WO2014133056A1 - ２－アシルアミノチアゾール誘導体またはその塩 - Google Patents

２－アシルアミノチアゾール誘導体またはその塩 Download PDF

Info

Publication number
WO2014133056A1
WO2014133056A1 PCT/JP2014/054803 JP2014054803W WO2014133056A1 WO 2014133056 A1 WO2014133056 A1 WO 2014133056A1 JP 2014054803 W JP2014054803 W JP 2014054803W WO 2014133056 A1 WO2014133056 A1 WO 2014133056A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
group
optionally substituted
compound
substituted
Prior art date
Application number
PCT/JP2014/054803
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
泰輔 高橋
前田　純
勇典 稲垣
賢二 根来
田中　宏明
横山　和宏
肇 高松
貴徳 小池
塚本　一成
Original Assignee
アステラス製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to ES14757377T priority Critical patent/ES2748402T3/es
Priority to CA2902302A priority patent/CA2902302C/en
Priority to MX2015011202A priority patent/MX368539B/es
Priority to EP14757377.8A priority patent/EP2963036B1/en
Priority to JP2015503003A priority patent/JP6183451B2/ja
Priority to BR112015020963-7A priority patent/BR112015020963B1/pt
Priority to CN201480010396.6A priority patent/CN105008353B/zh
Priority to SG11201506713TA priority patent/SG11201506713TA/en
Priority to US14/770,648 priority patent/US9562044B2/en
Priority to UAA201508421A priority patent/UA118445C2/uk
Application filed by アステラス製薬株式会社 filed Critical アステラス製薬株式会社
Priority to KR1020157026269A priority patent/KR102164821B1/ko
Priority to EA201591391A priority patent/EA027179B1/ru
Priority to MYPI2015702844A priority patent/MY190361A/en
Priority to PL14757377T priority patent/PL2963036T3/pl
Priority to AU2014221726A priority patent/AU2014221726B2/en
Publication of WO2014133056A1 publication Critical patent/WO2014133056A1/ja
Priority to IL240764A priority patent/IL240764A0/en
Priority to SA515360956A priority patent/SA515360956B1/ar
Priority to PH12015501899A priority patent/PH12015501899B1/en
Priority to ZA2015/06296A priority patent/ZA201506296B/en
Priority to HK16102148.9A priority patent/HK1214255A1/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Definitions

