CN111718293A - 双芳基酰胺衍生物的制造方法 - Google Patents
双芳基酰胺衍生物的制造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111718293A CN111718293A CN201910204745.2A CN201910204745A CN111718293A CN 111718293 A CN111718293 A CN 111718293A CN 201910204745 A CN201910204745 A CN 201910204745A CN 111718293 A CN111718293 A CN 111718293A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound represented
- acid
- solution
- temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明的课题在于提供双芳基酰胺衍生物的制造方法。本发明的解决手段是式(IM‑5)所示的化合物的制造方法。作为起始物质而使用式(IM‑1)所示的化合物、或式(IM‑3)所示的化合物的式(IM‑5)所示的化合物的制造方法。
Description
技术领域
本发明涉及作为双芳基酰胺衍生物的下述式(I)的(R)-1-(4-((4-((2-乙基吡咯烷-1-基)甲基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)哌啶-4-甲酸二盐酸盐的制造方法，更详细而言，涉及在下述式(I)所示的化合物的制造中有用的中间体即下述式(IM-5)所示的化合物的制造方法、和下述式(IM-5)所示的化合物的制造方法中的有用的中间体。
背景技术
作为双芳基酰胺衍生物的下述式(I)的(R)-1-(4-((4-((2-乙基吡咯烷-1-基)甲基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)哌啶-4-甲酸二盐酸盐被期待作为毒蕈碱M3受体参与的疾病(例如干燥综合征、炎症性肠病、排尿障碍、或蓄尿障碍)的预防和/或治疗剂。
[化1]
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的在于，提供适合于大量合成或工业生产在上述式(I)所示的化合物的制造中有用的中间体的高效率制造方法。
用于解决问题的手段
本发明人等为了解决上述的课题而进行了深入研究。结果发现了收率良好、短步骤且容易地制造前述式(I)所示的化合物的方法。尤其是发现了高效率地制造在前述式(I)的化合物的制造中有用的中间体即式(IM-5)所示的化合物((R)-1-(4-((4-((2-乙基吡咯烷-1-基)甲基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)哌啶-4-甲酸乙酯)的方法，基于该见解而完成了本发明。
[化2]
发明效果
本发明是适合于大量合成或工业生产在前述式(I)所示的化合物的制造中有用的中间体即式(IM-5)所示的化合物的高效率制造方法、和式(IM-5)所示的化合物的制造方法中的有用的中间体。本发明能够提供收率良好、短步骤且工业上有利的制造式(I)所示的化合物和式(IM-5)所示的化合物的方法，工业实用性高。
具体实施方式
[本发明的方式]
本发明是在前述式(I)所示的化合物的制造中有用的中间体的制造方法、即式(IM-5)所示的化合物的制造方法。此外，本发明是以式(IM-1)所示的化合物作为起始物质的式(IM-3)所示的化合物的制造方法。此外，本发明是以式(IM-3)所示的化合物作为起始物质的式(IM-5)所示的化合物的制造方法。此外，本发明是以式(IM-1)所示的化合物作为起始物质的式(IM-5)所示的化合物的制造方法。进一步，本发明是式(IM-3)或式(IM-3-F)所示的化合物。
[本发明的方式]
[1]本发明的第1方式是制造式(IM-3)所示的化合物的方法，其包括：
将式(IM-1)所示的化合物用还原剂还原从而得到式(IM-2)所示的化合物的步骤；和
使式(IM-2)所示的化合物与卤化剂反应从而得到式(IM-3)所示的化合物的步骤；
[化3]
[化4]
[化5]
＜制造式(IM-2)所示的化合物的步骤＞
式(IM-2)所示的化合物通过将式(IM-1)所示的化合物用还原剂还原而得到。
作为还原剂，可以举出例如氢化锂铝(LAH)、硼氢化锂(LiBH4)、硼氢化钠(NaBH4)、和二异丁基氢化铝(DIBAL)等。优选为氢化锂铝(LAH)。
还原剂的使用量相对于式(IM-1)所示的化合物1摩尔当量通常为1.0~2.0摩尔当量、优选为1.1~1.7摩尔当量、更优选为1.2~1.5摩尔当量。
作为溶剂，可以使用例如二乙基醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧杂环己烷、甲苯等不参与反应的溶剂或它们的混合溶剂，可以根据所使用的还原剂的种类而适当选择。优选为四氢呋喃。
反应温度可以在例如-78℃至溶剂回流的温度的范围、-78℃至室温的范围、0℃至溶剂回流的温度的范围、或0℃至室温的范围等中进行反应，可以根据所使用的还原剂的种类而适当选择。优选为0℃至室温的范围。
＜制造式(IM-3)所示的化合物的步骤＞
式(IM-3)所示的化合物可通过使式(IM-2)所示的化合物与卤化剂反应而得到。
作为卤化剂，可以举出例如亚硫酰氯、草酰氯、磷酰氯、磺酰氯、三氯化磷、五氯化磷和三溴化磷等。优选为亚硫酰氯。
卤化剂的使用量相对于式(IM-2)所示的化合物1摩尔当量通常为5.0~20.0摩尔当量、优选为7.0~15.0摩尔当量、更优选为9.0~12.0摩尔当量。
作为溶剂，可以使用例如乙腈、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等不参与反应的溶剂或它们的混合溶剂，可以根据所使用的卤化剂的种类而适当选择。优选为二氯甲烷。
