WO2016031833A1 - ２－アミノチアゾール誘導体またはその塩 - Google Patents

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泰輔 高橋
田中　宏明
路則 赤岩
賢二 根来
久史 三原
秀義 藤
肇 高松
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アステラス製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a 2-aminothiazole derivative or a salt thereof, which is expected as an active ingredient of a pharmaceutical composition, particularly a pharmaceutical composition for treating bladder / urinary tract diseases involving bladder contraction via muscarinic M 3 receptor. .
  • the important role of the lower urinary tract is urine collection and urination, which are regulated by the cooperative action of the bladder and urethra. That is, during urine accumulation, the bladder smooth muscle relaxes and the urethral sphincter contracts to maintain a state of high urethral resistance and maintain urinary prohibition. On the other hand, during urination, the bladder smooth muscle contracts, the urethral smooth muscle relaxes, and the contraction of the external urethral sphincter is also suppressed.
  • Disorders in the lower urinary tract include urinary storage disorders such as overactive bladder that cannot retain urine during urine storage, and dysuria that cannot sufficiently drain urine during urination due to increased urethral resistance or decreased bladder contractile force. These two obstacles may occur together.
  • Urination disorder is induced by decreased bladder contractility during urination and increased urethral resistance, etc., dysuria, dysuria, decreased urinary line, prolonged urination, increased residual urine, decreased urination efficiency, etc. cause.
  • the decrease in bladder contraction force during urination is referred to as a low activity bladder or an uncontracted bladder.
  • Factors that decrease bladder contractility during urination are known to include aging, diabetes, prostatic hypertrophy, neurological diseases such as Parkinson's disease and multiple sclerosis, spinal cord injury, and neuropathy caused by pelvic surgery ( Reviews in Urology, 15: pp. 11-22 (2013)).
  • muscarinic receptor stimulation As a mechanism for inducing bladder contraction during urination, the involvement of muscarinic receptor stimulation is known. That is, during urination, the pelvic nerve, which is a parasympathetic nerve that governs the bladder, is excited and acetylcholine is released from the nerve endings. The released acetylcholine binds to a muscarinic receptor present in bladder smooth muscle and causes contraction of bladder smooth muscle (Journal of Pharmacological Sciences, 112: pp. 121-127 (2010)).
  • Muscarinic receptors are currently classified into five subtypes: M 1 , M 2 , M 3 , M 4 and M 5 , but the subtype involved in contraction in bladder smooth muscle is mainly M 3 (Pharmacological Reviews, 50: pp. 279-290 (1998), The Journal of Neuroscience, 22: pp. 10627-10632 (2002)).
  • Known therapeutic agents for reducing bladder contractility during urination include bethanechol chloride, a non-selective muscarinic receptor stimulant, and distigmine bromide, a cholinesterase inhibitor.
  • these drugs are known to have cholinergic side effects such as diarrhea, abdominal pain, and sweating.
  • cholinergic crisis may occur as a serious side effect, and caution is required for its use (Ubretide (registered trademark) 5 mg package insert, Torii Pharmaceutical Co., Ltd., Besacholine (registered trademark) powder 5) % Attached document, Eisai Co., Ltd.).
  • dysuria associated with benign prostatic hyperplasia is well known, which is characterized by partial occlusion of the urethra due to nodular hypertrophy of prostate tissue.
  • an adrenergic ⁇ 1 receptor antagonist is used as a therapeutic agent for dysuria associated with benign prostatic hyperplasia (Pharmacology, 65: pp. 119-128 (2002)).
  • the effectiveness of an adrenergic ⁇ 1 receptor antagonist for dysuria not caused by benign prostatic hypertrophy is unclear (Journal of Pharmacological Sciences, 112: pp. 121-127 (2010)).
  • Patent Document 1 discloses a compound represented by the following general formula (A)
  • Patent Document 2 discloses a compound represented by the following general formula (A1), and human c-myeloproliferative leukemia virus type P (c-Mpl). It has been described to have a Ba / F3 cell proliferating action and to have platelet-increasing activity.
  • R 3 and Ar 1 represent an optionally substituted aromatic heterocycle, etc. For other symbols, refer to the publication)
  • Patent Document 3 describes that a compound represented by the following general formula (B) has an AMP-activated protein kinase (AMPK) pathway activation action.
  • AMPK AMP-activated protein kinase pathway activation action.
  • Non-Patent Document 1 a compound represented by the following formula (C1) is described to be an allosteric enhancer of the muscarinic M 3 receptors.
  • Non-Patent Document 2 describes that WIN 62,577 represented by the following formula is a rat NK1 receptor antagonist and an allosteric enhancer of a muscarinic receptor.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition, in particular, a pharmaceutical composition for preventing or treating bladder / urinary tract diseases having muscarinic M 3 receptor positive allosteric modulator activity and involving bladder contraction via muscarinic M 3 receptor.
  • a novel compound expected as an active ingredient is provided.
  • the present inventors have proposed prevention or treatment of bladder / urinary tract diseases in which a 2-aminothiazole derivative has excellent muscarinic M 3 receptor positive allosteric modulator activity and bladder contraction via muscarinic M 3 receptor is involved.
  • the present invention was completed by knowing that it was expected as an agent. That is, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) or a salt thereof, and a compound of formula (I) or a salt thereof, and an excipient.
  • R 3a , R 3b , R 3c , R 3d the same or different, H, halogen, C 1-6 alkyl, halogeno C 1-6 alkyl, —OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3 -8 cycloalkyl or -O-halogeno C 1-6 alkyl;
  • R 3e is H, halogen, C 1-6 alkyl, halogeno C 1-6 alkyl, —OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3-8 cycloalkyl or —O -Halogeno C 1-6 alkyl
  • R 4 is H, halogen
  • the present invention also relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, and a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) or a salt thereof, and an excipient.
  • X CH or N
  • Y CR 3e or N
  • R 1 and R 2 the same or different, optionally substituted C 1-6 alkyl, or R 1 , R 2 and the adjacent nitrogen atom are combined to form an optionally substituted cyclic amino.
  • R 3a , R 3b , R 3c , R 3d , R 3e the same or different, H, halogen, C 1-6 alkyl, halogeno C 1-6 alkyl, —OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3-8 cycloalkyl or -O-halogeno C 1-6 alkyl;
  • R 4 is H, halogen or —OC 1-6 alkyl;
  • R 5 is H, C 1-6 alkyl or —NR 51 R 52 , Q: is an optionally substituted heterocyclylene, W: a bond, C 1-6 alkylene, —OC 1-6 alkylene or —N (R N ) —C 1-6 alkylene;
  • R 51 and R 52 are the same or different and each represents H or C 1-6 alkyl;
  • R N is H or C 1-6 alkyl, n: 0 or 1.
  • Patent Document 1 differs in structure from the compound of the present application in that an acyl group is substituted for the amino group at the 2-position of thiazole. Further, Patent Document 1 neither discloses nor suggests an action on a muscarinic receptor or an action on a bladder / urinary tract disease. Furthermore, Patent Document 2 does not disclose a specific compound in which ring B is thiazole in the compound of formula (B), nor does it disclose or suggest an action on a muscarinic receptor or an action on a bladder / urinary tract disease. .
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the present invention relates to a compound or pharmaceutical composition for preventing or treating bladder and urinary tract diseases bladder contraction is involved through the muscarinic M 3 receptor a salt thereof of formula (I).
  • the present invention also relates to a preventive or therapeutic agent of the formula (I) compound or muscarinic M 3 Bladder and urinary tract diseases bladder contraction through the receptor is involved a salt thereof of the.
  • the present invention also relates to the use of a compound of formula (I) or a salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for preventing or treating bladder / urinary tract diseases involving bladder contraction via muscarinic M 3 receptor, bladder M 3 compound or a salt thereof of the formula receptor via bladder contractions for bladder and urinary tract disease prevention or treatment involving (I), bladder contraction through the muscarinic M 3 receptor is involved - or a salt thereof urinary tract disease prevention or treatment formula for (I), and, via a muscarinic M 3 receptors which comprises administering to the subject a compound or an effective amount of a salt of formula (I)
  • the present invention relates to a method for preventing or treating bladder / urinary tract diseases involving the contraction of the bladder.
  • the “subject” is a human or other animal that needs the prevention or treatment, and as a certain aspect, it is a human that needs the prevention or treatment.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof has a muscarinic M 3 receptor positive allosteric modulator activity and is expected as a preventive or therapeutic agent for bladder / urinary tract diseases involving bladder contraction via the muscarinic M 3 receptor. Is done.
  • a “positive allosteric modulator” is a substance that binds to an allosteric site other than the ligand binding site, and mainly causes structural changes in the receptor, thereby increasing the binding force between the agonist and the receptor. It is a compound which has the effect
  • positive allosteric modulators themselves do not show agonistic effects, but enhance the effects of endogenous agonists.
  • positive allosteric modulators compared to agonists include: (1) Since it exhibits enhanced effects dependent on stimulation of endogenous agonists, side effects can be avoided, and (2) since it binds to other than the ligand binding site, high subtype selection It has been pointed out that there is a possibility of obtaining sexuality and (3) that desensitization seen with agonists is difficult to occur (Pharmacological Reviews, 63: pp. 59-126 (2011)).
  • muscarinic M 3 receptor positive allosteric modulator means a compound that enhances the action via muscarinic M 3 receptor in an agonist stimulation-dependent or nerve stimulation-dependent manner. Therefore, an effect of enhancing bladder contraction is expected only during urination, which may be useful as an agent for improving various symptoms associated with urination disorders. Further, it is expected that side effects derived from cholinergic activity known to betanecol chloride and distigmine bromide can be reduced by such a specific action during urination. In addition, muscarinic M 3 receptor positive allosteric modulator increases bladder contractile force during urination, so it can be expected to be effective for dysuria due to increased urethral resistance.
  • the muscarinic M 3 receptor positive allosteric modulator is expected to be useful as a preventive or therapeutic agent for bladder / urinary tract diseases involving bladder contraction via the muscarinic M 3 receptor.
  • the present inventors have newly found a compound that acts as the modulator and completed the present invention.
  • “Bladder / urinary tract diseases involving bladder contraction via muscarinic M 3 receptor” include, for example, underactive bladder, hypotonic bladder, asystolic bladder, detrusor hypoactivity, neurogenic bladder, urethra Insufficiency, detrusor-external urinary sphincter coordination dysfunction, overactive bladder, frequent urination, nocturia, urinary incontinence, benign prostatic hyperplasia, interstitial cystitis, chronic prostatitis and urinary tract stones
  • Alkyl is straight-chain alkyl and branched alkyl. Therefore, “C 1-6 alkyl” is linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and specifically includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl. , Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl or n-hexyl. C 1-4 alkyl is preferred. In some embodiments, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • Some embodiments include groups selected from the group consisting of methyl, ethyl, isopropyl and isobutyl. In some embodiments, it is methyl or ethyl. In one embodiment, it is methyl, and in another embodiment, it is ethyl.
  • Alkenyl includes straight-chain alkenyl and branched alkenyl. Accordingly, “C 2-6 alkenyl” is linear or branched alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, specifically, for example, vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, 1-methylvinyl, 1-methyl-2-propenyl, 1,3-butadienyl, 1,3-pentadienyl and the like.
  • alkylene refers to linear alkylene and branched alkylene. Accordingly, “C 1-6 alkylene” is a linear or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms, such as methylene, ethylene, propylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, methylmethylene, ethyl. Ethylene, 1,2-dimethylethylene, 1,1,2,2-tetramethylethylene and the like. One embodiment is C 1-3 alkylene, one embodiment is methylene or ethylene, one embodiment is methylene, and another embodiment is ethylene.
  • halogeno C 1-6 alkyl substituted with one or more halogen, C 1-6 alkyl. In one embodiment, it is C 1-6 alkyl substituted with 1 to 5 halogens, and in one embodiment is difluoromethyl or trifluoromethyl. One embodiment is trifluoromethyl.
  • Cycloalkyl is a saturated hydrocarbon ring group. Accordingly, “C 3-8 cycloalkyl” is a saturated hydrocarbon ring group having 3 to 8 ring members, and specifically, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl. . In some embodiments, C 3-6 cycloalkyl is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl, and in some embodiments, cyclopropyl.
  • “Saturated heterocycle” means a ring atom having 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, and bridged with C 1-6 alkylene
  • the sulfur atom as a ring-constituting atom is a 3- to 8-membered saturated ring which may be oxidized.
  • Cyclic amino is a 4- to 7-membered monovalent group having at least one nitrogen atom in the “saturated heterocycle”, wherein the nitrogen atom constituting the ring has a bond.
  • Specific examples include azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, 1,4-diazepanyl, 1,4-oxazepanyl or 1,4-thiazepanyl.
  • pyrrolidinyl, piperidinyl, azetidinyl, morpholinyl, or piperazinyl and in some embodiments, pyrrolidinyl, piperidinyl, or piperazinyl.
  • One embodiment is pyrrolidinyl, another embodiment is piperidinyl, and another embodiment is piperazinyl.
  • “Heterocyclylene” is a divalent group having at least one nitrogen atom in the “saturated heterocycle”, wherein the nitrogen atom constituting the ring and the other ring-constituting atoms have a bond.
  • pyrrolidine-diyl, piperidine-diyl, or piperazine-diyl are examples of the nitrogen atom constituting the ring and the other ring-constituting atoms have a bond.
  • Halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo. Some embodiments are fluoro, chloro or bromo, and some embodiments are fluoro or chloro. In one embodiment, it is fluoro, and in another embodiment, chloro.
  • Examples of the “cyclic amino” in the “optionally substituted cyclic amino formed by combining R 1 , R 2 and the adjacent nitrogen atom” in the formula (I) include azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl Or piperazinyl, and in one embodiment, pyrrolidinyl.
  • heterocyclylene in Q of formula (I) is pyrrolidine-diyl, piperidine-diyl, or piperazine-diyl, and as an embodiment, pyrrolidine-1,3-diyl, piperidine-1 , 4-diyl or piperazine-1,4-diyl, and in some embodiments, piperidine-diyl or piperazine-diyl, and in some embodiments, piperidine-1,4-diyl or piperazine-1,4 -It's a diyl.
  • heterocyclylene in Q of formula (I) is pyrrolidine-1,3-diyl or piperidine-1,4-diyl
  • the 3-position of the pyrrolidine or the 4-position of the piperidine is W Combine with.
  • An embodiment of W in the formula (I) is a bond, C 1-6 alkylene, —OC 1-6 alkylene or —N (R N ) —C 1-6 alkylene, and the “—OC 1-6 alkylene” O and "-N" on (R N) -C 1-6 alkylene "of N (R N) are both bind to Q.
  • An embodiment of W in formula (I) is —CH 2 —CH 2 — or —O—CH 2 —.
  • optionally substituted means unsubstituted or having 1 to 5 substituents.
  • those substituents may be the same or may mutually differ.
  • Preferred examples of the substituent in “optionally substituted cyclic amino” and “optionally substituted heterocyclylene” include the following group G.
  • Group G (a) substituted with one or more groups selected from the group consisting of —OH, —O— (C 1-6 alkyl), —CN, —SO 2 — (C 1-6 alkyl) and halogen.
  • substituents in the “optionally substituted C 1-6 alkyl” are groups described in (b) to (o) of the G group.
  • the substituent is selected from the group consisting of —OH, —OC 1-6 alkyl and C 3-8 cycloalkyl.
  • a preferred embodiment of the substituent in the “optionally substituted C 1-6 alkyl” in R 1 and R 2 includes —OC 1-6 alkyl or C 3-8 cycloalkyl. In some embodiments, it is methoxy or cyclopropyl. In one embodiment, it is methoxy and in another embodiment, cyclopropyl.
  • Preferred embodiments of the substituent in “R 1 , R 2 and the optionally substituted cyclic amino formed integrally by the nitrogen atom adjacent to them” include the groups (a) to (d) of G group described above. Group described in the above. In some embodiments, it is C 1-6 alkyl, —OC 1-6 alkyl, or C 3-8 cycloalkyl. In some embodiments, it is C 1-6 alkyl. In some embodiments, it is methyl or ethyl. In one embodiment, it is methyl, and in another embodiment, it is ethyl.
  • substituents allowed in the “optionally substituted heterocyclylene” in Q include the groups described in (a) to (c) and (f) of the G group.
  • One embodiment is methoxymethyl.
  • R 1 and R 2 are the same or different from each other and optionally substituted C 1-6 alkyl, or R 1 , R 2 and the nitrogen atom adjacent to them are combined and substituted A compound of formula (I) or a salt thereof, which may form a cyclic amino which may be present.
  • R 1 and R 2 are (i) the same or different from each other, -OC 1-6 alkyl or C 3-8 cycloalkyl optionally substituted by C 1-6 alkyl, or, (ii) R 1 , R 2 and the adjacent nitrogen atom together form an optionally substituted cyclic amino, wherein the cyclic amino is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl Or a salt thereof.
  • R 1 and R 2 are the same or different from each other, is -OC 1-6 alkyl or C 3-8 C 1-6 alkyl optionally substituted by cycloalkyl, formula (I) Or a salt thereof.
  • R 1 , R 2 and the nitrogen atom adjacent to them together form an optionally substituted cyclic amino, wherein the cyclic amino is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl A compound of (I) or a salt thereof.
  • R 1 , R 2 and the nitrogen atom adjacent to them may be combined and substituted with C 1-6 alkyl, —O—C 1-6 alkyl or C 3-8 cycloalkyl A compound of formula (I) or a salt thereof, which forms a good cyclic amino, wherein the cyclic amino is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl.