  • the present invention relates to a 2-acylaminothiazole derivative or a salt thereof useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition, particularly a pharmaceutical composition for treating bladder / urinary tract diseases involving bladder contraction by muscarinic M 3 receptor.
  • the important role of the lower urinary tract is urine collection and urination, which are regulated by the cooperative action of the bladder and urethra. That is, when the urine is stored, the bladder smooth muscle relaxes and the urethral sphincter contracts to maintain a state of high urethral resistance and maintain urinary prohibition. On the other hand, during urination, the bladder smooth muscle contracts, the urethral smooth muscle relaxes, and the contraction of the external urethral sphincter is also suppressed.
  • Disorders of the lower urinary tract include urinary storage disorders such as overactive bladder that cannot retain urine during urine storage, and dysuria that cannot sufficiently drain urine during urination due to increased urethral resistance or decreased bladder contractility. These two obstacles may be manifested at the same time.
  • Urination disorders are induced by decreased bladder contractility during urination and increased urethral resistance, and include dysuria, dysuria, decreased urinary line, prolonged urination time, increased residual urine, decreased urination efficiency, etc. cause.
  • the decrease in bladder contraction force during urination is referred to as a low activity bladder or an uncontracted bladder.
  • Factors that decrease bladder contractility during urination are known to include aging, diabetes, prostatic hypertrophy, neurological diseases such as Parkinson's disease and multiple sclerosis, spinal cord injury, and neuropathy due to pelvic surgery ( Reviews in Urology, 15: pp. 11-22 (2013)).
  • muscarinic receptor stimulation As a mechanism for inducing bladder contraction during urination, the involvement of muscarinic receptor stimulation is known. That is, during urination, the pelvic nerve, which is the parasympathetic nerve that governs the bladder, is excited and acetylcholine is released from the nerve endings. The released acetylcholine binds to a muscarinic receptor present in bladder smooth muscle and causes contraction of bladder smooth muscle (Journal of Pharmacological Sciences, 112: pp. 121-127 (2010)).
  • Muscarinic receptors are currently classified into five subtypes, M 1 , M 2 , M 3 , M 4 and M 5 , but the subtype involved in contraction in bladder smooth muscle is mainly M 3 (Pharmacological Reviews, 50: pp. 279-290 (1998), The Journal of Neuroscience, 22: pp. 10627-10632 (2002)).
  • Known therapeutic agents for reducing bladder contractility during urination include bethanechol chloride, which is a non-selective muscarinic receptor stimulant, and distigmine bromide, which is a cholinesterase inhibitor.
  • these drugs have known cholinergic side effects such as diarrhea, abdominal pain, and sweating.
  • cholinergic crisis may occur as a serious side effect, and caution is required for its use (Ubretide (registered trademark) 5 mg package insert, Torii Pharmaceutical Co., Ltd., Besacholine (registered trademark) powder 5) % Attached document, Eisai Co., Ltd.).
  • dysuria associated with benign prostatic hyperplasia is well known, which is characterized by partial occlusion of the urethra due to nodular hypertrophy of prostate tissue.
  • an adrenergic ⁇ 1 receptor antagonist is used as a therapeutic agent for dysuria associated with benign prostatic hyperplasia (Pharmacology, 65: pp. 119-128 (2002)).
  • the effectiveness of an adrenergic ⁇ 1 receptor antagonist for dysuria associated with benign prostatic hypertrophy is less clear than the effectiveness for dysuria associated with benign prostatic hyperplasia (Journal of Pharmacological Sciences, 112: pp. 121 -127 (2010)).
  • Patent Document 1 a compound represented by the following general formula (A) including the compound of the following formula A1 disclosed in Example 315 is expressed as Ba / through human c-myeloproliferative leukemia virus type P (c-Mpl). It has been described to have F3 cell proliferative activity and to have platelet-increasing activity. (In the formula, R 3 represents an optionally substituted aromatic heterocycle or the like. For other symbols, refer to the publication)
  • Patent Document 2 describes that a compound represented by the following general formula (B) including a compound of the following formula B1 disclosed as compound 38 has an AMPK pathway activating action.
  • ring B represents heteroarylene
  • J represents —NR 13 C (O) —
  • D 1 , D 2 and D 3 represent N, CH, etc.
  • E represents —NR 1 R 2, etc.
  • the present invention is a pharmaceutical composition, in particular to provide compounds useful as an active ingredient of pharmaceutical composition for preventing or treating muscarinic M 3 Bladder and urinary tract diseases bladder contractions due receptors are involved.
  • the present inventors are a muscarinic M 3 receptor positive allosteric modulator in which a thiazole derivative in which pyrazine-2-carbonylamino is substituted at the 2-position is excellent, and bladder / urinary tract system involving bladder contraction by muscarinic M 3 receptor
  • the present invention was completed by discovering that it is useful as a preventive and / or therapeutic agent for diseases. That is, this invention relates to the pharmaceutical composition containing the compound or its salt of a formula (I), or its salt, and an excipient
  • R 1 is -N (-R 11 ) (-R 12 ), or an optionally substituted cyclic amino;
  • R 11 is C 1-6 alkyl
  • R 12 is an optionally substituted C 1-6 alkyl, or an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl
  • R 2 is an optionally substituted aryl, an optionally substituted monocyclic aromatic heterocycle, or an optionally substituted bicyclic aromatic heterocycle
  • R 3 is —H, —OH, —O— (C 1-6 alkyl), or halogen.
  • Patent Document 1 there is no disclosure of a specific compound in which R 3 is pyrazinyl in the compound of formula (A), and there is also disclosure or suggestion of an action on a muscarinic receptor or an action on bladder / urinary tract diseases. Absent. Furthermore, Patent Document 2 does not disclose a specific compound in which ring B is thiazole in the compound of formula (B), nor does it disclose or suggest an action on a muscarinic receptor or an action on a bladder / urinary tract disease. .
  • the present invention provides compounds or pharmaceutical compositions containing the salts of formula (I), in particular it relates to pharmaceutical composition for preventing or treating bladder and urinary tract diseases bladder contraction is involved by muscarinic M 3 receptors.
  • the pharmaceutical composition includes a preventive or therapeutic agent of a compound or bladder, urinary system diseases bladder contraction is involved by muscarinic M 3 receptors containing the salt of formula (I).
  • the present invention also relates to the use of a compound of formula (I) or a salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for preventing or treating bladder / urinary tract diseases involving bladder contraction by muscarinic M 3 receptor, muscarinic M 3 compound or a salt thereof of formula (I) for bladder and urinary tract disease prevention or treatment bladder contraction is involved by receptor, muscarinic M 3 receptors bladder, urinary system diseases prevention bladder contraction is involved by body or therapeutic compound of the formula (I) for, and bladder bladder contractions due to muscarinic M 3 receptors which comprises administering to the subject a compound or an effective amount of a salt of formula (I) is involved,
  • the present invention relates to a urinary tract disease prevention or treatment method.
  • the “subject” is a human or other animal that needs the prevention or treatment, and as a certain aspect, it is a human that needs the prevention or treatment.
  • the compound of the formula (I) or a salt thereof can be used as a muscarinic M 3 receptor positive allosteric modulator as a prophylactic and / or therapeutic agent for bladder / urinary tract diseases involving bladder contraction by the muscarinic M 3 receptor.
  • FIG. 1 shows the powder X-ray diffraction pattern of the compound of Example 8.
  • FIG. 2 shows the powder X-ray diffraction pattern of the compound of Example 206.
  • FIG. 3 shows the powder X-ray diffraction pattern of the compound of Example 207.
  • a positive allosteric modulator binds to an allosteric site other than the ligand binding site, and mainly causes a structural change in the receptor, thereby increasing the binding force between the agonist and the receptor and changing the signal level of the agonist. It is a compound which has this.
  • positive allosteric modulators themselves do not show agonistic effects, but enhance the effects of endogenous agonists.
  • Advantages of positive allosteric modulators compared to agonists are: (1) Since it shows an endogenous agonist stimulation-dependent enhanced action, side effects can be avoided, and (2) it binds to other than the ligand binding site, so it has high subtype selection. (3) It is difficult to produce the desensitization seen with agonists (Pharmacological Reviews, 63: pp. 59-126 (2011)).
  • the muscarinic M 3 receptor positive allosteric modulator means a compound that enhances the action by the muscarinic M 3 receptor in an agonist stimulation-dependent manner or a nerve stimulation-dependent manner. Therefore, an effect of enhancing bladder contraction is expected only during urination, and it is considered useful as an agent for improving various symptoms associated with dysuria. Further, it is expected that side effects derived from cholinergic activity known to betanecol chloride and distigmine bromide can be avoided by such action specific to urination. In addition, muscarinic M 3 receptor positive allosteric modulator increases bladder contractile force during urination, so it can be expected to be effective for dysuria due to increased urethral resistance.
  • the muscarinic M 3 receptor positive allosteric modulator is expected to be useful as a preventive and / or therapeutic agent for bladder / urinary tract diseases involving bladder contraction by the muscarinic M 3 receptor.
  • the present inventors have newly found a compound that acts as the modulator and completed the present invention.
  • “Bladder / urinary tract diseases involving bladder contraction by muscarinic M 3 receptor” include, for example, underactive bladder, hypotonic bladder, asystolic bladder, detrusor hypoactivity, neurogenic bladder, urethral insufficiency Dysuria-external urethral sphincter dysfunction, overactive bladder, frequent urination, nocturia, urinary incontinence, prostatic hypertrophy, interstitial cystitis, chronic prostatitis and urinary tract stones
  • Alkyl includes straight-chain alkyl and branched alkyl. Accordingly, “C 1-6 alkyl” is linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and specifically includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl. , Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl or n-hexyl. In some embodiments, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • Cycloalkyl is a saturated hydrocarbon ring group. Therefore, “C 3-8 cycloalkyl” is a saturated hydrocarbon ring group having 3 to 8 ring members, and specifically, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl. In one embodiment, it is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, and in another embodiment, cyclopropyl.
  • “Aryl” is a C 6-14 monocyclic to tricyclic aromatic hydrocarbon ring group. Specifically, for example, phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indanyl or indenyl. One embodiment is phenyl.
  • “Monocyclic aromatic heterocycle” refers to a ring member having 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, and having 5 to 7 ring members It is a monocyclic aromatic heterocyclic group. Specifically, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or pyrazinyl. One embodiment is thienyl or thiazolyl, and another embodiment is thienyl.
  • Bicyclic aromatic heterocycle means a bicyclic aromatic heterocyclic group in which the monocyclic aromatic heterocyclic ring is fused with a benzene ring or a monocyclic aromatic heterocyclic ring, Includes hydrogenated ring groups.
  • indolyl isoindolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, furopyridyl, thienopyridyl, indolinyl, dihydrobenzofuran Nyl, dihydrobenzothienyl, dihydroquinolyl, tetrahydroquinolyl, dihydroisoquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, dihydroflopyridyl or dihydrothienopyridyl.
  • dihydrobenzofuranyl isobenzofuranyl.
  • the “saturated heterocycle” has 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom as ring constituent atoms, and may be bridged with a lower alkylene,
  • the sulfur atom as a ring-constituting atom is a 3- to 8-membered saturated ring group which may be oxidized.
  • Cyclic amino is a group having a bond to the nitrogen atom constituting the ring among the saturated heterocycle, specifically, for example, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, azetidine- 1-yl, azepan-1-yl, azocan-1-yl, morpholin-4-yl, thiomorpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 1,4-diazepan-1-yl, 1,4-oxazepan 4-yl or 1,4-thiazepan-4-yl.
  • Another embodiment is pyrrolidin-1-yl or piperidin-1-yl.
  • the cyclic amino in R 1 can also form a spiro ring with the cyclic amino.
  • Specific examples of the cyclic amino in this case include 2-oxa-6-azaspiro [3.5] nonane-6-yl, 2,6-diazaspiro [3.5] nonane-6-yl, 2-thia-6- Azaspiro [3.5] nonane-6-yl, 2-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl, 6-oxa-9-azaspiro [4.5] decan-9-yl or 3-oxa-9-azaspiro [ 5.5] Undecan-9-yl.
  • Halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo. In one embodiment, it is fluoro, chloro or bromo, and in another embodiment, it is fluoro or chloro.
  • optionally substituted means unsubstituted or having 1 to 5 substituents.
  • those substituents may be the same or may mutually differ.
  • Optionally substituted cyclic amino “optionally substituted C 1-6 alkyl”, “optionally substituted C 3-8 cycloalkyl”, “ optionally substituted aryl”, Examples of the substituent allowed in the “optionally substituted monocyclic aromatic heterocycle” and the “optionally substituted bicyclic aromatic heterocycle” include those of the following group G.
  • Another embodiment is a substituent described in (a) to (g) and (m) to (o) in the following group G.
  • Group G (a) substituted with one or more groups selected from the group consisting of —OH, —O— (C 1-6 alkyl), —CN, —SO 2 —C 1-6 alkyl and halogen Good C 1-6 alkyl, (B) -OH, (C) substituted with one or more groups selected from the group consisting of —O — (— OH, —O— (C 1-6 alkyl), —CN, —SO 2 —C 1-6 alkyl and halogen.
  • the substitutions shown in (a) to (d), (f) and (g) in the G group are as follows. It is a group.
  • Another embodiment is a substituent shown in the following G1 group. G1 group -OH, -O- (C 1-6 alkyl) and 1 to 3 identical or different optionally substituted with a substituent C 1-6 alkyl selected from the group consisting of halogen; -O- ( C 1-6 alkyl); C 3-8 cycloalkyl; halogen; and —CN.
  • C 1- which may be substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of —OH, —O— (C 1-6 alkyl) and halogen. 6 alkyl.
  • Yet another embodiment is C 1-6 alkyl.
  • Yet another embodiment is methyl or ethyl.
  • R 12 An embodiment of the substituent allowed in “ optionally substituted C 1-6 alkyl” for R 12 is the substituent shown in (b) to (o) in the G group. In another embodiment, it is C 3-8 cycloalkyl, —O— (C 1-6 alkyl), —O— (C 3-8 cycloalkyl), halogen, —CN or cyclic amino. In another embodiment, -O- (C 1-6 alkyl).
  • Examples of the substituents allowed in the “ optionally substituted C 3-8 cycloalkyl” in R 12 include those shown in (a) to (c), (f) and (g) of the G group. It is a substituent.
  • Another aspect is a -O- (C 1-6 alkyl) C 1-6 alkyl optionally substituted with.
  • G2 group 1-5 selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, —O— (halogen and —O— (C 1-6 alkyl), optionally substituted with 1 or 5 same or different halogens C 1-6 alkyl optionally substituted with 5 identical or different substituents), —O-saturated heterocycle, halogen, —N (C 1-6 alkyl) 2 , —NH (C 1-6 alkyl), - NH 2, and cyclic amino.
  • Yet another embodiment is a substituent shown in the following G21 group.
  • G21 group 1 to 5 selected from the group consisting of 1 to 5 C 1-6 alkyl, -O- (halogen and -O- (C 1-6 alkyl) optionally substituted with the same or different halogen C 1-6 alkyl) optionally substituted with 5 identical or different substituents, —O-saturated heterocycle, halogen, —N (C 1-6 alkyl) 2 and cyclic amino.
  • Yet another embodiment is a substituent shown in the following G22 group.
  • G22 group 1 to 5 selected from the group consisting of 1 to 5 C 1-6 alkyl, -O- (halogen and -O- (C 1-6 alkyl) optionally substituted with the same or different halogen C 1-6 alkyl) optionally substituted with 5 identical or different substituents, halogen and —N (C 1-6 alkyl) 2 .
  • Yet another embodiment is a substituent shown in the following G24 group.
  • Yet another embodiment is a substituent shown in the following G25 group.
  • Yet another embodiment is trifluoromethyl and methoxy.
  • G31 groups 1-5 of the same or different C 1-6 alkyl optionally substituted by halogen, optionally substituted with -O- (1-5 identical or different halogen C 1-6 Alkyl) and halogen. Yet another embodiment is a substituent shown in the following G32 group. G 32 group C 1-6 alkyl and halogen optionally substituted with 1 to 5 identical or different halogens. Yet another embodiment is halogen. Yet another embodiment is chloro.
  • R 1 is a cyclic amino optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from Group G and oxo, or R 1 is —N (—R 11 ) (— R 12 Or a salt thereof.
  • R 1 is a cyclic amino selected from the group consisting of pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, azetidin-1-yl and morpholin-4-yl, or —N (—R 11 ) (-R 12 ), wherein the cyclic amino may be substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from Group G1, R 11 is C 1-6 alkyl; R 12 is, -O- (C 1-6 alkyl) with an optionally substituted C 1-6 alkyl, or, substituted with -O- (C 1-6 alkyl) C 1-6 alkyl substituted with Or a salt thereof, which may be C 3-8 cycloalkyl.
  • R 1 is a cyclic amino selected from the group consisting of pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, azetidin-1-yl and morpholin-4-yl, or —N (— R 11 ) (— R 12 ), wherein the cyclic amino is substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of —O— (C 1-6 alkyl) and halogen.
  • R 11 is C 1-6 alkyl
  • R 12 is -O- compound or a salt thereof (C 1-6 alkyl) C 1-6 alkyl optionally substituted with.
  • R 1 is a cyclic amino selected from the group consisting of pyrrolidin-1-yl and piperidin-1-yl, or —N (—R 11 ) (— R 12 ),
  • the cyclic amino is substituted with C 1-6 alkyl which may be substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of —O— (C 1-6 alkyl) and halogen. May have been R 11 is C 1-6 alkyl, R 12 is -O- compound or a salt thereof (C 1-6 alkyl) C 1-6 alkyl optionally substituted with.
  • R 1 is cyclic amino optionally substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from Group G and oxo.
  • R 1 is a cyclic amino selected from the group consisting of pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, azetidin-1-yl, and morpholin-4-yl, wherein the cyclic amino is G A compound or a salt thereof, which may be substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from the group.
  • R 1 is a cyclic amino selected from the group consisting of pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, azetidin-1-yl, and morpholin-4-yl, Is a compound or a salt thereof, which may be substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from Group G1.
  • R 1 is a cyclic amino selected from the group consisting of pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, azetidin-1-yl and morpholin-4-yl, Is substituted with C 1-6 alkyl which may be substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of —O— (C 1-6 alkyl) and halogen. Good compound or salt thereof.
  • R 1 is a cyclic amino selected from the group consisting of pyrrolidin-1-yl and piperidin-1-yl, and the cyclic amino is —O— (C 1-6 alkyl).
  • R 1 is a cyclic amino selected from the group consisting of pyrrolidin-1-yl and piperidin-1-yl, and the cyclic amino is 1 to 3 identical or different A compound substituted with C 1-6 alkyl which may be substituted with —O— (C 1-6 alkyl) or a salt thereof.
  • R 1 is a cyclic amino selected from the group consisting of pyrrolidin-1-yl and piperidin-1-yl, and the cyclic amino is substituted with C 1-6 alkyl Compound or salt thereof.
  • R 1 is a cyclic amino selected from the group consisting of pyrrolidin-1-yl and piperidin-1-yl, and the cyclic amino is selected from the group consisting of methyl and ethyl. Or a salt thereof substituted with 1 to 3 identical or different substituents.
  • R 1 is —N (—R 11 ) (— R 12 ), and R 11 is methyl, ethyl, n-propyl, or isobutyl.
  • R 1 is -N (-R 11) - a (R 12)
  • R 12 is -O- (C 1-6 alkyl) optionally substituted by C 1-6 alkyl, or
  • R 1 is -N (-R 11) - a (R 12), compound wherein R 12 is -O- (C 1-6 alkyl) C 1-6 alkyl substituted with or salt.
  • R 2 is aryl optionally substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from Group G, 1 to 5 identical or different substituents selected from Group G A monocyclic aromatic heterocycle optionally substituted with a bicyclic aromatic heterocycle optionally substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from Group G Compound or salt thereof.
  • R 2 is phenyl optionally substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from Group G, 1 to 3 identical or different substitutions selected from Group G Thienyl optionally substituted with a group, thiazolyl optionally substituted with 1 to 2 identical or different substituents selected from group G, or 1 to 5 identical selected from group G Or a compound or a salt thereof which is 2,3-dihydro-1-benzofuranyl which may be substituted with a different substituent.
  • R 2 is phenyl optionally substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from group G2, 1 to 3 identical or different selected from group G3 Thienyl optionally substituted with a substituent, thiazolyl optionally substituted with 1 to 2 identical or different substituents selected from group G3 or 1 to 5 identical or selected from group G3 A compound or a salt thereof which is 2,3-dihydrobenzofuranyl optionally substituted with a different substituent.
  • R 2 is phenyl or thienyl, and the phenyl may be substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from group G21, and the thienyl is group G32 A compound or a salt thereof which may be substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from In still another embodiment, R 2 is phenyl or thienyl, and the phenyl may be substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from Group G22. A compound or a salt thereof, which may be substituted with three identical or different halogens.
  • R 2 is phenyl or thienyl, and the phenyl may be substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from Group G24. A compound or a salt thereof, which may be substituted with three identical or different halogens.
  • R 2 is phenyl or thienyl, and the phenyl may be substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from Group G25. A compound or a salt thereof, which may be substituted with three identical or different halogens.
  • R 2 is phenyl or thienyl, and the phenyl may be substituted with 1 to 2 identical or different substituents selected from the group consisting of trifluoromethyl and methoxy,
  • the thienyl is a compound or a salt thereof optionally substituted with one chloro.
  • Yet another embodiment is a compound or a salt thereof, wherein R 2 is phenyl optionally substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from Group G22.
  • Yet another embodiment is a compound or a salt thereof, wherein R 2 is phenyl optionally substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from Group G23. In still another embodiment, the compound or a salt thereof, wherein R 2 is phenyl optionally substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from Group G24. In still another embodiment, the compound or a salt thereof, wherein R 2 is phenyl optionally substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from Group G25. In yet another embodiment, the compound or a salt thereof, wherein R 2 is phenyl optionally substituted with 1 to 2 identical or different substituents selected from the group consisting of trifluoromethyl and methoxy.
  • a compound or a salt thereof, wherein R 2 is thienyl optionally substituted with 1 to 3 identical or different halogens.
  • the compound or a salt thereof, wherein R 2 is thienyl optionally substituted with one chloro.
  • R 1 is a cyclic amino selected from the group consisting of pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, azetidin-1-yl, and morpholin-4-yl, or —N (— R 11 ) (-R 12 ), wherein the cyclic amino may be substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from Group G1, R 11 is C 1-6 alkyl, R 12 is -O- (C 1-6 alkyl) optionally substituted by C 1-6 alkyl, or is substituted with C 1-6 alkyl substituted with -O- (C 1-6 alkyl) C 3-8 cycloalkyl which may be R 2 is phenyl optionally substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from Group G2, substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from Group G3 Optionally substituted thienyl, thiazolyl optionally substituted with 1 to 2 identical or different substituents selected from group G3 or substituted with
  • R 2 is phenyl or thienyl, and the phenyl may be substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from Group G21, and the thienyl is selected from Group G32
  • the compound or a salt thereof according to the above (4-1) which may be substituted with 1 to 3 identical or different substituents.
  • R 1 is a cyclic amino selected from the group consisting of pyrrolidin-1-yl and piperidin-1-yl, or —N (—R 11 ) (— R 12 ), The cyclic amino is substituted with C 1-6 alkyl which may be substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of —O— (C 1-6 alkyl) and halogen.
  • R 12 is -O- (C 1-6 alkyl) C 1-6 alkyl optionally substituted by
  • R 2 is phenyl or thienyl, and the phenyl may be substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from Group G22, and the thienyl is 1 to 3 identical or different May be substituted with halogen,
  • R 3 is —H, —OH or fluoro.
  • R 1 is a cyclic amino selected from the group consisting of pyrrolidin-1-yl and piperidin-1-yl, and the cyclic amino is 1 to 3 identical or different —O— (C 1-6 alkyl) optionally substituted with C 1-6 alkyl
  • R 2 is phenyl or thienyl, and the phenyl may be substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from Group G24, and the thienyl is 1 to 3 identical or different May be substituted with halogen
  • R 1 is a cyclic amino selected from the group consisting of pyrrolidin-1-yl and piperidin-1-yl, and the cyclic amino is substituted with C 1-6 alkyl;
  • R 2 is phenyl or thienyl, and the phenyl may be substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from Group G25, and the thienyl is 1 to 3 identical or different The compound or a salt thereof according to the above (4-4), which may be substituted with a halogen.
  • R 1 is a cyclic amino selected from the group consisting of pyrrolidin-1-yl and piperidin-1-yl, wherein the cyclic amino is selected from the group consisting of methyl and ethyl; Substituted with 3 identical or different substituents, R 2 is phenyl or thienyl, and the phenyl may be substituted with 1 to 2 identical or different substituents selected from the group consisting of trifluoromethyl and methoxy, The compound or a salt thereof according to the above (4-5), which may be substituted with chloro.
  • R 2 is phenyl optionally substituted with 1 to 2 identical or different substituents selected from the group consisting of trifluoromethyl and methoxy Or a salt thereof.
  • R 1 is a cyclic amino optionally substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from Group G and oxo;
  • R 2 is phenyl optionally substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from Group G, substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from Group G
  • thienyl, thiazolyl optionally substituted with 1 to 2 identical or different substituents selected from group G, or 1 to 5 identical or different substituents selected from group G 2,3-dihydro-1-benzofuranyl optionally substituted with A compound or a salt thereof, wherein R 3 is —H, —OH, methoxy or fluoro.
  • R 1 is a cyclic amino selected from the group consisting of pyrrolidin-1-yl or piperidin-1-yl, and the cyclic amino is selected from —O— (C 1-6 alkyl) and halogen. Substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of optionally substituted C 1-6 alkyl, R 2 is phenyl optionally substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from Group G23; The compound or a salt thereof according to the above (4-10), wherein R 3 is —H.
  • Examples of specific compounds included in the present invention include the following compounds or salts thereof.
  • tautomers and geometric isomers may exist depending on the type of substituent.
  • the compound of the formula (I) may be described in only one form of an isomer, but the present invention includes other isomers, separated isomers, or those isomers. And mixtures thereof.
  • the compound of formula (I) may have an asymmetric carbon atom or axial asymmetry, and optical isomers based on this may exist.
  • the present invention also includes separated optical isomers of the compound of formula (I) or a mixture thereof.
  • the present invention includes a pharmaceutically acceptable prodrug of the compound represented by the formula (I).
  • a pharmaceutically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted to an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or the like by solvolysis or under physiological conditions.
  • groups that form prodrugs include those described in Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) and “Development of Pharmaceuticals” (Yodogawa Shoten, 1990), Volume 7, Molecular Design 163-198. Is mentioned.
  • the salt of the compound of the formula (I) is a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the formula (I), and may form an acid addition salt or a salt with a base depending on the type of substituent. is there.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid Acid addition with organic acids such as lactic acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, ditoluoyltartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid Salts, salts with inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium and
  • the present invention also includes various hydrates and solvates of the compound of formula (I) and salts thereof, and crystalline polymorphic substances.
  • the present invention also includes compounds labeled with various radioactive or non-radioactive isotopes.
  • the compound of the formula (I) and a salt thereof can be produced by applying various known synthesis methods utilizing characteristics based on the basic structure or the type of substituent. At that time, depending on the type of functional group, it is effective in terms of production technology to replace the functional group with an appropriate protective group (a group that can be easily converted into the functional group) at the stage from the raw material to the intermediate. There is a case.
  • protecting groups include protecting groups shown in “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006)” by PGM Wuts and TW Greene. These may be appropriately selected according to the reaction conditions. In such a method, after carrying out the reaction by introducing the protective group, the desired compound can be obtained by removing the protective group as necessary.
  • the prodrug of the compound of formula (I) introduces a specific group at the stage from the raw material to the intermediate as in the case of the protective group, or further reacts with the obtained compound of formula (I).
  • the reaction can be carried out by applying a method known to those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, dehydration and the like.
  • typical production methods of the compound of the formula (I) will be described. Each manufacturing method can also be performed with reference to the reference attached to the said description.
  • the manufacturing method of this invention is not limited to the example shown below.
  • This reaction is a method for producing a compound of formula (I) which is a compound of the present invention by deprotecting the compound of formula (a).
  • the compound of formula (a) and the deprotecting reagent are used in an equivalent amount or in excess, and the reaction is stirred in a solvent inert to the reaction or without solvent, from cooling to heating under reflux, usually from 0.1 hour to 5 days. Is done by.
  • this reaction can also be carried out by subjecting the compound of formula (a) to a hydrogenation reaction using a metal catalyst in a hydrogen atmosphere.
  • Examples of the solvent used here are not particularly limited, and examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol and n-propanol, dimethylformamide (DMF) and tetrahydrofuran. Moreover, it may be suitable for reaction by using the mixed solvent of the said solvent and water.
  • Examples of the deprotecting reagent include, but are not limited to, bases such as aqueous sodium hydroxide and aqueous potassium hydroxide, and acids such as hydrochloric acid and trifluoroacetic acid.
  • Examples of the metal catalyst that can be used in the hydrogenation conditions include palladium on carbon and palladium hydroxide.
  • This step is a step of obtaining a compound of the formula (d) by subjecting the compound of the formula (b) and the compound of the formula (c) to an amidation reaction.
  • the compound of the formula (b) and the compound of the formula (c) are used in the same amount or in excess, and the mixture is used in the presence of a condensing agent in a solvent inert to the reaction from under cooling.
  • the mixture is stirred under heating, preferably at -20 ° C to 150 ° C, usually for 0.1 hour to 5 days.
  • solvent used here are not particularly limited, but aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform, diethyl ether, tetrahydrofuran , Ethers such as dioxane, dimethoxyethane, cyclopentyl methyl ether, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide (DMSO), ethyl acetate, acetonitrile or water, and mixtures thereof.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform
  • diethyl ether diethyl ether
  • tetrahydrofuran Ethers such as dioxane, dimethoxyethane, cyclopentyl
  • condensing agents examples include 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide, 1,1′-carbonyldiimidazole, diphenyl phosphate azide, phosphorus oxychloride, O- (benzotriazole-1 -Yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium tetrafluoroborate, but is not limited thereto. It may be preferred for the reaction to use an additive (eg 1-hydroxybenzotriazole).
  • an additive eg 1-hydroxybenzotriazole
  • Performing the reaction in the presence of an organic base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine, or an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate or potassium hydroxide can facilitate the reaction. May be advantageous. In addition, it may be advantageous to heat the reaction mixture by microwave irradiation in order to facilitate the reaction. Moreover, the method of making it react with amine (b) after converting carboxylic acid (c) into a reactive derivative can also be used.
  • Examples of reactive derivatives of carboxylic acids include acid halides obtained by reacting with halogenating agents such as phosphorus oxychloride and thionyl chloride, mixed acid anhydrides obtained by reacting with isobutyl chloroformate, 1-hydroxy
  • Examples include active esters obtained by condensation with benzotriazole and the like.
  • the reaction of these reactive derivatives with the compound (b) is carried out in a solvent inert to the reaction such as halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, etc., under cooling to heating, preferably ⁇ 20 It can be carried out at a temperature between 60 ° C and 60 ° C. [Reference] SR Sandler and W. Karo, “Organic Functional Group Preparations”, 2nd edition, 1st volume, Academic Press Inc. (Maruzen)
  • This step is a step of producing a compound of the formula (a) by introducing an aminomethyl group into the thiazole 5-position of the compound of the formula (d) using a Mannich reaction.
  • Albertson, NF Adopting the method shown in Journal of American Chemistry 1948, 70, 669. or Bhargava, PN; Sharma, SC; Bulletin of the Chemical Society of Japan 1965, 38, 909. Can do.
  • This step is a step of producing a compound of the formula (e) by introducing an acetoxymethyl group into the thiazole 5-position of the compound of the formula (d).
  • the compound of the formula (d) can be reacted with an aqueous formaldehyde solution or paraformaldehyde in an acetic acid solvent at room temperature to heating, or from room temperature to reflux.
  • it can replace with an acetic acid solvent and can also make it react by adding acetic acid in a solvent inert to reaction, such as halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers. Further, the reaction can be carried out by further adding acetic anhydride.
  • This step is a step of producing the compound of the formula (a) by nucleophilic substitution reaction with the compound of the formula (f) on the compound of the formula (e) under basic conditions.
  • the nucleophilic substitution reaction is performed on the compound of the formula (e) in an organic solvent inert to the reaction such as halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, esters, acetonitrile, DMF, DMSO, etc.
  • an organic base such as diisopropylethylamine and / or an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, or sodium hydrogen carbonate
  • an organic base such as diisopropylethylamine and / or an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, or sodium hydrogen carbonate
  • a catalyst such as dimethylaminopyridine may be added.
  • the compound of the formula (f) may be used in excess in place of the organic base / or inorganic base.
  • the reaction can be carried out under cooling to room temperature, from room temperature to heating, or from room temperature to reflux.
  • This step is a step of producing a compound of the formula (h) by a deprotection reaction after a Mannich reaction of the compound of the formula (g).
  • the Mannich reaction is the same as in the second step of the raw material synthesis 1-1.
  • the amino protecting group see Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, John Wiley & Sons Inc, 2006. Can be implemented.
  • This step is a step of producing a compound of the formula (a) by an amidation reaction between the compound of the formula (h) and the compound of the formula (i).
  • the reaction conditions are the same as in the first step of the raw material synthesis 1-1.
  • This step is a method for producing a compound of formula (k) by an amidation reaction of a compound of formula (h) and a compound of formula (j).
  • the reaction conditions are the same as in the first step of the raw material synthesis 1-1.
  • This step is a step of producing a compound of the formula (a) by a reaction between the compound of the formula (k) and the compound of the formula (m).
  • the compound (k) and the compound (m) are used in an equivalent amount or in excess, and the mixture is preferably used in a solvent inert to the reaction or in the absence of a solvent from cooling to heating under reflux. Is usually stirred at 0 to 80 ° C. for 0.1 hour to 5 days.
  • solvent used here examples include, but are not limited to, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, dichloromethane and 1,2-dichloroethane.
  • Halogenated hydrocarbons such as chloroform, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, acetonitrile, N-methylpyrrolidone, and mixtures thereof.
  • the reaction is carried out in the presence of an organic base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine, or an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate or potassium hydroxide. May be advantageous.
  • an organic base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine
  • an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate or potassium hydroxide.
  • the compounds of formula (I) are isolated and purified as free compounds, their salts, hydrates, solvates or polymorphic substances.
  • the salt of the compound of the formula (I) can also be produced by subjecting it to a conventional salt formation reaction. Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, fractional crystallization, and various fractional chromatography.
  • Various isomers can be produced by selecting an appropriate raw material compound, or can be separated by utilizing a difference in physicochemical properties between isomers.
  • optical isomers can be obtained by general optical resolution of racemates (for example, fractional crystallization leading to diastereomeric salts with optically active bases or acids, chromatography using chiral columns, etc.). Further, it can also be produced from a suitable optically active raw material compound.
  • Test Example 1 Evaluation of muscarinic M 3 receptor positive allosteric modulator activity a) human muscarinic M 3 Construction of receptor expression vector the human muscarinic M 3 receptor gene (GenBank Accession No.: NM_000740.2) the expression vector pcDNA3.1 TM (Life Technologies) introduced. Construction human muscarinic M 3 receptor expression vector b) human muscarinic M 3 receptor stably expressing cell, CHO-K1 cells (ATCC Number: was introduced to the CCL-61). The introduction was carried out using a gene introduction reagent Lipofectoamine (registered trademark) 2000 reagent (Life Technologies) according to the attached instructions.
  • ⁇ -MEM alpha Modified Eagle Minimum Essential Medium
  • ⁇ -MEM alpha Modified Eagle Minimum Essential Medium
  • Geneticin registered trademark
  • the cells obtained in b) above were suspended in ⁇ -MEM containing 2 mM glutamic acid, 10% fetal bovine serum, 0.2 mg / mL Geneticin (registered trademark) on the day before the experiment.
  • the cells were dispensed into 384-well plates (model number 355962, BD Biosciences) at 1.2 to 1.5 ⁇ 10 4 cells / well and cultured overnight at 37 ° C.
  • Medium loading buffer (assay buffer containing 3.1 ⁇ M Fluo 4-AM (Dojindo Laboratories) (Hanks Balanced Salt Solution (HBSS), 1 g / L BSA, 20 mM HEPES (pH 7.5), 2.5 mM probenecid)) And allowed to stand at room temperature for about 2 hours. Thereafter, the cells were washed with a plate washer ELx405 TM (BIO-TEK Instrument) in which an assay buffer was set, and set in an intracellular Ca 2+ concentration measurement system (FLIPR tetra (registered trademark), Molecular Device).
  • FLIPR tetra registered trademark
  • Test substances (final concentration 1 or 10 ⁇ M) and carbachol (Sigma, final concentration 0.0024 nM-100 ⁇ M) previously dissolved in the assay buffer were set in FLIPR tetra (registered trademark). Test substance was added to the cells in the device, carbachol was added to the cells about 5 minutes later, and the increase in intracellular Ca 2+ concentration due to carbachol was measured (excitation wavelength: 470-495 nm, fluorescence wavelength: 515-575 nm) . Muscarinic M 3 receptor positive allosteric modulator activity was a shift to the low concentration side of carbachol concentration-response curve by the test substance as an indicator.
  • the carbachol reaction minimum value is 0%
  • the carbachol reaction maximum value is 100%
  • the concentration of carbachol showing 50% reaction by the logistic regression method is calculated as the EC 50 value.
  • the EC 50 value of carbachol in the presence was divided by the EC 50 value in the presence of the test substance. For example, when the EC 50 value of carbachol in the absence of the test substance is 0.1 ⁇ M and the EC 50 value of carbachol in the presence of the test substance is 0.01 ⁇ M, the value is 10, and this test substance has a low concentration of carbachol concentration response curve. Shows that it has shifted 10 times to the side. In the table below, the value when the final concentration of 10 ⁇ M is added to the column of 10 ⁇ M (fold shift), and the value when the final concentration of 1 ⁇ M is added to the column of 1 ⁇ M (double shift). Indicates.
  • Test Example 2 Evaluation of human c-Mpl-introduced Ba / F3 cell proliferation action Human c-Mpl-introduced Ba / F3 cell proliferation action was measured by the following method.
  • a positive control 1- (5- ⁇ [4- (4-chloro-2-thienyl) -5- ⁇ [(2R) -2-methyl] disclosed as Example 315 in Patent Document 1 shown in Formula A1 above. Pyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -1,3-thiazol-2-yl] carbamoyl ⁇ -3-fluoropyridin-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid hydrochloride was used.
  • the compound is known to have a good human c-Mpl-introduced Ba / F3 cell proliferation action as disclosed in Table 1 of Patent Document 1.
  • b) Construction of human c-Mpl receptor stable expression cell A human c-Mpl receptor expression vector was introduced into Ba / F3 cells (RIKEN BRC: RCB0805). For the introduction, an electroporation method was used.
  • pEF-BOS-c-mpl (10 ⁇ g), pSV2bsr (1 ⁇ g, Kaken Pharmaceutical) and 1 ⁇ 10 7 Ba / F3 cells are placed in a cuvette with a gap width of 0.4 cm and placed in Gene Pulser (BioRad). Electroporation at 1.5 kV (25 ⁇ F). Cells are cultured in RPMI-1640 medium containing 0.5% WEHI condition media (BD Biosciences) and 10% fetal bovine serum for 3 days, and then cells are added in RPMI-1640 medium supplemented with 10 ⁇ g / mL blasticidin for 30 days. Were cultured to obtain drug-resistant clones.
  • Example 1 many of the compounds tested in this test shifted the carbachol concentration response curve to about 100 times or more when 10 ⁇ M was added, and the carbachol concentration response when 1 ⁇ M was added. The curve was shifted to the low concentration side by approximately 10 times or more. Moreover, since it was confirmed that the compound alone did not change the intracellular Ca 2+ concentration for some of the compounds of Examples, it was confirmed that these compounds do not have muscarinic M 3 receptor agonist activity.
  • An embodiment of the compound of the present invention is a compound having an EC 30 value of human c-Mpl-introduced Ba / F3 cell proliferation action of 0.3 ⁇ M or more, preferably 1 ⁇ M or more, more preferably 10 ⁇ M or more. .
  • Test Example 3 Action on Isolated Rat Bladder Transmural Electrical Stimulation-induced Contraction
  • the action of the compound of Example of the present invention on transmural electrical stimulation-induced contraction of isolated rat bladder is as follows. It measured by the method of. That is, a bladder specimen in the longitudinal direction having a width of about 2 mm and a length of about 10 mm was prepared from a bladder extracted from a Spraque-Dawley (SD) female rat (Japan SLC). The prepared bladder specimen was suspended in an organ bath filled with 10 mL of Krebs-Henseleite solution.
  • the Krebs-Henseleite solution was aerated with 95% O 2 and 5% CO 2 and kept at 37 ° C. After stabilization at an initial tension of 1 g, contraction was induced twice with 60 mM KCl. After the specimen was washed and stabilized with Krebs-Henseleite solution, transmural electrostimulation at 20 V (stimulation frequency: 8 Hz, pulse width: 0.3 msec, stimulation time: 10 sec) with an electrical stimulator (Nihon Kohden) to induce contraction It was. The transmural electrical stimulation was repeated every 2 minutes, and the voltage was adjusted so that the contraction height was about 50% of the contraction response due to 20 V.
  • test substance final concentration 3, 10, 30 ⁇ M
  • the test substance was cumulatively administered at the next concentration after the low concentration contractile response was stabilized.
  • the reaction was taken into a personal computer via PowerLab (registered trademark) (AD Instruments) and analyzed with LabChart (registered trademark) (AD Instruments).
  • the area under curve (AUC) of each contraction reaction was calculated, and the excised bladder contraction enhancement rate (% of pre) after the test substance treatment was calculated with the value before the test substance treatment as 100%.
  • Table 2 shows the rate of enhancement of isolated bladder contraction by 10 ⁇ M of some Example compounds, which are compounds of the formula (I). In addition, it was confirmed that none of the Example compounds subjected to this test induced contraction in the absence of electrical stimulation, and the compound alone did not exhibit bladder contraction.
  • the compound of the example tested in this test does not exhibit a contraction effect by the compound alone in the isolated rat bladder, but has an effect of enhancing transmural electrical stimulation-induced contraction.
  • Test Example 4 Effects on an increase in intravesical pressure induced by pelvic nerve electrical stimulation in anesthetized rats As an action of bladder contraction dependent on nerve stimulation in vivo, the effects of the compounds of Examples of the present invention on an increase in intravesical pressure induced by pelvic nerve electrical stimulation using rats The effect was measured by the following method. That is, using SD female rats (Japan SLC), the lower abdomen was dissected at the midline under pentobarbital anesthesia (50 mg / kg ip). After the ureters on both sides were ligated and cut, an intravesical pressure measurement cannula (PE-50) was inserted into the bladder through the mouth of the external urethra and fixed with a clip.
  • PE-50 intravesical pressure measurement cannula
  • the other end was connected to a pressure transducer and the intravesical pressure was measured.
  • the pelvic nerve in the vicinity of the urinary bladder was exfoliated and a nerve stimulation electrode (unique medical) was placed.
  • the abdominal cavity was filled with mineral oil (MP BIOMEDICALS).
  • the pelvic nerve was electrically stimulated (stimulation frequency 8 Hz, pulse width 0.3 ms, stimulation time 10 seconds) using an electrical stimulator (Nihon Kohden) to induce an increase in bladder pressure.
  • the electrical stimulation was repeated at 2 minute intervals while adjusting the voltage, and the voltage was adjusted so that the increase in the intravesical pressure was about 50 to 70% of the 10 V stimulation. Thereafter, electrical stimulation at 10 minute intervals was repeated, and after the increase in bladder pressure due to electrical stimulation stabilized 3 times or more, the test substance (dose 3 mg / kg) was administered at a volume of 1 mL / kg from a catheter placed in a vein. Then, the effect of the test substance on the increase in intravesical pressure was measured for 1 hour. The test substance was dissolved in water containing 10% dimethyl sulfoxide and 10% cremophor. The reaction was taken into a personal computer via PowerLab (registered trademark) and analyzed with LabChart (registered trademark).
  • Calculate AUC for each increase in intravesical pressure calculate the rate of increase in intravesical pressure (% of pre) after treatment with the test substance, taking the average of 3 times before treatment with the test substance as 100%, and within 1 hour after administration of the compound Was taken as the effect of the test substance.
  • Table 3 shows the rate of increase in urinary bladder pressure (% of pre) when several examples of the compound of the formula (I) were administered at 3 mg / kg.
  • Example compounds evaluated in this test caused an increase in intravesical pressure in the state where no electrical stimulation was applied, and that the compound alone did not exhibit an action in increasing the intravesical pressure.
  • the compounds of formula (I) has been confirmed to have a muscarinic M 3 receptor positive allosteric modulator activity, also enhance nerve stimulation-dependent manner bladder contractions in in vitro, In vivo, it was confirmed that the increase in intravesical pressure increased in a nerve stimulation-dependent manner. Therefore, the compound of the formula (I) can be used for the prevention or treatment of bladder / urinary tract diseases involving bladder contraction by muscarinic M 3 receptor, particularly urination disorder and urinary storage disorder in bladder / urinary tract diseases.
  • urination disorder or urinary storage disorder in incontinence, benign prostatic hyperplasia, interstitial cystitis, chronic prostatitis and urinary calculus.
  • it can be used for prevention or treatment of dysuria or dysuria in low activity bladder, hypotonic bladder, asystolic bladder, detrusor hypoactivity and neurogenic bladder.
  • the compound of the formula (I) does not show an agonistic action on the muscarinic M 3 receptor by itself and has a nerve contraction-enhancing bladder contraction enhancing action, the compound of formula (I) is derived from cholinergic activity reported to existing drugs. In terms of avoiding side effects, it can be a safer therapeutic agent.
  • a pharmaceutical composition containing one or more of the compounds of formula (I) or a salt thereof as an active ingredient is an excipient usually used in the art, that is, a pharmaceutical excipient or a pharmaceutical carrier.
  • Administration is oral by tablet, pill, capsule, granule, powder, liquid, etc., or injection such as intra-articular, intravenous, intramuscular, suppository, transdermal solution, ointment, transdermal Any form of parenteral administration using a patch, a transmucosal liquid, a transmucosal patch, an inhalant or the like may be used.
  • a solid composition for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active ingredients are mixed with at least one inert excipient.
  • the composition may contain an inert additive such as a lubricant, a disintegrant, a stabilizer and a solubilizing agent according to a conventional method. If necessary, tablets or pills may be coated with a sugar coating or a film of a gastric or enteric substance.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water. Or it contains ethanol.
  • the liquid composition may contain solubilizers, wetting agents, auxiliaries such as suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives in addition to the inert diluent.
  • the injection for parenteral administration contains a sterile aqueous or non-aqueous solution, suspension or emulsion.
  • aqueous solvent include distilled water for injection or physiological saline.
  • Non-aqueous solvents include alcohols such as ethanol.
  • Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, or solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • External preparations include ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions and the like. Contains commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like.
  • a transmucosal agent such as an inhalant or a nasal agent is used in a solid, liquid, or semi-solid state, and can be produced according to a conventionally known method.
  • known excipients, and further pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be appropriately added.
  • an appropriate device for inhalation or insufflation can be used.
  • a known device such as a metered dose inhalation device or a nebulizer
  • the compound is administered alone or as a powder in a formulated mixture or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. be able to.
  • the dry powder inhaler or the like may be for single or multiple administration, and a dry powder or a powder-containing capsule can be used. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable propellant, for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane or carbon dioxide.
  • a suitable propellant for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane or carbon dioxide.
  • the appropriate daily dose is about 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 30 mg / kg, more preferably 0.1 to 10 mg / kg per body weight. Or in 2 to 4 divided doses.
  • the appropriate daily dose is about 0.0001 to 10 mg / kg per body weight, and is administered once to several times a day.
  • a transmucosal agent about 0.001 to 100 mg / kg per body weight is administered once to several times a day. The dose is appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age, sex, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is 0.01 to 100% by weight, and in one embodiment, 0.01 to 50% by weight of the active ingredient. Or more compounds of formula (I) or salts thereof.
  • the compound of the formula (I) can be used in combination with various therapeutic agents or preventive agents for diseases for which the compound of the formula (I) is considered to be effective.
  • the combination may be administered simultaneously, separately separately, or at desired time intervals.
  • the simultaneous administration preparation may be a compounding agent or may be separately formulated.
  • the manufacturing method of the compound of Formula (I) is demonstrated in detail.
  • this invention is not limited to the compound as described in the following Example.
  • the manufacturing method of a raw material compound is shown to a manufacture example.
  • the production method of the compound of the formula (I) is not limited to the production methods of the specific examples shown below, and the compound of the formula (I) may be a combination of these production methods or a person skilled in the art. It can also be produced by methods that are self-evident.
  • naming software such as ACD / Name (registered trademark, Advanced Chemistry Development, Inc.) may be used for naming compounds.
  • concentration mol / L is expressed as M.
  • a 1M sodium hydroxide aqueous solution means a 1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution.
  • the onset temperature of the DSC curve obtained by measurement under the following conditions is shown in the table below as the melting point.
  • DSC measurement was performed using an aluminum sample pan using TA Instruments DSC Q20 under the conditions of a measurement temperature range: room temperature to 300 ° C., a heating rate: 10 ° C./min, and a nitrogen flow rate: 50 mL / min.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and ethyl acetate was added.
  • the mixture was washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, insolubles were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, insolubles were filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by basic silica gel column chromatography (chloroform-ethyl acetate) to obtain ethyl 1- ⁇ 5-[(5- ⁇ [(2R) -2-ethylpyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -4- [ 4-Methoxy-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-2-yl) carbamoyl] pyrazin-2-yl ⁇ piperidine-4-carboxylate (2.28 g) was obtained.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate), and ethyl 1- ⁇ 5-[(4- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl]- 5- ⁇ [(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -1,3-thiazol-2-yl) carbamoyl] pyrazin-2-yl ⁇ piperidine-4-carboxylate (117 mg) as an oil Obtained as a thing.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, 1 M hydrochloric acid (30 mL) and water (100 mL) were added, and the mixture was extracted with a chloroform-isopropanol mixed solvent.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, insoluble matters were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a solid.
  • Hexane was added to the obtained solid, the solvent was removed by decantation, and the solid was dried to obtain 4- (trifluoromethyl) -1,3-thiazole-2-carboxylic acid (832 mg) as a solid. .
  • Example 1 Ethyl 1- ⁇ 5-[(5- ⁇ [(2R) -2-ethylpyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -4- [4-propoxy-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazole -2-yl) carbamoyl] pyrazin-2-yl ⁇ piperidine-4-carboxylate (159 mg) in dioxane (2 mL) was added 1 M aqueous sodium hydroxide solution (2 mL), and then at 60 ° C. for 30 min. Stir. The reaction mixture was cooled to room temperature, neutralized with 1 M hydrochloric acid, extracted with chloroform, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained mixture was washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by basic silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate).
  • the obtained residue was mixed with ethanol (2 mL) and tetrahydrofuran (1 mL), 1 M aqueous sodium hydroxide solution (0.83 mL) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 20 min.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, 1 M hydrochloric acid (0.83 mL) and water were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 3 5-chloro-N- (5- ⁇ [(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -4- [3-methyl-5- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,3-thiazole- 2-yl) pyrazine-2-carboxamide (170 mg), N-methylpyrrolidone (3 mL), ethyl 4-fluoropiperidine-4-carboxylate (120 mg), and diisopropylethylamine (0.23 mL) were mixed. For 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate.
  • the mixture was washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, insolubles were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate).
  • the obtained residue was mixed with ethanol (4 mL) and tetrahydrofuran (2 mL), 1 M aqueous sodium hydroxide solution (1.7 mL) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 20 min.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, 1 M hydrochloric acid (1.7 mL) and water were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 4 Ethyl 1- (5- ⁇ [4- (4-chloro-2-thienyl) -1,3-thiazol-2-yl] carbamoyl ⁇ pyrazin-2-yl) piperidine-4-carboxylate (26.27 g), acetic acid (545 mL), 36% aqueous formaldehyde solution (16.98 mL) and (2R) -2-methylpyrrolidine L-(+)-tartrate (51.71 g) were mixed and stirred at 110 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with ethyl acetate.
  • the mixture was washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by basic silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate). The obtained residue was mixed with ethanol (450 mL), 1 M aqueous sodium hydroxide solution (150 mL) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 1 hr. The reaction mixture was cooled to room temperature, water and 1 M hydrochloric acid (150 mL) were added, the precipitated solid was collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure.
  • Example 5 4- (5-Chloro-3-thienyl) -5- ⁇ [(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -1,3-thiazol-2-amine (300 mg) and dichloromethane (6 mL ) And mixed with 5- [4- (ethoxycarbonyl) piperidin-1-yl] pyrazine-2-carboxylic acid (347 mg), N- [3- (dimethylamino) propyl] -N′-ethylcarbodiimide hydrochloride (240 mg) and 4- (dimethylamino) pyridine (35 mg) were added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 1 hour.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) and basic silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate).
  • the obtained residue was mixed with ethanol (4 mL) and tetrahydrofuran (2 mL), 1 M aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 30 min.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water and 1 M hydrochloric acid (3 mL) were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained solid was washed with diisopropyl ether.
  • the obtained solid was mixed with ethyl acetate, 4 M hydrogen chloride / ethyl acetate solution (1 mL) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • the mixture was washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, insolubles were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate), and the resulting solid was washed with diisopropyl ether.
  • the obtained solid was mixed with ethanol (5 mL), 1 M aqueous sodium hydroxide solution (2.8 mL) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 15 min.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water and 1 M hydrochloric acid (2.8 mL) were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 7 Add trifluoroacetic acid (0.30 mL) to a solution of tert-butyl 2-oxa-6-azaspiro [3,5] nonane-6-carboxylate (110 mg) in dichloromethane (1.1 mL) under ice-cooling, and warm to room temperature. Warmed and stirred for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 2-oxa-6-azaspiro [3,5] nonane trifluoroacetate. The obtained 2-oxa-6-azaspiro [3,5] nonane trifluoroacetate was used in the following steps without further purification.
  • Example 8 Ethyl 1- ⁇ 5-[(5- ⁇ [(2R) -2-ethylpyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -4- [4-methoxy-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazole
  • a mixture of -2-yl) carbamoyl] pyrazin-2-yl ⁇ piperidine-4-carboxylate (21.6 g) and ethanol (216 mL) add 1 M aqueous sodium hydroxide (74 mL) and add 50-55 ° C. For 1.5 hours.
  • To the reaction mixture was further added 1 M aqueous sodium hydroxide solution (36 mL), and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours.
  • Acetic acid (6.5 mL) was added to the reaction mixture at the same temperature to adjust the pH of the mixture to 5-6, water (106 mL) was added, and the mixture was stirred at 55 ° C. overnight. The mixture was cooled to room temperature and the solid was collected by filtration. The obtained solid and ethanol (80 mL) were mixed and dissolved with heating under reflux. After cooling to room temperature, the precipitated solid was collected by filtration, ethanol (80 mL) was added again, the mixture was heated to reflux for 1 hour, and then cooled to room temperature.
  • the precipitated solid was collected by filtration, dried, and 1- ⁇ 5-[(5- ⁇ [(2R) -2-ethylpyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -4- [4-methoxy-3- (tri Fluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-2-yl) carbamoyl] pyrazin-2-yl ⁇ piperidine-4-carboxylic acid (12.78 g) was obtained as crystals.
  • the crystals obtained in Example 8 have peaks in the vicinity of 2 ⁇ (°) 5.0, 7.1, 10.0, 11.0, 11.8, 12.0, 15.6, 17.1, 20.4, 23.1, 24.9 and 26.8 by powder X-ray diffraction. .
  • Example 103 Ethyl 1- [5-( ⁇ 5- (acetoxymethyl) -4- [4-methoxy-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ carbamoyl) pyrazin-2-yl] To a mixture of piperidine-4-carboxylate (110 mg) and N, N-dimethylformamide (2.2 mL), add (3-methylpiperidin-3-yl) methanol hydrochloride (65 mg) and diisopropylethylamine (0.16 mL). The mixture was further stirred at 100 ° C. for 1.5 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate).
  • the obtained compound was mixed with ethanol (1.8 mL), 1 M aqueous sodium hydroxide solution (0.35 mL) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hr.
  • the reaction mixture was neutralized with 1 M hydrochloric acid, and concentrated under reduced pressure. Water and chloroform were added to the residue, and the organic layer was separated using a phase separator (International Sorbent Technology) and concentrated under reduced pressure.
  • Example 107 Ethyl 1- [5-( ⁇ 5- (acetoxymethyl) -4- [4- (morpholin-4-yl) -3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ carbamoyl) Of pyrazin-2-yl] piperidine-4-carboxylate (300 mg), (2R) -2-propylpyrrolidine hydrochloride (150 mg), diisopropylethylamine (0.40 mL) and N, N-dimethylformamide (5.0 mL) The mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain a solid (200 mg).
  • the obtained compound was mixed with tetrahydrofuran (5 mL) and ethanol (5 mL), 1 M aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hr.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by ODS silica gel column chromatography (acetonitrile-water).
  • Example 141 Ethyl 1- (5- ⁇ [4- (4-chloro-2-thienyl) -1,3-thiazol-2-yl] carbamoyl ⁇ pyrazin-2-yl) piperidine-4-carboxylate (200 mg), acetic acid (4 mL), 36% aqueous formaldehyde solution (0.113 mL) and 2-ethylpyrrolidine (208 mg) were mixed and stirred at 90 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate and washed with 1 M aqueous sodium hydroxide solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution.
  • Example 206 The mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours, cooled to room temperature, stirred overnight, and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid and ethanol (4 mL) were mixed and stirred at 80 ° C. for 30 minutes. The mixture was cooled to room temperature and stirred for 18 hours. The solid was collected by filtration and dried to give 1- (5- ⁇ [4- (4-chloro-2-thienyl) -5- ⁇ [(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -1, Crystals of 3-thiazol-2-yl] carbamoyl ⁇ pyrazin-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid (567 mg) were obtained. The crystals obtained in Example 206 have peaks in the vicinity of 2 ⁇ (°) 4.8, 6.6, 9.1, 10.3, 13.3, 14.5, 15.7, 17.2, 18.3, 19.0, 24.7, and 26.0 by powder X-ray diffraction. .
  • Example 207 Ethyl 1- ⁇ 5-[(4- [3-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl] -5- ⁇ [(2R) -2-methylpiperidin-1-yl] methyl ⁇ -1,3-thiazole -2-yl) carbamoyl] pyrazin-2-yl ⁇ piperidine-4-carboxylate (987 mg) and ethanol (5 mL) were added with 1 M aqueous sodium hydroxide (5 mL) at 50 ° C. Stir for 30 minutes. Acetic acid (0.29 mL) and water were added to the reaction mixture. The mixture was stirred at 50 ° C.
  • Example 207 The crystals obtained in Example 207 have peaks in the vicinity of 2 ⁇ (°) 4.7, 7.5, 9.6, 10.4, 13.7, 16.9, 17.1, 18.0, 18.3, 19.2, 20.1 and 25.9 by powder X-ray diffraction. .
  • Tables 98 to 113 show the structures of other compounds of the compound of formula (I). These can be easily produced by using the methods described in the above production examples and examples, methods obvious to those skilled in the art, or variations thereof.
  • the compound of the formula (I) or a salt thereof can be used as a muscarinic M 3 receptor positive allosteric modulator as a prophylactic and / or therapeutic agent for bladder / urinary tract diseases involving bladder contraction by the muscarinic M 3 receptor.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本発明者らは、ピラジン-2-カルボニルアミノが2 位に置換したチアゾール誘導体が優れたムスカリンM3 受容体ポジティブアロステリックモジュレーターであり、ムスカリンM3 受容体による膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患の予防及び/又は治療剤として有用であることを知見して本発明を完成した。本発明の2-アシルアミノチアゾール誘導体またはその塩は、ムスカリンM3 受容体による膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患、例えば低活動膀胱等の排尿障害の予防及び／又は治療剤として使用しうる。（式中、R1は、-N(-R11 )(-R12 )、又は置換されていてもよい環状アミノ、R11 は、C1-6 アルキル、R12 は、置換されていてもよいC1-6 アルキル、又は置換されていてもよいC3-8 シクロアルキル、R2 は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい単環式芳香族ヘテロ環、又は置換されていてもよい二環式芳香族ヘテロ環、R3は、-H、-OH、-O-(C1-6 アルキル)、又はハロゲン。）

Description

２－アシルアミノチアゾール誘導体またはその塩
　本発明は医薬組成物、殊にムスカリンM3受容体による膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患の治療用医薬組成物の有効成分として有用な2-アシルアミノチアゾール誘導体またはその塩に関する。
　下部尿路の重要な役割は蓄尿と排尿であるが、これらは膀胱と尿道の協調作用によって調節されている。すなわち、蓄尿時には膀胱平滑筋は弛緩し、尿道括約筋が収縮することで尿道抵抗の高い状態が維持され尿禁制が保たれる。一方、排尿時には膀胱平滑筋が収縮すると共に、尿道平滑筋は弛緩し、外尿道括約筋の収縮も抑制される。下部尿路の障害には、蓄尿時に尿を保持できない過活動膀胱などの蓄尿障害と、尿道抵抗の増加や膀胱収縮力の低下によって排尿時に十分に尿を排出できない排尿障害とがある。この2つの障害は重なって発現する場合もある。
　排尿障害は、排尿時の膀胱収縮力の低下や尿道抵抗の増加により誘発され、排尿困難、排尿時のいきみ、尿線の減弱、排尿時間の延長、残尿の増加、排尿効率の低下などを引き起こす。排尿時の膀胱収縮力の低下は、低活動膀胱や無収縮膀胱などと称される。この排尿時膀胱収縮力を低下させる要因としては、加齢、糖尿病、前立腺肥大症、パーキンソン病や多発性硬化症などの神経疾患、脊髄損傷、骨盤内手術による神経障害などが知られている（Reviews in Urology, 15:pp. 11-22 （2013））。
　排尿時膀胱収縮を惹起するメカニズムとして、ムスカリン受容体刺激の関与が知られている。すなわち、排尿時には膀胱を支配する副交感神経である骨盤神経が興奮し、神経終末からアセチルコリンが放出される。放出されたアセチルコリンは膀胱平滑筋に存在するムスカリン受容体に結合し、膀胱平滑筋の収縮が惹起される（Journal of Pharmacological Sciences, 112:pp. 121-127 (2010)）。ムスカリン受容体は現在M1, M2, M3, M4, M5の5種類のサブタイプに分類されているが、膀胱平滑筋において収縮に関与するサブタイプは主にM3であることが知られている（Pharmacological Reviews, 50:pp. 279-290 (1998)、The Journal of Neuroscience, 22:pp. 10627-10632 (2002)）。
　排尿時膀胱収縮力低下に対する治療薬としては、非選択的ムスカリン受容体刺激薬であるベタネコール塩化物やコリンエステラーゼ阻害薬であるジスチグミン臭化物が知られている。しかしながら、これらの薬剤では、下痢、腹痛、発汗などのコリン作動性の副作用が知られている。また、重大な副作用としてコリン作動性クリーゼが発現する場合があり、使用には注意が必要とされる（ウブレチド（登録商標）錠5 mg添付文書、鳥居薬品株式会社、ベサコリン（登録商標）散5% 添付文書、エーザイ株式会社）。
　一方、尿道抵抗の増加を引き起こす原因としては、前立腺肥大症に伴う排尿障害がよく知られており、これは前立腺組織の結節性肥大によって尿道が部分閉塞されることを特徴とする。現在、アドレナリンα1受容体拮抗薬が前立腺肥大症を伴う排尿障害の治療薬として使用されている（Pharmacology, 65:pp. 119-128 （2002））。一方、前立腺肥大症に伴わない排尿障害に対するアドレナリンα1受容体拮抗薬の有効性は、前立腺肥大症に伴う排尿障害に対する有効性に比べ不明瞭である（Journal of Pharmacological Sciences, 112:pp. 121-127 (2010)）。
　更に膀胱収縮力の低下や尿道抵抗の増加により引き起こされる排尿障害においては、排尿後の残尿が認められることがある。増加した残尿は有効膀胱容量の低下を引き起こし、頻尿などの過活動膀胱症状や、水腎症といった重篤な症状を引き起こすことがある。
　排尿時の膀胱収縮力低下や尿道抵抗の増加に起因するこれらの膀胱・尿路系疾患やその症状に対する更に有効な治療薬が望まれている。
　特許文献１には、実施例315に開示された下式A1の化合物を含む下記一般式(A)で示される化合物が、ヒトc-myeloproliferative leukemia virus type P (c-Mpl)を介したBa/F3細胞増殖作用を有し、血小板増多活性を有することが記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 （式中R3は置換されていてもよい芳香族ヘテロ環等を示す。その他の記号は当該公報を参照のこと）
　特許文献2には、化合物38として開示された下式B1の化合物を含む下記一般式（B）で示される化合物がAMPK経路の活性化作用を有することが記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （式中環Bはヘテロアリーレン等を、Jは-NR13C(O)-等を、D1、D2及びD3はN、CH等を、Eは-NR1R2等をそれぞれ示す。その他の記号は当該公報を参照のこと）
国際公開第２００５／００７６５１号パンフレット 国際公開第２０１２／０１６２１７号パンフレット
　本発明は医薬組成物、殊にムスカリンM3受容体による膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患の予防又は治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。
　本発明者らは、ピラジン-2-カルボニルアミノが2位に置換したチアゾール誘導体が優れたムスカリンM3受容体ポジティブアロステリックモジュレーターであり、ムスカリンM3受容体による膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患の予防及び/又は治療剤として有用であることを知見して本発明を完成した。
　即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、
R1は、-N(-R11)(-R12)、又は置換されていてもよい環状アミノであり、
R11は、C1-6アルキルであり、
R12は、置換されていてもよいC1-6アルキル、又は置換されていてもよいC3-8シクロアルキルであり、
R2は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい単環式芳香族ヘテロ環、又は置換されていてもよい二環式芳香族ヘテロ環であり、及び、
R3は、-H、-OH、-O-(C1-6アルキル)、又はハロゲンである。）
　なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
　また、前記特許文献１は、式（A）の化合物において、R3がピラジニルである具体的化合物の開示はなく、ムスカリン受容体に対する作用や膀胱・尿路系疾患に対する作用についても開示も示唆もない。
　さらに、前記特許文献２は、式（B）の化合物において環Bがチアゾールである具体的化合物の開示はなく、ムスカリン受容体に対する作用や膀胱・尿路系疾患に対する作用についても開示も示唆もない。
　また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する医薬組成物、特にムスカリンM3受容体による膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患の予防又は治療用医薬組成物に関する。なお、当該医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有するムスカリンM3受容体による膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患の予防又は治療剤を包含する。
　また、本発明は、ムスカリンM3受容体による膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患予防又は治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、ムスカリンM3受容体による膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患予防又は治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、ムスカリンM3受容体による膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患予防又は治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなるムスカリンM3受容体による膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患予防又は治療方法に関する。なお、「対象」とは、その予防又は治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防又は治療を必要とするヒトである。
　式（Ｉ）の化合物又はその塩は、ムスカリンM3受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、ムスカリンM3受容体による膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患の予防及び／又は治療剤として使用できる。
図１は、実施例８の化合物の粉末X線回折パターンを示す。 図２は、実施例２０６の化合物の粉末X線回折パターンを示す。 図３は、実施例２０７の化合物の粉末X線回折パターンを示す。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　ポジティブアロステリックモジュレーターとは、リガンド結合部位とは別のアロステリック部位へ結合し、主に受容体の構造変化を起こすことにより、アゴニストと受容体の結合力を増加させ、アゴニストのシグナルレベルを変化させる作用を有する化合物である。生体内でポジティブアロステリックモジュレーターはそれ自身ではアゴニスト作用を示さず、内因性アゴニストの作用を増強する。アゴニストと比較したポジティブアロステリックモジュレーターの利点として、（１）内因性アゴニスト刺激依存的な作用増強を示すことから、副作用が回避できること、（２）リガンド結合部位以外へ結合することから、高いサブタイプ選択性が得られる可能性があること、（３）アゴニストで見られる脱感作を生じにくいこと、等が挙げられる（Pharmacological Reviews, 63:pp. 59-126（2011））。
　本明細書において、ムスカリンM3受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとは、アゴニスト刺激依存的または神経刺激依存的にムスカリンM3受容体による作用を増強する化合物を意味する。よって、排尿時のみに膀胱収縮増強作用が期待され、排尿障害に伴う各種症状の改善剤として有用であると考えられる。また、このような排尿時特異的な作用により、ベタネコール塩化物やジスチグミン臭化物に知られるコリン作動性由来の副作用を回避できることが期待される。また、ムスカリンM3受容体ポジティブアロステリックモジュレーターは排尿時の膀胱収縮力を高めるため，尿道抵抗の増加が原因の排尿障害にも効果が期待できる。これら排尿障害の改善による残尿の減少は、有効膀胱容量を増大させることにつながり、蓄尿機能の改善ならびに腎障害の回避が期待できる。このように、ムスカリンM3受容体ポジティブアロステリックモジュレーターはムスカリンM3受容体による膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患の予防及び/又は治療剤として有用であることが期待される。本発明者らは当該モジュレーターとして作用する化合物を新たに見出して本発明を完成したものである。
　本明細書において、
　「ムスカリンM3受容体による膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患」としては、例えば、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋-外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎及び尿路結石等における排尿障害や蓄尿障害であり、好ましくは、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動及び神経因性膀胱における排尿障害や蓄尿障害である。
　「アルキル」とは、直鎖状のアルキル及び分枝状のアルキルを含む。従って、「C1-6アルキル」とは、直鎖状又は分枝状の炭素数が１～６のアルキルであり、具体的には、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル又はn-ヘキシルである。ある態様としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルである。
　「シクロアルキル」とは、飽和炭化水素環基である。従って、「C3-8シクロアルキル」は環員数が３～８の飽和炭化水素環基であり、具体的には、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルである。ある態様としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、別の態様としては、シクロプロピルである。
　「アリール」とは、C6-14の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基である。具体的には、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニルである。ある態様としてはフェニルである。
　「単環式芳香族ヘテロ環」とは、環構成原子として、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群より選択される１～４個のヘテロ原子を有する、環員数が５～７の単環式芳香族ヘテロ環基である。具体的には、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルである。ある態様としては、チエニル又はチアゾリルであり、別の態様としては、チエニルである。
　「二環式芳香族ヘテロ環」とは、上記単環式芳香族ヘテロ環が、ベンゼン環若しくは単環式芳香族ヘテロ環と縮合した二環式芳香族ヘテロ環基であり、その部分的に水素化された環基を包含する。具体的には、例えばインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジル、チエノピリジル、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロフロピリジル又はジヒドロチエノピリジルである。ある態様としては、ジヒドロベンゾフラニルである。
　「飽和ヘテロ環」とは、環構成原子として窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群より選択される１～４個のヘテロ原子を有し、低級アルキレンで架橋されていてもよく、また、環構成原子としての硫黄原子は酸化されていてもよい３～８員の飽和環基である。
　「環状アミノ」とは、前記飽和ヘテロ環のうち、当該環を構成する窒素原子に結合手を有する基であり、具体的には、例えばピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、アゼパン-1-イル、アゾカン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、1,4-ジアゼパン-1-イル、1,4-オキサゼパン-4-イル又は1,4-チアゼパン-4-イルである。ある態様としては、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル又はモルホリン-4-イルである。別の態様としては、ピロリジン-1-イル又はピペリジン-1-イルである。
　R1における環状アミノは、当該環状アミノとともにスピロ環を形成することもできる。この場合の環状アミノとしては、具体的には、例えば2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル、2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-イル、2-チア-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン-9-イル又は3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル等である。
　「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。ある態様としては、フルオロ、クロロ又はブロモであり、別の態様としては、フルオロ又はクロロである。
　本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１～５個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
　「置換されていてもよい環状アミノ」、「置換されていてもよいC1-6アルキル」、「置換されていてもよいC3-8シクロアルキル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよい単環式芳香族ヘテロ環」及び「置換されていてもよい二環式芳香族ヘテロ環」において許容される置換基としては、例えば下記G群の置換基である。別の態様としては、下記G群のうち、(ａ)～(ｇ)及び(ｍ)～(o)に記載される置換基である。
G群
（ａ）-OH、-O-(C1-6アルキル)、-CN、-SO2-C1-6アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキル、
（ｂ）-OH、
（ｃ）-O-(-OH、-O-(C1-6アルキル)、-CN、-SO2-C1-6アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキル)、
（ｄ）C3-8シクロアルキル、
（ｅ）-O-（C3-8シクロアルキル）、
（ｆ）ハロゲン、
（ｇ）-CN、
（ｈ）-SO2-C1-6アルキル、
（ｉ）-CO2-C1-6アルキル及び-COOH、
（ｊ）-CO-N(C1-6アルキル)2、-CO-NH(C1-6アルキル)及び-CONH2、
（ｋ）-CO-C1-6アルキル、
（ｌ）-SO2-N(C1-6アルキル)2、-SO2-NH(C1-6アルキル)及び-SO2NH2、
（ｍ）-N(C1-6アルキル)2、-NH(C1-6アルキル)及び-NH2、
（ｎ）飽和ヘテロ環、及び
（ｏ）-O-飽和ヘテロ環。
　「置換されていてもよい環状アミノ」における置換基としては、更にオキソ（=O）が挙げられる。
　R1における「置換されていてもよい環状アミノ」において許容される置換基のある態様としては、前記G群のうち、(ａ)～(ｄ)、（ｆ）及び（ｇ）に示される置換基である。
　別の態様としては、下記G1群に示される置換基である。
G1群
-OH、-O-(C1-6アルキル)及びハロゲンからなる群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル；-O-（C1-6アルキル）；C3-8シクロアルキル；ハロゲン；及び-CN。
　更に別の態様としては、-OH、-O-(C1-6アルキル)及びハロゲンからなる群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいC1-6アルキルである。
　また更に別の態様としては、-O-(C1-6アルキル)及びハロゲンからなる群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいC1-6アルキルである。
　また更に別の態様としては、１～３個の同一又は異なった-O-(C1-6アルキル)で置換されていてもよいC1-6アルキルである。
　また更に別の態様としては、C1-6アルキルである。
　また更に別の態様としては、メチル又はエチルである。
　R12における「置換されていてもよいC1-6アルキル」において許容される置換基のある態様としては、前記G群のうち、(ｂ)～(ｏ)に示される置換基である。
　別の態様としては、C3-8シクロアルキル、-O-(C1-6アルキル)、-O-(C3-8シクロアルキル)、ハロゲン、-CN又は環状アミノである。
　別の態様としては、-O-(C1-6アルキル)である。
　R12における「置換されていてもよいC3-8シクロアルキル」において許容される置換基のある態様としては、前記G群の(ａ)～(ｃ)、（ｆ）及び（ｇ）に示される置換基である。
　別の態様としては、-O-(C1-6アルキル)で置換されていてもよいC1-6アルキルである。
　R2における「置換されていてもよいアリール」において許容される置換基のある態様としては、前記G群のうち、(ａ)～(ｃ)、（ｆ）、（ｇ）及び(ｍ)～（ｏ）に示される置換基である。
　別の態様としては、下記G2群に示される置換基である。
G2群
１～５個の同一又は異なったハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、-O-(ハロゲン及び-O-（C1-6アルキル）からなる群から選択される１～５個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル)、-O-飽和ヘテロ環、ハロゲン、-N(C1-6アルキル)2、-NH（C1-6アルキル）、-NH2及び環状アミノ。
　更に別の態様としては、下記G21群に示される置換基である。
G21群
１～５個の同一又は異なったハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、-O-(ハロゲン及び-O-（C1-6アルキル）からなる群から選択される１～５個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル)、-O-飽和ヘテロ環、ハロゲン、-N(C1-6アルキル)2及び環状アミノ。
　また更に別の態様としては、下記G22群に示される置換基である。
G22群
１～５個の同一又は異なったハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、-O-(ハロゲン及び-O-（C1-6アルキル）からなる群から選択される１～５個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル)、ハロゲン及び-N(C1-6アルキル)2。
　また更に別の態様としては、下記G23群に示される置換基である。
G23群
１～５個の同一又は異なったハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、-O-(１～５個の同一又は異なったハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル)、ハロゲン及び-N(C1-6アルキル)2。
　また更に別の態様としては、下記G24群に示される置換基である。
G24群
１～５個の同一又は異なったハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、-O-(C1-6アルキル)及びハロゲン。
　またさらに別の態様としては、下記G25群に示される置換基である。
G25群
１～５個の同一又は異なったハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル及び-O-(C1-6アルキル)。
　また更に別の態様としては、トリフルオロメチル及びメトキシである。
　R2における「置換されていてもよい単環式芳香族ヘテロ環」及び「置換されていてもよい二環式芳香族ヘテロ環」において許容される置換基のある態様としては、前記G群の(ａ)～(ｃ)、（ｆ）、（ｇ）及び(ｍ)～（ｏ）に示される置換基である。
　別の態様としては、下記G3群に示される置換基である。
G3群
１～５個の同一又は異なったハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、-O-(１～５個の同一又は異なったハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル)、ハロゲン、-N(C1-6アルキル)2、-NH（C1-6アルキル）、-NH2及び環状アミノ。
　さらに別の態様としては、下記G31群に示される置換基である。
G31群
１～５個の同一又は異なったハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、-O-(１～５個の同一又は異なったハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル)及びハロゲン。
　更に別の態様としては、下記G32群に示される置換基である。
G32群
１～５個の同一又は異なったハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル及びハロゲン。
　また更に別の態様としては、ハロゲンである。
　また更に別の態様としては、クロロである。
　式（Ｉ）の化合物又はその塩のある態様を以下に示す。
（１）R1がG群及びオキソから選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい環状アミノであるか、又は、R1が-N(-R11)(-R12)である化合物又はその塩。
　別の態様として、R1が、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル及びモルホリン-4-イルからなる群から選択される環状アミノであるか、-N(-R11)(-R12)であって、当該環状アミノは、G1群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく、
R11が、C1-6アルキルであり、
R12が、-O-(C1-6アルキル)で置換されていてもよいC1-6アルキル、又は、-O-(C1-6アルキル)で置換されたC1-6アルキルで置換されていてもよいC3-8シクロアルキルである化合物又はその塩。
　更に別の態様として、R1が、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル及びモルホリン-4-イルからなる群から選択される環状アミノであるか、-N(-R11)(-R12)であって、当該環状アミノは、-O-(C1-6アルキル)及びハロゲンからなる群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されていてもよく、
R11がC1-6アルキルであり、
R12が-O-(C1-6アルキル)で置換されていてもよいC1-6アルキルである化合物又はその塩。
　また更に別の態様として、R1が、ピロリジン-1-イル及びピペリジン-1-イルからなる群から選択される環状アミノであるか、-N(-R11)(-R12)であって、当該環状アミノは、-O-（C1-6アルキル）及びハロゲンからなる群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されていてもよく、
R11がC1-6アルキルであり、
R12が-O-(C1-6アルキル)で置換されていてもよいC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（１－１）R1が、G群及びオキソから選択される１～５個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい環状アミノである、化合物又はその塩。
　別の態様として、R1が、G1群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい環状アミノである化合物又はその塩。
　別の態様として、R1がピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、及びモルホリン-4-イルからなる群から選択される環状アミノであって、当該環状アミノはG群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい、化合物又はその塩。
　更に別の態様として、R1が、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、及びモルホリン-4-イルからなる群から選択される環状アミノであって、当該環状アミノは、G1群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい、化合物又はその塩。
　また更に別の態様として、R1が、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル及びモルホリン-4-イルからなる群から選択される環状アミノであって、当該環状アミノは、-O-(C1-6アルキル)及びハロゲンからなる群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されていてもよい、化合物又はその塩。
　また更に別の態様としては、R1が、ピロリジン-1-イル及びピペリジン-1-イルからなる群から選択される環状アミノであって、当該環状アミノは、-O-（C1-6アルキル）及びハロゲンからなる群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいC1-6アルキルで置換された化合物又はその塩。
　また更に別の態様としては、R1が、ピロリジン-1-イル及びピペリジン-1-イルからなる群から選択される環状アミノであって、当該環状アミノは、１～３個の同一又は異なった-O-（C1-6アルキル）で置換されていてもよいC1-6アルキルで置換された化合物又はその塩。
　また更に別の態様としては、R1が、ピロリジン-1-イル及びピペリジン-1-イルからなる群から選択される環状アミノであって、当該環状アミノは、C1-6アルキルで置換された化合物又はその塩。
　また更に別の態様としては、R1が、ピロリジン-1-イル及びピペリジン-1-イルからなる群から選択される環状アミノであって、当該環状アミノは、メチル及びエチルからなる群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換された化合物又はその塩。
（１－２）R1が-N(-R11)(-R12)であり、R11がメチル、エチル、n-プロピル、又はイソブチルである化合物又はその塩。
（１－３）R1が-N(-R11)(-R12)であり、R12が-O-(C1-6アルキル)で置換されていてもよいC1-6アルキル、又は、-O-(C1-6アルキル)で置換されたC1-6アルキルで置換されていてもよいC3-8シクロアルキルである化合物又はその塩。
別の態様として、R1が-N(-R11)(-R12)であり、R12が-O-(C1-6アルキル)で置換されたC1-6アルキルである化合物又はその塩。
更に別の態様として、R1が-N(-R11)(-R12)であり、R12が2-メトキシエチルである化合物又はその塩。
（１－４）前記（１－２）および（１－３）に記載される任意の組み合わせである化合物又はその塩。
（２）R2が、G群から選択される１～５個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいアリール、G群から選択される１～５個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい単環式芳香族ヘテロ環、又は、G群から選択される１～５個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい二環式芳香族ヘテロ環である化合物又はその塩。
　別の態様として、R2がG群から選択される１～５個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいフェニル、G群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいチエニル、G群から選択される１～２個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいチアゾリル、又は、G群から選択される１～５個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラニルである化合物又はその塩。
　更に別の態様として、R2がG2群から選択される１～５個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいフェニル、G3群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいチエニル、G3群から選択される１～２個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいチアゾリル又はG3群から選択される１～５個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい2,3-ジヒドロベンゾフラニルである化合物又はその塩。
　また更に別の態様として、R2がフェニル又はチエニルであり、当該フェニルはG21群から選択される１～５個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく、当該チエニルは、G32群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい化合物又はその塩。
　また更に別の態様として、R2がフェニル又はチエニルであり、当該フェニルはG22群から選択される１～５個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく、当該チエニルは、１～３個の同一又は異なったハロゲンで置換されていてもよい化合物又はその塩。
　また更に別の態様として、R2がフェニル又はチエニルであり、当該フェニルはG24群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく、当該チエニルは、１～３個の同一又は異なったハロゲンで置換されていてもよい化合物又はその塩。
　また更に別の態様として、R2がフェニル又はチエニルであり、当該フェニルはG25群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく、当該チエニルは、１～３個の同一又は異なったハロゲンで置換されていてもよい化合物又はその塩。
　また更に別の態様として、R2がフェニル又はチエニルであり、当該フェニルはトリフルオロメチル及びメトキシからなる群から選択される１～２個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく、当該チエニルは、１個のクロロで置換されていてもよい化合物又はその塩。
（２－１）R2がG群から選択される１～５個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいフェニルである化合物又はその塩。
　別の態様としては、R2がG2群から選択される１～５個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいフェニルである化合物又はその塩。
　更に別の態様としては、R2がG21群から選択される１～５個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいフェニルである化合物又はその塩。
　また更に別の態様としては、R2がG22群から選択される１～５個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいフェニルである化合物又はその塩。
　また更に別の態様としては、R2がG23群から選択される１～５個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいフェニルである化合物又はその塩。
　また更に別の態様としては、R2がG24群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいフェニルである化合物又はその塩。
　また更に別の態様としては、R2がG25群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいフェニルである化合物又はその塩。
　また更に別の態様としては、R2がトリフルオロメチル及びメトキシからなる群から選択される１～２個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいフェニルである化合物又はその塩。
（２－２）R2がG群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいチエニルである化合物又はその塩。
　別の態様としては、R2がG3群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいチエニルである化合物又はその塩。
　更に別の態様としては、R2がG31群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいチエニルである化合物又はその塩。
　また更に別の態様としては、R2がG32群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいチエニルである化合物又はその塩。
　また更に別の態様として、R2が、１～３個の同一又は異なったハロゲンで置換されていてもよいチエニルである化合物又はその塩。
　また更に別の態様として、R2が１個のクロロで置換されていてもよいチエニルである化合物又はその塩。
（３）R3が、-H、-OH、メトキシ又はフルオロである化合物又はその塩。
別の態様として、R3が、-H、-OH又はフルオロである化合物又はその塩。
更に別の態様として、R3が、-Hである化合物又はその塩。
（４）前記（１）、（１－１）又は（１－４）に記載されたいずれかの態様、（２）、（２－１）又は（２－２）に記載されたいずれかの態様、及び、（３）に記載されたいずれかの態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（４－１）R1が、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、及びモルホリン-4-イルからなる群から選択される環状アミノであるか、-N(-R11)(-R12)であって、当該環状アミノはG1群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく、
R11がC1-6アルキルであり、
R12が-O-(C1-6アルキル)で置換されていてもよいC1-6アルキル、又は、-O-(C1-6アルキル)で置換されたC1-6アルキルで置換されていてもよいC3-8シクロアルキルであり、
R2がG2群から選択される１～５個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいフェニル、G3群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいチエニル、G3群から選択される１～２個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいチアゾリル又はG3群から選択される１～５個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい2,3-ジヒドロベンゾフラニルであり、
R3が-H、-OH、メトキシ又はフルオロである化合物又はその塩。
（４－２）R2がフェニル又はチエニルであり、当該フェニルはG21群から選択される１～５個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく、当該チエニルは、G32群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい、上記（４－１）記載の化合物又はその塩。
（４－３）R1が、ピロリジン-1-イル及びピペリジン-1-イルからなる群から選択される環状アミノであるか、-N(-R11)(-R12)であって、当該環状アミノは、-O-（C1-6アルキル）及びハロゲンからなる群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されていてもよく、
R12が-O-(C1-6アルキル)で置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
R2が、フェニル又はチエニルであり、当該フェニルはG22群から選択される１～５個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく、当該チエニルは、１～３個の同一又は異なったハロゲンで置換されていてもよく、
R3が-H、-OH又はフルオロである、上記（４－２）記載の化合物又はその塩。
（４－４）R1が、ピロリジン-1-イル及びピペリジン-1-イルからなる群から選択される環状アミノであって、当該環状アミノは、１～３個の同一又は異なった-O-（C1-6アルキル）で置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されており、
R2がフェニル又はチエニルであり、当該フェニルはG24群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく、当該チエニルは、１～３個の同一又は異なったハロゲンで置換されていてもよく、
R3が-Hである、上記（４－３）記載の化合物又はその塩。
（４－５）R1が、ピロリジン-1-イル及びピペリジン-1-イルからなる群から選択される環状アミノであって、当該環状アミノは、C1-6アルキルで置換されており、
R2がフェニル又はチエニルであり、当該フェニルはG25群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく、当該チエニルは、１～３個の同一又は異なったハロゲンで置換されていてもよい、上記（４－４）記載の化合物又はその塩。
（４－６）R1が、ピロリジン-1-イル及びピペリジン-1-イルからなる群から選択される環状アミノであって、当該環状アミノは、メチル及びエチルからなる群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されており、
R2がフェニル又はチエニルであり、当該フェニルは、トリフルオロメチル及びメトキシからなる群から選択される１～２個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく、当該チエニルは１個のクロロで置換されていてもよい、上記（４－５）記載の化合物又はその塩。
（４－７）R2が、トリフルオロメチル及びメトキシからなる群から選択される１～２個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいフェニルである、上記（４－６）記載の化合物又はその塩。
（４－８）R2が、１個のクロロで置換されていてもよいチエニルである、上記（４－６）記載の化合物又はその塩。
（４－９）R1がG群及びオキソから選択される１～５個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい環状アミノであり、
R2がG群から選択される１～５個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいフェニル、G群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいチエニル、G群から選択される１～２個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいチアゾリル、又は、G群から選択される１～５個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラニルであり、
R3が-H、-OH、メトキシ又はフルオロである化合物又はその塩。
（４－１０）R2がG群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、上記（４－９）記載の化合物又はその塩。
（４－１１）R2がG群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいチエニルである、上記（４－９）記載の化合物又はその塩。
（４－１２）R1が、ピロリジン-1-イル又はピペリジン-1-イルからなる群から選択される環状アミノであり、当該環状アミノは、-O-(C1-6アルキル)及びハロゲンからなる群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されており、
R2が、G23群から選択される１～５個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
R3が-Hである、上記（４－１０）記載の化合物又はその塩。
　本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物又はその塩が挙げられる。
1-{5-[(5-{[(2R)-2-エチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[4-プロポキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸、
1-{5-[(4-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピペリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸、
1-(5-{[4-(4-クロロ-2-チエニル)-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル]カルバモイル}ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸、
1-{5-[(4-[4-イソプロポキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-プロピルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸、
1-(5-{[4-(3-クロロ-5-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-{[(2S)-2-(エトキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル]カルバモイル}ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸、
1-{5-[(5-{[(2S)-2-(エトキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-4-[3-フルオロ-4-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸、
1-(5-{[4-(3,5-ジクロロ-4-メトキシフェニル)-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル]カルバモイル}ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸、
1-{5-[(5-{[(2R)-2-エチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸、
1-{5-[(5-{[(2R)-2-エチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸、
1-{5-[(4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-プロピルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸、
1-[5-({5-[(2-イソプロピルピロリジン-1-イル)メチル]-4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}カルバモイル)ピラジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸、
1-(5-{[4-(4-クロロ-2-チエニル)-5-{[(2R)-2-エチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル]カルバモイル}ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸、及び
1-{5-[(4-[4-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸。
　本発明に包含される具体的化合物の例のうち、別の態様としては以下の化合物又はその塩が挙げられる。
1-{5-[(4-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピペリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸、
1-(5-{[4-(4-クロロ-2-チエニル)-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル]カルバモイル}ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸、
1-{5-[(5-{[(2R)-2-エチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸、及び
1-{5-[(5-{[(2R)-2-エチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸。
　式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻　分子設計163-198に示される基が挙げられる。
　また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
　さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
（製造法）
　式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に示される保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
　また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
　以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 (式中、Rは低級アルキル又はベンジルを示す。以下同様。)
　本反応は式(a)の化合物を脱保護して、本発明化合物である式(I)の化合物を製造する方法である。
　本反応は、式(a)の化合物と脱保護試薬を当量若しくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、通常0.1時間から5日間撹拌することによって行われる。又は、Rがベンジルの場合は、本反応は式(a)の化合物を水素雰囲気下、金属触媒を用いる水素添加反応に付すことで行うこともできる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、メタノール、エタノール、n-プロパノール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド（DMF）やテトラヒドロフラン等が挙げられる。また、上記溶媒と水との混合溶媒にすることで反応に好適な場合がある。脱保護試薬の例としては、特に限定はされないが、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等の塩基、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸が挙げられる。また、水素添加条件の際に用いることができる金属触媒としては、パラジウム担持炭素、水酸化パラジウム等が挙げられる。
（原料合成１-１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（第一工程）
　本工程は式(b)の化合物と式(c)の化合物とをアミド化反応に付すことにより、式(d)の化合物を得る工程である。
　この反応では、式（b）の化合物と式（c）の化合物とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃～150℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（DMSO）、酢酸エチル、アセトニトリル又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1’-カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸アジド、オキシ塩化リン、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム　テトラフルオロボラートが挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いることが反応に好ましい場合がある。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、反応混合物をマイクロ波照射により加熱することが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
　また、カルボン酸（c）を反応性誘導体へ変換した後にアミン（b）と反応させる方法も用いることができる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体と化合物（b）との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下～加熱下、好ましくは、-20℃～60℃で行うことができる。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」16巻(2005年)(丸善)
（第二工程）
　本工程は、マンニッヒ（Mannich）反応を用いて、式(d)の化合物のチアゾール5位にアミノメチル基を導入し、式(a)の化合物を製造する工程である。Albertson, N.F. : Journal of American Chemistry 1948, 70, 669.やBhargava, P. N.; Sharma, S. C. ; Bulletin of the Chemical Society of Japan 1965, 38, 909.に示される方法、あるいはそれに準じた方法を採用することができる。
（原料合成１-２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（第一工程）
本工程は、式(d)の化合物のチアゾール5位にアセトキシメチル基を導入して、式(e)の化合物を製造する工程である。式(d)の化合物に対し、酢酸溶媒下、ホルムアルデヒド水溶液若しくはパラホルムアルデヒドを作用させ、室温乃至加熱下、若しくは室温乃至還流下に行うことができる。なお、酢酸溶媒に代えて、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、酢酸を加えて反応させることもできる。また、さらに無水酢酸を加えて反応を行うこともできる。
（第二工程）
本工程は、塩基性条件下、式(e)の化合物に対して、式（f）の化合物による求核置換反応により、式(a)の化合物を製造する工程である。求核置換反応は、式(e)の化合物に対し、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、エステル類、アセトニトリル、DMF、DMSO等の反応に不活性な有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、及び／又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下、式(f)の化合物を作用させることにより行うことができる。なお、反応を加速させるためにジメチルアミノピリジン等の触媒を加えてもよい。また、有機塩基／又は無機塩基に代えて、式(f)の化合物を過剰に用いてもよい。反応は、冷却乃至室温下、室温下乃至加熱下、室温下乃至還流下に行うことができる。
（原料合成２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、Pは保護基を示し、例えばアセチル基である。）
（第一工程）
本工程は、式(g)の化合物をマンニッヒ反応の後、脱保護反応により式(h)の化合物を製造する工程である。マンニッヒ反応は原料合成１-１の第二工程と同様である。続くアミノ基の保護基であるPの脱保護は、先述のグリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版、John Wiley & Sons Inc、2006年を参照して実施することができる。
（第二工程）
本工程は、式（h）の化合物と式（i）の化合物とのアミド化反応により式(a)の化合物を製造する工程である。反応条件は原料合成１－１の第一工程と同様である。
（原料合成３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、Lは脱離基を示し、例えばクロロである。）
（第一工程）
本工程は式(h)の化合物と式(j)の化合物とのアミド化反応により式(k)の化合物を製造する方法である。反応条件は原料合成１－１の第一工程と同様である。
（第二工程）
本工程は式(k)の化合物と式(ｍ)の化合物との反応により、式（a）の化合物を製造する工程である。
　この反応では、化合物（ｋ）と化合物（ｍ）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル、N-メチルピロリドン及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
　式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
　単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
　各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
　式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験例１：ムスカリンM3受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性の評価
　ａ）ヒトムスカリンM3受容体発現ベクターの構築
　ヒトムスカリンM3受容体遺伝子(GenBank登録番号：NM_000740.2)を、発現ベクターpcDNA3.1TM（Life Technologies）に導入した。
　ｂ）ヒトムスカリンM3受容体安定発現細胞の構築
　ヒトムスカリンM3受容体発現ベクターを、CHO-K1細胞（ATCC番号：CCL-61）に導入した。導入には、遺伝子導入試薬Lipofectoamine（登録商標）2000試薬（Life Technologies）を用いて、添付説明書に準じて行った。2 mMグルタミン酸、10%ウシ胎児血清、2.0 mg/mL Geneticin（登録商標）（Life Technologies）を含むalpha Modified Eagle Minimum Essential Medium（α-MEM）にて4週間細胞を培養し、薬剤耐性クローンを取得した。
　ｃ）細胞内Ca2+濃度の測定
　上記ｂ）で得られた細胞を、実験前日に2 mMグルタミン酸、10%ウシ胎児血清、0.2 mg/mL Geneticin（登録商標）を含むα-MEMに縣濁し、1.2～1.5×104細胞/ウェルとなるように384ウェルプレート（型番355962、BD Biosciences）に分注し、37℃、5% CO2にて一晩培養した。培地をローディングバッファー（3.1 μM Fluo 4-AM（同仁化学研究所）を含むアッセイバッファー（ハンクスバランス塩溶液（HBSS）、1 g/L BSA、20 mM HEPES（pH7.5）、2.5 mMプロベネシド））に置き換え、室温にて約2時間静置した。その後、アッセイバッファーをセットしたプレートウォッシャーELx405TM（BIO-TEK Instrument）にて細胞を洗浄し、細胞内Ca2+濃度測定システム（FLIPRtetra（登録商標）、Molecular Device）にセットした。あらかじめアッセイバッファーでそれぞれ溶解させた被験物質（最終濃度1又は10 μM）及びカルバコール（Sigma、最終濃度0.0024 nM-100 μM）をFLIPRtetra（登録商標）にセットした。装置内で被験物質を細胞に添加し、その約5分後にカルバコールを細胞に添加し、カルバコールによる細胞内Ca2+濃度上昇を測定した（励起波長470-495 nm、蛍光波長515-575 nm）。
　ムスカリンM3受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性は、被験物質によるカルバコール濃度反応曲線の低濃度側へのシフトを指標とした。すなわち、カルバコールの濃度反応曲線よりカルバコール反応の最小値を0%、カルバコール反応の最大値を100%とし、Logistic回帰法で50%反応を示すカルバコールの濃度をEC50値として算出し、被験物質非存在下のカルバコールのEC50値を被験物質存在下のEC50値で除することで求めた。例えば、被験物質非存在下のカルバコールのEC50値が0.1 μMで、被験物質存在下のカルバコールのEC50値が0.01 μMである時に値は10となり、この被験物質はカルバコール濃度反応曲線を低濃度側へ10倍シフトしたことを示す。後記表中、10 μM（倍シフト）の欄には被験物質を最終濃度10 μM添加した場合の値を、1 μM（倍シフト）の欄には被験物質を最終濃度1 μM添加した場合の値を示す。
試験例２：ヒトc-Mpl導入Ba/F3細胞増殖作用の評価
　ヒトc-Mpl導入Ba/F3細胞増殖作用は以下の方法で測定した。
　ポジティブコントロールとして、前記式A1に示す特許文献１に実施例315として開示される1-(5-{[4-(4-クロロ-2-チエニル)-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル]カルバモイル}-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 塩酸塩を用いた。なお、当該化合物は特許文献１の表１に開示されるように良好なヒトc-Mpl導入Ba/F3細胞増殖作用を有することが知られている。
　ａ）ヒトc-Mpl受容体発現ベクターの構築
　ヒトc-mpl受容体遺伝子(GenBank登録番号：M90102.1)を、発現ベクターpEF-BOS（Nucleic Acids Res. 18, 5322, 1990）に導入した。
　ｂ）ヒトc-Mpl受容体安定発現細胞の構築
　ヒトc-Mpl受容体の発現ベクターを、Ba/F3細胞（理研BRC：RCB0805）に導入した。導入には、エレクトロポレーション法を用いた。pEF-BOS-c-mpl（10 μg）、pSV2bsr（1 μg、科研製薬）及びBa/F3細胞1×107個をギャップ幅0.4 cmのキュベットに入れ、Gene Pulser（登録商標）（BioRad）にて1.5 kV（25 μF）の条件でエレクトロポレートした。細胞を0.5% WEHI condition media（BD Biosciences）、10%ウシ胎児血清を含むRPMI-1640培地で3日間培養し、その後10 μg/mL ブラストサイジンを更に添加したRPMI-1640培地にて30日間細胞を培養し、薬剤耐性クローンを取得した。
　ｃ）細胞増殖作用の測定
　上記ｂ）で得られた細胞を、0.5% WEHI condition media、10%ウシ胎児血清を含むRPMI-1640培地で培養して使用した。実験前日に、アッセイ用培地（10%ウシ胎児血清を含むRPMI-1640培地）にて溶解させた被験物質（最終濃度100 nM-10 μM）を、384ウェルプレート（型番781185、Greiner bio-one）に添加した。培地をアッセイ用培地に置換した細胞を、あらかじめ被験物質を添加した384ウェルプレートに、1×104細胞/ウェルで分注し、37℃、5% CO2にて一晩培養した。実験日に384ウェルプレートの各ウェルにCell counting kit（同仁化学研究所）の溶液を添加し、37℃、5% CO2にて約5時間培養した。その後、各ウェルの吸光度（吸光波長450 nm）をSafire2TM（TECAN）を用いて測定し、細胞数の指標とした。また、ネガティブコントロールとして、被験物質非添加のウェルを準備した。
　被験物質を添加しないウェルの吸光度を0%、ポジティブコントロールを最終濃度1 μM 添加した場合の吸光度を100%として、被験物質を添加した場合の吸光度から細胞増殖率（%）を算出した。得られた結果よりLogistic回帰法で30%増殖を示す被験物質濃度をEC30値として算出した。
　いくつかの本発明の実施例化合物のムスカリンM3受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性（倍シフト）、及び、ヒトc-Mpl導入Ba/F3細胞増殖作用（EC30値、nM）を合わせて表１に示す。ただし、Exは後記実施例番号を示す（以下同様）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　また、試験例１において、本試験を行った多くの実施例化合物は、10 μM添加時でカルバコール濃度反応曲線をほぼ100倍又はそれ以上低濃度側にシフトさせ、1 μM添加時でカルバコール濃度反応曲線をほぼ10倍又はそれ以上低濃度側にシフトさせた。また、いくつかの実施例化合物について化合物単独では細胞内Ca2+濃度を変化させないことを確認していることから、これらの化合物はムスカリンM3受容体アゴニスト活性を有さないことを確認した。
　また、試験例２において、本試験を行った実施例化合物の多くは、ヒトc-Mpl導入Ba/F3細胞増殖作用を有さない又は弱いことを確認した。本発明化合物のある態様としては、ヒトc-Mpl導入Ba/F3細胞増殖作用のEC30値が0.3μM以上であり、好ましくは1 μM以上であり、更に好ましくは10 μM以上である化合物である。
試験例３：摘出ラット膀胱経壁電気刺激誘発収縮における作用
　In vitroにおける神経刺激依存的な膀胱収縮の作用として、摘出ラット膀胱の経壁電気刺激誘発収縮における本発明の実施例化合物の作用を以下の方法で測定した。すなわち、Spraque-Dawley（SD）系雌性ラット（日本エスエルシー）から摘出した膀胱より、幅約2 mm、長さ約10 mmの縦走方向の膀胱標本を作製した。作製した膀胱標本をKrebs-Henseleite液10 mLを満たしたオルガンバスに懸垂した。Krebs-Henseleite液は95% O2、5% CO2で通気し、37℃に保温した。初期張力1 gで安定化後60 mM KClで2回収縮を惹起させた。Krebs-Henseleite液で標本を洗浄し安定化後、電気刺激装置（日本光電）で20 V（刺激頻度8 Hz、パルス幅0.3 m秒、刺激時間10秒間）で経壁電気刺激し収縮を惹起させた。2分間隔で経壁電気刺激を繰り返し、収縮高が20 Vによる収縮反応の約50% になるように電圧を調整した。経壁電気刺激による収縮が安定した後にあらかじめ100% ジメチルスルホキシドに溶解した被験物質10 μL（最終濃度3, 10, 30 μM）を添加した。被験物質は低濃度の収縮反応が安定した後に、次の濃度を累積投与した。反応はPowerLab（登録商標）（AD Instruments社）を介してパーソナルコンピューターに取り込み、LabChart（登録商標）（AD Instruments社）にて解析した。それぞれの収縮反応の反応下面積（area under curve、AUC）を算出し、被験物質処置前の値を100%として被験物質処置後の摘出膀胱収縮増強率（% of pre）を算出した。
　式（I）の化合物である、いくつかの実施例化合物10 μMによる摘出膀胱収縮増強率を表２に示す。
　また、本試験を行った実施例化合物はいずれも電気刺激がない状態では収縮を惹起せず、化合物単独では膀胱収縮作用を示さないことを確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　以上より、本試験を行った実施例化合物は、摘出ラット膀胱において、化合物単独では収縮作用を示さないが、経壁電気刺激誘発収縮を増強する作用を有することを確認した。
試験例４：麻酔ラット骨盤神経電気刺激誘発膀胱内圧上昇における作用
　In vivoにおける神経刺激依存的な膀胱収縮の作用として、ラットを用いた骨盤神経電気刺激誘発膀胱内圧上昇における本発明の実施例化合物の作用を以下の方法で測定した。すなわち、SD系雌性ラット（日本エスエルシー）を用いて、ペントバルビタール麻酔（50 mg/kg ip）下で、下腹部を正中線にて切開した。両側の尿管を結紮切断した後、膀胱内圧測定用カニューレ（PE-50）を外尿道口より膀胱内に挿入しクリップにより固定した。膀胱内に挿入したカニューレを介して約200 μLの生理食塩水を注入した後、他方を圧トランスデューサーに接続し膀胱内圧を測定した。実体顕微鏡観察下に膀胱近傍の骨盤神経を剥離し神経刺激用電極（ユニークメディカル）を留置した。腹腔内にはミネラルオイル（MP BIOMEDICALS）を満たした。術後安定期間をおいた後、電気刺激装置（日本光電）を用いて骨盤神経を電気刺激（刺激頻度8 Hz、パルス幅0.3 m秒、刺激時間10秒間）し膀胱内圧上昇を惹起させた。電圧を調整しながら2分間隔で電気刺激を繰り返し、膀胱内圧の上昇幅が10 V刺激時の約50～70% になるように電圧を調整した。その後、10分間隔の電気刺激を繰り返し、電気刺激による膀胱内圧上昇が3回以上安定した後、被験物質（投与量3 mg/kg）を静脈に留置したカテーテルより1 mL/kgの容量で投与し、被験物質の膀胱内圧上昇に対する作用を1時間測定した。被験物質は、10% ジメチルスルホキシド、10% クレモフォールを含む水に溶解した。
反応はPowerLab（登録商標）を介してパーソナルコンピューターに取り込み、LabChart（登録商標）にて解析した。それぞれの膀胱内圧上昇のAUCを算出し、被験物質処置前3回の平均値を100%として被験物質処置後の膀胱内圧上昇率（% of pre）を算出し、化合物投与後1時間の間での最大作用を被験物質の作用とした。
　式（I）の化合物である、いくつかの実施例化合物を3 mg/kg投与した際の膀胱内圧上昇率（% of pre）を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
また、本試験にて評価した前記実施例化合物はいずれも電気刺激を与えない状態では膀胱内圧上昇を惹起せず、化合物単独では膀胱内圧上昇作用を示さないことを確認した。
　以上より、表３に記載の実施例化合物は、麻酔ラットにおいて、化合物単独では膀胱内圧上昇作用を示さないが、骨盤神経電気刺激誘発膀胱内圧上昇を増強する作用を有することが確認された。
　上記各試験の結果に示すように、式（Ｉ）の化合物は、ムスカリンM3受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有することが確認され、また、in vitroにおいて神経刺激依存的に膀胱収縮を増強し、in vivoにおいても神経刺激依存的に膀胱内圧上昇を増強することが確認された。従って、式（Ｉ）の化合物はムスカリンM3受容体による膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患、殊に、膀胱・尿路系疾患における排尿障害や蓄尿障害の予防又は治療に使用できる。例えば、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋-外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎及び尿路結石等における排尿障害や蓄尿障害の予防又は治療に使用できる。特に、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動及び神経因性膀胱における排尿障害や蓄尿障害の予防又は治療に使用できる。
　さらに、式（Ｉ）の化合物は、化合物単独ではムスカリンM3受容体に対するアゴニスト作用を示さず神経刺激依存的な膀胱収縮増強作用を有することから、既存の薬剤に報告されるコリン作動性由来の副作用を回避できる点で、より安全性に優れた治療薬となり得る。
　式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
　投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合させる。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
　経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
　非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
　外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
　吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
　通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001～100 mg/kg、好ましくは0.1～30 mg/kg、更に好ましくは0.1～10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回～4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001～10 mg/kgが適当で、1日1回～複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001～100 mg/kgを1日1回～複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
　投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は0.01～100重量%、ある態様としては0.01～50重量%の有効成分である１種またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する。
　式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
　以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に示す。また、式（Ｉ）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
　なお、本明細書において、化合物の命名にACD/Name（登録商標、Advanced Chemistry Development, Inc.）等の命名ソフトを使用している場合がある。
　また、実施例、製造例及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。
　PEx：製造例番号、Ex:実施例番号、PSyn：同様の方法で製造した製造例番号、Syn：同様の方法で製造した実施例番号、No.：化合物番号、Str：化学構造式（Me：メチル、Et：エチル、nPr：n-プロピル、iPr：イソプロピル、cPr：シクロプロピル、nBu：n-ブチル、iBu：イソブチル、Boc：tert-ブチルオキシカルボニル、Ac：アセチル、Z：ベンジルオキシカルボニル、Ts：4-メチルフェニルスルホニルを示す。）、DATA：物理化学的データ、ESI+:質量分析におけるm/z値（イオン化法ESI、断りのない場合[M+H]+）、ESI-:質量分析におけるm/z値（イオン化法ESI、断りのない場合[M-H]-）、APCI/ESI+：APCI/ESI-MS(大気圧化学イオン化法APCI、APCI/ESIはAPCIとESIの同時測定を意味する。断りのない場合[M+H]+）、EI：質量分析におけるm/z値（イオン化法EI、断りのない場合[M]+）、CI+：質量分析におけるm/z値（イオン化法CI、断りのない場合[M+H]+）、m.p.:融点、NMR(DMSO-d6)：DMSO-d6中の1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)）、s:一重線(スペクトル)、d:二重線(スペクトル)、t:三重線(スペクトル)、q:四重線(スペクトル)、br:幅広線(スペクトル)(例：brs)、m:多重線（スペクトル）。さらに、構造式中のHClは、その化合物が一塩酸塩であることを、2HClはその化合物が二塩酸塩であること、並びに、3HClはその化合物が三塩酸塩であることを示す。
　また、便宜上、濃度mol/LをMとして表す。例えば、1M水酸化ナトリウム水溶液は1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液であることを意味する。
なお、以下の条件にて測定して得られたDSC曲線のオンセット温度を、融点として下記表中に記載した。
DSC測定は、TA Instruments DSC Q20を用い、測定温度範囲：室温～300℃、昇温速度：10℃/min、窒素流量：50 mL/minの条件で、アルミニウム製サンプルパンを用いて行った。
　粉末X線回折は，RINT-TTRIIを用い，管球：Cu，管電流：300 mA，管電圧：50 kV，サンプリング幅：0.020°，走査速度：4°/min，波長：1.54056Å，測定回折角範囲（2θ）：2.5～40°の条件で測定した。
　なお、粉末X線回折スペクトルはデータの性質上、結晶の同一性認定においては、結晶格子間隔や全体的なパターンが重要であり、回折角及び回折強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わりうるものであるから、厳密に解されるべきではない。
製造例１
1-[4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン（1 g）のアセトニトリル（10 mL）溶液に、1-ブロモプロパン（0.90 mL）、炭酸カリウム（1.7 g）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（180 mg）を加え室温にて終夜撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、1-[4-プロポキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン（1.16 g）を油状物として得た。
製造例２
1-[4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン（1 g）、ヨードエタン（1.19 mL）、炭酸セシウム（1.92 g）およびN,N-ジメチルホルムアミド（15 mL）の混合物を60℃にて3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、1-[4-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン（1.1 g）を固体として得た。
製造例３
1-[4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン（1 g）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、2-プロパノール（0.46 mL）、ジエチルアゾジカルボキシレート40%トルエン溶液（2.3 mL）およびトリフェニルホスフィン（1.55 g）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、1-［4-イソプロポキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル］エタノン（1.05 g）を油状物として得た。
製造例４
アルゴン雰囲気下、亜鉛末（1.86 g）、臭化コバルト(II)（520 mg）およびアセトニトリル（20 mL）を混合し、トリフルオロ酢酸（0.14 mL）を加え、室温にて15分間撹拌した。反応混合物に1-ブロモ-3-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン（4.61 g）のアセトニトリル（10 mL）溶液および無水酢酸（1.93 mL）を加え、室温にて5時間撹拌した。反応混合物に1 M塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、1-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタノン（2.29 g）を油状物として得た。
製造例５
1-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン（15 g）とテトラヒドロフラン（270 mL）を混合し、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（28.42 g）を加え、室温にて30分間撹拌した。析出した不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣とエタノール（260 mL）を混合し、チオ尿素（6.81 g）を加え、80℃にて3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水、1 M水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を1 M水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-アミン（16.18 g）を固体として得た。
製造例６
5-クロロピラジン-2-カルボン酸（3.00 g）、N,N-ジメチルホルムアミド（30 mL）、エチル ピペリジン-4-カルボキシレート（5.83 mL）およびジイソプロピルエチルアミン（6.50 mL）を混合し、80℃にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた。混合物をクエン酸水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、乾燥して5-[4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボン酸（3.96 g）を固体として得た。
製造例７
4-[4-プロポキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-アミン（1.27 g）、5-[4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボン酸（1.29 g）およびピリジン（20 mL）の混合物に、オキシ塩化リン（0.44 mL）を -10℃にて滴下し、同温にて1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよびクエン酸水溶液を加えて不溶物を溶解させた後、シリカゲルを加えて撹拌した。不溶物を濾別し、濾液の水層を分離して酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせ、塩基性シリカゲルを加えて撹拌した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて撹拌し、固体を濾取し、乾燥してエチル 1-[5-({4-[4-プロポキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}カルバモイル)ピラジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート（1.38 g）を固体として得た。
製造例８
アルゴン雰囲気下、1-tert-ブチル 3-エチル 3-メチル ピペリジン-1,3,3-トリカルボキシレート（2.35 g）のテトラヒドロフラン（28 mL）溶液に3 M水素化ホウ素リチウム/テトラヒドロフラン溶液（19.87 mL）を内温-5℃以下にて加え、30分間撹拌後、60℃にて20時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）にて精製し、tert-ブチル 3,3-ビス(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート（1.22 g）を得た。
製造例９
4-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-アミン（500 mg）、テトラヒドロフラン（10 mL）、5-[4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボン酸（560 mg）、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム　テトラフルオロボラート（645 mg）およびジイソプロピルエチルアミン（0.69 mL）を混合し、マイクロ波照射下145℃にて30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた。混合物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、乾燥してエチル 1-[5-({4-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}カルバモイル)ピラジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート（704 mg）を固体として得た。
製造例１０
5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[3-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-2-アミン（1.75 g）、5-クロロピラジン-2-カルボン酸（1.13 g）、N-[({[(1Z)-1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ)(モルホリン-4-イル)メチレン]-N-メチルメタンアミニウム　ヘキサフルオロホスフェート（3.1 g）、ジオキサン（20 mL）およびジイソプロピルエチルアミン（2.43 mL）を混合し、室温にて1時間撹拌し、反応混合物に酢酸エチルを加えた。混合物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、5-クロロ-N-(5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[3-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド（1.71 g）を得た。
製造例１１
5-クロロピラジン-2-カルボン酸 (15.0 g)と酢酸エチル（200 mL）を混合し、塩化チオニル（30 mL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（0.28 mL）を加え、55-60℃にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、トルエンを加え濃縮する操作を2度行った。
4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-アミン（19.96 g）とシクロペンチルメチルエーテル（200 mL）を混合し、その混合物に、先に得られた残渣のシクロペンチルメチルエーテル（40 mL）溶液を10℃以下にて滴下した後、反応混合物を室温に昇温して5時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、水（600 mL）を15℃以下にて滴下した後室温にて終夜撹拌した。析出した固体を濾取し、メチルエチルケトンにて洗浄後乾燥して5-クロロ-N-{4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}ピラジン-2-カルボキサミド（29 g）を固体として得た。
製造例１２
5-[4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボン酸（895 mg）、N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（1.34 g）およびジイソプロピルエチルアミン（1.10 mL）を混合し、10分間撹拌した。窒素雰囲気下、4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-アミン（1.0 g）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）を混合し、氷冷下水素化ナトリウム（154 mg）を加えて10分間撹拌した後、先に調製した反応混合物を加え、80℃に加熱して30分間撹拌した。反応混合物を120℃に加熱してさらに1時間撹拌した後、4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-アミン（0.72 g）を加え、同温でさらに2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた。混合物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-酢酸エチル）にて精製した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、得られた固体を濾取し、乾燥してエチル1-[5-({4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}カルバモイル)ピラジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート（167 mg）を固体として得た。
製造例１３
4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[(3-メトキシ-3-メチルピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-アミン（80 mg）、5-[4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボン酸（64 mg）、N-[({[(1Z)-1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ)(モルホリン-4-イル)メチレン]-N-メチルメタンアミニウム　ヘキサフルオロホスフェート（101 mg）、ジイソプロピルエチルアミン（0.082 mL）およびジオキサン（1.2 mL）を混合し、マイクロ波照射下80℃にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-ヘキサン）および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン）にて精製した。得られた固体を酢酸エチル-ヘキサンにて洗浄し、乾燥してエチル 1-[5-({4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[(3-メトキシ-3-メチルピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}カルバモイル)ピラジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート（71 mg）を固体として得た。
製造例１４
4-[3-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-2-アミン（500 mg）、N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）、5-[4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボン酸（764 mg）、N-[({[(1Z)-1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ)(モルホリン-4-イル)メチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（1.17 g）、ジイソプロピルエチルアミン（0.94 mL）を混合し、マイクロ波照射下150℃にて30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた。混合物を、水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、乾燥してエチル 1-[5-({4-[3-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}カルバモイル)ピラジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート（476 mg）を固体として得た。
製造例１５
4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-アミン（748 mg）、5-[4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボン酸（500 mg）、N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（1.02 g）およびジイソプロピルエチルアミン（0.93 mL）を混合し、100℃にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた。混合物を、水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-酢酸エチル）にて精製し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、乾燥してエチル 1-[5-({4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}カルバモイル)ピラジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート（294 mg）を固体として得た。
製造例１６
4-[3-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-2-アミン（5.68 g）、ピリジン（17 mL）および無水酢酸（7.8 mL）を混合し、60℃にて1 時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた。混合物を水、1 M塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、乾燥してN-{4-[3-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}アセタミド（6.21 g）を固体として得た。
製造例１７
エチル 1-[5-({4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}カルバモイル)ピラジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート（2.0 g）に酢酸（50 mL）および36%ホルムアルデヒド水溶液（1.5 mL）を加え、100℃にて1.5時間撹拌した。反応混合物に無水酢酸（0.71 mL）を加え、同温にてさらに1.5時間撹拌した後、再度無水酢酸（0.71 mL）を加え、0.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にエタノールを加え撹拌した。生じた固体を濾取し、乾燥してエチル 1-[5-({5-(アセトキシメチル)-4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}カルバモイル)ピラジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート（1.77 g）を固体として得た。
製造例１８
エチル　1-[5-({4-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}カルバモイル)ピラジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート（1.87 g）、酢酸（8 mL）、36%ホルムアルデヒド水溶液（2.69 mL）および無水酢酸（3.30 mL）を混合し、マイクロ波照射下150℃にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-酢酸エチル）にて精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、乾燥してエチル 1-[5-({5-(アセトキシメチル)-4-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}カルバモイル)ピラジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート（705 mg）を固体として得た。
製造例１９
エチル　1-[5-({4-[4-プロポキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}カルバモイル)ピラジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート（1.38 g）に酢酸（35 mL）、無水酢酸（1.2 mL）および36%ホルムアルデヒド水溶液（0.98 mL）を加え、100℃にて3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-酢酸エチル）にて精製した。得られた残渣をピリジン（14 mL）に溶解させ、無水酢酸（1.4 mL）を加えて室温にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-酢酸エチル）にて精製し、得られた固体を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテル混合溶媒中撹拌し、濾取、乾燥してエチル 1-[5-({5-(アセトキシメチル)-4-[4-プロポキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}カルバモイル)ピラジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート（771 mg）を固体として得た。
製造例２０
エチル 1-[5-({4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}カルバモイル)ピラジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート（1.15 g）、酢酸（12.0 mL）、36%ホルムアルデヒド水溶液（2.0 mL）および無水酢酸（2.5 mL）を混合し、マイクロ波照射下150℃にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にピリジン（8 mL）及び無水酢酸（2.5 mL）を加えて室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた固体をクロロホルム-酢酸エチル混合溶媒にて洗浄し、乾燥してエチル 1-[5-({5-(アセトキシメチル)-4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}カルバモイル)ピラジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート（564 mg）を固体として得た。
製造例２１
5-クロロ-N-{4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}ピラジン-2-カルボキサミド（4.27 g）、酢酸（50 mL）、36%ホルムアルデヒド水溶液（4.0 mL）および(2R)-2-エチルピロリジン塩酸塩（7.0 g）を混合し、90℃にて1時間撹拌した後、ジクロロエタン（50 mL）を加え終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加えた。混合物を、1 M 水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製した。得られた固体をヘキサンにて洗浄し、乾燥して5-クロロ-N-(5-{[(2R)-2-エチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド（954 mg）を固体として得た。
