JP2006514110A - Ｉｐ受容体アンタゴニストとしてのフェニルまたはヘテロアリールアミノアルカン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、医薬製剤の有効成分として有用なフェニルまたはヘテロアリールアミノアルカン誘導体に関する。本発明のフェニルまたはヘテロアリールアミノアルカン類は、ＩＰ受容体アンタゴニスト活性を有し、ＩＰ受容体アンタゴニスト活性に関連する疾患の予防および処置に使用できる。そのような疾患には、以下のような泌尿器疾患または障害が含まれる：膀胱下閉塞、過活動膀胱、尿失禁、排尿筋反射亢進、排尿筋不安定、膀胱容量の減少、頻繁な尿意、切迫性尿失禁、ストレス性尿失禁、膀胱の反応亢進、前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、頻尿、夜尿症、尿意切迫、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤疼痛症候群、前立腺痛、膀胱炎または特発性膀胱過敏症。本発明の化合物はまた、炎症性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、歯痛、月経前疼痛、内臓の疼痛、頭痛などを含むがこれらに限定されるわけではない、疼痛；低血圧；血友病および出血；および炎症の処置にも有用である。なぜなら、これらの疾患も、ＩＰ受容体アンタゴニストによる処置で緩和されるからである。
【化１】

Description

発明の詳細な説明
技術分野
本発明は、医薬製剤の有効成分として有用なフェニルまたはヘテロアリールアミノアルカン誘導体に関する。本発明のフェニルまたはヘテロアリールアミノアルカン誘導体は、ＩＰ受容体アンタゴニスト活性を有し、ＩＰ受容体アンタゴニスト活性に関連する疾患の予防および処置に使用できる。
より具体的には、本発明のフェニルまたはヘテロアリールアミノアルカン誘導体は、泌尿器科の疾患または障害の処置および予防に有用である。
本発明の化合物はまた、疼痛；低血圧；血友病および出血；炎症；アレルギーまたは喘息に起因する呼吸状態の処置にも有用である。なぜなら、これらの疾患も、ＩＰ受容体アンタゴニストによる処置で緩和されるからである。
背景技術
プロスタグランジン類（またはプロスタノイド類、ＰＧ類）は、膜のリン脂質から生成される生体活性脂質介在物質の一群である。それらは、３、４または５個の二重結合を含有する炭素２０個の必須脂肪酸から形成され、シクロペンタン環を有する。それらはシクロペンタン環構造によって６個の主要なクラス（Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨまたはＩ）に分類される。それらの主要なクラスは、それらの脂肪酸前駆体を反映して、添え字１、２または３によりさらに細分される。ＰＧＩ２は、プロスタノイド類のメンバーであり、二重環構造を有し、アラキドン酸から誘導される。ＰＧＩ２の受容体は、プロスタサイクリン受容体（ＩＰ）と呼ばれる７回膜貫通Ｇタンパク質共役型受容体である。ＩＰは、少なくともＧｓ型Ｇタンパク質と共役し、アデニル酸シクラーゼおよびホスホリパーゼＣを活性化する。ＩＰの発現は、大動脈、冠／肺／大脳動脈、血小板、肺および後根神経節並びにいくつかの他の組織で明らかにされている。
血管に対するＰＧＩ２のよく知られている作用の１つは、血管拡張および低血圧を引き起こすことである。特に虚血性ショックにおいて、ＰＧＩ２が産生され、全身的低血圧の誘導に関与する（G.D. Bottoms et al, Am J Vet Res 1982, 43(6), 999-1002）。従って、ＩＰ受容体アンタゴニストは、虚血性ショックに関連する低血圧を防止し得る。
ＰＧＩ２の血小板に対するもう１つのよく知られた作用は、凝集の抑制である。ＩＰ受容体ノックアウトマウスでは、ＦｅＣｌ３に誘導される血栓形成が、野生型マウスのものと比較して高まった（T. Murata et al, Nature 1997, 388, 678- 682）。このことは、ＩＰ受容体の血小板阻害への関与を裏付けている。従って、ＩＰ受容体アンタゴニストは、血小板活性化を高め、限定されるわけではないが、血友病や出血などの過剰失血を抑制し得る。
ＰＧＩ２はまた、炎症に関与する。炎症組織では、プロスタグランジン類を含む様々な炎症介在物質が産生される。ＰＧＩ２も生成され、血管拡張を誘導し、血流を増加させる。これは、炎症領域における血管透過性、浮腫形成および白血球炎症を高める (T. Murata et al, Nature 1997, 388, 678- 682）。従って、ＰＧＩ２受容体アンタゴニストは、炎症の処置に効能があり得る。
ＰＧＩ２は、呼吸器のアレルギーまたは喘息の病因に関与し得る。それは自然に生成され、ヒトの肺における主要なプロスタグランジンであり、適切な抗原攻撃はＰＧＩ２産生を増加させる（E.S. Schulman et al, J Appl Physiol 1982, 53(3), 589-595）。従って、ＩＰアンタゴニストは、これらの呼吸器疾患の処置に有用であり得る。
加えて、痛覚過敏の誘導におけるＩＰ受容体のある重要な役割が、ＩＰ受容体ノックアウトマウスにより明確に示された（T. Murata et al., Nature 1997, 388, 678-682）。腹腔への酢酸の注射は、ＰＧＩ２の産生を誘導した。このＰＧＩ２は、感覚神経のＩＰ受容体に結合すると考えられる。ＩＰ受容体は、アデニル酸シクラーゼとホスホリパーゼＣの両方の活性化と共役するので、ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＡ）およびタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）が活性化される。ＰＫＡおよびＰＫＣは、ＶＲ１、Ｐ２Ｘ３およびＴＴＸ−Ｒなどの感覚神経上のイオンチャネルを調節することが知られている。結果として、ＰＧＩ２は、感覚神経を鋭敏化し、神経伝達物質の放出を高める。酢酸注射は、マウスに侵害受容反応（もがき）を誘導し、この酢酸に誘導されるもがきは、ＩＰ受容体無発現マウスにおいて、インドメタシン処置野生型マウスと同レベルにまで、大きく減少する。いくつかの他の齧歯類におけるインビボの痛覚過敏研究およびインビトロの研究は、ＰＧＩ２が痛覚過敏の誘導に主要な役割を果たすこと、およびＰＧＩ２が感覚神経の重要な調節物質として作用することを、さらに支持する（K. Bley et al, Trends in Pharmacological Sciences 1998, 19(4), 141-147）。従って、ＩＰ受容体アンタゴニストは、疼痛の処置に有用であり得る。
感覚神経は、疼痛の知覚のみならず、膀胱膨満の知覚においても非常に重要な役割を果たす。正常な対象では、Ａデルタ感覚線維が膀胱膨満の知覚に主要な役割を果たすと考えられている。しかしながら、限定されるわけではないが、脊椎損傷、膀胱炎、パーキンソン病、多発性硬化症、過去の脳血管の事故および前立腺肥大症（ＢＰＨ）に起因する膀胱下閉塞（bladder outlet obstruction；ＢＯＯ）による過活動膀胱の病状では、Ｃ線維感覚神経の感度が上方調節され、下部尿路症状の誘導に寄与する。カプサイシンまたはその強力な類似体であるレシニフェラトキシンは、両方とも、膀胱を神経支配しているＶＲ１陽性Ｃ線維求心性神経を脱感作させるが、それらの膀胱内注射による過活動膀胱患者の処置は、いくつかの治験で有効であると示された（C. Silva et al, Eur Urol. 2000, 38(4), 444-452）。従って、Ｃ線維感覚神経は、過活動膀胱の病理に重要な役割を果たす。ＰＧＩ２は、膀胱で局所的に生成され、ヒト膀胱から放出される主要なプロスタグランジンである。ウサギのＢＯＯモデルでは、安定なＰＧＩ２代謝物がＢＯＯ膀胱で増加すると報告された（JM. Masick et al, Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2001, 66(3), 211-219）。故に、疾患膀胱由来のＰＧＩ２は、Ｃ線維感覚神経を鋭敏化し、結果として、過活動膀胱の症状を誘導し得る。従って、ＩＰ受容体アンタゴニストは、過活動膀胱および関連泌尿器障害の処置に有用であると期待される。
ＷＯ００／４３３６９は、一般式：
Figure 2006514110
 式中、
Ｒ３４は、置換されていることもあるアルキル、置換されていることもあるアリールまたは置換されていることもあるヘテロアリールである、
で表される、免疫および炎症性障害の処置を意図する医薬組成物を開示している。
しかしながら、この参照文献および他の参照文献のいずれも、ＩＰ受容体アンタゴニスト活性を有するフェニルまたはヘテロアリールアミノアルカン誘導体を開示していない。
効果的なＩＰ受容体アンタゴニスト活性を有し、ＩＰ受容体アンタゴニスト活性に関連する疾患の予防および処置に使用できる化合物の開発が望まれてきた。
発明の概要
フェニルまたはヘテロアリールアミノアルカン誘導体の化学修飾に関する大規模な研究の結果、本発明者らは、本発明に関する構造の化合物が、予想外に優れたＩＰ受容体アンタゴニスト活性を有することを見出した。本発明は、これらの知見に基づいて成し遂げられた。
本発明は、式（Ｉ）の新規フェニルまたはヘテロアリールアミノアルカン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩を提供するものである：
Figure 2006514110
 式中、
Ａｒは、フェニレンまたは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個ないし３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員のヘテロアリールを表し、
ここで、該フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ホルミル、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ１−６）アルコキシ、およびヒドロキシまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキルからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基を有することもあり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、独立して、ＣＨ、ＣＲ１０またはＮを表し、
ここで、Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシメチル、メチルチオ、１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、またはフェニルにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシを表し；
Ｒ１は、−ＯＲ１１、−ＣＨ２ＮＨＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、
ＯまたはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環、
（Ｃ１−６）アルキル（アリールオキシイミノ、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシ、または、ＯまたはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環により置換されていることもある）、
（Ｃ２−６）アルケニル（ＯまたはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環により置換されていることもある）、
（Ｃ２−６）アルキニル（ＯまたはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環により置換されていることもある）、
を表し
［これらのいずれにおいても、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環は、
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、
（Ｃ１−６）アルキル（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）、
（Ｃ１−６）アルコキシ（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）、
アリール（ニトロ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシにより置換されていることもある）、
アラルキル（アリール部分で、ニトロ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシにより置換されていることもある）、
および、
アリールオキシ（ニトロ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシにより置換されていることもある）、
からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていることもあり、
ここで、
Ｒ１１は、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレン、
ＯまたはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環、
（Ｃ１−６）アルキル（１個、２個もしくは３個のハロゲン、または、ＯまたはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環により置換されていることもある）、
（Ｃ２−６）アルケニル（ＯまたはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環により置換されていることもある）、または、
（Ｃ２−６）アルキニル（ＯまたはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環により置換されていることもある）、
を表し、
これらのいずれにおいても、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環は、
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、
（Ｃ１−６）アルコキシ（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）、および、
（Ｃ１−６）アルキル（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）
からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていることもある］；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、
（Ｃ１−６）アルキル（１個、２個もしくは３個のハロゲン、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−６）アルキルチオ、アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）、または、
（Ｃ１−６）アルコキシ（１個、２個もしくは３個のハロゲン、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある）
を表し
［これらのいずれにおいても、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール）アミノ、（Ｃ１−６）アルキル、フェニル、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個ないし３個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリール、および、（Ｃ１−６）アルコキシ（モルホリノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある］；
Ｒ３は、水素、または１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもあるＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４は、カルボキシ、テトラゾリルまたはＮ−（ヒドロキシ）アミノカルボニルを表し；
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキルを表し；
Ｒ６は、水素または１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキルを表し；そして、
Ｒ７は、水素または（Ｃ１−６）アルキルを表す。
本発明の化合物は、驚くべきことに、優れたＩＰ受容体アンタゴニスト活性を示す。従って、それらは、ＩＰ受容体アンタゴニストでの処置により緩和される疾患に有用であり得る医薬または医学用組成物を産生するのに適する。
より具体的には、本発明のカルボキサミド誘導体は、ＩＰ受容体に拮抗するので、泌尿器疾患または障害の処置および予防に有用である。
本発明の化合物は、また、泌尿器疾患または障害の処置に有用である。そのような疾患または障害には、膀胱下閉塞、過活動膀胱、尿失禁、排尿筋反射亢進、排尿筋不安定、膀胱容量の減少、頻繁な尿意（frequency of micturition）、切迫性尿失禁、ストレス性尿失禁、膀胱の反応亢進、前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、頻尿（urinary frequency）、夜尿症、尿意切迫（urinary urgency）、骨盤過敏症（pelvic hypersensitivity）、尿道炎、骨盤疼痛症候群、前立腺痛、膀胱炎または特発性膀胱過敏症（idiophatic bladder hypersensitivity）が含まれる。
本発明の化合物はまた、炎症性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、歯痛、月経前疼痛、内臓の疼痛、頭痛などを含むがこれらに限定されるわけではない、疼痛；低血圧；血友病および出血；炎症；アレルギーまたは喘息に起因する呼吸状態の処置に有用である。なぜなら、これらの疾患は、ＩＰ受容体アンタゴニストによる処置で緩和されるからである。
式（Ｉ）の化合物のまた別の実施態様は、式中、
Ａｒが、
Figure 2006514110
 を表し、
Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８は、独立して、ＣＨ、ＣＲ８またはＮを表し、
Ｑ９、Ｑ１０およびＱ１２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、ＣＲ８、ＣＨ２、ＮＨまたはＮＲ９を表し、
ここで、Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシメチル、メチルチオ、（Ｃ１−６）アルコキシ、または、１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキルを表し、
Ｒ９は、（Ｃ１−６）アルキルを表し；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が、独立して、ＣＨ、ＣＲ１０またはＮを表し、
ここで、Ｒ１０は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシメチル、メチルチオ、１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、または、フェニルにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシを表し；
Ｒ１が、−ＯＲ１１、−ＣＨ２ＮＨＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、
ＯまたはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環、
（Ｃ１−６）アルキル（アリールオキシイミノ、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシ、または、ＯまたはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環により置換されていることもある）、
（Ｃ２−６）アルケニル（ＯまたはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環により置換されていることもある）、
（Ｃ２−６）アルキニル（ＯまたはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環により置換されていることもある）、
を表し
［これらのいずれにおいても、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環は、
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、
（Ｃ１−６）アルキル（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）、
（Ｃ１−６）アルコキシ（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）、
アリール（ニトロ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシにより置換されていることもある）、
アラルキル（アリール部分で、ニトロ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシにより置換されていることもある）、
および、
アリールオキシ（ニトロ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシにより置換されていることもある）、
からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていることもあり、
ここで、
Ｒ１１は、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレン、
ＯまたはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環、
（Ｃ１−６）アルキル（１個、２個もしくは３個のハロゲン、または、ＯまたはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環により置換されていることもある）、
（Ｃ２−６）アルケニル（ＯまたはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環により置換されていることもある）、または、
（Ｃ２−６）アルキニル（ＯまたはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環により置換されていることもある）、
を表し、
これらのいずれにおいても、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環は、
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、
（Ｃ１−６）アルコキシ（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）、および、
（Ｃ１−６）アルキル（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）
からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていることもある］；
Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、
（Ｃ１−６）アルキル（１個、２個もしくは３個のハロゲン、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−６）アルキルチオ、アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）、または、
（Ｃ１−６）アルコキシ（１個、２個もしくは３個のハロゲン、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある）
を表し
［これらのいずれにおいても、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール）アミノ、（Ｃ１−６）アルキル、フェニル、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリール、および、（Ｃ１−６）アルコキシ（モルホリノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある］；
Ｒ３が、水素、または１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもあるＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４が、カルボキシ、テトラゾリルまたはＮ−（ヒドロキシ）アミノカルボニルを表し；
Ｒ５が、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリールを表し；
Ｒ６が、水素を表し；そして、
Ｒ７が、水素または（Ｃ１−６）アルキルを表す、
ものである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施態様は、式中、
Ａｒが、
Figure 2006514110
 を表し、
Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８は、独立して、ＣＨ、ＣＲ８またはＮを表し、
ここで、Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシメチル、メチルチオ、（Ｃ１−６）アルコキシ、または、１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキルを表し、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が、独立して、ＣＨ、ＣＲ１０またはＮを表し、
ここで、Ｒ１０は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ホルミル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチルチオまたはベンジルオキシを表し；
Ｒ１が、−ＯＲ１１、−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＨ２ＮＨＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、
（Ｃ１−６）アルキル（フェノキシイミノ、（Ｃ１−６）アルコキシまたはＲ１２により置換されていることもあり、該（Ｃ１−６）アルコキシは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾジオキソリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリルまたはジヒドロイソキノリルにより置換されていることもある）、
Ｒ１２により置換されていることもある（Ｃ２−６）アルケニル、
Ｒ１２により置換されていることもある（Ｃ２−６）アルキニル、または、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピロリル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾジオキソリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリルおよびジヒドロイソキノリルからなる群から選択される炭素環式または複素環式環の１つ、
を表し
［これらのいずれにおいても、炭素環式または複素環式環は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ナフチル、１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、および１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシ、またはフェニルからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されていることもあり、
ここで、
Ｒ１１は、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレン、
Ｒ１０１により置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、
Ｒ１０１により置換されていることもある（Ｃ２−６）アルケニル、
Ｒ１０１により置換されていることもある（Ｃ２−６）アルキニル、または、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピロリル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾジオキソリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリルおよびジヒドロイソキノリルからなる群から選択される炭素環式または複素環式環の１つ、
を表し、
これらのいずれにおいても、炭素環式または複素環式環は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ナフチル、１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、および１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されていることもあり、
Ｒ１０１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピロリル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾジオキソリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリルおよびジヒドロイソキノリルからなる群から選択される炭素環式または複素環式環の１つを表し、
これらのいずれにおいても、炭素環式または複素環式環は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ナフチル、１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、および１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されていることもあり；
Ｒ１２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピロリル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾジオキソリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリルおよびジヒドロイソキノリルからなる群から選択される炭素環式または複素環式環の１つを表し、
これらのいずれにおいても、炭素環式または複素環式環は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ナフチル、１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、および１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されていることもある］；
Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ピリミジニル、インドリル、ピリジル、
（Ｃ１−６）アルコキシ（アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはフェニルにより置換されていることもある）、
（Ｃ１−６）アルキル（フェニル、１個、２個もしくは３個のハロゲン、（Ｃ１−６）アルキルチオまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルにより置換されていることもある）、
フェニル（ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ−（ジヒドロイミダゾリル）アミノ、（Ｃ１−６）アルキルまたはＲ２１により置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシにより置換されていることもあり、Ｒ２１は、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはモルホリノを表す）
を表し；
Ｒ３が、水素、または１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキルを表し；
Ｒ４が、カルボキシ、テトラゾリルまたはＮ−（ヒドロキシ）アミノカルボニルを表し；
Ｒ５が、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
Ｒ６が、水素を表し；そして、
Ｒ７が、水素または（Ｃ１−６）アルキルを表す、
ものである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施態様は、式中、
Ａｒが、
Figure 2006514110
 を表し、
Ｑ５およびＱ７は、独立してＣＨまたはＮを表し、
Ｑ６およびＱ８は、独立してＣＨまたはＣＲ８を表し、
ここで、Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシメチル、メチルチオまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｑ１が、独立して、ＣＨまたはＣＲ１０を表し、
ここで、Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ホルミル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチルチオまたはベンジルオキシを表し；
Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が、ＣＨを表し；
Ｒ１が、−ＯＲ１１、−ＣＨ２ＮＨＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、
（Ｃ１−６）アルキル（（Ｃ１−６）アルコキシまたはＲ１２により置換されていることもあり、該（Ｃ１−６）アルコキシは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾジオキソリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリルまたはジヒドロイソキノリルにより置換されていることもある）、
Ｒ１２により置換されていることもある（Ｃ２−６）アルケニル、
Ｒ１２により置換されていることもある（Ｃ２−６）アルキニル、または、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピロリル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾジオキソリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリルおよびジヒドロイソキノリルからなる群から選択される炭素環式または複素環式環の１つ、
を表し
［これらのいずれにおいても、炭素環式または複素環式環は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ナフチル、１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、および１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されていることもあり、
Ｒ１１は、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレン、
Ｒ１０１により置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、
Ｒ１０１により置換されていることもある（Ｃ２−６）アルケニル、
Ｒ１０１により置換されていることもある（Ｃ２−６）アルキニル、または、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピロリル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾジオキソリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリルおよびジヒドロイソキノリルからなる群から選択される炭素環式または複素環式環の１つ、
を表し、
これらのいずれにおいても、炭素環式または複素環式環は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ナフチル、１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキルおよび１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されていることもあり、
Ｒ１０１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾジオキソリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリルおよびジヒドロイソキノリルからなる群から選択される炭素環式または複素環式環の１つを表し、
これらのいずれにおいても、炭素環式または複素環式環は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ナフチル、１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、および１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されていることもあり；
Ｒ１２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾジオキソリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリルおよびジヒドロイソキノリルからなる群から選択される炭素環式または複素環式環の１つを表し、
これらのいずれにおいても、炭素環式または複素環式環は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）−アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ナフチル、１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、および１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されていることもある］；
Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ピリミジニル、インドリル、ピリジル、
（Ｃ１−６）アルコキシ（アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはフェニルにより置換されていることもある）、
（Ｃ１−６）アルキル（フェニル、１個、２個もしくは３個のハロゲン、（Ｃ１−６）アルキルチオまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルにより置換されていることもある）、
フェニル（ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ−（ジヒドロイミダゾリル）アミノ、（Ｃ１−６）アルキル、またはＲ２１により置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシにより置換されていることもあり、Ｒ２１は、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはモルホリノを表す）
を表し；
Ｒ３が、水素、または１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキルを表し；
Ｒ４が、カルボキシ、テトラゾリルまたはＮ−（ヒドロキシ）アミノカルボニルを表し；
Ｒ５が、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニルまたはピリジニルを表し；
Ｒ６が、水素を表し；そして、
Ｒ７が、水素、メチルまたはエチルを表す、
ものである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施態様は、式中、
Ａｒが、
Figure 2006514110
 を表し、
Ｑ５およびＱ７は、Ｎを表し、
Ｑ６およびＱ８は、独立してＣＨまたはＣＲ８を表し、
ここで、Ｒ８は、フルオロ、クロロ、アミノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルまたはメチルチオを表し；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が、ＣＨまたはＣＲ１０を表し、
ここで、Ｒ１０は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ホルミル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチルチオまたはベンジルオキシを表し；
Ｒ１が、−ＯＲ１１、−ＣＨ２ＮＨＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ベンゾジオキソリル、ナフチル、
フェニル（ニトロ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、フェニルおよびフェノキシからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されていることもある）、
（Ｃ１−６）アルキル（アニリノ、Ｎ−（ベンジル）アミノ、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロイソキノリル、フェノキシイミノ、ハロゲンにより置換されていることもあるフェニル、または（Ｃ１−６）アルコキシにより置換されていることもあり、該（Ｃ１−６）アルコキシは、フェニル、ピリジル、ベンゾジオキソリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリルまたはジヒドロイソキノリルにより置換されていることもある）、
フェニルにより置換されていることもある（Ｃ２−６）アルケニル、
フェニルにより置換されていることもある（Ｃ２−６）アルキニル
を表し
［Ｒ１１は、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレン、
Ｒ１０１により置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、
Ｒ１０１により置換されていることもある（Ｃ２−６）アルケニル、
Ｒ１０１により置換されていることもある（Ｃ２−６）アルキニル、または、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾジオキソリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、キノリルおよびジヒドロイソキノリルからなる群から選択される炭素環式または複素環式環の１つ、
を表し、
これらのいずれにおいても、炭素環式または複素環式環は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ナフチル、１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、または、１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されていることもあり、
Ｒ１０１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾジオキソリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、キノリルおよびジヒドロイソキノリルからなる群から選択される炭素環式または複素環式環の１つを表し、
これらのいずれにおいても、炭素環式または複素環式環は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ナフチル、１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、および１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されていることもある］；
Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、ピリミジニル、インドリル、ピリジル、
フェニルにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシ、
（Ｃ１−６）アルキル（フェニル、メチルチオ、１個、２個もしくは３個のハロゲンまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルにより置換されていることもある）、
フェニル（ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（ジヒドロイミダゾリル）アミノまたは（Ｃ１−６）アルコキシにより置換されていることもあり、該（Ｃ１−６）アルコキシは、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはモルホリノにより置換されていることもある）
を表し；
Ｒ３が、水素または（Ｃ１−６）アルキルを表し；
Ｒ４が、カルボキシ、テトラゾリルまたはＮ−（ヒドロキシ）アミノカルボニルを表し；
Ｒ５が、水素、フェニルまたはピリジルを表し；
Ｒ６が、水素を表し；そして、
Ｒ７が、水素を表す、
ものである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施態様は、式中、
Ａｒが、
Figure 2006514110
 を表し、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が、ＣＨを表し、
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ベンゾジオキソリル、ナフチル、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、ピロリジニルメトキシ、ピロリジニルエトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロベンジルオキシ、ジフルオロベンジルオキシ、ヒドロキシベンジルオキシ、メトキシベンジルオキシ、ジメトキシベンジルオキシ、１Ｈ−ピロリルメトキシ、１Ｈ−ピロリルエトキシ、ピリジニルオキシ、トリフルオロメチルピリジニルオキシ、ピリジニルメトキシ、フェニルエトキシ、ピリジニルエトキシ、フェニルプロポキシ、シアノピリジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリミジニルオキシ、キノリニルオキシ、ベンゾイル、フルオロベンゾイル、クロロベンゾイル、アニリノカルボニル、ベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアセチルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、フルオロフェニルスルホニルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、アニリノメチル、
フェニル（ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、フェニルおよびフェノキシからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されていることもある）、
（Ｃ１−６）アルキル（アニリノ、Ｎ−（ベンジル）アミノ、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロイソキノリル、フェノキシ、フェノキシイミノまたはハロゲンにより置換されていることもあるフェニルにより置換されていることもある）、
フェニルにより置換されていることもある（Ｃ２−６）アルケニル、
フェニルにより置換されていることもある（Ｃ２−６）アルキニル、または、
トリフルオロまたはメトキシにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシ
を表し；
Ｒ２が、水素、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、ピリミジニル、インドリル、ピリジル、
フェニルにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシ、
（Ｃ１−６）アルキル（フェニル、メチルチオ、１個、２個もしくは３個のハロゲンまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルにより置換されていることもある）、
フェニル（ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（ジヒドロイミダゾリル）アミノ、または、（Ｃ１−６）アルコキシ（アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはモルホリノにより置換されていることもある）により置換されていることもある）
を表し；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、カルボキシまたはテトラゾリルを表し；
Ｒ５が、水素を表し；
Ｒ６が、水素を表し；そして、
Ｒ７が、水素を表す、
ものである。
好ましくは、該式（Ｉ）のフェニルまたはヘテロアリールアミノアルカン誘導体は、以下からなる群から選択される：
３−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン；
４−クロロ−Ｎ−｛６−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン；
Ｎ−（６−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニン；
Ｎ−（６−｛４−［（３,５−ジフルオロベンジル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）−３−ピリジン−２−イルアラニン；
Ｎ−（６−｛４−［（３,５−ジフルオロベンジル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）ノルロイシン；
Ｎ−（６−｛４−［（３,５−ジフルオロベンジル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニン；
Ｎ−（６−｛４−［（３,５−ジメトキシベンジル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）−３−ピリジン−２−イルアラニン；
Ｎ−（６−｛４−［（３,５−ジメトキシベンジル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）ノルロイシン；
Ｎ−（６−｛４−［（３,５−ジメトキシベンジル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニン；
Ｎ−（６−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）−３−ピリジン−２−イルアラニン；
Ｎ−（６−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニン；
Ｎ−（６−｛４−［（３−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）−３−ピリジン−２−イルアラニン；
Ｎ−（６−｛４−［（３−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）ノルロイシン；
Ｎ−（６−｛４−［（３−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニン；
Ｎ−（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニン；
Ｎ−（６−｛４−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニン；
Ｎ−［６−（３'−メトキシビフェニル−４−イル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニン；
Ｎ−［６−（４'−メトキシビフェニル−４−イル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニン；
Ｎ−｛６−［４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン；
Ｎ−｛６−［４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−３−ピリジン−２−イルアラニン；
Ｎ−｛６−［４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン；
Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］ピリミジン−４−イル｝−３−ピリジン−２−イルアラニン；
Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン；
Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン；
Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニルアラニン；
Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニルアラニン；
Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−３−ヒドロキシフェニルアラニン；
Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−３−ピリジン−２−イル−アラニン；
Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−４−クロロフェニルアラニン；
Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−４−フルオロフェニルアラニン；
Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−ノルロイシン；
Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−フェニルアラニン；
Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝トリプトファン；
Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝チロシン；
Ｎ−｛６−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−４−フルオロフェニルアラニン；
Ｎ−｛６−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−フェニルアラニン；
Ｎ−｛６−［４−（フェノキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン；
Ｎ−｛６−［４−（フェニルエチニル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン；
Ｎ−｛６−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン；および
Ｎ−｛６−［６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン。
より好ましくは、該式（Ｉ）のフェニルまたはヘテロアリールアミノアルカン誘導体は、以下からなる群から選択される：
Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニン；
Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−Ｄ−ノルロイシン；
Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−Ｄ−フェニルアラニン；および
Ｎ−｛６−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−Ｄ−フェニルアラニン。
さらに、本発明は、上記の化合物の１つおよび場合により医薬的に許容し得る賦形剤を含む医薬を提供する。
アルキル自体、並びにアルコキシ、アルカノイル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノおよびアルカノイルアミノ中の「アルコ（アルカ）」および「アルキル」は、一般的に１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、そして特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する線状または分枝アルキル基を表し、例示的に、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
アルコキシは、例示的に、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。
アルキルアミノは、１個または２個の（独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノ基を表し、例示的に、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。
シクロアルキルは、例示的に、そして好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはアダマンチルなどを表す。
アリールは、それ自体、または任意の他の用語と組み合わせて、一般的に６個ないし１４個、より好ましくは６個ないし１０個の炭素原子を有する単環式ないし三環式の芳香族性炭素環式基を表す。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニルなどが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
ヘテロアリールは、それ自体、または任意の他の用語と組み合わせて、一般的に５個ないし１０個、好ましくは５個または６個の環原子、および、Ｓ、ＯおよびＮからなる群から選択される、５個まで、好ましくは４個までのヘテロ原子を有する、芳香族性、単環式または二環式の基を表し、例示的に、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルを表す。
複素環式環は、炭素原子および、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個ないし５個のヘテロ原子からなる、３員ないし１５員の環の基を表す。複素環式環の基は、単環式、二環式または三環式の環系であり得、縮合環または架橋環系を含み得る；そして、複素環式環の基の窒素、炭素または硫黄原子は、酸化されていることもあり、複素環式環系は、部分もしくは完全飽和、または芳香族性であり得る。そのような環の例には、チエニル、フリル、ベンゾチエニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、チアジアゾイル、ベンゾチアジアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、カルバゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾジオキソリル、インダゾリル、インダゾリノリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、ベンゾフラノイル、チアモルホリニルスルホン、ベンゾオキサゾリル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゾピニル、アゼピニル、フラザニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキシニル、オキサチオリル、ベンゾジオキソリルなどが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
アラルキルは、アリール基で置換された任意のアルキル基を表し、ここで、例示的に、そして好ましくは、アリールおよびアルキルは上記の通りである。かかるアラルキルの例には、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ジフェニルメチルなどが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
発明の実施態様
本発明の式（Ｉ）の化合物は、様々な既知方法を組み合わせることにより製造できるが、これらに限定されるわけではない。いくつかの実施態様では、出発物質として使用される化合物または中間体の１またはそれ以上の置換基、例えば、アミノ基、カルボキシル基およびヒドロキシル基は、当業者に既知の保護基により保護するのが有利である。保護基の例は、"Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Edition)" by Greene and Wuts, John Wiley and Sons, New York 1999 に記載されている。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記方法［Ａ］または［Ｂ］により製造できるが、これらに限定されるわけではない。
方法［Ａ］
Figure 2006514110
 工程Ａ−１において、式（Ｉ'）の化合物（式中、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）は、式（ＩＩ−ａ）の化合物（式中、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じであり、Ｙ１は、Ｃ１−６アルキルを表す）の加水分解により得ることができる。
反応は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムといったアルカリ金属水酸化物を含む塩基の存在下で有利に実行できる。
反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；水などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、２またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合して使用できる。
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて任意に設定できる。反応温度は、通常、約２０℃ないし１００℃であるが、これに限定されるわけではない。反応は、通常、３０分間ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間行い得る。
工程Ａ−２において、式（Ｉ''）の化合物（式中、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）は、式（Ｉ'）の化合物（式中、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）を、化合物（ＩＩＩ）（式中、Ｙ２は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル、フェニルジメチルシリルなど（しかしこれらに限定されるわけではない）の保護基を表す）と反応させることにより、２工程（Ａ−２−１およびＡ−２−２）で得ることができる。
工程Ａ−２−１において、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＡＭＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、２またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合して使用できる。
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて場合により設定できる。反応温度は、通常、約０℃ないし２００℃、好ましくは１０℃ないし１００℃であるが、これに限定されるわけではない。反応は、通常、１０分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間行い得る。
反応は、例えば、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなどのカルボジイミド類、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢｔ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）などを含むカップリング剤を使用して有利に実行できる。
工程Ａ−２−２において、保護基Ｙ２の除去は、例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）を含む不活性溶媒中で、テトラブチルアンモニウムフロリドまたはトリフルオロ酢酸を使用することにより行うことができる。
反応温度は、通常、約０℃ないし２００℃、好ましくは約２０℃ないし１００℃であるが、これに限定されるわけではない。反応は、通常、３０分間ないし４８時間、好ましくは２時間ないし２４時間行い得る。
方法［Ｂ］
Figure 2006514110
 式（Ｉ'''）の化合物（式中、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）は、式（ＩＩ−ｂ）の化合物のＹ３（式中、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じであり、Ｙ３は、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、トリフェニルメチルなどの保護基を表す）の除去により得ることができる。
保護基Ｙ３の除去は、例えば、トリフルオロ酢酸および塩酸などの酸、またはテトラブチルアンモニウムフロリドを含む試薬を使用して行うことができる。
反応は、無溶媒で、または、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、１−プロパノールおよびイソプロパノールなどを含むアルコール類、酢酸などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、２またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合して使用できる。
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて場合により設定できる。反応温度は、通常、約２０℃ないし１２０℃であるが、これに限定されるわけではない。反応は、通常、３０分間ないし６０時間、好ましくは１時間ないし４８時間行い得る。
中間体化合物の製造
方法［Ｃ］
式（ＩＩ）の化合物（式中、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じであり、Ｒａは、
Figure 2006514110
 を表す）は、次の手順により製造できる；
Figure 2006514110
工程Ｃ−１において、式（Ｖ）の化合物（式中、Ａｒ、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じであり、Ｌは、例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲン原子；およびＣ１−４アルキルスルホニルオキシ基、例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシなどを含む脱離基を表す）は、式（ＩＶ）の化合物（式中、ＡｒおよびＬは、上記定義と同じである）を、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）と反応させることにより得ることができる。
反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類を含む溶媒中で実行し得る。場合により、２またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合して使用できる。
反応は、例えば、ピリジン、トリエチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリンなどの有機アミン類を含む塩基の存在下で有利に実行できる。
反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒の存在下で有利に実行できる。
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて場合により設定できる。反応温度は、通常、約２０℃ないし１００℃であるが、これに限定されるわけではない。反応は、通常、３０分間ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間行い得る。
工程Ｃ−２において、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）は、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｌ、Ａｒ、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）を、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＲ１は、上記定義と同じであり、Ｘは、例えば、ボロン酸およびジ−メトキシボリルなどの有機ボラン基；トリブチルスタンニルなどの有機スタンニル（organostannyl）基を含む、金属の基を表す）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒の存在下で反応させることにより得ることができる。
反応は、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどを含む塩基の存在下で有利に実行できる。
反応は、例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類を含む溶媒中で実行し得る。場合により、２またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合して使用できる。
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて場合により設定できる。反応温度は、通常、約２０℃ないし１２０℃であるが、これに限定されるわけではない。反応は、通常、３０分間ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間行い得る。
あるいは、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）は、以下の手順により得ることができる；
工程Ｃ−３において、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｌ、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＲ１は、上記定義と同じである）は、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ１およびＸは、上記定義と同じである）を、式（ＩＶ）の化合物（式中、ＬおよびＡｒは、上記定義と同じである）と、式（ＩＩ）の化合物の製造のために方法［Ｃ］の工程Ｃ−２で記載したのと同様のやり方で反応させることにより得ることができる。
工程Ｃ−４において、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）を、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｌ、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＲ１は、上記定義と同じである）を、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）と、式（Ｖ）の化合物の製造のために方法［Ｃ］の工程Ｃ−１で記載したのと同様のやり方で反応させることにより得ることができる。
式（ＩＶ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、または、既知技法の使用により製造できる。
方法［Ｄ］
式（ＩＩ−ｉ）の化合物（式中、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、上記定義と同じである）は、以下の方法により得ることができる；
Figure 2006514110
工程Ｄ−１ａで、式（ＩＩ−ｉ−ｂ）の化合物（式中、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＲ１は、上記定義と同じであり、Ｙ４は、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルなどを含む、アミンの保護基を表す）を、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ１およびＸは、上記定義と同じである）を、式（ＩＩ−ｉ−ｄ）の化合物（式中、Ａｒ、ＬおよびＹ４は、上記定義と同じである）と、式（ＩＩ）の化合物の製造のために方法［Ｃ］の工程Ｃ−２で記載したのと同様のやり方で反応させることにより得ることができる。
工程Ｄ−２ａで、式（ＩＩ−ｉ−ａ）の化合物（式中、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＲ１は、上記定義と同じである）は、式（ＩＩ−ｉ−ｂ）の化合物（式中、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ１およびＹ４は、上記定義と同じである）の保護基Ｙ４の除去により得ることができる。
保護基Ｙ４の除去は、例えば、トリフルオロ酢酸もしくは塩酸などの酸、またはモルホリン、ピペラジンなどの塩基を含む試薬の使用により行える。
反応は、無溶媒で、または、例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素類；などを含む溶媒中で、実行し得る。場合により、２またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合して使用できる。
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて場合により設定できる。反応温度は、通常、約２０℃ないし１２０℃であるが、これに限定されるわけではない。反応は、通常、３０分間ないし６０時間、好ましくは１時間ないし４８時間行い得る。
あるいは、工程Ｄ−１ｂで、式（ＩＩ−ｉ−ｃ）の化合物（式中、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＲ１は、上記定義と同じである）は、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ１およびＸは、上記定義と同じである）を、式（ＩＩ−ｉ−ｅ）の化合物（式中、ＡｒおよびＬは、上記定義と同じである）と、式（ＩＩ）の化合物の製造のために方法［Ｃ］の工程Ｃ−２で記載したのと同様のやり方で反応させることにより得ることができる。
工程Ｄ−２ｂで、式（ＩＩ−ｉ−ａ）の化合物（式中、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＲ１は、上記定義と同じである）は、式（ＩＩ−ｉ−ｃ）の化合物（式中、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＲ１は、上記定義と同じである）のニトロ基を、例えば、塩酸および酢酸を含む酸、および塩化スズの存在下で、例えば、亜鉛および鉄などの金属を含む試薬を使用して還元することにより、または、例えば、パラジウム／炭素および白金／炭素を含む触媒を使用して水素化することにより、得ることができる。
反応は、例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、水などを含む溶媒中で実行できる。
反応は、通常、室温ないし１００℃で、３０分間ないし１２時間実行し得る。
工程Ｄ−３で、式（ＩＩ−ｉ）の化合物（式中、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、上記定義と同じである）は、式（ＩＩ−ｉ−ａ）の化合物（式中、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＲ１は、上記定義と同じである）を、式（ＩＩ−ｉ−ｆ）の化合物（式中、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、上記定義と同じである）と、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリドなどの還元剤の存在下で、反応させることにより製造できる。
反応は、例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンなどのアミド類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；酢酸などの有機酸；水などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、２またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合して使用できる。
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて場合により設定できる。反応温度は、通常、約２０℃ないし１００℃であるが、これに限定されるわけではない。反応は、通常、３０分間ないし４８時間、好ましくは１時間ないし２４時間行い得る。
式（ＩＩ−ｉ−ｄ）、（ＩＩ−ｉ−ｅ）および（ＩＩ−ｉ−ｆ）の化合物は、市販されているか、または、既知技法の使用により製造できる。
方法［Ｅ］
式（ＩＩ−ｉｉ）の化合物（式中、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１１は、上記定義と同じであり、Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨを表す）は、次の手法により得ることができる；
Figure 2006514110
工程Ｅ−１で、式（ＩＩ−ｉｉ−ｂ）の化合物（式中、Ｚ、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じであり、Ｙ５は、酸素保護基；例えば、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、４−メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジルなど、硫黄保護基；例えば、アセチル、ベンゾイルなど、およびアミノ保護基；例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルなど、といった保護基を表す）は、式（ＩＩ）または（ＩＩ−ｉ）の化合物の製造のために方法［Ｃ］または［Ｄ］で記載したのと同様のやり方で、式（ＶＩ）の化合物の代わりに式（ＩＩ−ｉｉ−ａ）の化合物（式中、Ｚ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、ＸおよびＹ５は、上記定義と同じである）を使用して、得ることができる。
工程Ｅ−２で、式（ＩＩ−ｉｉ−ｃ）の化合物（式中、Ｚ、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）は、式（ＩＩ−ｉｉ−ｂ）の化合物（式中、Ｚ、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＹ５は、上記定義と同じである）の保護基Ｙ５の除去により製造できる。
Ｚが酸素を表す場合、保護基Ｙ５の除去は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよび水酸化カリウムを含む塩基、または、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸およびＢＢｒ３を含む酸の使用により行うことができる。Ｙ５がベンジル、４−メトキシベンジルまたは３,４−ジメトキシベンジルである場合、脱保護は、例えば、パラジウム／炭素および水酸化パラジウムを含む触媒を使用する水素化によっても行える。
Ｚが硫黄を表す場合、保護基Ｙ５の除去は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよび水酸化カリウムなどの塩基の使用により行うことができる。
Ｚがアミノを表す場合、保護基Ｙ５の除去は、トリフルオロ酢酸、塩酸などの酸、またはモルホリン、ピペラジンなどの塩基の使用により行うことができる。
反応は、例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、水などを含む溶媒中で実行できる。場合により、２またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合して使用できる。
反応温度は、通常、約０℃ないし２００℃、好ましくは約２０℃ないし１００℃であるが、これに限定されるわけではない。反応は、通常、３０分間ないし４８時間、好ましくは２時間ないし２４時間行い得る。
工程Ｅ−３で、式（ＩＩ−ｉｉ）の化合物（式中、Ｚ、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１１は、上記定義と同じである）は、式（ＩＩ−ｉｉ−ｃ）の化合物（式中、Ｚ、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）を、式（ＩＩ−ｉｉ−ｄ）の化合物（式中、Ｒ１１およびＬは、上記定義と同じである）と反応させることにより得ることができる。
反応は、例えば、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、２またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合して使用できる。
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて場合により設定できる。反応温度は、通常、約−１０℃ないし２００℃、好ましくは約１０℃ないし８０℃であるが、これに限定されるわけではない。反応は、通常、３０分間ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間実行し得る。
反応は、塩基の存在下で有利に行うことができる。塩基の例には、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの炭酸塩、および炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなどの炭酸水素塩；トリエチルアミンなどの有機アミン類が含まれる。
式（ＩＩ−ｉｉ−ａ）および（ＩＩ−ｉｉ−ｄ）の化合物は、市販されているか、または、既知技法により製造できる。
方法［Ｆ］
式（ＩＩ−ｉｉｉ）の化合物（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、上記定義と同じである）は、次の方法により得ることができるが、これに限定されるわけではない；
Figure 2006514110
工程Ｆ−１で、式（ＩＩ−ｉｉｉ−ｂ）の化合物（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＲ１は、上記定義と同じである）は、式（ＩＩ−ｉｉｉ−ａ）の化合物（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＲ１は、上記定義と同じである）の、Ｎ−［ｔｅｒｔ−ブトキシ（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミンとの反応により得ることができる。
反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、２またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合して使用できる。
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて場合により設定できる。反応温度は、通常、約０℃ないし１５０℃であるが、これに限定されるわけではない。
反応は、通常、３０分間ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間行い得る。
工程Ｆ−２で、式（ＩＩ−ｉｉｉ−ｃ）の化合物（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＲ１は、上記定義と同じである）は、式（ＩＩ−ｉｉｉ−ｂ）の化合物（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＲ１は、上記定義と同じである）の、チオ尿素との反応、およびヨウ化メチルによる連続的処理により、得ることができる。
反応は、例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、２またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合して使用できる。
反応は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよび水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；などを含む塩基の存在下で、有利に実行できる。
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて場合により設定できる。反応温度は、通常、約２０℃ないし１００℃であるが、これらに限定されるわけではない。反応は、通常、３０分間ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間行い得る。
工程Ｆ−３で、式（ＩＩ−ｉｉｉ−ｄ）の化合物（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＲ１は、上記定義と同じである）は、式（ＩＩ−ｉｉｉ−ｃ）の化合物（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＲ１は、上記定義と同じである）の、例えば、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸、オキソン（oxone）などの酸化剤を使用する酸化反応により得ることができる。
反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；水などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、２またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合して使用できる。
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて場合により設定できる。反応温度は、通常、約０℃ないし１５０℃であるが、これに限定されるわけではない。
反応は、通常、３０分間ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間行い得る。
式（ＩＩ−ｉｉｉ−ａ）および（ＶＩＩ'）の化合物は、市販されているか、または、既知技法の使用により製造できる。
方法［Ｇ］
式（ＩＩ−ｉｖ）の化合物（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、上記定義と同じであり、Ａｒ'は、
Figure 2006514110
 を表す）は、次の手順により得ることができるが、これに限定されるわけではない；
Figure 2006514110
工程Ｇ−１で、式（ＩＩ−ｉｖ−ａ）の化合物（式中、Ａｒ'、Ｌ、ＲａおよびＹ４は、上記定義と同じである）は、式（ＩＸ'）の化合物（式中、Ａｒ'、ＬおよびＹ４は、上記定義と同じである）の、式（ＩＩ−ｉｖ−ｄ）の化合物（式中、ＬおよびＲａは、上記定義と同じである）との反応により得ることができる。
反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、２またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合して使用できる。
反応は、例えば、ピリジン、水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどを含む塩基の存在下で有利に実行できる。
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて場合により設定できる。反応温度は、通常、約２０℃ないし１００℃であるが、これに限定されるわけではない。
反応は、通常、３０分間ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間行い得る。
工程Ｇ−２で、式（ＩＩ−ｉｖ−ｂ）の化合物（式中、Ａｒ'、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ１、ＲａおよびＹ４は、上記定義と同じである）は、（ＩＩ−ｉｖ−ａ）の化合物（式中、Ａｒ'、Ｌ、ＲａおよびＹ４は、上記定義と同じである）を、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ１およびＸは、上記定義と同じである）と、式（ＩＩ）の化合物の製造のために方法［Ｃ］の工程Ｃ−２で記載したのと同様のやり方で反応させることにより得ることができる。
工程Ｇ−３で、式（ＩＩ−ｉｖ−ｃ）の化合物（Ａｒ'、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＹ４は、上記定義と同じである）は、式（Ｉ−ｉｖ−ｂ）の化合物（式中、Ａｒ'、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ１、ＲａおよびＹ４は、上記定義と同じである）の、式（ＩＩ−ｉｖ−ｅ）の化合物（式中、Ｌ、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、上記定義と同じである）との反応により得ることができる。
反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドおよびＮ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類を含む溶媒中で実行し得る。場合により、２またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合して使用できる。
反応は、例えば、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基の存在下で、有利に実行できる。
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて場合により設定できる。反応温度は、通常、約−１００℃ないし５０℃であるが、これに限定されるわけではない。
反応は、通常、３０分間ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間行い得る。
工程Ｇ−４で、式（ＩＩ−ｉｖ）の化合物（式中、Ａｒ'、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、上記定義と同じである）は、式（ＩＩ−ｉｖ−ｃ）の化合物（Ａｒ'、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＹ４は、上記定義と同じである）の保護基Ｙ４の除去により、式（ＩＩ−Ｉａ）の化合物の製造のために方法［Ｄ］の工程Ｄ−２で記載したのと同様のやり方で製造できる。
式（ＩＸ'）、（ＩＩ−ｉｖ−ｄ）および（ＩＩ−ｉｖ−ｅ）の化合物は、市販されているか、または、既知技法の使用により製造できる。
方法［Ｈ］
式（ＩＩ−ｖ）の化合物（式中、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、上記定義と同じであり、Ｒ１'は、炭素環式環、複素環式環、炭素環式環または複素環式環により置換されているＣ１−６アルキル、炭素環式環または複素環式環により置換されているＣ２−６アルケニル、または、炭素環式環または複素環式環により置換されているＣ２−６アルキニルを表す）は、次の手順により得ることができるが、これに限定されるわけではない；
Figure 2006514110
工程Ｈ−１で、式（ＩＩ−ｖ−ａ）の化合物（式中、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）は、化合物（ＩＩ−ｉｉ−ｃ'）（式中、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）のヒドロキシル基を、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類を含む溶媒中で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理することにより変換し、得ることができる。
反応は、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンなどを含む塩基の存在下で、有利に実行できる。
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて場合により設定できる。反応温度は、通常、約０℃ないし１００℃であるが、これに限定されるわけではない。
反応は、通常、３０分間ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間行い得る。
工程Ｈ−２で、式（ＩＩ−ｖ）の化合物（式中、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒａ、Ｒ１'、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）は、式（ＩＩ−ｖ−ａ）の化合物（式中、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記定義と同じである）により、式（ＩＩ−ｖ−ｂ）の化合物（式中、Ｒ１'−ａは、複素環式環置換Ｃ２−６アルケニル、または炭素環式環もしくは複素環式環置換Ｃ２−６アルキニル）または式（ＩＩ−ｖ−ｃ）の化合物（式中、Ｒ１'−ｂは炭素環式環または複素環式環を表し、Ｘは、例えば、ボロン酸およびジ−メトキシボリルなどの有機ボラン基；トリブチルスタンニルなどの有機スタンニル基を含む、金属の基を表す）を用いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒の存在下で、得ることができる。
反応は、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどを含む塩基の存在下で、有利に実行できる。
反応は、例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類を含む溶媒中で実行し得る。場合により、２またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合して使用できる。
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて場合により設定できる。反応温度は、通常、約２０℃ないし１２０℃であるが、これに限定されるわけではない。反応は、通常、３０分間ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間行い得る。
式（ＩＩ−ｖ−ｂ）および（ＩＩ−ｖ−ｃ）の化合物は、市販されているか、または、既知技法の使用により製造できる。式（ＩＩ−ｉｉ−ｃ'）の化合物は、方法［Ｅ］により製造できる。
（ＩＩ−ｉ）ないし（ＩＩ−ｖ）を含む式（ＩＩ）の化合物を、任意の常法または常法の組合せにより、さらに反応させて、（ＩＩ−ｉ）ないし（ＩＩ−ｖ）を含む式（ＩＩ）のＲ１、Ｒ２およびＲ１０で置換基を改変し、本発明の範囲内にある所望の化合物を合成することができる。また、上記方法［Ａ］ないし［Ｈ］の過程で、（ＩＩ−ｉ）ないし（ＩＩ−ｖ）を含む式（ＩＩ）のＲ１、Ｒ２およびＲ１０で、置換基を改変できる。
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩が構造中に不斉炭素を有するとき、それらの光学活性化合物およびラセミ混合物も、本発明の範囲に包含される。
式（Ｉ）で示される化合物の典型的な塩には、本発明の化合物と、無機もしくは有機酸、または有機もしくは無機塩基との反応により製造される塩が含まれる。かかる塩は、順に、酸付加塩および塩基付加塩として知られている。
塩を形成する酸には、限定ではないが、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸、および、限定ではないが、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸が含まれる。
塩基付加塩には、限定ではないが、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基、および、限定ではないが、エタノールアミン、トリエチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどの有機塩基から誘導されるものが含まれる。無機塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含まれる。
本発明の化合物またはそれらの塩は、その置換基に応じて、修飾されて低級アルキルエステル類または既知の他のエステル類；および／または水和物または他の溶媒和物を形成し得る。これらのエステル類、水和物および溶媒和物は、本発明の範囲に包含される。
本発明の化合物は、限定ではないが、通常および腸溶性被覆錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、固体および液体エアゾル剤、並びに乳剤などの経口形態で、投与し得る。
それらは、限定ではないが、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、および同様の医薬分野の当業者に周知の形態などの非経腸形態でも投与し得る。本発明の化合物は、適する鼻腔内媒体の局所使用により鼻腔内形態で、または、当業者に周知の経皮送達系を使用して経皮経路で、投与できる。
本発明の化合物を使用する投薬法は、限定ではないが、年齢、体重、性別および受容者の健康状態、処置すべき症状の重篤度、投与経路、受容者の代謝および排出機能のレベル、採用する投薬形、採用する特定の化合物およびその塩を含む様々な要因を考慮して、当業者により選択される。
本発明の化合物は、好ましくは、投与に先立ち、１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤と一緒に製剤される。賦形剤は、限定ではないが、担体、希釈剤、着香剤、甘味料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化材料などの不活性物質である。
本発明のさらに他の実施態様は、本発明の化合物および１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤を含む医薬製剤である。賦形剤は、製剤の他の成分に適合し、その受容者に有害ではないものである。本発明の医薬製剤は、治療的有効量の本発明の化合物を、１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤と一緒に合わせることにより製造する。本発明の組成物の作成では、有効成分を希釈剤と混合するか、または、カプセル、小袋（sachet）、紙または他の容器の形態であり得る担体中に封入し得る。担体は、希釈剤として働き得、固体、半固体、または媒体として作用する液体物質であってよく、または、錠剤、丸剤、粉末剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾル剤、例えば１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏、ソフトおよびハードゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射可能液剤および滅菌包装粉末剤の形態であり得る。
経口投与のために、有効成分を、限定ではないが、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、メチルセルロースなどの経口用、非毒性、医薬的に許容し得る担体；場合により、限定ではないが、トウモロコシ、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸などの崩壊剤；および、場合により、例えば、限定ではないが、ゼラチン、天然糖、ベータ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ガム、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などの結合剤；および、場合により、例えば、限定ではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルクなどの潤滑剤と合わせ得る。
粉末形態では、担体は、細かく分割された固体であり得、細かく分割された有効成分と混合されている。有効成分を、結合特性を有する担体と適する割合で混合し、錠剤を製造するのに望ましい形と大きさに成形し得る。粉末剤および錠剤は、好ましくは、約１ないし約９９重量パーセントの、本発明の新規組成物である有効成分を含有する。適する固体担体は、マグネシウムカルボキシメチルセルロース、低融点蝋およびココアバターである。
滅菌液体製剤には、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。有効成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒または滅菌水と滅菌有機溶媒の両方の混合物などの医薬的に許容し得る担体中に、溶解または懸濁させることができる。
有効成分は、例えば、水性プロピレングリコールなどの適する有機溶媒に溶解させることもできる。他の組成物は、細かく分割された有効成分を水性デンプンまたはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液または適する油に分散させることにより作成できる。
製剤は、単位剤形であり得る。それは、ヒトまたは他の哺乳動物への投与に適する単位用量を含有する、物理的に分離した単位である。単位剤形は、１個のカプセル剤もしくは錠剤、または数個のカプセル剤もしくは錠剤であり得る。「単位用量」は、本発明の活性化合物の予め定められた量であり、１またはそれ以上の賦形剤と共同して、所望の治療効果を奏するように算出されたものである。単位用量中の有効成分の量は、関連する特定の処置によって、約０.１ないし約１０００ミリグラムまたはそれ以上で変動し得るか、またはそれに合わせ得る。
指定の効果のために使用されるとき、本発明の典型的な経口用量は、約０.０１ｍｇ／ｋｇ／日ないし約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０.１ｍｇ／ｋｇ／日ないし３０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは、約０.５ｍｇ／ｋｇ／日ないし約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。非経腸投与の場合、約０.００１ないし１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０.０１ｍｇ／ｋｇ／日ないし１ｍｇ／ｋｇ／日の量を投与するのが有利であると一般的に明らかにされた。本発明の化合物は、一日量を一回で投与してもよく、または、総一日量を、一日に２回、３回、またはそれ以上の回数に分割した用量で投与してもよい。送達が経皮形態を介する場合、当然、投与は継続的である。
実施例
本発明を実施例の形態で下記に詳細に記載するが、それらは決して本発明の境界および限界を定義するものと解釈されるべきではない。
下記実施例では、断りのない限り、全ての量的データは重量パーセントに関する。
融点は無補正である。液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）のデータは、Shimadzu Phenomenex ODS カラム（４.６ｍｍ Ｘ ３０ｍｍ）を備えた Micromass Platform LC で記録し、アセトニトリル−水（９：１ないし１：９）の混合物を、流速１ｍｌ／分で流した。質量分析は、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法（micromass Platform LC）を使用して得た。ＴＬＣは、予め被覆したシリカゲルプレート（Merck silica gel 60 F-254) 上で実施した。シリカゲル（ＷＡＫＯ−ゲルＣ−２００（７５−１５０μｍ））を、全てのカラムクロマトグラフィー分離に使用した。全化学物質は試薬等級であり、Sigma-Aldrich、和光純薬株式会社、英国、東京化成工業株式会社、日本、ナカライテスク株式会社、渡辺化学工業株式会社、Maybridge plc、Lancaster Synthesis Ltd.、英国、Merck KgaA、ドイツ、Kanto Chemical Co., Ltd.から購入した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Bruker DRX-300 (1Hに300 MHz) 分光計またはBrucker 500 UltraShieled（商標）(1Hに500 MHz）のいずれかを使用して記録した。化学シフトを、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）をゼロｐｐｍでの内部標準として、百万分率（ｐｐｍ）で報告する。結合定数（Ｊ）は、ヘルツで示し、略号ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍおよびｂｒは、各々、一重線、二重線、三重線、四重線、多重線、および幅広（broad）を意味する。質量決定は、MAT95 (Finnigan MAT）により実行した。
本化合物の効果を、以下のアッセイおよび薬理試験により調べた。
［ＨＥＬ細胞への［３Ｈ］−イロプロスト結合の測定］（アッセイ１）
ヒト赤白血病細胞株ＨＥＬ９２.１.７は、American Type Culture Correction から購入し、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、２ｍＭグルタミン、４.５ｇ／Ｌグルコース、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ−１６４０培地（Gibco BRL）で、加湿５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で維持した。細胞を遠心分離により回収し、結合アッセイ緩衝液（ＢＡＢ：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２（ｐＨ７.５））で洗浄した。細胞を６.２５ｘ１０６細胞／ｍｌの密度でＢＡＢに懸濁し、１００万個の細胞を含む細胞懸濁液のアリコート１６０μｌを、９６ウェルプレート（Falcon）のウェルに入れた。次いで、１％ＤＭＳＯを含むＢＡＢで希釈した、化合物溶液２０μｌ、１００μＭイロプロスト（非特異的結合用）、または緩衝液単独（総結合）を添加した。最後に、別量の［３Ｈ］−イロプロスト（０.０２μＣｉ、０.５−１ｐｍｏｌ）含有ＢＡＢ２０μｌを添加し、室温で３０分間、穏やかに震盪しながらインキュベートした。次いで、ＧＦ／Ｃガラスフィルター（Millipore）を有するマルチスクリーンプレートのウェルに細胞懸濁液を移し、細胞を回収した。細胞を氷冷ＢＡＢ２００μｌで２回洗浄し、プレートを５５℃で３０分間維持し、フィルターを乾燥させた。ウェル中のフィルターを、計測チューブに打ち出し、Ultima Gold XR (Packard) ２ｍｌを添加した。フィルターの［３Ｈ］−放射活性を、液体シンチレーションカウンター（Beckman, USA）で測定した。
［ＨＥＬ細胞におけるイロプロスト誘導ｃＡＭＰ産生アッセイ］（アッセイ２）
ＨＥＬ細胞を遠心分離により回収し、ｃＡＭＰアッセイ緩衝液（ＣＡＢ：ハンクス平衡塩溶液、１７ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、０.１％ウシ血清アルブミン、１ｍＭ ＩＢＭＸ、０.４％ＤＭＳＯおよび１ｍＭ Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム塩（ｐＨ７.４））で洗浄した。細胞を２.５ｘ１０５細胞／ｍｌの密度でＣＡＢに懸濁し、２万個の細胞を含む細胞懸濁液アリコート８０μｌを、９６ウェルプレート（Falcon）のウェルに入れた。次いで、１％ＤＭＳＯを含むＣＡＢで希釈した化合物溶液または緩衝液単独１０μｌを添加した。プレートを３７℃で３０分間インキュベートした。次いで、別量の１００ｎＭイロプロスト含有ＣＡＢまたは緩衝液単独１０μｌを添加し、さらに３７℃で３０分間インキュベートした。ウェル中のｃＡＭＰ含量をｃＡＭＰ ＥＬＩＳＡキット（Applied Biosystems, USA）で測定した。
［麻酔ラットにおける周期的膀胱収縮の測定］
（１）動物
雌の Sprague-Dawley ラット（２００〜２５０ｇ／日本チャールズ・リバー）を使用した。
（２）麻酔ラットにおける周期的膀胱収縮
１.２５ｇ／ｋｇのウレタン（Sigma）の腹腔内投与により、ラットを麻酔した。気管をポリエチレンチューブ（ＨＩＢＩＫＩ、８番）でカニューレ挿管し、呼吸を容易にした；試験化合物の静脈内投与のために、カニューレ（BECTON DICKINSON, PE-50）を左大腿静脈に設置した。正中切開により腹部を切開し、両尿管を切断した後、水を満たしたバルーン（容量約１ｍｌ）を、膀胱円蓋部の頂上を通して挿入した。バルーンを、ポリグラフの圧力変換器に接続した。約１５ｃｍＨ２Ｏに膀胱内圧を高めることにより、周期的膀胱収縮を誘起した。周期的膀胱収縮が安定した後、試験化合物を静脈内投与した。周期的膀胱収縮の消失時間および振幅を測定することにより、活性を評価した。膀胱収縮の振幅に対する効果を、消失が回復した後のその振幅のパーセント抑制として表現した。実験値を平均±Ｓ.Ｅ.Ｍ.で表現した。試験化合物が介在する周期的膀胱収縮の阻害を、スチューデントのｔ検定を使用して評価した。５％より小さい確率水準を、有意差と認めた。
ＩＰ受容体結合／ｃＡＭＰの結果を、下記の実施例および実施例の表に示す。データは、固相合成により得られたままの化合物に対応し、従って、約４０ないし９０％の純度レベルに対応する。実用的な理由から、化合物を以下の通りに３つの活性等級にグループ分けする：
ＩＣ５０＝Ａ＜０.１μＭ＜Ｂ＜１μＭ＜Ｃ
本発明の化合物は、インビボアッセイにおいても、優れた選択性と強い活性を示す。
［出発化合物１Ａ］
１−ヨード−４−シクロプロピルメトキシベンゼン
Figure 2006514110
 ４−ヨードフェノール（１０８.６ｇ、４９３.８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３６.５ｇ、９８８ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１Ｌ）の混合物に、（ブロモメチル）シクロプロパン（７２ｍＬ、７４１ｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で４.５時間撹拌した。室温に冷却後、生じた沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、生じた固体をメタノールから再結晶化し、１−ヨード−４−シクロプロピルメトキシ−ベンゼン（１２４.８ｇ、９２％）を無色板状結晶として得た。
４−（シクロプロピルメトキシ）フェニルボロン酸
Figure 2006514110
 １−ヨード−４−シクロプロピルメトキシ−ベンゼン（１.９ｇ、６.９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中１.５６Ｍ、５.３３ｍＬ、８.３２ｍｍｏｌ）を、滴下して添加した。２０分後、トリメチルボレート（１.２ｍＬ、１０.４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで室温に温まらせた。反応を１Ｍ塩酸（３０ｍＬ）でクエンチし、撹拌を３０分間継続した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をトルエンに溶解し、次いで濃縮し、生じた固体をヘキサンと酢酸エチルの混合物（８：２）で洗浄し、４−（シクロプロピルメトキシ）フェニルボロン酸（０.９５ｇ、７１％）を無色固体として得た。
［出発化合物１Ｂ］
［４−（アニリノカルボニル）フェニル］ボロン酸
Figure 2006514110
 ジクロロメタン（３ｍＬ）中の４−カルボキシフェニルボロン酸（０.２００ｇ、１.２１ｍｍｏｌ）、アニリン（０.１３ｍＬ、１.４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.３４ｍＬ、２.４１ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ピロリジン）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０.７５３ｇ、１.４５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、撹拌を終夜継続した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルからの再結晶化により精製し、［４−（アニリノカルボニル）フェニル］ボロン酸（０.１８３ｇ、６３％）を無色固体として得た。
［出発化合物１Ｃ］
（２Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−フェニルプロプ−２−エン−１−オン
Figure 2006514110
 アセトフェノン（１.００ｇ、８.３２ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンズアルデヒド（１.５４ｇ、８.３２ｍｍｏｌ）およびエタノール（１５ｍＬ）の混合物に、０℃で、水酸化カリウム（１.０３ｇ、１８.３ｍｍｏｌ）水溶液（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間室温で撹拌した。生じた沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、（２Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−フェニルプロプ−２−エン−１−オン（２.１０ｇ、８８％）を得た。
１−ブロモ−４−（３−フェニルプロピル）ベンゼン
Figure 2006514110
 トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−フェニルプロプ−２−エン−１−オン（３８０ｍｇ、１.３２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、トリエチルシラン（１.０６ｍＬ、６.６２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この混合物を１８時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１００：１）により精製し、１−ブロモ−４−（３−フェニルプロピル）ベンゼン（３５０ｍｇ、９６％）を得た。
［４−（３−フェニルプロピル）フェニル］ボロン酸
Figure 2006514110
 １−ブロモ−４−（３−フェニルプロピル）ベンゼン（３５０ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（テトラヒドロフラン中、１.５３Ｍ、１.００ｍＬ、１.５３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間−７８℃で撹拌し、次いでトリメチルボレート（０.２１ｍＬ、１.９１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を２時間−７８℃で撹拌し、次いで１Ｎ塩酸でクエンチした。混合物を２時間室温で撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた沈殿を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させ、［４−（３−フェニルプロピル）フェニル］ボロン酸（１２０ｍｇ、３９％）を得た。
実施例１−１
メチルＮ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニナート
Figure 2006514110
 ４,６−ジクロロピリミジン（５７ｇ、３８３ｍｍｏｌ）、Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（７５ｇ、３４８ｍｍｏｌ）および１,４−ジオキサン（４４０ｍＬ）の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２３ｍＬ、７３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ−ゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３：１）により精製し、メチルＮ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニナート（９９.３ｇ、９８％）を茶色油状物として得た。
メチルＮ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−Ｄ−フェニルアラニナート
Figure 2006514110
 メチルＮ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニナート（３０.０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸（２８.１ｇ、１２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８.４ｇ、２０６ｍｍｏｌ）およびベンゼン（２２ｍＬ）の混合物に、アルゴン雰囲気下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５.９４ｇ、５.１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、無機塩を除去した。濾液を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ−ゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３：１−１：１）により精製した。生成物をジイソプロピルエーテル（３００ｍＬ）でトリチュレートし、懸濁物を３時間激しく撹拌した。白色沈殿を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させ、メチルＮ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−Ｄ−フェニルアラニナート（３０.２ｇ、６７％）を白色固体として得た。
Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−Ｄ−フェニルアラニン
Figure 2006514110
 メチルＮ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−ピリミジニル｝−Ｄ−フェニルアラニナート（２０.０ｇ、４５.５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６６６ｍＬ）に、０℃で１Ｎ水酸化リチウム水性溶液（９０.０ｍＬ、９０.０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を室温に温まらせ、撹拌を２時間継続した。混合物を０℃で１Ｎ ＨＣｌ（９０.０ｍＬ、９０.０ｍｍｏｌ）により中和し、次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をアセトニトリルとメタノールの混合物からの再結晶化により精製し、メチルＮ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−Ｄ−フェニルアラニナート（１６.３ｇ、８４％）を白色固体として得た。
融点：１５０℃
分子量：４２５.４９
質量分析：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ａ
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.00 (1H, dd, J = 9.5, 13.9 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 4.6, 13.9 Hz), 4.77 (1H, br), 5.17 (2H, s), 6.98 (1H, br s), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18-7.20 (1H, m), 7.26-7.28 (4H, m), 7.32 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.40 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.47 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.62 (1H, br), 7.93 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.43 (1H, s), 12.74 (1H, br s).
エナンチオマー過剰率：＞９９％ｅｅ（DAICEL CHIRALCEL OJ、０.１％リン酸緩衝液（ｐＨ２）：アセトニトリル（６５：３５）、流速；１.０ｍＬ／分、保持時間；７分）
旋光度：［α］Ｄ＝＋２５°（ｃ＝１.０、ＤＭＦ、２３℃）
実施例１−２
メチルＮ−｛６−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−Ｄ−フェニルアラニナート
Figure 2006514110
 メチルＮ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニナート（１.２７ｇ、４.３４ｍｍｏｌ）、４−（シクロプロピルメトキシ）フェニルボロン酸［出発化合物１Ａ］（１.０ｇ、５.２１ｍｍｏｌ）およびベンゼン（８.７ｍＬ）の混合物に、アルゴン雰囲気下で、炭酸カリウム（１.２ｇ、８.６８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０.２５ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ−ゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、８：２）により精製し、メチルＮ−｛６−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−Ｄ−フェニルアラニナート（１.０５ｇ、６０％）を淡黄色油状物として得た。
Ｎ−｛６−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−Ｄ−フェニルアラニン
Figure 2006514110
 メチルＮ−｛６−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−Ｄ−フェニルアラニナート（５.０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、０℃で、１Ｍ水酸化リチウム水性溶液（２４.８ｍＬ、２４.８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を室温で５０分間撹拌し、水で希釈した。溶液をジエチルエーテルで洗浄し、分離した水相を０℃で１Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）により中和した。生じた沈殿を濾過により回収し、アセトニトリルとメタノールの混合物から再結晶化し、Ｎ−｛６−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−Ｄ−フェニルアラニン（４.１ｇ、８５％）を得た。
融点：１８０−１８３℃（ｄｅｃ）
分子量：３８９.４５３
質量分析：３９０（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ａ
1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 0.36(2H, ddd, J = 4.4, 4.7, 6.0 Hz), 0.63 (2H, ddd, J = 4.4, 6.0, 8.2 Hz), 1.27 (1H, m), 3.08 (1H, dd, J = 8.5, 13.9 Hz), 3.89 (1H, dd, J = 5.0, 13.9 Hz), 3.89 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.96 (1H, br s), 6.85 (1H, br s), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17 (1H, m), 7.26 (4H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.40 (1H, s)
エナンチオマー過剰率：＞９９％ｅｅ（DAICEL, CHIRALCEL OJ、０.１％リン酸緩衝液（ｐＨ２）：アセトニトリル（３：１）、流速；０.７ｍＬ／分、保持時間；１７分）
旋光度：［α］Ｄ＝＋２９°（ｃ＝１.０、ＤＭＦ、２３℃）
実施例１−３
エチルＤ−ノルロイシナート塩酸塩
Figure 2006514110
 Ｄ−ノルロイシン（１５.０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３００ｍＬ）を、−７０℃に冷却し、塩化チオニル（２５.０ｍＬ、３４３ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下して添加した。混合物を還流下で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、エチルＤ−ノルロイシナート塩酸塩（２２.２ｇ、定量的）を、無色固体として得た。
エチルＮ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｄ−ノルロイシナート
Figure 2006514110
 ジオキサン（４４０ｍＬ）中の４,６−ジクロロピリミジン（１５.０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）およびエチルＤ−ノルロイシナート塩酸塩（２１.７ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルエチルアミン（３８.６ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を６５℃で終夜撹拌し、次いで８０℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた粗生成物をシリカ−ゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、８：１−５：１−３：１）により精製し、エチルＮ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｄ−ノルロイシナート（１９.４ｇ、７１％）を黄色がかった油状物として得た。
エチルＮ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−Ｄ−ノルロイシナート
Figure 2006514110
 トルエン（５７０ｍＬ）中のエチルＮ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｄ−ノルロイシナート（１９.０ｇ、６９.９ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸（１９.１ｇ、８３.９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９.３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンガスで１０分間通気した（bubbled）。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４.０３ｇ、３.５０ｍｍｏｌ）を混合物にアルゴンガス下で添加し、混合物を８０℃で２０時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解し、活性炭（２ｇ）を添加した。混合物を２.５時間撹拌した。混合物をセライトおよびシリカ−ゲルパッドにクロロホルムで通し、濾液を濃縮した。生じた油状物をシリカ−ゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、５：１−３：１−１：１）により精製し、エチルＮ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−Ｄ−ノルロイシナート（２２.３８ｇ、７６％）を黄色がかった固体として得た。
Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−Ｄ−ノルロイシン塩酸塩
Figure 2006514110
 冷却（０℃）したＮ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−Ｄ−ノルロイシナート（１６.１２ｇ、３８.４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３２０ｍＬ）に、１Ｎ水酸化リチウム水性溶液（７６.９ｍＬ、７６.９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温まらせ、撹拌を６時間継続した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルと水とに分配した。分離した水相を１Ｎ ＨＣｌ（７６.９ｍＬ）で中和し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた黄色がかった固体をジイソプロピルエチルでトリチュレートし、減圧下で乾燥させ、無色固体を得た。生成物をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（９.６ｍＬ）中の４Ｎ塩酸で処理した。生じた固体を濾過により回収し、テトラヒドロフランおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥させた。得られた固体をテトラヒドロフランと水の混合物からの再結晶化により精製し、Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−Ｄ−ノルロイシン塩酸塩（１４.７ｇ、８９％）を無色固体として得た。
融点：１９９−２０３℃
分子量：４２７.９３
質量分析：３９２（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ａ
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.29-1.39 (4H, m), 1.79 (1H, br), 1.88 (1H, br), 4.62 (1H, br), 5.23 (2H, s), 7.09 (1H, br), 7.25 (2H, br), 7.35 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.41 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.48 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.85 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.75 (1H, br).
エナンチオマー過剰率：９８.７％ｅｅ（DAICEL, CHIRALCEL OJ、０.１％リン酸緩衝液（ｐＨ２）：アセトニトリル（６５：３５）、流速；１ｍＬ／分、保持時間；６分）
旋光度：［α］Ｄ＝＋０.５８°（ｃ＝１.０、ＤＭＦ、２３℃）
実施例１−４
メチル３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニナート二塩酸塩
Figure 2006514110
 冷却（−４０℃）したメタノール（３４０ｍＬ）に、塩化チオニル（６５.８ｍＬ、９０３ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を徐々に室温に温めた。３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニン（５０.０ｇ、３０１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した後、生じた混合物を８０℃で５時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮した。残留した固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、６０℃、減圧下で乾燥させ、メチル３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニナート二塩酸塩（５５.８ｇ、７３％）を白色粉末として得た。
メチルＮ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニナート
Figure 2006514110
 ４,６−ジクロロピリミジン（２８.１ｇ、１８９ｍｍｏｌ）、メチル３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニナート二塩酸塩（５２.６ｇ、２０８ｍｍｏｌ）および１,４−ジオキサン（３００ｍＬ）の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０２ｍＬ、５８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃で１４時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ−ゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）により精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、メチルＮ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニナート（３３.３ｇ、６０％）を淡黄色固体として得た。
メチルＮ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニナート
Figure 2006514110
 メチルＮ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニナート（２９.６ｇ、１０１ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸（２７.７ｇ、１２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７.９ｇ、２０２ｍｍｏｌ）およびベンゼン（６０ｍＬ）の混合物に、アルゴン雰囲気下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５.００ｇ、４.３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１５時間撹拌した。室温に冷却後、セライトパッドを通して混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ−ゲルのカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル、１：１）により精製し、ジイソプロピルエーテルと酢酸エチルの混合物（１０：１）で洗浄し、メチルＮ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニナート（３７.７ｇ、８５％）を白色固体として得た。
エナンチオマー過剰率：＞９９％ｅｅ（DAICEL, CHIRALCEL OD ヘキサン：エタノール（６：１）、流速；１ｍＬ／分、保持時間；１３分）
Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニン
Figure 2006514110
 メタノール（１００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）の中のメチルＮ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニナート（３０.８ｇ、７０.０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（５.８６ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の水溶液（１４０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を０℃で１Ｎ塩酸溶液で中和した。揮発性物質を減圧下で除去し、沈殿を濾過により回収し、水、ジイソプロピルエーテルおよびメタノールで連続的に洗浄し、減圧下で乾燥させ、Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニン（２１.９ｇ、７４％）を白色固体として得た。
融点：１４２℃
分子量：４２６.４７
質量分析：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ａ
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.19 (1H, dd, J = 9.0, 12.7 Hz), 3.31 (1H, m,), 5.01 (1H, br s), 5.17 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.11 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.20-7.23 (1H, m), 7.31-7.35 (2H, m), 7.40 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.63 (1H, br), 7.70 (1H, dt, 1.9, 7.6 Hz), 7.93 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.43 (1H, s), 8.49-8.51 (1H, m), 12.68 (1H, br s).
エナンチオマー過剰率：＞９９％ｅｅ（エナンチオマー過剰率は、表題生成物からジアゾメタンを使用して変換した対応するメチルエステル類似体のキラルＨＰＬＣ分析により決定した。）
旋光度：［α］Ｄ＝＋３３°（ｃ＝１.０、ＤＭＦ、２３℃）
実施例１−５ないし１−５８
上記実施例１−１ないし実施例１−４に記載のものと同様のやり方で、表１に示す通りの実施例１−５ないし１−５８の化合物を合成した。
表 実施例１
Figure 2006514110
Figure 2006514110
Figure 2006514110
Figure 2006514110
Figure 2006514110
Figure 2006514110
Figure 2006514110
Figure 2006514110
Figure 2006514110
Figure 2006514110
実施例２−１
メチルＮ−［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニナート
Figure 2006514110
 水素雰囲気下のメチルＮ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニナート（０.２５３ｇ、０.５７６ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／活性炭（０.０５０ｇ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物を、室温で２日間撹拌した。生じた混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカ−ゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）により精製し、メチルＮ−［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニナート（０.１５０ｇ、７５％）を、無色油状物として得た。
メチルＮ−｛６−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニナート
Figure 2006514110
 メチルＮ−［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニナート（０.０２０ｇ、０.０５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０.０１６ｇ、０.１１ｍｍｏｌ）、アセトン（１.０ｍＬ）およびＤＭＦ（１.０ｍＬ）の混合物に、（ブロモメチル）シクロプロパン（０.００８ｍＬ、０.０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）により精製し、メチルＮ−｛６−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニナート（０.０２４ｇ、１００％）を黄色油状物として得た。
Ｎ−｛６−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン
Figure 2006514110
 メチルＮ−｛６−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニナート（０.０２４ｇ、０.０５９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２.０ｍＬ）に１Ｍ ＮａＯＨ水性溶液（０.５ｍＬ）を添加し、撹拌を室温で終夜継続した。メタノールを減圧下で除去した後、残渣を水で希釈した。溶液をジエチルエーテルで洗浄し、１Ｍ水性塩酸により酸性化した。生じた沈殿を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させ、Ｎ−｛６−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン（０.０１８ｇ、７７％）を無色固体として得た。
融点：２１６−２１８℃
分子量：３８９.４５
質量分析：３９０（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ａ
1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 0.38(2H, m), 0.64 (2H, m), 1.28 (1H, m), 3.12 (1H, dd, J = 9.1, 13.9 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 4.7, 13.6 Hz), 3.92 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.21 (1H, m), 6.96 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (1H, m), 7.26 (4H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.58 (1H, s).
実施例２−２ないし２−４６
上記実施例２−１に記載のものと同様のやり方で、表２に示す通りの実施例２−２ないし２−４６の化合物を合成した。
表 実施例２
Figure 2006514110
Figure 2006514110
Figure 2006514110
Figure 2006514110
Figure 2006514110
Figure 2006514110
Figure 2006514110
Figure 2006514110
実施例３−１
メチルＮ−（２−クロロ−４−ピリミジニル）フェニルアラニナート
Figure 2006514110
 ２,４−ジクロロピリミジン（０.８００ｇ、４.８５ｍｍｏｌ）、Ｄ,Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１.０９８ｇ、５.０９０ｍｍｏｌ）およびエタノール（１５ｍＬ）の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.７７３ｍＬ、１０.１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で６時間撹拌した。室温に冷却後、沈殿を濾過により除去し、エタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ−ゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、２：１）により精製し、メチルＮ−（２−クロロ−４−ピリミジニル）フェニルアラニナート（１.０２０ｇ、７２％）を無色油状物として得た。
メチルＮ−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−ピリミジニル｝フェニルアラニナート：
Figure 2006514110
 メチルＮ−（２−クロロ−４−ピリミジニル）フェニルアラニナート（０.３６８ｇ、１.２６１ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸（０.３１６ｇ、１.３８８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に、アルゴン雰囲気下で炭酸ナトリウム（０.４１４ｇ、３.９１０ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を添加し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０.０６８ｇ、０.０５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９５℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物を１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。分離した水相を１Ｎ水性塩酸溶液で中和した。生じた沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。残渣を塩化メチレン（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）の混合物に溶解し、エーテル中のジアゾメタン（これは、１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（０.５ｇ、３.４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（６ｇ）、水（９ｇ）およびエーテル（２５ｍＬ）から製造した）で処理した。１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ−ゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、２：１）により精製し、メチルＮ−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−ピリミジニル｝フェニルアラニナート（０.２２３ｇ、４０％）を無色油状物として得た。
Ｎ−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−ピリミジニル｝フェニルアラニン
Figure 2006514110
 メチルＮ−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−ピリミジニル｝フェニルアラニナート（０.２２０ｇ、０.５０１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２.０ｍＬ）、水（２.０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４.０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈した。混合物を１Ｎ塩酸溶液（０.７１５ｍＬ）で中和した。生じた結晶を濾過により回収し、水およびエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させ、Ｎ−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−ピリミジニル｝フェニルアラニン（０.１７８ｇ、７３％）を白色固体として得た。
融点：１２０−１２５℃
分子量：４２５.４９
質量分析：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ｂ
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.04 (1H, dd, J = 9.3, 13.9 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 5.0, 13.9 Hz), 4.75 (1H, br), 5.17 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.07 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 6.9, 7.1 Hz), 7.25-7.36 (5H, m), 7.40 (2H, dd, J = 7.1, 7.7 Hz), 7.47 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.75 (1H, br), 8.11 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.8 Hz), 12.66 (1H, br s).
実施例３−２ないし３−４
上記実施例３−１に記載のものと同様のやり方で、表３に示す通りの実施例３−２ないし３−４の化合物を合成した。
表 実施例３
Figure 2006514110
実施例４−１
エチルＮ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニルアラニナート
Figure 2006514110
 ＤＭＦ（０.５ｍＬ）中のエチルＮ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−３−ヒドロキシフェニルアラニナート（４４.０ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）、（２−クロロエチル）ジメチルアミン塩酸塩（１６.２ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３２.４ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で終夜、そして９０℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、沈殿を濾過した。濾液を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ｃｏｎｃ.ＮＨ３、１００／１０／１）により精製し、エチルＮ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニルアラニナート（３０.０ｍｇ、５９％）をゴム状物として得た。
Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニルアラニン
Figure 2006514110
 Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニルアラニナート（３０ｍｇ、０.０６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０.１ｍＬ）に、１Ｎ ＬｉＯＨ水性溶液（０.０８ｍＬ、０.０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（０.０８ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＴＬＣ（Merck RP-18、ＣＨ３ＣＮ／水、２／１）により精製し、続いてエチルエーテルから結晶化し、Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニルアラニン（１０.１ｍｇ、３６％）を無色粉末として得た。
融点：１４３.１℃
分子量：５１２.６１
質量分析：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ａ
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.22 (6H, s), 2.63 (2H, bs), 2.97 (1H, dd, J = 13.2, 9.5 Hz), 3.17 (1H, d, J = 10.1 Hz), 4.00 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.75 (1H, bs), 5.17 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.84 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.85 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.40 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.47 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.56 (1H, bs), 7.93 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.43 (1H, bs).
実施例４−２
上記実施例４−１に記載のものと同様のやり方で、表４に示す通りの実施例４−２の化合物を合成した。
Figure 2006514110
実施例５−１
エチルＮ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝フェニルアラニナート
Figure 2006514110
 エチルＮ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−３−ヒドロキシフェニルアラニナート（１５０.０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメート（１０７.４ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６６.２ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１.０ｍＬ）の混合物を、室温で２日間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、１９／１；次いでＣＨＣｌ３／ＡｃＯＥｔ、２／１）により精製し、エチルＮ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝フェニルアラニナート（４７.０ｍｇ、２４％）をゴム状物として得た。
３−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン：
Figure 2006514110
 エチルＮ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝フェニルアラニナート（４７.０ｍｇ、０.０８０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１.０ｍＬ）に、１Ｎ ＬｉＯＨ水性溶液（０.１２ｍＬ、０.１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（０.１２ｍＬ）で中和し、酢酸エチルと水とに分配し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（１.０ｍＬ）に溶解した。この溶液に４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（１.０ｍＬ、４.０ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温で終夜維持した。揮発性物質を蒸発させ、残留した固体をエチルエーテルでトリチュレートし、粗製粉末を得、それをＴＨＦと水の混合物から再結晶化し、３−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン（１３.７ｍｇ、３７％）を無色粉末として得た。
融点：１５３.８℃
分子量：４８４.５５
質量分析：４８５（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ａ
1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 3.11 (1H, dd, J = 14.0, 8.8 Hz), 3.33 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.37 ( 1H, dd, J = 14.1 Hz, 5.2 Hz), 4.19 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.13 (1H, bs), 5.20 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.93-6.96 (3H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.38 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.45 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.78 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.54 (1H, s).
実施例６−１
エチルＮ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−４−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニルアラニナート：
Figure 2006514110
 酢酸（０.２０ｍＬ）およびエタノール（２.０ｍＬ）中のエチル４−アミノ−Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニナート（６５.０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）、メチル２−（メチルチオ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（２９.０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で２日間撹拌した。室温に冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ｃｏｎｃ.ＮＨ３、１００／１０／１）により精製し、エチルＮ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−４−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニルアラニナート（４９.０ｍｇ、６６％）をゴム状物として得た。
Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−４−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニルアラニン
Figure 2006514110
 氷冷したエチルＮ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−４−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニルアラニナート（４９.０ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１.０ｍＬ）に、１Ｎ ＬｉＯＨ（０.１４ｍＬ、０.１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで５時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（０.１４７ｍＬ）で中和した後、混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー（水−＞ＭｅＯＨ）により精製し、続いてエチルエーテルでトリチュレートし、Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−４−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル−アラニン（２３.０ｍｇ、５０％）を象牙色粉末として得た。
融点：１６９.２℃（ｄｅｃ.）
分子量：５０８.５８
質量分析：５０９（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ａ
1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 3.12 (1H, dd, J = 13.8, 7.3 Hz), 3.33 (1H, m), 3.74 (4H, m), 5.16 (2H, s), 6.84 (1H, bs), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.30-7.39 (5H, m), 7.45 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.40 (1H, s).
実施例７−１
メチルＮ−［６−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニナート
Figure 2006514110
 メチルＮ−［６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ピリミジニル］フェニルアラニナート（０.０３ｇ、０.０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.０３ｍＬ、０.１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０.０４ｍＬ、０.２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ−ゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３：１）で精製し、メチルＮ−［６−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニナート（３９ｍｇ、９４％）をかすかな黄色の油状物として得た。
メチルＮ−（６−｛４−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニナート
Figure 2006514110
 メチルＮ−［６−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニナート（０.０４６ｇ、０.１０ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（０.０４ｍＬ、０.２９ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０.０９ｇ、０.０１ｍｍｏｌ）およびスチレン（０.０２０ｍＬ、０.１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカ−ゲル、ヘキサン：酢酸エチル、３：２）により精製し、メチルＮ−（６−｛４−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニナート（０.０１２６ｇ、３０％）を無色固体として得た。
Ｎ−（６−｛４−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニン
Figure 2006514110
 メチルＮ−（６−｛４−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニナート（０.０１６ｇ、０.０４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）に、１Ｍ ＮａＯＨ水性溶液（０.５ｍＬ）を室温で添加し、混合物を３時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した後、残渣を水で希釈した。溶液をジエチルエーテルで洗浄し、１Ｎ水性塩酸により酸性化した。生じた沈殿を濾過により回収し、減圧下で乾燥させ、Ｎ−（６−｛４−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニン（０.０１４ｇ、９２％）を無色固体として得た。
融点：２１４−２１６℃（ｄｅｃ.）
分子量：４２１.５０３
質量分析：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ａ
1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 3.15 (1H, dd, J = 8.8, 13.9 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 4.4, 13.9 Hz), 5.24 (1H, m), 7.06 (1H, br s), 7.21 (1H, m), 7.29 (6H, m), 7.37 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.61 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.80 (4H, m), 863 (1H, br s).
実施例８−１
メチルＮ−｛６−［４−（２−フェニルエチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニナート
Figure 2006514110
 メチルＮ−（６−｛４−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニナート（０.０１６ｇ、０.０４ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／活性炭（０.００２ｇ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。生じた混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカ−ゲル、ヘキサン：酢酸エチル、１：１）により精製し、メチルＮ−｛６−［４−（２−フェニルエチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニナート（０.０１４ｇ、８８％）を無色油状物として得た。
Ｎ−｛６−［４−（２−フェニルエチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン
Figure 2006514110
 メチルＮ−｛６−［４−（２−フェニルエチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニナート（０.０１３ｇ、０.０３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）に、１Ｍ ＮａＯＨ水性溶液（０.５ｍＬ）を室温で添加し、混合物を３時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した後、水を残渣に添加した。溶液をジエチルエーテルで洗浄し、１Ｎ水性塩酸で酸性化した。生じた沈殿を濾過により回収し、減圧下で乾燥させ、Ｎ−｛６−［４−（２−フェニルエチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン（０.０１ｇ、８５％）を無色固体として得た。
融点：２１６−２１８℃
分子量：４２３.５１９
質量分析：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ａ
1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 2.96 (2H, dd, J = 7.6, 7.9 Hz), 3.04 (2H, dd, J = 6.0, 7.9 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 9.5, 14.2 Hz), 3.42 (1H, m), 5.22 (1H, br s), 7.00 (1H, br s), 7.14-7.27 (10H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.67 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.59 (1H, br s).
実施例９−１
メチルＮ−｛６−［４−（フェニルエチニル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニナート
Figure 2006514110
 メチルＮ−［６−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニナート（０.０５ｇ、０.１０ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（０.０４ｍＬ、０.３１ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０.０６ｇ、０.０１ｍｍｏｌ）およびフェニルアセチレン（０.０２ｍＬ、０.２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で７時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ−ゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、４：１）で精製し、メチルＮ−｛６−［４−（フェニルエチニル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニナート（０.０３８ｇ、８５％）をかすかな黄色の油状物として得た。
Ｎ−｛６−［４−（フェニルエチニル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン
Figure 2006514110
 メチルＮ−｛６−［４−（フェニルエチニル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニナート（０.０１１ｇ、０.０３０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）に、１Ｍ ＮａＯＨ水性溶液（０.５ｍＬ）を室温で添加し、混合物を３時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した後、水を残渣に添加した。溶液をジエチルエーテルで洗浄し、１Ｎ水性塩酸で酸性化した。生じた沈殿を濾過により回収し、減圧下で乾燥させ、Ｎ−｛６−［４−（フェニルエチニル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン（０.００７ｇ、６７％）を無色固体として得た。
融点：２１５−２１８℃（ｄｅｃ.）
分子量：４１９.４８７
質量分析：４２０（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ａ
1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 3.13 (1H, dd, J = 8.8, 13.9 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 4.7, 13.9 Hz), 5.18 (1H, m), 7.03 (1H, br s), 7.20 (1H, m), 7.27 (4H, m), 7.40 (3H, m), 7.55 (2H, m), 7.71 (2H, d. J = 8.2 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.60 (1H, br s).
実施例１０−１
メチルＮ−（６−｛４−［（Ｚ）−２−フェニルビニル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニナート
Figure 2006514110
 水素雰囲気下のメチルＮ−｛６−［４−（フェニルエチニル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニナート（０.０２５ｇ、０.０６ｍｍｏｌ）、パラジウム−バリウムサルフェート（０.００１ｇ）、キノリン（０.０１ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカ−ゲル、ヘキサン：酢酸エチル、７：３ｘ５）により精製し、メチルＮ−（６−｛４−［（Ｚ）−２−フェニルビニル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニナート（０.０１７ｇ、６９％）を無色油状物として得た。
Ｎ−（６−｛４−［（Ｚ）−２−フェニルビニル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニン
Figure 2006514110
 メチルＮ−（６−｛４−［（Ｚ）−２−フェニルビニル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニナート（０.０１６ｇ、０.０４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）に、１Ｍ ＮａＯＨ水性溶液（０.５ｍＬ）を室温で添加し、混合物を３時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した後、水を残渣に添加した。溶液をジエチルエーテルで洗浄し、分離した水性溶液を１Ｎ水性塩酸で酸性化した。生じた沈殿を濾過により回収し、減圧下で乾燥させ、Ｎ−（６−｛４−［（Ｚ）−２−フェニルビニル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニン（０.００８ｇ、５３％）をかすかな黄色の固体として得た。
融点：２１７−２２０℃（ｄｅｃ.）
分子量：４２１.５０３
質量分析：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ａ
1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 3.14 (1H, dd, J = 8.8, 13.9 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 4.7, 13.9 Hz), 5.23 (1H, m), 6.69 (1H, d, J = 12.0 Hz), 6.83 (1H, d, J = 12.3 Hz), 7.01 (1H, br s), 7.24 (10H, m), 7.45 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.61 (1H, br s)
実施例１１−１
メチルＮ−［６−（４'−メトキシビフェニル−４−イル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニナート
Figure 2006514110
 アルゴン雰囲気下のメチルＮ−［６−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニナート（０.０６０ｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（０.０３８ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０.０５２ｇ、０.３７ｍｍｏｌ）およびベンゼン（０.４ｍＬ）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０.００７ｇ、０.０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカ−ゲル、ヘキサン：酢酸エチル、３：２）により精製し、メチルＮ−［６−（４'−メトキシビフェニル−４−イル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニナート（０.０３９ｇ、７２％）を黄色固体として得た。
Ｎ−［６−（４'−メトキシビフェニル−４−イル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニン
Figure 2006514110
 メチルＮ−［６−（４'−メトキシビフェニル−４−イル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニナート（０.０３８ｇ、０.０９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）に、１Ｍ ＮａＯＨ水性溶液（０.５ｍＬ）を室温で添加し、混合物を１時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した後、水を残渣に添加した。水性溶液をジエチルエーテルで洗浄し、水性塩酸で中和した。生じた沈殿を濾過により回収し、減圧下で乾燥させ、Ｎ−［６−（４'−メトキシビフェニル−４−イル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニン（０.０３４ｇ、９２％）をかすかな黄色の固体として得た。
融点：１２３−１２５℃
分子量：４２５.４９２
質量分析：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ａ
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.03 (1H, dd, J = 9.5, 13.9 Hz), 3.22 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.82 (1H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 (1H, br s), 7.20 (1H, m), 7.30 (4H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.77 (2H, d, J =8.5 Hz), 8.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.53 (1H, br s).
実施例１１−２ないし１１−１２
上記実施例１１−１に記載のものと同様のやり方で、表１１に示す通りの実施例１１−２ないし１１−１２の化合物を合成した。
表 実施例１１
Figure 2006514110
Figure 2006514110
実施例１２−１
メチルＮ−（６−｛４−［（４−シアノピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニナート：
Figure 2006514110
 メチルＮ−［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニナート（５０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１.０ｍＬ）に、２−クロロ−４−シアノピリジン（３０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルと水の混合物に注いだ。有機層を分離し、分取ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、１／１）により精製し、メチルＮ−（６−｛４−［（４−シアノピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニナート（６０.０ｍｇ、９３％）をゴム状物として得た。
Ｎ−（６−｛４−［（４−シアノピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニン
Figure 2006514110
 氷冷したＮ−（６−｛４−［（４−シアノピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニナート（６０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１.０ｍＬ）に、１Ｎ ＬｉＯＨ水性溶液（０.１６ｍＬ、０.１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（０.１６ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。生じた沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、Ｎ−（６−｛４−［（４−シアノピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニン（３７.１ｍｇ、６４％）を無色粉末として得た。
融点：１３９.５℃
分子量：４３７.４６
質量分析：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ａ
1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 3.02 (1H, dd, J = 13.7, 9.3 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 14.5, 4.6 Hz), 4.80 (1H, bs), 7.07 (1H,s), 7.17-7.21 (1H, bs), 7.27-7.33 (7H, m), 7.80 (1H, bs), 8.04 (2H, d, J = 8.7, 2.4 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 8.50 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 2.2 Hz), 12.77 (1H, bs).
実施例１２−２ないし１２−６
上記実施例１２−１に記載のものと同様のやり方で、表１２に示す通りの実施例１２−２ないし１２−６の化合物を合成した。
表 実施例１２
Figure 2006514110
実施例１３−１
ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモフェニル）カルバメート
Figure 2006514110
 ４−ブロモアニリン（５.０２ｇ、２９.１８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７.６４ｇ、３５.０２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１５０ｍＬ）を、７０℃で終夜撹拌した。トルエンを減圧下で除去した後、残渣を酢酸エチルで溶解した。溶液を０.１Ｍ塩酸および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサンからの再結晶化により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモフェニル）カルバメート（６.５６ｇ、８３％）を無色針状結晶として得た。
ｔｅｒｔ−ブチルベンジル（４−ブロモフェニル）カルバメート
Figure 2006514110
 テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモフェニル）カルバメート（０.５０ｇ、１.８４ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０.２６２ｍＬ、２.２０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、０.１１ｇ、２.７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間、次いで６０℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ−ゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９：１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチルベンジル（４−ブロモフェニル）カルバメート（０.６８ｇ、１００％）を無色油状物として得た。
｛４−［ベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝ボロン酸
Figure 2006514110
 ｔｅｒｔ−ブチルベンジル（４−ブロモフェニル）カルバメート（０.６８２ｇ、１.８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）に、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中１.５６Ｍ、１.４５ｍＬ、２.２６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して添加した。１０分後、トリメチルボレート（０.２７ｍＬ、２.４５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで室温に温まらせた。反応を１Ｍ塩酸（６ｍＬ）でクエンチし、撹拌を３０分間継続した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ−ゲルのカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、４９：１）により精製し、｛４−［ベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝ボロン酸（０.２１ｇ、３５％）を無色固体として得る。
メチルＮ−（６−｛４−［ベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニナート
Figure 2006514110
 アルゴン雰囲気下のメチルＮ−（６−クロロ−４−ピリミジニル）フェニルアラニナート（０.１２ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）、｛４−［ベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝ボロン酸（０.２０ｇ、０.６１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物に、２Ｎ炭酸ナトリウム水性溶液（０.４１ｍＬ、０.８２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０.０２４ｇ、０.０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で２日間撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ−ゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、４：１）により精製し、メチルＮ−（６−｛４−［ベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニナート（０.０３ｇ、１４％）を無色油状物として得た。
Ｎ−（６−｛４−［ベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニン
Figure 2006514110
 メチルＮ−（６−｛４−［ベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニナート（０.０２８ｇ、０.０５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）に、１Ｍ ＮａＯＨ水性溶液（０.５ｍＬ）を室温で添加し、混合物を３時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した後、水を残渣に添加した。溶液をジエチルエーテルで洗浄し、水性塩酸により中和した。生じた沈殿を濾過により回収し、減圧下で乾燥させ、Ｎ−（６−｛４−［ベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニン（０.０１８ｇ、６６％）をかすかな黄色の固体として得た。
Ｎ−｛６−［４−（ベンジルアミノ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン塩酸塩
Figure 2006514110
 Ｎ−（６−｛４−［ベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニン（０.０１５ｇ、０.０３ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（２ｍＬ）に、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（０.５ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。生じた沈殿を濾過により回収し、減圧下で乾燥させ、Ｎ−｛６−［４−（ベンジルアミノ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン塩酸塩（０.０１２ｇ、９３％）をかすかな黄色の固体として得た。
融点：１４４−１４７℃（ｄｅｃ.）
分子量：４６０.９６８
質量分析：４２５（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ａ
1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 3.11 (1H, dd, J = 9.1, 14.2 Hz), 3.40 (1H, dd, J = 5.0 14.2 Hz), 4.43 (2H, s), 5.20 (1H, dd, J = 4.7, 9.1 Hz), 6.76 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.86 (1H, s), 7.18-7.35 (10H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, s).
実施例１４−１
｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝ボロン酸
Figure 2006514110
 ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモフェニル）カルバメート（１.００ｇ、３.６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（７ｍＬ）に、メチルリチウム溶液（ジエチルエーテル中１.５Ｍ、２.４５ｍＬ、３.６７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中１.５６Ｍ、１.４５ｍＬ、２.２６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。１時間撹拌した後、トリメチルボレート（１.０３ｍＬ、９.１９ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物をさらに４５分間撹拌し、次いで０℃で１時間撹拌した。反応を５％塩酸で１５分間処理し、ＮａＣｌを添加して水相を飽和させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮した。残渣をヘキサンと酢酸エチルの混合物（４：１）からの再結晶化により精製し、｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝ボロン酸（０.４８ｇ、５５％）を無色固体として得た。
メチルＮ−（６−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニナート
Figure 2006514110
 アルゴン雰囲気下のメチルＮ−（６−クロロ−４−ピリミジニル）フェニルアラニナート（０.４９ｇ、１.６９ｍｍｏｌ）、｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝ボロン酸（０.４８ｇ、２.０２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に、２Ｎ炭酸ナトリウム水性溶液（１.６９ｍＬ、３.３７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０.０９７ｇ、０.０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で２日間撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ−ゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、４：１）で精製し、メチルＮ−（６−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニナート（０.１８９ｇ、２５％）を無色油状物として得た。
メチルＮ−［６−（４−アミノフェニル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニナート塩酸塩
Figure 2006514110
 メチルＮ−（６−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニナート（０.１８７ｇ、０.４２ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１ｍＬ）に、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（２ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。生じた沈殿を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させ、２−［６−（４−アミノ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル塩酸（０.１３３ｇ、８３％）をかすかな黄色の固体として得た。
メチルＮ−｛６−［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニナート
Figure 2006514110
 メチルＮ−［６−（４−アミノフェニル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニナート塩酸塩（０.０２０ｇ、０.０５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.０２７ｍＬ、０.１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１.５ｍＬ）に、塩化ベンゾイル（０.００７ｍＬ、０.０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物をジクロロメタンと水とに分配した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカ−ゲル、ヘキサン：酢酸エチル、１：１）により精製し、メチルＮ−｛６−［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニナート（０.０２１ｇ、８８％）をかすかな黄色の油状物として得た。
Ｎ−｛６−［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン
Figure 2006514110
 メチルＮ−｛６−［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニナート（０.０２０ｇ、０.０４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１.５ｍＬ）に、１Ｎ ＮａＯＨ水性溶液（０.５ｍＬ）を室温で添加した。混合物を３０分間撹拌し、ジエチルエーテルと水とに分配した。分離した水相を水性塩酸で中和した。生じた沈殿を濾過により回収し、減圧下で乾燥させ、Ｎ−｛６−［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン（０.０１２ｇ、６４％）を無色固体として得た。
融点：２５０−２５２℃（ｄｅｃ.）
分子量：４３８.４９０
質量分析：４３９（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ｂ
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.02 (1H, dd, J = 9.8, 14.2 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 4.7, 14.2 Hz), 4.80 (1H, m), 7.04 (1H, br s), 7.20 (1H, m), 7.30 (4H, m), 7.55 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.75 (1H, br s), 7.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.97 (4H, m), 8.48 (1H, br s), 10.43 (1H, s), 12.76 (1H, br s).
実施例１４−２および１４−３
上記実施例１４−１に記載のものと同様のやり方で、表１４に示す通りの実施例１４−２および１４−３の化合物を合成した。
表 実施例１４
Figure 2006514110
実施例１５−１
メチルＮ−（６−｛４−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニナート
Figure 2006514110
 メチルＮ−［６−（４−アミノフェニル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニナート塩酸塩（０.０１５ｇ、０.０４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.０２ｍＬ、０.１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）に、塩化ベンゼンスルホニル（０.００６ｍＬ、０.０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２.５時間撹拌し、酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカ−ゲル、ヘキサン：酢酸エチル、７：１３）により精製し、メチルＮ−（６−｛４−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニナート（０.０１４ｇ、７１％）をかすかな黄色の油状物として得た。
Ｎ−（６−｛４−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニン
Figure 2006514110
 メチルＮ−（６−｛４−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニナート（０.０１３ｇ、０.０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（０.７５ｍＬ）および水（０.２５ｍＬ）に、水酸化リチウム一水和物（０.００１３ｇ、０.０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を２時間撹拌し、ジエチルエーテルと水とに分配した。分離した水相を１Ｎ水性塩酸で中和した。生じた沈殿を濾過により回収し、減圧下で乾燥させ、Ｎ−（６−｛４−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニン（０.０１０ｇ、７９％）を黄色固体として得た。
融点：２３５−２３７℃（ｄｅｃ.）
分子量：４７４.５４２
質量分析：４７５（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ｃ
1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 3.06 (1H, dd, J = 8.5, 13.9 Hz), 3.33 (1H, m), 4.95 (1H, m), 6.84 (1H, br s), 7.16-7.25 (7H, m), 7.49 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.39 (1H, br s).
実施例１５−２
上記実施例１５−１に記載のものと同様のやり方で、表１５に示す通りの実施例１５−２の化合物を合成した。
表 実施例１５
Figure 2006514110
実施例１６−１
メチルＮ−（６−｛４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニナート
Figure 2006514110
 メチルＮ−［６−（４−アミノフェニル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニナート塩酸塩（０.０２ｇ、０.０５ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボキシアルデヒド（０.００６ｍＬ、０.０８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、水素化シアノ水素ナトリウム（０.００４ｇ、０.０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカ−ゲル、ヘキサン：酢酸エチル、１：１）により精製し、メチルＮ−（６−｛４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニナート（０.０１ｇ、４８％）を黄色の油状物として得た。
Ｎ−（６−｛４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニン
Figure 2006514110
 メチルＮ−（６−｛４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニナート（０.０１０ｇ、０.０２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）に、１Ｎ ＮａＯＨ水性溶液（０.５ｍＬ）を室温で添加し、混合物を３０分間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した後、水を残渣に添加した。溶液をジエチルエーテルで洗浄し、１Ｎ水性塩酸で中和した。生じた沈殿を濾過により回収し、減圧下で乾燥させ、Ｎ−（６−｛４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニン（０.００６ｇ、６５％）を黄色固体として得た。
融点：１３５−１３８℃（ｄｅｃ.）
分子量：３８８.４７３
質量分析：３８９（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ｂ
1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 0.26 (2H, m), 0.55 (2H, m), 1.10 (1H, m), 3.03 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 9.1, 13.6 Hz), 3.38 (1H, m), 5.06 (1H, m), 6.72 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.83 (1H, br s), 7.17 (1H, m), 7.26 (4H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.38 (1H, br s).
実施例１７−１
メチルＮ−［６−（４−ホルミルフェニル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニナート
Figure 2006514110
 ベンゼン中のメチルＮ−（６−クロロピリミジン−４−イル）フェニルアラニナート（３００ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５９ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）の混合物（１０ｍＬ）に、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２.１ｍＬ）を添加し、続いてエタノール（４.５ｍＬ）中の４−ホルミルフェニルボロン酸（２３１ｍｇ、１.５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２.５時間９０℃で撹拌した。これを冷却した後、この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、３：１）により精製し、メチルＮ−［６−（４−ホルミルフェニル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニナート（３４６ｍｇ、９３％）を得た。
メチルＮ−（６−｛４−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニナート：
Figure 2006514110
 メチルＮ−［６−（４−ホルミルフェニル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニナート（１４０ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ）に、臭化フェニルマグネシウム溶液（１Ｍ、０.７８ｍＬ、０.７８ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中）を−７８℃で滴下して添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル、２：１）により精製し、メチルＮ−（６−｛４−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニナート（１１７ｍｇ、６９％）を得た。
メチルＮ−［６−（４−ベンゾイルフェニル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニナート
Figure 2006514110
 ジクロロメタン中のメチルＮ−（６−｛４−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニナート（５９ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（４７ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ４Ａ（５０ｍｇ）の混合物（２ｍＬ）に、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（ＴＰＡＰ、９.４ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル、２：１）により精製し、メチルＮ−［６−（４−ベンゾイルフェニル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニナート（４０ｍｇ、６８％）を得た。
Ｎ−［６−（４−ベンゾイルフェニル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニン
Figure 2006514110
 メタノール（０.２ｍＬ）中のメチルＮ−［６−（４−ベンゾイルフェニル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニナート（１５ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（０.２ｍＬ）の混合物に、１Ｎ水性水酸化ナトリウム（０.１ｍＬ、０.１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、次いで１Ｎ塩酸で酸性化し、減圧下で濃縮した。残留した沈殿を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させ、Ｎ−［６−（４−ベンゾイルフェニル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニン（１２ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。
融点：１０９−１１１℃
分子量：４２３.４７
インビトロ活性等級：Ａ
質量分析：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.03 (1H, dd, J = 9.0, 14.0 Hz), 3.16-3.24 (1H, m), 4.82 (1H, m), 7.16-7.19 (2H, m), 7.25-7.30 (4H, m), 7.59 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.77 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.88 (1H, br.s), 8.13 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.54 (1H, s), 12.8 (1H, br.s).
実施例１７−２ないし１７−５
上記実施例１７−１に記載のものと同様のやり方で、表１７に示す通りの実施例１７−２ないし１７−５の化合物を合成した。
表 実施例１７
Figure 2006514110
実施例１８−１
メチルＮ−［６−（４−ベンジルフェニル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニナート
Figure 2006514110
 トリフルオロ酢酸中のメチルＮ−［６−（４−ベンゾイルフェニル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニナート（３０ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ）の混合物（０.５ｍＬ）に、０℃で、トリエチルシラン（０.０３ｍＬ、０.２１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応を室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル、２：１）により精製し、メチルＮ−［６−（４−ベンジルフェニル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニナート（２６ｍｇ、９０％）を得た。
Ｎ−［６−（４−ベンジルフェニル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニン
Figure 2006514110
 メタノール（０.２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０.２ｍＬ）中のメチルＮ−［６−（４−ベンジルフェニル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニナート（１９ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（０.１ｍＬ、０.１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この混合物を３時間室温で撹拌し、次いで１Ｎ塩酸で酸性化し、減圧下で濃縮した。残留した沈殿を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させ、Ｎ−［６−（４−ベンジルフェニル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニン（１５ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。
融点：１１６−１１８℃
分子量：４０９.４９
質量分析：４１０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.02 (1H, dd, J = 9.4, 13.9 Hz), 3.19-3.23 (1H, m), 4.01 (1H, s), 4.82 (1H, m), 7.03 (1H, s), 7.16-7.33 (10H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.85 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.00 (1H, br.s), 8.52 (1H, s), 12.8 (1H, br.s).
実施例１８−２および１８−３
上記実施例１８−１に記載のものと同様のやり方で、表１８に示す通りの実施例１８−２ないし１８−３の化合物を合成した。
表 実施例１８
Figure 2006514110
実施例１９−１
メチルＮ−｛６−［４−（アニリノメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニナート
Figure 2006514110
 酢酸中のメチルＮ−［６−（４−ホルミルフェニル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニナート（０.０５ｇ、０.１４ｍｍｏｌ）、アニリン（０.０１５ｍＬ、０.１７ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（０.０９８ｇ、０.６９ｍｍｏｌ）の混合物（１.５ｍＬ）を、室温で１時間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０.０４４ｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、セライトパッドを通して混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルムと水とに分配した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル、７：１３）により精製し、メチルＮ−｛６−［４−（アニリノメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニナート（０.０６１ｇ、１００％）を黄色油状物として得た。
Ｎ−｛６−［４−（アニリノメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン
Figure 2006514110
 メチルＮ−｛６−［４−（アニリノメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニナート（０.０５８ｇ、０.１３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）に、１Ｍ ＮａＯＨ水性溶液（０.５ｍＬ）を室温で添加し、混合物を３時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した後、水を残渣に添加した。水性溶液をジエチルエーテルで洗浄し、水性塩酸により中和した。生じた沈殿を濾過により回収し、減圧下で乾燥させ、Ｎ−｛６−［４−（アニリノメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン（０.０３５ｇ、６２％）をかすかな黄色の固体として得た。
融点：１１５−１１８℃（ｄｅｃ.）
分子量：４２４.５０７
質量分析：４２５（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ａ
1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 3.09 (1H, dd, J = 8.5, 13.9 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 4.1, 13.9 Hz), 4.39 (2H, s), 5.01 (1H, m), 6.58 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.61 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.92 (1H, br s), 7.05 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.17 (1H, m), 7.25 (4H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.45 (1H, br s).
実施例１９−２ないし１９−４
上記実施例１９−１に記載のものと同様のやり方で、表１９に示す通りの実施例１９−２ないし１９−４の化合物を合成した。
表 実施例１９
Figure 2006514110
実施例２０−１
メチルＮ−｛６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニナート
Figure 2006514110
 メチルＮ−［６−（４−ホルミルフェニル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニナート（０.０６ｇ、０.１７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１.５ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム（０.００９ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、水でクエンチした。溶媒を減圧下で除去した後、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ−ゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３：７）により精製し、メチルＮ−｛６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニナート（０.０４ｇ、６７％）を無色固体として得た。
メチルＮ−｛６−［４−（フェノキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニナート
Figure 2006514110
 冷却（０℃）したメチルＮ−｛６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニナート（０.０２９ｇ、０.０８ｍｍｏｌ）、フェノール（０.００７５ｇ、０.０８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０.０２１ｇ、０.０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）に、ジエチルアゾジカルボキシレート（トルエン中４０％、０.０３１ｍＬ、０.０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。生じた粗生成物を分取ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）により精製し、メチルＮ−｛６−［４−（フェノキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニナート（０.０２７ｇ、７７％）を黄色の油状物として得た。
Ｎ−｛６−［４−（フェノキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン
Figure 2006514110
 メチルＮ−｛６−［４−（フェノキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニナート（０.０２０ｇ、０.０５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）に、１Ｎ ＮａＯＨ水性溶液（０.５ｍＬ）を室温で添加し、混合物を３時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した後、水を残渣に添加した。溶液をジエチルエーテルで洗浄し、１Ｎ水性塩酸で中和した。生じた沈殿を濾過により回収し、減圧下で乾燥させ、Ｎ−｛６−［４−（フェノキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン（０.００９ｇ、４５％）を無色固体として得た。
融点：２０７−２１０℃（ｄｅｃ.）
分子量：４２５.４９
質量分析：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ａ
1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 3.14 (1H, dd, J = 9.1, 13.9 Hz), 3.43 (1H, dd, J = 4..4, 14.2 Hz), 5.21 (2H, s), 5.23 (1H, m), 6.94 (1H, tt, J = 1.0, 7.6 Hz), 6.99 (2H, dd, J = 1.0, 8.5 Hz), 7.04 (1H, br s), 7.21 (1H, m), 7.27 (6H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.63 (1H, br s).
実施例２０−２
上記実施例２０−１に記載のものと同様のやり方で、表２０に示す通りの実施例２０−２の化合物を合成した。
表 実施例２０
Figure 2006514110
実施例２１−１
メチルＮ−（６−｛４−［（Ｅ）−（フェノキシイミノ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニナート
Figure 2006514110
 メチルＮ−［６−（４−ホルミルフェニル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニナート（３０.０ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）、Ｏ−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩（１８.１ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１０２.１ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ）およびメタノール（２.０ｍＬ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、２／１）により精製し、メチルＮ−（６−｛４−［（Ｅ）−（フェノキシイミノ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニル−アラニナート（３６.０ｍｇ、９６％）をゴム状物として得た。
Ｎ−（６−｛４−［（Ｅ）−（フェノキシイミノ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニン
Figure 2006514110
 氷冷したメチルＮ−（６−｛４−［（Ｅ）−（フェノキシイミノ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニル−アラニナート（３６.０ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１.０ｍＬ）に、１Ｎ ＬｉＯＨ水性溶液（０.１２ｍＬ、０.１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（０.１２ｍＬ）で中和した後、混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をエチルエーテルから結晶化し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、Ｎ−（６−｛４−［（Ｅ）−（フェノキシイミノ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニン（２７.０ｍｇ、７７％）を象牙色粉末として得た。
融点：１５２.８℃
分子量：４３８.４９
質量分析：４３９（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ａ
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.09 (1H, dd, J = 13.2, 10.1 Hz), 3.21(1H, m), 4.78 (1H, m), 7.08 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.13 (1H, bs), 7.20 (1H, bs), 7.27-7.33 (7H, m), 7.39 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.82 (1H, bs), 7.91 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.09 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.51 (1H, s), 12.81 (1H, bs).
実施例２２−１
４,６−ジクロロピリミジン−５−カルボアルデヒド
Figure 2006514110
 オキシ塩化リン（２０ｍＬ、０.２２ｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６.４ｍＬ）の混合物を、０℃で１時間撹拌した。４,６−ジクロロピリミジン（５.００ｇ、４４.６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、それを次いで３時間１２０℃で撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を氷水で希釈し、エーテルで抽出した。分離した有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留した固体をヘキサンでトリチュレートし、４,６−ジクロロピリミジン−５−カルボアルデヒド（４.７３ｇ、６０％）を得た。
メチルＮ−（６−クロロ−５−ホルミルピリミジン−４−イル）フェニルアラニナート
Figure 2006514110
 ４,６−ジクロロピリミジン−５−カルボアルデヒド（５０ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）およびメチルフェニルアラニナート塩酸塩（６１ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１０ｍＬ、０.５７ｍｍｏｌ）およびメタノール（１.５ｍＬ）の混合物を、５０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル、２：１）により精製し、メチルＮ−（６−クロロ−５−ホルミルピリミジン−４−イル）フェニルアラニナート（６３ｍｇ、７０％）を得た。
メチルＮ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−ホルミルピリミジン−４−イル｝フェニルアラニナート
Figure 2006514110
 ベンゼン中のメチルＮ−（６−クロロ−５−ホルミルピリミジン−４−イル）フェニルアラニナート（３００ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５４ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３８９ｍｇ、２.８１ｍｍｏｌ）の混合物（３ｍＬ）に、（４−ベンジルオキシフェニル）ボロン酸（３２１ｍｇ、１.４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１９時間撹拌した。室温に冷却後、この混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル、２：１）により精製し、メチルＮ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−ホルミルピリミジン−４−イル｝フェニルアラニナート（４３２ｍｇ、９９％）を得た。
Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−ホルミルピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン
Figure 2006514110
 メタノール（０.３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０.３ｍＬ）中のメチルＮ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−ホルミルピリミジン−４−イル｝フェニルアラニナート（３０ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｎ水性水酸化ナトリウム（０.１ｍＬ、０.１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を３時間室温で撹拌し、次いで１Ｎ塩酸で酸性化し、減圧下で濃縮した。残留した沈殿を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させ、Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−ホルミルピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン（１０ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。
融点：＞３００℃
分子量：４５３.５
質量分析：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ｂ
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.09 (1H, dd, J = 5.0, 13.2 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 5.7, 13.2 Hz), 4.40 (1H, s), 5.19 (2H, s), 7.06-7.17 (7H, m), 7.34 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.41 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.48 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.55 (1H, s), 9.58 (1H, d, J = 6.4 Hz), 9.74 (1H, s).
実施例２３−１
メチルＮ−［６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニナート
Figure 2006514110
 メチルＮ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−ホルミルピリミジン−４−イル｝フェニルアラニナート（１００ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム（８.９ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２時間室温で撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル、３：２）により精製し、メチルＮ−［６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニナート（８１ｍｇ、８１％）を得た。
Ｎ−［６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニン
Figure 2006514110
 メタノール（０.３ｍＬ）中のメチルＮ−［６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニナート（２２ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（０.３ｍＬ）の混合物に、１Ｎ水性水酸化ナトリウム（０.１ｍＬ、０.１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、次いで１Ｎ塩酸で酸性化し、減圧下で濃縮した。残留した沈殿を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させ、Ｎ−［６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニン（１５ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。
融点：１１４−１１７℃
分子量：４５５.５１
質量分析：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ｂ
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.14 (1H, dd, J = 7.6, 13.8 Hz), 3.24 (1H, d, J = 5.0, 13.8 Hz), 4.34 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.43 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.91 (1H, s), 5.18 (2H, s), 5.44 (1H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18-7.30 (5H, m), 7.34 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.41 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.48 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.46 (1H, s), 12.9 (1H, br.s).
実施例２４−１
Ｎ−（３−ブロモフェニル）フェニルアラニン
Figure 2006514110
 ３−ブロモアニリン（３.５０ｇ、２０.４ｍｍｏｌ）、フェニルピルビン酸（６.６８ｇ、４０.７ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（２８.９ｇ、０.２０３ｍｏｌ）および酢酸（２０ｍＬ）の混合物を、１時間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４.７４ｇ、２２.４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３日間撹拌し、水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール、３０：１）により精製し、Ｎ−（３−ブロモフェニル）フェニルアラニン（１.８８ｇ、２９％）を得た。
メチルＮ−（３−ブロモフェニル）フェニルアラニナート
Figure 2006514110
 ２−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸（１.５０ｇ、４.６８ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（２０ｍＬ）に、ジアゾメタンのエーテル溶液を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、３０：１）により精製し、メチルＮ−（３−ブロモフェニル）フェニルアラニナート（１.４０ｇ、８９％）を得た。
メチルＮ−［４'−（ベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル］フェニルアラニナート
Figure 2006514110
 メチルＮ−（３−ブロモフェニル）フェニルアラニナート（５００ｍｇ、１.５０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８６ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（９０９ｍｇ、５.９８ｍｍｏｌ）および１,２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）の混合物に、（４−ベンジルオキシフェニル）ボロン酸（６８２ｍｇ、２.９９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を１００℃で１８時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。分離した有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ−ゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、２０：１）により精製し、メチルＮ−［４'−（ベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル］フェニルアラニナート（６２０ｍｇ、９５％）を得た。
Ｎ−［４'−（ベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル］フェニルアラニン
Figure 2006514110
 メチルＮ−［４'−（ベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル］フェニルアラニナート（３１ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ）、メタノール（０.５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０.５ｍＬ）の混合物に１Ｎ水性水酸化ナトリウム（０.３ｍＬ、０.３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１Ｎ塩酸で酸性化し、クロロホルムで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール３０：１）により精製し、Ｎ−［４'−（ベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル］フェニルアラニン（２５ｍｇ、８３％）を淡黄色固体として得た。
融点：１５２−１５４℃
分子量：４２３.５１
質量分析：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ａ
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.97 (1H, dd, J = 7.8, 12.8 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 5.3, 12.8 Hz), 4.14 (1H, s), 5.14 (3H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.75 (1H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.26 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.9 Hz).
実施例２４−２
メチルＮ−（４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル）フェニルアラニナート
Figure 2006514110
 テトラヒドロフラン（２ｍＬ）および酢酸エチル（２ｍＬ）の中のメチルＮ−［４'−（ベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル］フェニルアラニナート（２１２ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／活性炭（５ｍｇ）の懸濁物を、水素雰囲気下で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル、３：１）により精製し、メチルＮ−（４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル）フェニルアラニナート（１１３ｍｇ、６７％）を得た。
メチルＮ−｛４'−［（３−メトキシベンジル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝フェニルアラニナート
Figure 2006514110
 撹拌したメチルＮ−（４'−ヒドロキシビフェニル−３−イル）フェニルアラニナート（２０ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）および３−メトキシ臭化ベンジル（１４ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１ｍＬ）に、炭酸カリウム（８.８ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。この混合物を分取ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル、５：１）により精製し、メチルＮ−｛４'−［（３−メトキシベンジル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝フェニルアラニナート（２３ｍｇ、８６％）を得た。
Ｎ−｛４'−［（３−メトキシベンジル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝フェニルアラニン
Figure 2006514110
 メタノール（０.３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０.３ｍＬ）中のメチルＮ−｛４'−［（３−メトキシベンジル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝フェニルアラニナート（２１ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｎ水性水酸化ナトリウム（０.３ｍＬ、０.３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１Ｎ塩酸で酸性化し、減圧下で濃縮した。残留した沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、Ｎ−｛４'−［（３−メトキシベンジル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝フェニルアラニン（１８ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。
融点：１５９−１６２℃
分子量：４５３.５４
質量分析：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ａ
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.99 (1H, dd, J = 8.2, 13.6 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 5.7, 13.6 Hz), 3.76 (3H, s), 4.21 (1H, s), 5.11 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.78 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.00-7.12 (5H, m), 7.20 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.26-7.32 (5H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.8 Hz).
実施例２４−３ないし２４−７
上記実施例２４−１および実施例２４−２に記載のものと同様のやり方で、表２４に示す通りの実施例２４−３ないし２４−７の化合物を合成した。
表 実施例２４
Figure 2006514110
実施例２５−１
２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン
Figure 2006514110
 ２,５−ジブロモピリジン（２０ｇ、８４.４ｍｍｏｌ）、ジベンゾ−１８−クラウン−６（１.５ｇ、４.２ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（１１.９ｇ、１１.４ｍＬ、１０９.８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１１.４ｇ、２０２.６ｍｍｏｌ）およびトルエン（２００ｍＬ）の混合物を、ディーンスターク（Dean-Stark）器具を用いて還流で１.５時間撹拌した。溶媒を減圧で除去した後、残渣を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。分離した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ−ゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９８：２）により精製し、続いてヘキサンから再結晶化し、２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン（２０.６ｇ、９２％）を無色固体として得た。
２−（ベンジルオキシ）−５−（トリブチルスタンニル）ピリジン
Figure 2006514110
 ２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン（１０.０ｇ、３７.９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（２００ｍＬ）に、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中１.５６Ｍ、２９.１ｍＬ、４５.４ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、塩化トリブチルスズを添加した。反応混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、水性フッ化カリウム溶液でクエンチした。溶液をエチルエーテルで抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ−ゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９８：２）により精製し、２−（ベンジルオキシ）−５−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１５.４ｇ、８６％）を無色油状物として得た。
メチルＮ−｛６−［６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニナート
Figure 2006514110
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のメチルＮ−（６−クロロ−４−ピリミジニル）フェニルアラニナート（０.１００ｇ、０.３４ｍｍｏｌ）、２−（ベンジルオキシ）−５−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０.１９５ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０.０２４ｇ、０.０２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水性フッ化カリウム溶液でクエンチし、室温で３時間撹拌した。生じた沈殿を濾過により除去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ−ゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、８：２）により精製し、メチルＮ−｛６−［６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニナート（０.１０４ｇ、６９％）を無色油状物として得た。
Ｎ−｛６−［６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン
Figure 2006514110
 メチルＮ−｛６−［６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニナート（０.１００ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）に、１Ｎ ＮａＯＨ水性溶液（０.５ｍＬ）を室温で１時間にわたり添加した。メタノールを減圧下で除去した後、水を残渣に添加した。水性溶液をジエチルエーテルで洗浄し、水性塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をイソプロパノールとジイソプロピルエーテルの混合物からの再結晶化により精製し、Ｎ−｛６−［６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン（０.０６０ｇ、６２％）を無色固体として得る。
融点：１３０−１３３℃
分子量：４２６.４８
質量分析：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ａ
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.02(1H, dd, J = 9.5, 13.9 Hz), 3.20 (1H, dd, J = 4.4, 13.9 Hz), 4.79 (1H, m), 5.42 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (1H br s), 7.20 (1H, m), 7.29 (4H, m), 7.33 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.39 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.47 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.72 (1H, br s), 8.25 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.47 (1H, s), 8.78 (1H, br s), 12.75 (1H, br s).
実施例２５−２および２５−３
上記実施例２５−１に記載のものと同様のやり方で、表２５に示す通りの実施例２５−２および２５−３の化合物を合成した。
表 実施例２５
Figure 2006514110
実施例２６−１
Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニルアラニンアミド
Figure 2006514110
 Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン（０.０５９ｇ、０.１４ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミン（０.０３１ｇ、０.２１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０.０２８ｇ、０.２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の冷却（０℃）混合物に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０.０４０ｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、混合物を室温に温まらせ、撹拌を室温で終夜継続した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機相を飽和重炭酸ナトリウム水性溶液、水および塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニルアラニンアミド（０.０７５ｇ、９８％）を得、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシフェニルアラニンアミド
Figure 2006514110
 Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニルアラニンアミド（０.０５０ｇ、０.０９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ ＴＨＦ溶液（１.０ｍＬ、１.０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールと水の混合物からの再結晶化により精製し、Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシフェニルアラニンアミド（０.０２０ｇ、５０％）を橙色固体として得た。
融点：２３５−２３９℃
分子量：４４０.５０
質量分析：４４１（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ａ
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.92 (1H, br), 3.02 (1H, dd, J = 5.3, 13.8 Hz), 4.75 (1H, br), 5.17 (2H, s), 6.95 (1H, br), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 6.9, 7.3 Hz), 7.23 7.30 (4H, m), 7.34 (1H, dd, J = 6.9, 7.6 Hz), 7.40 (2H, dd, J = 6.9, 7.6 Hz), 7.46 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.62 (1H, br), 7.91 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.41 (1H, s), 8.87 (1H, s), 10.76 (1H, s).
実施例２７−１
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］フェニルアラニンアミド
Figure 2006514110
 Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］フェニルアラニン（５.００ｇ、１６.７０ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート（３.６４ｇ、２０.８８ｍｍｏｌ）、炭酸水素アンモニウム（１.５８ｇ、２０.０５ｍｍｏｌ）および１,４−ジオキサン（２５ｍＬ）の混合物に、ピリジン（０.８００ｍＬ、９.８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。水（１０ｍＬ）を混合物に添加し、それを室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］フェニルアラニンアミド（３.９７ｇ、８０％）を白色固体として得た。
ベンジル（１−シアノ−２−フェニルエチル）カルバメート
Figure 2006514110
 Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］フェニルアラニンアミド（３.００ｇ、１０.０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物に、塩化シアヌール酸（０.９３ｇ、５.０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。水（１０ｍＬ）を混合物に添加し、それを室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、希釈した水性炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、ベンジル（１−シアノ−２−フェニルエチル）カルバメート（２.７５ｇ、９８％）を白色固体として得た。
ベンジル［２−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］カルバメート
Figure 2006514110
 ベンジル（１−シアノ−２−フェニルエチル）カルバメート（０.４７６ｇ、１.７０ｍｍｏｌ）、ナトリウムアジド（０.２２１ｇ、３.４０ｍｍｏｌ）、二臭化亜鉛（０.１９１ｇ、０.８５ｍｍｏｌ）、水（７ｍＬ）および２−プロパノール（５ｍＬ）の混合物を、還流で６時間撹拌した。混合物に１Ｍ水性塩酸（３ｍＬ）および酢酸エチル（３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で沈殿が形成されなくなるまで撹拌した。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ベンジル［２−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］カルバメート（０.４９５ｇ、９０％）を無色油状物として得た。
ベンジル［２−フェニル−１−（２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−テトラゾール−５−イル）エチル］カルバメート
Figure 2006514110
 ベンジル［２−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］カルバメート（０.４９５ｇ、１.５３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０.２８１ｍＬ、１.６８ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.４００ｍＬ、２.３０ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、混合物を室温で１.５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＭＰＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル、５：１）により精製し、ベンジル［２−フェニル−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］カルバメートおよびベンジル［２−フェニル−１−（２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］カルバメート（０.５３４ｇ、７７％）の混合物を、無色油状物として得た。
［２−フェニル−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−テトラゾール−５−イル）エチル］アミン
Figure 2006514110
 ベンジル［２−フェニル−１−（２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−テトラゾール−５−イル）エチル］カルバメート（０.５３４ｇ、１.１８ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／活性炭（０.０６０ｇ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。生じた混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカ−ゲルのカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：エタノール、４０：１）により精製し、［２−フェニル−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−テトラゾール−５−イル）エチル］アミン（０.３０８ｇ、８２％）を無色油状物として得た。
４,６−ジヨードピリミジン
Figure 2006514110
 ４,６−ジクロロピリミジン（２９.８０ｇ、２００ｍｍｏｌ）および４８％水性ヨウ化水素（４００ｍＬ）の混合物を室温で３日間暗所で撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケークを、クロロホルム、１５％水性炭酸カリウム（４００ｍＬ）、および１０％水性チオ硫酸ナトリウム（４００ｍＬ）の混合物に添加した。混合物をクロロホルムで抽出した。分離した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンでトリチュレートし、４,６−ジヨードピリミジン（６０.０ｇ、９０％）を白色固体として得た。
６−ヨード−Ｎ−［２−フェニル−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−テトラゾール−５−イル）エチル］ピリミジン−４−アミン
Figure 2006514110
 ４,６−ジヨードピリミジン（０.１０４ｇ、０.３１ｍｍｏｌ）、［２−フェニル−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−テトラゾール−５−イル）エチル］アミン（０.１００ｇ、０.３１ｍｍｏｌ）、およびエタノール（３ｍＬ）の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.０６０ｍＬ、０.３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（クロロホルム：エタノール、４０：１）により精製し、６−ヨード−Ｎ−［２−フェニル−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−テトラゾール−５−イル）エチル］ピリミジン−４−アミン（０.０７１ｇ、４３％）をベージュ色不定形物質として得た。
６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−［２−フェニル−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−テトラゾール−５−イル）エチル］ピリミジン−４−アミン
Figure 2006514110
 ６−ヨード−Ｎ−［２−フェニル−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−テトラゾール−５−イル）エチル］ピリミジン−４−アミン（０.０７１ｇ、０.１４ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸（０.０３１ｇ、０.１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に、アルゴン雰囲気下で２Ｎ炭酸ナトリウム水性溶液（０.２ｍＬ、０.４０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０.０１６ｇ、０.０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（クロロホルム：エタノール、６０：１）により精製し、６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−［２−フェニル−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−テトラゾール−５−イル）エチル］ピリミジン−４−アミン（０.０４９ｇ、６３％）を無色油状物として得た。
６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−［２−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］ピリミジン−４−アミン
Figure 2006514110
 ６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−［２−フェニル−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−テトラゾール−５−イル）エチル］ピリミジン−４−アミン（０.０２７３ｇ、０.０４７ｍｍｏｌ）および１,４−ジオキサン（１ｍＬ）の混合物に、１Ｍ水性塩酸（０.０４７ｍＬ、０.０４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−［２−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］ピリミジン−４−アミン（０.００８９ｇ、４２％）をオフホワイト色固体として得た。
融点：１５０℃
分子量：４４９.５２
質量分析：４５０（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ａ
1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 1.17(1H, m), 3.37 (1H, m), 3.49 (1H, m), 5.17 (2H, S), 5.93 (1H, br), 6.90 (1H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.18 (1H, m), 7.23 (4H, m), 7.31 (1H, m), 7.37 (2H, m), 7.44 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.55 (1H, m), 7.64 (1H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, s).
実施例２７−２
上記実施例２７−１に記載のものと同様のやり方で、表２７に示す通りの実施例２７−２の化合物を合成した。
表 実施例２７
Figure 2006514110
実施例２８−１
ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロピリジン−４−イル）カルバメート
Figure 2006514110
 アセトニトリル（５ｍＬ）中の４−アミノ−２−クロロピリジン（１９３ｍｇ、１.５０ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（３９３ｍｇ、１.８０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１.８ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカ−ゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、２０：１）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロピリジン−４−イル）カルバメート（２５０ｍｇ、７３％）を得た。
エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）グリシネート
Figure 2006514110
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロピリジン−４−イル）カルバメート（２５０ｍｇ、１.０９ｍｍｏｌ）、エチルブロモアセテート（０.３６ｍＬ、３.２８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７５５ｍｇ、５.４７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、８：１）により精製し、エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）グリシネート（３１６ｍｇ、９２％）を得た。
エチルＮ−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシネート
Figure 2006514110
 エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）グリシネート（３１６ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１６ｍｇ、３.０１ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍＬ）の混合物に、（４−ベンジルオキシフェニル）ボロン酸（３４３ｍｇ、１.５１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を１００℃で１９時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル、１：１）により精製し、エチルＮ−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシネート（３３４ｍｇ、７２％）を得た。
エチルＮ−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアラニナート：
Figure 2006514110
 エチルＮ−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシネート（３１４ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０.１２ｍＬ、１.０２ｍｍｏｌ）のヘキサメチルリン酸トリアミド溶液（０.７ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に、−７８℃でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１.０３ｍＬ、１.０３ｍｍｏｌ）の１Ｍテトラヒドロフラン溶液を滴下して添加した。この混合物を３時間撹拌し、−１０℃に温め、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。分離した有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ−ゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、５：１）により精製し、エチルＮ−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアラニナート（５０ｍｇ、１３％）を得た。
エチルＮ−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝フェニルアラニナート
Figure 2006514110
 エチルＮ−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアラニナート（５０ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（０.５ｍＬ）に、ジオキサン（０.５ｍＬ）中の４Ｎ塩化水素を滴下して添加した。この混合物を５時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル、１：１）により精製し、エチルＮ−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝フェニルアラニナート（２１ｍｇ、５１％）を得た。
Ｎ−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝フェニルアラニン
Figure 2006514110
 メタノール（０.３ｍＬ）中のエチルＮ−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝フェニルアラニナート（２１ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（０.３ｍＬ）の混合物に、１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（０.３ｍＬ、０.３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１Ｎ塩酸で酸性化し、減圧下で濃縮した。残留した沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、Ｎ−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝フェニルアラニン（１４ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。
融点：１３７−１３９℃
分子量：４２４.５
質量分析：４２５（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ａ
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.00 (1H, dd, J = 8.8, 14.0 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 5.0, 14.0 Hz), 3.76 (3H, s), 4.59 (1H, s), 5.18 (2H, s), 6.60 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.20-7.36 (6H, m), 7.41 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.47 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 6.3 Hz), 13.1 (1H, br.s).
実施例２８−２ないし２８−４
上記実施例２８−１に記載のものと同様のやり方で、表２８に示す通りの実施例２８−２ないし２８−４の化合物を合成した。
表 実施例２８
Figure 2006514110
実施例２９−１
１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エタノン
Figure 2006514110
 １−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（２.０ｇ、１４.６９ｍｍｏｌ）およびベンジルクロリド（２.２３ｇ、１７.６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４０ｍＬ）に、炭酸カリウム（２.６４ｇ、１９.１０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０.２２ｇ、１.４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留した固体をジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エタノン（２.８１ｇ、８５％）を黄色がかった顆粒として得た。
（２Ｅ）−１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン
Figure 2006514110
 トルエン（１２ｍＬ）中の１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エタノン（２.０ｇ、８.８４ｍｍｏｌ）およびＮ−［ｔｅｒｔ−ブトキシ（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン（２.３１ｇ、１３.２６ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で３時間撹拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留した固体をジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、（２Ｅ）−１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン（２.５１ｇ、定量的）を黄色粉末として得た。
４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン
Figure 2006514110
 （２Ｅ）−１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン（２.５１ｇ、９.３９ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１.４３ｇ、１８.７８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２５ｍＬ）に、ナトリウムエトキシド（１.４９ｇ、２１.８７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却した後、ヨードメタン（６.６２ｇ、４６.９４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を終夜継続した。混合物を濾過して沈殿を除去し、それを酢酸エチルでリンスした。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ−ゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、７：１−３：１）により精製し、４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン（２.４７ｇ、８５％）をかすかな黄色の固体として得た。
４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（メチルスルホニル）ピリミジン
Figure 2006514110
 冷却（０℃）した４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン（０.５０ｇ、１.６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６.０ｍＬ）に、ｍ−クロロ過安息香酸（７５％、０.７５ｇ、３.２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間撹拌した。混合物を５％水性ナトリウムチオ硫酸ナトリウムおよびジクロロメタンの混合物に注いだ。有機相を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（０.５４ｇ、９８％）を黄色がかった固体として得、さらに精製せずに次の工程に使用した。
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝フェニルアラニナート
Figure 2006514110
 ４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（３００ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）およびＤ,Ｌ−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８５ｍｇ、２.６４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、混合物をシリカ−ゲルのカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝−フェニルアラニナート（２６０ｍｇ、６１％）を黄色がかった固体として得た。
Ｎ−｛４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝フェニルアラニン
Figure 2006514110
 テトラヒドロフラン（２.５ｍＬ）およびエタノール（２.５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝−フェニルアラニナート（０.２６ｇ、０.５４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ水性溶液（０.８２ｍＬ、０.８２ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を還流下で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水中に懸濁し、１Ｎ ＨＣｌ溶液（０.８２ｍＬ）で中和した。生じた沈殿を濾過により回収し、水および酢酸エチルで連続的に洗浄し、Ｎ−｛４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝フェニルアラニン（０.１１７ｇ、５１％）を無色粉末として得た。
融点：１７４℃
分子量：４２５.４９
質量分析：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ａ
1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 3.09 (1H, dd, J = 13.6, 7.3 Hz), 4.55 (1H, bs), 5.16 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.07 (2H, dd, J = 6.9, 2.2 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.05 (2H, bs), 8.14 (1H, bs).

Claims (22)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2006514110
     式中、
    Ａｒは、フェニレンまたは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個ないし３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員のヘテロアリールを表し、
    ここで、該フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ホルミル、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ１−６）アルコキシ、およびヒドロキシまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキルからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基を有することもあり；
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、独立して、ＣＨ、ＣＲ１０またはＮを表し、
    ここで、Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシメチル、メチルチオ、１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、またはフェニルにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシを表し；
    Ｒ１は、−ＯＲ１１、−ＣＨ２ＮＨＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、
    ＯまたはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環、
    （Ｃ１−６）アルキル（アリールオキシイミノ、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシ、または、ＯまたはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環により置換されていることもある）、
    （Ｃ２−６）アルケニル（ＯまたはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環により置換されていることもある）、
    （Ｃ２−６）アルキニル（ＯまたはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環により置換されていることもある）、
    を表し
    ［これらのいずれにおいても、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環は、
    ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、
    （Ｃ１−６）アルキル（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）、
    （Ｃ１−６）アルコキシ（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）、
    アリール（ニトロ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシにより置換されていることもある）、
    アラルキル（アリール部分で、ニトロ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシにより置換されていることもある）、
    および、
    アリールオキシ（ニトロ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシにより置換されていることもある）、
    からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていることもあり、
    ここで、
    Ｒ１１は、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレン、
    ＯまたはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環、
    （Ｃ１−６）アルキル（１個、２個もしくは３個のハロゲン、または、ＯまたはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環により置換されていることもある）、
    （Ｃ２−６）アルケニル（ＯまたはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環により置換されていることもある）、または、
    （Ｃ２−６）アルキニル（ＯまたはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環により置換されていることもある）、
    を表し、
    これらのいずれにおいても、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環は、
    ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、
    （Ｃ１−６）アルコキシ（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）、および、
    （Ｃ１−６）アルキル（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）
    からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていることもある］；
    Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、
    （Ｃ１−６）アルキル（１個、２個もしくは３個のハロゲン、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−６）アルキルチオ、アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）、または、
    （Ｃ１−６）アルコキシ（１個、２個もしくは３個のハロゲン、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある）
    を表し
    ［これらのいずれにおいても、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール）アミノ、（Ｃ１−６）アルキル、フェニル、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個ないし３個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリール、および、（Ｃ１−６）アルコキシ（モルホリノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある］；
    Ｒ３は、水素、または１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもあるＣ１−６アルキルを表し；
    Ｒ４は、カルボキシ、テトラゾリルまたはＮ−（ヒドロキシ）アミノカルボニルを表し；
    Ｒ５は、水素、（Ｃ１−６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキルを表し；
    Ｒ６は、水素または１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキルを表し；そして、
    Ｒ７は、水素または（Ｃ１−６）アルキルを表す、
    のフェニルまたはヘテロアリールアミノアルカン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
  2. 式中、
    Ａｒが、
    Figure 2006514110
     を表し、
    Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８は、独立して、ＣＨ、ＣＲ８またはＮを表し、
    Ｑ９、Ｑ１０およびＱ１２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、ＣＲ８、ＣＨ２、ＮＨまたはＮＲ９を表し、
    ここで、Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシメチル、メチルチオ、（Ｃ１−６）アルコキシ、または、１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキルを表し、
    Ｒ９は、（Ｃ１−６）アルキルを表し；
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が、独立して、ＣＨ、ＣＲ１０またはＮを表し、
    ここで、Ｒ１０は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシメチル、メチルチオ、１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、または、フェニルにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシを表し；
    Ｒ１が、−ＯＲ１１、−ＣＨ２ＮＨＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、
    ＯまたはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環、
    （Ｃ１−６）アルキル（アリールオキシイミノ、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシ、または、ＯまたはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環により置換されていることもある）、
    （Ｃ２−６）アルケニル（ＯまたはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環により置換されていることもある）、
    （Ｃ２−６）アルキニル（ＯまたはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環により置換されていることもある）、
    を表し
    ［これらのいずれにおいても、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環は、
    ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、
    （Ｃ１−６）アルキル（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）、
    （Ｃ１−６）アルコキシ（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）、
    アリール（ニトロ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシにより置換されていることもある）、
    アラルキル（アリール部分で、ニトロ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシにより置換されていることもある）、
    および、
    アリールオキシ（ニトロ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシにより置換されていることもある）、
    からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていることもあり、
    ここで、
    Ｒ１１は、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレン、
    ＯまたはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環、
    （Ｃ１−６）アルキル（１個、２個もしくは３個のハロゲン、または、ＯまたはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環により置換されていることもある）、
    （Ｃ２−６）アルケニル（ＯまたはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環により置換されていることもある）、または、
    （Ｃ２−６）アルキニル（ＯまたはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有することもある、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環により置換されていることもある）、
    を表し、
    これらのいずれにおいても、飽和または不飽和、３員ないし１０員、単環式または二環式の環は、
    ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、
    （Ｃ１−６）アルコキシ（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）、および、
    （Ｃ１−６）アルキル（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）
    からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていることもある］；
    Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、
    （Ｃ１−６）アルキル（１個、２個もしくは３個のハロゲン、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−６）アルキルチオ、アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）、または、
    （Ｃ１−６）アルコキシ（１個、２個もしくは３個のハロゲン、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある）
    を表し
    ［これらのいずれにおいても、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール）アミノ、（Ｃ１−６）アルキル、フェニル、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリール、および、（Ｃ１−６）アルコキシ（モルホリノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある］；
    Ｒ３が、水素、または１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもあるＣ１−６アルキルを表し；
    Ｒ４が、カルボキシ、テトラゾリルまたはＮ−（ヒドロキシ）アミノカルボニルを表し；
    Ｒ５が、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリールを表し；
    Ｒ６が、水素を表し；そして、
    Ｒ７が、水素または（Ｃ１−６）アルキルを表す、
    請求項１に記載の式（Ｉ）のフェニルまたはヘテロアリールアミノアルカン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
  3. 式中、
    Ａｒが、
    Figure 2006514110
     を表し、
    Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８は、独立して、ＣＨ、ＣＲ８またはＮを表し、
    ここで、Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシメチル、メチルチオ、（Ｃ１−６）アルコキシ、または、１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキルを表し、
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が、独立して、ＣＨ、ＣＲ１０またはＮを表し、
    ここで、Ｒ１０は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ホルミル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチルチオまたはベンジルオキシを表し；
    Ｒ１が、−ＯＲ１１、−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＨ２ＮＨＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、
    （Ｃ１−６）アルキル（フェノキシイミノ、（Ｃ１−６）アルコキシまたはＲ１２により置換されていることもあり、該（Ｃ１−６）アルコキシは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾジオキソリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリルまたはジヒドロイソキノリルにより置換されていることもある）、
    Ｒ１２により置換されていることもある（Ｃ２−６）アルケニル、
    Ｒ１２により置換されていることもある（Ｃ２−６）アルキニル、または、
    シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピロリル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾジオキソリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリルおよびジヒドロイソキノリルからなる群から選択される炭素環式または複素環式環の１つ、
    を表し
    ［これらのいずれにおいても、炭素環式または複素環式環は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ナフチル、１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、および１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシ、またはフェニルからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されていることもあり、
    ここで、
    Ｒ１１は、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレン、
    Ｒ１０１により置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、
    Ｒ１０１により置換されていることもある（Ｃ２−６）アルケニル、
    Ｒ１０１により置換されていることもある（Ｃ２−６）アルキニル、または、
    シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピロリル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾジオキソリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリルおよびジヒドロイソキノリルからなる群から選択される炭素環式または複素環式環の１つ、
    を表し、
    これらのいずれにおいても、炭素環式または複素環式環は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ナフチル、１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、および１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されていることもあり、
    Ｒ１０１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピロリル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾジオキソリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリルおよびジヒドロイソキノリルからなる群から選択される炭素環式または複素環式環の１つを表し、
    これらのいずれにおいても、炭素環式または複素環式環は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ナフチル、１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、および１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されていることもあり；
    Ｒ１２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピロリル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾジオキソリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリルおよびジヒドロイソキノリルからなる群から選択される炭素環式または複素環式環の１つを表し、
    これらのいずれにおいても、炭素環式または複素環式環は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ナフチル、１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、および１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されていることもある］；
    Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ピリミジニル、インドリル、ピリジル、
    （Ｃ１−６）アルコキシ（アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはフェニルにより置換されていることもある）、
    （Ｃ１−６）アルキル（フェニル、１個、２個もしくは３個のハロゲン、（Ｃ１−６）アルキルチオまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルにより置換されていることもある）、
    フェニル（ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ−（ジヒドロイミダゾリル）アミノ、（Ｃ１−６）アルキルまたはＲ２１により置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシにより置換されていることもあり、Ｒ２１は、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはモルホリノを表す）
    を表し；
    Ｒ３が、水素、または１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキルを表し；
    Ｒ４が、カルボキシ、テトラゾリルまたはＮ−（ヒドロキシ）アミノカルボニルを表し；
    Ｒ５が、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
    Ｒ６が、水素を表し；そして、
    Ｒ７が、水素または（Ｃ１−６）アルキルを表す、
    請求項１に記載の式（Ｉ）のフェニルまたはヘテロアリールアミノアルカン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
  4. 式中、
    Ａｒが、
    Figure 2006514110
     を表し、
    Ｑ５およびＱ７は、独立してＣＨまたはＮを表し、
    Ｑ６およびＱ８は、独立してＣＨまたはＣＲ８を表し、
    ここで、Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシメチル、メチルチオまたはトリフルオロメチルを表し；
    Ｑ１が、独立して、ＣＨまたはＣＲ１０を表し、
    ここで、Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ホルミル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチルチオまたはベンジルオキシを表し；
    Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が、ＣＨを表し；
    Ｒ１が、−ＯＲ１１、−ＣＨ２ＮＨＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、
    （Ｃ１−６）アルキル（（Ｃ１−６）アルコキシまたはＲ１２により置換されていることもあり、該（Ｃ１−６）アルコキシは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾジオキソリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリルまたはジヒドロイソキノリルにより置換されていることもある）、
    Ｒ１２により置換されていることもある（Ｃ２−６）アルケニル、
    Ｒ１２により置換されていることもある（Ｃ２−６）アルキニル、または、
    シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピロリル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾジオキソリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリルおよびジヒドロイソキノリルからなる群から選択される炭素環式または複素環式環の１つ、
    を表し
    ［これらのいずれにおいても、炭素環式または複素環式環は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ナフチル、１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、および１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されていることもあり、
    Ｒ１１は、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレン、
    Ｒ１０１により置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、
    Ｒ１０１により置換されていることもある（Ｃ２−６）アルケニル、
    Ｒ１０１により置換されていることもある（Ｃ２−６）アルキニル、または、
    シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピロリル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾジオキソリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリルおよびジヒドロイソキノリルからなる群から選択される炭素環式または複素環式環の１つ、
    を表し、
    これらのいずれにおいても、炭素環式または複素環式環は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ナフチル、１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキルおよび１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されていることもあり、
    Ｒ１０１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾジオキソリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリルおよびジヒドロイソキノリルからなる群から選択される炭素環式または複素環式環の１つを表し、
    これらのいずれにおいても、炭素環式または複素環式環は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ナフチル、１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、および１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されていることもあり；
    Ｒ１２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾジオキソリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリルおよびジヒドロイソキノリルからなる群から選択される炭素環式または複素環式環の１つを表し、
    これらのいずれにおいても、炭素環式または複素環式環は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）−アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ナフチル、１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、および１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されていることもある］；
    Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ピリミジニル、インドリル、ピリジル、
    （Ｃ１−６）アルコキシ（アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはフェニルにより置換されていることもある）、
    （Ｃ１−６）アルキル（フェニル、１個、２個もしくは３個のハロゲン、（Ｃ１−６）アルキルチオまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルにより置換されていることもある）、
    フェニル（ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ−（ジヒドロイミダゾリル）アミノ、（Ｃ１−６）アルキル、またはＲ２１により置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシにより置換されていることもあり、Ｒ２１は、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはモルホリノを表す）
    を表し；
    Ｒ３が、水素、または１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキルを表し；
    Ｒ４が、カルボキシ、テトラゾリルまたはＮ−（ヒドロキシ）アミノカルボニルを表し；
    Ｒ５が、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニルまたはピリジニルを表し；
    Ｒ６が、水素を表し；そして、
    Ｒ７が、水素、メチルまたはエチルを表す、
    請求項１に記載の式（Ｉ）のフェニルまたはヘテロアリールアミノアルカン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
  5. 式中、
    Ａｒが、
    Figure 2006514110
     を表し、
    Ｑ５およびＱ７は、Ｎを表し、
    Ｑ６およびＱ８は、独立してＣＨまたはＣＲ８を表し、
    ここで、Ｒ８は、フルオロ、クロロ、アミノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルまたはメチルチオを表し；
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が、ＣＨまたはＣＲ１０を表し、
    ここで、Ｒ１０は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ホルミル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチルチオまたはベンジルオキシを表し；
    Ｒ１が、−ＯＲ１１、−ＣＨ２ＮＨＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ベンゾジオキソリル、ナフチル、
    フェニル（ニトロ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、フェニルおよびフェノキシからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されていることもある）、
    （Ｃ１−６）アルキル（アニリノ、Ｎ−（ベンジル）アミノ、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロイソキノリル、フェノキシイミノ、ハロゲンにより置換されていることもあるフェニル、または（Ｃ１−６）アルコキシにより置換されていることもあり、該（Ｃ１−６）アルコキシは、フェニル、ピリジル、ベンゾジオキソリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリルまたはジヒドロイソキノリルにより置換されていることもある）、
    フェニルにより置換されていることもある（Ｃ２−６）アルケニル、
    フェニルにより置換されていることもある（Ｃ２−６）アルキニル
    を表し
    ［Ｒ１１は、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレン、
    Ｒ１０１により置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、
    Ｒ１０１により置換されていることもある（Ｃ２−６）アルケニル、
    Ｒ１０１により置換されていることもある（Ｃ２−６）アルキニル、または、
    シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾジオキソリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、キノリルおよびジヒドロイソキノリルからなる群から選択される炭素環式または複素環式環の１つ、
    を表し、
    これらのいずれにおいても、炭素環式または複素環式環は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ナフチル、１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、または、１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されていることもあり、
    Ｒ１０１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾジオキソリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、キノリルおよびジヒドロイソキノリルからなる群から選択される炭素環式または複素環式環の１つを表し、
    これらのいずれにおいても、炭素環式または複素環式環は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ナフチル、１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、および１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されていることもある］；
    Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、ピリミジニル、インドリル、ピリジル、
    フェニルにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシ、
    （Ｃ１−６）アルキル（フェニル、メチルチオ、１個、２個もしくは３個のハロゲンまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルにより置換されていることもある）、
    フェニル（ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（ジヒドロイミダゾリル）アミノまたは（Ｃ１−６）アルコキシにより置換されていることもあり、該（Ｃ１−６）アルコキシは、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはモルホリノにより置換されていることもある）
    を表し；
    Ｒ３が、水素または（Ｃ１−６）アルキルを表し；
    Ｒ４が、カルボキシ、テトラゾリルまたはＮ−（ヒドロキシ）アミノカルボニルを表し；
    Ｒ５が、水素、フェニルまたはピリジルを表し；
    Ｒ６が、水素を表し；そして、
    Ｒ７が、水素を表す、
    請求項１に記載の式（Ｉ）のフェニルまたはヘテロアリールアミノアルカン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
  6. 式中、
    Ａｒが、
    Figure 2006514110
     を表し、
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が、ＣＨを表し、
    Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ベンゾジオキソリル、ナフチル、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、ピロリジニルメトキシ、ピロリジニルエトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロベンジルオキシ、ジフルオロベンジルオキシ、ヒドロキシベンジルオキシ、メトキシベンジルオキシ、ジメトキシベンジルオキシ、１Ｈ−ピロリルメトキシ、１Ｈ−ピロリルエトキシ、ピリジニルオキシ、トリフルオロメチルピリジニルオキシ、ピリジニルメトキシ、フェニルエトキシ、ピリジニルエトキシ、フェニルプロポキシ、シアノピリジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリミジニルオキシ、キノリニルオキシ、ベンゾイル、フルオロベンゾイル、クロロベンゾイル、アニリノカルボニル、ベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアセチルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、フルオロフェニルスルホニルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、アニリノメチル、
    フェニル（ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、フェニルおよびフェノキシからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されていることもある）、
    （Ｃ１−６）アルキル（アニリノ、Ｎ−（ベンジル）アミノ、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロイソキノリル、フェノキシ、フェノキシイミノまたはハロゲンにより置換されていることもあるフェニルにより置換されていることもある）、
    フェニルにより置換されていることもある（Ｃ２−６）アルケニル、
    フェニルにより置換されていることもある（Ｃ２−６）アルキニル、または、
    トリフルオロまたはメトキシにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシ
    を表し；
    Ｒ２が、水素、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、ピリミジニル、インドリル、ピリジル、
    フェニルにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシ、
    （Ｃ１−６）アルキル（フェニル、メチルチオ、１個、２個もしくは３個のハロゲンまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルにより置換されていることもある）、
    フェニル（ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（ジヒドロイミダゾリル）アミノ、または、（Ｃ１−６）アルコキシ（アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはモルホリノにより置換されていることもある）により置換されていることもある）
    を表し；
    Ｒ３が、水素を表し；
    Ｒ４が、カルボキシまたはテトラゾリルを表し；
    Ｒ５が、水素を表し；
    Ｒ６が、水素を表し；そして、
    Ｒ７が、水素を表す、
    請求項１に記載の式（Ｉ）のフェニルまたはヘテロアリールアミノアルカン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
  7. 該誘導体が、以下の化合物；
    ３−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン；
    ４−クロロ−Ｎ−｛６−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン；
    Ｎ−（６−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニン；
    Ｎ−（６−｛４−［（３,５−ジフルオロベンジル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）−３−ピリジン−２−イルアラニン；
    Ｎ−（６−｛４−［（３,５−ジフルオロベンジル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）ノルロイシン；
    Ｎ−（６−｛４−［（３,５−ジフルオロベンジル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニン；
    Ｎ−（６−｛４−［（３,５−ジメトキシベンジル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）−３−ピリジン−２−イルアラニン；
    Ｎ−（６−｛４−［（３,５−ジメトキシベンジル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）ノルロイシン；
    Ｎ−（６−｛４−［（３,５−ジメトキシベンジル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニン；
    Ｎ−（６−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）−３−ピリジン−２−イルアラニン；
    Ｎ−（６−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニン；
    Ｎ−（６−｛４−［（３−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）−３−ピリジン−２−イルアラニン；
    Ｎ−（６−｛４−［（３−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）ノルロイシン；
    Ｎ−（６−｛４−［（３−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニン；
    Ｎ−（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニン；
    Ｎ−（６−｛４−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）フェニルアラニン；
    Ｎ−［６−（３'−メトキシビフェニル−４−イル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニン；
    Ｎ−［６−（４'−メトキシビフェニル−４−イル）ピリミジン−４−イル］フェニルアラニン；
    Ｎ−｛６−［４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン；
    Ｎ−｛６−［４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−３−ピリジン−２−イルアラニン；
    Ｎ−｛６−［４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン；
    Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］ピリミジン−４−イル｝−３−ピリジン−２−イルアラニン；
    Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン；
    Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン；
    Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニルアラニン；
    Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニルアラニン；
    Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−３−ヒドロキシフェニルアラニン；
    Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−３−ピリジン−２−イル−アラニン；
    Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−４−クロロフェニルアラニン；
    Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−４−フルオロフェニルアラニン；
    Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−ノルロイシン；
    Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−フェニルアラニン；
    Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝トリプトファン；
    Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝チロシン；
    Ｎ−｛６−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−４−フルオロフェニルアラニン；
    Ｎ−｛６−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−フェニルアラニン；
    Ｎ−｛６−［４−（フェノキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン；
    Ｎ−｛６−［４−（フェニルエチニル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン；
    Ｎ−｛６−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン；および
    Ｎ−｛６−［６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝フェニルアラニン
    からなる群から選択される、請求項１に記載のフェニルまたはヘテロアリールアミノアルカン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
  8. 該誘導体が、以下の化合物；
    Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニン；
    Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−Ｄ−ノルロイシン；
    Ｎ−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−Ｄ−フェニルアラニン；および
    Ｎ−｛６−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−Ｄ−フェニルアラニン
    からなる群から選択される、請求項１に記載のフェニルまたはヘテロアリールアミノアルカン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
  9. 請求項１に記載のフェニルまたはヘテロアリールアミノアルカン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの生理的に許容し得る塩を有効成分として含む医薬。
  10. １またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤をさらに含む、請求項９に記載の医薬。
  11. フェニルまたはヘテロアリールアミノアルカン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの生理的に許容し得る塩がＩＰ受容体アンタゴニストである、請求項９に記載の医薬。
  12. 泌尿器の障害または疾患の予防および／または処置のための、請求項９に記載の医薬。
  13. 疼痛の予防および／または処置のための、請求項９に記載の医薬。
  14. 低血圧の予防および／または処置のための、請求項９に記載の医薬。
  15. 血友病および出血の予防および／または処置のための、請求項９に記載の医薬。
  16. 炎症の予防および／または処置のための、請求項９に記載の医薬。
  17. 泌尿器の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
  18. 疼痛の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
  19. 低血圧の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
  20. 血友病および出血の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
  21. 炎症の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
  22. ＩＰ受容体アンタゴニスト的に有効な量の少なくとも１の請求項１に記載の化合物を投与することによる、ヒトおよび動物における泌尿器障害の制御方法。
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