  • R 3a , R 3b , R 3c , R 3d and R 3e are the same or different from each other, and H, halogen, C 1-6 alkyl, halogeno C 1-6 alkyl, —OC 1-6 alkyl, C A compound of formula (I) or a salt thereof which is 2-6 alkenyl, C 3-8 cycloalkyl or —O-halogeno C 1-6 alkyl.
  • R 3a , R 3b , R 3c and R 3d are the same or different from each other, and H, halogen, C 1-6 alkyl, halogeno C 1-6 alkyl, —OC 1-6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 3-8 cycloalkyl or —O-halogeno C 1-6 alkyl;
  • Y is CR 3e
  • R 3e is H, halogen, C 1-6 alkyl, halogeno C 1-6 alkyl, —OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3-8 cycloalkyl or —
  • Y is CR 3e , R 3a , R 3c , R 3d and R 3e are the same or different from each other, H or halogen, and R 3b is halogeno C 1-6 alkyl A compound of (I) or a salt thereof.
  • (4-2) Formula (I) wherein Y is CR 3e , R 3a , R 3c , R 3d and R 3e are the same or different from each other, H or halogen, and R 3b is trifluoromethyl. Or a salt thereof.
  • Y is CR 3e , R 3a and R 3e are the same or different and are H, fluoro or chloro, R 3c and R 3d are both H, and R 3b is trifluoro A compound of formula (I) or a salt thereof which is methyl.
  • (4-4) a compound of formula (I), wherein Y is CR 3e , R 3a is chloro, R 3b is trifluoromethyl, and R 3c , R 3d and R 3e are all H, or Its salt.
  • (4-5) a compound of formula (I), wherein Y is CR 3e , R 3a , R 3c and R 3d are all H, R 3b is trifluoromethyl and R 3e is fluoro, or Its salt.
  • R 5 is H, C 1-6 alkyl or —NR 51 R 52 , and R 51 and R 52 are the same or different from each other and are H or C 1-6 alkyl, Compound or salt thereof.
  • (6-1) Compound of formula (I) wherein R 5 is H, C 1-6 alkyl or —NR 51 R 52 , and R 51 and R 52 are the same or different from each other and are C 1-6 alkyl Or a salt thereof.
  • (6-2) A compound of the formula (I) or a salt thereof, wherein R 5 is H or C 1-6 alkyl.
  • (6-3) A compound of formula (I) or a salt thereof, wherein R 5 is H or methyl.
  • (6-4) A compound of formula (I) or a salt thereof, wherein R 5 is H.
  • (6-5) A compound of the formula (I) or a salt thereof, wherein R 5 is methyl.
  • Q is —OC 1-6 alkyl; substituted with C 1-6 alkyl, —OC 1-6 alkyl or halogen optionally substituted with a group selected from the group consisting of —OH and halogen.
  • Q is heterocyclylene optionally substituted by -C 1-6 alkylene-OC 1-6 alkyl, wherein the heterocyclylene is piperidine-diyl or piperazine-diyl A compound of (I) or a salt thereof.
  • Q is heterocyclylene optionally substituted by —C 1-6 alkylene-OC 1-6 alkyl, wherein the heterocyclylene is piperidine-1,4-diyl or piperazine A compound of formula (I) or a salt thereof which is -1,4-diyl.
  • Q is heterocyclylene optionally substituted with methoxymethyl, wherein the heterocyclylene is piperidine-1,4-diyl or piperazine-1,4-diyl.
  • a compound of (I) or a salt thereof (7-5) A compound of formula (I) or a salt thereof, wherein Q is i) piperidine-1,4-diyl, or ii) piperazine-1,4-diyl optionally substituted with methoxymethyl . (7-6) The compound of formula (I) or a salt thereof, wherein Q is piperidine-1,4-diyl. (7-7) The compound of formula (I) or a salt thereof, wherein Q is piperazine-1,4-diyl optionally substituted with methoxymethyl.
  • W is a bond, C 1-6 alkylene, —OC 1-6 alkylene, or —N (R N ) —C 1-6 alkylene, and R N is H or C 1-6 alkyl.
  • W is a bond, C 1-6 alkylene, —OC 1-6 alkylene, or —N (R N ) —C 1-6 alkylene, and R N is C 1-6 alkyl.
  • (8-2) A compound of the formula (I) or a salt thereof, wherein W is C 1-6 alkylene or —OC 1-6 alkylene.
  • R 1 and R 2 are (3-5), R 3a , R 3b , R 3c , R 3d and R 3e are (4-2), The compound of formula (I) according to (10-2-A) or a salt thereof, wherein W is (8-3).
  • Specific examples of the compound of formula (I) include the following compounds or salts thereof. 3- (4- ⁇ 6-[(5- ⁇ [(2R, 5R) -2,5-dimethylpyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -4- [3-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-2-yl) amino] -5-fluoropyrimidin-4-yl ⁇ piperazin-1-yl) propanoic acid, 3- (4- ⁇ 6-[(5- ⁇ [(2R, 5R) -2,5-dimethylpyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -4- [3-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-2-yl) amino] -5-fluoro-2-methylpyrimidin-4-yl ⁇ piperazin-1-yl) propanoic acid, 3- (4- ⁇ 6-[(4- [4-Chloro-3- (
  • tautomers and geometric isomers may exist depending on the type of substituent.
  • the compound of the formula (I) may be described in only one form of an isomer, but the present invention includes other isomers, separated isomers, or those isomers. And mixtures thereof.
  • the compound of formula (I) may have an asymmetric carbon atom or axial asymmetry, and an optical isomer or diastereomer based on this may exist.
  • the present invention also includes separated optical isomers of the compound of formula (I) or a mixture thereof.
  • the present invention includes a pharmaceutically acceptable prodrug of the compound represented by the formula (I).
  • a pharmaceutically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted to an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or the like by solvolysis or under physiological conditions.
  • groups that form prodrugs include Prog. Med., 5, 157 2157-2161 (1985), “Development of Pharmaceuticals” (Yodogawa Shoten, 1990), Volume 7 Molecular Design 163-198, “Methods” and “Principles” in “Medicinal” Chemistry ”Vol. 47“ Prodrugs ”and“ Targeted Delivery ”(Wiley-VCH, 2010)”.
  • the salt of the compound of the formula (I) is a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the formula (I), and may form an acid addition salt or a salt with a base depending on the type of substituent. is there.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propanoic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid
  • Acid addition with organic acids such as lactic acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, ditoluoyl tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid Salts, salts with metal cations such as sodium, potassium, magnesium
  • the present invention also includes various hydrates and solvates of the compound of formula (I) and salts thereof, and crystalline polymorphic substances.
  • the present invention also includes compounds labeled with various radioactive or non-radioactive isotopes.
  • the compound of the formula (I) and a salt thereof can be produced by applying various known synthesis methods utilizing characteristics based on the basic structure or the type of substituent. At that time, depending on the type of functional group, it is effective in terms of production technology to replace the functional group with an appropriate protective group (a group that can be easily converted into the functional group) at the stage from the raw material to the intermediate. There is a case.
  • protecting groups include protecting groups shown in “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006)” by PGM Wuts and TW Greene. These may be appropriately selected according to the reaction conditions. In such a method, a desired compound can be obtained by introducing the protecting group and carrying out the reaction, and then removing the protecting group as necessary.
  • the prodrug of the compound of formula (I) introduces a specific group at the stage from the raw material to the intermediate as in the case of the protective group, or further reacts with the obtained compound of formula (I).
  • the reaction can be carried out by applying a method known to those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, dehydration and the like.
  • typical production methods of the compound of the formula (I) will be described. Each manufacturing method can also be performed with reference to the reference attached to the said description.
  • the manufacturing method of this invention is not limited to the example shown below.
  • This step is a step of obtaining the compound of formula (c) by the reaction of the compound of formula (a) with the compound of formula (b).
  • the leaving group L 1 include halogen, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy group and the like.
  • the compound of the formula (a) and the compound of the formula (b) are used, and the mixture is heated in a solvent inert to the reaction or in the absence of solvent from cooling to heating under reflux, preferably 0 ° C. To 90 ° C., usually for 0.1 hour to 5 days.
  • solvent used here are not particularly limited, but aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxyethane, Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chloroform, N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), ethyl acetate, acetonitrile, 1-methylpyrrolidin-2-one (NMP) And mixtures thereof.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxyethane
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chloroform, N, N-
  • This step is a step of obtaining the compound of the formula (e) by the reaction of the compound of the formula (c) and the compound of the formula (d).
  • the reaction conditions are the same as in the first step of the first production method. Moreover, the order of a 1st process and a 2nd process can also be replaced.
  • This step is a step of obtaining the compound of formula (Ia) by deprotecting the compound of formula (e).
  • This reaction is carried out by using the compound of the formula (e) and a deprotecting reagent and stirring in a solvent inert to the reaction or without solvent, under cooling to heating under reflux, usually for 0.1 hour to 5 days.
  • R is benzyl
  • this reaction can also be carried out by subjecting the compound of formula (e) to a hydrogenation reaction using a metal catalyst under a hydrogen atmosphere.
  • the solvent used here are not particularly limited, and examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol and n-propanol, DMF and THF.
  • the deprotecting reagent include, but are not limited to, bases such as aqueous sodium hydroxide and aqueous potassium hydroxide, and acids such as hydrochloric acid and trifluoroacetic acid.
  • bases such as aqueous sodium hydroxide and aqueous potassium hydroxide
  • acids such as hydrochloric acid and trifluoroacetic acid.
  • metal catalyst that can be used in the hydrogenation reaction include palladium carbon and palladium hydroxide.
  • This production method produces a compound of formula (Ib) from the compound of formula (a), wherein W is ethylene and Q is piperazine-1,4-diyl among the compounds of formula (I) which are the compounds of the present invention. Another way to do it.
  • This step is a step of obtaining the compound of the formula (g) by deprotection after the reaction of the compound of the formula (a) and the compound of the formula (f).
  • the leaving group L 2 include a halogen and a trifluoromethanesulfonyloxy group.
  • the protecting group P 0 include a t-butoxycarbonyl (Boc) group.
  • the compound of the formula (a) and the compound of the formula (f) are used in the same amount or in excess, and the mixture is inactive in the reaction in the presence of a palladium catalyst, a ligand and a base.
  • the mixture is stirred in a solvent under cooling to heating, preferably at room temperature to 150 ° C., usually for 0.1 hour to 5 days.
  • the solvent used here include, but are not limited to, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, N, N-dimethylformamide, acetonitrile or water, and mixtures thereof.
  • the palladium catalyst include palladium acetate and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium.
  • the ligands include 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene (dppf), 1,1'-binaphthalene-2,2'-diylbis (diphenylphosphine) (BINAP), 2-dicyclohexylphosphino -2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl (XPhos), dicyclohexyl (2 ', 6'-dimethoxybiphenyl-2-yl) phosphine (SPhos), tricyclohexylphosphine, di-tert-butyl (2', 4 ', 6'-triisopropylbiphenyl-2-yl) phosphine, (9,9-dimethyl-9H-xanthene-4,5-diyl) bis (diphenylphosphine), and the like.
  • dppf 1,1'-binaphthalene-2,2'-diyl
  • examples of the base include sodium tert-butoxide, lithium hexamethyldisilazide, potassium phosphate and the like.
  • Deprotection of the P 0 group can also be performed with reference to Wuts and Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th edition, John Wiley & Sons Inc, 2006. . [Reference] ⁇ Wolfe, J. P .; Wagaw, S .; Marcoux, J. F .; Buchwald, S. L. Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805 ⁇ Harwig, J. F. Acc. Chem. Res. 1998, 31, 852.
  • This step is a step of producing a compound of formula (i) by reaction of a compound of formula (g) with a compound of formula (h).
  • the compound (g) and the compound (h) are used in the same amount or in an excess amount, and the mixture is used in a solvent inert to the reaction from cooling to heating under reflux, preferably from 0 ° C to 100 ° C. Stir at 0.1 ° C. for usually 0.1 hour to 5 days.
  • Examples of the solvent used here are not particularly limited, but include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, methylene chloride, Examples include halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane and chloroform, DMF, NMP, DMSO, ethyl acetate, acetonitrile, ethanol, and mixtures thereof.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane
  • methylene chloride examples include halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane and chloroform, DMF, NMP, DMSO, ethyl acetate, acetonit
  • This step is a step of obtaining the compound of the formula (Ib) by deprotecting the compound of the formula (i).
  • the reaction conditions are the same as in the third step of the first production method.
  • This production method is another production method of the compound of formula (I).
  • This step is a reaction for obtaining the compound of formula (k) by the reaction of the compound of formula (a) with the compound of formula (j).
  • the reaction conditions are the same as in the first step of the second production method.
  • This step is a step of obtaining the compound of the formula (I) by deprotecting the compound of the formula (k).
  • the reaction conditions are the same as in the third step of the first production method.
  • This production method is a method for producing a compound of formula (Ic) in which Q is piperazine-1,4-diyl or piperidine-1,4-diyl and n is 1 among the compounds of formula (I). .
  • This step is a step of obtaining the compound of formula (n) by the reaction of the compound of formula (m) with the compound of formula (b). The reaction conditions are the same as in the first step of the first production method.
  • This step is a step of obtaining the compound of the formula (o) by the reaction of the compound of the formula (n) and the compound of the formula (d).
  • the reaction conditions are the same as in the first step of the first production method.
  • This step is a step of obtaining the compound of the formula (q) by the Mannich reaction using the compound of the formula (p) and formaldehyde with respect to the compound of the formula (o).
  • Albertson, NF Adopting the method shown in Journal of the American Chemical Society 1948, 70, 669 or Bhargava, PN, Sharma, SC; Bulletin of the Chemical Society of Japan 1965, 38, 909 Can do.
  • This step is a step of obtaining the compound of the formula (Ic) by deprotecting the compound of the formula (q).
  • the reaction conditions are the same as in the third step of the first production method.
  • the protecting group P 1 is an amino protecting group described in Wuts and Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis", 4th edition, John Wiley & Sons Inc, 2006. Examples thereof include an acetyl group.
  • This step is a step of obtaining a compound of formula (m) having 2-aminothiazole from a compound of formula (r).
  • a compound of formula (m) having 2-aminothiazole by reacting a compound of formula (r) with a brominating agent such as trimethylphenylammonium tribromide in a solvent inert to the reaction, followed by reaction with thiourea Can be obtained.
  • a brominating agent such as trimethylphenylammonium tribromide
  • This step is a step of protecting the amino group of the compound of the formula (m).
  • this reaction can be carried out with reference to “Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th edition, John Wiley & Sons Inc, 2006, by Wuts and Greene.
  • This step is a step for producing a compound of the formula (t) by introducing an acetoxymethyl group into the thiazole 5-position of the compound of the formula (s).
  • the compound of formula (s) can be reacted with an aqueous formaldehyde solution or paraformaldehyde in an acetic acid solvent and heated from room temperature or refluxed from room temperature.
  • this reaction can also be performed under microwave irradiation.
  • it can replace with an acetic acid solvent and can also make it react by adding acetic acid in a solvent inert to reaction, such as halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers. Further, the reaction can be carried out by further adding acetic anhydride.
  • This step is a step of producing a compound of formula (u) by reacting a compound of formula (p) with a compound of formula (t) under basic conditions.
  • This reaction is carried out with respect to the compound of formula (t) in an organic solvent inert to the reaction such as halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, esters, acetonitrile, DMF, DMSO, NMP, and the like.
  • an organic base such as N, N-diisopropylethylamine
  • the compound of formula (p) can be reacted.
  • it may replace with an organic base and may use the compound of a formula (p) excessively.
  • the reaction can be carried out from cooling to room temperature, from room temperature to heating, or from room temperature to reflux.
  • This step is a step of removing the protecting group of the compound of formula (u) to obtain the compound of formula (v).
  • this reaction can be carried out with reference to “Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th edition, John Wiley & Sons Inc, 2006, by Wuts and Greene.
  • This step is a step of obtaining the compound of formula (w) from the compound of formula (m). This reaction is carried out by brominating thiazole 5-position of the compound of formula (m) using a brominating agent such as N-bromosuccinimide, and then performing an ipso substitution reaction using the compound of formula (p). Reaction for obtaining a compound of formula (w).
  • the compounds of formula (I) are isolated and purified as free compounds, their salts, hydrates, solvates or polymorphic substances.
  • a salt of the compound of the formula (I) can also be produced by a conventional method. Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, fractional crystallization, and various fractional chromatography.
  • Various isomers can be produced by selecting an appropriate raw material compound, or can be separated by utilizing a difference in physicochemical properties between isomers.
  • optical isomers can be obtained by general optical resolution of racemates (for example, fractional crystallization leading to diastereomeric salts with optically active bases or acids, chromatography using chiral columns, etc.). Further, it can also be produced from a suitable optically active raw material compound.
  • Test Example 1 Evaluation of muscarinic M 3 receptor positive allosteric modulator activity a) human muscarinic M 3 Construction of receptor expression vector the human muscarinic M 3 receptor gene (GenBank Accession No.: NM_000740.2) the expression vector pcDNA3.1 (Registered trademark) (Life Technologies). Construction human muscarinic M 3 receptor expression vector b) human muscarinic M 3 receptor stably expressing cell, CHO-K1 cells (ATCC Number: was introduced to the CCL-61). The introduction was carried out using a gene introduction reagent Lipofectoamine (registered trademark) 2000 reagent (Life Technologies) according to the attached instructions.
  • Drug-resistant clones were cultured for 4 weeks in alpha Modified Eagle Minimum Essential Medium ( ⁇ -MEM) containing 2 mM L-glutamine, 10% fetal calf serum, 2.0 mg / mL Geneticin (registered trademark) (Life Technologies) Acquired.
