzoilo-L-winian 1-(2-{etylo-[2-(4-metoksyfenylo)- -1-metyloetylo]amino}etylo)pirolidyn-2-onu, 12 7,32 6,95 5,36 2,3 91 9
dibenzoilo-L-winian 1-(2-{etylo-[2-(4-metoksyfenylo)-1- -metyloetylo]amino}etylo)piperydyn-2-onu, 14 7,15 6,48 5,1 4,7 112 24
chlorowodorek 1-{4-[2-naftalen-2-ylo)-1-metyloetylo}propylamino}butylo)piperydyn-2-onu, 39 7,75 7,47 5,69 1,9 115 60
chlorowodorek 1-(4-{[2-(3,3-dimetylo-2,3-dihydrobenzoforan-6-ylo)-1-metyloetylo}propyloamino}butylo)piperydyn-2-onu, 54 8,51 8,44 6,24 1,2 186 151
2,2,2-trifluorooctan estru 4-(2-{[2-(2-oksoazepan-1-ylo)butylo]propyloamino}propylo)fenylowego kwasu 4-nitrobenzenosulfonowego, 71 8,19 7,99 6,63 1,6 36 23
chlorowodorek 1-(3-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}propylo)azepan-2-onu, 98 8,92 8,62 7,26 1,99 46 23
chlorowodorek 1-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)1-metyloetylo]amino}butylo)azokan-2-onu, 119 8,70 8,38 6,86 2.08 68 33
chlorowodorek 3-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo}propyloamino}butylo)-[1,3]oksazepan-2-onu, 124 8,44 8,09 6,27 2,23 148 66
chlorowodorek 1-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-3-metylo-[1,3]diazepan-2-onu, 141 7,52 7,50 6,16 1,03 23 22
chlorowodorek 1-[4-(etylo-{2-[4-(tiazolo-2-sulfonylo)fenylo]-1-metyloetylo}amino)butylo]tetrahydropirymidyn-2-onu, 144 7,69 7,92 5,43 0,58 182 309
PL 204 753 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6 7
chlorowodorek 4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]oksazepan-3- -onu, 146 8,01 8,04 6,03 0,93 94 101
dichlorowodorek 1-(4-{[(S)-2-(-4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo}propyloamino}butylo)-[1,4]diazepan- -2-onu, 149 8,26 8,36 5,87 0,79 245 309
chlorowodorek N-metylo-4-(2-{[4-(2-oksopiperazyn-1-ylo)butylo]propyloamino}propylo)benzenosulfono- amidu, 153 7,71 8,32 5,93 0,24 60 245
hemihydrat dichlorowodorku 1-(4-{etylo-[2-(4-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo}amino}butylo)-[1,4]- diazepan-2-onu, 160 8,54 8,46 6,7 1 69 58
dichlorowodorek 1-(4-{[(S)-2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo}propyloamino}butylo)-4-metylo-[1,4]diazepan-2-onu, 166 8,29 7,94 5,77 2,23 330 148
2,2,2-trifluorooctan 1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-(furano-2-karbonylo)-[1,4]diazepan-2-onu, 187 7,59 7.59 5,88 1,00 51 51
chlorowodorek 1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1metyloetylo}propyloamino}butylo)-4-metylopiperazyn-2-onu, 213 7,82 6,96 5,54 7 191 26
chlorowodorek 4-(4-{[(S)-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo}propyloamino}butylo)-[1,4]oksazepan-5-onu, 273 7,82 7,61 5,9 1,63 81 50
2,2,2-trifluorooctan 4-(4-{[2-(2,3-dihydrobenzo-[1,4]dioksyn-6-ylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-5-onu, 281 8,05 7,58 5,92 2,97 135 45
chlorowodorek 4-(4-{[2-(4-t-butylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-5-onu, 282 8,55 8,36 6,65 1,54 80 52
chlorowodorek 4-(4-{allilo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-[1,4]diazepan-5-onu, 292 8,29 7,59 6,32 5,05 94 19
chlorowodorek estru 4-(2-{[4-(7-okso-[1,4]diazepan-1- -ylo)butylo]propyloamino}propylo)fenylowego kwasu propano-2-sulfonowego, 308 7,83 7,52 6,04 2,04 62 30
chlorowodorek estru etylowego kwasu 4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego,343 8,18 7,69 6,63 3,09 35 11
P r z y k ł a d 18
Wydzielanie śliny wywołane oksotremoryną/pilokarpiną (OIS/PIS)
Model u znieczulonych szczurów
Samice szczurów Sprague-Dawley (Charles-River, 200-300 g) znieczulono uretanem (1,5 g/kg, sc) i wykonano tracheotomię. W jednej żyle udowej założono kaniulę do podawania leku. Po jednogodzinnym okresie stabilizacji, szczurom wstępnie podano metoktraminę (tylko dla OIS) w celu antagonizowania bradykardii pośredniczonej przez receptor M2. Każdemu zwierzęciu podano dożylnie pojedynczą dawkę nośnika lub związku wzorcowego. 10 minut później, wstępnie zważone bawełniane tampony umieszczono w jamie ustnej zwierzęcia, a następnie podano im nośnik lub oksotremorynę (0,1 mg/kg, iv)/pilokarpinę (1 mg/kg, iv). Świeże bawełniane tampony umieszczono w 5 minut po oksotremorynie/pilokarpinie i ślinę zbierano przez kolejne 5 minut. Tampony bawełniane (5- i 10-minutowe okresy) następnie ponownie zważono w celu określenia ilości wydzielanej śliny podczas 10 minutowego okresu.