反应温度可以在例如-78℃至溶剂回流的温度的范围、-78℃至室温的范围、0℃至溶剂回流的温度的范围、或0℃至室温的范围等中进行反应，可以根据所使用的卤化剂的种类而适当选择。优选为0℃至室温的范围。
[2]本发明的第2方式是制造式(IM-5)所示的化合物的方法，其包括：
使式(IM-3)所示的化合物与式(RG-2)所示的化合物反应从而得到式(IM-4)所示的化合物的步骤；和
使式(IM-4)所示的化合物与式(RG-3)所示的化合物的酰卤反应从而得到式(IM-5)所示的化合物的步骤；
[化6]
[化7]
[化8]
[化9]
[化10]
＜制造式(IM-4)所示的化合物的步骤＞
式(IM-4)所示的化合物可以通过使式(IM-3)所示的化合物与式(RG-2)所示的化合物在例如碘化剂和碱的存在下反应而得到。
式(RG-2)所示的化合物的使用量相对于式(IM-3)所示的化合物1摩尔当量通常为1.0~1.5摩尔当量、优选为1.0~1.4摩尔当量、更优选为1.0~1.3摩尔当量。
式(RG-2)所示的化合物可以使用市售化合物(CAS No.123168-37-6)、或可以由市售化合物按照文献公知的制造方法、例如Journal of the American Chemical Society,111(20),p7921-5；1989年等中记载的方法制造的化合物。此外，式(RG-2)所示的化合物还可以使用对应的盐酸盐(CAS No.460748-80-5)。
碘化剂可以举出卤素交换反应中使用的物质，例如碘化钾(KI)、碘化钠(NaI)、四丁基碘化铵(TBAI)等。优选为碘化钾(KI)。
碘化剂的使用量相对于式(IM-3)所示的化合物1摩尔当量例如为1.0~2.0摩尔当量、优选为1.0~1.7摩尔当量、更优选为1.0~1.5摩尔当量。
作为碱，可以举出例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、或碳酸氢钠等无机碱，以及三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶等有机碱。优选为碳酸钾。
碱的使用量相对于式(IM-3)所示的化合物1摩尔当量例如为2.0~4.0摩尔当量、优选为2.0~3.5摩尔当量、更优选为2.5~3.5摩尔当量。
作为溶剂，可以适当选择使用例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙腈、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等不参与反应的溶剂或它们的混合溶剂。优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
反应温度可以适当选自例如-78℃至溶剂回流的温度的范围、-78℃至室温的范围、0℃至溶剂回流的温度的范围、或0℃至室温的范围等反应温度。优选为0℃至室温的范围。
＜制造式(IM-5)所示的化合物的步骤＞
式(IM-5)所示的化合物是将例如式(RG-3)所示的化合物通过卤化剂而转化为酰卤后通过与式(IM-4)所示的化合物反应而得到。
式(RG-3)所示的化合物的使用量相对于式(IM-4)所示的化合物1摩尔当量通常为1.0~1.5摩尔当量、优选为1.0~1.4摩尔当量、更优选为1.0~1.3摩尔当量。
作为卤化剂，可以举出例如亚硫酰氯、草酰氯、磷酰氯、磺酰氯、三氯化磷、五氯化磷和三溴化磷等。优选为亚硫酰氯。
卤化剂的使用量相对于式(RG-3)所示的化合物1摩尔当量例如为4.0~7.0摩尔当量、优选为4.3~6.0摩尔当量、更优选为4.5~5.0摩尔当量。
作为将式(RG-3)所示的化合物卤化时的溶剂，可以使用例如乙腈、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等不参与反应的溶剂或它们的混合溶剂，可以根据所使用的卤化剂的种类而适当选择。优选为二氯甲烷。
将式(RG-3)所示的化合物卤化时的反应温度可以在例如-78℃至溶剂回流的温度的范围、-78℃至室温的范围、0℃至溶剂回流的温度的范围、或0℃至室温的范围等中进行反应，可以根据所使用的卤化剂的种类而适当选择。优选为0℃至溶剂回流的温度的范围。
式(RG-3)所示的化合物可以使用能够通过后述方法而制造的化合物。
作为使式(RG-3)所示的化合物的酰卤与式(IM-4)所示的化合物反应时的碱，可以举出例如三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、三丁基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、N,N-二甲基苯胺等有机碱。优选为吡啶。
碱的使用量相对于式(IM-4)所示的化合物1摩尔当量通常为1.5~4.5摩尔当量、优选为2.0~4.0摩尔当量、更优选为2.5~3.5摩尔当量。
作为使式(RG-3)所示的化合物的酰卤与式(IM-4)所示的化合物反应时的溶剂，可以适当选择使用例如1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等不参与反应的溶剂或它们的混合溶剂。优选为二氯甲烷。
使式(RG-3)所示的化合物的酰卤与式(IM-4)所示的化合物反应时的反应温度可以适当选自例如-78℃至溶剂回流的温度的范围、-78℃至室温的范围、0℃至溶剂回流的温度的范围、或0℃至室温的范围等反应温度。优选为0℃至室温的范围。
[3]本发明的第3方式是制造式(IM-5)所示的化合物的方法，其包括：
将式(IM-1)所示的化合物用还原剂还原从而得到式(IM-2)所示的化合物的步骤；
使式(IM-2)所示的化合物与卤化剂反应从而得到式(IM-3)所示的化合物的步骤；
使式(IM-3)所示的化合物与式(RG-2)所示的化合物反应从而得到式(IM-4)所示的化合物的步骤；和
使式(IM-4)所示的化合物与式(RG-3)所示的化合物的酰卤反应从而得到式(IM-5)所示的化合物的步骤；
[化11]
[化12]
[化13]
[化14]
[化15]
[化16]
[化17]
本发明的第3方式是将前述方式[1]和方式[2]组合得到的。
上述方式[2]~[3]中的上述式(RG-3)所示的化合物可以通过以下所示的(方案1)的制造方法而制造。
[化18]
＜步骤1＞
使用式(i)所示的化合物(4-氟苯甲酸叔丁酯(CAS No.58656-98-7)是市售化合物或可以由市售化合物通过文献公知的制造方法而制造的化合物)、和式(RG-i)所示的化合物(哌啶-4-甲酸乙酯(CAS No.1126-09-6)是市售化合物或可以由市售化合物通过文献公知的制造方法而制造的化合物；此外，式(RG-i)还可以使用对应的盐、例如哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(CAS No.147636-76-8))，按照文献公知的方法、例如《国际公开2010/056506号单行本》等中记载的方法，在碳酸钾、碳酸铯、和碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶等碱的存在下，使用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等不参与反应的溶剂或它们的混合溶剂，在0℃至溶剂回流的温度的范围内进行反应，由此可以制造式(ii)所示的化合物。
＜步骤2＞
使用式(ii)所示的化合物[1-(4-叔丁氧基羰基苯基)哌啶-4-甲酸乙酯]，按照文献公知的方法、例如《Protective Groups in Organic Synthesis, 第4版，2007年，John Wiley& Sons，Greene等人》的著作中记载的脱保护的方法，使用盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸等酸，使用水、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等不参与反应的溶剂或它们的混合溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，由此可以制造式(RG-3)所示的化合物[4-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)苯甲酸盐酸盐]。
上述方式[1]或[3]中的上述式(IM-1)所示的化合物(2-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-4-甲酸甲酯)可以通过以下所示的(方案2)的制造方法而制造。
[化19]
＜步骤A＞ 使用式(SM-1)的化合物、和式(RG-1)[式(SM-1)和式(RG-1)的化合物是市售化合物、或可以由市售化合物通过文献公知的制造方法而制造的化合物]的化合物，按照文献公知的方法、例如《实验化学讲座 第5版 18 有机化合物的合成 VI -使用金属的有机合成-，327‐352页，2004年，丸善》、和《Journal of Medicinal Chemistry，48(20)，p6326‐6339，2005年》中记载的方法，在乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2)、三(二苯甲叉基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、双(二苯甲叉基丙酮)钯(Pd(dba)2)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(PdCl2(dppf))等钯催化剂、三苯基膦、三(叔丁基)膦、三(邻甲苯基)膦、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯等膦系试剂、和三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等有机或无机碱的存在下，使用甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈(乙腈/水)、1,4-二氧杂环己烷(1,4-二氧杂环己烷/水)、四氢呋喃(四氢呋喃/水)等不参与反应的溶剂、或者它们的混合溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，可以制造式(IM-1)所示的化合物。或者，替代膦系试剂而使用四甲基氯化铵、四丁基氯化铵等，可以通过相同的方法而制造。
本说明书中，上述式(I)所示的化合物可以通过以下所示的(方案3)的制造方法而制造。
[化20]
＜步骤B＞使用式(IM-5)所示的化合物，按照文献公知的方法、例如《实验化学讲座 第4版 22 有机合成IV 酸·氨基酸·肽，1-43页，1992年，丸善》等中记载的方法，在氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等碱的存在下，使用水和甲醇、乙醇、2-丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃等对反应惰性的溶剂、或者它们的混合溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，通过将酯基水解而得到羧酸。其后，使用盐酸，使用水、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等不参与反应的溶剂或它们的混合溶剂，在0℃至室温的温度下进行中和反应，由此能够制造式(I)所示的化合物。
本发明的制造方法中的各步骤的原料化合物也可以以反应液的形式或者以粗制物的形式直接用于后续步骤。此外，也可以按照常规方法从反应混合物中分离，其本身可以通过公知的手段、例如萃取、浓缩、中和、过滤、蒸馏、重结晶、色谱等分离手段而容易地精制。
上述反应中使用混合溶剂时，也可以将两种以上的溶剂以适当的比例、例如1:1~1:10的比例混合使用。
本发明的制造方法的各步骤的反应时间除非另有规定，否则只要是反应能够充分进行的时间则没有限定。例如，反应时间可以为0.1小时、0.5小时、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、5小时、10小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时的各时间和将这些作为下限值和上限值的范围的时间。优选为0.5~48小时、更优选为1~36小时。
前述反应温度中，例如“-78℃至溶剂回流的温度的范围”的含义是指-78℃至反应中使用的溶剂(或混合溶剂)回流的温度为止的范围内的温度。例如，溶剂使用甲醇时，“-78℃至溶剂回流的温度”是指-78℃至甲醇回流的温度为止的范围内的温度。
“0℃至溶剂回流的温度”也同样，是指0℃至反应中使用的溶剂(或混合溶剂)回流的温度为止的范围内的温度。该温度的下限值如上述那样，例如为-78℃、0℃，除此之外，也可以为20℃、23℃、25℃、40℃、50℃、70℃、80℃、90℃、100℃、以及各温度的±1℃、±2℃、±3℃、±4℃、±5℃的温度。
本说明书的制造方法中，除非另有规定，否则“室温”是指实验室、研究室等的温度，本说明书的实施例中的“室温”通常表示约1℃至约30℃的温度(日本药典规定)。优选表示通常约5℃至约30℃的温度、更优选表示通常约15℃至约25℃的温度、进一步优选表示20±3℃的温度。
本说明书中的化合物根据取代基的种类，有时形成酸加成盐，有时与碱形成盐。作为所述盐，只要是制药学上可允许的盐则没有特别限定，可以举出例如金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐等。作为金属盐的适合例子，可以举出例如锂盐、钠盐、钾盐、铯盐等碱金属盐，钙盐、镁盐、钡盐等碱土金属盐，铝盐等(例如除了单盐之外还包括二钠盐、二钾盐)。作为与有机碱形成的盐的适合例子，可以举出例如与甲基胺、乙基胺、叔丁基胺、叔辛基胺、二乙基胺、三甲基胺、三乙基胺、环己基胺、二环己基胺、二苯甲基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、哌啶、吗啉、吡啶、甲基吡啶、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、乙二胺、N-甲基葡糖胺、氨基葡萄糖、苯基甘氨酸烷基酯、胍、2,6-二甲基吡啶、N,N'-二苯甲基乙二胺等形成的盐。作为与无机酸形成的盐的适合例子，可以举出例如与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。作为与有机酸形成的盐的适合例子，可以举出例如与甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、庚酸、癸酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、乳酸、山梨酸、扁桃酸等脂肪族单羧酸等形成的盐，与草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、酒石酸等脂肪族二羧酸形成的盐，与柠檬酸等脂肪族三羧酸形成的盐，与苯甲酸、水杨酸等芳族单羧酸形成的盐，邻苯二甲酸等芳族二羧酸的盐，与肉桂酸、乙醇酸、丙酮酸、乙醛酸(oxylic acid)、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸等有机羧酸形成的盐，与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机磺酸形成的盐，与天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸类形成的酸加成盐。作为与碱性氨基酸形成的盐的适合例子，可以举出例如与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐，作为与酸性氨基酸形成的盐的适合例子，可以举出例如与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。其中，优选为药学可允许的盐。例如，在化合物内具有酸性官能团时，可以举出碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐、钡盐等)等无机盐、铵盐等，此外，在化合物内具有碱性官能团时，可以举出例如与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸形成的盐，或与乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸形成的盐。
前述盐可以按照常规方法，例如通过将本发明的化合物与适量的包含酸或者碱的溶液混合从而形成目标的盐后，分别滤取、或者蒸馏去除该混合溶剂，由此得到。此外，本发明的化合物或其盐可以与水、乙醇、甘油等溶剂形成溶剂化物。作为与盐相关的综述，出版有Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties, Selection, and Use. Stahl &Wermuth(Wiley-VCH,2002年)，该书中进行了详细记载。
本说明书中的化合物的盐酸盐的价数可以通过例如以下那样的方法而鉴定，但不限于该方法。
使用Waters AQUITY UPLC H-Class系统和荷电化颗粒检测器(Thermo FisherScientific)，作为柱而使用混合模式柱(反相+离子交换)(Thermo Fisher Scientific)，对试样中的氯化物离子的浓度进行定量，从而能够鉴定价数。
[4]本发明的第4方式是下述式(IM-3)和式(IM-3-F)所示的化合物。
[化21]
如下述(方案4)所示那样，式(I)所示的化合物可以以式(SM-1)的化合物作为起始物质，经由式(IM-1)、式(IM-3)和式(IM-5)的化合物而制造。
[化22]
[5]本发明的第5方式是下述(方案5)中的式(IM-5)所示的化合物的制造方法、和将式(IM-1)或式(IM-3)所示的化合物用作起始物质的式(IM-5)所示的化合物的制造方法。
[化23]
实施例
以下举出实施例对本发明进行具体说明，但本发明并不受其任何限定。
核磁共振谱(NMR)通过通过1H-NMR，在以下的测定条件下进行：
测定条件1）
检测仪器：Bruker制Bruker 400 MHz
共振频率：400 MHz
测定溶剂：CDCl3、DMSO-d6或CD3OD
采集时间：3.9846 s
LB：0.3
NS：8
原子核：1H
瞬态数：8
原始点计数：32768。
液相色谱-质谱(LCMS)在下述测定条件下进行：
测定条件2）
检测仪器：Shimadzu制的SHIMADZU LC20-MS2010
柱：Xtimate C18 2.1*30mm, 3μm
流动相：A液：1.5 mL/4L TFA/H2O，B液：0.75 mL/4L TFA/乙腈
梯度条件：使用洗脱梯度10%-80%（B液）3min或6min，并在80%保持0.5 min
流速：0.8 ml/min
波长：UV 220nm和254nm
柱温：50℃
MS电离方式：ESI；
测定条件3）
检测仪器：Agilent制的SHIMADZU LC20-MS2010
柱：Agilent Pursult 5 C18 20*2.0mm
流动相：A液：1.5 mL/4L TFA/H2O，B液：0.75 mL/4L TFA/乙腈
梯度条件：使用洗脱梯度5%-95%（B液）0.7 min，并在95%保持0.4 min
流速：1.5 ml/min
波长：UV 220nm和254nm
柱温：50℃
MS电离方式：ESI；或
测定条件4）
检测仪器：Shimadzu制的SHIMADZU LC20-MS2010
柱：Xtimate C18 2.1*30mm, 3μm
流动相：A液：1.5 mL/4L TFA/H2O，B液：0.75 mL/4L TFA/乙腈
梯度条件：使用洗脱梯度10%-80%（B液）3min，并在80%保持0.5 min
流速：0.8 ml/min
波长：UV 220nm和254nm
柱温：50℃
MS电离方式：ESI。
高效液相色谱(HPLC)在下述测定条件下进行：
测定条件5）
检测仪器：Shimadzu制的SHIMADZU HPLC
柱：Xtimate C18 3.0*50mm, 3μm
流动相：A液：2.75 mL/4L TFA/H2O，B液：2.5 mL/4L TFA/乙腈
梯度条件：使用洗脱梯度10%-80%（B液）6 min，并在80%保持2 min
流速：1.2 ml/min
波长：UV 220 nm、215 nm和254 nm
柱温：40℃；或
测定条件6）
检测仪器：Shimadzu制的SHIMADZU HPLC
柱：Xtimate C18 3.0*50mm, 3μm或YMC-Pack ODS-A 150*4.6mm
流动相：A液：2.75 mL/4L TFA/H2O，B液：2.5 mL/4L TFA/乙腈
梯度条件：使用洗脱梯度10%-80%（B液）6 min或10 min，并在80%保持2 min或5 min
流速：1.2 ml/min
波长：UV 220 nm、215 nm和254 nm
柱温：40℃。
1H-NMR数据中，NMR信号的谱图中，s是指单峰，d是指二重峰，t是指三重峰，q是指四重峰，m是指多重峰，J是指耦合常数，Hz是指赫兹，DMSO-d6是指氘代二甲基亚砜，CDCl3是指氘代氯仿，CD3OD是指重甲醇，另外，在1H-NMR数据中，没有记载羟基（OH）、氨基（NH2）、羧基质子（COOH）等由于是宽频带而无法确认的信号。
LCMS数据中，M是指分子量，RT是指保留时间，[M+H]+是指分子离子峰。
(合成例1) 4-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)苯甲酸盐酸盐(式(RG-3))的合成
＜步骤1＞
1-(4-叔丁氧基羰基苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(式(ii))的合成
[化24]
向4-氟苯甲酸叔丁酯(式(i))(50.00g，254.82mmol)和哌啶-4-甲酸乙酯(42.06g，267.56mmol，41.24mL，1.05当量)的二甲基亚砜溶液(200mL)中，添加K2CO3(88.05g，637.05mmol，2.50当量)，将反应液在120℃下搅拌15小时。将反应液在130℃下进一步加热25小时。将反应液冷却至室温，缓慢注入搅拌中的冰水(800mL)中。将混合液在室温下搅拌30分钟，接着滤取所产生的固体。将所得固体用水(400mL)磨碎，搅拌2小时后，滤取。将所得固体用水洗涤(50mL×3次)，在减压下干燥，由此以浅褐色固体形式得到标题化合物(75.00g，收率78.39%，纯度88.8%)。
11H NMR (400 MHz, CDCl3, δppm): 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J =9.2 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.79 (dt, J = 13.2, 4.0 Hz, 2H), 2.92(td, J = 13.2, 3.2 Hz, 2H), 2.51-2.49 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.85-1.76(m, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.26 (t, J = 6.4 Hz, 3H).
LCMS: RT=3.81分钟, [M+H]+=334.
＜步骤2＞
4-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)苯甲酸盐酸盐(式(RG-3))的合成
[化25]
向(合成例1)＜步骤1＞中得到的1-(4-叔丁氧基羰基苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(式(ii))(60.00g，179.95mmol)的二氯甲烷溶液(300mL)中，添加盐酸/1,4-二氧杂环己烷(4M，300.07mL，6.67当量)，将反应液在50℃下加热17小时。将反应液冷却至室温，滤取所产生的固体。将所得固体用二氯甲烷(100mL×2次)和二异丙基醚(100mL)洗涤，在减压下干燥，由此以灰白色固体形式得到标题化合物(53.00g，收率93.86%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δppm): 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.06 (t,J = 12.8 Hz, 2H), 2.62-2.58 (m, 1H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.78-1.66 (m, 2H),1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
(实施例1) (R)-1-(4-((4-((2-乙基吡咯烷-1-基)甲基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(式(IM-5))的合成
＜步骤1＞
(2-氨基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-4-基)甲醇(式(IM-2))的合成
[化26]
向后述(实施例2)中得到的2-氨基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异烟酸甲酯(式(IM-1))(60.4g，193.44mmol)的四氢呋喃(600mL)溶液中，在氮气氛围下、0℃下逐渐少量添加氢化锂铝(9.54g，251.47mmol，1.3当量)，将反应液在20℃下搅拌4小时。在0~10℃下向反应液中滴加氢氧化钠水溶液(水：20mL，NaOH：10g)，接着添加硫酸钠(50g)，将反应液搅拌1小时。将所得溶液过滤，将滤液在减压下浓缩，由此以黑褐色固体形式得到标题化合物(54.6g)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δppm): 7.73 (s, 1 H), 7.40 - 7.48 (m, 2 H),7.33 - 7.39 (m, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 6.03 (s, 2 H), 5.38 (s, 1 H) 4.32 (s, 2H).
＜步骤2＞
(4-氯甲基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-胺单盐酸盐(式(IM-3))的合成
[化27]
向(实施例1)＜步骤1＞中得到的(2-氨基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-4-基)甲醇(式(IM-2))(54.6g，192.10mmol)的二氯甲烷(500mL)溶液中，在0℃下缓慢添加亚硫酰氯(228.54g，1.92mmol，10.00当量)。将反应液在50℃下搅拌4小时，冷却至室温后，在减压下浓缩。进行3次将所得残渣溶解于二氯甲烷(100mL)中并在减压下浓缩的操作，由此以黄色固体形式得到标题化合物(56.2g)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δppm): 8.49 (s, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 7.52 -7.62 (m, 2 H), 7.48 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 4.70 (s, 2 H).
＜步骤3＞
(R)-4-((2-乙基吡咯烷-1-基)甲基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-胺(式(IM-4))的合成
[化28]
向(实施例1)＜步骤2＞中得到的(4-氯甲基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-胺单盐酸盐(式(IM-3))(15g，44.23mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(150mL)中，添加(2R)-2-乙基吡咯烷(式(RG-2))(4.61g，46.44mmol，1.05当量)、碳酸钾(18.34g，132.69mmol，3当量)、和碘化钾(7.34g，44.23mmol，1当量)，将反应液在25℃下搅拌15小时。向反应液中添加二氯甲烷(200mL)，将反应液过滤。将滤液用水洗涤(500mL×3次)，用硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，由此以黄色油状物质形式得到标题化合物(13.8g)。
LCMS: RT=0.63分钟, [M+H]+=366.
＜步骤4＞
(R)-1-(4-((4-((2-乙基吡咯烷-1-基)甲基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(式(IM-5))的合成
[化29]
向(合成例1)＜步骤2＞中得到的4-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)苯甲酸盐酸盐(式(RG-3))(12.09g，38.53mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，在0℃下添加亚硫酰氯(20.84g，175.15mmol，12.71mL，5当量)，将反应液在50℃下搅拌4小时。将反应液在减压下浓缩，由此得到残渣(式(RG-3)的酰氯的粗产物)。将所得残渣在氮气氛围下、0℃下缓慢添加至(实施例1)＜步骤3＞中得到的(R)-4-((2-乙基吡咯烷-1-基)甲基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-胺(式(IM-4))(12.8g，35.03mmol，1.00当量)的吡啶(8.31g，105.09mmol，8.48mL，3当量)和二氯甲烷(100mL)的溶液中，将反应液在20℃下搅拌11小时。将反应液用水洗涤(500mL×3次)，用硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，由此以黄色油形式得到粗产物。将所得粗产物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=50:1~4:1)提纯，由此以黄色固体形式得到标题化合物(15g)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δppm): 10.47 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.18(s, 1 H), 7.96 (d, J=9.03 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=8.03Hz, 2 H), 6.99 (d, J=9.03 Hz, 2 H), 4.08 (q, J=7.11 Hz, 2 H), 3.86 (d, J=13.30 Hz, 2 H), 3.09 (d, J=14.05 Hz, 1 H), 2.88 - 3.00 (m, 2 H), 2.82 (d, J=3.76 Hz, 1 H), 2.58 (qd, J=7.32, 3.89 Hz, 1 H), 2.19 (dd, J=8.03, 2.51 Hz, 1H), 1.87 - 1.97 (m, 3 H), 1.74 - 1.86 (m, 1 H), 1.51 - 1.70 (m, 5 H), 1.46(ddd, J=13.18, 7.40, 3.26 Hz, 1 H), 1.25 - 1.39 (m, 1 H), 1.19 (t, J=7.03 Hz,4 H), 0.97 - 1.12 (m, 1 H), 0.75 (t, J=7.28 Hz, 3 H).
(实施例2) 2-氨基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异烟酸甲酯(式(IM-1))的合成
[化30]
在氮气氛围下，向2-氨基-5-溴异烟酸甲酯(式(SM-1))(50g，216.41mmol，1当量)的1,4-二氧杂环己烷(600mL)溶液中，添加(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(53.48g，259.69mmol，1.2当量)、Pd(PPh3)4(12.50g，10.82mmol，0.05当量)、碳酸钠(34.41g，324.61mmol，1.5当量)、和甲醇(150mL)，将反应液在100℃下搅拌15小时。放置冷却后，将反应液过滤，将滤液减压浓缩，得到暗色的残渣。将所得残渣通过柱色谱提纯(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=50/1~3:1)，以黄色固体形式得到标题化合物(60.4g)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δppm): 8.01 (s, 1 H), 7.35 (s, 4 H), 6.76(s, 1 H), 6.44 (s, 2 H),3.64 (s, 3 H).
(实施例3) (R)-1-(4-((4-((2-乙基吡咯烷-1-基)甲基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)哌啶-4-甲酸二盐酸盐(式(I))的合成
[化31]
向(实施例1)＜步骤4＞中得到的(R)-1-(4-((4-((2-乙基吡咯烷-1-基)甲基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(式(IM-5))(15g，24.01mmol)的四氢呋喃(150mL)和水(75mL)的混合溶液中，在0℃下添加氢氧化锂(862.63mg，36.02mmol，1.5当量)，将反应液在20℃下搅拌15小时。将反应液在减压下浓缩，将所得残渣用浓盐酸调整至pH=4.0后，用二氯甲烷:异丙醇(=9:1)(200mL×3次)萃取，用硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，由此得到固体。将所得固体溶解于1,4-二氧杂环己烷(100mL)中，接着缓慢添加盐酸二氧杂环己烷溶液(4M，20mL)后，将混合液在40℃下搅拌1小时。滤取反应液，将所得固体减压浓缩，得到黄色的固体。将该粗产物从异丙醇(50mL)中重结晶，由此以淡黄色固体形式得到标题化合物(10.1g)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δppm): 11.48 (s, 1 H), 10.93 (s, 1 H), 8.58(s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.17 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.73 (d, J=8.53 Hz, 2 H),7.65 (s, 2 H), 7.52 (d, J=7.78 Hz, 2 H), 4.51 (d, J=13.30 Hz, 1 H), 4.29 (dd,J=13.68, 6.65 Hz, 1 H), 3.71 (d, J=11.54 Hz, 2 H), 3.31 - 3.49 (m, 3 H), 2.93- 3.25 (m, 2 H), 2.67 (s, 1 H), 2.03 (s, 5 H), 1.76 - 1.92 (m, 2 H), 1.36 -1.64 (m, 3 H), 0.74 (t, J=7.28 Hz, 3 H).
LCMS: RT=2.16分钟, [M+H]+=597.
HPLC: 纯度=92.18%。
Claims (4)
1. 式(IM-3)所示的化合物的制造方法，其包括：
将式(IM-1)所示的化合物用还原剂还原从而得到式(IM-2)所示的化合物的步骤，和
使式(IM-2)所示的化合物与卤化剂反应从而得到式(IM-3)所示的化合物的步骤；
[化1]
[化2]
[化3]
2. 式(IM-5)所示的化合物的制造方法，其包括：
使式(IM-3)所示的化合物与式(RG-2)所示的化合物反应从而得到式(IM-4)所示的化合物的步骤，和
使式(IM-4)所示的化合物与式(RG-3)所示的化合物的酰卤反应从而得到式(IM-5)所示的化合物的步骤；
[化4]
[化5]
[化6]
[化7]
[化8]
3.式(IM-5)所示的化合物的制造方法，其包括：
将式(IM-1)所示的化合物用还原剂还原从而得到式(IM-2)所示的化合物的步骤，
使式(IM-2)所示的化合物与卤化剂反应从而得到式(IM-3)所示的化合物的步骤，
使式(IM-3)所示的化合物与式(RG-2)所示的化合物反应从而得到式(IM-4)所示的化合物的步骤，和
使式(IM-4)所示的化合物与式(RG-3)所示的化合物的酰卤反应从而得到式(IM-5)所示的化合物的步骤；
[化9]
[化10]
[化11]
[化12]
[化13]
[化14]
[化15]
4. 下述式(IM-3-F)所示的化合物或其盐
[化16]
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910204745.2A CN111718293A (zh) | 2019-03-18 | 2019-03-18 | 双芳基酰胺衍生物的制造方法 |
| PCT/JP2019/014513 WO2020188833A1 (ja) | 2019-03-18 | 2019-04-01 | ビアリールアミド誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910204745.2A CN111718293A (zh) | 2019-03-18 | 2019-03-18 | 双芳基酰胺衍生物的制造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111718293A true CN111718293A (zh) | 2020-09-29 |
Family
ID=72520780
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910204745.2A Pending CN111718293A (zh) | 2019-03-18 | 2019-03-18 | 双芳基酰胺衍生物的制造方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111718293A (zh) |
| WO (1) | WO2020188833A1 (zh) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2950564C (en) * | 2014-06-06 | 2023-03-07 | Astellas Pharma Inc. | 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof |
-
2019
- 2019-03-18 CN CN201910204745.2A patent/CN111718293A/zh active Pending
- 2019-04-01 WO PCT/JP2019/014513 patent/WO2020188833A1/ja active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2020188833A1 (ja) | 2020-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5636054B2 (ja) | Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する化合物の製造方法 | |
| DK2396325T3 (en) | Derivatives of azaindoles as inhibitors of protein kinases ABL and SRC | |
| JP2021536471A (ja) | メチル６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［（３ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボキシレートの塩およびその製造方法 | |
| BR122021022703B1 (pt) | Processos para preparação de dimetilamida do ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-ilpiridin-2-ilamo)-7h-pirrol [2,3-d]pirimidino-6-carboxílico e seus sais, e de seus intermediários | |
| KR102234597B1 (ko) | 피롤 유도체의 결정 및 그 제조 방법 | |
| CA2690337A1 (fr) | Derives de 7-alkynyl-1,8-naphthyridones, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPWO2006101082A1 (ja) | ピリミジン化合物の結晶、非晶質および製造方法 | |
| CA2516822C (en) | Method for preparing acid addition salts of polyacidic basic compound | |
| CN115215847A (zh) | 一类kras-sos1抑制剂、其制备方法及其应用 | |
| CN110804059B (zh) | 氨基甲酸酯类化合物、药物组合物及其应用 | |
| CA2730071A1 (fr) | Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CN111718293A (zh) | 双芳基酰胺衍生物的制造方法 | |
| WO2015106717A1 (zh) | 哒嗪酮类衍生物及其制备方法和用途 | |
| JP2023539275A (ja) | 新規なｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ阻害剤の調製方法およびその調製方法における中間体 | |
| JP7167171B2 (ja) | ４環性化合物の製造方法 | |
| HRP20020471A2 (en) | Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediates | |
| JP2011508758A (ja) | Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−α］ピリジン−２−カルボキサミド誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途 | |
| CN115677691B (zh) | 一种苯并萘啶酰胺抗癌药sn28049及其类似物的制备方法 | |
| CN110423215B (zh) | 一种查尔酮吡啶盐及其制备方法和应用 | |
| CN114957182B (zh) | 一类含有黄酮骨架结构的usp8抑制剂及其应用 | |
| CN111808072B (zh) | 一种3-甲酰基吲哚衍生物的合成方法 | |
| WO2022091001A1 (en) | Process for preparation of palbociclib | |
| KR20170044166A (ko) | 3-페닐/헤테로아릴-6-페녹시-8-알킬아미노-이미다조[1,2-ｂ]피리다진 유도체의 제조 방법 | |
| CN111995569A (zh) | 一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂中间体的制备方法 | |
| CN114773331A (zh) | 苯并咪唑化合物及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20200929 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |