CN115215847A - 一类kras-sos1抑制剂、其制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类KRAS‑SOS1抑制剂、其制备方法及其应用，该抑制剂结构如式I所示，式中，各取代基的定义如说明书和权利要求书中所述。本发明的化合物具有抑制KRAS‑SOS1蛋白‑蛋白相互作用的活性，能够用于治疗KRAS突变引起的肿瘤。

Description

一类KRAS-SOS1抑制剂、其制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及药物设计学、药物化学领域。具体而言，具有抑制KRAS-SOS1蛋白-蛋白相互作用活性的化合物及其制备方法和应用。
背景技术
鼠肉瘤病毒癌基因(Rat sarcoma viral oncogene，RAS)蛋白是一类鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，具有GTP水解酶活性，在细胞生长、增殖和分化过程中发挥着关键作用。RAS是细胞内信号传导通路中重要的“开关”，当RAS与GTP结合时处于激活状态(开)，与GDP结合时，处于非激活状态(关)。鸟嘌呤核苷酸转换因子(guanine nucleotide exchangefactors，GEFs)(如SOS)可促进RAS与GTP结合，继而激活多条致癌相关信号通路，如RAF-ME-ERK、P13K-AKT-mTOR和Ral-GDS等。
Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因(Kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS)是RAS蛋白家族中的重要一员，KRAS突变是多种肿瘤诱发的原因。当KRAS基因发生突变后，KRAS丧失GTP水解活性，处于与GTP持续结合的激活状态，导致下游的信号通路异常活跃，从而促进肿瘤的发生与发展。KRAS突变可见于多个实体瘤，在胰腺癌占90％、肺癌占10-15％(主要为非小细胞肺癌)、结直肠癌占30％-40％。因此，阻断KRAS信号通路是一种潜在的抗癌途径。
然而，由于KRAS与内源性配体GTP高度的亲和力，KRAS蛋白表面相对光滑，没有明显的分子结合口袋，因此难以在其表面找到小分子化合物的结合口袋。至今为止，临床上尚无有效治疗KRAS突变肿瘤的药物。由于KRAS-GDP向KRAS-GTP转化是通过GEF SOS1催化实现的，该步是KRAS活化的限速步骤，因此，针对KRAS-SOS1蛋白-蛋白相互作用界面设计小分子化合物是开发KRAS抑制剂的有效手段。
2020年10月，勃林格殷格翰宣布首个SOS1蛋白抑制剂BI1701963进入临床研发阶段，同年2月，拜尔也宣布，其发现了一类KRAS-SOS相互作用抑制剂。但临床发现单药治疗效果并不突出，只能让肿瘤“停滞”，而不能杀伤肿瘤。因此为满足临床需求，还需进一步研发结构多样和活性较好的KRAS-SOS1抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供了一类具有抑制KRAS-SOS1蛋白-蛋白相互作用活性的化合物。
本发明的第一方面，提供一种通式(I)所示的化合物，或其光学异构体、顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药或其活性代谢物，
Figure BDA0003025259040000021
式中，
Figure BDA0003025259040000022
表示单键或者双键；
在B环中，当
Figure BDA0003025259040000023
是双键时，R2不存在；R1独立地选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的5-8元杂芳基；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氨基、羟基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6卤代烷基；
在B环中，当
Figure BDA0003025259040000024
是单键时，R1为羰基(C＝O)；R2选自下组：氢、取代或未取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氨基、C1-C6羧基、C1-C6酰胺；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氨基、羟基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基CO-、C1-C6卤代烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CONH2；
在A环中，两
Figure BDA0003025259040000025
均为双键，Z1、Z2为C；或者两
Figure BDA0003025259040000026
均为单键，Z1、Z2各自独立地为CH或N；
R3选自下组：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氨基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6烷基OCO-、6-10元芳基(C1-C6亚烷基)、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷氧基或-O-RA；RA选自下组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷氧基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-8元杂芳基、苄基；
R6选自下组：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氨基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷氧基或-O-RB；RB选自下组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷氧基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-8元杂芳基、苄基；
R7、R8各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氰基或硝基；
A1选自下组：C3-C12环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-8元杂芳基；
R4为A1上的取代基，数量y为0、1、2或3个，各自独立地选自下组：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基；
A2选自下组：不存在、C3-C12环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-8元杂芳基；
当A2存在时，R5为A2上的取代基，数量z为0、1、2或3个，各自独立地选自下组：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、-C1-C6亚烷基NHC1-C6烷基、-C1-C6亚烷基N(C1-C6烷基)2；