PL 204 753 B1
Wszystkie grupy potraktowane oksotremoryną/pilokarpiną porównano z użyciem jednokierunkowej analizy wariancji. Porównania parami prowadzono stosując test Dunnetta. Uszeregowane dane (technika nieparametryczna) lub aktualne poziomy danych (technika parametryczna) zastosowane w analizie, w zależ noś ci od wyników testu Bartletta, które badają jednorodność wariancji. Grupę nośnik/oksotremoryna i nośnik/pilokarpina porównano z grupą nośnik/nośnik z użyciem testu sumy rang Wicoxa. Otrzymano oszacowanie wartości ID50 dla każdego związku w odniesieniu do 10-minutowej całkowitej masy wydzieliny dla każdego zwierzęcia. Model sigmoidalny występuje w postaci
Odpowiedź = min + (maks-min)/ (1 + (dawka/ID50)** N) gdzie ID50 oznacza dawkę do osiągnięcia połowy maksymalnej odpowiedzi, N oznacza parametr krzywizny, a max oznacza maksymalną odpowiedź dla krzywej odpowiedzi na dawkę. Minimum odpowiedzi (min) przyjęto jako 0 w modelu.
Związki według wynalazku wykazywały aktywność w tym teście.
P r z y k ł a d 19
Hamowanie wywołanych przez zwiększenie objętości skurczów u szczurów
Działanie hamujące związków według wynalazku na receptor muskarynowy in vivo zbadano na szczurach zmodyfikowaną metodą, którą opisali Hegde S.S. i inni, Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International Continence Society (27-30 sierpnia) 1996, Abstrakt 126.
Samice szczurów Sprague-Dawley znieczulono uretanem i przygotowano do dożylnego podawania leków oraz, w pewnych przypadkach, do pomiaru ciśnienia tętniczego, bicia serca i ciśnienia wewnątrz pęcherza. Działanie badanych związków na wywołane przez zwiększenie objętości skurcze pęcherza, określano dla odrębnych grup zwierząt. Wywołane przez zwiększenie objętości skurcze pęcherza wywoływano przez napełnianie pęcherza roztworem soli. Badane związki podawano dożylnie w sposób kumulacyjny, w odstępach 10 minutowych. Pod koniec badania podawano atropinę (0,3 mg/kg, dożylnie), jako dodatni środek kontrolny.
Związki według wynalazku wykazywały aktywność w tym teście.
P r z y k ł a d 20
Działanie przecimuskarynowe u znieczulonych psów Działanie hamujące związków według wynalazku na receptor muskarynowy in vivo zbadano na psach zmodyfikowaną metodą, którą opisali Newgreen, D.T. i inni, J. Urol., 1996, 155 (suplement 5), 1156.
Suki rasy beagle (Marshall Farms, North Rose, NY) głodzono przez 18 godzin przed badaniem; woda była dostępna ad libitum. W dzień badania, psy znieczulono i utrzymywano na pentobarbitalu (36 mg/kg, początkowo iv, następnie 5-10 mg/kg, iv dla podtrzymywania). Płyny dożylne również podawano psu aż do końca doświadczenia. Psom podłączono sztuczne oddychanie poprzez rurkę dotchawiczą, z zastosowaniem respiratora Harvard (Model 613). Do obydwu żył udowych i jednej tętnicy udowej wprowadzono kaniulę odpowiednio do podawania leku i pomiaru ciśnienia krwi. Ciśnienie krwi mierzono z użyciem przetwornika Gould (Model P23XL) i zapisywano na rejestratorze Gould (Model 3400). Wykonano podjęzykowe nacięcie w celu Ddsłonięcia lewego kanału żuchwowego, w którym umieszczono kaniulę do zbierania śliny do wstępnie zważonych fiolek. Lewą śliniankę odsłonięto poprzez podżuchwowe nacięcie. Nerw strunowo-językowy wyizolowano i umieszczono na nim dwubiegunową elektrodę do stymulacji. Rejestrowano odpowiedzi na stymulację nerwu strunowo-językowego w celu potwierdzenia właściwego umieszczenia elektrody.
Po zakończeniu zabiegu, fizostygminę (180 μg/kg/godz, iv) (inhibitor cholinesterazy) podawano wlewowo przez pozostałą część badania. Po jednogodzinnym okresie stabilizacji, przeprowadzono dwie kontrolne stymulacje nerwu strunowo-językowego przy 12 Hz, 10 V, czasie trwania 0,5 ms (Grass S48). Nerw strunowo-językowy stymulowano przez odpowiednio 20 sekund i 2 minuty, z minimalną 10 minutową przerwą pomiędzy każdą serią stymulacji. Po otrzymaniu dwóch zgodnych odpowiedzi nośnik lub związek wzorcowy dozowano w kumulacyjny sposób, 3 minuty przed każdą stymulacją nerwu strunowo-językowego. Doświadczeń, w których zgodnej odpowiedzi wydzielania śliny nie można było otrzymać, nie brano pod uwagę w teście. Atropinę (1,0 mg/kg, iv) podawano jako dodatnią kontrolę na koniec badania.