製造例２２
エチル 1-[5-({4-[4-(ジメチルアミノ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}カルバモイル)ピラジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート（200 mg）、酢酸（3 mL）、36%ホルムアルデヒド水溶液（0.14 mL）および(2R)-2-メチルピロリジン L-(+)-酒石酸塩（425 mg）を混合し、マイクロ波照射下110℃にて30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を1 M水酸化ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、エチル 1-{5-[(4-[4-(ジメチルアミノ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボキシレート（110 mg）を固体として得た。
製造例２３
エチル 1-[5-({5-(アセトキシメチル)-4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}カルバモイル)ピラジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート（2.5 g）、(2R)-2-エチルピロリジン塩酸塩（690 mg）、ジイソプロピルエチルアミン（1.42 mL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（25 mL）を混合し、90℃にて1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、不溶物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-酢酸エチル）にて精製してエチル　1-{5-[(5-{[(2R)-2-エチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボキシレート（2.28 g）を得た。
製造例２４
エチル 1-[5-({5-(アセトキシメチル)-4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}カルバモイル)ピラジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート（160 mg）のテトラヒドロフラン（1.6 mL）溶液に、(2R)-2-メチルピロリジン塩酸塩（64 mg）およびジイソプロピルエチルアミン（0.18 mL）を加え、マイクロ波照射下150℃にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、エチル　1-{5-[(4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボキシレート（117 mg）を油状物として得た。
製造例２５
ベンジル (2S)-2-(2-メトキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート（650 mg）のエタノール（6.5 mL）溶液に、10%パラジウム担持炭素（50％含水、150 mg）を加え、1気圧水素雰囲気下室温にて1時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液に4 M塩化水素/ジオキサン溶液（2 mL）を加え、減圧下濃縮した。残渣を終夜乾燥して(2S)-2-(2-メトキシプロパン-2-イル)ピロリジン　塩酸塩（438 mg）を固体として得た。
製造例２６
tert-ブチル (2R)-2-エチルピロリジン-1-カルボキシレート（3.41 g）のジオキサン（25 mL）溶液に、4 M塩化水素/ジオキサン溶液（25 mL）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え撹拌した。析出した固体を濾取し、乾燥して、(2R)-2-エチルピロリジン　塩酸塩（2.1 g）を固体として得た。
製造例２７
N-(5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[3-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)アセタミド（3.05 g）、エタノール（20 mL）および6 M水酸化ナトリウム水溶液（12 mL）を混合し、マイクロ波照射下120℃にて15分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[3-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-2-アミン（1.75 g）を油状物として得た。
製造例２８
2-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-4-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール（280 mg）のエタノール（2.5 mL）および水（0.84 mL）の混合物に、ヒドロキシルアミン　塩酸塩（828 mg）およびトリエチルアミン（0.55 mL）を加え、マイクロ波照射下130℃にて30分間撹拌した。エタノールを減圧下留去し、残渣に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）にて精製し、4-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-アミン（113 mg）を固体として得た。
製造例２９
アルゴン雰囲気下、tert-ブチル 3,3-ビス(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート（0.9 g）のテトラヒドロフラン（18 mL）溶液に、2.69 M n-ブチルリチウム/テトラヒドロフラン溶液（1.39 mL）を-5℃以下にて加え、20分間撹拌した。反応混合物に塩化トルエンスルホニル（0.7 g）のテトラヒドロフラン（4.5 mL）溶液を-5℃以下にて滴下し、40分間撹拌した。得られた混合物に2.69 M n-ブチルリチウム/テトラヒドロフラン溶液（1.43 mL）を加え、30分間撹拌後、60℃に加熱してさらに1時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、tert-ブチル 2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボキシレート（436 mg）を得た。
製造例３０
(3R)-テトラヒドロフラン-3-オール（1.0 g）のN-メチルピロリドン（20 mL）溶液に、氷冷下60%油性水素化ナトリウム（430 mg）を加え、同温にて10分間撹拌した。反応混合物に1-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン（2.0 g）のN-メチルピロリドン（10 mL）溶液を滴下し、混合物を氷冷下1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、1-{4-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}エタノン（1.84 g）を油状物として得た。
製造例３１
1-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン（2.0 g）、ピロリジン（10 mL）、炭酸カリウム（2.0ｇ）およびアセトニトリル（3.0 mL）の混合物を80℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、1-[4-(ピロリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン（2.5 g）を油状物として得た。
製造例３２
2-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-4-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール（300 mg）のテトラヒドロフラン（2.4 mL）溶液に、ナトリウムメトキシド（60 mg）を加え、マイクロ波照射下100℃にて30分間撹拌した。反応混合物にナトリウムメトキシド（90 mg）を加えマイクロ波照射下130℃にて1時間、さらにナトリウムメトキシド（150 mg）を加えマイクロ波照射下150℃にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、2-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-4-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール（289 mg）を油状物として得た。
製造例３３
4-(5-クロロ-3-チエニル)-1,3-チアゾール-2-アミン（4.30 g）、ジクロロメタン（80 mL）およびジイソプロピルエチルアミン（4.2 mL）を混合し、氷冷下トリフルオロ酢酸無水物（4.2 mL）を加え、室温に昇温して1時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムにて希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、得られた固体をヘキサンにて洗浄し、乾燥してN-[4-(5-クロロ-3-チエニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-2,2,2-トリフルオロアセタミド（5.56 g）を固体として得た。
製造例３４
4-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-アミン（600 mg）のトルエン（3.6 mL）溶液に、ヘキサン-2,5-ジオン（0.32 mL）およびｐ－トルエンスルホン酸（44 mg）を加え、マイクロ波照射下170℃にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、2-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-4-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール（634 mg）を固体として得た。
製造例３５
(2-メチルピロリジン-2-イル)メタノール（300 mg）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液に、室温にてジtert-ブチルジカーボネート（0.85 g）のテトラヒドロフラン（1.5 mL）溶液を加え、室温にて3日間撹拌した後、反応混合物に1 M水酸化ナトリウム水溶液（1.8 mL）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、tert-ブチル 2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート（396 mg）を油状物として得た。
製造例３６
2-[(2S)-ピロリジン-2-イル]プロパン-2-オール塩酸塩（1.0 g）のジクロロエタン（15 mL）溶液に、トリエチルアミン（2.52 mL）を加えて水冷し、クロロ炭酸ベンジル（1.29 mL）を加えた後、室温まで昇温して2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、ベンジル (2S)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート（1.01 g）を油状物として得た。
製造例３７
N-[4-(5-クロロ-3-チエニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-2,2,2-トリフルオロアセタミド（5.56 g）、(2R)-2-メチルピロリジン（3.36 g）、酢酸（60 mL）および36%ホルムアルデヒド水溶液（2.75 mL）を混合し、60℃にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣とエタノール（60 mL）、6 M水酸化ナトリウム水溶液（15 mL）を混合し、90℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、4-(5-クロロ-3-チエニル)-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-アミン（2.28 g）を得た。
製造例３８
1-[4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン（3.0 g）、N,N-ジメチルホルムアミド（36 mL）および水（3.6 mL）を混合し、クロロ(ジフルオロ)酢酸ナトリウム（5.76 g）および炭酸セシウム（7.2 g）を加え、100℃にて3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、1-[4-(ジフルオロメトキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン（3.80 g）を油状物として得た。　1-[4-(ジフルオロメトキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン（3.80 g）とテトラヒドロフラン（50 mL）を混合し、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（5.66 g）を加え、室温にて45分間撹拌した。析出した不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣とエタノール（50 mL）を混合し、チオ尿素（1.47 g）を加え、80℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（30 mL）、1 M水酸化ナトリウム水溶液（30 mL）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、混合物を減圧下濃縮した後、再度ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを加え、生じた固体を濾取し、乾燥して4-[4-(ジフルオロメトキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-アミン（3.48 g）を固体として得た。
製造例３９
3-ブロモ-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール（4.84 g）、N,N-ジメチルホルムアミド（50 mL）、炭酸カリウム（3.12 g）およびヨウ化メチル（2.35 mL）を混合し、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、1-ブロモ-3-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン（4.61 g）を油状物として得た。
製造例４０
ベンジル (2S)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート（1.0 g）、プロトンスポンジ（登録商標）（2.44 g）及びジクロロメタン（15 mL）の混合物に、氷冷下トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（1.77 g）を加え、室温に昇温して終夜撹拌した。不溶物を濾別し、濾液に水および10%クエン酸水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、ベンジル (2S)-2-(2-メトキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート（664 mg）を油状物として得た。
製造例４１
ジイソプロピルアミン（5.05 mL）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液に、アルゴン雰囲気下、-78℃にて2.66 M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液（12.86 mL）を加え、15分間撹拌した。反応混合物に1-tert-ブチル 3-エチル ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート（4.0 g）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液を10分間にわたり滴下し、30分間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル（1.455 mL）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液を10分間にわたり滴下し、得られた混合物を1時間で0℃まで昇温し、同温にて30分間撹拌した後、さらに室温まで昇温し、3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、1-tert-ブチル 3-エチル　3-メチルピペリジン-1,3-ジカルボキシレート（3.29 g）を油状物として得た。
製造例４２
アルゴン雰囲気下、55%油性水素化ナトリウム（126 mg）のテトラヒドロフラン（3 mL）懸濁液を水冷し、tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート（442 mg）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液を加え、室温にて5分間撹拌後、60℃にて30分間撹拌した。反応混合物を氷冷し、ヨウ化メチル（0.3 mL）を加えた後、室温まで昇温し、1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、tert-ブチル 3-(メトキシメチル)-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート（414 mg）を油状物として得た。
製造例４３
N-{4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}アセタミド（2.84 g）、酢酸（20 mL）、36%ホルムアルデヒド水溶液（3.6 mL）および無水酢酸（4.40 mL）を混合し、マイクロ波照射下170℃にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた固体をメタノールにて洗浄し、乾燥して白色固体を得た。
得られた固体とN-メチルピロリドン（20 mL）、(2R)-2-メチルピロリジン（608 mg）およびジイソプロピルエチルアミン（2.45 mL）を混合し、100℃にて30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、N-(4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アセタミド（1.38 g）を固体として得た。
製造例４４
3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロアセトン（3.0 g）、エチル アミノ（チオキソ）アセテート（2.10 g）およびエタノール（45 mL）を混合し、15時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50 mL）および水（50 mL）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、エチル 4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート（2.19 g）を油状物として得た。エチル 4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート（2.07 g）のエタノール（50 mL）溶液に、1 M水酸化ナトリウム水溶液（30 mL）を加え、50℃にて30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、1 M塩酸（30 mL）および水（100 mL）を加え、クロロホルム-イソプロパノール混合溶媒にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮して固体を得た。得られた固体にヘキサンを加え、デカンテーションにより溶媒を除いた後、固体を乾燥して4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-カルボン酸（832 mg）を固体として得た。
製造例４５
4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-カルボン酸（790 mg）に塩化チオニル（4.0 mL）、ジクロロメタン（6 mL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（1滴）を加え、40℃にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、トルエン共沸を二度行った後、減圧下乾燥した。塩化マグネシウム（382 mg）およびトルエン（12 mL）の混合物にマロン酸ジメチル（0.55 mL）およびトリエチルアミン（1.3 mL）を加え、混合物を室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物に先に得られた残渣のトルエン（3 mL）溶液を滴下し、室温にて16時間撹拌した。反応混合物に6 M塩酸（5 mL）をゆっくりと加えた後、水（30 mL）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド（4 mL）および水（0.4 mL）に溶解させ、160℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水（30 mL）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、1-[4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]エタノン（498 mg）を油状物として得た。
製造例４６
tert-ブチル (2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート（17 g）、トリエチルアミン（17.66 mL）、1-メチル-1H-イミダゾール（10.05 mL）のジクロロメタン（255 mL）溶液に、氷冷下塩化 p-トルエンスルホニル（17.71 g）を加え、同温にて1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、tert-ブチル (2S)-2-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート（29.51 g）を油状物として得た。
製造例４７
ヨウ化銅(I)（9.4 g）およびジエチルエーテル（180 mL）の混合物に、約1 M メチルリチウム/ジエチルエーテル溶液（100 mL）を内温0-5℃にて30分間にわたり滴下し、滴下後、15分間撹拌した。反応混合物にtert-ブチル (2S)-2-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート（7.0 g）のジクロロメタン（30 mL）溶液を内温5℃以下に保って20分間にわたり滴下した後、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、tert-ブチル (2R)-2-エチルピロリジン-1-カルボキシレート（3.52 g）を油状物として得た。
製造例４８
アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（10.09 mL）のテトラヒドロフラン（60 mL）溶液に、-78℃にて2.69 M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液（25.43 mL）を加え、同温にて15分間撹拌した後、-20℃に昇温して30分間撹拌した。反応混合物を再度-78℃に冷却し、1-tert-ブチル 3-エチル ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート（8.0 g）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液を20分間にわたり滴下し、-20℃に昇温して30分間撹拌した。得られた混合物を-78℃に冷却し、クロロ炭酸メチル（5.98 mL）のテトラヒドロフラン（16 mL）溶液を15分間にわたり滴下した後、室温まで昇温して2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、1-tert-ブチル 3-エチル 3-メチル ピペリジン-1,3,3-トリカルボキシレート（5.63 g）を油状物として得た。
製造例９２
5-クロロ-N-{4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}ピラジン-2-カルボキサミド(29 g)とN-メチルピロリドン(150 mL)の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(18 mL)およびエチル ピペリジン-4-カルボキシレート(14 mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、水を加え、室温にて1時間撹拌した。固体を濾取し、乾燥してエチル 1-[5-({4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}カルバモイル)ピラジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート(36.85 g)を固体として得た。
製造例２０９
1-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン（3.75 g）およびジメチルアミン（2 Mテトラヒドロフラン溶液、22.3 mL）の混合物を、マイクロ波照射下110℃にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル）にて精製した。得られた化合物にジメチルアミン（2 Mテトラヒドロフラン溶液、15 mL）を加え、マイクロ波照射下130℃にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル）にて精製し、1-[4-(ジメチルアミノ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン（2.89 g）を得た。
　製造例1～４８、９２及び２０９の方法と同様にして、後記表に示す製造例４９～９１、９３～２０８及び２１０～２１２の化合物を製造した。製造例化合物の構造、物理化学的データ及び製造法を表４～表３６に示す。
実施例１
エチル 1-{5-[(5-{[(2R)-2-エチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[4-プロポキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボキシレート（159 mg）のジオキサン（2 mL）溶液に1 M 水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を加え、60℃にて30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、1 M 塩酸を加えて中和し、クロロホルムにて抽出し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）にて精製し、淡黄色固体を得た。
得られた固体をジオキサン（2 mL）に溶解させ、4 M塩化水素/ジオキサン溶液（0.25 mL）を加え、析出固体をアセトニトリル中撹拌後、濾取し、乾燥して1-{5-[(5-{[(2R)-2-エチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[4-プロポキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸　二塩酸塩（132 mg）を固体として得た。
実施例２
エチル 1-[5-({5-(アセトキシメチル)-4-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}カルバモイル)ピラジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート（100 mg）、N,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）、(2R)-2-メチルピペリジン　塩酸塩（45 mg）およびジイソプロピルエチルアミン（0.115 mL）を混合し、100℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルにて希釈した。得られた混合物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製した。得られた残渣をエタノール（2 mL）およびテトラヒドロフラン（1 mL）と混合し、1 M水酸化ナトリウム水溶液（0.83 mL）を加え、50℃にて 20分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、1 M塩酸（0.83 mL）および水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルと混合し、4 M塩化水素/酢酸エチル溶液（0.3 mL）を加え、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチルにて洗浄し、乾燥して1-{5-[(4-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピペリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸　二塩酸塩（56 mg）を固体として得た。
実施例３
5-クロロ-N-(5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[3-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド（170 mg）、N-メチルピロリドン（3 mL）、エチル 4-フルオロピペリジン-4-カルボキシレート（120 mg）、ジイソプロピルエチルアミン（0.23 mL）を混合し、70℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルにて希釈した。混合物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製した。
得られた残渣をエタノール（4 mL）およびテトラヒドロフラン（2 mL）と混合し、1 M水酸化ナトリウム水溶液（1.7 mL）を加え、50℃にて20分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、1 M 塩酸（1.7 mL）および水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルと混合し、4 M塩化水素/酢酸エチル溶液（0.5 mL）を加え、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチルにて洗浄し、乾燥して4-フルオロ-1-{5-[(5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[3-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸　二塩酸塩（116 mg）を固体として得た。
実施例４
エチル 1-(5-{[4-(4-クロロ-2-チエニル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバモイル}ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（26.27 g）、酢酸（545 mL）、36％ホルムアルデヒド水溶液（16.98 mL）および（2R)-2-メチルピロリジンL-(+)-酒石酸塩（51.71 g）を混合し、110℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルにて希釈した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製した。
得られた残渣をエタノール（450 mL）と混合し、1 M水酸化ナトリウム水溶液（150 mL）を加え、70℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および1 M塩酸（150 mL）を加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥した。得られた固体を酢酸エチルと混合し、過剰量の4 M塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、室温にて1時間撹拌した。固体を濾取し、乾燥して1-(5-{[4-(4-クロロ-2-チエニル)-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル]カルバモイル}ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸　二塩酸塩（23 g）を固体として得た。
実施例５
4-(5-クロロ-3-チエニル)-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-アミン（300 mg）とジクロロメタン（6 mL）を混合し、5-[4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボン酸（347 mg）、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩 (240 mg)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン（35 mg）を加え、40℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルにて希釈した。水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル)および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製した。得られた残渣をエタノール（4 mL）およびテトラヒドロフラン（2 mL）と混合し、1 M水酸化ナトリウム水溶液（3 mL）を加え、50℃にて30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および1 M塩酸（3 mL）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄した。得られた固体を酢酸エチルと混合し、4 M塩化水素/酢酸エチル溶液（1 mL）を加え、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチルにて洗浄し、乾燥して1-[5-{[4-{5-クロロ-3-チエニル}-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル]カルバモイル}ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸　二塩酸塩（143 mg）を固体として得た。
実施例６
エチル 1-[5-({4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}カルバモイル)ピラジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート（1.45 g）、酢酸（10 mL）、36％ホルムアルデヒド水溶液（1.50 mL）および無水酢酸（1.8 mL）を混合し、マイクロ波照射下170℃にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-酢酸エチル）にて精製した。得られた残渣をN,N-ジメチルホルムアミド（15 mL）、N-(2-メトキシエチル)-2-メチルプロパン-1-アミン　塩酸塩（685 mg）およびジイソプロピルエチルアミン（1.4 mL）と混合し、100℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた。混合物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄した。得られた固体をエタノール（5 mL）と混合し、1 M水酸化ナトリウム水溶液（2.8 mL）を加え、60℃にて15分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および1 M塩酸（2.8 mL）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、乾燥して1-{5-[(5-{[イソブチル(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸（224 mg）を固体として得た。
実施例７
tert-ブチル 2-オキサ-6-アザスピロ[3,5]ノナン-6-カルボキシレート（110 mg）のジクロロメタン（1.1 mL）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸（0.30 mL）を加え、室温まで昇温して2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して2-オキサ-6-アザスピロ[3,5]ノナン　トリフルオロ酢酸塩を得た。得られた2-オキサ-6-アザスピロ[3,5]ノナン　トリフルオロ酢酸塩はこれ以上の精製を行わず以下の工程に用いた。
　エチル 1-[5-({5-(アセトキシメチル)-4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}カルバモイル)ピラジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート（118 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（2.4 mL）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（0.33 mL）および先に合成した2-オキサ-6-アザスピロ[3,5]ノナン　トリフルオロ酢酸塩を加え、100℃にて1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、生じた固体を濾取し、乾燥後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製した。得られた残渣（66 mg）のエタノール（2 mL）溶液に、1 M水酸化ナトリウム水溶液（0.29 mL）を加え、60℃にて1時間撹拌した。反応混合物に1 M塩酸を加えて中和し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、フェーズセパレータ(International Sorbent Technology社)を用いて有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）にて精製し、得られた固体をエタノールにて洗浄し、乾燥して1-[5-({4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(2-オキサ-6-アザスピロ[3,5]ノン-6-イルメチル)-1,3-チアゾール-2-イル}カルバモイル)ピラジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸（52 mg）を固体として得た。
実施例８
エチル 1-{5-[(5-{[(2R)-2-エチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボキシレート（21.6 g）とエタノール（216 mL）の混合物に、1 M水酸化ナトリウム水溶液（74 mL）を加え、50-55℃にて1.5時間撹拌した。反応混合物に1 M水酸化ナトリウム水溶液（36 mL）をさらに加え、同温にて2時間撹拌した。反応混合物に酢酸（6.5 mL）を同温にて加えて混合物のpHを5-6に調整し、水（106 mL）を加え、55℃にて終夜撹拌した。混合物を室温まで冷却し、固体を濾取した。
得られた固体とエタノール（80 mL）を混合し、加熱還流下溶解させた。室温まで冷却後、析出した固体を濾取し、再度エタノール（80 mL）を加えて1時間加熱還流した後、室温まで冷却した。析出した固体を濾取し、乾燥して、1-{5-[(5-{[(2R)-2-エチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸（12.78 g）を結晶として得た。
　実施例８で得られた結晶は、粉末Ｘ線回折で2θ（°）5.0、7.1、10.0、11.0、11.8、12.0、15.6、17.1、20.4、23.1、24.9及び26.8付近にピークを有するものである。
実施例１０３ 
エチル 1-[5-({5-(アセトキシメチル)-4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}カルバモイル)ピラジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート（110 mg）およびN,N-ジメチルホルムアミド（2.2 mL）の混合物に、(3-メチルピペリジン-3-イル)メタノール　塩酸塩（65 mg）およびジイソプロピルエチルアミン（0.16 mL）を加え、100℃にて1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル）にて精製した。得られた化合物をエタノール（1.8 mL）と混合し、1 M水酸化ナトリウム水溶液（0.35 mL）を加え、60℃にて1時間撹拌した。反応混合物に1 M塩酸を加えて中和した後、減圧下濃縮した。残渣に水およびクロロホルムを加え、フェーズセパレータ(International Sorbent Technology社)を用いて有機層を分離し、減圧下濃縮した。得られた固体をエタノール／ジイソプロピルエーテルにて洗浄し、濾取、乾燥して1-{5-[(5-{[3-(ヒドロキシメチル)-3-メチルピペリジン-1-イル]メチル}-4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸（36 mg）を得た。
実施例１０７ 
エチル 1-[5-({5-(アセトキシメチル)-4-[4-(モルホリン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}カルバモイル)ピラジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート（300 mg）、(2R)-2-プロピルピロリジン塩酸塩（150 mg）、ジイソプロピルエチルアミン（0.40 mL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（5.0 mL）の混合物を100℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル）にて精製し、固体（200 mg）を得た。得られた化合物をテトラヒドロフラン（5 mL）およびエタノール（5 mL）と混合し、1 M水酸化ナトリウム水溶液を加え、60℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をODSシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル‐水）にて精製した。得られた固体にヘキサン（20 mL）を混合し、固体を濾取、乾燥して1-{5-[(4-[4-(モルホリン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-プロピルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸ナトリウム（190 mg）を得た。
実施例１４１ 
エチル 1-(5-{[4-(4-クロロ-2-チエニル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバモイル}ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（200 mg）、酢酸（4 mL）、36%ホルムアルデヒド水溶液（0.113 mL）および2-エチルピロリジン（208 mg）を混合し、90℃にて3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルにて希釈し、1 M水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル）にて精製した。得られた化合物とエタノール（4 mL）を混合し、テトラヒドロフラン（2 mL）および1 M水酸化ナトリウム水溶液（2.10 mL）を加え、50℃にて20分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および1 M塩酸（2.10 mL）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、濾取、乾燥して1-[5-({4-(4-クロロ-2-チエニル)-5-[(2-エチルピロリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}カルバモイル)ピラジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸（129 mg）を得た。
実施例２０６
エチル 1-(5-{[4-(4-クロロ-2-チエニル)-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル]カルバモイル}ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（695 mg）とエタノール（5 mL）およびテトラヒドロフラン（5 mL）の混合物に、1 M水酸化ナトリウム水溶液（5 mL）を加え、50℃にて30分間撹拌した。反応混合物に酢酸（0.29 mL）を加え、減圧下濃縮した後、水（5 mL）を加えた。混合物を50℃にて3時間撹拌した後室温に冷却し、終夜撹拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体とエタノール（4 mL）を混合し、80℃にて30分撹拌した。混合物を室温まで冷却し18時間撹拌した。固体を濾取し、乾燥して1-(5-{[4-(4-クロロ-2-チエニル)-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル]カルバモイル}ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸（567 mg）の結晶を得た。
　実施例２０６で得られた結晶は、粉末Ｘ線回折で2θ（°）4.8、6.6、9.1、10.3、13.3、14.5、15.7、17.2、18.3、19.0、24.7及び26.0付近にピークを有するものである。
実施例２０７
エチル 1-{5-[(4-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピペリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボキシレート（987 mg）とエタノール（5 mL）の混合物に、1 M水酸化ナトリウム水溶液（5 mL）を加え、50℃にて30分間撹拌した。反応混合物に酢酸（0.29 mL）および水を加えた。混合物を50℃にて3時間撹拌した後室温に冷却し、終夜撹拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体とエタノール（4 mL）を混合し、80℃にて3時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し3日間撹拌した。析出した固体を濾取し、1-{5-[(4-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピペリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸（275 mg）の結晶を得た。
　実施例２０７で得られた結晶は、粉末Ｘ線回折で2θ（°）4.7、7.5、9.6、10.4、13.7、16.9、17.1、18.0、18.3、19.2、20.1及び25.9付近にピークを有するものである。
　実施例１～８の方法と同様にして、後記表に示す実施例９～２０５の化合物を製造した。実施例化合物の構造を表３７～表８１に、物理化学的データ及び製造法を表８２～表９７にそれぞれ示す。
　また、表９８～表１１３に、式（Ｉ）の化合物の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造例や実施例に記載の方法、及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に製造することができる。


Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000115
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000116
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000120
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000121
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000122
　式（Ｉ）の化合物又はその塩は、ムスカリンM3受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、ムスカリンM3受容体による膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患の予防及び／又は治療剤として使用できる。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    R1は、-N(-R11)(-R12)、又は置換されていてもよい環状アミノであり、
    R11は、C1-6アルキルであり、
    R12は、置換されていてもよいC1-6アルキル、又は置換されていてもよいC3-8シクロアルキルであり、
    R2は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい単環式芳香族ヘテロ環、又は置換されていてもよい二環式芳香族ヘテロ環であり、及び、
    R3は、-H、-OH、-O-(C1-6アルキル)、又はハロゲンである。）
  2. 　R1が、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、及びモルホリン-4-イルからなる群から選択される環状アミノであるか、-N(-R11)(-R12)であって、当該環状アミノはG1群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく、
    ここで、G1群は、-OH、-O-(C1-6アルキル)及びハロゲンからなる群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル；-O-（C1-6アルキル）；C3-8シクロアルキル；ハロゲン；及び-CNからなる群であり、
    R11がC1-6アルキルであり、
    R12が-O-(C1-6アルキル)で置換されていてもよいC1-6アルキル、又は、-O-(C1-6アルキル)で置換されたC1-6アルキルで置換されていてもよいC3-8シクロアルキルであり、
    R2がG2群から選択される１～５個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいフェニル、G3群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいチエニル、G3群から選択される１～２個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいチアゾリル又はG3群から選択される１～５個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい2,3-ジヒドロベンゾフラニルであり、
    ここで、G2群は、１～５個の同一又は異なったハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、-O-(ハロゲン及び-O-（C1-6アルキル）からなる群から選択される１～５個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル)、-O-飽和ヘテロ環、ハロゲン、-N(C1-6アルキル)2、-NH（C1-6アルキル）、-NH2及び環状アミノからなる群であり、
    G3群は、１～５個の同一又は異なったハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、-O-(１～５個の同一又は異なったハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル)、ハロゲン、-N(C1-6アルキル)2、-NH（C1-6アルキル）、-NH2及び環状アミノからなる群であり、
    R3が-H、-OH、メトキシ又はフルオロである、請求項1記載の化合物又はその塩。
  3. 　R2がフェニル又はチエニルであり、当該フェニルはG21群から選択される１～５個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく、当該チエニルは、G32群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく、
    ここで、G21群は、１～５個の同一又は異なったハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、-O-(ハロゲン及び-O-（C1-6アルキル）からなる群から選択される１～５個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル)、-O-飽和ヘテロ環、ハロゲン、-N(C1-6アルキル)2及び環状アミノからなる群であり、
    G32群は、１～５個の同一又は異なったハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル及びハロゲンからなる群である、請求項２記載の化合物又はその塩。
  4. 　R1が、ピロリジン-1-イル及びピペリジン-1-イルからなる群から選択される環状アミノであるか、-N(-R11)(-R12)であって、当該環状アミノは、-O-（C1-6アルキル）及びハロゲンからなる群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されていてもよく、
    R12が-O-(C1-6アルキル)で置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
    R2が、フェニル又はチエニルであり、当該フェニルはG22群から選択される１～５個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく、当該チエニルは、１～３個の同一又は異なったハロゲンで置換されていてもよく、
    ここで、G22群は、１～５個の同一又は異なったハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、-O-(ハロゲン及び-O-（C1-6アルキル）からなる群から選択される１～５個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル)、ハロゲン及び-N(C1-6アルキル)2からなる群であり、
    R3が-H、-OH又はフルオロである、請求項３記載の化合物又はその塩。
  5. 　R1が、ピロリジン-1-イル及びピペリジン-1-イルからなる群から選択される環状アミノであって、当該環状アミノは、１～３個の同一又は異なった-O-（C1-6アルキル）で置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されており、
    R2がフェニル又はチエニルであり、当該フェニルはG24群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく、当該チエニルは、１～３個の同一又は異なったハロゲンで置換されていてもよく、
    ここで、G24群は、１～５個の同一又は異なったハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、-O-(C1-6アルキル)及びハロゲンからなる群であり、
    R3が-Hである、請求項４記載の化合物又はその塩。
  6. 　R1が、ピロリジン-1-イル及びピペリジン-1-イルからなる群から選択される環状アミノであって、当該環状アミノは、C1-6アルキルで置換されており、
    R2がフェニル又はチエニルであり、当該フェニルはG25群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく、当該チエニルは、１～３個の同一又は異なったハロゲンで置換されていてもよく、
    ここで、G25群は、１～５個の同一又は異なったハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル及び-O-(C1-6アルキル)からなる群である、請求項５記載の化合物又はその塩。
  7. 　R1が、ピロリジン-1-イル及びピペリジン-1-イルからなる群から選択される環状アミノであって、当該環状アミノは、メチル及びエチルからなる群から選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されており、
    R2がフェニル又はチエニルであり、当該フェニルは、トリフルオロメチル及びメトキシからなる群から選択される１～２個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく、当該チエニルは１個のクロロで置換されていてもよい、請求項６記載の化合物又はその塩。
  8. R2が、トリフルオロメチル及びメトキシからなる群から選択される１～２個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項７記載の化合物又はその塩。
  9. R2が、１個のクロロで置換されていてもよいチエニルである、請求項７記載の化合物又はその塩。
  10. 化合物が下記群から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
    1-{5-[(4-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピペリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸、
    1-(5-{[4-(4-クロロ-2-チエニル)-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル]カルバモイル}ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸、
    1-{5-[(5-{[(2R)-2-エチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸、及び
    1-{5-[(5-{[(2R)-2-エチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸。
  11. 請求項１に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
  12. ムスカリンM3受容体による膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患の予防又は治療用である請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動又は神経因性膀胱における排尿障害や蓄尿障害の予防用若しくは治療用である請求項１１に記載の医薬組成物。
  14. ムスカリンM3受容体による膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患の予防若しくは治療用医薬組成物の製造のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
  15. ムスカリンM3受容体による膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患の予防若しくは治療のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
  16. ムスカリンM3受容体による膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患の予防若しくは治療のための請求項１に記載の化合物又はその塩。
  17. 請求項１に記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなるムスカリンM3受容体による膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患の予防若しくは治療方法。
PCT/JP2014/054803 2013-02-28 2014-02-27 ２－アシルアミノチアゾール誘導体またはその塩 WO2014133056A1 (ja)

Priority Applications (20)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020157026269A KR102164821B1 (ko) 2013-02-28 2014-02-27 2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그의 염
CA2902302A CA2902302C (en) 2013-02-28 2014-02-27 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof
EP14757377.8A EP2963036B1 (en) 2013-02-28 2014-02-27 2-acylaminothiazole derivative and salt thereof
JP2015503003A JP6183451B2 (ja) 2013-02-28 2014-02-27 ２−アシルアミノチアゾール誘導体またはその塩
BR112015020963-7A BR112015020963B1 (pt) 2013-02-28 2014-02-27 compostos derivados de 2-acilaminotiazola, composição farmacêutica que compreende os ditos compostos e uso terapêutico dos mesmos
CN201480010396.6A CN105008353B (zh) 2013-02-28 2014-02-27 2‑酰基氨基噻唑衍生物或其盐
SG11201506713TA SG11201506713TA (en) 2013-02-28 2014-02-27 2-acylaminothiazole derivative and salt thereof
EA201591391A EA027179B1 (ru) 2013-02-28 2014-02-27 Производное 2-ациламинотиазола или его соль
UAA201508421A UA118445C2 (uk) 2013-02-28 2014-02-27 Похідне 2-ациламінотіазолу або його сіль
ES14757377T ES2748402T3 (es) 2013-02-28 2014-02-27 Derivado de 2-acilaminotiazol y sal del mismo
MX2015011202A MX368539B (es) 2013-02-28 2014-02-27 Derivados de 2-acilaminotiazol o su sal.
US14/770,648 US9562044B2 (en) 2013-02-28 2014-02-27 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof
MYPI2015702844A MY190361A (en) 2013-02-28 2014-02-27 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof
PL14757377T PL2963036T3 (pl) 2013-02-28 2014-02-27 Pochodna 2-acyloaminotiazolu i jego sól
AU2014221726A AU2014221726B2 (en) 2013-02-28 2014-02-27 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof
IL240764A IL240764A0 (en) 2013-02-28 2015-08-23 A derivative of 2-acylaminothiazole or its salt
SA515360956A SA515360956B1 (ar) 2013-02-28 2015-08-27 مشتق من 2-أسيل امينو ثيازول أو ملح من أملاحه
PH12015501899A PH12015501899B1 (en) 2013-02-28 2015-08-27 2-acylaminothiazole derivative and salt thereof
ZA2015/06296A ZA201506296B (en) 2013-02-28 2015-08-27 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof
HK16102148.9A HK1214255A1 (zh) 2013-02-28 2016-02-25 -醯基氨基噻唑衍生物或其鹽

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013-039964 2013-02-28
JP2013039964 2013-02-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014133056A1 true WO2014133056A1 (ja) 2014-09-04

Family

ID=51428316

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2014/054803 WO2014133056A1 (ja) 2013-02-28 2014-02-27 ２－アシルアミノチアゾール誘導体またはその塩

Country Status (24)

Country Link
US (1) US9562044B2 (ja)
EP (1) EP2963036B1 (ja)
JP (1) JP6183451B2 (ja)
KR (1) KR102164821B1 (ja)
CN (1) CN105008353B (ja)
AR (1) AR094921A1 (ja)
AU (1) AU2014221726B2 (ja)
BR (1) BR112015020963B1 (ja)
CA (1) CA2902302C (ja)
EA (1) EA027179B1 (ja)
ES (1) ES2748402T3 (ja)
HK (1) HK1214255A1 (ja)
IL (1) IL240764A0 (ja)
MX (1) MX368539B (ja)
MY (1) MY190361A (ja)
PH (1) PH12015501899B1 (ja)
PL (1) PL2963036T3 (ja)
PT (1) PT2963036T (ja)
SA (1) SA515360956B1 (ja)
SG (1) SG11201506713TA (ja)
TW (1) TWI647227B (ja)
UA (1) UA118445C2 (ja)
WO (1) WO2014133056A1 (ja)
ZA (1) ZA201506296B (ja)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015182686A1 (ja) * 2014-05-28 2015-12-03 アステラス製薬株式会社 ピリジン誘導体
WO2015186821A1 (ja) * 2014-06-06 2015-12-10 アステラス製薬株式会社 ２－アシルアミノチアゾール誘導体またはその塩
WO2016031833A1 (ja) * 2014-08-26 2016-03-03 アステラス製薬株式会社 ２－アミノチアゾール誘導体またはその塩
WO2016088864A1 (ja) * 2014-12-05 2016-06-09 アステラス製薬株式会社 ピリジン誘導体
WO2016143200A1 (ja) * 2015-03-09 2016-09-15 アステラス製薬株式会社 二環式ピリジン化合物
WO2016175230A1 (ja) * 2015-04-28 2016-11-03 アステラス製薬株式会社 経口投与用医薬組成物
WO2021252555A1 (en) * 2020-06-09 2021-12-16 Anima Biotech Inc. Collagen 1 translation inhibitors and methods of use thereof

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2986116C (en) * 2015-05-20 2019-12-03 Kent Imaging Automatic compensation for the light attenuation due to epidermal melanin in skin images
RU2709496C1 (ru) * 2019-08-01 2019-12-18 Марат Феликсович Фазылов Способ получения аватромбопага
EP3967311A1 (en) 2020-09-11 2022-03-16 Astellas Pharma Inc. Compounds for use in the treatment of dry mouth

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003062233A1 (fr) * 2002-01-18 2003-07-31 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de 2-acylaminothiazole et son sel
WO2005007651A1 (ja) 2003-07-17 2005-01-27 Astellas Pharma Inc. ２-アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩
JP2006219480A (ja) * 2005-01-12 2006-08-24 Astellas Pharma Inc アシルアミノチアゾール誘導体を有効成分とする医薬組成物
JP2006219481A (ja) * 2005-01-12 2006-08-24 Astellas Pharma Inc アシルアミノチアゾール誘導体の製造法
WO2012016217A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ampk-activating heterocyclic compounds and methods for using the same

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR044134A1 (es) * 2003-05-02 2005-08-24 Novartis Ag Derivados de quinuclidina, metodo de preparacion y composiciones farmaceuticas.
CN100445281C (zh) * 2003-05-02 2008-12-24 诺瓦提斯公司 与毒蕈碱性m3受体结合的奎宁环衍生物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003062233A1 (fr) * 2002-01-18 2003-07-31 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de 2-acylaminothiazole et son sel
WO2005007651A1 (ja) 2003-07-17 2005-01-27 Astellas Pharma Inc. ２-アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩
JP2006219480A (ja) * 2005-01-12 2006-08-24 Astellas Pharma Inc アシルアミノチアゾール誘導体を有効成分とする医薬組成物
JP2006219481A (ja) * 2005-01-12 2006-08-24 Astellas Pharma Inc アシルアミノチアゾール誘導体の製造法
WO2012016217A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ampk-activating heterocyclic compounds and methods for using the same

Non-Patent Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Courses in Experimental Chemistry", vol. 14, 2005, MARUZEN
"Courses in Experimental Chemistry", vol. 16, 2005, MARUZEN
"Molecular Design", vol. 7, 1990, HIROKAWA PUBLISHING COMPANY, article "Pharmaceutical Research and Development", pages: 163 - 198
ALBERTSON, N. F., JOURNAL OF AMERICAN CHEMISTRY, vol. 70, 1948, pages 669
ANNA TARASOVA ET AL.: "Modelling Atypical Small- Molecule Mimics of an Important Stem Cell Cytokine, Thrombopoietin", CHEMMEDCHEM, vol. 4, 2009, pages 2002 - 2011, XP055274212 *
BHARGAVA, P. N.; SHARMA, S. C., BULLETIN OF THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN, vol. 38, 1965, pages 909
GREENE; WUTS: "Protective Groups in Organic Synthesis", 2006, JOHN WILEY & SONS INC
JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES, vol. 112, 2010, pages 121 - 127
P. G. M. WUTS; T. W. GREENE: "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 2006
PHARMACOLOGICAL REVIEWS, vol. 50, 1998, pages 279 - 290
PHARMACOLOGICAL REVIEWS, vol. 63, 2011, pages 59 - 126
PHARMACOLOGY, vol. 65, 2002, pages 119 - 128
PROG. MED., vol. 5, 1985, pages 2157 - 2161
REVIEWS IN UROLOGY, vol. 15, 2013, pages 11 - 22
S. R. SANDLER; W. KARO: "Organic Functional Group Preparations", vol. 1, 1991, ACADEMIC PRESS INC.
See also references of EP2963036A4
THE JOURNAL OF NEUROSCIENCE, vol. 22, 2002, pages 10627 - 10632

Cited By (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106458902A (zh) * 2014-05-28 2017-02-22 安斯泰来制药株式会社 吡啶衍生物
WO2015182686A1 (ja) * 2014-05-28 2015-12-03 アステラス製薬株式会社 ピリジン誘導体
JPWO2015186821A1 (ja) * 2014-06-06 2017-04-20 アステラス製薬株式会社 ２−アシルアミノチアゾール誘導体またはその塩
WO2015186821A1 (ja) * 2014-06-06 2015-12-10 アステラス製薬株式会社 ２－アシルアミノチアゾール誘導体またはその塩
KR102482844B1 (ko) 2014-06-06 2022-12-30 가부시키가이샤 아사히야쿠교 2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그의 염
USRE49111E1 (en) 2014-06-06 2022-06-21 Astellas Pharma Inc. 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof
KR20170013987A (ko) * 2014-06-06 2017-02-07 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그의 염
US9951060B2 (en) 2014-06-06 2018-04-24 Astellas Pharma Inc. 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof
EA031866B1 (ru) * 2014-06-06 2019-03-29 Астеллас Фарма Инк. Производное 2-ациламинотиазола или его соль
RU2702106C2 (ru) * 2014-08-26 2019-10-04 Астеллас Фарма Инк. Производное 2-аминотиазола или его соль
US9844549B2 (en) 2014-08-26 2017-12-19 Astellas Pharma Inc. 2-aminothiazole derivative or salt thereof
WO2016031833A1 (ja) * 2014-08-26 2016-03-03 アステラス製薬株式会社 ２－アミノチアゾール誘導体またはその塩
CN107001273B (zh) * 2014-12-05 2020-05-12 安斯泰来制药株式会社 吡啶衍生物
WO2016088864A1 (ja) * 2014-12-05 2016-06-09 アステラス製薬株式会社 ピリジン誘導体
CN107001273A (zh) * 2014-12-05 2017-08-01 安斯泰来制药株式会社 吡啶衍生物
US10005762B2 (en) 2014-12-05 2018-06-26 Astellas Pharma Inc. Pyridine derivatives
RU2700411C2 (ru) * 2015-03-09 2019-09-17 Астеллас Фарма Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ ФУРО[3,2-c]ПИРИДИНА ИЛИ ТИЕНО[3,2-c]ПИРИДИНА, ПОЛЕЗНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НИКТУРИИ
US10023583B2 (en) 2015-03-09 2018-07-17 Astellas Pharma Inc. Bicyclic pyridine compound
CN107428768A (zh) * 2015-03-09 2017-12-01 安斯泰来制药株式会社 二环式吡啶化合物
TWI700285B (zh) * 2015-03-09 2020-08-01 日商安斯泰來製藥股份有限公司 二環式吡啶化合物
CN107428768B (zh) * 2015-03-09 2020-09-18 安斯泰来制药株式会社 二环式吡啶化合物
WO2016143200A1 (ja) * 2015-03-09 2016-09-15 アステラス製薬株式会社 二環式ピリジン化合物
JPWO2016175230A1 (ja) * 2015-04-28 2018-02-22 アステラス製薬株式会社 経口投与用医薬組成物
CN107530342A (zh) * 2015-04-28 2018-01-02 安斯泰来制药有限公司 口服给药用医药组合物
US10583087B2 (en) 2015-04-28 2020-03-10 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for oral administration
WO2016175230A1 (ja) * 2015-04-28 2016-11-03 アステラス製薬株式会社 経口投与用医薬組成物
WO2021252555A1 (en) * 2020-06-09 2021-12-16 Anima Biotech Inc. Collagen 1 translation inhibitors and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
TW201522330A (zh) 2015-06-16
PH12015501899A1 (en) 2016-01-04
MY190361A (en) 2022-04-17
US20160002218A1 (en) 2016-01-07
UA118445C2 (uk) 2019-01-25
ZA201506296B (en) 2017-11-29
SG11201506713TA (en) 2015-09-29
IL240764A0 (en) 2015-10-29
CA2902302C (en) 2021-03-09
EP2963036A4 (en) 2016-08-03
BR112015020963A2 (pt) 2017-07-18
AU2014221726B2 (en) 2018-06-28
KR102164821B1 (ko) 2020-10-13
EP2963036A1 (en) 2016-01-06
JPWO2014133056A1 (ja) 2017-02-02
US9562044B2 (en) 2017-02-07
BR112015020963B1 (pt) 2020-10-27
PH12015501899B1 (en) 2016-01-04
MX2015011202A (es) 2016-05-18
PT2963036T (pt) 2019-10-15
CA2902302A1 (en) 2014-09-04
JP6183451B2 (ja) 2017-08-23
EP2963036B1 (en) 2019-08-28
PL2963036T3 (pl) 2019-12-31
CN105008353A (zh) 2015-10-28
MX368539B (es) 2019-10-07
SA515360956B1 (ar) 2016-12-07
EA027179B1 (ru) 2017-06-30
HK1214255A1 (zh) 2016-07-22
ES2748402T3 (es) 2020-03-16
AR094921A1 (es) 2015-09-09
AU2014221726A1 (en) 2015-09-10
KR20150120516A (ko) 2015-10-27
CN105008353B (zh) 2017-11-10
TWI647227B (zh) 2019-01-11
EA201591391A1 (ru) 2016-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6183451B2 (ja) ２−アシルアミノチアゾール誘導体またはその塩
KR101088247B1 (ko) 크로메인 치환된 벤즈이미다졸 및 이들의 산 펌프억제제로서의 용도
JP6319436B2 (ja) ２−アシルアミノチアゾール誘導体またはその塩
JPWO2006080533A1 (ja) ３−アミノ−１，２，４−トリアゾール誘導体
JP2006514110A (ja) Ｉｐ受容体アンタゴニストとしてのフェニルまたはヘテロアリールアミノアルカン誘導体
JP2007509045A (ja) 尿失禁および関連疾患の処置用のｇａｂａアゴニストとしての５−置換２−（フェニルメチル）チオ−４−フェニル−４ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体および関連化合物
WO2018016458A1 (ja) ピペラジン誘導体
JP6569678B2 (ja) ２−アミノチアゾール誘導体またはその塩

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14757377

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2015503003

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 240764

Country of ref document: IL

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2902302

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201591391

Country of ref document: EA

Ref document number: 14770648

Country of ref document: US

Ref document number: IDP00201505245

Country of ref document: ID

Ref document number: 2014757377

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15201543

Country of ref document: CO

Ref document number: MX/A/2015/011202

Country of ref document: MX

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2014221726

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20140227

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20157026269

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112015020963

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112015020963

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20150828