  • ⁇ -MEM alpha Modified Eagle Minimum Essential Medium
  • Geneticin registered trademark
  • the suspension was dispensed into a 384 well plate (model number 353962, BD Biosciences) at 1.2 to 1.5 ⁇ 10 4 cells / well, and cultured overnight at 37 ° C. and 5% CO 2 .
  • Medium loading buffer assay buffer containing 3.1 ⁇ M Fluo 4-AM (Dojindo Laboratories) (Hanks Balanced Salt Solution (HBSS), 1 g / L BSA, 20 mM HEPES (pH 7.5), 2.5 mM probenecid)
  • the cells were washed with a plate washer ELx405 (registered trademark) (BIO-TEK Instrument) in which an assay buffer was set, and set in an intracellular Ca 2+ concentration measurement system (FLIPR tetra (registered trademark), Molecular Device).
  • FLIPR tetra registered trademark
  • the test substance was dissolved in DMSO.
  • a test substance (final concentration 1 or 10 ⁇ M) and carbachol (Sigma, final concentration 0.0024 nM to 10 ⁇ M) previously diluted with an assay buffer were set in FLIPR tetra (registered trademark).
  • Test substance was added to the cell in the device, carbachol was added to the cell about 5 minutes later, and the increase in intracellular Ca 2+ concentration due to carbachol was measured (excitation wavelength: 470-495 nm, fluorescence wavelength: 515-575 nm) .
  • Muscarinic M 3 receptor positive allosteric modulator activity was a shift to the low concentration side of carbachol concentration-response curve by the test substance as an indicator.
  • the EC 50 values The EC 50 value of carbachol in the absence of the test substance was divided by the EC 50 value in the presence of the test substance. For example, an EC 50 value of 0.1 [mu] M carbachol test substances absence value 10 becomes when The EC 50 values for carbachol in the presence of the test substance is 0.01 [mu] M, the test substance is a low concentration side and EC 50 values Indicates a 10-fold shift.
  • the 10 ⁇ M (double shift) column indicates the value when the final concentration of the test substance is 10 ⁇ M
  • the 1 ⁇ M (double shift) column indicates the value when the final concentration of the test substance is 1 ⁇ M. Indicates.
  • Muscarinic M 3 receptor positive allosteric modulator activity of example compounds of the present invention (magnification shift) shown in Table 1 and Table 2. However, Ex shows an Example number mentioned later (hereinafter the same).
  • Example compounds shown in Table 1 and Table 2 shifted the carbachol concentration response curve to the lower concentration side when 1 ⁇ M and 10 ⁇ M were added. Moreover, since it was separately confirmed that the compound alone did not change the intracellular Ca 2+ concentration for all of the Example compounds, it was confirmed that these compounds did not have muscarinic M 3 receptor agonist activity.
  • Test Example 2 Effect on contraction induced by electrical stimulation of the transurinary wall of the isolated rat bladder
  • the effect of the compound of the example of the present invention on the contraction induced by transmural electrical stimulation of the isolated rat bladder It measured by the method of. That is, a bladder specimen in the longitudinal direction having a width of about 2 mm and a length of about 10 mm was prepared from the bladder extracted from a female Sprague-Dawley (SD) strain (Japan SLC). The prepared bladder specimen was suspended in an organ bath filled with 10 mL of Krebs-Henseleite solution. The Krebs-Henseleite solution was aerated with 95% O 2 and 5% CO 2 and kept at 37 ° C.
  • test substance was cumulatively administered at the next concentration after the contraction response at a low concentration was stabilized.
  • the reaction was taken into a personal computer via PowerLab (registered trademark) (AD Instruments) and analyzed with LabChart (registered trademark) (AD Instruments).
  • the area under curve (AUC) of each contraction reaction was calculated, and the excised bladder contraction enhancement rate (% of pre) after the test substance treatment was calculated with the value before the test substance treatment as 100%.
  • Table 3 shows the rate of enhancement of isolated bladder contraction at 10 ⁇ M for some Example compounds. In addition, it was separately confirmed that none of the Example compounds subjected to this test induced contraction in the absence of electrical stimulation, and the compound alone did not exhibit bladder contraction.
  • the compound of the example tested in this test does not exhibit a contraction effect by the compound alone in the isolated rat bladder, but has an effect of enhancing transmural electrical stimulation-induced contraction.
  • Test Example 3 Effects on an increase in intravesical pressure induced by pelvic nerve electrical stimulation in anesthetized rats As an action of bladder contraction dependent on nerve stimulation in vivo, the effects of the compounds of Examples of the present invention on an increase in intravesical pressure induced by pelvic nerve electrical stimulation using rats The effect was measured by the following method. That is, using SD female rats (Japan SLC), the lower abdomen was dissected at the midline under pentobarbital anesthesia (50 mg / kg ip). After the ureters on both sides were ligated and cut, an intravesical pressure measurement cannula (PE-50) was inserted into the bladder through the mouth of the external urethra and fixed with a clip.
  • PE-50 intravesical pressure measurement cannula
  • the other end was connected to a pressure transducer and the intravesical pressure was measured.
  • the pelvic nerve near the bladder was detached and a nerve stimulation electrode (unique medical) was placed.
  • the abdominal cavity was filled with mineral oil (MP BIOMEDICALS).
  • the pelvic nerve is electrically stimulated using an electrical stimulator (Nihon Kohden) (stimulation voltage: 10 V, stimulation frequency: 8 Hz, pulse width: 0.3 ms, stimulation time: 10 seconds) This caused an increase in intravesical pressure.
  • the electrical stimulation was repeated every 2 minutes while adjusting the voltage, and the voltage was adjusted so that the increase in the intravesical pressure was about 50 to 70% of the 10 V stimulation. Thereafter, electrical stimulation at 10 minute intervals was repeated, and after the increase in bladder pressure due to electrical stimulation was stabilized 3 times or more, the test substance (dose 3 mg / kg) was administered at a volume of 1 mL / kg from a catheter placed in a vein. Then, the effect of the test substance on the increase in intravesical pressure was measured for 1 hour. The test substance was dissolved in water containing 10% DMSO and 10% cremophor. The reaction was taken into a personal computer via PowerLab (registered trademark) and analyzed with LabChart (registered trademark).
  • Calculate AUC for each increase in intravesical pressure calculate the rate of increase in intravesical pressure (% of pre) after treatment with the test substance, taking the average of 3 times before treatment with the test substance as 100%, and within 1 hour after administration of the compound Was taken as the effect of the test substance.
  • Table 4 shows the rate of increase in intravesical pressure (% of pre) when some Example compounds were administered at 3 mg / kg.
  • the compounds of formula (I) has been confirmed to have a muscarinic M 3 receptor positive allosteric modulator activity, also enhance nerve stimulation-dependent manner bladder contractions in in vitro, In vivo, it was confirmed that the increase in intravesical pressure increased in a nerve stimulation-dependent manner. Therefore, the compound of formula (I) is used for the prevention or treatment of bladder / urinary tract diseases involving bladder contraction via muscarinic M 3 receptor, particularly urination disorder or urinary storage disorder in bladder / urinary tract diseases. it can.
  • urination disorder or urinary storage disorder such as incontinence, prostatic hypertrophy, interstitial cystitis, chronic prostatitis and urinary calculus.
  • it can be used for the prevention or treatment of dysuria or dysuria in underactive bladder, hypotonic bladder, asystolic bladder, detrusor underactivity and neurogenic bladder.
  • the compound of the formula (I) does not show an agonistic action on the muscarinic M 3 receptor by itself and has a nerve contraction-enhancing bladder contraction enhancing action, the compound of formula (I) is derived from cholinergic activity reported to existing drugs. In terms of avoiding side effects, it can be a safer therapeutic agent.
  • a pharmaceutical composition containing one or more of the compounds of formula (I) or a salt thereof as an active ingredient is an excipient usually used in the art, that is, a pharmaceutical excipient or a pharmaceutical carrier.
  • Administration is oral by tablet, pill, capsule, granule, powder, liquid, etc., or injection such as intraarticular, intravenous, intramuscular, suppository, transdermal solution, ointment, transdermal Any form of parenteral administration using a patch, a transmucosal liquid, a transmucosal patch, an inhalant or the like may be used.
  • a solid composition for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active ingredients are mixed with at least one inert excipient.
  • the composition may contain an inert additive such as a lubricant, a disintegrant, a stabilizer and a solubilizing agent according to a conventional method. If necessary, tablets or pills may be coated with a sugar coating or a film of a gastric or enteric substance.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water. Or it contains ethanol.
  • the liquid composition may contain solubilizers, wetting agents, auxiliaries such as suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives in addition to the inert diluent.
  • the injection for parenteral administration contains a sterile aqueous or non-aqueous solution, suspension or emulsion.
  • aqueous solvent include distilled water for injection or physiological saline.
  • Non-aqueous solvents include alcohols such as ethanol.
  • Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, or solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending of a bactericidal agent or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • External preparations include ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions and the like. Contains commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like.
  • a transmucosal agent such as an inhalant or a nasal agent is used in a solid, liquid or semi-solid form, and can be produced according to a conventionally known method.
  • known excipients, and further pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be appropriately added.
  • an appropriate device for inhalation or insufflation can be used.
  • a known device such as a metered dose inhalation device or a nebulizer
  • the compound is administered alone or as a powder in a formulated mixture or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. be able to.
  • the dry powder inhaler or the like may be for single or multiple administration, and a dry powder or a powder-containing capsule can be used. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable propellant, for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane or carbon dioxide.
  • a suitable propellant for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane or carbon dioxide.
  • the appropriate daily dose is about 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 30 mg / kg, more preferably 0.1 to 10 mg / kg per body weight. Or in 2 to 4 divided doses.
  • the appropriate daily dose is about 0.0001 to 10 mg / kg per body weight, and is administered once to several times a day.
  • a transmucosal agent about 0.001 to 100 mg / kg per body weight is administered once to several times a day. The dose is appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age, sex, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is 0.01 to 100% by weight, and in one embodiment, 0.01 to 50% by weight of the active ingredient. Or more compounds of formula (I) or salts thereof.
  • the compound of the formula (I) can be used in combination with various therapeutic agents or preventive agents for diseases for which the compound of the formula (I) is considered to be effective.
  • the combination may be administered simultaneously, separately separately, or at desired time intervals.
  • the simultaneous administration preparation may be a compounding agent or may be separately formulated.
  • the manufacturing method of the compound of Formula (I) is demonstrated in detail.
  • this invention is not limited to the compound as described in the following Example.
  • the manufacturing method of a raw material compound is shown to a manufacture example.
  • the production method of the compound of the formula (I) is not limited to the production methods of the specific examples shown below, and the compound of the formula (I) may be a combination of these production methods or a person skilled in the art. It can also be produced by methods that are self-evident.
  • naming software such as ACD / Name (registered trademark, Advanced Chemistry Development, Inc.) may be used for naming compounds.
  • PSyn Production method of the compound of the production example (The number in the PSyn column is the corresponding raw material by the same method as the compound having the number as the production example compound number.
  • a compound in which the PSyn column is 2 means that it was produced in the same manner as the compound of Production Example 2
  • Syn a method for producing the Example compound (the number in the Syn column is , Indicates that the compound was produced using the corresponding starting material in the same manner as the compound having that number as the example compound number, for example, the compound in which the Syn column is 2 is the same as the compound of Example 2.
  • Str chemical structural formula (Me: methyl, Et: ethyl, i-Pr: isopropyl, c-Pr: cyclopropyl, tBu: tert-butyl, Boc: tert-butoxycarbonyl, Ac: each represents acetyl.
  • ESI + m / z value in mass spectrometry (ionization method ESI, unless otherwise noted [M + H] + )
  • ESI- m / z value in mass spectrometry (ionization method ESI, decline In the absence of [MH] - )
  • APCI / ESI + m / z value in mass spectrometry (APCI / ESI-MS (atmospheric pressure chemical ionization method APCI, APCI / ESI means simultaneous measurement of APCI and ESI.
  • concentration mol / L is expressed as M.
  • a 1M sodium hydroxide aqueous solution means a 1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution.
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water and filtered through celite. The filtrate was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol).
  • the obtained solid was washed with diisopropyl ether, filtered, dried, and acetic acid ⁇ 2-acetamido-4- [3-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-5-yl ⁇ Methyl (2.6 g) was obtained as a solid.
  • Phenyltrimethylammonium tribromide (143 g) was added to a mixture of 1- [3-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] ethanone (78 g) and tetrahydrofuran (625 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. . Insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue and ethanol (625 mL) were mixed, thiourea (35 g) was added, and the mixture was stirred at 65-75 ° C. for 2 hr. The reaction mixture was ice-cooled and water (625 mL) was added.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (15 mL) and water were added to the residue.
  • the mixture was extracted with chloroform-isopropanol, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol), and N- [4- [3-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -5- ⁇ [(2R) -2-methylpyrrolidine-1 -Il] methyl ⁇ -1,3-thiazol-2-yl) -4- (piperazin-1-yl) pyridin-2-amine (300 mg) was obtained as a solid.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the precipitated solid was washed with ethyl acetate and collected by filtration.
  • the solid obtained by filtration was combined, dispersed in ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained solid was washed with hexane, filtered and dried to give 4- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-2-amine (24 g) as a solid. Obtained.
  • Example 1 3-[(2S) -4- ⁇ 6-[(4- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5- ⁇ [(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -1,3-thiazol-2-yl) amino] -5-fluoropyrimidin-4-yl ⁇ -2- (methoxymethyl) piperazin-1-yl] ethyl propanoate (192 mg), ethanol (1.0 mL) and To a mixture of tetrahydrofuran (1.0 mL) was added 1 M aqueous sodium hydroxide solution (1.7 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr.
  • reaction mixture was neutralized with 1M hydrochloric acid (1.7 mL), and extracted with chloroform-isopropanol (4: 1). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Tetrahydrofuran (5.0 mL) and 4 M hydrogen chloride dioxane solution (0.28 mL) were added to the residue. The mixture was concentrated under reduced pressure to give 3-[(2S) -4- ⁇ 6-[(4- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5- ⁇ [(2R) -2-methylpyrrolidine.
  • Example 2 3- (4- ⁇ 2-[(4- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5- ⁇ [(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -1,3 -Thiazol-2-yl) amino] -3-fluoropyridin-4-yl ⁇ piperazin-1-yl) ethyl propanoate (137 mg), tetrahydrofuran (3.0 mL), ethanol (3.0 mL) and 1 M sodium hydroxide A mixture of aqueous solution (1.2 mL) was stirred at 60 ° C. for 2.5 hours.
  • Example 3 6-chloro-N- (4- [3-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -5- ⁇ [(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -1,3-thiazole- 2-yl) -2-methylpyrimidin-4-amine (453 mg), N, N-diisopropylethylamine (2.0 mL), 3- (piperazin-1-yl) propanoic acid ethyl dihydrochloride (750 mg) and NMP (10 mL) was stirred at 80 ° C. for 1 hour.
  • N, N-Diisopropylethylamine (2.0 mL) and 3- (piperazin-1-yl) propanoic acid ethyl dihydrochloride (750 mg) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 80 ° C. overnight.
  • Water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 4 6-chloro-N- (5- ⁇ [(2R, 5R) -2,5-dimethylpyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -4- [3-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 3-thiazol-2-yl) -5-fluoro-2-methylpyrimidin-4-amine (392 mg), ethyl 3- (piperazin-1-yl) propanoate (590 mg), N, N- A mixture of diisopropylethylamine (1.3 mL) and NMP (6.0 mL) was stirred at 80 ° C. for 2 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, water and ethyl acetate were added.
  • Example 5 3- (4- ⁇ 3-Fluoro-2-[(4- [3-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -5- ⁇ [(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -1,3-thiazol-2-yl) amino] pyridin-4-yl ⁇ piperazin-1-yl) propanoate tert-butyl (387 mg) and 4M hydrogen chloride in dioxane (18 mL) at room temperature And stirred overnight.
  • Example 6 4- (2-Chloropyridin-4-yl) piperazine-1-carboxylate tert-butyl (300 mg), 4- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5- ⁇ [(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -1,3-thiazol-2-amine (322 mg), (9,9-dimethyl-9H-xanthene-4,5-diyl) bis (diphenylphosphine) ( 500 mg), a mixture of cesium carbonate (1.2 g), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (400 mg), toluene (7.0 mL) and water (0.70 mL) was stirred at 100 ° C.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with chloroform-isopropanol. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain an oil (323 mg). Ethyl acrylate (0.13 mL) was added to a mixture of the obtained oil (323 mg) and ethanol (5.0 mL), and the mixture was stirred in a sealed tube at 100 ° C. for 30 minutes under microwave irradiation.
  • Example 7 3- (4- ⁇ 5-Fluoro-6-[(4- [6-methoxy-5- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -5- ⁇ [(2R) -2-methylpyrrolidine-1- Yl] methyl ⁇ -1,3-thiazol-2-yl) amino] pyrimidin-4-yl ⁇ piperazin-1-yl) ethyl propanoate (325 mg) and methanol (3.0 mL) in 1M aqueous sodium hydroxide solution (1.5 mL) was added and stirred at room temperature for 3 hours. Acetic acid (0.086 mL) was added to the reaction mixture.
  • Example 8 6-chloro-N- (5- ⁇ [(2R, 5R) -2,5-dimethylpyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -4- [3-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 3-thiazol-2-yl) -5-fluoropyrimidin-4-amine (373 mg), 3- (piperazin-1-yl) propanoic acid ethyl dihydrochloride (580 mg), N, N-diisopropylethylamine (1.3 mg) mL) and NMP (6.0 mL) were stirred at 80 ° C. for 2 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, water and ethyl acetate were added.
  • reaction mixture was diluted with ice water containing 1 M hydrochloric acid (1.1 mL) and saturated aqueous ammonium chloride solution, and extracted with ethyl acetate-isopropanol (4: 1). The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. To the residue were added tetrahydrofuran (8.0 mL) and 4M hydrogen chloride dioxane solution (1.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 min.
  • Example 10 3-[(2S) -4- ⁇ 5-Fluoro-6-[(4- [3-Fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -5- ⁇ [(2R) -2-methylpyrrolidine-1- Yl] methyl ⁇ -1,3-thiazol-2-yl) amino] pyrimidin-4-yl ⁇ -2- (methoxymethyl) piperazin-1-yl] ethyl propanoate (172 mg), ethanol (1.4 mL) and To a mixture of tetrahydrofuran (1.4 mL) was added 1 M aqueous sodium hydroxide solution (1.6 mL), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hr.
  • reaction mixture was neutralized with 1 M hydrochloric acid (1.6 mL) and extracted with chloroform-isopropanol (4: 1). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Tetrahydrofuran (5.0 mL) and 4M hydrogen chloride dioxane solution (0.25 mL) were added to the residue.
  • Example 11 3- (4- ⁇ 6-[(4- [3-Chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -5- ⁇ [(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -1,3 -Thiazol-2-yl) amino] -5-fluoropyrimidin-4-yl ⁇ piperazin-1-yl) ethyl propanoate (150 mg), ethanol (0.75 mL) and tetrahydrofuran (1.5 mL) in 1 M Aqueous sodium hydroxide (0.75 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours.
  • reaction mixture was diluted with ice water containing 1 M hydrochloric acid (0.75 mL) and saturated aqueous ammonium chloride solution, and extracted with chloroform-isopropanol (4: 1). The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Tetrahydrofuran (4.0 mL) and 4M hydrogen chloride dioxane solution (0.75 mL) were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes under an argon atmosphere.
  • Example 12 [(1- ⁇ 5-Fluoro-6-[(4- [3-Fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -5- ⁇ [(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -
  • ethanol (0.42 mL)
  • tetrahydrofuran (0.42 mL)
  • Add 1 M Aqueous sodium hydroxide solution (0.58 mL) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hr.
  • reaction mixture was neutralized with 1 M hydrochloric acid (0.58 mL), and extracted with chloroform-isopropanol (4: 1). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Tetrahydrofuran (5.0 mL) and 4 M hydrogen chloride dioxane solution (0.090 mL) were added to the residue.
  • Example 13 [(1- ⁇ 6-[(4- [3-Chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -5- ⁇ [(2R) -2-ethylpyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -1,3-
  • thiazol-2-yl amino] -5-fluoropyrimidin-4-yl ⁇ piperidin-4-yl) oxy] ethyl acetate (172 mg)
  • ethanol 2.0 mL
  • tetrahydrofuran 2.0 mL
  • reaction mixture was purified by ODS column chromatography (0.1% formic acid-acetonitrile). Tetrahydrofuran (4.0 ml) and 4M hydrogen chloride dioxane solution (0.70 ml) were added to the resulting residue.
  • the compound of the formula (I) or a salt thereof can be used as a muscarinic M 3 receptor positive allosteric modulator as a prophylactic or therapeutic agent for bladder / urinary tract diseases involving bladder contraction via the muscarinic M 3 receptor.

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Abstract

【課題】蓄尿障害、排尿障害及び下部尿路系疾患等の治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。 【解決手段】本発明者らは、２－アミノチアゾール誘導体が優れたムスカリンM3受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有し、ムスカリンM3受容体を介した膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患の予防又は治療剤として期待されることを知見して本発明を完成した。本発明の２－アミノチアゾール誘導体またはその塩は、ムスカリンM3受容体を介した膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患、例えば低活動膀胱等の排尿障害の予防又は治療剤として期待される。

Description

２－アミノチアゾール誘導体またはその塩
　本発明は医薬組成物、殊にムスカリンM3受容体を介した膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患の治療用医薬組成物の有効成分として期待される2-アミノチアゾール誘導体またはその塩に関する。
　下部尿路の重要な役割は蓄尿と排尿であるが、これらは膀胱と尿道の協調作用によって調節されている。すなわち、蓄尿時には膀胱平滑筋は弛緩し、尿道括約筋が収縮することで尿道抵抗の高い状態が維持され尿禁制が保たれる。一方、排尿時には膀胱平滑筋が収縮すると共に、尿道平滑筋は弛緩し、外尿道括約筋の収縮も抑制される。下部尿路の障害には、蓄尿時に尿を保持できない過活動膀胱などの蓄尿障害と、尿道抵抗の増加や膀胱収縮力の低下によって排尿時に十分に尿を排出できない排尿障害とがある。この2つの障害は併発することもある。
　排尿障害は、排尿時の膀胱収縮力の低下や尿道抵抗の増加等により誘発され、排尿困難、排尿時のいきみ、尿線の減弱、排尿時間の延長、残尿の増加、排尿効率の低下などを引き起こす。排尿時の膀胱収縮力の低下は、低活動膀胱や無収縮膀胱などと称される。この排尿時膀胱収縮力を低下させる要因としては、加齢、糖尿病、前立腺肥大症、パーキンソン病や多発性硬化症などの神経疾患、脊髄損傷、骨盤内手術による神経障害などが知られている（Reviews in Urology, 15:pp. 11-22 （2013））。
　排尿時膀胱収縮を惹起するメカニズムとして、ムスカリン受容体刺激の関与が知られている。すなわち、排尿時には膀胱を支配する副交感神経である骨盤神経が興奮し、神経終末からアセチルコリンが放出される。放出されたアセチルコリンは膀胱平滑筋に存在するムスカリン受容体に結合し、膀胱平滑筋の収縮が惹起される（Journal of Pharmacological Sciences, 112:pp. 121-127 (2010)）。ムスカリン受容体は現在M1, M2, M3, M4, M5の5種類のサブタイプに分類されているが、膀胱平滑筋において収縮に関与するサブタイプは主にM3であることが知られている（Pharmacological Reviews, 50:pp. 279-290 (1998)、The Journal of Neuroscience, 22:pp. 10627-10632 (2002)）。
　排尿時膀胱収縮力低下に対する治療薬としては、非選択的ムスカリン受容体刺激薬であるベタネコール塩化物やコリンエステラーゼ阻害薬であるジスチグミン臭化物が知られている。しかしながら、これらの薬剤では、下痢、腹痛、発汗などのコリン作動性の副作用が知られている。また、重大な副作用としてコリン作動性クリーゼが発現する場合があり、使用には注意が必要とされる（ウブレチド（登録商標）錠5 mg添付文書、鳥居薬品株式会社、ベサコリン（登録商標）散5% 添付文書、エーザイ株式会社）。
　一方、尿道抵抗の増加を引き起こす原因としては、前立腺肥大症に伴う排尿障害がよく知られており、これは前立腺組織の結節性肥大によって尿道が部分閉塞されることを特徴とする。現在、アドレナリンα1受容体拮抗薬が前立腺肥大症に伴う排尿障害の治療薬として使用されている（Pharmacology, 65:pp. 119-128 （2002））。一方、前立腺肥大症によらない排尿障害に対するアドレナリンα1受容体拮抗薬の有効性は、不明瞭である（Journal of Pharmacological Sciences, 112:pp. 121-127 (2010)）。
　更に膀胱収縮力の低下や尿道抵抗の増加により引き起こされる排尿障害においては、排尿後の残尿が認められることがある。増加した残尿は有効膀胱容量の低下を引き起こし、頻尿などの過活動膀胱症状や、水腎症といった重篤な症状を引き起こすことがある。
　排尿時の膀胱収縮力低下や尿道抵抗の増加に起因するこれらの膀胱・尿路系疾患やその症状に対する更に有効な治療薬が望まれている（Reviews in Urology, 15:pp. 11-22 （2013））。
　特許文献１には、下記一般式(A)で示される化合物が、特許文献２には下記一般式(A1)で示される化合物が、それぞれヒトc-myeloproliferative leukemia virus type P (c-Mpl)を介したBa/F3細胞増殖作用を有し、血小板増多活性を有することが記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 （式中R3及びAr1は置換されていてもよい芳香族ヘテロ環等を示す。その他の記号は当該公報を参照のこと）
　特許文献３には、下記一般式（B）で示される化合物がAMP活性化プロテインキナーゼ（AMP-activated protein kinase : AMPK）経路の活性化作用を有することが記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （式中環Bはヘテロアリーレン等を、Jは-NR13-等を、D1、D2及びD3はN、CH等を、Eは-NR1R2等を、R1,R2は隣接する窒素原子とともにヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、R4は置換されていてもよいアリール等を、Tは-NR8R9、ヘテロシクロアルキル等をそれぞれ示す。その他の記号は当該公報を参照のこと）
　非特許文献１には、下記式（C1）で示される化合物が、ムスカリンM3受容体のアロステリックエンハンサーであることが記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　非特許文献２には、下記式で示されるWIN 62,577が、ラットNK1受容体アンタゴニストであると共に、ムスカリン受容体のアロステリックエンハンサーであることが記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
国際公開第２００５／００７６５１号 国際公開第２００３／０６２２３３号 国際公開第２０１２／０１６２１７号
Molecular Pharmacology, 55: pp 778-786 (1999) Molecular Pharmacology, 62: pp 1492-1505 (2002)
　本発明は医薬組成物、殊にムスカリンM3受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有し、ムスカリンM3受容体を介した膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患の予防又は治療用医薬組成物の有効成分として期待される新規化合物を提供する。
　本発明者らは、２－アミノチアゾール誘導体が優れたムスカリンM3受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有し、ムスカリンM3受容体を介した膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患の予防又は治療剤として期待されることを知見して本発明を完成した。
　即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、
X：C-H又はNであり、
Y：C-R3e又はNであり、
R1、R2：同一又は互いに異なって、置換されていてもよいC1-6アルキル、又は、R1、R2及びそれらが隣接する窒素原子が一体となって、置換されていてもよい環状アミノを形成してもよく、
R3a、R3b、R3c、R3d：同一又は互いに異なって、H、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル又は-O-ハロゲノC1-6アルキルであり、
YがC-R3eである場合、R3eはH、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル又は-O-ハロゲノC1-6アルキルであり、
R4：H、ハロゲン又は-O-C1-6アルキルであり、
R5：H、C1-6アルキル又は-NR51R52であり、
Q：置換されていてもよいヘテロシクリレンであり、
W：結合、C1-6アルキレン、-O-C1-6アルキレン又は-N(RN)-C1-6アルキレンであり、
R51、R52：同一又は互いに異なってH又はC1-6アルキルであり、
RN：H又はC1-6アルキルであり、
n：0又は1である。）
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物にも関する。
式中、
X：C-H又はNであり、
Y：C-R3e又はNであり、
R1、R2：同一又は異なって、置換されていてもよいC1-6アルキル、又は、R1、R2及び隣接する窒素原子が一体となって、置換されていてもよい環状アミノを形成してもよく、
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e：同一又は異なって、H、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル又は-O-ハロゲノC1-6アルキルであり、
R4：H、ハロゲン又は-O-C1-6アルキルであり、
R5：H、C1-6アルキル又は-NR51R52であり、
Q：置換されていてもよいヘテロシクリレンであり、
W：結合、C1-6アルキレン、-O-C1-6アルキレン又は-N(RN)-C1-6アルキレンであり、
R51、R52：それぞれ同一又は異なってH又はC1-6アルキルであり、
RN：H又はC1-6アルキルであり、
n：0又は1である。
　なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
　また、前記特許文献１の化合物は、チアゾール2位のアミノ基にアシル基が置換している点で、本願化合物と構造を異にする。また、特許文献１にはムスカリン受容体に対する作用や膀胱・尿路系疾患に対する作用についても開示も示唆もない。
　さらに、前記特許文献２は、式（B）の化合物において環Bがチアゾールである具体的化合物の開示はなく、ムスカリン受容体に対する作用や膀胱・尿路系疾患に対する作用についても開示も示唆もない。
　また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。また、本発明は式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有するムスカリンM3受容体を介した膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患の予防又は治療用医薬組成物に関する。また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有するムスカリンM3受容体を介した膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患の予防又は治療剤に関する。
　また、本発明は、ムスカリンM3受容体を介した膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患予防又は治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、ムスカリンM3受容体を介した膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患予防又は治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、ムスカリンM3受容体を介した膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患予防又は治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなるムスカリンM3受容体を介した膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患予防又は治療方法に関する。なお、「対象」とは、その予防又は治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防又は治療を必要とするヒトである。
　式（Ｉ）の化合物又はその塩は、ムスカリンM3受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有し、ムスカリンM3受容体を介した膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患の予防又は治療剤として期待される。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　一般に、「ポジティブアロステリックモジュレーター」とは、リガンド結合部位とは別のアロステリック部位へ結合し、主に受容体の構造変化を起こすことにより、アゴニストと受容体の結合力を増加させ、アゴニストのシグナルレベルを変化させる作用を有する化合物である。生体内でポジティブアロステリックモジュレーターはそれ自身ではアゴニスト作用を示さず、内因性アゴニストの作用を増強する。アゴニストと比較したポジティブアロステリックモジュレーターの利点として、（１）内因性アゴニスト刺激依存的な作用増強を示すことから、副作用が回避できること、（２）リガンド結合部位以外へ結合することから、高いサブタイプ選択性が得られる可能性があること、（３）アゴニストで見られる脱感作を生じにくいこと、等が指摘されている（Pharmacological Reviews, 63:pp. 59-126 （2011））。
　本明細書において、「ムスカリンM3受容体ポジティブアロステリックモジュレーター」とは、アゴニスト刺激依存的または神経刺激依存的にムスカリンM3受容体を介した作用を増強する化合物を意味する。よって、排尿時のみに膀胱収縮増強作用が期待され、排尿障害に伴う各種症状の改善剤として有用である可能性がある。また、このような排尿時特異的な作用により、ベタネコール塩化物やジスチグミン臭化物に知られるコリン作動性由来の副作用を低減できることが期待される。また、ムスカリンM3受容体ポジティブアロステリックモジュレーターは排尿時の膀胱収縮力を高めるため，尿道抵抗の増加が原因の排尿障害にも効果が期待できる。これら排尿障害の改善による残尿の減少は、有効膀胱容量を増大させることにつながり、蓄尿機能の改善ならびに腎障害の低減が期待できる。このように、ムスカリンM3受容体ポジティブアロステリックモジュレーターはムスカリンM3受容体を介した膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患の予防又は治療剤として有用であることが期待される。本発明者らは当該モジュレーターとして作用する化合物を新たに見出して本発明を完成したものである。
　本明細書において、
　「ムスカリンM3受容体を介した膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患」としては、例えば、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋-外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎及び尿路結石等における排尿障害又は蓄尿障害であり、好ましくは、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動及び神経因性膀胱における排尿障害又は蓄尿障害である。
　「アルキル」とは、直鎖状のアルキル及び分枝状のアルキルである。従って、「C1-6アルキル」とは、直鎖状又は分枝状の炭素数が１～６のアルキルであり、具体的には、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル又はn-ヘキシルである。好ましくは、C1-4アルキルである。ある態様としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルである。ある態様としては、メチル、エチル、イソプロピル及びイソブチルからなる群から選択される基が挙げられる。ある態様としては、メチル又はエチルである。ある態様としては、メチルであり、別の態様としては、エチルである。
　「アルケニル」とは、直鎖状のアルケニル及び分枝状のアルケニルである。従って、「C2-6アルケニル」とは、直鎖状又は分枝状の炭素数が２～６のアルケニルであり、具体的には、例えばビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、1-メチルビニル、1-メチル-2-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル等である。ある態様としては、C2-4アルケニルであり、ある態様としては、ビニル又はプロペニルである。
　「アルキレン」とは、直鎖状のアルキレン及び分枝状のアルキレンである。従って、「C1-6アルキレン」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１～６のアルキレンであり、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン等である。ある態様としては、C1-3アルキレンであり、ある態様としては、メチレン又はエチレンであり、ある態様としては、メチレンであり、別の態様としてはエチレンである。
　「ハロゲノC1-6アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換された、C1-6アルキルである。ある態様としては、１～５個のハロゲンで置換されたC1-6アルキルであり、ある態様としては、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである。ある態様としては、トリフルオロメチルである。
　「シクロアルキル」とは、飽和炭化水素環基である。従って、「C3-8シクロアルキル」とは、環員数が３～８の飽和炭化水素環基であり、具体的には、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルである。ある態様としては、C3-6シクロアルキルである、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、ある態様としては、シクロプロピルである。
　「飽和ヘテロ環」とは、環構成原子として窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を有し、C1-6アルキレンで架橋されていてもよく、また、環構成原子としての硫黄原子は酸化されていてもよい３～８員の飽和環であり、具体的には、例えばアゼパン、ジアゼパン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペラジン、アゾカン、チオモルホリン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、オキサゾリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、オキサチオラン、オキシラン、オキセタン、ジオキソラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサンである。
　「環状アミノ」とは、前記「飽和ヘテロ環」のうち、少なくとも1つの窒素原子を有し、当該環を構成する窒素原子が結合手を有する４～７員の1価基である。具体的には、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、1,4-ジアゼパニル、1,4-オキサゼパニル又は1,4-チアゼパニルが挙げられる。ある態様としては、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリニル又はピペラジニルであり、ある態様としては、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルである。ある態様としてはピロリジニルであり、別の態様としては、ピペリジニルであり、別の態様としてはピペラジニルである。
　「ヘテロシクリレン」とは、前記「飽和ヘテロ環」のうち、少なくとも1つの窒素原子を有し、当該環を構成する窒素原子と他の環構成原子が結合手を有する2価基である。具体的には、例えば、ピロリジン-ジイル、ピペリジン-ジイル、又は、ピペラジン-ジイルである。
　「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。ある態様としては、フルオロ、クロロ又はブロモであり、ある態様としては、フルオロ又はクロロである。ある態様としては、フルオロであり、別の態様としては、クロロである。
　式（I）における「R1、R2及びそれらが隣接する窒素原子が一体となって形成する置換されていてもよい環状アミノ」における「環状アミノ」のある態様としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルであり、ある態様としては、ピロリジニルである。
　式（I）のQにおける「ヘテロシクリレン」のある態様としては、ピロリジン-ジイル、ピペリジン-ジイル、又は、ピペラジン-ジイルであり、ある態様としては、ピロリジン-1,3-ジイル、ピペリジン-1,4-ジイル、又は、ピペラジン-1,4-ジイルであり、ある態様としては、ピペリジン-ジイル又はピペラジン-ジイルであり、ある態様としては、ピペリジン-1,4-ジイル又はピペラジン-1,4-ジイルである。
　また、式（I）のQにおける「ヘテロシクリレン」が、ピロリジン-1,3-ジイル又はピペリジン-1,4-ジイルである場合、該ピロリジンの3位又は該ピペリジンの4位は、それぞれWと結合する。
　式（I）のWのある態様としては、結合、C1-6アルキレン、-O-C1-6アルキレン又は-N(RN)-C1-6アルキレンであり、当該「-O-C1-6アルキレン」のO及び「-N(RN)-C1-6アルキレン」のN(RN)は、いずれもQと結合する。
式（I）のWのある態様としては、-CH2-CH2-又は-O-CH2-である。
　本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１～５個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
　「置換されていてもよい環状アミノ」及び「置換されていてもよいヘテロシクリレン」において好ましい置換基としては、例えば下記G群の基が挙げられる。
G群
（ａ）-OH、-O-(C1-6アルキル)、-CN、-SO2-(C1-6アルキル)及びハロゲンからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキル、
（ｂ）-OH、
（ｃ）-O-(-OH、-O-(C1-6アルキル)、-CN、-SO2-(C1-6アルキル)及びハロゲンからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキル)、
（ｄ）C3-8シクロアルキル、
（ｅ）-O-（C3-8シクロアルキル）、
（ｆ）ハロゲン、
（ｇ）-CN、
（ｈ）-SO2-(C1-6アルキル)、
（ｉ）-CO2-(C1-6アルキル)及び-COOH、
（ｊ）-CO-N(C1-6アルキル)2、-CO-NH(C1-6アルキル)及び-CONH2、
（ｋ）-CO-(C1-6アルキル)、
（ｌ）-SO2-N(C1-6アルキル)2、-SO2-NH(C1-6アルキル)及び-SO2NH2、
（ｍ）-N(C1-6アルキル)2、-NH(C1-6アルキル)及び-NH2、
（ｎ）飽和ヘテロ環基、
（ｏ）-O-飽和ヘテロ環基、及び
（ｐ）オキソ。
　また、「置換されていてもよいC1-6アルキル」において好ましい置換基としては、前記G群の（ｂ）～（ｏ）に記載される基である。ある態様としては、-OH、-O-C1-6アルキル及びC3-8シクロアルキルからなる群から選択される置換基である。
　R1及びR2における「置換されていてもよいC1-6アルキル」において好ましい置換基のある態様としては、-O-C1-6アルキル又はC3-8シクロアルキルが挙げられる。ある態様としては、メトキシ又はシクロプロピルである。ある態様としては、メトキシであり、別の態様としてはシクロプロピルである。
　「R1、R2及びそれらが隣接する窒素原子が一体となって形成する置換されていてもよい環状アミノ」において好ましい置換基のある態様としては、前記G群の(ａ)～(ｄ)に記載の基が挙げられる。ある態様としては、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル又はC3-8シクロアルキルである。ある態様としては、C1-6アルキルである。ある態様としては、メチル又はエチルである。ある態様としては、メチルであり、別の態様としてはエチルである。
　Qにおける「置換されていてもよいヘテロシクリレン」において許容される置換基のある態様としては、前記G群の(ａ)～(ｃ)及び（ｆ）に記載の基が挙げられる。ある態様としては、-O-C1-6アルキル；-OH及びハロゲンからなる群から選択される基で置換されていてもよいC1-6アルキル、-O-C1-6アルキル又はハロゲンである。ある態様としては、-O-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキルである。ある態様としてはメトキシメチルである。
　式（Ｉ）の化合物又はその塩のある態様を以下に示す。
（１）Xが、C-H又はNである式（I）の化合物又はその塩。
（１－１）XがC-Hである、式（I）の化合物又はその塩。
（１－２）XがNである、式（I）の化合物又はその塩。
（２）YがC-R3e又はNである、式（I）の化合物又はその塩。
（２－１）YがC-R3eである、式（I）の化合物又はその塩。
（２－２）YがNである、式（I）の化合物又はその塩。
（３）R1及びR2が、同一又は互いに異なって、置換されていてもよいC1-6アルキル、又は、R1、R2及びそれらが隣接する窒素原子が一体となって、置換されていてもよい環状アミノを形成してもよい、式（I）の化合物又はその塩。
（３－１）R1及びR2が、
(i)　同一又は互いに異なって、-O-C1-6アルキル又はC3-8シクロアルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル、又は、
(ii)　R1、R2及びそれらが隣接する窒素原子が一体となって、置換されていてもよい環状アミノを形成し、当該環状アミノがアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルである、式（I）の化合物又はその塩。
（３－２）R1及びR2が、同一又は互いに異なって、-O-C1-6アルキル又はC3-8シクロアルキルで置換されていてもよいC1-6アルキルである、式（I）の化合物又はその塩。
（３－３）R1、R2及びそれらが隣接する窒素原子が一体となって、置換されていてもよい環状アミノを形成し、当該環状アミノがアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルである、式（I）の化合物又はその塩。
（３－４）R1、R2及びそれらが隣接する窒素原子が一体となって、C1-6アルキル、-O- C1-6アルキル又はC3-8シクロアルキルで置換されていてもよい環状アミノを形成し、当該環状アミノがアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルである、式（I）の化合物又はその塩。
（３－５）R1、R2及びそれらが隣接する窒素原子が一体となって、1個若しくは2個のC1-6アルキルで置換されたピロリジンを形成する、式（I）の化合物又はその塩。
（３－６）R1、R2及びそれらが隣接する窒素原子が一体となって、1個若しくは2個のメチルで置換されたピロリジンを形成する、式（I）の化合物又はその塩。
（３－７）R1、R2及びそれらが隣接する窒素原子が一体となって、1個のメチルで置換されたピロリジンを形成する、式（I）の化合物又はその塩。
（３－８）R1、R2及びそれらが隣接する窒素原子が一体となって、2個のメチルで置換されたピロリジンを形成する、式（I）の化合物又はその塩。
（４）R3a、R3b、R3c、R3d及びR3eが、同一又は互いに異なって、H、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル又は-O-ハロゲノC1-6アルキルである、式（I）の化合物又はその塩。
（４－Ａ）R3a、R3b、R3c及びR3dが同一又は互いに異なって、H、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル又は-O-ハロゲノC1-6アルキルであり、
YがC-R3eである場合、R3eは、H、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル又は-O-ハロゲノC1-6アルキルである、式（I）の化合物又はその塩。
（４－１）YがC-R3eであり、R3a、R3c、R3d及びR3eが、同一又は互いに異なって、H又はハロゲンであり、R3bがハロゲノC1-6アルキルである、式（I）の化合物又はその塩。
（４－２）YがC-R3eであり、R3a、R3c、R3d及びR3eが、同一又は互いに異なって、H又はハロゲンであり、R3bがトリフルオロメチルである、式（I）の化合物又はその塩。
（４－３）YがC-R3eであり、R3a及びR3eが、同一又は互いに異なって、H、フルオロ又はクロロであり、R3c、R3dがいずれもHであり、R3bがトリフルオロメチルである式（I）の化合物又はその塩。
（４－４）YがC-R3eであり、R3aがクロロであり、R3bがトリフルオロメチルであり、R3c、R3d及びR3eがいずれもHである、式（I）の化合物又はその塩。
（４－５）YがC-R3eであり、R3a、R3c及びR3dがいずれもHであり、R3bがトリフルオロメチルであり、R3eがフルオロである、式（I）の化合物又はその塩。
（５）R4が、H、ハロゲン又は-O-C1-6アルキルである、式（I）の化合物又はその塩。
（５－１）R4がH又はハロゲンである、式（I）の化合物又はその塩。
（５－２）R4がH又はフルオロである、式（I）の化合物又はその塩。
（５－３）R4がHである、式（I）の化合物又はその塩。
（５－４）R4がフルオロである、式（I）の化合物又はその塩。
（６）R5が、H、C1-6アルキル又は-NR51R52であり、R51及びR52が、同一又は互いに異なってH又はC1-6アルキルである、式（I）の化合物又はその塩。
（６－１）R5がH、C1-6アルキル又は-NR51R52であり、R51及びR52が、同一又は互いに異なってC1-6アルキルである、式（I）の化合物又はその塩。
（６－２）R5がH又はC1-6アルキルである、式（I）の化合物又はその塩。
（６－３）R5がH又はメチルである、式（I）の化合物又はその塩。
（６－４）R5がHである、式（I）の化合物又はその塩。
（６－５）R5がメチルである、式（I）の化合物又はその塩。
（７）Qが、置換されていてもよいヘテロシクリレンである、式（I）の化合物又はその塩。
（７－１）Qが、置換されていてもよいヘテロシクリレンであって、当該ヘテロシクリレンがピロリジン-ジイル、ピペリジン-ジイル又はピペラジン-ジイルである、式（I）の化合物又はその塩。
（７－１－Ａ）Qが、置換されていてもよいヘテロシクリレンであって、当該ヘテロシクリレンがピロリジン-1,3-ジイル、ピペリジン-1,4-ジイル又はピペラジン-1,4-ジイルである、式（I）の化合物又はその塩。
（７－２）Qが、-O-C1-6アルキル；-OH及びハロゲンからなる群から選択される基で置換されていてもよいC1-6アルキル、-O-C1-6アルキル又はハロゲンで置換されていてもよいヘテロシクリレンであって、当該ヘテロシクリレンがピペリジン-ジイル又はピペラジン-ジイルである、式（I）の化合物又はその塩。
（７－３）Qが、-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキルで置換されていてもよいヘテロシクリレンであって、当該ヘテロシクリレンがピペリジン-ジイル又はピペラジン-ジイルである、式（I）の化合物又はその塩。
（７－３－Ａ）Qが、-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキルで置換されていてもよいヘテロシクリレンであって、当該ヘテロシクリレンがピペリジン-1,4-ジイル又はピペラジン-1,4-ジイルである、式（I）の化合物又はその塩。
（７－４）Qが、メトキシメチルで置換されていてもよいヘテロシクリレンであって、当該ヘテロシクリレンがピペリジン-ジイル又はピペラジン-ジイルである、式（I）の化合物又はその塩。
（７－４－Ａ）Qが、メトキシメチルで置換されていてもよいヘテロシクリレンであって、当該ヘテロシクリレンがピペリジン-1,4-ジイル又はピペラジン-1,4-ジイルである、式（I）の化合物又はその塩。
（７－５）Qが、i)ピペリジン-1,4-ジイル、又は、ii)メトキシメチルで置換されていてもよいピペラジン-1,4-ジイルである、式（I）の化合物又はその塩。
（７－６）Qが、ピペリジン-1,4-ジイルである、式（I）の化合物又はその塩。
（７－７）Qが、メトキシメチルで置換されていてもよいピペラジン-1,4-ジイルである、式（I）の化合物又はその塩。
（８）Wが、結合、C1-6アルキレン、-O-C1-6アルキレン又は-N(RN)-C1-6アルキレンであり、RNが、H又はC1-6アルキルである、式（I）の化合物又はその塩。
（８－１）Wが、結合、C1-6アルキレン、-O-C1-6アルキレン又は-N(RN)-C1-6アルキレンであり、RNが、C1-6アルキルである、式（I）の化合物又はその塩。
（８－２）Wが、C1-6アルキレン又は-O-C1-6アルキレンである、式（I）の化合物又はその塩。
（８－３）Wが、-CH2-CH2-又は-O-CH2-である、式（I）の化合物又はその塩。
（８－４）Wが、-CH2-CH2-である、式（I）の化合物又はその塩。
（８－５）Wが、-O-CH2-である、式（I）の化合物又はその塩。
（９）nが0又は1である、式（I）の化合物又はその塩。
（９－１）nが0である、式（I）の化合物又はその塩。
（９－２）nが1である、式（I）の化合物又はその塩。
（１０）前記（１）～（９－２）に記載の各基のいずれかの態様のうち、矛盾しない任意の二以上の組み合わせである式（I）の化合物又はその塩。例えば、以下に示す化合物又はその塩。
（１０－１）
Xが（１）であり、
Yが（２）であり、
R1及びR2が（３－１）であり、
R3a、R3b、R3c、R3d及びR3eが（４）であり、
R4が（５）であり、
R5が（６）であり、
Qが（７－１）であり、
Wが（８－１）であり、
nが（９）である、式（I）の化合物又はその塩。
（１０－１－Ａ）
Xが（１）であり、
Yが（２）であり、
R1及びR2が（３－１）であり、
R3a、R3b、R3c、R3d及びR3eが（４－Ａ）であり、
R4が（５）であり、
R5が（６）であり、
Qが（７－１－Ａ）であり、
Wが（８－１）であり、
nが（９）である、式（I）の化合物又はその塩。
（１０－２）
Xが（１－２）であり、
Yが（２－１）であり、
R1及びR2が（３－４）であり、
R3a、R3b 、R3c、R3d及びR3eが（４－１）であり、
R4が（５－１）であり、
R5が（６－２）であり、
Qが（７－３）であり、
Wが（８－２）であり、
nが（９－２）である、式（I）の化合物又はその塩。
（１０－２－Ａ）
Xが（１－２）であり、
Yが（２－１）であり、
R1及びR2が（３－４）であり、
R3a、R3b 、R3c、R3d及びR3eが（４－１）であり、
R4が（５－１）であり、
R5が（６－２）であり、
Qが（７－３－Ａ）であり、
Wが（８－２）であり、
nが（９－２）である、式（I）の化合物又はその塩。
（１０－３）
R1及びR2が（３－５）であり、
R3a、R3b、R3c、R3d及びR3eが（４－２）であり、
Wが、（８－３）である、（１０－２）記載の式（I）の化合物又はその塩。
（１０－３－Ａ）
R1及びR2が（３－５）であり、
R3a、R3b、R3c、R3d及びR3eが（４－２）であり、
Wが、（８－３）である、（１０－２－Ａ）記載の式（I）の化合物又はその塩。
　式（I）の化合物の具体的な例として、以下の化合物又はその塩が挙げられる。
3-(4-{6-[(5-{[(2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸、
3-(4-{6-[(5-{[(2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-5-フルオロ-2-メチルピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸、
3-(4-{6-[(4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸、
3-[(2S)-4-{5-フルオロ-6-[(4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸)、
[(1-{5-フルオロ-6-[(4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}ピペリジン-4-イル)オキシ]酢酸、
3-[(2S)-4-{6-[(4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸、
[(1-{6-[(4-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-エチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}ピペリジン-4-イル)オキシ]酢酸、
3-(4-{6-[(4-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸、
3-(4-{6-[(4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-2-メチルピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸、
3-(4-{5-フルオロ-6-[(4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸、及び
3-(4-{5-フルオロ-6-[(4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-2-メチルピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸。
　式（I）の化合物の具体的化合物のうち、別の態様としては以下の化合物又はその塩が挙げられる。
3-(4-{6-[(4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸、
3-(4-{2-[(4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ピリジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸、
3-(4-{6-[(4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-5-メトキシピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸、
3-(4-{3-フルオロ-2-[(4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ピリジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸、
3-{4-[6-({4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[イソプロピル(2-メトキシエチル)アミノ]-1,3-チアゾール-2-イル}アミノ)-2-メチルピリミジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}プロパン酸、
3-{4-[6-({4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[(3S)-3-メトキシピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-2-イル}アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}プロパン酸、
N-[(3S)-1-{5-フルオロ-6-[(4-[3-フルオロ5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}ピロリジン-3-イル]-N-メチル-β-アラニン、
1-{5-フルオロ-6-[(4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-4-メトキシピペリジン-4-カルボン酸、
3-[4-{5-フルオロ-6-[(4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-2-(フルオロメチル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸、
3-(4-{6-[(4-[3-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸、
3-[(2S)-4-{6-[(4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-2-(フルオロメチル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸、
(4-{6-[(4-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)酢酸、
3-(1-{6-[(4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-2-メチルピリミジン-4-イル}ピペリジン-4-イル)プロパン酸、
3-(4-{2-(ジメチルアミノ)-6-[(4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸、
3-{[(3R)-1-{6-[(4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-2-メチルピリミジン-4-イル}ピロリジン-3-イル]オキシ}プロパン酸、
3-{4-[6-({5-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}プロパン酸、及び
3-(4-{5-フルオロ-6-[(4-[6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸。
　式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体又はジアステレオマーが存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻　分子設計163-198や、「Methods and Principles in Medicinal Chemistry 第47巻 Prodrugs and Targeted Delivery(Wiley-VCH、2010年)」に示される基が挙げられる。
　また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属陽イオンとの塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン、リシン、オルニチン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
　さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
（製造法）
　式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に示される保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行ったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
　また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
　以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
（第一製法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 (式中、RはC1-6アルキル又はベンジルを示し、L1は脱離基を示し、AはN又はCHを示す。以下同様。)
　本製法は式(ａ)の化合物から、本発明化合物である式(Ｉ)の化合物のうち、Qがピペラジン-1,4-ジイル又はピペリジン-1,4-ジイルである、式（Ｉａ）の化合物を製造する方法である。
（第一工程）
　本工程は、式（ａ）の化合物と式（ｂ）の化合物との反応により式（ｃ）の化合物を得る工程である。ここで、脱離基L1の例には、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ基等が含まれる。
　この反応では、式（ａ）の化合物と式（ｂ）の化合物とを用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から90℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、酢酸エチル、アセトニトリル、1-メチルピロリジン-2-オン（NMP）及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
（第二工程）
　本工程は、式（ｃ）の化合物と式（ｄ）の化合物との反応により式（ｅ）の化合物を得る工程である。反応条件は第一製法の第一工程と同様である。また、第一工程と第二工程の順番を入れ替えることもできる。
（第三工程）
　本工程は、式（ｅ）の化合物を脱保護することにより、式（Ｉａ）の化合物を得る工程である。
　この反応では、式(ｅ)の化合物と脱保護試薬を用い、反応に不活性な溶媒中又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、通常0.1時間から5日間撹拌することによって行われる。又は、Rがベンジルの場合は、本反応は式(ｅ)の化合物を水素雰囲気下、金属触媒を用いる水素添加反応に付すことで行うこともできる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、メタノール、エタノール、n-プロパノール等のアルコール類、DMFやTHF等が挙げられる。また、上記溶媒と水との混合溶媒にすることで反応に好適な場合がある。脱保護試薬の例としては、特に限定はされないが、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等の塩基、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸が挙げられる。また、水素添加反応の際に用いることができる金属触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム等が挙げられる。
（第二製法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、L2は脱離基を、P0は保護基を示す。以下同様）
　本製法は式(ａ)の化合物から、本発明化合物である式(I)の化合物のうち、Wがエチレンであり、Qがピペラジン-1,4-ジイルである式（Ｉｂ）の化合物を製造する別の方法である。
（第一工程）
　本工程は、式（ａ）の化合物と式（ｆ）の化合物との反応の後、脱保護により式（ｇ）の化合物を得る工程である。ここで、脱離基L2の例として、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。また、保護基P0の例として、t-ブトキシカルボニル（Boc）基等が挙げられる。
　この反応では、式（ａ）の化合物と式（ｆ）の化合物とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、パラジウム触媒、配位子及び塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは室温～150℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。パラジウム触媒の例としては、酢酸パラジウムやトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等を挙げることができる。また、配位子としては、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)、1,1'-ビナフタレン-2,2'-ジイルビス(ジフェニルホスフィン)（BINAP）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（XPhos）、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン（SPhos）、トリシクロヘキシルホスフィン、ジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)等が挙げることができる。さらに、塩基の例としては、ナトリウム-tert-ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、リン酸カリウム等を挙げることができる。
　また、P0基の脱保護は、ウッツ(Wuts)及びグリーン(Greene)著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版、John Wiley & Sons Inc、2006年を参照して実施することができる。
〔文献〕
・Wolfe, J. P.; Wagaw, S.; Marcoux, J. F.; Buchwald, S. L. Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805
・Harwig, J. F. Acc. Chem. Res. 1998, 31, 852.
（第二工程）
　本工程は式(ｇ)の化合物と式(ｈ)の化合物との反応により、式（ｉ）の化合物を製造する工程である。
　この反応では、化合物（ｇ）と化合物（ｈ）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から100℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、DMF、NMP、DMSO、酢酸エチル、アセトニトリル、エタノール及びこれらの混合物が挙げられる。ピペリジン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
〔文献〕
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」16巻(2005年)(丸善)
（第三工程）
　本工程は、式（ｉ）の化合物を脱保護することにより、式（Ｉｂ）の化合物を得る工程である。反応条件は第一製法の第三工程と同様である。
（第三製法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　本製法は式（Ｉ）の化合物の別の製造方法である。
（第一工程）
　本工程は式（ａ）の化合物と式（ｊ）の化合物との反応により、式（ｋ）の化合物を得る反応である。反応条件は第二製法の第一工程と同様である。
（第二工程）
　本工程は、式（ｋ）の化合物を脱保護することにより、式（Ｉ）の化合物を得る工程である。反応条件は第一製法の第三工程と同様である。
（第四製法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　本製法は式（Ｉ）の化合物のうち、Qがピペラジン-1,4-ジイル又はピペリジン-1,4-ジイルであり、ｎが１である、式（Ｉｃ）の化合物を製造する方法である。
（第一工程）
　本工程は、式（ｍ）の化合物と式（ｂ）の化合物との反応により式（ｎ）の化合物を得る工程である。反応条件は第一製法の第一工程と同様である。
（第二工程）
　本工程は、式（ｎ）の化合物と式（ｄ）の化合物との反応により式（ｏ）の化合物を得る工程である。反応条件は第一製法の第一工程と同様である。
（第三工程）
　本工程は、式（ｏ）の化合物に対して、式（ｐ）の化合物及びホルムアルデヒドを用い、マンニッヒ（Mannich）反応により式（ｑ）の化合物を得る工程である。Albertson, N.F. : Journal of the American Chemical Society 1948, 70, 669やBhargava, P. N., Sharma, S. C. ; Bulletin of the Chemical Society of Japan 1965, 38, 909に示される方法、あるいはそれに準じた方法を採用することができる。
（第四工程）
　本工程は、式（ｑ）の化合物を脱保護することにより、式（Ｉｃ）の化合物を得る工程である。反応条件は第一製法の第三工程と同様である。
（原料合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、Meはメチルを、Acはアセチルを、P1 は保護基をそれぞれ表す。）
本製法は、上記第一製法～第三製法の原料である式（ａ）の化合物のうち、ｎ＝１である式（ｖ）の化合物、ｎ＝０である式（ｗ）の化合物、及び第四製法の原料である式（ｍ）の化合物をそれぞれ製造する方法である。ここで、保護基P1としてはウッツ(Wuts)及びグリーン(Greene)著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版、John Wiley & Sons Inc、2006年に記載されるアミノ基の保護基を用いることができ、例えばアセチル基等が挙げられる。
（第一工程）
　本工程は、式（ｒ）の化合物から2-アミノチアゾールを有する式（ｍ）の化合物を得る工程である。式（ｒ）の化合物を反応に不活性な溶媒中、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド等のブロモ化剤と反応させ、続いてチオウレアと反応させることで、2-アミノチアゾールを有する式（ｍ）の化合物を得ることができる。Dodson R.M.ら: Journal of the American Chemical Society 1945, 67, 2242に示される方法、あるいはそれに準じた方法を採用することができる。
（第二工程）
　本工程は、式（ｍ）の化合物のアミノ基を保護する工程である。ここで、本反応は、ウッツ(Wuts)及びグリーン(Greene)著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版、John Wiley & Sons Inc、2006年を参照して実施することができる。
（第三工程）
　本工程は、式（ｓ）の化合物のチアゾール5位にアセトキシメチル基を導入して、式（ｔ）の化合物を製造する工程である。式（ｓ）の化合物に対し、酢酸溶媒下、ホルムアルデヒド水溶液若しくはパラホルムアルデヒドを作用させ、室温から加熱下、若しくは室温から還流下に行うことができる。また、本反応はマイクロ波照射下に行うこともできる。なお、酢酸溶媒に代えて、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、酢酸を加えて反応させることもできる。また、さらに無水酢酸を加えて反応を行うこともできる。
（第四工程）
　本工程は、塩基性条件下、式（ｔ）の化合物に対して、式（ｐ）の化合物を反応させることにより、式（ｕ）の化合物を製造する工程である。本反応は、式（ｔ）の化合物に対し、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、エステル類、アセトニトリル、DMF、DMSO、NMP等の反応に不活性な有機溶媒中、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基存在下、式（ｐ）の化合物を作用させることにより行うことができる。また、有機塩基に代えて、式（ｐ）の化合物を過剰に用いてもよい。反応は、冷却から室温下、室温下から加熱下、室温下から還流下に行うことができる。
（第五工程）
　本工程は、式（ｕ）の化合物の保護基を除去し、式（ｖ）の化合物を得る工程である。ここで、本反応は、ウッツ(Wuts)及びグリーン(Greene)著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版、John Wiley & Sons Inc、2006年を参照して実施することができる。
（第六工程）
　本工程は、式（ｍ）の化合物から式（ｗ）の化合物を得る工程である。本反応は、N-ブロモスクシンイミド等のブロモ化剤を用いて、式（ｍ）の化合物のチアゾール5位をブロモ化した後、式（ｐ）の化合物を用いたイプソ置換反応を行うことにより、式（ｗ）の化合物を得る反応である。
　式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法により製造することもできる。
　単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
　各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
　式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験例１：ムスカリンM3受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性の評価
　ａ）ヒトムスカリンM3受容体発現ベクターの構築
　ヒトムスカリンM3受容体遺伝子(GenBank登録番号：NM_000740.2)を、発現ベクターpcDNA3.1（登録商標）（Life Technologies）に導入した。
　ｂ）ヒトムスカリンM3受容体安定発現細胞の構築
　ヒトムスカリンM3受容体発現ベクターを、CHO-K1細胞（ATCC番号：CCL-61）に導入した。導入には、遺伝子導入試薬Lipofectoamine（登録商標）2000試薬（Life Technologies）を用いて、添付説明書に準じて行った。2 mM L-グルタミン、10%ウシ胎児血清、2.0 mg/mL Geneticin（登録商標）（Life Technologies）を含むalpha Modified Eagle Minimum Essential Medium（α-MEM）にて4週間細胞を培養し、薬剤耐性クローンを取得した。
　ｃ）細胞内Ca2+濃度の測定
　上記ｂ）で得られた細胞を、実験前日に2 mM L-グルタミン、10%ウシ胎児血清、0.2 mg/mL Geneticin（登録商標）を含むα-MEMに縣濁し、1.2～1.5×104細胞/ウェルとなるように384ウェルプレート（型番353962、BD Biosciences）に分注し、37℃、5% CO2にて一晩培養した。培地をローディングバッファー（3.1 μM Fluo 4-AM（同仁化学研究所）を含むアッセイバッファー（ハンクスバランス塩溶液（HBSS）、1 g/L BSA、20 mM HEPES（pH7.5）、2.5 mMプロベネシド））に置き換え、室温にて約2時間静置した。その後、アッセイバッファーをセットしたプレートウォッシャーELx405（登録商標）（BIO-TEK Instrument）にて細胞を洗浄し、細胞内Ca2+濃度測定システム（FLIPRtetra（登録商標）、Molecular Device）にセットした。被験物質はDMSOに溶解した。あらかじめアッセイバッファーで希釈した被験物質（最終濃度1又は10 μM）及びカルバコール（Sigma、最終濃度0.0024 nM～10 μM）をFLIPRtetra（登録商標）にセットした。装置内で被験物質を細胞に添加し、その約5分後にカルバコールを細胞に添加し、カルバコールによる細胞内Ca2+濃度上昇を測定した（励起波長470～495 nm、蛍光波長515～575 nm）。
　ムスカリンM3受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性は、被験物質によるカルバコール濃度反応曲線の低濃度側へのシフトを指標とした。すなわち、カルバコールの濃度反応曲線よりカルバコール反応の最小値を0%、カルバコール反応の最大値を100%とし、Sigmoid-Emaxモデル非線形回帰分析で50%反応を示すカルバコールの濃度をEC50値として算出し、被験物質非存在下のカルバコールのEC50値を被験物質存在下のEC50値で除することで求めた。例えば、被験物質非存在下のカルバコールのEC50値が0.1 μMで、被験物質存在下のカルバコールのEC50値が0.01 μMである時に値は10となり、この被験物質はEC50値を低濃度側へ10倍シフトしたことを示す。後記表中、10 μM（倍シフト）の欄には被験物質を最終濃度10 μM添加した場合の値を、1 μM（倍シフト）の欄には被験物質を最終濃度1 μM添加した場合の値を示す。
　本発明の実施例化合物のムスカリンM3受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性（倍シフト）を表１及び表２に示す。ただし、Exは後記実施例番号を示す（以下同様）。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　表１及び表２に示す実施例化合物は、1 μM 及び10 μM添加時においてカルバコール濃度反応曲線を低濃度側にシフトさせた。また、すべての実施例化合物について化合物単独では細胞内Ca2+濃度を変化させないことを別途確認していることから、これらの化合物はムスカリンM3受容体アゴニスト活性を有さないことを確認した。
試験例２：摘出ラット膀胱経壁電気刺激誘発収縮における作用
　In vitroにおける神経刺激依存的な膀胱収縮の作用として、摘出ラット膀胱の経壁電気刺激誘発収縮における本発明の実施例化合物の作用を以下の方法で測定した。すなわち、Sprague-Dawley（SD）系雌性ラット（日本エスエルシー）から摘出した膀胱より、幅約2 mm、長さ約10 mmの縦走方向の膀胱標本を作製した。作製した膀胱標本をKrebs-Henseleite液10 mLを満たしたオルガンバスに懸垂した。Krebs-Henseleite液は95% O2、5% CO2で通気し、37℃に保温した。初期張力1 gで安定化後60 mM KClで2回収縮を惹起させた。Krebs-Henseleite液で標本を洗浄し安定化後、電気刺激装置（日本光電）で20 V（刺激頻度：8 Hz、パルス幅：0.3 m秒、刺激時間：10秒間）で経壁電気刺激し収縮を惹起させた。2分間隔で経壁電気刺激を繰り返し、収縮高が20 Vによる収縮反応の約50%になるように電圧を調整した。経壁電気刺激による収縮が安定した後にあらかじめ100%DMSOに溶解した被験物質10 μL（最終濃度3, 10, 30 μM）を添加した。被験物質は低濃度の収縮反応が安定した後に、次の濃度を累積投与した。反応はPowerLab（登録商標）（AD Instruments）を介してパーソナルコンピューターに取り込み、LabChart（登録商標）（AD Instruments）にて解析した。それぞれの収縮反応の反応下面積（area under curve、AUC）を算出し、被験物質処置前の値を100%として被験物質処置後の摘出膀胱収縮増強率（% of pre）を算出した。
　いくつかの実施例化合物の10 μMにおける摘出膀胱収縮増強率を表３に示す。
　また、本試験を行った実施例化合物はいずれも電気刺激がない状態では収縮を惹起せず、化合物単独では膀胱収縮作用を示さないことを別途確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　以上より、本試験を行った実施例化合物は、摘出ラット膀胱において、化合物単独では収縮作用を示さないが、経壁電気刺激誘発収縮を増強する作用を有することを確認した。
試験例３：麻酔ラット骨盤神経電気刺激誘発膀胱内圧上昇における作用
　In vivoにおける神経刺激依存的な膀胱収縮の作用として、ラットを用いた骨盤神経電気刺激誘発膀胱内圧上昇における本発明の実施例化合物の作用を以下の方法で測定した。すなわち、SD系雌性ラット（日本エスエルシー）を用いて、ペントバルビタール麻酔（50 mg/kg ip）下で、下腹部を正中線にて切開した。両側の尿管を結紮切断した後、膀胱内圧測定用カニューレ（PE-50）を外尿道口より膀胱内に挿入しクリップにより固定した。膀胱内に挿入したカニューレを介して約200 μLの生理食塩水を注入した後、他方を圧トランスデューサーに接続し膀胱内圧を測定した。実体顕微鏡観察下に膀胱近傍の骨盤神経を剥離し神経刺激用電極（ユニークメディカル）を留置した。腹腔内にはミネラルオイル（MP BIOMEDICALS）を満たした。術後安定期間をおいた後、電気刺激装置（日本光電）を用いて骨盤神経を電気刺激（刺激電圧：10 V、刺激頻度：8 Hz、パルス幅：0.3 m秒、刺激時間：10秒間）し膀胱内圧上昇を惹起させた。電圧を調整しながら2分間隔で電気刺激を繰り返し、膀胱内圧の上昇幅が10 V刺激時の約50～70%になるように電圧を調整した。その後、10分間隔の電気刺激を繰り返し、電気刺激による膀胱内圧上昇が3回以上安定した後、被験物質（投与量3 mg/kg）を静脈に留置したカテーテルより1 mL/kgの容量で投与し、被験物質の膀胱内圧上昇に対する作用を1時間測定した。被験物質は、10% DMSO、10% クレモフォールを含む水に溶解した。
反応はPowerLab（登録商標）を介してパーソナルコンピューターに取り込み、LabChart（登録商標）にて解析した。それぞれの膀胱内圧上昇のAUCを算出し、被験物質処置前3回の平均値を100%として被験物質処置後の膀胱内圧上昇率（% of pre）を算出し、化合物投与後1時間の間での最大作用を被験物質の作用とした。
　いくつかの実施例化合物を3 mg/kg投与した際の膀胱内圧上昇率（% of pre）を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　また、本試験にて評価した前記実施例化合物はいずれも電気刺激を与えない状態では膀胱内圧上昇を惹起せず、化合物単独では膀胱内圧上昇作用を示さないことを確認した。
　以上より、表４に記載の実施例化合物は、麻酔ラットにおいて、化合物単独では膀胱内圧上昇作用を示さないが、骨盤神経電気刺激誘発膀胱内圧上昇を増強する作用を有することが確認された。
　上記各試験の結果に示すように、式（Ｉ）の化合物は、ムスカリンM3受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有することが確認され、また、in vitroにおいて神経刺激依存的に膀胱収縮を増強し、in vivoにおいても神経刺激依存的に膀胱内圧上昇を増強することが確認された。従って、式（Ｉ）の化合物はムスカリンM3受容体を介した膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患、殊に、膀胱・尿路系疾患における排尿障害又は蓄尿障害の予防又は治療に使用できる。例えば、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋-外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎及び尿路結石等における排尿障害又は蓄尿障害の予防又は治療に使用できる。特に、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動及び神経因性膀胱における排尿障害又は蓄尿障害の予防又は治療に使用できる。
　さらに、式（Ｉ）の化合物は、化合物単独ではムスカリンM3受容体に対するアゴニスト作用を示さず神経刺激依存的な膀胱収縮増強作用を有することから、既存の薬剤に報告されるコリン作動性由来の副作用を回避できる点で、より安全性に優れた治療薬となり得る。
　式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
　投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合させる。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
　経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
　非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
　外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
　吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
　通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001～100 mg/kg、好ましくは0.1～30 mg/kg、更に好ましくは0.1～10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回～4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001～10 mg/kgが適当で、1日1回～複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001～100 mg/kgを1日1回～複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
　投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は0.01～100重量%、ある態様としては0.01～50重量%の有効成分である１種またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する。
　式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
　以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に示す。また、式（Ｉ）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
　なお、本明細書において、化合物の命名にACD/Name（登録商標、Advanced Chemistry Development, Inc.）等の命名ソフトを使用している場合がある。
　また、実施例、製造例及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。
　PEx：製造例番号、Ex：実施例番号、PSyn：製造例化合物の製造方法（PSyn欄の番号は、当該化合物が、その番号を製造例化合物番号として有する化合物と同様の方法により、対応する原料を用いて製造したことを示す。例えばPSyn欄が2である化合物は製造例２の化合物と同様の方法で製造したことを意味する）、Syn：実施例化合物の製造方法（Syn欄の番号は、当該化合物が、その番号を実施例化合物番号として有する化合物と同様の方法により、対応する原料を用いて製造したことを示す。例えばSyn欄が2である化合物は実施例２の化合物と同様の方法で製造したことを意味する）、Str：化学構造式（Me：メチル、Et：エチル、i-Pr：イソプロピル、c-Pr：シクロプロピル、tBu：tert-ブチル、Boc：tert-ブトキシカルボニル、Ac：アセチルをそれぞれ示す。）、DAT：物理化学データ、ESI+：質量分析におけるm/z値（イオン化法ESI、断りのない場合[M+H]+）、ESI-：質量分析におけるm/z値（イオン化法ESI、断りのない場合[M-H]-）、APCI/ESI+：質量分析におけるm/z値（APCI/ESI-MS（大気圧化学イオン化法APCI、APCI/ESIはAPCIとESIの同時測定を意味する。断りのない場合[M+H]+））、EI：質量分析におけるm/z値（イオン化法EI、断りのない場合[M]+）、CI：質量分析におけるm/z値（イオン化法CI、断りのない場合[M+H]+）、NMR-CDCl3：CDCl3中の1H-NMRにおけるピークのδ（ppm）、NMR-DMSO-d6：DMSO-d6中の1H-NMRにおけるピークのδ（ppm）、s：一重線(スペクトル)、d：二重線(スペクトル)、t：三重線(スペクトル)、q：四重線(スペクトル)、br：幅広線(スペクトル)(例：brs)、m：多重線（スペクトル）。さらに、構造式中のHClは、その化合物が一塩酸塩であることを、2HClはその化合物が二塩酸塩であることを示す。
　また、便宜上、濃度mol/LをMとして表す。例えば、1M水酸化ナトリウム水溶液は1 mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液であることを意味する。
製造例１
　アルゴン雰囲気下、5-{[(2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-アミン（300 mg）、4,6-ジクロロ-5-フルオロ-2-メチルピリミジン（175 mg）および脱水テトラヒドロフラン（6.0 mL）の混合物に、氷-メタノール浴冷却下にて、水素化ナトリウム（90mg、60%オイル分散）を加え、0℃にて30分間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、6-クロロ-N-(5-{[(2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-5-フルオロ-2-メチルピリミジン-4-アミン（407 mg）を固体として得た。
製造例２
　N2-(6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)-4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-N5-イソプロピル-N5-(2-メトキシエチル)-1,3-チアゾール-2,5-ジアミン（279 mg）、3-(ピペラジン-1-イル)プロパン酸エチル二塩酸塩（440 mg）および1-メチルピロリジン-2-オン（NMP）（6.0 mL）の混合物に、室温にてN,N-ジイソプロピルエチルアミン（1.2 mL）を加えた。反応混合物を80℃にて12時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、3-{4-[6-({4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[イソプロピル(2-メトキシエチル)アミノ]-1,3-チアゾール-2-イル}アミノ)-2-メチルピリミジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}プロパン酸エチル（303 mg）を固体として得た。
製造例３
　6-クロロ-5-フルオロ-N-(4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-2-メチルピリミジン-4-アミン（662 mg）、3-(ピペラジン-1-イル)プロパン酸エチル二塩酸塩（1.7 g）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（4.0 mL）およびNMP（10 mL）の混合物を80℃にて4時間撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-酢酸エチル）にて精製し、3-(4-{5-フルオロ-6-[(4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-2-メチルピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸エチル（353mg）を固体として得た。
製造例４
　3-[(2S)-4-(6-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸エチル（145 mg）、4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-アミン（150 mg）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（110 mg）、1,1'-ビナフタレン-2,2'-ジイルビス(ジフェニルホスフィン) （150 mg）、炭酸セシウム（520 mg）およびトルエン（3.0 mL）の混合物を、アルゴン雰囲気下、100℃にて5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製して、3-[(2S)-4-{6-[(4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸エチル（192 mg）を固体として得た。
製造例５
　3-[4-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸 tert-ブチル（497 mg）、4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-アミン（500 mg）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（640 mg）、1,1'-ビナフタレン-2,2'-ジイルビス(ジフェニルホスフィン)（900 mg）、炭酸セシウム（1.9 g）およびNMP（15 mL）の混合物を、アルゴン雰囲気下、100℃にて6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で希釈し、セライトろ過した。濾液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-酢酸エチル）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）、およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-酢酸エチル）にて精製し、3-(4-{3-フルオロ-2-[(4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ピリジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸 tert-ブチル（387 mg）を固体として得た。
製造例６
　3-{4-[5-フルオロ-6-({4-[6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1,3-チアゾール-2-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}プロパン酸エチル（400 mg）、パラホルムアルデヒド（65 mg）および酢酸（6.0 mL）の混合物に、(2R)-2-メチルピロリジン（0.15 mL）を加え、75℃にて2.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で希釈した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、3-(4-{5-フルオロ-6-[(4-[6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸エチル（328 mg）を固体として得た。
製造例７
　3-{4-[5-フルオロ-6-({4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}プロパン酸エチル（300 mg）、(3S)-3-メトキシピロリジン塩酸塩（110 mg）および酢酸（5.0 mL）の混合物に室温にてパラホルムアルデヒド（55 mg）を加えた。反応混合物を85℃にて1時間撹拌した。反応混合物に無水酢酸（0.50 mL）を加え、85℃にて4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）、および中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）にて精製し、3-(4-{5-フルオロ-6-[(4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸エチル（150 mg）を固体として得た。
製造例８
　N-(4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン（300 mg）、アクリル酸エチル（0.50 mL）およびエタノール（10 mL）の混合物を、マイクロ波照射下、100℃にて15分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、3-(4-{2-[(4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸エチル（137 mg）を固体として得た。
製造例９
　4-{2-[(4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル}ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（457 mg）と4M 塩化水素 ジオキサン溶液（13 mL）の混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム‐メタノール）にて精製し、N-(4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン（302 mg）を固体として得た。
製造例１０
　(3S)-4-{5-フルオロ-6-[(4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（154 mg）とテトラヒドロフラン（0.64 mL）の混合物に、4M 塩化水素 酢酸エチル溶液（2.2 mL）を加え、室温にて6時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、5-フルオロ-N-(4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-6-[(2S)-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-アミン 三塩酸塩（159 mg）を固体として得た。
製造例１１
　N-(4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アセトアミド（240 mg）とエタノール（4 mL）の混合物に、6 M 水酸化ナトリウム水溶液（1.0 mL）を加え、アルゴン雰囲気下、100℃にて4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル）にて精製し、4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-アミン（164 mg）を固体として得た。
製造例１２
　N-(4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アセトアミド（1.4 g）、エタノール（10 mL）および6 M水酸化ナトリウム水溶液（5.0 mL）の混合物を、マイクロ波照射下120℃にて15分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル）にて精製し、4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-アミン（1.0 g）を油状物として得た。
製造例１３
　N-(5-{[(2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)アセトアミド（916 mg）、濃硫酸（8.0 mL）および水（2.0 mL）の混合物を100℃にて1時間撹拌した。反応混合物を5℃まで冷却し、5 M 水酸化ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル）にて精製し、5-{[(2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-アミン（685 mg）を固体として得た。
製造例１４
　N-{4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}アセトアミド（2.8 g）、酢酸（20 mL）、36%ホルムアルデヒド水溶液（3.6 mL）および無水酢酸（4.4 mL）の混合物を、マイクロ波照射下170℃にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮したのち、得られた固体をメタノールで洗浄し、ろ取した。得られた固体（1.8 g）とNMP（20 mL）、(2R)-2-メチルピロリジン（608 mg）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（2.5 mL）を混合し、100℃にて30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル）にて精製し、N-(4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アセトアミド（1.4 g）を固体として得た。
製造例１５
　酢酸 {2-アセトアミド-4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル（1.0 g）、(-)-(2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン塩酸塩（600 mg）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.0 mL) およびNMP（10 mL）の混合物を100℃にて3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム‐酢酸エチル）にて精製し、油状物を得た。得られた油状物（1.4 g）に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、N-(5-{[(2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)アセトアミド（965 mg）を固体として得た。
製造例１６
　酢酸 {2-アセトアミド-4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル（525 mg）、(2R)-2-メチルピロリジン塩酸塩（201 mg）およびN,N-ジメチルホルムアミド（DMF）（4.2 mL）の混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.55 mL）を加え、マイクロ波照射下、120℃にて30分間撹拌した。(2R)-2-メチルピロリジン塩酸塩（244 mg）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.69 mL）を追加し、マイクロ波照射下、140℃にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル）にて精製し、N-(4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アセトアミド（245 mg）を油状物として得た。
製造例１７
　N-{4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}アセトアミド（6.0 g）、酢酸（30 mL）、36%ホルムアルデヒド水溶液（7.5 mL）および無水酢酸（9.0 mL）の混合物を、マイクロ波照射下、170℃にて15分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム‐メタノール）にて精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、ろ取、乾燥して、酢酸 {2-アセトアミド-4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル（2.6 g）を固体として得た。
製造例１８
　N-{4-[3-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}アセトアミド（3.8 g）、37%ホルムアルデヒド水溶液（5.1 mL）、無水酢酸（11 mL）および酢酸（19 mL）の混合物を、終夜加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をヘキサン-ジイソプロピルエーテルにて洗浄し、酢酸 {2-アセトアミド-4-[3-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル（2.4 g）を固体として得た。
製造例１９
　4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-アミン（2.8 g）、ピリジン（10 mL）および無水酢酸（4.0 mL）の混合物を、60℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、生じた固体をろ取した。得られた固体をメタノールで洗浄し、固体をろ取、乾燥してN-{4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}アセトアミド（2.9 g）を固体として得た。
製造例２０
　4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-アミン（250 mg）およびDMF（6.0 mL）の混合物に、0℃にてN-ブロモスクシンイミド（190 mg）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物にN-(2-メトキシエチル)プロパン-2-アミン（0.17 mL）および炭酸カリウム（420 mg）を加え、80℃にて1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-N5-イソプロピル-N5-(2-メトキシエチル)-1,3-チアゾール-2,5-ジアミン（241 mg）を油状物として得た。
製造例２１
　1-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン（78 g）およびテトラヒドロフラン（625 mL）の混合物に、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（143 g）を加え、室温にて1時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣とエタノール（625 mL）を混合し、チオ尿素（35 g）を加え、65-75℃にて2時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、水（625 mL）を加えた。混合物に1 M水酸化ナトリウム（600 mL）を加え、30分間撹拌した。固体をろ取し、70%エタノール水（600 mL）を加え76℃にて溶解させた。得られた溶液を室温まで冷却し、終夜撹拌した。混合物を氷冷して2時間撹拌後、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥し、4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-アミン（57 g）を固体として得た。
製造例２２
　4,6-ジクロロ-5-フルオロピリミジン（220 mg）およびNMP（3.3 mL）の混合物に、3-[(2S)-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸エチル二塩酸塩（400 mg）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（1.1 mL）を順次加え、80℃にて1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、3-[(2S)-4-(6-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸エチル（434 mg）を油状物として得た。
製造例２３
　2,4-ジクロロ-3-フルオロピリジン（800 mg）、ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（1.8 g）、炭酸カリウム（2.7 g）およびNMP（16 mL）の混合物を80℃にて終夜撹拌した後、100℃にて4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、4-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（612 mg）を固体として得た。
製造例２４
　ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル（15 mL）、アクリル酸 tert-ブチル（15 mL）およびエタノール（50 mL）の混合物を、100℃にて5時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（100 mL）、水（50 mL）および1M 塩酸（100 mL）で希釈し、水層を分離した。水層に酢酸エチル(500mL)と1M水酸化ナトリウム水溶液（100 mL）を加え、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、4-(3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル（29 g）を油状物として得た。
製造例２５
　(3S)-3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（633 mg）、アクリル酸エチル（0.39 mL）およびエタノール（1.9 mL）の混合物を、マイクロ波照射下、80℃にて3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製して、(3S)-4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（444 mg）を油状物として得た。
製造例２６
　(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（1.0 g）、プロピオル酸エチル（1.9 mL）および塩化メチレン（16 mL）の混合物に、N-メチルモルホリン（0.65 mL）を加え、室温にて、2.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製して、(3R)-3-{[(1E)-3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（1.1 g）を油状物として得た。
製造例２７
　(3R)-3-{[(1E)-3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（1.1 g）とエタノール（22 mL）の混合物に、アルゴン雰囲気下、10%パラジウム炭素（414mg、50%含水）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下（1 atm）、14時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、濾液を減圧下濃縮して、(3R)-3-(3-エトキシ-3-オキソプロポキシ)ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（1.1 g）を油状物として得た。
製造例２８
　ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド（0.81 mL）と塩化メチレン（10 mL）の混合物に、窒素雰囲気下、-70℃にて、4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（1.0 g）と塩化メチレン（10 mL）の混合物を、内温が-60℃を超えないように、20分間かけて滴下した。反応混合物を室温にて8時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製して、4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-3-(フルオロメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（278 mg）を油状物として得た。
製造例２９
　(3S)-3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（2.0 g）と塩化メチレン（45 mL）の混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（4.6 mL）とブロモ酢酸エチル（2.1 mL）を加え、室温にて23時間撹拌した。反応混合物に水を加え、有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製して、(3S)-4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（2.3 g）を油状物として得た。 
製造例３０
　(3S)-4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（1.2 g）およびエタノール（6.0 mL）の混合物に、4M 塩化水素 酢酸エチル溶液（6.0 mL）を加え、80℃にて1.5 時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、終夜撹拌した。固体をろ取、乾燥して3-[(2S)-2-メチルピペラジン-1-イル]プロパン酸エチル二塩酸塩（995 mg）を固体として得た。
製造例３１
　(3S)-4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（444 mg）およびエタノール（2.2 mL）の混合物に、4 M塩化水素 酢酸エチル溶液（1.9 mL）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、3-[(2S)-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸エチル二塩酸塩（401 mg）を固体として得た。
製造例３２
　4-(3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル（29 g）、10%パラジウム炭素（6.0 g、50%含水）およびエタノール（300 mL）の混合物を、水素雰囲気下（1 atm）室温にて3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、濾液を減圧下濃縮して、3-(ピペラジン-1-イル)プロパン酸 tert-ブチル（19 g）を油状物として得た。
製造例３３
　1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン（1.0 g）、シクロプロピルボロン酸（780 mg）、 ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン（185 mg）、リン酸三カリウム（3.0 g）、酢酸パラジウム(II)（51 mg）、トルエン（10 mL）および水（1.0 mL）の混合物を、アルゴン雰囲気下、100℃にて3時間撹拌した後、室温まで放冷した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、ろ過にて不溶物を除いた後、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製して、1-[4-シクロプロピル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン（1.0 g）を油状物として得た。
製造例３４
　アルゴン雰囲気下、亜鉛（2.0 g）、臭化コバルト(II) （600 mg）、アセトニトリル（30 mL）の混合物に、トリフルオロ酢酸（0.15 mL）を加え、室温で15分撹拌した。反応混合物に5-ブロモ-1-フルオロ-2-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン（5.0 g）、無水酢酸（2.1 mL）を加え、室温にて17時間撹拌した。反応混合物に、1 M塩酸（30 mL）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐ジエチルエーテル）で精製し、1-[3-フルオロ-4-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン（1.6 g）を油状物として得た。
製造例３５
　N,6-ジメトキシ-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド（3.7 g）とテトラヒドロフラン（40 mL）の混合物に、氷冷下 3 Mメチルマグネシウムブロミド　ジエチルエーテル溶液（7.0 mL）を加え、1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル）で精製し、1-[6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エタノン（3.0 g）を油状物として得た。
製造例３６
　アルゴン雰囲気下、5-{[(2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-アミン（300 mg）、4,6-ジクロロ-5-フルオロピリミジン（165 mg）および脱水テトラヒドロフラン（6.0 mL）の混合物に、氷-メタノール浴冷却下にて、水素化ナトリウム（90mg、60%オイル分散）を加え、0℃にて30分間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、6-クロロ-N-(5-{[(2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-5-フルオロピリミジン-4-アミン（391 mg）を固体として得た。
製造例６２
　6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ニコチン酸（7.8 g）と塩化メチレン（80 mL）の混合物に、氷冷下にて、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（4.3 g）、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（9.5 g）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（30 mL）を加え、室温にて17時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えて30分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、N,6-ジメトキシ-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド（5.0 g）を油状物として得た。
製造例１０４
　{[1-(6-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}酢酸メチル（106 mg）、4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-アミン（125 mg）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（95 mg）、1,1'-ビナフタレン-2,2'-ジイルビス(ジフェニルホスフィン) （130 mg）、炭酸セシウム（230 mg）およびトルエン（2.5 mL）の混合物を、アルゴン雰囲気下、100℃にて6時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製して、[(1-{5-フルオロ-6-[(4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}ピペリジン-4-イル)オキシ]酢酸メチル（57 mg）を固体として得た。
製造例１３５
　3-(4-{6-[(4-[3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸エチル（280 mg）、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン（135 mg）、酢酸パラジウム(II)（18 mg）、トリシクロヘキシルホスフィン（45 mg）、ジオキサン（5.0 mL）および水（0.50 mL）の混合物に、リン酸三カリウム（260 mg）を加え、95℃にて6時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、3-(4-{5-フルオロ-6-[(5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[3-(プロパ-1-エン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸エチル（170 mg）を固体として得た。
製造例１５２
　4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-アミン（500 mg）、4-(2-クロロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（500 mg）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（320 mg）、ジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン（350 mg）、炭酸セシウム（1.8 g）、トルエン（10 mL）および水（1.0 mL）の混合物を、アルゴン雰囲気下100℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を加えた。混合物を酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、油状物（538 mg）を得た。
　得られた油状物（538 mg）とテトラヒドロフラン（2.0 mL）の混合物に、4M 塩化水素 ジオキサン溶液（12 mL）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（15 mL）および水を加えた。混合物をクロロホルム-イソプロパノールにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）にて精製し、N-(4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-4-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン（300 mg）を固体として得た。
製造例１８９
　N-{4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}アセトアミド（5.5 g）、酢酸（55 mL）、36%ホルムアルデヒド水溶液（6.8 mL）および無水酢酸（5.0 mL）の混合物を、マイクロ波照射下、170℃にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にイソプロパノールを加え、析出した固体をろ取、乾燥して、酢酸 {2-アセトアミド-4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル（4.1 g）を固体として得た。
製造例１９６
　4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-アミン（6.0 g）、ピリジン（36 mL）および無水酢酸（9.0 mL）の混合物を、60℃にて4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた固体をろ取、減圧下乾燥して、N-{4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}アセトアミド（5.5 g）を固体として得た。
製造例２１３
　1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン（25 g）およびテトラヒドロフラン（300 mL）の混合物に、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（44 g）を加え、室温にて2時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた化合物とエタノール（300 mL）を混合し、チオ尿素（10 g）を加え、80℃にて5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、析出した固体をろ取した。濾液を減圧下濃縮し、析出した固体を酢酸エチルで洗浄し、ろ取した。先にろ取した固体と合わせ、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分散させた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、ろ取、乾燥して、4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-アミン（24 g）を固体として得た。
製造例２２８
　4,6-ジクロロ-5-フルオロピリミジン（120 mg）およびNMP（1.8 mL）の混合物に、(ピペリジン-4-イルオキシ)酢酸メチル塩酸塩（151 mg）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.60 mL）を順次加え、80℃にて2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、{[1-(6-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}酢酸メチル（217 mg）を油状物として得た。
実施例１
　3-[(2S)-4-{6-[(4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸エチル（192 mg）、エタノール（1.0 mL）およびテトラヒドロフラン（1.0 mL）の混合物に、1 M 水酸化ナトリウム水溶液（1.7 mL）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に1M 塩酸（1.7 mL）を加えて中和し、クロロホルム-イソプロパノール（4:1）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン（5.0 mL）および4 M 塩化水素 ジオキサン溶液（0.28 mL）を加えた。混合物を減圧下濃縮し、3-[(2S)-4-{6-[(4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸 三塩酸塩（160 mg）を固体として得た。
実施例２
　3-(4-{2-[(4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸エチル(137 mg)、テトラヒドロフラン(3.0 mL) 、エタノール (3.0 mL)および1 M 水酸化ナトリウム水溶液(1.2 mL)の混合物を60℃にて2.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル-水）にて精製し、3-(4-{2-[(4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸ナトリウム(103 mg)を固体として得た。
実施例３
　6-クロロ-N-(4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-2-メチルピリミジン-4-アミン(453 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.0 mL)、3-(ピペラジン-1-イル)プロパン酸エチル二塩酸塩(750 mg)およびNMP(10 mL) の混合物を80℃にて1時間撹拌した。反応混合物に N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.0 mL)と3-(ピペラジン-1-イル)プロパン酸エチル二塩酸塩(750 mg)を加え、80℃にて終夜撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、3-(4-{6-[(4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-2-メチルピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸エチルを固体として得た。
　得られた固体とテトラヒドロフラン(5.0 mL)およびエタノール(5.0 mL)の混合物に1 M 水酸化ナトリウム水溶液(5.0 mL)を加え、60℃ にて1時間撹拌した。反応混合物に1M 塩酸(5.0 mL)、クロロホルム、メタノールを加え有機層を分離した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）にて2回精製し、固体を得た。得られた固体と酢酸エチルの混合物に、4 M 塩化水素 ジオキサン溶液（0.70 mL）を加え、混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥し、3-(4-{6-[(4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-2-メチルピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸三塩酸塩(525 mg)を固体として得た。
実施例４
　6-クロロ-N-(5-{[(2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-5-フルオロ-2-メチルピリミジン-4-アミン(392 mg)、3-(ピペラジン-1-イル)プロパン酸エチル二塩酸塩 (590 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.3 mL)およびNMP(6.0 mL)の混合物を80℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水と酢酸エチルを加えた。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて2回精製し、3-(4-{6-[(5-{[(2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-5-フルオロ-2-メチルピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸エチルを油状物(243 mg)として得た。
　得られた油状物(243 mg)とエタノール（4.0 mL）およびテトラヒドロフラン（4.0 mL）の混合物に、1 M 水酸化ナトリウム水溶液（2.0 mL）を加え、50℃にて30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をODSカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル-水）にて精製し、3-(4-{6-[(5-{[(2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-5-フルオロ-2-メチルピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸ナトリウム（149 mg）を固体として得た。
実施例５
　3-(4-{3-フルオロ-2-[(4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ピリジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸 tert-ブチル（387 mg）と、4M 塩化水素 ジオキサン溶液（18 mL）の混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥し、3-(4-{3-フルオロ-2-[(4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ピリジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸 三塩酸塩（394 mg）を固体として得た。
実施例６
　4-(2-クロロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(300 mg)、4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-アミン(322 mg)、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン) (500 mg)、炭酸セシウム(1.2 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (400 mg)、トルエン(7.0 mL)及び水(0.70 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃にて4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、油状物(412 mg)を得た。
　得られた油状物(412 mg)とテトラヒドロフラン（1.0 mL）の混合物に、4M 塩化水素 ジオキサン溶液（6.0 mL）を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム-イソプロパノールにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）にて精製し、油状物(323 mg)を得た。
　得られた油状物(323 mg)とエタノール(5.0 mL)の混合物にアクリル酸エチル(0.13 mL)を加え、封管中、マイクロ波照射下、100℃にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、3-(4-{2-[(4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ピリジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸エチルを油状物(168 mg)として得た。
　得られた油状物(168 mg)とエタノール（2.0 mL）およびテトラヒドロフラン（2.0 mL）の混合物に、1 M 水酸化ナトリウム水溶液（1.5 mL）を加え、50℃にて30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、1M 塩酸（1.5 mL）と水（20 mL）を加え、クロロホルム-イソプロパノールにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣とテトラヒドロフラン(20 mL)の混合物に4M 塩化水素 ジオキサン溶液(2.0 mL)を加え、減圧下濃縮した。残渣にアセトニトリルと水を加え、得られた固体をろ取し、アセトニトリルで洗浄後、減圧下50℃にて乾燥し、3-(4-{2-[(4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ピリジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸 三塩酸塩(118 mg)を固体として得た。
実施例７
　3-(4-{5-フルオロ-6-[(4-[6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸エチル(325 mg)とメタノール(3.0 mL)の混合物に1M 水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物に酢酸(0.086 mL)を加えた。得られた混合物に水を加え、更にクロロホルム-イソプロパノール(3:1)を加えて撹拌した。有機層を分離し、水層をクロロホルム-イソプロパノール(3:1)にて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣にアセトニトリル(5.0 mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。固体をろ取後、減圧下乾燥し、3-(4-{5-フルオロ-6-[(4-[6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸(270 mg)を固体として得た。
実施例８
　6-クロロ-N-(5-{[(2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-5-フルオロピリミジン-4-アミン(373 mg)、3-(ピペラジン-1-イル)プロパン酸エチル二塩酸塩(580 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.3 mL)およびNMP(6.0 mL)の混合物を80℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水と酢酸エチルを加えた。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて2回精製し、3-(4-{6-[(5-{[(2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸エチルを油状物(257 mg)として得た。
　得られた油状物(257 mg)、エタノール（4.0 mL）およびテトラヒドロフラン（4.0 mL）の混合物に、1 M 水酸化ナトリウム水溶液（2.0 mL）を加え、50℃にて30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をODSカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル-水）にて精製し、3-(4-{6-[(5-{[(2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸ナトリウム（189 mg）を固体として得た。
実施例９
　3-(4-{6-[(4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸エチル（195 mg）、エタノール（1.0 mL）およびテトラヒドロフラン（2.0 mL）の混合物に、1 M 水酸化ナトリウム水溶液（1.0 mL）を加え、室温にて3.5時間撹拌した。反応混合物を、1 M 塩酸（1.1 mL）を含んだ氷水と飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチル-イソプロパノール(4:1)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣に、テトラヒドロフラン（8.0 mL）と4M 塩化水素 ジオキサン溶液（1.0 mL）を加え、室温にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルにて洗浄後、減圧下乾燥し、3-(4-{6-[(4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸 三塩酸塩（193 mg）を固体として得た。
実施例１０
　3-[(2S)-4-{5-フルオロ-6-[(4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル] プロパン酸エチル（172 mg）、エタノール（1.4 mL）およびテトラヒドロフラン（1.4 mL）の混合物に、1 M 水酸化ナトリウム水溶液（1.6 mL）を加え、60℃にて1時間撹拌した。反応混合物に1 M塩酸（1.6 mL）を加えて中和し、クロロホルム-イソプロパノール（4:1）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン（5.0 mL）および4M 塩化水素 ジオキサン溶液（0.25 mL）を加えた。混合物を減圧下濃縮し、3-[(2S)-4-{5-フルオロ-6-[(4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸三塩酸塩（180 mg）を固体として得た。
実施例１１
　3-(4-{6-[(4-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸エチル（150 mg）、エタノール（0.75 mL）およびテトラヒドロフラン（1.5 mL）の混合物に、1 M 水酸化ナトリウム水溶液（0.75 mL）を加え、室温にて3.5時間撹拌した。反応混合物を、1 M 塩酸（0.75 mL）を含んだ氷水と飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、クロロホルム-イソプロパノール(4:1)にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン（4.0 mL）および4M 塩化水素 ジオキサン溶液（0.75 mL）を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、3-(4-{6-[(4-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸 三塩酸塩（152 mg）を固体として得た。
実施例１２
　[(1-{5-フルオロ-6-[(4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}ピペリジン-4-イル)オキシ]酢酸メチル（57 mg）、エタノール（0.42 mL）およびテトラヒドロフラン（0.42 mL）の混合物に、1 M 水酸化ナトリウム水溶液（0.58 mL）を加え、60℃にて1時間撹拌した。反応混合物に1 M塩酸（0.58 mL）を加えて中和し、クロロホルム-イソプロパノール（4:1）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン（5.0 mL）および4 M塩化水素 ジオキサン溶液（0.090 mL）を加えた。混合物を減圧下濃縮し、[(1-{5-フルオロ-6-[(4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}ピペリジン-4-イル)オキシ]酢酸 二塩酸塩（60 mg）を固体として得た。
実施例１３
　[(1-{6-[(4-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-エチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}ピペリジン-4-イル)オキシ]酢酸エチル（172 mg）、エタノール（2.0 mL）およびテトラヒドロフラン（2.0 mL）の混合物に、1 M 水酸化ナトリウム水溶液（1.3 mL）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物をODSカラムクロマトグラフィー（0.1%ギ酸-アセトニトリル）にて精製した。得られた残渣にテトラヒドロフラン(4.0 ml)と4M 塩化水素 ジオキサン溶液(0.70 ml)を加えた。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルにて洗浄後、減圧下乾燥し、[(1-{6-[(4-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-エチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}ピペリジン-4-イル)オキシ]酢酸 二塩酸塩(34 mg)を固体として得た。
　上記製造例若しくは実施例の方法と同様にして、後記表に示す製造例及び実施例の化合物を製造した。

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　式（Ｉ）の化合物又はその塩は、ムスカリンM3受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、ムスカリンM3受容体を介した膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患の予防又は治療剤として使用できる。

Claims (11)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    X：C-H又はNであり、
    Y：C-R3e又はNであり、
    R1、R2：同一又は互いに異なって、置換されていてもよいC1-6アルキル、又は、R1、R2及びそれらが隣接する窒素原子が一体となって、置換されていてもよい環状アミノを形成してもよく、
    R3a、R3b、R3c、R3d：同一又は互いに異なって、H、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル又は-O-ハロゲノC1-6アルキルであり、
    YがC-R3eである場合、R3eはH、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル又は-O-ハロゲノC1-6アルキルであり、
    R4：H、ハロゲン又は-O-C1-6アルキルであり、
    R5：H、C1-6アルキル又は-NR51R52であり、
    Q：置換されていてもよいヘテロシクリレンであり、
    W：結合、C1-6アルキレン、-O-C1-6アルキレン又は-N(RN)-C1-6アルキレンであり、
    R51、R52：同一又は互いに異なってH又はC1-6アルキルであり、
    RN：H又はC1-6アルキルであり、
    n：0又は1である。）
  2. R1及びR2が、
    (i)　同一又は互いに異なって、-O-C1-6アルキル又はC3-8シクロアルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル、又は、
    (ii)　R1、R2及びそれらが隣接する窒素原子が一体となって、置換されていてもよい環状アミノを形成し、当該環状アミノがアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルであり、
    Qが、置換されていてもよいヘテロシクリレンであって、当該ヘテロシクリレンがピロリジン-1,3-ジイル、ピペリジン-1,4-ジイル、又は、ピペラジン-1,4-ジイルであり、該ピロリジンの3位又は該ピペリジンの4位はそれぞれWと結合し、
    Wが、結合、C1-6アルキレン、-O-C1-6アルキレン又は-N(RN)-C1-6アルキレンであり、RNが、C1-6アルキルである、
    請求項１記載の化合物又はその塩。
  3. Xが、Nであり、
    Yが、C-R3eであり、
    R1、R2及びそれらが隣接する窒素原子が一体となって、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル又はC3-8シクロアルキルで置換されていてもよい環状アミノを形成し、当該環状アミノがアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルであり、
    R3a、R3c、R3d及びR3eが、同一又は互いに異なって、H又はハロゲンであり、R3bがハロゲノC1-6アルキルであり、
    R4が、H又はハロゲンであり、
    R5が、H又はC1-6アルキルであり、
    Qが、-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキルで置換されていてもよいヘテロシクリレンであって、当該ヘテロシクリレンがピペリジン-1,4-ジイル又はピペラジン-1,4-ジイルであり、
    Wが、C1-6アルキレン又は-O-C1-6アルキレンであり、
    nが、1である、請求項２記載の化合物又はその塩。
  4. R1、R2及びそれらが隣接する窒素原子が一体となって、1個若しくは2個のC1-6アルキルで置換されたピロリジンを形成し、
    R3a、R3c、R3d及びR3eが、同一又は互いに異なって、H又はハロゲンであり、R3bがトリフルオロメチルであり、
    Wが、-CH2-CH2-又は-O-CH2-である、請求項３記載の化合物又はその塩。
  5. 化合物が下記群から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
    3-(4-{6-[(5-{[(2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸、
    3-(4-{6-[(5-{[(2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-5-フルオロ-2-メチルピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸、
    3-(4-{6-[(4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)プロパン酸、
    3-[(2S)-4-{5-フルオロ-6-[(4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸、
    [(1-{5-フルオロ-6-[(4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}ピペリジン-4-イル)オキシ]酢酸、及び
    3-[(2S)-4-{6-[(4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸。
  6. 請求項１に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
  7. 請求項１に記載の化合物又はその塩を含有する、ムスカリンM3受容体を介した膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患の予防又は治療用医薬組成物。
  8. ムスカリンM3受容体を介した膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患の予防若しくは治療用医薬組成物の製造のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
  9. ムスカリンM3受容体を介した膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患の予防若しくは治療のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
  10. ムスカリンM3受容体を介した膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患の予防若しくは治療のための請求項１に記載の化合物又はその塩。
  11. 請求項１に記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなるムスカリンM3受容体を介した膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患の予防若しくは治療方法。
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