Średnie tętnicze ciśnienie krwi obliczono jako rozkurczowe ciśnienie tętnicze + (skurczowe ciśnienie tętnicze - rozkurczowe ciśnienie tętnicze)/3. Rytm serca wyznaczano jako pochodną pulsu ciśnienia. Ślinę zbierano we wstępnie zważonych fiolkach i ważono po każdym zebraniu, w celu określenia objętości wydzielanej śliny. Hamowanie odpowiedzi gruczołu ślinowego wyrażono jako procent względem działania atropiny (1 mg/kg, iv).
PL 204 753 B1
Ocena ED50
W celu ustalenia % maksymalnego hamowania wydzielania śliny, oszacowanie parametru przeprowadzono z użyciem nieliniowego mieszanego modelu. Sposób realizowano z użyciem PROC NLIN wstępnie i PROC MIXED powtarzalnie. Dla tej procedury przyjęto następujący model sigmoidalny dawka-odpowied ź :
Odpowiedź = Min +
Max - Min + 10k σ gdzie odpowiedź = % maksymalnego hamowania skurczu pęcherza w piku, x = log10 dawki do leczenia, a 4 parametrami były: log10 ED50 (μ), maksymalna i minimalna odpowiedź (Max i Min) oraz krzywizna (σ). Minimum przyjęto za 0%. Sposób ten przyjmował symetrię związku dla struktury kowariancji. Była to metoda iteracyjnego dopasowywania krzywej, która uwzględniała zależność pomiędzy wieloma pomiarami dla tego samego zwierzęcia i szacowała żądane parametry i ich granice ufności poprzez dopasowanie jej liczenia błędu do obliczenia w zakresie korelacji.
Porównania z wartością podstawową
W celu porównania każdej dawki z podstawową wartością kontrolną dla każdej zmiennej, przeprowadzono dwukierunkowy test ANOVA dla [podstawowego wpływu osobnika i leczenia, a następnie test t par dla każdego poziomu dawki. Gdy całkowity wpływ leczenia nie był znaczący (wartość p > 0,05) w ANOVA, poprawkę Bonferroniego dla wartości p stosowano dla wartości p testu t par przy każdej dawce.
Związki według wynalazku wykazywały aktywność w tym teście.
Jakkolwiek wynalazek został opisany w odniesieniu do konkretnych postaci, dla fachowców powinno być zrozumiałe, że dokonać można różnych zmian oraz wprowadzić można równoważne zamienniki, bez wychodzenia poza rzeczywistą istotę i zakres wynalazku. Na dodatek można dokonać wielu modyfikacji w celu dopasowania konkretnej sytuacji, materiału, kompozycji, sposobu, etapu lub etapów sposobu, do celów, istoty i zakresu wynalazku. Wszystkie takie modyfikacje uważa się za objęte zakresem załączonych zastrzeżeń.

Claims (32)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Podstawiony 1-aminoalkilolaktam o ogólnym wzorze I w którym
    1 2 3
    R1, R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, (C1-6)-alkil, -OR', -SR', -NR'R, -SOR', -SO2R', -COOR', -OCOR', -OCONR'R, -OSO2R', -OSO2NR'R; -NR'SO2R, -NR'COR, -SO2NR'R, -SO2(CH2)1-3CONR'R,-CONR'R, grupę cyjanową, chlorowco-(C1-6)-alkil lub grupę nitrową; lub R1 i R2 gdy sąsiadują ze sobą, wzięte razem z atomami węgla, do których są przyłączone, mogą również tworzyć 5 - 7-członowy aromatyczny, nasycony lub nienasycony pierścień, ewentualnie zawierający jako człon łańcucha jeden lub dwa ugrupowania heteroatomowe wybrane spośród N, S(O)0-2 i O, oraz ewentualnie podstawiony (C1-6)-alkilem, atomem chlorowca, grupą cyjanową lub (C1-6)-alkoksylem;
    R' i R niezależnie oznaczają atom wodoru, (C1-6)-alkil, (C1-6)-alkil podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, (C1-6)-alkoksyl, grupę aminową, grupę amidową, karboksyl, (C2-7)-acyl, atom chlorowca, grupę cyjanową i grupę nitrową; aryl, heterocyklil, heteroaryl, arylo(C1-3)-alkil, heteroarylo-(C1-3)-alkil, heterocyklilo-(C1-3)-alkil, (C3-8)-cykloalkilo-(C1-6)-alkil, (C3-8)cykloalkil, lub R' i R wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone mogą również tworzyć 5-7członowy pieścień, ewentualnie zawierający jako człon łańcucha jedno dodatkowe ugrupowanie heteroatomowe wybrane spośród N, O i S(O)0-2;
    R4 oznacza (C1-6)-alkil;
    PL 204 753 B1
    R5 oznacza (C1-6)-alkil, (C2-6)-alkenyl, (C2-6)-alkinyl lub (C3-8)-cykloalkil;
    jeden z X, Y i Z niezależnie oznacza -S-, -O-, -CH2- lub >N-R6, a pozostałe oznaczają -CH2-;
    R6 oznacza atom wodoru, (C1-6)-alkil, chlorowco-(C1-6)-alkil, arylo-(C1-6)-alkil, heteroarylo-(C1-6)alkil, -(C1-6)-CR'R'R', -COOR', -SO2R', -C(O)R', -SO2-(CH2)0-3-NR'R, -CONR'R, lub -PO(OR')2, gdzie R' i R mają wyżej podane znaczenie;
    m oznacza liczbę całkowitą 0-3; n oznacza liczbę całkowitą 1-6;
    lub jego pojedyncze izomery, racemiczne i nieracemiczne mieszaniny izomerów, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty;
    przy czym aryl oznacza fenyl lub naftyl;
    heterocyklil jest wybrany z grupy obejmującej morfolinyl, piperazynyl, piperydynyl, pirolidynyl i tetrahydropirymidynyl; heteroaryl jest wybrany z grupy obejmującej imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, tienyl, pirolil, furanyl, pirydynyl, benzofuryl, benzotienyl, benzopiranyl, indolil i benzenosulfonylotienyl.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R4 oznacza metyl.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym m oznacza 0.
