JP2005529180A - ２−ナフトアミド誘導体 - Google Patents

２−ナフトアミド誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、医薬製剤の有効成分として有用な２−ナフトアミド類に関する。本発明の２−ナフトアミド類は、ＩＰ受容体アンタゴニスト活性を有し、ＩＰ受容体活性に関連する疾患の予防および処置に使用できる。そのような疾患には、以下のような泌尿器疾患または障害が含まれる：膀胱下閉塞、過活動膀胱、尿失禁、排尿筋反射亢進、排尿筋不安定、膀胱容量の減少、頻繁な尿意、切迫性尿失禁、ストレス性尿失禁、膀胱の反応亢進、前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、頻尿、夜尿症、尿意切迫、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤疼痛症候群、前立腺痛、膀胱炎または特発性膀胱過敏症。本発明の化合物はまた、炎症性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、歯痛、月経前疼痛、内臓の疼痛、頭痛などを含むがこれらに限定されるわけではない、疼痛；低血圧；血友病および出血；および炎症の処置にも有用である。なぜなら、これらの疾患も、ＩＰ受容体アンタゴニストによる処置で緩和されるからである。

Description

発明の詳細な説明
発明の詳細な説明
技術分野
本発明は、医薬製剤の有効成分として有用な２−ナフトアミド類に関する。本発明の２−ナフトアミド類は、ＩＰ受容体アンタゴニスト活性を有し、ＩＰ受容体活性に関連する疾患の予防および処置に使用できる。
より具体的には、本発明の２−ナフトアミド誘導体は、泌尿器科の疾患または障害の処置および予防に有用である。
本発明の化合物はまた、疼痛；低血圧；血友病および出血；炎症；アレルギーまたは喘息に起因する呼吸状態の処置にも有用である。なぜなら、これらの疾患も、ＩＰ受容体アンタゴニストによる処置で緩和されるからである。
背景技術
プロスタグランジン類（またはプロスタノイド類、ＰＧ類）は、膜のリン脂質から生成される生体活性脂質介在物質の一群である。それらは、３、４または５個の二重結合を含む炭素２０個の必須脂肪酸から形成され、シクロペンタン環を有する。それらはシクロペンタン環構造によって６個の主要なクラス（Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨまたはＩ）に分類される。それらの主要なクラスは、それらの脂肪酸前駆体を反映して、添え字１、２または３によりさらに細分される。ＰＧＩ２は、プロスタノイド類のメンバーであり、二重環構造を有し、アラキドン酸から誘導される。ＰＧＩ２の受容体は、ＩＰ受容体と呼ばれる７回膜貫通Ｇタンパク質共役型受容体である。ＩＰ受容体は、少なくともＧｓ型Ｇタンパク質と共役し、アデニル酸シクラーゼおよびホスホリパーゼＣを活性化する。ＩＰ受容体の発現は、大動脈、冠／肺／大脳動脈、血小板、肺および後根神経節並びにいくつかの他の組織で明らかにされている。
血管に対するＰＧＩ２のよく知られている作用の１つは、血管拡張および低血圧を引き起こすことである。特に虚血性ショックにおいて、ＰＧＩ２が産生され、全身的低血圧の誘導に関与する（G.D. Bottoms et al, Am J Vet Res 1982, 43(6), 999-1002）。従って、ＩＰ受容体アンタゴニストは、虚血性ショックに関連する低血圧を防止し得る。
ＰＧＩ２の血小板に対する他のよく知られた作用は、凝集の抑制である。ＩＰ受容体ノックアウトマウスでは、ＦｅＣｌ３に誘導される血栓形成が、野生型マウスのものと比較して高まり（T. Murata et al, Nature 1997, 388, 678- 682.）、ＩＰ受容体の血小板阻害への関与が確認されている。従って、ＩＰ受容体アンタゴニストは、血小板活性化を高め、限定されるわけではないが、血友病や出血などの過剰失血を抑制し得る。
ＰＧＩ２はまた、炎症に関与する。炎症組織では、プロスタグランジン類を含む様々な炎症介在物質が産生される。ＰＧＩ２はまた、血流を増加するために、生成され血管拡張を誘導する。これは、炎症領域における血管透過性、浮腫形成および白血球炎症を高める (T. Murata et al, Nature 1997, 388, 678- 682.）。従って、ＩＰ受容体アンタゴニストは、炎症の処置に効能があり得る。
ＰＧＩ２は、呼吸器のアレルギーまたは喘息の病因に関与し得る。それは自然に生成され、ヒトの肺における主要なプロスタグランジンであり、適切な抗原攻撃はＰＧＩ２産生を増加させる（E.S. Schulman et al, J Appl Physiol 1982, 53(3), 589-595.）。従って、ＩＰ受容体アンタゴニストは、これらの呼吸器疾患の処置に有用であり得る。
加えて、痛覚過敏の誘導におけるＩＰ受容体のある重要な役割が、ＩＰ受容体ノックアウトマウスにより明確に示された（T. Murata et al., Nature 1997, 388, 678 682.）。腹腔への酢酸の注射は、ＰＧＩ２の産生を誘導した。このＰＧＩ２は、感覚神経のＩＰ受容体に結合すると考えられる。ＩＰ受容体は、アデニル酸シクラーゼとホスホリパーゼＣの両方の活性化と共役するので、ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＡ）およびタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）が活性化される。ＰＫＡおよびＰＫＣは、ＶＲ１、Ｐ２Ｘ３およびＴＴＸ−Ｒなどの感覚神経上のイオンチャネルを調節することが知られている。結果として、ＰＧＩ２は、感覚神経を鋭敏化し、神経伝達物質の放出を高める。故に、酢酸注射は、マウスに侵害受容反応（もがき）を誘導する。この酢酸に誘導されるもがきは、ＰＧＩ２受容体無発現マウスにおいて、インドメタシン処置野生型マウスと同レベルに、大幅に減少する。いくつかの他の齧歯類におけるインビボの痛覚過敏研究およびインビトロの研究は、ＰＧＩ２が痛覚過敏の誘導に主要な役割を果たすこと、およびＰＧＩ２が感覚神経の重要な調節物質として作用することを、さらに支持する（K. Bley et al, Trends in Pharmacological Sciences 1998, 19(4), 141-147.）。従って、ＩＰ受容体アンタゴニストは、疼痛の処置に有用であり得る。
感覚神経は、疼痛の知覚のみならず、膀胱膨満の知覚においても非常に重要な役割を果たす。正常な対象では、Ａデルタ感覚線維が膀胱膨満の知覚に主要な役割を果たすと考えられている。しかしながら、限定されるわけではないが、脊椎損傷、膀胱炎、パーキンソン病、多発性硬化症、過去の脳血管の事故および前立腺肥大症（ＢＰＨ）に起因する膀胱下閉塞（bladder outlet obstruction；ＢＯＯ）による過活動膀胱の病状では、Ｃ線維感覚神経の感度が上方調節され、下部尿路症状の誘導に寄与する。カプサイシンまたはその強力な類似体であるレシニフェラトキシンは、両方とも膀胱を神経支配しているＶＲ１陽性Ｃ線維求心性神経を脱感作させるが、それらの膀胱内注射による過活動膀胱患者の処置は、いくつかの治験で有効であると示された（C. Silva et al, Eur Urol. 2000, 38(4), 444-452.）。従って、Ｃ線維感覚神経は、過活動膀胱の病理に重要な役割を果たす。ＰＧＩ２は、膀胱で局所的に生成され、ヒト膀胱から放出される主要なプロスタグランジンである。ウサギのＢＯＯモデルでは、安定なＰＧＩ２代謝物がＢＯＯ膀胱で増加すると報告された（JM. Masick et al, Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2001, 66(3), 211-219.）。故に、疾患膀胱由来のＰＧＩ２は、Ｃ線維感覚神経を鋭敏化し、結果として、過活動膀胱の症状を誘導し得る。従って、ＩＰ受容体アンタゴニストは、過活動膀胱および関連泌尿器障害の処置に有用であると期待される。
ＷＯ００／３１０４５は、一般式：
Figure 2005529180
 で表される抗血栓剤を開示している。
ＷＯ９８／４４７９７は、一般式：
Figure 2005529180
 で表されるインテグリンアンタゴニストおよびファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を開示している。
ＥＰ−Ａ−２２０１１８は、一般式：
Figure 2005529180
 で表される、皮膚、呼吸器および眼症状の処置を意図した医薬組成物を開示している。
しかしながら、これらの参照文献および他の参照文献のいずれも、ＩＰ受容体アンタゴニスト活性を有する２−ナフトアミド誘導体を開示していない。
効果的なＩＰ受容体アンタゴニスト活性を有し、ＩＰ受容体アンタゴニストによる処置で緩和される疾患の予防および処置に使用できる化合物の開発が望まれてきた。
発明の要旨
２−ナフトアミド誘導体の化学修飾に関する大規模な研究の結果、本発明者らは、本発明に関する構造の化合物が、予想外に優れたＩＰ受容体および／またはアンタゴニスト活性を有することを見出した。本発明は、これらの知見に基づいて成し遂げられた。
本発明は、式（Ｉ）の新規２−ナフトアミド誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩を提供する：
（１）式（Ｉ）：
Figure 2005529180
 式中、
ｍおよびｎは、独立して０ないし２の整数を表し；
−Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３または−ＣＨＲ１４Ｒ１５を表し
［ここで、−Ｒ１０−は、（Ｃ１−６）アルキレンを表し；
Ｒ１１は、アリール、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ２−６）アルケニル、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ２−６）アルキニル、または（Ｃ３−８）シクロアルキル、アリールもしくは４ないし９個の炭素およびヘテロ原子として少なくとも１個のＮ、ＯもしくはＳを含むヘテロ環により置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキルであり（ここで、該（Ｃ３−８）シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシからなる群から選択される１個または２個の置換基を有することもある）；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素を表すか、または、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ２−６）アルケニル、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ２−６）アルキニル、またはアリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキルを表すか、または、
Ｒ１２およびＲ１３は、窒素原子と一緒になって、ＯまたはＮＨにより中断されていることもある５ないし７員の飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素を表すか、または、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ２−６）アルケニル、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ２−６）アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシを表すか、または、
Ｒ１４およびＲ１５は、ＣＨと一緒になって、ＮＨもしくはＯにより中断されていることもある（Ｃ３−８）シクロアルキル、またはヒドロキシ、ハロゲンもしくは（Ｃ１−６）アルキルにより置換されていることもあるフェニルを形成する］；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ３−７）シクロアルキルを表すか、またはヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アリールおよび４ないし１０個の炭素およびヘテロ原子として少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳを含むヘテロアリールからなる群から選択される１個または２個の置換基を有することもある（Ｃ１−６）アルキルを表し（ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ（（Ｃ１−６）アルキルスルホニル）アミノ、モルホリノ、フェニル、ピリジル、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシ、およびモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキルからなる群から選択される１個または２個の置換基を有することもある）；そして、
Ｒ３は、水素または（Ｃ１−６）アルキルを表す、
の２−ナフトアミド誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
本発明の化合物は、優れたＩＰ受容体アンタゴニスト活性を示す。従って、それらは、ＩＰ受容体関連疾患の処置に有用であり得る医薬または医学用組成物を産生するのに適する。
より具体的には、本発明の２−ナフトアミド誘導体は、ＩＰ受容体に拮抗するので、泌尿器疾患または障害の処置および予防に有用である。
そのような疾患または障害には、膀胱下閉塞、過活動膀胱、尿失禁、排尿筋反射亢進、排尿筋不安定、膀胱容量の減少、頻繁な尿意（frequency of micturition）、切迫性尿失禁、ストレス性尿失禁、膀胱の反応亢進、前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、頻尿（urinary frequency）、夜尿症、尿意切迫（urinary urgency）、骨盤過敏症（pelvic hypersensitivity）、尿道炎、骨盤疼痛症候群、前立腺痛、膀胱炎または特発性膀胱過敏症（idiophatic bladder hypersensitivity）が含まれる。
本発明の化合物はまた、炎症性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、歯痛、月経前疼痛、内臓の疼痛、頭痛などを含むがこれらに限定されるわけではない、疼痛；低血圧；血友病および出血；炎症；アレルギーまたは喘息に起因する呼吸状態の処置に有用である。なぜなら、これらの疾患も、ＩＰ受容体アンタゴニストによる処置で緩和されるからである。
他の実施態様では、本発明は、式（Ｉ'）の２−ナフトアミド誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩を提供する:
Figure 2005529180
 式中、
−Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３またはＣＨＲ１４Ｒ１５を表し
［ここで、−Ｒ１０−は、（Ｃ１−６）アルキレンを表し；
Ｒ１１は、アリール、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ２−６）アルケニル、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ２−６）アルキニル、または（Ｃ３−８）シクロアルキル、アリールもしくは４ないし９個の炭素およびヘテロ原子として少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳを含むヘテロ環により置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキルであり（ここで、該（Ｃ３−８）シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシからなる群から選択される１個または２個の置換基を有することもある）；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素を表すか、または、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ２−６）アルケニル、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ２−６）アルキニル、またはアリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキルを表すか、または、
Ｒ１２およびＲ１３は、窒素原子と一緒になって、ＯまたはＮＨにより中断されていることもある５ないし７員の飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素を表すか、または、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ２−６）アルケニル、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ２−６）アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシを表すか、または、
Ｒ１４およびＲ１５は、ＣＨと一緒になって、ＮＨもしくはＯにより中断されていることもある（Ｃ３−８）シクロアルキル、またはヒドロキシ、ハロゲンもしくは（Ｃ１−６）アルキルにより置換されていることもあるフェニルを形成する］、
Ｒ２１は、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、チエニル、ピリジル、ナフチル、１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていることもあるインドリル、またはフェニルを表し（ここで、該フェニルおよびナフチルは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ（（Ｃ１−６）アルキルスルホニル）アミノ、モルホリノ、フェニル、ピリジル、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシ、およびモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキルからなる群から選択される１個または２個の置換基を有することもある）；そして、
Ｒ２２は、水素またはヒドロキシを表す。
式（Ｉ）または（Ｉ'）の化合物のさらに別の実施態様は、式中、
Ｒ１が、フェノキシ、シクロプロピルにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシ、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピロリル、フェニルまたは（Ｃ１−６）アルキルにより置換されていることもあるチアゾリルを表す（ここで、該フェニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、ヒドロキシ、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、およびモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲン、シクロプロピルまたはシクロヘキシルにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシからなる群から選択される１個または２個の置換基を有することもある）、
ものである。
式（Ｉ）または（Ｉ'）の化合物の別の実施態様は、式中、
Ｒ１が、フェノキシ（Ｃ１−６）アルキル、フェノキシ（Ｃ１−６）アルケニル、フェノキシ（Ｃ１−６）アルキニルまたはフェニル（Ｃ１−６）アルコキシを表す、
ものである。
式（Ｉ）の化合物のさらなる実施態様は、式中、
Ｒ２が、フェニル（Ｃ１−６）アルキルを表す（ここで、該フェニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ（メタンスルホニル）アミノ、モルホリノ、フェニル、ピリジル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１個または２個の置換基を有することもある）、
ものである。
式（Ｉ'）の化合物のさらなる実施態様は、式中、
Ｒ１が、フェノキシ、シクロプロピルにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシ、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピロリル、フェニルまたは（Ｃ１−６）アルキルにより置換されていることもあるチアゾリルを表し（ここで、該フェニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、ヒドロキシ、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、およびモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲン、シクロプロピルまたはシクロヘキシルにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシを表す）；
Ｒ２１が、シアノ、チエニル、ピリジル、フェニル、ナフチル、１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル、またはハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていることもあるインドリルを表し（ここで、該フェニルおよびナフチルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ（（Ｃ１−６）アルキルスルホニル）アミノ、モルホリノ、フェニル、ピリジル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、（Ｃ１−６）アルコキシおよび（Ｃ１−６）アルキルからなる群から選択される１個または２個の置換基を有する）；そして、
Ｒ２２が、水素またはヒドロキシを表す、
ものである。
より好ましくは、該式（Ｉ）または（Ｉ'）の２−ナフトアミド誘導体は、以下のものからなる群から選択される：
Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］フェニルアラニン；
Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−４−（トリフルオロメチル）フェニルアラニン；
Ｎ−｛６−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；
Ｎ−｛６−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；
Ｎ−｛６−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；
Ｎ−［６−（３−ピリジニルメトキシ）−２−ナフトイル］フェニルアラニン；
Ｎ−｛６−［（３,４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；
Ｎ−｛６−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）エトキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；
Ｎ−［６−（４−ピリジニルメトキシ）−２−ナフトイル］フェニルアラニン；
Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−３−（トリフルオロメチル）フェニルアラニン；
Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］トリプトファン；
Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−Ｏ−メチルチロシン；
Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−３−メトキシチロシン；
Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−β−ヒドロキシフェニルアラニン；
Ｎ−［６−（２−フェニルエトキシ）−２−ナフトイル］フェニルアラニン；
Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−４−クロロフェニルアラニン；
Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−３−フルオロフェニルアラニン；
Ｎ−｛６−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；
Ｎ−｛６−［（３−クロロベンジル）オキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；
Ｎ−｛６−［（２−メトキシベンジル）オキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；
Ｎ−｛６−［（３−メトキシベンジル）オキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；
Ｎ−｛６−［（２,３−ジクロロベンジル）オキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；
Ｎ−｛６−［（３,５−ジクロロベンジル）オキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；
Ｎ−｛６−［（３,５−ジメトキシベンジル）オキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；
Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−３−（２−チエニル）アラニン；
Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−４−ブロモフェニルアラニン；
Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−４−ニトロフェニルアラニン；
Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−３−ヒドロキシフェニルアラニン；
Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−３−（１−ナフチル）アラニン；
Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−５−ヒドロキシトリプトファン；
Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−２−フルオロフェニルアラニン；
Ｎ−｛６−［（２−ブロモベンジル）オキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；
Ｎ−｛６−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；
Ｎ−｛６−［（２−メチルベンジル）オキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；
Ｎ−｛６−［（３−メチルベンジル）オキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；
Ｎ−｛６−［（３−ニトロベンジル）オキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；
Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−３−（２−ナフチル）アラニン；
Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−４−ヨードフェニルアラニン；
Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−５−フルオロトリプトファン；
Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル）アラニン；
Ｎ−｛６−［２−（４−ピリジニル）エトキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；
Ｎ−｛６−［（３−エトキシベンジル）オキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；および
Ｎ−［６−（２−フェニルプロポキシ）−２−ナフトイル］フェニルアラニン。
さらに、本発明は、上記の化合物の１つおよび場合により医薬的に許容し得る賦形剤を含む医薬を提供する。
アルキル自体、並びにアルコキシ、アルキレン、アルカノイル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノおよびアルカノイルアミノ中の「アルコ（アルキ、アルカ）」および「アルキル」は、一般的に炭素数１ないし６、好ましくは１ないし４、そして特に好ましくは１ないし３の線状または分枝アルキル基を表し、例示的に、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
アルコキシは、例示的に、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。
アルキルアミノは、１個または２個の（独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノ基を表し、例示的に、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。
アリール自体は、炭素数６ないし１４の単環式ないし三環式の芳香族性炭素環式基を表し、例示的に、そして好ましくは、フェニル、ナフチルおよびフェナントレニルを表す。
複素環式環自体およびヘテロアリール中のヘテロ環は、炭素原子、並びに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１ないし５個のヘテロ原子からなる３ないし１５員環の基に言及するものである。複素環式環の基は、単環式、二環式または三環式の環系であり得、縮合環系または架橋環系を含み得る；そして、複素環式環の基の窒素、炭素または硫黄原子は、酸化されていてもよく、複素環式環系は、部分飽和もしくは完全飽和または芳香族性であり得る。そのような環の例には、チエニル、フリル、ベンゾチエニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、チアジアゾイル、ベンゾチアジアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、カルバゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾジオキソリル、インダゾリル、インダゾリノリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、ベンゾフラノイル、チアモルホリニルスルホン、ベンゾオキサゾリル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゾピニル、アゼピニル、フラザニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキシニル、オキサチオリル、ベンゾジオキソリルなどが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
発明の実施態様
本発明の式（Ｉ）の化合物は、限定されるわけではないが、様々な既知方法を組み合わせることにより製造できる。いくつかの実施態様では、出発物質または中間体として使用される化合物のアミノ基、カルボキシル基およびヒドロキシル基などの１またはそれ以上の置換基は、当業者に知られる保護基により保護されるのが有利である。保護基の例は、"Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Edition)" by Greene and Wuts, John Wiley and Sons, New York 1999 に記載されている。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、限定されるわけではないが、下記の方法［Ａ］により製造できる。
方法［Ａ］
Figure 2005529180
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは、上記定義と同じである）は、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは、上記定義と同じであり、Ｘは、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、４−メトキシベンジルまたは３,４−ジメトキシベンジルを表す）の脱保護により製造できる。
カルボキシル基の脱保護は、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよび水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を含む塩基、または、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、トリフルオロ酢酸およびＢＢｒ３を含む酸を使用することにより実行できる。
保護基Ｚ１の除去は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよび水酸化カリウムを含む塩基、または、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、トリフルオロ酢酸およびＢＢｒ３を含む酸を使用することにより実行できる。
脱保護は、また、Ｚ１がベンジル、４−メトキシベンジルまたは３,４−ジメトキシベンジルであるとき、例えば、パラジウム／炭素、および水酸化パラジウムを含む触媒を使用する水素化によって行うこともできる。
また、脱保護は、Ｚ１が４−メトキシベンジルまたは３,４−ジメトキシベンジルであるとき、硝酸アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）または２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などの試薬を使用して行うこともできる。
反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；水などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、上記列挙したものから選択される２またはそれ以上の溶媒を、混合し、使用できる。
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、通常、限定されるわけではないが、約２０℃ないし１００℃である。反応は、通常、３０分間ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間実行し得る。
式（ＩＩ）の化合物の製造
方法Ａ−Ｉ
Figure 2005529180
式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｍおよびｎは、上記定義と同じである）は、化合物（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１は上記定義と同じである）または（ＩＩＩ'）（式中、Ｒ１は上記定義と同じであり、Ｌ１は、脱離基、例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲン原子並びに１,３−イミダゾールおよび１,２,４−トリアゾールなどのアゾールである）を、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｍおよびｎは、上記定義と同じである）と反応させることにより製造できる。
反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、上記列挙したものから選択される２またはそれ以上の溶媒を、混合し、使用できる。
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、通常、限定されるわけではないが、約０℃ないし１００℃である。反応は、通常、３０分間ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間実行し得る。
（ＩＩＩ）と（ＩＶ）の化合物の反応は、例えば、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾチアゾールなどのカルボジイミド類を含むカップリング剤を使用して実行し得る。
（ＩＩＩ）と（ＩＶ）の化合物の反応は、また、例えば、ピリジン、トリエチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリンなどを含む塩基の存在下で有利に実行できる。
化合物（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ'）およびアミン（ＩＶ）は、市販されているか、または、既知技法の使用により製造できる。
方法Ａ−ＩＩ−ａ
Figure 2005529180
工程１；式（ＩＩａ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｘ、ｍおよびｎは、上記定義と同じであり、ＡはＯまたはＳを表す）は、化合物（Ｖａ）（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｍおよびｎは、上記定義と同じであり、ＡはＯまたはＳを表す）を、式（ＶＩａ）の化合物（式中、Ｒ１１は上記定義と同じであり、Ｙは、脱離基、例えばハロゲンおよびアルキルスルホニルオキシを表す）と反応させることにより製造できる。
反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；アセトンなどのケトン類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、上記列挙したものから選択される２またはそれ以上の溶媒を、混合し、使用できる。
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、通常、限定されるわけではないが、約０℃ないし１００℃である。反応は、通常、３０分間ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間実行し得る。
反応は、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；マグネシウムエトキシドなどのアルカリ土類金属アルコキシド；ピリジン、トリエチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリンなどの有機アミンなどを含む塩基の存在下で有利に実行できる。
工程１'；式（ＩＩａ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｍおよびｎは、上記定義と同じであり、ＡはＯを現し、Ｒ１１はアリールを表す）は、化合物（Ｖａ）（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｍおよびｎは、上記定義と同じであり、ＡはＯを表し、Ｒ１１はアリールを表す）を、式（ＶＩａ'）の化合物（式中、Ｒ１１はアリールを表し、Ｍは、例えば、ボロン酸およびジ−メトキシボリル（di-methoxy boryl）などの有機ボラン基；トリブチルスタニルなどの有機スズ（organostannyl）基などを含む金属の基を表す）と、酢酸銅（ＩＩ）のような銅触媒などの存在下で反応させることにより製造できる。
反応は、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミンなどを含む塩基の存在下で有利に実行できる。
反応は、例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類などを含む溶媒中で実行し得る。
場合により、上記列挙したものから選択される２またはそれ以上の溶媒を、混合し、使用できる。
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、通常、限定されるわけではないが、約０℃ないし１２０℃である。反応は、通常、３０分間ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間実行し得る。
工程２；式（ＶＩＩＩａ）の化合物（式中、Ｒ１１は、上記定義と同じであり、ＡはＯまたはＳを表し、Ｚ１は、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、４−メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジルなどを表す）は、化合物（ＶＩＩａ）（式中、Ｚ１は、上記定義と同じであり、ＡはＯまたはＳを表す）と、式（ＶＩａ）の化合物（式中、Ｒ１１は上記定義と同じであり、Ｙは、脱離基、例えばハロゲンおよびアルキルスルホニルオキシを表す）とを、式（ＩＩａ）の化合物の製造について方法Ａ−ＩＩ−ａの工程１で記載したものと同様のやり方で反応させることにより、製造できる。
工程３；式（ＩＩａ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｘ、ｍおよびｎは、上記定義と同じであり、ＡはＯまたはＳを表す）は、１）式（ＶＩＩＩａ）の化合物の保護基Ｚ１の除去、次いで２）式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｍおよびｎは、上記定義と同じである）との反応、により製造できる。
保護基Ｚ１の除去は、式（Ｉ）の化合物の製造について方法Ａで記載したものと同様のやり方で行うことができる。
続く式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｍおよびｎは、上記定義と同じである）との反応は、式（ＩＩ）の化合物の製造について方法Ａ−Ｉで記載したものと同様のやり方で実行できる。
方法Ａ−ＩＩ−ｂ
Figure 2005529180
工程１；式（ＶＩＩＩｂ）の化合物（式中、Ｒ１３は、上記定義と同じであり、Ｚ２は、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、４−メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジルなどを表す）は、化合物（ＶＩＩｂ）（式中、Ｚ２は、上記定義と同じである）と、式（ＶＩｂ）の化合物（式中、Ｒ１３は、上記定義と同じであり、Ｙは、脱離基、例えば、ハロゲンおよびアルキルスルホニルオキシを表す）との反応により製造できる。
反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；アセトンなどのケトン類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、上記列挙したものから選択される２またはそれ以上の溶媒を、混合し、使用できる。
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、通常、限定されるわけではないが、約２０℃ないし１８０℃である。反応は、通常、３０分間ないし４８時間、好ましくは２ないし２４時間実行し得る。
反応は、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミンなどを含む塩基の存在下で有利に実行できる。
工程２；式（ＩＩｂ−ｉ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１３、Ｘ、ｍおよびｎは、上記定義と同じである）は、１）式（ＶＩＩＩｂ）の化合物の保護基Ｚ２の除去、次いで、２）式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｍおよびｎは、上記定義と同じである）との反応、により、式（ＩＩ）の化合物の製造について方法Ａ−Ｉで記載したものと同じやり方で製造できる。
工程３；式（ＩＩｂ−ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ、ｍおよびｎは、上記定義と同じである）は、化合物（ＩＩｂ−ｉ）（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１３、Ｘ、ｍおよびｎは、上記定義と同じである）と、式（ＶＩｂ'）の化合物（式中、Ｒ１２は上記定義と同じであり、Ｙは、脱離基、例えば、ハロゲンおよびアルキルスルホニルオキシを表す）とを、式（ＩＩ−ａ）の化合物の製造について方法Ａ−ＩＩ−ａの工程１で記載したものと同じやり方で反応させることにより、製造できる。
化合物（Ｖａ）は、市販されているか、または、式（ＩＩ）の化合物の製造と同様の方法または既知技法のいずれかの使用により製造できる。化合物（ＶＩａ）、（ＶＩａ'）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｂ'）および（ＶＩＩｂ）は、市販されているか、または既知技法の使用により製造できる。
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩が構造中に不斉炭素を有するとき、それらの光学活性化合物およびラセミ混合物も、本発明の範囲に包含される。
式（Ｉ）で示される化合物の典型的な塩には、本発明の化合物と、無機もしくは有機酸、または有機もしくは無機塩基との反応により製造される塩が含まれる。かかる塩は、順に、酸付加塩および塩基付加塩として知られている。
塩を形成する酸には、限定ではないが、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸、および、限定ではないが、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸が含まれる。
塩基付加塩には、限定ではないが、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基、および、限定ではないが、エタノールアミン、トリエチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどの有機塩基から誘導されるものが含まれる。無機塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含まれる。
本発明の化合物またはそれらの塩は、その置換基に応じて、修飾されて低級アルキルエステル類または既知の他のエステル類；および／または水和物または他の溶媒和物を形成し得る。これらのエステル類、水和物および溶媒和物は、本発明の範囲に包含される。
本発明の化合物は、限定ではないが、通常および腸溶性被覆錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、固体および液体エアゾル剤、並びに乳剤などの経口形態で、投与し得る。それらは、医薬分野の当業者に周知の形態である、限定ではないが、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内などの非経腸形態でも投与し得る。本発明の化合物は、適する鼻腔内媒体の局所使用により鼻腔内形態で、または、当業者に周知の経皮送達系を使用して経皮経路で、投与できる。
本発明の化合物を使用する投薬法は、限定ではないが、年齢、体重、性別および受容者の健康状態、処置すべき症状の重篤度、投与経路、受容者の代謝および排出機能のレベル、採用する投薬形、採用する特定の化合物およびその塩を含む様々な要因を考慮して、当業者により選択される。
本発明の化合物は、好ましくは、投与に先立ち、１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤と一緒に製剤される。賦形剤は、限定ではないが、担体、希釈剤、着香剤、甘味料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化材料などの不活性物質である。
本発明のさらに他の実施態様は、本発明の化合物および１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤を含む医薬製剤である。賦形剤は、製剤の他の成分に適合し、その受容者に有害ではないものである。本発明の医薬製剤は、治療的有効量の本発明の化合物を、１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤と一緒に合わせることにより製造する。本発明の組成物の作成では、有効成分を希釈剤と混合するか、または、カプセル、小袋（sachet）、紙または他の容器の形態であり得る担体中に封入し得る。担体は、希釈剤として働き得、固体、半固体または媒体として作用する液体物質であってよく、または、錠剤、丸剤、粉末剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾル剤、例えば１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏、ソフトおよびハードゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射可能液剤および滅菌包装粉末剤の形態であり得る。
経口投与のために、有効成分を、限定ではないが、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、メチルセルロースなどの経口用、非毒性、医薬的に許容し得る担体；場合により、限定ではないが、トウモロコシ、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸などの崩壊剤；および、場合により、例えば、限定ではないが、ゼラチン、天然糖、ベータ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ガム、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などの結合剤；および、場合により、例えば、限定ではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルクなどの潤滑剤と合わせ得る。
粉末形態では、担体は、細かく分割された固体であり得、細かく分割された有効成分と混合されている。有効成分を、結合特性を有する担体と適する割合で混合し、錠剤を製造するのに望ましい形と大きさに成形し得る。粉末剤および錠剤は、好ましくは、約１ないし約９９重量パーセントの、本発明の新規組成物である有効成分を含有する。適する固体担体は、マグネシウムカルボキシメチルセルロース、低融点蝋およびココアバターである。
滅菌液体製剤には、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。有効成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒または滅菌水と滅菌有機溶媒の両方の混合物などの医薬的に許容し得る担体中に、溶解または懸濁させることができる。
有効成分は、例えば、水性プロピレングリコールなどの適する有機溶媒に溶解させることもできる。他の組成物は、細かく分割された有効成分を水性デンプンまたはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液または適する油に分散させることにより作成できる。
製剤は、単位剤形であり得る。それは、ヒトまたは他の哺乳動物への投与に適する単位用量を含有する、物理的に分離した単位である。単位剤形は、１個のカプセル剤もしくは錠剤、または数個のカプセル剤もしくは錠剤であり得る。「単位用量」は、本発明の活性化合物の予め定められた量であり、１またはそれ以上の賦形剤と共同して、所望の治療効果を奏するように算出されたものである。単位用量中の有効成分の量は、必要とされる特定の処置に従って、約０.１ないし約１０００ミリグラムまたはそれ以上で変動し得るか、またはそれに合わせ得る。
指定の効果のために使用されるとき、本発明の典型的な経口用量は、約０.０１ｍｇ／ｋｇ／日ないし約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０.１ｍｇ／ｋｇ／日ないし３０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは、約０.５ｍｇ／ｋｇ／日ないし約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。非経腸投与の場合、約０.００１ないし１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０.０１ｍｇ／ｋｇ／日ないし１ｍｇ／ｋｇ／日の量を投与するのが一般に有利であると明らかにされた。本発明の化合物は、一日量を一回で投与してもよく、または、総一日量を、一日に２回、３回、またはそれ以上の回数に分割した用量で投与してもよい。送達が経皮形態である場合、当然、投与は継続的である。
実施例
本発明を実施例の形態で詳細に説明するが、それらは決して本発明の境界および限界を定義するものと解釈されるべきではない。
下記実施例では、断りのない限り、全ての量的データは重量パーセントに関する。
融点は無補正である。液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）のデータは、Shimadzu Phenomenex ODS カラム（４.６ｍｍ Ｘ ３０ｍｍ）を備えた Micromass Platform LC で記録し、アセトニトリル−水（９：１ないし１：９）の混合物を、流速１ｍｌ／分で流した。質量分析は、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法（micromass Platform LC）を使用して得た。ＴＬＣは、予め被覆したシリカゲルプレート（Merck silica gel 60 F-254) 上で実施した。シリカゲル（ＷＡＫＯ−ゲルＣ−２００（７５−１５０μｍ））を、全てのカラムクロマトグラフィー分離に使用した。全化学物質は試薬等級であり、Sigma-Aldrich、和光純薬株式会社、英国、東京化成工業株式会社、日本、ナカライテスク株式会社、渡辺化学工業株式会社、Maybridge plc、Lancaster Synthesis Ltd.、英国、Merck KgaA、ドイツ、Kanto Chemical Co., Ltd.から購入した。
本化合物の効果を、以下のアッセイおよび薬理試験により調べた。
［ＨＥＬ細胞への［３Ｈ］−イロプロスト結合の測定］（アッセイ１）
ヒト赤白血病細胞株ＨＥＬ９２.１.７は、American Type Culture Correction から購入し、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、２ｍＭグルタミン、４.５ｇ／Ｌグルコース、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ−１６４０培地（Gibco BRL）で、加湿５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で維持した。細胞を遠心分離により回収し、結合アッセイ緩衝液（ＢＡＢ：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２（ｐＨ７.５））で洗浄した。細胞を６.２５ｘ１０６細胞／ｍｌの密度でＢＡＢに懸濁し、１００万個の細胞を含む細胞懸濁液のアリコート１６０μｌを、９６ウェルプレート（Falcon）のウェルに入れた。次いで、１％ＤＭＳＯを含むＢＡＢで希釈した、化合物溶液２０μｌ、１００μＭイロプロスト（非特異的結合用）、または緩衝液単独（総結合）を添加した。最後に、別量の［３Ｈ］−イロプロスト（０.０２μＣｉ、０.５−１ｐｍｏｌ）含有ＢＡＢ２０μｌを添加し、室温で３０分間、穏やかに震盪しながらインキュベートした。次いで、ＧＦ／Ｃガラスフィルター（Millipore）を有するマルチスクリーンプレートのウェルに細胞懸濁液を移し、細胞を回収した。細胞を氷冷ＢＡＢ２００μｌで２回洗浄し、プレートを５５℃で３０分間維持し、フィルターを乾燥させた。ウェル中のフィルターを、計測チューブに打ち出し、Ultima Gold XR (Packard) ２ｍｌを添加した。フィルターの［３Ｈ］−放射活性を、液体シンチレーションカウンター（Beckman, USA）で測定した。
［ＨＥＬ細胞におけるイロプロスト誘導ｃＡＭＰ産生アッセイ］（アッセイ２）
ＨＥＬ細胞を遠心分離により回収し、ｃＡＭＰアッセイ緩衝液（ＣＡＢ：ハンクス平衡塩溶液、１７ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、０.１％ウシ血清アルブミン、１ｍＭ ＩＢＭＸ、０.４％ＤＭＳＯおよび１ｍＭ Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム塩（ｐＨ７.４））で洗浄した。細胞を２.５ｘ１０５細胞／ｍｌの密度でＣＡＢに懸濁し、２千個の細胞を含む細胞懸濁液アリコート８０μｌを、９６ウェルプレート（Falcon）のウェルに入れた。次いで、１％ＤＭＳＯを含むＣＡＢで希釈した化合物溶液または緩衝液単独１０μｌを添加した。プレートを３７℃で３０分間インキュベートした。次いで、別量の１００ｎＭイロプロスト含有ＣＡＢまたは緩衝液単独１０μｌを添加し、さらに３７℃で３０分間インキュベートした。ウェル中のｃＡＭＰ含量をｃＡＭＰ ＥＬＩＳＡキット（Applied Biosystems, USA）で測定した。
［麻酔ラットにおける周期的膀胱収縮の測定］
（１）動物
雌の Sprague-Dawley ラット（２００〜２５０ｇ／日本チャールズ・リバー）を使用した。
（２）麻酔ラットにおける周期的膀胱収縮
１.２５ｇ／ｋｇのウレタン（Sigma）の腹腔内投与により、ラットを麻酔した。気管をポリエチレンチューブ（ＨＩＢＩＫＩ、８番）でカニューレ挿管し、呼吸を容易にした；試験化合物の静脈内投与のために、カニューレ（BECTON DICKINSON, PE-50）を左大腿静脈に設置した。正中切開により腹部を切開し、両尿管を切断した後、水を満たしたバルーン（容量約１ｍｌ）を、膀胱円蓋部の頂上を通して挿入した。バルーンを、ポリグラフの圧力変換器に接続した。約１５ｃｍＨ２Ｏに膀胱内圧を高めることにより、周期的膀胱収縮を誘起した。周期的膀胱収縮が安定した後、試験化合物を静脈内投与した。周期的膀胱収縮の消失時間および振幅を測定することにより、活性を評価した。膀胱収縮の振幅に対する効果を、消失が回復した後のその振幅のパーセント抑制として表現した。実験値を平均±Ｓ.Ｅ.Ｍ.で表現した。試験化合物が介在する周期的膀胱収縮の阻害を、スチューデントのｔ検定を使用して評価した。５％より小さい確率水準を、有意差と認めた。
イロプロスト誘導ｃＡＭＰ産生アッセイ（アッセイ２）の結果を、下記の実施例および実施例の表に示す。実用的な理由から、化合物を以下の通りに３つの活性等級にグループ分けする：
Ａ（＝または＜）０.１μＭ＜Ｂ（＝または＜）１μＭ＜Ｃ
本発明の化合物はまた、インビボアッセイにおいて、優れた選択性と強い活性を示す。
実施例１−１
（１）Ｎ−（６−ヒドロキシ−２−ナフトイル）フェニルアラニンメチルエステル
Figure 2005529180
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、８ｍｌ）中の６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（３００ｍｇ）、ＤＬ−フェニルアラニンメチルエステル（３４４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、２８０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０.３ｍｌ）に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ、３９６ｍｇ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、無色の粘性油状物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）により精製し、Ｎ−（６−ヒドロキシ−２−ナフトイル）フェニルアラニンメチルエステル（４７５ｍｇ、８５％）を、無色泡状物として得た。
（２）Ｎ−（６−ベンジルオキシ−２−ナフトイル）フェニルアラニンメチルエステル
Figure 2005529180
 ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＮ−（６−ヒドロキシ−２−ナフトイル）フェニルアラニンメチルエステル（２００ｍｇ）および塩化ベンジル（８０μｌ）の溶液に、炭酸カリウム（９５ｍｇ）を添加した。混合物を室温で終夜、そして７０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、無色固体を得、それを分取ＴＬＣ（クロロホルム／酢酸エチル＝１０／１）により精製し、ジイソプロピルエーテルで結晶化し、Ｎ−（６−ベンジルオキシ−２−ナフトイル）フェニルアラニンメチルエステル（１９０ｍｇ、７６％）を無色固体として得た。
（３）Ｎ−（６−ベンジルオキシ−２−ナフトイル）フェニルアラニン
Figure 2005529180
 エタノール（２ｍｌ）中のＮ−（６−ベンジルオキシ−２−ナフトイル）フェニルアラニンメチルエステル（６０ｍｇ）の溶液に、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（０.２ｍｌ）を添加した。混合物を５０℃で４時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣を水で希釈し、１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸塩およびテトラヒドロフランの混合物で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、無色油状物を得、それをジイソプロピルエーテルで結晶化し、Ｎ−（６−ベンジルオキシ−２−ナフトイル）フェニルアラニン（４７.８ｍｇ、８２％）を無色固体として得た。
融点：２３０℃
分子量：４２５.４８
質量分析：４２６
活性等級アッセイ２：Ａ
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.11 (1H, dd, J = 13.9, 10.4 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 13.8, 4.4 Hz), 4.64-4.69 (1H, m), 5.25 (2H, s), 7.17 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.25-7.35 (6H, m), 7.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.52 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.84 (2H, d, J = 0.9 Hz), 7.93 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.34 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 8.2 Hz), 12.76 (1H, bs).
実施例１−１に記載のものと同じやり方で、表１に示す実施例１−２ないし１−９４の化合物を合成した。
表１
Figure 2005529180
Figure 2005529180
Figure 2005529180
Figure 2005529180
Figure 2005529180
Figure 2005529180
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Figure 2005529180
Figure 2005529180
Figure 2005529180
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Figure 2005529180
Figure 2005529180
Figure 2005529180
Figure 2005529180
Figure 2005529180
実施例２−１
（１）ベンジル６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトエート
Figure 2005529180
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（０.５０ｇ、２.６６ｍｍｏｌ）および塩化ベンジル（１.０１ｇ、７.９７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１.１０ｇ、７.９７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０.１２ｇ、０.８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で４時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、４：１）で精製し、ベンジル６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトエート（１.０１ｇ、１０３％）を黄色がかった粒状物として得た。
（２）６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトエ酸
Figure 2005529180
 エタノール（２０ｍｌ）中のベンジル（６−ベンジルオキシ）−２−ナフトエート（１.０１ｇ、２.７５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（５.５０ｍｌ、５.５０ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍｌ）で希釈し、エーテルで洗浄した。水層を分離し、１Ｎ ＨＣｌ（５.５０ｍｌ）で中和した。生じた沈殿を濾過により回収し、水と酢酸エチルで続けて洗浄し、減圧下で乾燥させ、６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトエ酸（０.４２ｇ、５５％）を無色粉末として得た。
（３）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−Ｄ−フェニルアラニネート
Figure 2005529180
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（８.０ｍｌ）中の６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトエ酸（２００ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）、Ｄ−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１８５ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８０ｍｇ、０.９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.３０ｍｌ、０.８６ｍｍｏｌ）の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３９６ｍｇ、０.９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、無色粘性油状物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、５：１）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−Ｄ−フェニルアラニネート（３１８ｍｇ、９２％）を無色固体として得た。
（４）Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−Ｄ−フェニルアラニン
Figure 2005529180
 ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−Ｄ−フェニルアラニネート（１００ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を、４Ｎ塩酸−ジオキサン（２.０ｍｌ）に溶解し、生じる混合物を室温で終夜維持した。混合物を真空で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで磨砕して粉末を得、それを塩化メチレンとジイソプロピルエーテルの混合物から再結晶化し、Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−Ｄ−フェニルアラニン（６２ｍｇ、７０％）を無色粉末として得た。
融点：１７９℃
分子量：４２５.４８
質量分析：４２６
活性等級アッセイ２：Ａ
ＨＰＬＣ分析
カラム：Daicel Chiralcel OD-RH 5μm 0.46 cm x 15 cm
溶離剤：水中０.１％酢酸：アセトニトリル＝５０：５０
流速：１.０ｍｌ／分
吸光度：２１０ｎｍ
保持時間：１２.２９分（Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−Ｄ−フェニルアラニン）
実施例２−２
Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−Ｌ−フェニルアラニン
Figure 2005529180
 実施例２−１と同様の合成方法に従い、Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−Ｌ−フェニルアラニンを無色粉末として得た。
融点：２０７℃
分子量：４２５.４８
質量分析：４２６
活性等級アッセイ２：Ｃ
ＨＰＬＣ分析
カラム: Daicel Chiralcel OD-RH 5μm 0.46 cm x 15 cm
溶離剤：水中０.１％酢酸：アセトニトリル＝５０：５０
流速：１.０ｍｌ／分
吸光度：２１０ｎｍ
保持時間：１１.１０分（Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−Ｌ−フェニルアラニン）
実施例３−１
Ｎ−（６−フェノキシ−２−ナフトイル）フェニルアラニン
Figure 2005529180
 ジクロロメタン中のフェニルボロン酸（０.１４１ｇ、１.１４ｍｍｏｌ）、メチルＮ−（６−ヒドロキシ−２−ナフトイル）フェニルアラニネート（０.２００ｇ、０.５７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０.１０４ｇ、０.５７ｍｍｏｌ）およびモレキュラー・シーブ４Ａ（５７０ｍｇ）の混合物に、トリエチルアミン（０.２９０ｇ、２.８６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で終夜継続した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル、３：１）により精製し、メチルＮ−（６−フェノキシ−２−ナフトイル）フェニルアラニネートを無色油状物として得た。
上記のメチルエステルを、テトラヒドロフラン（１.０ｍＬ）、エタノール（０.５ｍＬ）および水（１.０ｍＬ）の中の水酸化リチウム一水和物（０.０３６ｇ、０.８６ｍｍｏｌ）で、６０℃で２時間処理した。混合物を１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を再結晶化（酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、Ｎ−（６−フェノキシ−２−ナフトイル）フェニルアラニン（０.０２０ｇ、９％）を白色粉末として得た。
融点：１７９−１８０℃
分子量：４１１.４６
質量分析：４１２
活性等級アッセイ２：Ｃ
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.11(1H, dd, J = 10.4, 13.9 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 4.7, 13.9 Hz), 4.66 (1H, br), 7.10-7.29 (6H, m), 7.30-7.38 (4H, m), 7.46 (2H, m), 7.85 (2H, t, J = 8.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.40 (1H, s), 8.77 (1H, br), 12.78 (1H, br).
実施例４−１
（１）ベンジル６−（ベンジルアミノ）−２−ナフトエート
Figure 2005529180
 ６−アミノ−２−ナフトエ酸（０.５００ｇ、２.６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４０ｍＬ）に、臭化ベンジル（１.１４２ｇ、６.６８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１.１０７ｇ、８.０１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１.２０１ｇ、８.０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルと飽和水性塩化アンモニウム溶液とに分配した。分離した有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３：１）により精製し、ベンジル６−（ベンジルアミノ）−２−ナフトエート（０.２１４ｇ、２１％）を白色固体として得た。
（２）６−（ベンジルアミノ）−２−ナフトエ酸
Figure 2005529180
 テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のベンジル６−（ベンジルアミノ）−２−ナフトエート（０.２００ｇ、０.５４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０.０６８ｇ、１.６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水性溶液とに分配した。分離した有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、６−ベンジルアミノ−２−ナフトエ酸（０.１３２ｇ、８８％）を白色固体として得た。
（３）メチルＮ−［６−（ベンジルアミノ）−２−ナフトイル］フェニルアラニネート
Figure 2005529180
 ＤＭＦ（０.６ｍＬ）中の６−（ベンジルアミノ）−２−ナフトエ酸（０.０３６ｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、ＤＬ−フェニルアラニン塩酸塩（０.０２８ｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０.０３２ｇ、０.１７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロベンゾトリアゾール（０.０２３ｇ、０.１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.０１７ｇ、０.１６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとに分配した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール、１０：１）により精製し、メチルＮ−［６−（ベンジルアミノ）−２−ナフトイル］フェニルアラニネート（０.０３８ｇ、６９％）を白色固体として得た。
（４）Ｎ−［６−（ベンジルアミノ）−２−ナフトイル］フェニルアラニン
Figure 2005529180
 テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、エタノール（０.５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の中のメチルＮ−［６−（ベンジルアミノ）−２−ナフトイル］フェニルアラニネート（０.０３８ｇ、０.０９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０.０１１ｇ、０.２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を１Ｎ塩酸溶液（０.２６ｍＬ）で中和し、溶液を酢酸エチルで抽出した。分離した有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を再結晶化（酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、Ｎ−［６−（ベンジルアミノ）−２−ナフトイル］フェニルアラニン（０.０２０ｇ、５３％）を白色固体として得た。
融点：１７２℃
分子量：４２４.５０
質量分析：４２５
活性等級アッセイ２：Ｂ
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.09 (1H, dd, J = 10.1, 13.9 Hz), 3.19 (1H, dd, 4.4, 13.9 Hz), 4.39 (2H, d, 5.7 Hz), 6.22 (1H, m), 6.71 (1H, d, 1.6 Hz), 6.82 (1H, t, 5.7 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.17 (1H, m), 7.21-7.27 (3H, m), 7.28-7.36 (4H, m), 7.41 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.15 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 12.7 (1H, Br).

Claims (26)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2005529180
     式中、
    ｍおよびｎは、独立して０ないし２の整数を表し；
    −Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３または−ＣＨＲ１４Ｒ１５を表し
    ［ここで、−Ｒ１０−は、（Ｃ１−６）アルキレンを表し；
    Ｒ１１は、アリール、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ２−６）アルケニル、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ２−６）アルキニル、または（Ｃ３−８）シクロアルキル、アリールもしくは４ないし９個の炭素およびヘテロ原子として少なくとも１個のＮ、ＯもしくはＳを含むヘテロ環により置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキルであり（ここで、該（Ｃ３−８）シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、および（Ｃ３−８）シクロアルキルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシからなる群から選択される１個または２個の置換基を有することもある）；
    Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素を表すか、または、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ２−６）アルケニル、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ２−６）アルキニル、またはアリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキルを表すか、または、
    Ｒ１２およびＲ１３は、窒素原子と一緒になって、ＯまたはＮＨにより中断されていることもある５ないし７員の飽和ヘテロ環を形成し；
    Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素を表すか、または、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ２−６）アルケニル、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ２−６）アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシを表すか、または、
    Ｒ１４およびＲ１５は、ＣＨと一緒になって、ＮＨもしくはＯにより中断されていることもある（Ｃ３−８）シクロアルキル、またはヒドロキシ、ハロゲンもしくは（Ｃ１−６）アルキルにより置換されていることもあるフェニルを形成する］；
    Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ３−７）シクロアルキルを表すか、またはヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アリールおよび４ないし１０個の炭素およびヘテロ原子として少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳを含むヘテロアリールからなる群から選択される１個または２個の置換基を有することもある（Ｃ１−６）アルキルを表し（ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ（（Ｃ１−６）アルキルスルホニル）アミノ、モルホリノ、フェニル、ピリジル、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシ、およびモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキルからなる群から選択される１個または２個の置換基を有することもある）；そして、
    Ｒ３は、水素または（Ｃ１−６）アルキルを表す、
    の２−ナフトアミド誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
  2. 式（Ｉ'）：
    Figure 2005529180
     式中、
    −Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３または−ＣＨＲ１４Ｒ１５を表し
    ［ここで、−Ｒ１０−は、（Ｃ１−６）アルキレンを表し；
    Ｒ１１は、アリール、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ２−６）アルケニル、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ２−６）アルキニル、または（Ｃ３−８）シクロアルキル、アリールもしくは４ないし９個の炭素およびヘテロ原子として少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳを含むヘテロ環により置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキルであり（ここで、該（Ｃ３−８）シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、および（Ｃ３−８）シクロアルキルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシからなる群から選択される１個または２個の置換基を有することもある）；
    Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素を表すか、または、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ２−６）アルケニル、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ２−６）アルキニル、またはアリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキルを表すか、または、
    Ｒ１２およびＲ１３は、窒素原子と一緒になって、ＯまたはＮＨにより中断されていることもある５ないし７員の飽和ヘテロ環を形成し；
    Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素を表すか、または、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ２−６）アルケニル、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ２−６）アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシを表すか、または、
    Ｒ１４およびＲ１５は、ＣＨと一緒になって、ＮＨもしくはＯにより中断されていることもある（Ｃ３−８）シクロアルキル、またはヒドロキシ、ハロゲンもしくは（Ｃ１−６）アルキルにより置換されていることもあるフェニルを形成する］、
    Ｒ２１は、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、チエニル、ピリジル、フェニル、ナフチル、１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル、またはハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていることもあるインドリルを表し（ここで、該フェニルおよびナフチルは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ（（Ｃ１−６）アルキルスルホニル）アミノ、モルホリノ、フェニル、ピリジル、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシ、およびモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキルからなる群から選択される１個または２個の置換基を有することもある）；そして、
    Ｒ２２は、水素またはヒドロキシを表す、
    の２−ナフトアミド誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
  3. 式中、
    Ｒ１が、フェノキシ、シクロプロピルにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシ、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピロリル、（Ｃ１−６）アルキルにより置換されていることもあるチアゾリル、またはフェニルを表す（ここで、該フェニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、ヒドロキシ、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、およびモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲン、シクロプロピルまたはシクロヘキシルにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシからなる群から選択される１個または２個の置換基を有することもある）、
    請求項１または請求項２に記載の２−ナフトアミド誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
  4. 式中、
    Ｒ１が、フェノキシ（Ｃ１−６）アルキル、フェノキシ（Ｃ１−６）アルケニル、フェノキシ（Ｃ１−６）アルキニルまたはフェニル（Ｃ１−６）アルコキシを表す、
    請求項１または請求項２に記載の２−ナフトアミド誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
  5. 式中、
    Ｒ２が、フェニル（Ｃ１−６）アルキルを表す（ここで、該フェニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ（メタンスルホニル）アミノ、モルホリノ、フェニル、ピリジル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１個または２個の置換基を有することもある）、
    請求項１に記載の２−ナフトアミド誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
  6. 式中、
    Ｒ１が、フェノキシ、シクロプロピルにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシ、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピロリル、フェニルまたは（Ｃ１−６）アルキルにより置換されていることもあるチアゾリルを表し（ここで、該フェニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、ヒドロキシ、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキル、およびモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲン、シクロプロピルまたはシクロヘキシルにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルコキシを表す）；
    Ｒ２１が、シアノ、チエニル、ピリジル、フェニル、ナフチル、１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル、またはハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていることもあるインドリルを表し（ここで、該フェニルおよびナフチルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ（（Ｃ１−６）アルキルスルホニル）アミノ、モルホリノ、フェニル、ピリジル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、（Ｃ１−６）アルコキシおよび（Ｃ１−６）アルキルからなる群から選択される１個または２個の置換基を有する）；そして、
    Ｒ２２が、水素またはヒドロキシを表す、
    請求項２に記載の２−ナフトアミド誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
  7. 式中、
    Ｒ１２およびＲ１３が、独立して、水素、または、フェニル、ナフチルもしくはピリジルにより置換されていることもある（Ｃ１−６）アルキルを表す、
    請求項１または請求項２に記載の２−ナフトアミド誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
  8. 該誘導体が、以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の２−ナフトアミド誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩：
    Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］フェニルアラニン；
    Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−４−（トリフルオロメチル）フェニルアラニン；
    Ｎ−｛６−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；
    Ｎ−｛６−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；
    Ｎ−｛６−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；
    Ｎ−［６−（３−ピリジニルメトキシ）−２−ナフトイル］フェニルアラニン；
    Ｎ−｛６−［（３,４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；
    Ｎ−｛６−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）エトキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；
    Ｎ−［６−（４−ピリジニルメトキシ）−２−ナフトイル］フェニルアラニン；
    Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−３−（トリフルオロメチル）フェニルアラニン；
    Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］トリプトファン；
    Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−Ｏ−メチルチロシン；
    Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−３−メトキシチロシン；
    Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−β−ヒドロキシフェニルアラニン；
    Ｎ−［６−（２−フェニルエトキシ）−２−ナフトイル］フェニルアラニン；
    Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−４−クロロフェニルアラニン；
    Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−３−フルオロフェニルアラニン；
    Ｎ−｛６−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；
    Ｎ−｛６−［（３−クロロベンジル）オキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；
    Ｎ−｛６−［（２−メトキシベンジル）オキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；
    Ｎ−｛６−［（３−メトキシベンジル）オキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；
    Ｎ−｛６−［（２,３−ジクロロベンジル）オキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；
    Ｎ−｛６−［（３,５−ジクロロベンジル）オキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；
    Ｎ−｛６−［（３,５−ジメトキシベンジル）オキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；
    Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−３−（２−チエニル）アラニン；
    Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−４−ブロモフェニルアラニン；
    Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−４−ニトロフェニルアラニン；
    Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−３−ヒドロキシフェニルアラニン；
    Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−３−（１−ナフチル）アラニン；
    Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−５−ヒドロキシトリプトファン；
    Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−２−フルオロフェニルアラニン；
    Ｎ−｛６−［（２−ブロモベンジル）オキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；
    Ｎ−｛６−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；
    Ｎ−｛６−［（２−メチルベンジル）オキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；
    Ｎ−｛６−［（３−メチルベンジル）オキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；
    Ｎ−｛６−［（３−ニトロベンジル）オキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；
    Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−３−（２−ナフチル）アラニン；
    Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−４−ヨードフェニルアラニン；
    Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−５−フルオロトリプトファン；
    Ｎ−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトイル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル）アラニン；
    Ｎ−｛６−［２−（４−ピリジニル）エトキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；
    Ｎ−｛６−［（３−エトキシベンジル）オキシ］−２−ナフトイル｝フェニルアラニン；および
    Ｎ−［６−（２−フェニルプロポキシ）−２−ナフトイル］フェニルアラニン。
  9. 請求項１に記載の２−ナフトアミド誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの生理的に許容し得る塩を有効成分として含む、医薬。
  10. １またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤をさらに含む、請求項９に記載の医薬。
  11. ２−ナフトアミド誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの生理的に許容し得る塩が、ＩＰ受容体アンタゴニストである、請求項９に記載の医薬。
  12. 泌尿器系障害または疾患の予防および／または処置のための、請求項９に記載の医薬。
  13. 疼痛の予防および／または処置のための、請求項９に記載の医薬。
  14. 低血圧の予防および／または処置のための、請求項９に記載の医薬。
  15. 血友病および出血の予防および／または処置のための、請求項９に記載の医薬。
  16. 炎症の予防および／または処置のための、請求項９に記載の医薬。
  17. 泌尿器系障害の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
  18. 疼痛の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
  19. 低血圧の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
  20. 血友病および出血の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
  21. 炎症の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
  22. ＩＰ受容体アンタゴニスト的に有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を投与することによる、ヒトおよび動物における泌尿器系障害の制御方法。
  23. ＩＰ受容体アンタゴニスト的に有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を投与することによる、ヒトおよび動物における疼痛の制御方法。
  24. ＩＰ受容体アンタゴニスト的に有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を投与することによる、ヒトおよび動物における低血圧の制御方法。
  25. ＩＰ受容体アンタゴニスト的に有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を投与することによる、ヒトおよび動物における血友病および出血の制御方法。
  26. ＩＰ受容体アンタゴニスト的に有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を投与することによる、ヒトおよび動物における炎症の制御方法。






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