*表示消旋、S构型或R构型。
在另一优选例中，所述化合物具有选自下组的结构：
Figure BDA0003025259040000031
在另一优选例中，在B环中，当
Figure BDA0003025259040000032
是双键时，R2不存在；R1独立地选自下组：取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氨基、羟基、羧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4卤代烷基；
当
Figure BDA0003025259040000033
是单键时，R1为羰基(C＝O)；R2选自下组：氢、取代或未取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氨基、C1-C4羧基、C1-C4酰胺；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氨基、羟基、羧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基CO-、C1-C4卤代烷基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH2。
在另一优选例中，R3选自下组：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C4烷基OCO-、苯基(C1-C4亚烷基)、C1-C4烷基、C1-C4烷氨基、C2-C4亚烯基、C2-C4亚炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷氧基或-O-RA；RA选自下组：氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷氧基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、苄基。
在另一优选例中，R6选自下组：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氨基、C2-C4亚烯基、C2-C4亚炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷氧基或-O-RB；RB选自下组：氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷氧基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、苄基。
在另一优选例中，所述杂环烷基(杂环基)含有1或2个杂原子，选自N、S或O，较佳地，含有1个杂原子，选自S或O。
在另一优选例中，R7、R8各自独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、氰基或硝基；
*表示消旋、S构型或R构型。
在另一优选例中，A1选自下组：C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基；
R4为A1上的取代基，数量y为0、1、2或3个，各自独立地选自下组：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基。
在另一优选例中，所述杂芳基含有1或2个杂原子，选自N、S或O，较佳地，含有1个杂原子，选自S或O。
在另一优选例中，A1选自下组：苯基、噻吩基(如
Figure BDA0003025259040000041
)。
在另一优选例中，A2选自下组：不存在、C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基；
当A2存在时，R5为A2上的取代基，数量z为0、1、2或3个，各自独立地选自下组：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、-C1-C4亚烷基NHC1-C4烷基、-C1-C4亚烷基N(C1-C4烷基)2。
在另一优选例中，各取代基的定义为具体化合物中对应的基团，在此不一一赘述。
在另一优选例中，所述化合物选自下组：
Figure BDA0003025259040000042
Figure BDA0003025259040000051
Figure BDA0003025259040000061
本发明的第二方面，提供一种药物组合物，包含：
第一方面所述的通式(I)所示的化合物，或其光学异构体、顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药或其活性代谢物；和
药学上可接受的载体。
本发明的第三方面，提供第一方面所述的通式(I)所示的化合物或权利要求8所述的药物组合物用途，用于制备预防和/或治疗KRAS信号转导通路相关的细胞增殖疾病的药物；用于制备KRAS-SOS1蛋白-蛋白相互作用抑制剂；用于预防和/或治疗KRAS突变引起的的疾病的药物。
本发明的化合物具有抑制KRAS-SOS1蛋白-蛋白相互作用的活性，其中某些化合物的细胞活性水平在微摩尔，具有治疗KRAS信号转导通路相关的细胞增殖疾病的潜力。
在另一优选例中，所述疾病选自下组：胰腺癌、肺癌、结直肠癌。
在另一优选例中，所述肺癌为非小细胞肺癌。
本发明发现了一类化合物具有抑制KRAS-SOS1蛋白-蛋白相互作用的活性，其中部分化合物可显著抑制KRAS G12C依赖性肿瘤细胞MIA PaCa-2和NCI-H358的增殖，该结果为治疗KRAS突变引起的中肿瘤提供了新的研究思路。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1示出化合物对MIA PaCa-2(A)和NCI-H358(B)细胞的抑制活性。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，研发出一种具有抑制KRAS-SOS1蛋白-蛋白相互作用活性的一类化合物，其中部分化合物的细胞活性在微摩尔级别。在此基础上，完成了本发明。
术语
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
在本发明中，术语“C1-C6”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子，“C1-C8”是指具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子，依此类推。“5-14元”是指具有5-14个环原子，依此类推。
术语“烷基”是指直链或支链的一价饱和烃基。例如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基等。类似的，“C1-C6烷基”中的“C1-C6”是指包含有1、2、3、4、5、或6个碳原子的直链或支链形式排列的基团。
术语“C1-C6烷氧基”是指前述的直链或支链烷基的氧醚形式，即-O-烷基。代表性的烷氧基为具有1-6个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。优选的烷氧基选自OCH3，OCF3，CHF2O，CF3CH2O，i-PrO，n-PrO,i-BuO,c-PrO，n-BuO或t-BuO。
术语“C1-C6烷氨基”是指氨基取代的直链或支链烷基。如“C1-C6烷氨基”，其是指具有1至6个碳原子的氨基取代的直链或支链烷基，非限制性地包括H2N-CH2-、H2N-CH2CH2-、H2N-CH2CH2CH2-、H2N-CH(CH3)CH2-等。
术语“C1-C6亚烷基”是指C1-C6烷基失去一个氢原子之后形成的基团，例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-，或类似基团。
术语“C2-C4亚烯基”是指C2-C4烯基失去一个氢原子之后形成的基团，例如-CH＝CH-、-CH2CH＝CH-，或类似基团。
术语“C2-C4亚炔基”是指C2-C4炔基失去一个氢原子之后形成的基团，例如-C≡C-、-CH2C≡C-，或类似基团。
术语“C3-C8环烷基”是指3至8元全碳单环、稠环或桥环基团，每个环中含有3-8个碳原子脂肪烃基团，其中一个环或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己烷、环己二烯或降莰烷等。
术语“C3-C8杂环烷基”是指至少含一个杂原子的3至8元单环、稠环或桥环，其中一个环或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。其中所述杂原子的数量为1、2、3或4个，杂原子选自O、S、N。例如：四氢呋喃环，四氢吡咯环等。
术语“芳香环”、“芳基”是指具有至少一个芳环结构的基团，即具有共轭的π电子系统的碳环芳基，如苯环、萘环、联苯等。“取代芳基”是指芳基中的一个或多个位置被取代，尤其是1-3个取代基，可在任何位置上取代。
术语“杂芳香环”、“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(O，S或Ν)的芳香基团，杂芳基是单环或多环的。例如单环杂芳基环与一个或多个碳环芳香基团或其它单环杂环基基团稠和。杂芳基的例子包括但不限于，吡啶基、哒嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并吡啶基和吡咯并嘧啶基等。“杂芳基”可以是取代的或者非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个一下基团，其独立地选自烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷硫基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷硫基、氧代基、羧基和羧酸酯基。
术语“卤素”或“卤”是指氯、溴、氟、碘。
术语“卤代烷基”是指直链或支链卤代烷基，如“C1-C6卤代烷基”，其是指具有1至6个碳原子的包含一个或多个相同或不同的卤素原子的直链或支链卤代烷基，非限制性地包括-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Br、-CHBr2、-CBr3、CF3CH2、CCl3CH2、CBr3CH2。
术语“卤代烷氧基”是指卤素取代的直链或支链烷氧基，如“C1-C6卤代烷氧基”，其是指具有1至6个碳原子的直链或支链卤代烷氧基，非限制性地包括氯代甲氧基、氯代乙氧基、氯代丙氧基、氯代异丙氧基、氯代丁氧基、溴代甲氧基、溴代乙氧基、溴代丙氧基、溴代异丙氧基和溴代丁氧基等。
术语“C1-C6羧基”是指羧基取代的C1-C6烷基。
术语“C1-C6酰胺”是指(C1-C6烷基)-CONH-
术语“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子分别被相同的或者不同的取代基所取代。典型的取代基包括但不限于卤素(F、Cl、Br或I)、C1-C8烷基、C3-C12环烷基、-OR1、-SR1、＝O、＝S、-C(O)R1、-C(S)R1、＝NR1、-C(O)OR1-C(S)OR1、-NR1R1,-C(O)NR1R1、氰基、硝基、-S(O)2R1、-O-S(O)OR1等；其中R1独立地选自-H、烷基、卤代烷基。除非另外说明，假定任何不满价态的杂原子有足够的氢原子补充其价态。
本发明中，所述取代为单取代或多取代，所述多取代为二取代、三取代、四取代、或五取代。所述二取代就是指具有两个取代基，依此类推。
本发明中的化合物可能形成的盐也是属于本发明的范围。除非另有说明，本发明中的化合物被理解为包括其盐类。在此使用的术语“盐”，指用无机或有机酸和碱形成酸式或碱式的盐。药学上可接受的(即无毒，生理可接受的)盐是首选。
术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。当本发明提供的化合物是酸时，可以从药学上可接受的无毒的碱，包括无机碱和有机碱，方便地制得其相应的盐。当本发明提供的化合物是碱时，可以从药学上可接受的无毒的酸，包括无机酸和有机酸，方便制得其相应的盐。这样的酸包括但不限于：醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、羟乙基磺酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢碘酸、盐酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、草酸、酒石酸和对甲苯磺酸等。较优地，柠檬酸、氢溴酸、甲酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。更优地，甲酸和盐酸。当本发明提供的化合物是酸时，可以从药学上可接受的无毒的碱，包括无机碱和有机碱，方便地制得其相应的盐。包括但不限于：铵、钙、镁、钾和钠盐等。
除非特别说明，本发明中，所有出现的化合物均意在包括所有可能的光学异构体，如单一手性的化合物，或各种不同手性化合物的混合物(即外消旋体)。本发明的所有化合物之中，各手性碳原子可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。
制备方法
本发明的化合物的制备方法，包括以下步骤：
中间体A5的合成：
Figure BDA0003025259040000091
Figure BDA0003025259040000101
对可购买的化合物A-1进行金属催化的偶联得到芳香乙酮A-2；
A-2与手性胺发生亲核反应并还原亚胺A-3得到非对映异构体混合物，通过分离得到所需的A-4；
A-4通过裂解亚硫胺得到手性的芳香卞胺A-5。
中间体B-4的合成：
Figure BDA0003025259040000102
对可购买的芳香乙酮类化合物B-1与亚硫胺反应得到亚胺B-2，还原B-2，酸性条件下水解B-3得到B-4。
式II、III类化合物的合成：
方案一：
Figure BDA0003025259040000103
通过亲核反应，金属催化偶联，亲核反应得到化合物C-4。
方案二：
Figure BDA0003025259040000104
通过两步亲核反应得到化合物D-2。
方案三：
Figure BDA0003025259040000111
通过酸化水解，亲核取代，金属催化偶联反应得到化合物E-3。
方案四：
Figure BDA0003025259040000112
通过酸化水解，亲核取代反应得到化合物F-2。
其中，LG独立地选自氯、溴、-OTf、-OTs等；Q为单键或不存在；R1、R2、R3、R4、R5、R6、A1、A2、、y、z的定义如前所述；-Hal为卤素。
药物组合物
本发明还提供了一种药物组合物，它包含安全有效量范围内的活性成分，以及药学上可接受的载体。
本发明所述的“活性成分”是指本发明所述的式I化合物。
本发明所述的“活性成分”和药物组合物用于制备治疗KRAS信号转导通路相关的细胞增殖疾病的药物。本发明所述的“活性成分”和药物组合物可用作KRAS-SOS1蛋白-蛋白相互作用抑制剂，用于制备预防和/或治疗KRAS突变引起的疾病的药物。
“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂
Figure BDA0003025259040000121
润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)等。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他治疗药物(如抗肿瘤药)联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明中用到的起始原料未经特别说明，均为商业购买。
如下定义反应式和实施例中所用的某些缩写如下。
DCM：二氯甲烷；THF：四氢呋喃；DMSO：二甲亚砜；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；EA：乙酸乙酯；TLC：薄层层析色谱；TEA：三乙胺；DMF：二甲基甲酰胺。
实施例1化合物A1的合成
反应式1中间体B-4a的合成：
Figure BDA0003025259040000131
第一步：将化合物1(2.5mL)，化合物2(3.06g)和四乙氧基钛(9.1mL)溶于无水THF(50mL)中，室温搅拌过夜。加盐水淬灭反应，所得混合用乙酸乙酯稀释并用硅藻土过滤；然后将粗残余物溶解在DCM中，过滤。并存滤液后减压浓缩除溶剂，得到化合物3(6.37g)。LC-MS(ESI,m/z):294(M+H)+。
第二步：向化合物3(2.94g)的THF(20mL)溶液中，滴加3.0M甲基溴化镁的2-甲基四氢呋喃溶液(10mL)。混合液室温反应1h后，加氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，得到化合物4。
第三步：向化合物4(3.1g)的甲醇(7mL)溶液中，滴加乙酰氯(2.1mL)。混合液室温反应2h后，减压浓缩除去溶剂。向残余物中加入DCM并搅拌30分钟，将悬浊液过滤、干燥得到1-(4-溴噻吩-2-基)乙-1-胺的盐酸盐。(1.58g，三步总产率：60％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.67(s,2H),7.72(s,1H),7.33(s,1H),4.70(d,J＝7.2Hz,1H),1.58(d,J＝6.8,3H)。
反应式2中间体C-2a的合成：
Figure BDA0003025259040000132
第四步：将化合物B-4a(800mg)，化合物5(930mg)溶于D-MSO(10mL)中，向混合液中加入DIPEA(1.1mL)。反应液在80℃下反应2h后，冷却至室温。加水淬灭反应，用EA萃取，加无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物以石油醚：乙酸乙酯＝4：1为洗脱剂经柱层析纯化，得到C-2a(1.04g，产率：74％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.53(s,1H),7.11(s,2H),5.76(p,J＝7.3Hz,1H),3.90(s,6H),1.69(d,J＝6.9Hz,3H)。LC-MS(ESI,m/z)：428(M+H)+。
反应式3中间体D-1a的合成：
Figure BDA0003025259040000141
第五步：向C-2a(428mg)加入醋酸(10mL),反应液于100℃下搅拌反应。TLC检测原料反应完全后，将反应液冷至室温。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，调节PH值至7。将混悬液过滤，干燥。得到D-1a(400mg，产率：97％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ10.55(s,1H),8.32(d,J＝8.1,1H),7.60(d,J＝2.1Hz,1H),7.50(d,J＝1.4Hz,1H),7.05(s,1H),6.68(s,1H),5.79(p,J＝7.1Hz,1H),3.80(s,3H),3.79(s,3H),1.63(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(ESI,m/z)：410(M+H)+。
反应式4化合物A1的合成：
Figure BDA0003025259040000142
第六步：将D-1a(50mg)，化合物6(30mg)溶于1,4-二氧六环(1mL)和水(250μL)中，向混合液中加入碳酸钾(60mg)，四三苯基膦钯(14mg)。在氮气保护下，于95℃加热搅拌8h。反应完全后，将反应液冷却至室温，加水淬灭反应，用EA萃取，加无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物以二氯甲烷：甲醇＝10：1为溶剂经薄层色谱纯化，得到化合物A1(10mg，产率：21％)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ10.55(s,1H),8.14(d,J＝8.11Hz,1H),7.65(s,1H),7.47-7.43(m,2H),7.32–7.25(m,4H),7.05(s,1H),5.96(quin,J＝7.16Hz,1H),3.87(s,3H),3.79(s,3H),3.56(s,2H),2.22(s,3H),1.72(d,J＝6.84Hz,3H)。LC-MS(ESI,m/z)：451(M+H)+。
实施例2化合物A2的合成
反应式5
Figure BDA0003025259040000143
第一步：将化合物A1第五步得到的D-1a(41mg)溶于无水DMF(1mL)中，降温至0℃后加入氢化钠(4.4mg)。于0℃下反应1h后，加入碘化钾(14.2mg)。室温反应至TLC检测原料反应完全后，加水淬灭反应，用EA萃取，加无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物以二氯甲烷：甲醇＝40：1为洗脱剂经柱层析纯化，得到7(27mg，产率：64％)。1H NMR(500MHz,Chloroform-d6):δ7.33(s,1H),6.90(d,J＝1.5Hz,1H),6.79(t,J＝1.2Hz,1H),6.73(d,J＝8.3Hz,1H),6.58(s,1H),5.87(p,J＝7.0Hz,1H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.56(s,3H),1.60(d,J＝6.9Hz,3H)。LC-MS(ESI,m/z)：424(M+H)+。
第二步：同实施例1第六步制备化合物A2(11mg，产率：23％)。1H NMR(500MHz,Chloroform-d6)δ7.43-7.38(m,1H),7.37-7.31(m,1H),7.30-7.27(m,3H),7.17(s,2H),6.68(s,1H),6.58(s,1H),6.04(p,J＝7.1Hz,1H),3.98(s,3H),3.94(s,3H),3.79(s,2H),3.59(s,3H),2.38(s,3H),1.72(d,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS(ESI,m/z)：465(M+H)+。
实施例3-4
参照上述实施例A2合成化合物A3-A4。
实施例5化合物A5的合成
反应式6中间体A-5a的合成
Figure BDA0003025259040000151
第一步：将化合物8(10g)溶解于无水的1,4-二氧六环(100mL)中，加入TEA(10mL)，化合物9(17.3g)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(2.6g)。在氮气保护下，于80℃加热搅拌12h。反应完全后，将反应液冷却至室温。向反应液中加入1.0N的盐酸溶液，室温搅拌过夜。用EA萃取，加无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物以石油醚：乙酸乙酯＝60：1为洗脱剂经柱层析纯化，得到10(5.5g，产率:：64％)。1H NMR(500MHz,Chloroform-d6):δ8.94(t,J＝1.8Hz,1H),8.77-8.63(m,1H),8.53(t,J＝1.6Hz,1H),2.74(s,3H)。
第二步：将化合物10(5.3g)，(R)-(+)-2甲基-2丙烷亚磺酰胺(4.1g)和四乙氧基钛(13mL)溶于无水THF(50mL)中，反应液于80℃反应5h后冷却至室温，加冰水淬灭反应，所得混合液用乙酸乙酯稀释并用硅藻土过滤；然后将粗残余物溶解在DCM中，过滤。并存滤液后减压浓缩除溶剂得到11(5.5g，产率：72％)。
第三步：将11(2.7g)溶于四氢呋喃(25mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，降温至-50℃后加入硼氢化钠(540mg)。TLC检测原料反应完全后，加冰水淬灭反应，用EA萃取，加无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物以石油醚：乙酸乙酯＝为洗脱剂经柱层析纯化，得到非对映体12(1.7g，产率：63％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.63(t,J＝1.8Hz,1H),8.38(d,J＝2.1Hz,1H),8.30(d,J＝1.7Hz,1H),6.07(d,J＝8.6Hz,1H),4.69(dq,J＝8.6,6.9Hz,1H),1.45(d,J＝6.9Hz,3H),1.14(s,9H)。LC-MS(ESI,m/z)：339(M+H)+。
第四步：向7(1.7g)的1,4-二氧六环(20ml)的溶液中，加入4.0N的盐酸溶液(2.5ml)。反应液于室温反应直至TLC检测原料反应完全，浓缩反应液，残余物用乙醚洗涤后得到(R)-1-(3-硝基-5(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺的盐酸盐(1.2g，产率：88％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.77(t,J＝1.9Hz,1H),8.73(s,2H),8.55-8.50(m,1H),8.48-8.44(m,1H),4.76(q,J＝6.8Hz,1H),3.37(s,31H),1.59(d,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS(ESI,m/z)：235(M+H)+。
第五步：向13(270mg)盐酸盐的甲醇(5ml)溶液中，加入5％钯碳(10mg)。将氢气通入反应液中，常压常温反应1-2h。反应液用硅藻土过滤，收集滤液减压浓缩得到(R)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺的盐酸盐(769mg，产率：90％)。
反应式7中间体E-1a的合成：
Figure BDA0003025259040000161
同实施例1第四步制备得E-1a(产率：80％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.78(s,1H),7.09(s,1H),6.87(d,J＝1.6Hz,1H),6.83(t,J＝1.8Hz,1H),6.73(d,J＝2.0Hz,1H),5.59(s,2H),5.45(p,J＝7.1Hz,1H),3.93(s,3H),3.90(s,3H),1.57(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(ESI,m/z)：427(M+H)+。
反应式8化合物A5的合成：
Figure BDA0003025259040000162
同实施例1第五步制备得化合物A5(产率：80％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ10.48(s,1H),8.25(d,J＝7.9Hz,1H),7.74(s,1H),6.85-6.80(m,2H),6.74-6.67(m,2H),5.58(s,2H),5.49(p,J＝7.1Hz,1H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),1.53(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(ESI,m/z)：409(M+H)+。
实施例6化合物A6的合成
反应式9
Figure BDA0003025259040000171
第一步：同实施例1第四步，第五步制备得14。
第二步：同实施例2第一步制备得16。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.60(t,J＝1.8Hz,1H),8.54(d,J＝7.1Hz,1H),8.37–8.35(m,1H),8.35(d,J＝1.6Hz,1H),7.75(s,1H),6.96(s,1H),5.69(p,J＝7.0Hz,1H),4.84(q,J＝9.2Hz,2H),3.94(s,3H),3.88(s,3H),1.67(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(ESI,m/z)：521(M+H)+。
第三步：同实施例5第五步制备得化合物A6。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(s,1H),6.95(s,1H),6.86(s,1H),6.82(t,J＝1.8Hz,1H),6.70(t,J＝2.0Hz,1H),5.55(s,2H),5.43(p,J＝7.1Hz,1H),4.86(q,J＝9.2Hz,2H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(ESI,m/z)：491(M+H)+。
实施例7-12
参照上述实施例A6合成化合物A7-A12。
实施例13化合物A13的合成
反应式10
Figure BDA0003025259040000181
向E-1a(44mg)的甲醇(2mL)溶液中加入过量的甲醇钠，加热回流直至TLC检测原料反应完全。加水淬灭反应，抽滤得到固体。用乙酸乙酯溶解固体，减压浓缩，残余物以石油醚：乙酸乙酯＝2：1为洗脱剂经柱层析纯化，得到化合物A13(37mg，产率:88％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.13(d,J＝7.7Hz,1H),7.70(s,1H),6.91(s,1H),6.84-6.78(m,2H),6.67(t,J＝1.9Hz,1H),5.53(s,2H),5.39(p,J＝7.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.85(s,3H),3.75(s,3H),1.52(d,J＝7.1Hz,3H)。LC-MS(ESI,m/z)：423(M+H)+。
实施例14-19
参照上述实施例A13合成化合物A14-A19。
实施例20化合物A20的合成
反应式11
Figure BDA0003025259040000182
第一步：同实施例1第四步制备得18。
第二步：将18(115mg)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，冷却溶液至-50℃后滴加1.0N的三溴化硼二氯甲烷溶液(1mL)。反应直至TLC检测原料反应完全。在-50℃下滴加冰水淬灭反应，用EA萃取，加无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物以石油醚：乙酸乙酯＝6:1为洗脱剂经柱层析纯化，得到19(100mg，产率:90％)。LC-MS(ESI,m/z)：384(M+H)+。
第三步：向19(110mg)的DMF(4mL)溶液中加入20(70mg)和碳酸钾固体(42mg)。反应液于80℃下反应直至TLC检测原料反应完全。向混合液中加入大量碳酸钠饱和水溶液调节PH值至碱性，用EA萃取，加无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到21。LC-MS(ESI,m/z)：454(M+H)+。
第四步：同实施例1第五步制备得22。
第五步：同实施例2第一步制备得23。
第六步：同实施例1第六步制备化合物A16。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(t,J＝2.2Hz,1H),7.51-7.45(m,2H),7.37-7.28(m,6H),5.88(p,J＝7.1Hz,1H),5.17-5.11(m,1H),3.92(dd,J＝10.1,4.5Hz,1H),3.84(ddd,J＝13.2,6.7,3.0Hz,1H),3.79(td,J＝8.1,7.6,2.7Hz,2H),3.62(s,2H),2.30–2.19(m,4H),2.05-1.92(m,1H),1.70(d,J＝6.9Hz,3H)。LC-MS(ESI,m/z)：491(M+H)+。
实施例21化合物A21的合成
反应式12
Figure BDA0003025259040000191
同21的制备方法制备得到24。同实施例10制备化合物A21。1H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ7.67(s,1H),7.62(dd,J＝8.7,3.3Hz,2H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,1H),7.29(d,J＝9.0Hz,1H),7.01(s,1H),5.67(p,J＝7.0Hz,1H),5.05–5.00(m,1H),4.05-3.97(m,3H),3.95(m,4H),2.25-2.16(m,2H),1.69(d,J＝6.9Hz,3H)。LC-MS(ESI,m/z)：434(M+H)+。
实施例22
参照上述实施例A21合成化合物A22。
实施例23化合物A23的合成
反应式13
Figure BDA0003025259040000201
第一步：室温下，向化合物25(3g)的甲磺酸(15mL)混悬液中加入DL-蛋氨酸(3g)。反应液于80℃反应10h后，冷却至室温用冰水淬灭反应。向混合液中加入氢氧化钠饱和水溶液调节PH至碱性，乙酸乙酯萃取。除去有机相。水相加入稀盐酸溶液调节溶液PH至酸性，并室温下搅拌2h。过滤沉淀得到26(2.3g产率：80％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),8.10(s,1H),7.29(s,1H),3.77(s,3H)。LC-MS(ESI,m/z)：209(M+H)+。
第二步：26(208mg)溶解于三氯化磷(2mL)和N，N-二甲基苯胺(32μL)的混合液中。反应液于100℃冷凝回流反应至TLC检测原料反应完全。冷却反应液于0℃后，用冰水淬灭反应，用饱和碳酸氢化钠溶液调节PH至8-9之间，用EA萃取，加无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物以石油醚：乙酸乙酯＝4:1为洗脱剂经柱层析纯化，得到27(195mg，产率：83％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ10.93(s,1H),7.40(s,1H),7.37(s,1H),4.00(s,3H)。LC-MS(ESI,m/z)：245(M+H)+。
第三步：同实施例1第四步制备得28。LC-MS(ESI,m/z)：414(M+H)+。
第四步：同实施例15第三步制备得29。LC-MS(ESI,m/z)：484(M+H)+。
第五步：同实施例1第五步制备得30。LC-MS(ESI,m/z)：466(M+H)+。
第六步：同实施例2第一步制备得31。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.70(d,J＝1.9Hz,1H),7.52(d,J＝1.5Hz,1H),7.07(s,1H),6.83(s,1H),5.80(p,J＝7.1Hz,1H),5.05(ddd,J＝6.3,4.3,2.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.92-3.74(m,4H),3.49(s,3H),2.27-2.15(m,1H),2.03-1.92(m,1H),1.64(d,J＝6.9Hz,3H)。LC-MS(ESI,m/z)：480(M+H)+。
第七步：同实施例1第六步制备化合物A23。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.72(d,J＝1.4Hz,1H),7.49(d,J＝1.4Hz,1H),7.46(dd,J＝6.7,2.2Hz,1H),7.34-7.25(m,4H),6.82(s,1H),5.87(p,J＝7.3Hz,1H),5.04(tt,J＝4.4,2.0Hz,1H),3.94(s,3H),3.89-3.75(m,4H),3.60(s,2H),3.49(s,3H),2.24(s,3H),2.22-2.15(m,1H),1.97(dt,J＝13.6,5.2Hz,1H),1.71-1.66(d,J＝6.9Hz,3H)。LC-MS(ESI,m/z)：521(M+H)+。
化合物A1-A19结构及表征结果如下：
Figure BDA0003025259040000211
Figure BDA0003025259040000221
Figure BDA0003025259040000231
Figure BDA0003025259040000241
Figure BDA0003025259040000251
实施例20药理学实验
本实施例涉及化合物对KRAS G12C蛋白的GDP/GTP交换速率的抑制率实验、对KRASG12C依赖性的肿瘤细胞增殖抑制活性的药理学实验。药理学实验所需要的实验材料除特殊说明外，均为商业购买。
KRAS G12C蛋白GDP/GTP交换速率抑制实验
(一)试剂、耗材与仪器
Figure BDA0003025259040000261
(二)实验步骤
1.化合物的处理
配制400倍终浓度的化合物，如检测终浓度为25μM，配制成400倍浓度，即10mM。用自动微孔移液器将化合物梯度稀释成设置的浓度点个数。
2.转移化合物到384孔板反应板
用超声波纳升液体处理系统将上述稀释好的化合物从Echo 384孔板中转移75nL到384孔反应板中，阴性对照和阳性对照均转移75nL的100％DMSO。
3.配制1倍反应缓冲液
1倍反应缓冲液中含50mM Tris(PH7.5)，50mM NaCl，1mM EDTA，0.1％BSA，14mMMgCl2，0.01％Tween-20，1mM DTT。
4.配制3倍KRAS G12C酶溶液，6倍SOS1酶溶液，6倍GTP溶液，3倍检测溶液
用1倍反应缓冲液分别配制3倍KRAS G12C酶溶液，6倍SOS1酶溶液，6倍GTP溶液，3倍检测溶液(Antibody-IRDye和GDP-Tracer)。
5.转移3倍KRAS G12C酶溶液
转移10μL 3倍KRAS G12C酶溶液到反应板中，对于阴性对照孔，用10μL的1倍反应缓冲液替代酶溶液。1000rpm离心1分钟，室温下孵育15分钟。
6.转移6倍SOS1酶溶液
转移5μL 6倍SOS1酶溶液到反应板中。
7.转移6倍GTP溶液
转移5μL 6倍GTP溶液到反应板中。
8.转移3倍检测溶液
转移10μL 3倍检测溶液到反应板中。1000rpm离心1分钟。
9.读数
用酶标仪SpectraMax Paradigm连续读取2小时内(每5分钟读取一次)荧光信号数值(Ex580/Em620)。
10.抑制率计算与IC50拟合
从读板仪器上复制数值并计算斜率值，其中最大值是指阳性对照的读值，最小值是指阴性对照的读值。抑制率(％)＝(最大值-样本值)/(最大值-最小值)×100％。
将数据导入LC-MS Excel并用XLFit excel add-in version5.4.0.8拟合IC50值；
拟合公式：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)。
KRAS G12C依赖性肿瘤细胞增殖抑制活性测试
(一)试剂、耗材、仪器
Figure BDA0003025259040000271
(二)、实验步骤
处于对数生长期的MIA PaCa-2和NCI-H358细胞按每孔3000个细胞左右密度接种至96孔培养板中，每孔100μL，培养过夜。细胞过夜贴壁后，用培养基梯度稀释化合物加入细胞中，并设定溶剂阴性对照组和BAY-293阳性对照组，轻摇混匀。在培养箱中培养72h后，化合物对细胞增殖的影响采用CellTiter Glo试剂盒检测。采用多功能酶标仪读数。
阳性化合物BAY-293结构式为
Figure BDA0003025259040000272
采用下列公式计算化合物对肿瘤细胞生长的IC50值：
抑制率＝(1-(化合物孔值-空白值)/(DMSO孔值-空白值))*100
表1：部分化合物对KRAS G12C的GDP/GTP交换速率的抑制活性
实施例编号 IC<sub>50</sub>(μM) 实施例编号 IC<sub>50</sub>(μM)
A2 0.721 A11 0.388
A4 1.135 A12 0.893
A5 1.048 A13 1.254
A7 7.617 A14 6.710
A8 1.343 A16 0.978
A9 0.905 A17 0417
A10 0.674 A18 8.288
A21 1.396 A22 0.208
A23 0.452 BAY-293 0.096
表2：部分化合物在不同浓度下对KRAS G12C的GDP/GTP交换速率的影响
Figure BDA0003025259040000281
由以上可见，所测试的化合物对KRAS G12C的GDP/GTP交换速率有一定的抑制活性。
表3：部分化合物对KRAS G12C依耐性肿瘤细胞的增殖抑制活性
Figure BDA0003025259040000282
化合物对MIA PaCa-2(A)和NCI-H358(B)细胞的抑制活性结果还如图1所示，由以上结果可知，所测试的化合物对KRAS G12C依赖性肿瘤细胞MIA PaCa-2和NCI-H358的增殖具有明显的抑制作用。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种通式(I)所示的化合物，或其光学异构体、顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药或其活性代谢物，
Figure FDA0003025259030000011
式中，
Figure FDA0003025259030000012
表示单键或者双键；
在B环中，当
Figure FDA0003025259030000013
是双键时，R2不存在；R1独立地选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的5-8元杂芳基；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氨基、羟基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6卤代烷基；
在B环中，当
Figure FDA0003025259030000014
是单键时，R1为羰基(C＝O)；R2选自下组：氢、取代或未取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氨基、C1-C6羧基、C1-C6酰胺；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氨基、羟基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基CO-、C1-C6卤代烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CONH2；
在A环中，两
Figure FDA0003025259030000015
均为双键，Z1、Z2为C；或者两
Figure FDA0003025259030000016
均为单键，Z1、Z2各自独立地为CH或N；
R3选自下组：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氨基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6烷基OCO-、6-10元芳基(C1-C6亚烷基)、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷氧基或-O-RA；RA选自下组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷氧基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-8元杂芳基、苄基；
R6选自下组：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氨基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷氧基或-O-RB；RB选自下组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷氧基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-8元杂芳基、苄基；
R7、R8各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氰基或硝基；
A1选自下组：C3-C12环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-8元杂芳基；
R4为A1上的取代基，数量y为0、1、2或3个，各自独立地选自下组：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基；
A2选自下组：不存在、C3-C12环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-8元杂芳基；
当A2存在时，R5为A2上的取代基，数量z为0、1、2或3个，各自独立地选自下组：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、-C1-C6亚烷基NHC1-C6烷基、-C1-C6亚烷基N(C1-C6烷基)2；
*表示消旋、S构型或R构型。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有选自下组的结构：
Figure FDA0003025259030000021
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，在B环中，当
Figure FDA0003025259030000022
是双键时，R2不存在；R1独立地选自下组：取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氨基、羟基、羧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4卤代烷基；
当
Figure FDA0003025259030000023
是单键时，R1为羰基(C＝O)；R2选自下组：氢、取代或未取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氨基、C1-C4羧基、C1-C4酰胺；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氨基、羟基、羧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基CO-、C1-C4卤代烷基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH2。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3选自下组：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C4烷基OCO-、苯基(C1-C4亚烷基)、C1-C4烷基、C1-C4烷氨基、C2-C4亚烯基、C2-C4亚炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷氧基或-O-RA；RA选自下组：氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷氧基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、苄基；
R6选自下组：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氨基、C2-C4亚烯基、C2-C4亚炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷氧基或-O-RB；RB选自下组：氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷氧基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、苄基。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A1选自下组：C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基；
R4为A1上的取代基，数量y为0、1、2或3个，各自独立地选自下组：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A2选自下组：不存在、C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基；
当A2存在时，R5为A2上的取代基，数量z为0、1、2或3个，各自独立地选自下组：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、-C1-C4亚烷基NHC1-C4烷基、-C1-C4亚烷基N(C1-C4烷基)2。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：
Figure FDA0003025259030000031
Figure FDA0003025259030000041
Figure FDA0003025259030000051
8.一种药物组合物，其特征在于，包含：
如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其光学异构体、顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药或其活性代谢物；和
药学上可接受的载体。
9.如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或权利要求8所述的药物组合物用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗KRAS信号转导通路相关的细胞增殖疾病的药物；用于制备KRAS-SOS1蛋白-蛋白相互作用抑制剂；或用于制备预防和/或治疗KRAS突变引起的疾病的药物。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述疾病选自下组：胰腺癌、肺癌、结直肠癌。
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