  4. 4. Związek według zastrz. 2, w którym m oznacza 1.
  5. 5. Związek według zastrz. 4, w którym Y oznacza >N-R6.
  6. 6. Związek według zastrz. 5, wybrany z grupy obejmującej
    1-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)piperazyn-2-on;
    1-(4-{[(S)-2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-metylopiperazyn-2-on i
    N-metylo-4-((S)-2-{[4-(2-oksopiperazyn-1-ylo)butylo]propyloamino}propylo)benzenosulfonoamid.
  7. 7. Związek według zastrz. 2, w którym m oznacza 2.
  8. 8. Związek według zastrz. 7, wybrany z grupy obejmującej 1-(4-{etylo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)azepan-2-on;
    4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]oksazepan-3-on i ester 4-(2-{etylo-[4-(2-oksoazepan-1-ylo)butylo]amino}propylo)fenylowy kwasu 1,1,1-trifluorometanosulfonowego.
  9. 9. Związek według zastrz. 7, w którym jeden z X, Y i Z oznacza >N- R6, a pozostałe oznaczają -CH2-.
  10. 10. Związek według zastrz. 9, w którym X oznacza >N- R6.
  11. 11. Związek według zastrz. 9, w którym Y oznacza >N- R6.
  12. 12. Związek według zastrz. 11, wybrany z grupy obejmującej
    1-(4-{[(S)-2-(-4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-2-on;
    1-(4-{etylo-[(S)-1-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)etylo]amino}butylo)-[1,4]diazepan-2-on i
    1-(4-{[(S)-2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-4-metylo-[1,4]diazepan-2-on.
  13. 13. Związek według zastrz. 9, w którym Z oznacza >N- R6.
  14. 14. Związek według zastrz. 13, wybrany z grupy obejmującej
    4-(4-{allilo-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]amino}butylo)-[1,4]diazepan-5-on;
    4-(4-{[2-(4-t-butylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-5-on;
    ester etylowy kwasu 4-(4-{[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-5-okso-[1,4]diazepano-1-karboksylowego;
    4-(4-{[(S)-2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-5-on; ester 4-((S)-2-{[4-(7-okso-[1,4]diazepin-1-ylo)butylo]propyloamino]propylo)fenylowy kwasu propano-2-sulfonowego i
    4-(4-{[(S)-2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-6-ylo)-1-metyloetylo]propyloamino}butylo)-[1,4]diazepan-5-on.
  15. 15. Związek według zastrz. 2, w którym jeden z X, Y i Z oznacza -O- lub -S-, a pozostałe oznaczają -CH2-.
  16. 16. Środek farmaceutyczny zawierający terapeutycznie skuteczną ilość związku czynnego w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, znamienny tym, że związkiem czynnym jest związek określony w zastrz. 1.
  17. 17. Sposób wytwarzania podstawionego 1-aminoalkilolaktamu o ogólnym wzorze I
    PL 204 753 B1
    a) związek o ogólnym wzorze II
    H^(CH2)_NXx 11 I ι
    O (chŁ7.y z II poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze III w warunkach redukcyjnego aminowania z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze I w którym R1, R2, R3, R4, R5, m, n, X, Y i Z są zdefiniowane w zastrz. 1; lub b) (i) związek metaloarylowy o ogólnym wzorze IV w którym M oznacza grupę -MgX, gdzie X oznacza atom chlorowca, poddaje si ę reakcji ze związkiem o wzorze V w którym R oznacza (C1-6)-alkil, aryl lub arylo-(C1-6)-alkil, a Ra i Rb oznaczają (C1-6)-alkil lub (C1-6)-alkoksyl, lub Ra i Rb razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień, w warunkach reakcji Grignarda, z wytworzeniem związku o wzorze VI
    PL 204 753 B1 oraz (ii) związek o wzorze VI, poddaje się redukcji z użyciem borowodorku lub borowodoru jako środka redukującego, a następnie cyklizacji pod działaniem zasady, oraz poddaje działaniu związku o wzorze R5L, w którym L oznacza grupę odszczepiają c ą się , korzystnie atom chlorowca, z wytworzeniem związku o wzorze VII oraz (iii) związek o wzorze VII, poddaje się redukcji i działaniu związku o ogólnym wzorze II ο
    z wytworzeniem zwią zku o ogólnym wzorze I w którym R1, R2, R3, R4, R5, m, n, X, Y i Z są zdefiniowane w zastrz. 1.
  18. 18. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wywarzania leków do leczenia lub profilaktyki stanów chorobowych związanych z zaburzeniami mięśni gładkich, obejmującymi choroby układu moczowo-płciowego lub żołądkowo-jelitowego, albo układu oddechowego.
