EA031866B1 - Производное 2-ациламинотиазола или его соль - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, к фармацевтической композиции, содержащей его, а также к применению указанного соединения или его соли для изготовления фармацевтической композиции и для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря/мочевыводящих путей, связанных с сокращениями мочевого пузыря через посредство мускаринового рецептора М. Изобретение также относится к способу профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря/мочевыводящих путей, связанных с сокращениями мочевого пузыря через посредство мускаринового рецептора М, включающему введение субъекту эффективного количества вышеуказанного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли:

Description

Область техники

Изобретение относится к производному 2-ациламинотиазола или его соли, которое полезно в качестве активного ингредиента для фармацевтической композиции, в частности фармацевтической композиции для лечения заболеваний мочевого пузыря/мочевыводящих путей, связанных с сокращением мочевого пузыря через посредство мускаринового рецептора М₃.

Уровень техники

Важной ролью нижних мочевыводящих путей является накопление мочи и мочеиспускание, которые регулируются координированными действиями мочевого пузыря и мочеиспускательного канала. То есть, во время накопления мочи гладкая мускулатура мочевого пузыря расслабляется, и уретральный сфинктер сужается, тем самым поддерживается состояние, при котором уретральное сопротивление является высоким, и поддерживается удержание мочи. С другой стороны, во время мочеиспускания гладкая мускулатура мочевого пузыря сужается, гладкие мышцы мочеиспускательного канала расслабляются, и сокращение внешнего уретрального сфинктера также тормозится. Примеры расстройства нижних мочевыводящих путей включают дисфункцию накопления мочи, такую как гиперактивный мочевой пузырь, в котором моча не может удерживаться во время накопления мочи, и дисфункция мочеиспускания, при которой моча не может достаточно отводиться во время мочеиспускания из-за увеличения уретрального сопротивления или снижения сократительной силы мочевого пузыря. Эти два заболевания в некоторых случаях могут развиваться одновременно.

Дисфункция мочеиспускания вызывается снижением сократительной силы мочевого пузыря или увеличением уретрального сопротивления во время мочеиспускания и вызывает затруднение мочеиспускания, напряжение во время мочеиспускания, слабый мочевой поток, расширение времени опорожнения, увеличение остаточной мочи, снижение эффективности опорожнения или т.п. Уменьшение сократительной силы мочевого пузыря во время мочеиспускания называется гипоактивностью мочевого пузыря, аконтрактильным мочевым пузырем или т.п.. В качестве фактора, вызывающего такое снижение сократительной силы мочевого пузыря во время мочеиспускания, известны, например, старение, сахарный диабет, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, неврологические заболевания, такие как болезнь Паркинсона и рассеянный склероз, травмы спинного мозга, неврологические расстройства, тазовая хирургия и т.п. (Reviews in Urology, 15, p. 11-22 (2013)).

В качестве механизма вызывания сокращения мочевого пузыря во время мочеиспускания, известно участие в стимуляции мускариновых рецепторов. То есть, во время мочеиспускания тазовый нерв, которым является парасимпатический нерв, регулирующий мочевой пузырь, находится в возбужденном состоянии для высвобождения ацетилхолина из нервных окончаний. Высвобожденный ацетилхолин связывается с мускариновым рецептором в гладкой мускулатуре мочевого пузыря, вызывая сокращение гладких мышц мочевого пузыря (Journal of Pharmacological Sciences, 112, p. 121-127 (2010)).

Мускариновые рецепторы в настоящее время подразделяются на пять подтипов, М₁, М₂, М₃, М₄ и М₅, и известно, что подтипом, связанным с сокращением гладкой мышцы мочевого пузыря, является в основном М₃ (Pharmacological Reviews, 50, p. 279-290 (1998); The Journal of Neuroscience, 22, p. 1062710632 (2002)).

В качестве лекарственного средства для снижения сократительной силы мочевого пузыря во время мочеиспускания известны бетанехола хлорид, который является неселективным агонистом мускариновых рецепторов, и дистигмина бромид, который является ингибитором холинэстеразы. Однако известно, что эти препараты обладают холинергическими побочными эффектами, такими как диарея, боли в животе и потоотделение. Кроме того, возможны случаи, когда происходит холинергический кризис в виде серьезного побочного эффекта, требуя внимания во время применения препаратов (убретид (Ubretid (зарегистрированная торговая марка)), таблетка 5 мг, инструкция по применению препарата, Torii Pharmaceutical Co., Ltd., и бесахолин (Besacholine (зарегистрированная торговая марка)) порошок 5%, инструкция по применению препарата, Eisai Co., Ltd.).

С другой стороны, в качестве причины увеличения уретрального сопротивления дисфункция мочеиспускания, связанная с доброкачественной гиперплазией простаты, хорошо известна и характеризуется тем, что мочеиспускательный канал частично закрыт узелковым расширением ткани предстательной железы. В настоящее время антагонист адренергических α₁ рецепторов используется в качестве лекарственного средства против дисфункции мочеиспускания, связанной с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (Pharmacology, 65, p. 119-128 (2002)). С другой стороны, эффективность антагониста адреналинового α₁ рецептора при дисфункции мочеиспускания, которая не связана с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, остается неясной по сравнению с эффективностью при дисфункции мочеиспускания, связанной с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (Journal of Pharmacological Sciences, 112, p. 121-127 (2010)).

Кроме того, при дисфункции мочеиспускания, вызванной снижением сократительной силы мочевого пузыря или увеличением сопротивления уретры, в некоторых случаях можно наблюдать остаточную мочу после мочеиспускания. Увеличение остаточной мочи в некоторых случаях может привести к снижению эффективного потенциала мочевого пузыря и, таким образом, вызвать симптомы гиперактивного

- 1 031866 мочевого пузыря, такие как частота мочеиспускания, или тяжелые симптомы, такие как гидронефроз.

Существует необходимость в более эффективном лекарственном средстве против таких заболеваний мочевого пузыря/мочевыводящих путей за счет снижения сократительной силы мочевого пузыря или увеличения уретрального сопротивления во время мочеиспускания или их симптомов (Reviews in Urology, 15, p. 11-22 (2013)).

В патентном документе 1 раскрыто, что соединение, представленное общей формулой (А), включающее соединение формулы (А1), которое описано в примере 315, обладает пролиферативной клеточной активностью Ba/F3 через тип Р вируса с-миелопролиферативной лейкемии человека (c-Mpl) и обладает активностью увеличения тромбоцитов:

[химическая формула 1]

Me

где R³ представляет собой ароматическое гетерокольцо, которое может быть замещенным, или т.п. Что касается других символов, следует обратиться к данной патентной публикации.

В патентном документе 2 раскрыто, что соединение, представленное общей формулой (В), обладает

AMPK активирующим действием:

[химическая формула 2]

(В) где кольцо В представляет гетероарилен или т.п.;

J представляет -NR¹³C(O)- или т.п.;

D¹, D² и D³, каждый, представляют N, СН или т.п.;

Е представляет -NR R или т.п. и

R¹ и R² могут быть объединены с соседним атомом азота с образованием гетероциклоалкила, который может быть замещенным.

Что касается других символов, следует обратиться к данной патентной публикации.

В непатентном документе 1 раскрыто, что соединение, представленное формулой (С1), является аллостерическим усилителем мускаринового рецептора М₃:

В непатентном документе 2 раскрыто, что WIN 62,577, представленный следующей ниже формулой, является антагонистом рецептора NK1 крысы и в то же время является аллостерическим усилителем мускаринового рецептора:

[химическая формула 4]

WIN 62,577

- 2 031866

Предшествующий уровень техники

Патентные документы.

Патентный документ 1.WO 2005/007651.

Патентный документ 2. WO 2012/016217.

Непатентные документы.

Непатентный документ 1. Molecular Pharmacology, 55, р. 778-786 (1999).

Непатентный документ 2. Molecular Pharmacology, 62, р. 1492-1505 (2002).

Описание изобретения

Задачи, решаемые настоящим изобретением

Настоящее изобретение представляет новое соединение, которое предполагается в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, в частности фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря/мочевыводящих путей, связанных с сокращением мочевого пузыря через посредство мускаринового рецептора М₃, действующее как аллостерический положительный модулятор мускаринового рецептора М₃.

Средства решения задач

Авторы данного изобретения обнаружили, что производное тиазола, замещенное пиразинилкарбониламино в положении 2, является превосходным аллостерическим положительным модулятором мускаринового рецептора М₃ и предполагается в качестве средства для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря/мочевыводящих путей, связанных с сокращением мочевого пузыря через посредство мускаринового рецептора М3, тем самым осуществили настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли и фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его соль и эксципиент:

[химическая формула 5]

где R¹ представляет собой -N(-R¹¹)(-R¹²) или циклический амино, который может быть замещенным;

R¹¹ представляет собой Q-балкил;

R¹² представляет собой О_1-6алкил, который может быть замещенным, или С_3-8циклоалкил, который может быть замещенным;

R² представляет собой арил, который может быть замещенным, моноциклическое ароматическое гетерокольцо, которое может быть замещенным, или бициклическое ароматическое гетерокольцо, которое может быть замещенным;

R³ являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и каждый представляет собой О_1-6алкил;

W представляет собой C_1-6алкилен;

n равен целому числу от 0 до 4.

Кроме того, если специально не указано иное, когда символы в одной формуле в настоящем описании также используются в других формулах, такие символы имеют те же самые значения.

Кроме того, в патентном документе 1 не описано конкретное соединение, которым является соединение формулы (А), где R³ представляет собой пиразинил, и не раскрыто предполагаемое действие мускариновых рецепторов или воздействие на заболевания мочевого пузыря/мочеиспускательных каналов.

Более того, в патентном документе 2 не описано конкретное соединение, которым является соединение формулы (В), где кольцо В представляет собой тиазол, и не раскрыто предполагаемое действие мускариновых рецепторов или воздействие на заболевания мочевого пузыря/мочеиспускательных каналов.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его соль и фармацевтически приемлемый эксципиент. Более того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря/мочевыводящих путей, связанных с сокращением мочевого пузыря через посредство мускаринового рецептора М₃, содержащей соединение формулы (I) или его соль. Далее, настоящее изобретение относится к средству для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря/мочевыводящих путей, связанных с сокращением мочевого пузыря через посредство мускаринового рецептора М3, содержащему соединение формулы (I) или его соль.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его соли при производстве фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря/мочевыводящих путей, связанных с сокращением мочевого пузыря через посредство мускаринового рецептора М₃; применению соединения формулы (I) или его соли для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря/мочевыводящих путей, связанных с сокращением мочевого пузыря через посредство мускаринового рецептора М₃; соединению формулы (I) или его соли для профилактики или

- 3 031866 лечения заболеваний мочевого пузыря/мочевыводящих путей, связанных с сокращением мочевого пузыря через посредство мускаринового рецептора М₃; и способу профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря/мочевыводящих путей, связанных с сокращением мочевого пузыря через посредство мускаринового рецептора М₃, включающему введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его соли. При этом субъект означает человека или животного, нуждающегося в профилактике или лечении, и в одном из вариантов осуществления нуждающимся в профилактике или лечении является человек.

Эффекты изобретения

Соединение формулы (I) или его соль является аллостерическим положительным модулятором мускаринового рецептора М₃ и, таким образом, может быть использовано в качестве средства для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря/мочевыводящих путей, связанных с сокращением мочевого пузыря через посредство мускаринового рецептора М3.

Варианты осуществления настоящего изобретения

Здесь и далее настоящее изобретение будет описано более подробно.

Как правило, положительным аллостерическим модулятором является соединение, которое связывается с аллостерическим сайтом, отличающимся от сайта связывания лиганда, и обладает эффектом увеличения аффинности агониста в отношении рецептора, главным образом вызывая структурные изменения в рецепторе и, таким образом, изменяя уровень сигнала агонистической активности. В живом организме положительный аллостерический модулятор не проявляет агонистического эффекта сам по себе, а усиливает эффект эндогенного агониста. Примеры преимущества положительных аллостерических модуляторов над агонистами включают (1) устранение побочных эффектов, поскольку положительный аллостерический модулятор проявляет зависимое усиление в стимуляции эндогенного агониста, (2) наличие возможности получения подтипа высокой селективности, поскольку положительный аллостерический модулятор связывается с сайтом, отличающимся от сайта связывания лиганда, и (3) малую вероятность нанесения десенсибилизации, которую можно увидеть с агонистами (Pharmacological Reviews, 63, p. 59-126 (2011)).

В настоящем описании аллостерический положительный модулятор мускаринового рецептора М₃ означает соединение, которое усиливает эффект через мускариновый рецептор М₃ посредством зависимого от стимуляции агониста или зависимым от стимуляции нерва образом. Соответственно, только во время мочеиспускания ожидается эффект влияния на усиление сокращения мочевого пузыря, и аллостерический положительный модулятор мускаринового рецептора М₃ является возможно полезным в качестве средства для улучшения различных симптомов, связанных с дисфункцией мочеиспускания. Кроме того, при таком конкретном действии во время мочеиспускания ожидается, что можно избежать холинергических побочных эффектов, известных, как вызванные бетанехола хлоридом и дистигмина бромидом. Кроме того, поскольку аллостерический положительный модулятор мускаринового рецептора М3 увеличивает сократительную силу мочевого пузыря во время мочеиспускания, также можно ожидать эффект в дисфункции мочеиспускания, что вызвано увеличением сопротивления мочеиспускательного канала. Уменьшение остаточной мочи путем такого улучшения дисфункции мочеиспускания приводит к росту потенциала, и, таким образом, можно ожидать улучшения функции мочевого пузыря по удержанию мочи, чтобы избежать почечного расстройства.

Таким образом, ожидается, что аллостерический положительный модулятор мускаринового рецептора М₃ будет полезным в качестве средства для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря/мочевыводящих путей, связанных с сокращением мочевого пузыря через посредство мускаринового рецептора М₃. Авторы данного изобретения недавно обнаружили соединение, которое действует в качестве модулятора, завершив, таким образом, настоящее изобретение.

В настоящем описании примеры заболеваний мочевого пузыря/мочевыводящих путей, связанных с сокращением мочевого пузыря через посредство мускаринового рецептора М3 включают дисфункцию мочеиспускания или дисфункцию накопления мочи в гипоактивном мочевом пузыре, гипотонический мочевой пузырь, аконтрактильный мочевой пузырь, гипоактивность детрузора, нейрогенный мочевой пузырь, недостаточность расслабления мочеиспускательного канала, наружную детрузорносфинктерную диссинергию, гиперактивность мочевого пузыря, частоту мочеиспускания, ноктурию, недержание мочи, аденому предстательной железы, интерстициальный цистит, хронический простатит, камни мочеиспускательного канала или т.п., предпочтительно, дисфункцию мочеиспускания или дисфункцию накопления мочи в гипоактивном мочевом пузыре, гипотонический мочевой пузырь, аконтрактильный мочевой пузырь, гипоактивность детрузора и нейрогенный мочевой пузырь.

Алкил обозначает линейный алкил и разветвленный алкил.

Соответственно, С_1-6алкил обозначает линейный или разветвленный алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, и его конкретные примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил; в одном из вариантов осуществления метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, каждый из которых представляет собой С_1-4алкил; в одном из вариантов осуществления группу, выбранную из группы, состоящей из метила, этила, изопропила и изобутила; и в одном из вариантов осуществления группу, выбранную из

- 4 031866 группы, состоящей из метила и этила.

Алкилен обозначает линейный алкилен или разветвленный алкилен. Соответственно, С1_₆алкилен обозначает линейный или разветвленный алкилен, имеющий 1-6 атомов углерода, и его примеры включают метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, пропилен, метилметилен, этилэтилен, 1,2-диметилэтилен или 1,1,2,2-тетраметилэтилен; в одном из вариантов осуществления C_1-залкилен; в одном из вариантов осуществления метилен или этилен; в одном из вариантов осуществления метилен и в другом варианте осуществления этилен.

Галоген-C_1-6алкил обозначает C_1-6алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом галогена; в одном из вариантов осуществления C_1-6алкил, замещенный 1-5 атомами галогена; в одном из вариантов осуществления дифторметил или трифторметил и в одном из вариантов осуществления трифторметил.

Циклоалкил обозначает насыщенную углеводородную циклическую группу. Соответственно, С_3-8циклоалкил обозначает насыщенную углеводородную циклическую группу, имеющую 3-8-членное кольцо, и его конкретные примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; в одном из вариантов осуществления циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых представляет собой ^-щиклоалкил и в одном из вариантов осуществления циклопропил.

Арил обозначает c_6-14моноциклическую-трициклическую ароматическую углеводородную циклическую группу и включает ее частично гидрогенизированную циклическую группу, и их конкретные примеры включают фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил или инденил и в одном из вариантов осуществления фенил.

Моноциклическое ароматическое гетерокольцо обозначает моноциклическую ароматическую гетерокольцевую группу, имеющую 5-7-членное кольцо, которое содержит 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы в качестве содержащегося в кольце атома, и его конкретные примеры включают пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, фурил, тиенил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или азепанил; в одном из вариантов осуществления тиенил или пиридил; и в одном из вариантов осуществления тиенил.

Бициклическое ароматическое гетерокольцо обозначает бициклическую ароматическую гетерокольцевую группу, в которой моноциклическое ароматическое гетерокольцо конденсировано с бензольным кольцом или моноциклическим ароматическим гетерокольцом и включает его частично гидрогенизированную кольцевую группу, и его конкретные примеры включают индолил, изоиндолил, индазолил, бензотриазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензооксазолил, бензотиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, фуропиридил, тиенопиридил, индолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, дигидрохинолил, тетрагидрохинолил, дигидроизохинолил, тетрагидроизохинолил, дигидрофуропиридил или дигидротиенопиридил; и в одном из вариантов осуществления бензотиенил.

Насыщенное гетерокольцо обозначает 3-8-членную насыщенную кольцевую группу, которая имеет 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы в качестве содержащегося в кольце атома, и может быть связана мостиковой связью с С_1-6алкиленом, в котором атом серы в качестве содержащегося в кольце атома может быть окисленным. Его конкретные примеры включают азепанил, диазепанил, оксазепанил, тиазепанил, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиразолидинил, пиперазинил, азоканил, тиоморфолинил, тиазолиндинил, изотиазолиндинил, оксазолиндинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидротиопиранил, оксатиоранил, оксиранил, оксетанил, диоксиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил и 1,4-диоксанил.

Циклический амино обозначает 4-7-членную группу, имеющую связь с содержащим атом азота кольцом в насыщенном гетерокольце. Его конкретные примеры включают азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, азепан-1-ил, азокан-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, 1,4-диазепан-1-ил, 1,4-оксазепан-4-ил или 1,4-тиазепан-4-ил; в одном из вариантов осуществления пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, азетидин-1-ил, морфолин-4-ил или пиперазин-1-ил; и в одном из вариантов осуществления пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил.

Галоген обозначает фтор, хлор, бром или йод; в одном из вариантов осуществления фтор, хлор или бром; в одном из вариантов осуществления фтор или хлор; в одном из вариантов осуществления фтор и в другом варианте осуществления хлор.

В настоящем описании выражение который может быть замещенным означает который является незамещенным или который замещен 1-5 заместителями. Кроме того, если он имеет множество заместителей, данные заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

Примеры подходящих заместителей в циклическом амино, который может быть замещенным, С_3-8циклоалкиле, который может быть замещенным, ариле, который может быть замещенным, моноциклическом ароматическом гетерокольце, которое может быть замещенным, и бициклическом ароматическом гетерокольце, которое может быть замещенным, включают заместители из следующей группы G.

- 5 031866

Группа G.

(a) С1_балкил, который может быть замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из группы, состоящей из -OH, -О-^^алкила), -CN, -SO2-(C₁.₆алкила) и галогена;

(b) -OH;

(c) -О-^^алкил), который может быть замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из группы, состоящей из -OH, ^-^^алкила), -CN, -SO2-(C_1-балкила) и галогена;

(d) Cз_-8циклоалкил;

(e) -О-(Cз_-8циклоалкил);

(f) галоген;

(g) -CN;

(h) -SO2-(C_1-6алкил);

(i) -CO2-(C_1-6алкил) и -COOH;

(j) -CO-N(C_1-6алкил)2, -CO-NH(C_1-6алкил) и -CONH₂;

(k) -^-^^алкил);

(l) -SO₂-N(C_1-балкил)₂, -SO₂-NH(C_1-балкил) и -SO₂NH₂;

(m) -Ы^-балкилД, -МЩ^^алкил) и -NH₂;

(n) насыщенное гетерокольцо и (o) -О-насыщенное гетерокольцо.

Примеры заместителей в циклическом амино, который может быть замещенным, кроме того, включают оксо (=O).

Кроме того, предпочтительными заместителями в ^^алкиле, который может быть замещенным, являются заместители, описанные в (b)-(o) группы G выше.

Примеры предпочтительных заместителей для циклического амино, который может быть замещенным в R¹, включают в одном из вариантов осуществления заместители, описанные выше в (а)-(с), (f) и (g) группы G; в одном из вариантов осуществления ^^алкил, который может быть замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из группы, состоящей из -OH, -О-^^алкила), -CN, -SO₂-(C_1-балкила) и галогена; в одном из вариантов осуществления группу, выбранную из группы, состоящей из ^^алкила и галоген^^алкила и в одном из вариантов осуществления группу, выбранную из группы, состоящей из метила и этила.

Примеры предпочтительных заместителей для ^^алкила, который может быть замещенным в R¹², включают в одном из вариантов осуществления заместители, описанные выше в (b)-(g) и (n) группы G; в одном из вариантов осуществления группу, выбранную из группы, состоящей из С_3-8циклоалкила, -О-^^алкила), -О-(С_3-8циклоалкила), галогена, -CN и циклического амино; в одном из вариантов осуществления группу, выбранную из группы, состоящей из С_3-8циклоалкила и -О-^^алкила) и в одном из вариантов осуществления группу, выбранную из группы, состоящей из циклопропила и метокси.

Примеры предпочтительных заместителей для С_3-8циклоалкила, который может быть замещенным в R¹², включают в одном из вариантов осуществления заместители, описанные выше в (а)-(с), (f) и (g) группы G; и в одном из вариантов осуществления ^^алкил, который может быть замещен -Q-(C_{1 -б}алкилом).

Примеры предпочтительных заместителей для арила, который может быть замещенным в R², включают в одном из вариантов осуществления заместители, описанные выше в (a)-(d), (f), (g) и (n) группы G; в одном из вариантов осуществления группу, выбранную из группы, состоящей из ^^алкила, галоген-C_1-балкила, -О-Ю^алкила), -О-(галоген-C_1-балкила), галогена, С_3-8циклоалкила и -CN; в одном из вариантов осуществления группу, выбранную из группы, состоящей из галоген-C_1-балкила и галогена; и в одном из вариантов осуществления группу, выбранную из группы, состоящей из трифторметила и фтора.

Примеры предпочтительных заместителей для моноциклического ароматического гетерокольца, которое может быть замещенным, и бициклического ароматического гетерокольца, которое может быть замещенным в R², включают в одном из вариантов осуществления заместители, описанные выше в (a)-(d), (f), (g) и (n) группы G; в одном из вариантов осуществления группу, выбранную из группы, состоящей из ^^алкила, галоген^^алкила, -О-^^алкила), -ОДгалоген^^алкила), галогена, С_3-8циклоалкила и -CN; в одном из вариантов осуществления группу, выбранную из группы, состоящей из ^^алкила, галоген^^алкила, -О-^^алкила), С_3-8циклоалкила и галогена; в одном из вариантов осуществления группу, выбранную из группы, состоящей из галоген^^алкила, -О-^^алкила) и галогена; и в одном из вариантов осуществления группу, выбранную из группы, состоящей из трифторметила, метокси и хлора.

Один из вариантов осуществления соединения формулы (I) или его соли показан ниже.

(1-1). Соединение формулы (I) или его соль, в котором

R¹ представляет собой:

i) циклический амино, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из группы G и оксо; или ii) -N(-R¹¹)(-R¹²);

R¹¹ представляет собой ^^алкил и

- б 031866

R¹² представляет собой С1_балкил, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из заместителей, описанных в (b)-(o) группы G, или С_3-8циклоалкил, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы G.

(1-2). Соединение формулы (I) или его соль, в котором

R¹ представляет собой:

i) циклический амино, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из группы G и оксо; или ii) -N(-R¹¹) (-R¹²);

R¹¹ представляет собой С_1-6алкил и

R¹² представляет собой С_1-6алкил, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из заместителей, описанных в (b)-(g) и (n) группы G.

(1-3). Соединение формулы (I) или его соль, в котором

R¹ представляет собой:

i) пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, в котором пирролидин-1-ил и пиперидин-1-ил, каждый замещен 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-6алкила и галоген-С_1-6алкила; или ii) -N(-R¹¹)(-R¹²), где R¹¹ представляет собой С_1-6алкил и

R¹² представляет собой С_1-6алкил, который может быть замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из С_3-8циклоалкила и -О-(С_1-6алкила).

(1-4). Соединение формулы (I) или его соль, в котором R¹ представляет собой циклический амино, замещенный 1-2 группами, выбранными из группы, состоящей из С_1-6алкила и галоген-С_1-6алкила.

(1-5). Соединение формулы (I) или его соль, в котором R¹ представляет собой пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, где пирролидин-1-ил и пиперидин-1-ил могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы G.

(1-6). Соединение формулы (I) или его соль, в котором R¹ представляет собой пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, где пирролидин-1-ил и пиперидин-1-ил, каждый замещен 1-2 группами, выбранными из группы, состоящей из С_1-6алкила и галоген-С_1-6алкила.

(1-7). Соединение формулы (I) или его соль, в котором R¹ представляет собой пирролидин-1-ил, замещенный 1-2 группами, выбранными из группы, состоящей из метила и этила.

(1-8). Соединение формулы (I) или его соль, в котором

R¹ представляет собой -N(-R¹¹)(-R¹²);

R¹¹ представляет собой С_1-6алкил и

R¹² представляет собой С_1-6алкил, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из С_3-8циклоалкила и -О-(С_1-6алкила).

(1-9). Соединение формулы (I) или его соль, в котором

R¹ представляет собой -N(-R¹¹)(-R¹²);

R¹¹ представляет собой метил, этил или изопропил и

R¹² представляет собой метил, этил, изопропил, изобутил, циклопропилметил или метоксиэтил. (2-1). Соединение формулы (I) или его соль, в котором R² представляет собой:

i) арил, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы G;

ii) моноциклическое ароматическое гетерокольцо, которое может быть замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы G; или iii) бициклическое ароматическое гетерокольцо, которое может быть замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы G.

(2-2) Соединение формулы (I) или его соль, в котором R² представляет собой:

i) фенил, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы G;

ii) тиенил, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы G;

iii) пиридил, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы G; или iv) бензотиенил, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы G. (2-3). Соединение формулы (I) или его соль, в котором R² представляет собой:

i) фенил, который может быть замещен 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из С_1-6алкила, галоген-С_1-6алкила, -О-(С_1-6алкила), -О-(галоген-С_1-6алкила), галогена, С_3-8циклоалкила и -CN;

ii) тиенил, каждый из которых может быть замещен 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из С_1-6алкила, галоген-С_1-6алкила, -О-(С_1-6алкила), С_3-8циклоалкила и галогена;

iii) пиридил, каждый из которых может быть замещен 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из С_1-6алкила, галоген-С_1-6алкила, -О-(С_1-6алкила), С_3-8циклоалкила и галогена; или iv) бензотиенил.

(2-4). Соединение формулы (I) или его соль, в котором R² представляет собой:

i) фенил, дизамещенный трифторметилом и фтором;

ii) тиенил, монозамещенный трифторметилом или хлором; или iii) пиридил, дизамещенный трифторметилом и метокси.

- 7 031866 (2-5). Соединение формулы (I) или его соль, в котором R² представляет собой моноциклическое ароматическое гетерокольцо, которое может быть замещено 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкила, галогенА^алкила, -О-А^алкила), С_3-8циклоалкила и галогена.

(2-6). Соединение формулы (I) или его соль, в котором R² представляет собой:

i) тиенил, который может быть замещен 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкила, галоген-А^лкила, -О-А^алкила), С_3-8циклоалкила и галогена; или ii) пиридил, который может быть замещен 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкила, галоген-А^лкила, -О-А^алкила), С_3-8циклоалкила и галогена.

(2-7). Соединение формулы (I) или его соль, в котором R² представляет собой тиенил, который может быть замещен 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из ^^алкила, галоген-C_1-6алкила, С_3-8циклоалкила и галогена.

(2-8). Соединение формулы (I) или его соль, в котором R² представляет собой тиенил, который может быть замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галоген-C_1-6алкила и галогена.

(2-9). Соединение формулы (I) или его соль, в котором R² представляет собой тиенил, который может быть замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из трифторметила и хлора.

(2-10). Соединение формулы (I) или его соль, в котором R² представляет собой тиенил, монозамещенный трифторметилом или хлором.

(2-11). Соединение формулы (I) или его соль, в котором R² представляет собой пиридил, который может быть замещен 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из галоген-А^лкила и -О-А^алкила).

(2-12). Соединение формулы (I) или его соль, в котором R² представляет собой фенил, который может быть замещен 1-5 группами, выбранными из группы, состоящей из ^^алкила, галоген-C_1-6алкила, -О-А^алкила), -О-(галоген-C_1-6алкила), галогена, С_3-8циклоалкила и -CN.

(2-13). Соединение формулы (I) или его соль, в котором R² представляет собой фенил, который может быть замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галоген-А^лкила и галогена.

(2-14). Соединение формулы (I) или его соль, в котором R² представляет собой:

i) тиенил, который может быть замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенА^алкила и галогена; или ii) фенил, который может быть замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галоген-C_1-6алкила и галогена.

(3-1). Соединение формулы (I) или его соль, в котором R³ являются одинаковыми или отличаются друг от друга и, каждый, представляют собой Cb^nra.

(3-2). Соединение формулы (I) или его соль, в котором R³ представляет собой метил.

(4-1). Соединение формулы (I) или его соль, в котором W представляет собой ^^алкилен.

(4-2). Соединение формулы (I) или его соль, в котором W представляет собой ^^алкилен.

(4-3). Соединение формулы (I) или его соль, в котором W представляет собой метилен или этилен.

(4-4). Соединение формулы (I) или его соль, в котором W представляет собой метилен.

(4-5). Соединение формулы (I) или его соль, в котором W представляет собой этилен.

(5-1). Соединение формулы (I) или его соль, в котором n равен целому числу от 0 до 4.

(5-2). Соединение формулы (I) или его соль, в котором n равен целому числу от 0 до 2.

(5-3). Соединение формулы (I) или его соль, в котором n равен 0 или 1.

(6). Соединение формулы (I) или его соль, которое представляет собой сочетание любых двух или более групп, которые не являются несовместимыми друг с другом, среди некоторых вариантов осуществления каждой из групп, описанных в (1-1)-(5-3) выше. Его примеры включают соединения или их соли, показанные ниже.

(6-1). Соединение формулы (I) или его соль, в котором

R¹ является таким, как описано выше в (1-2);

R² является таким, как описано выше в (2-2);

R³ является таким, как описано выше в (3-1);

W является таким, как описано выше в (4-1) и n является таким, как описано выше в (5-1).

(6-2) Соединение или его соль, как описано выше в (6-1), в котором

R¹ является таким, как описано выше в (1-3);

R² является таким, как описано выше в (2-3);

W является таким, как описано выше в (4-2);

n является таким, как описано выше в (5-3).

(6-3) Соединение или его соль, как описано выше в (6-2), в котором

R² является таким, как описано выше в (2-4); и

W является таким, как описано выше в (4-3).

(6-4) Соединение или его соль, как описано выше в (6-2), в котором

R¹ является таким, как описано выше в (1-6);

- 8 031866

R² является таким, как описано выше в (2-14); и

W является таким, как описано выше в (4-3).

Примеры конкретных соединений, входящих в настоящее изобретение, включают следующие соединения и их соли:

3-[(2S)-4-(5-{[4-(4-хлортиофен-2-ил)-5-{[(2R)-2метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил]карбамоил}пиразин2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропановую кислоту,

3-[ (3R)— 4 —{5 —[ (4-[З-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{ [ (2R)2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2ил)карбамоил]пиразин-2-ил}-З-метилпиперазин-1-ил]пропановую кислоту, [ (3R)— 4 —{5 —[ (4-[З-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{ [ (2R)-2метилпирролидин-1-ил]метил}-1,З-тиазол-2-ил)карбамоил]пиразин2-ил}-З-метилпиперазин-1-ил]уксусную кислоту,

3- (4 —{5— [ (4-[З-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{ [ (2R)-2метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)карбамоил]пиразин2-ил}пиперазин-1-ил)пропановую кислоту,

3-[(2R)-4-(5-{[4-(4-хлортиофен-2-ил)-5-{[(2R)-2этилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил]карбамоил}пиразин-2ил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропановую кислоту,

3-[(3R)-З-метил-4-{5-[(5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1ил]метил]-4-[4-(трифторметил)тиофен-2-ил]-1,3-тиазол-2ил)карбамоил]пиразин-2-ил}пиперазин-1-ил]пропановую кислоту,

3-(4—{5—[(5—{[(2R,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]метил}-4[З-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,З-тиазол-2ил)карбамоил]пиразин-2-ил}пиперазин-1-ил)пропановую кислоту и

3-{ (2R)—4—[5—({5—[ (диэтиламино)метил]-4-[З-фтор-5(трифторметил)фенил]-1,З-тиазол-2-ил}карбамоил)пиразин-2-ил]-2метилпиперазин-1-ил}пропановую кислоту.

- 9 031866

В другом варианте осуществления примеры конкретных соединений, входящих в настоящее изобретение, включают следующие соединения и их соли:

3- [ (3S)-4- (5-{ [4-(4-хлортиофен-2-ил)-5-{[(2R)-2этилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил]карбамоил}пиразин-2ил)-З-метилпиперазин-1-ил]пропановую кислоту,

3- (4-{5- [ (4-[6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-5{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,З-тиазол-2ил)карбамоил]пиразин-2-ил}пиперазин-1-ил)пропановую кислоту,

3— [4 — (5—{ [4-(4-хлортиофен-2-ил)-5-{ [ (2R)-2метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил]карбамоил}пиразин12-ил) пиперазин-1-ил] пропановую кислоту, [(3R)-4-(5-{[4-(4-хлортиофен-2-ил)-5-{[(2R)-2метилпирролидин-1-ил]метил}-1,З-тиазол-2-ил]карбамоил}пиразин2-ил)-З-метилпиперазин-1-ил]уксусную кислоту,

3-[4-(5-{[4-(4-хлортиофен-2-ил)-5-{[(2R)-2-этилпирролидин1-ил]метил}-1,З-тиазол-2-ил]карбамоил}пиразин-2-ил)пиперазин-1ил]пропановую кислоту,

3- ( 4 —{5— [ (4-[З-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5{[изобутил(метил)амино]метил}-1,З-тиазол-2ил)карбамоил]пиразин-2-ил}пиперазин-1-ил)пропановую кислоту,

3-[(2R)—4—(5—{[4-(4-хлортиофен-2-ил)-5{[(циклопропилметил) (метил)амино]метил}-1,З-тиазол-2ил]карбамоил}пиразин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропановую кислоту,

3—(4—{5—[(5—{[(2R,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]метил}-4[4-(трифторметил)тиофен-2-ил]-1,З-тиазол-2ил)карбамоил]пиразин-2-ил}пиперазин-1-ил)пропановую кислоту, { (3R)—4—[5—({5—[(диэтиламино)метил]-4-[3-фтор-5(трифторметил)фенил]-1,З-тиазол-2-ил}карбамоил)пиразин-2-ил]-3метилпиперазин-1-ил}уксусную кислоту и (4 —{5 —[ (5 —{ [ (2R,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]метил}-4[З-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,З-тиазол-2ил)карбамоил]пиразин-2-ил}пиперазин-1-ил)уксусную кислоту.

Что касается соединения формулы (I), они могут существовать в виде таутомеров или геометрических изомеров, в зависимости от типа заместителей. В настоящем описании соединение формулы (I) в некоторых случаях может быть описано только в одной форме изомеров, но настоящее изобретение включает другие изомеры, индивидуальные формы данных изомеров или их смесь.

Кроме того, некоторые соединения формулы (I) могут иметь асимметрические атомы углерода или асимметрию, в некоторых случаях, и, соответственно, могут существовать в виде оптических изомеров. Настоящее изобретение включает индивидуальную форму оптических изомеров соединения формулы (I) или их смесь.

Более того, фармацевтически приемлемое пролекарство соединения, представленного формулой (I), также включено в настоящее изобретение. Фармацевтически приемлемое пролекарство относится к соединению, имеющему группу, которая может преобразовываться в аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу или т.п., путем сольволиза или в физиологических условиях. Примеры групп, формирующих пролекарство, включают такие, как описано в Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) или Pharmaceutical Research and Development (Hirokawa Publishing Company, 1990), vol. 7, Drug Design, 163198.

Кроме того, соль соединения формулы (I) является фармацевтически приемлемой солью соединения формулы (I), и соединения формулы (I) могут образовывать кислотно-аддитивные соли или соли с основаниями, в зависимости от типа заместителей, в некоторых случаях. В частности, их примеры включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота, и с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропановая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолилвинная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота и глутаминовая ки

- 10 031866 слота, и соли с анионами металлов, такими как натрия, калия, магния, кальция и алюминия, и с органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин и этаноламин, соли с различными аминокислотами, такими как ацетиллейцин, лизин и орнитин, или производными аминокислот, аммониевые соли и другие.

В дополнение, настоящее изобретение также включает различные гидраты или сольваты и кристаллические полиморфные вещества соединений формулы (I) и их соли. Кроме того, настоящее изобретение также включает соединения, меченные различными радиоактивными или нерадиоактивными изотопами.

Способ получения.

Соединение формулы (I) или его соль может быть получено путем применения различных известных синтетических способов, при использовании характеристик, основанных на его основной структуре или типах заместителей. В это же время в зависимости от типа функциональных групп в некоторых случаях эффективным с точки зрения методов получения является защита функциональной группы соответствующей защитной группой (группа, которая может быть легко преобразована в функциональную группу), на стадиях от исходных веществ до промежуточных продуктов. Примеры защитных групп включают группы, описанные в Greene's Protective Groups in organic Synthesis (4^th edition, 2006), edited by P.G.M. Wuts and T.W. Greene и т.п., которые могут быть соответствующим образом выбраны и использованы в зависимости от условий реакции. В этих методах желаемое соединение можно получить путем введения защитной группы для проведения реакции и затем, при необходимости, удалить защитную группу.

Кроме того, пролекарство соединения формулы (I) может быть получено путем введения конкретной группы во время стадий от исходных веществ до промежуточных продуктов, в таком же порядке, как указано выше для защитных групп, или путем проведения реакции с использованием полученного соединения формулы (I). Реакция может быть осуществлена путем применения способов, известных специалисту в данной области техники, таких как обычная этерификация, амидирование и дегидратация.

Здесь и ниже, будут описаны конкретные способы получения соединения формулы (I) и соединения формулы (а), которое является исходным соединением. Каждый из способов получения может быть осуществлен со ссылкой на документы, представленные в данном описании. Кроме того, способы получения по настоящему изобретению не ограничиваются примерами, как показано ниже.

Способ получения 1.

[химическая формула 6]

(I) где R представляет С_1-6алкил, который будет применяться далее.

Данная реакция представляет способ получения соединения формулы (I), которое является соединением настоящего изобретения, путем удаления защиты у соединения формулы (а).

Данную реакцию осуществляют при использовании соединения формулы (а) и реагента для удаления защиты в эквивалентных количествах или в избыточном количестве любого из них, при перемеши вании полученной смеси в температурных условиях в интервале от охлаждения до нагревания при кипячении с обратным холодильником, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней, в растворителе, который инертен в реакции, или без растворителя. Примеры используемого растворителя обычно не ограничиваются, но включают спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол и т.п., \,\-диметидформамид, тетрагидрофуран и т.п. Кроме того, в некоторых случаях, наиболее подходящим для данной реакции является смешанный растворитель из данного растворителя и воды. Примеры реагента для удаления защиты обычно не ограничиваются, но включают основания, такие как водный раствор гидроксида натрия, водный раствор гидроксида калия и т.п., и кислоты, такие как хлористоводородная кислота, трифторуксусная кислота и

т.п.

- 11 031866

Способ получения 2.

[химическая формула 7]

(а) где L¹ представляет собой уходящую группу, которая будет применяться далее.

Данный способ получения представляет способ получения соединения формулы (а), которое является исходным веществом для соединения формулы (I). Здесь примеры L¹ включают хлор и т.п.

Стадия 1.

Данная стадия является стадией получения соединения формулы (d) путем подвергания соединения формулы (b) и соединения формулы (с) реакции амидирования.

Данную реакцию осуществляют при использовании соединения формулы (b) и соединения формулы (с) в эквивалентных количествах или в избыточном количестве любого из них, при перемешивании полученной смеси в температурных условиях в интервале от охлаждения до нагревания, предпочтительно при -20 до 60°C, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней, в растворителе, который инертен в реакции, в присутствии конденсирующего реагента. Примеры используемого растворителя обычно не ограничиваются, но включают ароматический углеводород, такой как бензол, толуол, ксилол и т.п., галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, циклопентилметиловый эфир и т.п., Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил, воду или их смесь. Примеры конденсирующего реагента включают, но не ограничиваются ими, 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид или его гидрохлорид, дициклогексилакарбодиимид, 1,1'-карбонилдиимидазол, азид дифенилфосфора, оксихлорид фосфора, гексафторфосфат Ы-[({[(12)-1-циано-2-этокси-2оксоэтилиден]амино}окси)(морфолин-4-ил)метилен]-Ы-метилметанамминия (COMU) и т.п. Предпочтительным в некоторых случаях для данной реакции может быть использование добавки (например, 1-гидроксибензотриазола), и в некоторых случаях для плавного процесса реакции может быть выгодно осуществление данной реакции в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и т.п., или неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и т.п.

Кроме того, также можно использовать способ, в котором карбоновую кислоту (с) преобразовывают в его реакционноспособное производное, затем реакционноспособное производное подвергают взаимодействию с амином (b). Примеры реакционноспособного производного карбоновой кислоты включают галогенангидриды кислот, полученные взаимодействием с галогенирующим агентом, таким как оксихлорид фосфора, тионилхлорид или т.п., смешанные ангидриды кислот, полученные взаимодействием с изобутилхлорформиатом, или т.п., и активные сложные эфиры, полученные конденсацией с 1-гидроксибензотриазолом, или т.п. Реакция таких реакционноспособных производных и соединения (b) может быть осуществлена в температурных условиях в интервале от охлаждения до нагревания, предпочтительно при -20 до 60°C в растворителе, который инертен в реакции, таком как галогенированный углеводород, ароматический углеводород, простые эфиры и т.п.

Ссылки.

1. Organic Functional Group Preparations, written by S.R. Sandier and W. Karo, 2^nd edition, Vol. 1, Academic Press Inc., 1991.

2. Courses in Experimental Chemistry (5^th edition), edited by The Chemical Society of Japan, Vol. 16 (2005) (Maruzen).

- 12 031866

Стадия 2.

Данная стадия является стадией получения соединения формулы (f) путем взаимодействия соединения формулы (d) с соединением формулы (е).

Данную реакцию осуществляют при использовании соединения формулы (d) и соединения формулы (е) в эквивалентных количествах или в избыточном количестве любого из них, при перемешивании полученной смеси в температурных условиях в интервале от охлаждения до нагревания при кипячении с обратным холодильником, предпочтительно при 0-80°C, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней, в растворителе, который инертен в реакции, или без растворителя. Примеры используемого растворителя обычно не ограничиваются, но включают ароматический углеводород, такой как бензол, толуол, ксилол и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п., галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п., N.N-диметилформамид. N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил или их смесь. Может быть выгодным, в некоторых случаях, для обеспечения плавности процесса реакции осуществлять данную реакцию в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и т.п., или неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и т.п.

Ссылки.

1. Organic Functional Group Preparations, written by S.R. Sandier и W. Karo, 2^nd edition, Vol. 1, Academic Press Inc., 1991.

2. Courses in Experimental Chemistry (5^th edition), edited by The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen).

Стадия 3.

Данная стадия является стадией получения соединения формулы (g) путем введения ацетоксиметильной группы в положение 5 тиазола соединения формулы (f). Соединение формулы (f) подвергают взаимодействию с водным раствором формальдегида или параформальдегида в присутствии растворителя уксусной кислоты, которая может быть осуществлена в температурных условиях в интервале от комнатной температуры до нагревания при кипячении с обратным холодильником. Кроме того, реакция может быть осуществлена путем добавления уксусной кислоты в растворитель, который инертен в реакции, такой как галогенированный углеводород, ароматический углеводород, простые эфиры и т.п., вместо растворителя уксусной кислоты. В дополнение, реакция может быть осуществлена путем дополнительного добавления уксусного ангидрида.

Стадия 4.

Данная стадия является стадией получения соединения формулы (а) путем взаимодействия соединения формулы (g) с соединением формулы (h) в основных условиях. Настоящая реакция может быть осуществлена путем взаимодействия соединения формулы (g) с соединением формулы (h) в присутствии органического основания, такого как триэтиламин и Ν,Ν-диизопропилэтиламин, в органическом растворителе, который инертен в реакции, таком как галогенированный углеводород, ароматический углеводород, простые эфиры, сложные эфиры, ацетонитрил, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон и т.п. Кроме того, соединение формулы (h) также может быть использовано в избыточном количестве вместо органического растворителя. Реакция может быть осуществлена в температурных условиях в интервале от охлаждения до комнатной температуры; от комнатной температуры до нагревания; или от комнатной температуры до кипячения с обратным холодильником.

В дополнение, соединение формулы (а) может быть непосредственно получено без выделения соединения формулы (g), путем добавления соединения формулы (h) в реакционную смесь на стадии 3.

- 13 031866

Способ получения 3.

[химическая формула 8]

₂ (а) · где Р¹ и Р², каждый, представляют защитную группу;

L² представляет уходящую группу.

Данный способ получения является другим способом получения соединения формулы (а), которое является исходным веществом для соединения формулы (I). Здесь в качестве защитных групп, представленных Р¹ и Р², могут быть использованы аминогруппы, описанные в Protective Groups in organic Synthesis written by Wuts and Greene, 4^th edition, John Wiley & Sons Inc., 2006 и т.п. Примеры Р¹ включают ацетил, трифторацетил и т.п., примеры Р² включают трет-бутоксикарбонил и т.п., и примеры L² включают бром и т.п.

Стадия 1.

Данная стадия является стадией защиты аминогруппы соединения (b). Здесь, настоящая реакция может быть осуществлена со ссылкой на Protective Groups in organic Synthesis written by Wuts and Greene, 4^th edition, John Wiley & Sons Inc., 2006.

Стадия 2.

Данная стадия является стадией получения соединения формулы (k) путем введения ацетоксиметильной группы в положение 5 тиазола соединения формулы (j). Реакционные условия являются такими же, как на стадии 3 способа получения 2.

Стадия 3.

Данная стадия является стадией получения соединения формулы (m) путем взаимодействия соединения формулы (h) и соединения формулы (k) в основных условиях. Реакционные условия являются такими же, как на стадии 4 способа получения 2.

Стадия 4.

Данная стадия является стадией удаления защитной группы Р¹ для аминогруппы соединения (m). В данном случае, настоящая реакция может быть осуществлена со ссылкой на Protective Groups in organic Synthesis written by Wuts and Greene, 4^th edition, John Wiley & Sons Inc., 2006.

Стадия 5.

Данная стадия является стадией получения соединения формулы (q) путем подвергания соединения формулы (о) и соединения формулы (р) реакции амидирования. Реакционные условия являются такими же, как на стадии 1 способа получения 2.

- 14 031866

Стадия 6.

Данная стадия является стадией получения соединения формулы (s) путем взаимодействия соединения формулы (q) с соединением формулы (r). Реакционные условия являются такими же, как на стадии 2 способа получения 2.

Стадия 7.

Данная стадия является стадией удаления защитной группы Р² соединения формулы (s).

Данная стадия может быть осуществлена со ссылкой на Protective Groups in organic Synthesis, written by Wuts and Greene, 4^th edition, John Wiley & Sons Inc., 2006.

Стадия 8.

Данная стадия является стадией получения соединение формулы (а) путем взаимодействия соединения формулы (t) и соединение формулы (u). Настоящую реакцию осуществляют при использовании соединения (t) и соединения (u) в эквивалентных количествах или в избыточном количестве любого из них и перемешивают полученную смесь в температурных условиях в интервале от охлаждения до нагревания при кипячении с обратным холодильником, предпочтительно при 0-100°C, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней, в растворителе, который инертен в реакции, или без растворителя. Примеры используемого растворителя обычно не ограничиваются, но включают ароматический углеводород, такой как бензол, толуол, ксилол и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п., галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п., N.N-диметилформамид. диметилсульфоксид, N-метилпирролидон, этилацетат, ацетонитрил или их смесь. Может быть выгодным в некоторых случаях, для обеспечения плавности процесса реакции осуществлять данную реакцию в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и т.п., или неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и т.п.

Ссылки.

1. Organic Functional Group Preparations, written by S.R. Sandier and W. Karo, 2^nd edition, Vol. 1, Academic Press Inc., 1991.

2. Courses in Experimental Chemistry (5^th edition), edited by The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen).

Соединение формулы (I) выделяют и очищают в виде его свободного соединения или соли, их гидрата, сольвата или кристаллического полиморфного вещества. Соль соединения формулы (I) также может быть получена общепринятыми способами.

Выделение и очистку осуществляют с применением общих химических методов, таких как экстракция, фракционированная кристаллизация и различные типы фракционной хроматографии.

Различные изомеры могут быть получены путем разделения соответствующего исходного соединения или разделяемых изомеров при использовании различий в физико-химических свойствах. Например, оптические изомеры могут быть получены общими методами оптического разделения рацемических соединений (например, фракционированной кристаллизацией, переводящей соединение в диастереомерную соль с оптически активным основанием или кислотой; хроматографией, использующей хиральную колонку или т.п.; и другие) или могут быть получены из соответствующего оптически активного исходного соединения.

Фармакологическую активность соединения формулы (I) подтверждали следующими тестами.

Пример тестирования 1. Оценка активности положительного аллостерического модулятора мускаринового рецептора М₃.

a) Конструирование вектора экспрессии мускаринового рецептора М₃ человека.

Ген мускаринового рецептора М₃ человека (код доступа генбанка № NM 000740.2) встраивали в вектор экспрессии pcDNA3.1™ (Life Technologies).

b) Конструирование стабильной клеточной экспрессии мускаринового рецептора М3 человека.

Вектор экспрессии мускаринового рецептора М₃ человека встраивали в клетку CHO-K1 (АТСС № CCL-61). Встраивание осуществляли согласно прилагаемым инструкциям, используя агент трансфекции, липофектоамин (зарегистрированная торговая марка) 2000 Reagent (Life Technologies). Данные клетки инкубировали в альфа минимально модифицированной питательной среде Игла (α-МЕМ), включающей 2 мМ глутамин, 10% фетальную бычью сыворотку и 2,0 мг/мл генетицина (зарегистрированная торговая марка) (Life Technologies) в течение 4 недель до получения резистентных к лекарству клонов.

c) Измерение концентрации внутриклеточного Са²⁺'

Клетки, полученные выше в b), суспендировали в α-МЕМ, включающей 2 мМ глутамин, 10% фетальную бычью сыворотку и 0,2 мг/мл генетицина (зарегистрированная торговая марка) в количестве от 1,2 до 1,5х10⁴ клеток/лунка за день перед экспериментом, распределяли в 384-луночный планшет (модель № 355962, BD Biosciences) и инкубировали в течение ночи при 37°C и 5% CO₂. Среду заменяли загрузочным буфером (аналитический буфер (сбалансированный солевой раствор Хенкса (HBSS), 1 г/л BSA, 20 мМ HEPES (рН 7,5) и 2,5 мМ пробенецид), включая 3,1 мкМ Fluo 4-AM (Dojindo Laboratories) и инкубировали в течение около 2 ч при комнатной температуре. После этого клетки промывали в устрой

- 15 031866 стве для промывки планшетов ELx405™ (BIO-TEK Instrument, Inc.) с системой аналитического буфера и подавали в систему для определения концентрации внутриклеточного Са²⁺ (FLIPR^tetra (зарегистрированная торговая марка), Molecular Device Co.). Тестируемые вещества (с конечной концентрацией 1 или 10 мкМ) и карбахол (Sigma, с конечной концентрацией от 0,0024 нМ до 10 мкМ), каждый из которых был заранее растворен в аналитическом буфере, помещали в FLIPR^tetra (зарегистрированная торговая марка). Тестируемые вещества добавляли к клеткам в устройстве и, спустя примерно 5 мин, добавляли карбахол к клеткам. Измеряли увеличение степени концентрации внутриклеточного Са²⁺ под действием карбахола (длина волны возбуждения от 470 до 495 нм и длина волны флуоресценции от 515 до 575 нм).

Для активности аллостерического положительного модулятора мускаринового рецептора М₃ смещение в сторону к низшей концентрации тестируемого вещества кривую концентрация карбахола-ответ использовали в качестве индекса. То есть, минимальное значение в ответ на карбахол был взят за 0%; максимальное значение в ответ на карбахол был взят за 100% из кривой концентрация карбахола-ответ; концентрацию карбахола, вызывающую 50% ответ, рассчитывали как значение ЕС₅₀ с использованием метода нелинейной регрессии модели Sigmoid-Emax и, таким образом, определяли активность аллостерического положительного модулятора мускаринового рецептора М₃ путем деления значения ЕС₅₀ карбахола в отсутствие тестируемого вещества на значение ЕС₅₀ карбахола в присутствии тестируемого вещества. Например, когда значение ЕС₅₀ карбахола в отсутствие тестируемого вещества составляло 0,1 мкМ и значение ЕС₅₀ карбахола в присутствии тестируемого вещества составляло 0,01 мкМ, значение активности аллостерического положительного модулятора мускаринового рецептора М₃ становилось равным 10, указывая на то, что тестируемое вещество вызывает десятикратный сдвиг значения ЕС₅₀ в сторону низкой концентрации. В таблицах ниже, в колонках 10 мкМ (-кратный сдвиг) показаны значения, когда тестируемое вещество добавляли при конечной концентрации 10 мкМ, и в колонках 1 мкМ (-кратный сдвиг) показаны значения, когда тестируемое вещество добавляли при конечной концентрации 1 мкМ.

Пример тестирования 2. Оценка активности клеточной пролиферации c-Mpl человека с введенным Ba/F3.

Активность клеточной пролиферации c-Mpl человека с введенным Ba/F3 измеряли следующим способом.

В качестве положительного контроля использовали гидрохлорид 1-(5-{[4-(4-хлортиофен-2-ил)-5{[(2R)-2-метилпирролидин-1 -ил] метил} -1,3 -тиазол-2 -ил] карбамоил} -3 -фторпиридин-2-ил)пиперидин-4 карбоновой кислоты, описанный в виде примера 315 в патентном документе 1, представленного формулой (А1) выше. Кроме того, известно, что данное соединение обладает хорошей активностью в отношении клеточной пролиферации c-Mpl человека с введенным Ba/F3, как описано в табл. 1 патентного документа 1.

a) Конструирование вектора экспрессии рецептора c-Mpl человека.

Ген рецептора c-Mpl человека (код доступа генбанка № М90102.1) трансфицировали в вектор экспрессии pEF-BOS (Nucleic Acids Research, 18: pp 5322 (1990)).

b) Конструирование рецептора стабильной клеточной экспрессии c-Mpl человека.

Вектор экспрессии рецептора c-Mpl человека встраивали в Ba/F3 клетки (RIKEN BRC: RCB0805). Для встраивания использовали метод электропорации. pEF-BOS-c-mpl (10 мкг), pSV2bsr (1 мкг, Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.) и 1х10⁷ клеток Ba/F3 вводили в кюветы с шириной зазора 0,4 см и электропорацию проводили в условиях 1,5 кВ (25 мкФ) в генном генераторе импульсов (зарегистрированная торговая марка) (BioRad). Данные клетки инкубировали в среде RPMI-1640, дополненной 0,5% WEHI кондиционированной средой (BD Biosciences) и 10% фетальной бычьей сывороткой, в течение 3 дней, после этого полученные клетки инкубировали в течение 30 дней в среде RPMI-1640, к которой дополнительно добавляли 10 мкг/мл бластицидина, тем самым получали резистентные клоны.

c) Измерение активности клеточной пролиферации.

Клетки, полученные в b) выше, помещали в среду RPMI-1640, дополненную 0,5% WEHI кондиционированной средой и 10% фетальной бычьей сывороткой, и использовали. За день перед экспериментом тестируемые вещества (с конечной концентрацией от 100 нМ до 10 мкМ), которые были растворены в среде для анализов (среда RPMI-1640, дополненная 10% фетальной бычьей сывороткой), добавляли в 384-луночный планшет (модель № 781185, Greiner bio-one). Клетки после замены среды средой для анализа помещали в 384-луночный планшет, в который было добавлено тестируемое вещество в количестве 1х10⁴ клеток/лунка, и инкубировали в течение ночи при 37°C и 5% CO₂. На день эксперимента раствор из набора для подсчета клеток (Dojindo Laboratories) добавляли в каждую лунку 384-луночного планшета и клетки инкубировали в течение около 5 ч при 37°C и 5% CO₂. После этого измеряли поглощающую способность (длина волны поглощения 450 нм) для каждой лунки при помощи Safire² (зарегистрированная торговая марка) (TECAN), и использовали в качестве индекса для числа клеток. Кроме того, в качестве отрицательного контроля получали клетки, к которым не добавлялись тестируемые вещества.

Принимая поглощающую способность лунки, к которой тестируемое вещество не добавляли, за 0%, и, принимая поглощающую способность в случае, когда положительный контроль был добавлен с ко

- 16 031866 нечной концентрацией 1 мкМ, за 100%, рассчитывали коэффициент клеточной пролиферации (%) из поглощающей способности лунки, к которой тестируемое вещество было добавлено. Из полученных результатов концентрацию тестируемого вещества, проявляющую 30% пролиферацию, при применении метода нелинейной регрессии модели Sigmoid-Emax рассчитывали как значение ЕС₃₀.

Комбинации активности аллостерического положительного модулятора мускаринового рецептора М₃ (-кратный сдвиг) и активности клеточной пролиферации c-Mpl человека с введенным Ba/F3 (значение ЕС₃₀, нМ) некоторых соединений примеров настоящего изобретения показаны в табл. 1 и 2. При этом Пр. обозначает номер примера соединения, как описано позднее (это применяется далее).

- 17 031866

В примере тестирования 1 у значительного числа соединений примеров, которые были подвергнуты настоящему тесту, значения ЕС₅₀ смещаются почти 100-кратно или больше в сторону низшей концентрации при добавлении в 10 мкМ, и значения ЕС₅₀ почти десятикратно или больше смещаются в сторону низшей концентрации при добавлении в 1 мкМ. Кроме того, для некоторых соединений примеров настоящего изобретения, с точки зрения самих соединений, не изменяющих концентрацию внутриклеточного Са²⁺, было обнаружено, что эти соединения не обладают агонистической активностью в отношении мускаринового рецептора М₃.

Кроме того, в примере тестирования 2 было обнаружено, что значительное число соединений примеров, которые были подвергнуты настоящему тесту, обладает слабой активностью клеточной пролиферации c-Mpl человека с введенным Ba/F3 или вообще не обладают.

Соединение настоящего изобретения используется в качестве средства для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря/мочевыводящих путей, связанных с сокращением мочевого пузыря через посредство мускаринового рецептора М₃, в качестве аллостерического положительного модулятора

- 18 031866 мускаринового рецептора М₃ и при этом предпочтительно обладает слабым или не повышенным действием на тромбоциты, основанным на активности клеточной пролиферации c-Mpl с введенным Ba/F3.

С другой стороны, в табл. 1 патентного документа 1 выше показано, что соединение примера 315, представленное выше формулой (А1), обладает активностью клеточной пролиферации с-Mpl с введенным Ba/F3 со значением ЕС₃₀ равным 3,2 нМ.

Пример тестирования 3. Влияние на индуцированное стимуляцией электрическим полем сокращение изолированного мочевого пузыря крыс.

Что касается влияния на сокращение мочевого пузыря в зависимости от стимуляции нерва in vitro, измеряли воздействие соединений примеров настоящего изобретения на индуцированное стимуляцией в электрическом поле сокращение изолированного мочевого пузыря крыс следующим способом. То есть, готовили образец мочевого пузыря шириной около 2 мм и длиной около 10 мм в продольном направлении изолированного мочевого пузыря самок крыс Sprague-Dawley (SD) (Япония SLC, Инк). Полученные образцы мочевого пузыря суспендировали в инкубаторе органов, заполненном 10 мл раствора КребсаХенселейта.

Раствор Кребса-Хенселейта аэрировали при 95% О₂ и 5% CO₂ и выдерживали при 37°C. После проведения стабилизации при первоначальном напряжении 1 г, сокращение вызывали дважды при помощи 60 мМ KCl. После стабилизации образца раствором Кребса-Хенселейта, сокращение вызывали проведением стимуляции в электрическим поле 20 В при помощи устройства для электрической стимуляции (Ninon Kohden) (частота стимуляции 8 Гц, длительность импульса 0,3 мс и время стимуляции 10 с). Путем повторения трансмуральной электрической стимуляции с интервалом 2 мин напряжение регулировали с получением длины сокращения приблизительно на 50% сократительного ответа при 20 В. После стабилизации стимуляции сокращения электрическим полем добавляли 10 мкМ тестируемого вещества, заранее растворенного в 100% диметилсульфоксиде (конечные концентрации 3, 10 и 30 мкМ). Тестируемые вещества совокупно вводили в последовательных концентрациях после стабилизации сократительного ответа при низкой концентрации. Ответ принимали в персональном компьютере через PowerLab (зарегистрированная торговая марка) (AD Instruments, Inc.) и анализировали при помощи LabChart (зарегистрированная торговая марка) (AD Instruments, Inc.). После того как вычисляли площадь под кривой (площадь под кривой, AUC) ответа на каждую концентрацию и значение перед обработкой тестируемым веществом принимали за 100%, рассчитывали усиление скорости (% от первоначальной) сокращения изолированного мочевого пузыря после обработки тестируемым веществом.

Усиление скорости сокращения изолированного мочевого пузыря, вызванное некоторыми соединениями примеров при 10 мкМ, показаны в табл. 3.

Кроме того, было подтверждено, что все соединения примеров, которые были подвергнуты настоящему тесту, не вызывают сокращения в состоянии, при котором отсутствует электрическая стимуляция, и соединения сами по себе не оказывают воздействия на сокращение мочевого пузыря.

- 19 031866

Таблица 3

Пр.	Усиление скорости (% от первоначальной) сокращений изолированного мочевого пузыря
3	152
10	161
11	123
13	126
15	124
21	141
28	123
34	137
42	158
43	179
46	132
48	143
49	153
50	183
51	151
52	132
60	144
61	176
64	162
65	127
67	116
72	157
82	158
95	150
109	183
119	154
124	132
133	151
135	139
140	161
141	121
142	196
143	140

Из приведенного выше было подтверждено, что соединения примеров, которые были подвергнуты настоящему тесту, не вызывают сократительного действия на изолированный мочевой пузырь крыс, но обладают воздействием усиления сокращения, индуцированного стимуляцией электрическим полем.

Пример тестирования 4. Влияние на индуцированный стимуляцией тазового нерва подъем внутри пузырного давления у анестезированных крыс.

Влияние соединений примеров настоящего изобретения на индуцированный стимуляцией тазового нерва подъем внутрипузырного давления при использовании крыс в качестве воздействия на сокращения мочевого пузыря в зависимости от стимуляции нерва in vivo, измеряли следующим способом. То есть, использовали самок крыс SD (Japan SLC, Inc.) и рассекали нижнюю часть живота на средней линии под анестезией пентобарбиталом (50 мг/кг в.б.). После лигирования и резки мочеточника на обеих сторонах, вставляли канюлю (РЕ-50) для измерения внутрипузырного давления в мочевом пузыре из внешнего открытия мочеиспускательного канала и фиксировали клипсом. После инъекции примерно 200 мкл физиологического раствора через канюлю, вставленную в мочевой пузырь, другую сторону подключали к преобразователю давления для измерения внутрипузырного давления. Под наблюдением через стереоскопический микроскоп тазовый нерв вблизи мочевого пузыря оголяли и вводили электрод для стимуляции нерва (уникальный медицинский). Брюшную полость заполняли минеральным маслом (МР BIOMEDICALS). После предоставления послеоперационного стабилизационного периода тазовый нерв подвергали электрической стимуляции (напряжение стимуляции: 10 В, частота стимуляции: 8 Гц, длительность импульса: 0,3 мс и время стимуляции: 10 с), чтобы вызвать подъем внутрипузырного давле

- 20 031866 ния, используя электрический стимулятор (Nihon Kohden). Повторяя электрическую стимуляцию в интервале 2 мин при регулировке напряжения, напряжение корректировали для получения примерно от 50 до 70% подъема внутрипузырного давления, вызванного при 10 В. После этого повторением электрической стимуляции в интервале 10 мин увеличение внутрипузырного давления, вызванное электрической стимуляцией, стабилизировали три раза или более, и затем вводили тестируемое вещество (вводимое количество 3 мг/кг) через катетер, вставленный в вену, в объеме 1 мл/кг, таким образом, измеряли эффект тестируемого вещества на подъем внутрипузырного давления в течение 1 ч. Тестируемое вещество растворяли в воде, дополненной 10% диметилсульфоксидом и 10% кремофором.

Ответ вносили в персональный компьютер через PowerLab (зарегистрированная торговая марка) и анализировали при помощи LabChart (зарегистрированная торговая марка). AUC рассчитывали для каждого подъема внутрипузырного давления, вычисляли скорость подъема внутрипузырного давления (% от первоначальной) после обработки тестируемым веществом, принимая среднее значение измеренных три раза значений перед обработкой тестируемым веществом за 100%, и максимальный эффект за период в течение 1 ч после введения соединения рассматривали как эффект тестируемого вещества.

Скорости подъема (% от первоначальной) внутрипузырного давления при введении некоторых соединений примеров при 3 мг/кг показаны в табл. 4.

Таблица 4

Пр.	Скорость подъема (% от первоначальной) внутрипузырного давления
3	251
10	145
11	132
13	132
15	142
21	155
28	184
34	134
42	149
43	125
46	126
48	121
49	172
50	207
51	223
52	129
60	130
61	129
64	135
65	128
67	126
72	155
82	138
95	239
109	180
119	173
124	143
133	150
135	168
140	148
141	175
142	199
143	172

- 21 031866

Кроме того, было подтверждено, что соединения примеров, оцененные в настоящем тесте, не вызывают подъема внутрипузырного давления в состоянии, при котором электрическая стимуляция не проводилась, и соединения сами по себе не вызывают подъема внутрипузырного давления.

Из приведенного выше было подтверждено, что соединения примеров, перечисленных в табл. 4, сами по себе не влияют на подъем внутрипузырного давления, но обладают воздействием, усиливающим влияние на индуцированный электрической стимуляцией тазового нерва подъем внутрипузырного давления у анестезированных крыс.

Как показано в результатах каждого из испытаний выше, было подтверждено, что соединение формулы (I) обладает активностью аллостерического положительного модулятора мускаринового рецептора М₃, и кроме того, усиливает сокращение мочевого пузыря образом, зависящим от стимуляции нерва in vitro, а также усиливает подъем внутрипузырного давления в зависимости от стимуляции нерва in vivo. Соответственно, соединение формулы (I) может использоваться для предотвращения или лечения заболеваний мочевого пузыря/мочевыводящих путей, связанных с сокращением мочевого пузыря через посредство мускаринового рецептора М3, в частности дисфункции мочеиспускания или дисфункции накопления мочи при заболеваниях мочевого пузыря/мочеиспускательного канала. Соединение формулы (I) может быть использовано для профилактики или лечения, например, дисфункции мочеиспускания или дисфункции накопления мочи в гипоактивном мочевом пузыре, гипотонического мочевого пузыря, аконтрактильного (несокращающегося) мочевого пузыря, гипоактивности детрузора, нейрогенного мочевого пузыря, недостаточности расслабления мочеиспускательного канала, наружной детрузорно-сфинктерной диссинергии, гиперактивности мочевого пузыря, частоты мочеиспускания, ноктурии, недержания мочи, аденомы предстательной железы, интерстициального цистита, хронического простатита и камней мочевыводящих путей. В частности, соединение формулы (I) может быть использовано для профилактики или лечения дисфункции мочеиспускания или дисфункции накопления мочи в гипоактивном мочевом пузыре, гипотонического мочевого пузыря, аконтрактильного мочевого пузыря, гипоактивности детрузора и нейрогенного мочевого пузыря.

Кроме того, соединение формулы (I) может стать лечебным препаратом, который является превосходным с точки зрения области безопасности, поскольку соединение само по себе не оказывает агонистического влияния на мускариновые рецепторы М₃, но оказывает влияние на усиление сокращения мочевого пузыря зависимым от стимуляции нерва образом и, соответственно, дает возможность избежать холинергических побочных эффектов, о которых сообщалось как о вызываемых существующими лекарственными средствами.

Фармацевтическая композиция, содержащая одно или два или более видов соединения формулы (I) в качестве активного ингредиента, может быть получена при использовании эксципиента, который обычно используется в данной области техники, т.е. эксципиента для получения фармацевтических препаратов, носителя для получения фармацевтических препаратов и т.п., согласно обычно применяемым способам.

Введение может быть достигнуто либо путем перорального введения в виде таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, растворов и т.п., либо парентерального введения посредством инъекции, такой как внутрисуставные, внутривенные и внутримышечные инъекции, суппозитории, трансдермальные жидкие препараты, мази, трансдермальные пластыри, чресслизистые жидкие препараты, чресслизистые патчи, ингаляторы и т.п.

В качестве твердой композиции для перорального введения могут быть использованы таблетки, порошки, гранулы и т.п. В таких твердых композициях один тип или два или более типа активных ингредиентов смешивают по меньшей мере с одним неактивным эксципиентом. При обычных методах композиция может содержать неактивные добавки, такие как лубрикант, дезинтегрант, стабилизатор или способствующий солюбилизации агент. При необходимости, таблетки или пилюли могут быть покрыты сахаром или пленкой желудочного или кишечного покрывающего вещества.

Жидкая композиция для перорального введения включает фармацевтически приемлемую эмульсию, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры или т.п., а также включает обычно используемые инертные разбавители, например, очищенную воду или этанол. Жидкая композиция также может включать вспомогательные вещества, такие как способствующий солюбилизации агент, увлажняющий агент и суспендирующий агент, подсластители, придающие вкус агенты, ароматизаторы и антисептики, в дополнение к инертному разбавителю.

Инъекции для парентерального введения включают препараты стерильных водных или неводных растворов, суспензии или эмульсии. Водный растворитель включает, например, дистиллированную воду для инъекций и физиологический раствор. Примеры неводного растворителя включают спирты, такие как этанол. Такие композиции, кроме того, могут включать придающий тоничность агент, антисептическое средство, увлажняющий агент, эмульгирующий агент, диспергатор, стабилизирующий агент или способствующий солюбилизации агент. Их стерилизуют, например, фильтрованием через бактериальный фильтр, смешанной бактерицидной стерилизацией и облучением. Кроме того, они также могут быть получены при использовании стерильной твердой композиции путем ее растворения или суспендирования в стерильной воде или стерильном растворителе для инъекций перед его применением.

- 22 031866

Примеры средств для наружного применения включают мази, жесткие пластыри, кремы, желе, припарки, спреи и лосьоны. Такие средства дополнительно содержат обычно используемую мазевую основу, лосьоновую основу, водные или неводные жидкие препараты, суспензии, эмульсии или т.п.

В качестве чресслизистых средств, таких как ингалятор и трансназальный агент, используются формы твердых, жидких или полутвердых состояний, и могут быть получены в соответствии с известными в данной области способами. Например, также могут быть соответствующим образом добавлены известные эксципиенты, регулирующий рН агент, антисептик, поверхностно-активное вещество, лубрикант, стабилизирующий агент, загуститель или т.п. Для введения можно использовать соответствующее устройство для ингаляции или вдувания. Например, соединение может быть введено как таковое или в виде порошка, сформулированного в смесь, или в виде раствора или суспензии в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, используя известное устройство или распылитель, такой как устройство для ограниченного ингаляционного введения. Можно использовать сухой порошковый ингалятор или т.п. для разового или множественного введения, и можно использовать сухой порошок или содержащие порошок капсулы. Альтернативно, они могут быть в форме, такой как аэрозольный спрей под давлением, в котором используется соответствующий пропеллент, например подходящий газ, такой как хлорфторалканы и диоксид углерода или другие формы.

Как правило, в случае перорального введения суточная доза составляет от около 0,001 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 30 мг/кг и более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг на массу тела, введенная одной порцией или 2-4 разделенными дозами. В случае внутривенного введения ежедневная доза, подходящая для введения, составляет от около 0,0001 до 10 мг/кг на массу тела, один или два или более раза в день. В дополнение, чресслизистое средство вводят в дозе от около 0,001 до 100 мг/кг на массу тела один или несколько раз в день. Доза надлежащим образом определяется в зависимости от индивидуального случая с учетом симптомов, возраста и пола пациента и т.п.

Несмотря на различия, зависящие от пути введения, лекарственной формы, места введения и типа эксципиента или добавки, фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит от 0,01 до 100 мас.%, в качестве варианта осуществления от 0,01 до 50 мас.% одного или более соединений формулы (I) или их солей, которые являются активным ингредиентом.

Соединение формулы (I) может быть использовано в комбинации с различными средствами для лечения или профилактики заболеваний, на которые, как считается, соединение формулы (I) оказывает эффект. Такие комбинированные препараты могут быть введены одновременно или по отдельности и непрерывно или в желаемый интервал времени. Препараты для совместного введения могут быть смешаны или могут быть получены индивидуально.

Примеры

Ниже способ получения соединения формулы (I) будет описан более подробно со ссылкой на примеры. Далее, настоящее изобретение не ограничивается соединениями, описанными в указанных примерах ниже. В дополнение, способы получения исходных соединений будут описаны в примерах получения. Кроме того, способы получения соединений формулы (I) не ограничиваются указанными конкретными примерами способов получения, приведенными ниже, однако соединение формулы (I) может быть получено комбинацией таких способов получения или способом, очевидным для специалиста в данной области техники.

При этом в настоящем описании в некоторых случаях может использоваться программное обеспечение номенклатуры, такое как ACD/название (зарегистрированная торговая марка, Advanced Chemistry Development, Inc.) для номенклатурного обозначения соединений.

Порошковую дифракцию рентгеновских лучей измеряли при использовании RINT-TTRII в данных условиях трубки: Cu, ток трубки: 300 мА, напряжение трубки: 50 кВ, ширина образца: 0,020°, скорость сканирования: 4°/мин, длина волны: 1,54056 ангстрем и измерение угла дифракции (2θ): 2,5-40°. Кроме того, оборудование, включающее обработку данных, регулировали в соответствии с инструкциями по порядку и методике использования в каждом устройстве.

Значения, полученные из различных спектров в некоторых случаях могут вызвать некоторые ошибки, в зависимости от направления роста кристаллов, размеров частиц, условий измерения и т.п. Таким образом, учитывая эти ошибки, в настоящем документе при описании углов дифракции (2θ (°)) в порошковой дифракции рентгеновских лучей диаграммы представляют измеренное значение, но в зависимости от условий измерения эти углы дифракции означают, что диапазон ошибок, который обычно приемлем, может возникать и означает, что они имеют приблизительные значения. Обычно диапазон ошибки угла дифракции (2θ (°)) в порошковой дифракции рентгеновских лучей составляет ±0,2°. Однако для картины дифракции рентгеновских лучей с точки зрения данных свойств расположение кристаллической решетки и общие диаграммы имеют важное значение в процессе сертификации тождественности кристалла, и угол дифракции и интенсивность дифракции могут незначительно отличаться в зависимости от направления роста кристаллов, размера частиц и условий измерения, и они не должны толковаться строго.

Кроме того, в некоторых случаях могут использоваться следующие аббревиатуры в примерах, примерах получения и таблицах ниже.

- 23 031866

Пр. получ.: пример получения №, прим.: пример №, способ синт.: соединение примера получения №, полученное аналогичным способом, способ синт.: соединение примера №, полученное аналогичным способом, структура: структура химической формулы (Me представляет метил, Et представляет этил, Ас представляет ацетил, nPr представляет н-пропил, iPr представляет изопропил, cPr представляет циклопропил, iBu представляет изобутил, Boc представляет трет-бутоксикарбонил, Ts представляет

4- метилфенилсульфонил, COMU представляет гексафторфосфат Ы-[({[(12)-1-циано-2-этокси-2оксоэтилиден]амино}окси)(морфолин-4-ил)метилен]-Ы-метилметаминия, WSCD-HCl представляет моногидрохлорид Ы-[3-(диметиламино) пропил]-Л'-этилкарбодиимида, и ODS представляет октадецилсилил), данные: физико-химические данные, ESI+: значения m/z в масс-спектрометрии (метод ионизации ESI, представленный [М+Н]⁺, если специально не указано иное), ESI-: значения m/z в масс-спектрометрии (метод ионизации ESI, представленный [М-Н]^-, если специально не указано иное), APCI/ESI+: APCI/ESI-MC (метод химической ионизации APCI, представленный [М+Н]⁺, если специально не указано иное; в котором APCI/ESI означает одновременное измерение APCI и ESI), EI: значения m/z в массспектрометрии (метод ионизации EI, представленный [М]⁺, если специально не указано иное), CI: значения m/z в масс-спектрометрии (метод ионизации CI, представленный [М+Н]⁺, если специально не указано иное), ЯМР-ДМСО-66: δ (м.д.) пики 'H-ЯМР в ДМСО-ф,. с: синглет (спектр), д: дублет (спектр), т: триплет (спектр), уш.: уширенная линия (спектр) (например: уш.с), м: мультиплет (спектр). Кроме того, HCl в структурной формуле указывает на то, что соединение представляет собой моногидрохлорид; 2HCl указывает на то, что соединение представляет собой дигидрохлорид; 3HCl указывает на то, что соединение представляет собой тригидрохлорид, и 2 малеиновая кислота указывает на то, что соединение представляет собой дималат.

Кроме того, для удобства, концентрация моль/л представлена в М. Например, 1 М водный раствор гидроксида натрия означает 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия.

Пример получения 1.

Смесь 4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2И)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2амина (1,0 г), 5-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (685 мг), COMU (1,9 г), диоксана (10 мл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением 5-хлор-Л-(4-[3-фтор-5(трифторметил)фенил]-5-{[(2И)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)пиразин-2карбоксамида (800 мг) в виде твердого вещества.

Пример получения 2.

К смеси 5-{[(2И)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-4-[4-(трифторметил)тиофен-2-ил]-1,3-тиазол-2амина (2,9 г) и дихлорметана (60 мл) добавляли 5-хлорпиразин-2-карбоновую кислоту (1,7 г), ^№диметил-4-аминопиридин (340 мг) и WSCD-HCl (2,1 г) с последующим перемешиванием при 40°C в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли хлороформом и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагировали смесью хлороформ/метанол и органический слой объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-этилацетат) с получением

5- хлор-Н-(5-{[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-4-[4-(трифторметил)тиофен-2-ил]-1,3-тиазол-2ил)пиразин-2-карбоксамида (2,4 г) в виде твердого вещества.

Пример получения 3.

К смеси 5-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (30,5 г) и этилацетата (500 мл) добавляли тионилхлорид (55 мл) и Ν,Ν-диметилформамид (0,57 мл) с последующим перемешиванием при 75°C в течение

1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к ней добавляли толуол с последующим проведением операции концентрирования.

Смесь 4-(4-хлортиофен-2-ил)-1,3-тиазол-2-амина (32,0 г) и циклопентилметилового эфира (500 мл) охлаждали на льду и к нему медленно добавляли триэтиламин (62 мл) и смесь предварительно полученного соединения и циклопентилметилового эфира (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. В реакционную смесь добавляли воду с последующей экстракцией смесью этилацетат/тетрагидрофуран. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток смешивали с диизопропиловым эфиром и полученное твердое вещество выделяли фильтрованием с получением 5-хлор-Л-[4-(4-хлортиофен-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]пиразин-2-карбоксамида (46,6 г) в виде твердого вещества.

Пример получения 4.

К смеси 6-метокси-5-(трифторметил)никотиновой кислоты (7,8 г) и дихлорметана (80 мл) добавляли гидрохлорид Ν,Ο-диметилгидроксиламина (4,3 г), WSCD-HCl (9,5 г) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (30 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли этилацетат

- 24 031866 и воду с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Органический слой отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом и органический слой объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением М,6-диметокси-Ы-метил-5-(трифторметил)никотинамида (5,0 г) в виде масла.

Пример получения 5.

Смесь Ы-(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-

2-ил)ацетамида (1,4 г), этанола (10 мл) и 6 М водного раствора гидроксида натрия (5 мл) перемешивали при 120°C в течение 15 мин при микроволновом облучении. В реакционную смесь добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением 4-[3-фтор-5(трифторметил)фенил]-5-{[(2И)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-амина (1,0 г) в виде масла.

Пример получения 6.

Смесь Ы-(5-{[(2К,5К)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]метил}-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3тиазол-2-ил)ацетамида (916 мг) и 80% серной кислоты (10 мл) перемешивали при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 5°C и подщелачивали добавлением 5 М водного раствора гидроксида натрия и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали хлороформом и органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (гексан-этилацетат) с получением 5-{[(2К,5И)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]метил}-4-[3-фтор-5(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амина (685 мг) в виде твердого вещества.

Пример получения 7.

К смеси Ы-{5-[(диэтиламино)метил] -4-[3 -фтор-5 -(трифторметил)фенил] - 1,3-тиазол-2-ил}ацетамида (392 мг) и этанола (4 мл) добавляли 6 М водный раствор гидроксида натрия (2 мл) с последующим нагреванием при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к ней добавляли воду с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (гексан-этилацетат) с получением 5-[(диэтиламино)метил]-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амина (264 мг) в виде твердого вещества.

Пример получения 8.

К смеси трет-бутил-(3К)-4-{5-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2И)-2-метилпирролидин-1ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)карбамоил]пиразин-2-ил}-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (19,9 г) и метанола (60 мл) добавляли хлористый водород (4 М раствор в диоксане, 180 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат (250 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученное твердое вещество выделяли фильтрованием с получением тригидрохлорида Ы-(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3тиазол-2-ил)-5-[(2И)-2-метилпиперазин-1-ил]пиразин-2-карбоксамида (20,1 г) в виде твердого вещества.

Пример получения 9.

К смеси трет-бутил-(3Б)-4-(3-этокси-3-оксопропил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (1,2 г) и этанола (6 мл) добавляли хлористый водород (4 М раствор в этилацетате, 6 мл) с последующим перемешиванием при 80°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Полученное твердое вещество выделяли фильтрованием с получением дигидрохлорида этил-3-[(2Б)-2-метилпиперазин-1-ил]пропаноата (995 мг) в виде твердого вещества.

Пример получения 10.

К смеси трет-бутил-(2И)-2-этилпирролидин-1-карбоксилата (3,4 г) и диоксана (25 мл) добавляли хлористый водород (4 М раствор в диоксане, 25 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли диэтиловый эфир с последующим перемешиванием. Полученное твердое вещество выделяли фильтрованием с получением гидрохлорида (2И)-2-этилпирролидина (2,1 г) в виде твердого вещества.

Пример получения 11.

Смесь {2-ацетамидо-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1, 3-тиазол-5-ил}метилацетата (500 мг), диэтиламина (0,3 мл), N.N-диизопропилэтиламина (0,7 мл) и N-метилпирролидона (5 мл) перемешивали при 100°C в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли этилацетат с последующей промывкой водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением №{5-[(диэтиламино)метил]-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]1,3-тиазол-2-ил}ацетамида (397 мг) в виде твердого вещества.

- 25 031866

Пример получения 12.

К смеси {2-ацетамидо-4-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5-ил}метилацетата (900 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (4 мл) добавляли (2И)-2-метилпирролидин (293 мг) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,78 мл) с последующим перемешиванием при 110°C в течение 30 мин при микроволновом облучении. В реакционную смесь добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (гексан-этилацетат) с получением №(4-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2К)-2метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)ацетамида (896 мг) в виде твердого вещества.

Пример получения 13.

Смесь №{4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамида (6,0 г), уксусной кислоты (30 мл), 36% водного раствора формальдегида (7,5 мл) и уксусного ангидрида (9 мл) перемешивали при 170°C в течение 15 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли этилацетат. Полученную смесь промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол) и полученное твердое вещество смешивали с диизопропиловым эфиром. Полученное твердое вещество выделяли фильтрованием с получением {2-ацетамидо-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5-ил}метилацетата (2,6 г) в виде твердого вещества.

Пример получения 14.

Смесь этил-3-[(2И)-4-(5-{[4-(4-хлортиофен-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]карбамоил}пиразин-2-ил)-2метилпиперазин-1-ил]пропаноата (1,0 г), уксусной кислоты (10 мл), 37% водного раствора формальдегида (1,5 мл) и уксусного ангидрида (1,8 мл) перемешивали при 80°C в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией смесью хлороформ/изопропанол. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол).

Полученное соединение и пиридин (10 мл) смешивали и туда добавляли уксусный ангидрид (0,9 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением этил-3-[(2И)-4-(5-{[5-(ацетоксиметил)-4-(4-хлортиофен-2ил)-1,3-тиазол-2-ил]карбамоил}пиразин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропаноата (566 мг) в виде твердого вещества.

Пример получения 15.

Смесь №{4-[4-метокси-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамида (3,0 г), 37% водного раствора формальдегида (7,2 мл), уксусного ангидрида (9 мл) и уксусной кислоты (30 мл) перемешивали при 100°C в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли диизопропиловый эфир. Полученное твердое вещество выделяли фильтрованием с получением {2-ацетамидо-4-[4-метокси-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5-ил}метилацетата (2,0 г) в виде твердого вещества.

Пример получения 16.

Смесь №{4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамида (2,8 г), уксусной кислоты (20 мл), 36% водного раствора формальдегида (3,6 мл) и уксусного ангидрида (4,4 мл) перемешивали при 170°C в течение 30 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем полученное твердое вещество промывали метанолом и отделяли фильтрованием.

Полученное твердое вещество (1,8 г) смешивали с N-метилпирролидоном (20 мл), (2И)-2-метилпирролидином (608 мг) и N.N-диизопропилэтиламином (2,5 мл) с последующим перемешиванием при 100°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и туда добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением №(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)ацетамида (1,4 г) в виде твердого вещества.

Пример получения 17.

№[4-(4-Хлортиофен-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-2,2,2-трифторацетамида (5,0 г), гидрохлорид (2И)-2-этилпирролидина (4,8 г), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (5,5 мл), уксусную кислоту (50 мл) и 36% водный раствор формальдегида (2,5 мл) смешивали с последующим перемешиванием при 60°C в течение

- 26 031866

ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Полученную смесь промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Смесь полученного соединения, этанола (50 мл) и 6 М водного раствора гидроксида натрия (14 мл) перемешивали при 90°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к ней добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (гексанэтилацетат) с получением 4-(4-хлортиофен-2-ил)-5-{[(2И)-2-этилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2амина (2,7 г) в виде твердого вещества.

Пример получения 18.

К смеси этил-3-[(2Б)-4-(5-{[4-(4-хлортиофен-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]карбамоил}пиразин-2-ил)-2метилпиперазин-1-ил]пропаноата (20 г) и уксусной кислоты (200 мл) добавляли параформальдегид (3,5 г) и (2И)-2-метилпирролидин (6,6 г) с последующим перемешиванием при 75°C в течение 3,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат (250 мл), толуол (125 мл) и воду (200 мл) с последующей нейтрализацией путем добавления карбоната натрия. Органический слой отделяли, водный слой экстрагировали смесью этилацетат/толуол, органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и затем к ним добавляли аминосиликагель (40 г). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, нерастворившиеся вещества отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (гексан-этилацетат) с получением этил-3-[(2Б)-4-(5-{[4-(4хлортиофен-2-ил)-5-{[(2И)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил]карбамоил}пиразин-2-ил)2-метилпиперазин-1-ил]пропаноата (19,5 г) в виде твердого вещества.

Пример получения 19.

4-[3-Фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амин (2,8 г), пиридин (10 мл) и уксусный ангидрид (4 мл) смешивали при перемешивании при 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, туда добавляли воду и образовавшееся твердое вещество отделяли фильтрованием. Полученное твердое вещество промывали метанолом и твердое вещество выделяли фильтрованием с получением Ы-{4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамида (2,9 г) в виде твердого вещества.

Пример получения 20.

Смесь 4-(4-хлортиофен-2-ил)-1,3-тиазол-2-амина (5,0 г), дихлорметана (100 мл) и триэтиламина (5,0 мл) перемешивали и охлаждали льдом и туда добавляли трифторуксусный ангидрид (5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли хлороформом, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат). Полученное твердое вещество промывали гексаном и твердое вещество выделяли фильтрованием с получением Ы-[4-(4-хлортиофен-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-2,2,2трифторацетамида (6,0 г) в виде твердого вещества.

Пример получения 21.

Смесь трет-бутил-(3Б)-4-{5-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2К)-2-метилпирролидин-1ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)карбамоил]пиразин-2-ил}-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (410 мг), хлористого водорода (4 М раствор в диоксане, 4 мл) и метанола (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли этилацетат с последующим концентрированием при пониженном давлении. Смесь полученного соединения, N-метилпирролидона (6 мл), этил-3бромпропаноата (0,4 мл) и карбоната калия (683 мг) перемешивали при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Полученную смесь промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением этил-3-[(3Б)-4-{5-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2К)-2метилпирролидин-1 -ил] метил }-1,3 -тиазол-2 -ил) карбамоил] пиразин-2 -ил}-3 -метилпиперазин-1 ил]пропаноата (205 мг).

Пример получения 22.

Смесь трет-бутил-(3И)-4-(5-{[4-(4-хлортиофен-2-ил)-5-{ [(2И)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3тиазол-2-ил]карбамоил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (271 мг), хлористого водорода (4 М раствор в диоксане, 4 мл) и метанола (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли этилацетат с последующим концентрированием при пониженном давлении. Смесь остатка, Ν,Ν-диметилформамида (4 мл), этилбромацетата (0,05 мл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) и очищали колоночной хроматографией

- 27 031866 на основном силикагеле (гексан-этилацетат) с получением этил[(3И)-4-(5-{[4-(4-хлортиофен-2-ил)-5{[(2И)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил]карбамоил}пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1ил]ацетата (154 мг) в виде твердого вещества.

Пример получения 23.

Смесь 1-[4-гидрокси-3-(трифторметил)фенил]этанона (1 г), йодэтана (1,2 мл), карбоната цезия (1,9 г) и N.N-диметилформамида (15 мл) перемешивали при 60°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и туда добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением 1-[4-этокси-3-(трифторметил)фенил]этанона (1,1 г) в виде твердого вещества.

Пример получения 24.

К смеси 4-(4,5-диметилтиофен-2-ил)-1,3-тиазол-2-амина (500 мг) и дихлорметана (10 мл) добавляли 5-хлорпиразин-2-карбоновую кислоту (530 мг), WSCD-HCl (730 мг) и ^№диметил-4-аминопиридин (100 мг) с последующим перемешиванием при 40°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к ней добавляли этилацетат, воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Не растворившиеся вещества отделяли фильтрованием через целит и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. К смеси полученного соединения и N-метилпирролидона (16 мл) добавляли дигидрохлорид этил-3-(пиперазин-1-ил)пропаноата (1,0 г) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (3 мл) с последующим перемешиванием при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и туда добавляли воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-этилацетат). Полученное соединение промывали диизопропиловым эфиром (4 мл) и гексаном (20 мл) и полученное твердое вещество выделяли фильтрованием с получением этил-3-[4-(5-{[4-(4,5диметилтиофен-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]карбамоил}пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропаноата (954 мг) в виде твердого вещества.

Пример получения 25.

К смеси тригидрохлорида №(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2К)-2-метилпирролидин-1ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(2И)-2-метилпиперазин-1-ил]пиразин-2-карбоксамида (16,1 г) и Ν,Ν-диметилформамида (400 мл) добавляли карбонат калия (11,5 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 мин. В реакционную смесь добавляли этилбромацетат (2,65 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли этилбромацетат (0,8 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение

1,5 ч. Реакционную смесь выливали в воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и туда добавляли безводный сульфат магния и активированный уголь. Не растворившиеся вещества отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (гексан-этилацетат) с получением этил[(3К)-4-{5-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2И)-2метилпирролидин-1 -ил] метил }-1,3 -тиазол-2 -ил) карбамоил] пиразин-2 -ил}-3 -метилпиперазин-1 ил]ацетата (11,0 г) в виде твердого вещества.

Пример получения 26.

К смеси 1-[4-гидрокси-3-(трифторметил)фенил]этанона (1 г) и ацетонитрила (10 мл) добавляли

1-бромпропан (0,9 мл), карбонат калия (1,7 г) и тетрабутиламмониййодид (180 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Не растворившиеся вещества отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением 1-[4-пропокси-3-(трифторметил)фенил]этанона (1,2 г) в виде масла.

Пример получения 27.

К смеси йодида меди (I) (9,4 г) и диэтилового эфира (180 мл) по каплям добавляли метиллитий (примерно 1 М раствор в диэтиловом эфире, 100 мл) при температуре в интервале от 0 до 5°C в течение 30 мин с последующим перемешиванием в течение 15 мин. В реакционную смесь по каплям добавляли раствор трет-бутил-^)-2-({[(4-метилфенил)сульфонил]окси}метил)пирролидин-1-карбоксилата (7,0 г) в дихлорметане (30 мл) при температуре в интервале от 5°C или менее в течение 20 мин с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2,5 ч. В реакционную смесь по каплям добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением трет-бутил(2И)-2-этилпирролидин-1-карбоксилата (3,5 г) в виде масла.

- 28 031866

Пример получения 28.

Смесь трет-бутил-(2К)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (3,0 г), Ν,Ν-диметилформамида (30 мл), этилбромацетата (2 мл) и карбоната калия (5,0 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли этилацетат с последующей промывкой водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформметанол) с получением трет-бутил-(2И)-4-(2-этокси-2-оксоэтил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (4,0 г) в виде масла.

Пример получения 29.

К смеси 5-хлор-№[4-(4-хлортиофен-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]пиразин-2-карбоксамида (25,0 г) и N-метилпирролидона (150 мл) добавляли N.N-диизопропилэтиламин (50 мл) и дигидрохлорид этил

3- [(28)-2-метилпиперазин-1-ил]пропаноата (21,2 г) с последующим перемешиванием при 60°C в течение

1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и туда добавляли этилацетат и воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и туда добавляли безводный сульфат магния и активированный уголь. Не растворившиеся вещества отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-этилацетат). Полученное соединение смешивали с диизопропиловым эфиром (40 мл) и гексаном (120 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 мин. Полученное твердое вещество выделяли фильтрованием с получением этил-3-[(28)-4-(5-{[4-(4-хлортиофен-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]карбамоил}пиразин-2-ил)-2метилпиперазин-1-ил]пропаноата (29,7 г) в виде твердого вещества.

Пример получения 30.

К смеси 1-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]этанона (78 г) и тетрагидрофурана (625 мл) добавляли фенилтриметиламмонийтрибромид (143 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Не растворившиеся вещества отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении.

Полученное соединение и этанол (625 мл) смешивали и туда добавляли тиомочевину (35 г) с последующим перемешиванием при 65-75°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали на льду и туда добавляли воду (625 мл). К полученной смеси добавляли 1 М гидроксид натрия (600 мл) с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Полученное твердое вещество отделяли фильтрованием и к нему добавляли этанол (30% водный, 600 мл) и растворяли при 76°C. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Полученную смесь охлаждали на льду и перемешивали в течение 2 ч, и затем осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием с получением

4- [3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амина (56,9 г) в виде твердого вещества.

Пример получения 31.

К смеси 1-(4-бромтиофен-2-ил)этанона (20 г) и N-метилпирролидона (400 мл) добавляли трифторацетат натрия (140 г) и йодид меди (I) (100 г) с последующим перемешиванием при 200°C в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, к ней добавляли воду и этилацетат и нерастворившиеся вещества отделяли фильтрованием через целит. Органический слой фильтрата отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) и очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (гексанэтилацетат) с получением 1-[4-(трифторметил)тиофен-2-ил]этанона (4,1 г) в виде масла.

Пример получения 32.

К смеси Ю6-диметокси-№метил-5-(трифторметил)никотинамида (3,7 г) и тетрагидрофурана (40 мл) добавляли метилмагнийбромид (3 M раствор в тетрагидрофуране, 7 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением 1-[6-метокси-5(трифторметил)пиридин-3-ил]этанона (3,0 г) в виде масла.

Пример получения 33.

Смесь 1-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)этанона (10,0 г), Ν,Ν-диметилформамида (100 мл), карбоната калия (8,1 г) и метилйодида (6,1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали 1 М хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Полученную смесь фильтровали с использованием основного силикагеля, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)этанона (7,6 г) в виде твердого вещества.

- 29 031866

Пример получения 34.

К смеси этил 6-метокси-5-(трифторметил)никотината (5,5 г) и этанола (40 мл) добавляли 3 M водный раствор гидроксида натрия (40 мл) с последующим перемешиванием при 60°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 1 М хлористоводородную кислоту (120 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием с получением 6-метокси-5(трифторметил)никотиновой кислоты (4,4 г) в виде твердого вещества.

Пример получения 35.

Смесь 5-бром-2-метокси-3-(трифторметил)пиридина (7,8 г), ацетата палладия(П) (170 мг), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (840 мг), N.N-диизопропилэтиламина (10 мл), этанола (80 мл) и N.N-диметилформамида (80 мл) перемешивали при 90°C в течение 19 ч в атмосфере монооксида углерода. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (500 мл) и этилацетат (500 мл) с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексанэтилацетат) с получением этил б-метокси-5-(трифторметил)никотината (5,5 г) в виде твердого вещества.

Пример получения 36.

2-Метокси-3-(трифторметил)пиридин (8 г), 1,3-дибром-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (17 г) и трифторуксусную кислоту (32 мл) смешивали с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 22 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли диизопропиловый эфир. Осажденное твердое вещество отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением 5-бром-2-метокси-3-(трифторметил)пиридина (9,4 г) в виде масла.

Пример получения 37.

К смеси 1-[4-гидрокси-3-(трифторметил)фенил]этанона (1 г) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляли 2-пропанол (0,46 мл), 40% раствор диэтилазодикарбоксилата в толуоле (2,3 мл) и трифенилфосфин (1,6 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением 1-[4-изопропокси-3-(трифторметил)фенил]этанона (1,0 г) в виде масла.

Пример получения 38.

Смесь 1-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]этанона (1,0 г), циклопропилбороновой кислоты (780 мг), дициклогексила (2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (185 мг), трикалийфосфата (3,0 г), ацетата палладия(11) (51 мг), толуола (10 мл) и воды (1 мл) перемешивали при 100°C в течение 3 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли туда этилацетат и воду и не растворившиеся вещества отделяли фильтрованием. Фильтрат экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением 1-[4-циклопропил-3-(трифторметил)фенил]этанона (1,0 г) в виде масла.

Пример получения 39.

К смеси 1-(4-бромтиофен-2-ил)этанона (9,4 г), толуола (200 мл) и воды (100 мл) добавляли циклопропилбороновую кислоту (12,0 г), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (5,34 г), карбонат цезия (73,6 г) и три-трет-бутилфосфин (2,3 мл) с последующим перемешиванием при 80°C в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и к фильтрату добавляли воду и диэтиловый эфир. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением 1-(4-циклопропилтиофен-2-ил)этанона (6,7 г) в виде масла.

Пример получения 40.

Смесь 3-бром-5-(трифторметил)бензойной кислоты (10,0 г), тионилхлорида (40 мл) и П,П-диметилформамида (1 капля) перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с последующим проведением операции концентрирования дважды с толуолом и затем сушили при пониженном давлении. К смеси толуола (150 мл) и хлорида магния (3,6 г) добавляли диметилмалонат (5,1 мл) и триэтиламин (12 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1,5 ч. В реакционную смесь сначала по каплям добавляли смесь полученного соединения и толуола (50 мл) при перемешивании, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. В реакционную смесь добавляли 6 М хлористоводородную кислоту (50 мл), затем к ней добавляли воду (300 мл) с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток смешивали с диметилсульфоксидом (50 мл) и водой (5 мл) с последующим перемешиванием при 160°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и туда добавляли воду (300 мл) с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрирова

- 30 031866 ли при пониженном давлении с получением 1-[3-бром-5-(трифторметил)фенил]этанона (10,0 г) в виде масла.

Пример получения 41.

К смеси порошка цинка (2,0 г), бромида кобальта (II) (600 мг) и ацетонитрила (30 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,15 мл) в атмосфере аргона с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 мин. В реакционную смесь добавляли 5-бром-1-фтор-2-метокси-3(трифторметил)бензол (5,0 г) и уксусный ангидрид (2,1 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 17 ч. В реакционную смесь добавляли 1 М хлористоводородную кислоту (30 мл) с последующей экстракцией диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-диэтиловый эфир) с получением 1-[3-фтор-4-метокси-5(трифторметил)фенил]этанона (1,6 г) в виде масла.

Пример получения 42.

К смеси 1-[4-гидрокси-3-(трифторметил)фенил]этанона (3,0 г), N.N-диметилформамида (36 мл) и воды (3,6 мл) добавляли натрийхлор(дифтор)ацетат (5,8 г) и карбонат цезия (7,2 г) с последующим перемешиванием при 100°C в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексанэтилацетат). К смеси полученного соединения (3,8 г) и тетрагидрофурана (50 мл) добавляли фенилтриметиламмонийтрибромид (5,7 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 45 мин. Выпавшие в осадок не растворившиеся вещества отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К смеси остатка и этанола (50 мл) добавляли тиомочевину (1,5 г) с последующим перемешиванием при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и туда добавляли воду (30 мл) и 1 М водный раствор гидроксида натрия (30 мл) с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли диизопропиловый эфир и гексан и образовавшееся твердое вещество выделяли фильтрованием с получением 4-[4-(дифторметокси)-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амина (3,5 г) в виде твердого вещества.

Пример получения 43.

К смеси 5-хлор-№(4-[4-этокси-3-(трифторметил)фенил]-5-{[(2И)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}1,3-тиазол-2-ил)пиразин-2-карбоксамида (407 мг) и N-метилпирролидона (6 мл) добавляли трет-бутил(3И)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (400 мг) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,7 мл) с последующим перемешиванием при 80°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к ней добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат).

Смесь полученного соединения, хлористого водорода (4 М раствор в диоксане, 6 мл) и метанола (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. В реакционную смесь добавляли этилацетат (20 мл) и полученное твердое вещество выделяли фильтрованием с получением тригидрохлорида №(4-[4-этокси-3-(трифторметил)фенил]-5-{[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-

5-[(2И)-2-метилпиперазин-1-ил]пиразин-2-карбоксамида (623 мг) в виде твердого вещества.

Пример получения 44.

К смеси трет-бутил-(2Б)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (17 г), триэтиламина (17,7 мл), 1-метил-1Н-имидазола (10,1 мл) и дихлорметана (255 мл) добавляли п-толуолсульфонилхлорид (17,7 г) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при этой же температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексанэтилацетат) с получением трет-бутил-(2Б)-2-({[(4-метилфенил)сульфонил]окси}метил)пирролидин-1карбоксилата (29,5 г) в виде масла.

Пример получения 45.

Смесь трет-бутил-(3Б)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (5 г), этилакрилата (7,2 мл) и этанол (15 мл) нагревали и кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли диэтиловый эфир с последующей экстракцией 1 M хлористоводородной кислотой. Водный слой подщелачивали до рН 8 путем добавления 1 М водного раствора гидроксида натрия и гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол) с получением третбутил-(3Б)-4-(3-этокси-3-оксопропил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (7,5 г) в виде масла.

- 31 031866

Пример 1.

К смеси этил-3-[(28)-4-(5-{[4-(4-хлортиофен-2-ил)-5-{[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3тиазол-2-ил]карбамоил}пиразин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропаноата (10,2 г), тетрагидрофурана (50 мл) и этанола (50 мл) добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (50 мл) с последующим перемешиванием при 50°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к ней добавляли 1 М хлористоводородную кислоту (50 мл) и воду (100 мл) с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформметанол) с получением твердого вещества (6,0 г) 3-[(28)-4-(5-{[4-(4-хлортиофен-2-ил)-5-{[(2И)-2метилпирролидин-1 -ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил] карбамоил}пиразин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 ил]пропановой кислоты.

К смеси полученного твердого вещества и тетрагидрофурана (100 мл) добавляли хлористый водород (4 М раствор в диоксане, 12 мл), и полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли ацетонитрил (200 мл) и воду (12 мл) с последующим перемешиванием при 70°C в течение 15 мин и затем при охлаждении до комнатной температуры. К полученной смеси добавляли ацетонитрил (100 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученное твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили с получением дигидрохлорида 3-[(2S)-4-(5-{[4-(4хлортиофен-2-ил)-5-{[(2И)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил]карбамоил}пиразин-2-ил)2-метилпиперазин-1-ил]пропановой кислоты (6,7 г) в виде твердого вещества.

Пример 2.

В токе газообразного аргона к смеси этил-3-(4-{5-[(4-[3-бром-5-(трифторметил)фенил]-5-{[^)-2изопропилпирролидин-1 -ил] метил} -1,3 -тиазол-2-ил)карбамоил] пиразин-2-ил}пиперазин-1 ил)пропаноата (660 мг), порошка цинка (30 мг), бифенил-2-ил(ди-трет-бутил)фосфина (60 мг) и Ν,Ν-диметилацетамида (13 мл) добавляли цианид цинка (160 мг) и трифторацетат палладия(П) (30 мг) с последующим перемешиванием при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к ней добавляли этилацетат. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат).

К смеси полученного соединения (401 мг), этанола (5 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (3 мл) с последующим перемешиванием при 50°C в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на октадецилсиликагеле (октадецилсиликагеле) (ацетонитрил-вода). Полученное твердое вещество смешивали с гексаном (20 мл) и диэтиловым эфиром (4 мл), и твердое вещество выделяли фильтрованием с получением 3-(4-{5-[(4-[3-циано-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2S)-2изопропилпирролидин-1 -ил] метил} -1,3 -тиазол-2-ил)карбамоил] пиразин-2-ил}пиперазин-1 ил)пропаноата натрия (149 мг) в виде твердого вещества.

Пример 3.

К смеси 5-хлор-№(5-{ [(2И)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-4-[4-(трифторметил)тиофен-2-ил]-1,3тиазол-2-ил)пиразин-2-карбоксамида (300 мг) и N-метилпирролидона (6 мл) добавляли дигидрохлорид этил-3-[(3И)-3-метилпиперазин-1-ил]пропаноата (500 мг) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,64 мл) с последующим перемешиванием при 90°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (гексан-этилацетат).

К смеси полученного соединения, этанола (6 мл) и тетрагидрофурана (6 мл) добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (3,5 мл) с последующим перемешиванием при 60°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на октадецилсиликагеле (ацетонитрил - 0,1% водный раствор муравьиной кислоты) с получением твердого вещества (204 мг). К смеси полученного твердого вещества и этилацетата добавляли хлористый водород (4 М раствор в этилацетате, 0,25 мл). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением дигидрохлорида 3-[(3И)-3-метил-4-{5[(5-{[(2И)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-4-[4-(трифторметил)тиофен-2-ил]-1,3-тиазол-2ил)карбамоил]пиразин-2-ил}пиперазин-1-ил]пропановой кислоты (155 мг) в виде твердого вещества.

Пример 4.

К смеси 5-хлор-№(5-{[(2И)-2-метилпиперидин-1-ил]метил}-4-[3-метил-5-(трифторметил)фенил]1,3-тиазол-2-ил)пиразин-2-карбоксамида (300 мг) и N-метилпирролидона (6 мл) добавляли дигидрохлорид этил-3-(пиперазин-1-ил)пропаноата (250 мг) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,7 мл) с последующим перемешиванием при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к ней добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат).

- 32 031866

К смеси полученного остатка, этанола (5 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (3 мл) с последующим перемешиванием при 50°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на октадецилсиликагеле (ацетонитрил-вода) с получением твердого вещества (298 мг). Полученное твердое вещество смешивали с гексаном (10 мл) и диэтиловым эфиром (2 мл) и твердое вещество выделяли фильтрованием с получением 3-(4-{5-[(5-{[(2R)-2метилпиперидин-1-ил]метил}-4-[3-метил-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил)карбамоил]пиразин2-ил}пиперазин-1-ил)пропаноата натрия (284 мг) в виде твердого вещества.

Пример 5.

Смесь этил-3-[(2R)-4-(5-{[5-(ацетоксиметил)-4-(4-хлортиофен-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]карбамоил}пиразин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропаноата (200 мг), диметиламина (2 М раствор в тетрагидрофуране, 2 мл) и N-метилпирролидона (4 мл) перемешивали при 80°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (гексанэтилацетат) и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат). Полученное соединение смешивали с этанолом (2 мл) и тетрагидрофураном (2 мл) и к нему добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (1 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли 1 М хлористоводородную кислоту (1 мл) и воду, полученную смесь экстрагировали смесью хлороформ/изопропанол и органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. К смеси полученного соединения и этилацетата добавляли хлористый водород (4 М раствор в этилацетате, 1 мл). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли этилацетат. Полученное твердое вещество выделяли фильтрованием с получением дигидрохлорида 3-{(2R)-4-[5-({4-(4-хлортиофен-2-ил)-5-[(диметиламино)метил]-1,3-тиазол2-ил}карбамоил)пиразин-2-ил]-2-метилпиперазин-1-ил}пропановой кислоты (33 мг) в виде твердого вещества.

Пример 6.

Смесь этил-3-[4-(5-{[4-(4,5-диметилтиофен-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]карбамоил}пиразин-2ил)пиперазин-1-ил]пропаноата (400 мг), (2R)-2-метилпирролидина (273 мг), 36% водного раствора формальдегида (0,5 мл) и уксусной кислоты (8 мл) перемешивали при 60°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (гексанэтилацетат).

К смеси полученного соединения (452 мг), этанола (4 мл) и тетрагидрофурана (4 мл) добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (4 мл) с последующим перемешиванием при 50°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к ней добавляли 1 М хлористоводородную кислоту (4 мл) и воду. Полученную смесь экстрагировали смесью хлороформ/изопропанол/тетрагидрофуран и органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. К смеси полученного соединения и тетрагидрофурана (20 мл) добавляли хлористый водород (4 М раствор в диоксане, 2 мл). Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли диэтиловый эфир (20 мл). Полученное твердое вещество выделяли фильтрованием с получением тригидрохлорида 3-[4-(5-{[4-(4,5-диметилтиофен-2ил)-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил]карбамоил}пиразин-2-ил)пиперазин-1ил]пропановой кислоты (440 мг) в виде твердого вещества.

Пример 7.

К смеси тригидрохлорида N-(4-[4-этокси-3-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]пиразин-2-карбоксамида (300 мг) и N.N-диметилформамида (5 мл) добавляли карбонат калия (300 мг) и этил 3-бромпропаноат (0,25 мл) с последующим перемешиванием при 60°C в течение 1,5 ч. После этого в реакционную смесь добавляли карбонат калия (300 мг) и этил 3-бромпропаноат (0,25 мл) с последующим перемешиванием при 60°C в течение 1,5 ч. Снова в реакционную смесь добавляли карбонат калия (300 мг) и этил 3-бромпропаноат (0,25 мл) с последующим перемешиванием при 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и туда добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (гексан-этилацетат).

К смеси полученного соединения (151 мг), тетрагидрофурана (2 мл) и этанола (2 мл) добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (1 мл) с последующим перемешиванием при 50°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к ней добавляли 1 М хлористоводородную

- 33 031866 кислоту (1 мл) и воду (15 мл) с последующей экстракцией смесью хлороформ/изопропанол. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. К смеси полученного соединения и тетрагидрофурана (10 мл) добавляли хлористый водород (4 М раствор в диоксане, 2 мл). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли диэтиловый эфир. Полученное твердое вещество выделяли фильтрованием с получением тригидрохлорида 3-[(3И)-4-{5-[(4-[4-этокси-3 -(трифторметил)фенил] -5 -{[(2И)-2-метилпирролидин-1 ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)карбамоил]пиразин-2-ил}-3-метилпиперазин-1-ил]пропановой кислоты (142 мг) в виде твердого вещества.

Пример 8.

К смеси тригидрохлорида Ы-(4-[4-этокси-3-(трифторметил)фенил]-5-{[(2К)-2-метилпирролидин-1ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)-5-[(2И)-2-метилпиперазин-1-ил]пиразин-2-карбоксамида (381 мг) и N.N-диметилформамида (8 мл) добавляли карбонат калия (390 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 мин. В реакционную смесь добавляли этилбромацетат (0,09 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1,5 ч. В реакционную смесь добавляли этилбромацетат (0,09 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (гексан-этилацетат).

К смеси полученного соединения (211 мг), тетрагидрофурана (3 мл) и этанола (3 мл) добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл) с последующим перемешиванием при 50°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к ней добавляли 1 М хлористоводородную кислоту (1,5 мл) и воду (15 мл) с последующей экстракцией смесью хлороформ/изопропанол. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток смешивали с тетрагидрофураном (10 мл) и к нему добавляли хлористый водород (4 М раствор в диоксане, 2 мл). Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли диэтиловый эфир. Полученное твердое вещество выделяли фильтрованием с получением тригидрохлорида [(3И)-4-{5-[(4-[4-этокси-3 -(трифторметил)фенил] -5 -{[(2И)-2-метилпирролидин-1 ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил)карбамоил]пиразин-2-ил}-3-метилпиперазин-1-ил]уксусной кислоты (185 мг).

Пример 9.

К смеси 5-[(диэтиламино)метил]-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амина (820 мг), триэтиламина (2 мл) и циклопентилметилового эфира (16 мл) добавляли 5-хлорпиразин-2карбонилхлорид (590 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 ч. В реакционную смесь добавляли воду (50 мл) с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением твердого вещества (1,0 г). К смеси полученного соединения (200 мг) и N-метилпирролидона (4 мл) добавляли дигидрохлорид этил-3-[(2И)-2-метилпиперазин-1-ил]пропаноата (168 мг) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,5 мл) с последующим перемешиванием при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и туда добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат).

К смеси полученного соединения (249 мг), этанола (4 мл) и тетрагидрофурана (4 мл) добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (2 мл) с последующим перемешиванием при 50°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и туда добавляли 1 М хлористоводородную кислоту (2 мл) и воду (20 мл). Полученную смесь экстрагировали смесью хлороформ/изопропанол и органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток смешивали с тетрагидрофураном (10 мл) и к нему добавляли хлористый водород (4 М раствор в диоксане, 2 мл). Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли диэтиловый эфир. Полученное твердое вещество выделяли фильтрованием с получением дигидрохлорида 3 -{(2И)-4-[5-({5-[(диэтиламино)метил] -4-[3 -фтор-5-(трифторметил)фенил] - 1,3-тиазол-2ил}карбамоил)пиразин-2-ил]-2-метилпиперазин-1-ил}пропановой кислоты (251 мг) в виде твердого вещества.

Пример 144.

3-[(28)-4-(5-{[4-(4-Хлортиофен-2-ил)-5-{[(2И)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2ил]карбамоил}пиразин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропановую кислоту (500 мг) и малеиновую кислоту (148 мг) растворяли в 2-бутаноне (0,5 мл) и диметилсульфоксиде (0,5 мл) при перемешивании при 60°C. К полученному раствору добавляли 2-бутанон (4,0 мл) с последующим перемешиванием при 60°C в течение 30 мин. После этого полученную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Осажденное твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением дималата 3-[(28)-4-(5-{[4-(4-хлортиофен

- 34 031866

2-ил)-5-{[(2Я)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2-ил]карбамоил}пиразин-2-ил)-2метилпиперазин-1-ил]пропановой кислоты (378 мг) в виде белых кристаллов.

Кристаллы, полученные в представленных примерах, имели пики порошковой дифракции рентгеновских лучей при 2Θ (°) 5,7, 6,6, 10,5, 12,0, 13,3, 15,8, 16,6, 17,3, 19,0 и 26,2.

Соединения примеров получения и примеров, показанных в таблицах ниже, получали по методикам, аналогично приведенным для способов примеров получения или примеров, как описано выше.

Таблица 5

Пр. получ.	Структура
1	Me [ N^\ L^/ νθχ Η F Λ ^4 /Ν=Λ V4! Ν ΛΑ ΑθΙ CF3
2	Me f3cVy Ν УЛ // С| Vs О ^-N
3	ГТ\ Н [| /У-N N=x N ЛА A Cl
4	О FPC.JL.'OMe ΥΎ n .. Me MeO N
5	Me CX-S CF3

- 35 031866

Таблица 6

- 36 031866

Таблица 7

- 37 031866

Таблица 8

- 38 031866

Таблица 9

Пр. получ.	Структура
21	Me V/ Vs н Ме. ° F Г Z^N\ /N=\ 4 / 1ΥτΝ ХЧ П lY OEt CF3
22	Me CyN_\ § |_| Me, 0 J YN N=\ /—\ Y-OEt ci^Yr N УЧ /zN\ /N_/ VS 0 Y
23	EtoY yY )=7 Me F3C
24	<S H OEt £ H N=x УЧ z' N bY 0 MeYv 0 ^-N x—/ Me
25	Me p J Vn n=\ Y\ Y0Et Пт N П Ύ /N^ CF3

- 39 031866

Таблица 10

Пр. получ.	Структура
26	О /Уме пРгО'^у CF3
27	Вос
28	Me О ^OEt Boc-N^__
29	h Me OEt Jf /^N N=X W ci—// 4 /N_y 0
30	mn nh2
31	0 Mek^ CF,
32	0 N'^T'Me jl \ MeOy^ CF3

- 40 031866

Таблица 11

Пр. получ.	Структура
33	О γ Me MeO'^y Cl
34	OH °^tACF’ Ή^ΌΜθ
35	0 ЕЮ-^руСРз H OMe
36	Вгу^СР3 kN^OMe
37	0 ί^ι Me IPrO'^Y θΕ
38	0 3 γρ Me cP<^
39	Me M°
40	Br F,A° Me

- 41 031866

Таблица 12

Пр. получ.	Структура
41	О FX/“· МеО CF3
42	£ /Znh2 A N F CF3
43	71® 3HCI iui bS μ Me £ /VN N=\ Ar N Ач Z NH Д J O EtO'^f CF3
44	Z~V/0Ts Boc
45	Me Boc- Z OEt 0
46	Me N AZ Ac AZ O MeO'^f Cl

- 42 031866

Таблица 13

- 43 031866

Таблица 14

Пр. получ.	Структура
		Et
		N—\	-S H
51			/>-N	/N=\
		V	-N У-		-Cl
		J	0	VN
	ЕКэ	CF3
		Me
		Z/Nn	Vs h
52			1 Z>-N	/N=\
			N У	A	-ci
		О	0	VN
	iPrO^	CF3
		Et
			V-S H
			£/>-n	/N=\
53		iTV	N У	A	-ci
		о	0
	iPrC<	CF3
		Me
			-s H
54	cs		1 /^N	,N=\
		-N y-	< >	-ci
		J	0
		CF3

- 44 031866

Таблица 15

Пр. получ. 55 56	Структура Me γ-S Η Г />-Ν [Cl N W 1 J 0 N CF3 Et F JjTVn N 'ЬЛ a~ci CF3
57	Me </ Vs h F C JL z^~N\ /N=\ 3 ΓιΝ Aci Cl'^^
58	Me H Vj H /)-n n=\ N УЛ Λ J 0 cPr'^Y CF3

- 45 031866

Таблица 16

- 46 031866

Таблица 17

Пр. получ.	Структура
63	пРг Y Vs н ]Г />~N Ν=\ N М\ />-С1 Λ J 0 Y MeO^f
64	φ О m ζ\ro ω V ο
65	Me η γγ Λ /Ν=\ Ν YA ^Cl ΜβθΎ^ CI
66	Me Αν-ΥιΥ η \—/ II /)—N Ν=\ f [fYr Ν YA //C| Λ Λ J ο Ρ'Ύ'γ^ CF3

- 47 031866

Таблица 18

Пр. получ.	Структура
67	Me An-^s η VJ JI />-N N=x N ΑΛ Αθι A J 0 ^-N nPrO'V^ CF3
68	Et An Vs h jf /)—N N=\ N ΑΛ A ci Vs о
69	Me An С|^П/ N ΑΛ //ci SJ O
70	Me 1 N-\ L'-/ Vs h уг/сИти AA о CF3
71	nPr -Арп» AA 0

- 48 031866

Таблица 19

Пр. получ.	Структура
72	iPr Vs Η cn 1! —N Ν=\ 3 ν MJEci
73	Me V-/ Vs Η , Ρ JT /Нм Ν=\ 3Ύγ Ν Μ\ Αθι νν °
74	Me Cjys „ VV ο N CF3
75	Me JjTHN Ν= cPr—AV™ //Cl Vs 0 ^-N
76	iPr An γΊΑΎ^ν AA^Aci CF3

- 49 031866

Таблица 20

- 50 031866

Таблица 21

Пр. получ.	Структура
82	iPr Ν-π Et' Vs Η F I 'Μ Ν=\ ΥΥ^Ν ΑΛ а~С| CF3
83	iBux N—\ Me VS h F A /N=\ Yy N АЧ ^~CI CF3
84	cPr—\ N-д Me VSx H F . Λ 'M ,N=\ N YA Aci IIJ 0 ^-N CF3
85	Me V-v ‘ VSX H -Me l| /)—N N=\ Y^r N M\ Aci |IJ 0 ^-N CF3
86	Me y-y „ Me l| />-N N=\ F3C Vs 0

- 51 031866

Таблица 22

Пр. получ.	Структура
87	Λ Vs н F /N=\ YAr N АА Aci CF3
88	Me Me l| />-N N=y Ρι Ar N M\ Vci Cl— H 0 N
89	Me Vn ^ ls h Jf /)—N N=\ fVfN УА Vci A J о An MeO^f CF3
90	r-S H [Г /VN N=\ rAV Ά4 AC| J J O MeO y CF3

- 52 031866

Таблица 23

- 53 031866

Таблица 24

- 54 031866

Таблица 25

- 55 031866

Таблица 26

Пр. получ.	Структура
103	Me Wn'NH2 ΜβΟ'Λγ CF 3
104	Me dN_ys fXj n^NH2 MeO^y^ Cl
105	Me όγδ II />-nh2 А ХУ N F CF3
106	Me 0γδ II Anh2 ΓΥN nPrO'^y CF3

- 56 031866

Таблица 27

Пр. получ.	Структура
107	пРг fc X /V-nh2
108	iPr CYS F3C .p
109	Me (k FC 1L X~NH2
110	Me v CF3
111	Me CF3

- 57 031866

Таблица 28

Пр. получ.	Структура
112	iPr Rr Λ Ζ^ΝΗ2 ΒΓηργ^Ν 2 CF3
113	Me (k Ρ II /^νη2 Ν CF3
114	iPr 'Ν“λ ς ρ L I ζ^νη2 VΝ CF3
115	iBux -χίΥ· CF3

- 58 031866

Таблица 29

Пр. получ.	Структура
116	Me dNys FC JI ^NH2

117	CPr^N“\ 4 F I 5NH2 CF3
118	iPr CF3
119	iPrx MeO \_/ Vs F JL ^NH2 CF3
120	Me A. c Me || VNH9 CF3

- 59 031866

Таблица 30

- 60 031866

Таблица 31

- 61 031866

Таблица 32

- 62 031866

Таблица 33

- 63 031866

Таблица 34

Пр. получ.	Структура
139	Me </ Vs Η _ Х^ч ^Ме ΛΑ о nPrO^f CF3
140	nPr s F z>4_ 3 T4! N Аме 0
141	iPr L N^\ о L'-·7 Vsx h FC A VN 3 VMe kA 0
142	Me <V s F V 3 v^r N ΛΜθ 4A 0
143	Me <A.S \__/ ys H Ν^Χμθ LA 0 CF3

- 64 031866

Таблица 35

Пр. получ.	Структура
144	Me s </ Vs н Br Χ'Λν AV/4 N 7-Me VI 0 CF3
145	V V Vs h Br _ Χ'Λν YV^N Уме v 0 CF3
146	Me cRs F /Ь V Vy N УМе AY 0 CF3
147	Me ςΓ Me £ /)—N V%Vn ^Me AY 0 CF3

- 65 031866

Таблица 36

- 66 031866

Таблица 37

- 67 031866

Т аблица 3 8

- 68 031866

Таблица 39

- 69 031866

Таблица 40

- 70 031866

Таблица 41

- 71 031866

Таблица 42

Пр. получ.	Структура
178	Ме όγ S х Υνη2 MeY4T'N Vs
179	γ JI /)—nh2 MeYY Vs
180	Me όγ JI Vnh2 ciYY^n
181	Me όγ JI />-nh2 cPrVYXN Vs
182	Me όγ Il Vnh2 f cVV N FaC Xs'

- 72 031866

Таблица 43

- 73 031866

Таблица 44

Пр. получ.	Структура
188	^ Vs н IT />-N N=\ A^N УЛ Λθι J J 0 N MeO'7^ CF3
189	ιγ\ н Λ J 0 CI'^Y CF3
190	fTSx н _ X 'Λν У~Ме Д Л о МеО CF3
191	l<S\ H Ме^Лы^УМе HJ 0 OCF3
192	<S H Γ/bN ci—ΛΥ^Ν УМе vs 0
193	<s H cl X ζΛν T^r N ЛМе УЛ о CF3

- 74 031866

Таблица 45

Пр. получ.	Структура
194	rs Н 0 CF3
195	ΓίΆ η _ 1 Ά Me J J О CF3

196	β-Ν Qr N c±Me CF3
197	[Ή\ Fl _ J />~N c^vAVN ^Me iu 0 CF3
198	p-S h m X Z^N\ M N AMe LA 0 CF3
199	iA H 1 Ά <V^N Нме A J 0 cPr у CF3

- 75 031866

Таблица 46

- 76 031866

Таблица 47

Пр. получ.	Структура
206	IP'S. Н F Г 1 Ζ^Ν\ 3 WN XCF3 II J 0 EtO^^
207	riA H 1 zVn VCF3 II J о iPrO^Y^ CF3
208	ίτ\ H JL zVn /V/V VCF3 Me Vs 0
209	H Vn ciYt N Acf> u
210	rs H JT^n cpr-γτ N YCF3 VS 0
211	r\ H F N YCF3 F3C Vs 0
212	yS H £ Ц N Vp3 BVs 0

- 77 031866

Таблица 48

Пр. получ.	Структура
213	гА н £ ACF3 jji 0 MeO'^Y CF3
214	Me CpNV s η Me P if /VN N=\ / \ Cl—AA 7 N OEt Vs 0 x'
215	Me AXs H Me< 0 X />—N N=\ ) \ / { Cl—AT N // 4 /A OEt Vs о A v-/
216	Me C/NAs h Me 0 JT /)—N / \ OEt C1A41/ N ΑΛ //“N N-7 Vs 0 7
217	Me V Vs H X zVn n=\ A Cl—AfN ΑΛ //“N Vs o 4—/ V0Et 0

- 78 031866

Таблица 49

Пр. получ.	Структура
218	Ι-S н OEt ί An n=\ /—\ γΑ /Yf N УЛ А\ N-^ 0 Cl \\ s о ^-N Cl
219	OS. H OEt Λ<· N уч Z)-N N—' 0 V o
220	Me [A- M JT An n=\ / \ A[ N An n^ OEt Λ J 0 ^-N xf A< MeO γ q CF3
221	Me \ N-\ </ Ys h zo ск JL An n=\ /—\ χΑ N ΑΛ An га OEt CF3
222	Me Γ^Νν A Vs h o, с I An n=x r-y AoEt ΙΎ N M\ M 0 ^N x—' Me CF3

- 79 031866

Таблица 50

Пр. получ.	Структура
223	0' V о а /п X М /N=\ h0Et Ύύ ν Μ\ П П CF3
224	Me 1 Ν-\ V/ Е-S η 0 F С П /Ν=\ X0Et 3 YyN Μ\ П γ JI J ο Υ
225	V Υ Vs η ,θ FC /η. ΧΎ /Υ η 3 ΥΎ Ν ΥΛ //-Ν Υ OEt JI J ο Y
226	Me V/ %s η Μθ, F /. X Ύ, Z N=\ / \ JfYr'N —<X Z/Ч N-Boc t!J ο Y '—7 CF3

- 80 031866

Таблица 51

- 81 031866

Таблица 52

- 82 031866

Таблица 53

Пр. получ.	Структура
236	Me н ,ое‘ Вг ~ X Ύν n=\ / \ ζ τπ Ν ΥΑ\ Αν /Ν 0 LJ 0 ^-N CF3
237	Et ANV. s h Me< p X Vn n=\ ) \ / Cl^Yf'N YA A N 0Et Vs O
238	Et C/N_V.s h Me 0 X/Vn n=\ ci^fr N YA An /n 0Et Vs O
239	A I v V Vs h PEt ΊΑί N YA\ An n-7 о CF3

- 83 031866

Таблица 54

Пр. получ.	Структура
240	iPr 1 N—\ Es н Me OEt HJ ο ν-Ν CF3
241	iPr f4 N—\ </ V-S h Me OEt Rr X —N N=\ /—( /—{ ''QVN <WVJ 0 CF3
242	iPr Аз <7 Vs H Me OEt Rr Ji Αν N=\ ')--\ /— ητ N ΑΛ />-n N-7 о CF3
243	iPr An Vs H Me 0 Rr A An n=x VoEt ΊΎ N ΑΛ An CF3

- 84 031866

Таблица 55

Пр. получ.	Структура
244	Ме Y V/ \ s н Me OEt вг Y Yn n=\ /—ς )— Ύ4!'14 Α4 Αν ο Η] ο νΝ \_^ CF3
245	A </ Vs Η Me OEt Br _ Υ /Ν=\ —4 /— VAYΝ Αό Αν γ ο ψ 0 νΝ CF3
246	<-S Η Me О ίΓ /)—N N=\ /—( /— ci^Yt N A\\ An nV OEt Vs 0 Vn
247	Me An—> V-S Η Μθ' ° [II Q Y \-/ CF3

Таблица 56

Пр . получ.	Структура
248	Me όγ н я F^v CF3
249	Me 0a V/ Vs h Г /Yn N=\ nVVn Y;x /)-n N—ч 0 γ J о vN \—/ MeO γ OEt CF3
250	< nh2
251	Xs Jl Ynh2 CF3

- 85 031866

Таблица 57

- 86 031866

Таблица 58

Пр. получ.	Структура
258	£ Vnh2 1J МеО'Д^ Cl
259	FC 1 χΛΝΗ2 3
260	rs F3C^pAN^NH2 cPr^V^
261	<S F 1 Vnh2 Xj n МеО'Ц^ CF3
262	rs νγΛΝΗ2 МеО'цЛ Cl
263	r'S PC X Vnh РзСХ^у N ΕίΟ'ΛΛ
264	cPr^yV2 CF3

- 87 031866

Таблица 59

- 88 031866

Таблица 60

Пр. получ.	Структура
272	<S II Vnh2 ( /s
273	<s Il Vnh2 N / s Cl
274	, - Br
275	£ Vnh2 jl \ MeO7^ CF3
276	0 cprrAMe
277	Меуд Me Me^S 0
278	<D : о о

- 89 031866

Таблица 61

Пр. получ.	Структура
279	О |< Me CF 3
280	/Et 3HCI L NA кл V/ As и Me, X N=\ ')—\ Ar N Ά Ά zNH EtO^f CF3
281	A 3HCi Г N-\ Ay As и Me £ z>-N N=\ Дд [fAt'F* // N NH A J O 4—/ iPrO J CF3
282	/Et 3HCI Xn m X zAn n=\ / \ iAt^n // 4 ,NH A J O iPrO^f CF3
283	Me Boc-A pEt 0

Таблица 62

Пр . получ.	Структура
284	Me Boc-N^__OEt 0
285	Me^__ Boc- pEt 0

- 90 031866

Таблица 63

Пр. получ.	Способ синтеза	Данные
1	Пр. получ. 1	ESI+: 500, 502
2	Пр. получ. 2	APCI/ESI+: 488
3	Пр. получ. 3	ЯМР-ДМСО-бб: 7,55 (1Н, д, J=l,5 Гц), 7,60 (1Н, д, J=l,5 Гц), 7,76 (1Н, с), 8,98 (1Н, д, J=l,3 Гц), 9,15 (1Н, д, J=l,3 Гц), 12,68 (1Н, уш.с)
4	Пр. получ. 4	ESI +	265
5	Пр. получ. 5	ESI +	360
6	Пр. получ. 6	ESI +	374
7	Пр. получ. 7	ESI +	348
8	Пр. получ. 8	ESI +	564
9	Пр. получ. 9	ESI +	201
10	Пр. получ. 10	ESI +	100
11	Пр. получ. 11	ESI +	390
12	Пр. получ. 12	ESI +	418, 420
13	Пр. получ. 13	ESI +	377
14	Пр. получ. 14	ESI +	593, 595
15	Пр. получ. 15	ESI +	389
16	Пр. получ. 16	ESI +	402
17	Пр. получ. 17	ESI +	328
18	Пр. получ. 18	ESI +	618
19	Пр. получ. 19	ESI +	305
20	Пр. получ. 2 0	ESI +	313, 315
21	Пр. получ. 21	ESI +	664
22	Пр. получ. 22	ESI +	604
23	Пр. получ. 2 3	ESI +	233
24	Пр. получ. 2 4	ESI +	501
25	Пр. получ. 2 5	ESI +	650
26	Пр. получ. 2 6	ESI +	247
27	Пр. получ. 2 7	ESI +	200
28	Пр. получ. 2 8	ESI +	287
29	Пр. получ. 2 9	ESI +	521, 523
30	Пр. получ. 3 0	ESI +	263
31	Пр. получ. 31	CI+: 195
32	Пр. получ. 32	ESI+: 220

- 91 031866

Таблица 64

Пр. получ.	Способ синтеза	Данные
33	Пр.	получ.	33	ESI+ :	: 219
34	Пр.	получ.	34	ESI+ :	: 222
35	Пр.	получ.	35	ESI+ :	: 250
36	Пр.	получ.	36	CI+ :	256, 258
37	Пр.	получ.	37	ESI+ :	: 247
38	Пр.	получ.	38	EI: 228
39	Пр.	получ.	39	APCI/ESI+: 167
40	Пр.	получ.	40	EI: 266, 268
41	Пр.	получ.	41	ESI +	237
42	Пр.	получ.	42	ESI +	311
43	Пр.	получ.	43	ESI +	590
44	Пр.	получ.	44	ESI +	378 [M+Na]+
45	Пр.	получ.	45	ESI +	301
46	Пр.	. получ.	1	ESI +	512, 514
47	Пр.	. получ.	1	ESI +	512
48	Пр.	. получ.	1	ESI +	454
49	Пр.	. получ.	1	ESI +	512
50	Пр.	. получ.	1	ESI +	526, 528
51	Пр.	. получ.	1	ESI +	540, 542
52	Пр.	. получ.	1	ESI +	540, 542
53	Пр.	. получ.	1	ESI +	554,556
54	Пр.	. получ.	1	ESI +	516, 518
55	Пр.	. получ.	1	ESI +	500
56	Пр.	. получ.	1	ESI +	514, 516
57	Пр.	. получ.	1	ESI +	516, 518
58	Пр.	. получ.	1	ESI +	522
59	Пр.	. получ.	1	ESI +	496, 498
60	Пр.	. получ.	1	ESI +	522, 524
61	Пр.	. получ.	1	ESI +	536, 538
62	Пр.	. получ.	1	ESI +	496, 498
63	Пр.	. получ.	1	ESI +	540, 542
64	Пр.	. получ.	1	ESI +	530
65	Пр.	. получ.	1	ESI +	496
66	Пр.	. получ.	1	ESI +	548

- 92 031866

Таблица 65

Пр. получ.	Способ синтеза	Данные
67	Пр	получ.	1	ESI +	540
68	Пр	получ.	2	ESI +	468
69	Пр	получ.	2	ESI +	454,	456
70	Пр	получ.	2	ESI +	560,	562
71	Пр	получ.	2	ESI +	510,	512
72	Пр	получ.	2	ESI +	510,	512
73	Пр	получ.	2	ESI +	496,	498
74	Пр	получ.	2	ESI +	510,	512
75	Пр	получ.	2	APCI/ESI+:	460
76	Пр	получ.	2	ESI +	588,	590
77	Пр	получ.	2	APCI/ESI+:	498
78	Пр	получ.	3	ESI +	434,	436
79	Пр	получ.	3	ESI +	448,	450
80	Пр	получ.	3	ESI +	514,	516
81	Пр	получ.	3	ESI +	514,	516
82	Пр	получ.	3	ESI +	502,	504
83	Пр	получ.	3	ESI +	502,	504
84	Пр	получ.	3	ESI +	500,	502
85	Пр	получ.	3	ESI +	514,	516
86	Пр	получ.	3	ESI +	502,	504
87	Пр	получ.	3	ESI +	554,	556
88	Пр	получ.	3	ESI +	468,	470
89	Пр	получ.	3	ESI +	513,	515
90	Пр	получ.	3	ESI +	415,	417
91	Пр	получ.	5	ESI +	372
92	Пр	получ.	5	ESI-	312
93	Пр	получ.	5	ESI +	372
94	Пр	получ.	5	ESI +	376,	378
95	Пр	получ.	5	ESI +	360
96	Пр	получ.	5	ESI +	374
97	Пр	получ.	5	ESI +	400
98	Пр	получ.	5	ESI +	356
99	Пр	получ.	5	ESI +	382
100	Пр	получ.	5	ESI +	396

- 93 031866

Таблица 66

Пр. получ.	Способ синтеза	Данные
101	Пр. получ. 5	ESI+: 356
102	Пр. получ. 5	ESI+: 382
103	Пр. получ. 5	ЯМР-J 1,30м), : (1Н, 3, 02 3, 97 J=14 уш. с;	1МСО-аб: 1,11 (ЗН, д, J=6 Гц), -1,41 (1Н, м) , 1,59-1, 69 (2Н, L,87-1,98 (1Н, м), 2,05-2,15 м) , 2,35-2,45 (1Н, м) , 2,94- (1Н, м), 3,18 (1Н, д, J=14 Гц), (ЗН, д, J=2 Гц) , 3, 98 (1Н, д, Гц), 6,98 (2Н, уш.с), 7,87 (1Н, | , 8, 02 (1Н, дд, J=13, 2 Гц)
104	Пр. получ. 5	ЯМР-ДМСО-аб: 1,14 (ЗН, д, J=6 Гц), 1,30-1,42 (1Н, м), 1,58-1,70 (2Н, м) , 1, 87-1,98 (1Н, м) , 2,04-2,14 (1Н, м), 2,34-2,44 (1Н, м), 2,953,03 (1Н, м), 3,14 (1Н, д, J=14 Гц), 3,91 (ЗН, д, J=1 Гц), 3,98 (1Н, д, J=14 Гц), 6,93 (2Н, уш.с), 7,63 (1Н, дд, J=13, 2 Гц), 7,72 (1Н, т, J=2 Гц)
105	Пр. получ. 5	ЯМР-ДМСО-С16: 1,08 (ЗН, д, J=6 Гц), 1,29-1,41 (1Н, м), 1,58-1,70 (2Н, м) , 1, 86-1,97 (1Н, м) , 2,05-2,17 (1Н, м) , 2,34-2,45 (1Н, м) , 2,94- 3,03 (1Н, м), 3,22 (1Н, д, J=14 Гц), 3,96 (1Н, д, J=14 Гц), 6,96 (2Н,
уш.с)	|, 7,42 (1Н, т, J=73 Гц), 7,48
(1Н, д, J=9 Гц), 8,04 (1Н, дд, J=9, 2 Гц), 8,14 (1Н, д, J=2 Гц)
106	Пр. получ. 5	ESI +	400
107	Пр. получ. 5	ESI +	370
108	Пр. получ. 5	ESI +	370
109	Пр. получ. 5	ESI +	356
110	Пр. получ. 5	ESI +	370
111	Пр. получ. 5	ESI +	420, 422
112	Пр. получ. 5	ESI +	448, 450
113	Пр. получ. 6	ESI +	374
114	Пр. получ. 6	ESI +	362
115	Пр. получ. 6	ESI +	362
116	Пр. получ. 7	ESI +	376, 378
117	Пр. получ. 7	ESI +	360
118	Пр. получ. 7	ESI +	376
119	Пр. получ. 7	ESI +	392
120	Пр. получ. 7	ESI +	374
121	Пр. получ. 7	ESI +	414
122	Пр. получ. 9	ESI +	201

- 94 031866

Таблица 67

Пр.		Способ				Данные
получ.		синтеза
123	Пр	получ.	9	ESI +	201
124	Пр	получ.	9	ESI +	201
125	Пр	получ.	9	ESI +	187
126	Пр.	получ.	11	ESI +	414
127	Пр.	получ.	11	ESI +	356
128	Пр.	получ.	11	ESI +	414
129	Пр.	получ.	11	ESI +	416
130	Пр.	получ.	11	ESI +	398
131	Пр.	получ.	11	ESI +	424
132	Пр.	получ.	11	ESI +	438
133	Пр.	получ.	11	ESI +	398
134	Пр.	получ.	11	ESI +	442
135	Пр.	получ.	11	ESI +	424
136	Пр.	получ.	11	APCI/ESI+:	432
137	Пр.	получ.	11	APCI/ESI+:	398
138	Пр.	получ.	11	ESI +	450
139	Пр.	получ.	11	ESI +	442
140	Пр.	получ.	11	ESI +	412
141	Пр.	получ.	11	ESI +	412
142	Пр.	получ.	11	ESI +	398
143	Пр.	получ.	11	ESI +	412
144	Пр.	получ.	11	ESI +	462,	464
145	Пр.	получ.	11	ESI +	490,	492
146	Пр.	получ.	11	ESI +	416
147	Пр.	получ.	11	ESI +	416
148	Пр.	получ.	11	ESI +	404
149	Пр.	получ.	11	ESI +	404
150	Пр.	получ.	11	ESI +	402
151	Пр.	получ.	18	ESI +	632,	634
152	Пр.	получ.	11	ESI +	418
153	Пр.	получ.	11	ESI +	434
154	Пр.	получ.	11	ESI +	416
155	Пр.	получ.	11	ESI +	456
156	Пр.	получ.	12	ESI +	418,	420

- 95 031866

Таблица 68

Пр. получ.	Способ синтеза	Данные
157	Пр.	получ.	13	ESI +	389
158	Пр.	получ.	13	ESI +	331
159	Пр.	получ.	13	ESI +	389
160	Пр.	получ.	13	ESI +	393
161	Пр.	получ.	13	ESI +	359
162	Пр.	получ.	13	ESI +	399
163	Пр.	получ.	13	ESI +	373
164	Пр.	получ.	13	ESI +	399
165	Пр.	получ.	13	APCI/ESI+: 407
166	Пр.	получ.	13	APCI/ESI+: 373
167	Пр.	получ.	13	ESI +	425
168	Пр.	получ.	13	ESI +	417
169	Пр.	получ.	13	ESI +	437, 439
170	Пр.	получ.	13	ESI +	393, 395
171	Пр.	получ.	14	ESI +	593, 595
172	Пр.	получ.	16	ESI +	402
173	Пр.	получ.	17	ESI +	372
174	Пр.	получ.	17	ESI +	386
175	Пр.	получ.	17	ESI +	400
176	Пр.	получ.	17	ESI +	400
177	Пр.	получ.	17	ESI +	414
178	Пр.	получ.	17	ESI +	294
179	Пр.	получ.	17	ESI +	308
180	Пр.	получ.	17	ESI +	314
181	Пр.	получ.	17	APCI/ESI+: 320
182	Пр.	получ.	17	APCI/ESI+: 348
183	Пр.	получ.	17	APCI/ESI+: 358, 360
184	Пр.	получ.	17	ESI +	362
185	Пр.	получ.	17	ESI +	373
186	Пр.	получ.	17	ESI +	328, 330
187	Пр.	получ.	18	ESI-	510
188	Пр.	получ.	18	ESI +	526
189	Пр.	получ.	19	ESI +	321
190	Пр.	получ.	19	ESI +	317

- 96 031866

Таблица 69

Пр. получ.	Способ синтеза		Данные
191	Пр. получ. 19	ESI +	317
192	Пр. получ. 19	ESI +	259
193	Пр. получ. 19	ESI +	321
194	Пр. получ. 19	ESI +	317
195	Пр. получ. 19	ESI +	305
196	Пр. получ. 19	ESI +	287
197	Пр. получ. 19	ESI +	327
198	Пр. получ. 19	ESI +	301
199	Пр. получ. 19	ESI +	327
200	Пр. получ. 19	ESI +	335
201	Пр. получ. 19	ESI +	301
202	Пр. получ. 19	ESI +	353
203	Пр. получ. 19	ESI +	345
204	Пр. получ. 19	ESI +	365, 367
205	Пр. получ. 2 0	ЯМР-ДМСО-бб: 3,87 (ЗН, с), 8,01 (1Н, с), 8,05 (2Н, с)
206	Пр. получ. 2 0	ESI +	385
207	Пр. получ. 2 0	ESI +	399
208	Пр. получ. 2 0	ESI +	293
209	Пр. получ. 2 0	ESI +	313, 315
210	Пр. получ. 2 0	APCI/ESI+: 319
211	Пр. получ. 2 0	APCI/ESI+: 347
212	Пр. получ. 2 0	APCI/ESI+: 357
213	Пр. получ. 2 0	ESI +	372
214	Пр. получ. 21	ЯМР-ДМСО-бб: 1,13-1,26 (9Н, м), 1,341,45 (1Н, м) , 1, 60-1,76 (2Н, м) , 1,90-2,12 (2Н, м) , 2,16-2,28 (2Н, м) , 2,45-2,70 (5Н, м) , 2,78-2,85 (1Н, м) , 2,92-2,99 (1Н, м) , 3, 00-3, 07 (1Н, м) , 3,10-3,22 (1Н, м) , 3,55-3, 62 (1Н, м) , 4,01-4,14 (2Н, м), 4,15-4,23 (1Н, м), 4,26-4,35 (1Н, м) , 4, 66-4,78 (1Н, м) , 7,45 (1Н, д, J=l,5 Гц), 7,58 (1Н, д, J=l,3 Гц), 8,32 (1Н, д, J=l,l Гц), 8,75 (1Н, д, J=l,2 Гц), 11,57 (1Н, с)
215	Пр. получ. 21	ESI-	616
216	Пр. получ. 22	ESI +	604
217	Пр. получ. 22	ESI +	604
218	Пр. получ. 2 4	ESI +	541, 543

- 97 031866

Таблица 70

Пр. получ.	Способ синтеза	Данные
219	Пр.	получ.	24	ESI +	523
220	Пр.	получ.	29	ESI +	676
221	Пр.	получ.	29	ESI +	666,	668
222	Пр.	получ.	29	ESI +	666,	668
223	Пр.	получ.	29	ESI +	652,	654
224	Пр.	получ.	29	ESI +	652,	654
225	Пр.	получ.	29	ESI +	666,	668
226	Пр.	получ.	29	ESI +	664
227	Пр.	получ.	29	ESI +	666,	668
228	Пр.	получ.	29	ESI +	664
229	Пр.	получ.	29	ESI +	690
230	Пр.	получ.	29	ESI +	618,	620
231	Пр.	получ.	29	ESI +	618
232	Пр.	получ.	29	ESI +	664
233	Пр.	получ.	29	ESI +	690
234	Пр.	получ.	29	ESI +	618
235	Пр.	получ.	29	ESI +	618
236	Пр.	получ.	29	ESI +	710,	712
237	Пр.	получ.	29	ESI +	632,	634
238	Пр.	получ.	29	ESI +	632,	634
239	Пр.	получ.	29	ESI +	738,	740
240	Пр.	получ.	29	ESI +	752,	754
241	Пр.	получ.	29	ESI +	752,	754
242	Пр.	получ.	29	ESI +	752,	754
243	Пр.	получ.	29	ESI +	738,	740
244	Пр.	получ.	29	ESI +	724,	726
245	Пр.	получ.	29	ESI +	724,	726
246	Пр.	получ.	29	ESI-	519,	521
247	Пр.	получ.	29	ESI +	664
248	Пр.	получ.	29	ESI +	650
249	Пр.	получ.	29	ESI +	663
250	Пр.	получ.	30	ESI +	245
251	Пр.	получ.	30	ESI +	279
252	Пр.	получ.	30	ESI +	279,	281

- 98 031866

Таблица 71

Пр. получ.	Способ синтеза	Данные
253	Пр.	получ.	30	ESI +	263
254	Пр.	получ.	30	ESI +	275
255	Пр.	получ.	30	ESI +	275
256	Пр.	получ.	30	ESI +	303
257	Пр.	получ.	30	ESI +	303
258	Пр.	получ.	30	ESI +	259, 261
259	Пр.	получ.	30	ESI +	275
260	Пр.	получ.	30	ESI +	285
261	Пр.	получ.	30	ESI +	293
262	Пр.	получ.	30	ESI +	275
263	Пр.	получ.	30	ESI +	289
264	Пр.	получ.	30	ESI +	285
265	Пр.	получ.	30	ESI +	259
266	Пр.	получ.	30	ESI +	323, 325
267	Пр.	получ.	30	ESI +	197
268	Пр.	получ.	30	ESI +	217, 219
269	Пр.	получ.	30	APCI/ESI+: 223
270	Пр.	получ.	30	APCI/ESI+: 251
271	Пр.	получ.	30	ESI +	211
272	Пр.	получ.	30	ESI +	233
273	Пр.	получ.	30	ESI +	251, 253
274	Пр.	получ.	30	APCI/ESI+: 261, 263
275	Пр.	получ.	30	ESI +	276
276	Пр.	получ.	38	EI: 228
277	Пр.	получ.	40	ESI +	155
278	Пр.	получ.	40	EI: 194, 196
279	Пр.	получ.	41	EI: 202
280	Пр.	получ.	43	ESI +	604
281	Пр.	получ.	43	ESI +	604
282	Пр.	получ.	43	ESI +	618
283	Пр.	получ.	45	ESI +	301
284	Пр.	получ.	45	ESI +	301
285	Пр.	получ.	45	ESI +	301

- 99 031866

Таблица 72

Прим.	Структура
1	Me А V Vs н Me ОН £ Ц-N N=\ /—( аЛ Γι vV n Vn rV о V Vn 2hc|
2	iPr [ NT Na+ V Us h /° NC£j цНЗ-оЛ CF 3
3	Me J 2HCI AN3,s h Me OH £ Un n=x Ua лЧ eV N UU /UN N-7 0 F3cVs °
4	Me VVs h Nap %νν0 IAI о —N CF3
5	Me N-д о 2HCI Me ^bbN N=x аЧ rA УЧ\ // N bV он Vus о vN \—/

- 100 031866

Таблица 73

Прим.	Структура
6	Ме ЗНС| UNXrs н ОН Г />-N N=\ /V N W /)—N nV о Ме y_S о VN Me
7	Me A 3HCI AAs H Me OH £ />-N N=x /—\ Ar N An nV о Λ J 0 VN \—/ Eto Y CF3
8	Me rL· 3HCI Y ys h Me °v £ Z>-N n=\ /—\ Yoh Af n ΥΛ An nV 1 J O VN \—/ EtO^V CF3
9	Et 'N^ 2HCI Et' AY H Me pH c £ A /А лЧ rYYN W Z)_N Y q о Y CF3

- 101 031866

Таблица 74

Прим.	Структура
10	Me A 3HCI Ay1 VS н Me ОН F zVN N=\ a a iAr N A\ A A ° A J O A X—7 MeO Y CF3
11	Me A 3HCi Г N~\ yS H p PI F/Hn n=x A AAr N A\ A °H LJ о A 7 CF3
12	Me А знс| А/ AS h P Pl FA n=\ Дон ArN M\ A A III 0 Me CF3
13	Me A 3HCI Ay As н P Pl 0 />-N N=\ ЬОН YAN A\ A n-/ о A x—f CF3

Таблица 75

Прим.	Структура
14	Me rV знс| Ay As η <p С П 1 A N=\ F0H 3 tAt n A(\ A A A J O 4—/ Cl^^
15	Me [A 3HCI Az As Η P fc 1A A A 3 Ar N A\ A A он A i о X N Cl^^^
16	Me 7 3HCI Az As η P cp IL A4 N=\ r-\ A p^yY^An A\ A n_( A J 0 x' Me cr
17	Me 3HCI Az Vs H Me 0 F An n=\ A A >Ar N A\ A N-/ OH i!J о an \—/ CF3

- 102 031866

Таблица 76

Прим.	Структура
18	пРг [A 2HCI A Vs н II /An n=\ /—\ ме fy N W\ An nA A J 0 ^N x—z AoH MeO'y^ О CF3
19	Me J 3HCI I N—\ V/ Vs h Me 0 £ /An Ν=λ Ал /А A(\ An n^ oh 0 ^-N x—/
20	Me VN-^, 3HCI Vy VS н Me 0 £ An n=x Ал лА ciAY^n A<\ An n—' он V-S θ '—N —7
21	Me rV 3HCI о A ys h A°H f JL An n=\ /—\ i—' N A(\ An n^ |ll о '—/ CF3
22	У1® 3HCI A N^ V/ VS h Me 0 £ An n=\ /—\ Лон ciA^T N A<\ An n-/ Vs о A

- 103 031866

Таблица 77

Прим.	Структура
23	Me н ЗНС| 0 Г VN N=\ /-Ц Vf N W\ H N-7 OH X J 0 4—f nPrO CF3
24	Me rV 3HCI V \,s H Me °K П zVN N=\ )—\ /-он CIVyN XX /7_Nx /N Vs 0 ^-N 4—'
25	Me rV 3HCI ox V Vs Η γΟΗ JT A n=\ /—4 P, νγ N AX An /А CIX,S 0 x—/
26	Me A 3HCi Г N-т V Ys H Me0 fl Vn n=\ /—( Voh ci^Ct n M\ //“4 /N Vs O x—/
27	Me rV 2HC1 Λα h oh Rr Λ X An n=\ / \ /— N ХЛ An о о n 4—z CF3

- 104 031866

Таблица 78

Прим.	Структура
		Et
			3HCI
		N—)
28			Va h	Me		о
			IT H	N=\ У
	CI-		N )	Y\ Ύ		OH
		Vs	0
		Et
		V		3HCI
29			KS H	Me		0
			1 zYn	N=\ Y
	CI-		N	Y\ Yn	rY	OH
	Vs	О	Y v
		Me
	г	Ύ	2HCI
	1		-s H	Me,		0
30	с	J	zYN	N=\
		V	N Y	Λ //4	rY	OH
		Y	0	νΝ v_
		CF3
		Et
		N—у		2HCI
31			Vs H		Me	0
			Г H	N=\ r
	сн		n	Y\ Yn		OH
	Vs	0	vN V
		Me		2HCI
		CyN_	Vs h	Me	0
32			X Y	N=\ У		-OH
			N		hY
		и	0
		CF3

- 105 031866

Таблица 79

Прим.	Структура
33	Me J 2HCI Г V-s Η X /ДЙ Ν=\ N ДД /Ди 0 Д J 0 νΛ МеО γ он CF3
34	Me Άλλ η Ρ’ν.+ CF3
35	iPr ΔΔε H Me θ’ к. + Доньей4» ‘ CF3
36	iPr llp-s H ,Me 0 N + CF3

- 106 031866

Таблица 80

Прим.	Структура
37	iPr C/NV,s н Μθ Na+ WTW4 CF3
38	iPr V/ H Me 0 “ VW)4 CF3
39	Me V/ Vs Η Μθ 0 Na + CF3
40	Me C/N_V-S H Me^ P~ Na + CF3

- 107 031866

Таблица 81

Прим.	Структура
41	Р знс1 н оч £ /У-N N=\ ΥθΗ Ar N H\ An nV Y J о vN v^z MeOY^ CF3
42	.Et 3HCI As h .0 JT /И ,4 AAN W An nV oh Y J о X—N \—/ MeOY^ CF3
43	Me 3HCI lAs h P ci X A /NA A YA n AX An nV oh Y J о vN \—/ Μθογ^ Cl
44	yMe 3HCI C/NA-s h ,o £ AN n=\ A Ai n АЧ An nV oh 1 J о vN MeO^f

Таблица 82

Прим.	Структура
45	Me / 3HCI L na A ys Η θ ri JI H N=\ /—4 ΥθΗ ΥΎ n A\ An nV γ 1 о vN x/ MeOA^ Cl
46	AMe 3HCI UA η P YAr N AK\ An nV oh l!J о vN v^z OCF3
47	Me 3HCI X/NAs h 0 Me X A /nA z-^ Yoh YAr N A An nV III о vN \—/ OCF3
48	У*е 3HCI Χ/ΝΥγ η о Me X A A Yoh >Ar n A An nA III о VN V^z Me OCF3

- 108 031866

Таблица 83

Прим.	Структура
49	3HCI UN^s η Р Г />-N N=x V: Υύ ν УЛ /)-ν Ν—' ОН [Il о V CF3
50	Me 3HCI V Ys η P X />-N n=\ V riW'^N УЛ /)-N N-/ OH vj o^V
51	Me 3HCI Γγ n v US H °A [| /У-N N=\ /—\ УОН CI-YY N УЛ ANk /N Vs о V 4 z
52	Me 3HCI CNWS H P MeO^^A|X'Ny/lVHN/ эн IH 0 V CF3

Таблица 84

Прим.	Структура
53	У16 3HCI CN-Vs Η Ox .. n JI VN N=\ —x KOH VV'N УЛ ΗIN—' III о ^-N CF3
54	Уе 3HCI V Vs H °H £ /V N=x Vr N УЛ // N N-/ 0 X J о V 4—' EtO^Y CF3
55	/е 3HCI V N—t V Vs и Me 0H Г z)-N N=\ /—\ ίΤ^Γ N /V N-7 0 X J о V x—7 EtO'^f CF3
56	Et X 3hci Г v Vs H OH Г /V n=x V fy N W XN 0 X J о V —z EtOV^ CF3

- 109 031866

Таблица 85

Прим.	Структура
57	Уе 3HCI AN_ys н он £ /Un νλ лд И (Vt'n УЧ\ // N 0 JI J Ο ^-N '—z ίΡι-ο'γ^ CF3
58	3HCI AN_Us h Me OH £ Vn N=a ^4 a4 N /Un i\V о 1 J о ln x—/ iPrO CF3
59	/Et 3HCI \ N—\ V Vs H °H £ /Un n=x лЧ [Vt'N УЧ\ UN 0 AJ 0 4—f iPrO^f^ CF3
60	Me 3hci H 0 J| /Un n=\ /—\ n /Un rV oh Jl J о vN w F^f CF3

- 110 031866

Таблица 86

Таблица 87

Прим.	Структура
65	Et / 3HCI VN3 s н он F с _ X An n=x A 3 Υύ n АЛ An n-7 о XX 0 cN \—/
66	Et 3HCI L Nv V \ s η Q c p II An n=x Koh 3 Yv N AA An n^ XX 0 ^-N
67	.Me 3HCI L N—\ A As h PH cPr X An n=\ A TArN АЛ AN N7 о IJJ 0 ^N CF3
68	Me V 3HCI [ N-a A Vs H P rPr 1 An n=\ Koh WN W\ An n-7 XX 0 4—/ cf3

- 111 031866

Таблица 88

Прим.	Структура
69	Р знс1 ANV.S н Рн сРг Ν=\ Wy N W\ /)-N Ν'7 0 Н| 0 CF3
70	Et 3HCI L A Is н P rPr Λ I An N=\ Foh Yy'N W\ /An HJ о Y_N X—/ CF3
71	y*e 3HCI [A N-\ Vs H A мо 1 An n=\ Кон W^N M\ An n-A HJ 0 CF3
72	Me V 3HCI O'Y.S H ,0 Y^^N у-γ Y-n hV OH 1 J 0 '—/ MeO^Y CF3

- 112 031866

Таблица 89

Прим.	Структура
73	3HCI C/N_Vs н о X /Vn N =\ гА ίΑγ N УЛ />-N А ОН А А 0 ^-N 7 MeO^f Cl
74	3HCI [у 0 A A-s н Уон F Л Уч Ν=\ г~\ Г~^ АА N УЛ у N А A J о А х—7 МеО^у CI
75	/Et 3HCI Γν-\ с А У VS н Уон l| />-Ν Ν=ξ ,—\ ,—' AV N УЛ Ά А У о А МеО^у CF3
76	Me Л знс1 н р l| /Vn Ν=ξ Г-^ f Αγ N уЛ\ ΛΝ он A A J о A F O^F CF3
77	/е 3HCI А А У Vs н z0H X /УЙ Ν=ξ л-л MeW^N УЛ AN N-7 О Vs О х—z

- 113 031866

Таблица 90

Прим.	Структура
78	Et Δ 3HCI Н он П Υν ν=\ /—\ /-Д Me-XV'N ЛА Fn 0 Ls о ^-N xz
79	JMe 3HCI \ N—1 V-S h Me O X /Yn n=\ /—( /-Д N ДА /)-N OH Is 0 4—/
80	/Et 3HCI Vs η P X Yn N=\ /—\ r-V ci-/A^N ΛΑ // N 0H Vs 0 N ^-7
81	»Et 3HCI f4 ι\γ V-S h Me 0 X /Дм N=\ /Д rA ci—ΛΑ /An n-7 oh 4Vs 0 ^N x—/
82	Me 3hci L Ν_Λ </ Vs η P X /En n=\ /—\ Cl^Vr N ДД Ды OH V 0 N »

- 114 031866

Таблица 91

Прим.	Структура
83	7 Ме 3HCI А А A Vs н Ч £ /An n=x /—\ /-он ciAA A An SJ O 'M

84	,Me 3HCI A A V/ Ys H Me 0 If AN n=x A At ciAi N A<\ // N N_y 0H sJ о A
85	3HCI AA гл A Vs H 0 £ An n=\ /—ч Aoh cPrAA^N A An N^ Vs о A x'
86	Me 3HCI A'N_Vs h ,0 £ /An n=x y-\ A /^An A(\ An oh cPr Vs о A
87	2HCI A A A Vs h Me 0 £ An n=\ A At cPrAA^N ΑΛ AN и--' OH Vs о ^-N x'

- 115 031866

Таблица 92

Прим.	Структура
88	/Μθ 2HCI L Ν_λ А/ As н Me 0 X AN N=x гА гЛ сРаа А\ А А он Vs 0 ^-N
89	Me 1 3HCI LN_ls Μ Me ОН X /An n=x A A /=An A\ /А ° cPAs 0 ^N x—/
90	Уе 3HCI 1 N-y А/ As h Me 0H [[ /An n=\ )—\ ,A> cAn A\ // n 0 cPAs 0 A x—z
91	Me 3hci FyN~Vs U Me OH F An n=\ )—\ A f^/An A\ /An n-7 о 1AJ о A 4—/ MeO CF3
92	Me 7 3HCI L/NAs h Me 0H F An n=\ ')—\ /А f>z^An // N N_y ° X \ о A MeO 1 CF3

- 116 031866

Таблица 93

Прим.	Структура
93	,Ме 3HCI V N—\ V V Н [| Vn N=\ /—\ Кон FKY N KN Ύ J O^^N 4—/ MeoAf CF3
94	Ие 2HCI bN^S H /0 Г An n=\ /—4 γ-Υ „ W^N V~N N-7 OH F3CKs о
95	Me J 2HCI L ny </ LS h Me O 0 Kn n=x K( fcVAt AX An n-7 oh 3 \^s 0
96	/е 2HCI L νί V \,s h Me O Jj /VN N=X F οΥΆΥ Y-Y KN OH 3 Vs о
97	Me / 2HCI CNv^s н η Г /Kn n=\ r-Y /V N \—4 KN N^ OH Вг\А 0 ^N ^-7

- 117 031866

Таблица 94

Прим.	Структура
98	Ме 2НС1 Р Να V/ Us н Me 0 J Vn n=\ /—< Br—ЛтN УЛ // N 0H Vs 0 ^-N x—z
99	Me J 2HCI i Na V/ Us h Me 0 £ /Un Na /—( гЛ вг-Vt N УЧ\ An V oh Vs о VN 7'
100	Me / 2HCI ANU_s h Me OH £ /Un Na )—\ гЛ uVn W /Un n-7 о F3CVs о ^-N 4—'
101	Me 1 2HCI A/N_Us h Me OH £ /Un n^ ь Η A< n /Un nV о Br~4>_3 0 VN \—/
102	У16 2HCI V na V Us H Me OH £ /Un Na Ух a4 AUn УЧ\ /)-n nV о BrU^g о vN \—/

Таблица 95

Прим.	Структура
103	Me Г 2HCI [ Na v £s H °4 £ /Un Να uoh f3Ca4u N M\ An n-V 3 Vs о vN \—/

104	Me A FaA Ψ CF3	2HCI
-S H 1 Vn ^N 0	N=\	Me	oh 0
—N	N-7
	Me / (	2HCI
	Oc	-s η		Me		OH
105	F ___ J	1 Vn	Na.
	II 1	A	\\ //	-N	nV	о
	LY	0	vN
	CF3
	ίΡς		2HCI
	r=/ \	-s H				OH
	Et ] c 1	1 Vn	N=\
106	ΪΙ	^N >	“A //	-N	nV	0
	О	0	VN
	CF3

- 118 031866

Таблица 96

Прим.	Структура
107	ΤΊ ω '----(	2HCI -S H An ή A 0	N=\	N	N-'7	oh 0
	сРг—\ К|___		2HCI
	N—\ / \	-s H				OH
108	Me ϊ Г- _ 1	1 An	N=\
Г 11	^n A	A A	N	nA	0
	Ύ	0	-N
	CF3
	Et.	2HCI
	N—\ Et' \	-A H				OH
109	c J	An	N=\
Η	N A	A A	N	nA	0
	T	0	vN
	CF3
	Me r-(	2HCI
	Υλ	rP h				OH
110	Me	1 An	N=\
	H AT	ΊΜ X	A A	-N	nA	0
	V	0	'N
	CF3
	Me	3HCI
111	CNy	y-S h				OH
	Me	Г /An	N=\
	F3C-Ci	N y	V/	-N	n^	0
	0

- 119 031866

Таблица 97

Таблица 98

- 120 031866

Таблица 99

Прим.	Структура
120	Me ,—( 3HCI = Ls н Ч Me J| ) Ν N=\ /—\ /-ОН vYN Y(\ //N Y YJ ο Y '—7 CF3
121	Me 3HCI Ξ Vs H Me OH Me £ γ-R N=\ /—< YY™ ΥΛ // N Y 0 YJ ο Y CF3
122	iPr Y 2HCI Y, H OH PC X ΆN N=\ / \ / Ύ\ΥγΝ УЛ //“Ν N—7 0 [Y ο Y 7 -/
123	Me γ vs H 4 _ + P n J /Y N=x Y Na 3 YYN Y\ /)-n ο Y v/
124	nPr 0Ys H 0 Na+ FC X Y N=\ Y νγΥΝ Y(\ /Y Y о YJ ο Y 4—7

- 121 031866

Таблица 100

Прим.	Структура
125	Etx 2HCI N—к Et' VS\ н ,Me /Р Л An n=\ V □VAn A(\ An nV oh W-S θ '—N —S
126	Me /—( 3HCI ,V Ύ Vs h Me он Me [| YN N=\ /-л гУ clKVn VY\ kN nV о Is 0 VN v_/
127	iPr x 3HCI ' Vs h Me он Me If Yn n=x /V PiVy n XV /Vn nV о Cl Vi o^A-n
128	cPr^ 3HCI Me'N%TS4 Η Μθ OH 1 An n=\ ciWN УЧ An n—/ о о An
129	ipr 3HCI Me VAn n=x ^-<Me V°H ci-TV^n ΥΥ\ An n^ о 4—S 0 '—N f
130	СРГ- 3HCI N^ Me XtS/Vn N=x r-V cl^Cs N o^n^N^N °

- 122 031866

Таблица 101

Прим.	Структура
131	Ме Л знс1 [ N^\ A Vs н ОН [I An n=\ /—у /— Р| АЛ An nV о С| о vN х—/ Cl
132	Ме А ЗНС1 1 N-Λ Л A Vs Н ОН || 4>—N N=\ /—у /—Z Аху м АЛ /An nV о rys o ^N
133	A 3HCI N~X „ Y J-s и Me- он AYACA X J о vN v_v EtO^f CF3
134	Me r\. 3HCI Y ts и Me, он JT An n=\ Aa A AYn АЛ An nV о A J о vN \—/ iPrO Y^ CF3

Таблица 102

Прим.	Структура
135	Et / 3HCI bNAs h Me, 0H JT /An N=\ γ^ A AA ХЛ An nV о XJ о vN \—/ iPrO y^ CF3
136	3HCI AXs h Me^ 4 JT an n=\ /—у Yoh Ay^n ΥΛ An nV X J о vN \—/ ЕЮу^
137	P 3hci Aa h Me °x If An ν=χ Υλ Yoh AA^n ΥΛ An nV о vN CF3
138	iPF 2HCI iPr'NYs 4 H OH p JL An n=\ A A(\ An nV о о vN \—/ Cp 3

- 123 031866

Таблица 103

Таблица 104

Прим.	Структура
143	Et A. 3HCI А А н Ме 0 1 Уы N=4 /—{ ciVy N УЧ\ An А он Vs о A -4
144	Ме 2 малеиновая кислота Н Ме ОН сЧА

- 124 031866

Таблица 105

Прим.	Способ синт.	Данные
1	Прим. 1	ESI+: 590, 592 ЯМР-ДМСО-бб: 1,20-1,52 (6Н, м), 1,601,81 (1Н, м), 1,85-2,03 (2Н, м), 2,152,29 (1Н, м), 2,77-3,00 (2Н, м), 3,093,75 (9Н, м), 3,75-4,77 (5Н, м), 4,844,97 (1Н, м), 7,65-7,71 (1Н, м), 7,74 (1Н, д, П=1,3 Гц), 8,48-8,56 (1Н, м), 8,79-8,85 (1Н, м) , 10, 60-11,20 (1Н, м) , 11,45-11,84 (1Н, м), 12,20-12,38 (1Н, м)
2	Прим. 2	ESI+: 657
3	Прим. 3	ESI+: 624 ЯМР-ДМСО-бб: 1,40-1,54 (6Н, м) , 1,611,75 (1Н, м), 1,84-2,04 (2Н, м), 2,162,28 (1Н, м), 2,84-3,12 (ЗН, м), 3,163,30 (ЗН, м), 3,46-3,62 (6Н, м), 4,554,72 (2Н, м), 4,94 (1Н, д, J=15 Гц), 5,05 (1Н, уш.с), 7,95 (1Н, с), 8,40 (1Н, т, П=1 Гц), 8,47 (1Н, с), 8,85 (1Н, д, П=1 Гц), 10,6 (1Н, уш.с), 11,1 (1Н, уш.с), 12,4 (1Н, с), 12,7 (1Н, уш.с)
4	Прим. 4	ESI+: 632
5	Прим. 5	ESI-: 548, 550 [М-Н]-
6	Прим. 6	ESI+: 570
7	Прим. 7	ESI+: 662
8	Прим. 8	ESI+: 648
9	Прим. 9	ESI+: 624 ЯМР-ДМСО-бб: 1,05-1,15 (6Н, м), 1,20- 1,52 (ЗН, м),2,75-4,20 (14Н, м), 4,404,80 (4Н, м), 7,80-7,87 (1Н, м), 7,887,96 (2Н, м) , 8,53 (1Н, с), 8,84 (1Н, с), 10,63 (1Н, уш.с), 11,33-11,76 (1Н, м), 12,30-12,42 (1Н, м)
10	Прим. 1	ESI+: 648
11	Прим. 1	ESI+: 638, 640
12	Прим. 1	ESI+: 638, 640
13	Прим. 1	ESI+: 624
14	Прим. 1	ESI+: 624
15	Прим. 1	ESI+: 638
16	Прим. 1	ESI+: 638, 640
17	Прим. 1	ESI+: 636
18	Прим. 1	ESI+: 662
19	Прим. 1	ESI+: 590
20	Прим. 1	ESI+: 590, 592
21	Прим. 1	ESI+: 636

- 125 031866

Таблица 106

Прим.	Способ синт.	Данные
22	Прим. 1	ESI+: 576, 578 ЯМР-ДМСО-бб: 1,34-1,50 (6Н, м), 1,621,73 (1Н, м), 1,84-2,02 (2Н, м), 2,172,28 (1Н, м), 2,92-4,27 (13Н, м), 4,554,69 (2Н, м) , 4, 87-4,96 (1Н, м) , 5,04 (1Н, уш.с), 7,68 (1Н, д, J=l,4 Гц), 7,74 (1Н, д, J=l,4 Гц), 8,43 (1Н, с), 8,84 (1Н, д, J=l,2 Гц), 10,57 (1Н, уш.с), 12,32 (1Н, с)
23	Прим. 1	ESI+: 662
24	Прим. 1	ESI+: 576, 578
25	Прим. 1	ESI+: 590
26	Прим. 1	ESI+: 576
27	Прим. 1	ESI+: 682, 684
28	Прим. 1	ESI+: 604 ЯМР-ДМСО-бб: 0,89 (ЗН, т, J=7,3 Гц), 1,47 (ЗН, д, J=7,l Гц), 1,60-1,74 (2Н, м) , 1,83-2,01 (ЗН, м) , 2,16-2,26 (1Н, м) , 2,85-3,91 (14Н, м) , 4,58-4,77 (2Н, м) , 4, 87-4,96 (1Н, м) , 5,02-5,11 (1Н, м), 7,70 (1Н, д, J=l,3 Гц), 7,74 (1Н, д, J=l,3 Гц), 8,47 (1Н, с), 8,84 (1Н, д, J=l,l Гц), 10,59 (1Н, уш.с), 11,11 (1Н, уш.с), 12,32 (1Н, с)
29	Прим. 1	ESI+: 604
30	Прим. 1	ESI+: 636 ЯМР-ДМСО-бб: 1,36 (ЗН, д, J=6,4 Гц), 1,44 (ЗН, д, J=7,l Гц), 1,59-1,69 (1Н, м) , 1,85-1,96 (2Н, м) , 2,14-2,22 (1Н, м) , 2,87-3,20 (4Н, м) , 3,20-3,74 (9Н, м) , 4,47-4,53 (1Н, м) , 4,61-4,69 (1Н, м) , 4,79-4,85 (1Н, м) , 5,03-5,10 (1Н, м) , 7, 80-7,85 (1Н, м) , 7,91-7,96 (2Н, м), 8,47 (1Н, с), 8,86 (1Н, д, J=l,2 Гц), 10,48 (1Н, уш.с), 10,76 (1Н, уш.с), 12,34-12,38 (1Н, м)
31	Прим. 1	ESI+: 604 ЯМР-ДМСО-бб: 0,89 (ЗН, т, J=7,4 Гц), 1,18-1,52 (ЗН, м), 1,58-1,75 (2Н, м), 1,81-2,02 (ЗН, м) , 2,14-2,27 (1Н, м) , 2,78-2,95 (2Н, м) , 3, 07-3, 98 (ЮН, м) , 4,37-4,78 (ЗН, м) , 4,85-4,98 (1Н, м) , 7,69 (1Н, с), 7,74 (1Н, д, J=l,2 Гц), 8,52 (1Н, с), 8,80-8,84 (1Н, м), 10,59 (1Н, уш.с), 11,29-11,79 (1Н, м), 12,32 (1Н, с), 12,50-13,07 (1Н, м)

- 126 031866

Таблица 107

Прим.	Способ синт.	Данные
32	Прим. 1	ESI+: 622 ЯМР-ДМСО-бб: 1,14-1,51 (6Н, м), 1,611,78 (1Н, м), 1,83-2,00 (2Н, м), 2,112,24 (1Н, м), 3,00-4,30 (12Н, м), 4,48 (1Н, дд, J=7,4, 14,8 Гц), 4,64 (1Н, д, J=14,0 Гц), 4,76 (1Н, д, J=14,5 Гц), 5,07 (1Н, уш.с), 7,77-7,83 (1Н, м), 7,90-8,04 (2Н, м), 8,41-8,48 (1Н, м), 8,85 (1Н, д, J=l,3 Гц), 11,05-11,60 (1Н, м) , 12,28-12,42 (1Н, м)
33	Прим. 1	ESI+: 635 ЯМР-ДМСО-бб: 1,36 (ЗН, д, J=6,3 Гц), 1,59-1, 69 (1Н, м) , 1,83-1,97 (2Н, м) , 2,13-2,22 (1Н, м), 2,85-2,89 (2Н, м), 3,03-3,78 (11Н, м), 4,07 (ЗН, с), 4,394,87 (4Н, м), 8,38-8,41 (1Н, м), 8,498,52 (1Н, м), 8,75-8,80 (1Н, м), 8,84 (1Н, д, J=l,3 Гц), 10,50 (1Н, уш.с), 10,76-11,73 (1Н, м), 12,34 (1Н, с), 12,40-12,90 (1Н, шир.)
34	Прим. 2	ESI+: 629
35	Прим. 2	ESI+: 671
36	Прим. 2	ESI+: 671
37	Прим. 2	ESI+: 671
38	Прим. 2	ESI+: 657
39	Прим. 2	ESI+: 643
40	Прим. 2	ESI+: 643
41	Прим. 3	ESI+: 634
42	Прим. 3	ESI-: 646 [М-Н]-
43	Прим. 3	ESI+: 634, 636
44	Прим. 3	ESI+: 634
45	Прим. 3	ESI+: 620, 622
46	Прим. 3	ESI+: 634
47	Прим. 3	ESI+: 620
48	Прим. 3	ESI+: 634
49	Прим. 3	ESI+: 622 ЯМР-ДМСО-бб: 1,34-1,40 (ЗН, м), 1,581,76 (1Н, м) , 1,83-1,97 (2Н, м) , 2,112,23 (1Н, м) , 2,90 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,03-3,97 (13Н, м), 4,42-4,56 (1Н, м), 4, 60-4, 87 (ЗН, м) , 7,79-7,85 (1Н, м) , 7,91-8,00 (2Н, м) , 8,51 (1Н, д, J=l,2 Гц), 8,85 (1Н, д, J=l,3 Гц), 10,75 (1Н, уш.с), 11,05-11,45 (1Н, м), 12,33-12,41 (1Н, м)

- 127 031866

Таблица 108

Прим.	Способ синт.	Данные
50	Прим. 3	ESI + ЯМР-J 1, 622,17Гц) , м) , м) , J=l, (1Н, Гц) , уш.с	576, 578 !MCO-d6: 1,44 (ЗН, д, J=6,5 Гц), -1,73 (1Н, м) , 1, 84-2,02 (2Н, м) , -2,28 (1Н, м) , 2,90 (2Н, т, J=7,7 3,08-3,23 (ЗН, м), 3,30-3,39 (2Н, 3,42-4, 07 (8Н, м) , 4,56-4,77 (ЗН, 1, 88-4,96 (1Н, м) , 7,68 (1Н, д, Гц), 7,74 (1Н, д, J=l,4 Гц), 8,51 д, J=l,2 Гц), 8,83 (1Н, д, J=l,2 10,45-11,00 (1Н, м), 11,44 (1Н, , 12,26-12,43 (1Н, м)
51	Прим. 3	ESI +	562
52	Прим. 3	ESI +	634
53	Прим. 3	ESI +	620
54	Прим. 3	ESI +	648
55	Прим. 3	ESI +	662
56	Прим. 3	ESI +	662
57	Прим. 3	ESI +	662
58	Прим. 3	ESI +	676
59	Прим. 3	ESI +	676
60	Прим. 3	ESI +	622
61	Прим. 3	ESI +	608
62	Прим. 3	ESI +	622
63	Прим. 3	ESI +	644
64	Прим. 3	ESI +	622
65	Прим. 3	ESI +	618
66	Прим. 3	ESI +	604
67	Прим. 3	ESI +	644
68	Прим. 3	ESI +	630
69	Прим. 3	ESI +	658
70	Прим. 3	ESI +	644
71	Прим. 3	ESI +	604
72	Прим. 3	ESI +	652
73	Прим. 3	ESI +	618
74	Прим. 3	ESI +	632, 634
75	Прим. 3	ESI +	662
76	Прим. 3	ESI +	670
77	Прим. 3	ESI +	556
78	Прим. 3	ESI +	570

- 128 031866

Таблица 109

Прим.	Способ синт.	Данные
79	Прим. 3	ESI+: 590
80	Прим. 3	ESI + ЯМР-J 1,582,16Гц) , м) , J=l, (1Н, Гц) , уш. с	590, 592 ДМСО-бб: 0,89 (ЗН, т, J=7,4 Гц), -1,72 (2Н, м) , 1,82-2,02 (ЗН, м) , -2,27 (1Н, м) , 2,89 (2Н, т, J=7,6 3,06-3,70 (13Н, м), 4,60-4,78 (ЗН, 1,89-4,98 (1Н, м) , 7,69 (1Н, д, 3 Гц), 7,74 (1Н, д, J=l,4 Гц), 8,51 д, J=l,2 Гц), 8,84 (1Н, д, J=l,3 10,43 (1Н, уш.с), 11,30 (1Н, , 12,35 (1Н, с)
81	Прим. 3	ESI +	604, 606
82	Прим. 3	ESI +	576
83	Прим. 3	ESI +	562
84	Прим. 3	ESI +	590
85	Прим. 3	ESI +	568
86	Прим. 3	ESI +	582
87	Прим. 3	ESI +	596
88	Прим. 3	ESI +	596
89	Прим. 3	ESI +	596
90	Прим. 3	ESI +	596
91	Прим. 3	ESI +	666
92	Прим. 3	ESI +	666
93	Прим. 3	ESI +	638
94	Прим. 3	ESI +	610
95	Прим. 3	ESI +	624
96	Прим. 3	ESI +	624
97	Прим. 3	ESI +	620, 622
98	Прим. 3	ESI +	636, 638
99	Прим. 3	ESI +	634, 636
100	Прим. 3	ESI +	624
101	Прим. 3	ESI +	634
102	Прим. 3	ESI +	634
103	Прим. 3	ESI +	596
104	Прим. 3	ESI +	650
105	Прим. 3	ESI +	650
106	Прим. 3	ESI +	624

- 129 031866

Таблица 110

Прим.	Способ синт.	Данные
			ESI+: 624 ЯМР-ДМСО-бб: 0,85 (ЗН, д, J=6,6 Гц), 0,90 (ЗН, д, J=6,5 Гц), 1,90-2,00 (1Н, м) , 2,60-2,71 (ЗН, м) , 2,71-2,81 (2Н,
1 Ω 7	Прим.		м) , 2,91 (2Н, т, J=7,7 Гц), 3,05-3,25
		(2Н, м) , 3,28-3,38 (2Н, м) , 3,49-3,67 (4Н, м), 3,80-4,82 (5Н, м), 7,82-7,90 (ЗН, м), 8,51 (1Н, д, J=l,2 Гц), 8,85 (1Н, д, J=l,3 Гц), 10,25 (1Н, уш.с), 11,62 (1Н, уш.с), 12,36 (1Н, с)
108	Прим.	3	ESI+: 622
109	Прим.	9	ESI+: 610
110	Прим.	3	ESI+: 636 ESI+: 624 ЯМР-ДМСО-Дб: 1,27 (ЗН, д, J=6,8 Гц), 1,42 (ЗН, д, J=6,5 Гц), 1,55-1, 80 (2Н, м) , 2,12-2,34 (2Н, м) , 2,92 (2Н, т, J=7,7 Гц), 3,05-3,25 (2Н, м), 3,25-
111	Прим.	3	3,40 (2Н, м) , 3,48-3,79 (5Н, м) , 3,82- 3,97 (1Н, м), 4,51 (1Н, дд, J=7,2, 15,3 Гц), 4,59-4,83 (ЗН, м) , 4,90-6,65 (2Н, м) , 7,96-7,99 (1Н, м) , 8,39-8,42 (1Н, м), 8,49-8,53 (1Н, м), 8,84 (1Н, д, J=l,3 Гц), 10,99 (1Н, уш.с), 11,75 (1Н, уш.с), 12,37 (1Н, с)
112	Прим.	3	ESI+: 676
113	Прим.	3	ESI+: 690
114	Прим.	3	ESI-: 588, 590 [М-Н]-
115	Прим.	3	ESI-: 602, 604 [М-Н]-
116	Прим.	3	ESI-: 602, 604 [М-Н]-
117	Прим.	3	ESI-: 602, 604 [М-Н]- ESI+: 610 ЯМР-ДМСО-бб: 1,06-1,14 (6Н, м), 1,43 (ЗН, д, J=6,8 Гц), 2,92-3,15 (4Н, м), 3,16-3,45 (2Н, м) , 3,51-3,75 (4Н, м) ,
118	Прим.	9	3.80- 4,84 (6Н, м), 4,97-5,24 (1Н, м), 7.80- 7, 86 (1Н, м) , 7, 87-7,97 (2Н, м) , 8,42-8,48 (1Н, м), 8,86 (1Н, д, J=l,2 Гц), 10,00-11,50 (2Н, м), 12,37 (1Н, с)
			ESI+: 636 ЯМР-ДМСО-бб: 1,21 (ЗН, д, J=6,8 Гц), 1,40 (ЗН, д, J=6,5 Гц), 1,60-1,71 (2Н, м) , 2,17-2,30 (2Н, м) , 2,91 (2Н, т, J=7,7 Гц), 3,08-3,25 (2Н, м), 3,29-
119	Прим.	3	3.37 (2Н, м) , 3,50-3,70 (4Н, м) , 3,873,98 (1Н, м), 4,38 (1Н, дд, J=7,5, 15,3 Гц), 4,50-6, 00 (5Н, м) , 7,79-7,85 (1Н, м) , 7, 94-8, 00 (2Н, м) , 8,51 (1Н, д, J=l,2 Гц), 8,85 (1Н, д, J=l,3 Гц), 11,08 (1Н, уш.с), 11,63 (1Н, уш.с), 12.37 (1Н, с)

- 130 031866

Таблица 111

Прим.	Способ синт.	Данные
120	Прим. 3	ESI+: 622 ЯМР-ДМСО-бб: 1,22 (ЗН, д, J=6,8 Гц), 1,41 (ЗН, д, J=6,5 Гц), 1,57-1,75 (2Н, м) , 2,12-2,33 (2Н, м) , 3,11-4,03 (7Н, м) , 4,20 (2Н, с), 4,25-5,21 (7Н, м) ,
121	Прим. 3	7,78-7,85 (1Н, м), 7,95-8,03 (2Н, м), 8,50 (1Н, д, J=l,2 Гц), 8,85 (1Н, д, J=l,3 Гц), 10,60-11,70 (2Н, м), 12,38 (1Н, с) ESI+: 650
122	Прим. 3	ESI+: 632
123	Прим. 4	ESI+: 604
124	Прим. 4	ESI+: 632
125	Прим. 5	ESI-: 576, 578 [М-Н]-
126	Прим. 5	ESI-: 602, 604 [М-Н]-
127	Прим. 5	ESI-: 576, 578 [М-Н]-
128	Прим. 5	ESI-: 588, 590 [М-Н]-
129	Прим. 5	ESI-: 576, 578 [М-Н]-
130	Прим. 5	ESI-: 588, 590 [М-Н]- ЯМР-ДМСО-бб: 0,33-0,54 (2Н, м), 0,600,72 (2Н, м), 1,13-1,50 (4Н, м), 2,752,81 (ЗН, м), 2,81-3,07 (ЗН, м), 3,113,74 (7Н, м) , 3,74-4,94 (7Н, м) , 7,68
131	Прим. 6	(1Н, д, J=l,4 Гц), 7,74 (1Н, д, J=l,4 Гц), 8,47-8,57 (1Н, м), 8,78-8,86 (1Н, м) , 10,58 (1Н, уш.с), 11,33-11,77 (1Н, м), 12,22-12,42 (1Н, м) ESI+: 610, 612
132	Прим. 6	ESI+: 592
133	Прим. 7	ESI+: 676
134	Прим. 7	ESI+: 676
135	Прим. 7	ESI+: 690
136	Прим. 8	ESI+: 662
137	Прим. 8	ESI+: 676
138	Прим. 9	ESI+: 638
139	Прим. 9	ESI+: 654
140	Прим. 1	ESI+: 636 [М+Н]+ ЯМР-ДМСО-бб: 1,34-1,41 (ЗН, м) , 1,47 (ЗН, д, J=7,0 Гц), 1,60-1,74 (1Н, м), 1,86-1,97 (2Н, м), 2,11-2,23 (1Н, м), 2,81-4,17 (15Н, м) , 4,43-4,54 (1Н, м) , 4,61-4,71 (1Н, м) , 4,75-4, 84 (1Н, м) ,
		5,01-5,12 (1Н, м), 7,79-7,84 (1Н, м), 7,91-8,00 (2Н, м), 8,45-8,49 (1Н, м), 8,85 (1Н, д, J=l,2 Гц), 10,85 (1Н, уш.с), 10,95-11,31 (1Н, м) , 12,30-12,41 (1Н, м)

- 131 031866

Таблица 112

Прим.	Способ синт.	Данные
141	Прим. 1	ESI+: 622 [М+Н]+ ЯМР-ДМСО-С16: 1,34-1, 47 (6Н, м) , 1,601,74 (1Н, м), 1,86-1,97 (2Н, м), 2,11-2,23 (1Н, м), 3,10-4,29 (13Н, м) , 4,42-4,54 (1Н, м) , 4,57-4,72 (1Н, м) , 4, 74-4,83 (1Н, м), 5,09 (1Н, уш.с), 7,78-7,85 (1Н, м), 7,91-8,02 (2Н, м), 8,45 (1Н, с), 8,86 (1Н, д, J=l,3 Гц), 10,75-11,42 (1Н, м) , 12,32-12,41 (1Н, м)
142	Прим. 3	ESI+: 590, 592 [М+Н]+ ЯМР-ДМСО-бб: 1,21-1,31 (1Н, м) , 1,351,49 (6Н, м) , 1,61-1,74 (1Н, м) , 1,84-2,02 (2Н, м), 2,13-2,29 (1Н, м), 2,79-2, 98 (2Н, м) , 3,10-3,98 (ЮН, м) , 4, 40-4,77 (ЗН, м) , 4, 87-4,98 (1Н, м), 7,67 (1Н, д, J=l,3 Гц), 7,74 (1Н, д, J=l,3 Гц), 8,52 (1Н, с), 8,82 (1Н, с), 10,39-10,97 (1Н, м), 11,25-11,65 (1Н, м) , 12,25-12,42 (1Н, м) , 12,5613,02 (1Н, уш.)
143	Прим. 3	ESI+: 604, 606 [М+Н]+ ЯМР-ДМСО-бб: 0,89 (ЗН, т, J=7,4 Гц), 1,22-1,30 (1Н, м) , 1, 40-1,49 (2Н, м) , 1,59-1,73 (2Н, м) , 1, 83-2,03 (ЗН, м) , 2,14-2,27 (1Н, м), 2,80-2,97 (2Н, м), 3,10-3,95 (12Н, м) , 4,42-4,79 (ЗН, м) , 4, 88-4, 97 (1Н, м) , 7,69 (1Н, д, J=l,3 Гц), 7,74 (1Н, д, J=l,3 Гц), 8,52 (1Н, с), 8,83 (1Н, с), 10,3811,04 (1Н, м) , 11,20-11, 74 (1Н, м) , 12,21-13,19 (2Н, м)

I+: 590, 592 [М+Н]+ (Р-ДМСО-Дб: 1,13-1,45 (6Н, м) , 1,4629 (4Н, м) , 2,53-2,70 (2Н, м) , 80-3,84 (14Н, м), 4,00-5,18 (4Н, , 6,09 (4Н, с), 7,57 (1Н, с), 7,71 Н, с), 8,47 (1Н, с), 8,79 (1Н, д, ^:1,2 Гц), 9,15-10,50 (1Н, м), 11,70,50 (1Н, м)

Промышленная применимость

Соединение формулы (I) или его соль представляют собой аллостерический положительный модулятор мускаринового рецептора М₃ и, таким образом, может применяться в качестве средства для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря/мочевыводящих путей, связанных с сокращением мочевого пузыря через посредство мускаринового рецептора М₃.

Claims (15)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:

   [химическая формула 9]

   где R¹ представляет собой:

   i) пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, где пирролидин-1-ил и пиперидин-1-ил, каждый, замещены 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из О_1-6алкила и галоген-О_1-6алкила; или ii) -N(-R¹¹)(-R¹²);

   R¹¹ представляет собой О_1-6алкил;

   R¹² представляет собой О_1-6алкил, который может быть замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из циклопропила и -О-(О_1-6алкила);

   R² представляет собой:

   (a) фенил, дизамещенный трифторметилом и фтором;

   (b) тиенил, монозамещенный трифторметилом или хлором; или

   - 132 031866 (c) пиридил, дизамещенный трифторметилом и метокси;

   R³ представляет собой С1_₆алкил;

   W представляет собой метилен или этилен;

   n равен 0 или 1.
2. 2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из
3. 3-[(2S)-4-(5-{[4-(4-хлортиофен-2-ил)-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2ил]карбамоил}пиразин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропановой кислоты;

   3-[(3R)-4-{5-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3тиазол-2-ил)карбамоил] пиразин-2-ил} -3 -метилпиперазин-1 -ил]пропановой кислоты;

   [(3R)-4-{5-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3тиазол-2-ил)карбамоил] пиразин-2-ил} -3 -метилпиперазин-1 -ил]уксусной кислоты;

   3-(4-{5-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол2-ил)карбамоил]пиразин-2-ил}пиперазин-1-ил)пропановой кислоты;

   3-[(2R)-4-(5-{[4-(4-хлортиофен-2-ил)-5-{[(2R)-2-этилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2ил]карбамоил}пиразин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропановой кислоты;

   3-[(3R)-3-метил-4-{5-[(5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-4-[4-(трифторметил)тиофен-2-ил]1,3 -тиазол-2-ил)карбамоил] пиразин-2-ил} пиперазин-1 -ил] пропановой кислоты;

   3-(4-{5-[(5-{[(2R,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]метил}-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3тиазол-2-ил)карбамоил]пиразин-2-ил}пиперазин-1-ил)пропановой кислоты и

   3-{(2R)-4-[5-({5-[(диэтиламино)метил]-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2ил}карбамоил)пиразин-2-ил]-2-метилпиперазин-1-ил}пропановой кислоты.

   3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где соединение представляет собой 3-[(2S)-4-(5-{ [4-(4-хлортиофен-2-ил)-5-{ [(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2- ил]карбамоил}пиразин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропановую кислоту.
4. 4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где соединение представляет собой 3-[(3R)-4-{5-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3тиазол-2-ил)карбамоил]пиразин-2-ил}-3-метилпиперазин-1-ил]пропановую кислоту.
5. 5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где соединение представляет собой [(3R)-4-{5-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3тиазол-2-ил)карбамоил]пиразин-2-ил} -3 -метилпиперазин-1 -ил]уксусную кислоту.
6. 6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где соединение представляет собой 3-(4-{5-[(4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2ил)карбамоил]пиразин-2-ил}пиперазин-1-ил)пропановую кислоту.
7. 7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где соединение представляет собой 3-[(2R)-4-(5-{ [4-(4-хлортиофен-2-ил)-5-{ [(2R)-2-этилпирролидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-2- ил]карбамоил}пиразин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропановую кислоту.
8. 8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где соединение представляет собой 3-[(3R)-3-метил-4-{5-[(5-{[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}-4-[4-(трифторметил)тиофен-2-ил]1,3-тиазол-2-ил)карбамоил]пиразин-2-ил}пиперазин-1-ил]пропановую кислоту.
9. 9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где соединение представляет собой 3-(4-{5-[(5-{[(2R,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]метил}-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3тиазол-2-ил)карбамоил]пиразин-2-ил}пиперазин-1-ил)пропановую кислоту.
10. 10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где соединение представляет собой 3-{(2R)-4-[5-({5-[(диэтиламино)метил]-4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2- ил}карбамоил)пиразин-2-ил]-2-метилпиперазин-1-ил}пропановую кислоту.
11. 11. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря/мочевыводящих путей, связанных с сокращениями мочевого пузыря через посредство мускаринового рецептора М₃, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.1.
12. 12. Фармацевтическая композиция по п.11, где заболеваниями мочевого пузыря/мочевыводящих путей, связанными с сокращениями мочевого пузыря через посредство мускаринового рецептора М₃, являются дисфункция мочеиспускания или дисфункция накопления мочи в гипоактивном мочевом пузыре, гипотонический мочевой пузырь, аконтрактильный мочевой пузырь, гипоактивность детрузора или нейрогенный мочевой пузырь.
13. 13. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для изготовления фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря/мочевыводящих путей, связанных с сокращениями мочевого пузыря через посредство мускаринового рецептора М3.
14. 14. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря/мочевыводящих путей, связанных с сокращениями мочевого пузыря через посредство мускаринового рецептора М₃.
15. 15. Способ профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря/мочевыводящих путей, свя

    - 133 031866 занных с сокращениями мочевого пузыря через посредство мускаринового рецептора М₃, включающий введение субъекту эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1.

    Евразийская патентная организация, ЕАПВ

    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2