  19. 19. Podstawiony 1-aminoalkilolaktam o ogólnym wzorze I w którym
    R1, R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, (C1-6)-alkil, -OR', -SR', -NR'R, -SOR', -SO2R', -COOR', -OCOR', -OCONR'R, -OSO2R', -OSO2NR'R; -NR'SO2R, -NR'COR, -SO2NR'R, -SO2(CH2)1-3CONR'R, -CONR'R, grupę cyjanową, chlorowco-(C1-6)-alkil lub grupę nitrową; lub R1 i R2, gdy są siadują ze sobą , wzi ę te razem z atomami wę gla, do których są przyłączone, mogą również tworzyć 5-7-członowy aromatyczny, nasycony lub nienasycony pierścień, ewentualnie zabierający jako
    PL 204 753 B1 człon łańcucha jeden lub dwa ugrupowania heteroatomowe wybrane spośród N, S(O)0-2 i O, oraz ewentualnie podstawiony (C1-6)-alkilem, atomem chlorowca, grupą cyjanową lub (C1-6)-alkoksylem;
    R' i R niezależnie oznaczają atom wodoru, (C1-6)-alkil, (C1-6)-alkil podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, (C1-6)-alkoksyl, grupę aminową, grupę amidową, karboksyl, (C2-7)-acyl, atom chlorowca, grupę cyjanową i grupę nitrową; (C0-3)-alkilo-(C1-6)-alkoksyl, aryl, heterocyklil, heteroaryl, arylo-(C1-3)-alkil, heteroarylo-(C1-3)-alkil, heterocyklilo-(C1-3)-alkil, (C3-8)-cykloalkilo(C1-6)-alkil, (C3-8)-cykloalkil, lub R' i R wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone mogą również tworzyć 5-7-członowy pierścień, ewentualnie zawierający jako człon łańcucha jedno dodatkowe ugrupowanie heteroatomowe wybrane spośród N, O i S(O)0-2;
    R4 oznacza (C1-6)-alkil;
    R5 oznacza (C1-6)-alkil, (C2-6)-alkenyl, (C2-6)-alkinyl lub (C3-8)-cykloalkil;
    jeden z X, Y i Z niezależnie oznacza -S-, -O-, -CH2- lub >N-R6, a pozostałe oznaczają -CH2-;
    R6 oznacza atom wodoru, (C1-6)-alkil, chlorowco-(C1-6)-alkil, arylo-(C1-6)-alkil, heteroarylo-(C1-6)-alkil,
    -(C1-6)-CR'R'R', -COOR', -SO2R', -C(O)R', -SO2-(CH2)0-3-NR'R, -CONR'R, -C(O)OCH2OC(O)R', -C(O)O-CH2-S-(O)R' lub -PO(OR')2, gdzie R' i R mają wyżej podane znaczenie;
    m oznacza liczbę cał kowitą 0-3; n oznacza liczbę cał kowitą 1-6;
    lub jego pojedyncze izomery, racemiczne i nieracemiczne mieszaniny izomerów, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty;
    przy czym aryl oznacza fenyl lub naftyl;
    heterocyklil jest wybrany z grupy obejmującej morfolinyl, piperazynyl, piperydynyl, pirolidynyl i tetrahydropirymidynyl; heteroaryl jest wybrany z grupy obejmującej imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, tienyl, pirolil, furanyl, pirydynyl, benzofuryl, benzotienyl, benzopiranyl, indolil i benzenosulfonylotienyl.
    z wyją tkiem przypadku, gdy
    R' i R niezależnie oznaczają atom wodoru, (C1-6)-alkil, (C1-6)-alkil podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, (C1-6)-alkoksyl, grupę aminową, grupę amidową, karboksyl, (C2-7)-acyl, atom chlorowca, grupę cyjanową i grupę nitrową; aryl, heterocyklil, heteroaryl, arylo-(C1-3)-alkil, heteroarylo-(C1-3)-alkil, heterocyklilo-(C1-3)-alkil, (C3-8)-cykloalkilo-(C1-6)-alkil, (C3-8)-cykloalkil, lub R' i R wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone mogą również tworzyć 5-7-członowy pierścień, ewentualnie zawierający jako człon łańcucha jedno dodatkowe ugrupowanie heteroatomowe wybrane spośród N, O i S(O)0-2; oraz
    R6 oznacza atom wodoru, (C1-6)-alkil, chlorowco-(C1-6)-alkil, arylo-(C1-6)-alkil, heteroarylo-(C1-6)alkil, -(C1-6)-CR'R'R', -COOR', -SO2R', -C(O)R', -SO2-(CH2)0-3-NR'R, -CONR'R, lub -PO(OR')2, gdzie R' i R mają wyżej podane znaczenie;
  20. 20. Związek według zastrz. 19, w którym n oznacza 3.
  21. 21. Związek według zastrz. 19, w którym R4 oznacza metyl.
  22. 22. Związek według zastrz. 21, w którym m oznacza 0.
  23. 23. Związek według zastrz. 21, w którym m oznacza 1.
    6
  24. 24. Związek według zastrz. 23, w którym Y oznacza >N-R6.
  25. 25. Związek według zastrz. 20 albo 21, w którym m oznacza 2.
    6
  26. 26. Związek według zastrz. 25, w którym jeden z X, Y i Z oznacza >N- R6, a pozostałe oznaczają -CH2-.
    6
  27. 27. Związek według zastrz. 26, w którym X oznacza >N-R6.
    6
  28. 28. Związek według zastrz. 26, w którym Y oznacza >N-R6.
    6
  29. 29. Związek według zastrz. 26, w którym Z oznacza >N-R6.
  30. 30. Środek farmaceutyczny zawierający terapeutycznie skuteczną ilość związku czynnego w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, znamienny tym, że związkiem czynnym jest związek określony w zastrz. 19.
  31. 31. Sposób wytwarzania podstawionego 1-aminoalkilolaktamu o ogólnym wzorze I
    PL 204 753 B1 znamienny tym, że a) związek o ogólnym wzorze II poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze III w warunkach redukcyjnego aminowania z wytworzeniem zwią zku o ogólnym wzorze I w którym R1, R2, R3, R4, R5, m, n, X, Y i Z są zdefiniowane w zastrz. 19; lub b) (i) związek metaloarylowy o ogólnym wzorze IV w którym M oznacza grupę -MgX, gdzie X oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze V ab w którym R oznacza (C1-6)-alkil, aryl lub arylo-(C1-6)-alkil, a Ra i Rb oznaczają (C1-6)-alkil lub (C1-6)ab
    -alkoksyl, lub Ra i Rb razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień, w warunkach reakcji Grignarda, z wytworzeniem związku o wzorze VI oraz (ii) związek o wzorze VI, poddaje się redukcji z użyciem borowodorku lub borowodoru jako środka redukującego, a następnie cyklizacji pod działaniem zasady, oraz poddaje działaniu związku
    PL 204 753 B1 o wzorze R5L, w którym L oznacza grupę odszczepiają c ą się , korzystnie atom chlorowca, z wytworzeniem związku o wzorze VII oraz (iii) związek o wzorze VII, poddaje się redukcji i działaniu związku o ogólnym wzorze II
    O
    II z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze I w którym R1, R2, R3, R4, R5, m, n, X, Y i Z są zdefiniowane w zastrz. 19; albo
    c) (i) związek o wzorze VI poddaje się redukcji jak powyżej w (b) (ii), a następnie cyklizacji i (ii) na produkt z etapu c (i) działa się związkiem o ozorze VIII o
    L-y,(CH2)„^NA 0 (Ch!)^.
    VIII w którym L oznacza grupę odszczepiającą się, korzystnie atom chlorowca, a także (iii) produkt z etapu c (ii) poddaje się redukcji przez hydrogenolizę mrówczanem w obecności palladu, z wytworzeniem związku o wzorze IX
    PL 204 753 B1 oraz (iv) związek o wzorze IX poddaje się alkilowaniu z użyciem aldehydu o wzorze RCHO, w którym R wraz z grupą CH2 tworzy podstawnik R5, w warunkach redukcyjnego aminowania lub z użyciem związku o wzorze R5L, w którym L oznacza atom chlorowca jako grupa odszczepiająca się, gdzie;
    R1, R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, (C1-6)-alkil, -OR', -SR', -NR'R, -SOR', -SO2R', -COOR', -OCOR', -OCONR'R, -OSO2R', -OSO2NR'R; -NR'SO2R, -NR'COR, -SO2NR'R,
    -SO2(CH2)1-3CONR'R, -CONR' R, grupę cyjanową, chlorowco-(C1-6)-alkil lub grupę nitrową; lub R1 i R2, gdy sąsiadują ze sobą, wzięte razem z atomami węgla, do których są przyłączone, mogą również tworzyć 5-7-członowy aromatyczny, nasycony lub nienasycony pierścień, ewentualnie zawierający jako człon łańcucha jeden lub dwa ugrupowania heteroatomowe wybrane spośród N, S(O)0-2 i O, oraz ewentualnie podstawiony (C1-6)-alkilem, atomem chlorowca, grupą cyjanową lub (C1-6)-alkoksylem;
    R' i R niezależnie oznaczają atom wodoru, (C1-6)-alkil, (C1-6)-alkil podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, (C1-6)-alkoksyl, grupę aminową, grupę amidową, karboksyl, (C2-7)-acyl, atom chlorowca, grupę cyjanową i grupę nitrową; (C0-3)-alkilo-(C1-6)-alkoksyl, aryl, heterocyklil, heteroaryl, arylo-(C1-3)-alkil, heteroarylo-(C1-3)-alkil, heterocyklilo-(C1-3)-alkil, (C3-8)-cykloalkilo-(C1-6)-alkil, (C3-8)-cykloalkil, lub R' i R wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone mogą również tworzyć 5-7-członowy pierścień, ewentualnie zawierający jako człon łańcucha jedno dodatkowe ugrupowanie heteroatomowe wybrane spośród N, O i S(O)0-2;
    R4 oznacza (C1-6)-alkil;
    R5 oznacza (C1-6)-alkil, (C2-6)-alkenyl, (C2-6)-alkinyl lub (C3-8)-cykloalkil;
    jeden z X, Y i Z niezależnie oznacza -S-, -O-, -CH2- lub >N-R6, a pozostałe oznaczają -CH2-;
    R6 oznacza atom wodoru, (C1-6)-alkil, chlorowco-(C1-6)-alkil, arylo-(C1-6)-alkil, heteroarylo-(C1-6)-alkil,
    -(C1-6)-CR'R'R', -COOR', -SO2R', -C(O)R', -SO2-(CH2)0-3-NR'R, -CONR'R” -C(O)OCH2OC(O)R',
    -C(O)O-CH2-S-C(O)R' lub -PO(OR')2, gdzie R' i R mają wyżej podane znaczenie; m oznacza liczbę całkowitą 0 - 3; n oznacza liczbę całkowitą 1 - 6;
    lub jego pojedyncze izomery, racemiczne i nieracemiczne mieszaniny izomerów, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty;
    przy czym aryl oznacza fenyl lub naftyl;
    heterocyklil jest wybrany z grupy obejmującej morfolinyl, piperazynyl, piperydynyl, pirolidynyl i tetrahydropirymidynyl; heteroaryl jest wybrany z grupy obejmującej imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, tienyl, pirolil, furanyl, pirydynyl, benzofuryl, benzotienyl, benzopiranyl, indolil i benzenosulfonylotienyl;
  32. 32. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 19, do wywarzania leków do leczenia lub profilaktyki stanów chorobowych związanych z zaburzeniami mięśni gładkich, obejmującymi choroby układu moczowo-płciowego lub żołądkowo-jelitowego, albo układu oddechowego.
PL361282A 2000-05-25 2001-05-16 Podstawiony 1-aminoalkilolaktam , zawierający go środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania podstawionego 1-aminoalkilolaktamu i jego zastosowanie PL204753B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20748300P 2000-05-25 2000-05-25
US26757901P 2001-02-09 2001-02-09
PCT/EP2001/005584 WO2001090081A1 (en) 2000-05-25 2001-05-16 Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL361282A1 PL361282A1 (pl) 2004-10-04
PL204753B1 true PL204753B1 (pl) 2010-02-26

Family

ID=26902273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL361282A PL204753B1 (pl) 2000-05-25 2001-05-16 Podstawiony 1-aminoalkilolaktam , zawierający go środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania podstawionego 1-aminoalkilolaktamu i jego zastosowanie

Country Status (28)

Country Link
US (3) US6667301B2 (pl)
EP (1) EP1289965B1 (pl)
JP (1) JP4071000B2 (pl)
KR (1) KR100544000B1 (pl)
CN (1) CN1178922C (pl)
AR (1) AR028624A1 (pl)
AT (1) ATE307806T1 (pl)
AU (1) AU782191B2 (pl)
BR (1) BR0111061A (pl)
CA (1) CA2409841C (pl)
CZ (1) CZ302807B6 (pl)
DE (1) DE60114413T2 (pl)
ES (1) ES2251517T3 (pl)
HR (1) HRP20020904A2 (pl)
HU (1) HUP0302010A2 (pl)
IL (1) IL152701A0 (pl)
MA (1) MA26906A1 (pl)
MX (1) MXPA02011418A (pl)
MY (1) MY140835A (pl)
NO (1) NO20025640L (pl)
NZ (1) NZ522411A (pl)
PE (1) PE20011325A1 (pl)
PL (1) PL204753B1 (pl)
RU (1) RU2241702C2 (pl)
TW (1) TWI306095B (pl)
UY (1) UY26729A1 (pl)
WO (1) WO2001090081A1 (pl)
YU (1) YU88902A (pl)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL204753B1 (pl) * 2000-05-25 2010-02-26 Hoffmann La Roche Podstawiony 1-aminoalkilolaktam , zawierający go środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania podstawionego 1-aminoalkilolaktamu i jego zastosowanie
ATE540678T1 (de) 2001-06-11 2012-01-15 Xenoport Inc Prodrugs aus gaba-analoga, zusammensetzungen und ihre verwendungen
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
WO2003048124A1 (en) 2001-12-03 2003-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-piperidinyl alkylamine derivatives as muscarinic receptor antagonists
MXPA04005313A (es) 2001-12-03 2004-09-13 Hoffmann La Roche Derivados de aminotetralin como antagonistas del receptor muscarinico.
AU2002345266B2 (en) 2002-07-08 2009-07-02 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
WO2004089898A1 (en) 2003-04-09 2004-10-21 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
EA009387B1 (ru) 2003-04-11 2007-12-28 Рэнбакси Лабораториз Лимитед Азабициклические производные в качестве антагонистов мускаринового рецептора
CA2584338C (en) 2004-11-04 2013-08-06 Xenoport, Inc. Gabapentin prodrug sustained release oral dosage forms
AU2006265639A1 (en) 2005-07-01 2007-01-11 Jenrin Discovery MAO-B inhibitors useful for treating obesity
RU2008119323A (ru) 2005-10-19 2009-11-27 Рэнбакси Лабораториз Лимитед (In) Фармацевтические композиции мускаринового рецептора
ES2526338T3 (es) * 2007-04-19 2015-01-09 Dong-A Pharm.Co., Ltd. Inhibidor de DPP-IV que incluye grupo beta-amino, método de preparación del mismo y composición farmacéutica que contiene el mismo para prevernir y tratar diabetes u obesidad
TWI423967B (zh) * 2008-02-21 2014-01-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co 醯胺衍生物及含有其之醫藥組合物
US8008291B2 (en) * 2008-02-29 2011-08-30 Mimetica Pty Ltd 3-aminoalkyl-1,4-diazepan-2-one melanocortin-5 receptor antagonists
CN102007106B (zh) * 2008-02-29 2014-09-03 麦提卡公司 3-取代的-1，4-二氮杂卓-2-酮黑皮质素-5受体拮抗剂
CL2009001059A1 (es) * 2008-05-01 2010-11-12 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de 1,3-oxazin-2-ona-3,6 sustituidos, inhibidores de la actividad de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa i; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento de enfermedades tales como diabetes mellitus, entre otras.
WO2010011314A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
MX2011000755A (es) * 2008-07-28 2011-02-24 Hoffmann La Roche Derivados de diazepan y piperazina moduladores de receptores de quimiocina.
US8757092B2 (en) 2011-03-22 2014-06-24 Eco-Composites Llc Animal bedding and associated method for preparing the same
US9737047B2 (en) 2011-03-22 2017-08-22 Ccd Holdings Llc Method for the treatment, control, minimization, and prevention of bovine mastitis
EA031866B1 (ru) * 2014-06-06 2019-03-29 Астеллас Фарма Инк. Производное 2-ациламинотиазола или его соль

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3054794A (en) 1958-01-17 1962-09-18 Us Vitamin Pharm Corp Process for preparing 3-(aminoalkyl)-oxazolidine-2, 4-diones
US4065471A (en) 1965-04-09 1977-12-27 Sterling Drug Inc. N-(4-Amino-2-butynyl)imides
US3354178A (en) 1965-04-09 1967-11-21 Sterling Drug Inc Nu-(4-amino-2-butynyl)-nu-alkylcarboxamides
DD123741A5 (pl) 1975-03-06 1977-01-12
AT345806B (de) 1975-03-06 1978-10-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer substituierter arylalkylamine und deren salze
US4087541A (en) 1975-03-06 1978-05-02 Boehringer Ingelheim Gmbh 2-(Aralkylaminoalkyl)phthalimidines
US4083407A (en) * 1977-02-07 1978-04-11 The Dow Chemical Company Spacer composition and method of use
US4490369A (en) 1981-05-19 1984-12-25 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use
US4729994A (en) 1986-08-20 1988-03-08 Mcneilab, Inc. Benzothiazepine vasodilators having aralkyl substitution
DE3631013A1 (de) 1986-09-12 1988-03-24 Thomae Gmbh Dr K Neue naphthylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5177089A (en) 1988-06-01 1993-01-05 Eisai Co., Ltd. Butenoic or propenoic acid derivative
FI892362L (fi) 1988-06-01 1989-12-02 Eisai Co Ltd Buten- eller propensyraderivat.
US5998452A (en) 1993-06-23 1999-12-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Benzene derivatives, compositions and methods for treating ischemic diseases
SE9303274D0 (sv) 1993-10-07 1993-10-07 Astra Ab Novel phenylethyl and phenylproplamines
RU2067579C1 (ru) * 1994-10-07 1996-10-10 Пермский фармацевтический институт 3-(2'-нафтоилметилен)-пиперазинон-2 и 1-n-фенил-3-фенацилиденпиперазинон-2, проявляющие противовоспалительную активность
US6319920B1 (en) * 1998-02-27 2001-11-20 Syntex (U.S.A.) Llc 2-arylethyl-(piperidin-4-ylmethyl)amine derivatives
PL204753B1 (pl) * 2000-05-25 2010-02-26 Hoffmann La Roche Podstawiony 1-aminoalkilolaktam , zawierający go środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania podstawionego 1-aminoalkilolaktamu i jego zastosowanie

Also Published As

Publication number Publication date
US7094778B2 (en) 2006-08-22
NO20025640L (no) 2003-01-22
AR028624A1 (es) 2003-05-14
US20020004501A1 (en) 2002-01-10
UY26729A1 (es) 2001-12-28
WO2001090081A1 (en) 2001-11-29
HUP0302010A2 (hu) 2003-09-29
MY140835A (en) 2010-01-29
CN1178922C (zh) 2004-12-08
CN1430610A (zh) 2003-07-16
RU2241702C2 (ru) 2004-12-10
KR100544000B1 (ko) 2006-01-20
ES2251517T3 (es) 2006-05-01
KR20030003763A (ko) 2003-01-10
US20060287293A1 (en) 2006-12-21
ATE307806T1 (de) 2005-11-15
IL152701A0 (en) 2003-06-24
TWI306095B (en) 2009-02-11
MXPA02011418A (es) 2003-04-25
NO20025640D0 (no) 2002-11-22
CZ20024200A3 (cs) 2004-01-14
MA26906A1 (fr) 2004-12-20
CA2409841A1 (en) 2001-11-29
BR0111061A (pt) 2003-04-15
JP4071000B2 (ja) 2008-04-02
US6667301B2 (en) 2003-12-23
EP1289965B1 (en) 2005-10-26
EP1289965A1 (en) 2003-03-12
DE60114413D1 (de) 2005-12-01
NZ522411A (en) 2004-05-28
DE60114413T2 (de) 2006-07-27
HRP20020904A2 (en) 2004-12-31
CA2409841C (en) 2009-04-14
PL361282A1 (pl) 2004-10-04
US7361648B2 (en) 2008-04-22
AU782191B2 (en) 2005-07-07
CZ302807B6 (cs) 2011-11-23
AU1012202A (en) 2001-12-03
JP2003534330A (ja) 2003-11-18
YU88902A (sh) 2006-01-16
PE20011325A1 (es) 2002-01-03
US20040087581A1 (en) 2004-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4071000B2 (ja) 置換１−アミノアルキルラクタム及びムスカリン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用
AU2001260310B2 (en) Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists
AU2001260310A1 (en) Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists
HUP0100760A2 (hu) 2-Aril-etil-(piperidin-4-il-metil)-amin-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
ZA200209029B (en) Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists.
HK1057891A (en) Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification